JP2745023B2

JP2745023B2 - 抗腫瘍剤

Info

Publication number: JP2745023B2
Application number: JP63327301A
Authority: JP
Inventors: 忠夫宍戸; 久岡田
Original assignee: Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Holdings Corp
Priority date: 1988-12-23
Filing date: 1988-12-23
Publication date: 1998-04-28
Anticipated expiration: 2013-04-28
Also published as: JPH02172916A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は新規な抗腫瘍剤に関する。

［発明の背景］悪性腫瘍は、その本態、発生原因がまだ解明されてお
らず、またその性質が千差万別であるために、新規な抗
腫瘍剤が求められている。

本発明者らは、新規な抗腫瘍物質について鋭意研究し
た結果、下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物が癌増殖
阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。

［発明の構成］本発明は、下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物を有
効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤にあ
る。

［式中、ｎは０又は１であり、ｍは０、１、２又は３
であり、L¹およびL²はそれぞれ同一または異なっていて
もよく、各々メチン基または置換メチン基を表わし、ま
た置換メチン基の置換基を介してL¹もしくはL²同志で又
はL¹とL²とで４ないし６員環を形成してもよく、R⁰は置
換もしくは未置換の、アルキル基、アルケニル基、また
はアラルキル基を表わし、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR
⁶は、それぞれ同一または互いに異なっていてもよく、
水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは未置換のアルキ
ル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アル
コキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル
基、アシルオキシ基、アシル基、ヒドロキシ基、シアノ
基、または置換もしくは未置換のアミノ基を表わし、Ｚ
は窒素原子のみをヘテロ原子として５員環または６員
環、あるいは窒素原子２個または窒素原子１個と、酸素
原子、硫黄原子、セレン原子およびテルル原子から選ば
れる原子１個とをヘテロ原子として含有する５員環を形
成するに必要な原子群を表わし、Ｚを含む環は置換基を
有していてもよく、また他の環と縮合していてもよく、
R⁰はＺを含む環に縮合したベンゼン環と結合して、更に
５員環または６員環を形成してもよく、Ｑは水素原子ま
たはR⁰と結合して５員環または６員環を形成してもよい
アルキレン基を表わし、X^-はアニオンを表わし、ｒは１
または２であり、化合物が分子内塩を形成するときはｒ
＝１である。］［発明の詳細な記述］本発明の抗腫瘍剤の有効成分である前記一般式［Ｉ］
で表わされる化合物について更に詳しく説明する。

一般式［Ｉ］において、L¹およびL²はメチン基または
置換メチン基を表わし、置換メチン基の置換基として
は、例えばアルキル基（例えばメチル、エチルなど）、
アリール基（例えばフェニルなど）、アラルキル基（例
えばベンジル基など）、ハロゲン原子（例えば、塩素原
子、臭素原子など）、アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシなど）などを挙げることができ、また置換
メチン基の置換基を介してL¹もしくはL²同志で又はL¹と
L²とで４ないし６員環を形成してもよい。また、ｍが２
又は３であるとき、複数個のL¹およびL²はそれぞれ同一
であってもよく、また異なっていてもよい。

一般式［Ｉ］において、R⁰は、炭素数18以下の未置換
アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、オクチル基、デシル基、シクロヘキシル基など）、
置換基を有する炭素数18以下のアルキル基｛置換基とし
ては、例えば、カルボキシル基、スルホ基、シアノ基、
ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子
など）、ヒドロキシ基、炭素数８以下のアルコキシカル
ボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基など）、炭素
数10以下のアリールオキシカルボニル基（例えば、フェ
ノキシカルボニル基など）、炭素数８以下のアルコキシ
基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ
基、フェネチルオキシ基など）、炭素数10以下の単環式
のアリールオキシ基（例えば、フェノキシ基、ｐ−トリ
ルオキシ基など）、炭素数８以下のアシルオキシ基（例
えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、カプ
リルオキシ基など）、カルバモイル基（例えば、カルバ
モイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、モルホリノ
カルボニル基、ピペリジノカルボニル基など）、スルフ
ァモイル基（例えば、スルファモイル基、N,N−ジメチ
ルスルファモイル基、モルホリノスルホニル基など）、
炭素数８以下のアシルアミノ基（例えば、アセチルアミ
ノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メ
シルアミノ基など）、スルホンアミド基（例えば、エチ
ルスルホンアミド基、ｐ−トルエンスルホンアミド基な
ど）、などを挙げることができる｝、炭素数８以下のア
ルケニル基（例えばアリル基、３−ブテニル基など）ま
たは、炭素数10以下のアラルキル基（例えば、ベンジル
基、４−クロルベンジル基、４−メチルベンジル基、１
−ナフチルメチル基など）であることが好ましい。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は、それぞれ同一または互
いに異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子（例
えば、フッ素原子、塩素原子など）、炭素数12以下の置
換もしくは未置換のアルキル基（未置換アルキル基とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基などを挙げ
ることができ、また置換アルキル基の置換基としては、
R⁰としての置換アルキル基について示した置換基と同じ
ものを挙げることができる）、炭素数８以下のアルケニ
ル基（例えば、アリル基、３−ブテニル基など）、炭素
数10以下のアリール基（例えば、フェニル基、４−メチ
ルフェニル基など）、炭素数10以下のアラルキル基（例
えば、ベンジル基、４−クロルベンジル基、４−メチル
ベンジル基、１−ナフチルメチル基など）、炭素数８以
下のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、
ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基など）、炭素数
10以下の単環式のアリールオキシ基（例えば、フェノキ
シ基、ｐ−トリルオキシ基など）、炭素数８以下のアル
コキシカルボニル基、（例えば、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基など）、炭素数10以下のアリールオキシカルボニル基
（例えば、フェノキシカルボニル基など）、炭素数３以
下のアシルオキシ基（例えば、アセチルオキシ基、プロ
ピオニルオキシ基など）、炭素数８以下のアシル基（例
えばアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、メシ
ル基など）、ヒドロキシ基、シアノ基、および置換、未
置換のアミノ基が好ましい。

なかでも、R⁵としては置換、未置換のアミノ基、また
はヒドロキシ基であることが好ましい。

ここで、置換、未置換のアミノ基は、で表わされる基であり、上記式中のR⁷およびR⁸は同一ま
たは異なっていてもよく、水素原子、炭素数８以下の未
置換アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基など）、置換アルキル基（置換基として
はR⁰の置換アルキル基で示した置換基と同じものを挙げ
ることができる）、炭素数８以下のアシル基（例えば、
アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基など）、炭
素数８以下のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基など）、炭素数10以下のアリールオキシ
カルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル基な
ど）、炭素数10以下のスルホニル基（例えば、メタンス
ルホニル基など）が好ましい。またR⁷とR⁸が連結して５
員環ないし６員環を形成してもよく、R⁷またはR⁸はベン
ゾピリリウム環のベンゼン環と結合して縮合環を形成す
るものも好ましい。

Ｚは窒素原子のみをヘテロ原子として５員環または６
員環、あるいは窒素原子２個または窒素原子１個と、酸
素原子、硫黄原子、セレン原子およびテルル原子から選
ばれる原子１個とをヘテロ原子として含有する５員環を
形成するに必要な原子群を表わし、Ｚを含む環は置換基
を有していてもよく、また他の環と縮合していてもよ
い。

上記Ｚを含む環としては、例えば、チアゾール核（例
えば、チアゾール、４−メチルチアゾール、４−フェニ
ルチアゾール、５−メチルチアゾール、５−フェニルチ
アゾール、4,5−ジメチルチアゾール、4,5−ジフェニル
チアゾール、4,（２−チエニル）チアゾールなど）、ベ
ンゾチアゾール核（例えば、ベンゾチアゾール、４−ク
ロロベンゾチアゾール、５−クロロベンゾチアゾール、
６−クロロベンゾチアゾール、７−クロロベンゾチアゾ
ール、４−メチルベンゾチアゾール、５−メチルベンゾ
チアゾール、６−メチルベンゾチアゾール、5,6−ジメ
チルベンゾチアゾール、５−ブロモベンゾチアゾール、
６−ブロモベンゾチアゾール、５−トリフルオロメチル
ベンゾチアゾール、５−フェニルベンゾチアゾール、４
−メトキシベンゾチアゾール、５−メトキシベンゾチア
ゾール、６−メトキシベンゾチアゾール、５−カルボキ
シベンゾチアゾール、５−シアノベンゾチアゾール、５
−フルオロベンゾチアゾール、５−エトキシベンゾチア
ゾール、テトラヒドロベンゾチアゾール、5,6−ジメト
キシベンゾチアゾール、５−ヒドロキシベンゾチアゾー
ル、６−ヒドロキシベンゾチアゾール等）、ナフトチア
ゾール核（例えば、ナフト−［1,2−ｄ］チアゾール、
ナフト−［2,1−ｄ］チアゾール、ナフト−［2,3−ｄ］
チアゾール、５−メトキシナフト［2,1−ｄ］チアゾー
ル、５−エトキシナフト［2,1−ｄ］チアゾール、８−
メトキシナフト［1,2−ｄ］チアゾール、７−メトキシ
ナフト［1,2−ｄ］チアゾールなど）、チアゾリン核
（例えば、チアゾリン、４−メチルチアゾリン、４−フ
ェニルチアゾリンなど）、オキサゾール核（例えば４−
メチルオキサゾール、、５−メチルオキサゾール、４−
フェニルオキサゾール、4,5−ジフェニルオキサゾー
ル、５−フェニルオキサゾールなど）、ベンゾオキサゾ
ール核（例えば、ベンゾオキサゾール、５−クロロベン
ゾオキサゾール、５−メチルベンゾオキサゾール、５−
フェニルベンゾオキサゾール、６−メチルベンゾオキサ
ゾール、5,6−ジメチルベンゾオキサゾール、4,6−ジメ
チルベンゾオキサゾール、５−メトキシベンゾオキサゾ
ール、５−エトキシベンゾオキサゾール、５−フルオロ
ベンゾオキサゾール、６−メトキシベンゾオキサゾー
ル、５−ヒドロキシベンゾオキサゾール、６−ヒドロキ
シベンゾオキサゾールなど）、ナフトオキサゾール核
（例えばナフト［1,2−ｄ］オキサゾール、ナフト［2,1
−ｄ］オキサゾール、ナフト［［2,3−ｄ］オキサゾー
ルなど）、イソオキサゾール核（例えば、５−メチルイ
ソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾールなど）、オキ
サゾリン核（例えば、4,4−ジメチルオキサゾリンな
ど）、セレナゾール核（例えば、４−メチルセレナゾー
ル、４−ニトロセレナゾール、４−フェニルセレナゾー
ルなど）、ベンゾセレナゾール核（例えば、ベンゾセレ
ナゾール、５−クロロセレナゾール、５−ニトロベンゾ
セレナゾール、５−メトキシベンゾセレナゾール、５−
ヒドロキシベンゾセレナゾール、６−ニトロベンゾセレ
ナゾール、５−クロロ−６−ニトロベンゾセレナゾール
など）、ナフトセレナゾール核（例えば、ナフト［2,1
−ｄ］セレナゾール、ナフト［1,2−ｄ］セレナゾール
など）、テルラゾール核（例えば、ベンゾテルラゾー
ル、５−メチルベンゾテルラゾール、5,6−ジメチルベ
ンゾテルラゾール、５−メトキシベンゾテルラゾール、
５−ヒドロキシベンゾテルラゾール、５−メチルチオベ
ンゾテルラゾール、5,6−ジメトキシベンゾテルラゾー
ル、ナフト［1,2−ｄ］テルラゾール、８−メチルナフ
ト［1,2−ｄ］テルラゾール、６−メトキシナフト［1,2
−ｄ］テルラゾールなど）、3,3−ジアルキルインドレ
ニン核（例えば、3,3ジメチルインドレニン、3,3−ジエ
チルインドレニン、3,3−ジメチル−５−シアノインド
レニン、3,3−ジメチル−６−ニトロインドレニン、
３、３−ジメチル−５−ニトロインドレニン、３、３−
ジメチル−５−メトキシインドレニン、３、3,5−トリ
メチルインドレニン、3,3−ジメチル−５−クロロイン
ドレニンなど）、イミダゾール核｛例えば、１−アルキ
ルイミダゾール、１−アルキル−４−フェニルイミダゾ
ール、１−アルキルベンゾイミダゾール、１−アルキル
−５−クロロベンゾイミダゾール、１−アルキル−5,6
−ジクロロベンゾイミダゾール、１−アルキル−５−メ
トキシベンゾイミダゾール、１−アルキル−５−シアノ
ベンゾイミダゾール、１−アルキル−５−フルオロベン
ゾイミダゾール、１−アルキル−５−トリフルオロメチ
ルベンゾイミダゾール、１−アルキル−６−クロロ−５
−シアノベンゾイミダゾール、１−アルキル−６−クロ
ロ−５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール、１−
アルキルナフト［1,2−ｄ］イミダゾール、１−アリル
−5,6−ジクロロベンゾイミダゾール、１−アリル−５
−クロロベンゾイミダゾール、１−アリールイミダゾー
ル、１−アリールベンゾイミダゾール、１−アリール−
５−クロロベンゾイミダゾール、１−アリール−5,6−
ジクロロベンゾイミダゾール、１−アリール−５−メト
キシベンゾイミダゾール、１−アリール−５−シアノベ
ンゾイミダゾール、１−アリールナフト［1,2−ｄ］イ
ミダゾール、（ただし、前述のアルキル基は炭素数１〜
８のもの、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル等の未置換アルキル基やヒドロキシアル
キル基（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル等）等が好ましく、特に好ましくはメチル
基、エチル基であり、前述のアリールは、フェニル、ハ
ロゲン（例えばクロロ）置換フェニル、アルキル（例え
ばメチル）置換フェニル、アルコキシ（例えばメトキ
シ）置換フェニルなどを表わす）｝、ピリジン核（例え
ば、２−ピリジン、４−ピリジン、５−メチル−２−ピ
リジン、３−メチル−４−ピリジンなど）、キノリン核
（例えば、２−キノリン、３−メチル−２−キノリン、
５−エチル−２−キノリン、６−メチル−２−キノリ
ン、６−ニトロ−２−キノリン、８−フルオロ−２−キ
ノリン、６−メトキシ−２−キノリン、６−ヒドロキシ
−２−キノリン、８−クロロ−２−キノリン、４−キノ
リン、６−エトキシ−４−キノリン、６−ニトロ−４−
キノリン、８−クロロ−４−キノリン、８−フルオロ−
４−キノリン、８−メチル−４−キノリン、８−メトキ
シ−４−キノリン、イソキノリン、６−ニトロ−１−イ
ソキノリン、3,4−ジヒドロ−１−イソキノリン、６−
ニトロ−３−イソキノリンなど）、イミダゾ［4,5−
ｂ］キノキザリン核（例えば、1,3−ジエチルイミダゾ
［4,5−ｂ］キノキザリン、６−クロロ−1,3−ジアリル
イミダゾ［4,5−ｂ］キノキザリンなど）、オキサジア
ゾール核、チアジアゾール核、テトラゾール核、ピリミ
ジン核等が好ましい。

X^-はアニオンを表わし、例えばハライドイオン（例え
ばCl^-、Br^-、I^-など）、スルホナートイオン（例えばト
リフルオロメタンスルホナート、パラトルエンスルホナ
ート、ベンゼンスルホナート、パラクロロベンゼンスル
ホナートなど）、スルファトイオン（例えばエチルスル
ファート、メチルスルファートなど）、パークロラー
ト、テトラフルオロボラートなどが挙げられる。

以下に本発明による化合物の具体例を記すが、これに
のみ限定されるものではない。

一般式［Ｉ］に示す化合物は種々の合成法により合成
することができるが、例えば以下の反応式（１）に示す
ように活性メチル基を有する複素環四級塩誘導体と2H−
クロメン−２−チオン誘導体との縮合反応により得るこ
とができる。

［式中、ｎ、R⁰〜R⁶、Ｚ、Ｘ及びｒは前記の通りであ
る］また反応式（２）に示す方法により合成できる。反応
式（２）［式中、ｐは０、１又は２であり、Ｙは例えばハロゲ
ン原子であり、ｎ、ｍ、L¹、L²、R⁰〜R⁶、Ｑ、Ｚ、Ｘ及
びｒは前記の通りである］合成例−１化合物−１の合成３−エチル−２−メチルベンゾチアゾリウムｐ−ト
ルエンスルホナート28.1gと７−ジエチルアミノ−４−
メチル−2H−クロメン−２−チオン19.9gを150℃で18時
間加熱反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：メタノール／クロロホルム＝1/5（vol/vo
l））により精製した。得られた粗結晶をメタノール500
mlに溶解し、過塩素酸ナトリウム9.6gを水200mlに溶解
したものを加え室温下攪拌すると結晶が析出した。結晶
を濾取し、メタノール／クロロホルムの混合溶媒から再
結晶を行ない目的物8.0gを得た。（収率20％）暗緑色結晶 λ_max(MeOH) 558nm ε（モル吸光係数） 6.70×10⁴ 合成例−２化合物−２の合成３−エチル−２−メチルベンゾチアゾリウムｐ−ト
ルエンスルホナート28.1gと７−エチルアミノ−４−メ
チル−2H−クロメン−２−チオン17.6gから合成例−１
と同様な方法で目的物7.9gを得た。（収率22％）暗緑色結晶 λ_max(MeOH) 548nm ε（モル吸光係数） 6.65×10⁴ 合成例−３化合物−３の合成３−プロピル−２−メチルベンゾチアゾリウムプロ
ミド32.0gと７−ジエチルアミノ−４−メチル−2H−ク
ロメン−２−チオン29.0gから合成例−１と同様な方法
で目的物7.7gを得た。（収率13％）輝緑色結晶 λ_max(MeOH) 558nm ε（モル吸光係数） 6.76×10⁴ 合成例−４化合物−４の合成３−エチル−２−メチルベンゾチアゾリウムｐ−ト
ルエンスルホナート12.8gと下記チオン化合物a10.0gか
ら合成例−１と同様な方法で目的物2.9gを得た。（収率
15％）黒色結晶 λ_max(MeOH) 583nm ε（モル吸光係数） 5.25×10⁴ 合成例−５化合物−５の合成３−エチル−５−メトキシ−２−メチルベンゾチアゾ
リウムｐ−トルエンスルホナート15.0gと４−メチル
−2H−クロメン−２−チオン7.7gから合成例−１と同様
な方法で目的物3.9gを得た。（収率42％）褐色結晶 λ_max(MeOH) 466nm ε（モル吸光係数） 4.71×10⁴ 合成例−６化合物−16合成３−エチル−２−メチルベンゾチアゾリウムｐ−ト
ルエンスルホナート17.5gと４−メチル−2H−クロメン
−２−チオン8.8gを150℃で15時間加熱反応後、反応混
合物にメタノール20ml次いでアセトン40mlを加え、均一
溶液とした。室温まで冷却後60％過塩素酸15.7gを加
え、室温下攪拌すると結晶が析出した。結晶を濾取し、
少量のアセトンで洗ったのち室温下メタノール20ml、ア
セトン40mlの混合溶媒中に結晶を加え、30分攪拌後濾取
し、アセトンで洗うと目的物8.5gを得た。（収率40％）褐色結晶 λ_max(MeOH) 463nm ε（モル吸光係数） 4.79×10⁴ 合成例−７化合物−７の合成５−クロロ−３エチル−２−メチルベンゾチアゾリウ
ムｐ−トルエンスルホナート12.0gと７−ヒドロキシ
−４−メチル−2H−クロメン−２−チオン6.0gから合成
例−１と同様な方法で目的物3.0gを得た。（収率20.4
％）橙色結晶 λ_max(MeOH/CHCl₃=9/1)＝481nm,515nm ε（モル吸光係数） 4.60×10⁴（481nm）合成例−８化合物−８の合成３−エチル−２−メチルベンゾオキサゾリウムｐ−
トルエンスルホナート17.5gと７−ジエチルアミノ−４
−メチル−2H−クロメン−２−チオン13.0gから合成例
−１と同様な方法で目的物1.8gを得た。（収率7.2％）輝緑色結晶 λ_max(MeOH) 536nm ε（モル吸光係数） 6.91×10⁴ 合成例−９化合物−９の合成 1,2,3,3−テトラメチルインドリニウムプロミド11.3g
と７−ジエチルアミノ−４−メチル−2H−クロメン−２
−チオン11.0gを150℃で18時間加熱反応後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／ク
ロロホルム＝1/9（vol/vol））により精製した。得られ
た粗結晶をメタノール400mlに溶解し、過塩素酸ナトリ
ウム8,7gを水150mlに溶解したものを加え室温下攪拌す
ると結晶が析出した。結晶を濾取し、メタノール／エー
テルの混合溶媒から再結晶を行ない目的物4.34gを得
た。（収率19.8％）輝緑色結晶 λ_max(MeOH/CHCl₃=9/1) 579nm ε（モル吸光係数） 6.99×10⁴ 合成例−10 化合物−10の合成３−エチル−２−メチルベンゾセレナゾリウムｐ−
トルエンスルホナート40.0gと７−エチル−４−メチル
−2H−クロメン−２−チオン29.0gから合成例−１と同
様な方法で目的物3.1gを得た。（収率6.4％）赤褐色結晶 λ_max(MeOH) 544nm ε（モル吸光係数） 5.26×10⁴ 合成例−11 化合物−11の合成３−エチル−２−メチルベンゾチアゾリウムｐ−ト
ルエンスルホナート2.8gと７−エチルアミノ−４−メチ
ル−2H−クロメン−２−チオン2.0gから合成例−１と同
様な方法で目的物0.9gを得た。（収率26％）赤褐色結晶 λ_max(MeOH) 540nm ε（モル吸光係数） 6.15×10⁴ 合成例−12 化合物−12の合成５−クロロ−３エチル−２−メチルベンゾセレナゾリ
ウムｐ−トルエンスルホナート9.60gと７−ジエチル
アミノ−４−メチル−2H−クロメン−２−チオン5.50g
から合成例−１と同様な方法で目的物1.0gを得た。（収
率7.8％）赤褐色結晶 λ_max(MeOH) 568nm ε（モル吸光係数） 7.39×10⁴ 合成例−13 化合物−13の合成 2,3−トリメチレンベンゾチアゾリウムブロミド25.6g
と７−ジエチルアミノ−４−メチル−2H−クロメン−２
−チオン29.9gから合成例−１と同様な方法で目的物3.0
gを得た。（収率6.1％）輝緑色結晶 λ_max(MeOH) 578nm ε（モル吸光係数） 5.90×10⁴ 合成例−14 化合物−18の合成３−エチル−２−メチルナフト［1,2−ｄ］チアゾリ
ウムｐ−トルエンスルホナート32.3gと７−ジエチル
アミノ−４−メチル−2H−クロメン−２−チオン20.0g
から合成例−１と同様な方法で目的物4.6gを得た。（収
率10.5％）暗緑色結晶 λ_max(MeOH) 569nm ε（モル吸光係数） 6.99×10⁴ 合成例−15 化合物−31の合成１−エチル−２−メチルベンゾチアゾリウムｐ−ト
ルエンスルホナート13.3gと７−ヒドロキシ−４−メチ
ル−2H−クロメン−２−チオン7.6gから合成例−１と同
様な方法で目的物2.5gを得た。（収率14.5％）橙色結晶 λ_max(MeOH/CHCl₃=9/1)＝478nm,512nm ε（モル吸光係数） 4.76×10⁴（478nm） 5.04×10⁴（512nm）合成例−16 化合物−34の合成３−メチル−２−メチルベンゾオキサゾリウムｐ−
トルエンスルホナート30gと７−アミノ−３−フェニル
メチル−2H−クロメン−２−チオン25gを150℃で20時間
加熱反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：メタノール／クロロホルム＝2/8（vol/vol））
により精製した。得られた粗結晶をメタノール100mlに
溶解し、60％過塩素酸15.7gを加え室温下攪拌すると結
晶が析出した。結晶を濾取し、メタノール／クロロホル
ムにて再結晶することにより目的物20.5gを得た。（収
率48％）赤褐色結晶 λ_max(MeOH) 537nm ε（モル吸光係数） 4.21×10⁴ 合成例−17 化合物−35の合成３−エチル−２−メチルベンゾチアゾリウムｐ−ト
ルエンスルホナート10.4gと３−エトキシカルボニル−2
H−クロメン−２−チオン7.0gを150℃で15時間加熱反応
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
メタノール／クロロホルム＝2/8（vol/vol））により精
製した。得られた粗結晶をメタノール80mlに溶解し、60
％過塩素酸10gを加え室温下攪拌すると結晶が析出し
た。結晶を濾取し、2,3,3−テトラフルオロプロパノー
ル／エタノールにて再結晶することにより目的物8.1gを
得た。（収率57％）褐色結晶 λ_max(MeOH) 473nm ε（モル吸光係数） 2.47×10⁴ 合成例−18 化合物−36の合成５−クロロ−３−エチル−２−メチルベンゾチアゾリ
ウムｐ−トルエンスルホナート31.0gと７−ジエチル
アミノ−４−メチル−2H−クロメン−２−チオン20.0g
から合成例−１と同様な方法で目的物8.2gを得た。（収
率19.3％）輝緑色結晶 λ_max(MeOH) 563nm ε（モル吸光係数） 7.51×10⁴ 合成例−19 化合物−37の合成５−クロロ−３−エチル−２−メチルベンゾチアゾリ
ウムｐ−トルエンスルホナート12.0gと７−ヒドロキ
シ−４−メチル−2H−クロメン−２−チオン6.0gから合
成例−１と同様な方法で目的物3.0gを得た。（収率20.4
％）橙色結晶 λ_max(MeOH/CHCl₃=9/1)＝481nm,515nm ε（モル吸光係数） 4.60×10⁴（481nm） 5.66×10⁴（515nm）合成例−20 化合物−38の合成３−エチル−２−メチルナフト［1,2−ｄ］チアゾリ
ウムｐ−トルエンスルホナート15.8gと７−ヒドロキ
シ−４−メチル−2H−クロメン−２−チオン7.6gから合
成例−１と同様な方法で目的物0.7gを得た。（収率3.6
％）褐色結晶 λ_max(MeOH/CHCl₃=9/1)＝493nm,528nm ε（モル吸光係数） 4.97×10⁴（493nm） 4.55×10⁴（528nm）合成例−21 化合物−39の合成３−エチル−２−メチルベンゾチアゾリウムｐ−ト
ルエンスルホナート3.5gと2H−クロメン−２−チオン1.
8gから合成例−１と同様な方法で目的物1.3gを得た。
（収率32％）褐色結晶 λ_max(MeOH) 462nm ε（モル吸光係数） 4.04×10⁴ 合成例−22 化合物−40の合成３−エチル−2,5,6−トリメチルベンゾチアゾリウム
ｐ−トルエンスルホナート3.8gと４−メチル−2H−ク
ロメン−２−チオン1.9gを150℃で17時間加熱反応後、
反応混合物にアセトン10ml、次いで酢酸エチル20mlを加
え、室温まで冷却し、結晶を濾取した。得られた粗結晶
をメタノール／アセトン／酢酸エチルの混合溶媒から再
結晶を行ない目的物2.3gを得た。（収率44％）褐色結晶 λ_max(MeOH) 468nm ε（モル吸光係数） 4.12×10⁴ 合成例−23 化合物−41の合成 2,3−ジメチルベンゾオキサゾリウムｐ−トルエン
スルホナート33.4gと７−ジエチルアミノ−４−メチル
−2H−クロメン−２−チオン26.0gから合成例−１と同
様な方法で目的物5.5gを得た。（収率11％）輝緑色結晶 λ_max(MeOH) 534nm ε（モル吸光係数） 6.92×10⁴ 合成例−24 化合物−42の合成 2,3−ジメチルベンゾチアゾリウムｐ−トルエンス
ルホナート9.7gと７−ジエチルアミノ−４−メチル−2H
−クロメン−２−チオン9.0gから合成例−１と同様な方
法で目的物3.5gを得た。（収率25％）輝緑色結晶 λ_max(MeOH/CHCl₃=9/1) 556nm ε（モル吸光係数） 6.67×10⁴ 合成例−25 化合物−43の合成 2,3−ジメチルベンゾチアゾリウムｐ−トルエンス
ルホナート9.7gと７−エチルアミノ−４−メチル−2H−
クロメン−２−チオン8.4gから合成例−１と同様な方法
で目的物3.1gを得た。（収率24％）輝緑色結晶 λ_max(MeOH/CHCl₃=9/1) 550nm ε（モル吸光係数） 6.67×10⁴ 合成例−26 化合物−44の合成３−エチル−２−メチルベンゾセレナゾリウムｐ−
トルエンスルホナート40.0gと７−ジエチルアミノ−４
−メチル−2H−クロメン−２−チオン30.5gから合成例
−１と同様な方法で目的物10.3gを得た。（収率19％）輝緑色結晶 λ_max(MeOH) 563nm ε（モル吸光係数） 6.60×10⁴ 合成例−27 化合物−45の合成５−クロロ−３−エチル−２−メチルベンゾチアゾリ
ウムｐ−トルエンスルホナート1.0gと４−メチル−2H
−クロメン−２−チオン2.2gから合成例−６と同様な方
法で目的物1.1gを得た。（収率42％）褐色結晶 λ_max(MeOH) 466nm ε（モル吸光係数） 4.63×10⁴ 合成例−28 化合物−46の合成３−エチル−２−メチルナフト［2,1−ｄ］チアゾリ
ウムｐ−トルエンスルホナート1.0gと４−メチル−2H
−クロメン−２−チオン2.3gを150℃で21時間加熱反応
後、反応混合物にメタノール8ml、次いでアセトン12ml
を加え、均一溶液とした。室温まで冷却後、ナトリウム
ヨージド1.7gを水5mlに溶解したものを加え、室温下攪
拌すると結晶が析出した。結晶を濾過し、少量のアセト
ンで洗浄した後室温下水20ml、アセトン40mlの混合溶媒
に結晶を加え、１時間攪拌後濾取し、アセトンで洗うと
目的物0.8gを得た。（収率28％）褐色結晶 λ_max(MeOH) 480nm ε（モル吸光係数） 4.58×10⁴ 合成例−29 化合物−47の合成３−エチル−５−メトキシ−２−メチルベンゾチアゾ
リウムｐ−トルエンスルホナート1.0gと４−メチル−
2H−クロメン−２−チオン2.2gから合成例−28と同様な
方法で目的物1.0gを得た。（収率38％）褐色結晶 λ_max(MeOH) 466nm ε（モル吸光係数） 4.73×10⁴ 合成例−30 化合物−48の合成３−エチル−２−メチル−５−トリフルオロメチルベ
ンゾチアゾリウムｐ−トルエンスルホナート2.4gと４
−メチル−2H−クロメン−２−チオン1.0gから合成例−
22と同様な方法で目的物1.5を得た。（収率46％）褐色結晶 λ_max(MeOH) 462nm ε（モル吸光係数） 4.66×10⁴ 合成例−31 化合物−49の合成３−エチル−２−メチルナフト［1,2−ｄ］チアゾリ
ウムｐ−トルエンスルホナート2.3gと４−メチル−2H
−クロメン−２−チオン1.0gから合成例−28と同様な方
法で目的物0.08gを得た。（収率3.5％）褐色結晶 λ_max(MeOH) 477nm ε（モル吸光係数） 4.63×10⁴ 合成例−32 化合物−50の合成 2,5−ジメチル−３−エチルベンゾチアゾリウムｐ
−トルエンスルホナート1.0gと４−メチル−2H−クロメ
ン−２−チオン2.1gから合成例−22と同様な方法で目的
物2.9gを得た。（収率51％）褐色結晶 λ_max(MeOH) 465nm ε（モル吸光係数） 4.59×10⁴ 本発明の抗腫瘍剤は顕著な癌増殖阻害作用、癌分化誘
導作用を有しており、温血動物（たとえば、ヒト、マウ
ス、ラット、ウサギ、イヌ、サル等）の悪性腫瘍に対し
てすぐれた抑制効果を示し、またこれらの羅病動物に対
して顕著な延命効果を奏しうるものであり、有効な抗腫
瘍剤である。

本発明の抗腫瘍剤は、一般式［Ｉ］で示される化合物
それ自体または生理学的に許容されうる担体、賦形剤、
希釈剤などの種々の添加剤と混合した組成物として、た
とえば散剤、顆粒、錠剤、カプセル剤、ドライシロッ
プ、坐剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的に
投与しうる。また本発明の抗腫瘍剤は、投薬単位形態の
薬剤を包含するものとする。投薬単位形態の薬剤とは後
述する一般式［Ｉ］で示される化合物としての１日当り
の投薬量またはその倍数（４倍まで）もしくはその約数
（1/40まで）に相当する量を含有し、医薬投与に適する
物理的に分離した一体の剤形にある薬剤を意味する。か
かる投薬単位形態の薬剤としては、たとえば錠剤、カプ
セル剤、ドライシロップ、坐剤、注射剤などがあげられ
る。

本発明の抗腫瘍剤の投与量は、患者の年齢、性別、腫
瘍の種類、症状、投与経路、剤形などによって異なる
が、たとえば注射などの非経口投与の場合一般式［Ｉ］
で示される化合物として、一般に一日当たり約0.02〜10
00mg/kg（体重）程度、好ましくは約0.1〜100mg（体
重）程度である。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に記載す
る。

［実施例１〜８］抗腫瘍性試験実験方法米国国立癌研究所の抗ガン剤スクリーニング方式（Ca
ncer Chemotherapy Report,８,1（1972））に準拠して
薬効評価を行なった。

１×10⁶個のP388腫瘍細胞を、CDF₁マウス１群６匹に
腹腔内移植し、移植後１日目および５日目に薬物を腹腔
内に投与し、その延命効果を観察した。

抗腫瘍効果は上記の実験条件で、薬物投与群の平均生
存日数（Ｔ）と薬物無処理対照群の平均生存日数（Ｃ）
との比（T/C％）である延命率をもって表わし、120％以
上延命した場合を有効と判定した。

実験結果当該化合物に関する抗腫瘍性試験結果を第１表に表わ
す。

第１表記載の各投与量における延命率の値は、これら
の薬物が抗腫瘍活性を有することを示す。

［製剤例］（錠剤）１錠（200mg）中に下記成分を含有する。

本発明における有効成分である化合物 50mg 乳糖 105mg トウモロコシ澱粉 43mg ステアリン酸マグネシウム 2mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 // Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０９Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０９２１３２１３２１５２１５２３５２３５ 413/06 ３１１ 413/06 ３１１ 417/06 ３１１ 417/06 ３１１ 421/06 421/06 491/16 491/16 513/04 ３２５ 513/04 ３２５３４３３４３ (56)参考文献特開昭62−181276（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−56953（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−56954（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−281235（ＪＰ，Ａ) 特公昭46−1440（ＪＰ，Ｂ１) 特公昭62−22966（ＪＰ，Ｂ２)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物を有
効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。［式中、ｎは０又は１であり、ｍは０、１、２又は３で
あり、L¹およびL²はそれぞれ同一または異なっていても
よく、各々メチン基または置換メチン基を表わし、また
置換メチン基の置換基を介してL¹もしくはL²同志で又は
L¹とL²とで４ないし６員環を形成してもよく、R⁰は置換
もしくは未置換の、アルキル基、アルケニル基、または
アラルキル基を表わし、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は、
それぞれ同一または互いに異なっていてもよく、水素原
子、ハロゲン原子、置換もしくは未置換のアルキル基、
アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ
基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アシ
ルオキシ基、アシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、また
は置換もしくは未置換のアミノ基を表わし、Ｚは窒素原
子のみをヘテロ原子として含有する５員環または６員
環、あるいは窒素原子２個または窒素原子１個と、酸素
原子、硫黄原子、セレン原子およびテルル原子から選ば
れる原子１個とをヘテロ原子として含有する５員環を形
成するに必要な原子群を表わし、Ｚを含む環は置換基を
有していてもよく、R⁰はＺを含む環に縮合したベンゼン
環と結合して、更に５員環または６員環を形成してもよ
く、Ｑは水素原子またはR⁰と結合して５員環または６員
環を形成してもよいアルキレン基を表わし、X^-はアニオ
ンを表わし、ｒは１または２であり、化合物が分子内塩
を形成するときはｒ＝１である。］