JP2655667B2 - 抗体を含有する安定水性組成物 - Google Patents

抗体を含有する安定水性組成物

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１種類以上の抗体を含有する安定な水性組
成物に係る。
現在、ヒト又は動物のための予防、診断又は治療用薬
剤として抗体がしばしば使用されている。感染性疾患の
（予防）治療には抗ウイルス抗体又は抗菌抗体が使用さ
れ、ホルモンレベルの調節には抗ゴナドトロピンがしば
しば使用され、腫瘍の検出及び攻撃には腫瘍抗原に対す
る抗体が使用される。
従って、抗体を含有しておりその他の操作又は処置を
要せずにヒト又は動物に直接注射できる安定な水性調製
物の必要性が大きい。
しかしながら基本的な問題は、抗体の水性組成物が、
特に不安定であり極めて短時間の後にも抗体活性を全く
又は実質的に全くもたないことが実際に知見されている
ことである。
この問題の容易な解決方法は当該組成物を凍結乾燥す
ることであろう。
しかしながら、組成物を凍結乾燥しても所望通りの結
果は得られない。凍結乾燥過程で二次反応として該当抗
体の不可逆的な二量体化がしばしば生じ、このため凍結
乾燥組成物のかなりの活性低下が生じる。更に、二量体
又はより大きいオリゴマーは、ヒトに好ましくないアナ
フィラキシー反応を生じる。
従って、抗体の水性組成物に添加されると抗体の生物
学的活性と物理的品質とを長期間にわたって実質的に一
定に維持するような物質の研究が進められてきた。
この研究の過程で多数の物質が検討されたが、該当抗
体の安定性を所望程度まで十分に与える物質は知見され
なかった。
発明者等は、デキストランを水性組成物に添加すると
１種類以上の抗体を水性組成物を長期間安定に維持でき
ることを知見した。
デキストランなる用語は、例えばMerck Index、10th
edition、No.2911に記載のごとき平均分子量約20,000〜
約150,000の範囲の水溶性多糖のグループを意味する。
本発明の範囲内の代表的な至適デキストランは、分子量
約20,000〜75,000の比較的低分子量のデキストラン、例
えば平均分子量約40,000のデキストラン40及び分子量7
0,000のデキストラン70である。
本発明によって安定化された抗体は例えば、抗血清か
ら得られてもよく（ポリクローナル抗体）、又はKohler
and Mistein、Nature 256、495（1975）の方法によっ
て不死化されたＢ−リンパ球によって得られるモノクロ
ーナル抗体でもよく、又はトリオーマ（trioma）又はカ
ドローマ（quaroma）から得られる二価のモノクローナ
ル抗体でもよい。組換DNA技術によって得られたモノク
ローナル抗体も本発明に包含される。
該当抗体、より好ましくはモノクローナル抗体はいか
なる抗原又はハプテンに対する抗体でもよい。本発明で
使用されるのが好ましい抗体はホルモン特にゴナドトロ
ピンに対する抗体であり、例えば、抗ヒト絨毛ゴナドト
ロピン（抗HCG）、抗卵胞刺激ホルモン（抗FSH）、抗黄
体形成ホルモン（抗LH）、抗妊娠ウマ血清ゴナドトロピ
ン（腔PMSG）、抗ヒト閉径期ゴナドトロピン（抗HMG）
がある。
常用の抗体使用濃度は水性組成物1m当たり0.1〜約5mg
の範囲であり、特に0.5〜2.5mg/mlの範囲である。最も
普通の濃度は１〜1.5mg/ml（全組成物）である。
デキストランは一般に、抗体１重量部に対して9.3〜
約５重量部の範囲の量で使用される。抗体１重量部当た
りデキストラン１〜２重量部が最も好ましい。
実際には、本発明によるデキストランの使用量は水性
組成物1mg当たり約0.05〜20mgの範囲、好ましくは水性
組成物1ml当たり0.5〜5mgの範囲でよい。１〜1.5mgの抗
体を含有する水性組成物を安定させるには約１〜2mg/ml
のデキストランが極めて適量にあることが判明した。一
般に、デキストランの使用量は水性組成物の粘度を上昇
させるほどの量ではない。
注射に適した水性抗体組成物は前記の成分（抗体及び
デキストラン）に加えて以下のごとき別成分を含有す
る。
−組成物を等張にする成分、例えば適当な濃度のNaCl、
ゾルビトール、マンニトール、 −組成物のpHを5.0〜9.0、特に7.0〜8.5に調整する成
分、 −ベンジルアルコールのごとき防腐剤、 −パラベンのごとき殺菌物質、 −抗炎症物質及び／又は麻酔剤のごとき生物学的活性物
質。
例えば安定なモノクローナル抗ゴナドトロピン水性組
成物は、該当抗ゴナドトロピンとデキストランとそれ以
外の成分とを滅菌水に導入することによって常法で調製
される。
以下の実験に基づいて本発明をより詳細に説明する。
1mg/mlのモノクローナル抗HCG（マウス）の水溶液を
調製し、安定化特性を試験する物質を種々の量で添加し
た。各溶液を４℃、20℃及び40℃で１箇月間維持し、以
下の３つの要因に基づいて評価を行なった。
（１） オリゴマー、特に二量体の存在、 （２） 抗HCGの分解、及び （３） 物理的不安定性、特に蛋白光の出現及び粒子の
形成。
（上記期間の保存後に）上記の３つの要因がすべて陽
性であるときは溶液を（＋）と判定し、３つの要因がす
べて陰性であるときは溶液を（−）と判定し、前記要因
の１つ又は２つが陰性のときは溶液を“0"と判定した。
１箇月保存後に得られた結果を表Ｉに示す。
１箇月後にも陽性を維持していた物質を更に３、６及
び９箇月後に評価した（表II参照）。
６箇月及び９箇月の保存後にもデキストラン40の評価
は陽性であった。
実施例１ 以下の注射剤を調製した。
モノクローナル抗HCG（マウス） 1 mg デキストラン40 1 mg NaCl 3.5 mg リン酸バッファpH＝８ Na2HPO4 7.5 mg Na2H2PO4 0.33mg 水 注射液が1mlになる量 この組成物は少なくとも９箇月安定であった。
実施例２ 以下の注射剤を調製した。
モノクローナル抗HCG（マウス） 1 mg デキストラン40 2 mg NaCl 20 mg リン酸バッファpH＝８ Na2HPO4 7.5 mg Na2H2PO4 0.33mg 水 注射液が1mlになる量 実施例３ モノクローナル抗PMSG（マウス） 1.5mg デキストラン40 1 mg ベンジルアルコール 1 mg グリシンバッファpH＝8.5 水 注射液が1mlになる量
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−501547（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−193358（ＪＰ，Ａ) Ｚｕｃｈｔｈｙｇ．，Ｖｏｌ．20 （1985），ｐｐ．49−53

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】安定剤としてデキストランが添加されてい
    ることを特徴とする１種類以上のモノクローナル抗体の
    安定水性組成物。
  2. 【請求項２】デキストランの量が抗体１重量部当たり0.
    3〜５重量部であることを特徴とする特許請求の範囲第
    １項に記載の組成物。
  3. 【請求項３】デキストランの量が抗体１重量部当たり１
    〜２重量部であることを特徴とする特許請求の範囲第１
    項又は第２項に記載の組成物。
  4. 【請求項４】平均分子量20,000〜75,000のデキストラン
    を使用することを特徴とする特許請求の範囲第１項から
    第３項のいずれかに記載の組成物。
  5. 【請求項５】組成物1ml当たり１〜1.5mgの抗体と１〜2m
    gのデキストランとを使用することを特徴とする特許請
    求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の組成物。
  6. 【請求項６】抗体としてモノクローナル抗HCG抗体を使
    用することを特徴とする特許請求の範囲第１項から第５
    項のいずれかに記載の組成物。
  7. 【請求項７】抗体としてモノクローナル抗PMSG抗体を使
    用することを特徴とする特許請求の範囲第１項から第６
    項のいずれかに記載の組成物。
JP63036447A 1987-02-20 1988-02-18 抗体を含有する安定水性組成物 Expired - Lifetime JP2655667B2 (ja)

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NL8700422 1987-02-20
NL8700422 1987-02-20

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JPS63225320A JPS63225320A (ja) 1988-09-20
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EP (1) EP0280358B1 (ja)
JP (1) JP2655667B2 (ja)
AT (1) ATE83930T1 (ja)
DE (1) DE3877015T2 (ja)
ES (1) ES2053704T3 (ja)
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GR3007486T3 (ja) 1993-07-30
JPS63225320A (ja) 1988-09-20
EP0280358B1 (en) 1992-12-30
DE3877015D1 (de) 1993-02-11
EP0280358A1 (en) 1988-08-31
DE3877015T2 (de) 1993-05-06
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