JP2938407B2 - オキソピロロ−ピロール誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の実施の形態】本発明は、新規なオキソピロロ−
ピロール誘導体類に関し、特に式Ｉ：
ピロール誘導体類に関し、特に式Ｉ：
【０００２】
【化２】
【０００３】（式中、Ｒ1 は、低級アルキル、シクロア
ルキルまたはフェニルであり、Ｒ2 は、Ｈ、ＯＨまたは
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ（ここで、Ａは、低級アルキル、シク
ロアルキルまたはフェニルである）であり、ならびにＲ
3 、Ｒ4 およびＲ5 は、メチルであるか、またはＲ3 が
Ｈであり、かつＲ4 およびＲ5 が一緒になってトリメチ
レンであるかのいずれかである）で示される化合物、な
らびにそれらの水和物、溶媒和物および生理学的に使用
し得る塩に関する。
ルキルまたはフェニルであり、Ｒ2 は、Ｈ、ＯＨまたは
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ（ここで、Ａは、低級アルキル、シク
ロアルキルまたはフェニルである）であり、ならびにＲ
3 、Ｒ4 およびＲ5 は、メチルであるか、またはＲ3 が
Ｈであり、かつＲ4 およびＲ5 が一緒になってトリメチ
レンであるかのいずれかである）で示される化合物、な
らびにそれらの水和物、溶媒和物および生理学的に使用
し得る塩に関する。
【０００４】さらに、本発明は、上記化合物の製造方
法、このような化合物を含有する医薬、および医薬製造
用のこれらの化合物に関する。
法、このような化合物を含有する医薬、および医薬製造
用のこれらの化合物に関する。
【０００５】式Ｉの化合物の生理学的に使用し得る塩の
例は、生理学的に適合する、塩酸、硫酸、亜硫酸もしく
はリン酸のような鉱酸類；または、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ク
エン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もし
くはサリチル酸のような有機酸との塩である。カルボキ
シル基のような酸性基を有する式Ｉの化合物は、生理学
的に適合する塩基と塩を形成することができる。そのよ
うな塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩またはテトラメチルアンモニウム塩のようなアルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびアルキル
アンモニウムの塩である。式Ｉの化合物は、両性イオン
の形態でも存在することができる。
例は、生理学的に適合する、塩酸、硫酸、亜硫酸もしく
はリン酸のような鉱酸類；または、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ク
エン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もし
くはサリチル酸のような有機酸との塩である。カルボキ
シル基のような酸性基を有する式Ｉの化合物は、生理学
的に適合する塩基と塩を形成することができる。そのよ
うな塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩またはテトラメチルアンモニウム塩のようなアルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびアルキル
アンモニウムの塩である。式Ｉの化合物は、両性イオン
の形態でも存在することができる。
【０００６】式Ｉの化合物は、溶媒和、特に水和され得
る。水和は、製造工程において起こり得るか、あるいは
初めは無水の式Ｉの化合物の吸湿特性の結果として、徐
々に起こりうる。
る。水和は、製造工程において起こり得るか、あるいは
初めは無水の式Ｉの化合物の吸湿特性の結果として、徐
々に起こりうる。
【０００７】式Ｉの化合物は、少なくとも４個の不斉炭
素原子を含み、したがって、ジアステレオマー混合物と
して、エナンチオマー混合物として、または光学的に純
粋な化合物として存在することができる。
素原子を含み、したがって、ジアステレオマー混合物と
して、エナンチオマー混合物として、または光学的に純
粋な化合物として存在することができる。
【０００８】本発明の範囲において、“低級”とは、炭
素原子を６個まで含む直鎖または分枝鎖状基を指す。好
ましい低級アルキル基は、炭素原子を４個まで含む。そ
の例は、メチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec −ブチルおよびtert−ブチルである。
素原子を６個まで含む直鎖または分枝鎖状基を指す。好
ましい低級アルキル基は、炭素原子を４個まで含む。そ
の例は、メチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec −ブチルおよびtert−ブチルである。
【０００９】式Ｉの化合物の例は、Ｒ1 およびＲ2 が上
記と同義であり、特にＲ1 が低級アルキルであり、Ｒ2
が水素であり、かつＲ3 、Ｒ4 およびＲ5 がメチルであ
り、特に、とりわけ、（１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＳＲ，６
ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−
５−イルメチル−４−イソプロピル−２，３，３−トリ
メチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミダミドである。
記と同義であり、特にＲ1 が低級アルキルであり、Ｒ2
が水素であり、かつＲ3 、Ｒ4 およびＲ5 がメチルであ
り、特に、とりわけ、（１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＳＲ，６
ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−
５−イルメチル−４−イソプロピル−２，３，３−トリ
メチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミダミドである。
【００１０】式Ｉの化合物のさらなる例は、Ｒ3 が水素
であり、かつＲ4 およびＲ5 が一緒になってトリメチレ
ンであり、そしてＲ1 およびＲ2 が式Ｉと同義であるも
の、特にＲ1 が低級アルキルまたはシクロアルキルであ
り、かつＲ2 が水素であり、とりわけ（１ＲＳ，３ａＳ
Ｒ，４ＲＳ，６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕
ジオキソール−５−イルメチル−１−イソプロピル−３
−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジ
ン−４−イル）−ベンズイミダミド、（１ＲＳ，３ａＳ
Ｒ，４ＲＳ，６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕
ジオキソール−５−イルメチル−１−シクロプロピル−
３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリ
ジン−４−イル）−ベンズイミダミド、および
であり、かつＲ4 およびＲ5 が一緒になってトリメチレ
ンであり、そしてＲ1 およびＲ2 が式Ｉと同義であるも
の、特にＲ1 が低級アルキルまたはシクロアルキルであ
り、かつＲ2 が水素であり、とりわけ（１ＲＳ，３ａＳ
Ｒ，４ＲＳ，６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕
ジオキソール−５−イルメチル−１−イソプロピル−３
−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジ
ン−４−イル）−ベンズイミダミド、（１ＲＳ，３ａＳ
Ｒ，４ＲＳ，６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕
ジオキソール−５−イルメチル−１−シクロプロピル−
３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリ
ジン−４−イル）−ベンズイミダミド、および
【００１１】（１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，６ａＲＳ）
−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−１−エチル−３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ
〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベンズイミダ
ミドである。
−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−１−エチル−３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ
〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベンズイミダ
ミドである。
【００１２】さらに、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 がメチルで
ある式Ｉの化合物の例は、（１ＲＳ，３ａＳＲ，４Ｓ
Ｒ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−イルメチル−２，３，３，４−テトラメチル
−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−１−イル）−ベンズイミダミド、（１ＲＳ，３
ａＳＲ，４ＳＲ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，
３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−エチル−２，
３，３−トリメチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミダ
ミド、
ある式Ｉの化合物の例は、（１ＲＳ，３ａＳＲ，４Ｓ
Ｒ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−イルメチル−２，３，３，４−テトラメチル
−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−１−イル）−ベンズイミダミド、（１ＲＳ，３
ａＳＲ，４ＳＲ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，
３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−エチル−２，
３，３−トリメチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミダ
ミド、
【００１３】（１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，６ａＳＲ）
−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−４−シクロヘキシル−２，３，３−トリメチル
−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−１−イル）−ベンズイミダミド、および
−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−４−シクロヘキシル−２，３，３−トリメチル
−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−１−イル）−ベンズイミダミド、および
【００１４】（１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，６ａＳＲ）
−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−４−イソプロピル−２，３，３−トリメチル−
６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズイミダミド
である。
−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−４−イソプロピル−２，３，３−トリメチル−
６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズイミダミド
である。
【００１５】Ｒ3 が水素であり、Ｒ4 およびＲ5 が一緒
になってトリメチレンである式Ｉの化合物、即ち式
Ｉ″：
になってトリメチレンである式Ｉの化合物、即ち式
Ｉ″：
【００１６】
【化３】
【００１７】で示される化合物のさらなる例は、（１Ｒ
Ｓ，３ａＳＲ，４ＲＳ，６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ
〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−１−シクロ
ヘキシル−３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−
ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベンズイミダミド、およ
び
Ｓ，３ａＳＲ，４ＲＳ，６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ
〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−１−シクロ
ヘキシル−３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−
ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベンズイミダミド、およ
び
【００１８】（１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，６ａＲＳ）
−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−３−オキソ−１−フェノール−デカヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベンズイ
ミダミドである。
−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−３−オキソ−１−フェノール−デカヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベンズイ
ミダミドである。
【００１９】式Ｉの化合物は、後述する式IIの、対応す
るニトリル中のシアノ基（−ＣＮ）をアミジノ基−Ｃ
（Ｎ−Ｒ2)ＮＨ2 に変換し、そして、所望ならば、式Ｉ
の化合物を生理学的に適合する塩、または式Ｉの化合物
の塩を遊離酸もしくは遊離塩基に変換することを含むプ
ロセスで製造することができる。ニトリル中のシアノ基
をアミジノ基に変換する方法は、それ自体既知である。
るニトリル中のシアノ基（−ＣＮ）をアミジノ基−Ｃ
（Ｎ−Ｒ2)ＮＨ2 に変換し、そして、所望ならば、式Ｉ
の化合物を生理学的に適合する塩、または式Ｉの化合物
の塩を遊離酸もしくは遊離塩基に変換することを含むプ
ロセスで製造することができる。ニトリル中のシアノ基
をアミジノ基に変換する方法は、それ自体既知である。
【００２０】−ＣＮを−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2 に変換するた
め、ニトリル出発材料は、エタノールもしくはメタノー
ルのような溶媒中で、またはクロロホルムとメタノール
もしくはクロロホルムとエタノールのような溶媒混合物
中で、塩化水素の乾燥流を通気することができ、１０℃
より低い温度が好都合である。該反応溶液を、ジメチル
エーテルのような溶媒により処理し、こうして沈殿した
中間体を濾別する。その後に、該中間体を水に溶解し、
炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基で
中和することができ、そして水性相をジクロロメタン、
クロロホルムまたは酢酸エチルのような溶媒で抽出する
ことができる。こうして得られた材料は、メタノールま
たはエタノールのような溶媒中において、気体アンモニ
アまたは塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩のい
ずれかで８０℃までの温度で処理するのが好都合であ
る。別法として、濾別した中間体を、メタノールまたは
エタノール中において、気体アンモニアまたはアンモニ
ウム塩で直接処理する。
め、ニトリル出発材料は、エタノールもしくはメタノー
ルのような溶媒中で、またはクロロホルムとメタノール
もしくはクロロホルムとエタノールのような溶媒混合物
中で、塩化水素の乾燥流を通気することができ、１０℃
より低い温度が好都合である。該反応溶液を、ジメチル
エーテルのような溶媒により処理し、こうして沈殿した
中間体を濾別する。その後に、該中間体を水に溶解し、
炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基で
中和することができ、そして水性相をジクロロメタン、
クロロホルムまたは酢酸エチルのような溶媒で抽出する
ことができる。こうして得られた材料は、メタノールま
たはエタノールのような溶媒中において、気体アンモニ
アまたは塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩のい
ずれかで８０℃までの温度で処理するのが好都合であ
る。別法として、濾別した中間体を、メタノールまたは
エタノール中において、気体アンモニアまたはアンモニ
ウム塩で直接処理する。
【００２１】−ＣＮを−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ2 に変換する
ため、ニトリル出発材料を、ＤＭＦのような溶媒に溶解
し、０℃より低い温度で、水素化ナトリウムまたは水酸
化ナトリウムのような無機塩基、およびヒドロキシルア
ミンまたはヒドロキシルアミンハイドロクロライドのよ
うな無機酸とヒドロキシルアミンとの塩の溶液に添加す
るのが好都合である。
ため、ニトリル出発材料を、ＤＭＦのような溶媒に溶解
し、０℃より低い温度で、水素化ナトリウムまたは水酸
化ナトリウムのような無機塩基、およびヒドロキシルア
ミンまたはヒドロキシルアミンハイドロクロライドのよ
うな無機酸とヒドロキシルアミンとの塩の溶液に添加す
るのが好都合である。
【００２２】Ｒ2 が水素である式Ｉの化合物を、ジクロ
ロメタンまたはＤＭＦのような溶媒中において、式−Ｃ
ｌＣ（Ｏ）Ｏ−Ａのクロロギ酸エステルと反応させるこ
とにより、Ｒ2 が基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａである対応する化
合物を得る。
ロメタンまたはＤＭＦのような溶媒中において、式−Ｃ
ｌＣ（Ｏ）Ｏ−Ａのクロロギ酸エステルと反応させるこ
とにより、Ｒ2 が基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａである対応する化
合物を得る。
【００２３】式III ：
【００２４】
【化４】
【００２５】で示される化合物を、下記式： Ｒ51−ＮＨＣ（Ｒ3 ，Ｒ4)ＣＯＯＨ （上記式中、Ｒ51は水素であるか、または式Ｉにおける
Ｒ5 と同義である）で示されるα−アミノカルボン酸
を、４−ブロモベンズアルデヒドおよびＮ−ピペロニル
−マレイミドと反応させることにより得る。
Ｒ5 と同義である）で示されるα−アミノカルボン酸
を、４−ブロモベンズアルデヒドおよびＮ−ピペロニル
−マレイミドと反応させることにより得る。
【００２６】この反応は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニ
トリル、ＴＨＦ、ジメチルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、酢酸エチル、メタノールまたはエタノールのような
溶媒中において、０〜１６０℃の間の温度で行うのが好
都合である。特に有利な実施態様では、該反応を、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯまたはトルエンのいずれか中で高温で行
う。また、該反応を、メタノール中で高温で触媒量の酢
酸を添加して行うか、またはアセトニトリル中、室温で
酢酸銀およびトリエチルアミン、ジアザビシクロオクタ
ンまたはエチルモルホリンのような３級窒素塩基を添加
して行うことも有利である。
トリル、ＴＨＦ、ジメチルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、酢酸エチル、メタノールまたはエタノールのような
溶媒中において、０〜１６０℃の間の温度で行うのが好
都合である。特に有利な実施態様では、該反応を、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯまたはトルエンのいずれか中で高温で行
う。また、該反応を、メタノール中で高温で触媒量の酢
酸を添加して行うか、またはアセトニトリル中、室温で
酢酸銀およびトリエチルアミン、ジアザビシクロオクタ
ンまたはエチルモルホリンのような３級窒素塩基を添加
して行うことも有利である。
【００２７】Ｒ51が水素である化合物III は、例えば、
高温でギ酸とホルマリン水溶液との反応によりＮ−メチ
ル化され得る。
高温でギ酸とホルマリン水溶液との反応によりＮ−メチ
ル化され得る。
【００２８】Ｒ51が式ＩにおけるＲ1 と同義である式II
I の化合物を、例えばＴＨＦ中において−７８℃で、Ｔ
ＨＦ中のリチウムトリエチルボロヒドリド溶液を用い
て、式IV：
I の化合物を、例えばＴＨＦ中において−７８℃で、Ｔ
ＨＦ中のリチウムトリエチルボロヒドリド溶液を用い
て、式IV：
【００２９】
【化５】
【００３０】で示される化合物に還元することができ
る。
る。
【００３１】ＣＨ2 Ｃｌ2 中、ＣａＣｌ2 の存在下でト
ルエンスルフィン酸をヒドロキシピロロンIVと反応させ
ることにより、対応するトルエンスルホン酸エステルを
得る。このようなエステルを、式Ｒ1 −ＭｇＣｌの化合
物と反応させることにより、式Ｖ：
ルエンスルフィン酸をヒドロキシピロロンIVと反応させ
ることにより、対応するトルエンスルホン酸エステルを
得る。このようなエステルを、式Ｒ1 −ＭｇＣｌの化合
物と反応させることにより、式Ｖ：
【００３２】
【化６】
【００３３】で示される化合物を得る。
【００３４】この反応は、例えば、ＣＨ2 Ｃｌ2 のよう
な溶媒中においてＴＨＦ中のＺｎＣｌ2 溶液を最初にＴ
ＨＦ中のＲ1 −ＭｇＣｌ溶液と、その後ＣＨ2 Ｃｌ2 中
の式IVのヒドロキシピロロンのトルエンスルホン酸エス
テル溶液と反応させることによって行うことができる。
な溶媒中においてＴＨＦ中のＺｎＣｌ2 溶液を最初にＴ
ＨＦ中のＲ1 −ＭｇＣｌ溶液と、その後ＣＨ2 Ｃｌ2 中
の式IVのヒドロキシピロロンのトルエンスルホン酸エス
テル溶液と反応させることによって行うことができる。
【００３５】ＤＭＦ中の臭化物ＶおよびＣｕＣＮを還流
下で加熱することにより、式II：
下で加熱することにより、式II：
【００３６】
【化７】
【００３７】で示される化合物に対応するニトリルを得
る。
る。
【００３８】さらに、以下の例の多くは、特定の出発材
料および中間体の調製に関する詳細な情報を含む。
料および中間体の調製に関する詳細な情報を含む。
【００３９】式Ｉの化合物、それらの溶媒和物およびそ
れらの塩は、トロンビン−誘導血小板凝集を阻害するの
みならず、血漿中のフィブリノーゲンのトロンビン−誘
導凝固を阻害する。したがって、それらは、上記の血小
板凝集などにより引き起こされる病気の治療および予防
する医薬の製造に用いることができる。また、前記化合
物は、血小板−誘導のみならず、血漿性の血液凝固にも
影響を与える。したがって、それらを、特にヒアリン様
血栓および多血小板−血栓の形成を阻害し、血栓症、発
作、心筋梗塞、炎症および動脈硬化のような病気の抑制
および予防に使用することができる。さらに、これらの
化合物は、腫瘍細胞に対しても効果を有し、また、転移
形成を阻止する。したがって、それらを抗腫瘍剤として
も使用することができる。
れらの塩は、トロンビン−誘導血小板凝集を阻害するの
みならず、血漿中のフィブリノーゲンのトロンビン−誘
導凝固を阻害する。したがって、それらは、上記の血小
板凝集などにより引き起こされる病気の治療および予防
する医薬の製造に用いることができる。また、前記化合
物は、血小板−誘導のみならず、血漿性の血液凝固にも
影響を与える。したがって、それらを、特にヒアリン様
血栓および多血小板−血栓の形成を阻害し、血栓症、発
作、心筋梗塞、炎症および動脈硬化のような病気の抑制
および予防に使用することができる。さらに、これらの
化合物は、腫瘍細胞に対しても効果を有し、また、転移
形成を阻止する。したがって、それらを抗腫瘍剤として
も使用することができる。
【００４０】可能な限り高い特異性を有する化合物を
得、また同時に起こりうる副作用を避けるために、上記
化合物によるトロンビンおよび他のセリンプロテアーゼ
の差異をもった阻害が望ましい。最も非特異的なセリン
プロテアーゼとしてトリプシンは、最も広範囲の阻害剤
により容易に阻害され得るため、他の試験されたセリン
プロテアーゼと並べて、トロンビン阻害に対するトリプ
シンの阻害の比率を、化合物の特異性についての一般的
測定として採用した（下記表中のｑ）。異なる基質の使
用に関わらず、トロンビンおよびトリプシンの阻害を直
接比較するために、基質および酵素濃度に依存しない阻
害定数Ｋｉを、阻害測定として決定した。
得、また同時に起こりうる副作用を避けるために、上記
化合物によるトロンビンおよび他のセリンプロテアーゼ
の差異をもった阻害が望ましい。最も非特異的なセリン
プロテアーゼとしてトリプシンは、最も広範囲の阻害剤
により容易に阻害され得るため、他の試験されたセリン
プロテアーゼと並べて、トロンビン阻害に対するトリプ
シンの阻害の比率を、化合物の特異性についての一般的
測定として採用した（下記表中のｑ）。異なる基質の使
用に関わらず、トロンビンおよびトリプシンの阻害を直
接比較するために、基質および酵素濃度に依存しない阻
害定数Ｋｉを、阻害測定として決定した。
【００４１】特異的な色素産生ペプチド基質を、上記プ
ロテアーゼの触媒活性の阻害を測定するために使用する
ことができる。トロンビンおよびトリプシンのアミド分
解活性の上記化合物による阻害は、下記のように測定す
る。
ロテアーゼの触媒活性の阻害を測定するために使用する
ことができる。トロンビンおよびトリプシンのアミド分
解活性の上記化合物による阻害は、下記のように測定す
る。
【００４２】測定は、マイクロタイタープレート上で、
室温にて行った。このために、プレートの各ウエル中
で、１５０μl の緩衝溶液（５０mMトリス、１００mMＮ
ａＣｌ、０．１％ポリエチレングリコール；pH７．８）
を、ＤＭＳＯに溶解し、緩衝溶液で希釈した阻害剤５０
μl と混合し、そしてヒトトロンビン２５μl （最終濃
度０．５nM）を添加した。１０分間のインキュベーショ
ン後、反応を色素産生性基質Ｓ−２２３８（カビビトラ
ム（Kabivitrum）から入手したＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ
−Ａｒｇ−パラニトロアニリド；最終濃度１０または５
０μM)を添加することにより開始させ、基質の加水分解
を動力学的マイクロタイタープレート読取り装置で分光
測定的に５分間追跡した。阻害曲線のグラフ作成後に、
Ｋｉ値をBio Chem. J. 55, 1955, 170-171に記載された
方法に従って決定した。トリプシンの阻害も、基質Ｓ−
２２５１（Ｈ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−パラニト
ロアニリン）を最終濃度２００および７５０μM で使用
した以外は、同様の方法にて行った。
室温にて行った。このために、プレートの各ウエル中
で、１５０μl の緩衝溶液（５０mMトリス、１００mMＮ
ａＣｌ、０．１％ポリエチレングリコール；pH７．８）
を、ＤＭＳＯに溶解し、緩衝溶液で希釈した阻害剤５０
μl と混合し、そしてヒトトロンビン２５μl （最終濃
度０．５nM）を添加した。１０分間のインキュベーショ
ン後、反応を色素産生性基質Ｓ−２２３８（カビビトラ
ム（Kabivitrum）から入手したＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ
−Ａｒｇ−パラニトロアニリド；最終濃度１０または５
０μM)を添加することにより開始させ、基質の加水分解
を動力学的マイクロタイタープレート読取り装置で分光
測定的に５分間追跡した。阻害曲線のグラフ作成後に、
Ｋｉ値をBio Chem. J. 55, 1955, 170-171に記載された
方法に従って決定した。トリプシンの阻害も、基質Ｓ−
２２５１（Ｈ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−パラニト
ロアニリン）を最終濃度２００および７５０μM で使用
した以外は、同様の方法にて行った。
【００４３】結果は下記の表に明らかである。
【００４４】
【表１】
【００４５】前述したように、式Ｉの化合物、その溶媒
和物または塩を含有する医薬は、同様に本発明の目的で
あり、さらには１種以上の前記化合物、および所望によ
り治療に有用な他の物質を、製剤的投与形態に導入する
ことを含むそのような医薬の製造方法も、また、本発明
の目的である。これらの医薬は、例えば、糖衣錠、ハー
ドおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン
または懸濁液の形態で経口的に、あるいは例えば座薬の
形態で直腸的に、あるいはスプレーとして投与され得
る。しかしながら、投与は、例えば注射溶液の形態で非
経口的にも行われ得る。
和物または塩を含有する医薬は、同様に本発明の目的で
あり、さらには１種以上の前記化合物、および所望によ
り治療に有用な他の物質を、製剤的投与形態に導入する
ことを含むそのような医薬の製造方法も、また、本発明
の目的である。これらの医薬は、例えば、糖衣錠、ハー
ドおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン
または懸濁液の形態で経口的に、あるいは例えば座薬の
形態で直腸的に、あるいはスプレーとして投与され得
る。しかしながら、投与は、例えば注射溶液の形態で非
経口的にも行われ得る。
【００４６】該活性物質は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠お
よびハードゼラチンカプセルの製造用の医薬的に不活性
な、無機または有機賦形剤と混合することができる。ラ
クトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、
ステアリン酸またはその塩は、例えば、錠剤、被覆錠
剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル用のような賦
形剤として使用することができる。ソフトゼラチンカプ
セルのために適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、
油脂、半固体および液体ポリオール類であるが；活性物
質の特性に依存するが、ソフトゼラチンカプセルの場合
には、通常、賦形剤は必要とされない。溶液およびシロ
ップの製造のために適切な賦形剤は、例えば、水、ポリ
オール類、スクロース、転化糖およびグルコースであ
り、注射溶液のための適切な賦形剤は、例えば水、アル
コール類、ポリオール類、グリセロールおよび植物油で
あり、また座薬のための適切な賦形剤は、天然もしくは
硬化油、ロウ、油脂、半液体または液体ポリオール類で
ある。医薬調製物は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿
潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧調整のた
めの塩、緩衝剤、被覆剤、または抗酸化剤も含むことが
できる。
よびハードゼラチンカプセルの製造用の医薬的に不活性
な、無機または有機賦形剤と混合することができる。ラ
クトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、
ステアリン酸またはその塩は、例えば、錠剤、被覆錠
剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル用のような賦
形剤として使用することができる。ソフトゼラチンカプ
セルのために適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、
油脂、半固体および液体ポリオール類であるが；活性物
質の特性に依存するが、ソフトゼラチンカプセルの場合
には、通常、賦形剤は必要とされない。溶液およびシロ
ップの製造のために適切な賦形剤は、例えば、水、ポリ
オール類、スクロース、転化糖およびグルコースであ
り、注射溶液のための適切な賦形剤は、例えば水、アル
コール類、ポリオール類、グリセロールおよび植物油で
あり、また座薬のための適切な賦形剤は、天然もしくは
硬化油、ロウ、油脂、半液体または液体ポリオール類で
ある。医薬調製物は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿
潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧調整のた
めの塩、緩衝剤、被覆剤、または抗酸化剤も含むことが
できる。
【００４７】上述した病気の抑制または予防のために、
活性物質の投与量を広い限界値内で変化させることがで
き、また当然であるが、各々の特定の場合の個々の要求
に合わせることができる。一般的には、経口、または例
えば脈管内もしくは皮下的な非経口投与の場合には、１
日あたり約０．１〜２０mg/kg 、好ましくは約０．５〜
４mg/kg の投与量が成人について適切であろうが、必要
であることが示される場合には、示した上限を越え、あ
るいは下回ることもできる。
活性物質の投与量を広い限界値内で変化させることがで
き、また当然であるが、各々の特定の場合の個々の要求
に合わせることができる。一般的には、経口、または例
えば脈管内もしくは皮下的な非経口投与の場合には、１
日あたり約０．１〜２０mg/kg 、好ましくは約０．５〜
４mg/kg の投与量が成人について適切であろうが、必要
であることが示される場合には、示した上限を越え、あ
るいは下回ることもできる。
【００４８】
実施例１ 乾燥ＨＣｌを、乾燥クロロホルム（１．８ml）および乾
燥メタノール（０．３５ml）中の（１ＲＳ，３ａＳＲ，
４ＳＲ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオ
キソール−５−イルメチル−２，３，３，４−テトラメ
チル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．２９
５ｇ、０．７０７mmol）の溶液に、０℃で１０分間導入
した。その後、反応混合物を４℃で２４時間静置した。
ジエチルエーテル添加後に分離した固体を、高真空下で
乾燥させ、その後、メタノール（２ml）に溶解した。メ
タノール性アンモニア溶液を、アンモニア臭が残るまで
添加した。該反応混合物を、６５℃で３．５時間撹拌し
た。冷却後に、ＮＨ4 Ｃｌをアセトンで沈殿させ、濾去
した。溶媒を留去し、残渣をエタノールに溶解し、生成
物をジエチルエーテルにてゆっくり沈殿させた。（１Ｒ
Ｓ，３ａＳＲ，４ＳＲ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ
〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−２，３，
３，４−テトラメチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミ
ダミド塩酸塩０．２９８ｇ（９０％）を得た。無色固
体。融点：１９０℃（dec.）。 ＤＥＩ−ＭＳ：４３５．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+ ，８）；４３
４．３（〔Ｍ〕+ ，６）；４１９．２（〔Ｍ−ＣＨ３〕
+ ，１２）；２１４．２（２２）；１９７．１（１
２）；１３５．１（９９）；８３．１（１００）
燥メタノール（０．３５ml）中の（１ＲＳ，３ａＳＲ，
４ＳＲ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオ
キソール−５−イルメチル−２，３，３，４−テトラメ
チル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．２９
５ｇ、０．７０７mmol）の溶液に、０℃で１０分間導入
した。その後、反応混合物を４℃で２４時間静置した。
ジエチルエーテル添加後に分離した固体を、高真空下で
乾燥させ、その後、メタノール（２ml）に溶解した。メ
タノール性アンモニア溶液を、アンモニア臭が残るまで
添加した。該反応混合物を、６５℃で３．５時間撹拌し
た。冷却後に、ＮＨ4 Ｃｌをアセトンで沈殿させ、濾去
した。溶媒を留去し、残渣をエタノールに溶解し、生成
物をジエチルエーテルにてゆっくり沈殿させた。（１Ｒ
Ｓ，３ａＳＲ，４ＳＲ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ
〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−２，３，
３，４−テトラメチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミ
ダミド塩酸塩０．２９８ｇ（９０％）を得た。無色固
体。融点：１９０℃（dec.）。 ＤＥＩ−ＭＳ：４３５．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+ ，８）；４３
４．３（〔Ｍ〕+ ，６）；４１９．２（〔Ｍ−ＣＨ３〕
+ ，１２）；２１４．２（２２）；１９７．１（１
２）；１３５．１（９９）；８３．１（１００）
【００４９】実施例２ 以下の化合物を、実施例１と同様にして調製した： ２．Ａ） （１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＳＲ，６ａＳＲ）−
４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメ
チル−４−エチル−２，３，３−トリメチル−６−オキ
ソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１
−イル）−ベンズイミダミド塩酸塩。収率９０％。無色
の泡状物質。融点：２７０℃（dec.） ＤＥＩ−ＭＳ：４４８．３（〔Ｍ〕+ ，４７）；４３
３．３（１００）；２１４．２（３５）；１３５．１
（４５）
４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメ
チル−４−エチル−２，３，３−トリメチル−６−オキ
ソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１
−イル）−ベンズイミダミド塩酸塩。収率９０％。無色
の泡状物質。融点：２７０℃（dec.） ＤＥＩ−ＭＳ：４４８．３（〔Ｍ〕+ ，４７）；４３
３．３（１００）；２１４．２（３５）；１３５．１
（４５）
【００５０】２．Ｂ） （１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，
６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−４−イソプロピル−２，３，３−ト
リメチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミダミド塩酸
塩。収率６６％。無色固体。融点：２５０℃（dec.） ＤＥＩ−ＭＳ：４６２．３（〔Ｍ〕+ ，３３）；４４
７．２（１００）；４３０．３（２１）；２１４．２
（３０）；１３５．１（６７）
６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−４−イソプロピル−２，３，３−ト
リメチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミダミド塩酸
塩。収率６６％。無色固体。融点：２５０℃（dec.） ＤＥＩ−ＭＳ：４６２．３（〔Ｍ〕+ ，３３）；４４
７．２（１００）；４３０．３（２１）；２１４．２
（３０）；１３５．１（６７）
【００５１】２．Ｃ） （１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，
６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−４−シクロヘキシル−２，３，３−
トリメチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミダミド塩酸
塩。収率７４％。無色固体。融点：１９５−１９９℃。 ＤＥＩ−ＭＳ：５０２．２（〔Ｍ〕+ ，１１）；４８
７．２（４２）；２１４．１（３８）；１３５（１０
０）
６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−４−シクロヘキシル−２，３，３−
トリメチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミダミド塩酸
塩。収率７４％。無色固体。融点：１９５−１９９℃。 ＤＥＩ−ＭＳ：５０２．２（〔Ｍ〕+ ，１１）；４８
７．２（４２）；２１４．１（３８）；１３５（１０
０）
【００５２】２．Ｄ） （１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，
６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−１−イソプロピル−３−オキソ−デ
カヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イ
ル）−ベンズイミダミド塩酸塩。収率７９％。無色固
体。融点：２１０−２１５℃。 ＤＥＩ−ＭＳ：４６０．２（〔Ｍ〕+ ，３３）；２０
１．１（８４）；１８４．１（３７）；１７２．１（２
３）；１３５．０（１００）
６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−１−イソプロピル−３−オキソ−デ
カヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イ
ル）−ベンズイミダミド塩酸塩。収率７９％。無色固
体。融点：２１０−２１５℃。 ＤＥＩ−ＭＳ：４６０．２（〔Ｍ〕+ ，３３）；２０
１．１（８４）；１８４．１（３７）；１７２．１（２
３）；１３５．０（１００）
【００５３】２．Ｅ） （１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，
６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−１−シクロヘキシル−３−オキソ−
デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イ
ル）−ベンズイミダミド塩酸塩。収率７２％。無色固
体。融点：２１９−２２４℃。 ＤＥＩ−ＭＳ：５００．２（〔Ｍ〕+ ，１８）；４８
３．１（６）；３４９．１（５）；２０１．１（７
７）；１８４．１（７５）；１３５．１（１００）
６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−１−シクロヘキシル−３−オキソ−
デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イ
ル）−ベンズイミダミド塩酸塩。収率７２％。無色固
体。融点：２１９−２２４℃。 ＤＥＩ−ＭＳ：５００．２（〔Ｍ〕+ ，１８）；４８
３．１（６）；３４９．１（５）；２０１．１（７
７）；１８４．１（７５）；１３５．１（１００）
【００５４】２．Ｆ） （１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，
６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−１−フェニル−３−オキソ−デカヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−
ベンズイミダミド塩酸塩。収率８９％。無色固体。融
点：１９５℃（dec.）。 ＤＥＩ−ＭＳ：４９４．２（〔Ｍ〕+ ，１８）；４７
７．２（１４）；３４２．２（７）；２０１．２（４
９）；１８４．１（１００）；１３５．１（７４）
６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−１−フェニル−３−オキソ−デカヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−
ベンズイミダミド塩酸塩。収率８９％。無色固体。融
点：１９５℃（dec.）。 ＤＥＩ−ＭＳ：４９４．２（〔Ｍ〕+ ，１８）；４７
７．２（１４）；３４２．２（７）；２０１．２（４
９）；１８４．１（１００）；１３５．１（７４）
【００５５】２．Ｇ） （１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，
６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−１−シクロプロピル−３−オキソ−
デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イ
ル）−ベンズイミダミド塩酸塩。収率６２％。無色固
体。融点：１６５℃（dec.）。 ＤＥＩ−ＭＳ：４５８．２（〔Ｍ〕+ ，２３）；４４
１．２（１０）；２０１．２（５４）；１８４．１（７
５）；１３５．１（１００）
６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−１−シクロプロピル−３−オキソ−
デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イ
ル）−ベンズイミダミド塩酸塩。収率６２％。無色固
体。融点：１６５℃（dec.）。 ＤＥＩ−ＭＳ：４５８．２（〔Ｍ〕+ ，２３）；４４
１．２（１０）；２０１．２（５４）；１８４．１（７
５）；１３５．１（１００）
【００５６】２．Ｈ） （１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，
６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−１−エチル−３−オキソ−デカヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベ
ンズイミダミド塩酸塩。収率７８％。無色固体。融点：
１９５−１９９℃。 ＤＥＩ−ＭＳ：４４６．３（〔Ｍ〕+ ，２２）；２０
１．２（６４）；１８４．１（４５）；１３５．１（１
００）
６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−１−エチル−３−オキソ−デカヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベ
ンズイミダミド塩酸塩。収率７８％。無色固体。融点：
１９５−１９９℃。 ＤＥＩ−ＭＳ：４４６．３（〔Ｍ〕+ ，２２）；２０
１．２（６４）；１８４．１（４５）；１３５．１（１
００）
【００５７】実施例３ ヒドロキシルアミン塩酸塩８４１mg（１２．１２mmol）
を、４mlのＤＭＦに懸濁し、０℃に冷却した。８０％水
素化ナトリウム３０３mg（１０．１mmol）をゆっくり添
加した。（１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，６ａＳＲ）−４
−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチ
ル−４−イソプロピル−２，３，３−トリメチル−６−
オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール
−１−イル）−ベンゾニトリル５００mg（１．１３mmo
l）をＤＭＦ中に溶解し、反応混合物に添加した。これ
以降は冷却を行わなかった。混合物を室温で５日間撹拌
した。その後に、それを濾過し、溶媒を高真空下で除去
した。混合物を、クロマトグラフィー（ＲＰ１８，水か
らメタノールへの勾配）により精製した。（１ＲＳ，３
ａＳＲ，４ＲＳ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，
３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−イソプロピル
−２，３，３−トリメチル−６−オキソ−オクタヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズイミダミドを、６６％の収率で単離し
た。無色固体。 ＩＳＰ−ＭＳ：４７９．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+ ，１００）
を、４mlのＤＭＦに懸濁し、０℃に冷却した。８０％水
素化ナトリウム３０３mg（１０．１mmol）をゆっくり添
加した。（１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，６ａＳＲ）−４
−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチ
ル−４−イソプロピル−２，３，３−トリメチル−６−
オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール
−１−イル）−ベンゾニトリル５００mg（１．１３mmo
l）をＤＭＦ中に溶解し、反応混合物に添加した。これ
以降は冷却を行わなかった。混合物を室温で５日間撹拌
した。その後に、それを濾過し、溶媒を高真空下で除去
した。混合物を、クロマトグラフィー（ＲＰ１８，水か
らメタノールへの勾配）により精製した。（１ＲＳ，３
ａＳＲ，４ＲＳ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，
３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−イソプロピル
−２，３，３−トリメチル−６−オキソ−オクタヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズイミダミドを、６６％の収率で単離し
た。無色固体。 ＩＳＰ−ＭＳ：４７９．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+ ，１００）
【００５８】実施例４ ジクロロメタン１０mlおよび１０％炭酸水素ナトリウム
溶液１０mlの混合物中の（１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，
６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−１−イソプロピル−３−オキソ−デ
カヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イ
ル）−ベンズイミダミド５００mg（１ｍｍｏｌ）を、ジ
クロロメタン２ｍｌ中のメチルクロロホルメート１２０
mmolで処理し、３０分間激しく撹拌した。その後、有機
相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。メ
チル（１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，６ａＲＳ）−アミノ
−〔４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イ
ルメチル−１−イソプロピル−３−オキソ−デカヒドロ
−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）〕−フ
ェニルメチレン−カルバメート３６０mgを得た。収率７
０％。 ＩＳＰ−ＭＳ：５１８．６（〔Ｍ＋Ｈ〕+ ，１００）
溶液１０mlの混合物中の（１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，
６ａＲＳ）−４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イルメチル−１−イソプロピル−３−オキソ−デ
カヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イ
ル）−ベンズイミダミド５００mg（１ｍｍｏｌ）を、ジ
クロロメタン２ｍｌ中のメチルクロロホルメート１２０
mmolで処理し、３０分間激しく撹拌した。その後、有機
相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。メ
チル（１ＲＳ，３ａＳＲ，４ＲＳ，６ａＲＳ）−アミノ
−〔４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イ
ルメチル−１−イソプロピル−３−オキソ−デカヒドロ
−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）〕−フ
ェニルメチレン−カルバメート３６０mgを得た。収率７
０％。 ＩＳＰ−ＭＳ：５１８．６（〔Ｍ＋Ｈ〕+ ，１００）
【００５９】参考例５ ５．Ａ） ＤＭＦ（２０ml）中のα−アミノ−イソ酪酸
（１．０３ｇ、１０mmol）、４−ブロモベンズアルデヒ
ド（１．８５ｇ、１０mmol）およびＮ−ピペロニル−マ
レイミド（２．３１ｇ、１０mmol）の混合物を、９０℃
で１６時間加熱した。溶媒を真空中で留去し、残渣をシ
リカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ／ＮＥｔ3 、５９．４：３９．６：１）により分離し
た。２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチ
ル−４−（４−ブロモ−フェニル）−６，６−ジメチル
−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１，
３−ジオン２．１７ｇ（４８％）を得た。無色板状晶。
融点：１４９−１５０℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９１５．３（３）；４５７．１（〔Ｍ〕
+ ，６７）；２２５．０（４０）；１３５．０（１０
０）；９１（４５）
（１．０３ｇ、１０mmol）、４−ブロモベンズアルデヒ
ド（１．８５ｇ、１０mmol）およびＮ−ピペロニル−マ
レイミド（２．３１ｇ、１０mmol）の混合物を、９０℃
で１６時間加熱した。溶媒を真空中で留去し、残渣をシ
リカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ／ＮＥｔ3 、５９．４：３９．６：１）により分離し
た。２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチ
ル−４−（４−ブロモ−フェニル）−６，６−ジメチル
−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１，
３−ジオン２．１７ｇ（４８％）を得た。無色板状晶。
融点：１４９−１５０℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９１５．３（３）；４５７．１（〔Ｍ〕
+ ，６７）；２２５．０（４０）；１３５．０（１０
０）；９１（４５）
【００６０】５．Ｂ） ２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−イルメチル−４−（４−ブロモ−フェニル）
−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１，３−ジオン（２．１７ｇ、４．７５
mmol）、８５％ギ酸（２．５７ｇ、４７．５mmol）およ
び３５％ホルマリン溶液（０．８２ｇ、９．５mmol）の
混合物を、１００℃で７時間加熱した。冷却後に１N Ｎ
ａＯＨ（４０ml）を添加し、該混合物をジクロロメタン
で抽出した。有機相を乾燥および濃縮し、残渣をシリカ
ゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／
ＮＥｔ3 、５９．４：３９．６：１）により分離した。
２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−
４−（４−ブロモ−フェニル）−５，６，６−トリメチ
ル−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１，３−ジオン２．０６ｇ（９２％）を得た。無色プリ
ズム晶。融点：１０９−１１１℃（ＭｅＯＨ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９４１．０（１）；４７１．０（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，７１）；４７０．０（〔Ｍ〕+ ，２１）；４６
９．０（４２）；４５５．０（〔Ｍ−ＣＨ3 〕+ ，５
４）；１３５．０（１００）
ール−５−イルメチル−４−（４−ブロモ−フェニル）
−６，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１，３−ジオン（２．１７ｇ、４．７５
mmol）、８５％ギ酸（２．５７ｇ、４７．５mmol）およ
び３５％ホルマリン溶液（０．８２ｇ、９．５mmol）の
混合物を、１００℃で７時間加熱した。冷却後に１N Ｎ
ａＯＨ（４０ml）を添加し、該混合物をジクロロメタン
で抽出した。有機相を乾燥および濃縮し、残渣をシリカ
ゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／
ＮＥｔ3 、５９．４：３９．６：１）により分離した。
２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−
４−（４−ブロモ−フェニル）−５，６，６−トリメチ
ル−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１，３−ジオン２．０６ｇ（９２％）を得た。無色プリ
ズム晶。融点：１０９−１１１℃（ＭｅＯＨ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９４１．０（１）；４７１．０（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，７１）；４７０．０（〔Ｍ〕+ ，２１）；４６
９．０（４２）；４５５．０（〔Ｍ−ＣＨ3 〕+ ，５
４）；１３５．０（１００）
【００６１】５．Ｃ） ＴＨＦ（６０ml）中の２−ベン
ゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（４
−ブロモ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−テト
ラヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１，３−ジ
オン（８．４９ｇ、１８．０mmol）の溶液を−７８℃に
冷却し、リチウムトリエチルボロヒドリド（３０．６５
mmol）のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を−７８℃
で２時間撹拌し、その後、０℃まで加温した。飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 溶液（２０ml）および３０％Ｈ2 Ｏ2(６ml）を
順次添加した。該混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、
その後、ＴＨＦを留去した。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出
した。有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をクロマ
トグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ、９８：２）
により分離した。２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−
５−イルメチル−６−（４−ブロモ−フェニル）−３−
ヒドロキシ−５，４，４−トリメチル−テトラヒドロ−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−オン５．７５ｇ
（６７％）を得た。無色針状晶。融点：１５８−１５９
℃（ジエチルエーテル）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９４７．４（４）；４７３．２（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，７６）；４５７．２（〔Ｍ−ＣＨ3 〕+ ，６
１）；１３５．０（１００）
ゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（４
−ブロモ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−テト
ラヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１，３−ジ
オン（８．４９ｇ、１８．０mmol）の溶液を−７８℃に
冷却し、リチウムトリエチルボロヒドリド（３０．６５
mmol）のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を−７８℃
で２時間撹拌し、その後、０℃まで加温した。飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 溶液（２０ml）および３０％Ｈ2 Ｏ2(６ml）を
順次添加した。該混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、
その後、ＴＨＦを留去した。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出
した。有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をクロマ
トグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ、９８：２）
により分離した。２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−
５−イルメチル−６−（４−ブロモ−フェニル）−３−
ヒドロキシ−５，４，４−トリメチル−テトラヒドロ−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−オン５．７５ｇ
（６７％）を得た。無色針状晶。融点：１５８−１５９
℃（ジエチルエーテル）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９４７．４（４）；４７３．２（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，７６）；４５７．２（〔Ｍ−ＣＨ3 〕+ ，６
１）；１３５．０（１００）
【００６２】５．Ｄ） 乾燥粉末ＣａＣｌ2(３．９１
ｇ、３５．２mmol）を、乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2(６０ml）中の
トルエンスルフィン酸（５．４９ｇ、３５．２mmol）の
溶液に添加し、該懸濁液を１０分間撹拌した（アルゴン
雰囲気下）。その後、ＣＨ2 Ｃｌ2(２０ml）中の２−ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−６−
（４−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−５，４，
４−トリメチル−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール−１−オン（５．５５ｇ、１１．７mmol）の溶
液を添加した。該混合物を１９時間撹拌した。続いて、
飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２０ml）を添加し、該混合物を
ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相を水洗し、乾燥させた
（Ｎａ2 ＳＯ4)。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマ
トグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3 、７
４：２５：１）により精製した。２−ベンゾ〔１，３〕
ジオキソール−５−イルメチル−４−（４−ブロモ−フ
ェニル）−５，６，６−トリメチル−３−オキソ−オク
タヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル
トルエンスルホネート５．２９ｇ（７４％）を得た。無
色プリズム晶。融点：１７２−１７３℃（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）。 ＦＡＢ−ＭＳ：１２２３．３（１）；１０６７．２
（１）；６１１．０（〔Ｍ＋Ｈ〕+ ，３０）；４５５．
１（６２）；１３５．０（１００）
ｇ、３５．２mmol）を、乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2(６０ml）中の
トルエンスルフィン酸（５．４９ｇ、３５．２mmol）の
溶液に添加し、該懸濁液を１０分間撹拌した（アルゴン
雰囲気下）。その後、ＣＨ2 Ｃｌ2(２０ml）中の２−ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−６−
（４−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−５，４，
４−トリメチル−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール−１−オン（５．５５ｇ、１１．７mmol）の溶
液を添加した。該混合物を１９時間撹拌した。続いて、
飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２０ml）を添加し、該混合物を
ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相を水洗し、乾燥させた
（Ｎａ2 ＳＯ4)。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマ
トグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3 、７
４：２５：１）により精製した。２−ベンゾ〔１，３〕
ジオキソール−５−イルメチル−４−（４−ブロモ−フ
ェニル）−５，６，６−トリメチル−３−オキソ−オク
タヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル
トルエンスルホネート５．２９ｇ（７４％）を得た。無
色プリズム晶。融点：１７２−１７３℃（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）。 ＦＡＢ−ＭＳ：１２２３．３（１）；１０６７．２
（１）；６１１．０（〔Ｍ＋Ｈ〕+ ，３０）；４５５．
１（６２）；１３５．０（１００）
【００６３】参考例６ 実施例５と同様の方法において、プロリン、ブロモベン
ズアルデヒドおよびＮ−ピペロニル−マレイミドから下
記の化合物を得た：
ズアルデヒドおよびＮ−ピペロニル−マレイミドから下
記の化合物を得た：
【００６４】６．Ａ） 実施例５．Ａ）と同様の方法に
おいて：２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサヒドロ
−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−１，３−ジオン。
収率２０％。無色結晶。融点：１３４−１３６℃（Ｍｅ
ＯＨ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９３８．８（４）；４６９．１（〔Ｍ〕
+ ，１００）；２３７．０（３８）；１３５．１（９
１）。
おいて：２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサヒドロ
−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−１，３−ジオン。
収率２０％。無色結晶。融点：１３４−１３６℃（Ｍｅ
ＯＨ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９３８．８（４）；４６９．１（〔Ｍ〕
+ ，１００）；２３７．０（３８）；１３５．１（９
１）。
【００６５】６．Ｂ） ＴＨＦ（２０ml）中の２−ベン
ゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（４
−ブロモ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，４
−ａ〕ピロリジン−１，３−ジオン（２．１８ｇ、４．
６３mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、リチウムトリエ
チルボロヒドリド（７．８７mmol）のＴＨＦ溶液を添加
した。該反応混合物を−７８℃にて０．５時間撹拌し、
その後、０℃まで加温した。飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（５
ml）および３０％Ｈ2 Ｏ2(１．５ml）を順次添加した。
該混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、その後、ＴＨＦ
を留去した。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相を
乾燥させ、溶媒を除去した。トルエンスルフィン酸
（２．１７ｇ、１３．９mmol）、ＣａＣｌ2(１．５４
ｇ、１３．９mmol）およびＣＨ2 Ｃｌ2(４０ml）を、得
られた粗ヒドロキシラクタムに添加し、該混合物をアル
ゴン雰囲気下で２４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液を添加し、該混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機
相をＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥さ
せ、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3 、７４：２５：１）
により分離した。２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−
５−イルメチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−３−
オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン
−１−イル トルエンスルホネート２．０６ｇ（７３
％）を得た。無色プリズム晶。融点：１９９−２０１℃
（ＥｔＯＡｃ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：１２１８．８（４）；６０９．０（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ ，１００）；４５３．０（８１）；３０７．１
（３３）；１３５．０（８６）
ゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（４
−ブロモ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，４
−ａ〕ピロリジン−１，３−ジオン（２．１８ｇ、４．
６３mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、リチウムトリエ
チルボロヒドリド（７．８７mmol）のＴＨＦ溶液を添加
した。該反応混合物を−７８℃にて０．５時間撹拌し、
その後、０℃まで加温した。飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（５
ml）および３０％Ｈ2 Ｏ2(１．５ml）を順次添加した。
該混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、その後、ＴＨＦ
を留去した。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相を
乾燥させ、溶媒を除去した。トルエンスルフィン酸
（２．１７ｇ、１３．９mmol）、ＣａＣｌ2(１．５４
ｇ、１３．９mmol）およびＣＨ2 Ｃｌ2(４０ml）を、得
られた粗ヒドロキシラクタムに添加し、該混合物をアル
ゴン雰囲気下で２４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液を添加し、該混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機
相をＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥さ
せ、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3 、７４：２５：１）
により分離した。２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−
５−イルメチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−３−
オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン
−１−イル トルエンスルホネート２．０６ｇ（７３
％）を得た。無色プリズム晶。融点：１９９−２０１℃
（ＥｔＯＡｃ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：１２１８．８（４）；６０９．０（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ ，１００）；４５３．０（８１）；３０７．１
（３３）；１３５．０（８６）
【００６６】参考例７ 実施例１用ニトリル出発材料
【００６７】７．Ａ） メチルマグネシウムクロリド
（６．５４mmol、ＴＨＦ溶液として）を、乾燥ＣＨ2 Ｃ
ｌ2(０ml）中のＺｎＣｌ2(３．９２mmol、ＴＨＦ中の
０．５M 溶液として）の溶液に添加し、該混合物を３０
分間撹拌した（アルゴン雰囲気下）。続いて、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 中の２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−５，６，６−
トリメチル−３−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−イル トルエンスルホネート
（２ｇ、３．２７mmol）の溶液を添加し、反応混合物を
１３時間撹拌した。その後、１M ＨＣｌ溶液を添加し、
混合物をＮａＨＣＯ3 溶液で中和し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽
出した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残
渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥ
ｔ3 、４９．５：４９．５：１）により精製した。２−
ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−６−
（４−ブロモ−フェニル）−３，４，４，５−テトラメ
チル−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１−オン１．１５ｇ（７５％）を得た。無色固体。融
点：１４２−１４４℃（トルエン）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９４３．３（６）；４７１．３（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，８２）；４５５．２（〔Ｍ−ＣＨ3 〕+ 、４
５）；１３５．０（１００）
（６．５４mmol、ＴＨＦ溶液として）を、乾燥ＣＨ2 Ｃ
ｌ2(０ml）中のＺｎＣｌ2(３．９２mmol、ＴＨＦ中の
０．５M 溶液として）の溶液に添加し、該混合物を３０
分間撹拌した（アルゴン雰囲気下）。続いて、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 中の２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−５，６，６−
トリメチル−３−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−イル トルエンスルホネート
（２ｇ、３．２７mmol）の溶液を添加し、反応混合物を
１３時間撹拌した。その後、１M ＨＣｌ溶液を添加し、
混合物をＮａＨＣＯ3 溶液で中和し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽
出した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残
渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥ
ｔ3 、４９．５：４９．５：１）により精製した。２−
ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−６−
（４−ブロモ−フェニル）−３，４，４，５−テトラメ
チル−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１−オン１．１５ｇ（７５％）を得た。無色固体。融
点：１４２−１４４℃（トルエン）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９４３．３（６）；４７１．３（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，８２）；４５５．２（〔Ｍ−ＣＨ3 〕+ 、４
５）；１３５．０（１００）
【００６８】７．Ｂ） ＤＭＦ（３０ml）中の２−ベン
ゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−６−（４
−ブロモ−フェニル）−３，４，４，５−テトラメチル
−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−
オン（１．００ｇ、２．１２mmol）およびシアン化銅
（Ｉ）（０．７６ｇ、８．４８mmol）の懸濁液を、還流
下に１７時間加熱した（アルゴン雰囲気下）。その後、
ＤＭＦの一部（約２０ml）を留去し、次いでジクロロメ
タン（３０ml）および濃アンモニア水溶液（１０ml）を
添加した。該混合物を１時間激しく撹拌した。青色の水
相を分離し、有機相をアンモニア水溶液で２回、水で１
回洗浄した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3 、４９．５：４９．
５：１）により分離した。（１ＲＳ，３ａＳＲ，４Ｓ
Ｒ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−イルメチル−２，３，３，４−テトラメチル
−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−１−イル）−ベンゾニトリル０．５５ｇ（６２
％）を得た。無色結晶。融点：１６５−１６６℃（Ｅｔ
ＯＡｃ／ジエチルエーテル）。 ＦＡＢ−ＭＳ：８３５．３（２０）；４１８．２（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ ，１００）；４０３．１（５２）；１３５．０
（４０）
ゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−６−（４
−ブロモ−フェニル）−３，４，４，５−テトラメチル
−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−
オン（１．００ｇ、２．１２mmol）およびシアン化銅
（Ｉ）（０．７６ｇ、８．４８mmol）の懸濁液を、還流
下に１７時間加熱した（アルゴン雰囲気下）。その後、
ＤＭＦの一部（約２０ml）を留去し、次いでジクロロメ
タン（３０ml）および濃アンモニア水溶液（１０ml）を
添加した。該混合物を１時間激しく撹拌した。青色の水
相を分離し、有機相をアンモニア水溶液で２回、水で１
回洗浄した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3 、４９．５：４９．
５：１）により分離した。（１ＲＳ，３ａＳＲ，４Ｓ
Ｒ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−イルメチル−２，３，３，４−テトラメチル
−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−１−イル）−ベンゾニトリル０．５５ｇ（６２
％）を得た。無色結晶。融点：１６５−１６６℃（Ｅｔ
ＯＡｃ／ジエチルエーテル）。 ＦＡＢ−ＭＳ：８３５．３（２０）；４１８．２（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ ，１００）；４０３．１（５２）；１３５．０
（４０）
【００６９】１．参考例７と同様にして、２−ベンゾ
〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（４−
ブロモ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−３−オ
キソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１−イル−トルエンスルホネートから出発した。
〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（４−
ブロモ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−３−オ
キソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１−イル−トルエンスルホネートから出発した。
【００７０】８．Ａ．ａ） エチルマグネシウムクロリ
ドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメ
チル−６−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−
４，４，５−トリメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−オンを経由し、収率７６％。無
色針状晶。融点：１５６−１５７℃（ＣＨＣｌ3 ／ヘキ
サン） ＦＡＢ−ＭＳ：９７１．３（５）；４８５．１（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，６８）；１３５．０（１００）
ドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメ
チル−６−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−
４，４，５−トリメチル−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−オンを経由し、収率７６％。無
色針状晶。融点：１５６−１５７℃（ＣＨＣｌ3 ／ヘキ
サン） ＦＡＢ−ＭＳ：９７１．３（５）；４８５．１（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，６８）；１３５．０（１００）
【００７１】８．Ａ．ｂ） （１ＲＳ，３ａＳＲ，４Ｓ
Ｒ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−イルメチル−４−エチル−２，３，３−トリ
メチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリルを得た。収
率４０％。無色針状晶。融点：１８８−１９０℃（Ｅｔ
ＯＡｃ） ＦＡＢ−ＭＳ：８６３．３（９）；４３２．２（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，１００）；４１６．２（７２）；１３５．０
（９９）
Ｒ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−イルメチル−４−エチル−２，３，３−トリ
メチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリルを得た。収
率４０％。無色針状晶。融点：１８８−１９０℃（Ｅｔ
ＯＡｃ） ＦＡＢ−ＭＳ：８６３．３（９）；４３２．２（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，１００）；４１６．２（７２）；１３５．０
（９９）
【００７２】８．Ｂ．ａ） イソプロピルマグネシウム
クロリドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−
イルメチル−６−（４−ブロモ−フェニル）−３−イソ
プロピル−４，４，５−トリメチル−ヘキサヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−オンを経由し、収率
３５％。無色針状晶。融点：１４６−１４７℃（ＣＨＣ
ｌ3 ／ヘキサン） ＦＡＢ−ＭＳ：９９９．２（２）；４９９．２（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，７８）；１３５．１（１００）
クロリドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−
イルメチル−６−（４−ブロモ−フェニル）−３−イソ
プロピル−４，４，５−トリメチル−ヘキサヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−オンを経由し、収率
３５％。無色針状晶。融点：１４６−１４７℃（ＣＨＣ
ｌ3 ／ヘキサン） ＦＡＢ−ＭＳ：９９９．２（２）；４９９．２（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，７８）；１３５．１（１００）
【００７３】８．Ｂ．ｂ） （１ＲＳ，３ａＳＲ，４Ｓ
Ｒ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−イルメチル−４−イソプロピル−２，３，３
−トリメチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリル
を得た。収率５５％。無色プリズム晶。融点：１６０−
１６２℃（ＥｔＯＡｃ） ＦＡＢ−ＭＳ：８９１．４（１３）；４４６．２（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ ，１００）；４３０．３（６３）；１３５．０
（６３）
Ｒ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−イルメチル−４−イソプロピル−２，３，３
−トリメチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリル
を得た。収率５５％。無色プリズム晶。融点：１６０−
１６２℃（ＥｔＯＡｃ） ＦＡＢ−ＭＳ：８９１．４（１３）；４４６．２（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ ，１００）；４３０．３（６３）；１３５．０
（６３）
【００７４】８．Ｃ．ａ） シクロヘキシルマグネシウ
ムクロリドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イルメチル−６−（４−ブロモ−フェニル）−３−シ
クロヘキシル−４，４，５−トリメチル−ヘキサヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−オンを経由し、
収率３１％。無色結晶。融点：１４８−１４９℃（ＣＨ
Ｃｌ3 ／ヘキサン） ＦＡＢ−ＭＳ：１０７９．９（４）；５３９．４（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ ，１００）；５２３．４（６１）；１３５．０
（４１）
ムクロリドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イルメチル−６−（４−ブロモ−フェニル）−３−シ
クロヘキシル−４，４，５−トリメチル−ヘキサヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−オンを経由し、
収率３１％。無色結晶。融点：１４８−１４９℃（ＣＨ
Ｃｌ3 ／ヘキサン） ＦＡＢ−ＭＳ：１０７９．９（４）；５３９．４（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ ，１００）；５２３．４（６１）；１３５．０
（４１）
【００７５】８．Ｃ．ｂ） （１ＲＳ，３ａＳＲ，４Ｓ
Ｒ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−イルメチル−４−シクロヘキシル−２，３，
３−トリメチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリル
を得た。収率６２％。無色針状晶。融点：１１４−１１
６℃（ＣＨＣｌ3 ／ヘキサン）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９７１．４（６）；４８６．２（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，９３）；４８４．２（４０）；１３５．０（１
００）
Ｒ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−イルメチル−４−シクロヘキシル−２，３，
３−トリメチル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリル
を得た。収率６２％。無色針状晶。融点：１１４−１１
６℃（ＣＨＣｌ3 ／ヘキサン）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９７１．４（６）；４８６．２（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，９３）；４８４．２（４０）；１３５．０（１
００）
【００７６】２．参考例７と同様にして、２−ベンゾ
〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（４−
ブロモ−フェニル）−３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロリジン−１−イル−トルエンスルホ
ネートから出発した。
〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（４−
ブロモ−フェニル）−３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロリジン−１−イル−トルエンスルホ
ネートから出発した。
【００７７】８．Ｄ．ａ） イソプロピルマグネシウム
クロリドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−
イルメチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−イソ
プロピル−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリ
ジン−３−オンを経由し、収率５２％。黄色油。 ＦＡＢ−ＭＳ：９９５．１（３）；４９７．１（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，１００）；３０７．０（７８）
クロリドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−
イルメチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−イソ
プロピル−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリ
ジン−３−オンを経由し、収率５２％。黄色油。 ＦＡＢ−ＭＳ：９９５．１（３）；４９７．１（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，１００）；３０７．０（７８）
【００７８】８．Ｄ．ｂ） ４−（２−ベンゾ〔１，
３〕ジオキソール−５−イルメチル−１−イソプロピル
−３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロ
リジン−４−イル）−ベンゾニトリルを得た。収率５６
％。無色針状晶。融点：１５２−１５３℃（エタノー
ル）。 ＦＡＢ−ＭＳ：８８７．７（４）；４４４．３（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，１００）；３０７．１（２０）；１８４．１
（３６）；１３５．０（６４）
３〕ジオキソール−５−イルメチル−１−イソプロピル
−３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロ
リジン−４−イル）−ベンゾニトリルを得た。収率５６
％。無色針状晶。融点：１５２−１５３℃（エタノー
ル）。 ＦＡＢ−ＭＳ：８８７．７（４）；４４４．３（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，１００）；３０７．１（２０）；１８４．１
（３６）；１３５．０（６４）
【００７９】８．Ｅ．ａ） シクロヘキシルマグネシウ
ムクロリドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イルメチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−シ
クロヘキシル−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピ
ロリジン−３−オンを経由し、収率２１％。無色針状
晶。融点：１４３−１４６℃（ＣＨＣｌ3 ／ヘキサン） ＦＡＢ−ＭＳ：１０７４．９（９）；５３６．９（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ ，１００）；１３５．０（３２）
ムクロリドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イルメチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−シ
クロヘキシル−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピ
ロリジン−３−オンを経由し、収率２１％。無色針状
晶。融点：１４３−１４６℃（ＣＨＣｌ3 ／ヘキサン） ＦＡＢ−ＭＳ：１０７４．９（９）；５３６．９（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ ，１００）；１３５．０（３２）
【００８０】８．Ｅ．ｂ） ４−（２−ベンゾ〔１，
３〕ジオキソール−５−イルメチル−１−シクロヘキシ
ル−３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピ
ロリジン−４−イル）−ベンゾニトリルを得た。収率６
６％。無色針状晶。融点：２０４−２０７℃（ＣＨＣｌ
3 ／ヘキサン）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９６７．３（２）；４８４．２（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，１００）；３０７．０（１９）；１５４．１
（８０）；１３５．０
３〕ジオキソール−５−イルメチル−１−シクロヘキシ
ル−３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピ
ロリジン−４−イル）−ベンゾニトリルを得た。収率６
６％。無色針状晶。融点：２０４−２０７℃（ＣＨＣｌ
3 ／ヘキサン）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９６７．３（２）；４８４．２（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，１００）；３０７．０（１９）；１５４．１
（８０）；１３５．０
【００８１】８．Ｆ．ａ） フェニルマグネシウムクロ
リドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−フェニル
−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−３
−オンを経由し、収率９０％。無色針状晶。融点：１５
８−１６０℃（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ） ＦＡＢ−ＭＳ：５３１．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+ ，１００）；
２３７．０（３１）；１３５．０（７８）
リドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−フェニル
−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−３
−オンを経由し、収率９０％。無色針状晶。融点：１５
８−１６０℃（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ） ＦＡＢ−ＭＳ：５３１．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+ ，１００）；
２３７．０（３１）；１３５．０（７８）
【００８２】８．Ｆ．ｂ） ４−（２−ベンゾ〔１，
３〕ジオキソール−５−イルメチル−１−フェニル−３
−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジ
ン−４−イル）−ベンゾニトリルを得た。収率６１％。
無色プリズム晶。融点：１５４−１５６℃（ＥｔＯＡ
ｃ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９５５．３（７）；４７８．１（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，１００）；１８４．１（３１）；１３５．０
（６１）
３〕ジオキソール−５−イルメチル−１−フェニル−３
−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジ
ン−４−イル）−ベンゾニトリルを得た。収率６１％。
無色プリズム晶。融点：１５４−１５６℃（ＥｔＯＡ
ｃ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：９５５．３（７）；４７８．１（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，１００）；１８４．１（３１）；１３５．０
（６１）
【００８３】８．Ｇ．ａ） シクロプロピルマグネシウ
ムクロリドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イルメチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−シ
クロプロピル−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピ
ロリジン−３−オンを経由し、収率４８％。帯黄色油。 ＦＡＢ−ＭＳ：９９１．３（１６）；４９５．２（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ ，１００）
ムクロリドで、２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イルメチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−シ
クロプロピル−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピ
ロリジン−３−オンを経由し、収率４８％。帯黄色油。 ＦＡＢ−ＭＳ：９９１．３（１６）；４９５．２（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ ，１００）
【００８４】８．Ｇ．ｂ） ４−（２−ベンゾ〔１，
３〕ジオキソール−５−イルメチル−１−シクロプロピ
ル−３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピ
ロリジン−４−イル）−ベンゾニトリルを得た。収率７
１％。無色プリズム晶。融点：１２０−１２２℃（Ｅｔ
ＯＡｃ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：８８３．４（４）；４４２．２（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，１００）；３０７．１（３１）；１８４．１
（４０）
３〕ジオキソール−５−イルメチル−１−シクロプロピ
ル−３−オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピ
ロリジン−４−イル）−ベンゾニトリルを得た。収率７
１％。無色プリズム晶。融点：１２０−１２２℃（Ｅｔ
ＯＡｃ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：８８３．４（４）；４４２．２（〔Ｍ＋
Ｈ〕+ ，１００）；３０７．１（３１）；１８４．１
（４０）
【００８５】参考例９ 実施例２Ｈ用ニトリル出発材料 エチルマグネシウムクロリド（９．８６mmol、ＴＨＦ溶
液として）を、乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2(１５ml）中のＺｎＣｌ
2(５．９２mmol、ジエチルエーテル中の溶液として）の
溶液に添加し、該混合物を３０分間撹拌した（アルゴン
雰囲気下）。続いて、ＣＨ2 Ｃｌ2(１５ml）中の２−ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−
（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−デカヒドロ−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロリジン−１−イル トルエン
スルホネート（３．０ｇ、４．９３mmol）の溶液を添加
し、反応混合物を１６時間撹拌した。その後、１M ＨＣ
ｌ溶液を添加し、次いで混合物をＮａＨＣＯ3 溶液で中
和し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相を乾燥させ、溶
媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3 、６６：３３：１）により
精製した。生成物：１．６９ｇ（７１％）の２種類の異
性体混合物からなる黄色油。この物質を、ＣｕＣＮ
（１．２５ｇ、１４mmol）および脱気したＤＭＦ（３５
ml）で処理し、該混合物を、還流下に２８時間加熱した
（アルゴン雰囲気下）。その後、ＤＭＦの一部（約２０
ml）を留去し、次いでジクロロメタン（３０ml）および
濃アンモニア水溶液（１０ml）を添加した。該混合物を
１時間激しく撹拌した。青色の水相を分離し、有機相を
アンモニア水溶液で２回、水で１回洗浄した。溶媒を除
去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ／ＮＥｔ3 、４９．５：４９．５：１）により分離し
た。４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イ
ルメチル−１−エチル−３−オキソ−デカヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベンゾニト
リル０．８０５ｇを得た。無色プリズム晶。融点：１５
０−１５１℃（ＥｔＯＡｃ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：８５９．５（１４）；４３０．３（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ １００）；１３５．１（１８）。
液として）を、乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2(１５ml）中のＺｎＣｌ
2(５．９２mmol、ジエチルエーテル中の溶液として）の
溶液に添加し、該混合物を３０分間撹拌した（アルゴン
雰囲気下）。続いて、ＣＨ2 Ｃｌ2(１５ml）中の２−ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−４−
（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−デカヒドロ−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロリジン−１−イル トルエン
スルホネート（３．０ｇ、４．９３mmol）の溶液を添加
し、反応混合物を１６時間撹拌した。その後、１M ＨＣ
ｌ溶液を添加し、次いで混合物をＮａＨＣＯ3 溶液で中
和し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相を乾燥させ、溶
媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3 、６６：３３：１）により
精製した。生成物：１．６９ｇ（７１％）の２種類の異
性体混合物からなる黄色油。この物質を、ＣｕＣＮ
（１．２５ｇ、１４mmol）および脱気したＤＭＦ（３５
ml）で処理し、該混合物を、還流下に２８時間加熱した
（アルゴン雰囲気下）。その後、ＤＭＦの一部（約２０
ml）を留去し、次いでジクロロメタン（３０ml）および
濃アンモニア水溶液（１０ml）を添加した。該混合物を
１時間激しく撹拌した。青色の水相を分離し、有機相を
アンモニア水溶液で２回、水で１回洗浄した。溶媒を除
去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ／ＮＥｔ3 、４９．５：４９．５：１）により分離し
た。４−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イ
ルメチル−１−エチル−３−オキソ−デカヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベンゾニト
リル０．８０５ｇを得た。無色プリズム晶。融点：１５
０−１５１℃（ＥｔＯＡｃ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：８５９．５（１４）；４３０．３（〔Ｍ
＋Ｈ〕+ １００）；１３５．１（１８）。
【００８６】式Ｉの化合物、その溶媒和物またはその塩
は、それ自体既知の方法において、例えば、下記の組成
の錠剤およびカプセルである、医薬調製物を製造するた
めの活性成分として用いることができる：
は、それ自体既知の方法において、例えば、下記の組成
の錠剤およびカプセルである、医薬調製物を製造するた
めの活性成分として用いることができる：
【００８７】
【表２】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０９ Ｃ０７Ｄ 487/14 Ｃ０７Ｄ 487/14 (72)発明者 ルーツ・ヴェーバー ドイツ連邦共和国、デー−79639 グレ ンツァハ−ヴィーレン、ハルトシュトラ ーセ ５ツェー (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04,487/14 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1 は、低級アルキル、シクロアルキルまたは
フェニルであり、Ｒ2 は、Ｈ、ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−Ａ（ここで、Ａは、低級アルキル、シクロアルキルま
たはフェニルである）であり、そしてＲ3 、Ｒ4 および
Ｒ5 は、メチルであるか、またはＲ3 がＨであり、かつ
Ｒ4 およびＲ5 が一緒になってトリメチレンであるかの
いずれかである）で示される化合物、またはそれらの水
和物、溶媒和物もしくは生理学的に使用し得る塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物を含有する医
薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96111553.2 | 1996-07-18 | ||
| EP96111553 | 1996-07-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1067782A JPH1067782A (ja) | 1998-03-10 |
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Family
ID=8223000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9189589A Expired - Fee Related JP2938407B2 (ja) | 1996-07-18 | 1997-07-15 | オキソピロロ−ピロール誘導体 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2938407B2 (ja) |
| DE (1) | DE19730990C2 (ja) |
| FR (1) | FR2751332B1 (ja) |
| IT (1) | IT1292424B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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