JP2818898B2 - 活性に鋭敏な人のプロテインから成る装薬を作用物質として備えている双室注射器 - Google Patents
活性に鋭敏な人のプロテインから成る装薬を作用物質として備えている双室注射器Info
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/28—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle
- A61M5/284—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
Description
【発明の詳細な説明】 双室注射器が使われるようになってからかなり長い時
間がたっており、そこにおいて一つの室内には発熱物質
のない溶剤が、又、注射針に面した第２室には、注射器
自身内で凍結乾燥された装薬が入っており、この装薬は
注射の際、発熱物質を含んでいない水で溶かされて注入
される。
間がたっており、そこにおいて一つの室内には発熱物質
のない溶剤が、又、注射針に面した第２室には、注射器
自身内で凍結乾燥された装薬が入っており、この装薬は
注射の際、発熱物質を含んでいない水で溶かされて注入
される。
活性に鋭敏な人の血漿−プロテインに基づく作用物質
が多数揃っている。これらの作用物質は相当高い濃度で
は、例えば5,6時間というまともな期間にわたり溶液と
して維持不可能とされる。と言うのは、高い濃度におい
て作用物質は生物学的活性を失うか、又は分解させられ
るか、一部沈殿するからである。これはとりわけ第VIII
因子について言える。この種の調剤は目下相当低い濃度
でしか使用できない。注射器用として携帯に便利なサイ
ズのアンプル中の濃度は低すぎ治療上十分な効きめのあ
る注射溶液量としては不足する。このためこれらは点滴
（注入）溶液として使われる。これらの溶液は必然的に
特別希釈されているので、点滴すなわち作用物質の供給
は特別時間をかけて続けられる。しかしたいていの場
合、できるだけ迅速な効果を達成するため、作用物質を
スピーディーに供給する方が望ましい。この種の作用物
質の濃度が適当に高められている場合ですら、点滴に必
要とされる時間は、物質の分解又は低下を阻止するには
余りにも長過ぎることがしばしばある。
が多数揃っている。これらの作用物質は相当高い濃度で
は、例えば5,6時間というまともな期間にわたり溶液と
して維持不可能とされる。と言うのは、高い濃度におい
て作用物質は生物学的活性を失うか、又は分解させられ
るか、一部沈殿するからである。これはとりわけ第VIII
因子について言える。この種の調剤は目下相当低い濃度
でしか使用できない。注射器用として携帯に便利なサイ
ズのアンプル中の濃度は低すぎ治療上十分な効きめのあ
る注射溶液量としては不足する。このためこれらは点滴
（注入）溶液として使われる。これらの溶液は必然的に
特別希釈されているので、点滴すなわち作用物質の供給
は特別時間をかけて続けられる。しかしたいていの場
合、できるだけ迅速な効果を達成するため、作用物質を
スピーディーに供給する方が望ましい。この種の作用物
質の濃度が適当に高められている場合ですら、点滴に必
要とされる時間は、物質の分解又は低下を阻止するには
余りにも長過ぎることがしばしばある。
双室注射器内で直接凍結乾燥させるために使われる従
来入手可能とされる溶液の濃度は、一回の凍結乾燥によ
り十分な量の物質をその室中で得るには低すぎた。
来入手可能とされる溶液の濃度は、一回の凍結乾燥によ
り十分な量の物質をその室中で得るには低すぎた。
しかし室の中で何回もの装填と凍結乾燥を繰り返すこ
とは、より濃縮された溶液を使う場合と同じ理由から不
可能である。なぜならば、この種の人のプロテインが、
活性に鋭敏であるので、新たに室に装填するときプロテ
インに傷がつくかもしれないからである。
とは、より濃縮された溶液を使う場合と同じ理由から不
可能である。なぜならば、この種の人のプロテインが、
活性に鋭敏であるので、新たに室に装填するときプロテ
インに傷がつくかもしれないからである。
本発明では、注射器の室へ一回装填してすぐに凍結乾
燥する際に時間に関する安定性と濃度に関し作用物質を
損うことなしに注射室へ移すことのできるこの種のプロ
テインのかなり高い溶液濃度を達成することに成功した
ので、その結果、製造した注射器をかなり長期間保存し
ておくことが出来、又、注射の直前に、プロテインは注
射器の別の室の発熱物質を含まない溶剤により溶かさ
れ、すぐに注射されることになる。従って実際に使われ
る前の、溶けている時間は、せいぜい数分に過ぎない。
燥する際に時間に関する安定性と濃度に関し作用物質を
損うことなしに注射室へ移すことのできるこの種のプロ
テインのかなり高い溶液濃度を達成することに成功した
ので、その結果、製造した注射器をかなり長期間保存し
ておくことが出来、又、注射の直前に、プロテインは注
射器の別の室の発熱物質を含まない溶剤により溶かさ
れ、すぐに注射されることになる。従って実際に使われ
る前の、溶けている時間は、せいぜい数分に過ぎない。
本発明では、この方法により、活性に鋭敏な人のプロ
テインを所望の高い濃度に、しかも短時間のうちに投与
することができる。
テインを所望の高い濃度に、しかも短時間のうちに投与
することができる。
この種の調剤としては、特にウロキナーゼ、プロ−ウ
ロキナーゼ、TPA、ストレプトキナーゼ、第VIII因子及
び第IX因子並びにアンチトロンビンIIIが挙げられる。
ロキナーゼ、TPA、ストレプトキナーゼ、第VIII因子及
び第IX因子並びにアンチトロンビンIIIが挙げられる。
従って、凍結乾燥する溶液（つまり作用物質）を入れ
る室のための6mlまでと溶剤のための4.5mlまでのこの種
の注射器のふつうの室の寸法の場合、３ないし3.5cm3の
血漿濃縮液を充填することにより、少なくとも約２〜３
百万単位のウロキナーゼ、プロ−ウロキナーゼ、TPA、
ストレプトキナーゼ、少なくとも約1000単位の第VIII因
子或いは第IX因子並びに、少なくとも約500〜1000単位
のアンチトロンビンIIIを、一回の凍結乾燥により注射
器の作用物質用の室中に収容することができる。
る室のための6mlまでと溶剤のための4.5mlまでのこの種
の注射器のふつうの室の寸法の場合、３ないし3.5cm3の
血漿濃縮液を充填することにより、少なくとも約２〜３
百万単位のウロキナーゼ、プロ−ウロキナーゼ、TPA、
ストレプトキナーゼ、少なくとも約1000単位の第VIII因
子或いは第IX因子並びに、少なくとも約500〜1000単位
のアンチトロンビンIIIを、一回の凍結乾燥により注射
器の作用物質用の室中に収容することができる。
6mlの容積を持つ室の場合、せいぜい３〜3.5cm3（50
〜58％）の凍結乾燥され得る溶液を、装填することがで
きる。なぜならば、凍結乾燥の際、溶液が飛び散って壁
に高くはいまつわるからである。これは、治療に必要な
量を注射用の室の中にしまっておくため、かなり強く濃
縮された溶液を装薬として利用することの重要性を強調
している。
〜58％）の凍結乾燥され得る溶液を、装填することがで
きる。なぜならば、凍結乾燥の際、溶液が飛び散って壁
に高くはいまつわるからである。これは、治療に必要な
量を注射用の室の中にしまっておくため、かなり強く濃
縮された溶液を装薬として利用することの重要性を強調
している。
次に、この種の注射器について一層詳細に説明するこ
とにする。
とにする。
公知の双室注射器は、カニューレと隣り合っている前
室或いは第２室中に凍結乾燥される作用物質を入れてい
る。この室の細くなった部分の左側には取外し式の密閉
キャップがかぶさっており、ここにカニューレがセット
される。二つの室の間には小さな孔つきのプレートが置
かれ、これは孔及び、注射器の壁の反りのためにつくら
れた隆起を通り抜けてピストンを溶剤用の室の中に押込
む際、そこに含有されている溶剤を前方の室中へ押し込
む働きをし、そこで、短時間振ると凍結乾燥された作用
物質が溶ける。引き続いてすぐに注射器の中身を投与す
ることができるようになる。
室或いは第２室中に凍結乾燥される作用物質を入れてい
る。この室の細くなった部分の左側には取外し式の密閉
キャップがかぶさっており、ここにカニューレがセット
される。二つの室の間には小さな孔つきのプレートが置
かれ、これは孔及び、注射器の壁の反りのためにつくら
れた隆起を通り抜けてピストンを溶剤用の室の中に押込
む際、そこに含有されている溶剤を前方の室中へ押し込
む働きをし、そこで、短時間振ると凍結乾燥された作用
物質が溶ける。引き続いてすぐに注射器の中身を投与す
ることができるようになる。
注射溶液を勝手に多量注射することはできず、静脈注
射の場合ですら一度に注射される量は多過ぎてはならな
いので、室の容量が6mlをオーバーすることはほとんど
あり得ない。このため、このサイズ以下の室の中にでき
るだけ多くの作用物質を一回の凍結乾燥により、つまり
一度に入れることが大切である。
射の場合ですら一度に注射される量は多過ぎてはならな
いので、室の容量が6mlをオーバーすることはほとんど
あり得ない。このため、このサイズ以下の室の中にでき
るだけ多くの作用物質を一回の凍結乾燥により、つまり
一度に入れることが大切である。
注射器には、それ自体公知の方法により、装填され
る。つまり、無菌を条件として、装填されるべき活性に
敏感な人のプロテインの溶液を、予め企図されている量
だけ装填される。これを受けて注射器は、その次のステ
ーションへ運ばれ、そこで凍結乾燥させられる。次に、
凍結乾燥された内容物の入っている注射器はその次のス
テーションへ運ばれると、発熱物質を含んでいない溶剤
が第２室中へ入れられ、これに続いて無菌条件の下で最
終的に一体化及び包装が行われる。なお注射器のサイズ
とピストンの挿入と、注射器の密閉キャップのふつうの
栓の形とは異なる形を考慮に入れると、既製品の注射器
の装填用としてふつうに使われている自動装置をわずか
に改造したものを使わなくてはならない。
る。つまり、無菌を条件として、装填されるべき活性に
敏感な人のプロテインの溶液を、予め企図されている量
だけ装填される。これを受けて注射器は、その次のステ
ーションへ運ばれ、そこで凍結乾燥させられる。次に、
凍結乾燥された内容物の入っている注射器はその次のス
テーションへ運ばれると、発熱物質を含んでいない溶剤
が第２室中へ入れられ、これに続いて無菌条件の下で最
終的に一体化及び包装が行われる。なお注射器のサイズ
とピストンの挿入と、注射器の密閉キャップのふつうの
栓の形とは異なる形を考慮に入れると、既製品の注射器
の装填用としてふつうに使われている自動装置をわずか
に改造したものを使わなくてはならない。
この種の注射器は、例えば、医師が実践において使用
したり、又、臨床部門で使われる場合だけではなく、特
に救急医学とか、患者が家で自ら治療するために使うの
にも適している。
したり、又、臨床部門で使われる場合だけではなく、特
に救急医学とか、患者が家で自ら治療するために使うの
にも適している。
活性に鋭敏な人のプロテインの溶液の濃度を高める処
理方法については、若干例に基づいて表示されることに
なる。若干例から判る通り、従来可能とされていたもの
に比べるとはるかに高い濃度の溶液を入手できることに
なった。その結果一回だけの注射器への装填、例えば6m
lの内容量の注射器の室には、凍結乾燥の時に飛び散っ
たり、壁にはいまつわることのないように、せいぜい3.
5mlが一回装填されそして一回だけの凍結乾燥で、有効
な治療に必要な量のプロテインが用意されることにな
る。
理方法については、若干例に基づいて表示されることに
なる。若干例から判る通り、従来可能とされていたもの
に比べるとはるかに高い濃度の溶液を入手できることに
なった。その結果一回だけの注射器への装填、例えば6m
lの内容量の注射器の室には、凍結乾燥の時に飛び散っ
たり、壁にはいまつわることのないように、せいぜい3.
5mlが一回装填されそして一回だけの凍結乾燥で、有効
な治療に必要な量のプロテインが用意されることにな
る。
下記実施例は本発明を説明するものである。
実施例 １ ウロキナーゼの濃縮溶液の製造 約1500の尿を用いて出発して、ベントナイト−活性
化剤−錯体が多数、例えば約50、のバッチにつくられ、
これから、公知の方法により粗製のウロキナーゼが再び
分離される。これを材料にしてリン酸カルシウム−ウロ
キナーゼ−錯体が多数のバッチに形成され、再びこれを
材料として、５〜10の量の中に含有された、500000な
いし、600000国際単位（I.U.）/mlを有する濃縮ウロキ
ナーゼが二つのバッチに分離される。
化剤−錯体が多数、例えば約50、のバッチにつくられ、
これから、公知の方法により粗製のウロキナーゼが再び
分離される。これを材料にしてリン酸カルシウム−ウロ
キナーゼ−錯体が多数のバッチに形成され、再びこれを
材料として、５〜10の量の中に含有された、500000な
いし、600000国際単位（I.U.）/mlを有する濃縮ウロキ
ナーゼが二つのバッチに分離される。
詳しい作業方法は下記の通りである： 硼酸を用いて濃縮された尿はベントナイトと混合さ
れ、ベントナイト−活性化剤−錯体は注射に適切な水で
洗われ、120kgの硫酸アンモニウムと、バルク重合体の
形の非イオンノゲンエーテルグリコール（これは市販名
プルロニック（Pluronic）として入手可能である）の6.
2kgとに310になるまで水を加えた溶液で、溶離され
る。次にこの溶離物は、約165kgの硫酸アンモニウムを
用いて塩析される。得られた粗製の大量のウロキナーゼ
は、注射に好適な水430中の0.9kgのエタクリジニウム
ラクタート溶液で溶離され、そして、溶離物は、水が18
0になるまで加えられ、11kgのリン酸ナトリウム×12H
2Oと、6.4kgの塩化カルシウム×2H2Oから得られたリン
酸カルシウム−ゲルに吸収される。カルシウム−ウロキ
ナーゼ−錯体は約12.5kgリン酸二水素ナトリウム×2H2O
に３−Ｎの苛性ソーダ溶液が220まで加えられた溶液
により溶離され、続いて溶離物はCM−セルロース或いは
CM−セファデックスを用いて精製される。こうして得ら
れたCM−セルロース−ウロキナーゼ−錯体は50kgのリン
酸二水素ナトリウム×2H2Oに３−Ｎの苛性ソーダ溶液が
165まで加えられた溶液により溶離され、溶離物はリ
ン酸で酸性化され、60℃で約10時間低温殺菌が行われて
から、0.1Mリン酸塩緩衝溶液に対して透析され、次いで
濾過される。引き続き透析物は、精製された濃縮ウロキ
ナーゼに関する標準的な方法でテストされる。ウロキナ
ーゼ濃度は、普通70000〜160000I.U./mlであり、リン酸
塩濃度は透析用の0.1Mのリン酸塩緩衝液の場合と同じで
ある。場合によってこのウロキナーゼ溶液は、pH7.1の
アルブミン−リン酸塩−緩衝溶液の好適量を透析物に加
えて所望の濃度になるまで希釈される、この場合NaH2PO
4・2H2O/Na2HPO4・12H2Oの比が13/60（重量）である。
れ、ベントナイト−活性化剤−錯体は注射に適切な水で
洗われ、120kgの硫酸アンモニウムと、バルク重合体の
形の非イオンノゲンエーテルグリコール（これは市販名
プルロニック（Pluronic）として入手可能である）の6.
2kgとに310になるまで水を加えた溶液で、溶離され
る。次にこの溶離物は、約165kgの硫酸アンモニウムを
用いて塩析される。得られた粗製の大量のウロキナーゼ
は、注射に好適な水430中の0.9kgのエタクリジニウム
ラクタート溶液で溶離され、そして、溶離物は、水が18
0になるまで加えられ、11kgのリン酸ナトリウム×12H
2Oと、6.4kgの塩化カルシウム×2H2Oから得られたリン
酸カルシウム−ゲルに吸収される。カルシウム−ウロキ
ナーゼ−錯体は約12.5kgリン酸二水素ナトリウム×2H2O
に３−Ｎの苛性ソーダ溶液が220まで加えられた溶液
により溶離され、続いて溶離物はCM−セルロース或いは
CM−セファデックスを用いて精製される。こうして得ら
れたCM−セルロース−ウロキナーゼ−錯体は50kgのリン
酸二水素ナトリウム×2H2Oに３−Ｎの苛性ソーダ溶液が
165まで加えられた溶液により溶離され、溶離物はリ
ン酸で酸性化され、60℃で約10時間低温殺菌が行われて
から、0.1Mリン酸塩緩衝溶液に対して透析され、次いで
濾過される。引き続き透析物は、精製された濃縮ウロキ
ナーゼに関する標準的な方法でテストされる。ウロキナ
ーゼ濃度は、普通70000〜160000I.U./mlであり、リン酸
塩濃度は透析用の0.1Mのリン酸塩緩衝液の場合と同じで
ある。場合によってこのウロキナーゼ溶液は、pH7.1の
アルブミン−リン酸塩−緩衝溶液の好適量を透析物に加
えて所望の濃度になるまで希釈される、この場合NaH2PO
4・2H2O/Na2HPO4・12H2Oの比が13/60（重量）である。
続いて、所望の濃度の溶液が注射器の中へ充填され、
その中で凍結乾燥される。
その中で凍結乾燥される。
下記のイオン交換器と薄膜フィルターが、製造中に利
用される。
用される。
イオン交換器として、1.14mEq/g乾燥重量のイオン交
換容量を有するカルボキシメチルセルロースと、4.5＋
／−0.5mEq/g乾燥重量のイオン交換容量を有するCM−セ
ファデックスＣ−25型が用いられ、 薄膜フィルターとしては、一方では孔のサイズが0.2
μｍ、そして他方では0.8μｍのポリアミドフィルター
が用いられる。
換容量を有するカルボキシメチルセルロースと、4.5＋
／−0.5mEq/g乾燥重量のイオン交換容量を有するCM−セ
ファデックスＣ−25型が用いられ、 薄膜フィルターとしては、一方では孔のサイズが0.2
μｍ、そして他方では0.8μｍのポリアミドフィルター
が用いられる。
実施例 ２ アンチトロンビンIIIの濃縮溶液の製造 血漿および血、特に、コーン血漿分割−VI−１−ペー
ストからのアンチトロンビンの分離は、ポリエチレング
リコール分別法、ヘパリン−セファローゼ4B上のアフィ
ニティクロマトグラフィー、および60℃で10時間の熱処
理による浄化法により公知の方法で実施される。これを
行うとき、NaClの濃度の増大する緩衝液による勾配溶離
を行うことは必須ではなく、洗浄と溶離のため溶媒濃度
を常に一定に保つこと、即ちカラムを洗うためのpH7.3
の0.4MのNaCl、0.02Mのイミダゾール溶液と、溶離のた
めの、pH6.5の2MのNaCl、0.02Mのイミダゾール溶液を保
つことが必須である。入手したアンチトロンビンIIIの
溶液は、中空の繊維を通して濃縮され、クエン酸ナトリ
ウムと混合され、撹拌され、60℃で10時間低温殺菌され
る。次にその塩は中空の繊維での透析により除去される
〔透析用の溶剤:Na3C6H5O7・2H2O（約6g）、約5gのNaCl
とpHを7.5に調整するための1NのHCl又は、1NのNaOH、注
射に適する水が1000mlまで加えられる〕。次に下記の工
程は腐敗性の条件（非滅菌性の条件）の下に実施され
る：即ち、 透析物中の滴定濃度を調整した後、続いてＤ−マニト
ーゼ（Mannitose）（20g/）がその中に溶かされ、pH
値が1NのHCl又は1NのNaOHを用いて7.5に調整され、続い
て孔のサイズが0.45ミクロンの薄膜フィルターを通って
濾過され、溶液は、続いて凍結乾燥のため、注射器の室
の中へ充填される。この溶液の活性は300〜350I.U./ml
に相当する。
ストからのアンチトロンビンの分離は、ポリエチレング
リコール分別法、ヘパリン−セファローゼ4B上のアフィ
ニティクロマトグラフィー、および60℃で10時間の熱処
理による浄化法により公知の方法で実施される。これを
行うとき、NaClの濃度の増大する緩衝液による勾配溶離
を行うことは必須ではなく、洗浄と溶離のため溶媒濃度
を常に一定に保つこと、即ちカラムを洗うためのpH7.3
の0.4MのNaCl、0.02Mのイミダゾール溶液と、溶離のた
めの、pH6.5の2MのNaCl、0.02Mのイミダゾール溶液を保
つことが必須である。入手したアンチトロンビンIIIの
溶液は、中空の繊維を通して濃縮され、クエン酸ナトリ
ウムと混合され、撹拌され、60℃で10時間低温殺菌され
る。次にその塩は中空の繊維での透析により除去される
〔透析用の溶剤:Na3C6H5O7・2H2O（約6g）、約5gのNaCl
とpHを7.5に調整するための1NのHCl又は、1NのNaOH、注
射に適する水が1000mlまで加えられる〕。次に下記の工
程は腐敗性の条件（非滅菌性の条件）の下に実施され
る：即ち、 透析物中の滴定濃度を調整した後、続いてＤ−マニト
ーゼ（Mannitose）（20g/）がその中に溶かされ、pH
値が1NのHCl又は1NのNaOHを用いて7.5に調整され、続い
て孔のサイズが0.45ミクロンの薄膜フィルターを通って
濾過され、溶液は、続いて凍結乾燥のため、注射器の室
の中へ充填される。この溶液の活性は300〜350I.U./ml
に相当する。
実施例 ３ 人の抗血友病性因子（AHF又は第VIII因子）の濃縮溶液
の製造 AHFはプールされた人の血漿を材料にしてポリエチレ
ングリコール法に従って製造される。凍結した血漿を温
度条件を調節して溶解し、遠心分離により寒冷沈降物が
回収され、ヘパリン化蒸留水（1ml当り80ヘパリン単
位）の中に再懸濁され、この溶液のpH値は希釈されたHC
lを用いて7.0に調整され、次に28℃でゆっくりと混合し
ながら再懸濁させられる。ヘパリン化水の容量は、約３
/kg寒冷沈降物である。
の製造 AHFはプールされた人の血漿を材料にしてポリエチレ
ングリコール法に従って製造される。凍結した血漿を温
度条件を調節して溶解し、遠心分離により寒冷沈降物が
回収され、ヘパリン化蒸留水（1ml当り80ヘパリン単
位）の中に再懸濁され、この溶液のpH値は希釈されたHC
lを用いて7.0に調整され、次に28℃でゆっくりと混合し
ながら再懸濁させられる。ヘパリン化水の容量は、約３
/kg寒冷沈降物である。
続いてポリエチレングリコールが、AHF溶液に３％の
最終濃度で添加され25℃において十分混ぜ合わせられ
る。AHF溶液のpHは、ここでは希釈された酢酸を用いて
6.3に調整される。この懸濁液は、25℃で、少なくとも
約15分間引き続き混ぜられる。続いて遠心分離機にかけ
られる。
最終濃度で添加され25℃において十分混ぜ合わせられ
る。AHF溶液のpHは、ここでは希釈された酢酸を用いて
6.3に調整される。この懸濁液は、25℃で、少なくとも
約15分間引き続き混ぜられる。続いて遠心分離機にかけ
られる。
遠心分離後の上澄み液は、全ての固体粒子を除去する
ために濾過される。続いてリン酸トリ−ｎ−ブチルと、
ポリゾルバート（Polysorbat）80が前記の濾過AHF溶液
へ、最終濃度が0.30％のTNBP（容積／重量）及び１％ポ
リゾルバード（重量／重量）になるまで添加される。こ
のpHは、希釈された酢酸で6.3に調整され、その混合物
は27℃で一晩中放置される。続いて更にPEGが12％の最
終濃度になるまで添加される。この懸濁液は、しばらく
の間25℃において、上と同様に混ぜ合わせられ、形成さ
れたAHF沈殿物は遠心分離機にかけられて回収される。
ために濾過される。続いてリン酸トリ−ｎ−ブチルと、
ポリゾルバート（Polysorbat）80が前記の濾過AHF溶液
へ、最終濃度が0.30％のTNBP（容積／重量）及び１％ポ
リゾルバード（重量／重量）になるまで添加される。こ
のpHは、希釈された酢酸で6.3に調整され、その混合物
は27℃で一晩中放置される。続いて更にPEGが12％の最
終濃度になるまで添加される。この懸濁液は、しばらく
の間25℃において、上と同様に混ぜ合わせられ、形成さ
れたAHF沈殿物は遠心分離機にかけられて回収される。
PEGを沈殿させたAHFは、0.23Mのクエン酸塩と13U/
のヘパリンを含有する1.6Mのグリシン溶液中で５℃で再
懸濁されている。グリシン溶液の容積は、沈殿させたAH
Fの1kg当り20である。この懸濁液が均質に混合させら
れたとき、遠心分離によってAHF沈殿物が回収される。
のヘパリンを含有する1.6Mのグリシン溶液中で５℃で再
懸濁されている。グリシン溶液の容積は、沈殿させたAH
Fの1kg当り20である。この懸濁液が均質に混合させら
れたとき、遠心分離によってAHF沈殿物が回収される。
グリシンを沈殿させたAHFは、再びクエン酸塩とヘパ
リンを含有するグリシン溶液の中で５℃で、再び懸濁さ
せられる。このグリシン溶液の容積は、沈殿させたAHF
の1kg当り20である。均質になるまでこの懸濁液をま
ぜてから、AHF沈殿物は再び遠心分離機にかけて回収さ
れる。
リンを含有するグリシン溶液の中で５℃で、再び懸濁さ
せられる。このグリシン溶液の容積は、沈殿させたAHF
の1kg当り20である。均質になるまでこの懸濁液をま
ぜてから、AHF沈殿物は再び遠心分離機にかけて回収さ
れる。
この沈殿物は、0.4MのEDTA（pH7.3〜7.5）（８/k
g）で再び懸濁され、洗浄用緩衝液（0.02Mのクエン酸ナ
トリウム＋0.05Mの塩化ナトリウム、pH6.6〜7.0）に対
して透析される。
g）で再び懸濁され、洗浄用緩衝液（0.02Mのクエン酸ナ
トリウム＋0.05Mの塩化ナトリウム、pH6.6〜7.0）に対
して透析される。
これは、所望の濃度が達成されるまで、数回繰り返さ
れる。
れる。
別法として、この沈殿物はグリシン−クエン酸ナトリ
ウム溶液中で20℃で、溶解させられる。その際、pHは希
釈されたNaOH又はHClを用いて7.3に調整される。グリシ
ン−クエン酸ナトリウム溶液の容積は、グリシンを沈殿
させたAHFの1kg当り20である。続いてこの溶液は、バ
クテリアを引きとめる予め消毒済みの薄膜フィルターを
通されて無菌になされ、無菌条件下に注射器の中へ充填
されてから凍結乾燥される。その濃度は約300〜350I.U.
/mlである。
ウム溶液中で20℃で、溶解させられる。その際、pHは希
釈されたNaOH又はHClを用いて7.3に調整される。グリシ
ン−クエン酸ナトリウム溶液の容積は、グリシンを沈殿
させたAHFの1kg当り20である。続いてこの溶液は、バ
クテリアを引きとめる予め消毒済みの薄膜フィルターを
通されて無菌になされ、無菌条件下に注射器の中へ充填
されてから凍結乾燥される。その濃度は約300〜350I.U.
/mlである。
実施例 ４ 第IX因子の製造 ふつうの方法で入手された第IX因子錯体−粉末（プロ
トロンビン錯体）は、蒸留水の中で1.2％のプロテイン
濃度として溶解される。次に希釈緩衝液（0.02Mのクエ
ン酸ナトリウム＋0.25MのNaCl、pH7.3;4.0／）と混
ぜ合わせ、この溶液に、１について1Mの塩化バリウム
溶液0.16が加えられ、第IX因子プロテインを沈殿させ
る。沈殿したプロテインは濾過又は遠心分離され、続い
て1kg当り８で0.4MのEDTA溶液中に溶解され、洗浄緩
衝液（0.02Mのクエン酸ナトリウム＋0.05MのNaCl）によ
って透析濾過される。このように濾過された第IX因子
は、所望の濃度が達成されるまで、何度も、硫酸デキス
トランSiO2樹脂を含有するクロマトグラフィカラムに通
され溶離される。カラム中の樹脂の量は、処理された出
発材料100g当り約2.5である。
トロンビン錯体）は、蒸留水の中で1.2％のプロテイン
濃度として溶解される。次に希釈緩衝液（0.02Mのクエ
ン酸ナトリウム＋0.25MのNaCl、pH7.3;4.0／）と混
ぜ合わせ、この溶液に、１について1Mの塩化バリウム
溶液0.16が加えられ、第IX因子プロテインを沈殿させ
る。沈殿したプロテインは濾過又は遠心分離され、続い
て1kg当り８で0.4MのEDTA溶液中に溶解され、洗浄緩
衝液（0.02Mのクエン酸ナトリウム＋0.05MのNaCl）によ
って透析濾過される。このように濾過された第IX因子
は、所望の濃度が達成されるまで、何度も、硫酸デキス
トランSiO2樹脂を含有するクロマトグラフィカラムに通
され溶離される。カラム中の樹脂の量は、処理された出
発材料100g当り約2.5である。
樹脂に吸着された第IX因子はカラム内で10倍又はこれ
以上の容積の洗浄溶緩衝液で洗われ、これら緩衝液は捨
てられる。精製された第IX因子は0.02Mのクエン酸ナト
リウム及び0.5Mの塩化ナトリウムからなりpH6.6から７
の溶離用の緩衝液の量を徐々に増大させることによって
線形の塩勾配で樹脂から溶離される。勾配の最後には、
カラムはさらに追加の溶離用緩衝液を用いて溶離され
る。第IX因子の溶離物は、プールされ、濾過され、又、
場合によっては、透析濾過された後、pH7に調整され、
これが、注射器中へ充填され、凍結乾燥される。溶液の
濃度は平均すると、約300〜約350I.U./mlに相当する。
以上の容積の洗浄溶緩衝液で洗われ、これら緩衝液は捨
てられる。精製された第IX因子は0.02Mのクエン酸ナト
リウム及び0.5Mの塩化ナトリウムからなりpH6.6から７
の溶離用の緩衝液の量を徐々に増大させることによって
線形の塩勾配で樹脂から溶離される。勾配の最後には、
カラムはさらに追加の溶離用緩衝液を用いて溶離され
る。第IX因子の溶離物は、プールされ、濾過され、又、
場合によっては、透析濾過された後、pH7に調整され、
これが、注射器中へ充填され、凍結乾燥される。溶液の
濃度は平均すると、約300〜約350I.U./mlに相当する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/55 Ａ６１Ｋ 37/64 (56)参考文献 特開 昭48−25395（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−14863（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−74369（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−502519（ＪＰ，Ａ) 米国特許3756390（ＵＳ，Ａ) 欧州公開211592（ＥＰ，Ａ１)
Claims (4)
- 【請求項１】注射針と反対側の第１室内に発熱物質を含
有しない無菌の溶剤を有し、注射針に面している第２室
中にウロキナーゼ、プロ−ウロキナーゼ、tPA、ストレ
プトキナーゼ、第VIII因子、第IX因子又は、アンチトロ
ンビンIIIで構成されている装薬を治療上効きめのある
一回の投与に必要とされる量としてウロキナーゼ、プロ
−ウロキナーゼ、tPA、ストレプトキナーゼの場合には
少なくとも２百万国際単位、第VIII因子、第IX因子の場
合には少なくとも1000国際単位、またアンチトロンビン
IIIの場合には少なくとも500国際単位を有しかつ、各装
薬の溶液を第２室で凍結乾燥させた状態で各装薬を第２
室に保有していることを特徴とする双室注射器。 - 【請求項２】特許請求の範囲第１項の双室注射器を製造
する方法において、ウロキナーゼ、プロ−ウロキナー
ゼ、tPA、ストレプトキナーゼ、第VIII因子、第IX因子
又は、アンチトロンビンIIIで構成されている装薬の溶
液を双室注射器の注射針に面している第２室中へ多くと
もその容積の58％まで装填し、前記の装填された量の溶
液にはウロキナーゼ、プロ−ウロキナーゼ、tPA、スト
レプトキナーゼの場合には少なくとも２百万国際単位、
第VIII因子、第IX因子の場合には少なくとも1000国際単
位、またアンチトロンビンIIIの場合には少なくとも500
国際単位の装薬が含まれており、次いでこの溶液をその
場所で凍結乾燥することにより特徴づけられる前記双室
注射器を製造する方法。 - 【請求項３】特許請求の範囲第２項の製造方法におい
て、双室注射器の注射針に面している第２室中に装填さ
れる、ウロキナーゼ、プロ−ウロキナーゼ、tPA、スト
レプトキナーゼ、第VIII因子、第IX因子又は、アンチト
ロンビンIIIで構成されている装薬の溶液が、前記第２
室の容積の多くとも58％の体積の溶液中にウロキナー
ゼ、プロ−ウロキナーゼ、tPA、ストレプトキナーゼの
場合には少なくとも２百万国際単位、第VIII因子、第IX
因子の場合には少なくとも1000国際単位、またアンチト
ロンビンIIIの場合には少なくとも500国際単位の装薬が
含まれる濃縮度を達成するまで、何度も透析及び／又は
クロマトグラフィー分析がPEG予備精製つき、又は該予
備精製なしに、行われることにより得られることを特徴
とする製造方法。 - 【請求項４】弱い酸性の特にpH6.6ないし7.0の緩衝液に
対する弱い塩基性の特にpH7.3ないし7.5の溶液からの透
析と、弱い酸性、特にpH6.6ないし7.0の緩衝液によるク
ロマトグラフィーの溶離とが行われることを特徴とする
特許請求の範囲第３項に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3806562A DE3806562A1 (de) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | Zweikammerspritze mit einer fuellung aus aktivitaetsempfindlichem humanen protein als wirkstoff |
| DE3806562.2 | 1988-03-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02504000A JPH02504000A (ja) | 1990-11-22 |
| JP2818898B2 true JP2818898B2 (ja) | 1998-10-30 |
Family
ID=6348525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1502570A Expired - Lifetime JP2818898B2 (ja) | 1988-03-01 | 1989-03-01 | 活性に鋭敏な人のプロテインから成る装薬を作用物質として備えている双室注射器 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5176635A (ja) |
| EP (1) | EP0331152B1 (ja) |
| JP (1) | JP2818898B2 (ja) |
| DE (2) | DE3806562A1 (ja) |
| ES (1) | ES2026708T3 (ja) |
| WO (1) | WO1989007934A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| SE9502284D0 (sv) * | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Pharmacia Ab | A method of preparing glass cartridges |
| US6284266B1 (en) | 1995-07-28 | 2001-09-04 | Zars, Inc. | Methods and apparatus for improved administration of fentanyl and sufentanil |
| US20040265353A1 (en) * | 1995-07-28 | 2004-12-30 | Zars, Inc. | Systems and methods for treating panic attacks |
| US5658583A (en) * | 1995-07-28 | 1997-08-19 | Zhang; Jie | Apparatus and methods for improved noninvasive dermal administration of pharmaceuticals |
| US6245347B1 (en) * | 1995-07-28 | 2001-06-12 | Zars, Inc. | Methods and apparatus for improved administration of pharmaceutically active compounds |
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| US7045585B2 (en) * | 1995-11-30 | 2006-05-16 | Hamilton Civic Hospital Research Development Inc. | Methods of coating a device using anti-thrombin heparin |
| US6491965B1 (en) | 1995-11-30 | 2002-12-10 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Medical device comprising glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates |
| DE19751226C1 (de) * | 1997-11-19 | 1999-01-28 | Vetter & Co Apotheker | Verfahren zum Befüllen einer Spritze sowie Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
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| US6022339A (en) | 1998-09-15 | 2000-02-08 | Baxter International Inc. | Sliding reconstitution device for a diluent container |
| US7425209B2 (en) | 1998-09-15 | 2008-09-16 | Baxter International Inc. | Sliding reconstitution device for a diluent container |
| AR021220A1 (es) | 1998-09-15 | 2002-07-03 | Baxter Int | DISPOSITIVO DE CONEXIoN PARA ESTABLECER UNA COMUNICACIoN FLUíDA ENTRE UN PRIMER RECIPIENTE Y UN SEGUNDO RECIPIENTE. |
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- 1988-03-01 DE DE3806562A patent/DE3806562A1/de not_active Withdrawn
-
1989
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- 1989-03-01 ES ES198989103600T patent/ES2026708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-01 DE DE8989103600T patent/DE58900341D1/de not_active Revoked
- 1989-03-01 US US07/455,344 patent/US5176635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-01 EP EP89103600A patent/EP0331152B1/de not_active Revoked
-
1992
- 1992-08-18 US US07/931,380 patent/US5364350A/en not_active Expired - Lifetime
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