JP2958118B2 - 腫瘍放出粒子（ｔｌｐ）複合体の抗原性領域とそれらに対する抗体 - Google Patents
腫瘍放出粒子（ｔｌｐ）複合体の抗原性領域とそれらに対する抗体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトTLPのタンパク質性複合体（腫瘍から
放出されたタンパク質）の抗原活性を有するペプチド領
域、ならびにこのようなタンパク質と反応する診断と臨
床に使用される抗体に関する。
放出されたタンパク質）の抗原活性を有するペプチド領
域、ならびにこのようなタンパク質と反応する診断と臨
床に使用される抗体に関する。
TPL複合体は、ヒトがん細胞、特に肺がん細胞に存在
するタンパク質性複合体である。TLPタンパク質の中で
は、100KDa（キロダルトン）のタンパク質が記述されて
いる（Tarro G,“Oncology",40,248−253,1983）。TLPs
は、EP283 433に記載のように単離され、その記述は、
参考文献として本発明中に組み込まれている。このよう
な複合体、または肺の抽出物からその画分を同定するた
めの診断アッセイをもっていることは、非常に有用であ
る。
するタンパク質性複合体である。TLPタンパク質の中で
は、100KDa（キロダルトン）のタンパク質が記述されて
いる（Tarro G,“Oncology",40,248−253,1983）。TLPs
は、EP283 433に記載のように単離され、その記述は、
参考文献として本発明中に組み込まれている。このよう
な複合体、または肺の抽出物からその画分を同定するた
めの診断アッセイをもっていることは、非常に有用であ
る。
全TLP′ｓに対する特異的抗体を得るための本発明の
著者らの試みは成功しなかった。したがって、特異的反
応物を得るためにTLP抗原領域（エピトープ）を同定
し、それに対しての抗体を産生させることが重要であ
る。
著者らの試みは成功しなかった。したがって、特異的反
応物を得るためにTLP抗原領域（エピトープ）を同定
し、それに対しての抗体を産生させることが重要であ
る。
本発明の著者らは、抗原活性を有するTLP100KDaのタ
ンパク質のペプチドシーケンスを同定し、特異的抗体を
得、そして、該抗体が肺がんからのTLPsと特異的に反応
することを示した。
ンパク質のペプチドシーケンスを同定し、特異的抗体を
得、そして、該抗体が肺がんからのTLPsと特異的に反応
することを示した。
したがって、本発明の目的は、TLPの100KDaのタンパ
ク質のシーケンス内に含まれるアミノ酸シーケンスを有
する腫瘍放出粒子（TLP）の抗原性ペプチドである。
ク質のシーケンス内に含まれるアミノ酸シーケンスを有
する腫瘍放出粒子（TLP）の抗原性ペプチドである。
本発明のより好ましい態様によれば、該ペプチドは、
明細書の末尾に、Seq ID N1,Seq ID N3またはSeq
ID N3として表記されているアミノ酸シーケンスを少く
とも１つ有している。より好ましくは、該ペプチドは、
天然由来の代りに合成由来である。
明細書の末尾に、Seq ID N1,Seq ID N3またはSeq
ID N3として表記されているアミノ酸シーケンスを少く
とも１つ有している。より好ましくは、該ペプチドは、
天然由来の代りに合成由来である。
本発明のさらなる態様においては、該ペプチドは、そ
のカルボキシル、またはアミノ末端においてシステイン
残基を含み、該残基に共有結合した分子のキャリヤーを
含む。好ましくは、該分子のキャリヤーはヘモシアニン
であり、最も好ましくは、該ヘモシアニンはカキから得
られる。
のカルボキシル、またはアミノ末端においてシステイン
残基を含み、該残基に共有結合した分子のキャリヤーを
含む。好ましくは、該分子のキャリヤーはヘモシアニン
であり、最も好ましくは、該ヘモシアニンはカキから得
られる。
本発明のもう１つの目的は、TLPの100KDaのタンパク
質のシーケンス内に含まれるアミノ酸シーケンスを有す
る腫瘍放出粒子（TLP）の抗原性ペプチドを認識するこ
とによって、TLPタンパク質を特異的に検出することが
できる抗体である。
質のシーケンス内に含まれるアミノ酸シーケンスを有す
る腫瘍放出粒子（TLP）の抗原性ペプチドを認識するこ
とによって、TLPタンパク質を特異的に検出することが
できる抗体である。
より好ましくは、該抗体は、明細書の末尾にSeq ID
N1,Seq ID N2,またはSeq ID N3として表記されて
いるアミノ酸シーケンスの少くとも１つを有するペプチ
ドを認識する。
N1,Seq ID N2,またはSeq ID N3として表記されて
いるアミノ酸シーケンスの少くとも１つを有するペプチ
ドを認識する。
本発明のさらなる目的は、試料からのTLPを検出でき
る特異的反応物としての本発明の抗体を含む診断用キッ
トである。
る特異的反応物としての本発明の抗体を含む診断用キッ
トである。
本発明の別の目的は、以下の工程からなる試料からの
TLP複合体を検出する方法である。
TLP複合体を検出する方法である。
−抗−TLP血清の初回量で、試料をイムノ沈澱させる
こと； −該イムノ沈澱物質からの該TLP複合体を、同じ物質
を２回目の量の該抗−TLP血清と反応させ、該反応の顕
現化手段を用いることによって確証すること。
こと； −該イムノ沈澱物質からの該TLP複合体を、同じ物質
を２回目の量の該抗−TLP血清と反応させ、該反応の顕
現化手段を用いることによって確証すること。
本発明は、若干説明的だが、それによって制約を受け
ない例を引用して記述され、添付されたそれに関する図
が与えられている。
ない例を引用して記述され、添付されたそれに関する図
が与えられている。
図１は、Seq ID N1,N2,N3（A,B,C（419）とＤ（42
8））において記載されたペプチドで免疫感作された４
羽のウサギからの血清試料のRIA免疫学的アッセイの若
干のグラフィックスを示す。
8））において記載されたペプチドで免疫感作された４
羽のウサギからの血清試料のRIA免疫学的アッセイの若
干のグラフィックスを示す。
図2Aは、血清419（１）と428（２）の血清、ならびに
肺抽出物の試料に関しての、前に免疫感作した血清（４
−６）を使用した直接のイムノブロットを示す。
肺抽出物の試料に関しての、前に免疫感作した血清（４
−６）を使用した直接のイムノブロットを示す。
図2Bは、抽出物を419と428血清を用いて、以前にイム
ノ沈澱させたイムノブロットを示す。
ノ沈澱させたイムノブロットを示す。
図2Cは、抽出物を、例３に記述したように、以前にイ
ムノ沈澱させたイムノブロットを示す。
ムノ沈澱させたイムノブロットを示す。
例1.TLPタンパク質のペプチドの検出と合成 TLP複合体は、EP283 443において記載されたよう
に、肺がんから単離される。該タンパク質を、アミノ末
端基において保護し、既知の技術を使ってStaphylococc
us aureus（黄色ブドウ球菌）からのV8プロテアーゼに
よって、しかるべく消化した。得られたペプチドのフラ
グメントの１つは、以下のようなシーケンスを示してい
る； Xaa Xaa Arg Thr Asn Lys Glu Ala Ser Ile。
に、肺がんから単離される。該タンパク質を、アミノ末
端基において保護し、既知の技術を使ってStaphylococc
us aureus（黄色ブドウ球菌）からのV8プロテアーゼに
よって、しかるべく消化した。得られたペプチドのフラ
グメントの１つは、以下のようなシーケンスを示してい
る； Xaa Xaa Arg Thr Asn Lys Glu Ala Ser Ile。
下記の表１に示されるシーケンスをもつ２つの合成ペ
プチドを、Bodanszky M.,Springer Verlag,New York,N.
Y.,1984によって記述されたように、Applied Biosystem
sからの430ペプチドシンセタイザーにより、固相法を利
用して合成する。
プチドを、Bodanszky M.,Springer Verlag,New York,N.
Y.,1984によって記述されたように、Applied Biosystem
sからの430ペプチドシンセタイザーにより、固相法を利
用して合成する。
生成物の同定と純度は、アミノ酸の分布とHPLC（高速
液体クロマトグラフィー操作法）によって確認される。
液体クロマトグラフィー操作法）によって確認される。
M.H.V.Van Regermortel,J.P.Brian,S.MullerおよびS.
Plau著のElseviers出版，アムステルダム，オランダ.19
88による“Laboratory Techniques in Biochemistry an
d Molecular Biology"（生化学と分子生物学におけるラ
ボラトリー実験技術）に記述されている方法を使用する
ことによって、ペプチドは、マイレンヒドロベンゾイル
−Ｎ−ヒドロスクシニミドエステル（MBS）を反応物と
して、システインのスルフヒドリル末端基を通じてカキ
のヘモシアニンの側方のリジン残基へ結合される。
Plau著のElseviers出版，アムステルダム，オランダ.19
88による“Laboratory Techniques in Biochemistry an
d Molecular Biology"（生化学と分子生物学におけるラ
ボラトリー実験技術）に記述されている方法を使用する
ことによって、ペプチドは、マイレンヒドロベンゾイル
−Ｎ−ヒドロスクシニミドエステル（MBS）を反応物と
して、システインのスルフヒドリル末端基を通じてカキ
のヘモシアニンの側方のリジン残基へ結合される。
例2.免疫感作 ４羽のウサギに、PBS（phosphate saltbuffer,生理的
塩類溶液）1.5ml中の例１の複合体と0.5mlのフロイント
の完全アジュバンドとの混合物の0.5gを皮下注射する。
バースト注射として不完全アジュバンドを２週間の間隔
で投与する。血清の試料を、それぞれ、２週間ごとに採
取し、抗原としての既知の濃度の合成ペプチドで覆った
96穴のミクロタイターを用い、T.chardによって“Labor
atory Techniques in Biochemistry and Moleculer Bio
logy"第４版、Elsevier Science出版、アムステルダ
ム、オランダ1990において記載されたRIAを行った。プ
レートを、異なる血清希釈水準においてインキュベート
し、洗浄した。そして、血清中の特異的の存在を検出す
るために、ヨード化したタンパク質Ａで処理する。図１
は、上記のように免疫感作した４匹のウサギから採取し
た血清の得られたデータを示す。すべての血清は、1:10
00の希釈において、15,000cpmの放射能のピークを示
し、より高い希釈においても反応することができる。対
照として、あらかじめ免疫感作された血清で得られた基
本的水準は、1,000cpmから15,000cpmの範囲にあり、1:
1,000の希釈において、10:1の比を示す。バックグラウ
ンドのシグナル比は、419と428の血清に対しては20:1よ
り高い。
塩類溶液）1.5ml中の例１の複合体と0.5mlのフロイント
の完全アジュバンドとの混合物の0.5gを皮下注射する。
バースト注射として不完全アジュバンドを２週間の間隔
で投与する。血清の試料を、それぞれ、２週間ごとに採
取し、抗原としての既知の濃度の合成ペプチドで覆った
96穴のミクロタイターを用い、T.chardによって“Labor
atory Techniques in Biochemistry and Moleculer Bio
logy"第４版、Elsevier Science出版、アムステルダ
ム、オランダ1990において記載されたRIAを行った。プ
レートを、異なる血清希釈水準においてインキュベート
し、洗浄した。そして、血清中の特異的の存在を検出す
るために、ヨード化したタンパク質Ａで処理する。図１
は、上記のように免疫感作した４匹のウサギから採取し
た血清の得られたデータを示す。すべての血清は、1:10
00の希釈において、15,000cpmの放射能のピークを示
し、より高い希釈においても反応することができる。対
照として、あらかじめ免疫感作された血清で得られた基
本的水準は、1,000cpmから15,000cpmの範囲にあり、1:
1,000の希釈において、10:1の比を示す。バックグラウ
ンドのシグナル比は、419と428の血清に対しては20:1よ
り高い。
例３ 血清との反応 419と428血清は、“Internationl Classification of
Disease for Cncology"第２版1990,C.Percy,V.Van Hol
teおよびC.Muir,WHO,ジュネーブ（図2A）編による類表
皮タイプのがん、または線がんを患っている３人の患者
から、EP283,443において記述されたように得られる肺
抽出物を使用して、アッセイされる。該抽出物（１と４
＝B.C.;2と５＝S.G;3と６＝M.R.）の部分量を、界面活
性剤溶液中に可溶化し、ポリアクリルアミドゲルによる
既知の方法にしたがって、電気泳動法によって分離す
る。次に、直接イムノブロットを419（１）と428（２）
の血清を使用して遂行する。約55KDaと35KDaの２つの非
特異的タンパク質のバンドが検出され、それらは、あら
かじめ免疫感作した血清（４−６）を使用する場合も存
在している。
Disease for Cncology"第２版1990,C.Percy,V.Van Hol
teおよびC.Muir,WHO,ジュネーブ（図2A）編による類表
皮タイプのがん、または線がんを患っている３人の患者
から、EP283,443において記述されたように得られる肺
抽出物を使用して、アッセイされる。該抽出物（１と４
＝B.C.;2と５＝S.G;3と６＝M.R.）の部分量を、界面活
性剤溶液中に可溶化し、ポリアクリルアミドゲルによる
既知の方法にしたがって、電気泳動法によって分離す
る。次に、直接イムノブロットを419（１）と428（２）
の血清を使用して遂行する。約55KDaと35KDaの２つの非
特異的タンパク質のバンドが検出され、それらは、あら
かじめ免疫感作した血清（４−６）を使用する場合も存
在している。
次に、E.HarlowとD.Lane,Cold Spring Harbor Labora
tory,Cold Spring Harbor,N.Y.（1988）によって記述さ
れたような既存の技術を使用して、抽出物は、419と428
の血清で免疫学的に沈澱させる。免疫学的に沈澱した物
質は、ゲル上で分離され、同じ血清とのイムノブロット
に使用される。図２は結果を示し、419血清（１−３）
と428血清（４−６）の両者を用いてアッセイされたと
き、100KDaの特異的バンドが、すべての抽出物中に検出
される。１と４におけるアッセイされた抽出物は、非常
に多量なTLPタンパク質を示す。
tory,Cold Spring Harbor,N.Y.（1988）によって記述さ
れたような既存の技術を使用して、抽出物は、419と428
の血清で免疫学的に沈澱させる。免疫学的に沈澱した物
質は、ゲル上で分離され、同じ血清とのイムノブロット
に使用される。図２は結果を示し、419血清（１−３）
と428血清（４−６）の両者を用いてアッセイされたと
き、100KDaの特異的バンドが、すべての抽出物中に検出
される。１と４におけるアッセイされた抽出物は、非常
に多量なTLPタンパク質を示す。
反応が特異的であるかどうかを確立するために、図2C
において示されるように、以下の対照試験を行う。その
中では、ライン１は患者B.C.の血清（患者に存在するTL
Pに対する抗体）であり、419免疫感作血清がイムノ沈澱
とイムノブロットに用いられる。ライン２は、イムノ沈
澱の工程のために、あらかじめ免疫感作した血清とイム
ノブロットのために419血清を使用して得られる。ライ
ン４は、配列ID N2のペプチドとあらかじめインキュベ
ートした419血清を、沈澱の工程のために使用し、そし
て、419血清を、イムノブロットのために使用したこと
の結果である。ライン５は、イムノ沈澱工程のために41
9血清を、そして、あらかじめ免疫感作した血清をイム
ノブロットのために使用することによって得られる。
において示されるように、以下の対照試験を行う。その
中では、ライン１は患者B.C.の血清（患者に存在するTL
Pに対する抗体）であり、419免疫感作血清がイムノ沈澱
とイムノブロットに用いられる。ライン２は、イムノ沈
澱の工程のために、あらかじめ免疫感作した血清とイム
ノブロットのために419血清を使用して得られる。ライ
ン４は、配列ID N2のペプチドとあらかじめインキュベ
ートした419血清を、沈澱の工程のために使用し、そし
て、419血清を、イムノブロットのために使用したこと
の結果である。ライン５は、イムノ沈澱工程のために41
9血清を、そして、あらかじめ免疫感作した血清をイム
ノブロットのために使用することによって得られる。
本結果から、約100KDaのタンパク質バンドは、免疫感
作された419血清と特異的に反応したことが確認されて
いる。
作された419血清と特異的に反応したことが確認されて
いる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｋ 39/395 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 14/705,7/06,16/30 G01N 33/574 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (9)
- 【請求項１】100KDaの腫瘍放出粒子（TLP）のタンパク
質のシーケンス内に含まれるアミノ酸シーケンスであっ
て、以下の少くとも１個のアミノ酸シーケンスからなる
腫瘍放出粒子（TLP）の抗原性ペプチド。 - 【請求項２】該ペプチドが合成起源である、請求項１に
記載の腫瘍放出粒子（TLP）の抗原性ペプチド。 - 【請求項３】該ペプチドが、天然起源である請求項１に
記載の腫瘍放出粒子（TLP）の抗原性ペプチド。 - 【請求項４】該ペプチドが、そのカルボキシル末端かア
ミノ末端基において、システイン残基を含み、該残基に
共有結合した分子キャリヤーを含む請求項１〜３のいず
れか一項に記載の腫瘍放出粒子（TLP）の抗原性ペプチ
ド。 - 【請求項５】該分子キャリヤーがヘモシアニンである請
求項４に記載の腫瘍放出粒子（TLP）の抗原性ペプチ
ド。 - 【請求項６】該ヘモシアニンがカキからのヘモシアニン
である請求項５に記載の腫瘍放出粒子の抗原性ペプチ
ド。 - 【請求項７】請求項１〜６のいずれか一項に記載の腫瘍
放出粒子（TLP）の抗原性ペプチドと特異的に反応する
ことができる抗体。 - 【請求項８】腫瘍放出粒子（TLP）を検出するための、
特異的反応物として請求項７に記載の抗体を含む、診断
キット。 - 【請求項９】以下の工程を含んでなる試料から腫瘍放出
粒子（TLP）を検出する方法： 請求項７記載の抗体を含む、免疫感作した抗−腫瘍放出
粒子（TLP）血清の初回量で該試料をイムノ沈澱させる
こと； 該イムノ沈澱物質を２回目の量の該抗TLP血清と反応さ
せ、該反応の顕現手段を用いることによって該イムノ沈
澱物質から該TLP複合体を確証すること。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITRM920506A IT1262954B (it) | 1992-07-03 | 1992-07-03 | Regioni antigeniche dei complessi tpl e anticorpi diretti contro di essi. |
| IT92A000506 | 1992-07-03 | ||
| PCT/IT1993/000069 WO1994001458A1 (en) | 1992-07-03 | 1993-07-01 | Antigenic regions of tumour-liberated particles (tlp) complexes and antibodies against them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07508749A JPH07508749A (ja) | 1995-09-28 |
| JP2958118B2 true JP2958118B2 (ja) | 1999-10-06 |
Family
ID=11401092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6503153A Expired - Fee Related JP2958118B2 (ja) | 1992-07-03 | 1993-07-01 | 腫瘍放出粒子（ｔｌｐ）複合体の抗原性領域とそれらに対する抗体 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5747643A (ja) |
| EP (1) | EP0649433B1 (ja) |
| JP (1) | JP2958118B2 (ja) |
| KR (1) | KR100237250B1 (ja) |
| AT (1) | ATE160359T1 (ja) |
| AU (1) | AU680198B2 (ja) |
| BR (1) | BR9306663A (ja) |
| CA (1) | CA2139518C (ja) |
| DE (1) | DE69315341T2 (ja) |
| DK (1) | DK0649433T3 (ja) |
| ES (1) | ES2111757T3 (ja) |
| IT (1) | IT1262954B (ja) |
| RU (1) | RU2141969C1 (ja) |
| WO (1) | WO1994001458A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1284870B1 (it) | 1996-07-10 | 1998-05-22 | Ist Farmacoterapico It Spa | Peptidi dei complessi tlp da carcinomi dell'apparato urogenitale e anticorpi diretti contro di essi |
| IT1294967B1 (it) * | 1996-10-09 | 1999-04-23 | Ist Farmacoterapico It Spa | Composizione immunogenica da tlp |
| US20030157116A1 (en) * | 2000-02-25 | 2003-08-21 | Giulio Tarro | Tlp peptides and dna sequences coding the same |
| IT1317853B1 (it) * | 2000-02-25 | 2003-07-15 | Unihart Corp | Peptidi tlp e sequenze di dna che li codificano. |
| US7056950B2 (en) | 2001-02-14 | 2006-06-06 | Matthias Rath | Compositions of biochemical compounds involved in bioenergy metabolism of cells |
| CA2593086A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Vito Michele Fazio | Anti-tumoral immunogenic peptides and vaccine thereof |
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