JP2546770B2 - 精神弛緩剤のパーヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン - Google Patents

精神弛緩剤のパーヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン

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JP2546770B2 JP4505183A JP50518392A JP2546770B2 JP 2546770 B2 JP2546770 B2 JP 2546770B2 JP 4505183 A JP4505183 A JP 4505183A JP 50518392 A JP50518392 A JP 50518392A JP 2546770 B2 JP2546770 B2 JP 2546770B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、以下の式（Ｉ）で表されるある種のパーヒ
ドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン、この化合物で
精神病を治療するための医薬組成物及び方法、並びにこ
の化合物の合成に役立つある種の中間体に関する。
式： （式中、ＸはＮ又はCHであり、Laはピラゾロ、トリアゾ
ロ、テトラゾロ又は環状イミド基のいずれかを示す）で
表される構造的に関連するパーヒドロ−1H−ピリド〔1,
2−ａ〕ピラジンを有効な不安解消活性を有すると報告
されている（Bright及びDesaiによるPCT国際出願公開WO
90/08144号）。
種々の化合物が精神病の治療に役立つ神経弛緩活性を
有すると報告されている。これらには、式： 〔式中、ｔは１又は２であり、Arはナフチル又は種々の
二環式ヘテロアリール基のひとつ（例えばベンズイソチ
アゾイル）であり、Xb及びYbは付属するフェニル基と一
緒になって同様の二環式ヘテロアリール基を形成する
（Lowe III等による米国特許第4,831,031号）〕で表さ
れるピペリジン誘導体、並びに式： 〔式中、Ｑはある種の二環式ヘテロアリール基を示し、
Alkはアルカンジイルであり、XcはO,S,NH又は置換NHを
示す（Kennis等の米国特許第4,957,916号）〕で表され
る化合物が含まれる。
発明の要約 本発明は、ラセミ体及び光学活性体のパーヒドロ−1H
−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン、又はこれらの医薬的に
許容できる酸付加塩に関し、この化合物は、式： 〔式中、 ＺはＨ又はClであり、 ＹはＯ又はＳであり、 ｎは1,2,3又は４であり、 Ｌ及びＸが別々の場合、ＸはＨ又は（C1−C2）アルキ
ル、ＬはR(CH2)mCO｛式中ｍは0,1,2又は３であり、Ｒは
（C1−C6）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、フェ
ニル、ナフチル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、
ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、イソインドリ
ル又は芳香環若しくは複素芳香環上でフルオロ、クロ
ロ、（C1−C2）アルキル若しくは（C1−C2）アルコキシ
で置換された前述の基のひとつである｝であり、 Ｌ及びＸが一緒の場合、Ｌ及びＸは式（ａ）： ｛式中、Y1はCH2,S,O又はNHであり、Y2及びY3は別々の
場合は各々独立して水素又はメチルであり、一緒の場合
は(CH2)q（式中、ｑは2,3,4又は５である）であり、ｐ
は１又は２であり、ｒは０又は１である｝、式（ｂ）： （式中、ｓは０又は１であり、…は結合又は非結合を示
す）、式（ｃ）： （式中、X1はCH又はＮである）、式（ｄ）： （式中、R1，R2及びR3は各々独立しでＨ又はCH3であ
り、…は結合又は非結合を示す）、式（ｅ）： （式中、R4はフェニル又はF,Cl,（C1−C2）アルキル若
しくは（C1−C2）アルコキシで置換されたフェニルであ
る）、式（ｆ）： 又は式（ｇ）： で表される〕で表される。
これらの化合物では、ピリドピラジン環系の７位又は
８位で置換された基は9a位の水素とシス形であってもト
ランス形であってもよい。化合物の製造が簡単で、一般
に活性がより良いために置換基が８位にあるときには、
一般に８位の置換基と9a位の水素とが互いにトランス形
である化合物、換言すれば８位と9a位の水素原子が互い
にシス形である化合物が好ましい。Ｙ及びＺは一般に好
ましくは酸素及び水素である。Ｌ及びＸが別々の場合、
Ｘは好ましくは水素であり、Ｌは好ましくはR(CH2)nCO
（式中Ｒはフェニル又は（C3−C6）シクロアルキルであ
り、ｎは１又は２である）である。Ｌ及びＸが一緒の場
合、Ｌ及びＸは好ましくは前記部分式（ａ）、特に式中
のY1がCH2で、ｐ及びｒがそれぞれ１で、Y2及びY3が一
緒のものがよい。
本発明の化合物がラセミ体及び光学活性体で存在し得
ることは当業者には明白であろう。７位の水素置換基が
9a位の水素とトランス形である化合物では、絶対立体化
学式： で表される化合物は一般に、その鏡像異性体（鏡像）よ
りも活性が高い。式（1a）では、立体化学名称は例外な
く9aSであるが、７位の立体化学名称はn,L及びＸの正確
な値によって異なる。しかしながら、式（1a）でｎが２
のときには、７位の立体化学名称は必ず7Sになる。
本発明は更に、神経を弛緩させる量の式（Ｉ）の化合
物で精神病患者を治療するための医薬組成物及び方法に
関する。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の合成に役立つ中間
体に関する。中間体は、式（ｉ）： 〔式中、Z,Y及びｎの意味は先に定義した通りであり、Z
1はNHX（Ｘの意味は先に定義した通りである）,OH,OSO2
R5（R5は（C1−C3）アルキル、フェニル若しくはトリル
である），N3,CN又は式： （式中、Y1，Y2，Y3,p及びｒの意味は先に定義した通り
である）で表されるが、Z1がCNのときにｎは４以外であ
る〕、式（ii）： （式中、第１の場合にはＢは（C1−C3）アルコキシカル
ボニルであり、X1はＣ＝０であり、第２の場合にはX1は
CH2であり、ＢはHOCH2である）、式（iii）： 〔式中、第１の場合にはＡは水素又は接触水素化によっ
て除去できるアミン保護基であり、B1は （n,L及びＸの意味は先に定義した通りである）であ
り、第２の場合にはＡが接触水素化によって除去できる
アミン保護基であり、B1はZ1−(CH2)n−（Z1及びｎの意
味は先に定義した通りである）である〕、式（iv）： （式中、R6は（C1−C3）アルキルである）、及び式
（ｖ）： （式中、R6の意味は先に定義した通りである）で表され
る。
発明の詳細な説明 式Ｉで表される本発明の抗精神病剤には非常に一般的
な製造方法が幾つかあるので、本発明は容易に実施され
る。
一般に有効な前駆体は式： （式中、n,X及びＹの意味は先に定義した通りである）
で表されるアミノ化合物である。式（Ｉ）のこれから誘
導された物質のＬとＸとが異なる場合には、この製造方
法が好ましい。何故ならば、式（VII）のアミンは、式R
(CH2)mCOOHで表される酸の活性化形態（例えば酸塩化
物、酸無水物、又は酸をアルコキシクロロホルメート又
はフェノキシクロロホルメートと相互作用させて生成し
た従来の混成無水物）を使用して容易にアシル化される
か又は従来のペプチド結合形成試薬（例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド）が活性化されるからである。誘
導される物質のＬとＸとが一緒の場合には、対応する環
状無水物を過剰にして式（VII）（式中、Ｘは必ず水素
である）の第一アミンを加熱して、ＬとＸとが一緒にな
って、前記式（ａ），（ｂ），（ｃ）又は（ｄ）のジラ
ジカルを形成する化合物とする。又は一般により穏やか
な温度条件下で実質的に１当量の環状無水物を反応させ
て、半分がアミド、半分が酸の中間体を生成し、次いで
これを入手の簡単な無水物（例えば無水酢酸）で加熱し
て環化して環状イミドとする。ＬとＸが一緒になって、
前記式（ｅ）又は（ｆ）のジラジカルを形成するときに
は、同時に生成する酸を中和する塩基の存在下で、求核
置換基（例えばクロロ、ブロモ又はメタンスルホニルオ
キシ）で適切に置換された前駆体から化合物（Ｉ）を同
様に製造することができる。このような求核置換反応の
適切な条件を以下で詳しく説明する。ＬとＸとが一緒に
なって、前記式（ｇ）の基を形成するときには、対応す
るスルホン酸を２段階の求核置換によって求核置換基で
適切に置換し、得られたアミン／スルホン酸を例えば過
剰無水酢酸で加熱して環化し、化合物（Ｉ）を製造する
ことができる。
以下で詳しく説明する方法に従って、式（ａ）で表さ
れる必要なアミノ前駆体を製造する。光学活性体が望ま
しいときには、以下で説明するようにジアステレオマー
塩を介して光学活性酸でこの前駆体アミンを分割するこ
とができる。
更には、一般に有効な前駆体は、式： 〔式中、ｎ及びＹの意味は先に定義した通りであり、Ｄ
は求核置換基（例えばクロロ、ブロモ又はメタンスルホ
ニルオキシ）である〕で表される物質である。いわゆる
メシレートエステルが好ましい。何故ならばこの物質は
対応するアルコールから容易に製造できるからである。
製造方法は以下で詳しく説明する。式（Ｉ）の誘導され
る物質のＬとＸとが一緒になっているときには、この方
法が好ましい製造方法である。何故ならば、必要とされ
る求核置換基は一般に簡単に得られるからである。Ｌと
Ｘとが一緒になってイミド又は環状スルホンアミドを形
成するときに好ましい試薬は、例えば式： で表される対応するイミドのアニオン誘導体である。
Ｌ及びＸが一緒になって、式： で表されるような単純なピペリジン誘導体から得られる
ときには、一般に対応するアニオン形態よりもむしろ遊
離アミンを使用する。二次反応を適切な時間内で終了さ
せるために、このような求核置換反応は通常試薬の一方
を過剰にして実施する。これは通常、最も容易に入手で
きる試薬を過剰にして行う。本発明の場合は一般にイミ
ドアニオン又はアミンである。副産物として生成するモ
ル当量の酸を中和するように、一般に少なくとも１モル
当量の過剰の塩基の存在下で反応を実施する。これはア
ミン試薬自体であってもよいし、より塩基性が強く、比
較的求核的でない塩基（例えばトリエチルアミン又は2,
6−ルチジン）であってもよい。一般に反応不活性溶媒
中で、好ましくは試薬を可溶化し、より速い反応をもた
らすような比較的極性の溶媒中で求核置換する。温度は
重要ではないが、一般には適当に速く反応を進めるよう
に室温より高い範囲とする。但し、望ましくない副反応
及び分解を促進するほど高くなってはならない。
製造方法で使用するアルコールは、以下で詳しく説明
するように対応するシス−及びトランス−ピペリジンジ
カルボン酸エステルから容易に製造され得る。このよう
なアルコールは、光学活性酸でジアステレオマーエステ
ルを生成することによって潜在的に分割される。このよ
うなエステルは一般に、例えば従来のクロマトグラフィ
ー法によって分離し得る。ジアステレオマーエステルを
一旦分離した後、加水分解して、所望の光学活性なアル
コールが得られる。
第３の一般的な方法は、式： （式中のn,L及びＸの意味は先に定義した通りである）
で表される前駆体化合物を、式： （式中のＹ及びＺの意味は先に定義した通りである）で
表される適切な３−クロロベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール
／イソチアゾール誘導体と反応させることである。ピペ
リジン誘導体と式（VIII）で表されるハロ又はメシレー
ト誘導体との反応のところで説明したのと実質的に同一
の求核置換条件下でこの反応を実施する。
この場合も、一般に従来の方法に従って対応するシス
−又はトランス−ピペリジンジカルボン酸ジエステルか
ら式（IX）の最初に必要なアミンを製造する。この場合
も、式（IX）の塩基性アミノ化合物が、光学活性酸で生
成されたジアステレオマー塩の形態の、従来の光学分割
に適した基質である。
臨床学的に有効な全ての抗精神病剤は、Ｄ−２受容体
へのドーパミン結合を阻害し、ドーパミンを媒介とする
動物の挙動の機能的拮抗作用を示す。標準的な抗精神病
剤は多種多様な神経伝達物質受容体と相互作用するが、
Ｄ−２結合阻害能力は臨床学的な経口用量と非常に高い
相関関係を示す唯一のものである（Creese等、Science,
192:481−483,1976）。この臨床作用は、精神分裂病患
者の死後の脳の研究（Lee等、Nature,274:897,1978）で
実証されているように、前脳への中辺縁−中皮質（meso
limbic−mesocortical）ドーパミン集中（projection
s）への作用、特に増加した受容体密度によって引き起
こされるドーパミン過敏性の阻害によって生じると考え
られている。
式（Ｉ）の化合物がＤ−２受容体での結合を置換する
（displace）相対的能力を以下で説明するように標準的
な放射性配位子ホモジネート結合技術に従って測定し
た。成熟したオスのSprague−Dawleyラット（検定毎に
３匹）を断頭し、脳を素早く取り出して、尾状付属器官
−被殻を解剖した。100mM NaClと1mM MgCl2とを含む50
容量の氷冷50mMトリス−HCl緩衝液中で組織を均質化
し、pHを7.2に調整した。この混合物を２度それぞれ20,
000×ｇで15分間遠心分離し、そのたびに上清を捨て
て、ペレットを新しい緩衝液に再度懸濁させて、均質化
した。最終ペレットを緩衝液に再度懸濁させて、濃度を
5.6mg/mlにした。次いでこの組織懸濁液を、固定濃度の
3H−スピロペリドール（0.2nM）と種々の濃度の試験薬
とを含む管内に加えた。他の管は緩衝液のみ又は（＋）
ブタクラモール飽和濃縮物（10mM＝“ブランク”）を含
んでいた。管（最終容量1.0ml）を37℃で15分間インキ
ュベートし、次いでガラス繊維フィルターを用いて真空
下で素早く過し、Brandel細胞採取機内において12ml
の氷冷緩衝液で洗浄した。次いでフィルターを除去し、
5mlのBeckman ReadySafeシンチレーション液を使用し
て、シンチレーション計数計でカウントした。得られた
計数を使用して、IC50、即ち各被検化合物で結合を半分
阻害するのに必要な試験薬の外挿濃度を出した（Leysen
等、Biochemical Pharmacology,27:307−316（1978）の
方法）。
更に本発明の化合物の抗精神病活性を、標準的は手続
きに基づく方法を使用して神経弛緩活性によって実証し
た。ある方法では、成熟したオスのSprague−Dawleyラ
ットに適量の試験化合物を皮下注射して前処理した。30
分後、0.1％アスコルビン酸塩溶液に溶解した1mg/kgの
塩酸アポモルヒネを全てのラットに腹腔内注射した。塩
酸アポモルヒネの注射から５分、15分、25分、35分及び
45分後のラットの挙動を以下の常同症的基準で評価し
た。０＝機敏であるが、動かない;1＝かごの中で動く;2
＝断続的に鼻で息をする;3＝絶えず鼻で息をし、断続的
に口で息をする;4＝絶えずかんだりなめる動作をする。
神経弛緩活性のある化合物で薬剤治療を行ったグループ
は治療を行わなかった対照ラットと比べて、常同症の得
点全体はドーパミン受容体での拮抗作用能力に応じて下
がる。
本発明の化合物はその生物活性によって、ヒトの患者
の精神病を治療するのに有効となる。例えばこれらの化
合物は、精神分裂病型の精神病の治療に有効である。特
にこれらの化合物は精神病患者の不安、感昴、過剰攻
撃、緊張及び社会的又は感情的隠とんのような症状を排
除又は改善するのに役立つ。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩はヒ
トの患者に単独で、又は好ましくは医薬的に許容できる
担体又は希釈剤と組み合わせた医薬組成物として、標準
的な診療方法に従って投与する。これらの組成物は経口
投与又は非経口投与する。非経口投与には、特に静脈内
投与及び筋肉内投与が含まれる。更には式（Ｉ）の化合
物又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物中で
の活性成分対担体の重量比は通常1:6〜2:1、好ましくは
1:4〜1:1である。しかしながらいずれの場合でも、選択
する比率は活性成分の溶解度、検討する用量及び正確な
投与経路のような要因に依存する。
本発明の神経弛緩剤を経口投与する場合、化合物を例
えば錠剤若しくはカプセルの形態で又は水溶液若しくは
懸濁液として投与する。錠剤を経口投与する場合、使用
できる担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれ
る。潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を加え
てもよい。カプセル形態で経口投与する場合に有効な希
釈剤はラクトース及び乾燥したコーンスターチである。
経口投与で水性懸濁液が必要なときには、活性成分を乳
化剤及び懸濁剤と組み合わせることができる。所望とあ
れば、甘味料及び／又は芳香剤を加えることができる。
筋肉内及び静脈内投与の場合、活性成分の滅菌溶液を製
造することができる。溶液のpHは適切に調整して、緩衝
液で処理すべきである。静脈内投与の場合、溶質の全濃
度を調整して、調製物を等張にすべきである。
精神病治療のために本発明の薬剤をヒトの患者で使用
する場合、一日当たりの用量は通常、処方する医師が決
定する。更には、用量は個々の患者の年令、体重及び感
受性、並びに患者の症状の重さによって異なる。しかし
ながら大抵の場合、精神病の治療に有効な一日当たりの
用量は、１回で投与するのであれ、何回かに分けて投与
するのであれ、また経口投与であれ、非経口投与であれ
役１〜500mg、好ましくは約５〜100mgである。これらの
範囲以外の用量を使用せねばならない場合もあり得る。
以下の実施例は単に更に例示するためのものである。
本明細書で使用する命名法（例えば相対立体化学（R *，
S *）及び絶対立体化学（R，S））はRigaudy等によるIUP
AC Nomenclature of Organic Ohemistry（1979 Editio
n,Pergamon Press,New York）に基づく。
実施例１ ラセミ体のトランス−１−（２−（フタルイミド）エチ
ル）ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチル 水（３リットル）に溶解した炭酸ナトリウム（500g,
4.72mol）と、塩化メチレン（4.5リットル）に溶解した
トランス−2,5−ピペリジンジカルボン酸ジメチルエス
テルの塩酸塩（280g,1.18mol）とからなる十分に撹拌し
た二相混合物に、２−フタルイミド−エチルトリフレー
ト（417g,1.29mol）を塩化メチレン（３リットル）に溶
解した溶液を定常流として３時間かけて加えた。有機相
を分離し、水性相を新しい塩化メチレン（３リットル）
で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３リットル）
で、次いでブライン（３リットル）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで脱水し、最後に真空濃縮して、固体を得
た。15分間強く撹拌しながら残留物全体を還流エーテル
（３リットル）中で摩砕した。室温に冷ました後に、溶
液をヘキサン（３リットル）中に注入し、得られた混合
物を18時間撹拌した。得られた無色固体を過して収集
し、フィルターケークをヘキサン（１リットル）で洗浄
した。真空乾燥して、表題化合物437.3g（収率99.1％）
を無色固体として得た。TLC Rf（酢酸エチル／塩化メチ
レンの容量比＝1:1;ヨードプラチネート噴霧）:0.5。
実施例２ ラセミ体の（7R *，9aS *）−4,6,7,8,9,9a−ヘキサヒド
ロ−2H,3H−ピリド〔1,2−ａ〕−ピラジン−１−オン−
７−カルボン酸メチル 実施例１の表題物質（194g,0.52mol）を十分に撹拌し
ながらメタノール（３リットル）に懸濁させた懸濁液
に、ヒドラジンの一水塩（57.1g,1.14mol）を加えた。
次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。塩化メチレ
ン（２リットル）を加え、得られた混合物を１時間強く
撹拌した。得られた白色固体を過し、フィルターケー
クを塩化メチレン（１リットル）で洗浄して、廃棄し
た。液を真空濃縮して、無色固体を得た。これを粗砕
し、還流塩化メチレン（３リットル）中で10分間強く撹
拌した。冷却した混合物を過し、得られた液を真空
濃縮して、本実施例の表題化合物（89.4g、収率81.6
％）を象牙固体として得た。TLC Rf（塩酸メチレン／メ
タノールの容量比＝9:1;ヨードプラチネート噴霧）:0.3
8。
実施例３ ラセミ体の（7R *，9aS *）−パーヒドロ−７−（ヒドロ
キシメチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕−ピラジン 実施例２の表題のアミド−エステル物質（244g,1.15m
ol）を撹拌しながら無水テトラヒドロフラン（THF,5.5
リットル）に懸濁させたスラリーに、1.0M水素化リチウ
ムアルミニウム溶液（2.33リットル、2.33mol）を窒素
下で滴下し、その間反応混合物の温度を40℃以下に維持
した。次いで混合物を還流下で18時間加熱した。（室温
に冷ました）反応物に水（90ml）を注意しながら滴下
し、次いで15％水酸化ナトリウム水溶液（90ml）を加
え、最後に更に水（270ml）を加えた後、混合物を１時
間撹拌した。不溶性無機塩を過して除去し、得られた
液を真空濃縮して、本実施例の表題化合物（179.4g、
収率90.6％）を淡黄色固体として得た。化合物の純度
は、更に精製しなくても次の段階で使用できるほど十分
なものであった。TLC Rf（塩化メチレン／メタノール／
濃縮アンモニア水溶液の容量比＝3:1:0.1、ヨードプラ
チネート噴霧）:0.19。
実施例４ ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）−パーヒドロ−７−（ヒドロキシ
メチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例３の表題のアルコール−アミン物質（179.4g,
1.05mol）と、３−クロロ−1,2−ベンゾ〔ｄ〕イソキサ
ゾール（194.2g,1.26mol）と、1.8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU,197.9g,1.30mol）
とを撹拌しながらピリジン（400ml）に溶解した溶液を1
00℃で18時間加熱した。35℃に冷ました後に、水（３リ
ットル）、塩化メチレン（2.5リットル）及び最後に炭
酸ナトリウム飽和水溶液（２リットル）を加え、得られ
た二相混合物を３時間強く撹拌した。撹拌中に生成した
黄褐色の固体沈澱物を過し、フィルターケークをまず
水で、次いでヘキサン（それぞれ１リットル）で洗浄
し、その後真空乾燥した。試料全体（216g）をイソプロ
ピルアルコール（630ml）で摩砕し、次いで過し、真
空乾燥して、本実施例の表題化合物（154.5g、収率51
％）を淡褐色粉末として得た。この化合物の純度は、更
に精製しなくても次の段階で使用できるほど十分なもの
であった。TLC Rf（塩化メチレン／メタノールの容量比
＝9:1;ヨードプラチネート噴霧）:0.50。13CNMR(CDCl3)
δ164.0,161.1,129.5,122.3,122.1,116.2,110.5,66.3,6
0.3,58.7,54.3,53.7,48.3,39.1,29.0,26.7。
実施例５ ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（メタンスルホ
ニルオキシメチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕−ピラジ
ン 実施例４の表題のアルコール物質（154.0g,0.54mol）
とトリエチルアミン（81.76ml,59.6g,0.589mol）とを塩
化メチレン（3.0リットル）に撹拌しながら懸濁させて
（５℃に）冷やしたスラリーに、塩化メタンスルホニル
（43.55ml,64.5g,0.563mol）を塩化メチレン（350ml）
に溶解した溶液を30分で滴下した。更に30分間撹拌した
後、反応混合物をTLCで監視すると（塩化メチレン／メ
タノールの容量比＝9:1;ヨードプラチネート噴霧）、反
応が不完全であることが分かった。更にトリエチルアミ
ン（8.23ml,6.0g,59.3mmol）及び塩化メタンスルホニル
（4.32ml,6.4g,55.9mmol）を塩化メチレン（20ml）溶液
として滴下してから30分すると、反応は完結していた。
水（３リットル）と塩化メチレン（1.5リットル）とを
加え、二相混合物を強く撹拌して、有機相と水性相とを
分離した。次いで水性部分を新しい塩化メチレン（1.5
リットル）に抽出した。次いで有機抽出物を合わせ、ブ
ライン（２リットルずつで２度）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで脱水した。真空濃縮して、本実施例の表題化
合物を黄褐色固体として得た（178.0g、収率90.2％）。
TLC Rf（塩化メチレン／メタノールの容量比＝9:1;ヨー
ドプラチネート噴霧）:0.24。MS m/z365.1（M,C17H23N3
O4S）。13CNMR(CDCl3)δ164.0,160.9,129.6,122.4,122.
1,116.0,110.5,71.9,59.9,57.7,54.0,53.3,48.1,37.4,3
5.9,28.4,26.2。
実施例６ ラセミ体の（7S *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）−７−（シアノメチル）パーヒド
ロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕−ピラジン 実施例５の表題のメシレート物質（177.5g,0.486mo
l）とシアン化ナトリウム（35.7g,0.729mol）とを撹拌
しながらN,N−ジメチルホルムアミド（3.0リットル）に
溶解した溶液を110℃で18時間加熱した。溶媒を真空除
去し、得られた黄褐色固体残留物を水／塩化メチレン
（それぞれ2.5リットル）の二相混合物に溶解した。十
分に撹拌した混合物のpHを（炭酸ナトリウム飽和水溶液
で）10に調整した。次いで相を分離し、水性相を新しい
塩化メチレン（1.5リットル）で抽出した。合わせた有
機抽出物をブライン（１リットルずつで２度）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮して、本実
施例の表題化合物を黄褐色固体として得た（137.3g、収
率95.3％）。TLC Rf（酢酸エチル／ヘキサンの容量比＝
1:1;ヨードプラチネート噴霧）:0.20。13CNMR(CDCl3)δ
164.0,161.0,129.6,122.4,122.0,117.9,116.0,110.5,5
9.9,59.5,53.9,53.3,48.1,32.9,29.6,28.7,22.1。この
物質の７位と9a位の水素は尚トランス形である。
同一の方法によって、実施例24の表題のメシレート物
質を、対応するニトリルであるラセミ体の（7R *，9a
S *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）
−７−（３−シアノプロピル）パーヒドロ−1H−ピリド
〔1,2−ａ〕ピラジンに変換する。この化合物も７位と9
a位の水素置基基がトランス形である。
実施例７ ラセミ体の（7S *，9aS *）−７−（２−アミノエチル）
−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）パー
ヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例６の表題のニトリル物質（136.9g,0.462mol）
を無水テトラヒドロフラン（3.5リットル）に撹拌しな
がら加えた混合物に、水素化リチウムアルミニウム（LA
H）をテトラヒドロフランに溶解した1.0M溶液（693ml,
0.693mol）を１時間で滴下した。反応物を還流下で６時
間加熱し、次いで室温で18時間撹拌し、最後に水／テト
ラヒドロフラン（それぞれ26ml及び30ml）、15％水酸化
ナトリウム水溶液（26ml）及び水（80ml）を注意しなが
ら滴下して反応停止させた。混合物を0.5時間撹拌し
た。無水硫酸ナトリウム（400g）を加え、無機塩を過
した。フィルターケークをテトラヒドロフラン（800m
l）及び塩化メチレン（１リットル）で洗浄した。洗液
を液と合わせ、得られた溶液を真空濃縮して、本実施
例の表題化合物を黄色固体として得た（131.9g、収率95
％）。TLC Rf（塩酸メチレン／メタノール／濃縮アンモ
ニア水溶液の容量比＝9:1:0.1;ヨードプラチネート噴
霧）:0.28。13CNMR(CDCl3)δ164.0,161.1,129.4,122.2,
122.1,116.2,110.4,61.7,60.2,54.2,53.8,48.3,39.7,3
8.7,33.9,30.7,29.4。
同一の方法で、前実施例の３−シアノプロピル置換物
質を対応する４−アミノブチル誘導体に変換し、次にこ
の誘導体を実施例10〜12の方法で対応するイミド誘導体
に変換する。
実施例８ 光学活性体の（7S，9aS）−７−（２−アミノエチル）
−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）パー
ヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例７の表題のラセミ体アミン（131.5g,0.438mo
l）を還流エタノール（2.4リットル）に溶解した。Ｓ−
（＋）−マンデル酸（66.6g,0.438mol）を加えて、透明
溶液を製造し、これをゆっくり冷却して、室温で18時間
放置した。無色の結晶質沈澱物を過し、ケークを300m
lずつのジエチルエーテルで３度洗浄した。真空乾燥し
て、（不完全分割）無色の結晶質塩を92.6g得た（融点:
205〜210℃）。次いで試料全体をエタノール（1.8リッ
トル）中に１時間還流させて、溶液−懸濁液を得た。こ
れを室温に冷まして、過した。フィルターケークを30
0mlのジエチルエーテルで２度洗浄し、次いで真空乾燥
して、75.6gの無色の結晶質塩を得た（融点:214〜217
℃）。これをさらにＳ−（＋）−マンデル酸塩として光
学分割し、それを7S，9aS−（−）−鏡像異性体の単離
に用いた。再度試料全体をエタノール（1.0リットル）
中に0.5時間還流させ、室温に冷まして、18時間放置し
た。過し、次いでフィルターケークをジエチルエーテ
ルで洗浄し、真空乾燥して、無色結晶を66.3g得た（融
点:216〜218℃）。１リットルのエタノールを結晶化溶
媒として使用するこの結晶化手順を更に５回繰り返し
て、7S，9aS−（−）−鏡像異性体の分割されたＳ−
（＋）−マンデル酸塩を45.1g得た（融点:223〜224
℃）。試料全体を塩化メチレン（2.5リットル）／水
（1.4リットル）の二相混合物に溶解し、pHを（炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で）９に調整した。相を分離し、水
性部分を新しい２リットルの塩化メチレンで抽出した。
無水硫酸ナトリウムで脱水し、合わせた有機抽出物を真
空濃縮して、７位と9a位の水素置換基がトランス形であ
る本実施例の表題化合物（29.9g、収率45.4％）を無色
非晶質固体として得た。▲〔α〕20 D▼−8.65°（ｃ＝
3.73,塩化メチレン）。13 CNMR(CDCl3)δ：ラセミ体アミンの場合と同じであ
る。
本実施例化合物のキラルMosherアミド誘導体と7R，9a
R−（＋）−対応物質（実施例９の物質）の対応する誘
導体とについての19FNMR比較研究によって、ラセミ体
（±）−アミンが本実施例の7S，9aS−（−）−アミン
に光学分割されたことを確認した。後者のMosherアミド
誘導体の単結晶Ｘ線回折研究によって、実施例８及び実
施例９の表題物質の絶対立体化学が判明した。
実施例９ 光学活性体の（7R，9aR）−７−（２−アミノエチル）
−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）パー
ヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例７の表題のラセミ体アミン（1.40g,3.79mmol）
とＲ−（−）−マンデル酸（577mg,3.79mmol）とをエタ
ノール（24ml）に溶解した溶液を室温で18時間放置し
た。その間に重厚な結晶質塊が生成した。結晶質固体を
過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した（27
0mg）。試料全体を高温エタノール（5ml）に溶解した。
溶液を真空濃縮して、容量を4mlにし、室温で18時間放
置して、完全に結晶化させた。結晶質塊を過し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、本実施例の表題
の7R，9aR−（＋）−アミンのＲ−（−）−マンデル酸
塩107mg（収率12.5％）を得た。融点218〜222℃；▲
〔α〕20 D▼−19.6°（ｃ＝0.56,メタノール）。
試料全体を十分に撹拌した塩化メチレン／水（それぞ
れ8ml及び4ml）の混合物に溶解し、pHを（炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で）9.5に調整した。分離した有機抽出物
を同量の水で洗浄し、（無水硫酸ナトリウムで）脱水
し、真空濃縮して、分割右旋性アミン（51mg、全体収率
7.3％）を無色非晶質固体として得た。TLC Rf（塩化メ
チレン／メタノール／濃縮アンモニア水溶液の容量比＝
9:1:0.1;ヨードプラチネート噴霧）:0.28;▲〔α〕20 D
▼＋7.86°（ｃ＝1.22,塩化メチレン）。
実施例10 カップリング法Ａ ラセミ体の（7S *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（3,3−
テトラメチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピリド
〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例７の表題のラセミ体アミン物質（465mg,1.54mm
ol）と3,3−テトラメチレングルタル酸無水物（290mg,
1.70mmol,Aldrich Chemical Co.）とをキシレン（6ml、
沸点範囲:139〜144℃）に加えた混合物を18時間強く還
流させた。反応中に生成した不溶性タールからキシレン
溶液を注意しながらデカントした。次いでタールを新し
いキシレン（4ml）で完全に抽出した。合わせたキシレ
ン部分を真空濃縮して、油状物（0.65g）を得た。試料
全体をフラッシュクロマトグラフィーにかけて（20gの
シリカゲル、32〜63メッシュ；最初は酢酸エチル／ヘキ
サン＝1:1で溶離し、クロマトグラフィー進行中に溶離
系のヘキサン含量を減らし、終了時には純度100％の酢
酸エチル溶離液とする）、本実施例の表題化合物（75m
g、収率10.8％）を無色非晶質固体として得た。TLC Rf
（酢酸エチル溶離液、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.2
5。
実施例11 カップリング法Ｂ ラセミ体の（7S *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（3,3−
トリメチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピリド
〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例７のラセミ体アミン物質（98mg,0.326mmol）と
3,3−テトラメチレングルタル酸無水物（55mg,0.359mmo
l）とを“キシレン”（4.0ml、沸点範囲:139〜144℃）
に加えた混合物を撹拌し、150℃で15分間加熱した。キ
シレン溶媒を注意しながら真空除去して（かなりの泡が
発生）、未精製中間体の非環化酸−アミドを琥珀色固体
として得た。反応混合物を100〜110℃で2.5時間加熱し
て、無水酢酸（1.0ml）中で試料全体を脱水環化した。
混合物を真空濃縮して、固体残留物を得た。これをイソ
プロパノールから結晶化して、本実施例の表題化合物を
48.0mg（収率33.7％）得た（融点:163.9〜165.3℃）。
13CNMR(CDCl3)δ171.7,164.0,161.0,129.5,122.2
（２）,116.0,110.5,61.3,60.2,54.2,53.7,48.2,44.9,3
7.4,35.1,34.1,32.7,31.1,30.4,29.3,14.7。
実施例12 カップリング法Ｂ 光学活性体の（7S，9aS）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（3,3−
テトラメチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピリド
〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例８の表題の7S，9aS−（−）−アミン物質（1.5
3g,5.09mmol）と3,3−テトラメチレングルタル酸無水物
（0.94g,5.59mmol,Aldrich Chemical Co.）とをキシレ
ン（60ml、沸点範囲:139〜144℃）に加えた混合物を撹
拌しながら150℃で15時間加熱した。キシレンを注意し
ながら真空除去して（かなりの泡が発生）、未精製の非
環化酸−アミドを琥珀色固体として得た〔TLC Rf（塩化
メチレン／メタノールの容量比＝9:1;ヨードプラチネー
ト噴霧）:0.45〕。化合物の純度は精製しなくてもイミ
ドを生成するのに十分なものであった。試料全体を撹拌
しながら無水酢酸（42ml）中にて100〜110℃で2.5時間
加熱した。反応混合物を真空濃縮して、固体残留物を
得、これを十分に撹拌した塩化メチレン／水（それぞれ
60ml及び50ml）の混合物中に分配し、pHを（炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液で）9.5に調整した。相を分離し、水性
相を同量の新しい塩化メチレンで抽出した。合わせた有
機抽出物を真空濃縮して、黄色固体を得た。試料全体を
フラッシュクロマトグラフィーにかけて（30gのシリカ
ゲル、32〜63メッシュ；最初は塩化メチレンで溶離し、
次いでメタノールを加えて溶離系の極性を増し、最終的
に塩化メチレン／メタノールの容量比を97:3にする）、
純粋な（種々の溶離系でのTLC検査；過マンガン酸カリ
ウム噴霧）表題化合物を無色非晶質固体として得た（1.
40g、収率61％）、▲〔α〕20 D▼−4.6°（ｃ＝2.3,塩
化メチレン）。TLC Rf（酢酸エチル；過マンガン酸カリ
ウム噴霧）:0.25。HRMS m/z450.2639（M,C26H34O
3N4）。13CNMR(CDCl3)δ172.1,164.0,161.1,129.5,122.
2（２）,116.2,110.5,61.3,60.2,54.2,53.7,48.2,44.9,
39.5,37.5,37.4,34.2,32.6,30.4,29.3,24.2。
非晶質物質の試料230mgを２度イソプロパノール（2ml
ずつ）から結晶化して、150mgの無色結晶（収率65.2
％）を得た（融点:157〜158℃）。非晶質材料及び結晶
質材料の分光特性及び旋光性は同一であった。キラル形
AGP（α１−糖タンパク質）カラム（移動相:0.01Mリン
酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル／ジメチルオ
クチルアミン＝900:100:0.2;流量:0.9ml/分；波長215nm
での紫外HPLC検出器）を使用するエナンチオ選択性定量
高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）検定を開発し
た。この検定によって、表題化合物の光学純度は95％以
上であると判明した。
実施例13 メシレート塩 実施例12の表題の非晶質物質69.6mg（0.154mmol）を
酢酸エチル（1ml）に溶解した。メタンスルホン酸（16.
6mg、0.170mmol;98％、Aldrich Chemical Co.）を加
え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。その間に重
厚な結晶質塊が生成した。物質を過し、ジエチルエー
テルで洗浄し、真空乾燥して、実施例12の表題物質のモ
ノメシレート塩54mg（収率63.9％）を無色針状結晶とし
て得た（融点:211〜212℃）。▲〔α〕20 D▼−3.7°
（ｃ＝2.1,塩化メチレン）。13CNMR(CDCl3)δ172.5,16
4.2,159.7,130.2,123.1,121.4,115.3,110.7,61.4,59.6,
52.3,50.5,45.7,44.6,39.6,37.5,36.0,31.4,31.1,28.6,
26.1,24.2。
実験をスケールを大きくして繰り返し（468mg,1.04mm
ol）、同一の結晶質物質（500mg）を88％の収率で得
た。
実施例12に記載のエナンチオ選択性定量HPLC検定でこ
のモノメシレート塩の光学純度が98％以上であると判明
した。
実施例14 光学活性体の（7R，9aR）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（3,3−
テトラメチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピリド
〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例12の方法によって、実施例９の右旋性アミン物
質（25mg,0.083mmol）を、本実施例の表題物質（15mg,
収率40％）に変換し、無色非晶質固体として単離した。
TLC Rf（酢酸エチル、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.2
5。▲〔α〕20 D▼＋3.63°（ｃ＝0.77,塩化メチレ
ン）。実施例12に記載のエナンチオ選択性HPLC検定によ
って、表題化合物の光学純度が95％以上であると判明し
た。
実施例15 ラセミ体の（7S *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（シクロ
ヘキシルメチルカルボニルアミノ）エチル）−1H−ピリ
ド〔1,2−ａ〕ピラジン シクロヘキシル酢酸（35mg,0.25mmol,Aldrich Chemic
al Co.）を無水塩化メチレン（2ml）に十分撹拌しなが
ら溶解した溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（37mg,0.25mmol）と、１−シクロヘキシル−３−（２
−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエ
ンスルホネート（145mg,0.34mmol,Aldrich Chemical C
o.）と、実施例７の表題のアミン物質（51mg,0.17mmo
l）とを加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌し
た。溶媒を真空除去し、残留物を十分に撹拌した塩化メ
チレン／水の混合物（それぞれ10ml）中に分配して、pH
を（炭酸ナトリウム飽和水溶液で）９に調整した。分離
した有機相を真空濃縮して、固体を得た。試料全体をフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけて（2.0gのシリカゲ
ル、32〜63メッシュ；容量比が97:3の塩化メチレン／メ
タノールで溶離）、本実施例の表題化合物12mg（収率17
％）を無色非晶質固体として得た。TLC Rf（酸化メチレ
ン／メタノールの容量比＝9:1、過マンガン酸カリウム
噴霧）:0.40。HRMS m/z 424.2854（M,C25H36O2N4）。
実施例16 ラセミ体の（7S *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（２−テ
ノイルアミノ）エチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラ
ジン 実施例７の表題のアミン物質（100mg,0.33mmol）と、
トリエチルアミン（0.051ml,37.2mg,0.37mmol）と、２
−テノイルクロライド（0.039ml,53.5mg,0.37mmol,Aldr
ich Chemical Co.）とを無水塩化メチレン（5.0ml）に
溶解した溶液を室温で１時間撹拌した。同量の水を加え
た。十分に撹拌した混合物のpHを（炭酸ナトリウム飽和
水溶液で）9.5に調整した。相を分離し、水性部分を同
量の新しい塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出
物を水（10ml）で洗浄し、（無水硫酸ナトリウムで）脱
水し、真空濃縮して、固体を得た。試料全体をフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて（3.8gのシリカゲル、32
〜63メッシュ；酢酸エチルで溶離）、表題化合物16.8mg
（収率12.3％）を無色非晶質固体として得た。TLC Rf
（塩化メチレン／メタノールの容量比＝9:1、過マンガ
ン酸カリウム噴霧）:0.51。HRMS410.1759は質量イオンC
22H26N4O2Sに相当する。
実施例17 ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（（3,3−テト
ラメチレングルタルイミド）メチル））−1H−ピリド
〔1,2−ａ〕ピラジン 水素化ナトリウム（60％水素化ナトリウム鉱油分散液
4.4mg;2.64mg、0.11mmolの水素化ナトリウルム）を十分
に撹拌しながら無水N,N−ジメチルホルムアミド（DMF,
0.5ml）に懸濁させた懸濁液に、3,3−テトラメチレング
ルタルイミド（18.3mg,0.11mmol）を加えた。反応物を
撹拌し、乾燥窒素下にて60℃で20分間加熱した。実施例
５の表題をメシレート物質（20mg,0.55mmol）を無水DMF
（1.0ml）に溶解した溶液を加え、得られた混合物を100
℃で６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を十分
に撹拌した塩化メチレン／水（それぞれ15ml）の混合物
中に分配し、pHを（炭酸ナトリウム飽和水溶液で）10に
調整した。有機相を分離し、活性炭で処理し、過し、
（無水硫酸ナトリウムで）脱水し、最後に真空濃縮し
て、無色非晶質固体を得た。イソプロパノールから試料
全体を結晶化させて、本実施例の表題化合物を13.2mg
（収率55％）得た（融点:208〜209℃）。HRMS436.2466
は質量イオンC25H32N4O3に相当する。
実施例18 ラセミ体の（7R *，9aS *）−７−（アジドメチル）−２
−（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）パーヒド
ロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例５の表題のメシレート物質（473mg,1.29mmol）
と、アジ化ナトリウム（170mg,2.58mmol）とを無水N,N
−ジメチルホルムアミド（5.0ml）に加えた混合物を100
℃で17時間撹拌した。不均質な反応混合物を真空濃縮し
て、油状残留物を得た。次いでこれを十分に撹拌した塩
化メチレン／水（それぞれ20ml）の混合物中に分配し、
pHを（炭酸ナトリウム飽和水溶液で）11.5に調整した。
有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃
縮して、本実施例の表題物質（７位と9a位の水素原子が
トランス形である）を淡黄色非晶質固体として得た（37
0mg,収率91.2％）。TLC Rf（酢酸エチル／メタノール／
濃縮アンモニア水溶液の容量比＝9:2:0.2;過マンガン酸
カリウム噴霧）:0.78。
同一の方法で、実施例39の表題の（8R *，9aS *）−８
−（メタンスルホニルオキシメチル）物質を、対応する
（8R *，9aS *）−８−（アミノメチル）誘導体（８位と9
a位の水素原子はシス形である）に変換する。
実施例19 ラセミ体の（7S *，9aS *）−７−（アミノメチル）−２
−（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）パーヒド
ロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例18の表題のアジド物質をエタノール／メタノー
ルの混合物（それぞれ2ml及び1ml）に溶解した溶液をpa
rr装置（50psi、５％パラジウム−炭触媒26mg）で2.5時
間水素化した。窒素下で触媒を過し、得られた液を
真空濃縮して、本実施例の表題物質を無色非晶質固体と
して得た（50mg,収率99％）。TLC Rf（酢酸エチル／メ
タノール／濃縮アンモニア水溶液の容量比＝9:2,0.2、
過マンガン酸カリウム噴霧）:0.15。13CNMR(CDCl3)δ16
4.0,161.0,129.5,122.3,122.2,116.1,110.4,60.3,59.6,
54.2,53.7,48.2,46.4,39.6,29.0,38.2。
同一の方法で、対応する８−（アジドメチル）誘導体
を対応する８−（アミノメチル）誘導体に変換する。
実施例20 ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（（3,3−テト
ラメチレングルタルイミド）メチル）−1H−ピリド〔1,
2−ａ〕ピラジン 実施例19の表題のアミン物質（31mg,0.11mmol）及び
3,3−テトラメチレングルタル酸無水物（20mg,0.12mmo
l,Aldrich Chemical Co.）をキシレン（1.0ml、沸点範
囲139〜144℃）に加えた混合物を撹拌して、105℃で10
分間加熱した。室温に冷ました後に、キシレンを注意し
ながら真空除去し（かなりの泡が発生）、非環化酸アミ
ド中間体を無色固体として得た〔TLC Rf（塩化メチレン
／メタノールの容量比＝9:1、過マンガン酸カリウム噴
霧）:0.39〕。これを精製せずに使用して、イミドを生
成した。試料全体を撹拌し、無水酢酸（2.0ml）中にて1
05℃で３時間加熱した。過剰無水酢酸を真空除去して、
固体残留物を得た。次いでこれを十分に撹拌した塩化メ
チレン／水（それぞれ10ml及び5ml）の混合物中に分配
し、pHを（炭酸ナトリウム飽和水溶液で）９に調整し
た。有機相を（無水硫酸ナトリウムで）脱水し、真空濃
縮して、固体（33mg）を得た。試料全体をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて（550mgのシリカゲル、32〜3
6メッシュ；最初は塩化メチレンで溶離し、次いでメタ
ノールを加えて溶離系の極性を増し、塩化メチレン／メ
タノールの最終容量比を98:2にする）、表題化合物を無
色非晶質固体として得た（16.4mg、収率34.8％）。TLC
Rf（塩化メチレン／メタノールの容量比＝9:1、過マン
ガン酸カリウム噴霧）:0.42。HRMS m/z436.2466（M,C25
H32O3N4）。13CNMR(CDCl3)δ172.4,164.0,161.1,129.5,
122.2,122.1,116.2,110.5,60.0,59.6,54.3,53.7,48.2,4
4.9,42.8,39.4,37.7,35.9,29.1,28.4,24.3。
純粋非晶質物質の試料はイソプロパノールから容易に
結晶化した（融点:208〜209℃）。結晶質物質は実施例1
7の方法で製造した物質と全ての点で同一であった。
実施例21 ラセミ体の（7S *，9aS *）−７−（シクロヘキシルメチ
ルカルボニルアミノメチル）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソ
キサゾール−３−イル）パーヒドロ−1H−ピリド〔1,2
−ａ〕ピラジン シクロヘキシル酢酸（23mg,0.16mmol,Aldrich Chemic
al Co.）を十分に撹拌しながら無水塩化メチレン（1m
l）に溶解した溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（25mg,0.16mmol）と、１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−ト
ルエンスルホネート（100mg,0.25mmol）と、実施例19の
表題のアミン物質（36mg,0.13mmol）とを加えた。得ら
れた混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空除去
し、残留物を十分に撹拌した塩化メチレン／水（それぞ
れ10ml）の混合物中に分配し、pHを（炭酸ナトリウム飽
和水溶液で）９に調整した。分離した有機相を真空濃縮
して、固体を得た。試料全体をフラッシュクロマトグラ
フィーにかけて（2.0gのシリカゲル、32〜63メッシュ；
容量比が9:1の酢酸エチル：メタノールで溶離）、本実
施例の表題化合物10mg（収率19.5％）を無色非晶質固体
として得た。TLC Rf（塩化メチレン／メタノールの容量
比＝9:1、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.43。HRMS410.
2684は質量イオンC24H34N4O2に相当する。
実施例22 ラセミ体の（7S *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）−７−（４−（４−フルオロベン
ゾイル）ピペリジノメチル）パーヒドロ−1H−ピリド
〔1,2−ａ〕ピラジン ４−（ｐ−フルオロベンゾイル）ピペリジン（11.9m
g,0.058mmol）をメチルイソブチルケトン（0.2ml）に溶
解した溶液に、炭酸ナトリウム（15.2mg,0.14mmol）
と、ヨウ化カリウム（1mg）と、実施例５の表題のメシ
レート物質（21mg,0.058mmol）をメチルイソブチルケト
ン（0.3ml）に溶解した溶液とを加えた。得られた混合
物を４時間還流させた。溶媒を真空除去し、残留物を十
分に撹拌した塩化メチレン／水（それぞれ20ml及び10m
l）の混合物（pH11）に溶解した。相を分離し、水性部
分を25mlの新しい塩化メチレンで２度抽出した。合わせ
た有機抽出物を活性炭で処理し、（無水硫酸ナトリウム
で）脱水し、真空濃縮して、無色固体を得た。試料全体
をイソプロパノールから結晶化させて、本実施例の表題
化合物13.9mg（収率56.7％）を得た（融点179〜181
℃）。TLC Rf（酢酸エチル／メタノールの容量比＝9:
1、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.17。
実施例23 ラセミ体の（7S *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（2,2−ジ（メ
トキシカルボニル）エチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕
ピラジン マロン酸ジメチル（2.054g,15.5mmol）を無水N,N−ジ
メチルホルムアミド（80ml）に溶解した溶液に、水素化
ナトリウム（60％水素化ナトリウム鉱油分散液0.77g;46
2mg,19.3mmolの水素化ナトリウム）を加え、撹拌混合物
を55℃で１時間加熱した。実施例５の表題のメシレート
物質（5.44g,14.9mmol）を加え、得られた混合物を撹拌
して、100℃で42時間加熱した。溶媒を真空除去して、
固体残留物を得た。次いでこれを十分に撹拌した塩化メ
チレン／重炭酸塩飽和水溶液の二相混合物（それぞれ15
0ml;pH＝8.9）に溶解した。有機相を分離し、同量の水
及びブラインで続けて洗浄し、（無水硫酸ナトリウム
で）脱水し、真空濃縮して、固体を得た。試料全体を暖
かい酢酸エチルに取り、溶液が濁るまでヘキサンを加え
た。室温で放置すると３時間以内に、本実施例の表題物
質が結晶化した（2.60g,収率43.5％；融点134〜138
℃）。TLC Rf（酢酸エチル、過マンガン酸カリウム噴
霧）:0.36。
実施例24 ラセミ体の（7S *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（３−（メタン
スルホニルオキシ）プロピル）−1H−ピリド〔1,2−
ａ〕ピラジン 実施例23の表題のマロン酸ジメチル誘導体（0.65g,1.
62mmol）を濃塩酸中に３時間激しく還流させた。10％水
酸化リチウム水溶液を滴下して、（室温に冷ました）反
応混合物のpHを6.8に調整した。混合物を真空濃縮し
て、中間体であるラセミ体の（7S *，9aS *）−７−（２
−カルボキシメチル）パーヒドロ−２−（ベンゾ〔ｄ〕
イソキサゾール−３−イル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕
ピラジンの固体状で未精製のリチウム塩を得た。試料全
体をメタノール−濃硫酸（それぞれ7.0ml及び0.12ml）
中で18時間撹拌した。真空濃縮して、油状残留物を得
た。これを酢酸エチル／重炭酸ナトリウム飽和水溶液
（それぞれ25ml;pH＝7.8）の二相混合物に溶解した。有
機相を分離し、真空濃縮して、油状物（0.48g）を得
た。試料全体をフラッシュクロマトグラフィーにかけて
（25gのシリカゲル、32〜63メッシュ、最初は塩化メチ
レンで溶離し、最終的に塩化メチレン／メタノールの容
量比を97:3にする）、対応する純粋なメチルエステル
（0.23g、収率41.8％）を無色油状物として得た。TLC R
f（酢酸エチル、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.20。13 CNMR(CDCl3)δ174.0,164.0,161.0,129.5,122.3,122.
1,116.1,110.5,61.3,60.2,54.1,53.7,51.6,48.2,35.6,3
1.5,30.2,29.5,29.2。
このメチルエステル（23mg,0.07mmol）と水素化リチ
ウムアルミニウム（0.167mlの1.0Mテトラヒドロフラン
溶液;0.17mmolの水素化リチウムアルミニウム）とを無
水テトラヒドロフラン（0.5ml）に加えた反応混合物を
４時間還流させた。反応物を室温に冷まし、メタノール
（７滴）及びテトラヒドロフラン溶液（5ml）で反応を
停止させた。無機物を過し、液を真空濃縮して、対
応するアルコール物質であるラセミ体の（7S *，9aS *）
−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）パー
ヒドロ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−1H−ピリド
〔1,2−ａ〕ピラジンを無色非晶質固体として得た（15.
9mg、収率75.4％）。TLC Rf（塩化メチレン／メタノー
ルの容量比＝9:1、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.35。13 CNMR(CD3OD)δ165.1,162.2,131.2,123.8,123.7,116.
9,111.0,63.0,62.5,61.7,55.0,54.3,48.9,36.7,31.6,3
1.4,30.6,29.9。
実施例５の方法で、このアルコール（20mg,0.06mmo
l）を定量的な収率で本実施例の表題のメシレートエス
テルに変換し、非晶質固体として単離した。TLC Rf（酢
酸エチル、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.17。
実施例25 ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（６−クロロベンゾ
〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−７−
（ヒドロキシメチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジ
ン 実施例４の方法によって、実施例３の表題のアルコー
ル−アミン物質（203mg,1.19mmol）と3,6−ジクロロベ
ンゾ〔ｄ〕イソキサゾールとを本実施例の表題物質（20
6mg、収率53.8％）に変換し、淡黄色非晶質固体として
単離した。この物質では、７位と9a位の水素置換基はト
ランス形のままである。TLC Rf（塩化メチレン／メタノ
ールの容量比＝9:1、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.4
1。13CNMR(CDCl3)δ164.2,160.6,136.1,123.3,122.8,11
4.9,110.8,65.9,60.2,58.7,54.1,53.4,48.0,39.0,28.8,
26.7。
実施例26 ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（６−クロロベンゾ
〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−７−
（3,3−テトラメチレングルタルイミド）メチル）−1H
−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例５及び実施例17の方法によって、実施例25の表
題のアルコール物質（66mg,0.165mmol）を本実施例の表
題物質（13.7mg,収率17.6％）に変換し、無色固体とし
て単離した。TLC Rf（塩化メチレン／メタノールの容量
比＝9:1、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.64。13CNMR(C
DCl3)δ172.4,164.4,160.9,136.0,123.2,122.7,115.1,1
10.8,59.9,59.5,54.2,53.6,48.2,44.9,42.8,39.4,37.7,
35.9,29.0,28.3,24.3。
実施例27 ラセミ体の（7S *，9aS *）−２−（６−クロロベンゾ
〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−７−
（ヒドロキシメチル）−1H−ピリド〔1,−2a〕−ピラジ
ン 実施例４の方法によって、ラセミ体の（7S *，9aS *）
−７−（ヒドロキシメチル）パーヒドロ−1H−ピリド
〔1,2−ａ〕ピラジン（300mg,1.76mmol;シス−７−ヒド
ロキシメチル−2,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−
ピリド〔1,2−ａ〕ピラジンとも称し、国際特許出願公
開WO90/08144の製造例１〜５に従ってシス−ピペリジン
−2,5−ジカルボン酸ジメチルから製造）と、６−クロ
ロベンゾ〔ｄ〕イソキサゾールとを本実施例の表題物質
（369mg、収率65％）に変換し、無色固体として単離し
た。この物質では、７位及び9a位で置換された水素原子
は、特定の7S *，9aS *−立体化学で指定されるようにシ
ス形である。TLC Rf（塩化メチレン／メタノールの容量
比＝9:1、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.30。13CNMR(C
DCl3)δ164.3,160.6,136.1,123.3,122.7,114.9,110.8,6
7.6,60.1,58.2,54.1,53.6,48.3,34.4,26.9,26.3。
実施例28 ラセミ体の（7S *，9aS *）−２−（６−クロロベンゾ
〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−７−
（3,3−テトラメチレングルタルイミド）メチル）−1H
−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例５及び実施例17の方法によって、実施例27の表
題のアルコール物質（13.8mg、0.04mmol）を本実施例の
表題物質（20mg、収率100％）に変換し、無色の泡とし
て単離した。TLC Rf（塩化メチレン／メタノールの容量
比＝9:1、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.73。13CNMR(C
DCl3)δ172.5,164.4,160.8,136.0,123.1,122.8,115.1,1
10.8,60.4,58.5,54.1,53.6,48.2,45.1,41.5,39.4,37.6,
32.9,25.0,24.8,24.3。
実施例29 ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソチ
アキサゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（ヒドロキ
シメチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 後記の製造例４の表題の混合物質（230mg、1.38mmo
l）と、３−クロロ−1,2−ベンズイソチアゾール（460m
g,2.78mmol）と、炭酸ナトリウム（280mg,2.78mmol）
と、ヨウ化カリウム（20mg）とをイソアミルアルコール
（5.0ml）に加えた混合物を還流下で18時間加熱した。
反応混合物を過し、液を真空濃縮して、油状物を得
た。試料全体をフラッシュクロマトグラフィーにかけて
（20gのシリカゲル;32〜64メッシュ、容量比が15.2の酢
酸エチル／メタノールで溶離）、（トランス−ピペリジ
ン−2,5ジカルボン酸エステルから誘導され、従って７
位と9a位の水素置換基がトランス形である）本実施例の
表題物質を49mg（17％）非晶質固体として得た。TLC Rf
（塩化メチレン／メタノールの容量比＝9:1、過マンガ
ン酸カリウム噴霧）:0.28。MC m/z365.1（M,C17H23N3O4
S）。13CNMR(CDCl3)δ141.8,133.0,132.0,127.8,126.7,
116.8,110.0,66.0,61.8,61.6,58.4,55.9,55.6,39.0,28.
8,26.6。
実施例30 ラセミ体の（7S *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソチ
アゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（ヒドロキシメ
チル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 先に引用した国際特許出願公開WO90/08144の28ページ
の製造例に基づいて製造したラセミ体の（7S *，9aS *）
−７−（ヒドロキシメチル）パーヒドロ−1H−ピリドピ
ラジン〔シス−７−（ヒドロキシメチル）パーヒドロ−
1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジンとも称する〕（1.62g,
9.56mmol）と、３−クロロ−1,2−ベンズイソチアゾー
ル（1.47g,8.69mmol）と、炭酸ナトリウム（2.20g,19mm
ol）と、イソアミルアルコール（8.0ml）との混合物を
還流下で18時間加熱した。塩化メチレン（100ml）を加
え、混合物を過した。液を真空濃縮して、油状物を
得た。試料全体をフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て（30gのシリカゲル;32〜64メッシュ、最初は酢酸エチ
ルで溶離し、最終的に酢酸エチル／メタノールの容量比
を9:1にする）、本実施例の表題化合物（700mg,収率26.
6％）を非晶質固体として得た。TLC Rf（塩化メチレン
／メタノールの容量比＝9:1、過マンガン酸カリウム噴
霧）:0.34。13 CNMR(CDCl3)δ142.9,133.5,132.8,127.8,126.7,116.
7,109.8,65.6,61.8,61.6,57.1,56.0,55.6,34.7,25.9,2
5.8。
実施例31 ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（ベンジルオキシカル
ボニル）パーヒドロ−７−（ヒドロキシメチル）−1H−
ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例３の表題物質（640mg,3.76mmol）をアセトン／
水（それぞれ6.3ml及び2.2ml）に溶解した溶液に、ベン
ジルクロロホルメート（0.61ml,729mg,4.27mmol）をア
セトン（2.0ml）に溶解した溶液を数分間で滴下し、そ
の間炭酸ナトリウム飽和水溶液を断続的に滴下して混合
物のpHを9.5に維持した。滴下し終わると、反応物を室
温で５分間撹拌した。アセトン溶媒を真空除去し、酢酸
エチル（60ml）と水（30ml）とを加えて、十分に撹拌し
た混合物のpHを（炭酸ナトリウムで）9.5に調整した。
分離した有機相を（無水硫酸ナトリウムで）脱水し、真
空濃縮して、油状物（940mg）を得た。試料全体をフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけて〔10gのシリカゲル;
32〜63メッシュ、最初は酢酸エチル（100mg）次いで酢
酸エチル／メタノール（100ml、容量比は97:3）、最後
に酢酸エチル／メタノール（200ml、容量比は90:10）で
溶離する〕、本実施例の表題化合物（350mg,収率30.6
％）を無色油状物として得た。TLC Rf（酢酸エチル／メ
タノール／濃縮アンモニア水溶液の容量比＝9:2:0.2）:
0.63。
実施例32 ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（ベンジルオキシカル
ボニル）パーヒドロ−７−（（3,3−テトラメチレング
ルタルイミド）メチル−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジ
ン Ｎ−カルボベンジルオキシで保護した実施例31の中間
体（328mg,1.07mmol）と、トリエチルアミン（0.164ml,
1.18mmol）とを撹拌しながら塩化メチレン（7ml）に溶
解して（５℃に）冷やした溶液に、塩化メタンスルホニ
ル溶液（0.087ml,1.13mmol）を滴下した。反応混合物を
室温で15分間撹拌した。塩化メチレン（10ml）と水（15
ml）とを加え、十分に撹拌した混合物のpHを（1N水酸化
ナトリウム水溶液で）9.5に調整した。有機相を分離
し、同量の水で３度洗浄し、（無水硫酸ナトリウムで）
脱水し、真空濃縮して、未精製のメシレートエステル中
間体を得た。試料全体を無水N,N−ジメチルホルムアミ
ド（DMF,2.0ml）に溶解し、水素化ナトリウム（60％水
素化ナトリウム鉱油分散液47mg、28.2mg,1.18mmolの水
素化ナトリウム）と、3,3−テトラメチレングルタルイ
ミド（198mg,1.18mmol,Aldrich Chemical Co.）とから
製造したナトリウム3,3−テトラメチレングルタルイミ
ドをDMF（3.0ml）に溶解した溶液に、得られた溶液を加
えた。混合物を撹拌して、90℃で19時間加熱した。真空
濃縮して、油状物を得た。これを十分に撹拌した酢酸エ
チル／水（それぞれ30ml）の混合物に溶解し、（6N濃塩
酸で）pHを2.0に調整した。相を分離し、水性抽出物を
新しい同量の酢酸エチルと撹拌し、（炭酸ナトリウム飽
和水溶液で）pHを8.5に調整した。分離した有機相を真
空濃縮して、油状物を得た。NMR検査によって、所望の
物質が3,3−テトラメチレングルタルイミド残留物で汚
染されていることが判明した。塩基性物質（塩化メチレ
ン／水、それぞれ30ml、pHを炭酸ナトリウムで9.0に調
整）を更に加えてこの汚染物を除去した。無水硫酸ナト
リウムで脱水した有機抽出物を真空濃縮して、本実施例
の表題化合物を無色粘性油状物として得た（230mg、収
率47.9％）。TLC Rf（塩化メチレン／メタノールの容量
比＝9:1、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.60。
実施例33 ラセミ体の（7R *，9aS *）−７−（（3,3−テトラメチレ
ングルタルイミド）メチル）パーヒドロ−1H−ピリド
〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例32の表題物質（230mg,0.51mmol）のエタノール
／メタノールの混合物（それぞれ10ml及び2ml）に溶解
した溶液を、Parr装置（水素圧:50psig、20％の水酸化
パラジウム−炭触媒110mg）上で２時間水素化した。触
媒を窒素下で過し、得られた液を真空濃縮して、本
実施例の表題化合物を無色粘性油状物として得た（150m
g,収率92％）。
実施例34 ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソチ
アゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（（3,3−テト
ラメチレングルタルイミド）メチル−1H−ピリド〔1,2
−ａ〕ピラジン 実施例33の表題物質（90mg,0.28mmol）と、３−クロ
ロ−1,2−ベンズイソチアゾール（95.2mg,0.56mmol）
と、炭酸ナトリウム（60mg,0.56mmol）とをイソアミル
アルコール（1.0ml）に加えた混合物を撹拌して、110℃
で１時間加熱した。混合物を50℃に冷まし、更に３−ク
ロロベンズイソチアゾール（95.2mg,0.56mol）を加え
た。次いで反応物を撹拌して、120℃で３時間加熱し
た。室温に冷ました後に、塩化メチレン（10ml）を加
え、得られた混合物を過し、液を真空濃縮して、油
状物を得た。試料全体をフラッシュクロマトグラフィー
にかけて（3gのシリカゲル、32〜63メッシュ、最初は酢
酸エチル／ヘキサンで、次いで酢酸エチルで、最後は容
量比が9:2:0.1の酢酸エチル／メタノール／濃縮アンモ
ニア水溶液で溶離する）、本実施例の表題化合物を無色
非晶質固体として得た（25mg、収率19.7％）。TLC Rf
（酢酸エチル／ヘキサンの容量比＝1:1）:0.18。
実施例35 ラセミ体のシス−１−（シアノメチル）ピペリジン−2,
4−ジカルボン酸ジメチル 製造例５の表題物質であるジカルボン酸ジメチルエス
テル（12.4g,61.6mmol）と、ブロモアセトニトリル（5.
15ml,8.87g,73.9mmol）と、無水炭酸ナトリウム（26g,
0.25mol）と、ヨウ化カリウム（1.73g,10.4mol）とをメ
チルイソブチルケトン（283ml）に加えた混合物を撹拌
して、18時間還流させた。反応物を過し、溶媒を真空
除去し、残留物を十分に撹拌した塩化メチレン／水（そ
れぞれ200ml及び100ml）の混合物に溶解した。相を分離
し、水性部分を100mlの新しい塩化メチレンで２度抽出
した。有機抽出物を合わせ、（無水硫酸ナトリウムで）
脱水し、真空濃縮して、表題化合物を粘性油状物として
定量的な収率で得た（14.8g）。TLC Rf（塩化メチレン
／メタノールの容量比＝9:1、過マンガン酸カリウム噴
霧）:0.78。13CNMR(CDCl3)δ173.7,171.8,114.1,62.1,5
2.4,51.9,51.5,43.3,39.8,31.7,27.4。
実施例36 ラセミ体の（8R *，9aS *）−4,6,7,8,9,9a−ヘキサヒド
ロ−2H,3H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン−１−オン−８
−カルボン酸メチル 実施例35の表題物質（14.80g,61.6mmol）をメタノー
ル／酢酸エチル（それぞれ250ml及び100ml）に溶解した
溶液を、Parr装置（水素圧:50psig、ラネーニッケル触
媒25.2g）上にて室温で18時間水素化した。触媒を過
し、液を真空濃縮して、非晶質固体を得た。試料全体
をイソプロピルアルコールから結晶化させて、表題化合
物（5.21g、収率39.9％）を無色結晶質固体として得た
（融点:185〜186℃）。TLC Rf（塩化メチレン／メタノ
ールの容量比＝9:1、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.
3。13CNMR(CDCl3)δ174.8,170.6,64.2,54.8,51.7,50.8,
41.6,40.9,29.7,27.6。
実施例37 ラセミ体の（8R *，9aS *）−８−（ヒドロキシメチル）
パーヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例３の方法によって実施例36の表題のエステル−
アミド物質（5.21g,24.6mmol）を還元して、本実施例の
表題のアルコール−アミン（3.33g、収率81％）を生成
し、無色非晶質固体として単離した。
TLC Rf（酢酸エチル／メタノール／濃縮アンモニア水溶
液の容量比＝1:1:0.15、過マンガン酸カリウム噴霧）:
0.24。13CNMR(CDCl3)δ67.8,60.4,54.8,54.7,51.3,38.
3,32.8,30.3,28.5。
実施例38 ラセミ体の（8R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−８−（ヒドロキシメ
チル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例37の表題のアルコール−アミン物質（20.0g,11
7mmol）と、３−クロロ−1,2−ベンズイソキサゾール
（36.1g,235mmol）と、1.8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデク−７−エン（DBU,25.4g,25ml,167mmol）とを2,
6−ルチジン（19.6ml）に加えた混合物を撹拌して、140
℃で18時間加熱した。更にDBU（25.4g,25ml,167mmol）
と、2,6−ルチジン（20ml）とを加え、反応物を140℃で
更に７時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を十分
に撹拌した塩化メチレン／水（それぞれ200ml）の混合
物で抽出した。分離した水性部分を50mlの新しい塩化メ
チレンで２度抽出した。合わせた有機抽出物を同量の水
で３度洗浄し、（無水硫酸ナトリウムで）脱水し、真空
濃縮して、固体を得た。試料全体をフラッシュクロマト
グラフィーにかけて（414gのシリカゲル、32〜63メッシ
ュ、容量比が9:1の塩化メチレン／メタノールで溶
離）、（８位と9a位の水素置換基がシス形である）表題
化合物を無色非晶質固体として得た（15.7g、収率46.7
％）。TLC Rf（酢酸エチル／メタノールの容量比＝15:
2、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.18。13CNMR(CDCl3)
δ163.9,160.9,129.6,122,3,122.2,116.0,110.4,67.3,5
9.6,55.0,53.7,53.6,48.1,38.1,32.5,28.4。
実施例39 ラセミ体の（8R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−８−（メタンスルホ
ニルオキシメチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例５の方法によって、実施例38のＮ−ベンズイソ
キサゾールで置換されたアルコール（15.7g,5.46mmol）
を対応する表題のメシレート物質（19g、収率95％）に
変換し、淡黄色非晶質固体として単離した。TLC Rf（塩
化メチレン／メタノールの容量比＝9:1、過マンガン酸
カリウム噴霧）:0.53。13CNMR(CDCl3)δ163.8,160.9,12
9.5,122,3,122.1,115.9,110.3,73.6,58.9,54.3,53.7,5
3.6,48.2,37.2,35.3,31.9,28.0。
実施例40 ラセミ体の（8R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）−８−（シアノメチル）パーヒド
ロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例39の表題のメシレート物質（2.0g,5.47mmol）
とシアン化ナトリウム（805mg,16.4mmol）とをN,N−ジ
メチルホルムアミド（32ml）に加えた混合物を撹拌し
て、100℃で18時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留
物を十分に撹拌した塩化メチレン／水（それぞれ150m
l）の混合物に溶解し、（6N水酸化ナトリウム水溶液
で）pHを9.5に調整した。相を分離し、水性部分を100ml
の新しい塩化メチレンで２度抽出した。合わせた有機抽
出物を（無水硫酸ナトルウム）脱水し、真空の濃縮し
て、黄色固体を得た（1.53g）。イソプロパノール／塩
化メチレンから試料全体を結晶化させて、純粋な表題化
合物を707mg（収率43.6％）得た。融点:164〜166℃。13 CNMR(CDCl3)δ164.0,160.9,129.6,122,4,122.1,118.
2,116.0,110.5,59.1,54.6,53.6,53.5,48.3,35.1,32.8,3
1.3,24.2。
実施例41 ラセミ体の（8R *，9aS *）−８−（２−アミノエチル）
−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）パー
ヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例７の方法によって、実施例40の表題のニトリル
物質（700mg,2.36mol）を還元して、本実施例の表題物
質（610mg、収率86％）を生成し、黄色油状物として単
離した。この物質では８位と9a位の水素置換基は尚シス
形である。TLC Rf（酢酸エチル／メタノール／濃縮アン
モニア水溶液の容量比＝1:1:0.15、過マンガン酸カリウ
ム噴霧）:0.14。
実施例42 ラセミ体の（8R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−８−（2,2−ジ（メ
トキシカルボニル）エチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕
ピラジン 実施例23の方法によって実施例39の表題のメシレート
物質（19.0g,52mmol）を、マロン酸ジメチルで置換され
た本実施例の表題物質（7.80g、収率37％）に変換し、
粘性黄色油状物として単離した。
TLC Rf（塩化メチレン／メタノールの容量比＝9:1、過
マンガン酸カリウム噴霧）:0.54。
実施例43 ラセミ体の（8R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−８−（３−ヒドロキ
シプロピル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例24の方法によって、マロン酸ジメチルで置換さ
れた実施例42の表題物質（6.34g,16mmol）を本実施例の
表題のアルコール物質（0.95g、収率18.8％）に変換
し、粘性黄色油状物として単離した。TLC Rf（酢酸エチ
ル／メタノール／濃縮アンモニア水溶液の容量比＝1:1:
0.15、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.64。
実施例44 ラセミ体の（8R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−８−（３−（メタン
スルホニルオキシ）プロピル）−1H−ピリド〔1,2−
ａ〕ピラジン 実施例５の方法によって実施例43の表題のアルコール
物質（0.95g,3.01mmol）を本実施例の表題物質（0.89
g、収率75％）に変換し、黄色油状物として単離した。T
LC Rf（塩化メチレン／メタノールの容量比＝9:1、過マ
ンガン酸カリウム噴霧）:0.50。
このメシレートを実施例17の方法で適切なナトリウム
イミドと反応させて、イミドで置換された最終生成物
（８位と9a位の水素原子はシス形である）を得た。
実施例45 ラセミ体の（7S *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（ヒドロキシメ
チル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン ラセミ体の（7S *，9aS *）−７−（ヒドロキシメチ
ル）パーヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン（実
施例27を参照;500mg,2.93mmol）と、３−クロロ−1,2−
ベンズイソキサゾール（890mg,5.86mmol）と、1,8−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU,446m
g,0.438ml,2.93mmol）とを2,6−ルチジン（0.5ml）に加
えた混合物を撹拌して、145℃で18時間加熱した。溶媒
を真空除去し、タール残留物を塩化メチレン（150ml）
で完全に抽出した。不溶物を過し、溶媒を真空除去し
て、暗褐色残留物を得た。試料全体をフラッシュクロマ
トグラフィーにかけて（20gのシリカゲル、32〜36メッ
シュ；容量比が95:5の酢酸エチル／メタノールで溶
離）、表題化合物（７位と9a位の水素置換基はシス形の
ままである）350mg（41.7％）を無色非晶質固体として
得た。HRMS m/Z287.1639（M,C16H21N3O2）。13CNMR(CDC
l3)δ164.0,161.0,129.5,122.3,122.1,116.1,110.5,67.
5,60,2.58.2,54.2,53.7,48.3,34.4,26.9,26.3。
実施例46 ラセミ体の（7S *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（メタンスルホ
ニルオキシ）メチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジ
ン 実施例５の方法によって実施例45の表題のアルコール
物質（8.0g,27.8mmol）を本実施例のメシレート中間体
（9.57g,収率94.2％）に変換し、黄色非晶質固体として
単離した。TLC Rf（塩化メチレン／メタノールの容量比
＝9:1、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.76。13CNMR(CDC
l3)δ163.9,161.0,129.5,122,3,122.2,116.1,110.4,71.
1,60,2.55.7,54.0,53.6,48.3,37.1,33.4,24.7,24.2。
実施例47 ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）−７−（シアノメチル）パーヒド
ロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例６の方法によって実施例46の表題のメシレート
物質（3.39g,9.28mmol）を本実施例の表題のニトリル物
質（1.5g、収率54.5％）に変換し、無色固体として単離
した。TLC Rf（塩化メチレン／メタノールの容量比＝9:
1、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.72。13CNMR(CDCl3)
δ163.9,161.0,129.5,122.3,122.1,119.7,116.1,110.4,
60.1,59.4,53.9,53.6.48.3,31.2,26.8,24.1,19.5。
実施例48 ラセミ体の（7R *，9aS *）−７−（２−アミノエチル）
−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）パー
ヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例７の方法によって実施例47の表題のニトリル物
質（1.50g,5.06mmol）を還元して、本実施例の表題アミ
ン（1.34g、収率88.2％）を生成し、粘性黄色油状物と
して単離した。TLC Rf（酢酸エチル／メタノール／濃縮
アンモニア水溶液の容量比＝1:1:0.15、過マンガン酸カ
リウム噴霧）:0.20。
実施例10〜12の方法でこのアミン物質が適切な酸無水
物と反応させて、７位と9a位の水素置換基がシス形であ
るイミドで置換された最終生成物を製造する。
実施例49 ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（2,2−ジ（メ
トキシカルボニル）エチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕
ピラジン 実施例23の方法によって実施例46の表題のメシレート
物質（9.57g,26mmol）を本実施例のマロン酸ジメチル誘
導体（6.54g、収率61.5％）に変換し、淡黄色油状物と
して単離した。TLC Rf（塩化メチレン／メタノールの容
量比＝9:1、過マンガン酸カリウム噴霧）:0.67。13CNMR
(CDCl3)δ170.1,169.9,163.9,161.1,129.4,122.2
（２）,116.2,110.4,60.5,58.7,54.2,53.6.52.5,50.1,4
8.2,31,3,30.2,27.2,24.5。
実施例50 ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（３−ヒドロキ
シプロピル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 実施例24の方法によって実施例49の表題のマロン酸ジ
メチル物質（6.54g,16mmol）を本実施例の表題のアルコ
ール（897mg、収率17.7％）に変換し、淡黄色非晶質固
体として単離した。TLC Rf（酢酸エチル／メタノール／
濃縮アンモニア水溶液の容量比＝1:1:0.15、過マンガン
酸カリウム噴霧）:0.71。
実施例51 ラセミ体の（7R *，9aS *）−２−（ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（３−メタンス
ルホニルオキシ）プロピル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕
ピラジン 実施例５の方法によって実施例50の表題のアルコール
物質（897mg,2.85mmol）を本実施例の表題のメシレート
（1.02g、収率90.5％）に変換し、粘性黄色油状物とし
て単離した。TLC Rf（酢酸エチル；過マンガン酸カリウ
ム噴霧）:0.35。
実施例52 前述した各実施例の方法を使用して、式： で表される他のシス−７−置換化合物を以下のように製
造した。
実施例53 前述した実施例の方法を使用して、式： で表される他のトランス−７−置換化合物を以下のよう
に製造した。
実施例54 前述した実施例の方法を使用して、式： で表される他のシス−８−置換化合物を以下のように製
造した。
製造例１ トランス−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２
−カルボン酸 シス−ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチル（20
g,0.077mol）と、サリチルアルデヒド（3ml,約0.014mo
l）と、酢酸（200ml）とを合わせ、還流下で24時間加熱
した。混合物を冷却し、真空ストリップして、濃厚油状
物を得た。この残留物を300mlのイソプロピルアルコー
ル中に取り、再度ストリップして、200mlにした。この
時点までに生成物が沈澱し始めた。２時間粗砕した後
に、過し、空気乾燥して、表題物質を回収した（9.20
g;融点:184℃（軟化）、191〜200℃（分解））。1HNMR
(CDCl3,300MHz）δ:3.73（s,3H）,3.62（septet,2H）,
3.15（t,1H）,2.90（m,1H）,2.30（m,2H）,1.74（m,2
H）。
母液をストリップして、更に残存するトランス−異性
体を含む未精製のシス−５−（メトキシカルボニル）ピ
ペリジン−２−カルボン酸4.52gを回収した。この材料
は、本方法でシス−ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジ
メチルの代わりに再循環させるのに適している。
サリチルアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使
用しても同一の生成物が得られたが、所望されるシス酸
とトランス酸との平衡混合物の製造にはより時間がかか
った。
製造例２ トランス及びシス−５−（メトキシカルボニル）ピペリ
ジン−２−カルボン酸の3:1混合物 シス−ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチル（112
g,0.56mol）と、サリチルアルデヒド（3ml,0.056mol）
と、氷酢酸（600ml）とを合わせ、得られた混合物を約1
00℃で60時間加熱した。混合物を冷却し、次いで真空ス
トリップして、濃厚油状物を得た。これを800mlのイソ
プロピルアルコールと撹拌すると、表題物質61.7g（59
％）が結晶化した。物質の比率を1H-NMR（D2O,300MHz）
で測定した。3.13ppm（t,1H,J＝14.5Hz）でのピークは
トランスであることを示し、3.33ppm（dd,1H）でのピー
クはシスであることを示した。
製造例３ トランス−ピペリジン−2.5−ジカルボン酸ジメチルの
塩酸塩 方法Ａ 前製造例の表題の物質混合物（15.1g,0.08mol）を200
mlのメタノールに懸濁させ、N2下、０〜５℃で撹拌し
た。塩化チオニル（7.35ml,0.1mol）を約５分間で滴下
した。30分後、混合物を室温に暖め、１時間後還流下で
６時間暖めた。冷却すると、表題物質（6.8g）が反応混
合物から結晶化した。母液をストリップして、容量を少
なくし、イソプロピルアルコールで200mlに稀釈して、
第２及び第３の生成物（5.3g及び0.63g）を得た。表題
物質の合わせた収率は67％であった（融点:207〜209
℃）。
分析計算値:C,45.48;H,6.79;N,5.89. 実測値:C,45.34;H,6.55;N,5.82. 母液から回収できるシス−ピペリジン−2.5−ジカル
ボン酸ジメチルを前述した製造例１又は２の出発材料と
して再循環する。
方法Ｂ 同様にして、製造例１の表題物質を本製造例の表題物
質に変換する。
製造例４ ラセミ体の（7S *，9aS *）−７−（ヒドロキシメチル）
パーヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジンとラセミ
体の（7R *，9aS *）−７−（ヒドロキシメチル）パーヒ
ドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジンとの70:30混合物 国際特許出願WO90/08144の26〜27ページに記載の製造
例１〜４によって、（“シス”即ち（7S *，9aS *）−異
性体を結晶化により分離することなく）ピリジン−2,5
−ジカルボン酸ジメチルを、ラセミ体の１−オキソパー
ヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン−７−カルボ
ン酸メチルに油状物として変換した。前述した国際特許
出願WO90/08144の28ページの製造例５に従ってこの混合
物のLiAlH4還元により、本製造例の表題物質をほどんど
定量的な収率で得た。300MHzの1H-NMRで物質の比率を推
定した。
製造例５ ラセミ体のシス−ピリジン−2.4−ジカルボン酸ジメチ
ル ピリジン−2,4−ジカルボン酸ジメチルエステル（14
8.5g,0.76mol）を酢酸エチル（1.5リットル）に溶解し
た溶液を、Parr装置（50psigの水素圧、4.0gの酸化白金
触媒）上にて室温で18時間水素化した。触媒を過し、
液を真空濃縮して、黄色油状物を得た。油状物を十分
に撹拌した塩化メチレン／水（それぞれ４リットル及び
１リットル）の混合物に溶解し、（炭酸ナトリウムで）
pHを9.5に調整した。相を分離し、水性部分を新しい１
リットルずつの塩化メチレンで２度抽出した。合わせた
有機抽出物を（無水硫酸ナトリウムで）脱水し、真空濃
縮して、粘性黄色油状物を得た。前記手順を同一規模で
繰り返し、２回分の表題物質を合わせた（290.1g、収率
94.7％）。TLC Rf（塩化メチレン／メタノールの容量比
＝9:1;過マンガン酸カリウム噴霧）:0.36（同一系のジ
メチルエステル出発材料のRf:0.82）。
製造例６ シス−Ｎ−（２−（フタルイミド）エチル）ピペリジン
−2,5−ジカルボン酸ジメチル 方法Ａ 12.0g（45.6mmol）のフタルイミドアセトアルデヒド
ジエチルアセタール（Aldrich Chemical Co.,Inc.）を3
6mlの酢酸と1.34mlの濃縮HClとに溶解した溶液を45〜50
℃で２時間加熱した。溶液を20℃に冷ました後に、9.08
gのシス−ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチルを加
え、20〜25℃で更に30分間撹拌した。12.08g（57mmol）
のNa(OAc)3BHを何度かに分けて30分で加えて、得られた
淡橙色溶液を処理し、30〜35℃で更に30分間撹拌した。
溶液を20℃に冷まし、120mlのH2Oと120mlのCH2Cl2とで
稀釈し、次いで振盪して、相を分離した。有機相をまず
50mlのH2Oで、次いで50mlの飽和NaHCO3で洗浄した。CH2
Cl2を36mlのEtOHで置換し、次いで100mlのヘキサンを加
えて、固体を結晶化した。これを20〜25℃で一晩粗砕し
た。この固体を過し、乾燥して、本製造方法の表題物
質13.5g（79.4％）を97〜100℃で融解する固体として得
た。
方法Ｂ 70mlのCH2Cl2と、9.8g（51mmol）のＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）フタルイミドと、6.1ml（0.52mmol）の2,6
−ルチジンとの撹拌混合物を−４℃に冷却した。温度を
15℃以下に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン
酸無水物（8.9ml,0.53mmol）を１時間かけてゆっくり加
えた。得られた混合物を15〜20℃で1.25時間撹拌し、次
いで40mlのH2O、40mlの2N HCl及び40mlのH2Oで順次洗浄
して、Ｎ−（（２−トリフリルオキシ）エチル）フタル
イミド溶液を得た。20〜25℃で別々の反応容器に50mlの
CH2Cl2と、55mlのH2Oと、10.6g（0.1mol）のNa2CO3とを
充填した。15分間撹拌した後に、シス−ピペリジン−2,
5−ジカルボン酸ジメチル（11.9g,50mmol）と前記試薬
溶液とを加え、混合物を20〜25℃で1.25時間撹拌した。
有機相を分離し、30mlの水で洗浄し、ヘキサンと沸騰さ
せてCH2Cl2を置換して、最終容量を125mlにした。この
間の本方法の表題物質が結晶化し始めた。０〜５℃で１
時間撹拌して、粗砕した後に、過して表題物質16.7g
を回収した（融点:98〜100℃）。
方法Ｃ 炭酸ナトリウム（500g,4.72mol）を水（３リットル）
に加えた物と、シス−2,5−ピペリジンジカルボン酸ジ
メチルエステル（240g,1.18mol）を塩化メチレン（4.5
リットル）に加えた物とを十分に撹拌した二相混合物
に、２−フタルイミドエタノールトリフレート（417g,
1.29mol）を塩化メチレン（３リットル）に溶解した溶
液を定常流として３時間で加えた。有機相を分離し、水
性相を新しい塩化メチレン（３リットル）で抽出した。
合わせた有機抽出物を水（３リットル）で、次いでブラ
イン（３リットル）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
脱水し、最後に真空濃縮して、固体を得た。残留物全体
を還流エーテル（３リッリル）中で15分間強く撹拌し
て、摩砕した。室温に冷ました後、溶液をヘキサン（３
リットル）中に注入し、得られた混合物を18時間撹拌し
た。過して表題物質を収集した。
製造例７ （7S *，9aS *）−4,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2H,3H−
ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン−１−オン−７−カルボン
酸メチル 240mlのメタノールと、16.6g（44mmol）の製造例６の
表題物質と、5.74ml（97mmol）の54％ヒドラジンとの混
合物を20〜25℃で17時間撹拌した。次いで混合物を200m
lのCH2Cl2で稀釈し、１時間粗砕し、75mlのCH2Cl2洗液
で過して、ジイミド副産物を回収した。合わせた液
と洗液とを蒸留して、225mlに濃縮し、CH2Cl2／メタノ
ールをイソプロピルアルコールで置換して、最終容量を
200mlにした。２時間かけてゆっくりと50℃から８℃に
冷ました後に、過して、表題物質9.2gを回収した。CH
2Cl2から再結晶化させて、バッチ全体を精製して、表題
の精製物質7.45gを得た。これは、先に引用したBright
等の国際特許出願WO90/08144の製造例４の物質と同一で
あった。
フロントページの続き (72)発明者 シーガー，トーマス・フランシス アメリカ合衆国、コネテイカツト・ 06355、ミステイツク、オークウツド・ ロード・77 (56)参考文献 特開 平２−233681（ＪＰ，Ａ)

Claims (37)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、 Ｌ及びＸが別々の場合、ＸはＨ又はC1−C2アルキルで、
    ＬはR(CH2)mCO（式中ＲはC1−C6アルキル、C3−C7シク
    ロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフラ
    ニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリ
    ル、イソインドリル、ノルボルニルメチル又は芳香環若
    しくは複素芳香環上でF,Cl,C1−C2アルキル若しくはC1
    −C2アルコキシで置換された前述の基のひとつであり、
    ｍは0,1,2又は３である）であり、Ｌ及びＸが一緒の場
    合は式： ｛式中、 R1、R2及びR3はそれぞれ独立してＨ又はメチルであり、
    R4はフェニル又はF,Cl,C1−C2アルキル若しくはC1−C2
    アルコキシで置換されたフェニルであり、 X1はCH又はＮであり、 Y1はCH2,S,O又はNHであり、 Y2及びY3は別々の場合は独立してＨ又はメチルであり、
    一緒の場合は(CH2)q（ｑは2,3,4又は５である）であ
    り、 ｐは１又は２であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 …は結合又は非結合を示す｝で表され、 ＹはＯ又はＳであり、 ＺはＨ又はClであり、 ｎは1,2,3又は４である〕で表されるラセミ体若しくは
    光学活性体のパーヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラ
    ジン又はその医薬的に許容できる酸付加塩。
  2. 【請求項２】 で表される基がピリドピラジン環系の７位に付くことを
    特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＹがＯであり、ＺがＨであることを特徴と
    する請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＸがＨであることを特徴とする請求項３記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】ピリドピラジン 環系の７位で置換された水素が9a位の水素とトランス形
    であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＲがC3−C7シクロアルキル又はフェニルで
    あり、ｍが０又は１であることを特徴とする請求項５に
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】ｎが２であり、Ｒがシクロペンチル、シク
    ロヘキシル又はシクロヘプチルであることを特徴とする
    請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】ピリドピラジン環系の７位で置換された水
    素が9a位の水素とシス形であることを特徴とする請求項
    ４に記載の化合物。
  9. 【請求項９】ｍが０又は１、ｎが２、ＲがC3−C6シクロ
    アルキル又はフェニルであることを特徴とする請求項８
    に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】ｍが１、Ｒがシクロペンチルであること
    を特徴とする請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】ｍが０、Ｒがシクロプロピル、シクロブ
    チル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニルで
    あることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｌ及びＸが一緒になって式： で表されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】ピリドピラジン環系の７位で置換された
    水素が9a位の水素とトランス形であることを特徴とする
    請求項12に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】ｎが１又は２、ｐ及びｒがそれぞれ１、
    Y1がCH2、Y2及びY3が一緒になっていることを特徴とす
    る請求項13に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】ｎが１、ｑが４であることを特徴とする
    請求項14に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】ｎが２、ｑが３又は４であることを特徴
    とする請求項14に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】ピリドピラジン環系の７位で置換された
    水素が9a位の水素とシス形であることを特徴とする請求
    項12に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】ｎ及びｐがそれぞれ２、ｒが０、Y2及び
    Y3がそれぞれメチルであることを特徴とする請求項17に
    記載の化合物。
  19. 【請求項１９】Ｌ及びＸが一緒になって式： で表されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】…が非結合を示し、R1、R2及びR3がそれ
    ぞれＨであることを特徴とする請求項19に記載の化合
    物。
  21. 【請求項２１】ｎが２であり、ピリドピラジン環系の７
    位で置換された水素が9a位の水素とトランス形であるこ
    とを特徴とする請求項20に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 で表される基がピリドピラジン環系の８位に付き、これ
    が9a位の水素とトランス形であり、ＺがＨ、ＹがＯであ
    ることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】ＸがＨであることを特徴とする請求項22
    に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】Ｌ及びＸが一緒になって式： で表されることを特徴とする請求項22に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】ｎが２、ｐ及びｒがそれぞれ１、ｑが
    ４、Y1が CH2、Y2及びY3が一緒になっていることを特徴とする請
    求項24に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】光学活性体であることを特徴とする請求
    項１から 25のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】7S，9aS立体化学を有することを特徴と
    する請求項26に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】式： 〔式中、 ＹはＯ又はＳであり、 ＺはＨ又はClであり、 Z1はNHX（ＸはＨ若しくはC1−C2アルキルである）,OH,O
    SO2R5（R5はC1−C3アルキル、フェニル若しくはトリル
    である），N3,CN又は式： ｛式中、Y2及びY3は別々の場合はそれぞれ独立してＨ又
    はメチルであり、一緒の場合は(CH2)q（ｑは2,3,4又は
    ５である）であり、ｐは１又は２であり、ｒは０又は１
    である｝で表され、 ｎは1,2,3又は４であるが、Z1がCNのときは４以外であ
    る〕で表されるラセミ体又は光学活性体のパーヒドロ−
    1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン。
  29. 【請求項２９】ＹがＯ、ＺがＨであることを特徴とする
    請求項28に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】ｎが２であり、Z1−(CN2)n−置換基がピ
    リドピラジン環系の７位で置換されることを特徴とする
    請求項29に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】Z1がNH2又は式： で表されることを特徴とする請求項30に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】Z1がNH2であり、７位で置換された水素
    が9a位の水素とトランス形であることを特徴とする請求
    項31に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】Z1が式： （式中、Y2及びY3は一緒になっており、ｐ及びｒはそれ
    ぞれ１であり、ｑは３又は４である）で表されることを
    特徴とする請求項31に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】光学活性体であることを特徴とする請求
    項32又は33に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】7S，9aS立体化学を有することを特徴と
    する請求項34に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】式： 〔式中、 Ｌ及びＸが別々の場合、ＸはＨ又はC1−C2アルキルで、
    ＬはR(CH2)mCO（式中、ＲはC1−C6アルキル、C3−C7シ
    クロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフ
    ラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インド
    リル、イソインドリル、ノルボルニルメチル又は芳香環
    若しくは複素芳香環上でF,Cl,C1−C2アルキル若しくはC
    1−C2アルコキシで置換された前記の基のひとつであ
    り、ｍは0,1,2又は３である）であり、Ｌ及びＸが一緒
    の場合は式： （式中、 R1、R2及びR3はそれぞれ独立してＨ又はメチルであり、
    R4はフェニル又はF,Cl,C1−C2アルキル若しくはC1−C2
    アルコキシで置換されたフェニルであり、 X1はCH又はＮであり、 Y1はCH2,S,O又はNHであり、 Y2及びY3は別々の場合は独立してＨ又はメチルであり、
    一緒の場合は(CH2)q（ｑは2,3,4又は５である）であ
    り、 ｐは１又は２であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 …は結合又は非結合を示す）で表され、 ＹはＯ又はＳであり、 ＺはＨ又はClであり、 ｎは1,2,3又は４である〕で表されるラセミ体又は光学
    活性体のパーヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン
    の製造方法であって、 （ａ）ＬとＸとが別々のときは、式： （式中のX,Y及びｎの意味は先に定義した通りである）
    で表される化合物を、式R(CH2)mCOOH（式中のＲ及びｍ
    の意味は先に定義した通りである）で表される化合物の
    活性形態と反応させてアシル化し、 （ｂ）ＬとＸとが一緒のときには、反応不活性溶媒中
    で、式： （式中のＹ及びｎの意味は先に定義した通りであり、Ｄ
    は求核置換基である）で表される化合物を、（ｉ）Ｌ及
    びＸが一緒になってイミド又は環状スルホンアミドを形
    成するときはそのアニオン誘導体と、（ii）Ｌ及びＸが
    一緒になって単純なピペリジン誘導体を形成するときは
    その遊離アミン形態と反応させるか、又は （ｃ）求核置換条件下で、式： （式中のL,X及びｎの意味は先に定義した通りである）
    で表される化合物を、式： （式中のＹ及びＺの意味は先に定義した通りである）で
    表される化合物と反応させることからなる方法。
  37. 【請求項３７】反応（ａ）を使用するときには活性化形
    態が酸塩化物、酸無水物又は混成無水物であり、反応
    （ｂ）を使用するときにはＤがクロロ、ブロモ又はメタ
    ンスルホニルオキシであり、反応（ｃ）を使用するとき
    は前記条件が極性の反応不活性溶媒中の反応を含んでい
    ることを特徴とする請求項36に記載の方法。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0725736B2 (ja) * 1991-02-27 1995-03-22 ファイザー・インコーポレーテッド トランス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレートの製法
DK0646116T3 (da) * 1992-06-16 1999-12-27 Pfizer Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af bis-aza-bicycliske anxiolytiske midler
US5731307A (en) * 1994-09-30 1998-03-24 Pfizer, Inc. Neuroleptic 2,7-disubtituted perhydro-1h-pyrido 1, 2-A!pyrazines
US6231833B1 (en) 1999-08-05 2001-05-15 Pfizer Inc 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors
MX9702350A (es) * 1994-09-30 1997-06-28 Pfizer Derivados 2,7-sustituidos de octahidro-1h-pirido (1,2-a) pirazina.
PA8469101A1 (es) * 1998-04-09 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Ligandos azabiciclicos de receptores 5ht1
UA62015C2 (en) * 1998-12-28 2003-12-15 Pfizer Prod Inc Benzoizoxazol derivatives, a pharmaceutical composition (variants) based thereon (variants) and a method for treatment (variants)
OA13038A (en) * 2003-03-12 2006-11-10 Pfizer Prod Inc Pryridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives.
PT1622569E (pt) 2003-04-24 2016-03-03 Incyte Corp Derivados de aza espiro alcanos como inibidores de metaloproteases
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681938A (en) * 1984-08-27 1987-07-21 Ciba-Geigy Corporation Novel polycyclic hydrazones of rifamycins, their manufacture, and their pharmaceutical compositions for treating tuberculosis
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
WO1990008148A1 (en) * 1989-01-23 1990-07-26 Pfizer Inc. Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU1259992A (en) 1992-10-06
CA2163274C (en) 1999-02-09
FI20000354A (fi) 2000-02-17
NZ241739A (en) 1994-07-26
PT100160B (pt) 1999-09-30
ZA921405B (en) 1993-08-26
AU652422B2 (en) 1994-08-25
IE67190B1 (en) 1996-03-06
MY108185A (en) 1996-08-30
FI114214B (fi) 2004-09-15
IL101021A (en) 1996-03-31
NO300847B1 (no) 1997-08-04
TW207540B (ja) 1993-06-11
CA2101518C (en) 1997-11-25
JPH06500120A (ja) 1994-01-06
DE69110135T2 (de) 1995-10-19
NO933049L (no) 1993-08-26
IL112325A0 (en) 1995-03-30
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