JP2753152B2 - 熱可逆性ゲルを用いた薬剤放出組成物 - Google Patents
熱可逆性ゲルを用いた薬剤放出組成物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は水性ゲルを含む薬剤放出
用の系に関するものである。
用の系に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】これまで、薬剤による治療を必要とする
哺乳動物に治療薬剤を効率的に放出する方法がいくつも
開発されてきた。室温で液体として施すことができる
が、体温に温めると半固体ゲルを形成する水性液は、施
用が簡単である上に、哺乳動物の体温に温めたときゲル
に変化しない水性組成物よりも、治療を必要とする部位
により多く保持されるので、薬剤放出用賦形剤として用
いられてきた。米国特許第４、１８８、３７３号のプル
ロニック［商標名 PLURONIC］を水性組成物中で使用す
ると、熱によってゲル化する水性系となる。重合体の濃
度を調整することによって、希望のゾルーゲル転移温度
が得られる。すなわち、重合体濃度を低くするほど、ゾ
ルーゲル転移温度は高くなり、最低臨界濃度を越えた後
は、これより下の濃度ではゲルは形成されない。
哺乳動物に治療薬剤を効率的に放出する方法がいくつも
開発されてきた。室温で液体として施すことができる
が、体温に温めると半固体ゲルを形成する水性液は、施
用が簡単である上に、哺乳動物の体温に温めたときゲル
に変化しない水性組成物よりも、治療を必要とする部位
により多く保持されるので、薬剤放出用賦形剤として用
いられてきた。米国特許第４、１８８、３７３号のプル
ロニック［商標名 PLURONIC］を水性組成物中で使用す
ると、熱によってゲル化する水性系となる。重合体の濃
度を調整することによって、希望のゾルーゲル転移温度
が得られる。すなわち、重合体濃度を低くするほど、ゾ
ルーゲル転移温度は高くなり、最低臨界濃度を越えた後
は、これより下の濃度ではゲルは形成されない。
【０００３】米国特許第４、４７４、７５１号、第４、
４７４、７５２号、第４、４７４、７５３および第４、
４７８、８２２号には、熱硬化性ゲルを用いた薬剤放出
用の系が記載されている；これらの系の特異な特徴は、
ｐＨおよび／またはイオン濃度、並びに重合体濃度を調
整することによって、ゲル転移温度および／またはゲル
の硬さを変えることができることである。
４７４、７５２号、第４、４７４、７５３および第４、
４７８、８２２号には、熱硬化性ゲルを用いた薬剤放出
用の系が記載されている；これらの系の特異な特徴は、
ｐＨおよび／またはイオン濃度、並びに重合体濃度を調
整することによって、ゲル転移温度および／またはゲル
の硬さを変えることができることである。
【０００４】薬剤を施すための賦形剤として水性ゲル組
成物に頼る薬剤組成物が記載されている他の特許は、米
国特許第４、８８３、６６０号、第４、７６７、６１９
号、第４、５１１、５６３号および第４、８６１、７６
０号である。熱硬化性ゲル系についてはまた、米国特許
第４、９１１、９２６号に、哺乳動物の胸部または腹膜
腔の傷ついた組織に施すための系が記載されている。
従来技術では水性薬剤放出賦形剤およびそれらの等張
性については何も触れていないが、浸透圧による薬剤放
出系は米国特許第４、４３９、１９６号に記載があり、
ここでは浸透圧剤、補助薬、酵素、薬剤、プロドラッ
グ、農薬等を保持するための多数の区画室を用いてい
る。これらの物質は、室内の液体が、浸透圧薬剤放出系
が接触している環境に拡散するように半透膜によって囲
まれている。薬剤放出製剤は、薬剤または他の有益物質
の放出のための経口食物摂取、皮下注入、直腸、膣への
挿入または目に入れるために大きさを加減することがで
きる。この薬剤放出製剤は、半透膜の透過性によって薬
剤放出速度を制御するので、これらの薬剤または他の薬
剤配合物は、定義によると、哺乳動物の血液と浸透圧が
等しいものではない。
成物に頼る薬剤組成物が記載されている他の特許は、米
国特許第４、８８３、６６０号、第４、７６７、６１９
号、第４、５１１、５６３号および第４、８６１、７６
０号である。熱硬化性ゲル系についてはまた、米国特許
第４、９１１、９２６号に、哺乳動物の胸部または腹膜
腔の傷ついた組織に施すための系が記載されている。
従来技術では水性薬剤放出賦形剤およびそれらの等張
性については何も触れていないが、浸透圧による薬剤放
出系は米国特許第４、４３９、１９６号に記載があり、
ここでは浸透圧剤、補助薬、酵素、薬剤、プロドラッ
グ、農薬等を保持するための多数の区画室を用いてい
る。これらの物質は、室内の液体が、浸透圧薬剤放出系
が接触している環境に拡散するように半透膜によって囲
まれている。薬剤放出製剤は、薬剤または他の有益物質
の放出のための経口食物摂取、皮下注入、直腸、膣への
挿入または目に入れるために大きさを加減することがで
きる。この薬剤放出製剤は、半透膜の透過性によって薬
剤放出速度を制御するので、これらの薬剤または他の薬
剤配合物は、定義によると、哺乳動物の血液と浸透圧が
等しいものではない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の組成物および方
法を、薬理学的治療を必要とするまたは診断薬剤の投与
を必要とする哺乳動物の体の部分の治療に有用な薬理学
的に活性な薬剤を一般に含有する薬剤組成物の場合につ
いて説明する。本発明の１つの具体例の薬剤組成物は、
一般に超浸透圧性、等浸透圧性または低浸透圧性の特徴
を有する、浸透圧的に釣り合いがとれた、ｐＨ緩衝剤を
加えた生理学的に許容される薬剤である。体液と同じ浸
透圧であり、かつ緩衝剤を加えて涙のような体液と同じ
ようなｐＨにした等張混合物であるのが好ましい。涙の
ｐＨおよび浸透圧はそれぞれ約ｐＨ７．４および２９０
mOsm／kgである。さらに、本発明の薬剤組成物が確実に
感染源とならないように、本発明の薬剤組成物を任意に
殺菌する。
法を、薬理学的治療を必要とするまたは診断薬剤の投与
を必要とする哺乳動物の体の部分の治療に有用な薬理学
的に活性な薬剤を一般に含有する薬剤組成物の場合につ
いて説明する。本発明の１つの具体例の薬剤組成物は、
一般に超浸透圧性、等浸透圧性または低浸透圧性の特徴
を有する、浸透圧的に釣り合いがとれた、ｐＨ緩衝剤を
加えた生理学的に許容される薬剤である。体液と同じ浸
透圧であり、かつ緩衝剤を加えて涙のような体液と同じ
ようなｐＨにした等張混合物であるのが好ましい。涙の
ｐＨおよび浸透圧はそれぞれ約ｐＨ７．４および２９０
mOsm／kgである。さらに、本発明の薬剤組成物が確実に
感染源とならないように、本発明の薬剤組成物を任意に
殺菌する。
【０００６】多相系も有用であり、非水性溶質、非水性
溶媒および他の非水性添加剤を含有していてもよい。均
質な多相系は、系の作用性を変えることなく、添加剤、
例えば水不溶性高分子量脂肪酸およびアルコール、固定
油、揮発油およびワックス、モノ、ジおよびトリグリセ
リド、そして水不溶性合成重合体を含有していてもよ
い。
溶媒および他の非水性添加剤を含有していてもよい。均
質な多相系は、系の作用性を変えることなく、添加剤、
例えば水不溶性高分子量脂肪酸およびアルコール、固定
油、揮発油およびワックス、モノ、ジおよびトリグリセ
リド、そして水不溶性合成重合体を含有していてもよ
い。
【０００７】好ましい具体例では、本発明の組成物は、
周囲温度で低粘性の液体として治療を必要とする哺乳動
物の体の部分にこれを投与して哺乳動物の体と接触させ
たとき、非常に高粘度の半固体ゲルを形成しうる。本発
明の好ましい薬剤組成物は、周囲温度で低粘性の液体で
あるので、目のあらゆる部分に容易に移動して、露出組
織と本発明の薬剤組成物との接触が確実に最高なものと
なる。必要ならば、本発明の好ましい薬剤組成物は、冷
水のゆっくりした流れの下で流し去ってもよい。従っ
て、除去の際に、さらに傷をつけたり患者に苦痛を与え
ることは、最小にすることができる。
周囲温度で低粘性の液体として治療を必要とする哺乳動
物の体の部分にこれを投与して哺乳動物の体と接触させ
たとき、非常に高粘度の半固体ゲルを形成しうる。本発
明の好ましい薬剤組成物は、周囲温度で低粘性の液体で
あるので、目のあらゆる部分に容易に移動して、露出組
織と本発明の薬剤組成物との接触が確実に最高なものと
なる。必要ならば、本発明の好ましい薬剤組成物は、冷
水のゆっくりした流れの下で流し去ってもよい。従っ
て、除去の際に、さらに傷をつけたり患者に苦痛を与え
ることは、最小にすることができる。
【０００８】様々なポリオキシアルキレン重合体が本発
明の薬剤組成物の製造に適している。一般に、哺乳動物
の体温で半固体ゲルを形成するが、周囲温度で低粘度の
液体として組成物を得るために、好ましいゾルーゲル転
移温度が得られるように、水性溶液中の重合体濃度を調
整する必要がある。重合体の濃度および水溶性または水
分散性の薬理学的に活性な薬剤の濃度以外に、好ましい
等張性を得るために、他の適した賦形剤を加えなければ
ならない。
明の薬剤組成物の製造に適している。一般に、哺乳動物
の体温で半固体ゲルを形成するが、周囲温度で低粘度の
液体として組成物を得るために、好ましいゾルーゲル転
移温度が得られるように、水性溶液中の重合体濃度を調
整する必要がある。重合体の濃度および水溶性または水
分散性の薬理学的に活性な薬剤の濃度以外に、好ましい
等張性を得るために、他の適した賦形剤を加えなければ
ならない。
【０００９】図１は、０．１モルＴＲＩＳ塩酸塩バッフ
ァー中における異なる濃度での、ポリオキシアルキレン
共重合体であるポロキサマー（Poloxamer）４０７の溶
液状態およびゲル化状態における重量オスモル濃度を示
す曲線である。グラフの左側の目盛りは液体状態におけ
る重量オスモル濃度を示し、グラフの右側の目盛りはゲ
ル化状態にあるときの組成物の重量オスモル濃度を示
す。従って、曲線Ａは、ポロキサマー４０７の１リッタ
ー当たりの様々なグラム濃度での液体状態における重量
オスモル濃度を示すグラフである。曲線Ｂは、ゲル状態
の場合の重量オスモル濃度を示す。曲線Ａは、純水（脱
イオン水）の試料と比較したポロキサマー４０７溶液の
凝固点降下への影響を測定することによって得られる。
これらの曲線は、重量オスモル濃度および重合体濃度
を、二次方程式Ｙ＝Ａ＋Ｂｘ＋Ｃｘ2（式中、Ｙは重量
オスモル濃度であり、ｘは濃度であり、Ａ、ＢおよびＣ
は一定である）に当てはめることによって得られる。濃
度対重量オスモル濃度の関係は、この系では非直線関係
である。
ァー中における異なる濃度での、ポリオキシアルキレン
共重合体であるポロキサマー（Poloxamer）４０７の溶
液状態およびゲル化状態における重量オスモル濃度を示
す曲線である。グラフの左側の目盛りは液体状態におけ
る重量オスモル濃度を示し、グラフの右側の目盛りはゲ
ル化状態にあるときの組成物の重量オスモル濃度を示
す。従って、曲線Ａは、ポロキサマー４０７の１リッタ
ー当たりの様々なグラム濃度での液体状態における重量
オスモル濃度を示すグラフである。曲線Ｂは、ゲル状態
の場合の重量オスモル濃度を示す。曲線Ａは、純水（脱
イオン水）の試料と比較したポロキサマー４０７溶液の
凝固点降下への影響を測定することによって得られる。
これらの曲線は、重量オスモル濃度および重合体濃度
を、二次方程式Ｙ＝Ａ＋Ｂｘ＋Ｃｘ2（式中、Ｙは重量
オスモル濃度であり、ｘは濃度であり、Ａ、ＢおよびＣ
は一定である）に当てはめることによって得られる。濃
度対重量オスモル濃度の関係は、この系では非直線関係
である。
【００１０】好ましい具体例では、周囲温度では液体で
あり、哺乳動物の体温では半固体に転移するという特異
な特徴を有するポリオキシアルキレンブロック共重合体
を含有する水性薬剤賦形剤は、ゲル状態で等張性にする
ことができ、そして緩衝剤を加えてｐＨを哺乳動物の体
液（たとえば涙）と同じようにすることができることを
見いだした。そのような体液のｐＨおよび浸透圧はそれ
ぞれ７．４および２９０mosm/kgである。従って、薬理
学的に活性な薬剤を、ゲル状態または哺乳動物の体温で
ゲルに変わる液体状態で、放出することは有利なことで
ある。薬理学的な治療を必要とする哺乳動物の体の部分
を、このように、体液のｐＨおよび浸透圧と釣り合った
ｐＨおよび浸透圧特性を有するゲル組成物で治療する。
本発明の薬剤組成物は、任意に殺菌状態で提供してもよ
い。
あり、哺乳動物の体温では半固体に転移するという特異
な特徴を有するポリオキシアルキレンブロック共重合体
を含有する水性薬剤賦形剤は、ゲル状態で等張性にする
ことができ、そして緩衝剤を加えてｐＨを哺乳動物の体
液（たとえば涙）と同じようにすることができることを
見いだした。そのような体液のｐＨおよび浸透圧はそれ
ぞれ７．４および２９０mosm/kgである。従って、薬理
学的に活性な薬剤を、ゲル状態または哺乳動物の体温で
ゲルに変わる液体状態で、放出することは有利なことで
ある。薬理学的な治療を必要とする哺乳動物の体の部分
を、このように、体液のｐＨおよび浸透圧と釣り合った
ｐＨおよび浸透圧特性を有するゲル組成物で治療する。
本発明の薬剤組成物は、任意に殺菌状態で提供してもよ
い。
【００１１】本発明の薬剤組成物の製造には下記の周知
のポリオキシアルキレンブロック共重合体が適している
他に、水中において低濃度でゲルを形成するあまり知ら
れていない他のポリオキシアルキレン重合体も適してい
る。そのような重合体の１つは、米国特許第４、８１
０、５０３号に記載されている。これらの重合体は、一
般的なポリエーテルポリオールを、平均炭素原子数約２
０−約４５のアルファオレフィンエポキシドまたはこれ
らの混合物でキャッピングすることによって製造され
る。これらの重合体の水溶液は、表面活性剤（イオン性
でも非イオン性でもよい）と組み合わせた状態でゲル化
する。キャッピングしたポリエーテル重合体と表面活性
剤とを組み合わせることによって、低濃度（通常、全体
で１０重量％を越えない）のキャッピングしたポリエー
テル重合体と表面活性剤との水性ゲルが得られる。これ
らの水性ゲルの詳しい製法については、米国特許第４、
８１０、５０３号に記載がある。上記水性ゲルの大体の
製法を以下に記す。これらのゲルの製造に用いる好まし
い表面活性剤も上記の特許に記載されている。
のポリオキシアルキレンブロック共重合体が適している
他に、水中において低濃度でゲルを形成するあまり知ら
れていない他のポリオキシアルキレン重合体も適してい
る。そのような重合体の１つは、米国特許第４、８１
０、５０３号に記載されている。これらの重合体は、一
般的なポリエーテルポリオールを、平均炭素原子数約２
０−約４５のアルファオレフィンエポキシドまたはこれ
らの混合物でキャッピングすることによって製造され
る。これらの重合体の水溶液は、表面活性剤（イオン性
でも非イオン性でもよい）と組み合わせた状態でゲル化
する。キャッピングしたポリエーテル重合体と表面活性
剤とを組み合わせることによって、低濃度（通常、全体
で１０重量％を越えない）のキャッピングしたポリエー
テル重合体と表面活性剤との水性ゲルが得られる。これ
らの水性ゲルの詳しい製法については、米国特許第４、
８１０、５０３号に記載がある。上記水性ゲルの大体の
製法を以下に記す。これらのゲルの製造に用いる好まし
い表面活性剤も上記の特許に記載されている。
【００１２】従来の共重合体ポリエーテルポリオール
は、中間体として、エチレンオキサイドおよび少なくと
も１種の炭素原子数３−４の低級アルキレンオキシドの
ブロックまたはヘテリック中間体を製造することによっ
て製造する。次に、これらをアルファオレフィンエポキ
シドでキャップして重合体を製造する。このアルファオ
レフィンオキシドでキャップしたエチレンオキサイドホ
モポリマーも、中間体として有用である。ヘテリック共
重合体中間体は、エチレンオキサイドと少なくとも１種
の炭素原子数３−４の低級アルキレンオキシドを、少な
くとも２個の活性水素原子、好ましくは２−６個の活性
水素原子を有する低分子量活性水素含有化合物開始剤、
例えば炭素原子数２−１０およびヒドロキシル基数２−
６を含有する多価アルコール、と混合し、この混合物を
約５０ー１５０℃、好ましくは８０−１３０℃の温度範
囲で、不活性ガス圧、好ましくは約２．１１−６．３３
ｋｇ／ｃｍ 2 （３０−９０psig）、の下で加熱すること
によって製造する。
は、中間体として、エチレンオキサイドおよび少なくと
も１種の炭素原子数３−４の低級アルキレンオキシドの
ブロックまたはヘテリック中間体を製造することによっ
て製造する。次に、これらをアルファオレフィンエポキ
シドでキャップして重合体を製造する。このアルファオ
レフィンオキシドでキャップしたエチレンオキサイドホ
モポリマーも、中間体として有用である。ヘテリック共
重合体中間体は、エチレンオキサイドと少なくとも１種
の炭素原子数３−４の低級アルキレンオキシドを、少な
くとも２個の活性水素原子、好ましくは２−６個の活性
水素原子を有する低分子量活性水素含有化合物開始剤、
例えば炭素原子数２−１０およびヒドロキシル基数２−
６を含有する多価アルコール、と混合し、この混合物を
約５０ー１５０℃、好ましくは８０−１３０℃の温度範
囲で、不活性ガス圧、好ましくは約２．１１−６．３３
ｋｇ／ｃｍ 2 （３０−９０psig）、の下で加熱すること
によって製造する。
【００１３】ブロック共重合体中間体は、エチレンオキ
サイドまたは上記の炭素原子数３−４のアルキレンオキ
シドと、上記の活性水素含有化合物とを反応させ、その
後他のアルキレンオキシドと反応させることによって製
造する。
サイドまたは上記の炭素原子数３−４のアルキレンオキ
シドと、上記の活性水素含有化合物とを反応させ、その
後他のアルキレンオキシドと反応させることによって製
造する。
【００１４】エチレンオキサイドおよび炭素原子数３−
４のアルキレンオキシドは、得られるポリエーテル生成
物が少なくとも１０重量％、好ましくは約７０−約９０
重量％のエチレンオキサイド残留物を含有するような量
で、上記中間体に用いる。エチレンオキサイドホモポリ
マー中間体は、エチレンオキサイドと上記活性水素含有
化合物とを反応させることによって製造する。ブロック
共重合体およびエチレンオキサイドホモポリマー中間体
を製造する反応条件は、ヘテリック共重合体中間体の場
合と同様である。温度および圧力は上記の範囲に、約１
−１０時間、好ましくは１−３時間保つ。
４のアルキレンオキシドは、得られるポリエーテル生成
物が少なくとも１０重量％、好ましくは約７０−約９０
重量％のエチレンオキサイド残留物を含有するような量
で、上記中間体に用いる。エチレンオキサイドホモポリ
マー中間体は、エチレンオキサイドと上記活性水素含有
化合物とを反応させることによって製造する。ブロック
共重合体およびエチレンオキサイドホモポリマー中間体
を製造する反応条件は、ヘテリック共重合体中間体の場
合と同様である。温度および圧力は上記の範囲に、約１
−１０時間、好ましくは１−３時間保つ。
【００１５】従来のポリエーテル中間体の変性に用いる
アルファオレフィンオキシドは、一般に平均して２０−
４５、好ましくは２０−３０個の炭素原子を含有するこ
れらの酸化物および市販のこれらの混合物である。さら
に効果的なキャップされたポリエーテルを得るのに必要
なアルファオレフィンの量は一般に、ポリエーテル全量
の約０．３−１０％、好ましくは約４−８％である。
アルファオレフィンオキシドは、一般に平均して２０−
４５、好ましくは２０−３０個の炭素原子を含有するこ
れらの酸化物および市販のこれらの混合物である。さら
に効果的なキャップされたポリエーテルを得るのに必要
なアルファオレフィンの量は一般に、ポリエーテル全量
の約０．３−１０％、好ましくは約４−８％である。
【００１６】アルキレンオキシドおよびエチレンオキサ
イドホモポリマーのヘテリックおよびブロック共重合体
の製造は周知であり、これらの重合体の製造についてさ
らに記載する必要はない。低級アルキレンオキシドのヘ
テリック共重合体の製造についての詳細は、米国特許第
３、８２９、５０６号に記載されている。低級アルキレ
ンオキシドのブロック共重合体の製造についてのそれ以
上の情報は米国特許第３、５３５、３０７号、第３、０
３６、１１８号、第２、９７９、５７８号、第２、６７
７、７００号および第２、６７５、６１９号から得られ
る。
イドホモポリマーのヘテリックおよびブロック共重合体
の製造は周知であり、これらの重合体の製造についてさ
らに記載する必要はない。低級アルキレンオキシドのヘ
テリック共重合体の製造についての詳細は、米国特許第
３、８２９、５０６号に記載されている。低級アルキレ
ンオキシドのブロック共重合体の製造についてのそれ以
上の情報は米国特許第３、５３５、３０７号、第３、０
３６、１１８号、第２、９７９、５７８号、第２、６７
７、７００号および第２、６７５、６１９号から得られ
る。
【００１７】表面活性剤はイオン性でも非イオン性でも
よく、多数の表面活性剤および多種の表面活性剤を用い
てもよい。本発明の等張ゲルの製造に全ての表面活性剤
が有効ではないが、多数の表面活性剤が有効であるとい
うことによって、この分野に詳しい人であれば最少の試
行錯誤でそのような表面活性剤を容易に選択することが
できる。
よく、多数の表面活性剤および多種の表面活性剤を用い
てもよい。本発明の等張ゲルの製造に全ての表面活性剤
が有効ではないが、多数の表面活性剤が有効であるとい
うことによって、この分野に詳しい人であれば最少の試
行錯誤でそのような表面活性剤を容易に選択することが
できる。
【００１８】本発明の水性組成物に用いるキャップされ
たポリエーテル重合体および表面活性剤の量は、それぞ
れ１．０重量％以下の少ない量であり、これは他の成分
の種類および量によって変化する。いずれの成分も、経
済的な観点から決められる量の最高の量ではない。しか
しながら、キャップされた重合体および表面活性剤の全
量は一般に１０重量％を越えない。
たポリエーテル重合体および表面活性剤の量は、それぞ
れ１．０重量％以下の少ない量であり、これは他の成分
の種類および量によって変化する。いずれの成分も、経
済的な観点から決められる量の最高の量ではない。しか
しながら、キャップされた重合体および表面活性剤の全
量は一般に１０重量％を越えない。
【００１９】薬剤組成物を目に使用する薬剤放出組成物
として用いる場合、目に生理学的によくない効果が及ぶ
のを避けるために、薬剤賦形剤のｐＨおよび重量オスモ
ル濃度を、目のｐＨおよび重量オスモル濃度に釣り合わ
せると好ましい。さらに、目に投与されたかなりの割合
の薬剤は流れ去ってしまうことに注目する。これは特
に、薬理学的に活性な薬剤を含有する液体組成物を、目
の角膜に施す場合に当てはまる。従って、そのような場
合、目に投与されたほんの少量の薬剤組成物が数分間、
角膜に接触してとどまり、そして角膜に浸透するのはさ
らに少量の薬剤組成物だけである。これらの不利な点を
解消するために、薬理学的に活性な薬剤を含有する粘性
の溶液、ゲル、軟膏または固体の眼内インプラントを使
用することが知られている。固体インプラントを使用す
ることによって、薬剤の放出は向上したが、多くの患者
にとって、インプラントを結膜部分に導入することは受
け入れ難いことである。
として用いる場合、目に生理学的によくない効果が及ぶ
のを避けるために、薬剤賦形剤のｐＨおよび重量オスモ
ル濃度を、目のｐＨおよび重量オスモル濃度に釣り合わ
せると好ましい。さらに、目に投与されたかなりの割合
の薬剤は流れ去ってしまうことに注目する。これは特
に、薬理学的に活性な薬剤を含有する液体組成物を、目
の角膜に施す場合に当てはまる。従って、そのような場
合、目に投与されたほんの少量の薬剤組成物が数分間、
角膜に接触してとどまり、そして角膜に浸透するのはさ
らに少量の薬剤組成物だけである。これらの不利な点を
解消するために、薬理学的に活性な薬剤を含有する粘性
の溶液、ゲル、軟膏または固体の眼内インプラントを使
用することが知られている。固体インプラントを使用す
ることによって、薬剤の放出は向上したが、多くの患者
にとって、インプラントを結膜部分に導入することは受
け入れ難いことである。
【００２０】この問題を解決するために、室温で液体で
あり、人の体温で半固体となる薬剤放出系、例えばプル
ロニック（PLURONIC、商標)ポリオールを使用する米国特
許第４、１８８、３７３号に記載の系、が提案された。
米国特許第４、８６１、７６０号および第４、４７４、
７５１号には、液体ゲル相転移を示す目の薬剤放出系が
記載されている。米国特許第４、４７４、７５１号に
は、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレン
ジアミン、ペンチレンジアミンまたはヘキシレンジアミ
ンのテトラ置換誘導体である重合体が記されている。こ
れらは様々な長さの鎖のポリ（オキシプロピレン）およ
びポリ（オキシエチレン）のブロック共重合体として記
載されている。これらの重合体は水性薬剤放出賦形剤に
用いられることが記載されており、これは、薬剤放出賦
形剤の全体量に基づいて、１０−５０重量％の共重合体
を含んでいる。
あり、人の体温で半固体となる薬剤放出系、例えばプル
ロニック（PLURONIC、商標)ポリオールを使用する米国特
許第４、１８８、３７３号に記載の系、が提案された。
米国特許第４、８６１、７６０号および第４、４７４、
７５１号には、液体ゲル相転移を示す目の薬剤放出系が
記載されている。米国特許第４、４７４、７５１号に
は、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレン
ジアミン、ペンチレンジアミンまたはヘキシレンジアミ
ンのテトラ置換誘導体である重合体が記されている。こ
れらは様々な長さの鎖のポリ（オキシプロピレン）およ
びポリ（オキシエチレン）のブロック共重合体として記
載されている。これらの重合体は水性薬剤放出賦形剤に
用いられることが記載されており、これは、薬剤放出賦
形剤の全体量に基づいて、１０−５０重量％の共重合体
を含んでいる。
【００２１】上記米国特許第４、８６１、７６０号の眼
科学的に用いられる液体ゲル相転移組成物は、米国特許
第４、４７４、７５１号のような系に用いられるものよ
り１０−１００倍低い濃度でゲルを形成する重合体を含
んでおり、これは熱によってゲル化する。従って、米国
特許第４、８６１、７６０号の薬剤放出系は目に非常に
よく受け入れられるとある。米国特許第４、８６１、７
６０号の薬剤放出賦形剤で用いられる重合体は微生物の
発酵によって得られる多糖類として記載されている。
科学的に用いられる液体ゲル相転移組成物は、米国特許
第４、４７４、７５１号のような系に用いられるものよ
り１０−１００倍低い濃度でゲルを形成する重合体を含
んでおり、これは熱によってゲル化する。従って、米国
特許第４、８６１、７６０号の薬剤放出系は目に非常に
よく受け入れられるとある。米国特許第４、８６１、７
６０号の薬剤放出賦形剤で用いられる重合体は微生物の
発酵によって得られる多糖類として記載されている。
【００２２】一般に、本発明のポリオキシアルキレンブ
ロック共重合体は、次のように定義される：以下の式の
ポリオキシアルキレンブロック共重合体：
ロック共重合体は、次のように定義される：以下の式の
ポリオキシアルキレンブロック共重合体：
【００２３】
【００２４】（式中、Ａは酸素／炭素原子比が０．５未
満のポリオキシアルキレン部分であり、ｘは少なくとも
２であり、Ｙは水またはｘ個の反応性水素原子を含有す
る有機化合物から誘導されるものであり、Ｅは共重合体
の少なくとも６０重量％を構成するポリオキシエチレン
部分であり、ｎは、中間体：
満のポリオキシアルキレン部分であり、ｘは少なくとも
２であり、Ｙは水またはｘ個の反応性水素原子を含有す
る有機化合物から誘導されるものであり、Ｅは共重合体
の少なくとも６０重量％を構成するポリオキシエチレン
部分であり、ｎは、中間体：
【００２５】
【００２６】のヒドロキシル価で測定して、平均分子量
が少なくとも約５００−約９００となる値であり、そし
て共重合体の全体平均分子量は少なくとも約５，０００
である）。
が少なくとも約５００−約９００となる値であり、そし
て共重合体の全体平均分子量は少なくとも約５，０００
である）。
【００２７】好ましいのは、以下の式のポリオキシアル
キレンブロック共重合体である：
キレンブロック共重合体である：
【００２８】
【００２９】［式中、ａは、（Ｃ4Ｈ8Ｏ）aで表される
疎水性基が、ヒドロキシル価で測定して、少なくとも約
５００の分子量を有するような整数であり、ポリオキシ
エチレン鎖は共重合体の少なくとも約７０重量％を構成
し、共重合体の全体平均分子量は少なくとも１５，００
０である］あるいは式：
疎水性基が、ヒドロキシル価で測定して、少なくとも約
５００の分子量を有するような整数であり、ポリオキシ
エチレン鎖は共重合体の少なくとも約７０重量％を構成
し、共重合体の全体平均分子量は少なくとも１５，００
０である］あるいは式：
【００３０】
【００３１】［式中、ａは、（Ｃ3Ｈ6Ｏ）aで表される
疎水性基が、ヒドロキシル価で測定して、少なくとも約
９００の平均分子量を有するような整数であり、ポリオ
キシエチレン鎖は共重合体の少なくとも約７０重量％を
構成し、共重合体の全体平均分子量は少なくとも１５，
０００である］あるいは式：
疎水性基が、ヒドロキシル価で測定して、少なくとも約
９００の平均分子量を有するような整数であり、ポリオ
キシエチレン鎖は共重合体の少なくとも約７０重量％を
構成し、共重合体の全体平均分子量は少なくとも１５，
０００である］あるいは式：
【００３２】
【００３３】［式中、Ｖ、ａおよびｂは、共重合体が少
なくとも約１，５００の疎水性基分子量、少なくとも約
７０％の親水性基および少なくとも約１５，０００の全
体平均分子量を有するような整数である］。
なくとも約１，５００の疎水性基分子量、少なくとも約
７０％の親水性基および少なくとも約１５，０００の全
体平均分子量を有するような整数である］。
【００３４】最も好ましいのは以下の式のポリオキシア
ルキレンブロック共重合体である
ルキレンブロック共重合体である
【００３５】
【００３６】これらの重合体は好ましくは、本発明の組
成物の全重量の約１０−約３０重量％の量で存在させ
る。
成物の全重量の約１０−約３０重量％の量で存在させ
る。
【００３７】薬剤放出用の本発明の薬剤賦形剤は、従来
の薬剤放出法のものより改良されており、その改良点
は、薬剤放出組成物をゲル状態において等張特性を有す
るように配合することによって、これらの組成物が目、
皮膚、体腔に用いるのにあるいは注射用に用いるのに、
好ましくは最適なものとなっていることである。一般
に、本発明の組成物をゲル状態で高浸透圧性または低浸
透圧性に配合することもできる。本発明の薬剤放出組成
物の重量オスモル濃度を、例えば涙のような体液の重量
オスモル濃度に釣り合わせることによって、本発明の薬
剤放出系を目、皮膚、体腔に施したときのまたは注射す
ることによって施したときの炎症または他の不快感をな
くすことができる。本発明の組成物によって哺乳動物の
目に施すことができる薬剤または診断薬剤の例を以下に
示す：ベータラクタム抗生物質のような抗細菌物質、例
えばセホキシチン、ｎ−ホルムアミドイルチエナマイシ
ンおよび他のチエナマイシン誘導体、テトラサイクリ
ン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、カルベニシ
リン、コリスチン、ペニシリンＧ，ポリミキシンＢ，バ
ンコマイシン、セファゾリン、セファロリジン、チブロ
リファマイシン、グラミシジン、バクチトラシンおよび
スルホンアミド；アミノグリコシド抗生物質、例えばゲ
ンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、シソミシン
およびトブラマイシン；ナリジクス酸およびその類似
物、例えばノルフロキサシンおよび抗微生物剤の組み合
わせであるフルオロアラニン／ペンチジドン、ニトロフ
ラゾンおよびそれらの類似物；抗ヒスタミン薬およびう
っ血除去薬、例えばピリルアミン、クロルフェニラミ
ン、テトラヒドラゾリン、アンタゾリンおよびこれらの
類似物；ヒスタミン放出乳細胞抑制剤、例えばクロモリ
ン；抗炎症薬、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、
酢酸ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾ
ン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、
メチルプレドニゾロン、メドリゾン、フルオロメトロ
ン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウ
ム、トリアムシノロン、インドメタシン、スリンダック
（sulindac)、その塩およびその相当する硫化物、およ
びこれらの類似物；縮瞳薬および抗コリン作動薬、例え
ばエコチオフェート、ピロカルピン、サリチル酸フィゾ
スチグミン、フルオロリン酸ジイソプロピル、エピネフ
リン、ジピバロピルエピネフリン、ネオスチグミン、ヨ
ウ化エコチオペート、臭化デメカリウム、塩化カルバモ
イルコリン、メタコリン、ベタネコール、およびこれら
の類似物；散瞳薬、例えばアトロピン、ホマトロピン、
スコポラミン、ヒドロキシアンフェタミン、エフェドリ
ン、コカイン、トロピカミド、フェニレフリン、シクロ
ペントレート、オキシフェノニウム、オイカトロピン、
およびこれらの類似物。
の薬剤放出法のものより改良されており、その改良点
は、薬剤放出組成物をゲル状態において等張特性を有す
るように配合することによって、これらの組成物が目、
皮膚、体腔に用いるのにあるいは注射用に用いるのに、
好ましくは最適なものとなっていることである。一般
に、本発明の組成物をゲル状態で高浸透圧性または低浸
透圧性に配合することもできる。本発明の薬剤放出組成
物の重量オスモル濃度を、例えば涙のような体液の重量
オスモル濃度に釣り合わせることによって、本発明の薬
剤放出系を目、皮膚、体腔に施したときのまたは注射す
ることによって施したときの炎症または他の不快感をな
くすことができる。本発明の組成物によって哺乳動物の
目に施すことができる薬剤または診断薬剤の例を以下に
示す：ベータラクタム抗生物質のような抗細菌物質、例
えばセホキシチン、ｎ−ホルムアミドイルチエナマイシ
ンおよび他のチエナマイシン誘導体、テトラサイクリ
ン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、カルベニシ
リン、コリスチン、ペニシリンＧ，ポリミキシンＢ，バ
ンコマイシン、セファゾリン、セファロリジン、チブロ
リファマイシン、グラミシジン、バクチトラシンおよび
スルホンアミド；アミノグリコシド抗生物質、例えばゲ
ンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、シソミシン
およびトブラマイシン；ナリジクス酸およびその類似
物、例えばノルフロキサシンおよび抗微生物剤の組み合
わせであるフルオロアラニン／ペンチジドン、ニトロフ
ラゾンおよびそれらの類似物；抗ヒスタミン薬およびう
っ血除去薬、例えばピリルアミン、クロルフェニラミ
ン、テトラヒドラゾリン、アンタゾリンおよびこれらの
類似物；ヒスタミン放出乳細胞抑制剤、例えばクロモリ
ン；抗炎症薬、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、
酢酸ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾ
ン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、
メチルプレドニゾロン、メドリゾン、フルオロメトロ
ン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウ
ム、トリアムシノロン、インドメタシン、スリンダック
（sulindac)、その塩およびその相当する硫化物、およ
びこれらの類似物；縮瞳薬および抗コリン作動薬、例え
ばエコチオフェート、ピロカルピン、サリチル酸フィゾ
スチグミン、フルオロリン酸ジイソプロピル、エピネフ
リン、ジピバロピルエピネフリン、ネオスチグミン、ヨ
ウ化エコチオペート、臭化デメカリウム、塩化カルバモ
イルコリン、メタコリン、ベタネコール、およびこれら
の類似物；散瞳薬、例えばアトロピン、ホマトロピン、
スコポラミン、ヒドロキシアンフェタミン、エフェドリ
ン、コカイン、トロピカミド、フェニレフリン、シクロ
ペントレート、オキシフェノニウム、オイカトロピン、
およびこれらの類似物。
【００３８】目の症状および病巣の治療に他の薬剤を使
用することもできる。それらの例を以下に示す：緑内障
治療薬、例えばチモロール、特にそのマレイン酸塩、お
よびＲ−チモロール、およびチモロールまたはＲ−チモ
ロールとピロカルピンとの組み合わせ、並びに他の多く
のアドレナリン作用薬および／または拮抗薬：エピネフ
リンおよびエピネフリン複合体、またはプロドラッグ、
例えば酒石酸水素塩、硼酸塩、塩酸塩およびジピベフリ
ン誘導体；炭酸脱水酵素抑制剤、例えばアセタゾールア
ミド、ジクロルフェナミド、２−（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）−チオチオフェンスルホンアミド、６−ヒドロキ
シー２−ベンゾチアゾールスルホンアミドおよび６−ピ
バロイルオキシー２−ベンゾチアゾールスルホンアミ
ド；寄生虫治療薬および／または原虫治療薬、例えばイ
ベルメクチン、ピリメタミン、トリスルファピジミジ
ン、クリンダマイシンおよびコルチコステロイド製剤；
抗ウイルス活性をもつ化合物、例えばアシクロビール、
５−ヨードー２′ーデオキシウリジン（ＩＤＵ）、アデ
ノシンアラビノシド（Ａｒａ−Ａ）、トリフルオロチミ
ジン、インテルフェロンおよびインターフェロン誘導
剤、例えばポリＩ：Ｃ；抗真菌薬、例えばアンフォテリ
シンＢ、ナイスタチン、フルシトシン、ナタマイシンお
よびミコナゾール；麻酔薬、例えばエチドカイン、コカ
イン、ベノキシネート、塩酸ジブカイン、塩酸ジクロニ
ン、ネイパイン、塩酸フェナカイン、ピペロカイン、塩
酸プロパラカイン、塩酸テトラカイン、ヘキシルカイ
ン、ブピバカイン、リドカイン、メピバカインおよびプ
リロカイン；目の診断薬剤、例えば （ａ） 網膜の検査に用いる薬剤、例えばフルオレセイ
ンナトリウム； （ｂ） 結膜、角膜および涙器の検査に用いる薬剤、例
えばフルオレセインおよびローズベンガル；そして （ｃ） 異常な瞳孔反応の検査に用いる薬剤、例えばメ
タクロリン、コカイン、アドレナリン、アトロピン、ヒ
ドロキシアンフェタミンおよびピロカルピン；手術の際
に補助薬として用いられる目の薬剤、例えばアルファー
キモトリプシンおよびヒアルロニダーゼ；キレート化
剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）お
よびデフェロキサミン；免疫抑制剤および代謝拮抗薬、
例えばメトトレキセート、シクロホスファミド、６−メ
ルカプトプリンおよびアザチオプリンおよび上記化合物
の組み合わせ、例えば硫酸ネオマイシンとデキサメタゾ
ンリン酸ナトリウムの組み合わせのような抗生物質／抗
炎症剤の組み合わせ、およびマレイン酸チモロールとア
セクリジンの組み合わせのような緑内障の治療に同時に
用いられる組み合わせ。
用することもできる。それらの例を以下に示す：緑内障
治療薬、例えばチモロール、特にそのマレイン酸塩、お
よびＲ−チモロール、およびチモロールまたはＲ−チモ
ロールとピロカルピンとの組み合わせ、並びに他の多く
のアドレナリン作用薬および／または拮抗薬：エピネフ
リンおよびエピネフリン複合体、またはプロドラッグ、
例えば酒石酸水素塩、硼酸塩、塩酸塩およびジピベフリ
ン誘導体；炭酸脱水酵素抑制剤、例えばアセタゾールア
ミド、ジクロルフェナミド、２−（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）−チオチオフェンスルホンアミド、６−ヒドロキ
シー２−ベンゾチアゾールスルホンアミドおよび６−ピ
バロイルオキシー２−ベンゾチアゾールスルホンアミ
ド；寄生虫治療薬および／または原虫治療薬、例えばイ
ベルメクチン、ピリメタミン、トリスルファピジミジ
ン、クリンダマイシンおよびコルチコステロイド製剤；
抗ウイルス活性をもつ化合物、例えばアシクロビール、
５−ヨードー２′ーデオキシウリジン（ＩＤＵ）、アデ
ノシンアラビノシド（Ａｒａ−Ａ）、トリフルオロチミ
ジン、インテルフェロンおよびインターフェロン誘導
剤、例えばポリＩ：Ｃ；抗真菌薬、例えばアンフォテリ
シンＢ、ナイスタチン、フルシトシン、ナタマイシンお
よびミコナゾール；麻酔薬、例えばエチドカイン、コカ
イン、ベノキシネート、塩酸ジブカイン、塩酸ジクロニ
ン、ネイパイン、塩酸フェナカイン、ピペロカイン、塩
酸プロパラカイン、塩酸テトラカイン、ヘキシルカイ
ン、ブピバカイン、リドカイン、メピバカインおよびプ
リロカイン；目の診断薬剤、例えば （ａ） 網膜の検査に用いる薬剤、例えばフルオレセイ
ンナトリウム； （ｂ） 結膜、角膜および涙器の検査に用いる薬剤、例
えばフルオレセインおよびローズベンガル；そして （ｃ） 異常な瞳孔反応の検査に用いる薬剤、例えばメ
タクロリン、コカイン、アドレナリン、アトロピン、ヒ
ドロキシアンフェタミンおよびピロカルピン；手術の際
に補助薬として用いられる目の薬剤、例えばアルファー
キモトリプシンおよびヒアルロニダーゼ；キレート化
剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）お
よびデフェロキサミン；免疫抑制剤および代謝拮抗薬、
例えばメトトレキセート、シクロホスファミド、６−メ
ルカプトプリンおよびアザチオプリンおよび上記化合物
の組み合わせ、例えば硫酸ネオマイシンとデキサメタゾ
ンリン酸ナトリウムの組み合わせのような抗生物質／抗
炎症剤の組み合わせ、およびマレイン酸チモロールとア
セクリジンの組み合わせのような緑内障の治療に同時に
用いられる組み合わせ。
【００３９】本発明の薬剤組成物を哺乳動物の皮膚に投
与する場合、適当な薬剤、例えば抗菌性物質、抗感染
薬、麻酔薬、抗炎症剤、駆虫剤、抗ウイルス剤、抗真菌
薬、鎮痛薬および診断薬、を使用することが考えられ
る。代表的な抗菌物質は、ベータラクタム抗生物質、テ
トラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシ
ン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、ア
ニモグリソシド抗生物質、トブラマイシン、ニトロフラ
ゾン、ナリジクス酸および類似物、フルダラニン／ペン
チズドンの抗微生物剤の組み合わせ、酢酸マフェナイ
ド、銀スルファジアジンおよびニトロフラゾンである。
代表的なベータラクタム抗生物質または代表的な抗感染
薬は、ヨウ素、クロラミン、塩化ベンザルコニウムおよ
びフェノールである。代表的な抗炎症薬剤は、コルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾ
ン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリアムシナ
ロン、インドメタシン、スリンダックおよびその塩およ
び相当する硫化物である。代表的な駆虫剤はイベルメク
チンである。代表的な抗ウイルス薬はアシクロビールお
よびインターフェロンである。代表的な麻酔薬はベンゾ
カイン、リドカインおよびジブカインである。代表的な
抗真菌薬はトルナフテート、ウンデシレン酸、サリチル
酸、ウンデシレン酸亜鉛ミコナゾールおよびチアベンダ
ゾールである。代表的な鎮痛薬はメチルサリチレート、
メントール、樟脳、メチルニコチネート、トリエタノー
ルアミンサリチリレート、グリコールサリチレートおよ
びサリチルアミンである。代表的な診断薬化合物はｎ−
アルキルカーボネート、コレステリルオレイルカーボネ
ート、コレステリルノナノエートまたはコレステリルベ
ンゾエートであり、これらは全て適当な割合で液晶反応
を示す。
与する場合、適当な薬剤、例えば抗菌性物質、抗感染
薬、麻酔薬、抗炎症剤、駆虫剤、抗ウイルス剤、抗真菌
薬、鎮痛薬および診断薬、を使用することが考えられ
る。代表的な抗菌物質は、ベータラクタム抗生物質、テ
トラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシ
ン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、ア
ニモグリソシド抗生物質、トブラマイシン、ニトロフラ
ゾン、ナリジクス酸および類似物、フルダラニン／ペン
チズドンの抗微生物剤の組み合わせ、酢酸マフェナイ
ド、銀スルファジアジンおよびニトロフラゾンである。
代表的なベータラクタム抗生物質または代表的な抗感染
薬は、ヨウ素、クロラミン、塩化ベンザルコニウムおよ
びフェノールである。代表的な抗炎症薬剤は、コルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾ
ン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリアムシナ
ロン、インドメタシン、スリンダックおよびその塩およ
び相当する硫化物である。代表的な駆虫剤はイベルメク
チンである。代表的な抗ウイルス薬はアシクロビールお
よびインターフェロンである。代表的な麻酔薬はベンゾ
カイン、リドカインおよびジブカインである。代表的な
抗真菌薬はトルナフテート、ウンデシレン酸、サリチル
酸、ウンデシレン酸亜鉛ミコナゾールおよびチアベンダ
ゾールである。代表的な鎮痛薬はメチルサリチレート、
メントール、樟脳、メチルニコチネート、トリエタノー
ルアミンサリチリレート、グリコールサリチレートおよ
びサリチルアミンである。代表的な診断薬化合物はｎ−
アルキルカーボネート、コレステリルオレイルカーボネ
ート、コレステリルノナノエートまたはコレステリルベ
ンゾエートであり、これらは全て適当な割合で液晶反応
を示す。
【００４０】本発明の薬剤組成物を皮下または筋肉内注
射に使用する場合、以下の群から選ばれる種類の薬剤が
用いられる：抗菌物質、抗ヒスタミン薬およびうっ血除
去薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗ウイルス薬、局所麻酔薬、
抗真菌薬、抗アメーバ薬または抗トリコモナス薬、鎮痛
薬、抗関節炎薬、抗ぜん息薬、抗凝固薬、抗けいれん
薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗腫瘍薬、抗神経病薬、抗高
血圧症薬および筋肉弛緩薬。代表的な抗菌物質はベータ
ラクタム抗生物質、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、
スルホンアミド、アミノグリコシド抗生物質、トブラマ
イシン、ニトロフラゾン、ナリジクス酸および類似物お
よびフルダラニン／ペンチジドンの抗微生物薬の組み合
わせである。代表的な抗ヒスタミン薬およびうっ血除去
薬はペリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドロゾ
リンおよびアンタゾリンである。代表的な抗炎症薬はコ
ルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、デキサ
メタゾン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリア
ムシノロン、インドメタシン、スリンダックおよびその
塩および相当する硫化物である。代表的な駆虫薬化合物
はイベルメクチンである。代表的な抗ウイルス化合物は
アシクロビールおよびインターフェロンである。代表的
な鎮痛薬はジフルニザル、アスピリンまたはアセトアミ
ノフェンである。代表的な抗関節炎薬はフェニルブタゾ
ン、インドメタシン、スリンダック、その塩および相当
する硫化物、デキサメタゾン、イブプロフェン、アロプ
リノール、オキシフェンブタゾンまたはプロベネシドで
ある。代表的な抗ぜん息薬はテオフィリン、エフェドリ
ン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびエピネフリン
である。代表的な抗凝固薬はヘパリン、ビスヒドロキシ
クマリンおよびワルファリンである。代表的な抗痙攣薬
はジフェニルヒドラントインおよびジアゼパムである。
代表的な抗うつ薬はアミトリプチリン、クロルジアゼポ
キシドパーフェナジン、プロトリプチリン、イミプラミ
ンおよびドキセピンである。代表的な抗糖尿病薬はイン
スリン、ソマトスタチンおよびその類似物、トルブタミ
ド、トルアザミド、アセトヘキサミドおよびクロルプロ
パミドである。代表的な抗腫瘍薬はアドリアマイシン、
フルオロウラシル、メトトレキセートおよびアスパラギ
ナーゼである。代表的な抗神経薬はプロクロルペラジ
ン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、チオリダジン、
モリンドン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、パ
ーフェナジン、アミトリプチリンおよびトリフルプロマ
ジンである。代表的な抗高血圧症薬はスピロノラクト
ン、メチルドーパ、ヒドララジン、クロニジン、クロロ
チアジド、デセルピジン、チモロール、プロプラノロー
ル、メトプロロール、塩酸プラゾシンおよびレセルピン
である。代表的な筋肉弛緩薬は塩化スクシニルコリン、
ダンブロレン、シクロベンザプリン、メトカルバモール
およびジアゼパムである。
射に使用する場合、以下の群から選ばれる種類の薬剤が
用いられる：抗菌物質、抗ヒスタミン薬およびうっ血除
去薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗ウイルス薬、局所麻酔薬、
抗真菌薬、抗アメーバ薬または抗トリコモナス薬、鎮痛
薬、抗関節炎薬、抗ぜん息薬、抗凝固薬、抗けいれん
薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗腫瘍薬、抗神経病薬、抗高
血圧症薬および筋肉弛緩薬。代表的な抗菌物質はベータ
ラクタム抗生物質、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、
スルホンアミド、アミノグリコシド抗生物質、トブラマ
イシン、ニトロフラゾン、ナリジクス酸および類似物お
よびフルダラニン／ペンチジドンの抗微生物薬の組み合
わせである。代表的な抗ヒスタミン薬およびうっ血除去
薬はペリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドロゾ
リンおよびアンタゾリンである。代表的な抗炎症薬はコ
ルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、デキサ
メタゾン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリア
ムシノロン、インドメタシン、スリンダックおよびその
塩および相当する硫化物である。代表的な駆虫薬化合物
はイベルメクチンである。代表的な抗ウイルス化合物は
アシクロビールおよびインターフェロンである。代表的
な鎮痛薬はジフルニザル、アスピリンまたはアセトアミ
ノフェンである。代表的な抗関節炎薬はフェニルブタゾ
ン、インドメタシン、スリンダック、その塩および相当
する硫化物、デキサメタゾン、イブプロフェン、アロプ
リノール、オキシフェンブタゾンまたはプロベネシドで
ある。代表的な抗ぜん息薬はテオフィリン、エフェドリ
ン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびエピネフリン
である。代表的な抗凝固薬はヘパリン、ビスヒドロキシ
クマリンおよびワルファリンである。代表的な抗痙攣薬
はジフェニルヒドラントインおよびジアゼパムである。
代表的な抗うつ薬はアミトリプチリン、クロルジアゼポ
キシドパーフェナジン、プロトリプチリン、イミプラミ
ンおよびドキセピンである。代表的な抗糖尿病薬はイン
スリン、ソマトスタチンおよびその類似物、トルブタミ
ド、トルアザミド、アセトヘキサミドおよびクロルプロ
パミドである。代表的な抗腫瘍薬はアドリアマイシン、
フルオロウラシル、メトトレキセートおよびアスパラギ
ナーゼである。代表的な抗神経薬はプロクロルペラジ
ン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、チオリダジン、
モリンドン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、パ
ーフェナジン、アミトリプチリンおよびトリフルプロマ
ジンである。代表的な抗高血圧症薬はスピロノラクト
ン、メチルドーパ、ヒドララジン、クロニジン、クロロ
チアジド、デセルピジン、チモロール、プロプラノロー
ル、メトプロロール、塩酸プラゾシンおよびレセルピン
である。代表的な筋肉弛緩薬は塩化スクシニルコリン、
ダンブロレン、シクロベンザプリン、メトカルバモール
およびジアゼパムである。
【００４１】本発明の薬剤放出系によって多くの薬学的
に活性な物質を体腔に投与するしうる。薬剤、すなわち
製剤は水溶性であるのが好ましい。薬剤によっては他の
ものよりも水性重合体系に大きな溶解度を示すものがあ
る。薬剤の溶解度を高めるために補助溶剤を使用するこ
とができるが、薬剤によっては不溶性である。これらは
しばしば、適当な懸濁剤または増粘剤の助けによって重
合体賦形剤中に懸濁させることができる。
に活性な物質を体腔に投与するしうる。薬剤、すなわち
製剤は水溶性であるのが好ましい。薬剤によっては他の
ものよりも水性重合体系に大きな溶解度を示すものがあ
る。薬剤の溶解度を高めるために補助溶剤を使用するこ
とができるが、薬剤によっては不溶性である。これらは
しばしば、適当な懸濁剤または増粘剤の助けによって重
合体賦形剤中に懸濁させることができる。
【００４２】本発明の薬剤重合体放出系によって体腔に
投与しうる適した種類の薬剤は、Ｂ−ラクタム抗生物質
のような抗菌物質、例えばセフォキシチン、ｎ−ホルム
アミドイルチエナマイシンおよび他のチエナマイシン誘
導体、テトラサイクリン、クロラミフェニコール、ネオ
マイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミ
ド；アミノグリコシド抗生物質、例えばゲンタマイシ
ン、カナマイシン、アミカシン、シソミシンおよびトブ
ラマイシン；ナリジクス酸および類似物、例えばノルフ
ロキサシンおよびフルダラニン／ペンチジドンの抗生物
質の組み合わせ；ニトロフラゾンおよび類似物；抗ヒス
タミン薬およびうっ血除去薬、例えばピリラミン、コル
フェニラミン、テトラヒドラゾリン、アンタゾリンおよ
び類似物；抗炎症薬、例えばコルチゾン、ヒドロコルチ
ゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルト
ロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタ
シン、スリンダック、その塩およびその相当する硫化
物、および類似物である。また、駆虫剤化合物、例えば
イベルメクチン；抗ウイルスに有効な化合物、例えばア
シクロビールおよびインターフェロンも含まれる。
投与しうる適した種類の薬剤は、Ｂ−ラクタム抗生物質
のような抗菌物質、例えばセフォキシチン、ｎ−ホルム
アミドイルチエナマイシンおよび他のチエナマイシン誘
導体、テトラサイクリン、クロラミフェニコール、ネオ
マイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミ
ド；アミノグリコシド抗生物質、例えばゲンタマイシ
ン、カナマイシン、アミカシン、シソミシンおよびトブ
ラマイシン；ナリジクス酸および類似物、例えばノルフ
ロキサシンおよびフルダラニン／ペンチジドンの抗生物
質の組み合わせ；ニトロフラゾンおよび類似物；抗ヒス
タミン薬およびうっ血除去薬、例えばピリラミン、コル
フェニラミン、テトラヒドラゾリン、アンタゾリンおよ
び類似物；抗炎症薬、例えばコルチゾン、ヒドロコルチ
ゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルト
ロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタ
シン、スリンダック、その塩およびその相当する硫化
物、および類似物である。また、駆虫剤化合物、例えば
イベルメクチン；抗ウイルスに有効な化合物、例えばア
シクロビールおよびインターフェロンも含まれる。
【００４３】抗真菌薬、殺アメーバ剤、殺トリコモナス
剤または抗原虫薬を必要とする膣および尿道の治療の場
合、以下の薬剤を使用することができる：ポリオキシエ
チレンノニルフェノール、スルホン酸アルキルアリー
ル、硫酸オキシキノリン、硝酸ミコナゾール、スルファ
ニルアミド、カンジシジン、スルフィソキサゾール、ナ
イサチチン、クロトリマゾール、メトロニダゾールおよ
び類似物および抗原虫薬、例えばアスクロラムフェニコ
ール、クロロキン、トリメトプリム、スルファメトキサ
ゾールおよび類似物。
剤または抗原虫薬を必要とする膣および尿道の治療の場
合、以下の薬剤を使用することができる：ポリオキシエ
チレンノニルフェノール、スルホン酸アルキルアリー
ル、硫酸オキシキノリン、硝酸ミコナゾール、スルファ
ニルアミド、カンジシジン、スルフィソキサゾール、ナ
イサチチン、クロトリマゾール、メトロニダゾールおよ
び類似物および抗原虫薬、例えばアスクロラムフェニコ
ール、クロロキン、トリメトプリム、スルファメトキサ
ゾールおよび類似物。
【００４４】直腸に使用する場合は、本発明の薬剤重合
体放出系によって、以下の適当な薬剤を投与することが
できる：（１） 鎮痛薬、例えばアスピリン、アセトア
ミノフェン、デフルニサール、および類似物。
体放出系によって、以下の適当な薬剤を投与することが
できる：（１） 鎮痛薬、例えばアスピリン、アセトア
ミノフェン、デフルニサール、および類似物。
【００４５】（２） 麻酔薬、例えばリドカイン、プロ
カイン、ベンゾカイン、キシロカインおよび類似物。
カイン、ベンゾカイン、キシロカインおよび類似物。
【００４６】（３） 抗関節炎薬、例えばフェニルブタ
ゾン、インドメタシン、スリンダック、デキサメタゾ
ン、イブプロフェン、アロプリノール、オキシフェンブ
タゾンプロベネシドおよび類似物。
ゾン、インドメタシン、スリンダック、デキサメタゾ
ン、イブプロフェン、アロプリノール、オキシフェンブ
タゾンプロベネシドおよび類似物。
【００４７】（４） 抗ぜん息薬、例えばテオフィリ
ン、エフェドリン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、エ
ピネフリンおよび類似物。
ン、エフェドリン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、エ
ピネフリンおよび類似物。
【００４８】（５） 尿路消毒薬、例えばスルファメト
キサゾール、トリメトプリム、ニトロフラントイン、ノ
ルフロキシンおよび類似物。
キサゾール、トリメトプリム、ニトロフラントイン、ノ
ルフロキシンおよび類似物。
【００４９】（６） 抗凝固薬、例えばヘパリン、ビス
ヒドロキシクマリン、ワルファリンおよび類似物。
ヒドロキシクマリン、ワルファリンおよび類似物。
【００５０】（７） 抗痙攣薬、例えばジフェニルヒダ
ントイン、ジアゼパムおよび類似物。
ントイン、ジアゼパムおよび類似物。
【００５１】（８） 抗うつ薬、例えばアミトリプチリ
ン、クロルジアゼポキシド、パーフェナジン、プロトリ
プチリン、イミプラミン、ドキセピンおよび類似物。
ン、クロルジアゼポキシド、パーフェナジン、プロトリ
プチリン、イミプラミン、ドキセピンおよび類似物。
【００５２】（９） 抗糖尿病薬、例えばインスリン、
トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、クロル
プロパミドおよび類似物。
トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、クロル
プロパミドおよび類似物。
【００５３】（１０） 抗腫瘍薬、例えばアドリアマイ
シン、フルロウラシル、メトトレキセート、アスパラギ
ナーゼおよび類似物。
シン、フルロウラシル、メトトレキセート、アスパラギ
ナーゼおよび類似物。
【００５４】（１１） 抗神経薬、例えばプロクロルペ
ラジン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、チオリダジ
ン、モリンドン、フルフェナジン、トリフルオペラジ
ン、パーフェナジン、アミトリプチリン、トリフルプロ
マジンおよび類似物。
ラジン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、チオリダジ
ン、モリンドン、フルフェナジン、トリフルオペラジ
ン、パーフェナジン、アミトリプチリン、トリフルプロ
マジンおよび類似物。
【００５５】（１２） 抗高血圧薬、例えばスピロノラ
クトン、メチルドパ、ヒドララジン、クロニジン、クロ
ロチアジド、デセルピジン、チモロール、プロプラノロ
ール、メトプロロール、塩酸プラゾシン、レセルピンお
よび類似物。
クトン、メチルドパ、ヒドララジン、クロニジン、クロ
ロチアジド、デセルピジン、チモロール、プロプラノロ
ール、メトプロロール、塩酸プラゾシン、レセルピンお
よび類似物。
【００５６】（１３） 筋肉弛緩薬、例えばメファラ
ン、ダンブロレン、シクロベンザプリン、メトカルバモ
ール、ジアゼパムおよび類似物。
ン、ダンブロレン、シクロベンザプリン、メトカルバモ
ール、ジアゼパムおよび類似物。
【００５７】（１４） 抗原虫薬、例えばクロラムフェ
ニコール、クロロキン、トリメトプリムおよび類似物。
ニコール、クロロキン、トリメトプリムおよび類似物。
【００５８】（１５） 殺精子薬、例えばノノキシノー
ルー９。
ルー９。
【００５９】本発明の薬剤組成物に用いられる特定の薬
剤は、患者の疾患の薬理学的治療に必要な種類の薬剤で
ある。例えば、患者が外耳道の痛みまたはかゆみを感じ
ている場合、選択する薬剤はおそらくベンゾカインとな
るであろう。
剤は、患者の疾患の薬理学的治療に必要な種類の薬剤で
ある。例えば、患者が外耳道の痛みまたはかゆみを感じ
ている場合、選択する薬剤はおそらくベンゾカインとな
るであろう。
【００６０】本発明はまた、薬剤放出製剤すなわち活性
薬剤、診断薬剤または膣の酸度保持剤を除いた薬剤組成
物を使用することも包含するものである。上記成分の全
ての比率はこの組成物を満足させるものである。これを
用いる場合、必要ならば賦形剤を好ましい重量オスモル
濃度およびｐＨで加える。
薬剤、診断薬剤または膣の酸度保持剤を除いた薬剤組成
物を使用することも包含するものである。上記成分の全
ての比率はこの組成物を満足させるものである。これを
用いる場合、必要ならば賦形剤を好ましい重量オスモル
濃度およびｐＨで加える。
【００６１】一般に、本発明の薬剤放出系は、約０．０
１−約６０重量％の薬剤、約１０−約５０％の重合体お
よび８０−約２０％の水を含む。しかしながら、特別の
場合には、これらの量を変えて、投薬明細よりも増加ま
たは減少させてもよい。
１−約６０重量％の薬剤、約１０−約５０％の重合体お
よび８０−約２０％の水を含む。しかしながら、特別の
場合には、これらの量を変えて、投薬明細よりも増加ま
たは減少させてもよい。
【００６２】薬剤放出賦形剤は、薬剤および緩衝剤の他
に、必要に応じて、防腐剤、補助溶剤、懸濁剤、増粘
剤、イオン濃度および重量オスモル濃度調整剤および他
の賦形剤を含んでいてもよい。薬剤放出賦形剤に用いう
る適当な水溶性防腐剤は、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫
酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ベンザルコニウ
ム、クロロブタノール、チメロサール、硼酸フェニル水
銀、パラベン、ベンジルアルコールフェニルエタノール
等である。これらの薬剤は一般に、約０．００１−約５
重量％、好ましくは約０．０１−約２重量％の量で存在
させうる。
に、必要に応じて、防腐剤、補助溶剤、懸濁剤、増粘
剤、イオン濃度および重量オスモル濃度調整剤および他
の賦形剤を含んでいてもよい。薬剤放出賦形剤に用いう
る適当な水溶性防腐剤は、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫
酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ベンザルコニウ
ム、クロロブタノール、チメロサール、硼酸フェニル水
銀、パラベン、ベンジルアルコールフェニルエタノール
等である。これらの薬剤は一般に、約０．００１−約５
重量％、好ましくは約０．０１−約２重量％の量で存在
させうる。
【００６３】約７．４＋０．２のｐＨに保つのに有用な
代表的な緩衝剤または塩は、アルカリまたはアルカリ土
類金属炭酸塩、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、
クエン酸塩、硼酸塩、酢酸塩およびコハク酸塩、例えば
リン酸、クエン酸、硼酸、酢酸、重炭酸、炭酸およびト
ロメタミン（ＴＲＩＳ）のナトリウム塩である。これら
の薬剤は系のｐＨを７．４＋０．２、好ましくは７．４
に保つのに十分な量で存在させる。それゆえ、緩衝剤は
全組成物の重量に基づいて５％にすることができる。
代表的な緩衝剤または塩は、アルカリまたはアルカリ土
類金属炭酸塩、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、
クエン酸塩、硼酸塩、酢酸塩およびコハク酸塩、例えば
リン酸、クエン酸、硼酸、酢酸、重炭酸、炭酸およびト
ロメタミン（ＴＲＩＳ）のナトリウム塩である。これら
の薬剤は系のｐＨを７．４＋０．２、好ましくは７．４
に保つのに十分な量で存在させる。それゆえ、緩衝剤は
全組成物の重量に基づいて５％にすることができる。
【００６４】本発明の薬剤放出組成物の製造について次
に記す。以下の実施例のために次の製造手順に従って準
備を行った。本発明の重合体系は低い温度で十分に溶解
するので、好ましい可溶化法（コールドプロセス）は、
必要量の重合体を使用量の水に加えることによって開始
するものである。一般に、振盪することによって重合体
を湿潤させた後、混合物に蓋をし、そして重合体を溶解
するために、０ー１０℃の冷却室または温度調節器内に
置いた。混合物を撹拌または振盪し、重合体溶液をより
高速にする。薬理学的に活性な薬剤および各種の添加
剤、例えば緩衝剤、塩および防腐剤はこの後に添加およ
び溶解することができる。場合によっては、薬理学的に
活性な物質が水に不溶性である場合、これを懸濁させな
ければならない。
に記す。以下の実施例のために次の製造手順に従って準
備を行った。本発明の重合体系は低い温度で十分に溶解
するので、好ましい可溶化法（コールドプロセス）は、
必要量の重合体を使用量の水に加えることによって開始
するものである。一般に、振盪することによって重合体
を湿潤させた後、混合物に蓋をし、そして重合体を溶解
するために、０ー１０℃の冷却室または温度調節器内に
置いた。混合物を撹拌または振盪し、重合体溶液をより
高速にする。薬理学的に活性な薬剤および各種の添加
剤、例えば緩衝剤、塩および防腐剤はこの後に添加およ
び溶解することができる。場合によっては、薬理学的に
活性な物質が水に不溶性である場合、これを懸濁させな
ければならない。
【００６５】以下の実施例は本発明の様々な態様を説明
するものであり、本発明の範囲を限定するものではな
い。本明細書および特許請求の範囲において、断りがな
ければ、温度は摂氏度であり、部、％および割合は重量
によるものである。
するものであり、本発明の範囲を限定するものではな
い。本明細書および特許請求の範囲において、断りがな
ければ、温度は摂氏度であり、部、％および割合は重量
によるものである。
【００６６】
【実施例】実施例１ この実施例の配合物は、外科用として目に用いる本発明
の組成物に関するものである。製造した組成物は、等
張、殺菌性で、ｐＨが７．４＋０．２である特徴を有
し、水溶液は、上記式ＩＶで一般的に示される構造を持
ち、ポリオキシプロピレン疎水性基の平均分子量が約
４，０００および全体平均分子量が約１１，５００であ
り、そして共重合体全体の約７０重量％のオキシエチレ
ン基を含有するポリオキシエチレンーポリオキシプロピ
レンブロック共重合体から製造した。この共重合体（以
下の式ＶＩ）はプルロニック（PLURONIC）Ｆ−１２７
［ポロキサマー（Poloxamer)４０７としても知られてい
る］という商標でニュージャージー州パルシパニーのＢ
ＡＳＦ社から販売されている。ＴＲＩＳ塩酸塩緩衝剤中
の溶液は、水溶液を形成するための上記のコールドプロ
セス法に従って、上記重合体を冷（４℃）緩衝剤に溶解
することにより製造し、２５重量％の濃度にした。溶液
法についてのさらに詳しい説明は、Journal of biomedi
cal material research、６、５２７（１９７２）の
「人工皮膚Ｉ、火傷治療用のプルロニックＦ−１２７ゲ
ルの製造および性質（Artificial Skin I Preparation
and Properties of PLURONIC F-127 Gels For Treatmen
t of Burns)」 に記されている。ブロック共重合体は以
下の式で表される：
の組成物に関するものである。製造した組成物は、等
張、殺菌性で、ｐＨが７．４＋０．２である特徴を有
し、水溶液は、上記式ＩＶで一般的に示される構造を持
ち、ポリオキシプロピレン疎水性基の平均分子量が約
４，０００および全体平均分子量が約１１，５００であ
り、そして共重合体全体の約７０重量％のオキシエチレ
ン基を含有するポリオキシエチレンーポリオキシプロピ
レンブロック共重合体から製造した。この共重合体（以
下の式ＶＩ）はプルロニック（PLURONIC）Ｆ−１２７
［ポロキサマー（Poloxamer)４０７としても知られてい
る］という商標でニュージャージー州パルシパニーのＢ
ＡＳＦ社から販売されている。ＴＲＩＳ塩酸塩緩衝剤中
の溶液は、水溶液を形成するための上記のコールドプロ
セス法に従って、上記重合体を冷（４℃）緩衝剤に溶解
することにより製造し、２５重量％の濃度にした。溶液
法についてのさらに詳しい説明は、Journal of biomedi
cal material research、６、５２７（１９７２）の
「人工皮膚Ｉ、火傷治療用のプルロニックＦ−１２７ゲ
ルの製造および性質（Artificial Skin I Preparation
and Properties of PLURONIC F-127 Gels For Treatmen
t of Burns)」 に記されている。ブロック共重合体は以
下の式で表される：
【００６７】
【００６８】この配合物は図１の根拠となるものであ
り、図１において、曲線Ａは液体状態での配合物の測定
重量オスモル濃度であり、曲線Ｂはゲル化状態での配合
物の算出重量オスモル濃度である。一般に、この配合物
は、１７％を越える重合体濃度でのみ哺乳動物の体温で
ゲル化する。この配合物は、１２１℃、１．０５ｋｇ／
ｃｍ 2 （１５psi）で１５分間、オートクレーブ処理する
ことによって殺菌した。オートクレーブ処理前のｐＨは
７．３であり、オートクレーブ処理後も同じであること
が分かった。オートクレーブ処理前のゲル化状態での重
量オスモル濃度を測定したところ２９０＋１０mOsm/kg
であり、オートクレーブ後のそれは２９８＋１０mOsm/k
gであった。毎分２０回転のブルックフィールド（スピ
ンドルおよびカップ）粘度計を用いて３７℃で測定した
センチポアズでのゲル濃度（粘度）は、オートクレーブ
処理前は４４，０００より高く、オートクレーブ処理後
は４４，０００より高かった。
り、図１において、曲線Ａは液体状態での配合物の測定
重量オスモル濃度であり、曲線Ｂはゲル化状態での配合
物の算出重量オスモル濃度である。一般に、この配合物
は、１７％を越える重合体濃度でのみ哺乳動物の体温で
ゲル化する。この配合物は、１２１℃、１．０５ｋｇ／
ｃｍ 2 （１５psi）で１５分間、オートクレーブ処理する
ことによって殺菌した。オートクレーブ処理前のｐＨは
７．３であり、オートクレーブ処理後も同じであること
が分かった。オートクレーブ処理前のゲル化状態での重
量オスモル濃度を測定したところ２９０＋１０mOsm/kg
であり、オートクレーブ後のそれは２９８＋１０mOsm/k
gであった。毎分２０回転のブルックフィールド（スピ
ンドルおよびカップ）粘度計を用いて３７℃で測定した
センチポアズでのゲル濃度（粘度）は、オートクレーブ
処理前は４４，０００より高く、オートクレーブ処理後
は４４，０００より高かった。
【００６９】実施例２ この実施例の配合物は、活性成分が溶解した、等張性で
ｐＨの釣り合いのとれた熱可逆性の系である。以下の抗
生物質配合物を製造して、抗生物質配合物溶液１ｇ当た
り、３．５mgの硫酸ネオマイシンおよび１０，０００単
位の硫酸ポリミキシンＢを含有させた。抗生物質配合物
は次のように調合した： 成分 重量％ 硫酸ネオマイシン ０．５５ 硫酸ポリミキシンＢ ０．１２ グリセリン ０．７ ポロキサマー４０７（ＢＡＳＦ） １９．０ メチル／プロピルパラベン（９：１） ０．１ ＴＲＩＳ塩酸塩緩衝剤（０．１モル） ７９．５３ この配合物は、メチル／プロピルパラベン防腐剤、硫酸
ネオマイシンおよび硫酸ポリミキシンＢを、必要量のＴ
ＲＩＳ塩酸塩緩衝剤に撹拌、溶解させることによって製
造した。これらの成分を氷上のガラスビーカーに入れ、
そして撹拌しながらポロキサマー４０７をこのビーカー
にゆっくりと加えた。ポロキサマー４０７を完全に溶解
させた後、配合物を４℃で貯蔵した。得られた生成物は
無色透明で、哺乳動物の皮膚の温度（３３＋２℃）でゲ
ル化する特徴を有していた。この配合物を、１５分間、
１．０５ｋｇ／ｃｍ 2 （１５psi）および１２１℃でオー
トクレーブ処理することによって殺菌した。生成物のｐ
Ｈおよび重量オスモル濃度は次の通りであった：液体状
態で、ｐＨは７．５、重量オスモル濃度は約６５０mOs
m。ゲル化状態では、製剤のｐＨおよび重量オスモル濃
度はそれぞれ７．５および２９０mOm/kgであった。
ｐＨの釣り合いのとれた熱可逆性の系である。以下の抗
生物質配合物を製造して、抗生物質配合物溶液１ｇ当た
り、３．５mgの硫酸ネオマイシンおよび１０，０００単
位の硫酸ポリミキシンＢを含有させた。抗生物質配合物
は次のように調合した： 成分 重量％ 硫酸ネオマイシン ０．５５ 硫酸ポリミキシンＢ ０．１２ グリセリン ０．７ ポロキサマー４０７（ＢＡＳＦ） １９．０ メチル／プロピルパラベン（９：１） ０．１ ＴＲＩＳ塩酸塩緩衝剤（０．１モル） ７９．５３ この配合物は、メチル／プロピルパラベン防腐剤、硫酸
ネオマイシンおよび硫酸ポリミキシンＢを、必要量のＴ
ＲＩＳ塩酸塩緩衝剤に撹拌、溶解させることによって製
造した。これらの成分を氷上のガラスビーカーに入れ、
そして撹拌しながらポロキサマー４０７をこのビーカー
にゆっくりと加えた。ポロキサマー４０７を完全に溶解
させた後、配合物を４℃で貯蔵した。得られた生成物は
無色透明で、哺乳動物の皮膚の温度（３３＋２℃）でゲ
ル化する特徴を有していた。この配合物を、１５分間、
１．０５ｋｇ／ｃｍ 2 （１５psi）および１２１℃でオー
トクレーブ処理することによって殺菌した。生成物のｐ
Ｈおよび重量オスモル濃度は次の通りであった：液体状
態で、ｐＨは７．５、重量オスモル濃度は約６５０mOs
m。ゲル化状態では、製剤のｐＨおよび重量オスモル濃
度はそれぞれ７．５および２９０mOm/kgであった。
【００７０】実施例３ この実施例は、活性成分を分散させた、等張性でｐＨの
釣り合いのとれた熱可逆性の系に関するものである。
釣り合いのとれた熱可逆性の系に関するものである。
【００７１】以下の抗微生物配合物を、１重量％のスル
ファジアジン銀を含有させて製造した。
ファジアジン銀を含有させて製造した。
【００７２】 成分 重量％ スルファジアジン銀 １．０ グリセリン ０．２５ キサンタンガム ０．３３ ポロキサマー４０７（ＢＡＳＦ） １８．６６ メチル／プロピルパラベン（９：１） ０．１ ＴＲＩＳマレイン酸塩緩衝剤（０．０５モル） ７９．７２ この配合物は、スルファジアジン銀およびグリセリン
をグラスモーターで粉砕することによって製造した。計
量した量のキサンタンガムペースト（緩衝剤部分の２．
５％）を粉砕を続けながら加えた。上記のコールドプロ
セスに従って、ポロキサマー４０７およびメチル／プロ
ピルパラベン防腐剤を他の緩衝剤部分に加えて、水溶液
を製造した。この溶液を計量し、計量した量の粉砕混合
物と混合した。この混合は、窒素環境下でホモジナイザ
ーを用いて行った。得られた生成物は、乳白色で、哺乳
動物の皮膚の温度（３３＋２℃）でゲル化する特徴を有
していた。生成物のｐＨは７．３２であり、測定した液
体状態での重量オスモル濃度は５７３mＯsm/kgであっ
た。ゲル化状態での算出重量オスモル濃度は２９０mOsm
/kgであった。
をグラスモーターで粉砕することによって製造した。計
量した量のキサンタンガムペースト（緩衝剤部分の２．
５％）を粉砕を続けながら加えた。上記のコールドプロ
セスに従って、ポロキサマー４０７およびメチル／プロ
ピルパラベン防腐剤を他の緩衝剤部分に加えて、水溶液
を製造した。この溶液を計量し、計量した量の粉砕混合
物と混合した。この混合は、窒素環境下でホモジナイザ
ーを用いて行った。得られた生成物は、乳白色で、哺乳
動物の皮膚の温度（３３＋２℃）でゲル化する特徴を有
していた。生成物のｐＨは７．３２であり、測定した液
体状態での重量オスモル濃度は５７３mＯsm/kgであっ
た。ゲル化状態での算出重量オスモル濃度は２９０mOsm
/kgであった。
【００７３】参考例１および２ 米国特許第４、８１０、５０３号に記載の、それぞれ２
重量％および４重量％の重合体＃２および表面活性剤＃
１を使用して、実施例２および３を繰り返した。実施例
２および３で用いたポロキサマー４０７のパーセントの
分はＴＲＩＳ塩酸塩緩衝剤で釣り合いをとった。これら
の配合物は室温でゲルを形成した。ｐＨおよび重量オス
モル濃度は実質的に同じであった。
重量％および４重量％の重合体＃２および表面活性剤＃
１を使用して、実施例２および３を繰り返した。実施例
２および３で用いたポロキサマー４０７のパーセントの
分はＴＲＩＳ塩酸塩緩衝剤で釣り合いをとった。これら
の配合物は室温でゲルを形成した。ｐＨおよび重量オス
モル濃度は実質的に同じであった。
【００７４】特定の具体例について本発明を説明してき
たが、この技術分野に詳しい人にとって、本発明の範囲
および精神から逸脱することなく様々な変更を加えるこ
とは可能であり、説明のためのこれらの変更が全て本発
明に包含されることは無論のことである。
たが、この技術分野に詳しい人にとって、本発明の範囲
および精神から逸脱することなく様々な変更を加えるこ
とは可能であり、説明のためのこれらの変更が全て本発
明に包含されることは無論のことである。
【図１】０．１モルＴＲＩＳ塩酸塩バッファー中におけ
る異なる濃度でのポロキサマー（Ploxamer）４０７の、
溶液状態およびゲル化状態における重量オスモル濃度を
示す曲線である。
る異なる濃度でのポロキサマー（Ploxamer）４０７の、
溶液状態およびゲル化状態における重量オスモル濃度を
示す曲線である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 9/107 Ａ６１Ｋ 9/107 Ｕ 45/00 ＡＢＬ 45/00 ＡＢＬ ＡＤＡ ＡＤＡ 47/34 47/34 Ｆ (31)優先権主張番号 ５１７２７８ (32)優先日 1990年５月１日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） 前置審査 (72)発明者 ロバート・ソウル・レヴィンソン アメリカ合衆国ミシガン州48176，サリ ーン，ローバル・コート 2760 (56)参考文献 特開 昭52−87238（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−125619（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−48922（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−277612（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/00 - 9/113 A61K 47/30,47/34 A61K 45/00
Claims (12)
- 【請求項１】 好ましい重量オスモル濃度およびｐＨを
有する、室温以下の温度で液体であり、哺乳動物の体温
でゲルである水性ゲルよりなる、目、皮膚に施すための
または注射用のまたは体腔に投与するための組成物であ
って、上記の水性ゲルは、 （ａ）約１０ないし約５０重量％の式： Ｙ［（Ａ）ｎ――Ｅ――Ｈ］ｘ （Ｉ） （式中、Ａは酸素／炭素原子比が０．５未満のポリオキ
シアルキレン部分であり、Ｘは少なくとも２であり、Ｙ
は水またはＸ個の反応性水素原子を含有する有機化合物
から誘導されるものであり、Ｅは共重合体の少なくとも
６０重量％を構成するポリオキシアルキレン部分であ
り、ｎは、中間体： Ｘ［（Ａ）ｎ――Ｈ］ｘ （ＩＩ） のヒドロキシル価で測定して、平均分子量が少なくとも
約５００−約９００となるような価であり、そして共重
合体の全体平均分子量は少なくとも約５，０００であ
る）のポリオキシアルキレンブロック共重合体；および （ｂ）約８０ないし約２０重量％の水よりなり、 該水性組成物の液体状態での重量オスモル濃度はゲルの
重量オスモル濃度が所望の値となるように調節されてい
る上記の組成物。 - 【請求項２】 薬剤または診断薬剤を含有する請求項１
に記載の組成物。 - 【請求項３】 上記共重合体が以下の式で表される、請
求項２に記載の組成物： ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ４Ｈ８Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ （ＩＩＩ） ［式中、ａは、（Ｃ４Ｈ８Ｏ）ａで表される疎水性基
が、ヒドロキシル価で測定して、少なくとも約５００の
分子量を有するような整数であり、ポリオキシエチレン
鎖は共重合体の少なくとも約７０重量％を構成し、共重
合体の全体平均分子量は少なくとも１５，０００であ
る］あるいは ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ （ＩＶ） ［式中、ａは、（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａで表される疎水性基
が、ヒドロキシル価で測定して、少なくとも約９００の
平均分子量を有するような整数であり、ポリオキシエチ
レン鎖は共重合体の少なくとも約７０重量％を構成し、
共重合体の全体平均分子量は少なくとも１５，０００で
ある］あるいは ［式中、ａおよびｂは、共重合体が少なくとも約１５，
０００の疎水性基分子量、少なくとも約７０％の親水性
基および少なくとも約１５，０００の全体平均分子量を
有するような整数である］。 - 【請求項４】 上記ポリオキシアルキレンブロック共重
合体が、上記組成物および薬剤または診断薬剤の全重量
の約１０−約３０重量％の量で存在する、式 の共重合体である、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項５】 組成物の液体状態での重量オスモル濃度
がグリセリンによって調節されている請求項１の組成
物。 - 【請求項６】 好ましい重量オスモル濃度およびｐＨを
有し、室温以下の温度で液体であり、哺乳動物の体温で
ゲルである水性ゲルよりなる、目、皮膚、体腔に投与す
るかあるいは注射することよりなる薬理学的治療または
診断薬剤の投与のための組成物であって、上記の水性ゲ
ルは、 （ａ）約１０ないし約５０重量％の式： Ｙ［（Ａ）ｎ――Ｅ―――Ｈ］ｘ （Ｉ） （式中、Ａは酸素／炭素原子比が０．５未満のポリオキ
シアルキレン部分であり、ｘは少なくとも１であり、Ｙ
は水またはｘ個の反応性水素原子を含有する有機化合物
から誘導されるものであり、Ｅはポリオキシアルキレン
部分であり、ｎは、中間体： Ｘ［（Ａ）ｎ――Ｈ］ｘ （ＩＩ） のヒドロキシル価で測定して、Ａの平均分子量が少なく
とも約５００−約９００となるような価であり、そして
共重合体の全体平均分子量は少なくとも約５，０００で
ある）のポリオキシアルキレンブロック共重合体：およ
び （ｂ）約８０ないし約２０重量％の水よりなり、 該水性組成物の液体状態での重量オスモル濃度はゲルの
重量オスモル濃度が所望の値となるように調節されてい
る上記の組成物。 - 【請求項７】 上記組成物が薬剤または診断薬剤を含有
している、請求項６に記載の組成物。 - 【請求項８】 好ましい重量オスモル濃度およびｐＨを
有する水性ゲルよりなる目、皮膚、体腔に投与するかあ
るいは注射することよりなる薬理学的治療または診断薬
剤の投与のための組成物であって、上記の水性ゲルは （ａ）表面活性剤；および （ｂ）以下の群（Ａ）から選ばれる分子量約１０，００
０−約１００，０００のポリオキシアルキレンポリエー
テルよりなり、 該水性組成物の液体状態での重量オスモル濃度はゲルの
重量オスモル濃度が所望の値となるように調節されてい
る上記の方法： （Ａ）エチレンオキサイドおよび少なくとも１種の炭素
原子数３−４の低級アルキレンオキシドと、３−１０の
炭素原子および３−６の活性水素を有する活性水素含有
化合物少なくとも１種とを反応させてヘテリックまたは
ブロック共重合体中間体を製造し、さらにこの共重合体
中間体と、上記ポリエーテルの全重量に基づいて約０．
３−１０重量％の、平均炭素鎖長が約２０−約４５脂肪
族炭素原子のアルファオレフィンオキシド少なくとも１
種とを反応させ、ホモポリマーと、上記ポリエーテルの
全重量に基づいて０．３−１０重量％の、平均炭素鎖長
が約２０−約４５脂肪族炭素原子のアルファオレフィン
オキシド少なくとも１種とを反応させることによって製
造されるポリオキシアルキレンポリエーテル。 - 【請求項９】 上記組成物が薬剤または診断薬剤を含有
している、請求項８に記載の組成物。 - 【請求項１０】 好ましい重量オスモル濃度およびｐＨ
を有する水性ゲルよりなる、哺乳動物の目、皮膚に施す
ためのまたは注射用のまたは体腔に投与するための組成
物であって、上記水性ゲルは （ａ）表面活性剤：および （ｂ）以下の群（Ａ）および（Ｂ）から選ばれる分子量
約１０，０００−約１００，０００のポリエーテルより
なり、 該水性組成物の液体状態での重量オスモル濃度はゲルの
重量オスモル濃度が所望の値となるように調節されてい
る上記の組成物： （Ａ）エチレンオキサイドおよび少なくとも１種の炭素
原子数３−４の低級アルキレンオキシドと、３−１０の
炭素原子および３−６の活性水素を有する活性水素含有
化合物少なくとも１種とを反応させてヘテリックまたは
ブロック共重合体中間体を製造し、さらにこの共重合体
中間体と、上記ポリエーテルの全重量に基づいて約０．
３−１０重量％の、平均炭素鎖長が約２０−約４５脂肪
族炭素原子のアルファオレフィンオキシド少なくとも１
種とを反応させることによって製造されるポリエーテ
ル、および （Ｂ）エチレンオキサイドと、２−１０の炭素原子およ
び２−６の活性水素を有する活性水素含有化合物少なく
とも１種とを反応させてホモポリマー中間体を製造し、
さらにこのホモポリマー中間体と、上記ポリエーテルの
全重量に基づいて約０．３−１０重量％の、平均炭素鎖
長が約２０−約４５脂肪族炭素原子のアルファオレフィ
ンオキシド少なくとも１種とを反応させることによって
製造されるポリエーテル。 - 【請求項１１】 薬剤または診断薬剤を含有する請求項
１０の組成物。 - 【請求項１２】 （ａ）薬剤と （Ａ）エチレンオキサイドおよび少なくとも１種の炭素
原子数３−４の低級アルキレンオキシドと、３−１０の
炭素原子および３−６の活性水素を有する活性水素含有
化合物少なくとも１種とを反応させてヘテリックまたは
ブロック共重合体中間体を製造し、さらにこの共重合体
中間体と、上記ポリエーテルの全重量に基づいて約０．
３−１０重量％の、平均炭素鎖長が約２０−約４５脂肪
族炭素原子のアルファオレフィンオキシド少なくとも１
種とを反応させることによって製造されるポリエーテ
ル、または （Ｂ）エチレンオキサイドと、２−１０の炭素原子およ
び２−６の活性水素を有する活性水素含有化合物少なく
とも１種とを反応させてホモポリマー中間体を製造し、
さらにこのホモポリマー中間体と、上記ポリエーテルの
全重量に基づいて約０．３−１０重量％の、平均炭素鎖
長が約２０−約４５脂肪族炭素原子のアルファオレフィ
ンオキシド少なくとも１種とを反応させることによって
製造されるポリエーテルとを含有する水溶液を用意し；
そして （ｂ）重量オスモル濃度をあらかじめ決められたレベル
に調節することからなる請求項１１の組成物の製造方
法。
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| US51727890A | 1990-05-01 | 1990-05-01 | |
| US51727390A | 1990-05-01 | 1990-05-01 | |
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| US517282 | 1990-05-01 | ||
| US517273 | 1990-05-01 | ||
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