JP2527757B2 - 皮膚の炎症を減少させる化合物およびその組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 イ．発明の分野 この発明は、無痛性の（indolent）皮膚刺激の治療、
特に化学潰瘍、潰瘍ヘルペス、放射線火傷、乾癬及び日
焼のような持続性炎症を減少させる化合物および組成物
に関する。

ロ．発明の一般的な背景 潰瘍ヘルペス、放射線火傷、乾癬及び若干の化学潰瘍
は、医学的治療が利用できなかったか適当でなかった無
痛性炎症である。これらの状態の各は、疼痛を伴って持
続し、時には長い月の間持続する皮膚の発疹及び潰瘍を
生ずる。

ヘルペス感染 単純ヘルペスウイルスにより起こされる感染は、人体
に小水疱又は潰瘍の一つ以上の群の発疹を生成する。こ
のような発疹は、唇の粘膜皮膚境界縁、外鼻孔、亀頭、
包皮又は外陰に特徴的に起こる。

単純ヘルペスウイルスＩ型は、「皮膚」又は「へそ
上」ウイルスとして知られ、２型は、「生殖器」又は
「へそ下」ウイルスとして知られる。型は、培養で識別
することはできないが、ウイルスにさらしたとき発生さ
れる抗体に基づいて識別することができる。二つの型
は、実験室で互いに公差反応をするので、互いに密接な
関係がある。

ヘルペス感染は、他の熱性の病気中又は月経及び高い
ストレスのような生理的状態の時でさえ再発するのが普
通である。

若干のヘルペスの病変、特に帯状ヘルペスにより生成
される病変は、顔、体幹、腹及び体肢上の神経の皮膚分
布に沿って線状パターンで発疹性病変を発生し、触覚異
常を伴って極めて徐々に治癒する極めて疼痛性で発疹性
であり、液体を分泌する病変を生成する。この型の感染
は、帯状ヘルペスとして知られ、患者の免疫系統を低下
させる癌又は日和見性衰弱性感染を持つ人々に見られ
る。

人の単純ヘルペス（herpes hominis simplex）の種々
の治療が提案された。アスクライ（Asculai）は、米国
特許第4147803号明細書で、若干のソルビタン誘導体が
抗ヘルペス性作用を有することを報告した。デロング
（Delong）らは、米国特許第3639612号明細書で複素環
式化合物を含む若干のカルコゲンに対してこのような作
用を述べている。ステッドマン（Stedman）は、米国特
許第3555355号明細書で若干のシクロアルキルアミンが
単純ヘルペスに対して米国特許4427684号明細書記載の
シクロヘキシミドと同様に作用を有することを開示す
る。フレミング（Fleming）らは、米国特許第3829578号
明細書で若干の二塩基エーテル及びキサンテン−９−オ
ンが抗ウイルス性作用を有することを教示し、ソイチェ
ット（Soichet）は、米国特許第4312884号明細書でスペ
クチノマイシンによるこのような抗ウイルス性作用を述
べる。

カウフマン（Kaufman）らは、Arch.Ophthalmol.,第68
巻、235〜239ページ（1962年）において、５−ヨード−
２−デオキシウリジン（IUD）による単純ヘルペス角膜
炎症の治療を報告した。シャベル（Schabel）は、９−
ベーターＤ−アラビノ−フルラノシルアデニンによる陰
部ヘルペス感染の治療について述べ、（ケモテラピー
（chemotherapy）第13巻、321〜338ページ（1968
年））、５−トリ−フルオロメチル−２−デオキシウリ
ジンの抗ウイルス作用を報告した。（N.Y.Acad.Sci.,第
130巻、168〜180ページ（1965年））アダムス（Adams）
らは、J.Infect.Dis.,第133巻（suppl）151〜159ページ
（1976年）で、アデニンアラビノシドの局所的適用によ
る陰部ヘルペス感染を治療したことを述べる。フェルバ
ー（Felber）らは、JAMA、第223巻、289〜292ページ（1
973年）で中性赤又はプロフラビンのような生体染色色
素を適用し、次いで光を照射することによりヘルペス感
染を治療することを述べる。チェスマン（Cheseman）ら
は、N.Eng.Med.、第300巻、1345〜1349ページ（1979
年）で、パジン（Pazin）らは、N.Engl.J.Med.第301
巻、225〜230ページ（1979年）で、人の白血球インター
フェロンによる単純ヘルペス感染の治療を報告する。ブ
ロウ（Blough）及びギュントリ（Giuntoli）は、JAMA、
第241巻、2798〜2801ページ（1979年）で、２−デオキ
シ−Ｄ−グルコースによる人の陰部ヘルペス感染の治療
を述べる。シェッファー（Schaeffer）らは、ネイチャ
ー（Nature）第272巻、583〜585ページ（1978年）で、
ファイフェ（Fyfe）らは、J.Biol.Chem.第253巻、8721
〜8727ページ（1978年）で、セリー（Sely）らは、Lanc
et、第２巻、1257〜1270ページ（1979年）、パーク（Pa
rk）らは、J.Infect.Dis.第140巻、802〜806ページ（19
79年）で、パバン−ラングストン（Pavan−Langston）
らは、Am J.Ophthalmol.,第86巻、618〜623ページ（197
8年）で９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニ
ン（アシクロビル（Acyclovir））によるヘルペス感染
の治療を報告する。フィッシャー（Fisher）は、Cutis,
第29巻、467〜472ページ（1982年）で塩酸アマンタジン
による単純ヘルペス感染の治療を述べる。

人の単純ヘルペスＩ型及びII型の治療の他の形には、
リシン、アスコルビン酸、局所エーテル、及び局所クロ
ロホルム、チモール、非イオン界面活性剤（米国特許第
4147803号及び4185097号明細書）、不活性化ヘルペスウ
イルス、亜鉛、尿素、タンニン酸（米国特許第4285934
号明細書）、グルタルアルデヒド、牛痘ワクチンのよう
な種々の薬、ガンマグロブリンの皮内注射及びヘルペス
性病変の表皮切除による外科治療が含まれる。

Ｌ−リシン、ギベレリン酸及び尿素の混合物が単純ヘ
ルペスの治療に有用であると報告されている。（米国特
許第4424232号明細書）同様に、転移因子が有用である
との報告もある。（米国特許第4435384号明細書）ま
た、アデノシンモノホスフェードも疼痛を和らげ、帯状
ヘルペス病変の治癒を促進すると報告されている。（JA
MA） 化学潰瘍 皮膚炎症の他の持続性、疼痛性型は、ドキソルビシン
（DOX）のようなアントラサイクリンの静脈内投与から
の偶発的軟組織溢血により起こされる。

アントラサイクリンは、一般式： を有し、その本質的な構造は、特徴としてキノン官能性
をＣ環に、ハイドロキノン官能基をＢ環に有するアント
ラキノン環に基づく。更に、ヘキソース糖が共通してグ
リコシド結合を介してR³で結合する。ダウノサミンは、
R³、R¹及びR²で見られる最も普通の糖であり、他方R
⁴は、広範囲に変りうる。ここで、臨床的に使用される
２種のアントラサイクリンは、ドキソルビシン（米国オ
ハイオ州のアドリア・ラボラトリーズ・オブ・ダブリン
（Adria Laboratories of Dublin）によりアドリアマイ
シン（ADRIAMYCIN）として販売）及びダウノマイシンで
ある。ドキソルビシンにおいては、R¹、R²及びR⁴は、そ
れぞれＨ、OCH₃及びOHである：この構造を下に示す： ダウノマイシンに対しては、R¹、R²及びR⁴がそれぞれ
Ｈ、OCH₃及びＨであり、他方R³がダウノサミンである。

アントラサイクリンは、ストレプトマイシスにより生
成される抗生物質のロードマイシングループの構成員で
あり、広範囲の人及び動物の腫瘍に対してかなりの活性
を有する。このグループの２構成員、ダウノマイシン及
びドキソルビシン（DOX）、は抗癌剤として広く使用さ
れる。しかし、これらは、全身系で投与された場合、人
及び動物の両方に心臓障害を起こすので、これらの医薬
の臨床的有用性が損なわれる。

これらの薬と関連する他の重大な毒性は、静脈内投与
中皮下組織への溢血により起こされる組織壊死である。
この問題は、アントラサイクリンにより誘発される化学
潰瘍が多くの月にわたる傾向があり、かつ通常軽減する
前に外科的挫滅壊死組織除去を必要とするので、極めて
有害で疼痛を伴う。

ドキソンビシン（DOX）皮膚壊死を治療するために多
数の薬が注射されたか局所的に適用された。炭酸水素ナ
トリウム（Lnacet、第２巻、417ページ（1978年））、
アルファトコフェロール、ベータアドレナリン体（beta
adrenergics）、ジフェンヒドラミン及びシメチジン
（cimetidine）（Cancer Treat Res.,第65巻、1001ペー
ジ（1981年））、DMSO（Cancer Treat Rep.,第67巻、40
7ページ（1983年））及びコルチコステロイド（Am.J.Nu
rs.,第79巻、94ページ（1979年））がすべて使用された
が、いずれも広くは受け入れられなかった。

Ｎ−アセチルシステイン（NAC）は、あらゆる型のDOX
毒性に対して広範に評価された薬である。しかし、従来
の報告では、NACをマウスの潰瘍の近位に皮内注射した
場合、DOX潰瘍は悪くなると示される。（Cancer Treat.
Res.、第65巻、1001ページ（1981年））コルチコステロ
イド、外科的挫滅壊死組織除去及び組織移植配置を除い
て、アントラサイクリン誘発潰瘍の治療に対して利用し
うる満足な非経口的又は局所的処方は、なかった。

他の無痛性炎症 放射線火傷及び乾癬は、それらが現在の医術による治
療が余り成功していない、持続性、疼痛性皮膚炎症であ
る点で、ヘルペス潰瘍及びDOX火傷に類似する。

共通の作用機構 発明者は、潰瘍ヘルペス、化学火傷、放射線火傷及び
乾癬のような、持続性で一見無関係な皮膚炎症がロイコ
トリエン（leukotriene）炎症性メディエイタ（mediato
r）により誘発及び／又は伝搬されることを明らかにし
た。組織膜破壊によりアラキドン酸が解放され、これが
順にプロスタグランジン及びロイコトリエン並びに他の
炎症性成分を生成する場合、無痛性炎症性過程が起こ
る。ロイコトリエン（LT）は、真皮、表皮及び上皮の破
壊に到る虚血、動脈狭窄、好中球エキソサイト−シス
（exocytosis）のメディエイタである。

ロイコトリエンは、アイコサノイド（eicosanoid）族
の構成員であり、アラキドン酸代謝のリポキシゲナーゼ
経路の主要な生物学的活性アイコサノイドである。この
経路を線図的に下記に示す。

ロイコトリエンの生成には、最初にアラキドン酸と５
−リポキシゲナーゼと呼ばれるシトソール（cytosoli
c）酵素との相互作用が必要である。この反応の不安定
生成物は、５−ヒドロペルオキシ−6,8,11,14−アイコ
サテトラエン酸（５−HPETE）である。５−HPETEは、次
いで対応する５−ヒドロキシ酸（５−HETE）に還元され
るかロイコトリンA₄（LTA₄）と呼ばれる5,6−エポキシ
ド中間体を生成しうる。LTA₄は、残りのロイトコトリエ
ンの生成における不安定な中間体である。LTA₄は、LT
B₄、有力な化学走性（chemotactic）剤、並びにアナフ
ィラキシスの緩徐反応物質であるLTC₄、LTD₄及びLTE₄の
前駆物質である。

LTは、肺実質細胞、大食細胞、肥満細胞、白血球、結
合組織細胞及び若干の型の平滑筋細胞、特に血管平滑筋
細胞を含む細胞型の宿主により生成される。組織及び細
胞膜が化学的又は何か他の異種刺激により破壊された場
合、アラキドン酸が放出され、これは、リポキシゲナー
ゼの存在でロイコトリエン及び炎症の他の化学的メディ
エイタへの上記滝状変化を開始する。

LTは、虚血及びショックのメディエイタとしてのそれ
らの役割に寄与する種々の生物学的作用を及ぼす。LTB₄
は、血球（例えば、好酸球、大食細胞）への化学走性及
びケモキネシス（chemokinetic）特性によって、炎症の
メディエイタとしての重要な役割を演じる。また、LTB₄
は、これら及び他の細胞型からのリソソーム水解酵素の
解放をも促進し次いで小血管透過性を伴う。

LTB₄と対照的に、LTC₄、LTD₄及びLTE₄は、平滑筋収縮
の刺激剤としていっそう活性がある。LTC₄及びLTD₄は、
毒性及び医薬に対しアナフィラキシー性反応をも生成す
る長期に作用する炎症物質である。LTC₄は、LTD₄に、次
いでLTE₄に代謝され、代謝の進行と共に生物学的活性の
著しい損失がある。LTC₄とLTD₄は、活性が互いに匹敵す
るけれども、両者は、ほとんどの生物系でLTE₄よりはる
かに活性が高い。

したがって、LTB₄、LTC₄及びLTD₄は、炎症のメディエ
イタである。これらの剤が、例えば、化学薬品に絶えず
さらされること又はウイルス誘発上皮破壊により生成さ
れる限り、上記LT及び他の炎症性因子が生成される。発
明者は、小水疱ヘルペス、アントラサイクリン潰瘍、放
射線火傷、日焼及び乾癬に関係して組織ロイコトリエン
A₄（LTA₄）、C₄（LTC₄）及びD₄（LTD₄）の高濃度がある
ことを確認した。

熱傷のような若干の皮膚炎症は、主としてプロスタグ
ランジンにより誘発され、伝搬される。この機構は、遊
離のアラキドン酸をシクロオキシゲナーゼ経路を経てプ
ロスタグランジンとトロンボキサンに代謝する酵素を有
する組織中にアラキドン酸が解放される場合、起こる。
プロスタグランジン誘発炎症は、ロイコトリエン誘発炎
症より無痛性が小さく、アセチルサリチル酸及び他の非
ステロイド性抗炎症性医薬（NSAIDS）のような鎮痛薬に
応答する。

対照的に、ウイルスにより開始される潰瘍ヘルペスで
の組織損害は、ロイコトリエン解放を誘発し、炎症性メ
ディエイタが絶えず存在することにより炎症の伝搬を伴
うことができる。DOX誘発潰瘍においては、組織損害
は、ロイコトリエン解放を生じ、任意のDOX及び長期に
作用するロイコトリエンが絶えず存在することにより伝
搬される。潰瘍ヘルペス及びDOX潰瘍は、放射線火傷、
日焼及び乾癬のように、主としてロイコトリエンにより
誘発及び／又は伝搬される。

多くの皮膚炎症は、ロイコトリエン及びプロスタグラ
ンジンの両方によって伝搬されうるが、一方又は他方の
機構が通常優勢である。主としてプロスタグランジンに
関連する熱接触火傷のような炎症は、無痛性でなく、そ
れらの炎症は、アセチルサリチル酸及び／又は他のNSAI
DSを投与することにより著しく軽減される。しかし、ロ
イコトリエンにより主として誘発及び／又は伝搬される
炎症は、無痛性である。ロイコトリエンによる炎症は、
しばしば多くの月又は年にさえわたって持続することが
でき、サリチル酸及び／又はNSAIDSにより著しくは軽減
されない。主としてロイコトリエンが介在する炎症は、
アセチルサリチル酸及び／又はNSAIDSによりしばしば悪
化する。

発明の要約 この発明は、主としてロイコトリエンにより伝搬され
る炎症のような皮膚炎症を治療する化合物を含む。ま
た、該化合物は、プロスタグランジン伝搬炎症を治療す
るのにも有用である。炎症は、一般式 （式中のR³はＨ又はチオールであり、ｎは１〜12、ｐは
０〜12であり、Ｘはエステル又はカルボン酸のような置
換カルボニルであり、Ｙは脂肪族又は枝分れ炭化水素、
芳香族環、カルボニル又は置換アミドである。） で表される化合物の抗炎症性有効量を炎症を起こした真
皮に適用することにより治療される。

カルボニルＸは、カルボン酸又はエチルエステルのよ
うなエステルが好ましい。

Ｙは、置換アミドが好ましく、 がいっそう好ましい。ここで、最も好ましいのは、R¹が
CH₃又は のような紫外光線吸収基で、R⁴又はR⁵は電子供与性基、
例えば、R⁴における置換又は非置換アミン又はR⁵におけ
るアルケニルである。

R¹は、 が最も好ましい。

ｎは、１〜４が最も好ましく、ｐは、１〜４が好まし
く、１が最も好ましい。

この発明は、前記置換基並びにR¹,R³,R⁴,R⁵,X,Y,n及
びｐに対する値のすべて、単独およびそれらの任意の組
合せを含む。また、化合物と、水又はDMSOのような製薬
上不活性な担体とを含む医薬組成物をも含む。また、こ
の発明は、炎症、特にロイコトリエンにより主として誘
発及び／又は伝搬されるような皮膚炎症の治療用薬物と
して使用される化合物又は組成物をも含む。また、治療
適用のための薬物を製造するために任意の前記物質組成
物を使用することも含まれる。

この化合物及び組成物は、単純ヘルペス及び帯状ヘル
ペス潰瘍、ドキソルビシン火傷、放射線火傷並びに乾癬
のようなロイコトリエン伝搬皮膚炎症の治療に有用であ
る。これらの状態の各の炎症は、皮膚に局所的に化合物
を炎症に適用することにより著しく軽減される。若干の
ロイコトリエン誘発炎症において、化合物は、過酸化物
とロイコトリエンA₄（LTA₄）と相互作用して毒性のある
遊離基を減少させ、著しく炎症性の、アナフィラキシス
の緩徐解放物質（SRS）−LTC₄及びLTD₄に至るロイコト
リエンカスケードをしゃ断する。化合物がLTA₄と付加物
を形成する場合、ロイコトリエンカスケードがしゃ断さ
れるという証拠がある。他の例において、化合物は、５
−HPETEを５−HETEに還元し、これもロイコトリエン生
成を減少する。

プロスタグランジン型炎症も、過酸化物が中間体であ
る生成経路を有する。この発明の化合物は、この過酸化
物中間体とも反応して、プロスタグランジン生成を妨害
し、炎症を減少することができる。

この発明の前記及びその他の目的、特徴及び利点は、
若干の好ましい例の次の詳細な記述からいっそう明らか
になる。

好ましい例の詳細な説明 この発明は、発明者が潰瘍ヘルペス、DOX火傷、放射
線火傷及び乾癬のような若干の無痛性皮膚炎症が罹患組
織内のロイコトリエン解放により主として誘発及び伝搬
されるということを確かめた後に、可能となった。しか
し、潰瘍の炎症は、反応性の高い5,6−エポキシドであ
るLTA₄と付加物を形成し、又は該5,6−エポキシドを５
−HETEに還元しうる化合物を、局所的に皮膚で炎症に適
用することにより減少又は除去することができる。LTA₄
付加物及び５−HETE形成は、組織におけるLTB₄,LTD₄及
びLTE₄の生成を防止する。これらの長期に作用する、炎
症のメディエイタが存在しないので、治癒が起こる。

付加物形成化合物は、一般式 （式中のR³はＨ又はチオールであり、ｎは１〜12、ｐは
０〜12であり、Ｘは置換カルボニルであり、Ｙは脂肪族
又は枝分れ炭化水素、芳香族、カルボニル又は置換アミ
ドである。） で表されるものである。

LTA₄エポキシドと付加物を形成する、この発明の化合
物の若干を次に示す。

例 １ N,N′−ジアセチルシスチン（Ｎ−DAC）： 例 ２ Ｎ−アセチルホモシスティン（NAH）： 例 ３ Ｎ−アセチルシスティン（NAC）： NACをロイコトリエン伝搬炎症に局所的に適用した場
合、得られるLTA₄−NAC付加物を下に示す。

ロイコトリエンA₄メルカプツラート NACのチオール基が上記の位置でLTA₄に結合する。こ
れは、この発明の化合物の各チオール基がLTA₄に結合す
る同じ位置である。

例 ４ Ｎ−アセチルシステインエチルエステル（NACE）： 例１〜４の化合物は、アミノ酸システイン及びシスチ
ンの誘導体である。これらは、水又はDMSOのような薬剤
活性のない担体に含有させるのが好ましい。重量基準で
５〜20％のＮ−DAC,NAC、NAH又はHACEを担体と混合する
のが好ましい。５〜20％濃度が好ましいけれども、100
％のように高い濃度を用いることもできる。EDTA0.1％
のような防腐剤を含有することもできる。これらの薬
は、有効に疼痛を減らし、単純ヘルペス、帯状ヘルペ
ス、DOX火傷、放射線火傷及び日焼からの皮膚小水疱、
潰瘍及び発疹の治癒を増大する。

例 ５ 付加物を形成する化合物の他の群は、日焼を治療する
のに特に有用である。これらの化合物は、 （式中のR³はＨ又はチオールであり、ｎは１〜12,pは０
〜12であり、Ｘは置換カルボニル、R¹は のような紫外光線吸収基であり、R₄又はR⁵は電子供与性
基である。） で表される化合物である。例えば、R⁴は、置換アミンで
あることができ、あるいはR⁵がアルケニルであることが
できる。

紫外光線吸収基は、化合物が日光遮へい体として作用
するのを助ける一方、付加物形成によりロイコトリエン
生成をも阻止する。化合物は、日焼けした皮膚に適用す
るために落花生油又は芳香油のような不活性担体中に入
れるのが好ましい。これにより、治癒の進行中に、新た
な日焼け損害が加わるのが防止又は減少される。

紫外光線吸収化合物の特定例を次の例６〜８に示す。

例 ６ 例 ７ 例 ８ この発明の範囲内の化合物の別の例を次表に示す。

例９〜15 例 出発物質 NACは、アルドリッチ・ケミカル・コンパニー（Aldri
ch Chemical Compamy）（米国ウイスコンシン州ミルウ
オーキー）から米国及びヨーロッパで市販されている。
これは、アミノ酸システインのアセチルアミドである。
その用途は、主として気管うっ血及び気管支炎の治療に
おける粘液溶解剤としてであった。これは、気管支内ム
チンのジスルフィド結合を化学的に分裂させ、これによ
り気管支粘液栓を液化する。

NAHは、フルカ・ケミカル・コンパニー・オブ・スイ
ッツァランド（Fluka Chemical Compamy of Switzerlan
d）から購入した。Ｎ−アセチルシステインエチルエス
テルも市販されている。

Ｎ−DACは、次の方法で合成した。

１−シスチン（0.05モル、12g）を50mlの水中に懸濁
し、8M水酸化カリウムを溶液がpH12になるまで添加する
ことにより溶解した。０〜３℃で、無水酢酸（0.15モル
15.3g）を少量ずつ加え、この間溶液のpHを8M水酸化カ
リウムで10と10.5の間に保った。無水酢酸の添加後、溶
液をpH10に室温で１時間放置し、次いで濃塩酸でpH3に
調節した。溶液を減圧濃縮し、粘ちょうな残留物を100m
lずつのアセトン−水混合物（93:7v/v）で３回抽出し
た。アセトン抽出液を減圧濃縮し、五酸化リンを水酸化
ナトリウム上でデシケーター中乾燥した。残留物をエタ
ノールに溶解した。生成した沈殿は、遠心分離で除き、
残存溶液をシリカゲル−Ｇ（Woelin）上でクロマトグラ
フィーにかけた。カラムをクロロホルム：メタノール：
酢酸（80:15:10v/v）で展開した。カラムをR_f＝0.4で切
断し、Ｎ−DACをメタノールで溶離した。メタノール溶
離剤を五酸化リン上減圧濃縮乾固した。残留物をエタノ
ールに溶解し、エタノール溶液をジエチルエーテルに加
えることによりジスルフィドが沈殿した。収率は22％、
融点は273〜275℃であた。分析値C₁₀H₁₆N₂S₂O₆に対する
計算値:C,35.46;H,5.20;N,8.27％。実測値:C,34.94;H,
5.24;N,8.17％。

置換システインアミドに対する一般的合成概要 例6,7及び８に示す置換システインアミドを製造する
ためにｐ−ニトロ安息香酸（例６）、ｐ−ニトロケイ皮
酸（例７）又はｐ−メトキシケイ皮酸（例８）から誘導
されたそれぞれのカルボニルクロリド（１モル当量）
を、酸を４倍モル当量の新鮮な塩化チオニルと共に4.5
時間還流することにより合成した。混合物を濃縮し、残
留物を20容量の乾燥ピリジンと10容量の乾燥塩化メチレ
ン又はベンゼン中に溶解した。20容量のピリジン中のＳ
−ベンジルシステインエチルエステル（３モル当量）を
ピリジン中の上記残留物に徐々に加えた。反応混合物を
外部から冷却して10℃以下に４時間保ち、次いで一夜か
きまぜた。

混合物を塩化メチレンと1N水酸化ナトリウムで分配し
た。有機相を中性になるまで水洗し、硫酸ナトリウム上
乾燥した。次いで、有機相を減圧乾固した。残留物をエ
タノール水から再結晶した。ニトロ基を過剰の0.1N水酸
化ナトリウムを有するかきまぜ、還流する水性アセトン
（10容量）中ハイドロサルファイト（ニトロ化合物／ハ
イドロサルファイト1:10モル比）で還元した。溶液は、
色が黄色に変化した後、30分間かきまぜられた。水（10
0容量以上）を加え、有機溶媒を蒸留除去した。水溶液
を10％酢酸で中和した。沈殿をエタノールから再結晶し
た。

アミンをアール・エフ・ボーチ（R.F.Borchとエイ・
アイ・ハシド（A.I.Hassid）、ジャーナル・オブ・オル
ガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）第37巻、1673
〜1674ページ、1972年の方法によりメチル化した。

保護ベンジル基は、それぞれのＳ−ベンジル誘導体を
乾燥エーテル又はテトラヒドロフラン中で新たに調製
し、極めて乾燥したラネーニッケルと共にかきまぜるこ
とにより除かれた。かきまぜを室温で12時間継続した。
触媒をろ別し、溶液を蒸発乾固した。残留物をエタノー
ルから再結晶してそれぞれのシステインアミドを得た。

人及び動物における局所的吸収 NAC,NAH,N−DAC又はNACEの水中５〜20％濃度を１日３
回開放性潰瘍を有する患者に適用した後、これらの化合
物の検出可能な血液レベルはなかった。以前に述べた家
兎動物モデルでは、（Cancer Treat.Rep.第65巻、1001
ページ、1981年）上記物質の20％溶液を家兎の耳の表面
に局所的に適用した後、NAC,N−DAC,NAHのいずれも、動
物の循環の中に検出できなかった。

使用方法 次の例は、この発明の使用を明らかにする。

例16 この発明に従って、20％Ｎ−DACのガーゼ湿布をヘル
ペス感染から起こった皮膚潰瘍を有する４人の患者に１
日４回適用した。すべての場合に、48〜72時間以内に疼
痛と炎症が減少した。すべての病変は、細菌性汚染の培
養があり、必要な場合、NAC溶液と共に局所的ガラマイ
シン（garamycin）クリーム（0.1％）を１日２回適用し
た。４人の患者全部がわずかの瘢痕を残して完全に治癒
し、更に治療する必要がなかった。Ｎ−DACの深部貫通
を可能にするのに必要であれば、瘢痕形成の挫滅壊死組
織除去を行った。

これらの４症例の一つは、左胸壁上に７日間帯状ヘル
ペス潰瘍を持った78才の男性老人であった。病変は、排
液と疼痛が増して悪化していた。新しい小水疱が毎日発
生する開放潰瘍の集団があった。患者は、１日４回30分
間、毎回20％Ｎ−DACに浸した湿ったガーゼパッドで処
置を受けた。病変は、24時間で疼痛がなくなり、すべて
２週間で治癒した。再発はなかった。

例 17 潰瘍ヘルペスを持つ別の６人の患者が20％NAC水を浸
したガーゼパッドを１日４〜６回病変に適用する局所的
適用を受けた。NAC治療を受けた全患者は、治癒を示
し、何ら追加の治療の必要はなかった。

例18 新たな２人の患者を20％NAHで例17記載と同じ仕方で
治療し100％治癒した。

これらの２患者の１人は、56才の男性で陰茎に単純ヘ
ルペス生殖器潰瘍が発生した。それは、分離病変で、極
めて疼痛と排液を伴った。彼は、20％Ｎ−DACの湿った
ガーゼパッドで局所的に１日４回治療し、病変は、24時
間で無痛となり、10日で治癒した。再発は、６箇月認め
られなかった。

例 19 DOXの静脈内投与中、該薬の偶発的溢血の後で生成し
た皮膚潰瘍に苦しむ４人の患者を治療した。20％Ｎ−DA
C水溶液を適所に残るガーゼ湿布の形で１日３回適用し
た。48〜72時間内に、全症例で疼痛、発赤及び炎症の減
少があった。全病変に細菌性汚染の培養があり、必要な
場合、局所ガラマイシンクリーム（0.1％）を１日２
回、Ｎ−DAC溶液と共に適用した。４名の患者全部が完
全な治療を示し、皮膚移植の必要はなかった。Ｎ−DAC
の深部貫通を可能にするのに必要な場合、瘢痕形成の挫
滅壊死組織除去を行った。コラーゲン瘢痕は、Ｎ−DAC
の上記適用の結果であった。

これら４人の患者の１人は、32才黒人女性で進んだ乳
癌にかかり、治療中の不注意なDOX浸潤後、疼痛のある
皮膚潰瘍が発生した。受けた治療法（皮膚内の炭酸水素
ナトリウム、デキサメタゾンなど）は、効果がなく、彼
女は、手術を拒んだ。Ｎ−DAC（20％溶液）を浸したガ
ーゼ包帯を１日４回潰瘍上に適用した。12週間の間に、
病変は、瘢痕形成を経て治癒した。治癒後、患者は、完
全な瘢痕形成のある腕及び手根の完全なてこ作用と回転
を持った。

例20 DOX誘発潰瘍を有する２人の患者に対し、20％NAC水溶
液を連続ガーゼソーキングとして病変に局所的適用し
た。両患者は、NAC適用後、手術を必要としない永久瘢
痕形成を持った。

これらの患者の１人は、67才の白人女性で、肺に広が
る進んだ乳癌にかかり、DOX治療を受けた。治療中かな
りの量のDOXが彼女の前腕に溢血した。１箇月の間に大
きな潰瘍が形成されたが、彼女は、病変を修理する一般
外科の候補者ではなかった。この患者は、20％NAC水溶
液で居所的に治療された。溶液を１日３回２箇月間病変
上のガーゼパッドに適用した。直ちに、疼痛と発赤が減
少し、次いで上皮形成と肉芽化を伴う連続的な瘢痕形成
が永久瘢痕の生ずるまで続き、これにより自由運動が可
能になった。

経口的なNACの心臓毒性に対する影響が報告され、
（米国特許第4331648号明細書）DOX抗腫瘍活性を減少さ
せないことが示された。例19及び20の６人の患者全部が
化学療法を続け、３人は、ドキソルビシンと組合せて続
け、３人は、５−フルオロウラシル、シクロホスファミ
ド及びメトトレキセート療法を続けた。患者において応
答パターンの変化は、見られなかった。

例21 乾癬と放射線火傷をＮ−DAC,NAC,NAH,NACEで例16〜20
記載の仕方で治療した。

例22 日焼は、例16〜20のいずれかに記載された仕方で治療
することができた。代わりに、例５〜８のいずれかの化
合物を局所的に日焼けした皮膚に適用して治癒を促進
し、新たな日焼損害が追加されるのを防止することがで
きた。

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中のR³はＨ、SHまたは であり、ｎは１〜12、ｐは０〜12であり、Ｘはカルボキ
   シル基またはエステル基であり、Ｙは−NHCOR¹（式中の
   R¹はCH₃,OH、 であり、式中R⁴又はR⁵が電子供与性基である）） で表される皮膚の炎症を減少させる化合物。
2. 【請求項２】R¹が であり、式中R⁴又はR⁵が電子供与性基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】有効成分として、一般式 （式中のR³はＨ、SHまたは であり、ｎは１〜12、ｐは０〜12であり、Ｘはカルボキ
   シル基またはエステル基であり、Ｙは−NHCOR¹（式中の
   R¹はCH₃,OH、 であり、式中R⁴又はR⁵が電子供与性基である）） で表される化合物を含むことを特徴とする、ロイコトリ
   エンにより媒介された皮膚ヘルペス病変、乾癬、放射線
   火傷およびアントラサイクリンにより誘発された皮膚炎
   症治療用組成物。
4. 【請求項４】皮膚ヘルペス病変およびドキソルビシン溢
   血潰瘍の治療に用いる特許請求の範囲第３項記載の組成
   物。
5. 【請求項５】組成物がN,N′−ジアセチルシステイン,N
   −アセチルホモシステイン,N−アセチルシステインまた
   はＮ−アセチルシステインエチルエステルであることを
   特徴とする特許請求の範囲第３項記載の組成物。