JP2833711B2 - 尋常性座瘡を局所的に処置する方法 - Google Patents

尋常性座瘡を局所的に処置する方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、尋常性座瘡を局所的に処置する方法に関す
る。
本発明は、要約すれば、次の通りである：被検体の皮
膚に有効量の抗菌性化合物のケトコナゾールを投与する
ことによる、アクネ（acne）、角質増殖性皮膚病（hype
rkeratotic dermatoses）および皮膚の光老化（photo−
aging）に悩む被検体を局所的処置する方法。不活性担
体および活性成分として化合物ケトコナゾール（ketoco
nazole）からなる組成物。
尋常性座瘡は、従来、主として、表皮剥離剤、例え
ば、ベンゾイルパーオキシド、抗バクテリア化合物、ま
たはそれらの混合物、例えば、ベンゾイルパーオキシド
およびミコナゾールを局所的に適用することにより処置
されてきており、前記組み合わせは米国特許第3,717,65
5号に記載されている。
米国特許第3,729,568号において、レチノイド（retin
oid）類を局所的抗アクネ剤として使用することが記載
されている。
ゲッチ（Ghetti）ら、Arch.Dermatol.122、629（198
6）には、アクネおよび多毛症の処置においてケトコナ
ゾール（300mg b.i.d.）を経口的に投与した３人の女性
のアクネの改良が報告されている。不都合なことには、
このような大量のケトコナゾールの毎日の経口的投与は
副作用が避けられず、そして潜在的に肝臓に毒性であ
る。さらに、欧州特許（EP）0,207,316号において、１
−置換イミダゾール類およびNSAID類からなるアクネの
処置のための局所的組成物が記載されている。
非常に予期せざることには、今回、ケトコナゾール単
独は、局所的に投与したとき、皮膚科学の状態、例え
ば、アクネ、角質増殖性皮膚病および皮膚の光老化に悩
むヒトの処置において効果的に使用することができるこ
とが発見された。局所的投与は薬物の効能および安全性
の両者を増大する。
本発明は、アクネ、とくに尋常性座瘡に悩む被検体を
局所的処置する方法に関し、この方法は被検体の皮膚上
のアクネの部位に抗アクネ量の化合物のケトコナゾール
を投与することからなる。
前述のケトコナゾールは、化合物（±）−シス−１−
アセチル−４−［４−［［２−（2,4−ジクロロフェニ
ル）−２−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−1,
3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］ピ
ペラジンの一般名であり、そして式 により表すすることができる。
本発明において使用する化合物ケトコナゾールは既知
の抗菌剤であり、そしてその調製ならびに薬理学的性質
は米国特許第4,335,125号に記載されており、その開示
をここに引用によって加える。
化合物ケトコナゾールは、そのままであるいは製薬学
的に許容されうる酸付加塩で使用することができ、後者
はその塩基の形態を適当な酸で処理することによって便
利に得られる。適当な酸の例は、次の通りである：無機
酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭
化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；または有機酸、例
えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロ
キシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン
酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−ブタ
ンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロ
キシブタンジオン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオン
酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキ
サンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−ア
ミノ−２−ヒドロキシ安息香酸など。前述の用語「酸付
加塩の形態」は、また、化合物ケトコナゾールおよびそ
の酸付加塩が形成することができる溶媒和物からなる。
このような溶媒和物の例は、例えば、水和物、アルコラ
ートなどである。
用語「アクネ」およびとくに「尋常性座瘡」は、毛包
脂腺系、すなわち、皮膚、とくに顔、背中および胸の皮
膚の毛包および胸腺の慢性の炎症からなることを意味す
る。
前の経験において、化合物ケトコナゾールは経口的お
よび局所的に活性な抗菌および抗男性ホルモン剤である
が、むしろ劣った抗バクテリア剤であることが示され
た。例えば、サルモネラ（Salmonella）種およびブドウ
球菌（Staphylococcus）種に対するケトコナゾールのED
50は、40mg/kg体重をかなり越えることが発見された。
アクネはバクテリアであるプロピオニバクテリウム・ア
クネス（Propionibacterium acnes）に関連することが
知られているので、ケトコナゾールが、局所的に投与し
たとき、アクネの軽減または治癒において効果があると
いう本発明の発見は驚くべきことである。
さらに、ケトコナゾールは、また、角質増殖性皮膚
病、および皮脂腺が含まれる皮膚病、例えば、しゅさに
悩む被検体を処置する同様な方法において使用すること
ができる。角質増殖性皮膚病の例として、掌蹠角皮症、
四肢の日光性角化症、べんち、ダリエ症、魚鱗癬および
偏平苔癬を述べることができる。しゅさは、潮紅、引き
続く丘診およびアクネ様プステルの出現を伴う毛管の拡
張のための赤色によりしるされる、鼻、額およびほほの
皮膚に影響を与える慢性の病気である。有効量の化合物
ケトコナゾールを、しゅさに悩む患者に局所的および／
または全身的に投与すると、陽性の影響が発現し、とく
にアクネ様プステルは消失し、そして丘診は高度に減少
する。
本発明のなお他の面において、皮膚の光老化により影
響を受けた被検体を局所的に処置する方法が提供され
る。用語「光老化」は、しわ、目じりのしわなどにより
特徴づけられる、太陽光線に露出した皮膚の光誘発老化
からなることを意味する。
本発明の方法において使用する化合物ケトコナゾール
は、最も好ましくは、適当な組成物、とくに薬物または
化粧組成物の局所的投与のために通常使用される組成物
の形態で適用される。前記組成物は本発明のそれ以上の
面を構成する。前記組成物は活性成分のケトコナゾール
および皮膚許容性担体を含有し、そして広範な種類の形
態、例えば、固体の形態、例えば、粉末；液体の形態、
例えば水性または油性の媒質中の溶液または懸濁液；ま
たは半液体の配合物、例えば、クリーム、パスタ、軟
膏、軟膏剤、チンキを取ることができる。
他の組成物は、化粧型、例えば、トイレット水、パッ
ク、スキンミルクまたはミルク状ローションの調製物で
ある。前記調製物は、活性成分のケトコナゾールの外
に、このような調製物において通常使用される成分を含
有する。このような成分の例は、次の通りである：油、
油脂、ワックス、界面活性剤、保湿剤、浸透増強剤、増
粘剤、脂質吸収剤、酸化防止剤、粘度安定剤、キレート
剤、緩衝剤、防腐剤、香料、色素、低級アルコールな
ど。
必要に応じて、それ以上の活性成分、例えば、抗炎症
剤、抗バクテリア剤、抗菌剤、消毒剤、ビタミン類、サ
ンスクリーン（sunscreen）、抗生物質、または他の抗
アクネ剤を組成物中に混入することができる。
油の例は次の通りである：油脂および油、例えば、オ
リーブ油および水素化油；ワックス、蜜蝋およびランリ
ン；炭化水素、例えば、液状パラフィン、セレシン、お
よびスクアレン；脂肪酸、例えば、ステアリン酸および
オレイン酸；アルコール、例えば、セチルアルコール、
ステアリルアルコール、ラノリンアルコール、およびヘ
キサデカノール；およびエステル、例えば、イソプロピ
ルミリステート、イソプロピルパルミテートおよびブチ
ルステアレート。界面活性剤の例は、次の通りである：
アニオン性界面活性剤、例えば、ステアリン酸ナトリウ
ム、セチル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリ
ルエーテルホスフェート、Ｎ−アシルグルタミン酸ナト
リウム；カチオン性界面活性剤、例えば、塩化ステアリ
ルジメチルベンジルアンモニウムおよび塩化ステアリル
トリメチルアンモニウム；両親媒性界面活性剤、例え
ば、アルキルアミノエチルグリシン塩酸塩の溶液および
レシチン；および非イオン性界面活性剤、例えば、グリ
セリンモノステアレート、ソルビタンモノステアレー
ト、スクロース脂肪酸エステル、プロピレングリコール
モノステアレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテ
ル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシ
エチレンココナッツ脂肪酸モノエタノールアミド、ポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例え
ば、「Pluronic」の商標で販売されている材料）、ポリ
オキシエチレンヒマシ油、およびポリオキシエチレンラ
ノリン。保湿剤の例は、グリセリン、1,3−ブチレング
リコール、およびプロピレングリコールを包含する；低
級アルコールの例は、エタノールおよびイソプロパノー
ルを包含する；増粘剤の例は、キサンタンゴム、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリエチレングリコールおよびナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースを包含する；脂質吸収剤の例
は、カオリン、ベントナイトなどを包含する；酸化防止
剤の例は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒド
ロキシアニソール、プロピルガレート、クエン酸および
エトキシグインを包含する；キレート剤の例は、ジソジ
ウムエデテートおよびエタンヒドロキシジホスフェート
を包含する；緩衝剤の例は、クエン酸、クエン酸ナトリ
ウム、ホウ酸、硼砂、およびリン酸水素二ナトリウムを
包含する；そして防腐剤の例は、メチルパヒドロキシベ
ンゾエート、エチルパラヒドロキシベンゾエート、デヒ
ドロ酢酸、サリチル酸および安息香酸を包含する。
軟膏、クリーム、トイレット水、スキンミルクなこの
調製のため、典型的には0.1〜10％、とくに0.1〜５％、
よりとくに0.2〜2.5％の活性成分のケトコナゾールを、
必要に応じて酸付加塩形態で、皮膚許容性担体と緊密に
混合して一緒にする。高い品質の組成物の調製の容易の
ため、活性成分のケトコナゾールおよび必要に応じて他
の固体の成分の微細な粒子を使用する。軟膏またはクリ
ームにおいて、担体は、例えば、１〜20％、とくに５〜
15％の保湿剤、0.1710％、とくに0.5〜５％の増粘剤お
よび水から成るか、あるいは担体は70〜99％、とくに20
〜95％の界面活性剤、および０〜20％、とくに2.5〜15
％の油脂；または80〜99.9％、とくに90〜99％の増粘
剤；または５〜15％の界面活性剤、２〜25％の保湿剤、
０〜80％の油脂、非常に少量（＜２％）の防腐剤、着色
剤および／または香料、および水から成ることができ
る。トイレット水において、担体は、例えば、２〜10％
の低級アルコール、0.1〜10％、とくに0.5〜１％の界面
活性剤、１〜20％、とくに３〜７％の保湿剤、０〜５％
の緩衝剤、水および少量（＜２％）の防腐剤、着色剤お
よび／または香料から成る。スキンミルクにおいて、担
体は、典型的には、10〜50％の油、110％の界面活性
剤、50〜80％の水および０〜３％の防腐剤および／また
は香料から成る。他の活性成分を0.005〜0.5％、とくに
0.01〜0.1％の範囲の投与量で混入することができる。
前述の調製物において、すべての％の記号は重量％であ
る。前記調製物における保湿剤、界面活性剤、油、他の
活性成分などは、製剤学または化粧に分野において使用
されるこのような成分のいずれであることもできるが、
好ましくは前述の成分の１種または２種以上であろう。
さらに、上の組成物において、前記の成分の１種または
２種以上は組成物の主要部分を構成し、他の成分はそれ
らの示した濃度で明らかに存在しないことができ、した
がって組成物の残部を構成するであろう。
アクネ、角質増殖性皮膚病およひ皮膚の光老化の局所
的処置のためにケトコナゾール単独の使用のほかに、本
発明は、ことに、適当なレチノイドとの新規な組み合わ
せで、前述の製剤学的組成物および化粧組成物、および
前述の皮膚科学的状態により影響を受けた被検体の局所
的処置のための前記新規な組み合わせの使用に関する。
適当なレチノイドは、例えば、すべてのトランス−レチ
ン酸（retinoic acid）（トレチノイン）および13−シ
スレチン酸（イソトレチノイン）である。ケトコナゾー
ルからなる上の組成物中に混入することができるレチノ
イドの有効量は、0.005〜0.5重量％、好ましくは0.01〜
0.1重量％の範囲である。好ましくは、ケトコナゾール
およびレチノイドからなる組成物は、２種類の活性成分
の単一の混合物として適用する。しかしながら、活性成
分は、また、別の組成物で適用することができる。後者
の場合において、ケトコナゾールからなる組成物は、レ
チノイドからなる組成物き投与の前、間または後に投与
することができる。前述の組み合わせにおいて、各活性
成分は他方の活性を増強することができる。
上および下に記載する組成物の群のうちで興味ある組
成物は、錯化剤および／または可溶化剤としてシクロデ
キストリン（CD）またはそのエーテル誘導体からなる組
成物である。このようなシクロデキストリンの例とし
て、α−CD、β−CD、γ−CD、およびそれらのエーテル
またはエーテル混合誘導体を述べることができる。特定
のこのようなシクロデキストリンの誘導体は、米国特許
第3,459,731号、欧州特許出願（EP−Ａ）0,149,197号お
よび欧州特許出願（EP−Ａ）0,197,571号に記載されて
いる。
典型的なこのようなエーテルまたは混合エーテル誘導
体は、α−、β−またはγ−CDからなり、ここで１また
は２以上のヒドロキシル基はC1−C6アルキル、とくにメ
チル、エチルまたはイソプロピル；ヒドロキシC1−C6ア
ルキル、とくにヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル
またはヒドロキシブチル；カルボキシC1−C6アルキル、
とくにカルボキシメチルまたはカルボキシエチル；また
はC1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキルで置換さ
れている。ことに注目に値する錯化剤および／または可
溶化剤は、β−CD、2,6−ジメチル−β−CDおよびとく
に２−ヒドロキシプロピル−β−CD、２−ヒドロキシエ
チル−β−CD、２−ヒドロキシエチル−γ−CDおよび２
−ヒドロキシプロピル−γ−CDである。前述のシクロデ
キストリン誘導体において、DS（置換の程度、すなわ
ち、平均の置換ヒドロキシ官能の数／グリコース単位）
は、好ましくは、0.125〜３、とくに0.3〜２、よりとく
に0.3〜１であり、そしてMS（置換のモル程度、すなわ
ち、平均の置換剤のモル数／グルコース単位）は0.125
〜10、とくに0.3〜３、よりとくに0.3〜1.5、好ましく
は0.35〜0.50である。前記組成物は、便利には、シクロ
デキストリンまたはそのエーテル誘導体を水中に溶解し
次いでそれにケトコナゾールならびに他のアジュバント
および成分、例えば、塩化ナトリウム、硝酸カリウム、
グルコース、マンニトール、ソリビトール、キシリトー
ルおよび緩衝剤、例えば、リン酸塩、酢酸塩またはクエ
ン酸緩衝剤を添加し；そして必要に応じて減圧下の蒸発
または凍結乾燥により溶液を濃縮または乾燥することに
よって調製することができる。最終組成物中のシクロデ
キストリンまたはそのエーテル誘導体の量は、一般に、
約１〜40％、とくに2.525％、よりとくに520％の範囲で
ある。
とくに興味ある新規な組成物は、活性成分としてケト
コナゾールおよびレチノイドからなり、そしてさらに錯
化剤および／または可溶化剤としてシクロデキストリン
またはそのエーテル誘導体からなる、前述の組成物であ
る。これらの組成物の主な利点は、とくに不安定なレチ
ノイド、例えば、すべてトランスのレチン酸はシクロデ
キストリンまたはそのエーテル誘導体により安定化され
るという事実にある。結局、皮膚中のレチノイドの残留
は改良され、そして組成物中のその有効濃度は低下する
ことができ、これによりレチノイドの高過ぎる濃度の主
な副作用であることがある皮膚の刺激および剥離を有意
に減少することができる。これらの好ましい組成物にお
いて、ケトコナゾールの量は0.5〜５重量％、とくに１
〜２重量％の範囲であり、レチノイドの量は0.005〜0.5
重量％、とくに0.01〜0.1重量％の範囲であり、そして
シクロデキストリンまたはそのエーテル誘導体の量は５
〜25重量％、よりとくに10〜20重量％の範囲である。
本発明の方法において使用する他の特定の組成物は、
活性成分のケトコナゾールがリポソームを含有する組成
物で配合されているものである。リポソームは両親媒性
分子、例えば、極性脂質、例えば、ホスファチジルコリ
ン、エタノールアミンおよびセリン、シンゴミエリン、
カージオリポン、プラスマロゲン、ホスファチジン酸お
よびセレビオシドにより形成される人工的小胞である。
リポソームは、適当な両親媒性分子が水または水性溶液
中で膨潤して、通常多層構造の液晶を形成するとき形成
され、水性物質により互いに分離された多くの２層から
構成されている（また、粗いリポソームと呼ぶ）。水性
物質をマイクロカプセル化する単一の２層から成ること
が知られている他のタイプのリポソームは、単層小胞と
呼ばれる。水溶性物質が脂質の膨潤の間に水性相中に含
められる場合、それらは脂質の２層の間の水性層中に捕
捉されるようになる。
水溶性活性成分、例えば、化合物ケトコナゾールの塩
の形態の大部分は、分子の層の間の水性空間中にカプセ
ル化される。脂質溶解性の活性成分のケトコナゾールは
主として脂質層中に組み込まれるが、極性ヘッドの基は
層から水性空間に突起することができる。これらの化合
物のカプセル化はある数の方法により達成することがで
きる。最も普通に使用されている方法は、有機溶媒から
の蒸発によりフラスコの壁上へリン脂質の薄いフィルム
を流延することを包含する。このフィルムを適当な水性
媒質中に分散させるとき、多層のリポソームが形成す
る。適当な超音波処理により、粗いリポソームは同様に
閉じた小胞を形成する。
水溶性活性成分は通常流延フィルムを化合物の水溶液
で分散することによって混入される。次いで、カプセル
化しない化合物を遠心、クロマトグラフィー、透析また
は他の既知の適当な手順により除去する。脂質に可溶性
の活性成分は、通常、それを有機溶媒中に、フィルムの
流延前に、リン脂質とともに溶解することによって混入
される。脂質相中の物質の溶解度が脂質へ結合できるも
のを越えないか、あるいは存在量がそれを越えない場
合、上の方法により調製されるリポソーム脂質の２層中
で結合した物質の大部分を含有するする；カプセル化し
ない物質からのリポソームの分離は不必要である。
活性成分のケトコナゾールのリポソーム配合の調製に
とくに便利な方法は、欧州特許（EP）0,253,619号（そ
の開示をここに引用によって加える）に記載されている
方法である。この方法において、カプセル化された活性
成分を含有する単一の２層リポソームは、脂質成分を有
機媒質中に溶解し、脂質成分の有機溶液を圧力下に水性
成分中に注入し、その間同時に有機および水性の成分を
高い速度のホモジナイザーまたは混合手段で混合するこ
とによって調製し、このときリポソームは自発的に形成
する。
カプセル化された活性成分のケトコナゾールを含有す
る単一の２層のリポソームは直接使用するか、あるいは
局所的処置のための製剤学的に許容されうる担体中で使
用することができる。リポソームの粘度は、１種または
２種以上の増粘剤、例えば、キサンタンゴム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよびそれらの混合物の添加により増加すること
ができる。水性成分は水単独から成るか、あるいは電解
質、緩衝化系または他の成分、例えば、防腐剤を含有す
ることができる。使用できる適当な電解質は、金属塩、
例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩を包
含する。電解質の成分の濃度は、０〜260ミリモル、好
ましくは５〜160ミリモルであることができる。水性成
分は、均質化の実施に適合した適当な容器に入れる。こ
の均質化は、有機成分の注入の間、大きい乱流を実施こ
とによって可能である。２つの成分の均質化は容器内で
達成することができるか、あるいは水性成分および有機
成分を、容器の外側に位置する混合手段中に別々に注入
することができる。後者場合において、リポソームを混
合手段中で形成し、次いで集める目的で他の容器に移
す。
有機成分は、適当な無毒の、製剤学的に許容されうる
溶媒、例えば、エタノール、グリセロール、プロピレン
グリコールおよびポリエチレングリコール、および前記
溶媒中に可溶性の適当なリン脂質からなる。使用できる
リン脂質は、次のものを包含する：レシチン、ホスファ
チジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リソ
ホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリコー
ル。他の親油性添加剤は、リポソームの特性を選択的ち
変性するために使用することができる。このような他の
添加剤の例は、ステアリルアミン、ホスファチジン酸、
トコフェロールおよびラノリン抽出物を包含する。
活性成分のケトコナゾールの微小化した形態、すなわ
ち、10ミクロンより小さい平均粒子サイズを有する物質
を使用することは有利であることがある。同様に、高い
表面積はリポソームの成分の溶解を促進するであろう。
さらに、リン脂質の酸化を予防することができる他の
成分を有機成分に添加することができる。このような他
の成分の例は、次のものを包含する：トコフェロール、
ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシト
ルエン、アスコルビルパルミテートおよびアスコルビル
レエート。防腐剤、例えば、安息香酸、メチルパラベン
およびプロピルパラベンを、また、使用することができ
る。
活性成分のケトコナゾールのリポソーム配合した形
態、とくにこのようなリポソーム配合した形態を調製す
る前述の方法において得られるものは、そのままである
いは前述の担体と組み合わせて使用して、軟膏、クリー
ム、ゲレー（geles）、トイレット水を調製すること
ができる。
前述の組成物の外に、適当な量の前述の組成物を含有
するカバー、例えば、プラスター、包帯、包帯剤、ガー
ゼパッドなどを使用することができる。ある場合におい
て、活性剤を含有する液状配合物、例えば、無菌の水溶
液で含浸または散布するか、あるいは粉末状固体組成物
を撒き散らすか、あるいは半液状組成物を塗布、覆いま
たは被覆した、プラスター、包帯、包帯剤、ガーゼパッ
ドなどを使用することができる。
活性成分のケトコナゾールは、また、イントホレシス
（intophoresis）によるか、あるいは局所的注射、例え
ば、注射器またはダーモジェット（dermojet）により適
用することができる。適用の後者のモードにおいて、組
成物は便利には液状である。イントホレシスに基づく適
用のため、活性成分のケトコナゾールの酸付加塩を含有
する液状配合物を使用する。
ケトコナゾールを含有する前述の組成物は、アクネ、
角質増殖性皮膚病および皮膚の光老化の処置にとくに有
用であり、そして一般に皮膚、の存在下にヒトの顔の皮
膚の品質を改良する。これらの組成物は、好ましくは、
非刺激性であり、そして可能な限り、無臭および無毒で
あるべきである。皮膚への適用における便宜上、組成物
は通常、水または有機溶媒以外に、ある種の有機柔軟化
剤、組成物の水性相および／または非水性相のための乳
化剤、湿潤剤、防腐剤および皮膚中で活性剤の浸透およ
び残留の促進剤を含有する。
ケトコナゾールを含有する組成物は、処置すべき区域
に規則的な間隔で、必要に応じて、一般に１または２回
／日で局所的に適用する。処置の期間は、処置すべき状
態の性質、程度およびひどさならびに組成物の適用の頻
度に依存する。
本発明のそれ以上の面において、アクネ、角質増殖性
皮膚病および皮膚の光老化により影響を受けた被検体の
局所的処置において、同時に、別々にまたは順次に使用
するための、化合物ケトコナゾールおよびレチノイドを
を含有する製品を組み合わせた調製物として提供する。
このような製品は、例えば、ケトコナゾールを含有する
適当な組成物の容器、およびレチノイドを含む組成物、
よりとくに前記レチノイドがシクロデキストリンまたは
その他の誘導体と組み合わされている組成物を含有する
他の容器からなることができる。これらの製品は、適当
な量の各およびそれらの投与の順序およびタイミングを
患者の応答に従い容易に選択および調節することができ
るという利点を有する。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。
実施例 A.組成物の実施例 実施例1:ケトコナゾールの２％のクリーム ケトコナゾール 20mg プロピレングリコール 200mg ステアリルアルコール 75mg セチルアルコール 20mg ソルビタンモノステアレート 20mg ポリソルベート60 15mg イソプロピルミリステート 10mg 無水亜硫酸ナトリウム 2mg ポリソルベート80 1mg 精製水 適量 全量1g（すなわち、637mg）ステアリルアルコール、
セチルアルコール、ソルビタンモノステアレートおよび
イソプロピルミリステートを二重壁のジャケット付き容
器に導入し、そして混合物が完全に溶融するまで加熱す
る。この混合物を、精製水、プロピレングリコールおよ
びポリソルベート60の別に調製した70〜75℃の温度の混
合物に、液体のためのホモジナイザーを使用して添加す
る。生ずる乳濁液を連続的に攪拌しながら25℃に冷却す
る。続いて、ケトコナゾール、ポリソルベート80および
精製水の溶液および精製水中の無水亜硫酸ナトリウム溶
液を、連続的に攪拌しながら、前記乳濁液に添加する。
このクリームを均質化し、そして適当なチューブに充填
する。
実施例2:2％の局所用ゲル ケトコナゾール 20mg ヒドロキシプロピル β−シクロデキストリン 200mg プロピレングリコール 50mg エチルアルコール 95％（v/v） 50mg カラゲエナンPJ 10mg 塩酸 溶解となるまで適量 水酸化ナトリウム pH6.0まで適量 精製水 全量1gまで適量 調製方法 精製水中のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリ
ンの溶液に、攪拌しながら、ケトコナゾールを添加す
る。塩酸を完全に溶解するまで添加し、次いで水酸化ナ
トリウムをpH6.0まで添加する。この溶液を、混合しな
がら、プロピレングリコール中のカラゲエナンPJの分散
液に添加する。ゆっくり混合しながら、この混合物を50
℃に加熱し、そして抗体35℃に冷却したとき、アルコー
ルを添加する。精製水の残部を添加し、そしてこの混合
物を均質になるまで混合する。
実施例3:2％の局所用クリーム ケトコナゾール 20mg ヒドロキシプロピル β−シクロデキストリン 200mg 鉱油 100mg ステアリルアルコール 20mg セチルアルコール 20mg グリセロールモノステアレート 20mg グリセロール 50mg ソルベート60 15mg ポリソルベート60 35mg 塩酸 溶解まで適量 水酸化ナトリウム pH6.0まで適量 精製水 全量1gまで適量 調製方法 精製水中のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリ
ンの溶液に、攪拌しながら、ケトコナゾールを添加す
る。塩酸を完全な溶解まで添加し、次いで水酸化ナトリ
ウムをpH6.0まで添加する。攪拌しながら、グリセロー
ルおよびポリソルベート60を添加し、そしてこの混合物
を70℃に加熱する。生ずる混合物を鉱油、ステアリルア
ルコール、セチルアルコール、ソルビタンモノステアレ
ートおよびソルベート60の70℃の温度の混合物に、ゆっ
くり混合しながら、添加する。25℃以下に冷却後、精製
水の残部を添加し、そしてこの混合物を均質になるまで
混合する。
実施例4:リポソームの配合物 微細なケトコナゾール 2g ホスファチジルコリン 20g コレステロール 5g エチルアルコール 10g メチルパラベン 0.2g プロピルパラベン 0.02g ジソジウムエデテート 0.15g 塩化ナトリウム 0.3g ヒドロキシメチルセルロース 1.5g 精製水 全量100g 調製方法 微細なケトコナゾール、ホスファチジルコリン、コレ
ステロールおよびエチルアルコールの混合物を、完全に
溶解するまで、55〜60℃において攪拌および加熱し、そ
して精製水中のメチルパラベン、プロピルパラベン、ジ
ソジウムエデテートおよび塩化ナトリウムの溶液に、均
質化しながら、添加する。精製水中のヒドロキシメチル
セルロースを添加し、そして混合を膨潤が完結するまで
続ける。
実施例5:2％のリポソームの配合物 微細なケトコナゾール 2g ホスファチジルコリン 10g コレステロール 1g エチルアルコール 7.5g ヒドロキシメチルセルロース 1.5g 水酸化ナトリウム（1N） pH5.0まで適量 精製水 全量100g 調製方法 エチルアルコール中のホスファチジルコリンおよびコ
レステロールの混合物を、完全に溶解するまで、40℃に
おいて攪拌および加熱する。微細なケトコナゾールを精
製水中に40℃に加熱しながら混合した溶解する。アルコ
ール溶液をこの水溶液に、10分間均質化しながらゆっく
り添加する。精製水中のヒドロキシメチルセルロース
を、膨潤が完結するまで、混合しながら添加する。生ず
る溶液をpH5.0に水酸化ナトリウム1Nで調節し、そして
精製水の残部で希釈する。
B.臨床の実施例 本発明において使用すべき化合物ケトコナゾールの有
用なアクネ減少または治癒性質を、次の実験により実証
することができる。
実施例６ 二重盲プラシーボ制御の研究において、顔に尋常性座
瘡をもつ患者を、顔のアクネの病変の小さい区域に活性
成分のケトコナゾールまたはプラシーボを含有するゲル
の適用により検査した。ケトコナゾールは、ゲル配合物
中に２％のケトコナゾールを含有する30gの管で準備し
た。この配合物は活性成分を皮膚中に急速に浸透させ
た。ゲルは、新鮮な水で皮膚を清浄にした直後に、２回
（朝および夕方）適用しなくてはならなかった。ゲルは
外傷を生じさせないでおだやかにこすって皮膚に入れ
た、そして患者に顔の中のアクネの病変が押し出しない
ように話した。患者は開始時および２週毎に最大８週間
観測した。各訪問の間、次の徴候および症候を評価しそ
してスコアを付けた：丘診、プステル、節、嚢包、閉じ
たコメド、開いたコメド、炎症および皮膚の張力。下表
は臨床的研究の間に得られた最終結果を、処置の８週毎
にに研究者および患者の両者が与えた全体の評価として
示す。
実施例７ 比較プラシーボ制御の研究において、ケトコナゾール
（２％）およびケトコナゾール（２％）＋すべてトラン
スのレチン酸（0.01％）を、児童の（juvenile）アクネ
をもつ患者において試験した。この研究は前の実施例に
記載するプロトコルに従って実施し、そして臨床的研究
の間に得られた中間の（interim）結果を表２に示す。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
１、皮膚許容性担体および0.1〜10重量％のケトコナゾ
ールからなる、アクネ、角質増殖性皮膚病および皮膚の
光老化を処置するための組成物。
２、0.005〜0.5％のレチノイドからなる、上記第１項記
載の組成物。
３、１〜40％のシクロデキストリンまたはそのエーテル
誘導体からなる、上記第２項記載の組成物。
４、0.5〜５％のケトコナゾールおよび５〜25％のシク
ロデキストリンまたはそのエーテル誘導体からなる、上
記第３項記載の組成物。
５、１〜２％のケトコナゾール、0.01〜0.1％のレチノ
イドおよび10〜20％のシクロデキストリンまたはそのエ
ーテル誘導体からなる、上記第４項記載の組成物。
６、活性成分を担体と緊密に混合することを特徴とす
る、上記第１〜５項のいずれかに記載の組成物を調製す
る方法。
７、アクネ、角質増殖性皮膚病および皮膚の光老化を局
所的に処置するためのケトコナゾールの使用。
８、活性成分のケトコナゾールを上記第１〜５項のいず
れかに記載の組成物に配合する、上記第７項記載の使
用。
９、アクネ、角質増殖性皮膚病および皮膚の光老化の局
所的処置のための薬物の調製のためのケトコナゾールの
使用。
10、薬物は上記第１〜５項のいずれかに記載の組成物で
ある、上記第９項記載の使用。
11、被検体の皮膚上の部位に有効量のケトコナゾールを
投与することからなる、アクネ、角質増殖性皮膚病およ
び皮膚の光老化に悩む被検体を局所的処置する方法。
12、活性成分のケトコナゾールを上記第１〜５項のいず
れかに記載の組成物に配合する、上記第11項記載の方
法。
13、アクネ、角質増殖性皮膚病および皮膚の局所的処置
において、同時に、別々にまたは順次に使用するための
組み合わせられた調製物として、化合物のケトコナゾー
ルおよびレチノイドを含有する製品。
14、活性成分としてケトコナゾールを、アクネ、角質増
殖性皮膚病および皮膚の光老化の局所的処置のためのそ
の使用の説明書と一緒に、含有する商用パッケージ。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−166837（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−145238（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−500788（ＪＰ，Ａ) 米国特許4569935（ＵＳ，Ａ) 国際公開82／251（ＷＯ，Ａ１) Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕ ｒｎａｌ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅａ ｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．10．Ｎｏ．３ ｐｐ．193〜198（1988) Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕ ｒｎａｌ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅａ ｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．10．Ｎｏ．２ ｐｐ．111〜113（1988) Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｏｒｍａ ｔｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．123，Ｎｏ．３, ｐ．301（1987) Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｏｒｍａ ｔｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．122，Ｎｏ．６, ｐ．629（1986) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/495 ＣＡ（ＭＥＤＬＩＮＥ) ＷＰＩＬ（Ｄｅｒｗｅｎｔ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】皮膚許容性担体、ケトコナゾールまたはそ
    の製薬学的に許容されうる酸付加塩、レチノイドおよび
    シクロデキストリンまたはそのエーテル誘導体を含んで
    なる、アクネ、角質増殖性皮膚病または皮膚の光老化の
    処置のための局所適用用薬剤組成物。
  2. 【請求項２】皮膚許容性担体、ケトコナゾールまたはそ
    の製薬学的に許容されうる酸付加塩、レチノイドおよび
    シクロデキストリンまたはそのエーテル誘導体を含んで
    なる、アクネ、角質増殖性皮膚病または皮膚の光老化に
    対して効果のある化粧料組成物。
  3. 【請求項３】0.1〜10重量％のケトコナゾールまたはそ
    の製薬学的に許容されうる酸付加塩、0.005〜0.5重量％
    のレチノイドおよび１〜40重量％のシクロデキストリン
    またはそのエーテル誘導体を含んでなる特許請求の範囲
    第１項又は第２項記載の組成物。
  4. 【請求項４】１〜２重量％のケトコナゾールまたはその
    製薬学的に許容されうる酸付加塩、0.01〜0.1重量％の
    レチノイドおよび10〜20重量％のシクロデキストリンま
    たはそのエーテル誘導体を含んでなる特許請求の範囲第
    ３項記載の組成物。
  5. 【請求項５】シクロデキストリンエーテル誘導体が２−
    ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒ
    ドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロ
    キシプロピル−γ−シクロデキストリンまたは２−ヒド
    ロキシエチル−γ−シクロデキストリンである特許請求
    の範囲第４項記載の組成物。
  6. 【請求項６】シクロデキストリンエーテル誘導体のモル
    置換度が0.3〜1.5の範囲である特許請求の範囲第５項記
    載の組成物。
  7. 【請求項７】レチノイドが全トランスレチン酸または13
    −シスレチン酸である特許請求の範囲第６項記載の組成
    物。
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559149A (en) 1990-01-29 1996-09-24 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Skin care compositions containing retinoids
US5583136A (en) * 1990-01-29 1996-12-10 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Retinoid containing skin care compositions containing imidazoles
GB9014221D0 (en) * 1990-06-26 1990-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of treating alopecia
LU87843A1 (fr) * 1990-11-15 1992-08-25 Cird Galderma Gel aqueux a base d'acide retinoique et d'hydroxypropyl-beta-cyclodextrine et son utilisation en medecine humaine et en cosmetique
GR1002207B (en) * 1992-08-06 1996-03-27 Johnson & Johnson Consumer Skin care compositions containing imidazoles.
AU5955094A (en) * 1992-12-22 1994-07-19 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (-) ketoconazole for treating fungal yeast and dermatophyte infections
ES2064288B1 (es) * 1993-07-06 1995-08-01 Ornosa Enrique Viayna Composicion para el tratamiento de afecciones cutaneas, su preparacion y su uso.
TW460296B (en) * 1994-09-01 2001-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Topical ketoconazole emulsion compositions without sodium sulfite
US5556871A (en) * 1995-04-24 1996-09-17 President & Fellows Of Harvard College Method for treating epithelial precancerous lesions with topical inidazoles
GB2307176A (en) * 1995-11-15 1997-05-21 Todd Selwyn Everest Anti-inflammatory clathrating agents for topical use
US5716627A (en) * 1996-04-25 1998-02-10 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing fatty acid amides, azoles, and retinol or retinyl ester
US6150403A (en) * 1997-10-14 2000-11-21 The Procter & Gamble Company Topical compositions for regulating the oily/shiny appearance of skin
KR100247558B1 (ko) * 1997-11-24 2000-05-01 김충섭 사이클로덱스트린을 이용한 이온토포레시스 개선방법
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
DE19943678A1 (de) * 1999-09-13 2001-03-15 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus oberflächenaktiven Citronensäureestern und Einschlußverbindungen von Cyclodextrinen und Retinoiden sowie kosmetische und dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Gemischen
GB2365770B (en) * 2000-08-18 2002-07-31 Diomed Dev Ltd Antifungal ketoconazole composition for topical use
DE10131796A1 (de) * 2001-06-30 2003-01-16 Beiersdorf Ag Verwendung von Cardiolipin in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen
DE10151245A1 (de) * 2001-10-17 2003-05-15 Beiersdorf Ag Kosmetische und/oder dermatologische Wirkstoffkombination
KR100432449B1 (ko) * 2001-11-30 2004-05-22 우원홍 케토코나졸 함유 피부 미백용 외용제 조성물
FR2835434B1 (fr) * 2002-02-01 2006-03-03 Lvmh Rech Utilisation cosmetique ou dermatologique de la vitamine a ou de ses esters, en association avec une beta-cyclodextrine partiellement methylee
EP2005954B8 (en) * 2006-03-23 2012-11-28 TMRC Co., Ltd. Kit for cancer therapy and pharmaceutical composition for cancer therapy
WO2013107809A1 (en) * 2012-01-19 2013-07-25 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Use of azole antifungals for the treatment of actinic keratosis
CN108066342A (zh) * 2016-11-17 2018-05-25 江苏灵豹药业股份有限公司 一种复方酮康唑乳膏剂及其制备方法
CN115671285B (zh) * 2022-08-24 2024-01-05 上海市皮肤病医院 一种抗真菌溶液及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
GB2068228B (en) * 1980-01-24 1984-02-29 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-microbial compositions for the topical treatment of acne vulgaris
US4371673A (en) * 1980-07-21 1983-02-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble forms of retinoids
GB2097783B (en) * 1981-04-23 1984-12-12 Dermal Lab Ltd Imidazoles
US4569935A (en) * 1983-03-17 1986-02-11 University Of Tennessee Research Corp. Topical treatment of psoriasis with imidazole antibiotics
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0270316A3 (en) * 1986-12-04 1989-12-06 Pfizer Inc. Topical compositions comprising 1-substituted imidazoles and nsaids for treatment of acne
US4814333A (en) * 1987-07-28 1989-03-21 The Trustees Of Dartmouth College Method for treatment of hypercortisolemic, depressed patients

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｏｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１２２，Ｎｏ．６，ｐ．６２９（１９８６）
Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｏｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１２３，Ｎｏ．３，ｐ．３０１（１９８７）
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．１０．Ｎｏ．２ ｐｐ．１１１〜１１３（１９８８）
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．１０．Ｎｏ．３ ｐｐ．１９３〜１９８（１９８８）

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Publication number Publication date
ATE145136T1 (de) 1996-11-15
DE69029100D1 (de) 1996-12-19
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SG47035A1 (en) 1998-03-20
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GR3022519T3 (en) 1997-05-31
CA2015838A1 (en) 1990-11-03
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IL94267A (en) 1994-11-11
DE69029100T2 (de) 1997-04-03
JPH02295927A (ja) 1990-12-06
EP0396184A3 (en) 1992-05-20
AU5471190A (en) 1990-11-15
ES2096577T3 (es) 1997-03-16

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