JP2024524766A - Ｒｎａヘリカーゼｄｈｘ３３を阻害する多環式化合物及びその応用 - Google Patents
Ｒｎａヘリカーゼｄｈｘ３３を阻害する多環式化合物及びその応用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明はＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ３３を阻害する多環式化合物及びその応用に関する。特に、本発明は式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される形態、それを含む医薬組成物、その製造方法、及びＤＨＸ３３関連疾患を予防及び／または治療する医薬における使用に関する。
Description
本発明は医薬化学分野に属し、ＤＨＸ３３の小分子阻害剤、それを含む医薬組成物、その製造方法、及びＤＨＸ３３関連疾患の予防及び／又は治療する医薬における使用に関する。
本発明は、ＤＨＸ３３のＲＮＡヘリカーゼ活性を阻害する化合物に関する。ＤＨＸ３３は、ＤＥＡＤ／Ｈボックスを含有するＲＮＡヘリカーゼタンパク質ファミリーに属す。このうち、ＤＥＡＤ／Ｈはアミノ酸Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ／Ｈｉｓの略称であり、この配列は他の複数の保存アミノ酸配列とともにＲＮＡヘリカーゼファミリーメンバーのタンパク質配列に現れ、核酸基質の結合及びＡＴＰ加水分解に深く関与する。これらのファミリーメンバーは、同じ配列を持っているが、各ＲＮＡヘリカーゼはそれぞれ特定の特異性と固有の生物学的機能を持っている。ヒトＤＨＸ３３蛋白は、分子量が約７２ｋＤａであり、核酸を巻き戻す機能を有し、ＡＴＰの加水分解によって放出される生体エネルギーを利用してＲＮＡ－タンパク質複合体の立体配座を変化させ、様々なＲＮＡの代謝活動に関与する。ＲＮＡの代謝活動として、具体的には、ＲＮＡ転写、スプライシング、編集、翻訳、分解などの一連の生物学的プロセスがある。ＤＨＸ３３の機能はＲＮＡ分子の修飾のみに限定されず、研究により、二本鎖ＲＮＡの巻き戻しに加え、ＤＨＸ３３蛋白がＤＮＡの代謝にも関与することが明らかになっている。具体的には、ＤＨＸ３３蛋白はＤＮＡの二本鎖構造を解くことができ、かつ遺伝子の発現において重要な役割を果たしている。
研究により、ＤＨＸ３３が、がんに関連する様々な遺伝子プロモーターに結合することによってＤＮＡのメチル化状態に影響を及ぼし、様々ながん遺伝子の発現や、腫瘍の進行に関連するシグナル経路をゲノムレベルで制御し、細胞の成長、増殖、遊走、アポトーシス、糖代謝など、種々の細胞活動に重要な役割を果たすことが判明されている。さらに、ＤＨＸ３３は外来二本鎖ＲＮＡ分子の侵入を感知することができ、細胞の自然免疫において重要な役割を果たしていることが見出された。
非常に重要な細胞成長制御遺伝子として、ＤＨＸ３３は肺がん、リンパ腫、神経膠腫、乳がん、結腸がん、肝臓がんなどの様々ながんにおいて高く発現している。様々ながんの発症と進行は、ＤＨＸ３３蛋白の高発現に依存する。ＤＨＸ３３の遺伝子ノックアウトは、ＲＡＳがん遺伝子で駆動される肺がんの発症と進行を顕著に抑制することができる。ＤＨＸ３３蛋白を阻害した場合、乳がん、結腸がん、神経膠腫、リンパ腫など多くのがんの発症と進行が顕著に抑制されたことが、インビボ及びインビトロ試験によって実証された。
研究によれば、ＤＨＸ３３のタンパク質機能はそのヘリカーゼ活性に依存する。ＤＨＸ３３のヘリカーゼ活性欠損変異体が、ＤＨＸ３３蛋白の機能を持たず、野生型ＤＨＸ３３遺伝子の機能を代替することができない。本発明は、ＤＨＸ３３を阻害する酵素活性を有する様々な化合物の構造及び合成方法を提供し、これらの化合物は、少なくとも一部がＤＨＸ３３によって媒介される疾患または病症を治療する薬物の製造における用途を有する。
多量の研究を行った結果、本発明は、ＤＨＸ３３のＲＮＡヘリカーゼ活性を抑制する小分子化合物であって、ＤＨＸ３３関連疾患の予防及び／又は治療において潜在価値を有する一連の小分子化合物を見出した。
第１の局面において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される形態を提供する。
（式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１から選択され、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２から選択され、Ｘ３は、ＮまたはＣＲ３から選択され、Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）から選択され；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、ハロゲンまたはＣ１～６アルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）または－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、－ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６－または－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ６－から選択され；
各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキルまたはＣ６～１０アリールから選択され；
環Ａは、５～１０員のヘテロアリールまたは３～８員の複素環基から選ばれ、環Ａは、１つまたは複数のＲ７で置換されていてもよく；
各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルから選択され；
Ｌ２は、単結合、Ｏ、ＳまたはＣＲ８Ｒ９から選択され；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１～６アルキルから選択され；
環Ｂは、Ｃ６～１０アリール、５～１２員のヘテロアリールまたは３～８員の複素環基から選択され、環Ｂは、１つまたは複数のＲ１０で置換されていてもよく；
各Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、フェニル、ベンジル、ピリジル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）から選択され、前記フェニル、ベンジル、ピリジルは、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。）、
前記薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、窒素酸化物、同位体標識物、代謝物及びプロドラッグから選択される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）から選択され；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、ハロゲンまたはＣ１～６アルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）または－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、－ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６－または－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ６－から選択され；
各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキルまたはＣ６～１０アリールから選択され；
環Ａは、５～１０員のヘテロアリールまたは３～８員の複素環基から選ばれ、環Ａは、１つまたは複数のＲ７で置換されていてもよく；
各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルから選択され；
Ｌ２は、単結合、Ｏ、ＳまたはＣＲ８Ｒ９から選択され；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１～６アルキルから選択され；
環Ｂは、Ｃ６～１０アリール、５～１２員のヘテロアリールまたは３～８員の複素環基から選択され、環Ｂは、１つまたは複数のＲ１０で置換されていてもよく；
各Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、フェニル、ベンジル、ピリジル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）から選択され、前記フェニル、ベンジル、ピリジルは、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。）、
前記薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、窒素酸化物、同位体標識物、代謝物及びプロドラッグから選択される。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２またはＣ１～６ヒドロキシアルキルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４ハロアルコキシから選択される。
いくつかのより好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択される。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態におけるＲ５は、水素、ハロゲンまたはＣ１～４アルキルから選択され、前記Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）または－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～４アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態におけるＲ５は、水素、ハロゲンまたはＣ１～４アルキルから選択され、前記Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）または－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～４アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態におけるＲ５は、水素、ハロゲンまたはＣ１～４アルキルから選択され、前記Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３または－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態におけるＲ５は、水素、ハロゲンまたはメチルから選択される。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態におけるＬ１は、－ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６－または－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６－から選択され、各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキルまたはＣ３～６シクロアルキルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態におけるＬ１は、－ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６－または－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６－から選択され、各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１～４アルキルから選択される。
一部のより好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態におけるＬ１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－または－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－から選択される。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態における環Ａは、５～１０員のヘテロアリールから選択され、環Ａは、１つまたは複数のＲ７で置換されていてもよく、各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態における環Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリルから選択され、環Ａは、１つまたは複数のＲ７で置換されていてもよく、各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選択される。
一部のより好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態における環Ａは、ピロリルまたはイミダゾリルから選択され、環Ａは、１つまたは複数のＲ７で置換されていてもよく、各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはメチルから選択される。
一部の特に好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態における環Ａは、
または、
から選択される。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態におけるＬ２は、単結合またはＣＲ８Ｒ９から選択され；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１～４アルキルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態におけるＬ２は、単結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態における環Ｂは、Ｃ６～１０アリールまたは５～１２員のヘテロアリールから選択され、環Ｂは、１つまたは複数のＲ１０で置換されていてもよく、各Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２から選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態における環Ｂは、Ｃ６～１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールから選択され、環Ｂは、１つまたは複数のＲ１０で置換されていてもよく、各Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２から選択される。
一部のより好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態における環Ｂは、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルから選択され、環Ｂは、１つまたは複数のＲ１０で置換されていてもよく、各Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、メチルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２から選択される。
一部の特に好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態における環Ｂは、
から選択される。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態は、式Ｉ－１、式Ｉ－２、式Ｉ－３、式Ｉ－４、式Ｉ－５、式Ｉ－６、式Ｉ－１９または式Ｉ－２０の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される形態である。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２及び環Ｂは、式Ｉで定義されるとおりである。）
いくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される形態は、式Ｉ－７、式Ｉ－８、式Ｉ－９、式Ｉ－１０、式Ｉ－１１、式Ｉ－１２、式Ｉ－１３、式Ｉ－１４、式Ｉ－１５、式Ｉ－１６、式Ｉ－１７、式Ｉ－１８、式Ｉ－２１または式Ｉ－２２の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される形態である。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及び環Ｂは、式Ｉで定義されるとおりである。）
当業者であれば、本発明は各実施形態の任意の組み合わせによって得られる化合物を包含することを理解すべきである。一実施形態における構成要件または好ましい構成要件と、別の実施形態における構成要件または好ましい構成要件との組み合わせで得られる実施形態も本発明の範囲に包含される。
第２の局面において、本発明はまた、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、窒素酸化物、同位体標識物、代謝物またはプロドラッグを提供する。
第３の局面において、本発明は、少なくとも１種の上記化合物またはその薬学的に許容される形態と、１種以上の薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
第４の局面において、本発明は、少なくとも一部がＤＨＸ３３によって媒介される疾患または病症を予防及び／又は治療するための、ＤＨＸ３３阻害剤として使用される上記化合物もしくはその薬学的に許容される形態、または上記医薬組成物を提供する。
第５の局面において、本発明は、少なくとも一部がＤＨＸ３３によって媒介される疾患または病症を予防及び／又は治療する医薬を製造するための、上記化合物もしくはその薬学的に許容される形態または上記医薬組成物の使用を提供する。
第６の局面において、本発明は、予防及び／又は治療有効量の上記化合物もしくはその薬学的に許容される形態または上記医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、少なくとも一部がＤＨＸ３３によって媒介される疾患または病症を予防及び／又は治療するための方法を提供する。
本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態に限定されるものではなく、本明細書で使用される用語は説明のみを目的としており、特定の実施形態を限定するものではない。
用語の定義
特に断りがない限り、本発明における下記用語の定義は以下のとおりである。
用語「包含」、「含む」、「有する」、「含有する」またはそれらの任意の変形は、非排他的または開放式の包含をカバーすることを意図している。例えば、一連の構成を含む組成物、方法または装置は、必ずしも明確に挙げられた構成に限定されるわけではなく、明確に挙げられていない他の構成や、上記組成物、方法または装置に固有の構成も含み得る。
数値範囲の下限及び上限が開示された場合、この範囲にある任意の数値または任意の部分範囲がいずれも具体的に開示されていることを意味する。特に、本明細書に開示されたパラメータの各数値範囲（例えば、「約ａからｂ」、または同等の「ほぼａからｂ」、または同等の「約ａ～ｂ」）は、その範囲における各数値及び部分範囲をカバーすると理解されるべきである。例えば、「Ｃ１～４」は、Ｃ２～４、Ｃ３～４、Ｃ１～２、Ｃ１～３、Ｃ１～４など任意の部分範囲や、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４などの各個別値を包含していると理解されるべきである。また、例えば、「５～１０員」は、５～６員、５～７員、５～８員、５～９員、６～７員、６～８員などの任意の部分範囲や、５員、６員、７員、８員、９員、１０員などの各個別値を包含していると理解されるべきである。
「医薬組成物」という用語は、医薬として使用できる組成物を指し、医薬活性成分（または治療薬）及び場合により１種以上の薬学的に許容される担体を含む。「薬学的に許容される担体」という用語は、健全な医学的判断の範囲で過度の毒性、刺激、アレルギー反応または合理的なベネフィット・リスク比に対応する他の問題や合併症を引き起こすことなくヒト及び／又は他の動物の組織に接触させて使用するのに適している、治療薬とともに投与される添加成分を指す。本発明で使用できる薬学的に許容される担体としては、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）吸収剤、着色剤、調味剤及び／又は甘味剤、ｆ）乳化剤または分散剤、及び／又はｇ）化合物の吸収を促進する物質などが挙げられるが、これらに限定されない。
上記医薬組成物は、全身的及び／又は局所的に作用し得る。そこで、これらの医薬組成物は、例えば、非経口、局所、静脈内、経口、皮下、動脈内、皮内、経皮、直腸、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、筋肉内経路など適切な投与経路を介して投与するか、または、吸入剤として投与することができる。
上記投与経路は、好適な剤形を通じて実現することができる。本発明で使用できる剤形としては、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、飴剤、粉末剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、座薬、ゲル剤、ペースト、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁液、水溶性注射剤、エリキシル剤、シロップ剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与する場合、上記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、水溶液製剤、水性懸濁液など、経口的に許容される任意の製剤形態とすることができるが、これらに限定されない。
上記医薬組成物はまた、滅菌注射用水もしくは油懸濁液、または滅菌注射用水もしくは油性溶液製剤を含む滅菌注射剤として投与することもできる。ここで、使用できる担体としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液などが挙げられるが、これらに限定されない。また、モノグリセリドまたはジグリセリドなどの滅菌不揮発性油も溶媒または懸濁媒体として使用できる。
上記医薬組成物は、上記化合物またはその薬学的に許容される形態の少なくとも１種を０．０１ｍｇ～１０００ｍｇ含有していてもよい。
用語「少なくとも一部がＤＨＸ３３によって媒介される疾患または病症」とは、例えばがん、ウイルス感染及び炎症など、病理機構が、ＤＨＸ３３関連因子を少なくとも部分的に含む疾患を意味する。
用語「有効量」とは、細胞、組織、器官または生体（例えば、個体）において生物学的または医学的反応を誘発し得、所望の予防及び／又は治療効果を達成するのに十分な量を意味する。
投薬レジメンは、最適な望ましい応答を提供するように調整することができる。例えば、単回で投与してもよく、経時的に分割投与してもよく、あるいは、実際の状況に応じて投与量を比例的に減少または増加させて投与してもよい。なお、任意の特定個体について、具体的な投薬レジメンは、必要に応じて、及び、組成物を投与または管理する投与者の専門的な判断に応じて調整すべきであることが理解される。
用語「それを必要とする」とは、個体が予防及び／又は治療を必要とするか、または、個体が予防及び／又は治療から恩恵を受けるという、専門分野での様々な要因に基づいた医師または他の看護者の判断を意味する。
用語「個体」（または被験者）とは、ヒトまたはヒト以外の動物を意味する。本発明における個体には、疾患及び／又は病症に罹患した個体（患者）及び正常な個体が含まれる。本発明における非ヒト動物には、例えば鳥類、両生類、爬虫類などの非哺乳類、及び非ヒト霊長類、家畜及び／又は家畜化動物（例えば羊、犬、猫、乳牛、豚など）などの哺乳類など、すべての脊椎動物が含まれる。
用語「治療する」とは、標的となる疾患または病症を軽減または解消することを意味する。治療量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される形態、または本発明の医薬組成物を受けた被験者は、少なくとも１つの指標や症状が、観察可能及び／又は検出可能な緩和及び／又は改善を示した場合、良好に「治療」されたことが考えられる。なお、治療には、完全な治療だけでなく、完全な治療に満たないが、いくつかの生物学的または医学的に関連する結果が達成された場合も含まれると理解される。具体的には、「治療」とは、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される形態、または本発明の医薬組成物が、以下の効果のうち少なくとも１つを達成できることを意味する。例えば、（１）疾患の傾向があると考えられるが、疾患の病理学または症候学をまだ経験せずまたは示していない動物において疾患の発症を防止すること、（２）疾患の病理学または症候学を経験しているかまたは示している動物において疾患を阻害する（即ち、病理学または症候学のさらなる進行を防ぐ）こと、（３）疾患の病理学または症候学を経験しているかまたは示している動物において疾患を改善させること（即ち、病理学または症候学的逆転）。
用語「薬学的に許容される塩」とは、生体に対して実質的に無毒である本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩には、通常、本発明の化合物と薬学的に許容される無機／有機酸または無機／有機塩基との反応によって形成される塩が含まれるが、これらに限定されない。そのような塩は、酸付加塩または塩基付加塩とも呼ばれる。適切な塩の総説については、例えば、Ｊｕｓｉａｋ，Ｓｏｃｚｅｗｉｎｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ［Ｍ］，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，２００５及びＳｔａｈｌ，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ［Ｍ］，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２を参照される。本発明の化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法は、当業者に知られている。
用語「薬学的に許容されるエステル」は、生体に対して実質的に無毒であり、生体内で加水分解されて本発明の化合物またはその塩となるエステルを意味する。薬学的に許容されるエステルには、通常、本発明の化合物と薬学的に許容されるカルボン酸またはスルホン酸とのエステルが含まれるが、これらに限定されない。このようなエステルは、カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルとも呼ばれる。
用語「異性体」とは、原子の数と種類が同じであるため同じ分子量を有するが、原子の空間的配列や配置が異なる化合物を意味する。
用語「立体異性体」（または「光学異性体」）とは、少なくとも１つのキラリティー（キラル中心、キラル軸、キラル面などを含む）を有することにより、垂直な不斉面を有し、それにより直線偏光を回転させることができる安定な異性体を意味する。本発明の化合物には立体異性を生じさせ得る不斉中心及び他の化学構造が存在するため、本発明はこれらの立体異性体及びその混合物も含む。特に断りがない限り、本発明の化合物の立体異性体はすべて本発明の範囲に含まれる。
用語「互変異性体」（または「互変異性形態」）とは、異なるエネルギーを有し、低障壁を介して互いに変換し得る構造異性体を意味する。互変異性が可能であれば（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（またはプロトン移動互変異性体とも呼ばれる）には、例えば、ケト－エノール異性化、イミン－エナミン異性化、アミド－イミノアルコール異性化など、プロトンの移動を介する相互変換が含まれるが、これらに限定されない。特に断りがない限り、本発明の化合物の互変異性体はすべて本発明の範囲に含まれる。
用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）と少なくとも１つの溶媒分子とが、非共有結合性分子間力によって結合してなる物質を意味する。例えば、溶媒和物には、水和物（半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む）、エタノラート、アセトネートなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「窒素酸化物」とは、三級アミンまたは窒素含有（芳香族）複素環系化合物の構造における窒素原子が酸化して形成される化合物を意味する。例えば、上記化合物の母核における窒素原子は、対応する窒素酸化物を形成することができる。
用語「同位体標識物」とは、本発明の化合物における特定の原子をその同位体原子に置き換えてなる誘導化合物を意味する。特に断りがない限り、本発明の化合物には、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｃｌの様々な同位体が含まれ、例えば、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ（Ｔ）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｓ、および３７Ｃｌが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「代謝物」とは、本発明の化合物が代謝によって形成される誘導化合物を意味する。代謝に関する更なる情報は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （９ｔｈ ｅｄ．） ［Ｍ］、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎｓ、１９９６を参照される。本発明は、本発明の化合物の可能な代謝物形態、即ち、本発明の化合物が投与された個体内で形成される物質を全て包含する。化合物の代謝物は、当業界の公知技術によって同定することができ、その活性はアッセイによって特徴付けることができる。
用語「プロドラッグ」とは、個体に投与した場合、本発明の化合物を直接または間接的に提供し得る誘導化合物を意味する。特に好ましい誘導化合物またはプロドラッグは、個体に投与される場合、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させることができる化合物（例えば、血液中へより吸収されやすい）、または作用部位（例えば、リンパ系）への親化合物の送達を促進する化合物である。特に断りがない限り、本発明の化合物のプロドラッグ形態は全て本発明の範囲に含まれ、かつ、様々なプロドラッグ形態は当業界で知られているものである。例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．１４，１９７５を参照される。また、本発明は、保護基を有する本発明の化合物も包含する。本発明の化合物のいずれかの製造プロセスにおいて、関与する任意の分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要及び／又は望ましいことがあり、それによって本発明の化合物の化学的に保護された形態を形成する。これは、通常の保護基、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｍ］，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００６に記載されているものによって達成できる。これらの保護基は、当業界で既知の方法を使用して、適切な後続段階で除去することができる。
用語「それぞれ独立して」とは、構造に存在する、数値範囲が同じまたは類似である少なくとも２つの基（または環系）が、特定の状況下で同じまたは異なる意味を有し得ることをいう。例えば、置換基Ｘ及び置換基Ｙが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキルまたはアリールであれば、置換基Ｘが水素である場合、置換基Ｙが、水素であってもよく、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキルまたはアリールであってもよい。同様に、置換基Ｙが水素である場合、置換基Ｘが水素であってもよく、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキルまたはアリールであってもよい。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を意味する。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、本発明で使用される用語「Ｃ１～６アルキル」とは、炭素数１～６のアルキルを意味する。例えば、アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、またはｔ－ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、置換または非置換であってもよい。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキレン」とは、直鎖または分岐鎖の２価の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、それに連結する２つの基（またはセグメント）は、同じ炭素原子に連結してもよく、異なる炭素原子に連結してもよい。例えば、本明細書で使用される用語「Ｃ１～６アルキレン」とは、１～６個の炭素原子を有するアルキレン（例えば、メチレン、１，１－エチレン、１，２－エチレン、１，２－プロピレン、１，３－ブチレンなど）を意味する。アルキレンは、置換または非置換であってもよい。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、１つまたは複数（例えば、１～３個）の同じまたは異なるハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。例えば、本発明で使用される用語「Ｃ１～６ハロアルキル」とは、炭素数１～６のハロアルキルを意味する。例えば、ハロアルキルとしては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌなどが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換または非置換であってもよい。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１つまたは複数（例えば１～３個）のヒドロキシルで置換されたアルキルを意味する。例えば、本発明で使用される用語「Ｃ１～６ヒドロキシアルキル」とは、炭素数１～６のヒドロキシアルキルを意味する。例えば、ヒドロキシアルキルとして、
などが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換または非置換であってもよい。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して分子の他の部分に連結するアルキルを意味する。例えば、アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、置換または非置換であってもよい。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「ハロアルコキシ」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される少なくとも１つの原子で置換されている、１価の直鎖または分岐鎖のハロアルキル－Ｏ－基を意味し、不飽和度を含有してもよく、酸素原子に連結している１つの単結合を介して他の基に連結している。例えば、Ｃ１～６ハロアルコキシが挙げられる。例えば、ハロアルコキシとして、フルオロメトキシ（－ＯＣＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）、１－フルオロエトキシ（－ＯＣＨＦＣＨ３）、２－フルオロエトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、１，２－ジフルオロエトキシ（－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ）、２，２－ジフルオロエトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨＦ２）、１，２，２－トリフルオロエトキシ（－ＯＣＨＦＣＨＦ２）、２，２，２－トリフルオロエトキシ（－ＯＣＨ２ＣＦ３）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、飽和または部分飽和の、一環式または多環式（例えば二環式）の非芳香族炭化水素基を指す。例えば、本発明で使用される「Ｃ３～６シクロアルキル」は、炭素数３～６のシクロアルキルを意味する。例えば、シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、置換または非置換であってもよい。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「複素環基」とは、飽和または部分飽和の、一環式または多環式（例えば二環式。例えば、縮環、架橋環またはスピロ環。）の非芳香族基を意味する。その環原子は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなり、Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲｘ）（式中、Ｒｘは独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルから選択される。）を形成するように置換されていてもよい。複素環基は、原子価要件が満たされていれば、いずれか１つの環原子を介して分子の他の部分に連結することができる。例えば、本発明で使用される用語「３～８員の複素環基」とは、３～８個の環原子を有する複素環基を意味する。一般的な複素環基には、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ピロリジン、ピロリドニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジチアニルまたはトリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明における複素環基は、本発明に記載されている１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「アリール」とは、共役π電子系を有する一環式または縮合多環式芳香族炭化水素基を意味する。例えば、本発明で使用される用語「Ｃ６～１０アリール」とは、炭素数６～１０のアリールを意味する。一般的なアリールには、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アセナフチル、アズレニル、フルオレニル、インデニル、ピレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明におけるアリールは、本発明に記載されている１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、共役π電子系を有する一環式または縮合多環式芳香族基を意味する。その環原子は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる。ヘテロアリールは、原子価要件が満たされていれば、いずれか１つの環原子を介して分子の残りの部分に連結することができる。例えば、本発明で使用される用語「５～１０員のヘテロアリール」とは、５～１０個の環原子を有するヘテロアリールを意味する。一般的なヘテロアリールには、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびそのベンゾ誘導体、ピロロピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、プリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明におけるヘテロアリールは、本発明に記載されている１つ以上の置換基（例えば、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルなど）で置換されていてもよい。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「ヒドロキシル」とは、－ＯＨを意味する。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮを意味する。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「アミノ」とは、－ＮＨ２を意味する。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「ニトロ」とは、－ＮＯ２を意味する。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮを意味する。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「アミノ」とは、－ＮＨ２を意味する。
本明細書において、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、用語「ニトロ」とは、－ＮＯ２を意味する。
以下、本発明の目的と手段をより明確にするために、実施例に基づいて本発明の実施形態を詳細に説明する。しかしながら、当業者であれば、以下の実施例は本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないと理解できる。
実施例で使用する試薬や装置はいずれも市販されている一般的な製品である。特に具体的な条件が明示されていないものは、通常の条件またはメーカーの推奨条件に従うものとする。本発明で使用される用語「室温」とは、２０℃±５℃を意味する。本発明で使用される用語「約」とは、数値または数値範囲を修飾するために使用される場合、当該数値または数値範囲、及び当該数値または数値範囲の、当業者に許容される誤差範囲（例えば、当該誤差範囲は、±１０％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±０．５％などである。）を含むことを意味する。
以下の実施例に記載される化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって特定される。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）の測定装置として、核磁気共鳴装置（ブルカー製４００ＭＨｚ）を用いる。測定溶媒が重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、ヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）であり、内部標準物質がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。１Ｈ ＮＭＲにおいて、塩や溶媒の干渉により、一部の水素がピークとして現れない場合がある。
以下の実施例における核磁気共鳴（ＮＭＲ）データにおける略語の意味は次のとおりである。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｑｄ：クアドラプルダブレット、ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット、ｄｄｔ：ダブルダブルトリプレット、ｄｄｄｄ：ダブルダブルダブルダブレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード、Ｊ：結合定数、Ｈｚ：ヘルツ、δ：化学シフト。
すべての化学シフト（δ）を、百万分率（ｐｐｍ）として報告する。
質量分析（ＭＳ）の測定装置としては、質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ）を用い、イオン源はエレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）である。
ＨＰＬＣの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＤＡＤ高速液体クロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｃ Ｃ１８、１５０Ｘ ４．６ｍｍ、クロマトグラフカラム５μｍ）及びＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高速液体クロマトグラフィー（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０Ｘ ４．６ｍｍ、クロマトグラフカラム５μｍ）を用いて行われる。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートとしては、青島海洋製ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用い、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で使用されるシリカゲルプレートの仕様は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーで製品を分離・精製する際に使用されるシリカゲルプレートの仕様は０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。
カラムクロマトグラフィーは、通常、担体として青島海洋製シリカゲル（２００～３００メッシュ）を用いる。
実施例における反応進行のモニタリングは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて行われる。反応に使用される展開溶媒系としては、Ａ：ジクロロメタン及びメタノール系、Ｂ：石油エーテル及び酢酸エチル系があり、溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整する。
化合物の精製に使用されるカラムクロマトグラフィーの溶離剤系と薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタン及びメタノール系、Ｂ：石油エーテル及び酢酸エチル系を含む。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整するが、少量のトリエチルアミン、及び酸性または塩基性試薬を添加して調整することもできる。
化合物の合成
実施例１：化合物ＡＢ２９５０２（１－（４－シアノ－２－メチルチアゾール－５－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）の合成
（１）化合物３（５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルチアゾール－４－カルボン酸エチル）の製造方法
化合物１（５－アミノ－２－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボン酸エチル）（５ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、化合物２（２，５－ヘキサンジオン）（４．６ｇ、４０．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、モレキュラーシーブ３Ａ（１０ｇ）及びｐ－トルエンスルホン酸（１．８ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を加えた。混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。固体を濾過して濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって分離し、白色固体である化合物３（５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルチアゾール－４－カルボン酸エチル）を得た（３ｇ、収率：４２．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／１）；Ｒｆ（化合物１）＝０．２；Ｒｆ（化合物３）＝０．５。
（２）化合物４（５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルチアゾール－４－カルボキサミド）の製造方法
化合物３（５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルチアゾール－４－カルボン酸エチル）（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアンモニア／メタノール混合液（４０ｍＬ）に溶解させ、混合物を反応管に封入し、８０℃で１６時間加熱撹拌した。固体を濾過して白色固体である化合物４（５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルチアゾール－４－カルボキサミド）を得た（１．９ｇ、収率：７１．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（３／１）；Ｒｆ（化合物３）＝０．６；Ｒｆ（化合物４）＝０．４。
（３）化合物５（５－（３－ホルミル－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルチアゾール－４－ニトリル）の製造方法
オキシ塩化リン（２．４８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、窒素ガス保護下、０℃でジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで昇温した。ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した化合物４（５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルチアゾール－４－カルボキサミド）（１．９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を上記反応系に加えた。次いで、窒素ガス保護下、上記反応液を１００℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応液を冷却した後、混合物を氷水に注ぎ、３０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して白色固体である化合物５（５－（３－ホルミル－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルチアゾール－４－ニトリル）を得た（１．３ｇ、収率：６５．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（２／１）；Ｒｆ（化合物４）＝０．３；Ｒｆ（化合物５）＝０．５。
（４）化合物６（１－（４－シアノ－２－メチルチアゾール－５－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸）の製造方法
化合物５（５－（３－ホルミル－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－メチルチアゾール－４－ニトリル）（１．７ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン／ｔｅｒｔ－ブタノール／水（１／１／１、４５ｍＬ）に溶解させ、０℃でリン酸二水素カリウム（４．７１ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、２－メチル－１－ブテン（４．８６ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）及び亜塩素酸ナトリウム（３．７６ｇ、４１．５８ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌・還流した。反応終了後、混合物を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して白色固体である化合物６（１－（４－シアノ－２－メチルチアゾール－５－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸）を得た（４５０ｍｇ、収率：２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ＋］。
（５）化合物ＡＢ２９５０２（１－（４－シアノ－２－メチルチアゾール－５－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）の製造方法
化合物６（１－（４－シアノ－２－メチルチアゾール－５－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸）（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解させ、化合物８（６－メトキシ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－アミン）（４６ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、２－メチルイミダゾールＮＭＩ（６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートＴＣＦＨ（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣによって分離精製して黄色固体である化合物ＡＢ２９５０２（１－（４－シアノ－２－メチルチアゾール－５－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）を得た（２．５ｍｇ、収率：２．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
実施例２：化合物ＡＢ２９５０９（１－（４－シアノ－２－メチルチアゾール－５－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）の製造方法
化合物６（１－（４－シアノ－２－メチルチアゾール－５－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解させ、化合物９（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン）（８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、２－メチルイミダゾールＮＭＩ（１２６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートＴＣＦＨ（１２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して黄色固体である化合物ＡＢ２９５０９（１－（４－シアノ－２－メチルチアゾール－５－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）を得た（３．０ｍｇ、収率：１．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．１０［Ｍ＋Ｈ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３：化合物ＡＢ２４３８６（１－（３－シアノ－５－メチルチオフェン－２－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）の合成
（１）化合物３（２－アセチル－４－レブリン酸エチル）の製造方法
化合物１（アセト酢酸エチル）（５ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリエチルアミン（７５ｍＬ）に溶解させ、化合物２（クロロアセトン）（３．５ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。窒素ガス保護下、反応物を１１０℃で２時間反応させた。濃縮した後、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させた後、ジクロロメタンで２回抽出した（１回ごとに５０ｍＬ）。有機相を塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５０／１～２０／１）によって精製して、無色油状物である化合物３（２－アセチル－４－レブリン酸エチル）を得た（１．３ｇ、収率：１８．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８７［Ｍ＋Ｈ＋］。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥＡ（２／１）；Ｒｆ（化合物１）＝０．６；Ｒｆ（化合物３）＝０．４。
（２）化合物５（１－（３－シアノ－５－メチルチオフェン－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル）の製造方法
化合物３（２－アセチル－４－レブリン酸エチル）（１ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、化合物４（２－アミノ－３－シアノ－５－メチルチオフェン）（１．６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びｐ－トルエンスルホン酸（２４９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。固体を濾過して濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３０／１）によって精製して黄色油状物である化合物５（１－（３－シアノ－５－メチルチオフェン－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル）を得た（８６０ｍｇ、収率：４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ＋］。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）；Ｒｆ（化合物３）＝０．２；Ｒｆ（化合物５）＝０．４。
（３）化合物ＡＢ２４３８６（１－（３－シアノ－５－メチルチオフェン－２－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）の製造方法
化合物５（１－（３－シアノ－５－メチルチオフェン－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル）（５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と、トルエン１ｍＬに溶解した化合物７（５－メトキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－アミン）（８８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にトリメチルアルミニウム（０．１５ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、トルエン中２Ｍ）を加えた。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチした後、３Ｍ塩酸でｐＨ３に調整した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル各２０ｍＬで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有））によって精製して白色固体である化合物ＡＢ２４３８６（１－（３－シアノ－５－メチルチオフェン－２－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）を得た（５ｍｇ、収率：４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４：化合物ＡＢ２４３８７（１－（３－カルバモイル－５－メチルチオフェン－２－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）の製造方法
化合物ＡＢ２４３８６（１－（３－シアノ－５－メチルチオフェン－２－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４Ｍ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応を冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで３Ｎ塩酸でｐＨ＝６～７に調整した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し（２０ｍＬ＊３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）によって精製して白色固体である化合物ＡＢ２４３８７（１－（３－カルバモイル－５－メチルチオフェン－２－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）を得た（６ｍｇ、収率：３８．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４［Ｍ＋Ｈ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５：化合物ＡＢ２９５０５（１－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）の合成
（１）化合物２（ｔｅｒｔ－ブチル（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）カルバメート）の合成方法
化合物１（２，４－ジメチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸）（２ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をｔｅｒｔ－ブタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、ジフェニルリン酸アジドＤＰＰＡ（４．５ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（３．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。混合物を窒素ガス保護下、８５℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を水（８０ｍＬ）に溶解させた後、酢酸エチルで３回抽出した（８０ｍＬ＊３）。その後、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２００／１～１５０／１）によって精製して黄色固体である化合物２（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）カルバメートｔｅｒｔ－ブチルエステル）を得た（２．７ｇ、収率：９３．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール（２０：１）；Ｒｆ（化合物１）＝０．２；Ｒｆ（化合物２）＝０．７。
（２）化合物３（２，４－ジメチルチアゾール－５－アミン塩酸塩）の製造方法
化合物２（ｔｅｒｔ－ブチル（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）カルバメート）（１．７ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を酢酸エチル／塩酸混合液ＨＣｌ／ＥＡ（２０ｍＬ、４Ｍ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、エチルエーテルで２回洗浄した後（５ｍＬ＊２）、濃縮して黄色固体である化合物３（２，４－ジメチルチアゾール－５－アミン塩酸塩）を得た（１．１ｇ、収率：９１．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（１：１）；Ｒｆ（化合物２）＝０．５；Ｒｆ（化合物３）＝０．２。
（３）化合物５（１－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル）の製造方法
化合物３（２，４－ジメチルチアゾール－５－アミン塩酸塩）（１．１ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、化合物４（２－アセチル－４－レブリン酸メチル）（１．７ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、モレキュラーシーブ３Ａ（２ｇ）及びｐ－トルエンスルホン酸（４５９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を加えた。混合物を８５℃で４時間撹拌した。次いで、固体を濾過して濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）によって精製して黄色固体である化合物５（１－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル）を得た（１．６ｇ、収率：９０．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５：１）；Ｒｆ（化合物３）＝０．１；Ｒｆ（化合物５）＝０．７。
（４）化合物６（１－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸）の製造方法
化合物５（１．６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール／水溶液ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解させた後、水酸化リチウムＬｉＯＨ（５７９ｍｇ、２４．２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、生成物を濃縮した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで３Ｎ塩酸でｐＨ＝５に調整した。固体を濾過し、濃縮して、黄色固体である化合物６（１－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸）を得た（９５０ｍｇ、収率：６２．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５：１）；Ｒｆ（化合物５）＝０．７；Ｒｆ（化合物６）＝０．２。
（５）化合物ＡＢ２９５０５（１－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）の製造方法
化合物６（１－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸）（１００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた後、化合物７（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン）（６５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンＤＩＥＡ（２０６ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した（２０ｍＬ＊３）。有機相を乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して黄色固体である化合物ＡＢ２９５０５（１－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）を得た（１０．８ｍｇ、収率：６．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７０－６．６８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６：化合物ＡＢ２９５１０（１－（３－シアノ－４、５－ジメチルフラン－２－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）の合成
（１）化合物２（１－（３－シアノ－４、５－ジメチルフラン－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸）の製造方法
化合物１（２－（３－ホルミル－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－４、５－ジメチルフラン－３－カルボニトリル）（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、テトラヒドロフランと、ｔｅｒｔ－ブタノールと、水との混合液ＴＨＦ／ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１／１、３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でリン酸二水素カリウムＫＨ２ＰＯ４（２．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、２－メチル－１－ブテン（３．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）及び亜塩素酸ナトリウム（２．４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、混合物を濃縮した後、分取ＨＰＬＣによって精製して白色固体である化合物６（１－（３－シアノ－４、５－ジメチルフラン－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸）を得た（１．０ｇ、収率：７８．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ＋］。
（２）化合物ＡＢ２９５１０（１－（３－シアノ－４、５－ジメチルフラン－２－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）の製造方法
化合物２（１－（３－シアノ－４、５－ジメチルフラン－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸）（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解させ、化合物３（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン塩酸塩）（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、Ｎ－メチルイミダゾールＮＭＩ（７７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートＴＣＦＨ（７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、混合物を濃縮した後、分取ＨＰＬＣによって精製して黄色固体である化合物ＡＢ２９５１０（１－（３－シアノ－４、５－ジメチルフラン－２－イル）－Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）を得た（２．４ｍｇ、収率：７８．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．３０［Ｍ＋Ｈ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
実施例７：化合物ＡＢ２９５１３（Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）の合成
（１）化合物３（２，５－ジメチル－１－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル）の合成方法
化合物１（４－（アミノメチル）－１－メチルピラゾール）（５００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、化合物２（２－アセチル－４－レブリン酸メチル）（１．１６ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、モレキュラーシーブ３Ａ（１ｇ）及びｐ－トルエンスルホン酸（３１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で８時間撹拌した。固体を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製して黄色固体である化合物３（２，５－ジメチル－１－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル）を得た（６５０ｍｇ、収率：５８．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋である。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（２：１）；Ｒｆ（化合物１）＝０．１；Ｒｆ（化合物３）＝０．６。
（２）化合物４（２，５－ジメチル－１－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸）の製造方法
化合物３（２，５－ジメチル－１－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル）（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール／水溶液（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解させた後、水酸化リチウム（４３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を８５℃に加熱した後、３時間撹拌した。反応物を濃縮した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで３Ｎ塩酸でｐＨ＝５に調整した。固体を濾過して濃縮し、黄色固体である化合物４（２，５－ジメチル－１－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸）を得た（１１０ｍｇ、収率：３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール（２０：１）；Ｒｆ（化合物３）＝０．７；Ｒｆ（化合物４）＝０．３。
（３）化合物ＡＢ２９５１３（Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）の製造方法
化合物４（２，５－ジメチル－１－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸）（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、化合物５（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン）（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ－メチルイミダゾールＮＭＩ（１５４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートＴＣＦＨ（１５８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した（２０ｍＬ＊３）。有機相を乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して黄色固体である化合物ＡＢ２９５１３（Ｎ－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，５－ジメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）を得た（３５ｍｇ、収率：１９．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例８：化合物ＡＢ２９５２２の合成
（１）化合物５の合成
化合物４（５．００ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、５．２４ｍＬ、１．００ｅｑ）にテトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）を加え、反応液を０℃まで降温し、０℃で水素化ナトリウム（１．５２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、６３２ｕＬ、６０％ｐｕｒｉｔｙ、１．２０ｅｑ）を加え、反応液を０℃で３０分間反応させた。クロロアセトン（２．９５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）にテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）を加えた後、０℃で上記反応液にゆっくりと滴下した。滴下完了後、ヨウ化ナトリウム（４７３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌して反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．２５）により、一部の原料が残り、極性が増加した新しいスポットが形成したことが示された。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にゆっくりと注いでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０．０ｍＬ＊３）。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０．０ｍＬ）で１回逆洗し、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって分離精製して、淡黄色油状物である化合物５（４．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、収率５３．１６％、純度９０％）を得た。
（２）化合物２の合成
化合物１（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に１－メチル－２－ピロリドン（１０ｍＬ）を加え、塩化アセチル（１．１２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ、１．２０ｅｑ）を反応液に添加し、反応液を２０℃で１６時間撹拌して反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、強いＵＶスポットの生成が検出された。ＬＣＭＳにより、目的生成物のピークの生成が検出されたことを示した。反応液に水（３０．０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてＰｈ＝７～８に調整し、酢酸エチルで２回抽出した（５０．０ｍＬ＊２）。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で１回逆洗し、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色固体である化合物２（１．６６ｇ、粗製）を得（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝１２４．５）、そのまま次の反応に使用した。
（３）化合物３の合成
化合物２（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）にトルエン（５．００ｍＬ）を加え、化合物５（８７０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び無水ｐ－トルエンスルホン酸（１４０ｍｇ、８１２ｕｍｏｌ、０．２００ｅｑ）を反応液に添加し、反応液を１１０℃で１６時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費され、目的生成物のメインピークの生成が検出されたことを示した。反応液に直接水（３０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（５０．０ｍＬ＊２）。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で１回逆洗した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗生成物に酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した後濾過し、ケーキを収集して３００ｍｇ得た。濾液をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって分離精製して、１４０ｍｇを得た。灰色固体である化合物３を得た（４４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率４１．９７％、純度９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．４７（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
（４）化合物ＡＢ２９５２２の合成
化合物３（５０．０ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）を加え、化合物Ａ０１４（３３．３ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０５ｍｇ、８１５ｕｍｏｌ、１４２ｕＬ、４．００ｅｑ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１７ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を反応液に加え、反応液を１００℃で１６時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費され、目的生成物のピークの生成が検出されたことを示した。反応液をそのまま濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ａｍｍｏｎｉａ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、２ｍｉｎ）によって分離精製して、褐色の固体である化合物ＡＢ２９５２２を得た（２０．０ｍｇ、４８．０５ｕｍｏｌ、収率２３．５７％、純度９３．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．８３－１２．３４（ｍ，１Ｈ），１０．９６－１１．６４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝３９１。
実施例９：化合物ＡＢ２９５５３の合成
（１）化合物２の合成
化合物１（２５．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ、２３．１ｍＬ、１．００ｅｑ）にアセトン（１４０ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（５９．５ｇ、４３０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びフッ化カリウム（１２．５ｇ、２１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を反応液に添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌して反応させた。反応液を２０℃まで冷却し、クロロアセトン（２５．７ｇ、２７８ｍｍｏｌ、１．２９ｅｑ）をアセトン（３５．０ｍＬ）に溶解させた溶液を上記反応混合物にゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応混合物を６０℃まで昇温し、６０℃で７時間撹拌して反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．３８）により、化合物１が完全に反応することが示され、極性が増加した新しいスポットの生成が検出された。反応液を室温まで冷却した後濾過し、濾液を収集して水（５００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ＊３）。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）によって分離精製して、淡黄色液体である化合物２を得た（２１．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ、収率５６．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，５．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
（２）化合物４の合成
化合物２（１０．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）にトルエン（７０．０ｍＬ）を加え、化合物３（８．８３ｇ、６３．９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）及び無水ｐ－トルエンスルホン酸（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を反応液に加え、反応液を１１０℃で５時間撹拌して反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．４３）は、化合物２が完全に反応し、極性が低くなった新しいスポットの生成を示した。反応液をそのまま濃縮した後の残渣に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した（１００ｍＬ＊３）。有機相を合わせ、飽和食塩水で１回逆洗し（５０．０ｍＬ）、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：１）によって分離精製して、黄色固体である化合物４を得た（１１．２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、収率６７．９％）。
（３）化合物５の合成
化合物４（６．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２．２９ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を水（６．００ｍＬ）に溶解させた溶液を上記反応液に加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、化合物４が約２５％残り、５０％の目的生成物の生成が検出されたことを示した。反応液をウォーターポンプで濃縮して溶媒を除去し、濃縮後の残渣に２Ｎ塩酸溶液をｐＨ＝５～６になるまで徐々に加え。その後、酢酸エチルで２回抽出した（８０．０ｍＬ＊２）。有機相を飽和食塩水で逆洗し（５０．０ｍＬ）、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって分離精製して、黄色固体である化合物５（２．１０ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、収率３６．９％）を得た（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝２６１．３）。
（４）化合物ＡＢ２９５５３の合成
化合物５（５０．０ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、ジイソプロピルエチルアミン（９９．３ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ、１３４ｕＬ、４．００ｅｑ）、化合物Ａ１２（２５．６ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を反応液に加えた。そして、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を反応液に加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に反応し、目的生成物のピークの生成が検出されたことを示した。反応液をそのまま濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって分離精製して（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～５６％、１０ｍｉｎ）、白色固体である化合物ＡＢ２９５５３を得た（１５．０ｍｇ、３０．３ｕｍｏｌ、収率１５．８％、純度９８．９％、トリフルオロ酢酸塩）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．８８，３．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．４４，２．８１Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝３７６。
実施例１０：化合物ＡＢ２９５５６の合成
実施例１６で得られた化合物５（６０．０ｍｇ、２３０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）を加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１９ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ、１６０ｕＬ、４．００ｅｑ）を反応液に加え、化合物Ａ０２０（３４．８ｍｇ、２３０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３２ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を反応液に加え、反応液を１００℃で８時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のピークの生成が検出された。反応液を油ポンプで濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって分離精製した（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１５ｍｉｎ）後、２回目の精製を行って（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ１０ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、８ｍｉｎ）、白色固体である化合物ＡＢ２９５５６を得た（６．０３ｍｇ、１５．２ｕｍｏｌ、収率６．５８％、純度９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｔｄ，Ｊ＝６．１３，１．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８３－７．０６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝３９４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｔｄ，Ｊ＝６．１３，１．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８３－７．０６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝３９４。
実施例１１：化合物ＡＢ２９５５７の合成
（１）化合物２の合成
化合物１（５００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に水（１．００ｍＬ）及びエタノール（５．００ｍＬ）を加え、２０℃で臭化シアン（４４６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、３０９ｕＬ、１．２０ｅｑ）を反応液に加え、反応液を７０℃で２時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のメインピークの生成が検出された。反応終了後、反応液をそのまま濃縮した。粗生成物に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後濾過し、ケーキを酢酸エチルで２回洗浄し（５．００ｍＬ＊２）、ケーキを収集して黒色固体である化合物２を得た（７００ｍｇ、２．６８ ｍｍｏｌ、収率７６．３％、純度９５％、臭化水素酸塩）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝１６８。
（２）化合物ＡＢ２９５５７の合成
化合物２（５０．０ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）を加え、化合物５（３５．４ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９９．３ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ、１３４ｕＬ、４．００ｅｑ）を反応液に加え、そして、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を反応液に加え、反応液を１００℃で１６時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のピークの生成が検出された。反応液を油ポンプで濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって分離精製して（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％、２ｍｉｎ）、黄色固体である化合物ＡＢ２９５５７を得た（０．０２２ｇ、５０．９ｕｍｏｌ、収率２６．５％、純度９４．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．３１－１２．４５（ｍ，１Ｈ），１１．３８－１１．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝４１０。
実施例１２：化合物ＡＢ２９５５８の合成
（１）化合物２の合成
化合物１（３５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（２．００ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）に溶解させ、２０℃で臭化シアン（０．２６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１８０ｕＬ、１．１０ｅｑ）を上記混合液に徐々に加えた。反応液を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物１が完全に消費されたことが示され、所望の化合物の分子量が検出された。反応液を真空下で濃縮した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１、アンモニア水２．００ｍＬ）により精製して、褐色油状物である化合物２を得た（８０．０ｍｇ、４８７ｕｍｏｌ、１９．３％ｙｉｅｌｄ）。ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝１６５。
（２）化合物ＡＢ２９５５８の合成
化合物２（６９．３ｍｇ、２６６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解させ、化合物５（７０．０ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８５ｕＬ、４．００ｅｑ）を加え、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１５２ｍｇ、２９３ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を反応液に加えて、反応混合液を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、所望の化合物の分子量が検出された。反応液を真空下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィーによって１回目の精製を行った（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％： ２５％～５５％、８ｍｉｎ）。高速液体クロマトグラフィーによって２回目の精製を行った（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～４６％、８ｍｉｎ）。白色固体である化合物ＡＢ２９５５８を得た（８．６８ｍｇ、１９．４ｕｍｏｌ、７．２８％ｙｉｅｌｄ、９９％ｐｕｒｉｔｙ、塩酸塩）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．６８－１１．９２（ｍ，１．００Ｈ），８．２７（ｂｒ ｓ，１．００Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１．００Ｈ），６．９６－７．０６（ｍ，１．００Ｈ），６．８６（ｓ，１．００Ｈ），３．８９（ｓ，３．００Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３．００Ｈ），２．３１（ｓ，３．００Ｈ），１．９７（ｓ，３．００Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝４０７。
実施例１３：化合物ＡＢ２９５５９の合成
（１）化合物２の合成
化合物１（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）にエタノール（５．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）を加え、２０℃で臭化シアン（４６０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、３１９ｕＬ、１．２０ｅｑ）を反応液に加え、反応液を７０℃で３時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のメインピークの生成が検出された。反応終了後、反応液をそのまま濃縮した。粗生成物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、濾過した。ケーキを酢酸エチルで２回洗浄し（５．００ｍＬ＊２）、ケーキを収集して、褐色の固体である化合物２（７００ｍｇ、粗製）を得た（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝１６４．２）。
（２）化合物ＡＢ２９５５９の合成
化合物２（６０．０ｍｇ、２３０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）を加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１９ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ、１６０ｕＬ、４．００ｅｑ）、化合物５（３７．６ｍｇ、２３０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を反応液に加えた。そして、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３２ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を反応液に加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のメインピークの生成が検出された。反応液をそのまま濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって分離精製して（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、１０ｍｉｎ）、灰白色固体である化合物ＡＢ２９５５９を得た（２０．０ｍｇ、４３．８ｕｍｏｌ、収率１９．０％、純度９８．９％、ギ酸塩）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．０４－１３．００（ｍ，１Ｈ），１１．０４－１１．８６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝４０６。
実施例１４：化合物ＡＢ２９５６０の合成
（１）化合物２の合成
メチルアミン塩酸塩（１．４４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ、ＨＣｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、化合物１（７８０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び炭酸カリウム（２．９５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加えた。混合液を１５０℃で２４時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、化合物１が完全に消費されたことが示され、所望の化合物の分子量が検出された。反応液に水（５０．０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）を加えて３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で１回逆洗し、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して、粗生成物である化合物２（１．００ｇ、ｃｒｕｄｅ）を得（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝１７８．２）、そのまま次の工程に使用した。
（２）化合物ＡＢ２９５６０の合成
化合物５（０．０５ｇ、１９２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）を加え、化合物２（３４．０４ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９９．３ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ、１３４ｕＬ、４．００ｅｑ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を反応液に加え、反応液を１００℃で１６時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のメインピークの生成が検出された。反応液をそのまま濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって分離精製して（ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、１０ｍｉｎ）、灰白色固体である化合物ＡＢ２９５６０を得た（２３．０ｍｇ、５２．９ｕｍｏｌ、収率１３．８％、純度９６．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９７－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－６．１１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝４２０。
実施例１５：化合物ＡＢ２９５６１の合成
（１）化合物２の合成
化合物１（５．００ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（５０．０ｍＬ）に溶解させた後、メチルアミン（３．９５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ、塩酸塩）及び炭酸カリウム（６．０６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え、反応混合液を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により、化合物１が完全に消費されたことが検出され、かつ極性が増加した新しいスポットが検出された。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して黄色固体である化合物２を得た（３．５０ｇ、８２．３ｕｍｏｌ、７０．０％収率）。
（２）化合物３の合成
化合物２（５．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ、１０％純度）を加えた後、水素ガスで３回置換した。混合液を２５℃、１５Ｐｓｉで１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物２が完全に消費されたことが示され、所望の化合物の分子量が検出された。反応液を真空下で濾過し、濾液を収集してから減圧濃縮して、褐色油状物である化合物３（３．５ｇ、粗生成物）を得た（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝１５３．２）。
（３）化合物４の合成
化合物３（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を水（１．００ｍＬ）及びエタノール（５．００ｍＬ）に溶解させた後、２５℃で臭化シアン（４１７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２８９ｕＬ、１．２０ｅｑ）を上記混合液に徐々に加え。反応系を７０℃で４時間ゆっくり撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物３が完全に消費されたことが示され、所望の化合物の分子量が検出された。反応液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を加えて叩解した後、真空下で濾過し、ケーキを収集して減圧濃縮し、白色固体である（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝１７８．１）化合物４を得た（３４０ｍｇ、粗生成物）。
（４）化合物ＡＢ２９５６１の合成
化合物４（１６３ｍｇ、９２１ｕｍｏｌ、３．００ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３２１ｕＬ、６．００ｅｑ）を加え、化合物５（８０．０ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１７５ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を反応液に加え、混合液を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物の分子量が検出された。反応液を真空下で濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ １０ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４１％～７１％、９ｍｉｎ）、白色固体である化合物ＡＢ２９５６１を得た（１０．９ｍｇ、２６．１ｕｍｏｌ、８．５０％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．３２－１２．４５（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．７６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），１．９８－２．０９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝４２０。
実施例１６：化合物ＡＢ２９５６２及びＡＢ２９５６３の合成
化合物１（１００ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）を加え、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５５．２ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ、２．００ｅｑ）を反応液に加え、クロロメチルメチルエーテル（２９．８ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ、２８．１ｕＬ、１．５０ｅｑ）を反応液に滴下し、反応液を２０℃で２時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のピークの生成が検出された。反応終了後、反応液に直接水（５．００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（５．００ｍＬ＊２）。有機相を合わせた後、乾燥して濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって分離精製し（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、１０ｍｉｎ）、得られた生成物をさらにＳＦＣによって分離して（ｃｏｌｕｍｎ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：３５％～３５％、Ｃ６．８；６８ｍｉｎ）、灰白色固体である化合物ＡＢ２９５６２を得たとともに（５．４９ｍｇ、１１．６６ｕｍｏｌ、収率４．７３％、純度９５．５１％）、灰白色固体である化合物ＡＢ２９５６３を得た（７．４４ｍｇ、１５．９ｕｍｏｌ、収率６．４７％、純度９６．３８％）。
化合物ＡＢ２９５６２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝４５０。
化合物ＡＢ２９５６３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．４１－１２．６５（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝４５０。
実施例１７：化合物ＡＢ２９５６４及びＡＢ２９５６５の合成
化合物１（１００ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にジメチルスルホキシド（１．００ｍＬ）を加え、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６０．９ｍｇ、５４２ｕｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を反応液に加え、トリメチルクロロ酢酸クロロメチルエステル（７４．３ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ、７１．４ｕＬ、２．００ｅｑ）を反応液に加え、反応液を３０℃で５時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、約５％の原料が残ったことが示され、目的生成物のメインピークの生成が検出された。反応液に水（１０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（２０．０ｍＬ＊２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で１回逆洗し（１０．０ｍＬ）、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって分離精製し（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、８ｍｉｎ）、得られた生成物をさらにＳＦＣによって分離して（ｃｏｌｕｍｎ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：３５％～３５％、Ｃ７．５；６０ｍｉｎ）、灰白色固体である化合物ＡＢ２９５６４（５．３６ｍｇ、９．６２ｕｍｏｌ、収率３．９０％、純度９３．２％）を得たとともに、灰白色固体である化合物ＡＢ２９５６５を得た（５．３９ｍｇ、９．８１ｕｍｏｌ、収率３．９８％、純度９４．６％）。
化合物ＡＢ２９５６４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．０６－６．３０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝５２０．
化合物ＡＢ２９５６５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．３２－１２．７０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝５２０。
実施例１８：化合物ＡＢ２９５７２の合成
化合物５（５０．０ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）を加え、化合物Ａ００７（４１．７ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９９．３ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ、１３４ｕＬ、４．００ｅｑ）を反応液に加え、反応液を１００℃で８時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のピークの生成が検出された。反応液を油ポンプで濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって分離精製して（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、２ｍｉｎ）、黄色固体である化合物ＡＢ２９５７２を得た（６．３９ｍｇ、１２．７ｕｍｏｌ、収率６．６１％、純度９１．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝４６０。
実施例１９：化合物ＡＢ２９５４０の合成
（１）化合物２の合成
化合物１（０．７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に塩酸（１５ｍＬ、５．５Ｍ）を加え、グリコール酸（４２４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、３３９ｕＬ、１．１０ｅｑ）を反応液に加え、反応液を１００℃で１６時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のピークの生成が検出された。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に加え、ｐＨ＝７～８に調整した。酢酸エチルで２回抽出し（５０ｍＬ＊２）、有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：メタノール＝１：１）、褐色の固体である化合物２（１６０ｍｇ、８０８ｕｍｏｌ、１５．９％収率、９０％純度）を得た（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝１７９．４）。
（２）化合物３の合成
化合物２（１６０ｍｇ、８９８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）に水酸化ナトリウム（７１．８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）と水（２ｍＬ）との混合液を加え、反応液を１００℃で２時間撹拌して反応させた。反応液を室温まで冷却した後、過マンガン酸カリウム（１５０ｍｇ、９４９ｕｍｏｌ、１．０６ｅｑ）を加え、１００℃になるまで加熱し続け、２時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のメインピークの生成が検出された。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を塩酸（２Ｎ）でｐＨ＝４～５に調整して濾過した。ケーキを水で１回洗浄し、収集して真空下で乾燥し、赤色固体である化合物３（０．１ｇ、粗製）を得た（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝１９３．３）。
（３）化合物６の合成
化合物５（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）にトルエン（５ｍＬ）を加え、ＤＰＰＡ（１．４８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ、２．８０ｅｑ）及びトリエチルアミン（７７７ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、４．００ｅｑ）を反応液に加え、反応液を１１０℃で１時間撹拌して反応させた。ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）を反応液に加え、引き続き反応液を１１０℃で２時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、目的生成物の生成が検出された。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（１５ｍＬ＊２）。有機相を合わせ、濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーによって分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色の油状物である化合物６を得た（５０．０ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ、５．５０％収率、７０％純度）。
（４）化合物７の合成
化合物６（３０．０ｍｇ、９０．５ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）との混合液を加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のメインピークの生成が検出された。反応液をそのまま濃縮し、淡黄色油状物である化合物７（０．０４ｇ、ｃｒｕｄｅ、ＴＦＡ）を得、そのまま次の反応に使用した。
（５）化合物ＡＢ２９５４０の合成
化合物３（２０．０ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にピリジン（１ｍＬ）を加え、化合物７（３５．９ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＴＦＡ）及びＥＤＣＩ（２１．９ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を反応液に加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に反応したことが示され、目的生成物のピークの生成が検出された。反応液をそのまま濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって分離精製して（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ １０ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、９ｍｉｎ）、化合物ＡＢ２９５４０を得た（３．０８ｍｇ、７．３３ｕｍｏｌ、７．０５％収率、９６．５３％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．１７（ｄｔ，Ｊ＝４．４１，２．１１Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．８７－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝４０６。
実施例２０：化合物ＡＢ２９５５４の合成
（１）化合物２の合成
化合物１（５００ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）にアセトニトリル（２０．０ｍＬ）を加え、トリエチルアミン（４６３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、６３８ｕＬ、１．００ｅｑ）を反応液に加えた後、イソチオシアン酸エトキシカルボニル（６６１ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を反応液に滴下し、反応液を２５℃で１５分間撹拌して反応させた。１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（１．０５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を反応液に加えた後、トリエチルアミン（６９５ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ、９５６ｕＬ、１．５０ｅｑ）を反応液に加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌して反応させた。反応液を濾過し、ケーキを少量のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）で１回洗浄し、ケーキを収集して灰色固体である化合物２を得た（９００ｍｇ、ｃｒｕｄｅ）。
（２）化合物３の合成
化合物２（９００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）にメタノール（４．００ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、８．７３ｍＬ、２．００ｅｑ）を反応液に加え、反応液を１００℃で１６時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のピークの生成が検出された。反応液を冷却した後、メタノールを除去し、２Ｍ ＨＣｌ溶液をｐＨ＝７～８となるまで徐々に加え、固体が析出した。これを直接濾過し、ケーキを収集して灰色固体である化合物３を得た（５００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、８５．４％収率）。
（３）化合物６の合成
化合物４（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２０５ｕＬ、１．００ｅｑ）にトルエン（２ｍＬ）を加え、化合物５（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び無水ｐ－トルエンスルホン酸（６０．３ｍｇ、３５０ｕｍｏｌ、０．２００ｅｑ）を反応液に加え、反応液を１１０℃で４時間撹拌して反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．４３）により、少量の化合物５が残り、極性が低下したメインポイントが生成したことが示された。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（１０ｍＬ＊２）。有機相を合わせた後、濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーによって分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、褐色の固体である化合物６を得た（２１５ｍｇ、９９４ｕｍｏｌ、５６．７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．８８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝２１７。
（４）化合物７の合成
化合物６（１００ｍｇ、４６２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）に１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）を加え、４－ジメチルアミノピリジン（５６．５ｍｇ、４６２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を反応液に加え、トリクロロアセチルクロリド（２５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１５４ｕＬ、３．００ｅｑ）を反応液に滴下し、反応液を５０℃で１６時間撹拌して反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．２４）により、約２０％の原料が完全には反応していないことが示され、極性が増加した新しいスポットの生成が検出された。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した（１０ｍＬ＊２）。有機相を合わせた後、乾燥し、濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーによって分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色油状物である化合物７を得た（８０．０ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ、４７．８％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．９７（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ、３Ｈ）．
（５）化合物ＡＢ２９５５４の合成
化合物７（６０．０ｍｇ、１６６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、化合物３（２６．７ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、無水炭酸ナトリウム（３５．２ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ、２．００ｅｑ）を反応液に加え、反応液を８５℃で２時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のメインピークの生成が検出された。反応液をそのまま濃縮し乾燥した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって分離精製して（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ １０ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、９ｍｉｎ）、白色固体である化合物ＡＢ２９５５４を得た（２０．０ｍｇ、５２．４ｕｍｏｌ、３１．６％収率、９８．６６％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．２７－１２．４５（ｍ，１Ｈ），１１．４１－１１．６３（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－７．０１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝３７７。
実施例２１：化合物ＡＢ２９５６６の合成
（１）化合物２の合成
化合物１（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（５０．０ｍＬ）に溶解させ、クロロギ酸エチル（３．３６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、２．９５ｍＬ、１．０７ｅｑ）を混合液に加えた後、ピリジン（６．８６ｇ、８６．７ｍｍｏｌ、７．００ｍＬ、３．００ｅｑ）を上記反応液にゆっくりと滴下した。温度を２５℃～３０℃に制御し、系を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物１が完全に消費されたことが示され、所望の化合物の分子量が検出された。反応終了後、反応液を氷水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、撹拌しクエンチした後、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊３）を加えて抽出した。有機相を飽和食塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色固体である（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝２４５．０）化合物２を得た（５．００ｇ、粗生成物）。
（２）化合物３の合成
発煙硝酸（１．０８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、７７１ｕＬ、１．００ｅｑ）を硫酸（１２．０ｍＬ）に溶解させ、０℃で化合物２（４．２０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を上記混合液に徐々に加えた。反応液を０℃で０．１時間攪拌した後、２５℃まで徐々に昇温し、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物２が完全に消費されたことが示され、所望の化合物の分子量が検出された。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を真空下で濾過し、ケーキを収集した後減圧濃縮して、白色固体である化合物３（４．３０ｇ、粗生成物）を得た（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝２９１．９）。
（３）化合物４の合成
化合物３（２．５０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶解させた後、ナトリウムメトキシド（６．２１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、３０％純度、４．００ｅｑ）を加えた。混合液を６５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物３が完全に消費されたことが示され、所望の化合物の分子量が検出された。反応液を真空下で濃縮し、水（２０．０ｍＬ）を加え、真空下で濾過し、ケーキを収集した後減圧濃縮して、灰色固体である化合物４（９００ｍｇ、粗生成物）を得た（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝１７０．１）。
（４）化合物５の合成
化合物４（１．１９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、湿潤パラジウム／炭素（０．５０ｇ、１０％純度）を加えた後、水素ガスで３回置換した。反応液を２５℃、１５Ｐｓｉで１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物４が完全に消費されたことが示され、所望の化合物の分子量が検出された。反応液を真空下で濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮して、褐色油状物である化合物５（８００ｍｇ、粗生成物）を得た（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝１４０．２）。
（５）化合物６の合成
化合物５（８００ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を水（２．００ｍｌ）に溶解させ、エタノール（８．００ｍＬ）を加えた後、０℃まで降温し、次いで臭化シアン（７３０ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ、５０７ｕＬ、１．２０ｅｑ）を徐々に加えた。混合液を７０℃まで昇温し、１２時間反応させた。ＬＣＭＳにより、化合物５が２０％残っていることが示され、所望の化合物の分子量が検出された。反応液を真空下で濃縮した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製して、灰色固体である化合物６（４００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４２．３％収率）を得た（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝１６５．２）。
（６）化合物ＡＢ２９５６６合成
化合物６（５０．０ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解させた後、炭酸ナトリウム（４３．９６ｍｇ、４１４ｕｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び化合物７（２２．７ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合液を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物原料が完全に消費されたことが示され、所望の化合物の分子量が検出された。反応液を真空下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、８ｍｉｎ）によって精製して、黄色固体である化合物ＡＢ２９５６６を得た（１０．７ｍｇ、２６．４ｕｍｏｌ、１９．１％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．７４－７．９６（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，２Ｈ）６．７２－６．９０（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝４０７。
実施例２２：化合物ＡＢ２９５５２の合成
（１）化合物４の合成
化合物２（１００ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にトルエン（２ｍＬ）を加え、化合物３（５２．８ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ、４８．０ｕＬ、１．００ｅｑ）及び無水ｐ－トルエンスルホン酸（１６．０ｍｇ、９３．３ｕｍｏｌ、０．２００ｅｑ）を反応液に加え、反応液を１１０℃で２時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のメインピークの生成が検出された。反応液をそのまま濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーによって分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、褐色の固体である化合物４を得た（１１０ｍｇ、３７７ｕｍｏｌ、８０．９％ｙｉｅｌｄ）。
（２）化合物５の合成
化合物４（１１０ｍｇ、３７７ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ、４Ｍ）を加え、反応液を２０℃で３時間撹拌して反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．２４）により原料が完全に消費されたことが示され、極性が増加した新しいスポットが生成した。反応液をそのまま濃縮し、褐色の固体である化合物５（０．０７ｇ、ｃｒｕｄｅ）を得、そのまま次の反応に使用した。
（３）化合物ＡＢ２９５５２の合成
化合物５（６０．０ｍｇ、２５５ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、化合物Ａ０１４（４５．８ｍｇ、２８０ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１４６ｍｇ、２８０ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１７８ｕＬ、４．００ｅｑ）を反応液に加え、反応液を１００℃で６時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に反応したことが示され、目的生成物の生成が検出された。反応液をそのまま濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって分離精製した後（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０ｍｉｎ）、２回目精製して（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ １０ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、９ｍｉｎ）、白色固体である化合物ＡＢ２９５５２を得た（２．３４ｍｇ、６．１５ｕｍｏｌ、２．４１％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４－１０．９６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．０７，１．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８９－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．６２－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝３８１。
実施例２３：化合物ＡＢ２９５５５の合成
（１）化合物２の合成
化合物１（１．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（２．００ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）に溶解させ、臭化シアン（１．１６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、８０８ｕＬ、１．２０ｅｑ）を徐々に加えた。反応混合液を７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物１が３０％残っていることが示され、所望の化合物の分子量が検出された。混合液を真空下で濃縮して、黄色固体である化合物２（２．００ｇ、粗生成物）を得た（ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝１３０．４）。
（２）化合物ＡＢ２９５５５の合成
化合物２（２９．６ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ、２．００ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（３５．１ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び化合物３（４０．０ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合液を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、所望の化合物の分子量が検出された。反応液を真空下で濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１４％～４４％、８ｍｉｎ）、黄色固体である化合物ＡＢ２９５５５を得た（１０．０ｍｇ、２４．２ｕｍｏｌ、２１．９％収率、塩酸）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ８．８８（ｓ，１Ｈ）８．３２－８．４９（ｍ，１Ｈ）７．８０－８．０２（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝３７７。
実施例２４：化合物ＡＢ２９５７３の合成
（１）化合物２の合成
化合物１（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）にｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）を加え、トリエチルアミン（６４３ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、８８５ｕＬ、２．５０ｅｑ）及びＤＰＰＡ（９１０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、７１６ｕＬ、１．３０ｅｑ）を反応液に加え、反応液を８５℃で２時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のメインピークの生成が検出された。反応液をそのまま濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）、白色固体である化合物２を得た（１００ｍｇ、３７４ｕｍｏｌ、１４．７％収率）。
（２）化合物３の合成
化合物２（７５．０ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）、反応液を２０℃で２時間撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示され、目的生成物のメインピークの生成が検出された。反応液をそのまま濃縮して、黄色固体である化合物３（０．０６ｇ、ｃｒｕｄｅ、ＨＣｌ）を得、そのまま次の反応に使用した。
（３）化合物ＡＢ２９５７３の合成
化合物４（５０．０ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、化合物３（５５．２ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ、２．００ｅｑ、ＨＣｌ）及び無水炭酸ナトリウム（５８．６ｍｇ、５５３ｕｍｏｌ、４．００ｅｑ）を反応液に加え、反応液を１００℃で２時間攪拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、原料が完全に反応したことが示され、少量の目的生成物の生成が検出された。反応液を濃縮した後、メタノールを加えて濾過し、濾液を収集し、濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーによって分離精製した後（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、さらに高速液体クロマトグラフィーによって分離精製して（ｃｏｌｕｍｎ：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、８ｍｉｎ）、黄色固体である化合物ＡＢ２９５７３を得た（１ｍｇ、２．３０ｕｍｏｌ、１．６６％収率、９３．０６％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．１７－１１．４０（ｍ，１Ｈ），１０．５８－１０．７４（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍｓ：Ｍ＋Ｈ＋＝４０６。
薬理活性アッセイ及び結果分析
組換えＤＨＸ３３の製造
タンパク質の分離と精製については、Ｗａｎｇ Ｘ、Ｇｅ Ｗ、ａｎｄ Ｚｈａｎｇ Ｙ．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＨＸ３３ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｏｓｓｅｓｓｅｓ Ｄｕａｌ ＤＮＡ／ＲＮＡ Ｈｅｌｉｃａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１９；５８（４）：２５０－８を参照される。ＲＮＡヘリカーゼ遺伝子（マウスＤＨＸ３３遺伝子）を、ｐＥＴ３２Ｍ－３ＣベクターのＢａｍＨ Ｉ／Ｎｏｔ Ｉという制限酵素切断部位の間にクローニングした。次いで、プラスミドを大腸菌株ＢＬ－２１ｐＬｙｓＳ（ＤＥ３）に形質転換し、イソプロピル１－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を０．５ｍＭ添加して、１６℃で組換えタンパク質の発現を１６時間誘導した。細胞を沈殿させ、細胞溶解緩衝液［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．２）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００、及びプロテアーゼ阻害剤を添加した５０ｍＭイミダゾール］に再懸濁した。次いで、細胞を超音波処理し、１３０００ｒｐｍの回転数で２５分間遠心分離した。上清をトリス緩衝液で平衡化したニッケル－ニトリロ三酢酸ビーズとともにインキュベートした後、十分に洗浄した。次いで、精製タンパク質をトリス緩衝液中の３００ｍＭイミダゾールで溶出し、そしてイミダゾールを含まないトリス緩衝液に対して４℃で一晩透析した。
図１は、上記方法で製造した組換えＤＨＸ３３タンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分離し、クーマシーブリリアントブルーで染色した結果の解析を示す図である。図中の矢印は、目的の組換えＤＨＸ３３タンパク質（チオレドキシンタグを含む）を示し、目的バンドの分子量は９０ｋＤａであった。
ＤＨＸ３３ヘリカーゼ活性解析
ヘリカーゼ活性を持つ反応成分を不透明な９６ウェル白色プレートに添加した。方法は次のとおりである。ニュートラアビジンを９６ウェルプレートに最終濃度１０μｇ／ｍＬ（１００μＬ／ウェル）、４℃で一晩コーティングした。次いで、ニュートラアビジンでコーティングしたプレートを、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ（通常のＰＢＳに溶かした）１００μＬで２２℃で２時間ブロッキングした。洗浄後、２つの一本鎖オリゴＤＮＡ（一方は、ビオチン標識した５’－ＧＣＴＧＡＣＣＣＴＧＣＴＣＣＣＡＡＴＣＧＴＡＡＴＣＴＡＴＡＧ－３’であり、もう一方は、ＤＩＧ標識した５’－ＣＧＡＴＴＧＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＣＡＧＣ－３’である）をアニーリングして作成した２本鎖ＤＮＡ［２．５ｎｇ、アニーリング反応は１Ｍ ＮａＣｌを含む濃度１ＭのＰＢＳ（ｐＨ７．０）中で行われる］を加え、２２℃で４時間インキュベートした。９０μＬの反応混合物を加えた後、ヘリカーゼ反応［精製した全長ＤＨＸ３３タンパク質０．２５μｇを、２５ｍＭ ４－ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、５ｍＭ ＡＴＰ、２ｍＭ ＤＴＴ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２及び１００μｇＢＳＡに溶解させた）］を開始した。３７℃で６０分間反応させた。洗浄後、各ウェルをブロッキング溶液［０．１Ｍ マレイン酸及び０．１５Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ７．５）中の１０％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ］を用いて３０分間培養した後、２０μＬ抗体溶液とともに３０分間インキュベートした（抗－ＤＩＧ－ＡＰ、Ｒｏｃｈｅ、ブロッキングバッファー中）。１００μＬの検出バッファー［０．１Ｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ及び０．１Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ９．５）］を用いて洗浄した後、１μＬの化学発光基質（ＣＳＰＤ－０．２５ｍＭ）を各ウェルに添加し、プレートを１７℃で５分間インキュベートした。次いで、プレートを叩いて乾燥し、３７℃で３０分間インキュベートした。発光マルチウェルプレートリーダー（Ｅｎｓｐｉｒｅ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって各ウェルに残っているＤＩＧ－ＡＰマーカーコントロールを１０分間測定した。測定値が大きいほど、ヘリカーゼ活性が弱いことを意味する。この活性解析実験において、陽性対照と陰性対照が設けられている。陰性対照の１つは、ＡＴＰを加えない以外に条件を同一にした比較対象であり、陰性対照のもう１つは、ＤＨＸ３３タンパク質を加えない以外に条件を同一にした比較対象である。陽性対照は、野生型ＤＨＸ３３タンパク質標準品と比較されるものである。ＤＨＸ３３タンパク質標準品と比較した結果、上記方法で調製したＤＨＸ３３タンパク質がヘリカーゼ活性を有することが判明した。
ヘリカーゼ活性解析の具体的な方法については、Ｗａｎｇ Ｘ、Ｇｅ Ｗ、ａｎｄ Ｚｈａｎｇ Ｙ．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＨＸ３３ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｏｓｓｅｓｓｅｓ Ｄｕａｌ ＤＮＡ／ＲＮＡ Ｈｅｌｉｃａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１９；５８（４）：２５０－８を参照される。
化合物によるＤＨＸ３３ヘリカーゼ活性への阻害
一連濃度の化合物を用いて（濃度範囲は、１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２５０ｎＭ、５００ｎＭ、１０００ｎＭとした。）、ＤＨＸ３３タンパク質のヘリカーゼ活性をインビトロで測定した。ＤＨＸ３３タンパク質のヘリカーゼ活性に対する本発明の化合物の半数阻害濃度を表１に示す。表１から明らかなように、本発明の化合物がＤＨＸ３３タンパク質のヘリカーゼ活性に対して著しい阻害効果を有することが判明した。
細胞の培養と由来
Ｕ２５１－ＭＧ細胞は中国科学院の細胞バンクから購入した。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、ストレプトマイシン及びペニシリンを含有するＭＥＭ培地で培養し、生育条件を３７℃、５％ＣＯ２、湿度のあるインキュベーター内とした。細胞は３日ごとに継代し、１０回目の継代後、廃棄した。
細胞の半数阻害濃度（ＩＣ５０）の測定
ＤＨＸ３３が過剰発現しているがん細胞株Ｕ２５１－ＭＧの細胞を１×１０４／１００μｌ／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。細胞が完全に壁に張り付いた後、化合物を５ｎＭ、１０ｎＭ、２５ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２５０ｎＭ、５００ｎＭ、１０００ｎＭ、２０００ｎＭ、５０００ｎＭ、１０μＭ、２０μＭの濃度で細胞培地に添加し、マルチチャンネルピペットで均一に混合した。化合物及び細胞のインキュベーションが４８時間になった後、ＣＣＫ－８試薬（Ｙｅａｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｓｈａｎｇｈａｉ）製）を用い、標準手順に従って９６ウェルプレートの培地に添加し、２時間培養した後、マイクロプレートリーダーでプレートを測定した（ＯＤ＝４５０ｎｍ）。試験を３回繰り返し、化合物の各濃度における阻害曲線を描いて、化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
表２から明らかなように、本発明の化合物は、ＤＨＸ３３が過剰発現しているがん細胞株Ｕ２５１－ＭＧ細胞に対して著しい阻害効果を有することが判明した。
Claims (13)
- 式Ｉの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される形態であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）から選択され；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、ハロゲンまたはＣ１～６アルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）または－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、－ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６－または－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ６－から選択され；
各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキルまたはＣ６～１０アリールから選択され；
環Ａは、５～１０員のヘテロアリールまたは３～８員の複素環基から選ばれ、環Ａは、１つまたは複数のＲ７で置換されていてもよく；
各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルから選択され；
Ｌ２は、単結合、Ｏ、ＳまたはＣＲ８Ｒ９から選択され；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１～６アルキルから選択され；
環Ｂは、Ｃ６～１０アリール、５～１２員のヘテロアリールまたは３～８員の複素環基から選択され、環Ｂは、１つまたは複数のＲ１０で置換されていてもよく；
各Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、フェニル、ベンジル、ピリジル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）から選択され、前記フェニル、ベンジル、ピリジルは、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。）、
前記薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、窒素酸化物、同位体標識物、代謝物及びプロドラッグから選択される。 - Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２またはＣ１～６ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシまたはＣ１～４ハロアルコキシから選択され；
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される形態。 - Ｒ５は、水素、ハロゲンまたはＣ１～４アルキルから選択され、前記Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）または－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～４アルキル）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲンまたはＣ１～４アルキルから選択され、前記Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３または－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ５は、水素、ハロゲンまたはメチルから選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される形態。 - Ｌ１は、－ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６－または－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６－から選択され、各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキルまたはＣ３～６シクロアルキルから選択され；
好ましくは、Ｌ１は、－ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６－または－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６－から選択され、各Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１～４アルキルから選択され；
より好ましくは、Ｌ１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－または－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される形態。 - 環Ａは、５～１０員のヘテロアリールから選択され、環Ａは、１つまたは複数のＲ７で置換されていてもよく、各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルから選択され；
好ましくは、環Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリルから選択され、環Ａは、１つまたは複数のＲ７で置換されていてもよく、各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選択され；
より好ましくは、環Ａは、ピロリルまたはイミダゾリルから選択され、環Ａは、１つまたは複数のＲ７で置換されていてもよく、各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはメチルから選択され；
特に好ましくは、環Ａは、
- Ｌ２は、単結合またはＣＲ８Ｒ９から選択され；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１～４アルキルから選択され；
好ましくは、Ｌ２は、単結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される形態。 - 環Ｂは、Ｃ６～１０アリールまたは５～１２員のヘテロアリールから選択され、環Ｂは、１つまたは複数のＲ１０で置換されていてもよく、
各Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２から選択され；
好ましくは、環Ｂは、Ｃ６～１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールから選択され、環Ｂは、１つまたは複数のＲ１０で置換されていてもよく、各Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２から選択され；
より好ましくは、環Ｂは、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルから選択され、環Ｂは、１つまたは複数のＲ１０で置換されていてもよく、各Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、メチルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２から選択され；
特に好ましくは、環Ｂは、
- 式Ｉ－１、式Ｉ－２、式Ｉ－３、式Ｉ－４、式Ｉ－５、式Ｉ－６、式Ｉ－１９または式Ｉ－２０：
- 式Ｉ－７、式Ｉ－８、式Ｉ－９、式Ｉ－１０、式Ｉ－１１、式Ｉ－１２、式Ｉ－１３、式Ｉ－１４、式Ｉ－１５、式Ｉ－１６、式Ｉ－１７、式Ｉ－１８、式Ｉ－２１または式Ｉ－２２：
- 化合物またはその薬学的に許容される形態であって、前記化合物は下記の化合物
前記薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、窒素酸化物、同位体標識物、代謝物及びプロドラッグから選択される、化合物またはその薬学的に許容される形態。 - 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される形態と、１種以上の薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- 少なくとも一部がＤＨＸ３３によって媒介される疾患または病症を予防及び／又は治療する薬物を製造するための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される形態、または請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
- 前記疾患は、ＤＨＸ３３によって媒介されるがん、ウィルス感染及び炎症から選択される、請求項１２に記載の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110724794.6 | 2021-06-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| JP2024524766A true JP2024524766A (ja) | 2024-07-05 |
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