JP2024521543A - 蒸発／凝縮による治療用エアロゾルの生成のための高温多孔体計量のシステムおよび方法 - Google Patents
蒸発／凝縮による治療用エアロゾルの生成のための高温多孔体計量のシステムおよび方法 Download PDFInfo
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Abstract
治療薬のエアロゾルを生成するための装置および方法、並びにこれらを使用および調製する方法が開示される。前記装置は、蒸発可能な担体化合物（例えば、リン脂質）と少なくとも１つの治療薬とを含む組成物が埋め込まれた加熱可能な多孔質基材（例えば、多孔質の金属または金属合金）を備える。前記装置は、定量吸入器又は曝露チャンバなどの送達装置に組み込まれ得る。加熱可能な多孔質基材が抵抗加熱などによって加熱されると、担体化合物が蒸発し、担体化合物と少なくとも１つの治療薬との両方が多孔質基材の外へ運び出され、冷めると、少なくとも１つの治療薬を含むエアロゾル粒子を形成する。
Description
［関連出願に対する相互参照］
本出願は、２０２１年４月１４日に出願された米国仮出願第６３／１７４６７６号に対する優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年４月１４日に出願された米国仮出願第６３／１７４６７６号に対する優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
［技術分野］
本明細書に開示される主題は、治療薬のエアロゾルを生成するための装置及びデバイス、並びに、これらを準備および使用する方法に関する。より具体的に、本発明は、担体化合物および少なくとも１つの治療薬を含む組成物が埋め込まれた多孔質基材を利用するエアロゾル生成装置およびエアロゾル生成方法に関する。例えば抵抗加熱を使用することによって、多孔質基材が担体化合物の蒸発温度まで加熱されると、担体化合物は蒸発し、担体化合物と少なくとも１つの治療薬の両方が多孔質基材から放出されて、エアロゾル粒子を形成する。
本明細書に開示される主題は、治療薬のエアロゾルを生成するための装置及びデバイス、並びに、これらを準備および使用する方法に関する。より具体的に、本発明は、担体化合物および少なくとも１つの治療薬を含む組成物が埋め込まれた多孔質基材を利用するエアロゾル生成装置およびエアロゾル生成方法に関する。例えば抵抗加熱を使用することによって、多孔質基材が担体化合物の蒸発温度まで加熱されると、担体化合物は蒸発し、担体化合物と少なくとも１つの治療薬の両方が多孔質基材から放出されて、エアロゾル粒子を形成する。
エアロゾル送達は、多くの治療用化合物や特定の疾患の治療にとって重要である。エアロゾルを生成する（発生させる）ためのさまざまな技術が、特許文献１（米国特許第４８１１７３１号明細書）、特許文献２（米国特許第４６２７４３２号明細書）、特許文献３（米国特許第５７４３２５１号明細書）、特許文献４（米国特許第５８２３１７８号明細書）に開示されている。これらの文献のそれぞれは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
エアロゾル化薬剤の気道への局所投与は、例えば、非限定的ではあるが、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、気道の感染症（結核および非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）感染症など）、嚢胞性線維症、肺動脈性高血圧症、特発性肺線維症、および肺毛様体ジスキネジアなどの、肺疾患の治療に有用であり得る。さらに、肺は、全身に作用するように構成された多くのエアロゾル化薬剤の進入路としてますます考慮されている。高分子エアロゾル投与の利点は、インスリン、成長ホルモン、その他のさまざまなペプチドやタンパク質、遺伝子治療薬について研究されている。
気道へのエアロゾル送達は、他の投与経路に比べて、いくつかの病状に対しての利点をもたらす。肺への薬物の直接投与には、薬物動態学的および薬力学的な利点があり、例えば、意図された作用部位での薬物濃度の増加、全身性副作用の軽減、肺の表面積が大きいことによる迅速かつ広範な薬物吸収、肺の代謝活性の低下による酵素分解の減少、および、初回通過代謝効果の回避などがもたらされる。さらに、薬物の吸収と用量は摂取される食物によって大きく影響されず、患者は投与技術になじみがあり、注射に伴う不利益を回避できる。
しかしながら、人間の被験対象へのエアロゾル送達は５０年以上行われており、改良されたエアロゾル送達システムが動物の被験対象にも使用されてきたが、送達システムは依然として驚くほど非効率で、使用が難しく、目標達成が不十分で、送達の再現性がなく、一般に、遺伝子治療などの新しい用途には不適切である。特に、肺薬物送達システムの最終製品開発には、時間的にも財政的にも課題と犠牲が生じることが多い。例えば、肺薬物送達システムは、通常、製剤、計量システム、およびエアロゾル発生器／吸入器からなるデバイスを使用する。通常、エアロゾル発生器／吸入器は、独自に開発され、治療薬を最適化した上で採用される。このことは、しばしば、用量、肺送達のための適切な粒度分布、開発の後期段階での反復的な最適化を通じて対処される安定性の点で、エアロゾルの性能に限界をもたらす。
したがって、対象への呼吸送達のための治療薬の効果的なエアロゾルを生成し得る新規な装置および方法に対する長年の継続的な必要性が依然として存在する。
以下の概要は、本明細書で開示される主題のいくつかの実施形態を開示し、多くの場合において、これらの実施形態の変形および置換を列挙する。以下の概要は、多数の多様な実施形態の単なる例示にすぎない。所定の実施形態における１つ以上の代表的な特徴の言及も、同様に例示的なものである。このような実施形態は、通常、言及された特徴の有無にかかわらず存在し得る。同様に、これらの特徴は、以下の概要に列挙されているかどうかに関係なく、本明細書で開示される主題の他の実施形態に適用され得る。過度の繰り返しを避けるため、以下の概要では、そのような特徴の考えられるすべての組み合わせを列挙したり提示したりするものではない。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される主題は、エアロゾル生成用（発生用）の装置またはデバイスを含む。当該装置またはデバイスは、（ｉ）多孔質の加熱可能な基材と、（ｉｉ）蒸発可能な担体化合物および少なくとも１つの治療薬を含む組成物と、を備え、前記組成物は前記多孔質の加熱可能な基材の細孔に埋め込まれており、前記蒸発可能な担体化合物の蒸発点（蒸発温度）まで前記多孔質の加熱可能な基材が加熱されると、担体化合物は蒸発して組成物から治療薬を放出し、担体化合物は、冷めると少なくとも１つの治療薬の周囲で凝縮し、これにより、少なくとも１つの治療薬と担体化合物とを含むエアロゾルを形成する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される主題は、対象（被験対象）への少なくとも１つの治療薬の肺送達に使用するためのエアロゾル生成（発生）装置を備える定量吸入器を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される主題は、齧歯類の対象（被験対象）への少なくとも１つの治療薬の肺送達に使用するためのエアロゾル生成（発生）装置を備える齧歯類の鼻部専用の曝露チャンバを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される主題は、エアロゾルを生成する（発生させる）方法を含む。当該方法は、（ａ）基材と組成物とを備えるエアロゾル生成用の装置を準備するステップであって、（ｉ）前記基材は、多孔質の加熱可能なものであり、（ｉｉ）前記組成物は、蒸発可能な担体化合物と少なくとも１つの治療薬とを含み、多孔質の加熱可能な前記基材の細孔に埋め込まれたものである、ステップ（準備ステップ）と、（ｂ）多孔質の加熱可能な前記基材を加熱して、蒸発可能な前記担体化合物を蒸発させ、蒸発した前記担体化合物と前記少なくとも１つの治療薬とを含む加熱された蒸気を生成し、これにより、多孔質の加熱可能な前記基材の１つ又は複数の細孔から前記少なくとも１つの治療薬を追い出すステップ（加熱ステップ）と、（ｃ）前記蒸気を冷却して、前記蒸発した担体化合物と前記少なくとも１つの治療薬とを凝縮させてエアロゾル化するステップ（冷却ステップ）と、を備える。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される主題は、治療薬を対象（被験対象）に投与する方法を含む。当該方法は、（ａ）基材と組成物とを備えるエアロゾル生成用の装置を準備するステップであって、（ｉ）前記基材は、多孔質の加熱可能なものであり、（ｉｉ）前記組成物は、蒸発可能な担体化合物と少なくとも１つの治療薬とを含み、多孔質の加熱可能な前記基材の細孔に埋め込まれたものである、ステップ（準備ステップ）と、（ｂ）多孔質の加熱可能な前記基材を加熱して、蒸発可能な前記担体化合物を蒸発させ、蒸発した前記担体化合物と前記少なくとも１つの治療薬とを含む加熱された蒸気を生成し、これにより、多孔質の加熱可能な前記基材の細孔から前記少なくとも１つの治療薬を追い出すステップ（加熱ステップ）と、（ｃ）前記蒸気を冷却して、前記蒸発した担体化合物と前記少なくとも１つの治療薬とを凝縮させてエアロゾル化するステップ（冷却ステップ）と、（ｄ）前記対象による前記エアロゾルの吸入を介して前記エアロゾルを前記対象に提供するステップ（投与ステップ）と、を備える。
したがって、本明細書に開示される主題の目的は、担体化合物および少なくとも１つの治療薬を含む組成物が埋め込まれた多孔質基材を備えるエアロゾル生成（発生）装置を提供することである。また、治療用の化合物および方法を提供することも１つの目的である。これらの目的および他の目的は、本明細書に開示される主題によって全部または部分的に達成される。さらに、本発明の他の目的および他の利点は、以下の説明、図面および実施例を見た当業者には明らかになるであろう。
本明細書に開示される主題は、以下の図を参照することで、よりよく理解され得る。図中の構成要素は必ずしも縮尺通りではなく、本明細書に開示される主題の原理を示すことに重点が置かれている。図面は、本明細書に開示される主題の範囲（添付の特許請求の範囲に記載されているか又は今後補正され得る範囲）を限定することを意図するものではなく、現在開示されている主題を明確にし、例示するためのものに過ぎない。
本明細書に開示される主題をより完全に理解するために、以下の図面が参照される。
以下、本明細書に開示される主題がより詳細に説明される。以下、いくつかの実施形態が説明されるが、これらは、本明細書に開示される主題のすべてではない。実際、本明細書に開示される主題は、多くの異なる形態で具体化され得るものであり、以下に説明される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が、適用される法的要件を満たすために提供されるものである。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本明細書に開示される主題を限定することを意図したものではない。
以下の用語は、当業者にはよく理解されていると考えられるが、本明細書に開示される主題の説明を容易にするために以下のように定義される。
以下に別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有することを意図している。本明細書で使用される技術への言及は、当該技術分野で一般に理解されている技術を指すことを意図しており、当業者にとって明らかなこれらの技術の変形または同等の技術の代替も含まれる。以下の用語は、当業者にはよく理解されていると考えられるが、本明細書に開示される主題の説明を容易にするために以下のように定義される。
本明細書に開示される主題の説明において、多くの技術およびステップが開示されることが理解されるであろう。これらのそれぞれには個別の利点があり、他の開示された技術の１つ以上と組み合わせて、場合によっては全てと組み合わせてそれぞれ使用され得る。
したがって、明確化の目的で、以下の説明では、個々のステップのあらゆる可能な組み合わせを不必要に繰り返すことは控えられる。それでも、明細書および特許請求の範囲は、そのような組み合わせが完全に本発明および特許請求の範囲内にあることを理解して読まれるべきである。
長年の特許法の慣例に従って、「a」、「an」、および「the」という用語は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「１つまたは複数」を指す。したがって、例えば、単に「セル」と言及した場合には、１つまたは複数のセルが含まれることになる。
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分、反応条件などの量を表すすべての数字は、すべての場合において用語「約」によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、別段の提示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本明細書に開示される主題によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、組成物、用量、質量、重量、温度、時間、体積、濃度、パーセンテージなどの値または量を指す場合、特定の量から、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、いくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味する。したがって、そのような変動は、開示された方法を実行するか、又は開示された組成物を使用するのに適切である。
「備える」という用語は、「有する」、「含む」、「含有する」、または「によって特徴付けられる」と同義であり、包括的または無制限であり、列挙されていない追加の要素または方法ステップを排除するものではない。「備える」とは、請求項の文言で使用される用語であり、指定された要素は必須であるが、他の要素を追加しても請求項の範囲内の構成を形成できることを意味する。
本明細書で使用される場合、「からなる」という語句は、特許請求の範囲で特定されていない要素、ステップ、または成分を除外する。「からなる」という語句が、請求項の前庭部の直後ではなく、請求項の特徴部の条項に出現する場合、その条項に記載されている要素のみを制限し、全体としては、他の要素も請求項から除外されるものではない。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という表現は、特許請求の範囲を、特定された材料またはステップと、特許請求された主題の基本的かつ新規な特性に実質的に影響を与えないものとに限定する。
「備える」、「からなる」、および「から本質的になる」という用語に関して、これら３つの用語のうちの１つが本明細書で使用される場合、現在開示され特許請求されている主題は、他の２つの用語のいずれかの使用を含み得る。
本明細書で使用される場合、用語「および／または」は、エンティティのリストの文脈で使用される場合、単独でまたは組み合わせて存在するエンティティを指す。したがって、例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、および／またはＤ」という語句には、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが個別に含まれるが、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのあらゆる組み合わせおよびサブコンビネーションも含まれる。
本明細書に開示される主題は、小分子量および大分子量の薬物および生物医薬品を含む治療薬（例えば、医薬化合物）の送達に関する。本明細書に開示される主題により提供される利点の１つは、そのような治療薬の送達効率の向上である。
例示的な実施形態によれば、１つ以上の治療薬を送達する方法が本明細書に開示される。この方法は、高耐熱性の導電性材料（例えば、金属、半導体、導電性ポリマーなど）で作られた基材を１つまたは複数の生体適合性界面活性剤（例えば、室温または約２５度で固体であるように修正されるものを含む、１つまたは複数のリン脂質）に（例えば、含浸によって、直接）曝露するステップを含む複数のステップを有し、生体適合性界面活性剤の中には、１つまたは複数の治療薬、および／または、対象（被験対象）に送達するための他の補助物質が埋め込まれている。いくつかの実施形態では、生体適合性界面活性剤の代わりに、または生体適合性界面活性剤に加えて、室温（例えば、約２５度）で固体である他の適切な蒸発可能な生体適合性担体化合物が、基材上、基材中、および／または基材の周りに提供されてもよい。いくつかの実施形態では、他の治療用分子／送達分子が生体適合性界面活性剤および／または生体適合性担体化合物の中に埋め込まれる。「担体化合物」という語句は、本明細書の他の箇所に記載がない限り、本明細書に開示される生体適合性界面活性剤および／または蒸発可能な生体適合性担体化合物のいずれかを指すために使用され得る。
多くのリン脂質の相変化転移温度と蒸発速度は、概ね類似している。一般に、炭化水素鎖長が長いリン脂質は、炭化水素鎖長が比較的短いリン脂質に比べて、融解温度が高く、疎水性が高くなる。脂質部分の存在により、湿気の侵入も防止または抑制される。本明細書に開示される例示的な実施形態では、界面活性剤（例えば、１つ以上のリン脂質）および他の分子は、混合物として、または（例えば、治療薬が界面活性剤中で低い溶解度を有する場合は）順次、基材に形成された細孔に埋め込まれる。
基材の導電性材料に低電圧の電流を流すと、基材の温度が一時的に上昇し、界面活性剤が揮発（例えば、蒸発）する。界面活性剤の揮発中、または揮発の結果として、他の埋め込まれた物質（例えば、１つまたは複数の治療薬）が基材の表面から追い出される。基材の加熱、ひいては治療薬の加熱も、治療薬の劣化（例えば、化学的劣化）を回避するように有利に制御され得る。蒸発前に治療薬が付着した基材の表面において表面活性剤の蒸発温度に達した後は、界面活性剤の蒸発の推進効果（追い出し効果）によって、治療薬は、治療薬の分解が起こるほど長く基材に接触したままにはならない。
界面活性剤の蒸発が起こった後、治療薬を含有する界面活性剤蒸気が形成される。加熱された基材との接触による伝導的な加熱はもはやなされないため、この界面活性剤蒸気は、（例えば、冷気に曝露されることなく、周囲空気への曝露など、自然に）凝縮し、複数のエアロゾル粒子の形態で、脂質でコーティングされた治療組成物を形成する。１つまたは複数の治療薬のこれらの自然発生的に自己組織化したエアロゾル粒子（例えば、ナノ粒子および／またはマイクロ粒子）は、（例えば、吸入器による吸入を介して）対象（被験対象）によって吸入されるのに十分な期間、空気中に浮遊したままになり、 対象によるそのような吸入の後、細胞表面（例えば、肺上皮細胞の表面）上に堆積／送達される。界面活性剤蒸気の凝縮によって自然発生的に形成されるエアロゾル粒子は、界面活性剤と、基材の細孔内に埋め込まれた治療薬との組成に実質的に比例する組成（例えば、治療薬の比または濃度として定義される組成）を有する。
したがって、システムの最適化は、エアロゾル製剤、エアロゾル送達、および/または治療標的化の側面に重点を置くことが可能になる。このような最適化の道筋は、多くの側面（保存安定性、治療結果の再現性など）に同時に対処できるため、治療および規制の観点から有利であると考えられる。これらの利点は、治療薬を脂質ベースで送達するための既知の装置、システム、および方法とは全く対照的である。これらの既知のものは、治療薬および任意の送達促進分子の粒子製剤およびカプセル化効率／安定性、ならびにネブライザ（例えば、ＥＦＬＯＷ（商標）という商品名で販売されているネブライザなどの振動メッシュネブライザ（ＰＡＲＩ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ、シュタルンベルク、ドイツ））を使用した安定性、適合性、および沈着効率を特定するために複雑な研究を必要とすることが知られている。
本明細書に開示される例示的な方法は、治療薬（例えば、多成分治療薬）の組成、製造、およびエアロゾル送達の側面を一段階の手順（処理）で組み合わせるものであり、この手順（処理）は、明確に定義された入力パラメータを有し、熱伝達、材料科学、流体力学の工学原理を利用できる。したがって、本明細書に開示される装置、システム、および方法は、反復的な実証テストを必要とすることなく、単一のプロセスで、効果的な治療薬送達（例えば、核酸送達）に関してエアロゾル粒子設計（例えば、組成、用量、および／または空気力学的性能特性）の制御を可能にする。したがって、本明細書に開示される主題には、例えば、気道（気管、気管支、肺など）の上皮に薬物を送達するために利用可能なエアロゾル送達戦略を提供することによる肺／呼吸器系疾患の治療のための、異なる種類の治療薬の効率的かつ比較的経済的な製剤および送達のための新規なエアロゾル生成プラットフォームが含まれる。
例示的な実施形態によれば、装置（例えば、エアロゾル吸入器などのエアロゾル生成および送達プラットフォーム）が本明細書で提供される。この装置は、内部に形成された複数の細孔を有する材料から作られる基材を用いる。基材の細孔の中には、蒸発可能な担体化合物（例えば、界面活性剤）が含有される。担体化合物は、蒸発中に、担体化合物内に埋め込まれた治療薬の推進剤（噴射剤）として作用し、治療薬の肺送達を含む治療用途のためのエアロゾルを生成する。より具体的に、いくつかの実施形態では、多孔質の導電性固体材料が提供され、この材料に界面活性剤が結合（例えば、固体状態で付着）される。少なくとも１つの治療薬、および、場合によっては１つまたは複数の追加の補助物質（例えば、吸収促進剤または細胞透過促進剤）が、担体化合物内に（例えば、混合物の形態で）含まれる。
蒸発／凝縮によるエアロゾル粒子の調製は、米国特許第８１６５４６０号明細書に記載されており、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。当該文献に開示されている加熱ワイヤ装置では、投与される治療薬の用量を制御する能力は、ワイヤの長さおよび／またはワイヤ上の治療薬含有コーティングの厚さを変えることのみに限定されている。本明細書に開示される主題によって提供される１つの利点は、多孔質基材の内部空隙容積（例えば、全ての細孔の累積容積）が、正確な用量（例えば、治療薬の所望量または処方量）を計量（例えば、提供）するために使用され得ることである。本明細書に開示されるように、焼結金属から形成された基材は、治療薬の正確な計量に利用され得るが、基材は、焼結金属のみから形成されたものに限定されない。いくつかの実施形態において、基材は、フラクタル内部構造を有するように形成されてもよく、例えば、積層造形された基材に形成される内部空隙および細孔の寸法を変更（例えば、予測可能に、反復的に変更）するために、積層造形プロセス（例えば、バインダージェッティング）を使用して構築されてもよい。したがって、本明細書に開示される主題は、治療薬の用量（治療用量）の正確な計量を有利に提供し、生産規模の製造を可能にし、送達される用量の均一性に関連する規制要件を満たすことができる。
基材が焼結金属または金属合金を含むか、或いは焼結金属または金属合金からなる例示的な実施形態によれば、粉末金属を圧縮するために熱および／または圧力を使用して、ほとんどの金属または金属合金に対して粉末金属の焼結を行うことができ、これにより、基材の形態における多孔質の実質的に固体の構造を作り出すことができる。図１及び図２に、このような焼結金属または金属合金で形成された基材の例示的な実施形態が示されている。これらの基材は、幾何学的形状および／または不規則な形状を含む任意の適切な形状を有し得る。
図１において、エアロゾル生成装置（エアロゾル発生装置）１０は、基材（基板）２０の形状によって実質的に全体が画定される外形を有する。基材２０は、非限定的ではあるが、一例として、（例えば、厚さよりも大きな半径であって、好ましくは少なくとも１０倍大きな半径を有する）概ねディスク状（円盤状）の形状を有する。基材２０は、複数の穴または細孔３０を有し、それぞれの穴または細孔３０は組成物４０で満たされている。本明細書の他の箇所で述べたように、組成物は、少なくとも蒸発可能な担体化合物と治療薬とを含む。
図２において、エアロゾル生成装置（エアロゾル発生装置）１０’は、基材２０の形状によって実質的に全体が画定される外形を有する。基材２０は、（例えば、互いに同心の内周と外周との間に拡がり、外径が厚さよりも大きく、好ましくは少なくとも１０倍大きい）概ね環状の形状を有する。基材２０は、複数の穴または細孔３０を有し、それぞれの穴または細孔３０は、組成物４０で満たされている。本明細書の他の箇所で述べたように、組成物は、少なくとも蒸発可能な担体化合物と治療薬とを含む。
本明細書で使用される場合、細孔３０は、空洞（キャビティ）の形態であってもよく、これにより、細孔３０は、同じ大きさおよび形状の不透過性（例えば、非多孔質）の物体と比較して増大された表面積を基材２０に提供し得る。細孔３０は、有利には、治療薬の沈着を促進する。電位（例えば、電圧）を印加すると、基材を通る電流の流れが生じ、基材の抵抗加熱が誘発され、組成物（例えば、治療薬が結合しているリン脂質）が蒸発し、担体化合物の蒸発および凝縮によって生成されるエアロゾルの吸入を介して、規定の用量（処方用量、治療用量）の治療薬が対象に送達される。加熱速度は、基材２０に供給される電圧および電流の制御に加えて、基材２０の厚さおよび／または抵抗率に基づいて選択され得る。
エアロゾル生成装置１０，１０’は、例えば、積層造形（例えば、改良された内部空隙の容積および／または幾何学的形状に特別な選択肢を提供するもの）、熱、圧力、海綿鉄プロセス、アトマイズ、遠心粉砕、液体金属焼結、粉末圧縮、金型プレス、静水圧圧縮、衝撃圧密、通電支援焼結などを介して、焼結多孔質金属製ディスク（又は、任意の適切な形状の多孔質金属製基材）として製造され得る。本明細書に開示される製造プロセスの種類は、特に明記しない限り、単なる例に過ぎず、本明細書に開示される主題の範囲を限定するものではない。このような製造プロセスは、特定のデバイス、プラットフォーム、治療薬などに特化した独自の形状およびフォームファクタを作成するために利用され得る。ステンレス鋼、ニクロム、またはタングステンなどの金属が使用されてもよいが、これらに限定されるものでない。多孔質基材は、例えば半導体材料および／または導電性ポリマーなどの材料から調製（作成）されてもよい。
エアロゾル生成装置１０，１０’は、完全に多孔質であってもよいし、部分的に多孔質であってもよい。実質的に中実の領域（例えば、無孔領域）と中空領域とを含む、エアロゾル生成装置１０，１０’によって占められる３次元体積内において、エアロゾル生成装置１０，１０’の多孔性の度合い（多孔度）（及び、例えば、基材２０の多孔度）が異なっていてもよい。図２は、多孔質ディスクの形態の基材２０を有するエアロゾル生成装置１０’の例示的な実施形態を示しており、基材２０の一部２（例えば中央部）は中空である。あるいは、基材２０の一部２（例えば中央部）は、ディスクの他の部分（例えば、外側リング部）よりも多孔度の高い高多孔度部であってもよい。また、図２に示された構成とは逆の構成の基材が調製（作成）されてもよい。以上のような両方の実施形態において、基材２０の表面積および多孔度は、特定の用途に基づいて選択され得る。多孔度は、ガス吸着法または水銀圧入法のポロシメトリーによって測定され得る。エアロゾル生成装置１０，１０’の多孔質、半多孔質、または非多孔質の要素は、任意の所望の形状（例えば、プレート状、四面体状、立方体状、球状、円柱状など）であってもよい。いくつかの実施形態において、エアロゾル生成装置１０，１０’の内側形状と外側形状とは、互いに異なっていてもよく、且つ／又は、互いに異なる多孔度を有してもよい。
本明細書に開示される主題に従って提供される利点の１つとして、内部表面（例えば、表面積）が、組成物４０で充填され得るエアロゾル生成装置１０，１０’の多孔度（例えば、容積）を画定するため、基材２０のすべての細孔３０の総容積および組成物４０中の治療薬の密度または濃度に基づいて、正確な質量（例えば、１つまたは複数の治療薬の用量（治療用量））が制御され得る。さらに、基材２０の加熱を引き起こす電気抵抗は、基材２０の細孔３０から組成物を効率的かつ正確に蒸発させるように、基材２０の実質的に全体に亘って、又は所定の部分に亘って有利に分布される。
したがって、多孔質導電性基材は、明確に定められた多孔度によって指定される範囲における表面積対容積比になるように構成され得る。このことは、概して、例えば、２次元と３次元との間（下記の数１）など、非整数の空間次元が仮定されるフラクタル次元のフラクタルの原理に従い得る。これにより、治療負荷の改善と最適な細孔充填とが可能になる。
フラクタル幾何学の基礎は、１次元と２次元との間（例えば、直線と面積との間）のフラクタル次元に関連する原理に基づいて確立された。本明細書で説明される実際の応用に関連して、関係は、２次元と３次元との間（例えば、面積と体積との間）のフラクタル次元の考察に推定される。基材２０の多孔度が高ければ高いほど、基材２０の内部の表面積は大きくなる。この結果、基材２０の表面積は、基材２０の増大された多孔度の外側境界において、基材２０の体積に近づく。
所定のフラクタル次元を有する物体を生成する際のあらゆる精査スケールにおける自己相似性のフラクタル幾何学の基礎となる仕様は、これまで内部表面構造の制御が非常に困難であったため、当該技術分野において伝統的に困難であることが知られている。しかしながら、積層造形プロセス（例えば、「３次元印刷」）を使用すると、基材２０のそのような内部表面構造の制御が実現可能になることが判明した。したがって、所定の多孔度を有する焼結金属ディスクからのエアロゾル送達の性能に関して本明細書に記載される例示的な実施形態は、特定の用途に対応する特定の多孔度を有するように構築された基材の細孔３０内に結合されたフラクタルベースの固体（例えば、組成物４０）からの、エアロゾルの生成と治療薬の送達との原理を実証する。したがって、本明細書に記載される特定の多孔度、細孔の大きさ、形状、量などは、特定の治療用途に基づいて必然的に変更されることになる。
懸濁液の表面張力を変えることによって、細孔３０に入る吸引圧力（例えば、毛細管現象）が、組成物４０の最大充填、ひいては治療薬の最大充填を提供するために利用され得る。下記の数２によれば、液面の高さは表面張力に関係し得る。
（例えば、基材２０の細孔３０を実質的に完全に充填することによって）基材２０を効率的にコーティングするために、組成物４０に、高蒸気圧溶媒（例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ヘキサン、ペンタン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなど）が含められてもよい。
エアロゾル生成装置１０，１０’を使用することで、小分子量化合物（例えば、約７５０ダルトン、約５００ダルトン、又は約５００ダルトン未満の分子量を有する合成小分子薬）、および／または、例えば、タンパク質、ペプチド、脂質、炭水化物、および／または、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ）、および／またはオリゴヌクレオチドを含む）などの高分子を含む任意の適切な治療薬が送達され得る。更なる治療薬としては、ナノ粒子、ウイルスベクター、および／またはバクテリオファージが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、組成物４０中の少なくとも１つの治療薬は、吸入によって対象に投与された場合に肺疾患または肺障害を治療または予防するための治療薬を含む。いくつかの実施形態では、前記肺疾患または前記肺障害は、細菌感染症（例えば、結核、非結核性マイコバクテリア感染症、レジオネラ症、百日咳、および／または細菌性肺炎に関連する感染症）、ウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９、ＭＥＲＳ、および／またはＳＡＲＳ感染などのコロナウイルス感染症、インフルエンザＡ、Ｂ、および／またはＣに関連する感染症、ウイルス性肺炎、ＲＳウイルス、豚インフルエンザ、および／または鳥インフルエンザ）、喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、肺動脈高血圧症、特発性肺線維症、肺毛様体ジスキネジア（原発性毛様体ジスキネジア）、および／または肺がん、のうちの１つ以上を含む。組成物４０中に含まれる治療薬には、必ずしも以下に限定されないが、抗喘息薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、気管支拡張薬、うっ血除去薬、去痰薬、ロイコトリエン調整剤、肺界面活性剤、抗感染症薬、コルチコステロイド、マスト細胞安定化薬、粘液溶解薬、および／または選択的ホスホジエステラーゼ４阻害薬が含まれる。いくつかの実施形態において、前記治療薬は、核酸であるか、又は核酸を含み、本明細書に開示される装置、システム、および方法は遺伝子治療に関する。
いくつかの実施形態では、組成物４０中に、１つまたは複数の治療薬と共に、１つ以上の追加的または補助的な非治療用化合物（例えば、基材２０を覆うコーティング、および／または、基材２０の細孔内（例えば、基材２０の細孔内のみ）に含まれるコーティング）が含まれてもよい。このような非治療用化合物の例としては、細胞接着促進剤および／または吸収促進剤が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、非治療化合物は、対象による治療薬の送達を増進するために提供されてもよい。
組成物４０の担体化合物は、少なくとも部分的に担体化合物の蒸発特性に基づいて有利に選択される。特に、担体化合物は、少なくとも１つ（例えば、全て）の治療薬の蒸発温度よりも低い蒸発温度（例えば、担体化合物が蒸気または気体への相変化を起こす温度以上の温度）を有するものが有利に選択される。いくつかの実施形態において、担体化合物の蒸発温度は、少なくとも１つ（例えば、全て）の治療薬の不活化温度よりも低い。例えば、担体化合物の蒸発温度は、いくつかの実施形態では５００度未満、いくつかの実施形態では３００度未満、いくつかの実施形態では２００度未満である。いくつかの実施形態では、担体化合物は、例えば、中鎖脂肪酸、ポリマー、アミノ酸、ポリペプチド、および／またはリン脂質のうちの１つまたは複数を含む。このような担体化合物の例示的な実施形態には、脂肪酸（例えば、カプリン酸、ラウリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸など）、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン（ＰＣ）を含む）、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／またはポリビニルピロリドンを含む）、および／または、アミノ酸およびポリペプチド（例えば、リジン、ロイシン、ポリリシン、および／またはポリロイシンを含む）が含まれ得るが、必ずしもこれらに限定されるものでない。いくつかの実施形態では、組成物４０の蒸発をさらに制御するために、複数の異なる担体化合物を組成物４０に含めること（例えば、ブレンドすること）ができる。例示的な実施形態では、室温で液体であり、低い蒸発温度を有する第１の担体化合物が、少なくとも、第１の担体化合物よりも高い蒸発温度を有する第２の担体化合物と混合される。これにより、組成物４０用の混合された担体化合物が生成され、当該混合された担体化合物は、第１の担体化合物または第２の担体化合物の単独よりも特定の用途に適した中間の蒸発温度を有することになる。
本明細書に開示されるエアロゾル生成装置１０，１０’での使用に適した担体化合物の特性としては、以下に限定されるものでないが、例えば、適切な蒸発／凝縮力学、ヒトおよび動物の対象への使用のための分野での一般的な承認（例えば、現在市販されていること、ＦＤＡが承認していることなど）、例えば、治療薬がポリヌクレオチドを含む用途において気道における遺伝子導入を促進するのに有益な担体化合物など、特定の治療薬との適合性、担体化合物の蒸発温度付近またはわずかに高い（例えば、１０％、１５％、または２５％高い）加熱中に、劣化（分解）がない（例えば、無視できる、増大していない）こと、及び、例えば、一過性の膜破壊、膜融合、および／または受容体媒介取り込み（例えば、特定のポリペプチド）によって、細胞への治療薬の進入を補助すること、が挙げられる。
いくつかの実施形態において、組成物４０でコーティングされた多孔質（例えば、焼結）金属製の基材２０は、使い捨てまたは消耗（例えば、１回限りの使用）品目である。いくつかの実施形態において、基材２０は、交換可能および／またはリサイクル可能であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、処方された計量用量の治療薬が吸入によって対象に送達されると、基材２０は、（例えば、製造業者に返品され、同じまたは異なる担体化合物と同じまたは異なる治療薬とを含む同じまたは異なる組成物４０が埋め込まれることによって）無制限に再使用され得る。
エアロゾル生成装置１０は、内部電子機器を介してエアロゾル吸入システムに接続され得る。このようなエアロゾル吸入システムの例示的な実施形態の態様は、図３～図９において参照符号１００で全体的に示されており、非限定的ではあるが、例えば、定量吸入デバイス（定量吸入器）であってもよいし、定量吸入デバイス（定量吸入器）を備えてもよい。エアロゾル吸入システム１００は、両面にカバー３００Ａ，３００Ｂが設けられたフレーム２００と、フレーム２００に接続されたマウスピース４００とを備える。カバー３００Ａ，３００Ｂのうちの少なくとも１つ（例えば、カバー３００Ｂ）は、フレーム２００に取り外し可能に取り付けられる。フレーム２００内には、キャビティ２１０が（例えば厚さ方向に沿って）形成または配置されている。キャビティ２１０は、入口キャビティ２２２および出口キャビティ２３２と流体連通している。入口キャビティ２２２および出口キャビティ２３２は、キャビティ２１０の側壁２１２に（例えば、直接）隣接している。これにより、出口キャビティ２３２は、キャビティ２１０の側壁２１２に、出口開口部２３０を形成する。
出口キャビティ２３２は、フレーム２００を通ってマウスピース４００の方向に延在し、マウスピース４００は、フレーム２００に取り外し可能に接続され得る。これにより、エアロゾル吸入システム１００によって生成されたエアロゾルは、対象がマウスピース４００上に、マウスピース４００に、および／またはマウスピース４００の上方に口を置き、息を吸い込むことによって吸入され得る。入口キャビティ２２２は、フレーム２００内で、フレーム２００の上面または底面２０１に形成される１つまたは複数（例えば、複数）の入口穴２２０の下に形成される。これにより、入口キャビティ２２２は、入口穴２２０とキャビティ２１０との間に延在し、入口穴２２０とキャビティ２１０との間の（例えば、空気の通過のための）流体接続を提供する。入口キャビティ２２２は、側壁２１２を通して、および／または側壁２１２を介して、キャビティ２１０に（例えば、直接的に）接続される。
側壁２１２、ひいてはキャビティ２１０は、キャビティ２１０内にエアロゾル生成カートリッジ５０を受け入れることを可能にする任意の適切な形状を有し得る。例示的な実施形態において、キャビティ２１０は、ほぼ円形の断面形状を有し、（例えば、半径よりも短い長さを有する）ディスク状または切頭円筒状であり、キャビティ２１０と実質的に同様の形状を有するエアロゾル生成カートリッジ５０を受け入れるための容量を有する。
図８及び図９に、エアロゾル生成カートリッジ５０の例示的な実施形態の態様、および、エアロゾル吸入システム１００内でのエアロゾル生成カートリッジ５０の相互作用が示される。エアロゾル生成カートリッジ５０は、非限定的ではあるが、例えば、１つ以上のエアロゾル生成装置１０が挿入されるカートリッジフレーム６０を備えてもよい。カートリッジフレーム６０は、任意の所望の量のエアロゾル生成装置１０を収容するように構成されてもよく、エアロゾル生成カートリッジ５０は、エアロゾル吸入システム１００のフレーム２００内のキャビティ２１０の深さよりも小さい厚さを有する。エアロゾル生成装置１０は、カートリッジフレーム６０内に取り外し可能に、または永久的に（例えば、カートリッジフレーム６０を損傷または変形させずに取り外すことができないなど）、カートリッジフレーム６０内に配置され得る。例示的な実施形態において、カートリッジフレーム６０は、軸方向（例えば、キャビティ２１０への挿入方向）から見たときに、略Ｃ字形の断面輪郭を有する。カートリッジフレーム６０は、スタック（積み重ね）の形態で互いの上に垂直に配置された５つのエアロゾル生成装置１０を保持するように構成されたスロットを備える。スロットにおいて、各エアロゾル生成装置１０は、垂直方向に隣接する各エアロゾル生成装置１０から、直接接触しないように間隔をあけて配置され、これにより、開口部７０と、互いに垂直方向に隣接するエアロゾル生成装置１０間の空間ＡＦとを空気流が通過できるようになっている。
カートリッジフレーム６０は、（例えば、Ｃ字型構造の）本体６２と、複数（例えば、２つ）の電極６４とを備える。電極６４は、エアロゾル生成カートリッジ５０がキャビティ２１０内に挿入されたときに、キャビティ２１０の側壁２１２に設けられたキャビティ電極２１４の対応する１つに位置合わせされる位置で本体６２に設けられる。図９には、エアロゾル生成カートリッジ５０の態様をよりよく示すために、電極６４がキャビティ電極２１４と位置合わせされていない位置にあるエアロゾル生成カートリッジ５０が示されている。
カートリッジフレーム６０およびキャビティ２１０は、電極６４がキャビティ電極２１４に位置合わせされていない状態のキャビティ２１０へのエアロゾル生成カートリッジ５０の挿入を防止し、また、挿入後にキャビティ２１０内でエアロゾル生成カートリッジ５０の回転運動を防止するキー構造を有することが有利である。電極６４がキャビティ電極２１４に位置合わせされ、（例えば直接）接触するように、エアロゾル生成カートリッジ５０がキャビティ２１０内に挿入されると、開口部７０は出口開口部２３０に位置合わせされる。電極６４とキャビティ電極２１４との間の電気的連続性は、電極６４とキャビティ電極２１４の一方または両方に対して接触方向にバネ力を及ぼすことによって維持され得る。当該バネ力は、電極６４とキャビティ電極２１４との間の締り嵌めを介して、および／または、エアロゾル生成カートリッジ５０はキャビティ２１０内に留まる間に電極６４とキャビティ電極２１４が互いに直接接触したままであることを保証するための他の任意の適切な機構を介して作用する。
キャビティ電極２１４は、エアロゾル吸入システム１００のフレーム２００内など、エアロゾル吸入システム１００内に含まれる電源に電気的に接続される。これにより、電源から、第１の電極６４とキャビティ電極２１４との対を通り、エアロゾル生成装置１０を通り、第２の電極６４とキャビティ電極２１４との対を通って、電気的接地へ、電流が流れることが可能になる。エアロゾル生成装置１０を通るこの電流の流れは、担体化合物の蒸発温度を超えるエアロゾル生成装置１０の抵抗加熱を誘発し、その結果、エアロゾル生成装置１０からの治療薬が、互いに垂直方向に隣接するエアロゾル生成装置１０間の空間ＡＦに放出される。図示の例示的な実施形態において、エアロゾル吸入システム１００は、ボタン３１０を介して制御され、ボタン３１０を押すと、図１及び図２に示されるエアロゾル生成装置１０，１０’から、組成物４０の担体化合物と治療薬とを含むエアロゾルの生成が開始される。
図示の例示的な実施形態において、エアロゾル生成カートリッジ５０は、複数のエアロゾル生成装置１０と、複数のエアロゾル生成装置１０’とを備える。エアロゾル生成装置１０と、エアロゾル生成装置１０’とは、同じ担体化合物を備えてもよいし、異なる担体化合物を備えてもよい。（例えば、エアロゾル生成装置１０’の担体化合物が蒸発する前に、エアロゾル生成装置１０の担体化合物が蒸発してもよい。）これにより、治療薬の時間差投与が可能になる。この場合、治療薬は、エアロゾル生成装置１０とエアロゾル生成装置１０’との間で同じであってもよいし、異なっていてもよい。
例示的な実施形態によれば、例えばエアロゾル吸入システム１００を使用することによって、吸入されるエアロゾルを投与する方法が提供される。当該方法は、エアロゾル吸入システム１００のフレーム２００のキャビティ２１０内にエアロゾル生成カートリッジ５０を挿入するステップと、キャビティ２１０内のエアロゾル生成カートリッジ５０を覆うようにカバー３００Ｂを取り付けるステップとを含んでもよい。当該方法は、エアロゾル生成カートリッジ５０のエアロゾル生成装置１０，１０’の加熱を誘発するために、エアロゾル吸入システム１００からエアロゾル生成カートリッジ５０に電流を流すように電気回路を閉じるステップを更に含んでもよい。これにより、組成物４０が蒸発し、担体化合物および治療薬がエアロゾル生成装置１０，１０’の基材２０から解放される。基材２０への結合が解除されると、組成物４０は、凝縮して、互いに垂直方向に隣接するエアロゾル生成装置１０，１０’間の空間ＡＦ内にエアロゾルを形成する。当該方法は、続いて、エアロゾル吸入システム１００を使用して対象に正確な用量の治療薬を投与するために、エアロゾルがマウスピースを介してエアロゾル吸入システム１００から引き出されるように、空間ＡＦを通る空気流を誘発するステップを含む。
エアロゾル吸入システム１００は、エアロゾル吸入システム１００のマウスピース４００において圧力センサを備えてもよい。圧力センサは、所定の吸気流量が圧力センサによって検出されたとき（例えば、その検出時のみ）、エアロゾル吸入システム１００の電源から各エアロゾル生成装置１０，１０’の基材２０への電流の流れをトリガーする（引き起こす）ように、コントローラ（制御部）と通信可能に設けられる。圧力センサを使用することで、電流の流れの開始と対象による吸入との調整を必要とすることなく、対象に対する、自動化された投与、つまり「オンデマンド」での投与を提供し得る。これにより、適切かつ／または所望のタイミングで投与の開始が提供され得る。さらに、エアロゾル吸入システム１００は、電子機器および電源を備えるため、患者および／または臨床医のフィードバックなどのデータ収集、治療計画へのコンプライアンス遵守の改善、疾患のモニタリングと制御などのために、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）および／またはＷｉＦｉ（登録商標）デバイスなどの無線通信デバイスに接続され得る。
本明細書に開示される装置、システム、および方法を介して治療される対象（被験対象）、または治療され得る対象（被験対象）は、望ましくはヒトの対象である。ただし、本明細書に開示される主題の原理は、「対象」という用語に含まれることが意図される、無脊椎動物、および、哺乳類を含むすべての脊椎動物種に関して、効果的なエアロゾル吸入を可能にするために使用するのに適していることを理解されたい。さらに、哺乳動物には、スクリーニングが望ましい任意の哺乳動物種、特に農業および家畜の哺乳動物種が含まれると理解される。
本明細書に開示される装置、システム、および方法は、温血脊椎動物の治療に特に有用である。すなわち、本明細書に開示される主題は、哺乳類および鳥類に関する。
より具体的に、本明細書の内容には、ヒトなどの哺乳動物の治療に加えて、絶滅の危機に瀕している重要な哺乳動物（例えば、シベリアトラ）の治療、人間にとって経済的に重要な動物（例えば、人間が消費するために農場で飼育されている動物）、および／または、社会的に重要な動物（例えば、ペットまたは動物園で飼育されている動物）の治療、例えば、人間以外の肉食動物（例えば、猫や犬）、豚（例えば、若豚、成長豚、イノシシ）、反芻動物（例えば、畜牛、役牛、羊、キリン、鹿、ヤギ、バイソン、ラクダ）、および、馬などの治療が含まれる。いくつかの実施形態において、対象は、齧歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモットなど）である。例えば、齧歯動物用の吸入曝露チャンバは、毒物学的研究でよく使用される。また、本明細書に開示される主題の態様によれば、鳥類の治療が提供される。鳥類も、人間にとって経済的に重要であるためである。鳥類の治療には、動物園で飼育されている絶滅危惧種の鳥類の治療、および、家禽、特に、飼い慣らされた家禽（例えば、七面鳥、鶏、アヒル、ガチョウ、ホロホロ鳥などの家禽）の治療が含まれる。したがって、本明細書に開示される主題は、非限定的ではあるが、家畜の豚（若豚および成長豚）、反芻動物、馬、家禽などを含む家畜の治療を提供する。
組成物の治療有効量は、多くの要因に依存し得る。例えば、対象の種、年齢、および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重篤度、組成物の性質、並びに、組成物の投与経路は、すべて考慮され得る要因である。
本明細書に開示される装置、システム、および方法は、本明細書の他の場所に開示される肺疾患／肺障害の１つなどの疾患に対する付加療法、追加療法、または補助療法としても有用であり得る。付加療法、追加療法、または補助療法は、本明細書に開示される装置、システム、および方法による、１つ以上の追加の治療薬の投与または治療法、すなわち、「第２」の治療薬の投与または治療法（例えば、手術、放射線、および／または経口、皮下、または静脈内投与される治療用化合物）を、すでに受けた対象（被験対象）、受けている対象（被験対象）、および/または、受ける予定の対象（被験対象）への、治療薬の同時または逐次投与を意味する。
［実施例］
本明細書に開示される主題の様々な態様をさらに説明するために、エアロゾル生成装置１０の例示的な実施形態が以下に説明される。ただし、当業者であれば、本開示に照らして、本明細書に開示される例示的な実施形態に多くの変更を加えることができ、それでもなお、本明細書に開示される主題の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果が得られることを理解するはずである。
本明細書に開示される主題の様々な態様をさらに説明するために、エアロゾル生成装置１０の例示的な実施形態が以下に説明される。ただし、当業者であれば、本開示に照らして、本明細書に開示される例示的な実施形態に多くの変更を加えることができ、それでもなお、本明細書に開示される主題の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果が得られることを理解するはずである。
エアロゾル生成装置１０は、直径１ｃｍ、厚さ１．５ｍｍ、孔径２μｍの寸法を有する多孔質の焼結３１６Ｌステンレス鋼ディスクから作製された基材２０を備える。この基材２０は、以下の実験結果を得るために使用された。他の金属、寸法、孔径も使用され得る。蛍光色素（ローダミンＢ）が治療薬の例として使用され、リン脂質（レシチン）が担体化合物の例として使用された。すなわち、組成物４０は、蛍光色素とリン脂質を含む。染料およびリン脂質が０．１ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬでそれぞれクロロホルムに溶解され、染料：脂質の質量比が１０：１となった。この溶液の２つの連続した０．１ｍＬアリコートがステンレス鋼ディスク上に（各面に１つずつ）堆積された。ステンレス鋼ディスクは含浸され、基材の両面に塗布された溶液において５秒未満で溶媒が蒸発した。基材上への溶液のコーティングはケミカルフード内で実施した。電気接続部（例えば、「ワニ口」型クリップ）がエアロゾル生成装置１０上に作成され、エアロゾル生成装置１０は、特注のポリカーボネート「インレット」を使用して、実行可能な６段階（ステージ１～６）のアンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）（エルトリエータ）の上の所定の位置に設置された。ＡＣＩに真空が５秒間適用され（２８Ｌ／分±２Ｌ／分）、その後、エアロゾル生成装置１０に接続されたＤＣ電源（ＸＦＲ２０－６０Ｘａｎｔｒｅｘ）が２Ｖを印加するようにスイッチが入れられ、この結果、４０Ａの電流が流れた。約５秒後に顕著なエアロゾルが確認でき、さらに３０秒間電源がオンのままで、より多くのエアロゾルが定性的に生成された。約３５秒後に電源と真空のスイッチが切られ、エアロゾル生成装置１０は、電源から注意深く切り離された。
ＡＣＩのプレートのローダミンＢ含有量が蛍光分光法（励起＝５４５ｎｍ、発光＝５７５ｎｍ）によって分析された。ステージは、ＥｔＯＨで洗浄された。図１０は、結果データを示す。図１０の結果データは、収集されたローダミンＢのうち９９％を超えるものが、ヒトへのエアロゾル送達に適した約１μｍ～約１０μｍのサイズ範囲内である、３．３μｍ未満の空気力学的直径を有する粒子として存在したことを示す。図１０のグラフは、エアロゾル生成後にアンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）の異なる段階（ステージ）で収集された粒子におけるローダミンＢの質量（マイクログラム（μｇ）単位）と空気力学的粒度（マイクロメートル（μｍ）単位）との比を示す。
いくつかの実施形態において、基材２０からの組成物４０の放出は、電気機械励起を使用して達成され得る。多くのリン脂質の蒸発温度は約３８度～４２度の範囲内である。したがって、いくつかの実施形態では、基材２０の表面から組成物４０を蒸発させるための電流の流れの代わりに、または当該電流の流れとともに、動作および／または振動が使用されてもよい。動作および／または振動を使用することで、基材の温度が、担体化合物を蒸発させるのに十分に上昇されて、凝縮後にエアロゾル液滴を生成する。担体化合物の蒸発のための基材２０のそのような動作および／または振動を使用する一例には、振動を基材２０に伝達して、基材２０の温度を担体化合物の蒸発温度よりも高く上昇させつつ、同時に、蒸発した担体化合物の液滴を、その蒸発温度を超える温度に上昇させた後、空気中に分散させる圧電デバイスの使用が含まれる。このような蒸発した担体化合物の液滴は、室温で固化し、対象による治療用吸入に適したエアロゾルを形成する。本明細書の他の場所で論じた電熱加熱の代わりに動作および／または振動を使用することは、例えば圧電デバイスによる基材の加熱中の蒸発温度より大幅に（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％）高い温度に組成物４０がさらされるのを避けるために基材の温度をより正確に制御できるため、少なくともいくつかの場合には有利である。したがって、動作および／または振動の使用を介して、組成物４０は、電熱加熱を使用するよりも低い温度に有利に曝露され得る。これにより、温度安定性のより低い分子を含む治療薬のエアロゾルとしての投与が可能になるであろう。
本開示の主題の様々な詳細は、本開示の主題の範囲から逸脱することなく変更され得ることが理解されるであろう。さらに、以上の説明は例示のみを目的としたものであり、限定を目的とするものではない。
Claims (28)
- エアロゾル生成用の装置であって、
多孔質材料を有する基材であって、前記多孔質材料は、前記基材の全体に亘って分散された複数の細孔を有する基材と、
担体化合物と少なくとも１つの治療薬とを含み、前記基材の前記複数の細孔に埋め込まれている組成物と、を備え、
前記装置は、前記基材が前記担体化合物の蒸発温度以上に加熱されると、前記担体化合物が蒸発するように構成され、
前記担体化合物が蒸発すると、前記少なくとも１つの治療薬が前記組成物から放出され、
前記担体化合物は、該担体化合物が冷めると前記少なくとも１つの治療薬の周りに凝縮することで、前記少なくとも１つの治療薬と前記担体化合物とを含むエアロゾルが形成されるように構成されている、
装置。 - 前記基材の前記多孔質材料は、焼結金属および／または焼結金属合金を含み、任意選択的に、前記焼結金属および／または前記焼結金属合金は、ステンレス鋼、ニッケルクロム合金、タングステン、アルミニウム、および／またはチタンを含む、
請求項１に記載の装置。 - 前記基材は、第１の多孔度を有する第１の領域と、前記第１の多孔度とは異なる第２の多孔度を有する第２の領域とを備える、
請求項１または請求項２に記載の装置。 - 前記基材は、積層造形プロセスによって形成されたものである、
請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の装置。 - 前記基材の前記複数の細孔における内部空隙の総容積は、対象に投与するための前記少なくとも１つの治療薬の治療用量を含む前記組成物の体積以上である、
請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の装置。 - 前記基材は、ディスクまたはシリンダを備える、
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の装置。 - 前記基材に電気的に接続され、前記基材に電流を印加するように構成された電源を備える、
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の装置。 - 前記担体化合物の蒸発温度は、前記少なくとも１つの治療薬のそれぞれの蒸発温度よりも低い、
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の装置。 - 前記担体化合物の蒸発温度は、約５００度よりも低い、
請求項８に記載の装置。 - 前記担体化合物は、リン脂質またはレシチンを含む、
請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の装置。 - 前記少なくとも１つの治療薬は、小分子、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、ナノ粒子、ウイルスベクター、および／または非ウイルスベクターを含む、
請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の装置。 - 前記少なくとも１つの治療薬は、肺疾患または肺障害の治療のための治療薬を含み、場合により、任意選択的に、前記肺疾患または前記肺障害は、細菌感染症、ウイルス感染症、喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、肺動脈性高血圧症、特発性肺線維症、原発性毛様体ジスキネジア、および／または肺癌を含む、
請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の装置。 - 前記基材の前記複数の細孔に埋め込まれた前記組成物は、１つまたは複数の添加剤を含み、任意選択的に、前記１つまたは複数の添加剤は吸収促進剤を含む、
請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の装置。 - 請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの装置を備え、
前記少なくとも１つの治療薬を対象に肺送達するように構成されている、
定量吸入器。 - 齧歯類の鼻部専用の曝露チャンバであって、
請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの装置を備え、
齧歯類の対象への前記少なくとも１つの治療薬の肺送達用に構成されている、
曝露チャンバ。 - 前記少なくとも１つの装置と前記曝露チャンバとの間で流体連通するように配置されたエルトリエータを備える、
請求項１５に記載の曝露チャンバ。 - エアロゾルを生成する方法であって、
基材と組成物とを備えるエアロゾル生成用の装置を準備するステップであって、前記基材は、該基材の全体に亘って分散された複数の細孔を有する多孔質材料を備えるものであり、前記組成物は、担体化合物と少なくとも１つの治療薬とを含み、前記基材の前記複数の細孔に埋め込まれたものである、準備ステップと、
前記基材を前記担体化合物の蒸発温度まで加熱して、蒸発した前記担体化合物と前記少なくとも１つの治療薬とを生成し、前記蒸発した担体化合物の形成により前記基材の前記複数の細孔から前記少なくとも１つの治療薬を追い出す、加熱ステップと、
前記蒸発後、前記蒸発した担体化合物を冷却して、前記蒸発した担体化合物と前記少なくとも１つの治療薬とを凝縮させることで、前記少なくとも１つの治療薬と前記担体化合物とを含むエアロゾルを形成する、冷却ステップと、を備える、
方法。 - 前記基材の前記多孔質材料は、焼結金属および／または焼結金属合金を含み、任意選択的に、前記焼結金属および／または前記焼結金属合金は、ステンレス鋼、ニッケルクロム合金、タングステン、アルミニウム、および／またはチタンを含む、
請求項１７に記載の方法。 - 前記基材は、第１の多孔度を有する第１の領域と、前記第１の多孔度とは異なる第２の多孔度を有する第２の領域とを備える、
請求項１７または請求項１８に記載の方法。 - 前記装置を準備するステップは、積層造形プロセスによって前記基材を形成するステップを含む、
請求項１７から請求項１９のいずれか１項に記載の方法。 - 前記基材の前記複数の細孔における内部空隙の総容積は、対象に投与するための前記少なくとも１つの治療薬の治療用量を含む前記組成物の体積以上である、
請求項１７から請求項２０のいずれか１項に記載の方法。 - 前記装置を準備するステップは、
前記担体化合物と前記少なくとも１つの治療薬とを含む多量の溶液および／または懸濁液に前記基材を接触させるステップであって、前記溶液および／または前記懸濁液が、高蒸気圧溶媒と表面張力とを有することによって、任意選択的に毛細管現象を介して、前記基材の前記複数の細孔に流入するステップと、
前記組成物のみが前記基材の前記複数の細孔に埋め込まれたまま残るように、前記高蒸気圧溶媒を蒸発させるステップと、を含む、
請求項１７から請求項２１のいずれか１項に記載の方法。 - 前記担体化合物は、リン脂質またはレシチンを含む、
請求項１７から請求項２２のいずれか１項に記載の方法。 - 前記少なくとも１つの治療薬は、肺疾患または肺障害の治療のための治療薬を含む、
請求項１７から請求項２３のいずれか１項に記載の方法。 - 前記基材を加熱することは、前記基材を通る電流の流れによる前記基材の抵抗加熱を含む、
請求項１７から請求項２４のいずれか１項に記載の方法。 - 前記蒸発した担体化合物を冷却することは、前記蒸発した担体化合物を周囲空気に曝すことを含む、
請求項１７から請求項２５のいずれか１項に記載の方法。 - 少なくとも１つの治療薬を対象に投与する方法であって、
基材と組成物とを備えるエアロゾル生成用の装置を準備するステップであって、前記基材は、該基材の全体に亘って分散された複数の細孔を有する多孔質材料を備えるものであり、前記組成物は、担体化合物と少なくとも１つの治療薬とを含み、前記基材の前記複数の細孔に埋め込まれたものである、準備ステップと、
前記基材を前記担体化合物の蒸発温度まで加熱して、蒸発した前記担体化合物と前記少なくとも１つの治療薬とを生成し、前記蒸発した担体化合物の形成により前記基材の前記複数の細孔から前記少なくとも１つの治療薬を追い出す、加熱ステップと、
前記蒸発後、前記蒸発した担体化合物を冷却して、前記蒸発した担体化合物と前記少なくとも１つの治療薬とを凝縮させることで、前記少なくとも１つの治療薬と前記担体化合物とを含むエアロゾルを形成する、冷却ステップと、
前記対象による前記エアロゾルの吸入を介して前記エアロゾルを前記対象に提供する、投与ステップと、を備える、
方法。 - 前記装置は、定量吸入器内に設けられる、
請求項２７に記載の方法。
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