JP2701891B2 - 磁気的分離デバイスおよび不均質検定における使用法 - Google Patents

磁気的分離デバイスおよび不均質検定における使用法

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    • G01N35/1065—Multiple transfer devices

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は不均質型検定を実施するのに有用なデバイス
に関するものであり、さらに特定的にいえば、微細磁性
粒子あるいは鉄質粒子を使用する免疫検定およびハイブ
リダイゼーション型検定に関して使用するための新しい
磁気的分離デバイスを記述するものである。
発明の背景 近年、健康管理は検定法の入手性および改善のために
劇的な大きな尺度で進歩した。検定は各種の病気状態と
相関をもちあるいは関連する特定の化学的構成成分、す
なわちリガンドを検出する。リガンドは、それへ選択的
に結合しかつ検査されるべき試料中に存在するかもしれ
ない他の化学的構成成分へは結合しないリガンド結合性
特異物質との結合反応を通して主として検出される。各
種の創意的技法により、そのような結合反応の存在また
は欠如を検出することができ、従って測定される試料中
のリガンドの存在または欠如を検出することができる。
ここで特許請求される発明が関係する二つ主な種類の
検定法が存在し、これらは免疫検定とハイフリダイゼー
ション検定を含む。免疫検定は以前から存在しており、
抗体をその抗体が特異的である抗原との間の反応の特異
性に基づいている。はじめに用いられた抗体はポリクロ
ーナル起源のものであり、例えば、抗体は、それが望ま
れる抗体による挑戦に続いて動物中でつくり出された。
その後は、コラーとミルシュタインによる1975年（Natu
re225:1061）の革新的開発に続いて、モノクローナル抗
体が好まれてきており、それは、それらがより容易につ
くることができ、親和性および結合活性による精巧な選
択を可能にするからである。
さらには、抗体および／または抗原を標識化する各種
の技法が存在しており、それらには、同位元素標識、蛍
光性分子、化学発光分子、酵素、光散乱性粒子、エネル
ギー転移、スペクトル的マッチ（matched）する分子の
対の間の組立て（scheme）、などの採用が含まれる。こ
れらの技法は当業界においてよく知られており、ここで
詳細に見直して見る必要はない。しかし、二つのかけは
なれた種類の検定、すなわち、均質検定と不均質検定を
区別することは価値がある。均質は操作上見地から最も
望まれ、何故ならば、その検定実施のための反応全体お
よび反応剤の添加が、最終的な検出段階とともに、単一
溶液中でおこるからである。従って、時間がかかりかつ
誤差をひきおこし得る機械的操作が回避されるが、しか
し、所望の感度で以てその種の検定法を開発することの
技術的側面は相当なものである。対照的に、数多くの検
定法が不均質系に基づいて実施され、その場合には、一
般的にはある型の固相物質を含む一つの溶液の中でいく
つかの段階が実施される。検出されるべき反応は溶液中
か固相上のいずれかにおいておこり、続いて分離段階が
行なわれ、それによって未反応成分、および汚染性影響
物が効果的に除去され得る。結果は一般的には、追加的
な機械的操作を使用してより高い水準の感度にある。慣
用的な不均質検定は溶液から手によって容易に除き得る
ディップスティック（dipstick）、あるいは同じように
手軽な移送を可能にする大きいビードを用いてきた。ラ
テックスまたは類似物質から一般的には成るより小さい
ビードは液体からの隔離のためにフィルターおよび／ま
たは遠心法に頼ってきた。大きい磁性粒子を用いる概念
もまた開発されており、スミスらにより米国特許4,272,
510および4,292,920において記載される。特定的にいえ
ば、スミスらはBB型粒子の使用、および容器から容器へ
固相を取出すための電磁的にエネルギーを与えられた釘
（nail）を用いることによって溶液から上記BB粒子を取
出すこと、を述べている。多少あかぬけしないけれど
も、スミスらの方法は、汚染性影響をしばしば与える容
器壁が、検出可能反応が固相上でおこるともちろん仮定
して、取除かれるという利点を実際にもっている。しか
しこれらの方法は、すべての固相粒子を別の容器へ取出
しそして／あるいは移すことができない故に、特に微細
な磁性または鉄質粒子の場合にそうであるように、正確
さを損うという実質的危険性に悩む方法である。そのよ
うな微細粒子はスミスらによって記述されている大ビー
ドよりも大に好まれるものであり、なぜならば、それら
は反応がおこり得るはるかに大きい表面積をもつからで
ある。感度は従って劇的に改善される。
コーニング社（ロチェスタ）は磁気的分離デバイスを
商業的に入手可能なものとしたが、それは検定反応剤混
合物と磁性粒子固相成分とを含む大きい、例えば12mm×
75mmの試験管で以て使用するよう意図されている。コー
ニングのデバイスは試験管を受入れるための水平な成型
されたうね部分をもち、それによって粒子は試験管の片
側へ引きつけられるようになって液の除去を可能にす
る。コーニングのデバイスの設計はしかし、小容積の試
料について使用するのに最適化されておらず、従ってそ
のような反応については最適なものとなし得ず、従って
その利用性が制限されている。
本発明の一つの目的は、小容積の検定について使用可
能であり、あるいは一度に＞60の検定に使用できる、磁
性微細粒子を用いる検定で使用するデバイスを提供する
ことである。
本発明のもう一つの目的は、マイクロタイター型トレ
ーで以て用いることができ、それによって多数の検定を
同時的に実施し得るデバイスを提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は、鉄質固相物質と一
緒に使用する、オートクレーブ滅菌ができる分離デバイ
スを提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は、自動化ピペット系
へ手軽に適合させ得る磁気的分離デバイスを提供するこ
とである。
本発明のさらにもう一つの目的は、各試料容器内で１
個、２個または４個の鉄質粒子引付け位置を提供るすよ
う適合させ得る、磁気的分離デバイスを提供することで
ある。
より最近に使われるに至ったもう一つの種類の検定法
は核酸プローブの標的核酸によるハイブリダイゼーショ
ンに頼るものである。標的核酸は一般的には伝染性微生
物、例えばバクテリア、ビールスなどと関連するもので
あり、ただし、特異的細胞ゲノムの検出もまた期待され
る。非常に単純化した説明によると、ハイブリダイゼー
ション検定は相補的ヌクレオチド塩基の間に大いに好ま
しいペアリング（pairings）に依存している。特定的に
いえば、好ましいペアリングはアデニンと、チミジン、
グアニンおよびシチジンとの間である。デオキシリボ核
酸（DNA）の各鎖は一連の前記塩基で構成され、一方、
それの相補鎖は合致するが相補的の系列のDNA塩基から
成る。このように、二本鎖核酸を一本鎖へ解離させるこ
とができ、そして相補的配列をもつ核酸で構成されるプ
ローブで以て、そのプローブが相補的位置においてのみ
標的核酸へハイブリッドされる二本鎖核酸をつくり出し
得る。
DNAはリボ核酸（RNA）に転写され、それはウラシルが
チミジンに置換されること以外には同じ四つの塩基のリ
ボヌクレオチドでまた構成される。その転写方式のゆえ
に、そのRNA配列はまたDNA配列に対して相対的であり、
従って同じ塩基確認情報を含む。このように、微生物ま
たは細胞のRNAを、標的RNAを相補的配列を含むプローブ
へハイブリッドさせることによって、同じようにして検
出し得る。核酸プローブの生成と調合は、比較的最近の
発展であるが、よく知られた技術でありかつ文献中によ
く記載されている。この点において助けになる文献はマ
ニアチスらの、クローニング・マニュアルであり、それ
の関連部分は、ここで言及した文献とともに本明細書に
おいて参照して組入れられている。
容易に測定し得るとおり、免疫検定に関して用いられ
る同じ技法の多くは標識化であり、不均質／均質系をハ
イブリダイゼーション検定へ適用できる。特に、不均質
検定における固相物質の使用はハイブリダイゼーション
検定を特別に有用にさせる技法である。微細磁性粒子の
利用はしかし、主として、現在の磁気的分離デバイスを
ハイブリダイゼーション検定へ適用できないことのため
に、平凡なことではない。
そこで、本発明のもう一つの目的は、ハイブリダイゼ
ーション検定と鉄質固相粒子とに関して有用である、適
切な磁気的分離デバイスを提供することである。
発明の要約 本発明の原理と目的によると、不均質の免疫検定およ
び／またはハイブリダイゼーション検定において使用す
るための磁気的分離デバイスが提供されるのであり、そ
れは、試料と鉄質粒子を含めた検定成分（assay compon
ent）を保持する非鉄製容器を受け入れるための多数の
オリフィスをもつベースから成り、上記鉄質粒子は自然
の磁性を示しても示さなくてもよい。このオリフィスの
各々は、好ましくは多数個、最も好ましくは４個であっ
て、かつ最も好ましくはオリフィス周囲の周りに等距離
で間隔を置いた磁石によってとりかこまれている。各磁
石の南北磁場方位は好ましくは、受入れ用オリフィスを
通る一つの断面平面と同一平面であり、従って、容器の
総体的に並んでいる縦軸に対して垂直である方向におい
てその非鉄製容器の上に突き当るよう、配向される。従
って、この好ましい実施態様におけるすべての磁石はベ
ースとの関係において一つの単一特定方向で一線に並ん
でいる。一層好ましくは受入れオリフィスの周囲の周り
の磁石の南北磁場方位は180°方向が変る。このよう
に、各オリフィスの周囲に一つの共通の方向、例えば時
計周りまたは反対周りですすむことによって磁石の磁場
方向を検査して見ると、第一の磁石は次の磁石とは180
°反対にある南北磁場方向をもち、その磁石はこんどは
その次の磁石と180°反対にある、等々、の結果とな
る。このようにして、その周囲にある他の磁石はどれも
実質的に同等の磁場配向をもつ。
このデバイスの最も好ましくい実施態様はさらに、複
数の非鉄質容器へあるいはそれらから同時的に液をピペ
ットすることができる、室内装置付きピペット手段から
成る。その他の実施態様はさらに、非鉄製容器の各々の
内部で反応剤を撹拌しかつその非鉄製容器を保温するた
めの手段、および、複数個の非鉄製容器を受入れ用オリ
フィスへかみ合わせかつ取り出すためにベース手段をか
み合わせるよう適合させた移送スライド、から成る。
本発明の他の実施態様は非鉄製容器内で１個または２
個のスポット引付け部位を与える受入れ用オリフィス−
磁石配向から成り、一方、４個の磁石によってかこまれ
た受入れ用オリフィスをもつ最も好ましい上記実施態様
は４個のスポット引付け部位をもたらす。
液体試料中のリガンドについての免疫検定またはハイ
ブリダイゼーション検定において、本発明の磁気的分離
デバイスから成る新規の方法が提供されている。
詳細記述と最良方式 図１は本発明の磁気的分離デバイスの好ましい実施態
様を示している。それはミクロニック型チューブのよ
うなマイクロューブを有利に収容し、最も好ましくは、
それは96個のその種のチューブを同時に12列×12列で収
容するようつくられる。そのような配列は96個のウエル
を提供するマイクロタイター型トレーに関して普通に
使用されているものと類似である。その他の製造者は、
例えばカリホルニア、エメリービル、セタスからのプロ
ペト・ピペット系のようなその種のトレーと一緒に使用
するための付属デバイスをつくっている。96試料フォー
マットを有利に提供することによって、本発明のデバイ
スは研究室においてすでに存在しているその種の自動化
デバイスと一緒に潜在的に使用できる。
図１はマイクロチューブ（図２を見よ。No.20）を受
入れるための多数の受入れオリフィス３をもつ分離器デ
バイスのベース１を示している。好ましくは、ベースは
非鉄物質または非磁性物質で構成され、アルミニウムの
ような金属から機械製作されあるいは適当プラスチック
から成型されるのが有利であり得る。最も好ましいの
は、それらの物質はオートクレーブ殺菌のような代表的
滅菌手続に耐えるように選ばれるべきである。オリフィ
ス３の周囲をとりかこんで、磁石５を受入れるための機
械加工オリフィス６（あるいは成型オリフィス６）があ
り、その磁石はベース１の表面および受入れ用オリフィ
ス３の断面と同平面である。
ネオジム鉄硼素磁石がすべて図１の８に示されるのと
同じ「北」方向で並んでいる場合には、これが約500−6
00ガウスの受入れ用オリフィス内の磁場強度をもたらす
ことが発見された。しかし、磁石が図１の９に示すとお
りの別の「北」パターンをもち、例えば各オリフィスの
周囲の時計回り方向ですすむように磁場が180°方向を
変える場合には、その種の配向が受入れオリフィス内で
磁場線を集中させることが驚いたことに発見され、磁場
は約1400−1600ガウスへ増加した。この驚くべき配向の
結果として、アドバンスド・マグネチックス社から入手
し得るもののような、磁性微細粒子分離の劇的増加が溶
液内でおこる。明らかなように、分離はマイクロチュー
ブ内での４領域または４スポットの引付け部位の局在化
をもたらす。本発明の磁気的分離デバイスのそれほど好
ましくない実施態様では、ベース１中の受入れ用オリフ
ィス３の間で均等に分散された、24個または59個のよう
なより少ない数の磁石を利用するが、それによって、そ
れぞれ１個または２個のスポット引付け部位が各マイク
ロチューブ内でおこる。
最も好ましくは、用いられる磁石５は永久磁石であ
り、最も好ましくは、強力磁場を保有する。磁場が強い
ほど、分離はより有効であり、かつその分離が迅速であ
る。最も好ましい磁石は、インディアナ州バルパライソ
のIG・テクノロジーズから入手できる。稀土類ネオジム
−鉄硼素磁石である。0.13インチ×0.13インチ×0.5イ
ンチの磁石が、商業的に入手できるマイクロチューブを
収容する受入れオリフィス３の間でオリフィス６中で適
切に設置され得るよう、必要な強度と寸法の要請事項を
保持するものとして有利に使用される。マイクロタイタ
ープレート幾何形体にあるオリフィス６はマイクロタイ
タープレートの頂部あるいは底部から設置されることが
でき、製造者のプレート幾何学に基づいている。
磁石５は機械工作オリフィス６の中へ押しはめてよい
が、その他の技法を使用してもよい。例えば、ベース１
をインベストメント鋳型法によって製造することがで
き、それによって磁石オリフィス６は磁石５とより密接
に合致する寸法と形状を保有する。また別に、ベース１
は射出成型法によるようにプラスチックから製造されて
もよく、その方法はまた磁石受入れオリフィス６にはま
りこむ形態で精密な公差を可能にする。
図２は図１において示される磁気的分離デバイスと一
緒に使用するための移送トレーを示している。移送トレ
ー21はマイクロチューブ20を受入れるためのチューブ受
入れオリフィス23を保持している。チューブ移送トレー
21はさらにトレー脚22を含み、それは、移送トレー21
を、表面から十分な距離だけ支持してマイクロチューブ
20の装填を可能にするのに役立ち、かつまたマイクロチ
ューブ20を受入れオリフィス３（図１）とかみ合わせる
際にトレー脚で以て整列および垂直高の調節を与えるの
に役立つ。
受入れトレー21はさらに、検討実施中の作業者が、分
離された微細粒子をそれらのスポット引付け部位から溶
液中へ物理的に押しやるための撹拌手段へ、マイクロチ
ューブ20を移すのを助ける。このチューブ移送トレー21
はさらにマイクロチューブを保温ブロックへ移して特定
的検定が実施されるのに必要とされるとおりに温度制御
環境を提供するのを助ける。
図３は最も好ましい実施態様の透視図を示しており、
その場合、アルミニウムのような非鉄金属からつくられ
た受入れ用ベース31はマイクロチューブを収容するよう
に寸法を与えられた、この場合も好ましくはアルミニウ
ムの、シリンダー33を収容するように機械加工される。
受入れ用ベース31の機械加工された領域はまた、各々の
受入れチューブ33が４個の磁石35によってとりかこまれ
るように磁石35を収容する寸法がまた与えられている。
最も好ましくは、磁石35の磁場方位が前に論じたのとは
別のパターンで配列される。磁石35およびチューブ33は
ベースのカバー32によって所定の位置に保持され、カバ
ーはスクリュー、接着剤、リボンなどによって受入れ用
ベース31へ永久的に固着されてもよい。この最も好まし
い実施態様は９個の受入れ用オリフィス37で以て示され
ているが、この構成の実施態様は図１に示す96個までの
受入れ用オリフィス（必要ならばより多くの）へ規模を
大にすることができる。
図４は受入れ用ベース／分離器41の透視図を示し、移
送トレー42がそれとかみ合い状態にあり、マイクロチュ
ーブ43がその中に設置されている。案内装置付きチャネ
ル・ピペット44が、マイクロチューブへかつ／またはそ
れから液体連結チューブ47を通して液体ポンプ機構（図
示せず）へ液体をピペットするのに用いられる。特定の
列または特定の欄の中にある各々のマイクロチューブに
ついての個別ピペットをもつピペッター44は心合せ脚45
と心合せ穴46とのかみ合せによって、受入れ用ベース／
分離器41とかみ合う。
図５は分光光度計中で測定される光強度によって決定
されるときの、粒子移動速度対磁気方位の測定に向けた
実験の結果を示す。図を検討すると明らかに理解される
とおり、すばらしい、驚くべき、そして予想外の粒子移
動速度の増加が本発明のデバイスにおいて、交番磁極を
用いるときに観察されるのは明らかである。単一方向性
の極が一般的にはたいていの試料について適切であるに
もかかわらず、交番極は血液などを含む試料のような粘
性試料に関して明瞭に好ましい。従って、本発明の好ま
しい実施態様は図１の領域９において示すとおり交番磁
極を利用する。
本発明はマイクロニック型のマイクロチューブを引
用して特定的に記述してきたが、本発明の原理はマイク
ロタイター型トレイの実施態様へ容易に適用され得る。
特定的にいえば、図において示される実施態様に対する
明瞭な機械的変更はマイクロタイタートレーを適切に受
入れかつ磁石をウエルと並置して置くために必要とされ
るであろう。好ましくは、その配置は少くとも４個の磁
石を利用することを含み、各ウエルの周囲に均等に間隔
がとられることが有利である。最も好ましくは、地場方
位が、オリフィスの周囲あるいはマイクロタイター・ト
レーのウエルを受入れる他の領域の周りにおいて時計回
りまたは反対回りの方向で磁石を用いるときに、各磁石
とほぼ180°変る。マイクロタイター・トレーを受入れ
るためのベースの実際の物理的具体化は被覆された磁石
の露出を含んでいてよく、それによって、ベース上面上
でのマイクロタイタートレーの配置は磁石をマイクロタ
イター・トレーのウエルの間で上向きに突出させる。あ
るいは別に、そして、固体底（solid bottom）をもつタ
イプのマイクロタイター・トレーに関して特に、ベース
は単純にマイクロタイター・トレーを収容し、下向きに
突出した磁石を含むカバーがマイクロタイター・トレー
とかみ合い、それによって、磁石がマイクロタイター・
ウエルの間で下向きに突出す。液体取出しのために頂部
プレート中に穴が設けられる。この開示と、そして特に
付属図面から与えられると、当業熟練者は最もよいマイ
クロタイター・トレーを収容するための適当な物理的構
造を容易に決定するであろう。
このデバイスの採用は以下のバイブリダイゼーション
検定試料におけるその使用を見直すことによって明らか
になるであろう。この実施例を前記の開示と付図と一緒
に検討することにより、免疫検定におけるそれと類似の
採用は当業熟練者にとって明らかとなり、彼らの技能の
範囲内に十分にあることになる。
実施例１ リステリア モノシトゲネスの検出 リステリア モノシトゲネス（Listeria Monocyto−g
enes）についてのDNAプローブ検出を、0.5−1.5μの直
径の磁性粒子（アドバンストマグネチックス社）をその
磁性粒子の表面へ共有的に結合させたオリゴdT14と一緒
に使って実施した。ベースは選択されたマイクロタイタ
ー・プレート（タイターテク/95個ウエルのプレート）
とかみ合っているプレートの中へ接着させた117個の磁
石で構成されていた。この検定のマイクロタイター・プ
レートをベースとかみ合わせるとき、そのマイクロタイ
ター・プレート中の各ウエルは各四分円において１個の
磁石をもち、それによって前述のとおりに上澄液からの
磁性粒子の分離を行なわせた。
リステリアの一晩培養体を37℃において、ブレインハ
ート・インフュージョン・ブロス（brain heart infusi
on broth）の中で増殖させ、この試料培養体の1mlを下
に規定するとおりのプロセシング（processing）緩衝液
の1mlへ添加し、合計70μｌの混合物を各マイクロタイ
ター・プレート・ウエルへ添加した。
プロセシング緩衝液 5MGuSCN（グアニジンイソチオシアネート） 0.30Mトリス−HCl、pH7.5（トリス−〔ヒドロキシメ
チル〕アミノメタン） 0.10M Na2EDTA（エチレンジアミンテトラ酢酸） 20％デキストランサルフェート（分子量5000） （重量／容積） 160dAの残基（residue）を尾部にもつDNAの35merのオ
ルゴヌクレオチドの2.0μｌ（2.5MGuSCN中で35ng/μ
ｌ、10mM EDTA、pH7.5）を各ウエルへ添加し、37℃で15
分間保温した、 ビード反応剤緩衝剤（以下で規定するとおりの）中の
140μｌのdT14誘導磁性ビード（５μg/mlのdA50結合能
力）を各ウエルへ添加した。
ビード反応剤緩衝剤 トリス−HCl 0.1M、pH7.4 アセチル化BSA 0.5％（牛血清アルブミン） 100μg/ml 超音波処理・子牛胸腺DNA 10mM EDTA ４％ サポニン 0.5％ サルコシル 0.5M NaCl 0.1％ アザイド 0.01％ シリコン消泡剤 磁性ビードをマイクロタイター・プレートを117個の
磁石を含むベースとかみ合わせることによって分離し、
上澄液を取出し、0.1mlの洗滌緩衝液（wash buffer）１
を各ウエルへ室温で添加し、プレートを117個の磁石を
含むベースから切り離したのちに、ビードを再懸濁させ
た。
洗滌緩衝液１ 1M GuSCN トリス−HCl、0.1M、pH7.4 アセチル化 BSA 0.5％ 10μg/ml 子牛胸腺DNA EDTA 10mM 0.1％ ナトリウムアザイド サルコシル 0.5％ サポニン １％ 消泡剤 磁性ビードを、マイクロタイター・プレートを117個
の磁石を含むベースとかみ合わせることによって再度分
離し、上澄液を取出し、0.1mlの洗滌緩衝液１を室温に
おいて添加し、プレートを117個の磁石を含むベースか
ら切り離したのちに再度懸濁させた。
65μｌの化学的溶離剤（chemical eluant）（次に規
定する）を各ウエルへ添加し、構成体を混合し、37℃で
２分間保温した。
化学的溶離剤 2.5M GuSCN トリス−HCl、0.1M、pH7.4 10μg/ml 超音波処理した子牛胸腺DNA アセチル化 BSA 0.5％ EDTA 10mM 10.％ サポニン 0.5％ サルコシル 磁性ビードを、マイクロタイター・プレートを117個
の磁石を含むベースとかみ合わせることによって分離
し、各ウエルからの溶離剤を、E.collの３′一端からク
ローンされたP32リボプローブの14ng/ml濃度の５μｌを
含む新鮮なウエルへ移した。混合物を37℃で４分間保温
した。
反応剤中の140μｌのビード（＞５μg/mlのdA50結合
能力）を各ウエルへ添加し、37℃で２分間保温し、ビー
ドはマイクロタイター・プレートを117個の磁石を含む
ベースと37℃においてかみ合わせることによって、磁気
的に分離した。
上澄液を取出し、0.1mlの洗滌緩衝剤２（以下で規定
する）を各ウエルへ添加し、ビードを37℃において、ベ
ースをマイクロタイター・プレートから切りはなしたの
ちに、再分散させた。
洗滌緩衝液２ トリス 0.1M、pH7.4 100μg/ml E.coll.DNAまたはｔ−RNA EDTA 10mM アセチル化 BSA 0.5％ 0.5M NaCl 0.5％ サルコシル 磁性ビードはマイクロタイターを117個の磁石を含む
ベースとかみ合わせることによって分離され、上澄液を
取出し、0.1mlの洗滌緩衝液２を37℃において添加し、
プレートを117個の磁石を含むベースと切りはなしたの
ちに、ビードを再懸濁させた。
マイクロタイター・プレートを117個の磁石を含むベ
ースとかみ合わせることによって磁性ビードを分離し、
上澄液を取出し、0.1mlの洗滌緩衝液２を37℃において
添加し、プレートを117個の磁石を含むベースから切り
はなしたのちにビードを再懸濁させた。
磁性ビードを、マイクロタイター・プレートを117個
の磁石を含むベースとかみ合わせたことによって分離
し、上澄液を取出し、0.1mlの洗滌緩衝液12を37℃にお
いて添加し、プレートを117個の磁石を含むベースから
切り離したのちに再懸濁させた。
マイクロタイター・プレートを117個の磁石を含むベ
ースとかみ合わせることによって磁性ビードを分離し、
上澄液を取出し、0.1mlの洗滌緩衝液２を37℃において
添加し、そして、プレートを117個の磁石を含むベース
から切りはなしたのちに、ビードを再懸濁させた。
マイクロタイター・プレートを117個の磁石を含むベ
ースとかみ合わせることによって磁性ビードを分離し、
上澄液を取出し、0.1mlの洗滌緩衝液２を37℃において
添加し、そして、プレートを117個の磁石を含むベース
から切りはなしたのちにビードを再懸濁させた。
磁性ビードを、マイクロタイター・プレトーを117個
の磁石を含むベースとかみ合わせることによって分離
し、上澄液を取り出し、0.1mlの洗滌緩衝液２を37℃に
おいて添加し、そして、プレートを117個の磁石を含む
ベースから切りはなしたのちにビードを再懸濁させた。
磁性ビードを、マイクロタイター・プレートを117個
の磁石を含むベースとかみ合わせることによって分離
し、上澄液を取り出し、0.1mlの洗滌緩衝液２を37℃で
添加し、そして、プレートを117個の磁石を含むベース
から切りはなしたのちにビードを再懸濁させた。
100μｌの洗滌緩衝液２を各ウエルについて添加し、6
8℃において２分間保温した。
マイクロタイター・プレートを117個の磁石を含むベ
ースとかみ合わせることによってビードを磁気的に分離
し、上澄液を取出し、シンチレーション液体へ移し、次
に各バイアル中のP32量をベックマン1800シンチレーシ
ョン・カウンターを使用して測定した。リステリアの存
在は、それが対照標準ウエル中で存在しないときより一
桁大きいP32カウント数によって確認された。
【図面の簡単な説明】
図１は磁気的分離デバイスの平面図であり、図1Aは磁石
の設置を示している。 図２はマイクロチューブを磁気的分離デバイスへおよび
それから、移動させるための移送トレーの透視図であ
る。 図３は磁気的分離器デバイスの一つの好ましい実施態様
を示している。 図４は磁気的分離器デバイス上に案内装置付きの８チャ
ンネル型のアスピレータ／ピペッターで以て取りつけら
れたマイクロチューブ・トレーの透視図を示す。 図５は単一方向磁極の場合と比べて、交番磁極をもつ分
離器において得られる、驚異的でかつ予想外の速度利点
を示している。 図６は廃液の除去を容易にするための関連する８チャネ
ル型の真空ヘッドを備えた磁気的分離器デバイスの透視
図を示している。
フロントページの続き (72)発明者 デービッド・ティー・バック アメリカ合衆国マサチューセッツ州 01581，ウエストボロ，マクタッガー ト・ストリート ９

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】磁性粒子から成る固相を用いる検定法にお
    いて使用するための磁気的分離装置であって、 ａ） 上記磁性粒子を含むよう適合させた非鉄製容器を
    受け入れるための複数のオリフィスをもつベース手段； ｂ） 各々の受入れ用オリフィスの周囲に間隔をおいて
    置かれた、上記ベース上で取付けられる複数個の磁石手
    段であって、該磁石手段の各々が上記受入れオリフィス
    を通る一つの断面平面と同一平面上の一つの方向におい
    て南北磁場方位をもち、かつ、上記磁石手段の上記南北
    磁場の各々が一つの共通方向において配向される、磁石
    手段； から成る装置。
  2. 【請求項２】上記の受入れ用オリフィスが４個の磁石手
    段によりその周囲を囲まれている、請求項１記載の装
    置。
  3. 【請求項３】磁性粒子から成る固相を用いる検定法にお
    いて使用するための磁気的分離装置であって、 ａ） 上記磁性粒子を含むよう適合させた非鉄製容器を
    受け入れるための複数のオリフィスをもつベース手段； ｂ） 各々の受入れ用オリフィスの周囲に間隔をおいて
    置かれた、上記ベース上で取付けられる複数個の磁石手
    段であって、該磁石手段の各々が上記受入れオリフィス
    を通る一つの断面平面と同一平面上の一つの方向におい
    て南北磁場方位をもち、かつ、上記オリフィス周囲で隣
    り合う磁石手段の南北磁場方位の方向が互いにほぼ逆向
    きである、磁石手段； から成る装置。
  4. 【請求項４】上記磁石手段が希土類コバルト磁石であ
    る、請求項１に記載の装置。
  5. 【請求項５】上記磁石手段が希土類コバルト磁石であ
    る、請求項３に記載の装置。
  6. 【請求項６】上記磁石手段が33Hネオジム鉄ホウ素磁石
    である、請求項４に記載の装置。
  7. 【請求項７】上記磁石手段が33Hネオジム鉄ホウ素磁石
    である、請求項５に記載の装置。
  8. 【請求項８】上記ベース手段が96個の受入れオリフィス
    をもち、上記装置が117個の33Hネオジム鉄ホウ素磁石か
    ら成り、そして、上記ベース手段がアルミニウムとプラ
    スチックから成る群から選ばれている物質で作られる、
    請求項７に記載の装置。
  9. 【請求項９】上記磁石が約0.13×0.13×0.5インチの寸
    法をもつ、請求項８に記載の装置。
  10. 【請求項１０】非鉄質マイクロチューブ容器を受け入れ
    かつ上記ベース手段とかみ合わせるよう適合させたチュ
    ーブ移送手段からさらに成り、それによって、各々の非
    鉄質マイクロチューブ容器が一つの受入れオリフィスに
    よって受取られ、かつ複数個の磁石によって取り囲まれ
    る、請求項１に記載の装置。
  11. 【請求項１１】非鉄質マイクロチューブ容器を受け入れ
    かつ上記ベース手段とかみ合わせるよう適合させたチュ
    ーブ移送手段からさらに成り、それによって、各々の非
    鉄質マイクロチューブ容器が一つの受入れオリフィスに
    よって受取られ、かつ複数個の磁石によって取り囲まれ
    る、請求項３に記載の装置。
  12. 【請求項１２】鉄質固相微細粒子を利用する、リガンド
    特異的結合性物質による免疫検定まはたハイブリダイゼ
    ーションによって液体試料中でリガンドを検出する方法
    であって、その際その改良が、固相に結合したリガンド
    あるいはリガンド特異的結合性物質を上記液体試料中に
    存在する未結合のリガンドまたはリガンド特異的結合性
    物質から分離するために、請求項１に記載の磁気分離装
    置を用いることから成る、方法。
  13. 【請求項１３】鉄質固相微細粒子を利用する、リガンド
    特異的結合性物質による免疫検定またはハイブリダイゼ
    ーションによって液体試料中でリガンドを検出する方法
    であって、その際その改良が、固相に結合したリガンド
    あるいはリガンド特異的結合性物質を磁気液体試料中に
    存在する未結合のリガンドまたはリガンド特異的結合性
    物質から分離するために、請求項１に記載の磁気分離装
    置を用いることから成る、方法。
  14. 【請求項１４】磁性粒子から成る固相を用いる検定法に
    おいて使用するための磁気的分離装置であって、 ａ） 上記磁性粒子を含有するよう適合させた非鉄組成
    のマイクロウェル・トレー手段を受入れるよう適合させ
    たベース手段； ｂ） 上記マイクロウェル・トレー手段と間隔を置いて
    並んで上記ベース上に取り付けられる複数個の磁石手段
    であって、それにより、上記マイクロウェル・トレー中
    の各々のウェルがそれに隣接して、該ウェルを通る一つ
    の断面平面と同一平面の一つの方向において南北磁場方
    位を保有する少なくとも一つの磁石手段をもち、そし
    て、その場合に、上記磁石手段の上記南北磁場の各々が
    一つの共通方向において配向されている、磁石手段； から成る装置。
  15. 【請求項１５】磁性粒子から成る固相を用いる検定法に
    おいて使用するための磁気的分離装置であって、 ａ） 上記磁性粒子を含むよう適合させた非鉄製容器を
    受け入れるための複数のオリフィスベースをもつベース
    手段； ｂ） 各々の受入れ用オリフィスの周囲に間隔をおいて
    置かれた、上記ベース上で取付けられる複数個の磁石で
    あって、該磁石の各々が上記受入れオリフィスを通る一
    つの断面平面と同一平面の一つの方向において南北磁場
    方位をもち、かつ、上記オリフィス周囲で隣り合う磁石
    の南北磁場方位の方向が互いにほぼ逆向きである、複数
    の磁石； から成る装置。
  16. 【請求項１６】上記ウェルの各々が４個の磁石手段によ
    ってその周囲を取り囲まれている、請求項13に記載の装
    置。
  17. 【請求項１７】上記ウェルの各々が４個の磁石手段によ
    ってその周囲を取り囲まれている、請求項14に記載の装
    置。
  18. 【請求項１８】上記磁石手段が希土類コバルト磁石であ
    る、請求項16に記載の装置。
  19. 【請求項１９】上記磁石手段が希土類コバルト磁石であ
    る、請求項17に記載の装置。
  20. 【請求項２０】磁性粒子から成る固相を用いる検定法に
    おいて使用するための磁気的分離装置であって、 ａ） 上記磁性粒子を含有するよう適合させた複数個の
    マイクロウェルを含む非鉄質トレーを受入れるためのベ
    ース手段； ｂ） 液体取出し穴から成るカバー手段および該カバー
    上で間隔をおいて該カバー上に取り付けられた複数個の
    磁石手段であって、それによって、上記カバーと上記ベ
    ースおよび上記トレーとのかみ合わせが各ウェルの周囲
    の複数個の磁石手段と各ウェルと並ぶ液体取出し穴との
    併置をもたらし、その際、上記磁石手段が上記ウェルを
    通る一つの断面平面と同一平面上の一つの方向で南北磁
    場方位の向きを保有し、そして、上記磁石手段の上記南
    北磁場の各々が一つの共通方向において配向される、カ
    バー手段と磁石手段； から成る装置。
  21. 【請求項２１】磁性粒子から成る固相を用いる検定法に
    おいて使用するための磁気的分離装置であって、 ａ） 上記磁性粒子を含有するよう適合させた複数個の
    マイクロウェルを含む非鉄質トレーを受入れるためのベ
    ース手段； ｂ） 上記ベース上で間隔がとられ、上記ベースに取り
    付けられた複数個の磁石手段から成り、それによって上
    記ベースと上記トレーとのかみ合わせが各ウェルの周囲
    に複数個の磁石手段の併置をもたらすベース手段であっ
    て、その場合、上記ウェルの各々が４個の磁石手段によ
    ってその周囲を取り囲まれ、かつ、上記ウェル周囲で隣
    り合う磁石の南北磁場方位の方向が互いにほぼ逆向きで
    ある、ベース手段； から成る装置。
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