JP2847857B2 - ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド光学活性体の判別法 - Google Patents
４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド光学活性体の判別法Info
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- JP2847857B2 JP2847857B2 JP2039198A JP3919890A JP2847857B2 JP 2847857 B2 JP2847857 B2 JP 2847857B2 JP 2039198 A JP2039198 A JP 2039198A JP 3919890 A JP3919890 A JP 3919890A JP 2847857 B2 JP2847857 B2 JP 2847857B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、下記構造式［Ａ］ で示される（±）‐（Ｅ）‐４−エチル−２−
［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキ
センアミドから単離される光学活性体及び医薬として許
容されるその塩の判別法に関し、この光学活性体及びそ
の塩は血管拡張剤、抗血栓症剤、狭心症治療剤等として
有用である。
［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキ
センアミドから単離される光学活性体及び医薬として許
容されるその塩の判別法に関し、この光学活性体及びそ
の塩は血管拡張剤、抗血栓症剤、狭心症治療剤等として
有用である。
［従来の技術］ ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３
−ヘキセンアミドが上記の様な症状に対して効能を有す
ることは公知である（特開昭59-152366号等）。
−ヘキセンアミドが上記の様な症状に対して効能を有す
ることは公知である（特開昭59-152366号等）。
ところで上記化合物には不斉炭素に基づく光学異性体
が存在するはずであるが、従来はラセミ体として用途開
発が進められているだけであって、光学活性体として単
離し、或いはそれらの光学活性体を明確に判別する方法
は知られていない。
が存在するはずであるが、従来はラセミ体として用途開
発が進められているだけであって、光学活性体として単
離し、或いはそれらの光学活性体を明確に判別する方法
は知られていない。
［発明が解決しようとする課題］ この発明は、上記構造式［Ａ］で示される化合物
（Ａ）の光学異性体を単離し、前述の様な症状に対して
優れた効能を有する光学活性体を明確に判別することの
できる方法を提供しようとするものである。
（Ａ）の光学異性体を単離し、前述の様な症状に対して
優れた効能を有する光学活性体を明確に判別することの
できる方法を提供しようとするものである。
［発明の構成］ この発明は、前記化合物（Ａ）の２種の光学異性体
を、円偏光２色性スペクトル（以下、CDスペクトルとい
う）において、250nmの波長における分子楕円率がプラ
スの値を示すか、マイナスの値を示すかによって判別と
ころに特徴を有している。
を、円偏光２色性スペクトル（以下、CDスペクトルとい
う）において、250nmの波長における分子楕円率がプラ
スの値を示すか、マイナスの値を示すかによって判別と
ころに特徴を有している。
［発明の構成の説明］ 前記化合物（Ａ）は分子中に不斉炭素を有しており、
光学異性体が存在することは明白である。しかし従来
は、前述の如くラセミ体としての薬理作用等が研究され
ているだけであって、これらの異性体を単離し、更には
それらの光学活性体を明確に判別した例はない。
光学異性体が存在することは明白である。しかし従来
は、前述の如くラセミ体としての薬理作用等が研究され
ているだけであって、これらの異性体を単離し、更には
それらの光学活性体を明確に判別した例はない。
この発明の発明者らはこうした状況の下で、これらの
異性体を単離し、更にはそれらの光学活性体を明確に判
別することができればその薬理効果を更に高めることが
でき、或は他の用途開発が可能になるのではないかと考
え、光学活性体としての単離法について研究を行なっ
た。その結果、以下に詳述する如く液体クロマトグラフ
法を利用すれば、２種の光学活性体［Ｉ］、［II］に単
離し得ることを知った。以下、単離法と各光学活性体
［Ｉ］、［II］の物性について説明する。尚、構造式
［Ａ］で示される化合物（Ａ）は、たとえば特開昭59-1
52366号に開示された方法に準拠して製造することがで
きる。
異性体を単離し、更にはそれらの光学活性体を明確に判
別することができればその薬理効果を更に高めることが
でき、或は他の用途開発が可能になるのではないかと考
え、光学活性体としての単離法について研究を行なっ
た。その結果、以下に詳述する如く液体クロマトグラフ
法を利用すれば、２種の光学活性体［Ｉ］、［II］に単
離し得ることを知った。以下、単離法と各光学活性体
［Ｉ］、［II］の物性について説明する。尚、構造式
［Ａ］で示される化合物（Ａ）は、たとえば特開昭59-1
52366号に開示された方法に準拠して製造することがで
きる。
（１）光学活性体［Ｉ］，［II］の単離 前記化合物（Ａ）（純度≒100％）のメタノール溶液
（濃度:10mg/ml）８μｌを、下記条件に設定した液体ク
ロマトグラフに注入し、各光学活性体［Ｉ］，［II］の
溶出する画分を分取する。尚画分の分取に当たり、液体
クロマトグラフは第１図に示す如く２つのピークが重な
って現われるので、クロマトグラム上先に現われるピー
クの中心線よりも上流側の画分（Ｉ）と、後に現われる
ピークの中心線より下流側の画分（II）に分取した。こ
の操作を繰り返し、集めた各画分（Ｉ）と（II）を15℃
の水浴中遮光下で溶媒を減圧蒸留することにより、２種
の光学活性体を単離した。この操作により、試料3mgか
らクロマトグラム上先に溶出する光学活性体［Ｉ］を約
0.5mg、後から溶出する光学活性体［II］を約0.9mg得
た。光学活性体［II］については、更に光学純度を上げ
るため粗単離品につき上記と同様の方法で精製し、約0.
3mgの精製品を得た。
（濃度:10mg/ml）８μｌを、下記条件に設定した液体ク
ロマトグラフに注入し、各光学活性体［Ｉ］，［II］の
溶出する画分を分取する。尚画分の分取に当たり、液体
クロマトグラフは第１図に示す如く２つのピークが重な
って現われるので、クロマトグラム上先に現われるピー
クの中心線よりも上流側の画分（Ｉ）と、後に現われる
ピークの中心線より下流側の画分（II）に分取した。こ
の操作を繰り返し、集めた各画分（Ｉ）と（II）を15℃
の水浴中遮光下で溶媒を減圧蒸留することにより、２種
の光学活性体を単離した。この操作により、試料3mgか
らクロマトグラム上先に溶出する光学活性体［Ｉ］を約
0.5mg、後から溶出する光学活性体［II］を約0.9mg得
た。光学活性体［II］については、更に光学純度を上げ
るため粗単離品につき上記と同様の方法で精製し、約0.
3mgの精製品を得た。
（液体クロマト条件） カラム;CHIRALCEL OJ（内径:4.6mm,長さ:25mm）［ダイ
セル化学工業社製］ カラム温度；室温（22℃） 移動相;HPLC用ｎ−ヘキサン・HPLC用イソプロパノール
・トリフルオロ酢酸（1800:200:1）混液 移動相流量;1ml/分 （２）光学活性体［Ｉ］，［II］の純度 単離した各光学活性体［Ｉ］，［II］につき、液体ク
ロマトグラフ法（光学活性体分離試験及び類縁物質試
験）によりその化学的純度及び光学純度を測定した。
セル化学工業社製］ カラム温度；室温（22℃） 移動相;HPLC用ｎ−ヘキサン・HPLC用イソプロパノール
・トリフルオロ酢酸（1800:200:1）混液 移動相流量;1ml/分 （２）光学活性体［Ｉ］，［II］の純度 単離した各光学活性体［Ｉ］，［II］につき、液体ク
ロマトグラフ法（光学活性体分離試験及び類縁物質試
験）によりその化学的純度及び光学純度を測定した。
光学純度及び類縁物質量を下記第１表に、また光学活
性体分離試験による液体クロマトグラムを第２図
（Ａ），（Ｂ）に、類縁物質試験による液体クロマトグ
ラムを第３図（Ａ），（Ｂ）に夫々示す。
性体分離試験による液体クロマトグラムを第２図
（Ａ），（Ｂ）に、類縁物質試験による液体クロマトグ
ラムを第３図（Ａ），（Ｂ）に夫々示す。
（３）光学活性体［Ｉ］，［II］の物性 （３−ａ）紫外吸収スペクトル 上記で得た光学活性体［Ｉ］及び［II］の各メタノー
ル溶液（0.001％）を用いて紫外吸収スペクトルを測定
した。結果は第４図（Ａ）（光学活性体［Ｉ］）及び第
４図（Ｂ）（光学活性体［II］）に示す通りであり、い
ずれも原料化合物（ラセミ体）と同様のスペクトルを示
した。
ル溶液（0.001％）を用いて紫外吸収スペクトルを測定
した。結果は第４図（Ａ）（光学活性体［Ｉ］）及び第
４図（Ｂ）（光学活性体［II］）に示す通りであり、い
ずれも原料化合物（ラセミ体）と同様のスペクトルを示
した。
（３−ｂ）マススペクトル 上記で得た光学活性体［Ｉ］，［II］につき、直接導
入法によってEIマススペクトルを測定した。結果は第５
図（Ａ）（光学活性体［Ｉ］）及び第５図（Ｂ）（光学
活性体［II］）に示す通りであり、原料化合物（ラセミ
体）のマススペクトル［第５図（Ｃ）］と同様のスペク
トルを示した。
入法によってEIマススペクトルを測定した。結果は第５
図（Ａ）（光学活性体［Ｉ］）及び第５図（Ｂ）（光学
活性体［II］）に示す通りであり、原料化合物（ラセミ
体）のマススペクトル［第５図（Ｃ）］と同様のスペク
トルを示した。
尚第５図（Ａ）〜（Ｃ）に示すマススペクトルには、
分子イオンピークが観察されない。m/z＝185に認められ
るピークは、下記式に示すフラグメントイオンに由来す
るものである。
分子イオンピークが観察されない。m/z＝185に認められ
るピークは、下記式に示すフラグメントイオンに由来す
るものである。
（３−ｃ）IRスペクトル 光学活性体［Ｉ］，［II］につき、薄膜法によりIRス
ペクトルを測定した。結果は第６図（Ａ）（光学活性体
［Ｉ］）及び第６図（Ｂ）（光学活性体［II］）に示す
通りであり、両者は良く一致している。尚、原料化合物
（ラセミ体）のIRスペクトルを第６図（Ｃ）に示す。
ペクトルを測定した。結果は第６図（Ａ）（光学活性体
［Ｉ］）及び第６図（Ｂ）（光学活性体［II］）に示す
通りであり、両者は良く一致している。尚、原料化合物
（ラセミ体）のIRスペクトルを第６図（Ｃ）に示す。
（３−ｄ）CDスペクトル 光学活性体［Ｉ］，［II］のメタノール溶液（0.001
％）についてCDスペクトルを測定した。
％）についてCDスペクトルを測定した。
結果は第７図に示す通りであり、光学活性体［Ｉ］と
［II］は対称形のスペクトルを示しており、光学異性体
としての特性が如実に表われている。
［II］は対称形のスペクトルを示しており、光学異性体
としての特性が如実に表われている。
また下記第２表は極大波長における各活性体［Ｉ］と
［II］の分子楕円率（［θ］λ）を示したものであり、
光学活性体［Ｉ］は波長250nmにおける分子楕円率がプ
ラスの値を示し、一方光学活性体［II］は同じく波長25
0nmにおける分子楕円率がマイナスの値を示す点で、両
者は明確に区別される。また第７図及び第２表からも明
らかである様に、光学活性体［Ｉ］はCDスペクトルにお
いて215〜220nm付近と285nm前後に夫々１つのマイナス
の極大を有し、且つ約250nmの位置に１つのプラスの極
大を有しているのに対し、光学活性体［II］は215〜220
nm付近と285nm前後に夫々１つのプラスの極大を有し、
且つ約250nmの位置に１つのマイナスの極大を有してい
ることによっても、両者を明確に識別することができ
る。
［II］の分子楕円率（［θ］λ）を示したものであり、
光学活性体［Ｉ］は波長250nmにおける分子楕円率がプ
ラスの値を示し、一方光学活性体［II］は同じく波長25
0nmにおける分子楕円率がマイナスの値を示す点で、両
者は明確に区別される。また第７図及び第２表からも明
らかである様に、光学活性体［Ｉ］はCDスペクトルにお
いて215〜220nm付近と285nm前後に夫々１つのマイナス
の極大を有し、且つ約250nmの位置に１つのプラスの極
大を有しているのに対し、光学活性体［II］は215〜220
nm付近と285nm前後に夫々１つのプラスの極大を有し、
且つ約250nmの位置に１つのマイナスの極大を有してい
ることによっても、両者を明確に識別することができ
る。
（使用機器） 液体クロマトグラフ； ポンプ ：ウェータース 6000A 検出器 ：島津製作所製 SPD-2A インテグレーター：島津製作所製 C-R5A 分光光度計 ；日立製作所製 320型 質量分析計 ；日立製作所製 M-80型 IR ；ニコレー 710 CDスペクトル ；日本分光社製 J-20型 上記の様にこの発明の光学活性体［Ｉ］，［II］はCD
スペクトルの違いによって明確に判別し得るものであ
り、これらは夫々酸もしくは塩基の塩として提供するこ
とも勿論可能である。酸塩を構成する好ましい酸として
は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸；たと
えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
が挙げられる。また好ましい塩基としては、たとえば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等
のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物ま
たは対応するそれらの炭酸塩や炭酸水素塩、水酸化アン
モニウムの如き無機塩基；たとえばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドまたは
フェノキシド、たとえばメチルアミン、エチルアミン、
N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン等のモノ−、ジ−またはトリ−
アルキルアミンの如きアミンなどの有機塩基が挙げられ
る。
スペクトルの違いによって明確に判別し得るものであ
り、これらは夫々酸もしくは塩基の塩として提供するこ
とも勿論可能である。酸塩を構成する好ましい酸として
は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸；たと
えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
が挙げられる。また好ましい塩基としては、たとえば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等
のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物ま
たは対応するそれらの炭酸塩や炭酸水素塩、水酸化アン
モニウムの如き無機塩基；たとえばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドまたは
フェノキシド、たとえばメチルアミン、エチルアミン、
N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン等のモノ−、ジ−またはトリ−
アルキルアミンの如きアミンなどの有機塩基が挙げられ
る。
この発明の光学活性体［Ｉ］，［II］及びそれらの医
薬として許容される塩は、心不全、狭心症及び心筋梗塞
の治療に使用される血管拡張剤として有用であり、且つ
高血圧症治療に使用される抗高血圧剤としても有用であ
り、更には、脳卒中、血栓症、肺動脈塞栓症の治療のた
めの抗血栓症剤としても使用することができる。
薬として許容される塩は、心不全、狭心症及び心筋梗塞
の治療に使用される血管拡張剤として有用であり、且つ
高血圧症治療に使用される抗高血圧剤としても有用であ
り、更には、脳卒中、血栓症、肺動脈塞栓症の治療のた
めの抗血栓症剤としても使用することができる。
この発明の光学活性体［Ｉ］，［II］またはそれらの
医薬として許容される塩を医薬として使用するに当たっ
ては、例えば、外用、経口投与用または非経口投与用に
適した有機もしくは無機担体または賦形剤と混合して固
体状、半固体状または液状の医薬製剤の形で使用するこ
とができる。有効成分は、例えば錠剤、ペレット、カプ
セル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁液およびその他
の使用に適したあらゆる形に用いる通常の、無毒性の医
薬として許容される担体と混合することができる。使用
される担体は水、ぶどう糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラ
チン、マンニトール、でん粉ペースト、マグネシウムト
リシリケート、タルク、とうもろこしでん粉、ケラチ
ン、コロイドシリカ、じゃがいもでん粉、尿素その他、
固体状、半固体状または液体状の製剤製造上適した担体
であり、さらに補助剤、安定剤、濃厚化剤および着色剤
ならびに芳香剤を使用しても良い。医薬製剤はまた有効
成分の活性を所望の製剤中で安定に維持するために保存
剤または静菌剤を含有させることもできる。医薬組成物
中の有効物質は疾患の程度または状態に応じて所望の治
療効果を発揮するのに充分な量含有される。
医薬として許容される塩を医薬として使用するに当たっ
ては、例えば、外用、経口投与用または非経口投与用に
適した有機もしくは無機担体または賦形剤と混合して固
体状、半固体状または液状の医薬製剤の形で使用するこ
とができる。有効成分は、例えば錠剤、ペレット、カプ
セル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁液およびその他
の使用に適したあらゆる形に用いる通常の、無毒性の医
薬として許容される担体と混合することができる。使用
される担体は水、ぶどう糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラ
チン、マンニトール、でん粉ペースト、マグネシウムト
リシリケート、タルク、とうもろこしでん粉、ケラチ
ン、コロイドシリカ、じゃがいもでん粉、尿素その他、
固体状、半固体状または液体状の製剤製造上適した担体
であり、さらに補助剤、安定剤、濃厚化剤および着色剤
ならびに芳香剤を使用しても良い。医薬製剤はまた有効
成分の活性を所望の製剤中で安定に維持するために保存
剤または静菌剤を含有させることもできる。医薬組成物
中の有効物質は疾患の程度または状態に応じて所望の治
療効果を発揮するのに充分な量含有される。
この医薬組成物を人に適用するに当たっては、静脈
内、筋肉内または経口投与により行なうのが好ましい。
この発明の目的化合物の投与量または治療有効量は、処
置すべきそれぞれ個々の患者の年齢や条件によって変化
するが、通常は１日約0.1〜100mg/kg投与され、一般的
には平均１日約10mg、50mg、100mg、250mg、500mgが投
与される。
内、筋肉内または経口投与により行なうのが好ましい。
この発明の目的化合物の投与量または治療有効量は、処
置すべきそれぞれ個々の患者の年齢や条件によって変化
するが、通常は１日約0.1〜100mg/kg投与され、一般的
には平均１日約10mg、50mg、100mg、250mg、500mgが投
与される。
第１図は、構造式［Ａ］で示される化合物（ラセミ体）
の液体クロマトグラム、第２図（Ａ），（Ｂ）は光学活
性体分離試験による液体クロマトグラム、第３図
（Ａ），（Ｂ）は類縁物質試験による液体クロマトグラ
ム、第４図（Ａ），（Ｂ）は光学活性体の紫外吸収スペ
クトル、第５図（Ａ）〜（Ｃ）はマススペクトル、第６
図（Ａ）〜（Ｃ）はIRスペクトル、第７図は光学活性体
のCDスペクトルである。
の液体クロマトグラム、第２図（Ａ），（Ｂ）は光学活
性体分離試験による液体クロマトグラム、第３図
（Ａ），（Ｂ）は類縁物質試験による液体クロマトグラ
ム、第４図（Ａ），（Ｂ）は光学活性体の紫外吸収スペ
クトル、第５図（Ａ）〜（Ｃ）はマススペクトル、第６
図（Ａ）〜（Ｃ）はIRスペクトル、第７図は光学活性体
のCDスペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 21/21 Ｇ０１Ｎ 21/21 Ｚ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 249/00 - 251/88 C07B 57/00 G01N 21/21 G01N 21/19 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】下記構造式［Ａ］で示される４−エチル−
２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミ
ド光学活性体を判別する方法であって、円偏光２色性ス
ペクトルにおいて、250nmの波長における分子楕円率が
プラスであるものを一方の光学異性体、マイナスである
ものを他の光学異性体として判別することを特徴とする
４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−
ヘキセンアミド光学活性体の判別法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2039198A JP2847857B2 (ja) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド光学活性体の判別法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2039198A JP2847857B2 (ja) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド光学活性体の判別法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03240763A JPH03240763A (ja) | 1991-10-28 |
| JP2847857B2 true JP2847857B2 (ja) | 1999-01-20 |
Family
ID=12546427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2039198A Expired - Lifetime JP2847857B2 (ja) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド光学活性体の判別法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2847857B2 (ja) |
-
1990
- 1990-02-19 JP JP2039198A patent/JP2847857B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03240763A (ja) | 1991-10-28 |
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Effective date: 20051115 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
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| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20060516 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |