JP2543883B2 - 局所用抗微生物医薬組成物 - Google Patents

局所用抗微生物医薬組成物

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JP2543883B2 JP62097235A JP9723587A JP2543883B2 JP 2543883 B2 JP2543883 B2 JP 2543883B2 JP 62097235 A JP62097235 A JP 62097235A JP 9723587 A JP9723587 A JP 9723587A JP 2543883 B2 JP2543883 B2 JP 2543883B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般に、局所用医薬組成物に、さらに特に独
特の抗微生物作用性を示す主として水性溶液に関する。
現在の医薬治療において、抗微生物剤の使用は重要な
役割を演じている。これは特に皮膚科において事実であ
り、皮膚、粘膜、毛髪或または感染の最も効果的な処置
方法は多くの場合に局所用抗微生物剤の使用を包含して
いる。本発明は広いスペクトルの微生物に対して優れた
速度で独特の効能を発揮する局所用組成物および方法を
包含する。
種々のカルボン酸は良好な抗微生物剤であることが知
られている。しかしながら、これらの酸溶液を動物の皮
膚に直接に施用すると、これらは傷の回復を妨害し刺
激、炎症等を生じさせる。また、これらの溶液は水中で
貧弱な溶解性を有し、従つてこれらの物質を使用する水
溶液の効率が制限される。
動物の乳頭、耳および眼のような皮膚および粘膜に安
全に施用でき、すなわち施用領域に対して実質的に無害
であるが、細菌、カビ、糸状菌等の生育を排除、静止ま
たは実質的に減少させる温和な抗微生物剤が現在要求さ
れていることも認識されている。本発明はこの要求に適
合するものである。
従来技術には、数種の異なるカルボン酸がカビ、細
菌、糸状菌等の生育の抑止に一般に有効であることが開
示されている。Fawziに対して発行された米国特許第4,4
06,884号には水性ゲルまたはローシヨンの形の局所用抗
微生物組成物が記載されている。この組成物はC5〜C12
脂肪酸を含有し、そして約５より大きくないpHを有す
る。Fawziに対して発行された米国特許第4,343,798号に
は約５より小さいpHを有し、そしてC5〜C12脂肪酸をコ
ルチコステロイド成分とともに含有する局所用抗微生物
−抗炎症組成物が教示されている。Stoneに対して発行
された米国特許第4,489,097号には消毒組成物に抗カビ
／抗細菌物質を添加することが教示されている。ここに
開示されている抗カビ／抗細菌物質は約6.0またはそれ
以下のpHを有するC4〜C9カルボキシレート抗微生物剤で
ある。Lucas等に対して発行された米国特許第4,410,442
号には親水性ソフトコンタクトレンズとともに使用する
ための、C5〜C12脂肪酸、特にオクタン酸含有溶液が教
示されている。Lucas等に対して発行された米国特許第
4,392,848号には、カテーテルの内腔を流動する抗微生
物剤の液体貯蔵体を有するカテーテルが教示されてい
る。ここであげられている抗微生物剤はC4〜C9鎖を有す
る直鎖状カルボン酸またはカルボン酸塩化合物である。
Harvey等に対して発行された米国特許第4,430,381号に
は、物質に抗微生物性を付与する方法が開示されてい
る。この場合の抗微生物剤はC3〜C12アルカン、アルケ
ンまたはアルキン モノカルボキシレートである。両方
ともにMustacich等に対して発行された米国特許第4,34
3,788号および同第4,479,795号には或る種のカルボキシ
レート抗微生物剤を拡散して付与する医療用重合体が教
示されている。Kabaraに対して発行された米国特許第4,
002,775号には、その主要微生物殺滅剤として、C12脂肪
族脂肪酸によるモノエステルを含有する食品用微生物殺
滅組成物が開示されている。Weilandに対して発行され
た米国特許第1,772,975号には、適度に調整されたpHレ
ベルで消毒剤として乳酸、酢酸またはその組合せを使用
することが開示されている。Hoffman等に対して発行さ
れた米国特許2,154,449号には、食品組成物における糸
状菌抑制剤として脂肪族C3〜C12カルボン酸およびそれ
らの塩を使用することが教示されている。Hoffman等に
対して発行された米国特許第2,190,714号には、マーガ
リンおよびパン種以外の熟成食品を抑制するためにC3〜
C12カルボン酸を添加することが教示されている。Koois
tra等に対して発行された米国特許第3,404,987号には、
食用鉱物塩および食用酸保存剤、特にプロピオン酸を含
有する抗微生物剤が教示されている。Russ等に対して発
行された米国特許第2,466,663号には、糸状菌（mycoti
c）感染または生育を防除するために、局所用または静
脈投与用カプリル酸溶液を使用することが開示されてい
る。Peckに対して発行された米国特許第2,729,586号に
はC3〜C11モノカルボン酸の少なくとも一種および水溶
性クロロフイルを含有する治療用組成物が開示されてい
る。
カビ、細菌、糸状菌等の抑制に脂肪酸を使用すること
はまたその他の文献にも開示されている。Kabara J.に
よるMedium−chain Fatty Acids and Esters as Antimi
crobial Agents（抗微生物剤としての中程度−鎖脂肪酸
およびエステル）、Cosmetic and Drug Preservation、
275〜304頁（1984年）には抗微生物剤としてC6〜C22飽
和および不飽和脂肪酸を使用することが教示されてい
る。Kaba J.によるToxicological,Bactericidal and Fu
ngicidal Properties of Fatty Acids and Some Deriva
tives（脂肪酸および或る種誘導体の毒学的、殺菌的お
よび殺カビ的性質）、The Journal of the American Oi
l Chemists'Society、56巻、第11号、760A〜767A頁（19
79年）には動物の皮膚および眼に対する脂肪酸の施用が
教示されている。或る群の脂肪酸が皮膚および眼を刺激
することが見い出されている。Kabara J.によるInhibit
ion of Staphylococlus Aures In a Model Agar−Meat
System By Monolaurin（モデル寒天−肉汁系におけるス
タフイロコツカソス アウレウスのモノラウリンによる
阻止）、:A Research Note,Journal of Food Safety,6
巻、197〜201頁（1984年）には微生物を殺滅するための
食品保存剤としてモノラウリンを使用することが教示さ
れている。Kabara J.によるAntimicrobial Agents Deri
ves from Fatty Acids（脂肪酸から誘導される抗微生物
剤）、JACCS、61巻、第２号、397〜403頁（1984年）に
は抗微生物剤として飽和および不飽和脂肪酸を使用する
ことが教示されている。Kabara J.によるGRAS Antimicr
obia Agents for Cosmetic Products（化粧品用のGRAS
抗微生物剤）、Journal of the Society of Cosmetic C
hemists,31巻１〜10頁（1980年）にはグラム陽性および
グラム陰性細菌を殺滅させるのに有用である、モノラウ
リン、フエノール、第３ブチル アニソールおよびキレ
ート化剤、たとえばエチレン ジアミンテトラ酢酸の組
成物が開示されている。Schemmel R.Lynch P.、Korhn
K.およびKabara J.によるMonolaurin as an Anticaries
Agent（抗う蝕剤としてのモノラウリン）にはStreptoc
occus変異菌を接種したラツトにおける平滑表面う蝕（s
mooth surface caries）の発現の抑止にグリセロール−
モノラウリンを使用することが開示されている。Kabara
Jr.Chkawa M.Ikekawa T.Kotori T.およびMishikawa Y.
によるExamination on Antitumor,Immunological and P
lant−Growth Inhiditory Effects of Monoglycerides
of Caprylic,Capric,and Lauric Acids and Related Co
mpounds（カプリル酸、カプリン酸およびラウリン酸な
らびに関連化合物の抗腫瘍、免疫学的および植物成長阻
止効果に係る評価）、Pharacological Effects of Lipi
ds,II巻、263〜272頁（1985年）には、抗腫瘍、免疫学
的および植物成長活性を調整するために、カプリル酸カ
プロン酸およびラウリン酸のモノグリセライドを使用す
ることが教示されている。Li C.およびKabara J.による
Effects of Lauricidin on Fomes Annosus and Phellin
us Weirii（ホメス アンノサスおよびフエリムス ヴ
アイリイに対するラウリシジンの効果）、AOCS Monogra
ph,第５号、45〜47頁（1978年）には球果植物森林にお
ける根腐れ病原カビの撲滅にモノラウリンを使用するこ
とが教示されている。Kenney D.によるCosmetic Formul
as Preserved with Food−Grade Chemicals（食品用化
学物質を保存剤として含有する化粧品用組成物）、Cosm
etics and Toiletries,第１号、第97巻、71〜76頁（198
2年）およびKabara J.およびWernette C.によるCosmeti
c Formulas Preserved with Food−Grade Chemical, Co
smetics and Toiletries,第２号、97巻、77〜84頁（198
2年）には化粧品の保存におけるモノグリセリド乳化
剤、食品用フエノール化合物およびキレーターの使用が
教示されている。Kabara J.によるA New Preservative
System For Food（食品用の新しい保存剤系）、Journal
of Food Safety,4巻、13〜25頁（1982年）には、食品
の保存用の抗微生物剤としてモノラウリン、食品用フエ
ノール化合物およびキレーターを使用することが開示さ
れている。Branan A.およびDavison P.によるAntimicro
bials in Foods（食品における抗微生物剤）、Marcel D
ekker,New York市（1983年）、109〜140頁には抗微生物
剤として飽和および不飽和脂肪酸および脂肪酸エステル
を使用することおよびこれらの化合物を食品保存に使用
することが開示されている。Kabara J.によるFatty Aci
ds and Derivative as Antimicrobial Agnets−A Revie
w（抗微生物剤としての脂肪酸および誘導体）、AOCS Mo
nograph,第５号、１〜14頁（1978年）には抗微生物剤と
しての飽和および不飽和脂肪酸および脂肪酸エステルの
使用および微生物殺滅用に微生物細胞膜を通過するこれ
らの化合物を使用することが開示されている。
従来技術にはまたかなりのエトキシル化方法が教示さ
れている。Schick M.J.によるNonionic Surfactants,Ma
rcel Dekken Inc.,New York市（1966年）およびDillan
K.によるEffects of the Ethylene Oxide Distribution
on Nonionic Surfactant Properties（非イオン性表面
活性剤性質に対するエチレン オキシド分布の作用）、
JAOCS、62巻、第７号、1144〜1151頁（1985年）には第
一級アルコールをエトキシル化して、非イオン性表面活
性剤を生成させる方法が教示されている。
前記の検討は抗微生物剤としての、特に局所用または
保存用用途における脂肪酸基材物質の適応性および選択
に関する多義的技術状況を明白に反映している。従来技
術ではそれらの効力が広く変化しており、そして広い種
々の副作用を、特に動物用の局所用物質として有害なま
たはストレスの多い状態で施用した場合に、有する物質
が開示されている。本明細書において、グリセリルおよ
びグリセロールの用語は脂肪酸エステルを説明する場合
に、互変的に使用するものとする。
本発明は、特に局所に使用した場合に有用であり、そ
して（または）良好な自己安定性を有する保存作用性医
薬組成物および方法に関する。本発明は或る群のグリセ
ロール脂肪酸エステル化合物が総合的抗微生物効果およ
び医薬としての許容性が（１）或る群のエーテル基、特
にエトキシおよびプロポキシ単位の付加により、（２）
選ばれた脂肪酸化合物の組合せ使用により、（３）
（１）と（２）との組合せにより劇的に増加できるとい
う発見に関連している。このように修飾されたグリセロ
ール脂肪酸エステル化合物は改善された総合的スペクト
ル活性および速度活性を保有するか、または示すととも
に、副作用を少なくするか、またはその重篤度を減じ
る。これらの化合物は施用部位にほとんど刺激を生じさ
せない点で、未修飾化合物に比較して、特に有用であ
る。
本発明はさらにまた修飾されている脂肪酸エステル化
合物および修飾されていない脂肪酸エステル化合物の両
方の活性スペクトルおよび活性速度が、これらを三成分
混合物であるいは二種または三種以上のC6〜C18脂肪
酸、好ましくはC6〜C12脂肪酸の混合物と組合せて、使
用した場合に、有意に改善できるという発見に関連して
いる。従つて、これらの物質の全部は局所用担体と組合
せて使用できる。これらの物質は効果的な局所性抗微生
物活性を有し、従つて皮膚および粘膜において微生物
（ウイルスを含む）により生じたあるいは悪化された症
状またはその他の微生物が関係する症状の処置および予
防に有用である。
本発明の組成物はまた、格別の保存剤としての用途を
有する。最終組成物に保存性を付与し、そしてこの組成
物を安定化させて、寒冷気候または状態における効力を
増大させるに加えて、本発明の組成物は食品、化粧品組
成物および医薬組成物（局所用、経腸用、静脈内用およ
び筋肉内用）における保存剤として、初めに添加する
と、格別の保存特性が得られる。この保存剤としての使
用は私自身による審査中の、本出願と同日付で出願され
た「Antimicrobial Preservative Compositions and Me
thods」と題する米国特許出願serial No.859,155にさら
に記載されており、これらの記載を引用してここに組入
れる。
一例として、これらの組成物は乳頭浸液、眼薬および
耳薬として動物用途に有用であり、前記したように、こ
のような処置を必要とする動物に処置しようとする領域
に対して一日一〜二回以上施用することができる。
一般に、抗微生物剤のエトキシル化またはプロポキシ
ル化がこのような活性剤を生物学的に不活性にすること
はよく知られている；最低でも、その活性は実質的に減
じられる。この点については、Martin J.SchickによるN
onionic Surfactants（非イオン性表面活性剤）、Marce
l Dekker Inc.New York市、28章、958〜960頁を参照で
きる。
予想外なことに、選ばれた数のエトキシまたはプロポ
キシ単位をグリセリル脂肪酸エステル化合物に付加する
と、良好な活性および減じられた副作用を有する抗微生
物剤が得られることが見い出された。さらに、生成され
た狭い範囲のエトキシレートは広い分布範囲を有する相
当する付加物に比較して、良好な表面活性物性を有する
ことが見い出された。さらにまた、この狭い範囲のエト
キシレートは広い分布の付加物に比較して、作用がさら
に迅速であるように見做され、しかも良好な洗浄、活性
を有する。さらにまた、この迅速な殺菌および洗浄活性
は非イオン性エトキシレートから予想される現象と相関
性を有していない。一般に、Tween 80およびSpan 20の
ような非イオン性表面活性剤は殺菌的に不活性である。
理論により拘束しようとするものではないが、制御され
たエトキシル化またはプロポキシル化はヒドロキシル基
の生成を付随する環開裂によつて利用できるヒドロキシ
ル基に付加するものと見做される。この反応は終点のな
い付加反応である。このようなエトキシル化はDillan
K.によるEffects of the Etylene Oxide Distribution
of Nonionic Surfactant Properties（非イオン性表面
活性剤性質に係るエチレン オキシド分布の作用）、JA
OCS、62巻、1144〜1151頁（1985年）にさらに詳細に説
明されており、これらの記載を引用して、ここに組入れ
る。
本発明の組成物および方法に使用する、エトキシル化
またはプロポキシル化しようとするグリセリル脂肪酸エ
ステル化合物は多価アルコール、ポリグリセロール、シ
ヨ糖、グルコース、ソルビトール、プロピレンジオール
および炭素原子約６〜約21個を有するグリセリル脂肪酸
エステルよりなる群から選択すると好ましい。このよう
な好ましい化合物にはモノカプリリン、モノカプリン、
モノラウリン、モノミリスチン、モノマルミトレイン、
α−モノパルミチン、モノステアリン、モノオレイン、
１−モノリノレイン、１−モノリノレニンおよびその混
合物が含まれる。さらに特に好ましい化合物はモノカプ
リリン、モノカプリン、モノラウリン、モノミリスチ
ン、モノパルミトレイン、モノオレイン、モノイコセニ
ン、およびモノエルシン並びにその混合物である。極め
て好ましい化合物にはモノカプリリン、モノカプリンお
よびモノラウリン、並びにその混合物が含まれる。モノ
ラウリンは価格、利用性および活性の観点から最も好適
である。
グリセリル脂肪酸エステル化合物は慣用のエトキシル
化またはプロポキシル化性化合物および技法によりエト
キシル化またはプロポキシル化する。このための化合物
は好ましくはエチレン オキシド、プロピレン オキシ
ド並びにその混合物および有効である化合物を生成する
類似のリガンド化合物から選択する。最も好ましくは、
エトキシル化性化合物はエチレンオキシド、プロピレン
オキシドおよびその混合物から選択する。
グリセリル脂肪酸エステル化合物は、たとえば前記で
引用して、組入れたDillanによる文献に記載されている
ような慣用の方法に従い、好ましくは狭い範囲内で制御
された条件下にエトキシル化またはプロポキシル化す
る。グリセリル脂肪酸エステル化合物は適量のエトキシ
レートまたはプロポキシレート化合物によりエトキシル
化またはプロポキシル化する。好適態様において、エト
キシル化性またはプロポキシル化性化合物はグリセリル
エステルの１モル当りでエトキシレートまたはプロポ
キシレートの約0.25〜約25モル、さらに好ましくは約0.
5〜約20モル、さらに好ましくは約0.5〜約3.0モル、特
にさらに好ましくは約0.5〜約1.0モルのレベルで反応さ
せる。従つて、本発明の組成物および方法において有用
である。生成する生成物は一般に、グリセリル エステ
ル４モル当りでエトキシレートまたはプロポキシレート
少なくとも約１モルを含有する。換言すれば、グリセリ
ル脂肪酸エステル単位または分子当りで、エトキシレー
トまたはプロポキシレート単位が少なくとも約1/4、好
ましくは少なくとも約1/2単位または分子で存在するこ
れはまた、本発明の有効エトキシル化グリセリル脂肪酸
エステル化合物はその全グリセリルエステルの少なくと
も1/4、好ましくは1/2が少なくとも１個のエトキシまた
はプロポキシ基と再結合しているエステルであると表現
することもできる。
一般に、グリセリル脂肪酸エステル化合物とエトキシ
ル化またはプロポキシル化性化合物との反応により生成
された付加物は当技術で開示されているように生じる。
しかしながら、反応生成物が複合化合物であり、化学技
術でよく知られている慣用の方法により生成できるもの
であることに留意すべきである。たとえばグリセロール
部分と脂肪酸部分とは最終エステルを生成させる前に別
々にエトキシル化またはプロポキシル化させることがで
きる。
このエトキシル化またはプロポキシル化はグリセリル
脂肪酸に対して少なくとも1/4、1/2またはそれ以上のエ
トキシまたはプロポキシ単位を付与する。好ましくは、
エトキシル化はグリセリル脂肪酸エステルに、約0.5〜
６、好ましくは0.5〜３、さらに好ましくは0.5〜１のエ
トキシまたはプロポキシ単位を付与するようにする。こ
れは一般に、グリセリル脂肪酸エステル１モル当りエト
キシまたはプロポキシ化合物約0.5〜約６モルに相当す
る。
本発明の医薬組成物は安全で有効量のエトキシ／プロ
ポキシ修飾グリセリル エステル付加物を適当な薬剤量
の許容されうる局所用担体と組合せて使用する。このよ
うな組成物には、好ましくはエステルを担体または最終
組成物の重量にもとづき約0.025〜約20、好ましくは約
0.1〜約10、さらに好ましくは約１〜約５重量％の量で
使用する。
前記したように、グリセリル脂肪酸エステル化合物
（エトキシル化／プロポキシル化されているものおよび
エトキシル化／プロポキシル化されていないもののどち
らか）をC6〜C18脂肪酸よりなる群から選ばれる少なく
とも一種の、好ましくは二種または三種以上の酸との混
合物中で組合せると、格別の効果が得られることがまた
発見された。さらに、ポリグリセリル、シヨ糖、グルコ
ース、ソルビトールおよび類似の糖エステル化合物のよ
うなその他のポリオール化合物がグリセリル脂肪酸エス
テルの代りに充分に作用することが見い出された。有用
なグリセリル脂肪酸エステル化合物は炭素原子６〜21個
を有するグリセリル脂肪酸エステル化合物および炭素原
子６〜18個を有する脂肪酸化合物よりなる群から選ばれ
る化合物を包含する。好ましいグリセリル脂肪酸エステ
ル化合物はモノカプリリン、モノカプリン、モノラウリ
ン、モノミリスチン、モノパルミトレイン、α−モノパ
ルミチン、モノステアリン、モノオレイン、１−モノリ
ノレイン、１−モノリノレニンおよびその混合物を包含
する。さらに好ましい化合物はモノカプリリン、モノカ
プリン、モノラウリン、モノミリスチン、モノパルミト
レイン、モノオレイン、モノイコセノインおよびモノエ
ルシン並びにその混合物を包含する。極めて好ましい化
合物はモノカプリリン、モノカプリンおよびモノラウリ
ン並びにその混合物を包含する。これらの化合物はまた
前記したように、１個または２個以上のエトキシ／プロ
ポキシ単位の付加により修飾することができ、これらは
組合せて使用できる。本発明において有用な三成分系混
合物はグリセリル脂肪酸エステル化合物（これは前記し
たように場合によりエトキシル化／プロポキシル化され
ていてもよい）、第一脂肪酸化合物および第二脂肪酸化
合物を含有する。このような三成分系混合物または組合
せに使用するのに好適な第一および第二脂肪酸は直鎖状
化合物であり、これらに制限されないが、カプロン酸、
ヘプタン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、
ウンデカン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン
酸、ヘプタデカン酸およびステアリン酸を包含する。最
も好適な化合物はカプロン酸、ヘプタン酸、カプリル
酸、カプリン酸、ウンデカン酸およびラウリル酸を包含
する。最も好適な化合物はヘプタン酸、カプリル酸およ
びカプリン酸を包含する。
グリセリル脂肪酸エステル化合物、第一脂肪酸化合物
および第二脂肪酸化合物は安全で有効な量で薬剤用の許
容されうる担体に加える。好ましい態様において、これ
らの化合物は重量対重量比で、約1:10〜約10:1、さらに
好ましくは約1:10〜約1:1、特にさらに好ましくは約1:1
0〜約1:5のエステル対総脂肪酸化合物の割合で存在す
る。この中で、グリセリル エステル化合物は最終組成
物の約0.5〜約5.0さらに好ましくは約0.1〜約2.0、特に
さらに好ましくは約0.5〜約1.0％のレベルで存在させ
る。
グリセリル脂肪酸エステル化合物は、組合せ物または
混合物において使用する場合について前記したように、
慣用の方法によつて制御された条件下にエトキシル化ま
たはプロポキシル化できる。
本発明の組成物はいづれか適当な形で製造でき、使用
できるが、好ましくは、これらに制限されないが、水溶
液、ローシヨン、バーム、ゲル、ロウ膏、軟膏、丸塊
剤、坐薬等を包含する形に製造する。従つて、組成物お
よび方法には各用途に有用な慣用の適合性の許容されう
る担体物質を追加使用できる。選ばれた担体が組成物に
用いられる物質を共溶解または懸濁できるものであるこ
とが望ましい。従つて、本発明の組成物に使用するのに
適する担体物質は軟膏、ローシヨン、クリーム、ロウ
膏、エアゾール、坐薬、ゲル等用の基材として化粧品お
よび医薬品技術分野での使用がよく知られている物質を
包含する。好適な担体は一般にアルコール、キレート化
剤、表面活性剤、パラベン類および水よりなる。
本発明の組成物および方法に有用なアルコールはプロ
ピレン グリコール、フエノキシエタノール、メタノー
ル、エタノール、イソプロピル アルコールおよびその
混合物よりなる群から選択できる。好適態様において、
これらはプロピレン グリコール、フエノキシエタノー
ルおよびその混合物よりなる群から選ばれ、特にさらに
好ましくはプロピレン グリコールとフエノキシエタノ
ールとの混合物である。
本発明の組成物および方法に有用な表面活性剤はザル
コシネート、プルロニツク（pluronic）F68、ラウリル
硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ラウリル
ジメチルアミンオキシド、ラウリル−ジエタノールアミ
ド、PEG−エステル類（ポリエチレン グリコール−ジ
ラウレート）、ココナツ ヒドロキシエチル イミダゾ
リン、ラウリルMEAのナトリウム スルホサクシネート
エステル、エトキシル化ラウリル アルコールのナト
リウム スルホサクシネート エステル、ラウリル−モ
ノエタノールアミド、ビス−（２−ヒドロキシエチル）
ココアミン オキシドIPA、ビス−（２−ヒドロキシエ
チル）タロアミン オキシドIPA、ジメチルココアミン
オキシドIPA、ジメチルココアミン オキシド、（陰
性の抑制物質）、ポリオキシプロピレン基材、ココナツ
脂肪酸、２−スルホ−エステル、ナトリウム塩、Ｎ−コ
コナツ油アシル−Ｎ−メチル タウリン、ナトリウム
塩、ラウロイル サルコシン、30％ ナトリウム ラウ
リル サルコシネート、ナトリウム ラウロイルサルコ
シネート、ミリストイル サルコシン、オレオイル サ
ルコシン、ステアロイル サルコシン、ポリオキシエチ
レン21 ステアリル エステル（0.1％BHA＋保存剤とし
て0.005％クエン酸）、ラウロアムホグリシネート、ラ
ウロアムホカルボキシグリシネート、ラウロアムホカル
ボキシプロピオネート、ラウロアムホ カルボキシグリ
シネート−スルフアネート、ラウリル硫酸ナトリウム
（66％ラウリル、27％ミリスチル、71％セチル）、ポリ
オキシエチレンソルビタン モノオレエートおよびその
混合物から選択されるものを包含する。好ましい態様で
は、これらの表面活性剤はサルコシネート、アミン オ
キシド、プルロニツクF68、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびその混合物であり、さらに好ましくはプルロニツク
F68、ラウリル硫酸ナトリウム、アミン オキシドおよ
びその混合物である。
本発明の組成物および方法に有用であるキレート化剤
はEDTA、EDTA（Na）２、EDTA（Na）４、TEA、乳酸、ク
エン酸およびその混合物よりなる群から選ばれるキレー
ト化剤を包含する。好適態様においては、これらのキレ
ート化剤は乳酸、クエン酸、EDTA（Na）２、EDTA（Na）
４、TEAおよびその混合物であり、特に好ましくは乳
酸、EDTA（Na）２、EDTA（Na）４、クエン酸およびその
混合物、さらに極めて好ましくは乳酸、EDTA（Na）２、
EDTA（Na）４およびその混合物である。
本発明の組成物および方法に有用であるパラベン類は
メチルおよびプロピル パラベンよりなる群から選択で
きる。これらはメチル単独であるか、または１プロピル
パラベンとの組合せたメチルパラベン、あるいは４メ
チルおよび１プロピルパラベン、並びにその混合物（お
よびエステル）であることができる。
適量の水は担体の残部を構成することができ、殺菌
水、蒸留水、脱イオン水、水道水および井戸水よりなる
群から選ばれる。好ましい態様では、水は殺菌水、蒸留
水またはイオン水である。エマルジヨンもまた使用でき
る。
前記アルコールは本発明の組成物および方法にいづれ
か適当なレベルで使用できる。好適態様では、アルコー
ルは溶液の１容積当り、約５〜約60重量％、好ましくは
約10〜約30重量％、特に好ましい態様では、約20〜約25
重量％のレベルで存在する。
前記表面活性剤は本発明の組成物および方法におい
て、いづれか適当なレベルで使用される。好適態様で
は、これらは溶液の１容積当り約0.25〜約10重量％、さ
らに好ましくは約２〜約10重量％、特に好ましくは約４
〜約８重量％のレベルで存在する。
前記パラベン類は本発明の組成物および方法にいづれ
か適当なレベルで使用できる。好適態様では、これらは
溶液の１容積当り約0.05〜0.5重量％、好ましくは約0.1
〜約0.5重量％、特に好ましくは約0.1〜約0.3重量％の
レベルで存在する。
前記キレート化剤は本発明の組成物にいづれか適当な
レベルで使用できる。好ましい態様では、これらの溶液
の１容積当り約0.05〜約３重量％、さらに好ましくは約
0.1〜約0.5重量％、特にさらに好ましくは約0.1〜約0.2
重量％のレベルで存在する。
本発明の組成物には医薬組成物に通常見い出される補
助成分をそれらの従来確立されている様相およびそれら
の従来確立されているレベルでさらに使用できる。従つ
て、たとえば組成物は組合せ治療用の追加の適合できる
医薬活性物質（たとえば補助的抗微生物剤、止痒剤、ア
ストリンゼント、局所麻酔剤または抗炎症剤）を含有で
き、あるいは本発明の種々の投与形態の物理的形状形成
に有用な物質、たとえば賦形剤、染料、香料、増粘剤、
安定化剤、皮膚浸透増強剤、保存剤または酸化防止剤を
含有できる。
本発明の実施による局所処置計画は本明細書に記載の
組成物の安全で有効な量を感染しまたは感染の危険のあ
る皮膚または粘膜に、特に動物用の場合には、乳頭、
眼、耳領域あるいは微生物汚染に特に敏感ないづれかそ
の他の部位に、直接に施用することを包含する。溶液は
処置しようとする領域に噴霧するか、浸漬するか、塗り
付けるか、滴下するか、浴びせるか、あるいはタオル施
用するか等により施用できる。施用は一日一回または好
ましくは数回行ない、動物の皮膚、乳頭、耳および眼に
おける細菌、カビ、糸状菌等の生育を防止することがで
きる。
例１ 次の組成物は実質的群の微生物に対して活性であるこ
とが見い出された。また、これらの組成物は耳／眼用製
剤として実質的に非刺激性であることが見い出された。
エトキシル化グリセロールモノラウリン（Monolaurin E
O） 0.05− 1.0 ％ カプリル酸／カプリン酸混合物 0.1 − 5.0 ％ パラベン類 0.0 − 0.3 ％ プルロニツク F68 1.0 −10 ％ フエノキシルエタノール 0.0 − 1.0 ％ EDTA （Na）２ 0.05− 0.3 ％ 水 82.4− 98.65％ グリセロール モノラウリンはグリセロール モノラ
ウリン１モル当り約１モルのエチレンオキシドにより前
記した慣用のエトキシル化方法でエトキシル化する。
例２ 下記の濃厚組成物は選ばれた群の微生物に対して、特
に牛乳腺炎に対して活性であることが見い出された。ま
た、この濃厚組成物は乳頭を浸して施用した場合に、非
刺激性であることが見い出された。
エトキシル化グリセロールモノラウリン 0.5− 2.0％ カプリル酸とカプリン酸との混合物 0.5− 8.0％ フエノキシルエタノール 0.0− 2.5％ プロピレン グリコール 10 −30 ％ パラベン類 0.0− 1.0％ プルロニツク F68 ５ −13.0％ EDTA （Na）2/乳酸 １ −15 ％ H2O 30 −80 ％ モノラウリンは慣用の方法によりエチレンオキシド約
0.5〜約1.5モルによりエトキシル化する。
また、上記組成物（例１および２）は人間または動物
治療に、たとえば鼻組織の病気、眼病、馬の角膜の真菌
感染症、肺の病気、生殖器感染症および外耳炎の処置に
使用できる。これらの組成物は人間または動物の皮膚お
よび植物、カテーテル、卵洗浄、おむつおよび保存剤に
おける殺虫または殺菌組成物中に使用できる。これらの
組成物はまた家禽ダニ、耳ダニおよびチツクの撲滅に有
効である。
前記組成物は酵母菌、グラム陰性およびグラム陽性微
生物並びに原虫類に対して有効であり、さらに特に、シ
ー．アルビカンス（C.albicans）、シー．パラプシロシ
ス（C.parapsilosis）、エス．セレビシアエ（S.cerevi
siae）、イー．コリ（E.coli）、プス．アエルジノール
（Ps.aeruginosu）、エス．エピデルミス（S.epidermi
s）、エス．アウレウス（S.aureus）、バシルス サブ
チリス（Bacillus subtilis）、ストレプトコツカス
フアエカリス（Streptococcus faecalis）、ストレプト
コツカス パイオゲネツク（Streptococcus pyogene
c）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、ストレ
ツプムタンス（Strep mutans）およびトリコモナス
バギナリス（Trichomonus vaginalis）に対して有効で
ある。
例３ 下記の濃厚組成物を、酵母菌、グラム陰性およびグラ
ム陽性微生物に対して試験した。
重量％ エトキシル化グリセロール モノラウリン（Monolaurin E0） 1.0 カプリル酸とカプリン酸との混合物 1.5 プロピレン グリコール 22 パラベン類 0.5 フエノキシエタノール 2.5 プルロニツク 5.0 EDTA （NA）２ 2.0 dH2O q.s. この組成物は水で1:10に稀釈した後に、稀釈液をE.co
liおよびC.parapsilosis微生物に施用した。結果は下記
のとおりである： E.COLI 時間 コロニイ形成単位/ml T0 4.3×106 Ｔ−２分 ＜30 Ｔ−10分 ＜30 C.PARAPSILOSIS 時間 コロニイ形成単位/ml T0 1.7×106 Ｔ−２分 2.5×103 Ｔ−10分 ＜30 例３の組成物を水で1:20に稀釈し、稀釈液を次いでS.
aureusに施用した。結果は次のとおりである： S.AUREUS 時間 コロニイ形成単位/ml T0 1.6×106 Ｔ−２分 ＜2.5×101 Ｔ−10分 ＜30 前記例３の組成物を水で1:8に稀釈し、牛の乳頭に一
日二回、予防的に施用した。この結果として、牛の乳頭
を分析してみると、乳頭上に微生物の実質的な生育は認
められなかつた。同一処置を大気温度が実質的に40゜F
以下である場合に、牛の乳頭に対して行ない、実質的に
同様の結果が見い出された。通常では、実質的な生育が
見い出されることが認識されている。
例４ 組成物４−１ 重量％ モノラウリン 1.0 エトキシル化グリセロール モノラウリン（Monolaurin E0） 1.75 カプリル酸とカプリン酸との混合物 5.0 プルロニツク Ｆ−68 13.0 EDTA （NA）２ 4.0 H2O 75.25 組成物４−２ 重量％ エトキシル化グリセロール モノラウリン（Monolaurin E0） 1.75 カプリル酸とカプリン酸との混合物 6.0 プルロニツク Ｆ−68 13.0 乳酸（85％） 15.0 H2O 64.25 例４−１および４−２の組成物を水で1:8に稀釈し、
稀釈液をストレプ アガラクチアル（Strep Agalactia
l）およびスタフ アウレウス（Staph Aureus）微生物
に対して施用した。この稀釈液に２分間さらした後に、
微生物の対数減少を示す結果が得られる。また、当分野
で使用されているその他の溶液の対数減少結果を一緒に
示す。
例５ 下記の組成物を下表に指定されている微生物に対して
試験し、下表の結果が得られた： 組成物５ 重量％ エトキシル化グリセロール モノラウリン（Monolaurin E0） 0.15 カプリル酸とカプリン酸との混合物 0.30 パラベン類 0.05 ドバノール（Dowanol） 0.1 プルロニツク（Pluronic）Ｆ−68 5.0 EDTA （Na）２ 0.1 EDTA （Na）４ 0.1 dH2O 94.2 Ps AERUGINOSA 時間 コロニイ形成単位/ml T0 1.2×106 T2 ＜30 T10 ＜30 E.COLI 時間 コロニイ形成単位/ml T0 3.0×106 T2 ＜30 T10 ＜30 例６ 下記の組成物を下表で指定されている微生物に対して
試験し、下表の結果を得た： 重量％ エトキシル化グリセロール モノラウリン（Monolaurin E0） 0.15 カプリル酸とカプリン酸との混合物 0.30 ドバノール（Dowanol） 0.10 プルロニツク（Pluronic）Ｆ−68 5.0 EDTA （Na）２ 0.1 EDTA （Na）４ 0.1 dH2O 94.25 Ps AERUGINOSA 時間 コロニイ形成単位/ml T0 1.2×106 T2 ＜30 T10 ＜30 E.COLI 時間 コロニイ形成単位/ml T0 3.0×106 T2 ＜30 T10 ＜30 前記は本発明を要約して説明するものであるが、本明
細書に記載され、特許請求されている本発明の範囲およ
び精神から逸脱することなく、修正、変更および置換え
を行うことができることは当業者にとつて明白である。

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ） グリセリル脂肪酸エステル； （ｂ）（ｉ） C6〜C18脂肪酸から選ばれる第一脂肪酸
    抗微生物剤および （ii） C6〜C18脂肪酸から選ばれるが第一脂肪酸とは
    同一でない第二脂肪酸抗微生物剤 を含む脂肪酸の二成分混合物；および （ｃ） 薬剤用の許容されうる担体、 よりなる三成分混合物の安全で有効な量を含有する局所
    用抗微生物医薬組成物。
  2. 【請求項２】グリセリル脂肪酸エステルがモノエステル
    である、特許請求の範囲第１項に記載の局所用抗微生物
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】モノエステルが炭素原子６〜21個を有する
    モノエステルよりなる群から選ばれる、特許請求の範囲
    第２項に記載の局所用抗微生物医薬組成物。
  4. 【請求項４】モノエステルが組成物のエステル重量の0.
    025〜20重量％の量で存在する、特許請求の範囲第３項
    に記載の局所用抗微生物医薬組成物。
  5. 【請求項５】第一脂肪酸が炭素原子６〜12個を有する直
    鎖状脂肪酸よりなる群から選ばれる、特許請求の範囲第
    １項に記載の局所用抗微生物医薬組成物。
  6. 【請求項６】第二脂肪酸が炭素原子６〜12個を有する直
    鎖状脂肪酸よりなる群から選ばれる、特許請求の範囲第
    １項に記載の局所用抗微生物医薬組成物。
  7. 【請求項７】第一脂肪酸および第二脂肪酸が重量対重量
    比で1:10〜10:1のモノエステル対第一および第二脂肪酸
    組合せで存在する、特許請求の範囲第１項に記載の局所
    用抗微生物医薬組成物。
  8. 【請求項８】担体がキレート化剤、表面活性剤、パラベ
    ン類、水およびその混合物よりなる群から選ばれる、特
    許請求の範囲第１項に記載の局所用抗微生物医薬組成
    物。
  9. 【請求項９】（ａ） 安全で有効量のエトキシル化また
    はプロポキシル化グリセリル脂肪酸エステル、 （ｂ）（ｉ） C6〜C18脂肪酸から選ばれる第一脂肪酸
    抗微生物剤および （ii） C6〜C18脂肪酸から選ばれるが第一脂肪酸とは
    同一でない第二脂肪酸抗微生物剤 よりなる二成分脂肪酸混合物、および （ｃ） 薬剤用の許容されうる担体、 を含む局所用抗微生物医薬組成物。
  10. 【請求項１０】グリセリル脂肪酸エステルがモノエステ
    ルである、特許請求の範囲第９項に記載の局所用抗微生
    物医薬組成物。
  11. 【請求項１１】モノエステルが炭素原子６〜21個を有す
    るモノエステルおよびその混合物よりなる群から選ばれ
    る、特許請求の範囲第10項に記載の局所用抗微生物医薬
    組成物。
  12. 【請求項１２】モノエステルがモノカプリリン、モノカ
    プリン、モノラウリン、モノミリスチン、モノパルミト
    レイン、モノレイン、モノイコセノイン、モノエルシン
    およびその混合物よりなる群から選ばれる、特許請求の
    範囲第11項に記載の局所用抗微生物医薬組成物。
  13. 【請求項１３】グリセリル エステルがグリセリル エ
    ステルの４モル当たりエトキシレートまたはプロポキシ
    レート少なくとも１モルのレベルでエトキシル化または
    プロポキシル化されている、特許請求の範囲第９項に記
    載の局所用抗微生物医薬組成物。
  14. 【請求項１４】モノエステルが組成物のエステル重量の
    0.025〜20重量％の量で存在する、特許請求の範囲第９
    項に記載の局所用抗微生物医薬組成物。
  15. 【請求項１５】第一脂肪酸が炭素原子６〜12個を有する
    直鎖状脂肪酸よりなる群から選ばれる、特許請求の範囲
    第９項に記載の局所用抗微生物医薬組成物。
  16. 【請求項１６】第二脂肪酸が炭素原子６〜12個を有する
    脂肪酸よりなる群から選ばれる、特許請求の範囲第９項
    に記載の局所用抗微生物医薬組成物。
  17. 【請求項１７】第一脂肪酸および第二脂肪酸が重量対重
    量比で1:10〜10:1のエトキシル化グリセリル モノエス
    テル対第一および第二脂肪酸組合せで存在する、特許請
    求の範囲第９項に記載の局所用抗微生物医薬組成物。
  18. 【請求項１８】担体が基本的にアルコール、キレート化
    剤、表面活性剤、パラベン類および水よりなる、特許請
    求の範囲第９項に記載の局所用抗微生物医薬組成物。
  19. 【請求項１９】ヒトを除く哺乳動物または下等動物にお
    ける微生物関連皮膚疾患を処置または予防する方法であ
    り、このような処置を必要とする被患部位に、安全で有
    効量の （ａ）グリセリル脂肪酸エステル； （ｂ）（ｉ） C6〜C18脂肪酸から選ばれる第一脂肪酸
    抗微生物剤および （ii） C6〜C18脂肪酸から選ばれるが第一脂肪酸とは
    同一でない第二脂肪酸抗微生物剤 を含む脂肪酸の二成分混合物；および （ｃ） 薬剤用の許容されうる担体、 よりなる三成分混合物の安全で有効な量を含有する局所
    用抗微生物医薬組成物を局所施用することからなる、前
    記方法。
  20. 【請求項２０】ヒトを除く哺乳動物または下等動物にお
    ける微生物関連皮膚疾患を処置または予防する方法であ
    り、このような処置を必要とする被患部位に、安全で有
    効量の （ａ） 安全で有効量のエトキシル化またはプロポキシ
    ル化グリセリル脂肪酸エステル、 （ｂ）（ｉ） C6〜C18脂肪酸から選ばれる第一脂肪酸
    抗微生物剤および （ii） C6〜C18脂肪酸から選ばれるが第一脂肪酸とは
    同一でない第二脂肪酸抗微生物剤 よりなる二成分脂肪酸混合物、および （ｃ） 薬剤用の許容されうる担体、 を含む局所用抗微生物医薬組成物を局所施用することか
    らなる、前記方法。
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