JP2528268B2 - リンホカイン生産刺激剤 - Google Patents
リンホカイン生産刺激剤Info
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Description
【０００１】
【発明の背景】正常なリンパ球の増殖が抗原性物質又は
マイトゼンとの接触に依存するのみならず、リンホカイ
ンとして知られるある種の増殖因子の存在に依存するこ
とが知られている。これらの増殖因子の１つはＴ−細胞
増殖因子（ＴＣＧＦ）として知られており、インターロ
イキン−２（ＩＬ−２）として一層よく知られている。
この増殖因子の発見〔Gillis等、Nature, ２６８，１５
４（１９７７）、及びRuscetti等、J.Immunol .,１１
９，１３１（１９７７）〕は、ＩＬ−２の入手源として
のＴ−リンパ球の大規模増殖及びクローニングをもたら
した。
マイトゼンとの接触に依存するのみならず、リンホカイ
ンとして知られるある種の増殖因子の存在に依存するこ
とが知られている。これらの増殖因子の１つはＴ−細胞
増殖因子（ＴＣＧＦ）として知られており、インターロ
イキン−２（ＩＬ−２）として一層よく知られている。
この増殖因子の発見〔Gillis等、Nature, ２６８，１５
４（１９７７）、及びRuscetti等、J.Immunol .,１１
９，１３１（１９７７）〕は、ＩＬ−２の入手源として
のＴ−リンパ球の大規模増殖及びクローニングをもたら
した。
【０００２】動物体中のリンパ球又は白血球は２つのタ
イプ、すなわちＢ−細胞とＴ−細胞に分けられる。Ｂ−
細胞は侵入する生物に結合する免疫グロブリンの形で抗
体を生産し、他方Ｔ−細胞はＢ−細胞のターンオン又は
ターンオフを担当するリンホカインを生産する。例え
ば、Cell. Immunol . ３６：１５（１９７８）；J.Cell
Physiol．９６：５３（１９７８）；Eur.J.Immunol .
８：６８１（１９７８）；Immunol.Rev . ５４：１８８
（１９８１）；Immunol.Rev . ５４：１５８（１９８
１）；J.Exp.Med . １５４：１５００（１９８１）；Na
tional Cancer Institute Mon . ６０：２１１（１９８
２）；Int.J.Cancer ２８：１５７（１９８１）；The
Potential Role of T-Cell Subpopulations in Cancer
Therapy , A.Fefer 及び A.Coldstein編、 Raven Pres
s, ニューヨーク, １７３頁（１９８２）；J.Immunol .
１２８：２５８（１９８２）を参照のこと。
イプ、すなわちＢ−細胞とＴ−細胞に分けられる。Ｂ−
細胞は侵入する生物に結合する免疫グロブリンの形で抗
体を生産し、他方Ｔ−細胞はＢ−細胞のターンオン又は
ターンオフを担当するリンホカインを生産する。例え
ば、Cell. Immunol . ３６：１５（１９７８）；J.Cell
Physiol．９６：５３（１９７８）；Eur.J.Immunol .
８：６８１（１９７８）；Immunol.Rev . ５４：１８８
（１９８１）；Immunol.Rev . ５４：１５８（１９８
１）；J.Exp.Med . １５４：１５００（１９８１）；Na
tional Cancer Institute Mon . ６０：２１１（１９８
２）；Int.J.Cancer ２８：１５７（１９８１）；The
Potential Role of T-Cell Subpopulations in Cancer
Therapy , A.Fefer 及び A.Coldstein編、 Raven Pres
s, ニューヨーク, １７３頁（１９８２）；J.Immunol .
１２８：２５８（１９８２）を参照のこと。
【０００３】既知のタイプのリンホカインには、ＩＬ−
２のほかに、Ｂ−細胞因子、マクロファージ活性化因子
（ＭＡＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、コロ
ニー刺激因子（ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子、並びに単球に
より生産される他の因子、例えばインターロイキン−１
（ＩＬ−１）及びγ−インターフェロンが含まれる。こ
れらの因子のすべてが白血球により生産され、そしてサ
イトカインと総称されている。これらの物質を生産する
ことができる正常Ｔ及びＢセルラインをクローン化する
ための種々の組換ＤＮＡ技法及び他の方法を用いること
が大きく注目された。例えば、Nature ２５９：１３０
（１９７６）；Immunology ３２：３１９（１９７
７）；Exp.Hemat ．８：４９４（１９８０）；Nature
２８３：５８１（１９８０）；Proc.Natl.Acad.Sci.U.
S.A ７８：１８５８（１９８１）；J.Immunol.Methods
４９：１（１９８２）；Nature ２９４２４／３１：
６９７−６９９（１９８１）を参照のこと。
２のほかに、Ｂ−細胞因子、マクロファージ活性化因子
（ＭＡＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、コロ
ニー刺激因子（ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子、並びに単球に
より生産される他の因子、例えばインターロイキン−１
（ＩＬ−１）及びγ−インターフェロンが含まれる。こ
れらの因子のすべてが白血球により生産され、そしてサ
イトカインと総称されている。これらの物質を生産する
ことができる正常Ｔ及びＢセルラインをクローン化する
ための種々の組換ＤＮＡ技法及び他の方法を用いること
が大きく注目された。例えば、Nature ２５９：１３０
（１９７６）；Immunology ３２：３１９（１９７
７）；Exp.Hemat ．８：４９４（１９８０）；Nature
２８３：５８１（１９８０）；Proc.Natl.Acad.Sci.U.
S.A ７８：１８５８（１９８１）；J.Immunol.Methods
４９：１（１９８２）；Nature ２９４２４／３１：
６９７−６９９（１９８１）を参照のこと。
【０００４】この発明は、サイトカイン生産性細胞を刺
激してイン−ビボ及びイン−ビトロの両方において実質
的量のサイトカインを生産せしめることができる一群の
テルル又はセレンの合成有機誘導体の発見に基礎を置い
ている。この発見が、癌、免疫不全、自己免疫疾患及び
感染性疾患の治療における新規な療法的方法を可能にす
る。従って、この発明はテルル又はセレンを基礎とする
療法剤として有用な新規な化合物を提供することを目的
とする。
激してイン−ビボ及びイン−ビトロの両方において実質
的量のサイトカインを生産せしめることができる一群の
テルル又はセレンの合成有機誘導体の発見に基礎を置い
ている。この発見が、癌、免疫不全、自己免疫疾患及び
感染性疾患の治療における新規な療法的方法を可能にす
る。従って、この発明はテルル又はセレンを基礎とする
療法剤として有用な新規な化合物を提供することを目的
とする。
【０００５】この発明はさらに、リンホカインのごとき
サイトカインをイン−ビトロで生産し、そしてこれらの
サイトカインに対するレセプターを誘導する新規な方法
を提供することを目的とする。この発明はさらに、リン
ホカインのごときサイトカインをイン−ビボで生産し、
そして癌、免疫不全、自己免疫疾患及び感染性疾患のご
とき疾患を治療するためにサイトカインに対するレセプ
ターを誘導することを目的とする。この発明はさらに、
イン−ビボ及びイン−ビトロでサイトカインの生産を刺
激するテルル化合物を基礎とする新規な医薬組成物を提
供することを目的とする。
サイトカインをイン−ビトロで生産し、そしてこれらの
サイトカインに対するレセプターを誘導する新規な方法
を提供することを目的とする。この発明はさらに、リン
ホカインのごときサイトカインをイン−ビボで生産し、
そして癌、免疫不全、自己免疫疾患及び感染性疾患のご
とき疾患を治療するためにサイトカインに対するレセプ
ターを誘導することを目的とする。この発明はさらに、
イン−ビボ及びイン−ビトロでサイトカインの生産を刺
激するテルル化合物を基礎とする新規な医薬組成物を提
供することを目的とする。
【０００６】
【発明の要約】この発明において有用なテルル又はセレ
ンの誘導体は、次の一般式：
ンの誘導体は、次の一般式：
【０００７】
【化３】
【０００８】〔式中、ＱはＴｅ又はＳｅであり；ｔは１
又は０であり；ｕは１又は０であり；ｖは１又は０であ
り；Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，
Ｒ8及びＲ9 は同一であり又は異なっており、そして水
素原子、炭素原子数１〜５個のヒドロキシアルキル、ヒ
ドロキシ、炭素原子数１〜５個のアルキル、ハロゲン、
炭素原子数１〜５個のハロアルキル、カルボキシ、炭素
原子数２〜１０個のアルキルカルボニルアルキル、炭素
原子数１〜５個のアルカノイルオキシ、炭素原子数１〜
５個のカルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、
炭素原子数１〜５個のアミドアルキル、炭素原子数２〜
１０個のＮ−モノアルキルアミドアルキル、炭素原子数
４〜１０個のＮ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、炭素
原子数１〜５個のシアノアルキル、炭素原子数１〜５個
のアルコキシ、炭素原子数２〜１０個のアルコキシアル
キル、及び−ＣＯＲ10（式中、Ｒ10は炭素原子数１〜５
個のアルキルである）から成る群から独立に選択され；
そしてＸはハロゲンである〕で表わされる化合物であ
り、この化合物は細胞によるリンホカインの生産を刺激
する。アンモニウム塩が典型的であるが他の医薬として
許容される塩もこの発明の範囲に属する。五員環を有す
る化合物が好ましい。
又は０であり；ｕは１又は０であり；ｖは１又は０であ
り；Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，
Ｒ8及びＲ9 は同一であり又は異なっており、そして水
素原子、炭素原子数１〜５個のヒドロキシアルキル、ヒ
ドロキシ、炭素原子数１〜５個のアルキル、ハロゲン、
炭素原子数１〜５個のハロアルキル、カルボキシ、炭素
原子数２〜１０個のアルキルカルボニルアルキル、炭素
原子数１〜５個のアルカノイルオキシ、炭素原子数１〜
５個のカルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、
炭素原子数１〜５個のアミドアルキル、炭素原子数２〜
１０個のＮ−モノアルキルアミドアルキル、炭素原子数
４〜１０個のＮ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、炭素
原子数１〜５個のシアノアルキル、炭素原子数１〜５個
のアルコキシ、炭素原子数２〜１０個のアルコキシアル
キル、及び−ＣＯＲ10（式中、Ｒ10は炭素原子数１〜５
個のアルキルである）から成る群から独立に選択され；
そしてＸはハロゲンである〕で表わされる化合物であ
り、この化合物は細胞によるリンホカインの生産を刺激
する。アンモニウム塩が典型的であるが他の医薬として
許容される塩もこの発明の範囲に属する。五員環を有す
る化合物が好ましい。
【０００９】この明細書において、炭素原子数１〜５個
のアルキルは直鎖及び分枝鎖のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等を含み；炭素
原子数１〜５個のヒドロキシアルキルはヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−ｎ−ブチル等を含
み；炭素原子数１〜５個のハロアルキルはクロロメチ
ル、２−ヨードエチル、４−ブロモ−ｎ−ブチル、ヨー
ドエチル、４−ブロモ−ｎ−ペンチル等を含み；炭素原
子数１〜５個のアルカノイルオキシはアセチル、プロピ
オニル、ブタノイル等を含み；カルボキシアルキルはカ
ルボキシメチル、カルボキシエチル、エチレンカルボキ
シ等を含み；
のアルキルは直鎖及び分枝鎖のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等を含み；炭素
原子数１〜５個のヒドロキシアルキルはヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−ｎ−ブチル等を含
み；炭素原子数１〜５個のハロアルキルはクロロメチ
ル、２−ヨードエチル、４−ブロモ−ｎ−ブチル、ヨー
ドエチル、４−ブロモ−ｎ−ペンチル等を含み；炭素原
子数１〜５個のアルカノイルオキシはアセチル、プロピ
オニル、ブタノイル等を含み；カルボキシアルキルはカ
ルボキシメチル、カルボキシエチル、エチレンカルボキ
シ等を含み；
【００１０】アルキルカルボニルアルキルはメタノイル
メチル、エタノイルエチル等を含み；アミドアルキルは
−ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ，−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ，−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 等を含み；シアノアルキル
は−ＣＨ2 ＣＮ，−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＮ，−ＣＨ2 ＣＨ2
ＣＨ2 ＣＮ等を含み；炭素原子数１〜５個のアルコキシ
はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ペントキ
シ等を含み；ハロ及びハロゲンなる語はクロロ、ブロ
モ、ヨード及びフルオロを示すために使用され；アシル
はＲ16ＣＯを含み、ここでＲ16はＨ、炭素原子数１〜５
個のアルキルであって、例えばメタノイル、エタノイル
等を含み；
メチル、エタノイルエチル等を含み；アミドアルキルは
−ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ，−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ，−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 等を含み；シアノアルキル
は−ＣＨ2 ＣＮ，−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＮ，−ＣＨ2 ＣＨ2
ＣＨ2 ＣＮ等を含み；炭素原子数１〜５個のアルコキシ
はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ペントキ
シ等を含み；ハロ及びハロゲンなる語はクロロ、ブロ
モ、ヨード及びフルオロを示すために使用され；アシル
はＲ16ＣＯを含み、ここでＲ16はＨ、炭素原子数１〜５
個のアルキルであって、例えばメタノイル、エタノイル
等を含み；
【００１１】アリールはフェニル、アルキルフェニル及
びナフチルを含み；Ｎ−モノアルキルアミドアルキルは
−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ3 ，−ＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ
2 ＣＨ3 等を含み；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル
は−ＣＨ2 ＣＯＮ（ＣＨ3)2，−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＮ
（ＣＨ2 ＣＨ3)2 等を含む。テルルを基礎とする化合物
がこの発明の好ましい化合物である。テルルを基礎とす
る好ましい化合物には、次の式：
びナフチルを含み；Ｎ−モノアルキルアミドアルキルは
−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ3 ，−ＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ
2 ＣＨ3 等を含み；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル
は−ＣＨ2 ＣＯＮ（ＣＨ3)2，−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＮ
（ＣＨ2 ＣＨ3)2 等を含む。テルルを基礎とする化合物
がこの発明の好ましい化合物である。テルルを基礎とす
る好ましい化合物には、次の式：
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、Ｘはハロゲンである）で示される
化合物が含まれる。好ましいハロゲン種は塩素である。
これらの化合物はＩＬ−２の生産、ＩＬ−２生産細胞の
増殖及びＩＬ−２レセプター部位の活性化を誘導するこ
とができる。テルルを基礎としそしてこの発明の実施に
おいて使用することができる他の化合物にはＰｈＴｅＣ
ｌ3 ，ＴｅＯ2 、及び（Ｃ6 Ｈ5)4 Ｐ＋（ＴｅＣｌ3(Ｏ
2 Ｃ 2 Ｈ4)- 〔Naturforsh, ３６Ｂ，３０７−３１２
（１９８１）〕が含まれる。後で例２に記載する化合物
は次の式：
化合物が含まれる。好ましいハロゲン種は塩素である。
これらの化合物はＩＬ−２の生産、ＩＬ−２生産細胞の
増殖及びＩＬ−２レセプター部位の活性化を誘導するこ
とができる。テルルを基礎としそしてこの発明の実施に
おいて使用することができる他の化合物にはＰｈＴｅＣ
ｌ3 ，ＴｅＯ2 、及び（Ｃ6 Ｈ5)4 Ｐ＋（ＴｅＣｌ3(Ｏ
2 Ｃ 2 Ｈ4)- 〔Naturforsh, ３６Ｂ，３０７−３１２
（１９８１）〕が含まれる。後で例２に記載する化合物
は次の式：
【００１４】
【化５】 で表わされる。この発明の実施のために有用な他の化合
物には、次の式：
物には、次の式：
【００１５】
【化６】 （式中、Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は、水素原子、炭素
原子数１〜５個のヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、及
び炭素原子数１〜５個のアルキルから成る群から独立に
選択される。）で表わされる化合物である。構造（Ａ）
又は（Ｂ）の化合物の製造において使用するために有用
なジヒドロキシ化合物には、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ4 、及びＲ5
が次の表に示される式（Ｉ）の化合物が含まれる。
原子数１〜５個のヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、及
び炭素原子数１〜５個のアルキルから成る群から独立に
選択される。）で表わされる化合物である。構造（Ａ）
又は（Ｂ）の化合物の製造において使用するために有用
なジヒドロキシ化合物には、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ4 、及びＲ5
が次の表に示される式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００１６】
【表１】 化合物（Ａ）及び（Ｂ）の製造において使用するために
有用な他のジヒドロキシ化合物には、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，
Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 が次の表に示される式（II）の化合
物が含まれる。
有用な他のジヒドロキシ化合物には、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，
Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 が次の表に示される式（II）の化合
物が含まれる。
【００１７】
【表２】 化合物（Ａ）及び（Ｂ）の化合物の製造において使用す
るために有用な他のジヒドロキシ化合物には、Ｒ，
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ8 、及びＲ9 が次の
表に示される式(III) の化合物が含まれる。
るために有用な他のジヒドロキシ化合物には、Ｒ，
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ8 、及びＲ9 が次の
表に示される式(III) の化合物が含まれる。
【００１８】
【表３】 他のジヒドロキシ化合物には、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ 7 ，Ｒ8 、及びＲ9 が次の表に示
される式（IV) の化合物が含まれる。
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ 7 ，Ｒ8 、及びＲ9 が次の表に示
される式（IV) の化合物が含まれる。
【００１９】
【表４】 次の式：
【００２０】
【化７】
【００２１】（式中、Ｒ15は前記の意味を有する、）で
表わされる化合物は、適当なジ−、トリ−又はテトラハ
ロ−セレニド又はテルリドを次の式： ＨＯ−Ｒ16 （式中、Ｒ16は炭素原子数１〜５個のアルキル、炭素原
子数１〜５個のハロアルキル、アリール、アルキルアリ
ール、炭素原子数１〜５個のアルキルアミド、炭素原子
数１〜５個のアルキルカルボニル、炭素原子数１〜５個
のシアノアルキル、又は炭素原子数２〜１０個のアルコ
キシアルキルである、）で表わされるヒドロキシ化合物
と反応せしめることによって製造することができる。
表わされる化合物は、適当なジ−、トリ−又はテトラハ
ロ−セレニド又はテルリドを次の式： ＨＯ−Ｒ16 （式中、Ｒ16は炭素原子数１〜５個のアルキル、炭素原
子数１〜５個のハロアルキル、アリール、アルキルアリ
ール、炭素原子数１〜５個のアルキルアミド、炭素原子
数１〜５個のアルキルカルボニル、炭素原子数１〜５個
のシアノアルキル、又は炭素原子数２〜１０個のアルコ
キシアルキルである、）で表わされるヒドロキシ化合物
と反応せしめることによって製造することができる。
【００２２】Ｒ16の特定の例には、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、フェニル、トリル、アミドエチル、シアノ
メチル、メチルオキシメチル及びＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＨ
が含まれる。この発明の化合物は、実質上等モル量の反
応体を適当な反応器中で室温において、又は還流温度以
下の上昇した温度において化合せしめることにより製造
することができる。反応体を溶解することができる溶
剤、例えばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジメチルスルホキシド、これらの混合物等を用い
るのが好ましい。
−プロピル、フェニル、トリル、アミドエチル、シアノ
メチル、メチルオキシメチル及びＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＨ
が含まれる。この発明の化合物は、実質上等モル量の反
応体を適当な反応器中で室温において、又は還流温度以
下の上昇した温度において化合せしめることにより製造
することができる。反応体を溶解することができる溶
剤、例えばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジメチルスルホキシド、これらの混合物等を用い
るのが好ましい。
【００２３】構造（Ａ）の化合物はアセトニトリル中で
得られる。アセトニトリル以外の溶剤を用いる場合、式
（Ｂ）の化合物が得られる。好ましい方法は、適当なマ
グネチックスターラー又は機械的攪拌機により反応混合
物を攪拌しながら反応混合物を溶剤の還流温度に加熱す
ることを必要とする。反応は、反応体の完全な反応を保
証するのに十分な時間行うことができる。この時間は、
反応条件、製造される特定の化合物、及び溶剤の種類に
より異るであろう。
得られる。アセトニトリル以外の溶剤を用いる場合、式
（Ｂ）の化合物が得られる。好ましい方法は、適当なマ
グネチックスターラー又は機械的攪拌機により反応混合
物を攪拌しながら反応混合物を溶剤の還流温度に加熱す
ることを必要とする。反応は、反応体の完全な反応を保
証するのに十分な時間行うことができる。この時間は、
反応条件、製造される特定の化合物、及び溶剤の種類に
より異るであろう。
【００２４】反応は大気圧において行うことができる
が、所望により減圧又は加圧下で行うこともできる。反
応は酸素含有雰囲気、例えば空気の存在下で実際的に行
われるが、所望により不活性雰囲気、例えば窒素、アル
ゴン、ヘリウム又はこれらの混合物を使用することもで
きる。６〜１６時間の反応時間が好ましいが、１分間〜
１６８時間の反応時間を用いることもできる。反応器
は、反応体に関して不活性なガラス製、ガラスライニン
グ性、又は他のセラミック材料製であるべきである。
が、所望により減圧又は加圧下で行うこともできる。反
応は酸素含有雰囲気、例えば空気の存在下で実際的に行
われるが、所望により不活性雰囲気、例えば窒素、アル
ゴン、ヘリウム又はこれらの混合物を使用することもで
きる。６〜１６時間の反応時間が好ましいが、１分間〜
１６８時間の反応時間を用いることもできる。反応器
は、反応体に関して不活性なガラス製、ガラスライニン
グ性、又は他のセラミック材料製であるべきである。
【００２５】この方法において製造される化合物は一般
に、反応混合物が室温に冷却される場合に沈澱するであ
ろう。沈澱はまた、適当な沈澱剤、例えばヘキサンのご
とき液体アルカンの添加により、又は真空又は非真空下
での蒸発により溶剤を除去することによって反応混合物
を濃縮することによって行うこともできる。生成物は焼
結ガラスフィルター中で集め、冷溶剤により洗浄し、そ
して常法を用いて乾燥する。生成物は、光を遮断された
適当な容器中で、そして好ましくは低温で貯蔵すること
により分解を防止する。
に、反応混合物が室温に冷却される場合に沈澱するであ
ろう。沈澱はまた、適当な沈澱剤、例えばヘキサンのご
とき液体アルカンの添加により、又は真空又は非真空下
での蒸発により溶剤を除去することによって反応混合物
を濃縮することによって行うこともできる。生成物は焼
結ガラスフィルター中で集め、冷溶剤により洗浄し、そ
して常法を用いて乾燥する。生成物は、光を遮断された
適当な容器中で、そして好ましくは低温で貯蔵すること
により分解を防止する。
【００２６】この発明の化合物を投与するための溶剤系
は、ジメチルスルホキシド又は低級アルカノール、例え
ばエタノールもしくはプロパノール、もしくはグリコー
ル、例えばエチレングリコール、グリセリン、プロピレ
ングリコール等を基礎とするものである。好ましい溶剤
系は、７．１〜７．２のpHをもたらす量のリン酸水素ナ
トリウム及びリン酸ナトリウムを含有するリン酸緩衝化
塩溶液（ＰＢＳ）である。
は、ジメチルスルホキシド又は低級アルカノール、例え
ばエタノールもしくはプロパノール、もしくはグリコー
ル、例えばエチレングリコール、グリセリン、プロピレ
ングリコール等を基礎とするものである。好ましい溶剤
系は、７．１〜７．２のpHをもたらす量のリン酸水素ナ
トリウム及びリン酸ナトリウムを含有するリン酸緩衝化
塩溶液（ＰＢＳ）である。
【００２７】特定の化合物の合成を妨害する反応性基が
存在する場合、既知の方法により除去され得る保護基を
使用する必要があることが、当業者により理解されよ
う。この発明の化合物は、各状況において効果的な量を
用いて、癌、免疫不全、自己免疫疾患及び感染性疾患の
治療のために哺乳動物に投与することができる。この治
療は、哺乳動物体に増加した量のリンホカインを生産せ
しめることによりこれらの疾患の症状を軽減するであろ
う。
存在する場合、既知の方法により除去され得る保護基を
使用する必要があることが、当業者により理解されよ
う。この発明の化合物は、各状況において効果的な量を
用いて、癌、免疫不全、自己免疫疾患及び感染性疾患の
治療のために哺乳動物に投与することができる。この治
療は、哺乳動物体に増加した量のリンホカインを生産せ
しめることによりこれらの疾患の症状を軽減するであろ
う。
【００２８】この発明はまた、リンホカインのごときサ
イトカイン及び／又はそれらの受容体の増加した量のイ
ン−ビトロ生産、並びにこれらの物質の使用及び／又は
癌、免疫不全及び感染性疾患の軽減のために哺乳動物に
投与される療法剤としての使用に関する。この発明の組
成物はシクロホスファミドのごとき他の抗癌化学療法剤
と組合わせて使用することができることが理解されよ
う。
イトカイン及び／又はそれらの受容体の増加した量のイ
ン−ビトロ生産、並びにこれらの物質の使用及び／又は
癌、免疫不全及び感染性疾患の軽減のために哺乳動物に
投与される療法剤としての使用に関する。この発明の組
成物はシクロホスファミドのごとき他の抗癌化学療法剤
と組合わせて使用することができることが理解されよ
う。
【００２９】癌なる語は、自律的に、発癌剤との接触に
より、照射により又は発癌ウイルスにより生ずる白血球
及び固形癌を含む意味に用いる。これらの状態は当業者
によく知られており、そして副腎腫瘍、骨腫瘍、胃腸腫
瘍、脳腫瘍、乳癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、生殖器癌等
を包含する。メルクマニュアル１３版、メルク社（１９
７７）はこれらの多くの状態を記載する。この刊行物の
６４７−６５０頁、８２８−８３１頁、９１７−９２０
頁、９６６頁、９７０−９７４頁、１２７３頁、１２７
３頁、１２７７頁、１３７１−１３７６頁、１４３６−
１４４１頁、１５６３頁、１６１２−１６１５頁を参照
のこと。免疫不全疾患なる語は、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）のごとき多様な一群の状態を記載するため
に記載され、このＡＩＤＳは種々の感染に対する増加し
た感受性により主として特徴付けられ、深刻な急性、回
帰性及び慢疾患を伴い、これらは特異的又は非特異的免
疫系の１又は複数の欠損により生ずる。メルクマニュア
ル第１３版の２０５〜２２０頁にはこれらの多くの状態
が記載されている。
より、照射により又は発癌ウイルスにより生ずる白血球
及び固形癌を含む意味に用いる。これらの状態は当業者
によく知られており、そして副腎腫瘍、骨腫瘍、胃腸腫
瘍、脳腫瘍、乳癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、生殖器癌等
を包含する。メルクマニュアル１３版、メルク社（１９
７７）はこれらの多くの状態を記載する。この刊行物の
６４７−６５０頁、８２８−８３１頁、９１７−９２０
頁、９６６頁、９７０−９７４頁、１２７３頁、１２７
３頁、１２７７頁、１３７１−１３７６頁、１４３６−
１４４１頁、１５６３頁、１６１２−１６１５頁を参照
のこと。免疫不全疾患なる語は、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）のごとき多様な一群の状態を記載するため
に記載され、このＡＩＤＳは種々の感染に対する増加し
た感受性により主として特徴付けられ、深刻な急性、回
帰性及び慢疾患を伴い、これらは特異的又は非特異的免
疫系の１又は複数の欠損により生ずる。メルクマニュア
ル第１３版の２０５〜２２０頁にはこれらの多くの状態
が記載されている。
【００３０】自己免疫疾患なる語は、免疫系が内部抗原
に対する自己抗体を生産し、この結果組織の損傷が生ず
る障害を含む。メルクマニュアル第１３版の２４１〜２
４３頁にこれらの状態が記載されている。感染性疾患な
る語は、侵入しそして哺乳動物体の正常な機能を破壊す
る細菌、ウイルス又は菌類により生ずる病理状態を含
む。メルクマニュアル第１３版の３〜１４９頁にこれら
の状態が記載されている。
に対する自己抗体を生産し、この結果組織の損傷が生ず
る障害を含む。メルクマニュアル第１３版の２４１〜２
４３頁にこれらの状態が記載されている。感染性疾患な
る語は、侵入しそして哺乳動物体の正常な機能を破壊す
る細菌、ウイルス又は菌類により生ずる病理状態を含
む。メルクマニュアル第１３版の３〜１４９頁にこれら
の状態が記載されている。
【００３１】この発明の化合物は、経口的に、非経腸的
に、経皮的に、局所に、又は粘膜接触により投与するこ
とができる。これらの化合物は、常用の賦形剤、結合
剤、崩壊剤等を用いて調製されたカプセル又は錠剤とし
て経口投与することができる。現在非経腸投与が好まし
く、そしてこのための組成物は化合物を適当な溶剤、例
えば水性緩衝剤及びジメチルスルホキシド又はグリセリ
ンに溶解することによって製造することができる。非経
腸経路は、筋肉内、静脈内、遅延放出担体を用いる皮
内、又は皮下経口である。医薬担体との組合わせにおけ
る化合物の濃度は、臨界的ではなく、任意に選択され
る。レミントンプラクティス・オブ・ファーマシー第
９，１０及び１１版には種々の医薬担体が記載されてい
る。
に、経皮的に、局所に、又は粘膜接触により投与するこ
とができる。これらの化合物は、常用の賦形剤、結合
剤、崩壊剤等を用いて調製されたカプセル又は錠剤とし
て経口投与することができる。現在非経腸投与が好まし
く、そしてこのための組成物は化合物を適当な溶剤、例
えば水性緩衝剤及びジメチルスルホキシド又はグリセリ
ンに溶解することによって製造することができる。非経
腸経路は、筋肉内、静脈内、遅延放出担体を用いる皮
内、又は皮下経口である。医薬担体との組合わせにおけ
る化合物の濃度は、臨界的ではなく、任意に選択され
る。レミントンプラクティス・オブ・ファーマシー第
９，１０及び１１版には種々の医薬担体が記載されてい
る。
【００３２】この発明の実施において有用なテルル化合
物は水の存在下で加水分解することが見出された。これ
らの加水分解された組成物はイン−ビボ及びイン−ビト
ロにおいて活性である。但し、加水分解された組成分は
最終的には分解され、そしてリンホカインの分泌を誘導
するその能力を喪失する。このため、組成物は新しく調
製すべきである。化合物が乾燥形で経口投与される場
合、これらはリンホカインの生産を誘導する活性を有す
る。好ましくは、化合物は使用直前まで無水条件下に保
持されるべきである。
物は水の存在下で加水分解することが見出された。これ
らの加水分解された組成物はイン−ビボ及びイン−ビト
ロにおいて活性である。但し、加水分解された組成分は
最終的には分解され、そしてリンホカインの分泌を誘導
するその能力を喪失する。このため、組成物は新しく調
製すべきである。化合物が乾燥形で経口投与される場
合、これらはリンホカインの生産を誘導する活性を有す
る。好ましくは、化合物は使用直前まで無水条件下に保
持されるべきである。
【００３３】ある種の化合物、例えばＴｅＯ2 のみが生
産性Ｔ−細胞リンパ球におけるリンホカイン生産をイン
−ビトロ及びイン−ビボで誘導するが、ＩＬ−２生産細
胞の増殖を生じさせず又はリスポンダーＴ−細胞中のレ
セプター部位を活性化しないことが見出された。従って
この発明はまた、ＴｅＯ2 のみ、及びリンホカイン誘導
剤として活性なテルル化合物に関する。局所投与剤は、
親水性又は疎水性基剤中に化合物を分散せしめることに
よって製造することができる。石油ゼリー又は商業的標
品、例えばオイル・オブ・オライ(Oil of Olay) を使用
することができる。濃度は重量／重量ベースで０．００
０１〜５％とすることができる。
産性Ｔ−細胞リンパ球におけるリンホカイン生産をイン
−ビトロ及びイン−ビボで誘導するが、ＩＬ−２生産細
胞の増殖を生じさせず又はリスポンダーＴ−細胞中のレ
セプター部位を活性化しないことが見出された。従って
この発明はまた、ＴｅＯ2 のみ、及びリンホカイン誘導
剤として活性なテルル化合物に関する。局所投与剤は、
親水性又は疎水性基剤中に化合物を分散せしめることに
よって製造することができる。石油ゼリー又は商業的標
品、例えばオイル・オブ・オライ(Oil of Olay) を使用
することができる。濃度は重量／重量ベースで０．００
０１〜５％とすることができる。
【００３４】リンホカイン生産を刺激するため又は前記
の特定の疾患を治療するために使用するこの発明の化合
物の投与量は特定の疾患及び疾患の段階に依存して変え
ることができる。一般に、０．０５×１０-3〜１×１０
-3ｇ／kg体重、そして好ましくは０．１×１０-3〜０．
５×１０-3ｇ／kg体重の範囲の量の化合物が投与され
る。例えば、リンホカイン生産を誘導するために十分な
量として、７５kgの哺乳動物のために１〜３mg／日の投
与量が考慮されるが、個体の反応及び治療される特定の
状態に依存して調整される。
の特定の疾患を治療するために使用するこの発明の化合
物の投与量は特定の疾患及び疾患の段階に依存して変え
ることができる。一般に、０．０５×１０-3〜１×１０
-3ｇ／kg体重、そして好ましくは０．１×１０-3〜０．
５×１０-3ｇ／kg体重の範囲の量の化合物が投与され
る。例えば、リンホカイン生産を誘導するために十分な
量として、７５kgの哺乳動物のために１〜３mg／日の投
与量が考慮されるが、個体の反応及び治療される特定の
状態に依存して調整される。
【００３５】上記の哺乳動物の治療のほかに、この発明
の化合物は、ウマ、有蹄動物及び鳥類を苦しめるウイル
ス性疾患及び免疫疾患の治療において動物薬として使用
することができる。これらの疾患は、前記の哺乳動物の
疾患の治療において使用される量の化合物を用いて治療
することができる。イン−ビトロでの使用のためには、
１０6 細胞／ml当り１×１０-8〜１×１０ -4ｇ、好まし
くは１×１０-7〜１×１０-5ｇの使用により、リンホカ
インの生産のために細胞を刺激することができる。
の化合物は、ウマ、有蹄動物及び鳥類を苦しめるウイル
ス性疾患及び免疫疾患の治療において動物薬として使用
することができる。これらの疾患は、前記の哺乳動物の
疾患の治療において使用される量の化合物を用いて治療
することができる。イン−ビトロでの使用のためには、
１０6 細胞／ml当り１×１０-8〜１×１０ -4ｇ、好まし
くは１×１０-7〜１×１０-5ｇの使用により、リンホカ
インの生産のために細胞を刺激することができる。
【００３６】マウスにおける予備的毒性研究は、例１の
化合物について６週齢のマウスにおいて、３００μｇ／
２５ｇ体重のＬＤ50を確立した。この発明の化合物は、
植物又は動物において、抗細菌剤又は抗ウイルス剤とし
て使用することができる。ウイルス感染、例えばマウス
におけるウエストナイル(West Nile) ウイルスの感染
は、１０μｇ／日マウスの投与量における例１の化合物
に対して感受性である。植物への細菌感染、例えばアグ
ロバクテリウム・チュメファシエンス (Agrobacterium
tumefacience）により惹起されるクラウンゴールは、こ
の発明の化合物の０．１％溶液の適用によって処置又は
予防することができる。
化合物について６週齢のマウスにおいて、３００μｇ／
２５ｇ体重のＬＤ50を確立した。この発明の化合物は、
植物又は動物において、抗細菌剤又は抗ウイルス剤とし
て使用することができる。ウイルス感染、例えばマウス
におけるウエストナイル(West Nile) ウイルスの感染
は、１０μｇ／日マウスの投与量における例１の化合物
に対して感受性である。植物への細菌感染、例えばアグ
ロバクテリウム・チュメファシエンス (Agrobacterium
tumefacience）により惹起されるクラウンゴールは、こ
の発明の化合物の０．１％溶液の適用によって処置又は
予防することができる。
【００３７】この発明はさらに、この発明の化合物を水
性媒体中に溶解する方法に関する。この方法は化合物を
溶解せしめるのに十分な時間にわたって超音波又は機械
的攪拌を使用することを含む。一般に、超音波は、５０
／６０ヘルツの電灯線電圧の交流を高周波電気エネルギ
ーに変換するトランスホーマー（トランスデューサーに
接続される）により発生する。
性媒体中に溶解する方法に関する。この方法は化合物を
溶解せしめるのに十分な時間にわたって超音波又は機械
的攪拌を使用することを含む。一般に、超音波は、５０
／６０ヘルツの電灯線電圧の交流を高周波電気エネルギ
ーに変換するトランスホーマー（トランスデューサーに
接続される）により発生する。
【００３８】ピエゾ電気セラミックを使用することによ
り電気振動が機械的振動に変換される。４０kHz 装置に
おいて０．０００３、そして２０kHz 装置において０．
００００７〜０．００１の振幅が用いられる。トランス
デューサーは、この発明の化合物を溶解するための液を
保持する容器に超音波を伝達する手段を有するホーンに
連結されたブースターを備えている。有用な装置は、 B
ronson装置のごとき小型の超音波クリーナーを有する。
この発明の化合物を含有する水性液をもたらすのに十分
な時間にわたって超音波を適用することによって、この
発明の化合物を約５mg／１００ml含有する溶液が調製で
きることが見出された。これに必要な時間は通常３〜２
４時間である。
り電気振動が機械的振動に変換される。４０kHz 装置に
おいて０．０００３、そして２０kHz 装置において０．
００００７〜０．００１の振幅が用いられる。トランス
デューサーは、この発明の化合物を溶解するための液を
保持する容器に超音波を伝達する手段を有するホーンに
連結されたブースターを備えている。有用な装置は、 B
ronson装置のごとき小型の超音波クリーナーを有する。
この発明の化合物を含有する水性液をもたらすのに十分
な時間にわたって超音波を適用することによって、この
発明の化合物を約５mg／１００ml含有する溶液が調製で
きることが見出された。これに必要な時間は通常３〜２
４時間である。
【００３９】この目的のために、高速機械振とう機、例
えばTutenhauerシェーカー、又はワーニングブレンダー
を使用することができる。電気的に運転される攪拌機の
作用が、３〜４時間の攪拌の後に化合物を溶液又は分散
体にするであろう。化合物を含有する水性液の調製にお
いてグリセリンを使用することができる。次に、これら
の調製物を水性注射用稀釈剤、例えば水、食塩水等によ
り溶解する。好ましい稀釈剤はＰＢＳである。
えばTutenhauerシェーカー、又はワーニングブレンダー
を使用することができる。電気的に運転される攪拌機の
作用が、３〜４時間の攪拌の後に化合物を溶液又は分散
体にするであろう。化合物を含有する水性液の調製にお
いてグリセリンを使用することができる。次に、これら
の調製物を水性注射用稀釈剤、例えば水、食塩水等によ
り溶解する。好ましい稀釈剤はＰＢＳである。
【００４０】
【好ましい態様の記載】次に、この発明を説明するため
に例を記載する。但し、これによりこの発明の範囲を限
定するものではない。
に例を記載する。但し、これによりこの発明の範囲を限
定するものではない。
【００４１】例１ ０．０１モルのエチレングリコール及び０．０１モルの
四塩化テルルを３５mlの乾燥アセトニトリルに溶解し、
そして還流凝縮器及びマグネチックスターラーを装着し
たフラスコに入れた。この反応混合物を６時間還流し
た。この溶液を焼結ガラスフィルターを通して熱濾過し
た。濾液を集め、そして室温に達するまで放置し、これ
によって白色沈澱が生成した。この沈澱を濾過し、そし
て焼結ガラスフィルター上に集め、そして冷アセトニト
リルで洗浄した。これを０．０５mm／Hgの真空下で１０
時間乾燥した。融点（分解）は約２００℃であった。元
素分析：
四塩化テルルを３５mlの乾燥アセトニトリルに溶解し、
そして還流凝縮器及びマグネチックスターラーを装着し
たフラスコに入れた。この反応混合物を６時間還流し
た。この溶液を焼結ガラスフィルターを通して熱濾過し
た。濾液を集め、そして室温に達するまで放置し、これ
によって白色沈澱が生成した。この沈澱を濾過し、そし
て焼結ガラスフィルター上に集め、そして冷アセトニト
リルで洗浄した。これを０．０５mm／Hgの真空下で１０
時間乾燥した。融点（分解）は約２００℃であった。元
素分析：
【００４２】
【表５】 Ｐ．Ｍ．Ｒスペクトル（ドイテリウムＤＭＦ） δ（ppm)：４．４３（４Ｈ，ｓ），７．７（４Ｈ，
ｔ）。 マススペクトル ｍ／ｅ：１３０，１６０，１６５，１８０，１９０，２
００，２２２，２２４，２４７，２５１，２５８，２６
０。
ｔ）。 マススペクトル ｍ／ｅ：１３０，１６０，１６５，１８０，１９０，２
００，２２２，２２４，２４７，２５１，２５８，２６
０。
【００４３】１３Ｃ ＮＭＲスペクトル：ＣＨ2 基の存
在を確認する。125 Ｔｅ ＮＭＲスペクトル：分子中Ｔｅ原子の存在を
確認する。 Ｃｌ分析の結果の差異は、サンプル中に式（ＡII）の化
合物が少量存在するためであろう。
在を確認する。125 Ｔｅ ＮＭＲスペクトル：分子中Ｔｅ原子の存在を
確認する。 Ｃｌ分析の結果の差異は、サンプル中に式（ＡII）の化
合物が少量存在するためであろう。
【００４４】例２ ０．０１モルのエチレングリコールを、還流凝縮器及び
マグネチックスターラーを装着したフラスコ中５０mlの
乾燥ベンゼン中０．０１モルの四塩化テルルに加えた。
この反応混合物を１６時間還流し、そして焼結ガラスフ
ィルターを通して熱濾過し、そして洗浄液としてベンゼ
ンを使用して例１と同様にして処理して式（ＢII）の化
合物を得た。融点（分解）は約２５０℃であった。
マグネチックスターラーを装着したフラスコ中５０mlの
乾燥ベンゼン中０．０１モルの四塩化テルルに加えた。
この反応混合物を１６時間還流し、そして焼結ガラスフ
ィルターを通して熱濾過し、そして洗浄液としてベンゼ
ンを使用して例１と同様にして処理して式（ＢII）の化
合物を得た。融点（分解）は約２５０℃であった。
【００４５】例３ 例１の化合物の溶液を次のようにして調製した。５mgの
化合物をメスフラスコに入れ、これに４０％のジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）及び６０％のリン酸緩衝化塩
溶液（ＰＢＳ）から成る溶液１００mlを加えて１０μｇ
／０．２mlの濃度にした。溶液が濁る場合、２０００rp
m にて１０分間遠心分離し、そして透明な上清部分を使
用する。
化合物をメスフラスコに入れ、これに４０％のジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）及び６０％のリン酸緩衝化塩
溶液（ＰＢＳ）から成る溶液１００mlを加えて１０μｇ
／０．２mlの濃度にした。溶液が濁る場合、２０００rp
m にて１０分間遠心分離し、そして透明な上清部分を使
用する。
【００４６】試験動物として６〜８週齢のＢａｌｂ−ｃ
雄性マウスを使用した。すべての注射は、２５ゲージ５
／８″皮下針を用いて、例１の化合物の溶液０．２mlを
腹腔内に投与した。動物に次の注射を行った。 ａ）対照（注射せず） ｂ）対照（０．２mlＤＭＳＯ） ｃ）１μｇの例１の化合物（０．２mlＤＭＳＯ／ＰＢＳ
溶液中） ｄ）１０μｇの例１の化合物（０．２mlＤＭＳＯ／ＰＢ
Ｓ溶液中） 群ａ），ｂ），ｃ）、及びｄ）のそれぞれは２１匹の動
物から構成した。注射の後、２４時間から７日目までの
毎日動物を殺した。
雄性マウスを使用した。すべての注射は、２５ゲージ５
／８″皮下針を用いて、例１の化合物の溶液０．２mlを
腹腔内に投与した。動物に次の注射を行った。 ａ）対照（注射せず） ｂ）対照（０．２mlＤＭＳＯ） ｃ）１μｇの例１の化合物（０．２mlＤＭＳＯ／ＰＢＳ
溶液中） ｄ）１０μｇの例１の化合物（０．２mlＤＭＳＯ／ＰＢ
Ｓ溶液中） 群ａ），ｂ），ｃ）、及びｄ）のそれぞれは２１匹の動
物から構成した。注射の後、２４時間から７日目までの
毎日動物を殺した。
【００４７】毎日、各対照群の３匹の動物から脾細胞を
集め、そして該脾細胞を６０メッシュのステンレス鋼ネ
ットに通してＰＢＳを収容する５mmのペトリ皿に入れる
ことによって処理して細胞を分離した。この細胞を集
め、そして１０００rpm にて１０分間遠心分離した。上
清を廃棄し、そして５mlの低張緩衝液（０．１５Ｍ Ｎ
Ｈ4 Ｃｌ，０．０１Ｍ ＫＨＰＯ4 ，２重蒸留水に溶
解、pH７．２）で２分間処理することにより赤血球を殺
した。次に、細胞にＰＢＳを加え、そしてこの細胞を１
０００rpm にて１０分間遠心分離した。
集め、そして該脾細胞を６０メッシュのステンレス鋼ネ
ットに通してＰＢＳを収容する５mmのペトリ皿に入れる
ことによって処理して細胞を分離した。この細胞を集
め、そして１０００rpm にて１０分間遠心分離した。上
清を廃棄し、そして５mlの低張緩衝液（０．１５Ｍ Ｎ
Ｈ4 Ｃｌ，０．０１Ｍ ＫＨＰＯ4 ，２重蒸留水に溶
解、pH７．２）で２分間処理することにより赤血球を殺
した。次に、細胞にＰＢＳを加え、そしてこの細胞を１
０００rpm にて１０分間遠心分離した。
【００４８】ＰＢＳで細胞を２回洗浄し、そしてトリパ
ンブルーを用いてヘマチトメーターで計数して生存を試
験した。１０％ウシ胎児血清(Ser Lab, Sussex, イング
ランド) 、５×１０-5Ｍ ２−メルカプトエタノール及
び３％のｄ−グルタミン（Bio Lab イスラエル）（スト
ック溶液２mM×１０００非必須アミノ酸）(Bio Lab,イ
スラエル）（ストック溶液×１００）及びピルビン酸ナ
トリウム(Bio Lab, イスラエル）（ストック溶液１mM×
１００）を含有する富化されたＲＰＭＩを用いて細胞を
１０7 細胞／mlの濃度にした。各実験群からの追加の３
匹ずつの動物を殺し、そして各脾臓を同じ方法を用いて
別々に処理した。
ンブルーを用いてヘマチトメーターで計数して生存を試
験した。１０％ウシ胎児血清(Ser Lab, Sussex, イング
ランド) 、５×１０-5Ｍ ２−メルカプトエタノール及
び３％のｄ−グルタミン（Bio Lab イスラエル）（スト
ック溶液２mM×１０００非必須アミノ酸）(Bio Lab,イ
スラエル）（ストック溶液×１００）及びピルビン酸ナ
トリウム(Bio Lab, イスラエル）（ストック溶液１mM×
１００）を含有する富化されたＲＰＭＩを用いて細胞を
１０7 細胞／mlの濃度にした。各実験群からの追加の３
匹ずつの動物を殺し、そして各脾臓を同じ方法を用いて
別々に処理した。
【００４９】細胞混合物を２群に分けた。 （ａ）コンカナバリン−Ａ（ＣＯＮ Ａ）が添加され
た、１０7 細胞／ml富化ＲＰＭＩ濃度の細胞。これらの
細胞を５mmのペトリ皿（ＮＵＮＣ）中で３７℃，７．５
％ＣＯ2 のもとで２４時間インキュベートした。上清を
集め、１，６００rpm にて１０分間遠心分離し、そして
使用するまで４℃で貯蔵した。これらの上清をＩＬ−２
及びＣＳＦ活性について測定した。
た、１０7 細胞／ml富化ＲＰＭＩ濃度の細胞。これらの
細胞を５mmのペトリ皿（ＮＵＮＣ）中で３７℃，７．５
％ＣＯ2 のもとで２４時間インキュベートした。上清を
集め、１，６００rpm にて１０分間遠心分離し、そして
使用するまで４℃で貯蔵した。これらの上清をＩＬ−２
及びＣＳＦ活性について測定した。
【００５０】（ｂ）ＣＯＮ Ａを添加しないで３７℃，
７．５％ＣＯ2 のもとで９６時間インキュベートされ
た、１０7 細胞／ml富化ＲＰＭＩの濃度の細胞。上清を
集め、遠心分離し、そして使用するまで４℃にて貯蔵し
た。これらの上清をＣＳＦ活性について測定した。細胞
のインキュベーションに先立ち、培養プレートからサン
プルを採取し、そして細胞遠心分離 (cytocentrifugati
on) により培養物の斑点を作った。スライドを May-Gru
nwald-Giemsa（１：１０）により染色し、そして組織学
的に評価した。放射性チミジン測定を用いてＩＬ−２活
性を決定した。
７．５％ＣＯ2 のもとで９６時間インキュベートされ
た、１０7 細胞／ml富化ＲＰＭＩの濃度の細胞。上清を
集め、遠心分離し、そして使用するまで４℃にて貯蔵し
た。これらの上清をＣＳＦ活性について測定した。細胞
のインキュベーションに先立ち、培養プレートからサン
プルを採取し、そして細胞遠心分離 (cytocentrifugati
on) により培養物の斑点を作った。スライドを May-Gru
nwald-Giemsa（１：１０）により染色し、そして組織学
的に評価した。放射性チミジン測定を用いてＩＬ−２活
性を決定した。
【００５１】ＩＬ−２活性の測定 １．ＩＬ−２依存性セルラインＣＴＬＤの増殖によりＩ
Ｌ−２活性について上清を試験した。このＩＬ−２測定
は、これらの培養されたＴ−細胞系のＩＬ−２依存性増
殖を基礎にする。ＩＬ−２依存培養から収得され、洗浄
され、そしてＩＬ−２不存在下の培養に戻されたＴ−細
胞は２４時間以内に常に死ぬ。培養されたＴ−細胞の複
製の指標としてトリチウム化チミジンの取り込み（ 3Ｈ
−ＴｄＲ）を用いることにより、ＩＬ−２マイクロアッ
セイが上記のようにして調製された上清中のＩＬ−２活
性の量の非常に再現性ある定量的な表示をもたらす。
Ｌ−２活性について上清を試験した。このＩＬ−２測定
は、これらの培養されたＴ−細胞系のＩＬ−２依存性増
殖を基礎にする。ＩＬ−２依存培養から収得され、洗浄
され、そしてＩＬ−２不存在下の培養に戻されたＴ−細
胞は２４時間以内に常に死ぬ。培養されたＴ−細胞の複
製の指標としてトリチウム化チミジンの取り込み（ 3Ｈ
−ＴｄＲ）を用いることにより、ＩＬ−２マイクロアッ
セイが上記のようにして調製された上清中のＩＬ−２活
性の量の非常に再現性ある定量的な表示をもたらす。
【００５２】２．ＩＬ−２活性について条件培地を測定
するため、５×１０4 ＣＴＬＤ細胞、１０％ウシ胎児血
清及び５０％の注目の上清から成るサンプルを１mlＲＰ
ＭＩの最終容量になるように懸濁した。各サンプルから
の０．２mlずつのアリコートを９６マイクロウエル組織
培養フルート（ＮＵＮＣ）の４個のウエルに入れた。条
件調節された培地を、すべての測定における参照とし
て、既知量のＩＬ−２を含有するＣＯＮ Ａにより刺激
された Charles Riverラット脾細胞の培養物から得た。
するため、５×１０4 ＣＴＬＤ細胞、１０％ウシ胎児血
清及び５０％の注目の上清から成るサンプルを１mlＲＰ
ＭＩの最終容量になるように懸濁した。各サンプルから
の０．２mlずつのアリコートを９６マイクロウエル組織
培養フルート（ＮＵＮＣ）の４個のウエルに入れた。条
件調節された培地を、すべての測定における参照とし
て、既知量のＩＬ−２を含有するＣＯＮ Ａにより刺激
された Charles Riverラット脾細胞の培養物から得た。
【００５３】３．マイクロウエルを３７℃にて２４時間
培養し、次に１マイクロキュリー／ウエルの 3Ｈ−メチ
ル−チミジンを加えた。次に、細胞をさらに一夜インキ
ュベートし、細胞採集機で採取し、そしてβ−シンチレ
ーター中で計数した。結果、カウント／分（ＣＰＭ）は
次の通りであった。この結果は、上清中に存在するＩＬ
−２の相対量を示す。 ａ）対照（注射せず） ｂ）対照（０．２mlＤＭＳＯ） ｃ）１μｇの例１の化合物（０．２mlのＤＭＳＯ／ＰＢ
Ｓ溶液中） ｄ）１０μｇの例１の化合物（０．２mlのＤＭＳＯ／Ｐ
ＢＳ溶液中）
培養し、次に１マイクロキュリー／ウエルの 3Ｈ−メチ
ル−チミジンを加えた。次に、細胞をさらに一夜インキ
ュベートし、細胞採集機で採取し、そしてβ−シンチレ
ーター中で計数した。結果、カウント／分（ＣＰＭ）は
次の通りであった。この結果は、上清中に存在するＩＬ
−２の相対量を示す。 ａ）対照（注射せず） ｂ）対照（０．２mlＤＭＳＯ） ｃ）１μｇの例１の化合物（０．２mlのＤＭＳＯ／ＰＢ
Ｓ溶液中） ｄ）１０μｇの例１の化合物（０．２mlのＤＭＳＯ／Ｐ
ＢＳ溶液中）
【００５４】
【表６】 ＊ 対照動物からの脾臓を、動物から取り出した後に一
緒にした。
緒にした。
【００５５】例４ この例は、ヒト単核細胞からのＩＬ−２生産の例１の化
合物による刺激を記載する。静脈全血（ヘパリン、 Eva
ns, １０IU／ml血液を添加）をＲＰＭＩにより１：１の
比率で稀釈した。この稀釈された血液を、Lymphoprep
(Nylgard & Co, オスロー, ノルウエー、密度１．０７
７ｇ／ml）上に、稀釈血液２部対 Lymphoprep１部の割
合で徐々に置いた。
合物による刺激を記載する。静脈全血（ヘパリン、 Eva
ns, １０IU／ml血液を添加）をＲＰＭＩにより１：１の
比率で稀釈した。この稀釈された血液を、Lymphoprep
(Nylgard & Co, オスロー, ノルウエー、密度１．０７
７ｇ／ml）上に、稀釈血液２部対 Lymphoprep１部の割
合で徐々に置いた。
【００５６】各チューブに３mlのLymphoprep及び６〜７
mlの稀釈された血液を入れた。このチューブを１６００
rpm 、室温にて３０分間遠心分離した。遠心分離の後、
単核細胞を界面画分から集め、そしてＲＰＭＩで３回洗
浄した。この細胞をＲＰＭＩ中に再懸濁し、生存を試験
するためにトリパンブルーを用いてヘマチトメーター上
で計数し、そして富化ＲＰＭＩ中に１×１０6 細胞／ml
の濃度にした。５０μｇ／ml〜５pg／mlの範囲で異る濃
度の例１の化合物を、１０％容量の細胞混合物に加え
た。各サンプルからの０．２mlのアリコートをマイクロ
プレート（ＮＵＮＣ）のウエル（３個）中に入れた。
mlの稀釈された血液を入れた。このチューブを１６００
rpm 、室温にて３０分間遠心分離した。遠心分離の後、
単核細胞を界面画分から集め、そしてＲＰＭＩで３回洗
浄した。この細胞をＲＰＭＩ中に再懸濁し、生存を試験
するためにトリパンブルーを用いてヘマチトメーター上
で計数し、そして富化ＲＰＭＩ中に１×１０6 細胞／ml
の濃度にした。５０μｇ／ml〜５pg／mlの範囲で異る濃
度の例１の化合物を、１０％容量の細胞混合物に加え
た。各サンプルからの０．２mlのアリコートをマイクロ
プレート（ＮＵＮＣ）のウエル（３個）中に入れた。
【００５７】このマイクロプレートを３７℃にて７２時
間インキュベートし、この後 3Ｈ−メチルチミジン、１
μCi／ウエル(Nuclear Research Center, イスラエル）
を培養物に加えた。次に、細胞を一夜インキュベート
し、そして細胞採取機で集めた。ヒト単核細胞の増殖
は、１〜１０ng／ml細胞の範囲の例１の化合物中で５〜
６倍増加し、従って例１の化合物は単核細胞のサブセッ
ト中でのＩＬ−２の生産を誘導して観察された増殖をも
たらし、そして／又は与えられた集団中で誘導されたレ
セプターの形成をもたらし、これがさらに増殖をもたら
すかもしれないことが示唆される。
間インキュベートし、この後 3Ｈ−メチルチミジン、１
μCi／ウエル(Nuclear Research Center, イスラエル）
を培養物に加えた。次に、細胞を一夜インキュベート
し、そして細胞採取機で集めた。ヒト単核細胞の増殖
は、１〜１０ng／ml細胞の範囲の例１の化合物中で５〜
６倍増加し、従って例１の化合物は単核細胞のサブセッ
ト中でのＩＬ−２の生産を誘導して観察された増殖をも
たらし、そして／又は与えられた集団中で誘導されたレ
セプターの形成をもたらし、これがさらに増殖をもたら
すかもしれないことが示唆される。
【００５８】例５ この例は、実験的に誘発された腫瘍に対する例１の化合
物のイン−ビトロ効果を示す。３７℃にて３０分間連続
的に振とうしながら１．０mlのオリーブ油(Petra等、Ca
ncer １９：３０２，１９６１）中に２mgのメチルクロ
ランスレン（ＭＣＡ，シグマ，米国）を溶解することに
より０．２％発癌剤溶液を調製した。６〜８週齢のＣ3
Ｈｅｂマウスに０．６mgＭＣＡ／０．３ml溶剤／マウス
の後右腿に皮下注射した。
物のイン−ビトロ効果を示す。３７℃にて３０分間連続
的に振とうしながら１．０mlのオリーブ油(Petra等、Ca
ncer １９：３０２，１９６１）中に２mgのメチルクロ
ランスレン（ＭＣＡ，シグマ，米国）を溶解することに
より０．２％発癌剤溶液を調製した。６〜８週齢のＣ3
Ｈｅｂマウスに０．６mgＭＣＡ／０．３ml溶剤／マウス
の後右腿に皮下注射した。
【００５９】２１〜３０日後、誘発された腫瘍を外科的
に摘出し、６０メッシュのステンレス鋼製ネットに圧し
通して細胞を分離した。次に、これらの細胞を、５〜８
週齢のＣ3 Ｈｅｂマウスの後右腿に、１０6 細胞／０．
３mlＰＢＳ／マウスの量で皮下針２５ゲージ５／８″に
より皮下注射し、さらに腫瘍の形成を誘発した。腫瘍細
胞を注射して５日後、触知し得る腫瘍が誘発された。次
に、動物を下記のように処理した。
に摘出し、６０メッシュのステンレス鋼製ネットに圧し
通して細胞を分離した。次に、これらの細胞を、５〜８
週齢のＣ3 Ｈｅｂマウスの後右腿に、１０6 細胞／０．
３mlＰＢＳ／マウスの量で皮下針２５ゲージ５／８″に
より皮下注射し、さらに腫瘍の形成を誘発した。腫瘍細
胞を注射して５日後、触知し得る腫瘍が誘発された。次
に、動物を下記のように処理した。
【００６０】ａ）対照（０．２mlの４０％ＤＭＳＯ−６
０％ＰＢＳ、ＩＰ１日後誘発された腫瘍は触知可能） ｂ）１０μｇの例１の化合物を５匹のマウスにＩＰ
（０．２mlの４０％ＤＭＳＯ−６０％ＰＢＳ中、３日後
誘発された腫瘍は触知可能であり、そして同じ溶剤中１
０μｇの化合物の２回目の注射を第１回目の注射の５日
後に、５匹のマウス中３匹に行った。） １３日後に腫瘍を摘出し、そして体積を測定した。結果
を下の表に示す。すべての動物が最初の注射の後３５〜
３８日で死んだ。
０％ＰＢＳ、ＩＰ１日後誘発された腫瘍は触知可能） ｂ）１０μｇの例１の化合物を５匹のマウスにＩＰ
（０．２mlの４０％ＤＭＳＯ−６０％ＰＢＳ中、３日後
誘発された腫瘍は触知可能であり、そして同じ溶剤中１
０μｇの化合物の２回目の注射を第１回目の注射の５日
後に、５匹のマウス中３匹に行った。） １３日後に腫瘍を摘出し、そして体積を測定した。結果
を下の表に示す。すべての動物が最初の注射の後３５〜
３８日で死んだ。
【００６１】
【表７】 例６ 例５の方法に従って、７週齢のＢａｌｂ−ｃマウスにメ
チルクロランスレンを注射して線維肉腫細胞の形成を誘
発した。試験動物を２群に分けた。 ａ）対照（０．２mlＩＰ，４０％ＤＭＳＯ−６０％ＰＢ
Ｓ） ｂ）１０μｇの例１の化合物（０．２mlの４０％ＤＭＳ
Ｏ−６０％ＰＢＳ中、次の表に示す間隔でＩＰ）
チルクロランスレンを注射して線維肉腫細胞の形成を誘
発した。試験動物を２群に分けた。 ａ）対照（０．２mlＩＰ，４０％ＤＭＳＯ−６０％ＰＢ
Ｓ） ｂ）１０μｇの例１の化合物（０．２mlの４０％ＤＭＳ
Ｏ−６０％ＰＢＳ中、次の表に示す間隔でＩＰ）
【００６２】
【表８】 ＊：対象 （１）：３９日目は、例１の化合物の毒性を決定するた
め投与量の増加を開始した日である。群（ｂ）の死亡率
は、投与量を増加した直後まで０であった。
め投与量の増加を開始した日である。群（ｂ）の死亡率
は、投与量を増加した直後まで０であった。
【００６３】例７ この例は、外来刺激剤として例１の化合物を使用する、
マウス脾細胞からのＩＬ−２及びＣＳＦのイン−ビトロ
生産を記載する。６〜８週齢の雄性Ｂａｌｂ−ｃマウス
１５匹から脾臓を摘出した。この脾細胞を６０メッシュ
（米国標準）のステンレス鋼ネットを通してＰＢＳを収
容する５mmのペトリ皿に圧し出して細胞を分離した。次
にこの細胞を遠心チューブに集め、そして１０００rpm
にて１０分間回転せしめた。
マウス脾細胞からのＩＬ−２及びＣＳＦのイン−ビトロ
生産を記載する。６〜８週齢の雄性Ｂａｌｂ−ｃマウス
１５匹から脾臓を摘出した。この脾細胞を６０メッシュ
（米国標準）のステンレス鋼ネットを通してＰＢＳを収
容する５mmのペトリ皿に圧し出して細胞を分離した。次
にこの細胞を遠心チューブに集め、そして１０００rpm
にて１０分間回転せしめた。
【００６４】上清を廃棄し、そして細胞を５mlの低張緩
衝液（２重蒸留水に溶解した０．１５Ｍ ＮＨ4 Ｃｌ，
０．０１Ｍ ＫＨＣＯ3 ，pH７．２）により正確に２分
間処理した。次に、細胞にＰＢＳを加え、そして試験管
を１０００rpm にて１０分間遠心分離した。細胞を２回
すすぎ、そして生存を試験するためにトリパンブルーを
用いながらヘマチトメーターで計数した。細胞を１０7
生存細胞／mlの濃度にした。この細胞を、１mlの４０％
ＤＭＳＯ−６０％ＰＢＳ中種々の濃度の例１の化合物と
接触せしめた。次の表は、種々の量の例１の化合物によ
って得られた、ＩＬ−２活性及びコロニー刺激因子の誘
導を示す。
衝液（２重蒸留水に溶解した０．１５Ｍ ＮＨ4 Ｃｌ，
０．０１Ｍ ＫＨＣＯ3 ，pH７．２）により正確に２分
間処理した。次に、細胞にＰＢＳを加え、そして試験管
を１０００rpm にて１０分間遠心分離した。細胞を２回
すすぎ、そして生存を試験するためにトリパンブルーを
用いながらヘマチトメーターで計数した。細胞を１０7
生存細胞／mlの濃度にした。この細胞を、１mlの４０％
ＤＭＳＯ−６０％ＰＢＳ中種々の濃度の例１の化合物と
接触せしめた。次の表は、種々の量の例１の化合物によ
って得られた、ＩＬ−２活性及びコロニー刺激因子の誘
導を示す。
【００６５】
【表９】 μｇ＝マイクログラム ng＝ナノグラム pg＝ピコグラム。 ＤＭＳＯ溶剤を注射された対照動物は４，０００〜５，
０００ＣＰＭのＩＬ−２ベースライン、及び７０〜８０
／コロニー／皿のＣＳＦを示すことが見出された。
０００ＣＰＭのＩＬ−２ベースライン、及び７０〜８０
／コロニー／皿のＣＳＦを示すことが見出された。
【００６６】例８ 前記のようにしてヒト単核細胞を得、そして異る濃度の
例１の化合物の存在下で、１０6 細胞／ml富化ＲＰＭＩ
の濃度で７２時間培養した。培養上清を集め、遠心分離
し、そして５０％の容量の上清を用いてＩＬ−２依存性
セルラインＣＴＬＤの増殖を支持するその能力を測定す
ることによりＩＬ−２活性を試験した。次の表はこの測
定の結果を示す。
例１の化合物の存在下で、１０6 細胞／ml富化ＲＰＭＩ
の濃度で７２時間培養した。培養上清を集め、遠心分離
し、そして５０％の容量の上清を用いてＩＬ−２依存性
セルラインＣＴＬＤの増殖を支持するその能力を測定す
ることによりＩＬ−２活性を試験した。次の表はこの測
定の結果を示す。
【００６７】
【表１０】
【００６８】例９ この例は、ヒト単核細胞からのＩＬ−２生産の例２の化
合物による刺激を記載する。静脈全血（ヘパリン、 Eva
ns, １０IU／ml血液を添加）をＲＰＭＩにより１：１の
比率で稀釈した。この稀釈された血液を、Lymphoprep
(Nylgard & Co, オスロー, ノルウエー、密度１．０７
７ｇ／ml）上に、稀釈血液２部対 Lymphoprep１部の割
合で徐々に置いた。各チューブに３mlのLymphoprep及び
６〜７mlの稀釈された血液を入れた。
合物による刺激を記載する。静脈全血（ヘパリン、 Eva
ns, １０IU／ml血液を添加）をＲＰＭＩにより１：１の
比率で稀釈した。この稀釈された血液を、Lymphoprep
(Nylgard & Co, オスロー, ノルウエー、密度１．０７
７ｇ／ml）上に、稀釈血液２部対 Lymphoprep１部の割
合で徐々に置いた。各チューブに３mlのLymphoprep及び
６〜７mlの稀釈された血液を入れた。
【００６９】このチューブを１６００rpm 、室温にて３
０分間遠心分離した。遠心分離の後、単核細胞を界面画
分から集め、そしてＲＰＭＩで３回洗浄した。この細胞
をＲＰＭＩ中に再懸濁し、生存を試験するためにトリパ
ンブルーを用いてヘマチトメーター上で計数し、そして
富化ＲＰＭＩ中に１×１０6 細胞／mlの濃度にした。５
０μｇ／ml〜１ng／mlの範囲で異る濃度の例２の化合物
を、１０％容量の細胞混合物に加えた。各サンプルから
の０．２mlのアリコートをマイクロプレート（ＮＵＮ
Ｃ）のウエル（３個）中に入れた。
０分間遠心分離した。遠心分離の後、単核細胞を界面画
分から集め、そしてＲＰＭＩで３回洗浄した。この細胞
をＲＰＭＩ中に再懸濁し、生存を試験するためにトリパ
ンブルーを用いてヘマチトメーター上で計数し、そして
富化ＲＰＭＩ中に１×１０6 細胞／mlの濃度にした。５
０μｇ／ml〜１ng／mlの範囲で異る濃度の例２の化合物
を、１０％容量の細胞混合物に加えた。各サンプルから
の０．２mlのアリコートをマイクロプレート（ＮＵＮ
Ｃ）のウエル（３個）中に入れた。
【００７０】このマイクロプレートを３７℃にて７２時
間インキュベートし、この後 3Ｈ−メチルチミジン、１
μCi／ウエル(Nuclear Research Center, イスラエル）
を培養物に加えた。次に、細胞を一夜インキュベート
し、そして細胞採取機で集めた。ヒト単核細胞の増殖
は、１〜１０ng／ml細胞の範囲の例２の化合物中で１０
倍増加し、従って例２の化合物は単核細胞のサブセット
中でのＩＬ−２の生産を誘導して観察された増殖をもた
らし、そして／又は与えられた集団中で誘導されたレセ
プターの形成をもたらし、これがさらに増殖をもたらす
かもしれないことが示唆される。
間インキュベートし、この後 3Ｈ−メチルチミジン、１
μCi／ウエル(Nuclear Research Center, イスラエル）
を培養物に加えた。次に、細胞を一夜インキュベート
し、そして細胞採取機で集めた。ヒト単核細胞の増殖
は、１〜１０ng／ml細胞の範囲の例２の化合物中で１０
倍増加し、従って例２の化合物は単核細胞のサブセット
中でのＩＬ−２の生産を誘導して観察された増殖をもた
らし、そして／又は与えられた集団中で誘導されたレセ
プターの形成をもたらし、これがさらに増殖をもたらす
かもしれないことが示唆される。
【００７１】例１０ １００mlのＰＢＳ溶液（上記の組成を有する）に例１の
化合物５．０mgを無菌条件下で加える。この混合物を超
音波処理機に入れ、４時間超音波処理する。４時間の
後、化合物が溶解して１０μｇ／０．２mlの濃度とな
る。
化合物５．０mgを無菌条件下で加える。この混合物を超
音波処理機に入れ、４時間超音波処理する。４時間の
後、化合物が溶解して１０μｇ／０．２mlの濃度とな
る。
【００７２】
【表１１】 例１１ 例１０に記載したＰＢＳを用いて、無菌条件下で電気作
動振とう機で振とうすることにより、例１の化合物５．
０mgを溶解して１０μｇ／０．２mlの溶液を得る。
動振とう機で振とうすることにより、例１の化合物５．
０mgを溶解して１０μｇ／０．２mlの溶液を得る。
【００７３】例１２ 例１の化合物５．０mgを、無菌条件下での攪拌により２
０mlのグリセリンに溶解する。次に８０mlのＰＢＳを加
えて１０μｇ／０．２mlの溶液を形成する。例１の化合
物は次のように溶解することが決定された。 ４０％グリセリン／６０％ＰＢＳ ６．０ｇ／ｌ ２０％グリセリン／８０％ＰＢＳ １．３ｇ／ｌ １０％グリセリン／９０％ＰＢＳ １．０ｇ／ｌ
０mlのグリセリンに溶解する。次に８０mlのＰＢＳを加
えて１０μｇ／０．２mlの溶液を形成する。例１の化合
物は次のように溶解することが決定された。 ４０％グリセリン／６０％ＰＢＳ ６．０ｇ／ｌ ２０％グリセリン／８０％ＰＢＳ １．３ｇ／ｌ １０％グリセリン／９０％ＰＢＳ １．０ｇ／ｌ
【００７４】例１３ この例は、リンホカインの誘導に対する例１及び例２の
化合物の経口投与の効果を示す。例１及び例２の化合物
を６〜８週齢の雄性Ｂａｌｂ−ｃマウスに投与した。例
１の化合物は飲用水中１０μｇ／ml、及び１μｇ／mlと
し、例２の化合物は飲用水中２５μｇ／ml、１０μｇ／
ml、及び１μｇ／mlとして投与した。
化合物の経口投与の効果を示す。例１及び例２の化合物
を６〜８週齢の雄性Ｂａｌｂ−ｃマウスに投与した。例
１の化合物は飲用水中１０μｇ／ml、及び１μｇ／mlと
し、例２の化合物は飲用水中２５μｇ／ml、１０μｇ／
ml、及び１μｇ／mlとして投与した。
【００７５】この水溶液は、化合物をＰＢＳ中に５０μ
ｇ／mlＰＢＳの濃度に溶解し、そして得られた溶液を所
望の濃度に稀釈することにより調製した。化合物を４日
間にわたって投与した。液の正確な摂取量を毎日記録し
た。４日後、マウスを殺し、そして脾臓を摘出し、そし
て例３に記載したようにして処理した。細胞を、１０ 7
細胞／mlの濃度で、２μｇ／mlのＣＯＮ−Ａを含有する
富化ＲＰＭＩ中で３７℃にて２４時間インキュベートし
た。上清を集め、そしてＩＬ−２について試験した。
ｇ／mlＰＢＳの濃度に溶解し、そして得られた溶液を所
望の濃度に稀釈することにより調製した。化合物を４日
間にわたって投与した。液の正確な摂取量を毎日記録し
た。４日後、マウスを殺し、そして脾臓を摘出し、そし
て例３に記載したようにして処理した。細胞を、１０ 7
細胞／mlの濃度で、２μｇ／mlのＣＯＮ−Ａを含有する
富化ＲＰＭＩ中で３７℃にて２４時間インキュベートし
た。上清を集め、そしてＩＬ−２について試験した。
【００７６】
【表１２】 例１の化合物を粉末シュークロースと１０分に混合し、
そして２５mgの粉末シュークロース中１０μｇの例１の
化合物を各マウスの口の中に入れた。２４時間後マウス
を殺し、そして脾臓を前記のようにして処理した。ＩＬ
−２含量は次の通りであった。
そして２５mgの粉末シュークロース中１０μｇの例１の
化合物を各マウスの口の中に入れた。２４時間後マウス
を殺し、そして脾臓を前記のようにして処理した。ＩＬ
−２含量は次の通りであった。
【００７７】
【表１３】 この実験は、例１の化合物が乾燥形で投与された場合、
又は水性稀釈剤中で加水分解された場合に、リンホカイ
ン生産の誘導について活性であることを示す。
又は水性稀釈剤中で加水分解された場合に、リンホカイ
ン生産の誘導について活性であることを示す。
【００７８】例１４ 酸化テルル（０．５モル）を２５０mlの１，２−エタン
ジオール（過剰）に懸濁し、そして混合物をわずかな真
空下で９０℃にて１６時間加熱した。白色結晶性生成物
が得られた。この物質を濾過により分離し、乾燥し、そ
して次に１５０℃（０．２５mmHg）での昇華により精製
した。ＪＡＣＳ１０３，２３４０−２３４７（１９８
１）を参照のこと。 元素分析 Ｃ4 Ｈ8 Ｏ4 Ｔｅ
ジオール（過剰）に懸濁し、そして混合物をわずかな真
空下で９０℃にて１６時間加熱した。白色結晶性生成物
が得られた。この物質を濾過により分離し、乾燥し、そ
して次に１５０℃（０．２５mmHg）での昇華により精製
した。ＪＡＣＳ１０３，２３４０−２３４７（１９８
１）を参照のこと。 元素分析 Ｃ4 Ｈ8 Ｏ4 Ｔｅ
【００７９】
【表１４】 この化合物は次の構造を有する。
【００８０】
【化８】
【００８１】例１５ テトラヒドロフラン（７０ml）中ＴｅＣｌ4 （０．０１
５モル）及び１，２−プロパンジオール（０．０３モ
ル）の攪拌された溶液に、−４０℃にて３０mlのテトラ
ヒドロフラン中トリエチルアミン（０．０６）を滴加し
た。トリエチルアミン塩酸塩の白色沈澱を濾過により除
去した。濾液を室温にて濃縮し、そして白色油状結晶を
得、そして昇華（１２０℃，０．２５mmHg）により精製
した。 Ｍ．Ｓ．ｍ／ｅ＝２０４，２７８。 この化合物は次の構造を有する。
５モル）及び１，２−プロパンジオール（０．０３モ
ル）の攪拌された溶液に、−４０℃にて３０mlのテトラ
ヒドロフラン中トリエチルアミン（０．０６）を滴加し
た。トリエチルアミン塩酸塩の白色沈澱を濾過により除
去した。濾液を室温にて濃縮し、そして白色油状結晶を
得、そして昇華（１２０℃，０．２５mmHg）により精製
した。 Ｍ．Ｓ．ｍ／ｅ＝２０４，２７８。 この化合物は次の構造を有する。
【００８２】
【化９】 例１６ 例１の方法を用いて、四塩化テルルと、対応するジオー
ルとから次の化合物を製造した。
ルとから次の化合物を製造した。
【００８３】
【化１０】
【００８４】
【化１１】
【００８５】例１７ 下記の化合物を、１０μｇ／ml〜１×１０-6μｇ／ml細
胞混合物の範囲の種々の濃度においてイン−ビトロ試験
した。６〜８週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から
細胞を得た。脾臓を６０メッシュのステンレス鋼ストレ
ーターに圧し通して細胞を分離した。低張緩衝液（２重
蒸留水に溶解した０．１５Ｍ ＮＨ4 Ｃｌ，０．００１
Ｍ ＫＨＣＯ3 ，pH７．２１）で２分間処理することに
より赤血球を溶解した。
胞混合物の範囲の種々の濃度においてイン−ビトロ試験
した。６〜８週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から
細胞を得た。脾臓を６０メッシュのステンレス鋼ストレ
ーターに圧し通して細胞を分離した。低張緩衝液（２重
蒸留水に溶解した０．１５Ｍ ＮＨ4 Ｃｌ，０．００１
Ｍ ＫＨＣＯ3 ，pH７．２１）で２分間処理することに
より赤血球を溶解した。
【００８６】残った細胞を２回すすぎ、そして１０7 細
胞／ml富化ＲＰＭＩの濃度にした。次に、細胞に試験化
合物を加え、そして７．５％ＣＯ2 の存在下で３７℃に
て２４時間インキュベートした。次に上清を集め、そし
てＩＬ−２依存性セルラインＣＴＤＬの増殖によりＩＬ
−２活性について試験した。これらの実験は、１μｇ／
ml細胞混合物の濃度において、ほとんどの化合物がＩＬ
−２分泌に対して最大の効果を発揮することを示した。
胞／ml富化ＲＰＭＩの濃度にした。次に、細胞に試験化
合物を加え、そして７．５％ＣＯ2 の存在下で３７℃に
て２４時間インキュベートした。次に上清を集め、そし
てＩＬ−２依存性セルラインＣＴＤＬの増殖によりＩＬ
−２活性について試験した。これらの実験は、１μｇ／
ml細胞混合物の濃度において、ほとんどの化合物がＩＬ
−２分泌に対して最大の効果を発揮することを示した。
【００８７】
【表１５】
【００８８】例１８ この例は、ヒト単核細胞（ＭＮＣ）のＩＬ−２レセプタ
ーの誘導に対する例１の化合物、例１６（ａ）の化合
物、及びＴｅＯ2 の刺激効果を示す。ヒトＭＮＣを１０
6 細胞／mlＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳの濃度にした。０．
２mlのアリコートをマイクロディッシュの２個のウエル
に入れ、そしてプレートを３７℃にて２４時間インキュ
ベートした。
ーの誘導に対する例１の化合物、例１６（ａ）の化合
物、及びＴｅＯ2 の刺激効果を示す。ヒトＭＮＣを１０
6 細胞／mlＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳの濃度にした。０．
２mlのアリコートをマイクロディッシュの２個のウエル
に入れ、そしてプレートを３７℃にて２４時間インキュ
ベートした。
【００８９】次に、ウエルをＲＰＭＩで２回すすぎ、そ
して細胞を２０IU／mlのＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳ中組換
ＩＬ−２に再懸濁した。プレートをさらに４８時間イン
キュベートし、そして収得の前に 3Ｈチミジンにより２
４時間ラベルした。Gillis等、 J.Immunol. １２０，２
０２７（１９７８）に記載されているようにして、 3Ｈ
Ｔの取り込みにより増殖を測定した。結果を cpmで表わ
す。
して細胞を２０IU／mlのＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳ中組換
ＩＬ−２に再懸濁した。プレートをさらに４８時間イン
キュベートし、そして収得の前に 3Ｈチミジンにより２
４時間ラベルした。Gillis等、 J.Immunol. １２０，２
０２７（１９７８）に記載されているようにして、 3Ｈ
Ｔの取り込みにより増殖を測定した。結果を cpmで表わ
す。
【００９０】
【表１６】
【００９１】
【表１７】
【００９２】例１９ この例は、ヒト単核細胞の増殖に対するこの発明の化合
物の刺激効果を示す。Ficoll／Hypaque グラジエント上
にヘパリン処理された血液を重層することによりヒト単
核細胞を得た。単核細胞を富化ＲＰＭＩに再懸濁し、３
回すすぎ、そして５×１０5 細胞／ml富化ＲＰＭＩの濃
度にした。
物の刺激効果を示す。Ficoll／Hypaque グラジエント上
にヘパリン処理された血液を重層することによりヒト単
核細胞を得た。単核細胞を富化ＲＰＭＩに再懸濁し、３
回すすぎ、そして５×１０5 細胞／ml富化ＲＰＭＩの濃
度にした。
【００９３】０．００５μｇ〜５μｇ／細胞混合物の範
囲の種々の濃度の例１及び例２の化合物を細胞に加え
た。各サンプルの０．２mlのアリコートをマイクロプレ
ートのウエル（３個）に入れた。マイクロプレートを３
７℃にて７２時間インキュベートし、次にこれらを 3Ｈ
メチル−チミジン１μCi／ウエルによりさらに２４時間
ラベルした。次に細胞を細胞採取機により集めた。
囲の種々の濃度の例１及び例２の化合物を細胞に加え
た。各サンプルの０．２mlのアリコートをマイクロプレ
ートのウエル（３個）に入れた。マイクロプレートを３
７℃にて７２時間インキュベートし、次にこれらを 3Ｈ
メチル−チミジン１μCi／ウエルによりさらに２４時間
ラベルした。次に細胞を細胞採取機により集めた。
【００９４】
【表１８】
【００９５】
【表１９】 ＴｅＯ2 については、試験したすべての濃度において有
意な効果が観察されなかった。
意な効果が観察されなかった。
【００９６】例２０ 例４の方法を用いて、ヒト単核細胞を、ＰＨＡにより誘
導した後に、又は正常な供与体からの、及び全身性紅斑
性狼瘡に罹患した患者からの刺激されていない細胞にお
いて、ＩＬ−２を生産するその能力について試験した。
ＩＬ−２含量は、ＩＬ−２依存性セルラインＣＴＬＤを
用いて例３の方法に従って試験した。結果を次の表に示
す。
導した後に、又は正常な供与体からの、及び全身性紅斑
性狼瘡に罹患した患者からの刺激されていない細胞にお
いて、ＩＬ−２を生産するその能力について試験した。
ＩＬ−２含量は、ＩＬ−２依存性セルラインＣＴＬＤを
用いて例３の方法に従って試験した。結果を次の表に示
す。
【００９７】
【表２０】
【００９８】例２１ この例はＩＬ−２のレセプター部位の存在を検出するた
めの測定を提供する。ヒト単核細胞を例１の化合物及び
ＴｅＯ2 の存在下で２４時間インキュベートした。細胞
をＰＢＳで２回洗浄し、そして次に、ウチヤマ等、J.Im
munol ．１２６，１３９８（１９８１）に記載されてい
るように、ＩＬ−２に対する特異的フルオロレッセイン
化抗体と共にインキュベートした。この結果、対照にお
いて２％の細胞が陽性であり；ＰＨＡの存在下で８０％
の細胞が陽性であり、そして例１の化合物１μｇ／mlの
存在下で２０％の細胞が陽性であることが見出された。
ＴｅＯ2 は１μｇ／mlのレベルにおいて５％の陽性細胞
を与えた。
めの測定を提供する。ヒト単核細胞を例１の化合物及び
ＴｅＯ2 の存在下で２４時間インキュベートした。細胞
をＰＢＳで２回洗浄し、そして次に、ウチヤマ等、J.Im
munol ．１２６，１３９８（１９８１）に記載されてい
るように、ＩＬ−２に対する特異的フルオロレッセイン
化抗体と共にインキュベートした。この結果、対照にお
いて２％の細胞が陽性であり；ＰＨＡの存在下で８０％
の細胞が陽性であり、そして例１の化合物１μｇ／mlの
存在下で２０％の細胞が陽性であることが見出された。
ＴｅＯ2 は１μｇ／mlのレベルにおいて５％の陽性細胞
を与えた。
【００９９】例２２ West Nile ウイルス（ＷＮＶ）の感染に対する例１の化
合物の効果を決定した。ＷＮＶはフラビウイルスグルー
プのタゴウイルスであって正単鎖ＲＮＡウイルスであ
り、これをマウスにＩＰ注射した場合、中枢神経系の極
度の破壊のため動物を５〜８日以内に殺す。この研究の
ため、ＩＣＲマウス（３週齢）に、１０3又は１０4 Ｌ
Ｄ50ユニット／マウスの濃度でこのウイルスをＩＰ注射
した。
合物の効果を決定した。ＷＮＶはフラビウイルスグルー
プのタゴウイルスであって正単鎖ＲＮＡウイルスであ
り、これをマウスにＩＰ注射した場合、中枢神経系の極
度の破壊のため動物を５〜８日以内に殺す。この研究の
ため、ＩＣＲマウス（３週齢）に、１０3又は１０4 Ｌ
Ｄ50ユニット／マウスの濃度でこのウイルスをＩＰ注射
した。
【０１００】−１日目（ウイルスの注射の１日前）及び
ウイルスの注射の６日後に、例１の化合物１０μｇ／
０．２mlＰＢＳ／マウスを注射した。次の表は、このよ
うな１つの実験の予備的結果を示す。この表からわかる
ように、ウイルスのみを注射されたすべての動物は８日
後に死んだが、例１の化合物で処理された５匹の動物の
内３匹が生存し続けた。
ウイルスの注射の６日後に、例１の化合物１０μｇ／
０．２mlＰＢＳ／マウスを注射した。次の表は、このよ
うな１つの実験の予備的結果を示す。この表からわかる
ように、ウイルスのみを注射されたすべての動物は８日
後に死んだが、例１の化合物で処理された５匹の動物の
内３匹が生存し続けた。
【０１０１】
【表２１】
【０１０２】第２の実験において、マウスに１０3 ＬＤ
50のウイルスをＩＰ注射し、そして−１日、１日、２
日、及び４日に例１の化合物（１μｇ／０．２mlＰＢＳ
／マウス）を注射した。注射の８日後における実験の予
備的結果を次の表に示す。この表からわかるように、ウ
イルスのみを注射されたすべての動物は８日目に死んだ
が、例１の化合物を投与された５動物の内３匹が生存し
続けた。残った３動物の内２動物はさらに８日間生存し
続け、第３の動物はなんら臨床症状を現わすことなく生
存し続けた。
50のウイルスをＩＰ注射し、そして−１日、１日、２
日、及び４日に例１の化合物（１μｇ／０．２mlＰＢＳ
／マウス）を注射した。注射の８日後における実験の予
備的結果を次の表に示す。この表からわかるように、ウ
イルスのみを注射されたすべての動物は８日目に死んだ
が、例１の化合物を投与された５動物の内３匹が生存し
続けた。残った３動物の内２動物はさらに８日間生存し
続け、第３の動物はなんら臨床症状を現わすことなく生
存し続けた。
【０１０３】
【表２２】
【０１０４】例２３ この例は、ＷＮＶとＩＣＲマウスマクロファージの培養
物との相互作用が感染をもたらすことを示す。種々の量
（５μｇ，１μｇ，０．１μｇ）の例１の化合物をマウ
スマクロファージの単層と２４時間インキュベートし
た。２４時間後、５μｇの例１の化合物と共にインキュ
ベートされたマクロファージは死に、他方他のマクロフ
ァージは影響されないままであった。
物との相互作用が感染をもたらすことを示す。種々の量
（５μｇ，１μｇ，０．１μｇ）の例１の化合物をマウ
スマクロファージの単層と２４時間インキュベートし
た。２４時間後、５μｇの例１の化合物と共にインキュ
ベートされたマクロファージは死に、他方他のマクロフ
ァージは影響されないままであった。
【０１０５】次に、すべての培養物に１０4 ＰＦＵ／プ
レートを感染せしめた。７２時間のインキュベーション
の後、上清を集め、そしてVera細胞に対してウイルス力
価を検定した。次の表はこのような１つの実験の予備的
結果を示す。この表からわかるように、マクロファージ
培養物と１μｇの例１の化合物とのインキュベーション
はウイルス収量の４０倍の減少をもたらし、他方例１の
化合物０．１μｇとのインキュベーションはウイルス収
量の１０倍の減少をもたらした。
レートを感染せしめた。７２時間のインキュベーション
の後、上清を集め、そしてVera細胞に対してウイルス力
価を検定した。次の表はこのような１つの実験の予備的
結果を示す。この表からわかるように、マクロファージ
培養物と１μｇの例１の化合物とのインキュベーション
はウイルス収量の４０倍の減少をもたらし、他方例１の
化合物０．１μｇとのインキュベーションはウイルス収
量の１０倍の減少をもたらした。
【０１０６】
【表２３】
【図１】図１は例１の化合物のＫＢｒ中での赤外線吸収
スペクトルを示す。
スペクトルを示す。
【図２】図２は例２の化合物のＫＢｒ中での赤外線吸収
スペクトルを示す。
スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 329/00 Ｃ０７Ｄ 329/00
Claims (3)
- 【請求項１】 ＴｅＯ2 を含んで成るリンホカイン生産
刺激剤。 - 【請求項２】 ＰｈＴｅＣｌ 3 を含んで成るリンホカイ
ン生産刺激剤。 - 【請求項３】 次の式： 【化１】 により表わされる化合物を含んで成るリンホカイン生産
刺激剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71254985A | 1985-03-15 | 1985-03-15 | |
| US712549 | 1985-03-15 | ||
| US06/782,129 US4761490A (en) | 1985-03-15 | 1985-09-30 | Organic derivatives of tellurium and selenium and their use to stimulate cytokine production |
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Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60250977A Division JPH0791286B2 (ja) | 1985-03-15 | 1985-11-11 | サイトカイン生産刺激化合物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07179351A JPH07179351A (ja) | 1995-07-18 |
| JP2528268B2 true JP2528268B2 (ja) | 1996-08-28 |
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ID=27108846
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60250977A Expired - Lifetime JPH0791286B2 (ja) | 1985-03-15 | 1985-11-11 | サイトカイン生産刺激化合物 |
| JP6186056A Expired - Lifetime JP2528268B2 (ja) | 1985-03-15 | 1994-08-08 | リンホカイン生産刺激剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60250977A Expired - Lifetime JPH0791286B2 (ja) | 1985-03-15 | 1985-11-11 | サイトカイン生産刺激化合物 |
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|---|---|
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| AU (2) | AU595487B2 (ja) |
| CA (1) | CA1327046C (ja) |
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| DK (2) | DK168864B1 (ja) |
| IL (1) | IL76909A (ja) |
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| NZ228144A (en) * | 1988-03-14 | 1991-03-26 | Univ Bar Ilan | Complexes of te and se, and methods of stimulating cells using them |
| US4929739A (en) * | 1988-03-24 | 1990-05-29 | Bar-Ilan University | Complexes of tellurium and selenium derivatives |
| ZA893063B (en) * | 1988-04-27 | 1990-01-31 | Immunomedics Inc | Improved radiotherapy |
| US4946437A (en) * | 1988-12-02 | 1990-08-07 | Bar-Ilan University | Method for the stimulation of bone marrow cells |
| US5126149A (en) * | 1989-01-26 | 1992-06-30 | Bar-Ilan University | Method of inducing the production of cytokines |
| US5262149A (en) * | 1992-08-13 | 1993-11-16 | Benjamin Sredni | Method of treating or preventing alopecia |
| US5610179A (en) * | 1994-12-15 | 1997-03-11 | Sredni; Benjamin | Method of treating babesiosis |
| DE69534535T2 (de) * | 1994-12-15 | 2006-07-06 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., Miami | Verfahren und mittel zur verminderung der tumorentwicklung mittels einer kombination aus einer taxanverbindung und einer tellur und/oder selenverbindung |
| US5654328A (en) * | 1994-12-15 | 1997-08-05 | Sredni; Benjamin | Method and composition for reducing tumor development with a combination of platinum and tellurium or selenium compounds |
| US7045150B2 (en) * | 2001-07-31 | 2006-05-16 | Tellus Biotech Ltd. | Tellurium containing nutrient formulation and process for enhancing the cumulative weight gain or feed efficacy in poultry |
| US6472381B1 (en) * | 2001-10-12 | 2002-10-29 | Biomas Inc. | Method of treating psoriasis |
| IL146694A (en) * | 2001-11-22 | 2010-12-30 | Biomas Ltd | Use of an aqueous solution containing a biologically active complex of tellurium dioxide for manufacturing a medicament |
| CA2550459C (en) * | 2003-12-18 | 2009-12-15 | Biomas, Ltd. | Tellurium derivatives for prevention and treatment of neurodegenerative processes |
| DK1715785T3 (da) * | 2004-01-22 | 2014-06-30 | Biomas Ltd | Terapeutiske fremgangsmåder og farmaceutiske sammensætninger tilbehandling af vorter med tellurforbindelser |
| CA2580805A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Biomas Ltd. | Use of tellurium compounds as adjuvants |
| DE602005008622D1 (de) * | 2004-09-17 | 2008-09-11 | Biomas Ltd | Neue tellurium-verbindungen und ihre verwendung als immunmodulatoren |
| US8703753B2 (en) * | 2005-09-15 | 2014-04-22 | Biomas Ltd. | Use of tellurium compounds for the treatment of actinic keratosis |
| AU2006290297A1 (en) * | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Biomas Ltd. | Use of tellurium compounds for protection from ultra-violet radiation |
| US20100297256A1 (en) * | 2007-11-23 | 2010-11-25 | Benjamin Sredni | Methods and compositions for inhibiting integrins using tellurium-containing compounds |
| WO2010146585A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Biomas Ltd. | Tellurium-containing compounds for treating viral infections |
| JP2012076976A (ja) * | 2010-10-06 | 2012-04-19 | National Institute For Materials Science | 硫化物及びセレン化物粉体の合成方法 |
| US11497767B2 (en) | 2015-02-18 | 2022-11-15 | Enlivex Therapeutics R&D Ltd | Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment |
| US11304976B2 (en) | 2015-02-18 | 2022-04-19 | Enlivex Therapeutics Ltd | Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment |
| US11318163B2 (en) | 2015-02-18 | 2022-05-03 | Enlivex Therapeutics Ltd | Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment |
| JP6884155B2 (ja) | 2016-02-18 | 2021-06-09 | エンリヴェックス セラピューティクス リミテッド | 癌治療のための併用免疫療法及びサイトカイン制御療法 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4508662A (en) * | 1983-03-24 | 1985-04-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Pentafluorotelluriumoxide fluorocarbons |
| US4578225A (en) * | 1984-05-29 | 1986-03-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Multi-(OTeF5)-substituted fluorocarbons |
| US4675088A (en) * | 1986-01-31 | 1987-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Synthesis of Rf OTeF5 |
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-
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- 1990-05-15 AU AU55022/90A patent/AU625922B2/en not_active Ceased
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