JP2024522008A - Ｂｃｌ－２阻害剤を使用したｂ細胞悪性腫瘍の治療方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、Ｂｃｌ－２阻害剤、特に２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミドもしくはその薬学的に許容される塩、またはブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、特に（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ－［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドもしくはその薬学的に許容される塩とのその組合せを用いて対象におけるＢ細胞悪性腫瘍を治療する方法を提供する。【選択図】図１Ｂ
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関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年５月１１日に出願された米国特許出願第６３／３４０，６４２号及び２０２１年６月２日に出願された米国特許出願第６３／１９５，８９２号の優先権及び利益を主張し、それらの開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２２年５月１１日に出願された米国特許出願第６３／３４０，６４２号及び２０２１年６月２日に出願された米国特許出願第６３／１９５，８９２号の優先権及び利益を主張し、それらの開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書では、Ｂｃｌ－２阻害剤、特に２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミドもしくはその薬学的に許容される塩、またはブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、特に（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ－［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドとのその組合せを用いてＢ細胞悪性腫瘍を治療する方法が開示される。
アポトーシス障害は、腫瘍発生、腫瘍維持、及び治療耐性において中心的な役割を果たす。アポトーシスは、２つの主要な経路：外因性または死受容体媒介経路及び内因性またはミトコンドリア経路を介して誘発され得る（Ｃｚａｂｏｔａｒ ｅｔ ａｌ ２０１４）。リンパ系悪性腫瘍においてより一般的に乱されるのは内因性経路である。この経路を介して媒介される細胞死は、３つのサブファミリーを含むと考えられるＢ細胞リンパ腫－２（Ｂｃｌ－２）に関連するタンパク質ファミリーのメンバーによって調節される。生存促進性サブグループ（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－Ｗ、Ｍｃｌ－１、Ａ１／Ｂｆｌ－１、及び場合によりＢｃｌ－Ｂ）は、それらのアポトーシス促進性の近縁種を阻害することによって細胞生存を促進する。ＢＯＫを含むアポトーシス促進性ＢＡＸ／ＢＡＫ様タンパク質は、アポトーシスの必須エフェクターであり、ＢＨ３のみのタンパク質（ＢＩＭ、ＰＵＭＡ、ＢＩＤ、ＮＯＸＡ、ＢＭＦ、ＢＩＫ及びＨＲＫ）は、アポトーシスの開始剤である（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ ２０１４）。健常細胞では、生存促進性Ｂｃｌ－２タンパク質は、部分的に活性化された後にＢＡＸ及びＢＡＫに結合して阻害し、ＢＡＸ／ＢＡＫがオリゴマー化して細孔を形成してミトコンドリア外膜透過化を誘導する能力を損なう。ＢＨ３のみのタンパク質は、多様なストレスに応答して転写的または転写後に誘導され、生存促進性Ｂｃｌ－２タンパク質に結合し、それによってＢＡＸ／ＢＡＫを放出することによって、またはアポトーシスのこれらのエフェクターを直接活性化することによって、アポトーシスを開始する。様々なＢｃｌ－２ファミリータンパク質は、互いに結合する特異性が異なり、細胞の運命を支配する相互作用の複雑であるが秩序だったネットワークをもたらす（Ｒｏｂｅｒｔｓ ２０１６）。
Ｂｃｌ－２は、ｔ（１４；１８）染色体転座及びＦＬの特徴）の結果として１９８０年代に発見された最初の抗アポトーシスタンパク質であった。ＢＣＬ－２遺伝子は染色体１８ｑ２１．３３上に存在する。Ｂｃｌ－２タンパク質は、２３９アミノ酸及び２６ｋＤａの分子量を有するＳｃｈｅｎｋ ｅｔ ａｌ ２０１７）。Ｂｃｌ－２は発生中に広く発現され、多くの組織で成熟すると制限されるようになる（Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ ２００８）。Ｂｃｌ－２が胚形成中の腎上皮前駆細胞の生存にとって重要であるため、Ｂｃｌ－２を欠くマウスは、生涯の早期に多発性嚢胞腎に屈する（Ｖｅｉｓ ｅｔ ａｌ １９９３）。Ｂｃｌ－２欠損マウスはまた、メラノサイトの異常な死滅のために、成熟静止Ｂリンパ球及び静止Ｔリンパ球の数が異常に減少し、早期に灰色になる（Ｖｅｉｓ ｅｔ ａｌ １９９３，Ｙａｍａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ １９９６）。最初は古典的な増殖駆動がん遺伝子として作用すると考えられていたが、後に、Ｂｃｌ－２が代わりにアポトーシスを弱めることによって悪性細胞の生存を促進することが示された。汎造血性Ｂｃｌ－２発現を有するトランスジェニックマウス（ＶａｖＰ－ＢＣＬ－２）は、好ましくは濾胞性リンパ腫を発症し、続いて、扁平胚中心過形成が起こる（Ｅｇｌｅ ｅｔ ａｌ ２００４）。ＢＣＬ－２及びＭＹＣ導入遺伝子を共発現するマウスは、どちらかの導入遺伝子のみを発現する同腹子よりも著しく速くリンパ腫を発症し、ＢＣＬ－２ががん遺伝子として検証された（Ａｄａｍｓ ａｎｄ Ｃｏｒｙ ２００７）。
高いＢｃｌ－２発現は、ＣＬＬ、ＦＬ、ＭＣＬ及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）においてほぼ普遍的である；対照的に、Ｂｃｌ－２発現のレベルは、多発性骨髄腫（ＭＭ）の間ではいくぶんより可変的であり、ＤＬＢＣＬ及びＢ系統急性リンパ芽球性白血病の間では実質的により可変的である（Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｈｕａｎｇ、２０１７）。Ｂｃｌ－２が過剰発現されると、アポトーシス促進性及び抗アポトーシス性Ｂｃｌ－２ファミリーメンバーの比率が乱され、アポトーシス細胞死を防ぐことができる。さらに、Ｂｃｌ－２タンパク質は、血液腫瘍における化学療法抵抗性に密接に関連している。内因性アポトーシスに対するＢｃｌ－２媒介耐性が病因の鍵であると考えられているので、Ｂｃｌ－２の標的化はアポトーシスを改善し、がん治療に対する薬物耐性を克服することができる。したがって、Ｂｃｌ－２は、がんにおける治療戦略にとって魅力的な標的となっている。
ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）の患者を治療するために承認された。しかしながら、この高い臨床活性及び好ましい安全性プロファイルにもかかわらず、患者は、連続的な治療により経時的にベネトクラックスに対する獲得耐性を発症し得る。Ｂｌｏｍｂｅｒｙらは、ＢＣＬ－２におけるＧｌｙ１０１ Ｖａｌ変異（Ｇ１０１Ｖ変異）が、Ｂｃｌ－２へのアポトーシス促進性タンパク質の結合を妨害することなく、ベネトクラックスの結合親和性を低下させることによって獲得した不応性を付与することを実証した。Ｂｃｌ－２における新規Ｇｌｙ１０１Ｖａｌ変異は、１５人の患者のうち７人において進行時に同定された。この変異は主に、ベネトクラックス単独療法への長期曝露後の患者に見られる（Ｔａｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ ２０１９）。
国際公開第２０１９／２１０８２８Ａ号パンフレットは、Ｂｃｌ－２阻害剤として、以下の式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）もしくは（ＩＩＩ－Ｅ）を有する一連の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を開示した。
国際公開第２０１９／２１０８２８Ａ号パンフレットに開示されている化合物は、強力かつ選択的なＢｃｌ－２タンパク質阻害剤である。
本開示の発明者らは、式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）または（ＩＩＩ－Ｅ）を有するＢｃｌ２阻害剤、特に２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩が、ＭＶ４－１１（急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）、ＯＣＩ－ＬＹ１０（Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、Ｂ－ＮＨＬ）、Ｔｏｌｅｄｏ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ）、ＤＯＨＨ２（濾胞性リンパ腫、ＦＬ）、ＤＨＬ－４（胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）及びＭＡＶＥＲ－１（マントル細胞リンパ腫、ＭＣＬ）を含む様々なリンパ腫及び白血病細胞株に対して強力な細胞殺傷活性を示すことを見出した。ＩＣ５０値は０．６ｎＭ～１３ｎＭの範囲であることが分かった。
本開示の発明者らはまた、式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）または（ＩＩＩ－Ｅ）を有するＢｃｌ２阻害剤、特に化合物１またはその薬学的に許容される塩が、腫瘍溶解症候群、低腫瘍負荷量慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬ）、高腫瘍負荷量ＣＬＬ／ＳＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）のリスクが低いと予想される非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択されるＢ細胞悪性腫瘍を含む、安全性が高いがんにおける腫瘍増殖の有意な阻害を示したことを見出した。
さらに、本開示の発明者らは、国際公開第２０１４／１７３２８９Ａ号パンフレットに開示されているＢＴＫ阻害剤、特に（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（ザヌブルチニブ、化合物Ｂ）と組み合わせた、特に化合物１またはその薬学的に許容される塩である、式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）または（ＩＩＩ－Ｅ）を有するＢｃｌ２阻害剤が、各治療薬の単剤としての有効性と比較して、がんにおける腫瘍増殖の有意な阻害をもたらすことを見出した。さらに、併用療法は、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）から選択されるＢ細胞悪性腫瘍を含む、高い安全性でがんにおける腫瘍増殖の有意な阻害を実証した。
第１の態様では、Ｂｃｌ－２阻害剤でＢ細胞悪性腫瘍を治療する方法であって、Ｂｃｌ－２阻害剤が以下の式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）または（ＩＩＩ－Ｅ）で表される化合物
またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体であり、
式中、
Ｒ２が、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、及びハロゲンで置換されていてもよい－Ｃ１－８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ｄが、それぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－である。ＯＲＢａ、－ＳＯ２ＲＢａ、－ＣＯＲＢａ、－ＣＯ２ＲＢａ、－ＣＯＮＲＢａＲＢｂ、－Ｃ（＝ＮＲＢａ）ＮＲＢｂＲＢｃ、－ＮＲＢａＲＢｂ、－ＮＲＢａＣＯＲＢｂ、－ＮＲＢａＣＯＮＲＢｂＲＢｃ、－ＮＲＢａＣＯ２ＲＢｂ、－ＮＲＢａＳＯＮＲＢｂＲＢｃ、－ＮＲＢａＳＯ２ＮＲＢｂＲＢｃ、または－ＮＲＢａＳＯ２ＲＢｂ；式中、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～４個の置換基ＲＢｄで置換されていてもよく、
ＲＢａ、ＲＢｂ、及びＲＢｃが、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよく；
ＲＢａが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍが１～４の整数であり；
Ｒ５が－Ｌ５－ＣｙＣであり、
ここで、Ｌ５が直接結合、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲａ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－、－ＮＲａＣ（Ｏ）－、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＳＯ２ＮＲａ－、－ＮＲａＳＯ２－、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂ－、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ－、または－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂ－であり、式中、ｔ及びｖが、それぞれ独立して１～７の数であり、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－内の１つまたは２つのＣＲａＲｂは置換されていないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）またはＮＲａであり；
ＣｙＣがシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは１つまたは２つの置換基Ｒ５ａで置換されていてもよく；
Ｒ５ａが、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ｂ、－ＳＲ５ｂ、－ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＣＯＲ５ｂ、－ＳＯ２Ｒ５ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－ＮＲ５ｂＳＯ２Ｒ５ｃ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、前記それぞれの－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは２つの置換基Ｒ５ｅで置換されていてもよく；
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄが、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、１つまたは２つの置換基Ｒ５ｅで置換されていてもよく；
Ｒ５ｅが、それぞれの存在において、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ｆ、－ＳＲ５ｆ、－ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＣＯＲ５ｆ、－ＳＯ２Ｒ５ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｇ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｇ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－ＮＲ５ｆＳＯ２Ｒ５ｇ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈが、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
または、フェニル環上の２つの隣接するＲ５がフェニル環と一緒になってベンゾ環を形成し、前記環がハロゲン、オキソ、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ｉ、－ＳＲ５ｉ、－ＮＲ５ｉＲ５ｊ、－ＣＯＲ５ｉ、－ＳＯ２Ｒ５ｉ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｉ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｉＲ５ｊ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｉ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｊ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｊ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－ＮＲ５ｉＳＯ２Ｒ５ｋ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ５ｉ、Ｒ５ｊ、及びＲ５ｋが、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシまたは－Ｃ１－８アルキオキシで置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、それぞれ独立して、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＮＲｅＲｆ、オキソ、－ＯＲｅ、または－ＳＲｅで独立して置換されており；そして
式中、Ｒｅ及びＲｆが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである、方法が本明細書に開示される。
式中、
Ｒ２が、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、及びハロゲンで置換されていてもよい－Ｃ１－８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ｄが、それぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－である。ＯＲＢａ、－ＳＯ２ＲＢａ、－ＣＯＲＢａ、－ＣＯ２ＲＢａ、－ＣＯＮＲＢａＲＢｂ、－Ｃ（＝ＮＲＢａ）ＮＲＢｂＲＢｃ、－ＮＲＢａＲＢｂ、－ＮＲＢａＣＯＲＢｂ、－ＮＲＢａＣＯＮＲＢｂＲＢｃ、－ＮＲＢａＣＯ２ＲＢｂ、－ＮＲＢａＳＯＮＲＢｂＲＢｃ、－ＮＲＢａＳＯ２ＮＲＢｂＲＢｃ、または－ＮＲＢａＳＯ２ＲＢｂ；式中、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～４個の置換基ＲＢｄで置換されていてもよく、
ＲＢａ、ＲＢｂ、及びＲＢｃが、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよく；
ＲＢａが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍが１～４の整数であり；
Ｒ５が－Ｌ５－ＣｙＣであり、
ここで、Ｌ５が直接結合、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲａ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－、－ＮＲａＣ（Ｏ）－、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＳＯ２ＮＲａ－、－ＮＲａＳＯ２－、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂ－、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ－、または－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂ－であり、式中、ｔ及びｖが、それぞれ独立して１～７の数であり、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－内の１つまたは２つのＣＲａＲｂは置換されていないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）またはＮＲａであり；
ＣｙＣがシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは１つまたは２つの置換基Ｒ５ａで置換されていてもよく；
Ｒ５ａが、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ｂ、－ＳＲ５ｂ、－ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＣＯＲ５ｂ、－ＳＯ２Ｒ５ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－ＮＲ５ｂＳＯ２Ｒ５ｃ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、前記それぞれの－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは２つの置換基Ｒ５ｅで置換されていてもよく；
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄが、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、１つまたは２つの置換基Ｒ５ｅで置換されていてもよく；
Ｒ５ｅが、それぞれの存在において、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ｆ、－ＳＲ５ｆ、－ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＣＯＲ５ｆ、－ＳＯ２Ｒ５ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｇ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｇ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－ＮＲ５ｆＳＯ２Ｒ５ｇ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈが、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
または、フェニル環上の２つの隣接するＲ５がフェニル環と一緒になってベンゾ環を形成し、前記環がハロゲン、オキソ、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ｉ、－ＳＲ５ｉ、－ＮＲ５ｉＲ５ｊ、－ＣＯＲ５ｉ、－ＳＯ２Ｒ５ｉ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｉ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｉＲ５ｊ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｉ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｊ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｊ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－ＮＲ５ｉＳＯ２Ｒ５ｋ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ５ｉ、Ｒ５ｊ、及びＲ５ｋが、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシまたは－Ｃ１－８アルキオキシで置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、それぞれ独立して、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＮＲｅＲｆ、オキソ、－ＯＲｅ、または－ＳＲｅで独立して置換されており；そして
式中、Ｒｅ及びＲｆが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである、方法が本明細書に開示される。
第２の態様では、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療に使用するための、式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）もしくは（ＩＩＩ－Ｅ）のＢｃｌ－２阻害剤またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。
第３の態様では、対象のＢ細胞悪性腫瘍を治療する方法であって、治療有効量の式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）もしくは（ＩＩＩ－Ｅ）のＢｃｌ－２阻害剤またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が本明細書で開示される。
第４の態様では、対象のＢ細胞悪性腫瘍を治療する方法であって、治療有効量のＢｃｌ－２阻害剤、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物Ｂ）またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
第５の態様では、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療に使用するための医薬の製造における医薬組成物の使用であって、式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）もしくは（ＩＩＩ－Ｅ）のＢｃｌ－２阻害剤またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組み合わせの使用が本明細書で開示される。
第６の態様では、がんの治療に使用するための医薬品の製造における医薬組み合わせの使用であって、Ｂｃｌ－２阻害剤、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩と、（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物Ｂ、ザヌブルチニブ）、またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせの使用が本明細書に開示される。
上記態様のそれぞれの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩である。
上記の各局面の一態様において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性／難治性である。
上記の各局面の一態様において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。
上記の各局面の好ましい一態様において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）または形質転換ＮＨＬから選択される非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
上記局面の各々の好ましい一態様において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、低腫瘍負荷量慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）または高腫瘍負荷量ＣＬＬ／ＳＬＬである。
上記局面の各々の好ましい一態様において、Ｂ細胞悪性腫瘍はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
上記態様のそれぞれの好ましい一実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。
上記態様のそれぞれの一実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、用量ランプアップスケジュールに従って、１日１回（ＱＤ）１ｍｇ～６４０ｍｇ ＱＤ、または２０ｍｇ ＱＤ～６４０ｍｇ ＱＤの用量で経口投与される。
上記態様のそれぞれの一実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、毎日のランプアップスケジュールに従った用量で経口投与される。好ましくは、毎日のランプアップスケジュールは、１日目の第１の用量、２日目の第２の用量、及び３日目以降の推奨用量を含み、３日目以降の第２の用量は２日目の第２の用量よりも高く、２日目の第２の用量は１日目の第１の用量よりも高い。いくつかのより好ましい実施形態では、推奨用量は１日４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇであり、Ｂｃｌ－２阻害剤は、１日目の第１の用量を推奨用量の２５％で含み、２日目の第２の用量を推奨用量の５０％で含み、３日目以降の１日用量を推奨用量の１００％で含む毎日のランプアップスケジュールで経口投与される。いくつかのより好ましい実施形態では、１日目の第１の用量は約１０～１６０ｍｇ／日であり、２日目の第２の用量は約２０～３２０ｍｇ／日であり、３日目以降の１日用量は約４０～６４０ｍｇ／日である。いくつかのより好ましい実施形態では、１日目の第１の用量は約１０、２０、４０、８０または１６０ｍｇ／日であり、２日目の第２の用量は約２０、４０、８０、１６０または３２０ｍｇ／日であり、３日目以降の１日用量は約４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇまたは６４０ｍｇ／日である。特に、１日目の第１の用量は約１６０ｍｇ／日であり、２日目の第２の用量は約３２０ｍｇ／日であり、３日目以降の１日用量は１日約６４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、毎日のランプアップスケジュール投与の期間は２日間続く。いくつかの実施形態では、投与期間は３日以上続く。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＴＬＳのリスクがより低い。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＮＨＬ（ＭＣＬを除く）である。いくつかの好ましい実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＦＬ、ＤＬＢＣＬ、ＭＺＬまたは形質転換ＮＨＬである。
上記態様のそれぞれの一実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、毎週のランプアップスケジュールに従った用量で経口投与される。好ましくは、毎週のランプアップスケジュールは、第１週の第１の用量、第２週の第２の用量、第３週の第３の用量、第４週の第４の用量、第５週の第５の用量、その後の毎週のランプアップスケジュール、及び特定の週以降の推奨用量を含み、その後の週の用量は、毎週の推奨用量が満たされるまで前の週の用量の少なくとも２倍であり、その後の毎週のランプアップスケジュールは、０、１、２、３、または４週間の毎週のランプアップ投与スケジュールである。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、第１週目に毎日１ｍｇから始まる毎週のランプアップスケジュールに従った用量で経口投与される。いくつかのより好ましい実施形態では、推奨用量は１日４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇであり、Ｂｃｌ－２阻害剤は、１日１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、第１週の第１の用量は約１ｍｇ／日、第２週の第２の用量は約２ｍｇ／日、第３週の第３の用量は約５ｍｇ／日、第４週の第４の用量は約５ｍｇ／日である。約１０ｍｇ／日、５週目の５回目は約２０ｍｇ／日、６週目の６回目は約４０ｍｇ／日、７週目以降の７回目は約８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、第１週の第１の用量は約１ｍｇ／日、第２週の第２の用量は約２ｍｇ／日、第３週の第３の用量は約５ｍｇ／日、第４週の第４の用量は約１０ｍｇ／日、第５週の第５の用量は約２０ｍｇ／日、第６週の第６の用量は約４０ｍｇ／日、第７週の第７の用量は約８０ｍｇ／日であり、第８週の第８の用量は約１６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、第１週の第１の用量は約１ｍｇ／日、第２週の第２の用量は約２ｍｇ／日、第３週の第３の用量は約５ｍｇ／日、第４週の第４の用量は約１０ｍｇ／日、第５週の第５の用量は約２０ｍｇ／日、第６週の第６の用量は約４０ｍｇ／日、第７週の第７の用量は約８０ｍｇ／日であり、第８週の第８の用量は約１６０ｍｇ／日であり、第９週の第９の用量は約３２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、第１週の第１の用量は約１ｍｇ／日、第２週の第２の用量は約２ｍｇ／日、第３週の第３の用量は約５ｍｇ／日、第４週の第４の用量は約１０ｍｇ／日、第５週の第５の用量は約２０ｍｇ／日、第６週の第６の用量は約４０ｍｇ／日、第７週の第７の用量は約８０ｍｇ／日であり、第８週の第８の用量は約１６０ｍｇ／日であり、第９週の第９の用量は約３２０ｍｇ／日であり、第１０週以降の第１０の用量は約６４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、毎週のランプアップスケジュール投与の期間は、５週間、６週間、７週間、８週間または９週間続く。いくつかの実施形態において、投与期間は、６週間、７週間、８週間、９週間または１０週間またはそれを超えて継続する。いくつかの態様において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＣＬＬ／ＳＬＬ、ＭＣＬまたはＷＭから選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、低腫瘍負荷量を有するＣＬＬ／ＳＬＬ、高腫瘍負荷量を有するＣＬＬ／ＳＬＬ、または以前のベネトクラックス治療を伴うＣＬＬ／ＳＬＬ、ＭＣＬまたはＷＭから選択される。
上記態様の一実施形態では、（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物Ｂ）を３２０ｍｇ／日（１日２回１６０ｍｇまたは１日１回３２０ｍｇ）の用量で経口投与し、Ｂｃｌ－２阻害剤を毎週のランプアップスケジュールで経口投与する。好ましくは、化合物Ｂは、化合物１が投与される８～１２週間前から経口投与される。好ましくは、毎週のランプアップスケジュールは、第１週の第１の用量、第２週の第２の用量、第３週の第３の用量、第４週の第４の用量、第５週の第５の用量、その後の毎週のランプアップスケジュール、及び特定の週以降の推奨用量を含み、その後の週の用量は、毎週の推奨用量が満たされるまで前の週の用量の少なくとも２倍であり、その後の毎週のランプアップスケジュールは、０、１、２、３、または４週間の毎週のランプアップ投与スケジュールである。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、第１週目に１日１ｍｇから始まる毎週のランプアップスケジュールに従った用量で経口投与される。いくつかのより好ましい実施形態では、推奨用量は１日４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇであり、Ｂｃｌ－２阻害剤は、１日１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇの投与工程を含む毎週ランプアップスケジュールによって経口投与される。いくつかの実施形態では、第１週の第１の用量は約１ｍｇ／日、第２週の第２の用量は約２ｍｇ／日、第３週の第３の用量は約５ｍｇ／日、第４週の第４の用量は約１０ｍｇ／日であり、第５週の第５の用量は約２０ｍｇ／日、第６週の第６の用量は約４０ｍｇ／日、第７週の第７の用量は約８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、第１週の第１の用量は約１ｍｇ／日、第２週の第２の用量は約２ｍｇ／日、第３週の第３の用量は約５ｍｇ／日、第４週の第４の用量は約１０ｍｇ／日、第５週の第５の用量は約２０ｍｇ／日、第６週の第６の用量は約４０ｍｇ／日、第７週の第７の用量は約８０ｍｇ／日であり、第８週の第８の用量は約１６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、第１週の第１の用量は約１ｍｇ／日、第２週の第２の用量は約２ｍｇ／日、第３週の第３の用量は約５ｍｇ／日、第４週の第４の用量は約１０ｍｇ／日、第５週の第５の用量は約２０ｍｇ／日、第６週の第６の用量は約４０ｍｇ／日、第７週の第７の用量は約８０ｍｇ／日であり、第８週の第８の用量は約１６０ｍｇ／日であり、第９週の第９の用量は約３２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、第１週の第１の用量は約１ｍｇ／日、第２週の第２の用量は約２ｍｇ／日、第３週の第３の用量は約５ｍｇ／日、第４週の第４の用量は約１０ｍｇ／日、第５週の第５の用量は約２０ｍｇ／日、第６週の第６の用量は約４０ｍｇ／日、第７週の第７の用量は約８０ｍｇ／日であり、第８週の第８の用量は約１６０ｍｇ／日であり、第９週の第９の用量は約３２０ｍｇ／日であり、第１０週以降の第１０の用量は約６４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、毎週のランプアップスケジュール投与の期間は、５週間、６週間、７週間、８週間または９週間続く。いくつかの実施形態において、投与期間は、６週間、７週間、８週間、９週間または１０週間またはそれを超えて継続する。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬまたはナイーブＣＬＬ／ＳＬＬを含むＣＬＬ／ＳＬＬ、またはＭＣＬである。
単独療法では、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ患者のうち、ほとんどの患者でベースラインからのＳＰＤの有意な減少が見られ、２０人中２人（１０％）の患者が奏効し、１６０ｍｇで１人のＰＲ及び３２０ｍｇで１人のＣＲが含まれ、２３人の患者は進行性疾患（ｎ＝２０）、有害事象（ｎ＝１）及び他のまたは医師の決定（ｎ＝２）のために治療を中止した。Ｒ／Ｒ ＷＭを有する患者の中で、２名中１名（５０％）が８０ｍｇで軽微な応答を達成した。併用療法では、Ｒ／Ｒ ＭＣＬ患者のうち、１０人中５人（５０％）の患者が、各用量レベルで１つのＣＲを含む８０または１００ｍｇのいずれかでＰＲまたはそれ以上を達成し、１人のＲ／Ｒ ＭＣＬは進行性疾患のために治療を中止した。さらに、単独療法及び併用療法でＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者の中では、ランプアップ中にＣＬＬを有する全患者の中で絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の有意な減少が認められ、リンパ球の減少が１ｍｇという低い用量レベルで認められた。単独療法では、８０ｍｇまたは１６０ｍｇの化合物１で６人中４人（６７％）の患者がリンパ球増加症（ＰＲ－Ｌ）以上の部分奏効を達成した。併用療法では、２０人中１６人（８０％）Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ患者は、４０～３２０ｍｇの範囲の用量レベルにわたってＰＲ－Ｌ以上を達成しており、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ患者１人は進行性疾患のため治療を中止した。
７８人の患者の結果は、化合物１が、試験された用量レベルにおいてＣＬＬまたはＮＨＬ患者において忍容性があることを示唆している。ＮＨＬの単独療法患者については、ＤＬＴが１例だけ見られ、ＭＴＤに到達せず、用量漸増が終了し、また、ＣＬＬの単独療法患者ではＤＬＴが１例だけ見られた。グレード３以上のＡＥは発生頻度が低く、管理可能である。
調査結果は、化合物１とザヌブルチニブの併用は、化合物１の単独療法と同様に、忍容性が高いことを示唆している。ＴＬＳのリスクは限定的であり、管理可能であると思われ、これには、単独療法を受けているＴＬＳリスクの高いＣＬＬ患者１名のみに検査室ＴＬＳが見られていることが含まれる。
さらに、一過性の好中球減少症はグレード３以上の最も頻度の高いＡＥであり、ＣＬＬ患者の増加中にＡＬＣの大幅な減少が見られ、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ患者では早期奏効率が期待できます。
上記各態様の一態様において、Ｂｃｌ－２は、１日１回（ＱＤ）経口投与される。
上記態様のそれぞれの一態様において、Ｂ細胞悪性腫瘍はＢｃｌ－２発現を有する。
上記局面の各々の一態様において、Ｂ細胞悪性腫瘍はＢｃｌ－２ Ｇｌｙ１０１Ｖａｌ変異発現を有する。
定義
本書類の別の箇所で特に定義されない限り、本明細書で使用される他のすべての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。
本書類の別の箇所で特に定義されない限り、本明細書で使用される他のすべての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。
添付の特許請求の範囲を含めて、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」等の単数形の単語は、文脈が明らかにそうではないと指示しない限り、それらの対応する複数への参照を含む。
「または」という用語は、文脈が明らかにそうではないと指示しない限り、「及び／または」という用語を意味するために使用され、「及び／または」と同義に使用される。
本明細書で使用される「抗がん剤」という用語は、細胞傷害剤、化学療法剤、放射線療法及び放射線療法剤、標的化抗がん剤、及び免疫療法剤を含むがこれらに限定されない、がん等の細胞増殖性障害を治療するために使用することができる任意の薬剤を指す。
本明細書における「投与」、「投与する」、「治療する」、及び「治療」という用語は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、または生体液に適用される場合、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官、または生体液に対する外因性医薬品、治療薬、診断薬、または組成物の接触を意味する。細胞の治療は、試薬の細胞への接触、ならびに試薬の流体への接触を包含し、流体が細胞と接触する。「投与」及び「治療」という用語はまた、例えば細胞の、試薬、診断、結合化合物による、または別の細胞による、インビトロ及びエクスビボ治療を意味する。本明細書における「対象」という用語には、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、及び最も好ましくはヒトが含まれる。一態様において、任意の疾患または障害を処置することは、疾患または障害を緩和すること（すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を遅らせる、または阻止する、または減少させること）を指す。別の態様において、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、患者によって識別できない可能性のあるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを緩和または改善することを指す。更に別の態様において、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、疾患または障害を、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、またはその両方で調節することを指す。更に別の態様において、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、疾患または障害の発症または発達または進行を予防または遅延させることを指す。
本開示の文脈における「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、霊長類、好ましくは高等霊長類、例えば、ヒト（例えば、本明細書に記載の障害を有するか、または有するリスクがある患者）である。いくつかの実施形態において、対象はヒトまたは患者である。
本明細書における「がん」または「腫瘍」という用語は、当該技術分野で理解される最も広い意味を有し、典型的には調節されていない細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指す。本開示の文脈において、がんは、特定の種類または位置に限定されない。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、疾患、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために対象に投与するときに、疾患、障害、または症状に対してそのような治療を行うのに十分であるＢｃｌ－２阻害剤の量を指す。「治療有効量」は、剤、疾患、障害、及び／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害の重症度、及び／または疾患もしくは障害の症状、治療される対象の年齢、及び／または治療される対象の体重と共に変化し得る。任意の所与の事例における適切な量は、当業者には明白であり得るか、または慣例的な実験によって決定することができる。併用療法の場合、「治療有効量」は、疾患、障害、または状態の効果的な治療のための併用対象の総量を指す。
本明細書で使用される「ランプアップスキーム」または「ランプアップスケジュール」という用語は、関心対象の活性成分が、毎日または毎週などの定期的に、サーバ日または数週間などの指定された期間増加された用量で投与され、次いで推奨用量（毎日または毎週）に投与される投与方式またはスケジュールを指す。
開示の詳細な説明
本開示は、Ｂｃｌ－２阻害剤、特に２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩で、対象のＢ細胞悪性腫瘍を治療する方法を提供する。
本開示は、Ｂｃｌ－２阻害剤、特に２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩で、対象のＢ細胞悪性腫瘍を治療する方法を提供する。
本開示はまた、対象のＢ細胞悪性腫瘍を治療する方法であって、治療有効量のＢｃｌ－２阻害剤、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物Ｂ）またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
Ｂｃｌ－２阻害剤
本開示におけるＢｃｌ－２阻害剤は、下記式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）または（ＩＩＩ－Ｅ）で表される化合物
またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体であり、
式中、
Ｒ２は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、及びハロゲンで置換されていてもよい－Ｃ１－８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、ＯＲＢａ、－ＳＯ２ＲＢａ、－ＣＯＲＢａ、－ＣＯ２ＲＢａ、－ＣＯＮＲＢａＲＢｂ、－Ｃ（＝ＮＲＢａ）ＮＲＢｂＲＢｃ、－ＮＲＢａＲＢｂ、－ＮＲＢａＣＯＲＢｂ、－ＮＲＢａＣＯＮＲＢｂＲＢｃ、－ＮＲＢａＣＯ２ＲＢｂ、－ＮＲＢａＳＯＮＲＢｂＲＢｃ、－ＮＲＢａＳＯ２ＮＲＢｂＲＢｃ、または－ＮＲＢａＳＯ２ＲＢｂであり；式中、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～４個の置換基ＲＢｄで置換されていてもよく、
ＲＢａ、ＲＢｂ、及びＲＢｃは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよく；
ＲＢａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍは１～４の整数であり；
Ｒ５は－Ｌ５－ＣｙＣであり、
ここで、Ｌ５は直接結合、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲａ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－、－ＮＲａＣ（Ｏ）－、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＳＯ２ＮＲａ－、－ＮＲａＳＯ２－、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂ－、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ－、または－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂ－であり、式中、ｔ及びｖが、それぞれ独立して１～７の数であり、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－の１つまたは２つのＣＲａＲｂ部分は、置換されていないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）またはＮＲａで置換されており；
ＣｙＣがシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは１つまたは２つの置換基Ｒ５ａで置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ｂ、－ＳＲ５ｂ、－ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＣＯＲ５ｂ、－ＳＯ２Ｒ５ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－ＮＲ５ｂＳＯ２Ｒ５ｃ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、前記それぞれの－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは２つの置換基Ｒ５ｅで置換されていてもよく；
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄが、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、１つまたは２つの置換基Ｒ５ｅで置換されていてもよく；
Ｒ５ｅは、それぞれの存在において、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ｆ、－ＳＲ５ｆ、－ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＣＯＲ５ｆ、－ＳＯ２Ｒ５ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｇ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｇ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－ＮＲ５ｆＳＯ２Ｒ５ｇ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである；
または、フェニル環上の２つの隣接するＲ５はフェニル環と一緒になってベンゾ環を形成し、前記環がハロゲン、オキソ、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ｉ、－ＳＲ５ｉ、－ＮＲ５ｉＲ５ｊ、－ＣＯＲ５ｉ、－ＳＯ２Ｒ５ｉ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｉ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｉＲ５ｊ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｉ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｊ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｊ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－ＮＲ５ｉＳＯ２Ｒ５ｋ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ５ｉ、Ｒ５ｊ、及びＲ５ｋは、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシまたは－Ｃ１－８アルキオキシで置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、それぞれ独立して、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＮＲｅＲｆ、オキソ、－ＯＲｅ、または－ＳＲｅで置換されており；そして
式中、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
本開示におけるＢｃｌ－２阻害剤は、下記式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）または（ＩＩＩ－Ｅ）で表される化合物
式中、
Ｒ２は、それぞれの場合に、独立して、水素、ハロゲン、及びハロゲンで置換されていてもよい－Ｃ１－８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２～８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、ＯＲＢａ、－ＳＯ２ＲＢａ、－ＣＯＲＢａ、－ＣＯ２ＲＢａ、－ＣＯＮＲＢａＲＢｂ、－Ｃ（＝ＮＲＢａ）ＮＲＢｂＲＢｃ、－ＮＲＢａＲＢｂ、－ＮＲＢａＣＯＲＢｂ、－ＮＲＢａＣＯＮＲＢｂＲＢｃ、－ＮＲＢａＣＯ２ＲＢｂ、－ＮＲＢａＳＯＮＲＢｂＲＢｃ、－ＮＲＢａＳＯ２ＮＲＢｂＲＢｃ、または－ＮＲＢａＳＯ２ＲＢｂであり；式中、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～４個の置換基ＲＢｄで置換されていてもよく、
ＲＢａ、ＲＢｂ、及びＲＢｃは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよく；
ＲＢａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－８アルキオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍは１～４の整数であり；
Ｒ５は－Ｌ５－ＣｙＣであり、
ここで、Ｌ５は直接結合、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲａ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－、－ＮＲａＣ（Ｏ）－、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＳＯ２ＮＲａ－、－ＮＲａＳＯ２－、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂ－、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ－、または－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂ－であり、式中、ｔ及びｖが、それぞれ独立して１～７の数であり、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－１－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲａＲｂ）ｖ－１－の１つまたは２つのＣＲａＲｂ部分は、置換されていないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）またはＮＲａで置換されており；
ＣｙＣがシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは１つまたは２つの置換基Ｒ５ａで置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ｂ、－ＳＲ５ｂ、－ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＣＯＲ５ｂ、－ＳＯ２Ｒ５ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ、－ＮＲ５ｂＳＯ２Ｒ５ｃ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、前記それぞれの－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは２つの置換基Ｒ５ｅで置換されていてもよく；
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄが、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、１つまたは２つの置換基Ｒ５ｅで置換されていてもよく；
Ｒ５ｅは、それぞれの存在において、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ｆ、－ＳＲ５ｆ、－ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－ＣＯＲ５ｆ、－ＳＯ２Ｒ５ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｇ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｇ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｇ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｇＲ５ｈ、－ＮＲ５ｆＳＯ２Ｒ５ｇ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである；
または、フェニル環上の２つの隣接するＲ５はフェニル環と一緒になってベンゾ環を形成し、前記環がハロゲン、オキソ、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＲ５ｉ、－ＳＲ５ｉ、－ＮＲ５ｉＲ５ｊ、－ＣＯＲ５ｉ、－ＳＯ２Ｒ５ｉ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｉ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｉＲ５ｊ、－Ｃ（＝ＮＲ５ｉ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｊ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｊ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｊＲ５ｋ、－ＮＲ５ｉＳＯ２Ｒ５ｋ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ５ｉ、Ｒ５ｊ、及びＲ５ｋは、独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシまたは－Ｃ１－８アルキオキシで置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、それぞれ独立して、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＮＲｅＲｆ、オキソ、－ＯＲｅ、または－ＳＲｅで置換されており；そして
式中、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル－、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄは、環Ｂの２位のフェニル基（アジリジン－１－イル、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、アゼパン－１－イル、またはアゾカン－１－イル、好ましくはピロリジン－１－イル基を含む）で置換されている場合、独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＯＲＢａ、－ＳＯ２ＲＢａ、－ＣＯＮＲＢａＲＢｂ、－ＮＯ２、－ＮＲＢａＲＢｂ、－ＮＲＢａＣＯＲＢｂ、または－ＮＲＢａＳＯ２ＲＢｂであり；式中、前記－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）または（ＩＩＩ－Ｅ）のように定義される１～４個の置換基ＲＢｄで場合により置換されており、好ましくは式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）または（ＩＩＩ－Ｅ）のように定義される１個または２個の置換基ＲＢｄである。別の態様では、１つのＲ１ｄは、環Ｂの２位のフェニル環の２位にある。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｄは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピルもしくはメトキシメチル、またはフェニル環の位置における２つのメチル；またはプロペニル；またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル；またはエトキシまたはイソプロポキシ；またはアミノもしくはジメチルアミノである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）または（ＩＩＩ－Ｅ）の２－（２－置換フェニル）ピロリジン－１－イル部分は、以下からなる群から選択される：
いくつかの実施形態において、ｍは、１であり；Ｌ５は、直接結合、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－または－ＮＲａ－であり、式中、ｔは１～７の数であり、－（ＣＲａＲｂ）ｔ－における１つまたは２つのＣＲａＲｂ部分は、置換されていないか、またはＯもしくはＮＲａから選択される１つ以上の部分で置換されており、式中、Ｒａ及びＲｂは、式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）または（ＩＩＩ－Ｅ）で定義される。
いくつかの実施形態では、Ｌ５は、直接結合、－（ＣＲａＲｂ）１－４－、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１－３－、－ＮＨ－（ＣＲａＲｂ）１－３または－ＮＨ－であり、式中、Ｒａ及びＲｂは、式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）または（ＩＩＩ－Ｅ）と同様に定義され、その結果、－Ｌ５－ＣｙＣ部分は、それぞれ、ＣｙＣ、－（ＣＲａＲｂ）１－４－ＣｙＣ、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１－３－ＣｙＣ、－ＮＨ－（ＣＲａＲｂ）１－３－ＣｙＣまたは－ＮＨ－ＣｙＣである。より好ましくは、Ｌ５は、直接結合、－（ＣＨ２）１－４－、－Ｏ－（ＣＨ２）１－３－、－ＮＨ－（ＣＲａＲｂ）－（ＣＨ２）２－、または－ＮＨ－であり、式中、Ｒａは水素であり、Ｒｂは、－Ｌ５－ＣｙＣ部分がそれぞれＣｙＣ、－（ＣＨ２）１－４－ＣｙＣ、－Ｏ－（ＣＨ２）１－３－ＣｙＣ、－ＮＨ－（ＣＲａＲｂ）－（ＣＨ２）２－ＣｙＣ、または－ＮＨ－ＣｙＣであるようにフェニル－Ｓ－で置換されていてもよいＣ１－８アルキルである。より好ましくは、Ｌ５は、－Ｌ５－ＣｙＣ部分がそれぞれＣｙＣ、－ＣＨ２－ＣｙＣ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣｙＣ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣｙＣ、または－ＮＨ－ＣｙＣであるようになっている、直接結合、－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ２－、または－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、その各々は、１つまたは２つの置換基Ｒ５ａで場合により置換されており；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、－ＯＲ５ｂ、－ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＣＯＲ５ｂ、－ＳＯ２Ｒ５ｂ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記－Ｃ１－８アルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ５ｆ、－Ｃ１－８アルキル、－シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される１つまたは２つの置換基Ｒ５ｅで任意に置換されており；
式中、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキルまたはヘテロシクリルであり、前記－Ｃ１－８アルキルは、水素、－ＮＲ５ｆＲ５ｇまたはシクロアルキルであるある１つまたは２つの置換基Ｒ５ｅ場合によって置換されており；
Ｒ５ｆ及びＲ５ｇは、それぞれ独立して、水素または－Ｃ１－８アルキルであり；
または、フェニル環上の２つの隣接するＲ５はフェニル環と共にベンゾ環を形成し、前記環はヘテロアリールで置換されていてもよい。
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、－ＯＲ５ｂ、－ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＣＯＲ５ｂ、－ＳＯ２Ｒ５ｂ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルキニル、－シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記－Ｃ１－８アルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ５ｆ、－Ｃ１－８アルキル、－シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される１つまたは２つの置換基Ｒ５ｅで任意に置換されており；
式中、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－８アルキルまたはヘテロシクリルであり、前記－Ｃ１－８アルキルは、水素、－ＮＲ５ｆＲ５ｇまたはシクロアルキルであるある１つまたは２つの置換基Ｒ５ｅ場合によって置換されており；
Ｒ５ｆ及びＲ５ｇは、それぞれ独立して、水素または－Ｃ１－８アルキルであり；
または、フェニル環上の２つの隣接するＲ５はフェニル環と共にベンゾ環を形成し、前記環はヘテロアリールで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、単環式Ｃ３－８シクロアルキルまたは架橋シクロアルキル
から選択されるシクロアルキルであり、その各々は、１個または２個の置換基Ｒ５ａで場合により置換されている。好ましくは、ＣｙＣは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それぞれが１つまたは２つの置換基Ｒ５ａで場合により置換されている。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、以下：
ａ） 環員として１個の窒素もしくは酸素または硫黄ヘテロ原子を含む単環４～９員ヘテロシクリル基；
ｂ） 酸素、硫黄または窒素から選ばれる２つのヘテロ原子を環員として含む単環４～９員ヘテロシクリル基；または
ｃ） 環員として窒素、硫黄または酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５から２０員のスピロヘテロシクリルから選択されるヘテロシクリルであり、
これらのそれぞれは、１個または２個のＲ５ａで場合により置換されていてもよい。
ａ） 環員として１個の窒素もしくは酸素または硫黄ヘテロ原子を含む単環４～９員ヘテロシクリル基；
ｂ） 酸素、硫黄または窒素から選ばれる２つのヘテロ原子を環員として含む単環４～９員ヘテロシクリル基；または
ｃ） 環員として窒素、硫黄または酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５から２０員のスピロヘテロシクリルから選択されるヘテロシクリルであり、
これらのそれぞれは、１個または２個のＲ５ａで場合により置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、環員として１個の窒素または酸素または硫黄ヘテロ原子を含む単環式４～６員ヘテロシクリル基である。より好ましくは、Ｃｙｃは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される。さらにより好ましくは、ＣｙＣは、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－４－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－２－イル、またはピペリジン－３－イルから選択される。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、環員として酸素または窒素から選択される２個のヘテロ原子を含む単環式６員ヘテロシクリル基である。より好ましくは、ＣｙＣは、ジオキサニル、モルホリノ、モルホリニルまたはピペリジニルである。さらにより好ましくは、１，３－ジオキサン－２－イル、１，３－ジオキサン－４－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、モルホリン－１－イル、モルホリン－２－イルまたはモルホリン－３－イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、－ＯＲ５ｂ、－ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＣＯＲ５ｂ、－ＳＯ２Ｒ５ｂ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルキニル、単環式Ｃ３－８シクロアルキル、または窒素もしくは酸素もしくは硫黄ヘテロ原子から選択される１個または２個のヘテロ原子を環員として含む単環式４～９員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－８アルキル及び単環式４～９員ヘテロシクリル基の各々は、１個または２個の置換基Ｒ５ｅで場合により置換されており；好ましくは、Ｒ５ａとしてのシクロアルキルはＣ３－６シクロアルキルであり；より好ましくはシクロプロピルであり；好ましくは、Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、環員として窒素もしくは酸素または硫黄ヘテロ原子から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル基であり；より好ましくは、Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはモルホリニルであろ；さらにより好ましくは、Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルまたはモルフィン－４－イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｅとしてのヘテロシクリルは、環員として窒素または酸素または硫黄ヘテロ原子から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む単環式４～９員ヘテロシクリル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｅとしてのヘテロシクリルはテトラヒドロ－ピラン－４－イルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、－ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素であり、Ｒ５ｃは、ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、－ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素であり、Ｒ５ｃは、テトラヒドロ－ピラン－４－イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、－ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素、またはシクロアルキルで置換された－Ｃ１－６アルキル、好ましくは、単環式Ｃ３－８シクロアルキルで置換された－Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、－ＯＲ５ｂまたは－ＳＯ２Ｒ５ｂであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素またはＣ１－８アルキル、好ましくはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、－ＣＯＲ５ｂであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素、または－ＮＲ５ｆＲ５ｇで任意に置換されたＣ１－８アルキルであり、Ｒ５ｆ及びＲ５ｇは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－８アルキル、好ましくはメチルである。
いくつかの実施形態において、フェニル環上の２つの隣接するＲ５は、フェニル環と一緒になって、テトラヒドロピラニルで置換されるインダゾリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ５は、以下からなる群から選択される－Ｌ５－ＣｙＣである：
いくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ５は、
である。
いくつかの実施形態では、本開示のＢｃｌ－２阻害剤は、以下からなる群から選択される：
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｒ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（７－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（７－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（９－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（９－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（８－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－）４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｒ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｒ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロブチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソブチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）－４－（２－（２－（ｏ－トリル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－ブロモフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－エトキシフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）－４－（２－（２－（２－（ピロリジン－１－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（１－メチル－１，２，３，６）－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロポキシフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（メトキシメチル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（５－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（ＳまたはＲ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２，４－ジシクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２，５－ジシクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－（２－クロロフェニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－メチルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（４－シクロプロピル－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－フェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジメチルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（（１ｓ，４ｓ）または（１ｒ，４ｒ））－４－（（ジメチル（オキソ）－ｌ６－スルファニリデン）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（メチル（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）（オキソ）－ｌ６－スルファニリデン）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－４－メチルシクロヘキシ－３－エン－１－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－プロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（２－（３－オキソモルホリノ）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（（７Ｒまたは７Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（（７Ｓまたは７Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ウレイド）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（シスまたはトランス）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；そして
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（トランスまたはシス）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｒ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（７－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（７－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（９－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（９－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（８－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－）４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｒ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｒ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロブチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソブチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）－４－（２－（２－（ｏ－トリル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－ブロモフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－エトキシフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）－４－（２－（２－（２－（ピロリジン－１－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（１－メチル－１，２，３，６）－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロポキシフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（メトキシメチル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（５－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（ＳまたはＲ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２，４－ジシクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２，５－ジシクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－（２－クロロフェニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－メチルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（４－シクロプロピル－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－フェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジメチルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（（１ｓ，４ｓ）または（１ｒ，４ｒ））－４－（（ジメチル（オキソ）－ｌ６－スルファニリデン）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（メチル（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）（オキソ）－ｌ６－スルファニリデン）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－４－メチルシクロヘキシ－３－エン－１－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－プロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（２－（３－オキソモルホリノ）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（（７Ｒまたは７Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（（７Ｓまたは７Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ウレイド）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（シスまたはトランス）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；そして
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（トランスまたはシス）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
いくつかの実施形態では、本開示のＢｃｌ－２阻害剤は、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩である。
Ｂｃｌ－２阻害剤の調製
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド（化合物１）を含む、式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）または（ＩＩＩ－Ｅ）を有する全てのＢｃｌ－２阻害剤は、国際公開第２０１９／２１０８２８Ａ１号パンフレットに開示されている方法によって調製することができる。
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド（化合物１）を含む、式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）または（ＩＩＩ－Ｅ）を有する全てのＢｃｌ－２阻害剤は、国際公開第２０１９／２１０８２８Ａ１号パンフレットに開示されている方法によって調製することができる。
化合物１の調製
工程１：２，２－ジメトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）及びＥＡ（７５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（５００ｇ、２．０９モル）の溶液に、濃ＨＣｌ酸（３５０ｍＬ、４．１８ｍｏｌ）を室温で添加し、４時間攪拌した。真空中で濃縮した後、ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）を残渣に添加し、次いで、得られた混合物を真空中で濃縮した（この後処理を２回繰り返した）。褐色残渣をＥＡ（１２５０ｍＬ）に懸濁し、１時間撹拌した。固体沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させ、表題生成物を灰白色粉末（３５０ｇ、収率：７６．０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：３．０３（ｓ，６Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，４Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１８６．０．
工程１：２，２－ジメトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）及びＥＡ（７５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（５００ｇ、２．０９モル）の溶液に、濃ＨＣｌ酸（３５０ｍＬ、４．１８ｍｏｌ）を室温で添加し、４時間攪拌した。真空中で濃縮した後、ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）を残渣に添加し、次いで、得られた混合物を真空中で濃縮した（この後処理を２回繰り返した）。褐色残渣をＥＡ（１２５０ｍＬ）に懸濁し、１時間撹拌した。固体沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させ、表題生成物を灰白色粉末（３５０ｇ、収率：７６．０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：３．０３（ｓ，６Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，４Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１８６．０．
工程２：メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２，２－ジメトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンゾエート
ＮＭＰ（５００ｍＬ）中のメチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾアート（１００ｇ）、２，２－ジメトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（１１６ｇ、１．５当量）及びＤＢＵ（１６０ｇ、３．０当量）の混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を５０±５℃に冷却し、水中のクエン酸（２％、５Ｌ）を撹拌しながらシステムに滴加した。濾過後、ケークを回収し、ＤＣＭ（１．５Ｌ）で溶解した。粗生成物の溶液をクエン酸水溶液（２％、１．５Ｌ）、飽和水溶液で洗浄した。ＮａＨＣＯ３（１．５Ｌ）及び１５％ ＮａＣｌ水溶液（１．５Ｌ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲル（１００ｇ）を撹拌下で粗生成物の溶液に添加し、次いで濾過した。濾液を３００ｍＬに濃縮した。ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）をシステムに注いだ。２時間撹拌した後、ケークを濾過後に回収し、真空中で乾燥させ、灰白色の固体（１９２ｇ、収率：７２．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－６．３６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｓ，４Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４５１．９．
ＮＭＰ（５００ｍＬ）中のメチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾアート（１００ｇ）、２，２－ジメトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（１１６ｇ、１．５当量）及びＤＢＵ（１６０ｇ、３．０当量）の混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を５０±５℃に冷却し、水中のクエン酸（２％、５Ｌ）を撹拌しながらシステムに滴加した。濾過後、ケークを回収し、ＤＣＭ（１．５Ｌ）で溶解した。粗生成物の溶液をクエン酸水溶液（２％、１．５Ｌ）、飽和水溶液で洗浄した。ＮａＨＣＯ３（１．５Ｌ）及び１５％ ＮａＣｌ水溶液（１．５Ｌ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲル（１００ｇ）を撹拌下で粗生成物の溶液に添加し、次いで濾過した。濾液を３００ｍＬに濃縮した。ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）をシステムに注いだ。２時間撹拌した後、ケークを濾過後に回収し、真空中で乾燥させ、灰白色の固体（１９２ｇ、収率：７２．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－６．３６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｓ，４Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４５１．９．
工程３：メチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンゾエート
ＤＣＭ（２Ｌ）中のメチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２，２－ジメトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンゾエート（１７６ｇ、０．３９ｍｏｌ）の溶液に、希ＨＣｌ酸（１Ｍ、１．５Ｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を１０℃に冷却し、撹拌しながらＮａＯＨ水溶液（４Ｍ）でｐＨ＝８～９に調整した。有機相を分離し、１５％ ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）、次いでＨ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄した。有機相を５００ｍＬに濃縮した後、ＭＴＢＥ（１Ｌ）を溶液に注ぎ、次いで、システムを５００ｍＬに濃縮した（この後処理を３回繰り返した）。得られたシステムを０．５時間撹拌した。濾過後、ケークを回収し、次いで、真空中で乾燥させ、表題生成物を白色固体として得た（１５２ｇ、収率：９６．２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．３６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４０５．９．
ＤＣＭ（２Ｌ）中のメチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２，２－ジメトキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンゾエート（１７６ｇ、０．３９ｍｏｌ）の溶液に、希ＨＣｌ酸（１Ｍ、１．５Ｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を１０℃に冷却し、撹拌しながらＮａＯＨ水溶液（４Ｍ）でｐＨ＝８～９に調整した。有機相を分離し、１５％ ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）、次いでＨ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄した。有機相を５００ｍＬに濃縮した後、ＭＴＢＥ（１Ｌ）を溶液に注ぎ、次いで、システムを５００ｍＬに濃縮した（この後処理を３回繰り返した）。得られたシステムを０．５時間撹拌した。濾過後、ケークを回収し、次いで、真空中で乾燥させ、表題生成物を白色固体として得た（１５２ｇ、収率：９６．２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．３６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４０５．９．
工程４：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｇ、１５３．３ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３８．６ｇ、２２９．９ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１００ｇ、３０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で８時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１００／１～１０／１）にて精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６５ｇ、粗製）を得た。粗生成物を次の工程で直接使用した。
ジオキサン（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｇ、１５３．３ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３８．６ｇ、２２９．９ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１００ｇ、３０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で８時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１００／１～１０／１）にて精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６５ｇ、粗製）を得た。粗生成物を次の工程で直接使用した。
工程５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３０ｇ、１０４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、１０％）を添加し、混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６０ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３９－６．９０（ｍ，４Ｈ），５．３６－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｓ，７Ｈ）．
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３０ｇ、１０４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、１０％）を添加し、混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６０ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３９－６．９０（ｍ，４Ｈ），５．３６－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｓ，７Ｈ）．
工程６：（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン塩酸塩
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１４２ｍＬ、５７０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＥＡ（１００ｍＬ）でスラリー化し、次いで、濾過し、真空中で乾燥させ、（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン塩酸塩２６ｇ（収率：６０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．９３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１９０．０．
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１４２ｍＬ、５７０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＥＡ（１００ｍＬ）でスラリー化し、次いで、濾過し、真空中で乾燥させ、（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン塩酸塩２６ｇ（収率：６０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．９３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１９０．０．
工程７：メチル（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンゾエート
（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン塩酸塩（１２０ｇ、０．５３５モル）及びメチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンゾエート（２１８ｇ、０．５０９モル）を含むＤＣＭ（２．２Ｌ）の混合物を反応器に装入した。温度を３０℃以下に制御し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１６ｇ、１．０１８モル）を５～６回に分けて反応器に添加した。次いで、反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣで監視した。出発物質ケトンが完全に消費された後、混合物を希ＨＣｌ酸（０．５Ｍ）でｐＨ＝４～５に調整した。分離した有機相をＨ２Ｏ（６００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ水溶液（６００ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２５６ｇの灰白色の固体が粗生成物として得られ、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５７９．０．
（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン塩酸塩（１２０ｇ、０．５３５モル）及びメチル２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンゾエート（２１８ｇ、０．５０９モル）を含むＤＣＭ（２．２Ｌ）の混合物を反応器に装入した。温度を３０℃以下に制御し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１６ｇ、１．０１８モル）を５～６回に分けて反応器に添加した。次いで、反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣで監視した。出発物質ケトンが完全に消費された後、混合物を希ＨＣｌ酸（０．５Ｍ）でｐＨ＝４～５に調整した。分離した有機相をＨ２Ｏ（６００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ水溶液（６００ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２５６ｇの灰白色の固体が粗生成物として得られ、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５７９．０．
工程８：メチル（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）安息香酸
メチル（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンゾエート（１０５ｇ、１８１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３．５Ｍ）を添加した。これを室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを真空中で除去した後、３．５Ｌの水を残渣に添加した。得られた混合物を、撹拌しながら室温で３Ｎ ＨＣｌ酸を用いてｐＨ＝５～６に調整した。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、生成物を白色固体として得た（１０２．４ｇ、収率：９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．１３（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．３７（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．０６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５６４．９．
メチル（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンゾエート（１０５ｇ、１８１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３．５Ｍ）を添加した。これを室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを真空中で除去した後、３．５Ｌの水を残渣に添加した。得られた混合物を、撹拌しながら室温で３Ｎ ＨＣｌ酸を用いてｐＨ＝５～６に調整した。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、生成物を白色固体として得た（１０２．４ｇ、収率：９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．１３（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．３７（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．０６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５６４．９．
工程９：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）安息香酸（４４ｇ、７８ｍｍｏｌ）、４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（２６．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５．７ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１９ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８８０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣによって反応を監視した。（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）安息香酸の出発物質が完全に消費された後、反応混合物を約３５℃に加熱し、Ｎ１，Ｎ１－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１７．２ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物をさらに１２時間撹拌した。混合物を１０重量％の水溶液で２回洗浄した。ＡｃＯＨ溶液（３００ｍＬ×２）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を回収し、約９０ｍＬに濃縮し、２２ｇのシリカゲルを添加し、２時間撹拌した。濾過後、１８０ｍＬのＥＡを濾液に還流で添加し、さらに５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、次いで、湿ケークをＥＡ（１８０ｍＬ）で２回洗浄した。真空中、８０～９０℃で乾燥させた後、所望の化合物が得られた（４８ｇ、収率：６９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６５（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．５８－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．２０（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．９４－１．４７（ｍ，１１Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，７Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８８９．９．
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）安息香酸（４４ｇ、７８ｍｍｏｌ）、４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（２６．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５．７ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１９ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８８０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣによって反応を監視した。（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）安息香酸の出発物質が完全に消費された後、反応混合物を約３５℃に加熱し、Ｎ１，Ｎ１－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１７．２ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物をさらに１２時間撹拌した。混合物を１０重量％の水溶液で２回洗浄した。ＡｃＯＨ溶液（３００ｍＬ×２）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を回収し、約９０ｍＬに濃縮し、２２ｇのシリカゲルを添加し、２時間撹拌した。濾過後、１８０ｍＬのＥＡを濾液に還流で添加し、さらに５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、次いで、湿ケークをＥＡ（１８０ｍＬ）で２回洗浄した。真空中、８０～９０℃で乾燥させた後、所望の化合物が得られた（４８ｇ、収率：６９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６５（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．５８－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．２０（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．９４－１．４７（ｍ，１１Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，７Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８８９．９．
治療方法
一態様において、本開示は、がんの治療方法を提供する。特定の態様では、本方法は、有効量の化合物１を必要とする患者に投与することを含む。がんは、腫瘍崩壊症候群のリスクが低いと予想される非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、低腫瘍負荷量慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、高腫瘍負荷量ＣＬＬ／ＳＬＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、及びワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）からなる群から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの態様において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性／難治性である。
一態様において、本開示は、がんの治療方法を提供する。特定の態様では、本方法は、有効量の化合物１を必要とする患者に投与することを含む。がんは、腫瘍崩壊症候群のリスクが低いと予想される非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、低腫瘍負荷量慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、高腫瘍負荷量ＣＬＬ／ＳＬＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、及びワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）からなる群から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの態様において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性／難治性である。
化合物１は、経口、非経口、肺内、及び鼻腔内、ならびに局所治療のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与することができる。投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。限定されないが、様々な時点での単回または複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含む様々な投薬スケジュールが本明細書において企図される。
化合物１は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、調薬され、投与される。これに関連して考慮すべき因子には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に知られている他の因子が含まれる。化合物１は、場合により、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中の化合物１の量、障害または治療の種類、及び上記の他の要因に依存する。
疾患の予防または治療のために、化合物１の適切な投与量は、治療される疾患の種類、疾患の重症度及び経過、化合物１が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の病歴及び化合物１に対する応答、ならびに主治医の裁量に依存する。化合物１は、１回または一連の治療にわたって患者に適切に投与される。
本発明は、本発明を例示する以下の実施例によってさらに例示されるが、これらに限定されない。
実施例１：ＲＳ４におけるＢｃｌ－２阻害剤の有効性研究；１１急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）皮下異種移植モデル
ＲＳ４；１１細胞は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）起源であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１８７３，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＤＣ，ＵＳＡ）から入手した。細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ）、及び１００μｇ／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号１０－０４０－ＣＶＲ）で増殖させた（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２）。ＲＳ４；１１細胞を、５％ ＣＯ２雰囲気において３７℃で懸濁細胞培養物として維持した。５～６週齢の雌ＮＣＧマウスを情報技術センターのＧｅｍｐｈａｒｍａｔｅｃｈから購入した。すべての動物は、食物と水を自由に摂取できる特定病原体フリー（ＳＰＦ）「完全バリア」条件下で維持された。マウスは、ＩＶＣケージ（Ｌｉｎｇｙｕｎｂｏｊｉ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）内で、温度２０～２６℃、湿度３７～６２％で、１２時間の明暗サイクル（０８：００に点灯）で集団飼育された。マウスには、Ｃｏ６０放射線滅菌を施した完全顆粒飼料（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋｅ Ａｏ Ｘｉｅ Ｌｉ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を与えた。
ＲＳ４；１１細胞は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）起源であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１８７３，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＤＣ，ＵＳＡ）から入手した。細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ）、及び１００μｇ／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号１０－０４０－ＣＶＲ）で増殖させた（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２）。ＲＳ４；１１細胞を、５％ ＣＯ２雰囲気において３７℃で懸濁細胞培養物として維持した。５～６週齢の雌ＮＣＧマウスを情報技術センターのＧｅｍｐｈａｒｍａｔｅｃｈから購入した。すべての動物は、食物と水を自由に摂取できる特定病原体フリー（ＳＰＦ）「完全バリア」条件下で維持された。マウスは、ＩＶＣケージ（Ｌｉｎｇｙｕｎｂｏｊｉ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）内で、温度２０～２６℃、湿度３７～６２％で、１２時間の明暗サイクル（０８：００に点灯）で集団飼育された。マウスには、Ｃｏ６０放射線滅菌を施した完全顆粒飼料（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋｅ Ａｏ Ｘｉｅ Ｌｉ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を与えた。
移植当日、ＲＳ４；１１細胞を採取し、適切な体積の氷冷ＤＰＢＳ及び同じ体積のマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５６２３７）で再懸濁して、５×１０７細胞／ｍＬの最終濃度を得た。再懸濁した細胞を、接種前に氷上に置いた。細胞接種の前に、各マウスの右前脇腹領域を７５％エタノールで洗浄した。各動物の右前脇腹に、２００μＬの細胞懸濁液中の１×１０７細胞を２６ゲージ針を介して皮下注射した。移植後、キャリパーを使用して原発腫瘍の体積を二次元で測定した。
動物を、体重及び腫瘍体積（１００ｍｍ３～２００ｍｍ３）に従って、群あたり１０匹のマウスを有する１０群に無作為に割り当てた。群は、ビヒクル群、ＱＤ投与を伴う５、１５、５０ｍｇ／ｋｇのベネトクラックス、ＱＤ投与を伴う５、１５、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１、及びＢＩＤ投与を伴う２．５、７．５、２５ｍｇ／ｋｇの化合物１からなった。治療は、体重１ｋｇ当たり１０ｍＬの量で強制経口投与（ｐ．ｏ．）により投与した。投与直前に体重を評価し、それに応じて投与量を調整した。
個々の体重は週に２回記録され、研究期間中はマウスの毒性の臨床徴候が毎日監視された。マウスの腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達した場合、腫瘍が潰瘍化した場合、または体重減少が２０％を超えた場合、マウスは二酸化炭素を使用して安楽死させられた。
腫瘍体積は、式：Ｖ＝０．５×（ａ×ｂ２）を使用して計算し、式中、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径である。
化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を試験し、ＮＣＧマウスの皮下で増殖させたＲＳ４；１１ ＡＬＬ異種移植片におけるベネトクラックスと比較した。忍容性の高い用量での経口投与後、化合物１は腫瘍成長を強力かつ用量依存的に阻害した（図１Ａ～１Ｂ及び表１）。同じ１日総用量５ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇにおいて、化合物１は、ベネトクラクスと比較した場合、有意に優れた有効性を示した。ベネトクラックスを診療所で毎日４００ｍｇで投与した。マウスにおけるその臨床的に関連する用量は、遊離ＡＵＣに基づいて約１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤである。化合物１ ２．５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤは、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤでベネトクラックスよりも活性が高かった。さらに、１５及び５０ｍｇ／ｋｇの同じ総１日用量において、化合物１のＱＤ及びＢＩＤ投与スケジュールは、同等の抗腫瘍活性を示した。これらの結果を図１Ａ～図１Ｂに示す。
すべての治療群は、試験全体を通じて動物の体重に大きな影響を与えなかった。
実施例２：ＭＡＶＥＲ－１マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）皮下異種移植モデルにおけるＢｃｌ－２阻害剤の有効性試験
ＭＡＶＥＲ－１細胞はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）起源であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－３００８、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＤＣ、ＵＳＡ）から入手した。細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ）、及び１００μｇ／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号１０－０４０－ＣＶＲ）で増殖させた（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２）。ＭＡＶＥＲ－１細胞を、５％ ＣＯ２雰囲気において３７℃で懸濁細胞培養物として維持した。５～６週齢の雌ＮＣＧマウスを情報技術センターのＧｅｍｐｈａｒｍａｔｅｃｈから購入した。すべての動物は、食物と水を自由に摂取できる特定病原体フリー（ＳＰＦ）「完全バリア」条件下で維持された。マウスは、ＩＶＣ ケージ（Ｌｉｎｇｙｕｎｂｏｊｉ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）内で、温度２１～２６℃、湿度４４～６１％で、１２時間の明暗サイクル（０８：００に点灯）で集団飼育された。マウスには、Ｃｏ６０放射線滅菌を施した完全顆粒飼料（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋｅ Ａｏ Ｘｉｅ Ｌｉ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を与えた。
ＭＡＶＥＲ－１細胞はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）起源であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－３００８、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＤＣ、ＵＳＡ）から入手した。細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ）、及び１００μｇ／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号１０－０４０－ＣＶＲ）で増殖させた（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２）。ＭＡＶＥＲ－１細胞を、５％ ＣＯ２雰囲気において３７℃で懸濁細胞培養物として維持した。５～６週齢の雌ＮＣＧマウスを情報技術センターのＧｅｍｐｈａｒｍａｔｅｃｈから購入した。すべての動物は、食物と水を自由に摂取できる特定病原体フリー（ＳＰＦ）「完全バリア」条件下で維持された。マウスは、ＩＶＣ ケージ（Ｌｉｎｇｙｕｎｂｏｊｉ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）内で、温度２１～２６℃、湿度４４～６１％で、１２時間の明暗サイクル（０８：００に点灯）で集団飼育された。マウスには、Ｃｏ６０放射線滅菌を施した完全顆粒飼料（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋｅ Ａｏ Ｘｉｅ Ｌｉ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を与えた。
移植当日、ＭＡＶＥＲ－１細胞を採取し、適切な体積の氷冷ＤＰＢＳ及び同じ体積のマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５６２３７）で再懸濁して、１．５×１０７細胞／ｍＬの最終濃度を得た。再懸濁した細胞を、接種前に氷上に置いた。細胞接種の前に、各マウスの右前脇腹領域を７５％エタノールで洗浄した。各動物の右前脇腹に、２００μＬの細胞懸濁液中の３×１０６細胞を２６ゲージ針を介して皮下注射した。移植後、キャリパーを使用して原発腫瘍の体積を二次元で測定した。
動物を、体重及び腫瘍体積（１００ｍｍ３～２００ｍｍ３）に従って、群あたり１０匹のマウスを有する７群に無作為に割り当てた。群は、ビヒクル群、ＱＤ投与を伴う５、１５ｍｇ／ｋｇのベネトクラックス、ＱＤ投与を伴う５、１５ｍｇ／ｋｇの化合物１、及びＢＩＤ投与を伴う２．５、７．５ｍｇ／ｋｇの化合物１からなった。治療は、体重１ｋｇ当たり１０ｍＬの量で強制経口投与（ｐ．ｏ．）により投与した。投与直前に体重を評価し、それに応じて投与量を調整した。
個々の体重は週に２回記録され、研究期間中はマウスの毒性の臨床徴候が毎日監視された。マウスの腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達した場合、腫瘍が潰瘍化した場合、または体重減少が２０％を超えた場合、マウスは二酸化炭素を使用して安楽死させた。
腫瘍体積は、式：Ｖ＝０．５×（ａ×ｂ２）を使用して計算し、式中、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径である。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、以下の式を使用して計算した：％ ＴＧＩ＝１００×［１－（治療ｔ－治療ｔ０）／（ビヒクルｔ－ビヒクルｔ０）］（治療ｔ＝時間ｔでの治療腫瘍体積、治療ｔ０＝時間０での治療腫瘍体積、ビヒクルｔ＝時間ｔでのビヒクル腫瘍体積、及びビヒクルｔ０＝時間０でのビヒクル腫瘍体積）
ＮＣＧマウスの皮下で成長させたＭＡＶＥＲ－１ ＭＣＬ異種移植片において、化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ有効性も調べ、ベネトクラックスと比較した。化合物１は、用量依存的に腫瘍増殖を強力に抑制した。化合物１の２．５、７．５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ及び５、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの１４日目の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、それぞれ７７％、１０３％及び８６％、１０３％であった。５及び１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤのベネトクラックスは、それぞれ３８％及び９１％のＴＧＩを達成した。５及び１５ｍｇ／ｋｇの同じ１日総量で、化合物１は、ベネトクラックスと比較してより多くの抗腫瘍活性を示した。化合物１の１５ｍｇ／ｋｇ ＱＤ及び７．５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤも同様に活性であった。これらの結果を図２Ａ～図２Ｂ及び表２に示す。
すべての治療群は、試験全体を通じて動物の体重に大きな影響を与えなかった。
実施例３：トレドびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）皮下異種移植モデルにおけるＢｃｌ－２阻害剤の有効性試験
トレド細胞は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）起源であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２６３１，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＤＣ，ＵＳＡ）から入手した。細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ）、及び１００μｇ／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号１０－０４０－ＣＶＲ）で増殖させた（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２）。トレド細胞を、５％ ＣＯ２雰囲気において３７℃で懸濁細胞培養物として維持した。５～６週齢の雌ＮＣＧマウスを情報技術センターのＧｅｍｐｈａｒｍａｔｅｃｈから購入した。すべての動物は、食物と水を自由に摂取できる特定病原体フリー（ＳＰＦ）「完全バリア」条件下で維持された。マウスは、ＩＶＣケージ（Ｌｉｎｇｙｕｎｂｏｊｉ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）内で、温度２１～２６℃、湿度３５～６１％で、１２時間の明暗サイクル（０８：００に点灯）で集団飼育された。マウスには、Ｃｏ６０放射線滅菌を施した完全顆粒飼料（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋｅ Ａｏ Ｘｉｅ Ｌｉ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を与えた。
トレド細胞は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）起源であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２６３１，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＤＣ，ＵＳＡ）から入手した。細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ）、及び１００μｇ／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号１０－０４０－ＣＶＲ）で増殖させた（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２）。トレド細胞を、５％ ＣＯ２雰囲気において３７℃で懸濁細胞培養物として維持した。５～６週齢の雌ＮＣＧマウスを情報技術センターのＧｅｍｐｈａｒｍａｔｅｃｈから購入した。すべての動物は、食物と水を自由に摂取できる特定病原体フリー（ＳＰＦ）「完全バリア」条件下で維持された。マウスは、ＩＶＣケージ（Ｌｉｎｇｙｕｎｂｏｊｉ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）内で、温度２１～２６℃、湿度３５～６１％で、１２時間の明暗サイクル（０８：００に点灯）で集団飼育された。マウスには、Ｃｏ６０放射線滅菌を施した完全顆粒飼料（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋｅ Ａｏ Ｘｉｅ Ｌｉ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を与えた。
移植当日、トレド細胞を採取し、適切な体積の氷冷ＤＰＢＳ及び同じ体積のマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５６２３７）で再懸濁して、１．５×１０７細胞／ｍＬの最終濃度を得た。再懸濁した細胞を、接種前に氷上に置いた。細胞接種の前に、各マウスの右前脇腹領域を７５％エタノールで洗浄した。各動物の右前脇腹に、２００μＬの細胞懸濁液中の３×１０６細胞を２６ゲージ針を介して皮下注射した。移植後、キャリパーを使用して原発腫瘍の体積を二次元で測定した。
移植された動物を、移植順序及び体重に従って０日目に群あたり１０匹のマウスを有する１０群に無作為に分けた。群は、ビヒクル群、ＱＤ投与を伴う５、１５、５０ｍｇ／ｋｇのベネトクラックス、ＱＤ投与を伴う５、１５、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１、及びＢＩＤ投与を伴う２．５、７．５、２５ｍｇ／ｋｇの化合物１からなった。治療は、体重１ｋｇ当たり１０ｍＬの量で強制経口投与（ｐ．ｏ．）により投与した。投与直前に体重を評価し、それに応じて投与量を調整した。
個々の体重は週に２回記録され、研究期間中はマウスの毒性の臨床徴候が毎日監視された。マウスの腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達した場合、腫瘍が潰瘍化した場合、または体重減少が２０％を超えた場合、マウスは二酸化炭素を使用して安楽死させた。
腫瘍体積は、式：Ｖ＝０．５×（ａ×ｂ２）を使用して計算し、式中、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径である。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、以下の式を使用して計算した：％ ＴＧＩ＝１００×［１－（治療ｔ－治療ｔ０）／（ビヒクルｔ－ビヒクルｔ０）］（治療ｔ＝時間ｔでの治療腫瘍体積、治療ｔ０＝時間０での治療腫瘍体積、ビヒクルｔ＝時間ｔでのビヒクル腫瘍体積、及びビヒクルｔ０＝時間０でのビヒクル腫瘍体積）
Ｔｏｌｅｄｏ ＤＬＢＣＬ皮下異種移植モデルにおいて、化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ有効性をさらに調べ、ベネトクラックスと比較した。２．５、７．５、２５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤまたは５、１５、５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤでの忍容性の高い用量での毎日の経口投与の後、化合物１は用量依存的な抗腫瘍効果を誘導した。同じ１日総用量５ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇにおいて、化合物１は、ベネトクラクスと比較した場合、有意に優れた有効性を示した。これらの結果を図３Ａ～図３Ｂ及び表３に示す。
すべての治療群は、試験全体を通じて動物の体重に大きな影響を与えなかった。
実施例４：ＲＳ ４におけるＢｃｌ－２阻害剤の有効性試験；１１ Ｂｃｌ－２ Ｇ １０１Ｖ ＫＩ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）皮下異種移植モデル
ＲＳ４；１１ Ｂｃｌ－２ Ｇ １０１Ｖ ＫＩ細胞は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）起源のものであり、インハウスでスクリーニングされた。細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ）、及び１００μｇ／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号１０－０４０－ＣＶＲ）で増殖させた（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２）。ＲＳ ４；１１ Ｂｃｌ－２Ｇ１０１Ｖ ＫＩ 細胞を、５％ ＣＯ２雰囲気において３７℃で懸濁細胞培養物として維持した。５～６週齢の雌ＮＣＧマウスは、ＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａから供給された。すべての動物は、食物と水を自由に摂取できる特定病原体フリー（ＳＰＦ）「完全バリア」条件下で維持された。マウスは、ＩＶＣケージ（Ｌｉｎｇｙｕｎｂｏｊｉ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）内で、温度２０～２６℃、湿度３７～６２％で、１２時間の明暗サイクル（０８：００に点灯）で集団飼育された。マウスには、Ｃｏ６０放射線滅菌を施した完全顆粒飼料（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋｅ Ａｏ Ｘｉｅ Ｌｉ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を与えた。
ＲＳ４；１１ Ｂｃｌ－２ Ｇ １０１Ｖ ＫＩ細胞は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）起源のものであり、インハウスでスクリーニングされた。細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ）、及び１００μｇ／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号１０－０４０－ＣＶＲ）で増殖させた（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２）。ＲＳ ４；１１ Ｂｃｌ－２Ｇ１０１Ｖ ＫＩ 細胞を、５％ ＣＯ２雰囲気において３７℃で懸濁細胞培養物として維持した。５～６週齢の雌ＮＣＧマウスは、ＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａから供給された。すべての動物は、食物と水を自由に摂取できる特定病原体フリー（ＳＰＦ）「完全バリア」条件下で維持された。マウスは、ＩＶＣケージ（Ｌｉｎｇｙｕｎｂｏｊｉ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）内で、温度２０～２６℃、湿度３７～６２％で、１２時間の明暗サイクル（０８：００に点灯）で集団飼育された。マウスには、Ｃｏ６０放射線滅菌を施した完全顆粒飼料（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋｅ Ａｏ Ｘｉｅ Ｌｉ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を与えた。
移植当日、ＲＳ ４；１１Ｂｃｌ－２Ｇ１０１Ｖ ＫＩ細胞を採取し、適切な体積の氷冷ＤＰＢＳ及び同じ体積のマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５６２３７）で再懸濁して、５×１０７細胞／ｍＬの最終濃度を得た。再懸濁した細胞を、接種前に氷上に置いた。細胞接種の前に、各マウスの右前脇腹領域を７５％エタノールで洗浄した。各動物の右前脇腹に、２００μＬの細胞懸濁液中の１×１０７細胞を２６ゲージ針を介して皮下注射した。移植後、キャリパーを使用して原発腫瘍の体積を二次元で測定した。
動物を、体重及び腫瘍体積（約３００ｍｍ３）に従って、群あたり８匹のマウスを有する７群に無作為に割り当てた。群は、ビヒクル群、ＱＤ投与による１５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇのベネトクラックス、ＱＤ投与による１５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１からなった。治療は、体重１ｋｇ当たり１０ｍＬの量で強制経口投与（ｐ．ｏ．）により投与した。投与直前に体重を評価し、それに応じて投与量を調整した。
個々の体重は週に２回記録され、研究期間中はマウスの毒性の臨床徴候が毎日監視された。マウスの腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達した場合、腫瘍が潰瘍化した場合、または体重減少が２０％を超えた場合、マウスは二酸化炭素を使用して安楽死させた。
腫瘍体積は、式：Ｖ＝０．５×（ａ×ｂ２）を使用して計算し、式中、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径である。
化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を試験し、ＮＣＧマウスの皮下で増殖させたＲＳ４；１１ Ｂｃｌ－２Ｇ１０１Ｖ ＫＩ異種移植片におけるベネトクラックスと比較した。ベネトクラックスは、より高い用量レベルでさえ限界の有効性を示したが、化合物１は腫瘍増殖を強力かつ用量依存的に阻害した。これらの結果を図４Ａ～図４Ｂ及び表４に示す。５０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．での化合物１の曲線。ＱＤ及び１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ＱＤをマージした。
すべての治療群は、試験全体を通じて動物の体重に大きな影響を与えなかった。
実施例５：ＪｅＫｏ－１ヒトマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）皮下異種移植モデルにおけるＢＴＫ阻害剤と組み合わせたＢｃｌ－２阻害剤の有効性評価
ＪｅＫｏ－１細胞はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）起源であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－３００６、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＤＣ、ＵＳＡ）から入手した。細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ）、及び１００μｇ／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号１０－０４０－ＣＶＲ）で増殖させた（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２）。Ｊｅｋｏ－１細胞を、５％ ＣＯ２雰囲気において３７℃で懸濁細胞培養物として維持した。５～６週齢の雌ＮＣＧマウスを情報技術センターのＧｅｍｐｈａｒｍａｔｅｃｈから購入した。すべての動物は、食物と水を自由に摂取できる特定病原体フリー（ＳＰＦ）「完全バリア」条件下で維持された。マウスは、ＩＶＣケージ（Ｌｉｎｇｙｕｎｂｏｊｉ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）内で、温度２３～２７℃、湿度２８～５１％で、１２時間の明暗サイクル（０８：００に点灯）で集団飼育された。マウスには、Ｃｏ６０放射線滅菌を施した完全顆粒飼料（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋｅ Ａｏ Ｘｉｅ Ｌｉ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を与えた。すべての実験は、ＢｅｉＧｅｎｅのＩＡＣＵＣに従って実施した。
ＪｅＫｏ－１細胞はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）起源であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－３００６、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＤＣ、ＵＳＡ）から入手した。細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ）、及び１００μｇ／ｍＬのペニシリン及びストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号１０－０４０－ＣＶＲ）で増殖させた（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２）。Ｊｅｋｏ－１細胞を、５％ ＣＯ２雰囲気において３７℃で懸濁細胞培養物として維持した。５～６週齢の雌ＮＣＧマウスを情報技術センターのＧｅｍｐｈａｒｍａｔｅｃｈから購入した。すべての動物は、食物と水を自由に摂取できる特定病原体フリー（ＳＰＦ）「完全バリア」条件下で維持された。マウスは、ＩＶＣケージ（Ｌｉｎｇｙｕｎｂｏｊｉ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）内で、温度２３～２７℃、湿度２８～５１％で、１２時間の明暗サイクル（０８：００に点灯）で集団飼育された。マウスには、Ｃｏ６０放射線滅菌を施した完全顆粒飼料（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋｅ Ａｏ Ｘｉｅ Ｌｉ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を与えた。すべての実験は、ＢｅｉＧｅｎｅのＩＡＣＵＣに従って実施した。
移植当日、ＪｅＫｏ－１細胞を採取し、適切な体積の氷冷ＰＢＳ及び同じ体積のマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５６２３７）で再懸濁して、５×１０７細胞／ｍＬの最終濃度を得た。再懸濁した細胞を、接種前に氷上に置いた。細胞接種の前に、各マウスの右前脇腹領域を７５％エタノールで洗浄した。各動物の右前脇腹に、２００μＬの細胞懸濁液中の１×１０７細胞を２６ゲージ針を介して皮下注射した。移植後、キャリパーを使用して原発腫瘍の体積を二次元で測定した。
移植された動物を、移植順序及び体重に従って０日目に群あたり１０匹のマウスを有する８群に無作為に分けた。群は、ビヒクル群、ＱＤ投与を伴う５、１５、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１（Ｂｃｌ－２阻害剤）、及びＢＩＤ投与を伴う２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ（ＢＴＫ阻害剤であるザヌブルチニブ、（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド）、ならびにそれらの組合せからなった。治療は、体重１ｋｇ当たり１０ｍＬの量で強制経口投与（ｐ．ｏ．）により投与した。投与直前に体重を評価し、それに応じて投与量を調整した。
個々の体重は週に２回記録され、研究期間中はマウスの毒性の臨床徴候が毎日監視された。マウスの腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達した場合、腫瘍が潰瘍化した場合、または体重減少が２０％を超えた場合、マウスは二酸化炭素を使用して安楽死させた。
腫瘍体積（ＴＶ）は、式：ＴＶ＝０．５×（ａ×ｂ２）を使用して計算し、式中、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径である。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、以下の式を使用して計算した：％ＴＧＩ＝１００×［１－（処理ｔ）／（ビヒクルｔ）］（処理ｔ＝時間ｔで処理された腫瘍体積、ビヒクルｔ＝時間ｔでビヒクル腫瘍体積）
ＮＣＧマウスの皮下で増殖させたＪｅＫｏ－１ ＭＣＬ皮下異種移植モデルにおいて、化合物１及び化合物Ｂのｉｎ ｖｉｖｏ有効性を調べた。結果を図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ及び図５Ｄに示す。２１日目に、５、１５及び５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１ならびに２０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ｂは、それぞれ２９％、４９％、４９％及び５６％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらした。２０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ｂと５、１５または５０ｍｐｋ ＱＤの化合物１との組合せは、それぞれ６２％、７４％及び７１％のＴＧＩをもたらした（表１参照）。１５または５０ｍｐｋ ＱＤの化合物１と２０ｍｐｋ ＢＩＤの化合物Ｂとの組合せは、いずれかの単剤よりも良好な抗腫瘍活性を示した（図１Ｃ及び１Ｄ）。すべての治療群は、試験全体を通じて動物の体重に大きな影響を与えなかった。
実施例６：臨床試験
１．方法
研究設計／目的
Ｒ／Ｒ Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者における化合物１の安全性、忍容性、最大耐量（ＭＴＤ）及び推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するための第１相試験（用量漸増及び安全性拡大）を行った。（表６－１Ａ）。
１．方法
研究設計／目的
Ｒ／Ｒ Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者における化合物１の安全性、忍容性、最大耐量（ＭＴＤ）及び推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するための第１相試験（用量漸増及び安全性拡大）を行った。（表６－１Ａ）。
用量漸増（第１部）は、患者の疾患タイプによって分類された独立したコホートで起こる。これらのコホートは、推奨される第２相用量（ＲＰ ２ Ｄ）が特定されるまで継続され、その後、対応する拡大コホート（第２部）で使用される。
第１部単独療法のランプアップのスケジュール及び用量の知見
１） コホート１Ａ：コホート１Ａは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を除く再発性／難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ Ｂ細胞ＮＨＬ）を有する患者からなる。これらの患者は、腫瘍溶解症候群のリスクが低い（ＴＬＳリスクが低い）と予想され、３日目に目標用量に達する短いランプアップスケジュールで治療される。このコホートの患者は、漸増用量の化合物１単独療法を受ける：４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、及び６４０ｍｇ（安全性監視委員会［ＳＭＣ］推奨によって調整されない限り）。
２） コホート１Ａの１以上の許容用量レベルが決定された場合、コホート１Ｂを開く。それは、低腫瘍負荷量Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者からなる。このコホートは、立ち上がりスケジュール及び目標用量の両方の評価を含む用量発見を追求する。患者は、コホートの目標用量に達するまで毎週ランプアップ用量を増加させる。ランプアップ工程は、（ＳＭＣ推奨によって調整されない限り）１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ及び６４０ｍｇである。このコホートは、ＳＭＣまで投与されない。
３） コホート１Ｃ：このコホートは、高腫瘍負荷量Ｒ／Ｒ慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ）を有する患者からなる。このコホートには、コホート１ＢのＲＰ２Ｄが確立されるまで投与されない。このコホートの目的は、高い腫瘍負荷量のＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者において、低い腫瘍負荷量のＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者において確立された単独療法ランプアップスケジュール及びＲＰ ２ Ｄの安全性を確認することである。
４） コホート１Ｄ：このコホートは、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者からなる。このコホートには、コホート１ＢのＲＰ２Ｄが確立されるまで投与されない。このコホートの目的は、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者において、腫瘍負荷量が低いＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者で確立された単独療法ランプアップスケジュール及びＲＰ２Ｄの安全性を確認することである。
－－コホート１Ｄ：このコホートは、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者からなる。また、目標投与量は１６０及び３２０ｍｇである。
５） コホート１Ｅ：このコホートは、Ｒ／Ｒワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Ｒ／Ｒ ＷＭ）を有する患者からなる。このコホートには、コホート１ＢのＲＰ２Ｄが確立されるまで投与されない。このコホートの目的は、Ｒ／Ｒ ＷＭを有する患者において、腫瘍負荷量が低いＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者で確立された単独療法ランプアップスケジュール及びＲＰ２Ｄの安全性を確認することである。
１） コホート１Ａ：コホート１Ａは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を除く再発性／難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ Ｂ細胞ＮＨＬ）を有する患者からなる。これらの患者は、腫瘍溶解症候群のリスクが低い（ＴＬＳリスクが低い）と予想され、３日目に目標用量に達する短いランプアップスケジュールで治療される。このコホートの患者は、漸増用量の化合物１単独療法を受ける：４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、及び６４０ｍｇ（安全性監視委員会［ＳＭＣ］推奨によって調整されない限り）。
２） コホート１Ａの１以上の許容用量レベルが決定された場合、コホート１Ｂを開く。それは、低腫瘍負荷量Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者からなる。このコホートは、立ち上がりスケジュール及び目標用量の両方の評価を含む用量発見を追求する。患者は、コホートの目標用量に達するまで毎週ランプアップ用量を増加させる。ランプアップ工程は、（ＳＭＣ推奨によって調整されない限り）１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ及び６４０ｍｇである。このコホートは、ＳＭＣまで投与されない。
３） コホート１Ｃ：このコホートは、高腫瘍負荷量Ｒ／Ｒ慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ）を有する患者からなる。このコホートには、コホート１ＢのＲＰ２Ｄが確立されるまで投与されない。このコホートの目的は、高い腫瘍負荷量のＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者において、低い腫瘍負荷量のＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者において確立された単独療法ランプアップスケジュール及びＲＰ ２ Ｄの安全性を確認することである。
４） コホート１Ｄ：このコホートは、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者からなる。このコホートには、コホート１ＢのＲＰ２Ｄが確立されるまで投与されない。このコホートの目的は、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者において、腫瘍負荷量が低いＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者で確立された単独療法ランプアップスケジュール及びＲＰ２Ｄの安全性を確認することである。
－－コホート１Ｄ：このコホートは、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者からなる。また、目標投与量は１６０及び３２０ｍｇである。
５） コホート１Ｅ：このコホートは、Ｒ／Ｒワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Ｒ／Ｒ ＷＭ）を有する患者からなる。このコホートには、コホート１ＢのＲＰ２Ｄが確立されるまで投与されない。このコホートの目的は、Ｒ／Ｒ ＷＭを有する患者において、腫瘍負荷量が低いＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者で確立された単独療法ランプアップスケジュール及びＲＰ２Ｄの安全性を確認することである。
すべての用量コホートは、安全性監視委員会（ＳＭＣ）によって検討され、その後の用量レベルを開くか、またはＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを宣言する。
第２部単独療法拡大コホート
１） コホート２Ａ：Ｒ／Ｒ低悪性度ＮＨＬ（濾胞性リンパ腫［ＦＬ］及び辺縁帯リンパ腫［ＭＺＬ］）。
２） コホート２Ｂ：Ｒ／Ｒ攻撃的ＮＨＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］及び形質転換Ｂ細胞ＮＨＬ）。
３） コホート２Ｃ：低い腫瘍負荷量を有するＲ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ。
４） コホート２Ｄ：高い腫瘍負荷量を有するＲ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ。
５） コホート２Ｅ：以前のベネトクラックス（ｖｅｎ）処理によるＲ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ。
６） コホート２Ｆ：Ｒ／Ｒ ＭＣＬ。
７） コホート２Ｇ：Ｒ／Ｒ ＷＭ。
１） コホート２Ａ：Ｒ／Ｒ低悪性度ＮＨＬ（濾胞性リンパ腫［ＦＬ］及び辺縁帯リンパ腫［ＭＺＬ］）。
２） コホート２Ｂ：Ｒ／Ｒ攻撃的ＮＨＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］及び形質転換Ｂ細胞ＮＨＬ）。
３） コホート２Ｃ：低い腫瘍負荷量を有するＲ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ。
４） コホート２Ｄ：高い腫瘍負荷量を有するＲ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ。
５） コホート２Ｅ：以前のベネトクラックス（ｖｅｎ）処理によるＲ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ。
６） コホート２Ｆ：Ｒ／Ｒ ＭＣＬ。
７） コホート２Ｇ：Ｒ／Ｒ ＷＭ。
この研究はまた、ＣＬＬ／ＳＬＬ及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などの選択されたＢ細胞悪性腫瘍を有する患者における化合物１とブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤ザヌブルチニブとの組み合わせについての用量漸増コホート及び用量拡大コホートを含む（表６－２Ａ）。併用療法コホートの患者は、化合物１が導入される８～１２週間前から始めて、１日３２０ｍｇ（１日２回１６０ｍｇ［ＢＩＤ］または１日１回３２０ｍｇ［ＱＤ］）のザヌブルチニブを受ける。また、対応する用量漸増及び用量拡大を第３部及び第４部）で行う：
第３部 併用ランプアップスケジュール及び用量所見
それぞれＲ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬまたはＲ／Ｒ ＭＣＬを有するコホート３Ａ及びコホート３Ｂ研究患者は、１日３２０ｍｇのザヌブルチニブと組み合わせた化合物１のＲＰ２Ｄ及びＭＴＤまたはＭＡＤを確立する。
それぞれＲ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬまたはＲ／Ｒ ＭＣＬを有するコホート３Ａ及びコホート３Ｂ研究患者は、１日３２０ｍｇのザヌブルチニブと組み合わせた化合物１のＲＰ２Ｄ及びＭＴＤまたはＭＡＤを確立する。
Ｂｃｌ－２阻害剤未処置であり、ＢＴＫ阻害剤で進行していないＲ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬまたはＲ／Ｒ ＭＣＬを有する患者において、用量設定（ザヌブルチニブと組み合わせて使用した場合の化合物１のランプアップスケジュール及び目標用量の評価を含む）が追求される。化合物１の用量は様々であるが、ザヌブルチニブの用量は３２０ｍｇ／日（１６０ｍｇを１日２回または３２０ｍｇを１日１回）に固定される。ランプアップ用量は、コホートの目標用量に達するまで毎週増加する。化合物１のランプアップ工程は、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ及び６４０ｍｇ（ＳＭＣ推奨によって調整されない限り）である。
コホート３Ａは、（第１部からのデータに基づいて）ＳＭＣがこの高ＴＬＲリスク疾患の安全な開始用量を特定し、目標用量＋１が第１部コホートで安全であるとしてクリアされた後、初期目標用量を設定するまで投与される。コホート３Ｂの患者は、ＣＬＬ／ＳＬＬと比較して同様のＴＬＳリスクを有すると予想され、このコホートの患者は、併用用量設定でＣＬＬ／ＳＬＬ患者の現在の最高忍容用量（またはＲＰ ２ Ｄ（確立されている場合））以下で用量設定を開始し得る（コホート３Ａ）。
第４部組み合わせ膨張コホート
１） コホート４Ａでは、治療用量及びランプアップスケジュールの安全性評価を拡張するために、ザヌブルチニブ３２０ｍｇ／日（１６０ｍｇを１日２回または３２０ｍｇを１日１回投与）と共に投与される、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ患者を、コホート３Ａで同定された、ランプアップスケジュール及び目標用量の化合物１と共に試験する。
２） コホート４Ｂは、治療未経験（ＴＮ）ＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者を試験し、ＳＭＣによって修正されない限り、コホート４Ａと同じ用量及びスケジュールを使用する。
３） コホート４Ｃは、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者を研究し、ＳＭＣによって修正されない限り、コホート３Ｂから宣言されたＲＰ ２ Ｄを使用する。
１） コホート４Ａでは、治療用量及びランプアップスケジュールの安全性評価を拡張するために、ザヌブルチニブ３２０ｍｇ／日（１６０ｍｇを１日２回または３２０ｍｇを１日１回投与）と共に投与される、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ患者を、コホート３Ａで同定された、ランプアップスケジュール及び目標用量の化合物１と共に試験する。
２） コホート４Ｂは、治療未経験（ＴＮ）ＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者を試験し、ＳＭＣによって修正されない限り、コホート４Ａと同じ用量及びスケジュールを使用する。
３） コホート４Ｃは、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者を研究し、ＳＭＣによって修正されない限り、コホート３Ｂから宣言されたＲＰ ２ Ｄを使用する。
第１相試験の全てのコホートにおいて、化合物１を１日１回経口投与する（ＱＤ）。
主要適格基準
この試験に参加する資格がある各患者は、以下の基準の全てを満たさなければならない。
１．１８歳以上
２．以下のいずれかの診断の確認：
ＮＨＬコホート
ａ．ＭＺＬ，ｉ）Ｒ／Ｒリンパ節外ＭＺＬ、脾臓ＭＺＬまたはリンパ節ＭＺＬ（少なくとも１回の事前治療後に再発したか、またはそれに対して抵抗性であった疾患として定義される）；ｉｉ．）治療を必要とする活動性疾患。
ｂ．ＦＬ、ｉ）Ｒ／Ｒ ＦＬ（造血及びリンパ組織の腫瘍のＷＨＯ ２００８分類に基づくグレード１、２または３ａ）であり、少なくとも１回の以前の全身療法後に再発したか、またはそれに対して抵抗性であった疾患として定義される；ｉｉ．）治療を必要とする活動性疾患。
ｃ．ＤＬＢＣＬ、ｉ．）後に再発した疾患として定義されるＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ（ＤＬＢＣＬのすべてのサブタイプを含む）、
または、少なくとも１回の以前の全身療法に対して抵抗性であり、自己幹細胞移植（併存症またはサルベージ化学療法に対する非応答性による）の後に進行しているか、またはその候補ではない；ｉｉ．）治療を必要とする活動性疾患。
ｄ．形質転換された緩徐進行型Ｂ細胞ＮＨＬ、ｉ）より攻撃的なリンパ腫に形質転換した、第１部に適格な他のリンパ腫。ＣＬＬまたはＳＬＬからの形質転換（Ｒｉｃｈｔｅｒの形質転換）を有する患者は、第１部に適格ではないｉｉ）治療を必要とする活動性疾患。
ＭＣＬコホート
ｅ．ＷＨＯで定義されたＭＣＬ，ｉ．）Ｒ／Ｒ ＭＣＬが、少なくとも１回の以前の全身療法後に再発したか、またはそれに対して難治性であった疾患として定義される；ｉｉ）治験責任医師の見解で治療を要する。
ＣＬＬ／ＳＬＬコホート：
ｆ．慢性リンパ性白血病に関する国際ワークショップ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ）の基準を満たすＣＬＬ／ＳＬＬ診断（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ２００８）。
ｉ．以前の治療基準の以下のセットを満たす：（１）Ｒ／Ｒコホート（コホート１Ｃ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、３Ａ、及び４Ａ）について、少なくとも１回の以前の治療後に再発したか、またはそれに対して抵抗性であった疾患；（２）ベネトクラックス処置コホート（コホート２Ｅ）について：以前の治療歴は、２ヶ月以上のベネトクラックス処置（単独療法または併用療法）を含む治療後の進行を含まなければならない。（３）治療未経験コホート（コホート４Ｂ）については、患者はＣＬＬ／ＳＬＬの事前治療を受けていないはずである（期間が２週間未満かつ登録前が４週間超の１回中止されたレジメン以外）。
ｉｉ．治療を必要とする
ＷＭコホート：
ｇ．ＷＨＯで定義されたＷＭ（臨床的及び確定的な組織学的診断）、ｉ．）Ｒ／Ｒ疾患が、少なくとも１回の以前の治療後に再発したか、または治療に対して難治性であった疾患として定義される；ｉｉ）Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍのマクログロブリン血症に関する第７回国際ワークショップ（Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓら、２０１４）のコンセンサスパネル基準に従って治療のための少なくとも１つの基準を満たすこと。
以下のように定義されるコンピュータ断層撮影／磁気共鳴画像法による測定可能な疾患：
ａ．ＣＬＬ：少なくとも１つのリンパ節が最大直径１．５ｃｍ超であり、フローサイトメトリーで２つの垂直方向の寸法またはクローン性リンパ球で測定可能である。
ｂ．ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＺＬ、ＭＣＬまたはＳＬＬ：少なくとも１つのリンパ節が最大直径１．５ｃｍ超であるか、または１つの節外病変が最大直径１．０ｃｍ超であり、２つの垂直寸法で測定可能。ＭＺＬの場合、孤立性脾腫は、この研究のために測定可能であると考えられる。
ｃ．ＷＭ：血清ＩｇＭレベルが０．５ｇ／Ｄｌ超。
３．コンピュータ断層撮影（ＣＴ）／磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による測定可能な疾患。
４．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）活動状態０～２
６．以下によって示される適切な膵臓機能：
血清アミラーゼが１．５×正常値の上限（ＵＬＮ）以下
血清リパーゼが１．５ｘＵＬＮ以下
この試験に参加する資格がある各患者は、以下の基準の全てを満たさなければならない。
１．１８歳以上
２．以下のいずれかの診断の確認：
ＮＨＬコホート
ａ．ＭＺＬ，ｉ）Ｒ／Ｒリンパ節外ＭＺＬ、脾臓ＭＺＬまたはリンパ節ＭＺＬ（少なくとも１回の事前治療後に再発したか、またはそれに対して抵抗性であった疾患として定義される）；ｉｉ．）治療を必要とする活動性疾患。
ｂ．ＦＬ、ｉ）Ｒ／Ｒ ＦＬ（造血及びリンパ組織の腫瘍のＷＨＯ ２００８分類に基づくグレード１、２または３ａ）であり、少なくとも１回の以前の全身療法後に再発したか、またはそれに対して抵抗性であった疾患として定義される；ｉｉ．）治療を必要とする活動性疾患。
ｃ．ＤＬＢＣＬ、ｉ．）後に再発した疾患として定義されるＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ（ＤＬＢＣＬのすべてのサブタイプを含む）、
または、少なくとも１回の以前の全身療法に対して抵抗性であり、自己幹細胞移植（併存症またはサルベージ化学療法に対する非応答性による）の後に進行しているか、またはその候補ではない；ｉｉ．）治療を必要とする活動性疾患。
ｄ．形質転換された緩徐進行型Ｂ細胞ＮＨＬ、ｉ）より攻撃的なリンパ腫に形質転換した、第１部に適格な他のリンパ腫。ＣＬＬまたはＳＬＬからの形質転換（Ｒｉｃｈｔｅｒの形質転換）を有する患者は、第１部に適格ではないｉｉ）治療を必要とする活動性疾患。
ＭＣＬコホート
ｅ．ＷＨＯで定義されたＭＣＬ，ｉ．）Ｒ／Ｒ ＭＣＬが、少なくとも１回の以前の全身療法後に再発したか、またはそれに対して難治性であった疾患として定義される；ｉｉ）治験責任医師の見解で治療を要する。
ＣＬＬ／ＳＬＬコホート：
ｆ．慢性リンパ性白血病に関する国際ワークショップ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ）の基準を満たすＣＬＬ／ＳＬＬ診断（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ２００８）。
ｉ．以前の治療基準の以下のセットを満たす：（１）Ｒ／Ｒコホート（コホート１Ｃ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、３Ａ、及び４Ａ）について、少なくとも１回の以前の治療後に再発したか、またはそれに対して抵抗性であった疾患；（２）ベネトクラックス処置コホート（コホート２Ｅ）について：以前の治療歴は、２ヶ月以上のベネトクラックス処置（単独療法または併用療法）を含む治療後の進行を含まなければならない。（３）治療未経験コホート（コホート４Ｂ）については、患者はＣＬＬ／ＳＬＬの事前治療を受けていないはずである（期間が２週間未満かつ登録前が４週間超の１回中止されたレジメン以外）。
ｉｉ．治療を必要とする
ＷＭコホート：
ｇ．ＷＨＯで定義されたＷＭ（臨床的及び確定的な組織学的診断）、ｉ．）Ｒ／Ｒ疾患が、少なくとも１回の以前の治療後に再発したか、または治療に対して難治性であった疾患として定義される；ｉｉ）Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍのマクログロブリン血症に関する第７回国際ワークショップ（Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓら、２０１４）のコンセンサスパネル基準に従って治療のための少なくとも１つの基準を満たすこと。
以下のように定義されるコンピュータ断層撮影／磁気共鳴画像法による測定可能な疾患：
ａ．ＣＬＬ：少なくとも１つのリンパ節が最大直径１．５ｃｍ超であり、フローサイトメトリーで２つの垂直方向の寸法またはクローン性リンパ球で測定可能である。
ｂ．ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＺＬ、ＭＣＬまたはＳＬＬ：少なくとも１つのリンパ節が最大直径１．５ｃｍ超であるか、または１つの節外病変が最大直径１．０ｃｍ超であり、２つの垂直寸法で測定可能。ＭＺＬの場合、孤立性脾腫は、この研究のために測定可能であると考えられる。
ｃ．ＷＭ：血清ＩｇＭレベルが０．５ｇ／Ｄｌ超。
３．コンピュータ断層撮影（ＣＴ）／磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による測定可能な疾患。
４．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）活動状態０～２
６．以下によって示される適切な膵臓機能：
血清アミラーゼが１．５×正常値の上限（ＵＬＮ）以下
血清リパーゼが１．５ｘＵＬＮ以下
除外基準
・リンパ腫／白血病による既知の中枢神経系関与
・既知の形質細胞新生物、前リンパ球性白血病、リヒター症候群の病歴または現在疑われているもの。
・リンパ腫／白血病による既知の中枢神経系関与
・既知の形質細胞新生物、前リンパ球性白血病、リヒター症候群の病歴または現在疑われているもの。
用量漸増
用量漸増のために、患者を、少なくとも３名の患者：１日４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ及び６４０ｍｇのコホートにおける５つの計画された毎日の経口化合物１用量レベルのうちの１つに登録した。
用量漸増のために、患者を、少なくとも３名の患者：１日４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ及び６４０ｍｇのコホートにおける５つの計画された毎日の経口化合物１用量レベルのうちの１つに登録した。
用量ランプアップ
潜在的な腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）から保護するために、全ての患者は目標用量レベルまでの用量ランプアップを受け、目標用量は、単独療法と併用療法の両方について１日４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、及び６４０ｍｇである（表５－１Ｂ）。
１） コホート１Ａ、２Ａ及び２Ｂの一部としてのＮＨＬ（ＭＣＬを除く）を有する患者は、目標１日用量（３日目＋、１００％）に達する前に２日間のランプアップ（１日目、目標用量の２５％；２日目、標的用量の５０％）を受ける。
２） コホート１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、４Ｂ及び４Ｃの一部としてＣＬＬ／ＳＬＬ、ＭＣＬまたはＷＭを有する患者は、毎週ランプアップを受ける（１日１ｍｇから開始し、目標用量に達するまで毎週用量を２倍にする）。用量段階は、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、及び６４０ｍｇである。
潜在的な腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）から保護するために、全ての患者は目標用量レベルまでの用量ランプアップを受け、目標用量は、単独療法と併用療法の両方について１日４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、及び６４０ｍｇである（表５－１Ｂ）。
１） コホート１Ａ、２Ａ及び２Ｂの一部としてのＮＨＬ（ＭＣＬを除く）を有する患者は、目標１日用量（３日目＋、１００％）に達する前に２日間のランプアップ（１日目、目標用量の２５％；２日目、標的用量の５０％）を受ける。
２） コホート１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、４Ｂ及び４Ｃの一部としてＣＬＬ／ＳＬＬ、ＭＣＬまたはＷＭを有する患者は、毎週ランプアップを受ける（１日１ｍｇから開始し、目標用量に達するまで毎週用量を２倍にする）。用量段階は、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、及び６４０ｍｇである。
他のＴＬＳ予防が含まれた
１）水和：各新規用量レベルの１日以上前から１日以上後まで経口または静脈内１．５～２Ｌ／日；
２）抗高尿酸薬（アロプリノール、必要に応じてラスブリカーゼ）：初回投与の２日前以上から最終目標用量レベルに達した１週間後まで。そして、
３）観察のための入院：ＴＬＳ検査室とＰＫは頻繁に監視される。
－－－ＮＨＬ：少なくとも最初の３回のランプアップ用量のランプアップ中に必要；及び、
－－－ＣＬＬ：少なくとも最初の３回の漸増用量について、各週の１日目に必要とされる。
１）水和：各新規用量レベルの１日以上前から１日以上後まで経口または静脈内１．５～２Ｌ／日；
２）抗高尿酸薬（アロプリノール、必要に応じてラスブリカーゼ）：初回投与の２日前以上から最終目標用量レベルに達した１週間後まで。そして、
３）観察のための入院：ＴＬＳ検査室とＰＫは頻繁に監視される。
－－－ＮＨＬ：少なくとも最初の３回のランプアップ用量のランプアップ中に必要；及び、
－－－ＣＬＬ：少なくとも最初の３回の漸増用量について、各週の１日目に必要とされる。
報告等
有害事象（ＡＥ）は、ＣＴＣＡＥ ｖ５．０ごとに報告された（ＣＬＬ患者７の選択した血液毒性についてはｉｗＣＬＬ）。
有害事象（ＡＥ）は、ＣＴＣＡＥ ｖ５．０ごとに報告された（ＣＬＬ患者７の選択した血液毒性についてはｉｗＣＬＬ）。
ＡＥの用語基準ｖ５．０（ＣＬＬ患者の血液毒性を選択するためのＣＬＬに関する国際ワークショップ［ｉｗＣＬＬ］）。治療に対する応答を、ＮＨＬ患者についてはＬｕｇａｎｏ分類１２によって、及びＣＬＬ患者についてはｉｗＣＬＬガイドライン１３によって評価した。
用量漸増中の用量制限毒性（ＤＬＴ）を、患者当たりの目標用量で２１日まで評価した。用量レベルコホートにおける用量レベルと用量制限毒性（ＤＬＴ）率との間の関係をモデル化するために、ベイズロジスティック回帰モデルが標的用量発見のために使用される。
２．結果
配置及びベースライン
単独療法では、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ患者７名をコホート１Ａで治療し、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ患者２名をコホート１Ｂで治療した。次いで、合計３６人の患者がコホート１Ａ、１Ｂ、３Ａ、及び３Ｂ（表５－２Ａ）にさらに登録された：１）単独療法では、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する１９人の患者がコホート１Ａで治療され、Ｒ／Ｒ ＣＬＬを有する６人及び１０人の患者がコホート１Ｂ及び１Ｃで治療された。２）併用療法において、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ患者１０名をコホート３Ａで治療し、Ｒ／Ｒ ＭＣＬ患者１名をコホート３Ｂで治療した。
配置及びベースライン
単独療法では、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ患者７名をコホート１Ａで治療し、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ患者２名をコホート１Ｂで治療した。次いで、合計３６人の患者がコホート１Ａ、１Ｂ、３Ａ、及び３Ｂ（表５－２Ａ）にさらに登録された：１）単独療法では、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する１９人の患者がコホート１Ａで治療され、Ｒ／Ｒ ＣＬＬを有する６人及び１０人の患者がコホート１Ｂ及び１Ｃで治療された。２）併用療法において、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ患者１０名をコホート３Ａで治療し、Ｒ／Ｒ ＭＣＬ患者１名をコホート３Ｂで治療した。
安全性
化合物１を投与された３６人の患者（単独療法［Ｎ＝２５］、併用療法［Ｎ＝１１］）の安全性データを表６－３Ａ及び図６Ａに示す。さらに、化合物１を投与された５８人の患者の安全性データを表６－３Ｂに示す。単独療法を受けている５８人の患者のうち、Ｒ／Ｒ非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；１７ ＤＬＢＣＬ、６ ＦＬ及び３ ＭＺＬ）の２６人は、化合物１≦６４０ｍｇを受け、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬの６人は、化合物１≦１６０ｍｇを受けた。併用治療を受けている５８名の患者のうち、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬを伴う１９名は、化合物１≦１６０ｍｇを受け、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを伴う７名は、化合物１≦８０ｍｇを受けた。ＭＴＤにはまだ到達していない。フォローアップの中央値は３．９か月（範囲、０．１～２０．４）であった。そして、５８人の患者のうち２０人の患者が治療を中断した（１７疾患進行；１ＡＥ；２その他の理由）。
化合物１を投与された３６人の患者（単独療法［Ｎ＝２５］、併用療法［Ｎ＝１１］）の安全性データを表６－３Ａ及び図６Ａに示す。さらに、化合物１を投与された５８人の患者の安全性データを表６－３Ｂに示す。単独療法を受けている５８人の患者のうち、Ｒ／Ｒ非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；１７ ＤＬＢＣＬ、６ ＦＬ及び３ ＭＺＬ）の２６人は、化合物１≦６４０ｍｇを受け、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬの６人は、化合物１≦１６０ｍｇを受けた。併用治療を受けている５８名の患者のうち、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬを伴う１９名は、化合物１≦１６０ｍｇを受け、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを伴う７名は、化合物１≦８０ｍｇを受けた。ＭＴＤにはまだ到達していない。フォローアップの中央値は３．９か月（範囲、０．１～２０．４）であった。そして、５８人の患者のうち２０人の患者が治療を中断した（１７疾患進行；１ＡＥ；２その他の理由）。
単独療法では、最も一般的な治療下で発現した有害事象（ＡＥ）に悪心が含まれた。患者で報告されたグレード３以上のＡＥが観察された：腹痛、腸炎、小腸閉塞、血中アルカリホスファターゼ増加、ＧＧＴ増加、血小板数増加、悪液質、発熱、背部痛、及び実験室のＴＬＳ。単独療法中のＣＬＬを有する１人の高リスク患者は、介入なしで解消した実験室のＴＬＳを有していた（実験室のＴＬＳ＜２％）。疾患進行に続発する２例の死亡が認められた。
併用療法では、２グレード≧３ ＡＥ（１好中球減少症、１自己免疫性溶血性貧血）が報告された。
用量漸増状態
コホート１Ａ ＮＨＬ：４０ｍｇ（ｎ＝３；１ ＭＺＬ、２ ＤＬＢＣＬ）、８０ｍｇ（ｎ＝４；１ ＦＬ，３ ＤＬＢＣＬ）及び３２０ｍｇ（ｎ＝３）用量コホートは疾患制限毒性（ＤＬＴ）なしで完了た；１６０ｍｇ（ｎ＝３＋１）用量コホートは、グレード３の発熱性好中球減少症の１つのＤＬＴを示し；３２０ｍｇ及び６４０ｍｇ用量コホートを含む全ての用量コホートが完了し、６４０ｍｇまでＭＴＤに到達しなかった。
コホート１Ａ ＮＨＬ：４０ｍｇ（ｎ＝３；１ ＭＺＬ、２ ＤＬＢＣＬ）、８０ｍｇ（ｎ＝４；１ ＦＬ，３ ＤＬＢＣＬ）及び３２０ｍｇ（ｎ＝３）用量コホートは疾患制限毒性（ＤＬＴ）なしで完了た；１６０ｍｇ（ｎ＝３＋１）用量コホートは、グレード３の発熱性好中球減少症の１つのＤＬＴを示し；３２０ｍｇ及び６４０ｍｇ用量コホートを含む全ての用量コホートが完了し、６４０ｍｇまでＭＴＤに到達しなかった。
コホート１Ｂ Ｒ／Ｒ ＣＬＬ：コホート１Ａで忍容性があると宣言された後、８０ｍｇの目標用量レベル（ｎ＝４）で用量漸増を開始し、グレード４の好中球減少症の１つのＤＬＴが見られた。１６０ｍｇ、３２０ｍｇ及び６４０ｍｇ用量コホートが進行中である。コホート１Ｂは、ＴＬＳリスクが低い患者のみを許可したが、ＴＬＳリスクが高い患者は誤って登録された。施設の放射線科医によるベースラインＣＴの遡及的レビューは、最大リンパ節を６．５×２．４ｃｍにアップグレードし、絶対リンパ球数（ＡＬＣ）は３７．４×１０９／Ｌ（ｎ＝２、８０ｍｇ目標用量レベル）であった。
コホート３Ａ Ｒ／Ｒ ＣＬＬ：４０ｍｇ（ｎ＝４）、８０ｍｇ（ｎ＝３）及び１６０ｍｇ（ｎ＝３）用量コホートは疾患制限毒性（ＤＬＴ）なしで完了し；３２０ｍｇ及び６４０ｍｇ用量コホートは進行中である。
コホート３Ｂ Ｒ／Ｒ ＭＣＬ：８０ｍｇ用量コホートは疾患制限毒性（ＤＬＴ）なしで完了し；１６０ｍｇ、３２０ｍｇ及び６４０ｍｇ用量コホートが進行中である。
コホート４Ｂ ＴＮ ＣＬＬ：１６０ｍｇ用量コホートはオープンであり、耐容性及び有望な活性が見られた。
ＢＣＬ２阻害剤の目的の有害事象
ＴＬＳ：ベースラインのＴＬＳリスクが高い、誤って登録された患者は、実験室でＴＬＳを発症し、乳酸デヒドロゲナーゼ１５００、５～１０ｃｍへの最大結節、ＡＬＣ １３５．９×１０９／Ｌを伴う早期ランプアップ中のＢＴＫ阻害剤離脱時に大きな腫瘍フレアを有していた。この患者は、ベースライン及び高尿酸血症の病歴も有していた。用量漸増中、患者は、４０ｍｇ及び８０ｍｇの両方の用量レベルでの後期ランプアップにおいて、Ｈｏｗａｒｄ基準８に従って実験室用ＴＬＳの基準を満たした。尿酸塩ベースライン：４３０ｍｍｏｌ／Ｌ；尿酸塩ピーク：５７０ｍｍｏｌ／Ｌ；リン酸塩ベースライン：０．３５ｍｍｏｌ／Ｌ；リン酸塩ピーク：２．１６ｍｍｏｌ／Ｌ。患者は、実験室のＴＬＳからの続発症を経験せず、翌日までに回復し、化合物１を保持する必要はなかった。
ＴＬＳ：ベースラインのＴＬＳリスクが高い、誤って登録された患者は、実験室でＴＬＳを発症し、乳酸デヒドロゲナーゼ１５００、５～１０ｃｍへの最大結節、ＡＬＣ １３５．９×１０９／Ｌを伴う早期ランプアップ中のＢＴＫ阻害剤離脱時に大きな腫瘍フレアを有していた。この患者は、ベースライン及び高尿酸血症の病歴も有していた。用量漸増中、患者は、４０ｍｇ及び８０ｍｇの両方の用量レベルでの後期ランプアップにおいて、Ｈｏｗａｒｄ基準８に従って実験室用ＴＬＳの基準を満たした。尿酸塩ベースライン：４３０ｍｍｏｌ／Ｌ；尿酸塩ピーク：５７０ｍｍｏｌ／Ｌ；リン酸塩ベースライン：０．３５ｍｍｏｌ／Ｌ；リン酸塩ピーク：２．１６ｍｍｏｌ／Ｌ。患者は、実験室のＴＬＳからの続発症を経験せず、翌日までに回復し、化合物１を保持する必要はなかった。
単独療法では、好中球減少症が６人の患者（５人がグレード３以上の好中球減少症を経験した）で観察され、２人の患者が初期の化合物１治療で回復した。
高いベースラインＴＬＳリスクを伴う単独療法を受けている１名の患者は、ＢＴＫ阻害剤の中止時に顕著な腫瘍フレアを有し、後期ランプアップで実験室のＴＬＳを発症した。患者は、実験室のＴＬＳからの続発症を経験せず、翌日までに回復し、化合物１を保持する必要はなかった。
有効性
ほとんどの患者は、垂直直径の積和の減少を有していた。また、ＣＬＬ／ＳＬＬ患者は、１ｍｇという低用量で絶対リンパ球数が顕著に減少した。３６人の患者（単独療法［Ｎ＝２５］、併用療法［Ｎ＝１１］）の早期有効性を以下に示す。
ほとんどの患者は、垂直直径の積和の減少を有していた。また、ＣＬＬ／ＳＬＬ患者は、１ｍｇという低用量で絶対リンパ球数が顕著に減少した。３６人の患者（単独療法［Ｎ＝２５］、併用療法［Ｎ＝１１］）の早期有効性を以下に示す。
ＮＨＬ：ＮＨＬ患者は化合物１に対する応答を達成しておらず（図６Ｂ）、２名の患者（ともにＤＬＢＣＬを有する８０ｍｇ）はリンパ節減少を有し、治療を継続しており、５名の患者が進行している。継続的な処置（約５ヶ月の処置期間）により、２名の患者が１名の完全奏効（ＣＲ）を含む化合物１に対する奏効を達成したことが観察された。垂直直径の積和（ＳＰＤ）の減少が、試験されたすべての用量レベルで見られた。
ＣＬＬ／ＳＬＬ：単独療法処置では、ＣＬＬ患者４人中１人が第一応答評価に到達し、８０ｍｇ用量レベルで部分応答を達成し（図６Ｃ）、欠失（１７ｐ）ＣＬＬを有し、２つの応答（部分応答またはそれ以上）が継続的な処置で見られた。一方、併用処置では、一部の患者がリンパ球増加症またはそれ以上の部分奏効で応答した（ｎ＝２、４０ｍｇ及び８０ｍｇの両方）。
全ての患者は、用量漸増中に有意な絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の減少を示し、一方の患者は初期腫瘍フレアを克服した後に応答し、他方は１ｍｇ用量レベルでさえ減少を示した（図６Ｄ）。ランプアップ中にＣＬＬを有する全ての患者で絶対ＡＬＣの有意な減少が認められ、リンパ球の減少が１ｍｇという低い用量レベルで認められた。
３．結論
初期段階１では、９人の患者に関する結果（単独療法［Ｎ＝９］）は、化合物１が試験された用量レベルで患者において忍容可能であることを示唆している。２つの用量レベルにわたって用量制限毒性（ＤＬＴ）は見られなかった。グレード３以上のＡＥはまれで管理可能であり、２人の患者のみが好中球減少症を経験した。ＴＬＳのリスクは限定的で管理可能であるようであり、高いＴＬＲリスクを有する患者では、実験室のＴＬＳの１例しか見られなかった。そして、この患者集団における予備活性は、登録及びフォローアップの増加と共に評価されており、Ｒ／Ｒ ＣＬＬを有する患者の登録はごく最近開始されたが、絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の減少が１ｍｇの初期ランプアップ用量で見られている。
初期段階１では、９人の患者に関する結果（単独療法［Ｎ＝９］）は、化合物１が試験された用量レベルで患者において忍容可能であることを示唆している。２つの用量レベルにわたって用量制限毒性（ＤＬＴ）は見られなかった。グレード３以上のＡＥはまれで管理可能であり、２人の患者のみが好中球減少症を経験した。ＴＬＳのリスクは限定的で管理可能であるようであり、高いＴＬＲリスクを有する患者では、実験室のＴＬＳの１例しか見られなかった。そして、この患者集団における予備活性は、登録及びフォローアップの増加と共に評価されており、Ｒ／Ｒ ＣＬＬを有する患者の登録はごく最近開始されたが、絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の減少が１ｍｇの初期ランプアップ用量で見られている。
３６人の患者（単独療法［Ｎ＝２５］、併用療法［Ｎ＝１１］）の結果は、化合物１が、試験した用量レベルでＣＬＬまたはＮＨＬを有する患者などの患者において忍容可能であることを示唆している。
ａ） ＮＨＬで試験した４つの用量レベルにわたって１つの用量制限毒性（ＤＬＴ）のみが見られ、ＣＬＬコホートでは１つのＤＬＴが見られた；
ｂ） グレード３以上のＡＥはまれで管理可能であり、２人の患者のみが好中球減少症を経験した。
ｃ） ＴＬＳのリスクは限定的で管理可能であるようであり、組み合わせコホートでは見られず；ＴＬＳのリスクは限定的で管理可能であると思われ、高いＴＬＲリスクを有するＣＬＬ患者では、実験室でのＴＬＳの１例しか見られなかった。
ｄ） 好中球減少症は、最も頻度の高いグレード３以上のＡＥであったが、一時的であり、治療用量との十分な相関はなく、この患者集団の予備活性は、登録及びフォローアップの増加と共に評価されているＣＬＬ患者のランプアップ中にＡＬＣの実質的な減少が見られ、絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の減少は、１ｍｇの初期ランプアップ用量で見られた；及び、
ｅ） ＭＣＬ、治療未経験ＣＬＬまたはＷＭを有する患者の評価が、将来のコホートのために計画されている。
ａ） ＮＨＬで試験した４つの用量レベルにわたって１つの用量制限毒性（ＤＬＴ）のみが見られ、ＣＬＬコホートでは１つのＤＬＴが見られた；
ｂ） グレード３以上のＡＥはまれで管理可能であり、２人の患者のみが好中球減少症を経験した。
ｃ） ＴＬＳのリスクは限定的で管理可能であるようであり、組み合わせコホートでは見られず；ＴＬＳのリスクは限定的で管理可能であると思われ、高いＴＬＲリスクを有するＣＬＬ患者では、実験室でのＴＬＳの１例しか見られなかった。
ｄ） 好中球減少症は、最も頻度の高いグレード３以上のＡＥであったが、一時的であり、治療用量との十分な相関はなく、この患者集団の予備活性は、登録及びフォローアップの増加と共に評価されているＣＬＬ患者のランプアップ中にＡＬＣの実質的な減少が見られ、絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の減少は、１ｍｇの初期ランプアップ用量で見られた；及び、
ｅ） ＭＣＬ、治療未経験ＣＬＬまたはＷＭを有する患者の評価が、将来のコホートのために計画されている。
５８人の患者の結果によれば、化合物１治療は、特に組み合わせコホートにおいて、有望な有効性及び改善された安全性プロファイルを示した。グレード≧３の好中球減少症はまれであった。化合物１は、単独療法として６４０ｍｇまでの用量、及び、ザヌブルチニブと組み合わせて１６０ｍｇまでの用量が許容される。用量漸増コホートではＭＴＤにまだ達していないため、用量漸増を継続する。登録は継続し、ワルデンストローム型マクログロブリン血症及び治療未経験ＣＬＬ／ＳＬＬコホートのデータがまもなく得られる。
さらに、より多くの患者が試験に登録された。合計で、以下の状態の７８名の患者に投薬し、対応する有効性を推定した。
（１） 単独療法（Ｎ＝３４）では、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ（ｎ＝２６、追跡中央値＝６．０ヶ月［範囲１．７～２２．０］）、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ（ｎ＝６、追跡期間中央値＝８．２ヶ月［範囲、５．２－１５．０］）及びＲ／Ｒ ＷＭ（ｎ＝２、経過追跡中央値＝２．６ヶ月［範囲、２．０～３．２］）を有する患者が治療され、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する患者は、患者ＦＬ（ｎ＝６）、ＤＬＢＣＬ（ｎ＝１７）及びＭＺＬ（ｎ＝３）を含んでいた。Ｒ／Ｒ ＮＨＬ患者のうち、ほとんどの患者でＳＰＤ形態ベースラインの有意な減少が見られ、２０人中２人（１０％）の患者が応答し、１６０ｍｇで１人のＰＲ及び３２０ｍｇで１人のＣＲが含まれ、２３人の患者は進行性疾患（ｎ＝２０）、有害事象（ｎ＝１）及び他のまたは医師の決定（ｎ＝２）のために治療を中止した。Ｒ／Ｒ ＷＭを有する患者の中で、２名中１名（５０％）が８０ｍｇで軽微な応答を達成した。
（２） 併用療法（Ｎ＝４４）では、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ（ｎ＝２０、追跡中央値＝５．２ヶ月［範囲、０．８－１１．８］）、Ｒ／Ｒ ＭＣＬ（ｎ＝１０、追跡中央値＝２．４ヶ月［範囲、０．１～５．６］）及びＴＮ ＣＬＬ／ＳＬＬ（１日１６０ｍｇでの拡大コホート、ｎ＝１４、追跡期間の中央値＝２．１ヶ月［範囲、０．０～２．８］）を有する患者を治療した。Ｒ／Ｒ ＭＣＬ患者のうち、１０人中５人（５０％）の患者が、各用量レベルで１つのＣＲを含む８０ｍｇまたは１００ｍｇのいずれかでＰＲまたはそれ以上を達成しており、１人のＲ／Ｒ ＭＣＬは進行性疾患のために治療が中止されていた。
（３） 単独療法及び併用療法でＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者の中では、ランプアップ中にＣＬＬを有する全患者の中で絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の有意な減少が認められ、リンパ球の減少が１ｍｇという低い用量レベルで認められた。単独療法では、８０ｍｇまたは１６０ｍｇの化合物１で６人中４人（６７％）の患者がリンパ球増加症（ＰＲ－Ｌ）以上の部分奏効を達成した。併用療法では、２０人中１６人（８０％））Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ患者は、４０～３２０ｍｇの範囲の用量レベルにわたってＰＲ－Ｌ以上を達成しており、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ患者１人は進行性疾患のため治療を中止した。
（１） 単独療法（Ｎ＝３４）では、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ（ｎ＝２６、追跡中央値＝６．０ヶ月［範囲１．７～２２．０］）、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ（ｎ＝６、追跡期間中央値＝８．２ヶ月［範囲、５．２－１５．０］）及びＲ／Ｒ ＷＭ（ｎ＝２、経過追跡中央値＝２．６ヶ月［範囲、２．０～３．２］）を有する患者が治療され、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する患者は、患者ＦＬ（ｎ＝６）、ＤＬＢＣＬ（ｎ＝１７）及びＭＺＬ（ｎ＝３）を含んでいた。Ｒ／Ｒ ＮＨＬ患者のうち、ほとんどの患者でＳＰＤ形態ベースラインの有意な減少が見られ、２０人中２人（１０％）の患者が応答し、１６０ｍｇで１人のＰＲ及び３２０ｍｇで１人のＣＲが含まれ、２３人の患者は進行性疾患（ｎ＝２０）、有害事象（ｎ＝１）及び他のまたは医師の決定（ｎ＝２）のために治療を中止した。Ｒ／Ｒ ＷＭを有する患者の中で、２名中１名（５０％）が８０ｍｇで軽微な応答を達成した。
（２） 併用療法（Ｎ＝４４）では、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ（ｎ＝２０、追跡中央値＝５．２ヶ月［範囲、０．８－１１．８］）、Ｒ／Ｒ ＭＣＬ（ｎ＝１０、追跡中央値＝２．４ヶ月［範囲、０．１～５．６］）及びＴＮ ＣＬＬ／ＳＬＬ（１日１６０ｍｇでの拡大コホート、ｎ＝１４、追跡期間の中央値＝２．１ヶ月［範囲、０．０～２．８］）を有する患者を治療した。Ｒ／Ｒ ＭＣＬ患者のうち、１０人中５人（５０％）の患者が、各用量レベルで１つのＣＲを含む８０ｍｇまたは１００ｍｇのいずれかでＰＲまたはそれ以上を達成しており、１人のＲ／Ｒ ＭＣＬは進行性疾患のために治療が中止されていた。
（３） 単独療法及び併用療法でＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者の中では、ランプアップ中にＣＬＬを有する全患者の中で絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の有意な減少が認められ、リンパ球の減少が１ｍｇという低い用量レベルで認められた。単独療法では、８０ｍｇまたは１６０ｍｇの化合物１で６人中４人（６７％）の患者がリンパ球増加症（ＰＲ－Ｌ）以上の部分奏効を達成した。併用療法では、２０人中１６人（８０％））Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ患者は、４０～３２０ｍｇの範囲の用量レベルにわたってＰＲ－Ｌ以上を達成しており、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬ患者１人は進行性疾患のため治療を中止した。
７８人の患者の結果は、化合物１が、試験された用量レベルにおいてＣＬＬまたはＮＨＬ患者において忍容性があることを示唆している。ＮＨＬの単独療法患者については、ＤＬＴが１つだけ見られ、ＭＴＤに到達せず、用量漸増が終了した。また、ＣＬＬの単独療法患者ではＤＬＴが１つだけ見られた。グレード３以上のＡＥは発生頻度が低く、管理可能である。
調査結果は、化合物１とザヌブルチニブの併用は、化合物１の単独療法と同様に、忍容性が高いことを示唆している。ＴＬＳのリスクは限定的であり、管理可能であると思われ、これには、単独療法を受けているＴＬＳリスクの高いＣＬＬ患者１名のみに検査室ＴＬＳが見られていることが含まれる。
さらに、一過性の好中球減少症はグレード３以上の最も頻度の高いＡＥであり、ＣＬＬ患者の増加中にＡＬＣの大幅な減少が見られ、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ患者では早期奏効率が期待できる。
さらに、単独療法またはザヌブルチニブ（化合物Ｂ）との併用療法として投与された場合、ＣＬＬ患者のＣＲ及びＰＲ症例が観察され、ＳＰＤの有意な減少がすべての用量レベルで観察された。４０ｍｇ～６４０ｍｇのすべての用量が安全であると思われ、有害事象の発生率は用量の増加とともに有意に増加しなかった。４０ｍｇ及び８０ｍｇの用量は最適よりも低い可能性があり、ＡＬＣ減少は少なく、血中ＭＲＤ（最小残存疾患）陰性が６ヶ月の治療後の１６０ｍｇコホートで観察されたが、４０ｍｇ及び８０ｍｇコホートでは観察されず、６４０ｍｇは安全であるがピル負荷量であるようである。したがって、有効性、安全性、及び利便性の間の最良のバランスを与える可能性が高いため、３２０ｍｇがＣＬＬにおける第２相推奨用量である可能性が高い。
特定の実施形態の前述の例及び説明は、特許請求の範囲によって定義される本発明を限定するものとしてではなく、例示するものとして解釈されるべきである。容易に理解されるように、特許請求の範囲に記載の本発明から逸脱することなく、上記の特徴の多数の変形及び組み合わせを利用することができる。そのような変形はすべて、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。引用された全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
参考文献
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Ｓｃｈｅｎｋ，Ｒ．Ｌ．，Ｓｔｒａｓｓｅｒ，Ａ．，ａｎｄ Ｄｅｗｓｏｎ，Ｇ．（２０１７）ＢＣＬ－２：Ｌｏｎｇ ａｎｄ ｗｉｎｄｉｎｇ ｐａｔｈ ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ４８２，４５９－４６９
Ｔａｕｓｃｈ，Ｅ．，Ｃｌｏｓｅ，Ｗ．，Ｄｏｌｎｉｋ，Ａ．，Ｂｌｏｅｈｄｏｒｎ，Ｊ．，Ｃｈｙｌａ，Ｂ．，Ｂｕｌｌｉｎｇｅｒ，Ｌ．，Ｄｏｈｎｅｒ，Ｈ．，Ｍｅｒｔｅｎｓ，Ｄ．，ａｎｄ Ｓｔｉｌｇｅｎｂａｕｅｒ，Ｓ．（２０１９）Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ａｃｑｕｉｒｅｄ ＢＣＬ２ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０４，ｅ４３４－ｅ４３７．
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Claims (41)
- Ｂ細胞悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のＢｃｌ－２阻害剤を投与することを含み、前記Ｂｃｌ－２阻害剤が：
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｒ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（７－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（７－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（９－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（９－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（８－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－）４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｒ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｒ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロブチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソブチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）－４－（２－（２－（ｏ－トリル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－ブロモフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－エトキシフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）－４－（２－（２－（２－（ピロリジン－１－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（１－メチル－１，２，３，６）－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロポキシフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（メトキシメチル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（５－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（ＳまたはＲ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２，４－ジシクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２，５－ジシクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－（２－クロロフェニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－メチルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（４－シクロプロピル－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－フェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジメチルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（（１ｓ，４ｓ）または（１ｒ，４ｒ））－４－（（ジメチル（オキソ）－ｌ６－スルファニリデン）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（メチル（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）（オキソ）－ｌ６－スルファニリデン）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－４－メチルシクロヘキシ－３－エン－１－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－プロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（２－（３－オキソモルホリノ）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（（７Ｒまたは７Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（（７Ｓまたは７Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ウレイド）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（シスまたはトランス）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；そして
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（トランスまたはシス）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体から選択される、前記方法。 - 対象のＢ細胞悪性腫瘍を治療する方法であって、治療有効量のＢｃｌ－２阻害剤を、治療有効量の（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物Ｂ）またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、それを必要とする前記対象に投与することを含み、前記Ｂｃｌ－２阻害剤が：
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｒ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（７－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（７－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（９－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（９－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（８－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－）４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｒ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｒ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロブチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソブチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）－４－（２－（２－（ｏ－トリル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－ブロモフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－エトキシフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）－４－（２－（２－（２－（ピロリジン－１－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（１－メチル－１，２，３，６）－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－イソプロポキシフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（メトキシメチル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（５－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（ＳまたはＲ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－クロロ－２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２，４－ジシクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２，５－ジシクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（３－（２－クロロフェニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－メチルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（４－シクロプロピル－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－フェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジメチルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（（１ｓ，４ｓ）または（１ｒ，４ｒ））－４－（（ジメチル（オキソ）－ｌ６－スルファニリデン）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（メチル（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）（オキソ）－ｌ６－スルファニリデン）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－４－メチルシクロヘキシ－３－エン－１－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－プロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－エチルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（２－（３－オキソモルホリノ）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（６－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（（７Ｒまたは７Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（（７Ｓまたは７Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ウレイド）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミド；
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（シスまたはトランス）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；そして
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－（（４－（（（（トランスまたはシス）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体から選択される、前記方法。 - 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（２－（（Ｓ）－２－（２－イソプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記Ｂ細胞悪性腫瘍が再発性／難治性である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が経口投与される、請求項１または２に記載の方法。
- 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、用量ランプアップスケジュールに従って、１ｍｇ ＱＤ～６４０ｍｇ ＱＤの用量で経口投与される、請求項１または２に記載の方法。
- 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、毎日のランプアップスケジュールに従った用量で経口投与される、請求項６に記載の方法。
- 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、１日目の第１の用量、２日目の第２の用量、及び３日目以降の推奨用量を含む毎日のランプアップスケジュールに従った用量で経口投与され、３日目以降の第２の用量は２日目の第２の用量よりも多く、２日目の第２の用量は１日目の第１の用量よりも多い、請求項７に記載の方法。
- 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、１日目の第１の用量を前記推奨用量の２５％で、２日目の第２の用量を前記推奨用量の５０％で、及び３日目以降の１日用量を前記推奨用量の１００％で含む毎日のランプアップスケジュールに従った用量で経口投与され、前記推奨用量が１日４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇである、請求項８に記載の方法。
- １日目の第１の用量が約１０～１６０ｍｇ／日であり、２日目の第２の用量が約２０～３２０ｍｇ／日であり、３日目以降の１日用量が約４０～６４０ｍｇ／日である、請求項８に記載の方法。
- １日目の第１の用量が約１０、２０、４０、８０または１６０ｍｇ／日であり、２日目の第２の用量が約２０、４０、８０、１６０または３２０ｍｇ／日であり、３日目以降の１日用量が１日約４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇまたは６４０ｍｇである、請求項８に記載の方法。
- １日目の第１の用量が約２０ｍｇ／日であり、２日目の第２の用量が約４０ｍｇ／日であり、３日目以降の１日用量が１日約８０ｍｇである、請求項８に記載の方法。
- １日目の第１の用量が約４０ｍｇ／日であり、２日目の第２の用量が約８０ｍｇ／日であり、３日目以降の１日用量が１日約１６０ｍｇである、請求項８に記載の方法。
- １日目の第１の用量が約８０ｍｇ／日であり、２日目の第２の用量が約１６０ｍｇ／日であり、３日目以降の１日用量が１日約３２０ｍｇである、請求項８に記載の方法。
- １日目の第１の用量が約１６０ｍｇ／日であり、２日目の第２の用量が約３２０ｍｇ／日であり、３日目以降の１日用量が１日約６４０ｍｇである、請求項８に記載の方法。
- 前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、ＴＬＳのリスクがより低い、請求項１に記載の方法。
- 前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（ＭＣＬを除く）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、好ましくはＦＬ、ＤＬＢＣＬ、ＭＺＬまたは形質転換ＮＨＬである、請求項１に記載の方法。
- 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、毎週のランプアップスケジュールに従った用量で経口投与される、請求項６に記載の方法。
- 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、第１週の第１の用量、第２週の第２の用量、第３週の第３の用量、第４週の第４の用量、第５週の第５の用量、後続の毎週のランプアップスケジュール、及び特定の週以降の推奨用量を含む毎週のランプアップスケジュールに従った用量で経口投与され、前記後続週の用量が、前記毎週の推奨用量が満たされるまでの前週の用量の少なくとも２倍であり、前記後続の毎週のランプアップスケジュールが、０、１、２、３、または４週間の毎週のランプアップ投与スケジュールである、請求項１８に記載の方法。
- 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、第１週に１日１ｍｇから始まる毎週のランプアップスケジュールに従った用量で経口投与され、前記後続週の用量が、前記毎週の推奨用量が満たされるまで前週の用量の少なくとも２倍であり、前記推奨用量が１日４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇである、請求項１９に記載の方法。
- 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、１日１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇまたは６４０ｍｇの用量段階を含む毎週のランプアップスケジュールによって経口投与される、請求項１９に記載の方法。
- 第１週の第１の用量が約１ｍｇ／日、第２週の第２の用量が約２ｍｇ／日、第３週の第３の用量が約５ｍｇ／日、第４週の第４の用量が約１０ｍｇ／日、第５週の第５の用量が約２０ｍｇ／日、第６週の第６の用量が約４０ｍｇ／日、第７週の第７の用量が約８０ｍｇ／日である、請求項１９に記載の方法。
- 第１週の第１の用量が約１ｍｇ／日、第２週の第２の用量が約２ｍｇ／日、第３週の第３の用量が約５ｍｇ／日、第４週の第４の用量が約１０ｍｇ／日、第５週の第５の用量が約２０ｍｇ／日、第６週の第６の用量が約４０ｍｇ／日、第７週の第７の用量が約８０ｍｇ／日、第８週以降の第８の用量が約１６０ｍｇ／日である、請求項１９に記載の方法。
- 毎週のランプアップスケジュール投与の期間が、５、６、７、８、９または１０週間、好ましくは５、６、７、８または９週間続く、請求項１９に記載の方法。
- 前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、低腫瘍負荷量を有する慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、高腫瘍負荷量を有するＣＬＬ／ＳＬＬ、または以前のベネトクラックス治療を有するＣＬＬ／ＳＬＬから選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記Ｂ細胞悪性腫瘍がマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、請求項１に記載の方法。
- 前記Ｂ細胞悪性腫瘍がワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）である、請求項１に記載の方法。
- （Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物Ｂ）を３２０ｍｇ／日（１日２回１６０ｍｇまたは１日１回３２０ｍｇ）の用量で経口投与し、前記Ｂｃｌ－２阻害剤を毎週のランプアップスケジュールで経口投与する、請求項２に記載の方法。
- （Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物Ｂ）を、化合物１を投与する８～１２週間前から経口投与する、請求項２８に記載の方法。
- 前記毎週のランプアップスケジュールが、第１週の第１の用量、第２週の第２の用量、第３週の第３の用量、第４週の第４の用量、第５週の第５の用量、後続の毎週のランプアップスケジュール、及び特定の週以降の推奨用量を含み、前記後続週の用量が、前記毎週の推奨用量が満たされるまで前週の用量の少なくとも２倍であり、前記後続の毎週のランプアップスケジュールが、０、１、２、３、または４週間の毎週のランプアップ投与スケジュールである、請求項２８に記載の方法。
- 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、第１週に１日１ｍｇから始まる毎週のランプアップスケジュールに従った用量で経口投与され、前記後続週の用量が、前記毎週の推奨用量が満たされるまで前週の用量の少なくとも２倍であり、前記推奨用量が１日４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇである、請求項２８に記載の方法。
- 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、１日１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇまたは６４０ｍｇの用量段階を含む毎週のランプアップスケジュールによって経口投与される、請求項２８に記載の方法。
- 第１週の第１の用量が約１ｍｇ、第２週の第２の用量が約２ｍｇ／日、第３週の第３の用量が約５ｍｇ／日、第４週の第４の用量が約１０ｍｇ／日、第５週の第５の用量が約２０ｍｇ／日、第６週の第６の用量が約４０ｍｇ／日、第７週の第７の用量が約８０ｍｇ／日である、請求項２８に記載の方法。
- 第１週の第１の用量が約１ｍｇ／日、第２週の第２の用量が約２ｍｇ／日、第３週の第３の用量が約５ｍｇ／日、第４週の第４の用量が約１０ｍｇ／日、第５週の第５の用量が約２０ｍｇ／日、第６週の第６の用量が約４０ｍｇ／日、第７週の第７の用量が約８０ｍｇ／日、第８週以降の第８の用量が約１６０ｍｇ／日である、請求項２８に記載の方法。
- 毎週のランプアップスケジュール投与の期間が、５、６、７、８または９週間続く、請求項２８に記載の方法。
- 前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲ／Ｒ ＣＬＬ／ＳＬＬまたはナイーブＣＬＬ／ＳＬＬである、請求項２に記載の方法。
- 前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＭＣＬである、請求項２に記載の方法。
- 前記Ｂｃｌ－２が、１日１回（ＱＤ）経口投与される、請求項１または２に記載の方法。
- 前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＢｃｌ－２発現を有する、請求項１または２に記載の方法。
- 前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、Ｂｃｌ－２ Ｇｌｙ１０１Ｖａｌ変異発現を有する、請求項１または２に記載の方法。
- 第１週の第１の用量が約１ｍｇ／日、第２週の第２の用量が約２ｍｇ／日、第３週の第３の用量が約５ｍｇ／日、第４週の第４の用量が約１０ｍｇ／日、第５週の第５の用量が約２０ｍｇ／日、第６週の第６の用量が約４０ｍｇ／日、第７週の第７の用量が約８０ｍｇ／日、第８週の第８の用量が約１６０ｍｇ／日、第９週以降の第９の用量が約３２０ｍｇ／日である、請求項１９または２８に記載の方法。
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