DE69124416T2

DE69124416T2 - Wässrige Gelzusammensetzungen und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE69124416T2
Application number: DE69124416T
Authority: DE
Inventors: Robert Saul Levinson; Lorraine E Reeve; Tacey X Viegas
Original assignee: MDV Technologies Inc
Current assignee: MDV Technologies Inc
Priority date: 1990-05-01
Filing date: 1991-04-24
Publication date: 1997-09-04
Anticipated expiration: 2011-04-25
Also published as: EP0455396A1; JP2753152B2; CA2040460C; DE69124416D1; JPH04225914A; CA2040460A1; EP0455396B1; DK0455396T3

Description

Deutsche Übersetzung der Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft zusammensetzungen auf der Basis wässriger Gele und ihre besondere Verwendung in Zuführsystemen für Arzneimittel oder diagnostische Wirkstoffe.
Im Laufe der Jahre wurden Methoden entwickelt, um eine effiziente zuführung eines therapeutischen Arzneimittels in denjenigen Teil des Körpers eines Säugetieres, der einer pharmazeutischen Behandlung bedarf, zu erreichen. Die Verwendung einer wässrigen Flüssigkeit, die bei Raumtemperatur als eine Flüssigkeit verabreicht werden kann, die jedoch ein halbfestes Gel bildet, wenn sie auf Körpertemperatur erwärmt wird, wurde als Vehikel zur zuführung von Arzneimitteln benutzt, weil ein solches System die Leichtigkeit der Anwendung mit größerer Retention an einer Stelle, die der Behandlung bedarf, kombiniert, als dies der Fall sein würde, falls die wässrige zusammensetzung nicht bei ihrer Erwärmung auf Körpertemperatur des Säugetieres umgewandelt würde. Im US-Patent Nr. 4,188,373 werden PLURONIC Polyole in wässrigen zusammensetzungen verwendet, um thermisch gelierende wässrige Systeme zur Verfügung zu stellen. Die Einstellung der Konzentration des Polymers stellt die gewünschte Sol-Gel-übergangstemperatur zur Verfügung, d.h., je niedriger die Konzentration des Polymers ist, um so höher die Sol-Gel-Übergangstemperatur, nach Überschreiten eines kritischen Konzentrationsminimums, unterhalb dessen sich ein Gel nicht ausbilden wird.
In den US-Patentschriften 4,474,751; 4,474,752; 4,474,753 und 4,478,822 werden Zuführsysteme für Ärzneimittel beschrieben, die wärmehärtbare Gele verwenden; das besondere Merkmal dieser Systeme ist, daß die Gel-Übergangstemperatur und/oder die Festigkeit des Gels durch Einstellen des pH und/oder der Ionenstärke modifiziert werden können, genauso wie durch die Konzentration des Polymers.
Die GB-A-1571832 offenbart eine pharmazeutische zusammensetzung, die ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer umfaßt, wobei die zusammensetzung bei Raumtemperatur flüssig und bei Körpertemperatur eines Säugetieres ein Gel ist.
Andere Patente mit einer Offenbarung von pharmazeutischen zusammensetzungen, die auf wässrige Gelzusammensetzungen als Vehikel für die Anwendung eines Arzneimittels zurückgreifen, sind die US-Patente 4,883,660; 4,767,619; 4,511,563 und 4,861,760. Wärmehärtbare Gelsysteme für die Applikation in verletzte Säugetiergewebe der Brusthöhle oder des Peritonealraumes sind auch im US-Patent 4,911,926 offenbart.
Während wässrige zuführvehikel für Arzneimittel und deren Isotonie im Stand der Technik keine Erwähnung finden, sind osmotische zuführsysteme für Arzneimittel im US-Patent 4,439,196 offenbart, wobei diese ein Mehrkammerbehältnis zur Aufbewahrung osmotischer Wirkstoffe, Hilfsmittel, Enzyme, Arzneimittel, Vorstufen von Arzneimitteln, Pestiziden und dergleichen verwenden. Diese Materialien sind von semipermeablen Membranen eingeschlossen, so daß die Fluide in den Kammern sich in die Umgebung ausbreiten können, mit der das osmotische Arzneimittelzuführsystem in Kontakt steht. Die Zuführeinrichtung für Arzneimittel kann zur oralen Einnahme, zur Implantation, zur rektalen, vaginalen oder okkularen Einführung für die zuführung eines Arzneimittels oder einer anderen nützlichen Substanz ausgebildet sein. Weil diese Arzneimittelzuführeinrichtung sich auf die Durchlässigkeit der semipermeablen Membranen zur Kontrolle der zuführrate des Arzneimittels stützt, sind die Arzneimittel oder die anderen pharmazeutischen Mittel definitionsgemäß nicht mit Säugetierblut isotonisch.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Zusammensetzungen und ein Verfahren sind offenbart für pharmazeutische zusammensetzungen, die allgemein pharmakologisch aktive Medikamente enthalten, die nützlich sind bei der Bereitstellung von Behandlungen in Bereiche des Säugetierkörpers, die eine pharmakologische Behandlung oder, alternativ, die Anwendung eines diagnostischen Wirkstoffes erfordern.
Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur Verfügung gestellt, das ein physiologisch akzeptables Medium mit einem gepuff erten pH und einem osmotisch ausgeglichenen Zuführvehikel umfaßt, das gegebenenfalls Osmolalitätseinstellmittel umfaßt, wobei die zusammensetzung bei Raumtemperatur oder darunter flüssig und bei Körpertemperatur eines Säugetieres ein Gel ist, und wobei das osmotisch ausgeglichene Zuführvehikel umfaßt:
ein Polyoxyalkylen-Blockcopolymer der Formel
wobei A eine Polyoxyalkylenkomponente mit einem Sauerstoff/Kohlenstoffatomverhältnis von weniger als 0,5 ist, x mindestens 2 ist, Y von Wasser oder einer organischen Verbindung mit mindestens x reaktiven Wasserstoffatomen abgeleitet ist, E eine Polyoxyethylenkomponente, die mindestens 60 Gew.-% des Copolymers bildet, ist, n einen Wert besitzt, so daß das durchschnittliche Molekulargewicht, wie durch die Hydroxylzahl eines zwischenproduktes,
bestimmt, mindestens 500 ist und das durchschnittliche Gesamtmolekulargewicht des Copolymers mindestens 5000 ist, oder eine oberflächenaktive Substanz und einen Polyether mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 100.000, welcher entweder
ein Polyether ist, der durch Umsetzung von Ethylenoxid und mindestens einem niederen Alkylenoxid mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung mit von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 3 bis 6 aktiven Wasserstoffen herstellbar ist, um ein Hetero- oder Blockcopolymer-Zwischenprodukt herzustellen und weiteres Reagieren des copolymer-Zwischenprodukts mit mindestens einem alpha-Olefinoxid mit einer durchschnittlichen Kohlenstoffkettenlänge von 20 bis 45 aliphatischen Kohlenstoffatomen und worin das alpha-Olefinoxid in einer Menge von 0,3 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polyethers, vorliegt, oder
ein Polyether, der durch Umsetzen von Ethylenoxid mit mindestens einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung mit von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 2 bis 6 aktiven Wasserstoffen herstellbar ist, um ein Homopolymer-zwischenprodukt herzustellen und weiteres Reagieren des Homopolymers mit mindestens einem alpha-Olefinoxid mit einer durchschnittlichen Kohlenstoffkettenlänge von 20 bis 45 aliphatischen Kohlenstoffatomen und worin das alpha-Olefinoxid in einer Menge von 0,3 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polyethers, vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die Bestimmung der gewiinschten Osmolalität des zuführvehikels im Gelzustand und gegebenenfalls die zugabe von Osmolalitäteinstellmitteln in diese zusammensetzung, in einer Menge umfaßt, um die gewünschte Osmolalität im Gelzustand zur Verfügung zu stellen, wobei die Menge an Osmolalitäteinstellmitteln auf der Basis berechnet wird, daß das Polyoxyalkylen-Blockcopolymer oder der Polyether nicht zu der Osmolalität des Zuführvehikels im Gelzustand beitragen.
In einer Ausführungsform der Erfindung stellen die pharmazeutischen zusammensetzungen ein physiologisch akzeptables Medium zur Verfügung mit einem gepufferten pH und einem osmotisch ausgeglichenen Vehikel, allgemein charakterisiert als hyper-osmotisch, iso-osmotisch, oder hypo-osmotisch. Vorzugsweise wird eine isotonische Mischung bereitgestellt, die mit Körperflüssigkeiten iso-osmotisch ist und einen gepufferten pH, ähnlich den Körperflüssigkeiten, wie der Tränenflüssigkeit besitzt. Der pH und osmotische Druck von Tränenflüssigkeit ist etwa pH 7,4 und 290 mosm/kg. Weiter sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen wahlweise stenlisiert, um zu gewährleisten, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung nicht als Infektionsquelle dienen können.
Mehrphasige Systeme sind ebenfalls nützlich und können nichtwässrige gelöste Stoffe, nicht-wässrige Lösungsmittel und andere nicht-wässrige Additive enthalten. Homogene mehrphasige Systeme können solche Additive wie wasserunlösliche Fettsäuren und Alkohole mit hohem Molekulargewicht, fette (nicht-flüchtige) Öle, ätherische Öle und Wachse, Mono-, Di- und Triglyzeride, und synthetische wasserunlösliche Polymere enthalten, ohne die Funktionsfähigkeit des Systems zu verändem.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die Zusammensetzungen der Erfindung in die Körperregion des Säugetieres, die der Behandlung bedarf, abgegeben werden als Flüssigkeit mit niedriger Viskosität bei Umgebungstemperaturen, die bei Kontakt mit dem Säugetierkörper ein halbfestes Gel mit einer sehr großen Viskosität bildet. Weil die bevorzugten pharmazeutischen zusammensetzungen der Erfindung bei Umgebungstemperaturen Flüssigkeiten mit niedriger Viskosität sind, passieren sie leicht in verschiedene ophthalmische Bereiche und gewährleisten einen maximalen Kontakt zwischen dem exponierten Gewebe und der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung. Falls nötig, können die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung unter einem sanften Strom von kaltem Wasser abgewaschen werden, so daß das Risiko weiterer Verletzung und Schmerzen bei der Entfernung für den Patienten minimiert wird.
Eine große Vielzahl von Polyoxyalkylenpolymeren sind für die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung geeignet. Allgemein ist es nötig, die Polymerkonzentration in wassriger Lösung einzustellen, um so die gewünschte Sol-Gel-Übergangstemperatur zu erhalten, damit die Zusammensetzungen als niederviskose Flüssigkeiten bei Raumtemperatur bereitgestellt werden können, jedoch halbfeste Gele bei Körpertemperatur des Säugetieres ausbilden. Zusätzlich zu der Konzentration des Polymers und der Konzentration eines wasserlöslichen oder dispergierbaren pharmakologisch aktiven Medikaments müssen andere geeignete Bindemittel (Excipienten) zugegeben werden, um die bevorzugten isotonischen, iso-osmotischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.

BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG

In der Zeichnung ist eine Kurve dargestellt, die die Osmolalität zeigt im Lösungszustand eines Polyoxyalkylen-Copolymers, identifiziert als Poloxamer 407, bei verschiedenen Konzentrationen in einem 0,1 molaren TRIS-Hydrochlorid-Puffer. Der Maßstab auf der linken Seite der Zeichnung zeigt die Osmolalität im flüssigen Zustand, während der Maßstab auf der rechten Seite der Zeichnung die Osmolalität der Zusammensetzung im gelierten Zustand zeigt. Demzufolge liefert Kurve A eine grafische Darstellung, die die Osmolalität im flüssigen Zustand bei verschiedenen Konzentrationen in Gramm pro Liter von Poloxamer 407 zeigt. Kurve B zeigt die Osmolalität gerechnet für den Gelzustand. Kurve A wird erhalten durch Messung des Effekts bei Gefrierpunktserniedrigung von Poloxamer 407-Lösungen im Vergleich mit einer Lösung von reinem Wasser (deionisiertem Wasser). Es wird angemerkt, daß die Kurven erhalten wurden durch Anpassen der Osmolalität und Konzentration des Polymers an eine guadratische Gleichung, Y = A + Bx + Cx², wobei Y die Osmolalität ist, x die Konzentration ist, und A, B und C Konstanten sind. Das Verhältnis von Konzentration zu Osmolalität ist in diesem System nichtlinear.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Es wurde gefunden, daß wässrige pharmazeutische Vehikel, die ein Polyoxyalkylen-Blockcopolymer, die das besondere Merkmal, in einer bevorzugten Ausführungsform, aufweisen, bei Umgebungstemperaturen flüssig zu sein und bei Körpertemperaturen eines Säugetieres in ein halbfestes Gel überzugehen, im Gelzustand isotonisch oder iso-osmotisch gemacht werden können und auf den pH von Körperflüssigkeiten von Säugetieren, wie Tränenflüssigkeiten, gepuffert werden können. Der pH und osmotische Druck solcher Körperflüssigkeiten ist 7,4 bzw. 290 mOsm/kg. Es ist dementsprechend vorteilhaft, ein pharmakologisch aktives Medikament in Gelform oder in flüssiger Form, die in ein Gel bei Körpertemperaturen des Säugetieres umwandelt, zu verabreichen. Die Region des Säugetierkörpers, die der pharmakologischen Behandlung bedarf, wird demzufolge mit einer Gelzusammensetzung, die pH-Eigenschaften und Eigenschaften des osmotischen Drucks, die denen von Körperflüssigkeiten entsprechen, behandelt. Wahlweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung in einem sterilen Zustand bereitgestellt werden.
Zusätzlich zu den bekannten, unten beschriebenen Polyoxyalkylen-Blockcopolymeren, die für die Bildung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet sind, sind auch andere weniger bekannte Polyoxyalkylenpolymere, die bei niederen Konzentrationen in Wasser Gele bilden, geeignet. Ein derartiges Polymer ist im US-Patent 4,810,503 beschrieben.
Diese Polymere werden durch Umsetzen (capping) von konventionellen Polyetherpolyolen mit einem alpha-Olefcinepoxid mit durchschnittlich etwa 20 bis etwa 45 Kohlenstoffatomen, oder Mischungen davon, hergestellt. Wässrige Lösungen dieser Polymere bilden in Kombination mit oberflächenaktiven Substanzen (Tensiden), die ionisch oder nicht-ionisch sein können, Gele. Die Kombination der umgesetzten (capped) Polyetherpolymere mit den oberflächenaktiven Substanzen führen zu wassrigen Gelen mit niedrigen Konzentrationen des umgesetzten Polymers und der oberflächenaktiven Substanzen, die im allgemeinen 10 % des Gesamtgewichts nicht überschreiten. Detaillierte Verfahren zur Herstellung dieser wassrigen Gele sind im US- Patent 4,810,503 beschrieben. Die Herstellung der wässrigen Gele in allgemeiner Form ist im folgenden beschrieben. Bevorzugte oberflächenaktive Substanzen zur Herstellung dieser Gele sind ebenfalls im genannten Patent offenbart.
Ein konventionelles Copolymer-Polyetherpolyol wird durch Herstellung von Block- oder Hetero-Zwischenpolymeren von Ethylenoxid und mindestens einem niederen Alkylenoxid mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen als zwischenprodukten hergestellt. Diese werden dann mit dem alpha-Olefinepoxid umgesetzt, um die Polymere herzustellen. Ethylenoxid-Homopolymere, die mit den alpha-Olefinoxiden umgesetzt sind, sind als zwischenprodukte ebenfalls nützlich.
Das Hetero-Copolymer-Zwischenprodukt wird hergestellt durch Mischen von Ethylenoxid und mindestens einem niederen Alkylenoxid mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung von niederem Molekulargewicht als Initiator, die mindestens zwei aktive Wasserstoffe und vorzugsweise 2 bis 6 aktive Wasserstoffatome besitzt, wie einen mehrere Hydroxylgruppen enthaltenden Alkohol, der von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 2 bis 6 Hydroxylgruppen enthält, durch Erwärmen dieser Mischung auf eine Temperatur im Bereich von etwa 50 ºC bis 150 ºC, vorzugsweise von 80 ºC bis 130 ºC, unter einem Druck an Inertgas vorzugsweise von 2,1 kg/cm² (30 psig) bis 6,3 kg/cm² (90 psig).
Ein Blockcopolymer-Zwischenprodukt wird hergestellt durch Umsetzung entweder des Ethylenoxids oder Alkylenoxids mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen mit der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung, gefolgt von der Reaktion mit dem anderen Alkylenoxid.
Das Ethylenoxid und die Alkylenoxide mit von 3 bis 4 Kohlenstoffatomen werden in diesen Zwischenprodukten in Mengen verwendet, so daß das resultierende Polyetherprodukt mindestens 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 70 Gew.-% bis etwa 90 Gew.% Ethylenoxidrest enthält. Das Ethylenoxid-Homopolymer-Zwischenprodukt wird hergestellt durch Reaktion von Ethylenoxid mit der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung. Die Reaktionsbedingungen zur Herstellung des Blockcopolymers und der Ethylenoxid-Homopolymer-Zwischenprodukte sind ähnlich zu denen für das Heterocopolymer-zwischenprodukt. Temperatur und Druck werden in den oben genannten Bereichen für einen Zeitraum von etwa einer Stunde bis zehn Stunden, vorzugsweise von einer bis drei Stunden, gehalten.
Die alpha-Olefinoxide, die zur Modifikation der konventionellen Polyether-Zwischenprodukte des Standes der Technik verwendet werden, sind die Oxide und die kommerziell erhältlichen Mischungen davon, die im allgemeinen durchschnittlich etwa 20 bis 45, vorzugsweise etwa 20 bis 30 Kohlenstoffatome enthalten. Die Menge an alpha-Olefin, die nötig ist, um die wirksamer umgesetzten Polyether zu erhalten, beträgt im allgemeinen etwa 0,3 bis 10 %, vorzugsweise etwa 4 bis 8 %, des Gesamtgewichts der Polyether.
Da die Herstellung von Hetero- und Blockcopolymeren von Alkylenoxid- und Ethylenoxid-Homopolymeren im Stand der Technik wohlbekannt ist, ist eine weitere Beschreibung der Herstellung dieser Polymere nicht nötig. Weitere Details der Herstellung von Hetero-Copolymeren von niederen Alkylenoxiden können aus dem US-Patent 3,829,506 entnommen werden. Eine weitere Information über die Herstellung von Blockcopolymeren von niederen Alkylenoxiden kann aus den US-Patenten 3,535,307; 3,036,118; 2,979,578; 2,677,700 und 2,675,619 entnommen werden.
Die oberflächenaktiven Substanzen können ionisch oder nichtionisch sein und viele Tenside und Typen solcher Tenside können angewendet werden. Während nicht alle oberflächenaktiven Substanzen bei der Herstellung der isotonischen Gele der vorliegenden Erfindung wirksam sein müssen, macht es die Tatsache, daß viele wirksam sind, für den Fachmann in einfacher Weise möglich, derartige oberflächenaktive Substanzen mit einem Minimum von Versuch und Irrtum auszuwählen.
Die Mengen an umgesetztem Polyetherpolymer und oberflächenaktiver Substanz, die in den wassrigen Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, können jeweils so gering wie 1,0 Gew.-% oder weniger sein, abhängig vom Typ und der Menge der anderen Komponente. Für jede Komponente scheint es keine maximale Menge zu geben, außer derjenigen, die durch wirtschaftliche Überlegungen vorgegeben ist. Die Gesamtmenge an umgesetztem Polymer und oberflächenaktiver Substanz wird jedoch im allgemeinen 10 Gew.-% nicht überschreiten.
Mit besonderem Hinweis auf die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen als ophthalmische Arzneimittelzuführzusammensetzungen, wird darauf hingewiesen, daß es zur Vermeidung von schädlichen physiologischen Eigenschaften auf das Auge wünschenswert ist, daß der pH und die Osmolalität des pharmazeutischen Vehikels an den pH und die Osmolalität des Auges angepaßt sind. Weiter wird darauf hingewiesen, daß ein großer Prozentsatz von Arzneimitteln, die in das Auge verabreicht werden, als Ergebnis des Tränenflusses verloren gehen. Dies betrifft insbesondere Situationen, in denen eine flüssige Zusammensetzung, die ein pharmakologisch aktives Medikament enthält, auf die Hornhaut des Auges aufgebracht wird. Dementsprechend bleibt in solchen Fällen nur ein kleiner Teil der auf das Auge aufgebrachten pharmazeutischen Zusammensetzung für wenige Minuten mit der Hornhaut in Kontakt und ein noch geringerer Teil dringt in die Hornhaut ein. Um diese Nachteile zu vermeiden, ist es bekannt, viskose Lösungen, Gele, Salben oder feste Augenimplantate, die pharmakologisch aktive Medikamente enthalten, zu verwenden. Während bei der zuführung von Arzneimitteln durch die Verwen dung von festen Implantaten Fortschritte gemacht wurden, finden es jedoch viele Patienten schwierig, die Einbringung von Implantaten in die konjunktivalen Bereiche zu tolerieren.
Um dieses Problem zu lösen, wurden Zuführsysteme für Arzneimittel vorgeschlagen, die bei Raumtemperatur flüssig sind und eine halbfeste Form bei menschlicher Körpertemperatur annehmen, wie diejenigen, die im US-Patent 4,188,373 beschrieben sind, die die Verwendung von PLURONIC Polyolen offenbaren. In den US-Patenten 4,861,760 und 4,474,751 sind ophthalmische Zuführsysteme für Arzneimittel offenbart, die Flüssigkeit/ Gel-Phasenübergänge zeigen. Im '751-Patent sind Polymere offenbart, die tetra-substituierte Derivate von Ethylendiamin, Propylendiamin, Butylendiamin, Pentylendiamin oder Hexylendiamin sind. Diese werden als Blockcopolymere von Poly(oxypropylen) und Poly(oxyethylen) von verschiedener Kettenlänge beschrieben. Diese Polymere sind beschrieben zur Verwendung in wässrigen Zuführvehikeln für Arzneimittel, die von 10 bis 50 Gew.-% an Copolymer enthalten, bezogen auf das Gewicht des gesamten Zuführvehikels für Arzneimittel.
Im '760-Patent, auf das oben Bezug genommen wird, enthalten die Flüssigkeit/Gel-Phasenübergangszusammensetzungen für ophthalmologische Verwendung Polymere, die Gele bilden bei Konzentrationen, die 10 bis 100fach niedriger sind als diejenigen, die in Systemen wie bei dem '751-Patent verwendet werden, wobei thermische Gelierung involviert ist. Dementsprechend sollen die Arzneimittelzuführsysteme des '760- Patentes für das Auge sehr gut verträglich sein. Die Polymere, die bei den Zuführvehikeln für Arzneimitteln des '760- Patentes verwendet werden, werden als Polysaccharide beschrieben, die durch Fermentation eines Mikroorganismus erhalten werden.
Allgemein werden die Polyoxyalkylen-Blockcopolymere der Erfindung wie folgt definiert:
ein Polyoxyalkylen-Blockcopolymer der Formel
wobei A eine Polyoxyalkylenkomponente mit einem Sauerstoff/- Kohlenstoffatomverhältnis von weniger als 0,5 ist, x mindestens 2 ist, Y von Wasser oder einer organischen Verbindung mit mindestens x reaktiven Wasserstoffatomen abgeleitet ist, E eine Polyoxyethylenkomponente, die mindestens 60 Gew.-% des Copolymers bildet, ist, n einen Wert besitzt, so daß das durchschnittliche Molekulargewicht, wie durch die Hydroxylzahl eines Zwischenproduktes,
bestimmt, mindestens 500 ist und das durchschnittliche Gesamtmolekulargewicht des Copolymers mindestens etwa 1250 ist.
Bevorzugt sind Polyoxyalkylen-Blockcopolymere der Formel:
HO(C&sub2;H&sub4;O)b(C&sub4;H&sub8;O)a(C&sub2;H&sub4;O)bH (III)
wobei in III, a eine ganze Zahl ist, so daß die hydrophobe Base, die durch (C&sub4;H&sub8;O)a repräsentiert wird, ein Molekular
gewicht von mindestens etwa 500, bestimmt durch die Hydroxylzahl, besitzt, die Polyoxyethylenkette mindestens etwa 70 Gew.-% des Copolymers bildet, und das Copolymer ein durchschnittliches Gesamtmolekulargewicht von mindestens 1667 besitzt, oder
HO(C&sub2;H&sub4;O)b(C&sub3;H&sub6;O)a(C&sub2;H&sub4;O)bH (IV)
wobei in IV, a eine ganze Zahl ist, so daß die hydrophobe Base, die durch (C&sub3;H&sub6;O)a repräsentiert wird, ein Molekulargewicht von mindestens etwa 900 Durchschnittsmolekulargewicht, bestimmt durch die Hydroxylzahl, besitzt, die Polyoxyethylenkette mindestens etwa 70 Gew.-% des Copolymers bildet, und das Copolymer ein durchschnittliches Gesamtmolekulargewicht von mindestens etwa 3000 besitzt, oder
wobei in V, a und b ganze Zahlen sind, so daß das Copolymer ein hydrophobes Molekulargewicht von mindestens etwa 1500, einen hydrophilen Gehalt von mindestens etwa 70 %, und ein durchschnittliches Gesamtmolekulargewicht von mindestens etwa 5000 besitzt.
Am bevorzugtesten sind Polyoxyalkylen-Blockcopolymere der Formel:
Diese Polymere sind vorzugsweise in einer Menge von etwa 10 bis etwa 30 Gew.-% des Gesamtgewichts der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden.
Die pharmazeutischen Vehikel der Erfindung zur Zuführung von Arzneimitteln sind gegenüber den Methoden der Zuführung von Arzneimitteln des Standes der Technik dadurch eine Verbesserung, daß die Zusammensetzungen vorzugsweise für die Verträglichkeit mit dem Auge, auf der Haut, in einer Körperhöhle oder für die Injektion, optimiert sind, vorzugsweise durch Formulierung der Zusammensetzungen für die Zuführung der Arzneimittel, so daß sie iso-osmotische (isotonische) Eigenschaften im Gelzustand besitzen. Im allgemeinen können die Zusammensetzungen der Erfindung auch derart formuliert werden, daß sie hypertonisch oder hypotonisch (hyper-osmotisch oder hypo-osmotisch) im Gelzustand sind. Durch Anpassung der Osmolalität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Zuführung von Arzneimitteln, beispielsweise an diejenige für Körperflüssigkeiten, wie der Tränenflüssigkeit des Auges, ist es möglich, das Brennen oder andere Unannehmlichkeiten bei der Anwendung der Arzneimittelzuführsysteme der Erfindung in das Auge, auf die Haut, in eine Körperhöhle oder durch Injektion zu vermeiden. Arzneistoffe oder diagnostische Wirkstoffe, die an das Auge eines Säugetieres mit Hilfe der Zusammensetzungen nach der Erfindung verabreicht werden können, sind beispielsweise:
antibakterielle Substanzen, wie beta-Lactam-Antibiotika, wie Cefoxitin, n-Formamidoylthienamycin und andere Thiamycin- Derivate, Tetrazykline, Chloramphenicol, Neomycin, Carbenicillin, Colistin, Penicillin G, Polymyxin B, Vancomycin, Cefazolin, Cephaloridin, Chibrorifamycin, Gramicidin, Bactitracin und Sulfonamide;
Aminoglykosid-Antiobiotika wie Gentamycin, Kanamycin, Amikacin, Sisomicin und Tobramycin;
Nalidixinsäure und ihre Analoge wie Norfloxacin und die antimikrobielle Kombination Fluoralanin/Pentizidon, Nitrofurazone und Analoge davon;
Antihistamine und Dekongestionsmittel wie Pyrilamin, Chlorpheniramin, Tetrahydrazolin, Antazolin und Analoge davon; Mastzellen-Inhibitoren von Histamin-Freigabe, wie Chromolyn;
entzündungshemmende Mittel wie Cortison, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Betamethason, Dexamethason, Dexamethason-Natriumphosphat, Prednison, Methylprednisolon, Medryson, Fluor-Metholon, Prednisolon, Prednisolon-Natriumphosphat, Triamcinolon, Indomethacin, Sulindac, seine Salze und seine entsprechenden Sulfide, und Analoge davon;
Miotika und Anticholinergika wie Echothiophat, Pilocarpin, Physostigmin-Salicylat, Diisopropylfluorphosphat, Epinephrin, Dipivalopylepinephrin, Neostigmin, Echothiophatjodid, Demecariumbromid, Carbamoylcholinchlorid, Methacholin, Bethanechol, und Analoge davon;
Mydriatika wie Atrophin, Homatropin, Scopolamin, Hydroxyamphetamin, Ephedrin, Kokain, Tropicamid, Phenylephrin, Cyclopentolat, Oxyphenonium, Eukatropin, und Analoge davon;
Andere Arzneimittel können benutzt werden bei der Behandlung von Zuständen und Schäden der Augen wie:
Antiglaukom-Arzneimittel, zum Beispiel Timolol, und insbesondere sein Maleinsäuresalz und R-Timolol und eine Kombination von Timolol oder R-Timolol mit Pilocarpin, genauso wie viele andere adrenergische Agonisten und/oder Antagonisten: Epinephrin und ein Epinephrin-Komplex, oder Vorstufen von Arzneimitteln (prodrugs) wie Bitartrat, Borat, Hydrochlorid und Dipivefrin-Derivate; Carbo-Anhydrase-Inhibitoren, wie Acetazolamid, Dichlorphenamid, 2-(p-hydroxyphenyl)-thiothiophensulfonamid, 6-Hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid, und 6-Pivaloyloxy-2-benzothiazolsulfonamid;
antiparasitäre Verbindungen und/oder antiprotozoische Verbindungen wie Ivermectin, Pyrimethamin, Trisulfapidimidin, Clindamycin und Corticosteroid-Präparate;
Verbindungen mit antiviraler Aktivität wie Acyclovir, 5- Jod-2'-Deoxyuridin (IDU), Adenosin-Arabinosid (Ara-A), Trifluorthymidin, Interferon, und Interferon-induzierende Agenzien wie Poly-I:C;
gegen Pilzbefall wirksame Agenzien wie Amphotericin B, Nystatin, Flucytosin, Natamycin und Miconazol;
Anästhetika wie Etidocain Kokain, Benoxinat, Dibucain- Hydrochlorid, Dydonin-Hydrochlorid, Naepain, Phenacain- Hydrochlorid, Piperocain, Proparacain-Hydrochlorid, Tetracain-Hydrochlorid, Hexylcain, Bupivacain, Lidocain, Mepivacain und Prilocain;
ophthalmische diagnostische Wirkstoffe wie:
(a) diejenigen, die zur Untersuchung der Retina verwendet werden, wie Natriumfluorescein;
(b) diejenigen, die zur Untersuchung der Bindehaut des Auges, der Hornhaut und des Tränenapparates benutzt werden, wie Fluorescein und bengalische Rose (rose bengal); und
(c) diejenigen, die zur Untersuchung abnormaler Pupillenreaktionen verwendet werden, wie Methacholin, Kokain, Adrenalin, Atropin, Hydroxyamphetamin und Pilocarpin;
ophthalmische Wirkstoffe, die als Hilfsstoffe in der Chirurgie verwendet werden, wie alpha-Chymotrypsin und Hyaluronidase;
Chelatbildende Wirkstoffe wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und Deferoxamin;
immunsuppressive Mittel und Anti-Metaboliten wie Methotrexat, Cyclophosphamid, 6-Mercaptopurin und Azathioprin und Kombinationen der erwähnten Verbindungen, wie Kombinationen als Antibiotika/entzündungshemmende Mittel wie als Kombination von Neomycinsulfat und Dexamethasonnatriumphosphat und Kombinationen, die gleichzeitig für die Glaukom-Behandlung verwendet werden, zum Beispiel eine Kombination von Timolol- Maleat und Aceclidin.
Mit besonderem Bezug auf die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung für die Verabreichung auf die Haut eines Säugetieres, kann die Verwendung geeigneter Arzneimittel wie antibakterieller Substanzen, Antiinfektiosa, Anästhetika, entzündungshemmender Substanzen, antiparasitärer Substanzen, antiviraler Substanzen, gegen Pilzbefall wirksamer Substanzen, schmerzstillender Substanzen und Diagnostika erwogen werden. Repräsentative antibakterielle Substanzen sind diejenigen antibakteriellen Substanzen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beta-Lactam-Antibiotika, Tetrazykline, Chloramphenicol, Neomycin, Gramicidin, Bacitracm, Sulfonamide, Aminoglykosid-Antibiotika, Tobramycin, Nitrofurazon, Nalidixinsäure und Analoge, der antimikrobiellen Kombination von Fludalanin/Pentizidon, Mafenidacetat, Silbersulfadiazin, und Nitrofurazon. Repräsentative Beta- Lactam-Antibiotika oder repräsentative antiinfektiöse Mittel sind Jod, Chloramine, Benzalkoniumchlorid und Phenol. Repräsentative entzündungshemmende Arzneimittel sind Cortison, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, Fluocortolon, Prednisolon, Triamcinalon, Indomethacin, Sulindac und seine Salze und entsprechendes Sulfid. Ein repräsentativer antiparasitärer Arzneistoff ist Ivermectin. Repräsentative antivirale Arzneistoffe sind Acyclovir und Interferon. Repräsentative anästhetische Arzneistoffe sind Benzocain, Lidocain und Dibucain. Repräsentative Arzneistoffe mit Wirksamkeit gegen Pilzbefall sind Tolnaftat, Undecensäure, Salicylsäure, Zinkundecenat-Mikonazol, und Thiabendazol. Repräsentative analgetische Arzneistoffe sind Methylsalicylat, Menthol, Kampfer, Methylnikotinat, Triethanolaminsalicylat, Glykolsalicylat und Salicylamin. Repräsentative diagnostische Verbindungen sind n-Alkylcarbonate, Cholesteryloleylcarbonat, Cholesterylnonanoat oder Cholesterylbenzoat, alle in geeigneten Anteilen, um Flüssigkristallreaktionen zu bewirken.
Im Hinblick auf die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung für die Injektion, entweder subkutan oder intramuskulär, werden die folgenden Klassen von Arzneistoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus antibakteriellen Substanzen, Antihistaminika und Dekongestionsmitteln, entzündungshemmenden Substanzen, antiparasitären Substanzen, antiviralen Substanzen, Lokalanästhetika, gegen Pilzbefall wirksame Substanzen, Amöben-vernichtende Substanzen, oder Trichomonas-vernichtende Wirkstoffe, Analgetika, Antiarthritika, Antiasthmatika, gerinnungshemmende Substanzen, antikonvulsive Substanzen, Antidepressiva, Antidiabetika, Antineoplastika, Antipsychotika, Antihypertonika und Muskelrelaxans. Repräsentative antibakterielle Substanzen sind Beta-Lactam- Antibiotika, Tetrazykline, Chloramphenicol, Neomycin, Gramicidin, Bacitracin, Sulfonamide, Aminoglykosid-Antibiotika, Tobramycin, Nitrofurazon, Nalidixinsäure und Analoge und die antimikrobielle Kombination von Fludalanin/Pentizidon. Repräsentative Antihistaminika und Dekongestionsmittel sind Penlamm, Chlorpheniramin, Tetrahydrozolin und Antazolin. Repräsentative entzündungshemmende Arzneistoffe sind Cortison, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, Fluocortolon, Prednisolon, Triamcinolon, Indomethacin, Sulindac und seine Salze und entsprechendes Sulfid. Eine repräsentative antiparasitäre Verbindung ist Ivermectin. Repräsentative antivirale Verbindungen sind Acyclovir und Interferon. Repräsentative analgetische Arzneistoffe sind Diflunisal, Aspirin oder Acetaminophen. Repräsentative Antiarthritika sind Phenylbutazon, Indomethacin, Sulindac, seine Salze und entsprechend Sulfid, Dexamethason, Ibuprofen, Allopurinol, Oxyphenbutazon oder Probenecid. Repräsentative antiasthmatische Arzneistoffe sind Theophyllin, Ephedrin, Bedomethason- Dipropionat und Epinephrin. Repräsentative Antikoagulantien sind Heparin, Bishydroxycumarin und Warfarin. Repräsentative Antikonvulsiva sind Diphenylhydrantom und Diazepam. Repräsentative Antidepressiva sind Amitriptylin, Chlordiazepoxid- Perphenazin, Protriptylin, Imipramin und Doxepin. Repräsentative Antidiabetika sind Insulin, Somatostatin und seine Analoge, Tolbutamid, Tolazamid, Acetohexamid und Chlorpropamid. Repräsentative Antineoplastika sind Adriamycin, Fluoruracil, Methotrexat und Asparaginase. Repräsentative Antipsychotika sind Prochlorperazin, Lithiumcarbonat, Lithiumcitrat, Thioridazin, Molindon, Fluphenazin, Trifluoperazin, Perphenazin, Amitryptylin und Triflupromazin Repräsentative Antihypertensiva sind Spironolacton, Methyldopa, Hydralazin, Clonidin, Chlorthiazid, Deserpidin, Timolol, Propranolol, Metoprolol, Prazosinhydrochlorid und Reserpin. Repräsentative Muskelentspannende Mittel sind Succinylcholin-Chlorid, Danbrolen, Cyclobenzaprin, Methocarbamol und Diazepam.
Viele pharmazeutisch aktive Materialien können durch das Zuführsystem für Arzneimittel dieser Erfindung in Körperhöhlen abgegeben werden. Das Arzneimittel oder der pharmazeutische Wirkstoff ist vorzugsweise wasserlöslich Einige Arzneistoffe werden in dem wässrigen Polymersystem eine größere Löslichkeit zeigen als andere. Hilfslösemittel (cosolvents) können verwendet werden, um die Löslichkeit des Arzneistoffes zu erhöhen, einige Arzneistoffe können jedoch unlöslich sein.
Diese können oft in dem Polymervehikel suspendiert werden mit Hilfe von geeigneten Suspendier-Agenzien oder Viskositätserhöhenden Agenzien.
Geeignete Klassen von Arzneistoffen, die durch das Polymerzuführsystem für Arzneistoffe der vorliegenden Erfindung in eine Körperhöhle verabreicht werden können, sind antibakterielle Substanzen wie Beta-Lactam-Antibiotika, wie Cefoxitin, n-Formamidoyl-Thienamycin und andere Thienamycin -- Derivate, Tetracycline, Chloramphenicol, Neomycin, Gramicidin, Bacitracin, Sulfonamide; Aminoglykosid-Antibiotika wie Gentamycin, Kanamycin, Amikacin, Sisomicin und Tobramycin; Nalidixinsäuren und Analoge wie Norfloxacin und die antimikrobielle Kombination von Fludalanin/Pentizidon; Nitroflurazone; Antihystaminika und Dekongestionsmittel wie Pyrilamin, Cholpheniramin, Tetrahydrazolin und Antazolin; entzündungshemmende Mittel wie Cortison, Hydrocortison, Beta-Methason, Dexamethason, Fluocortolon, Prednisolon, Triamcinolon, Indomethacin, Sulindac, seine Salze und sein entsprechendes Sulfid. Eingeschlossen sind auch antiparasitäre Verbindungen wie Ivermectin; antiviral wirksame Verbindungen wie Acyclovir und Interferon.
Für die Behandlung vaginaler und urethraler Zustände, die gegen Pilzbefall, gegen Amöbenbefall und Trichomonas wirksame Agenzien oder Protozoen-vernichtende Mittel erfordern, können die folgenden Wirkstoffe verwendet werden: Polyoxyethylen- Nonylphenol, Alkylarylsulfonat, Oxyquinolinsulfat, Miconazolnitrat, Sulfanilamid&sub1; Candicidin, Sulfisoxazol, Nysatitin, Clotrimazol und Metronidazol und gegen Protozoen wirksame Mittel wie Aschloramphenicol, Chlorquin, Trimethoprim, Sulfamethoxazol und Samen-tötende Mittel wie Nonoxynol-9.
Für die rektale Verwendung können die folgenden geeigneten Arzneistoffe durch das Polymer-Zuführsystem für Arzneimittel der vorliegenden Erfindung verabreicht werden:
(1) Analgetika wie Aspirin, Acetaminophen und Deflunisal.
(2) Anästhetika wie Lidocain, Procain, Benzocain und xylocain.
(3) Antiarthritika wie Phenylbutazon, Indomethacin, Sulindac, Dexamethason, Ibuprofen, Allopurinol und Oxyphenbutazonprobencid.
(4) Antiasthmatika wie Theophyllin, Ephedrin, Beclomethason-Dipropionat und Epinephrin.
(5) Desinfizierende Mittel für den Harntrakt wie Sulfamethoxazol, Trimethoprim, Nitrofurantoin und Norfloxicin.
(6) Antikoagulantia wie Heparin, Bishydroxycumarin und Warfarin
(7) Antikonvulsiva wie Diphenylhydantoin und Diazepam.
(8) Antidepressiva wie Amitriptylin, Chlordiazepoxid, Perphenazin, Protriptylin, Imipramin und Doxepin.
(9) Antidiabetika wie Insulin, Tolbutamid, Tolazamid, Acetohexamid und Chlorpropamid.
(10) Antineoplastika wie Adriamycin, Fluoruracil, Methotrexat und Asparaginase.
(11) Antipsychotika wie Prochlorperazin, Lithiumcarbonat, Lithiumcitrat, Thioridazin, Molindon, Fluphenazin, Trifluoperazin, Perphenazin, Amitriptylin und Triflupromazin.
(12) Antihypertensiva wie Spironolacton, Methyldopa, Hydralazin, Clonidin, Chlorthiazid, Deserpidin, Timolol, Propranolol, Metoprolol, Prazosin-Hydrochlorid und Reserpin, und
(13) Muskel-entspannende Mittel wie Mephalan, Danbrolen, Cyclobenzaprin, Methocarbamol und Diazepam.
(14) Protozoen-vernichtende Mittel wie Chloramphenicol, Chloroquin, Trimethoprim und Sulfamethoxazol.
Der spezielle Arzneistoff, der in der pharmazeutischen zusammensetzung dieser Erfindung verwendet wird, ist derjenige Typ, den ein Patient für die pharmakologische Behandlung des Zustandes, an dem er leidet, benötigen würde. Wenn der Patient beispielsweise an Schmerzen oder Jucken des äußeren Hörkanals leidet, würde der Arzneistoff der Wahl wahrscheinlich Benzocain sein.
Von dieser Erfindung ebenfalls umfaßt ist die Verwendung der Arzneistoffzuführeinrichtung oder pharmazeutischen Zusammensetzung abzüglich (Minus) des wirksamen Arzneistoffes, diagnostischen Wirkstoffs oder Medikamentes für die Wiederherstellung oder Beibehaltung der vaginalen Acidität. Alle Verhältnisse der Bestandteile, wie sie oben beschrieben sind, würden für diese zusammensetzung ausreichend sein. Für diesen Zweck würde man das Vehikel wie benötigt bei der gewünschten Osmolalität und dem gewünschten pH verabreichen.
Im allgemeinen wird das Arzneimittelzuführsystem der vorliegenden Erfindung von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% des Medikamentes oder Arzneimittels enthalten, von etwa 10 bis etwa 50 % des Polymers und von 80 % bis etwa 20 % Wasser.
Unter besonderen Umständen jedoch können die Mengen variiert werden, um den Dosierungsplan zu erhöhen oder zu erniedrigen.
Wenn gewünscht, kann das Arzneimittelzuführvehikel Konservierungsmittel, Hilfslösungsmittel, suspendierende Wirkstoffe, viskositätserhöhende Wirkstoffe, Einstellmittel für die lonenstärke und Osmolalität und andere Bindemittel (excipients) zusätzlich zu dem Medikament und den puffernden Wirkstoffen enthalten. Geeignete wasserlösliche Konservierungsstoffe, die bei dem Arzneimittelzuführvehikel angewendet werden können, sind Natriumbisulfit, Natriumthiosulfat, Ascorbat, Benzalkoniumchlorid, Chiorabutanol, Thimerosal, Phenyl-Quecksilberborat, PHB-Ester (Parabens), Benzylalkohol, Phenylethanol und andere. Diese Wirkstoffe können im allgemeinen in Mengen von etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% und vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2 Gew.-% vorhanden sein.
Repräsentative Pufferagenzien oder -salze, die für eine Beibehaltung des pH bei etwa 7,4 + 0,2 nützlich sind, sind Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate, -chloride, -sulfate, -phosphate, -bicarbonate, -citrate, -borate, -acetate und -succinate wie Natriumphosphat, -citrat, -borat, -acetat, -bicarbonat, -caronat und Tromethamin (TRIS). Diese Wirkstoffe sind in Mengen vorhanden, die ausreichen, den pH des Systems bei 7,4 + 0,2 und vorzugsweise bei 7,4 zu halten. Dementsprechend kann das Pufferagens soviel wie 5 % auf Gewichtsbasis der gesamten Zusammensetzung betragen.
Die Herstellung der pharmazeutischen Arzneimittelzuführzusammensetzungen der Erfindung wird unten beschrieben. Die nachfolgenden Beispiele wurden nach dem folgenden Herstellungsprozeß durchgeführt. Da die Polymersysteme dieser Erfindung sich bei reduzierten Temperaturen vollständiger lösen, liegt das bevorzugte Solubilisierungsverfahren (Kaltverfahren) darin, mit einer Zugabe der erforderlichen Menge an Polymer zu der verwendeten Menge an kaltem Wasser zu starten. Im allgemeinen wird die Mischung nach Benetzen des Polymers durch Schütteln umgesetzt und in eine Kühikammer oder in einen thermostatischen Behälter bei etwa 0 ºC bis 10 ºC gegeben, um das Polymer zu lösen. Die Mischung kann gerührt oder geschüttelt werden, um eine schnellere Lösung des Polymers zu bewirken. Die pharmakologisch wirksamen Medikamente und verschiedene Additive wie Puffer, Salze und Konservierungsstoffe können anschließend zugegeben und gelöst werden. In manchen Fällen muß die pharmakologisch aktive Substanz suspendiert werden, da sie in Wasser unlöslich ist.
Die folgenden Beispiele zeigen die verschiedenen Gesichtspunkte der Erfindung, sind jedoch nicht vorgesehen, ihr Anwendungsgebiet zu begrenzen. Wenn in der Beschreibung und den Ansprüchen nicht anders angegeben, sind die Temperaturen in ºC angegeben und Teile, Prozentsätze und Anteile auf Gewicht bezogen.

BEISPIEL 1

Diese Beispielformulierung beschreibt eine Zusammensetzung der Erfindung für ophthalmische Verwendung als Chirurgiehilfsmittel. Die hergestellte Zusammensetzung wurde als isoosmotisch, steril und mit einem pH von 7,4 + 0,2 charakterisiert. Es wurde eine wässrige Lösung eines Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Blockcopolymers gemacht, das eine Struktur, wie sie oben allgemein als Formel (IV) dargestellt ist, besitzt und ein Polyoxypropylen-hydrophobe Base-Durchschnittsmolekulargewicht von etwa 4000, ein durchschnittliches Gesamtmolekulargewicht von etwa 13.333 besitzt und Oxyethylen- Gruppen in einer Menge von etwa 70 Gew.-% des Gesamtgewichts des Copolymers enthält. Dieses Copolymer (Formel (VI) unten) wird unter der Marke PLURONIC F-127 (auch bekannt als Poloxamer 407) durch die BASF Corporation, Parsippany, New Jersey verkauft. Eine Lösung in TRIS-Hydrochloridpuffer wurde durch Lösen des Polymers in kaltem Puffer (4 ºC) hergestellt, wobei in Übereinstimmung mit dem Kaltverfahren, wie es oben für die Herstellung der wässrigen Lösungen beschrieben wurde, eine Konzentration von 25 Gew.-% erhalten wurde. Speziellere Lösungsverfahren sind beschrieben in "Artificial Skin I Preparation and Properties of PLURONIC F-127 Gels For Treatment of Burns", Journal of biomedical material research 6, 527, 1972. Das Blockcopolymer hat die Formel:
Diese Formulierung bildet die Basis für die Figur, in der die Kurve A die bestimmte Osmolalität der Formulierung im flüssigen Zustand und Kurve B die berechnete Osmolalität der Formulierung im Gelzustand ist. Es ist anzumerken, daß die Formulierung im allgemeinen bei Säugetierkörpertemperaturen nur gelieren wird bei Konzentrationen an Polymer, die 17 % überschreiten.
Die Formulierung wurde durch Autoklavenbehandlung bei 121 ºC und 1,05 x 10&sup5; Pa (15 psi) 15 Minuten lang sterilisiert. Der pH-Wert wurde vor der Autoklavenbehandlung mit 7,3 bestimmt und blieb nach der Autoklavenbehandlung derselbe. Die Osmolalität im Gelzustand vor der Autoklavenbehandlung wurde mit 290 + 10 bestimmt und nach der Autoklavenbehandlung mit 298 + 10 mOsm/kg. Die Gelfestigkeit (Viskosität) in Centipoise, bestimmt bei 37 ºC unter Verwendung eines Brookfield (Spindel und Becher)-Viskosimeter bei 20 Umdrehungen pro Minute, war größer als 44.000 vor der Autoklavenbehandlung und größer als 44.000 nach der Autoklavenbehandlung.

BEISPIEL 2

Diese Beispielformulierung beschreibt ein iso-osmotisches&sub1; isotonisches, pH-eingestelltes, thermoreversibles System, in das der wirksame Bestandteil gelöst wird. Die folgende antibiotische Zubereitung wurde hergestellt, um 3,5 mg Neomycinsulfat und 10.000 Einheiten Polymyxin B-Sulfat pro Gramm der antibiotischen Formulierungslösung zu enthalten. Die antibiotische Formulierung wurde wie folgt hergestellt:
Die Formulierung wurde durch Lösen des Methyl/Propyl-Paraben- Konservierungsstoffes, des Neomycinsulfats und des Polymyxin B-Sulfats durch Rühren in der erforderlichen Menge an TRIS- Hydrochloridpuffer hergestellt. Diese Bestandteile wurden in ein Becherglas auf Eis eingebracht und das Poloxamer 407 wurde in den Becher langsam unter Rühren zugegeben. Nachdem das Poloxamer 407 vollständig gelöst war, wurde die Formulierung bei 4 ºC gelagert. Das erhaltene Produkt wurde als klar und farblos charakterisiert und zeigte Gelbildung bei der Temperatur von Säugetierhaut (33 + 2 ºC). Die Formulierung wurde durch Autoklavenbehandlung 15 Minuten lang bei 1,05 x 10&sup5; Pa (15 psi) und 121 ºC sterilisiert. Der pH-Wert und die Osmolalität des Produktes waren wie folgt: pH 7,5 und Osmolalität von ungefähr 650 mosm/kg im flüssigen Zustand. Im Gelzustand können pH-Wert und Osmolalität der Zubereitung von 7,5 bzw. 290 mOsm/kg erwartet werden.

BEISPIEL 3

Dies ist ein Beispiel eines iso-osmotischen, isotonischen, pH-eingestellten, thermoreversiblen Systems, in dem der aktive Bestandteil dispergiert ist.
Die folgende antibakterielle Formulierung wurde hergestellt, um ein Gewichtsprozent von Silbersulfadiazin zu enthalten.
Die Formulierung wurde durch Pulverisierung von Silbersulfadiazin und Glycerin in einem Glasmörser hergestellt. Eine abgewogene Menge von Xanthan-Paste (2,5 % in einem Pufferbestandteil) wurde bei fortgesetzter Pulverisierung zugegeben. Das Poloxamer 407 und die Methyl/Propyl-Paraben-Konservierungsstoffe wurden zu dem anderen Pufferanteil zugegeben, in Übereinstimmung mit dem oben beschriebenen Kaltverfahren, um eine wässrige Lösung herzustellen. Diese Lösung wurde gewogen und mit einer abgewogenen Menge der pulverisierten Mischung vermischt. Das Mischen wurde unter Verwendung eines Homogenisators unter einer Stickstoffumgebung erreicht. Das erhaltene Produkt wurde als milchig-weiß charkaterisiert und zeigte Gelbildung bei der Temperatur von Säugetierhaut (33 + 2 ºC). Der pH-Wert des Produktes war 7,32 und die gemessene Osmolalität im flüssigen Zustand betrug 573 mOsm/kg. Die kalkulierte Osmolalität im Gelzustand war ungefähr 290 mOsm/kg.

BEISPIELE 4 und 5

Die Beispiele 2 und 3 wurden wiederholt, wobei 2 Gew.-% von Polymer #2, wie es im US-Patent 4,810,503 und 4 Gew.-% des oberflächenaktiven Mittels #1, wie dort beschrieben, ersetzt wurden. Der Rest des Prozentsatzes von Poloxamer 407, der in den Beispielen 2 und 3 verwendet wurde, wird durch TRIS- Hydrochloridpuffer ersetzt. Diese Formulierungen bilden Gele bei Raumtemperatur. Im wesentlichen ähnliche pH- und Osmolalität-Ergebnisse werden erhalten.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein physiologisch zulässiges Medium mit einem gepufferten pF und einem osmotisch ausgeglichenen Abgabevehikel umfaßt, das gegebenenfalls Osmolalitätseinstellmittel umfaßt, welche Zusammensetzung bei Raumtemperatur oder darunter flüssig und bei Körpertemperatur eines Säugetieres ein Gel ist, wobei das osmotisch ausgeglichene Abgabevehikel folgendes umfaßt:

Ein Polyoxyalkylen-Blockcopolymer oder ein Tensid und ein Polyether mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 100.000 ist, welcher entweder -

ein Polyether ist, der durch Reagieren von Ethylenoxid und mindestens einem niederen Alkylenoxid mit 3 bis 4 Kohlenstöffatomen mit mindestens einer aktiven Wasserstoffenthaltenden Verbindung mit von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 3 bis 6 aktiven Wasserstoffen hergestellt wird, um ein Hetero- oder Blockcopolymer-Zwischenprodukt herzustellen und weiteres Reagieren von genanntem Copolymer-Zwischenprodukt mit mindestens einem α-Olefinoxid mit einer durchschnittlichen Kohlenstoffkettenlänge von 20 bis 45 aliphatischen Kohlenstoffatomen und worin genanntes α-Olefinoxid in der Menge von 0,3 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht von genanntem Polyether vorliegt, oder

ein Polyether, der durch Reagieren von Ethylenoxid mit mindestens einer aktiven Wasserstoff-enthaltenden Verbindung mit von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 2 bis 6 aktiven Wasserstoffen herstellbar ist, um ein Homopolymer-Zwischenprodukt herzustellen und weiteres Reagieren von genanntem Homopolymer mit mindestens einem α-Olefinoxid mit einer durchschnittlichen

Kohlenstoffkettenlänge von 20 bis 45 aliphatischen Kohlenstoffatomen und worin genanntes α-Olefinoxid in der Menge von 0,3 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht von genanntem Polyether vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß genanntes Verfahren die Bestimmung der gewunschten Osmolalität des Abgabevehikels im Gelzustand und gegebenenfalls Zufügen von Osmolalitätseinstellmitteln zu genannter Zusammensetzung in einer Menge umfaßt, um genannte gewunschte Osmolalität im Gelzustand bereitzustellen, wobei genannte Menge an Osmolalitätseinstellmittel auf der Basis berechnet wird, daß das Polyoxyalkylen-Blockcopolymer oder der Polyether nicht zu der Osmolalität des Abgabevehikels im Gelzustand beitragen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin genanntes osmotisch ausgeglichenes Abgabevehikel als eine Flüssigkeit hyperosmotisch und als ein Gel isoosmotisch relativ zur Osmolalität eines zu behandelnden Bereiches eines Säugetierkörpers ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin genanntes osmotisch ausgeglichenes Abgabevehikel als eine Flüssigkeit hyperosmotisch und als ein Gel hyperosmotisch relativ zur Osmolalität eines zu behandelnden Bereiches eines Säugetierkörpers ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin genanntes osmotisch ausgeglichenes Abgabevehikel als eine Flüssigkeit isoosmotisch und als ein Gel hypoosmotisch relativ zur Osmolalität eines zu behandelnden Bereiches eines Säugetierkörpers ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin genanntes osmotisch ausgeglichenes Abgabevehikel als eine Flüssigkeit hypoosmotisch und als ein Gel hypoosmotisch relativ zur Osmolalität eines zu behandelnden Bereiches eines Säugetierkörpers ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin genanntes osmotisch ausgeglichenes Abgabevehikel als eine Flüssigkeit isoosmotisch und als ein Gel hypoosmotisch relativ zur Osmolalität eines zu behandelnden Bereiches des Säugetierkörpers ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin genannte Zusammensetzung darüber hinaus ein Arzneimittel oder ein Diagnostikum umfaßt.

8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin genanntes Polyoxyalkylen-Blockcopolymer in der Menge von 10 Gew.-% bis 50 Gew.-% von genannter Zusammensetzung vorliegt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das Polyoxyalkylen-Blockcopolymer eine Formel

aufweist, worin A eine Polyoxyalkylenkomponente mit einem Sauerstoff-/Kohlenstoffatomverhältnis von weniger als 0,5 ist, x mindestens 2 ist, Y sich von Wasser oder einer organischen Verbindung herleitet, die x-reaktive Wasserstoffatome enthält, E eine Polyoxyethylenkomponente ist, die mindestens 60 Gew.-% des Copolymers ausmacht, n einen Wert dergestalt hat, daß das durchschnittliche Molekulargewicht, wie durch die Hydroxylzahl eines Zwischenprodukts

bestimmt, mindestens 500 ist und das durchschnittliche Gesamtmolekulargewicht des Copolymers mindestens 1250 ist.

10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin genanntes Copolymer die folgende Formel aufweist:

HO(C&sub2;H&sub4;O)b(C&sub4;H&sub6;O)a(C&sub2;H&sub4;O)bH (III)

worin in III - a eine ganze Zahl dergestalt ist, daß die durch (C&sub4;H&sub8;O)a dargestellte hydrophobe Grundlage ein Molekulargewicht, wie durch die Hydroxylzahl bestimmt, von mindestens 500 aufweist, wobei die Polyoxyethylenkette mindestens 70 Gew.-% des Copolymers ausmacht und das Copolymer ein durchschnittliches Gesamtmolekulargewicht von mindestens 1667 oder

HO(C&sub2;H&sub4;O)b(C&sub3;H&sub6;O)a(C&sub2;H&sub4;O)bH (IV)

aufweist, worin in IV - a eine ganze Zahl dergestalt ist, daß die durch (C&sub3;H&sub6;O)a dargestellte hydrophobe Grundlage ein Molekulargewicht von mindestens einem durchschnittlichen Molekulargewicht, wie durch die Hydroxylzahl bestimmt, von 900 aufweist, die Polyoxyethylenkette mindestens 70 Gew.-% des Copolymers ausmacht und das Copolymer ein durchschnittliches Ges amtmolekulargewicht von mindestens 5000 oder

aufweist, worin in V - a und b ganze Zahlen dergestalt sind, daß das Copolymer ein hydrophobes Molekulargewicht von mindestens 1500, einen hydrophilen Gehalt von mindestens 70% und ein durchschnittliches Gesamtmolekulargewicht von mindestens 5000 aufweist.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin genanntes Polyoxyalkylen-Blockcopolymer die folgende Formel aufweist:

und in der Menge von 10 bis 30 Gew.-% des Gesamtgewichts von genannter Zusammensetzung vorliegt.

"12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das osmotisch ausgeglichene Abgabevehikel folgendes umfaßt:

Ein Tensid und einen Polyether mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 100.000, welcher folgendes ist, entweder:

Ein Polyether, der durch Reagieren von Ethylenoxid und mindestens einem niederen Alkylenoxid mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer aktiven Wasserstoffenthaltenden Verbindung mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 3 bis 6 aktiven Wasserstoffen herstellbar ist, um ein Hetero- oder Blockcopolymer-Zwischenprodukt herzustellen und weiteres Reagieren von genanntem Copolymer- Zwischenprodukt mit mindestens einem α-Olefinoxid mit einer durchschnittlichen Kohlenstoffkettenlänge von 20 bis 45 aliphatischen Kohlenstoffatomen und worin genanntes α- Olefinoxid in der Menge von 0,3 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht von genanntem Polyether vorliegt, oder

ein Polyether, der durch Reagieren von Ethylenoxid mit mindestens einer aktiven Wasserstoff-enthaltenden Verbindung mit von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 2 bis 6 aktiven Wasserstoffen herstellbar ist, um ein Homopolymer-Zwischenprodukt herzustellen und weiteres Reagieren von genanntem Homopolymer mit mindestens einem α-Olefinoxid mit einer durchschnittlichen Kohlenstoffkettenlänge von 20 bis 45 aliphatischen Kohlenstoffatomen und worin genanntes α-Olefinoxid in der Menge von 0,3 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht von genanntem Polyether vorliegt."