JP2024520495A - フェロトーシスを調節し、興奮毒性障害を処置するための化合物、組成物および方法 - Google Patents

フェロトーシスを調節し、興奮毒性障害を処置するための化合物、組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、特に、式（１）【化１】TIFF2024520495000180.tif31114の構造を有する化合物を提供する。また、薬学的に許容され得る担体と、本開示による１つ以上の化合物とを含む組成物も提供される。さらに、対象における興奮毒性障害の影響を処置または改善する方法、対象におけるフェロトーシスを調節する方法、細胞における活性酸素種（ＲＯＳ）を低減させる方法、神経変性疾患の影響を処置または改善する方法、放射線療法および／または免疫療法を受けている対象における副作用を緩和する方法、ならびに対象におけるフェロトーシスに関連付けられた感染症の影響を処置または改善する方法が提供される。

Description

関連出願
本願は、２０１８年１１月２７日に出願された米国仮特許出願番号第６２／７７１，８４１号の利益を主張する２０１９年１１月２７日に出願されたＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６３６４０の一部継続出願である２０２１年５月２５日に出願された米国特許出願番号第１７／３３０，３８６号の利益を主張し、これらの出願の内容全体を参照により本明細書に援用するものとする。
政府の資金提供
本開示は、アメリカ国立衛生研究所により授与された、助成金番号ＣＡ０９７０６１、ＣＡ２０９８９６およびＮＳ１０９４０７に基づく政府の支援を受けて行われた。政府は、本開示に関して一定の権利を有する。
本開示は、特に、構造：
Figure 2024520495000002
を有する化合物を提供する。
また、本開示の化合物を含有する医薬組成物、ならびにかかる化合物および組成物を使用する方法も提供される。
細胞死は、正常な発達、恒常性、および癌などの過剰増殖性疾患の予防に極めて重要である（非特許文献１；非特許文献２）。かつては、哺乳動物細胞におけるほとんどすべての制御された細胞死が、カスパーゼ依存性アポトーシスの活性化に起因すると考えられていた（非特許文献１；非特許文献２）。ごく最近では、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）およびアポトーシス誘導因子１（ＡＩＦ１）依存性パータナトス、カスパーゼ－１依存性パイロトーシスならびに受容体相互作用タンパク質キナーゼ１（ＲＩＰＫ１）依存性ネクロトーシスを含む特定の病態で活性化される幾つかの制御された非アポトーシス細胞死経路の発見によって、この見解が覆されつつある（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。他の発達過程または病理学的状況における細胞死を媒介する、非アポトーシス性胞死の追加の制御された形態はまだ発見されていない可能性が高いと考えられている。
低分子量ＧＴＰａｓｅのＲＡＳファミリー（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＫＲＡＳ）は、すべての癌の約３０％で変異している（非特許文献６）。したがって、ＲＡＳ変異腫瘍細胞に対して選択的に致死性を示す化合物を見出すことが最優先事項である。エラスチンおよびＲＳＬ３（ＲＳＬ３）と名付けられた、構造的に無関係な２つの低分子が以前に同定された。これらの分子は発癌性ＲＡＳ変異細胞株に対して選択的に致死性を示し、まとめてＲＡＳ選択的致死（ＲＳＬ）化合物と呼ばれた（非特許文献７；非特許文献８）。アフィニティー精製を使用して、電圧依存性アニオンチャネル２および３（ＶＤＡＣ２／３）がエラスチンの直接の標的として同定されたが（非特許文献９）、ＲＳＬ３は同定されなかった。ＳｈＲＮＡおよびｃＤＮＡの過剰発現研究により、ＶＤＡＣ２およびＶＤＡＣ３がエラスチン誘発死滅に必要であるが十分ではないことが示され（非特許文献９）、このプロセスには追加の未知の標的が必要であることを示唆している。
ＲＳＬによって活性化される細胞死の種類は謎に包まれている。ミトコンドリアのシトクロムｃ放出、カスパーゼ活性化およびクロマチン断片化などのアポトーシスの古典的な特徴は、ＲＳＬ処理細胞では観察されない（非特許文献７；非特許文献９；非特許文献８）。しかしながら、ＲＳＬ誘発死は、細胞内活性酸素種（ＲＯＳ）レベルの増加と関連付けられており、鉄キレート化または細胞内鉄取り込みの遺伝的阻害によって防止される（非特許文献９；非特許文献８）。様々なメカニズム的にユニークな致死化合物に関する最近の系統的研究では、鉄キレート化による細胞死の防止はまれな現象であり（非特許文献１０）、鉄依存性の致死メカニズムにアクセスできるトリガーがほとんどないことを示唆している。
Fuchs and Steller, 2011 Thompson, 1995 Bergsbaken et al., 2009 Christofferson and Yuan, 2010 Wang et al., 2009 Vigil et al., 2010 Dolma et al., 2003 Yang and Stockwell, 2008 Yagoda et al., 2007 Wolpaw et al., 2011
したがって、制御された細胞死の様々な経路の探索、ならびに制御された細胞死の発生を防止するための組成物および方法の必要性が存在する。本開示は、これらのニーズおよび他のニーズを満たすことを目的としている。
特定の理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、エラスチンなどのＲＳＬが、アポトーシス、ネクローシスおよび他のよく特徴付けられている種類の制御された細胞死とは異なる致死経路を活性化するという仮説を立てた。エラスチン誘発死には、形態学的、生化学的、遺伝的な特徴のユニークな集まりが関与していることが判明し、この表現型を説明するものとして「フェロトーシス」という名称が付けられるようになった。癌細胞におけるフェロトーシスのほか、生後ラット脳スライスにおけるグルタミン酸誘発細胞死も防止するフェロトーシスの低分子阻害剤が同定され、本明細書に開示されている。本発明者らは、多様な形態の鉄依存性非アポトーシス死の間には根本的な類似性があり、フェロトーシスを操作により、ＲＡＳ変異腫瘍細胞を選択的に破壊するため、または特定の酸化的条件に曝された神経細胞を保存するために利用できることを見出した。
したがって、本開示の一実施形態は、式（１）：
Figure 2024520495000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
による化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩であり、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000004
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000005
であることができない。
本開示の別の実施形態は、
Figure 2024520495000006
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示の別の実施形態は、
Figure 2024520495000007
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示の別の実施形態は、医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、式（１）：
Figure 2024520495000008
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
による１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩とを含み、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000009
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000010
であることができない。
本開示の更なる実施形態は、キットである。このキットは、本開示による化合物または医薬組成物を、それぞれ化合物または医薬組成物の使用説明書とともに含む。
本開示の別の実施形態は、障害の影響の処置または改善を必要とする対象において障害の影響を処置または改善する方法である。この方法は、治療有効量の式（１）：
Figure 2024520495000011
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
の構造を有する１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含み、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000012
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000013
であることができない。
本開示の追加の実施形態は、障害の影響の処置または改善を必要とする対象において障害の影響を処置または改善する方法である。この方法は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、式（１）：
Figure 2024520495000014
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
の構造を有する１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩とを含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含み、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000015
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000016
であることができない。
本開示の別の実施形態は、フェロトーシスの調節を必要とする対象においてフェロトーシスを調節する方法である。この方法は、有効量のフェロトーシス阻害剤を対象に投与することを含み、このフェロトーシス阻害剤は、式（１）：
Figure 2024520495000017
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
の構造を有する１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を含み、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000018
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000019
であることができない。
本開示の更なる実施形態は、細胞内の活性酸素種（ＲＯＳ）を低減させる方法である。この方法は、細胞をフェロトーシス調節剤と接触させることを含み、このフェロトーシス調節剤は、式（１）：
Figure 2024520495000020
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
の構造を有する１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を含み、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000021
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000022
であることができない。
本開示の追加の実施形態は、神経変性疾患の影響の処置または改善を必要とする対象において神経変性疾患の影響を処置または改善する方法である。この方法は、有効量の式（１）：
Figure 2024520495000023
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
の構造を有する１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含み、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000024
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000025
であることができない。
本開示の更なる実施形態は、式（２）：
Figure 2024520495000026
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、Ｃ１～６アルキル－二環、およびＣ３～１０炭化水素環からなる群より選択され、ここで、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、Ｃ１～６アルキル－二環、およびＣ３～１０炭化水素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されているか、または結合した窒素と一緒になって、環式構造または二環式構造を形成し、ここで、環式構造または二環式構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアルコールからなる群より選択され、ここで、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアルコールの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択されるか、またはＲ３と一緒になって環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、およびアルコキシからなる群より選択される］
による化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示のさらに別の実施形態は、式（３）：
Figure 2024520495000027
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルケニル、エステル、アミノ、およびアリールからなる群より選択され、ここで、アルケニル、エステル、アミノ、およびアリールの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されているか、または一緒になって環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって飽和または不飽和環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、原子無し、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびケトンからなる群より選択される］
による化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示の別の実施形態は、
Figure 2024520495000028
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示のさらに別の実施形態は、式（４）：
Figure 2024520495000029
［式中、
Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、Ｃ３～１２炭素環、およびポリインからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、Ｃ３～１２炭素環、およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、およびエーテルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、およびエーテルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されている］
の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示の別の実施形態は、医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、式（２）：
Figure 2024520495000030
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、Ｃ１～６アルキル－二環、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、Ｃ１～６アルキル－二環、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されているか、または結合した窒素と一緒になって、環式構造または二環式構造を形成し、ここで、環式構造または二環式構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアルコールからなる群より選択され、ここで、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアルコールの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択されるか、またはＲ３と一緒になって環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、およびアルコキシからなる群より選択される］
による１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩とを含む。
本開示の別の実施形態は、医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、式（３）：
Figure 2024520495000031
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルケニル、エステル、アミノ、およびアリールからなる群より選択され、ここで、アルケニル、エステル、アミノ、およびアリールの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されているか、または一緒になって環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって飽和または不飽和環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、原子無し、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびケトンからなる群より選択される］
による１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示の追加の実施形態は、神経変性疾患の影響の処置または改善を必要とする対象において神経変性疾患の影響を処置または改善する方法である。この方法は、有効量の
Figure 2024520495000032
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む。
本開示の追加の実施形態は、フェロトーシスの調節を必要とする対象においてフェロトーシスを調節する方法である。この方法は、有効量のフェロトーシス阻害剤を対象に投与することを含み、この阻害剤は、
Figure 2024520495000033
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を含む。
本開示の追加の実施形態は、細胞内の活性酸素種（ＲＯＳ）を低減させる方法である。この方法は、細胞をフェロトーシス調節剤と接触させることを含み、このフェロトーシス調節剤は、
Figure 2024520495000034
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を含む。
本開示の追加の実施形態は、神経変性疾患の影響の処置または改善を必要とする対象において神経変性疾患の影響を処置または改善する方法である。この方法は、有効量の
Figure 2024520495000035
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む。
本開示のさらに別の実施形態は、放射線療法および／または免疫療法を受けている対象における副作用を緩和する方法であって、有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物を対象に投与することを含む、方法である。
本開示の更なる実施形態は、対象におけるフェロトーシスに関連付けられた感染症の影響を処置または改善する方法であって、有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物を対象に投与することを含む、方法である。
本願ファイルは、カラーで実行された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を含むこの特許出願の写しは、請求および必要な手数料の支払いに応じて、国内官庁によって提供される。
フェロスタチン－１およびアナログの生物学的活性を示す図であり、Ｆｅｒ－１およびアナログによるＨＴ－１０８０細胞におけるエラスチン（１０μＭ、２４時間）誘発死の阻害に関する用量反応関係を示す。 フェロスタチン－１およびアナログの生物学的活性を示す図であり、Ｆｅｒ－１およびアナログによるＨＴ－１０８０細胞におけるＩＫＥまたはＲＳＬ３誘発死の阻害に関する用量反応関係を示す。 フェロスタチン－１およびアナログの生物学的活性を示す図であり、図１Ａおよび１Ｂに列挙した様々な化合物の構造を示す。 マウスにおけるＦｅｒ－１、ＣＦＩ－１０２およびＴＨ－２－９－１のミクロソーム安定性を示す図である。 血漿、脳、肝臓および腎臓におけるＣＦＩ－４０８２の代謝安定性を示す図である。 実施例４においてさらに試験された選択されたＦｅｒ－１アナログの構造を示す図である。 ３μＭ ＩＫＥおよび０．２μＭ ＲＳＬ３に対する２０μＭ～０μＭの濃度範囲でのＴＨ－２－９－１、ＴＨ－２－５、およびＦｅｒ－１の用量反応曲線を示す図である。 ３μＭ ＩＫＥおよび０．２μＭ ＲＳＬ３に対する１０μＭ～０μＭの濃度範囲でのＴＨ－２－９－１、ＴＨ－２－５、およびＦｅｒ－１の用量応答曲線を示す図である。 １０μＭ エラスチン、３μＭ ＩＫＥ、および０．２μＭ ＲＳＬ３に対する１μＭ～０μＭの濃度範囲でのＴＨ－２－９－１の用量反応曲線を示す図であり、アスタリスク（＊）は標準化された結果を示す。 １０μＭ エラスチン、３μＭ ＩＫＥ、および０．２μＭ ＲＳＬ３に対する１μＭ～０μＭの濃度範囲でのＴＨ－２－５、およびＦｅｒ－１の用量反応曲線を示す図であり、アスタリスク（＊）は標準化された結果を示す。 第２の実験セットからの、１０μＭ エラスチン、３μＭ ＩＫＥおよび０．２μＭ ＲＳＬ３に対する１μＭ～０μＭの濃度範囲でのＴＨ－２－９－１およびＴＨ－２－５の用量反応曲線を示す図である。 第２の実験セットからの、１０μＭ エラスチン、３μＭ ＩＫＥおよび０．２μＭ ＲＳＬ３に対する１μＭ～０μＭの濃度範囲でのＦｅｒ－１の用量反応曲線を示す図である。 ３μＭ ＩＫＥおよび０．２μＭ ＲＳＬ３に対する１０μＭ～０μＭの濃度範囲でのＣＦＩ－１０２およびＴＨ－２－３０の用量反応曲線を示す図である。 ３μＭ ＩＫＥおよび０．２μＭ ＲＳＬ３に対する２．５μＭ～０μＭの濃度範囲でのＣＦＩ－１０２およびＴＨ－２－３０の用量反応曲線を示す図である。 ３μＭ ＩＫＥおよび０．２μＭ ＲＳＬ３に対する５μＭ～０μＭの濃度範囲でのＣＦＩ－１０２およびＴＨ－２－３０の用量反応曲線を示す図であり、ＨＴ－１０８０細胞を５１時間インキュベートした。 ３μＭ ＩＫＥおよび０．２μＭ ＲＳＬ３に対する５μＭ～０μＭの濃度範囲でのＣＦＩ－１０２およびＴＨ－２－３０の用量反応曲線を示す図であり、ＨＴ－１０８０細胞を４９時間インキュベートした。 ３μＭ ＩＫＥおよび０．２μＭ ＲＳＬ３に対する５μＭ～０μＭの濃度範囲でのＴＨ－２－９－１およびＦｅｒ－１の用量反応曲線を示す図であり、ＨＴ－１０８０細胞を４９時間インキュベートした。 最適化アナログおよび対応する不活性アナログの構造を示す図である。 活性フェロスタチンＴＨ－２－３１（Ｎ＝３）の構造および代表的な用量反応曲線を示す図である。 活性フェロスタチンＴＨ－４－５５－２（Ｎ＝３）の構造および代表的な用量反応曲線を示す図である。 活性フェロスタチンＴＨ－４－６７（Ｎ＝３）の構造および代表的な用量反応曲線を示す図である。 不活性対照ＴＨ－４－５０－２（Ｎ＝３）の構造および用量反応曲線を示す図である。 不活性対照ＴＨ－４－４６－２（Ｎ＝３）の構造および用量反応曲線を示す図である。 不活性対照ＴＨ－４－５８－２（Ｎ＝３）の構造および用量反応曲線を示す図である。 活性アナログのミクロソーム安定性を示す図である（ｎ＝２ウェル／化合物／実験）。 別の活性アナログのミクロソーム安定性を示す図である（ｎ＝２ウェル／化合物／実験）。 さらに別の活性アナログのミクロソーム安定性を示す図である（ｎ＝２ウェル／化合物／実験）。 各最適化アナログの血漿安定性（マウス）曲線を示す図である（ｎ＝２ウェル／化合物／実験、Ｎ＝２）。 図１１Ｂ－１の続きを示す。 選択された最適化アナログの変異原性潜在力を、Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ Ａｍｅｓ試験を使用して評価したものを示す図である。 ＩＰ、ＩＶおよびＰＯを介して投与された３つの活性フェロスタチンの血漿中および脳内における薬物動態を示す図である。 図１３－１の続きを示す。 図１３－２の続きを示す。 各時点での各化合物のｌｏｇ１０（脳／血漿）値として計算されたＢＢＢ透過性を示す図である。 図１４－１の続きを示す。 経時的な各化合物の脳内濃度を示す図である。 図１５－１の続きを示す。 各最適化化合物の脳および血漿のＣｍａｘ／ＩＣ５０およびＲ．Ｏ．Ａ．を示す。 図１６－１の続きを示す。 図１６－２の続きを示す。 図１６－３の続きを示す。 図１６－４の続きを示す。 ３－ＮＰ誘発体重減少に及ぼす選択された最適化フェロスタチンアナログ処置の効果を示す図である。 ５日目（Ｂ）におけるオープンフィールド行動に及ぼす最適化フェロスタチンアナログ処置の効果を示す図である。 ２日目（Ｂ）におけるオープンフィールド行動に及ぼす最適化フェロスタチンアナログ処置の効果を示す図である。 ４日目（Ｂ）におけるオープンフィールド行動に及ぼす最適化フェロスタチンアナログ処置の効果を示す図である。 最適化フェロスタチンアナログが、症候のあるＲ６／２マウスにおいて忍容性が良好であることを示す図であり、１０週齢のＲ６／２マウスに、ビヒクルまたは第５世代アナログを２０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射または経口ガベージにより１ヶ月間投与し、ベースラインと比較した体重の変化を計算し、図１８Ａは、ＩＰ投与によるマウス生存率を示す。 最適化フェロスタチンアナログが、症候のあるＲ６／２マウスにおいて忍容性が良好であることを示す図であり、１０週齢のＲ６／２マウスに、ビヒクルまたは第５世代アナログを２０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射または経口ガベージにより１ヶ月間投与し、ベースラインと比較した体重の変化を計算し、図１８Ｂは、ＰＯ投与によるマウス生存率を示す。 最適化フェロスタチンアナログが、症候のあるＲ６／２マウスにおいて忍容性が良好であることを示す図であり、１０週齢のＲ６／２マウスに、ビヒクルまたは第５世代アナログを２０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射または経口ガベージにより１ヶ月間投与し、ベースラインと比較した体重の変化を計算し、図１８Ｃは、ＩＰ投与によるマウスの体重減少を示す。 最適化フェロスタチンアナログが、症候のあるＲ６／２マウスにおいて忍容性が良好であることを示す図であり、１０週齢のＲ６／２マウスに、ビヒクルまたは第５世代アナログを２０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射または経口ガベージにより１ヶ月間投与し、ベースラインと比較した体重の変化を計算し、図１８Ｄは、ＰＯ投与によるマウスの体重減少を示す。
本開示において、Ｆｅｒ－１の新規アナログが提供される。ある種のアナログが、改善されたミクロソーム安定性および溶解性を、フェロトーシスの良好な阻害効力を依然として維持しながら有する。したがって、本開示の１つの実施形態は、式（１）：
Figure 2024520495000036
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
による化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩であり、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000037
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000038
であることができない。
この実施形態の一態様では、化合物は、式（１ａ）：
Figure 2024520495000039
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
の構造、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を有し、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000040
であることができない。
この実施形態の一態様では、化合物は、式（１ｂ）：
Figure 2024520495000041
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
の構造、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
この実施形態の別の態様では、化合物は、式（１ｂ）：
Figure 2024520495000042
Figure 2024520495000043
Figure 2024520495000044
またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される。
好ましくは、化合物は、
Figure 2024520495000045
およびそれらの組み合わせ、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される。
より好ましくは、化合物は、
Figure 2024520495000046
またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示の別の実施形態は、
Figure 2024520495000047
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示の別の実施形態は、式（２）：
Figure 2024520495000048
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、Ｃ１～６アルキル－二環、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、Ｃ１～６アルキル－二環、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されているか、または結合した窒素と一緒になって、環式構造または二環式構造を形成し、ここで、環式構造または二環式構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアルコールからなる群より選択され、ここで、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアルコールの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択されるか、またはＲ３と一緒になって環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、およびアルコキシからなる群より選択される］
による化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を含む。
好ましくは、化合物は、
Figure 2024520495000049
またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される。
本開示の別の実施形態は、式（３）：
Figure 2024520495000050
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルケニル、エステル、アミノ、およびアリールからなる群より選択され、ここで、アルケニル、エステル、アミノ、およびアリールの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されているか、または一緒になって環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって飽和または不飽和環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、原子無し、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびケトンからなる群より選択される］
による化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩である。
この実施形態の一態様では、化合物は、式（３ａ）：
Figure 2024520495000051
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルケニル、エステル、アミノ、およびアリールからなる群より選択され、ここで、アルケニル、エステル、アミノ、およびアリールの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されているか、または一緒になって環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって飽和または不飽和環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、原子無し、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびケトンからなる群より選択される］
の構造、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
この実施形態の別の態様では、化合物は、
Figure 2024520495000052
またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される。
好ましくは、化合物は、
Figure 2024520495000053
またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される。
本開示のさらに別の実施形態は、式（４）：
Figure 2024520495000054
［式中、
Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、Ｃ３～１２炭素環、およびポリインからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、Ｃ３～１２炭素環、およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、およびエーテルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、およびエーテルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されている］
の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩である。
好ましくは、化合物は、
Figure 2024520495000055
またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される。
本開示の別の実施形態は、医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、式（１）：
Figure 2024520495000056
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
による１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩とを含み、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000057
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000058
であることができない。
本開示の別の実施形態は、医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、式（２）：
Figure 2024520495000059
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、Ｃ１～６アルキル－二環、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、Ｃ１～６アルキル－二環、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されているか、または結合した窒素と一緒になって、環式構造または二環式構造を形成し、ここで、環式構造または二環式構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアルコールからなる群より選択され、ここで、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアルコールの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択されるか、またはＲ３と一緒になって環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、およびアルコキシからなる群より選択される］
による１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩とを含む。
本開示の別の実施形態は、医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、式（３）：
Figure 2024520495000060
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルケニル、エステル、アミノ、およびアリールからなる群より選択され、ここで、アルケニル、エステル、アミノ、およびアリールの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されているか、または一緒になって環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって飽和または不飽和環構造を形成し、ここで、環構造は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、原子無し、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびケトンからなる群より選択される］
による１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩とを有する。
本開示の医薬組成物において使用される適切な好ましい化合物は、上記にも特定された特定の化合物を含む、式（１）、（１ａ）、（１ｂ）、（２）、（３）、（３ａ）および（４）において上記に開示されている。
本開示の更なる実施形態は、キットである。このキットは、本明細書に開示される化合物または医薬組成物を、それぞれ化合物または医薬組成物の使用説明書とともに含む。
キットはまた、本開示の各化合物（例えば、医薬組成物の形態であってもよい）のための適切な保存容器、例えば、アンプル、バイアル、チューブなどと、活性薬剤を対象に投与する際に使用するための他の試薬、例えば、緩衝液、平衡塩溶液などとを含み得る。本開示の化合物および／または医薬組成物ならびに他の試薬は、例えば、溶液または粉末の形態など、任意の好都合な形態でキット中に存在し得る。キットは、化合物および／または医薬組成物ならびに他の任意の試薬を収容するための１つ以上の仕切りを必要に応じて有する包装容器をさらに含み得る。
本開示の別の実施形態は、障害の影響の処置または改善を必要とする対象において障害の影響を処置または改善する方法である。この方法は、有効量の式（１）：
Figure 2024520495000061
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
の構造を有する１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含み、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000062
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000063
であることができない。
本明細書で使用される場合、「処置する（treat）」、「処置する（treating）」、「処置（treatment）」という用語およびそれらの文法的変形は、個々の対象を、その対象、例えば、患者において生理学的応答または結果を得ることが所望されるプロトコル、レジメン、プロセスまたは療法に供することを意味する。特に、本開示の方法および組成物は、疾患症候の発症を遅らせるか、疾患または症状の発生を遅延させるか、または疾患発症の進行を停止させるために使用され得る。しかながら、すべての処置対象が、特定の処置プロトコル、レジメン、プロセスまたは療法に反応を示すとは限らないため、処置することは、所望の生理学的応答または結果が、あらゆる対象または対象集団、例えば、患者集団において達成されることを必要としない。したがって、所与の対象または対象集団、例えば、患者集団は、処置に反応を示さないか、または不十分な応答を示す可能性がある。
本明細書で使用される場合、「改善する（ameliorate）」、「改善する（ameliorating）」という用語およびそれらの文法的変形は、対象における疾患の症候の重症度を減少させることを意味する。
本明細書で使用される場合、「対象」は哺乳動物であり、好ましくはヒトである。ヒトに加えて、本開示の範囲内の哺乳動物のカテゴリーには、例えば、農業動物、獣医動物、実験動物などが含まれる。農業動物の幾つかの例には、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギなどが含まれる。獣医動物の幾つかの例には、イヌ、ネコなどが含まれる。実験動物の幾つかの例には、霊長類、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなどが含まれる。
この方法において使用するのに適した好ましい化合物および医薬組成物は、式（１）、（１ａ）、（１ｂ）、（２）、（３）、（３ａ）および（４）において上記に開示されているとおりであり、上記に特定された特定の化合物を含む。
この実施形態の一態様では、障害は、脂質過酸化を伴う変性疾患である。本明細書で使用される場合、「脂質過酸化」とは、脂肪、油、ワックス、ステロール、トリグリセリドなどの酸化分解を意味する。脂質過酸化は、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流、心不全、アルツハイマー病、関節リウマチ、癌、および他の免疫疾患などの多くの変性疾患と関連性がある（Ramana et al., 2013）。
この実施形態の別の態様では、障害は、酸化的細胞死を伴う興奮毒性疾患である。本明細書で使用される場合、「興奮毒性疾患」とは、興奮性アミノ酸（グルタミン酸など）によって媒介される中枢ニューロンの死に関連する疾患を意味する。本開示の範囲内の興奮毒性障害には、酸化的細胞死を伴う疾患が含まれる。本明細書で使用される場合、「酸化的」細胞死とは、細胞内活性酸素種（ＲＯＳ）レベルの増加に関連付けられた細胞死を意味する。本開示において、「活性酸素種」とは、酸素を含有するフリーラジカルなどの化学的に反応性の分子を意味する。活性酸素の非限定的な例には、酸素イオンおよび過酸化物が含まれる。
本開示による障害の非限定的な例には、てんかん、腎疾患、脳卒中、心筋梗塞、Ｉ型糖尿病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳室周囲白質軟化症（ＰＶＬ）、および神経変性疾患が含まれる。本開示による神経変性疾患の非限定的な例には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、ハンチントン病、伝達性海綿状脳症、シャルコー・マリー・トゥース病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、および遺伝性痙性対麻痺が含まれる。
本実施形態の別の態様では、本方法はさらに、本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と一緒に、有効量の１つ以上の追加の治療薬、例えば５－ヒドロキシトリプトファン、アクチバーゼ、ＡＦＱ０５６（Novartis Corp.社、New York, NY）、アグラスタット、アルベンダゾール、α－リポ酸／Ｌ－アセチルカルニチン、アルテプラーゼ、アマンタジン（シンメトレル）、アムロジピン、アンクロッド、アポモルフィン（アポカイン）、アリモクロモル、アリクストラ、アルモダフィニル、アスコルビン酸、アスクリプチン、アスピリン、アテノロール、アボネックス、バクロフェン（リオレサール）、バンゼル、ベンズトロピン（コゲンチン）、ベタセロン、ＢＧＧ４９２（Novartis Corp.社、New York, NY）、ボツリヌストキシン、バファリン（登録商標）、カルバトロール（登録商標）、カルビドパ／レボドパ即時放出型（シネメット）、カルビドパ／レボドパ経口崩壊型（パルコパ）、カルビドパ／レボドパ／エンタカポン（スタレボ）、ＣＥＲＥ－１１０：ＮＧＦ（Ceregene社、San Diego, CA）のアデノ随伴ウイルス送達、セレブロリシン、ＣｉｎｎｏＶｅｘ、シタロプラム、シチコリン、クロバザム、クロナゼパム、クロピドグレル、クロザピン（クロザリル）、コエンザイムＱ、クレアチン、ダビガトラン、ダルテパリン、ダプソン、ダブネチド、デフェリプロン、デパケン（登録商標）、デパコートＥＲ（登録商標）、デパコート（登録商標）、デスモテプラーゼ、ジアスタット、ジアゼパム、ジゴキシン、ジランチン（登録商標）、ジメボン、ジピリダモール、ジバルプロエクス（デパコート）、ドネペジル（アリセプト）、ＥＧｂ７６１、エルデプリル、ＥＬＮＤ００２（Elan Pharmaceuticals社、Dublin, Ireland）、エナラプリル、エノキサパリン、エンタカポン（コムタン）、エポエチンアルファ、エプチフィバチド、エリスロポエチン、エスシタロプラム、エスリカルバゼピン酢酸塩、エスモロール、エトスクシミド、エチル－ＥＰＡ（ミラキシオン（商標））、エキセナチド、エクスタビア（Extavia）、エゾガビン、フェルバメート、フェルバトール（登録商標）、フィンゴリモド（ジレニア）、フルオキセチン（プロザック）、フォンダパリヌクス、フラグミン、フリシウム、ガバペンチン、ガビトリル（登録商標）、ガランタミン、グラチラマー（コパキソン）、ハロペリドール（ハルドール）、ヘパリン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、イデベノン、イノベロン（登録商標）、インスリン、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、イオフルパン１２３Ｉ（ＤＡＴＳＣＡＮ（登録商標））、ＩＰＸ０６６（Impax Laboratories Inc.社、Hayward, CA）、ＪＮＪ－２６４８９１１２（Johnson and Johnson社、New Brunswick, NJ）、ケプラ（登録商標）、クロノピン、ラコサミド、Ｌ－アルファグリセリルホスホリルコリン、ラミクタール（登録商標）、ラモトリギン、レベチラセタム、リラグルチド、リシノプリル、炭酸リチウム、ロプレッサー、ロラゼパム、ロサルタン、ロベノックス、Ｌｕ ＡＡ２４４９３、ルミナル、ＬＹ４５０１３９（Eli Lilly社、Indianapolis, Indiana）、リリカ、マシチニブ、メコバラミン、メマンチン、メチルプレドニゾロン、メトプロロール酒石酸塩、ミニトラン、ミノサイクリン、ミルタザピン、ミトキサントロン（ノバントロン）、マイソリン（登録商標）、ナタリズマブ（タイサブリ）、ニューロンチン（登録商標）、ナイアシンアミド、ニトロビッド、ニトロデュア、ニトログリセリン、ニトロリンガル、ニトロミスト、ニトロスタット、ニトロタイム（Nitro-Time）、ノルエピネフリン（ＮＯＲ）、カルバマゼピン、オクトレオチド、Ｏｎｆｉ（登録商標）、オクスカルバゼピン、オキシブチニン塩酸塩、ＰＦ－０４３６０３６５（Pfizer社、New York, NY）、フェノバルビタール、Ｐｈｅｙｔｅｋ（登録商標）、フェニトイン、ピクロゾタン、ピオグリタゾン、プラビックス、ポティガ、プラミペキソール（ミラペックス）、プラムリンタイド、プレドニゾン、プリミドン、プリニビル（Prinivil）、プロベネシド、プロプラノロール、ＰＲＸ－０００２３（EPIX Pharmaceuticals Inc.社）、ＰＸＴ３００３、キナクリン、ラメルテオン、ラサギリン（アジレクト）、レビフ、ＲｅｃｉＧｅｎ、レマセミド、レスベラトロール、レタバーゼ、レテプラーゼ、リルゾール（リルテック）、リバスチグミン（エクセロン）、ロピニロール（レキップ）、ロチゴチン（ニュープロ）、ルフィナミド、サブリル、サフィナミド（EMD Serono社、Rockland, MA）、サラジェン、サラフェム、セレギリン（ｌ－デプレニル、エルデプリル）、ＳＥＮ００１４１９６（Siena Biotech社、Siena, Italy）、セルトラリン（ゾロフト）、シンバスタチン、ニトロプルシン酸ナトリウム（ＮＰＳ）、フェニル酪酸ナトリウム、スタンバック頭痛薬、タクリン（コグネックス）、タモキシフェン、タウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、テグレトール（登録商標）、テネクテプラーゼ、テノーミン、テトラベナジン（Ｘｅｎａｚｉｎｅ）、ＴＨＲ－１８（Thrombotech Ltd.社）、チアガビン、チデグルシブ、チロフィバン、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、チザニジン（Ｚａｎａｆｌｅｘ）、ＴＮＫａｓｅ、トルカポン（Ｔａｓｍａｒ）、トルテロジン、トパマックス（登録商標）、トピラマート、トリヘキシフェニジル（旧アーテン）、トリレプタル（登録商標）、ウルソジオール、バルプロ酸、バルサルタン、バレニクリン（Pfizer社）、ビムパット、ビタミンＥ、ワルファリン、ザロンチン（登録商標）、ゼストリル、ゾネグラン（登録商標）、ゾニサミド、ザイディスセレギリンＨＣＬ口腔内崩壊錠（Ｚｅｌａｐａｒ）、およびそれらの組み合わせを対象に投与することを含む。
例えば、てんかんの影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、以下のうちの１つ以上とを投与され得る：アルベンダゾール、バンゼル、ＢＧＧ４９２（Novartis Corp.社、New York, NY）、カルバマゼピン、カルバトロール（登録商標）、クロバザム、クロナゼパム、デパケン（登録商標）、デパコート（登録商標）、デパコートＥＲ（登録商標）、ジアスタット、ジアゼパム、ジランチン（登録商標）、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバトール（登録商標）、フェルバメート、フリシウム、ガバペンチン、ガビトリル（登録商標）、イノベロン（登録商標）、ＪＮＪ－２６４８９１１２（Johnson and Johnson社、New Brunswick, NJ）、ケプラ（登録商標）、ケプラＸＲ（商標）、クロノピン、ラコサミド、ラミクタール（登録商標）、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、ルミナル、リリカ、マイソリン（登録商標）、メマンチン、ニューロンチン（登録商標）、Ｏｎｆｉ（登録商標）、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、Ｐｈｅｙｔｅｋ（登録商標）、フェニトイン、ポティガ、プリミドン、プロベネシド、ＰＲＸ－０００２３（EPIX Pharmaceuticals Inc社、Lexington, MA）、ルフィナミド、サブリル、テグレトール（登録商標）、テグレトールＸＲ（登録商標）、チアガビン、トパマックス（登録商標）、トピラマート、トリレプタル（登録商標）、バルプロ酸、ビムパット、ザロンチン（登録商標）、ゾネグラン（登録商標）、およびゾニサミド。
脳卒中の影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、以下のうちの１つ以上とを投与され得る：アスピリン、ジピリダモール、クロピドグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、ワルファリン、ダビガトラン、ヘパリン、ロベノックス、シチコリン、Ｌ－アルファグリセリルホスホリルコリン、セレブロリシン、エプチフィバチド、エスシタロプラム、テネクテプラーゼ、アルテプラーゼ、ミノサイクリン、エスモロール、ニトロプルシン酸ナトリウム（ＮＰＳ）、ノルエピネフリン（ＮＯＲ）、ダプソン、バルサルタン、シンバスタチン、ピクロゾタン、デスモテプラーゼ、ロサルタン、アムロジピン、アンクロッド、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、エポエチンアルファ（ＥＰＯ）、ガランタミン、ＴＨＲ－１８（Thrombotech Ltd.社、Ness Ziona, Israel）。
心筋梗塞の影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、以下のうちの１つ以上とを投与され得る：リシノプリル、アテノロール、プラビックス、メトプロロール酒石酸塩、ロベノックス、ロプレッサー、ゼストリル、テノーミン、プリンビル、アスピリン、アリクストラ、クロピドグレル、サラゲン、ニトログリセリン、メトプロロール酒石酸塩、ヘパリン、ニトロスタット、ニトロビッド、スタンバック頭痛薬、ニトログリセリン、アクチバーゼ、ニトロリンガル、ニトログリセリン、フォンダパリヌクス、ロプレッサー、ヘパリン、ニトログリセリンＴＬ、ニトロタイム、ニトロミスト、アスクリプチン、アルテプラーゼ、レタバーゼ、ＴＮＫａｓｅ、バファリン（登録商標）、ニトロデュア、ミニトラン、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、クロピドグレル、フラグミン、エノキサパリン、ダルテパリン、チロフィバン、およびアグラスタット。
Ｉ型糖尿病の影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、以下のうちの１つ以上とを投与され得る：インスリン、例えばレギュラーインスリン（ヒューマリンＲ、ノボリンＲ、その他）、インスリンイソフェン（ヒューマリンＮ、ノボリンＮ）、インスリンリスプロ（ヒューマログ）、インスリンアスパルト（ＮｏｖｏＬｏｇ）、インスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ）およびインスリンデテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ）、オクトレオチド、プラムリンチド、およびリラグルチド。
アルツハイマー病の影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、以下のうちの１つ以上とを投与され得る：ドネペジル（アリセプト）、リバスチグミン（エクセロン）、ガランタミン（ラザダイン）、タクリン（コグネックス）、メマンチン（ナメンダ）、ビタミンＥ、ＣＥＲＥ－１１０：ＮＧＦ（Ceregene社）のアデノ随伴ウイルス送達、ＬＹ４５０１３９（Eli Lilly社）、エキセナチド、バレニクリン（Pfizer社）、ＰＦ－０４３６０３６５（Pfizer社）、レスベラトロール、およびドネペジル（Eisai Korea社）。
パーキンソン病の影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、以下のうちの１つ以上とを投与され得る：カルビドパ／レボドパ即時放出剤（シネメット）、カルビドパ／レボドパ経口崩壊剤（パルコパ）、カルビドパ／レボドパ／エンタカポン（スタレボ）、ロピニロール（レキップ）、プラミペキソール（ミラペックス）、ロチゴチン（ニュープロ）、アポモルヒネ（アポカイン）、セレギリン（ｌ－デプレニル、エルデプリル）、ラサギリン（アジレクト）、ザイディスセレギリンＨＣＬ口腔内崩壊錠（Ｚｅｌａｐａｒ）、エンタカポン（コムタン）、トルカポン（Ｔａｓｍｅｒ）、アマンタジン（シンメトレル）、トリヘキシフェニジル（旧アーテン）、ベンズトロピン（コゲンチン）、ＩＰＸ０６６（Impax Laboratories Inc.社）、ラサギリン（Teva Neuroscience, Inc.社）、イオフルパン１２３Ｉ（ＤＡＴＳＣＡＮ（登録商標））、サフィナミド（EMD Serono社）、およびピオグリタゾン。
筋萎縮性側索硬化症の影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、以下のうちの１つ以上とを投与され得る：リルゾール（リルテック）、炭酸リチウム、アリモクロモル、クレアチン、タモキシフェン、メコバラミン、メマンチン（エビクサ）、およびタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）。
フリードライヒ運動失調症の影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、以下のうちの１つ以上とを投与され得る：イデベノン、コエンザイムＱ、５－ヒドロキシトリプトファン、プロプラノロール、エナラプリル、リシノプリル、ジゴキシン、エリスロポエチン、Ｌｕ ＡＡ２４４９３、デフェリプロン、バレニクリン、ＩＶＩＧ、ピオグリタゾン、およびＥＧｂ ７６１。
多発性硬化症の影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、以下のうちの１つ以上とを投与され得る：アボネックス、ベタセロン、エクスタビア、レビフ、グラチラマー（コパキソン）、フィンゴリモド（ジレニア）、ナタリズマブ（タイサブリ）、ミトキサントロン（ノバントロン）、バクロフェン（リオレサール）、チザニジン（ザナフレックス）、メチルプレドニゾロン、ＣｉｎｎｏＶｅｘ、ＲｅｃｉＧｅｎ、マシチニブ、プレドニゾン、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、およびＥＬＮＤ００２（Elan Pharmaceuticals社）。
ハンチントン病の影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、以下のうちの１つ以上とを投与され得る：テトラベナジン（ゼナジン）、ハロペリドール（ハルドール）、クロザピン（クロザリル）、クロナゼパム（クロノピン）、ジアゼパム（バリウム（Valium））、エスシタロプラム（レクサプロ）、フルオキセチン（プロザック、サラフェム）、セルトラリン（ゾロフト）、バルプロ酸（デパケン）、ジバルプロエクス（デパコート）、ラモトリジン（ラミクタール）、ジメボン、ＡＦＱ０５６（Novartis社）、エチル－ＥＰＡ（ミラキシオン（商標））、ＳＥＮ００１４１９６（Siena Biotech社）、フェニル酪酸ナトリウム、シタロプラム、ウルソジオール、ミノサイクリン、レマセミド、およびミルタザピン。
伝達性海綿状脳症の影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えばキナクリンとを投与され得る。
シャルコー・マリー・トゥース病を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、アスコルビン酸およびＰＸＴ３００３のうちの１つ以上とを投与され得る。
レビー小体型認知症を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、以下のうちの１つ以上とを投与され得る：アリセプト、ガランタミン、メマンチン、アルモダフィニル、ドネペジル、およびラメルテオン。
大脳皮質基底核変性症の影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、ダブネチドおよびコエンザイムＱ１０のうちの１つ以上とを投与され得る。
進行性核上性麻痺の影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、以下のうちの１つ以上とを投与され得る：チデグルシブ、ラサギリン、アルファ－リポ酸／Ｌ－アセチルカルニチン、リルゾール、ナイアシンアミド、およびリバスチグミン。
遺伝性痙性対麻痺の影響を処置または改善するために、対象は、有効量の本開示の１つ以上の化合物または医薬組成物と、例えば、以下のうちの１つ以上とを投与され得る：バクロフェン、チザニジン、塩化オキシブチニン、トルテロジン、およびボツリヌストキシン。
本開示において、１つ以上の化合物または医薬組成物は、医師によって最も適切であるとみなされるように、同じ組成物中で一緒に、別々の組成物中で同時に、または別々の組成物として異なる時間に、１つ以上の化合物または医薬組成物を必要とする対象に同時投与され得る。
本開示の追加の実施形態は、障害の影響の処置または改善を必要とする対象において障害の影響を処置または改善する方法である。この方法は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、式（１）：
Figure 2024520495000064
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
の構造を有する１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩とを含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含み、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000065
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000066
であることができない。
この方法において使用するのに適した好ましい医薬組成物は、式（１）、（１ａ）、（１ｂ）、（２）、（３）、（３ａ）および（４）において上記に開示されているとおりであり、上記に特定された特定の化合物を含む。この方法に従って処置され得る適切な好ましい対象は、上記に開示されているとおりである。この実施形態では、本方法は、脂質過酸化を伴う変性疾患および酸化的細胞死を伴う興奮毒性疾患を含む、上記で規定された疾患を処置するために使用され得る。
この実施形態の別の態様では、本方法はさらに、有効量の本明細書に開示される１つ以上の追加の治療剤を対象に同時投与することを含む。
本開示の別の実施形態は、フェロトーシスの調節を必要とする対象においてフェロトーシスを調節する方法である。この方法は、有効量のフェロトーシス阻害剤を対象に投与することを含み、このフェロトーシス阻害剤は、式（１）：
Figure 2024520495000067
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
の構造を有する１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含み、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000068
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000069
であることができない。
本明細書で使用される場合、「フェロトーシス」とは、鉄依存性の制御された細胞死を意味する。フェロトーシスは、鉄依存性の致死的な脂質活性酸素種の圧倒的な蓄積によって特徴付けられている（Dixon et al., 2012）。フェロトーシスは、アポトーシス、ネクローシス、およびオートファジーとは異なる。（同上）フェロトーシスのアッセイは、本明細書、例えば実施例のセクションに開示されているとおりである。
この方法において使用するのに適した好ましい化合物は、式（１）、（１ａ）、（１ｂ）、（２）、（３）、（３ａ）および（４）において上記に開示されているとおりであり、上記に特定された特定の化合物を含む。この実施形態では、本方法は、脂質過酸化を伴う変性疾患および酸化的細胞死を伴う興奮毒性疾患を含む、上記で規定された疾患を処置するために使用され得る。
この実施形態の別の態様では、本方法はさらに、有効量の本明細書に開示される１つ以上の追加の治療剤を対象に同時投与することを含む。
本開示の更なる実施形態は、細胞内の活性酸素種（ＲＯＳ）を低減させる方法である。この方法は、細胞を、式（１）：
Figure 2024520495000070
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
の構造を有する１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を含むフェロトーシス調節剤と接触させることを含み、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000071
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000072
であることができない。
本明細書で使用される場合、「調節する（modulate）」、「調節する（modulating）」、「調節剤（modulator）」という用語およびそれらの文法的変形は、フェロトーシスの発生を減少または低減させるなど、変化させることを意味する。この実施形態では、「接触させる」とは、化合物と、必要に応じて１つ以上の追加の治療剤とを、かかる調節を必要とする細胞に近接させることを意味する。これは、対象への薬物送達の従来技術を使用して、またはインビボの状況において、例えば、化合物と、必要に応じて他の治療剤とを、細胞が存在する培養培地に提供することによって達成され得る。
この方法において使用するのに適した好ましい化合物は、式（１）、（１ａ）、（１ｂ）、（２）、（３）、（３ａ）および（４）において上記に開示されているとおりであり、上記に特定された特定の化合物を含む。この実施形態では、活性酸素を低減させることは、本明細書に開示されるような障害を有する対象から得られた細胞において達成され得る。この実施形態の適切な好ましい対象は、上記に開示されているとおりである。
この実施形態の一態様では、細胞は哺乳動物細胞である。好ましくは、哺乳動物細胞は、ヒト、霊長類、農用動物、および家畜からなる群より選択される哺乳動物から得られる。より好ましくは、哺乳動物細胞はヒト癌細胞である。
この実施形態の別の態様では、本方法はさらに、細胞を、本明細書に開示されるような少なくとも１つの追加の治療剤と接触させることを含む。
本開示の追加の実施形態は、神経変性疾患の影響の処置を必要とする対象において神経変性疾患の影響を処置または改善する方法である。この方法は、有効量の式（１）：
Figure 2024520495000073
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、Ｃ１～６アルキル－アリール、Ｃ１～６アルキル－フェノリル、およびＣ３～１０炭素環の各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、またはエステルであり、ここで、オキサゾール、オキサジアゾール、アミド、エーテル、およびエステルの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ３～１２炭素環、またはポリインであり、ここで、Ｃ３～１２炭素環およびポリインの各々は、１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、およびハロからなる群より選択され、
Ｙは、－ＣＨまたはＮである］
の構造を有する１つ以上の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含み、
ただし、
Ｒ１およびＸがともにＨであり、Ｙが－ＣＨであり、Ｒ３が
Figure 2024520495000074
であるとき、Ｒ２は
Figure 2024520495000075
であることができない。
この方法において使用するのに適した好ましい化合物は、式（１）、（１ａ）、（１ｂ）、（２）、（３）、（３ａ）および（４）において上記に開示されているとおりであり、上記に特定された特定の化合物を含む。この実施態様では、本方法は、上記で規定された障害を処置するために使用され得る。
適切な好ましい対象は、本明細書に開示されているとおりである。この実施形態では、本方法は、上記で規定された神経変性障害を処置するために使用され得る。
この実施形態の一態様では、本方法はさらに、有効量の本明細書に開示される１つ以上の治療剤を対象に同時投与することを含む。
本開示の追加の実施形態は、
Figure 2024520495000076
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示の追加の実施形態は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、
Figure 2024520495000077
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩とを含む医薬組成物である。
本開示の追加の実施形態は、障害の影響の処置または改善を必要とする対象において障害の影響を処置または改善する方法であって、
Figure 2024520495000078
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する有効量の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、方法である。
本開示の追加の実施形態は、フェロトーシスの調節を必要とする対象においてフェロトーシスを調節する方法であって、有効量のフェロトーシス阻害剤を対象に投与することを含み、このフェロトーシス阻害剤は、
Figure 2024520495000079
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を含む、方法である。
本開示の追加の実施形態は、細胞内の活性酸素種（ＲＯＳ）を低減させる方法であって、細胞をフェロトーシス調節剤と接触させることを含み、このフェロトーシス調節剤は、
Figure 2024520495000080
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を含む、方法である。
本開示の追加の実施形態は、神経変性疾患の処置または改善を必要とする対象において神経変性疾患を処置または改善する方法であって、
Figure 2024520495000081
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する有効量の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、方法である。
本開示の別の実施形態は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、
Figure 2024520495000082
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩とを含む医薬組成物である。
本開示の別の実施形態は、障害の影響の処置または改善を必要とする患者における障害の影響を処置または改善する方法であって、
Figure 2024520495000083
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する有効量の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、方法である。
本開示の別の実施形態は、フェロトーシスの調節を必要とする対象においてフェロトーシスを調節する方法であって、有効量のフェロトーシス阻害剤を対象に投与することを含み、このフェロトーシス阻害剤は、
Figure 2024520495000084
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を含む、方法である。
本開示の別の実施形態は、細胞内の活性酸素種（ＲＯＳ）を低減させる方法であって、細胞をフェロトーシス調節剤と接触させることを含み、このフェロトーシス調節剤は、
Figure 2024520495000085
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を含む、方法である。
本開示の別の実施形態は、神経変性疾患の処置または改善を必要とする対象において神経変性疾患を処置または改善する方法であって、
Figure 2024520495000086
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する有効量の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、方法である。
本開示の追加の実施形態は、
Figure 2024520495000087
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示の追加の実施形態は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、
Figure 2024520495000088
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩とを含む医薬組成物である。
本開示の追加の実施形態は、障害の影響の処置または改善を必要とする患者における障害の影響を処置または改善する方法であって、
Figure 2024520495000089
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する有効量の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、方法である。
本開示の追加の実施形態は、フェロトーシスの調節を必要とする対象においてフェロトーシスを調節する方法であって、有効量のフェロトーシス阻害剤を対象に投与することを含み、このフェロトーシス阻害剤は、
Figure 2024520495000090
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を含む、方法である。
本開示の追加の実施形態は、細胞内の活性酸素種（ＲＯＳ）を低減させる方法であって、細胞をフェロトーシス調節剤と接触させることを含み、このフェロトーシス調節剤は、
Figure 2024520495000091
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を含む、方法である。
本開示の追加の実施形態は、神経変性疾患の処置または改善を必要とする対象において神経変性疾患を処置または改善する方法であって、
Figure 2024520495000092
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する有効量の化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、方法である。
本開示のさらに別の実施形態は、放射線療法および／または免疫療法を受けている対象における副作用を緩和する方法であって、有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物を対象に投与することを含む、方法である。
本明細書で使用される場合、「放射線療法」または「放射線療治療法」は、悪性細胞を制御または死滅させるために電離放射線を使用する療法を指す。放射線療法の一般的な副作用には、急性副作用（例えば吐き気、嘔吐、上皮表面の損傷、口、喉および胃のただれ、腸の不快感、腫れ、不妊症）、晩期副作用（例えば線維症、脱毛、乾燥、リンパ浮腫、心血管障害、認知機能低下、放射線腸症、放射線誘発性多発神経障害）、および累積的な副作用が含まれる、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「免疫療法」とは、免疫系を活性化または抑制することによって疾患を処置することを指す。免疫療法は、免疫応答を誘発または増幅する活性化免疫療法、または免疫応答を低減または抑制する抑制免疫療法に分類され得る。免疫療法の一般的な副作用には、皮膚の問題（例えば痛み、腫れ、ただれ、発赤、かゆみ、発疹）、インフルエンザ様症候（例えば発熱、悪寒、脱力感、めまい、吐き気または嘔吐、筋肉痛または関節痛、疲労感、頭痛、呼吸困難、低血圧または高血圧）、ならびにその他の症候、例えば体液の保持による腫脹および体重増加、動悸、副鼻腔うっ血、下痢、感染症、臓器の炎症などが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の更なる実施形態は、対象におけるフェロトーシスに関連付けられた感染症の影響を処置または改善する方法であって、有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物を対象に投与することを含む、方法である。幾つかの実施形態では、感染症は結核菌によって引き起こされる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」とは、本明細書で定義されるように薬学的に許容され得、所望の薬理学的活性を有する本開示の化合物の塩を意味する。かかる塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成された酸付加塩、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などで形成された酸付加塩が含まれる。薬学的に許容され得る塩には、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応できる場合に形成され得る塩基付加塩も含まれる。許容され得る無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが含まれる。有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどが含まれる。
本開示において、「有効量」または「治療有効量」の化合物または医薬組成物とは、対象に投与された場合に、本明細書に記載されるような有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な、かかる化合物または組成物の量のことである。有効な投与形態、投与様式、および投与量は、経験的に決定することができ、かかる決定を行うことは当業者の技術範囲内である。投与量は、投与経路、排出速度、処置の期間、投与される他の薬物の同一性、対象の年齢、大きさ、および種、ならびに例えば、医学および獣医学の技術分野において周知の同様の要因により変化することが、当業者には理解される。一般に、本開示による化合物または医薬組成物の適切な用量は、副作用を伴わないか、または最小限の副作用で所望の効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物または組成物の量である。本開示による化合物または医薬組成物の有効用量は、２回、３回、４回、５回、６回またはそれよりも多い副用量として投与することができ、１日を通して適切な間隔で別々に投与される。
本開示による化合物もしくは医薬組成物またはかかる化合物を含む組成物の投与量の適切な非限定的な例には、約１ｎｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを含む約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇが含まれる。本開示の化合物または医薬組成物の他の代表的な投与量には、約１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇが含まれる。
本開示の化合物または医薬組成物は、任意の所望かつ有効な方法で投与され得る：経口摂取のために、または眼への局所投与のための軟膏もしくは滴下剤として、または腹腔内、皮下、局所、皮内、吸入、肺内、直腸、膣、舌下、筋肉内、静脈内、動脈内、髄腔内、もしくはリンパ内などの任意の適切な方法での非経口もしくは他の投与のために。さらに、本開示の化合物または医薬組成物は、他の処置と併用して投与され得る。本開示の化合物または医薬組成物は、所望により、カプセル化されるか、または他の方法で胃分泌物もしくは他の分泌物から保護され得る。
本開示の医薬組成物は、薬学的に許容され得、１つ以上の薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、必要に応じて１つ以上の他の化合物、薬物、成分および／または材料とで混合された１つ以上の活性成分を含む。選択される投与経路にかかわらず、本開示の化合物／医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に許容され得る剤形に製剤化される。例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy (21stEdition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA.)を参照のこと。より一般的には、「薬学的に許容され得る」とは、一般的に安全で、毒性がなく、生物学的にもその他の点でも望ましくない組成物を調製するのに有用なものを意味し、獣医学的使用だけでなくヒトの薬学的使用にも同様に許容され得るものを含む。
薬学的に許容され得る担体および希釈剤は、当該技術分野において周知であり（例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy (21stEdition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA.)およびThe National Formulary (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.)を参照のこと）、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）、デンプン、セルロース製剤、リン酸カルシウム（例えば、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、およびリン酸水素カルシウム）、クエン酸ナトリウム、水、水溶液（例えば、生理食塩水、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、乳酸化リンゲル注射液）、アルコール類（例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびベンジルアルコール）、ポリオール類（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール）、有機エステル類（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物））、エラストマーマトリックス、リポソーム、ミクロスフェア、油（例えば、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、ゴマ、綿実、落花生）、ココアバター、ワックス（例えば、座薬ワックス）、パラフィン、シリコーン、タルク、シリシレート（silicylate）などを含む。本開示の組成物に使用される各薬学的に許容され得る担体または希釈剤は、製剤の他の成分と適合性があり、対象に有害ではないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。選択された剤形および意図された投与経路に適した担体または希釈剤は当該技術分野で周知であり、選択された剤形および投与方法に許容され得る担体または希釈剤は、当該技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。
本開示の医薬組成物は、必要に応じて、かかる組成物において一般的に使用される追加の成分および／または材料を含有し得る。これらの成分および材料は、当該技術分野において周知であり、（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、およびアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；（８）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウム；（１０）懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント；（１１）緩衝剤；（１２）医薬品添加剤、例えば乳糖、乳糖、ポリエチレングリコール、動植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、ココアバター、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、サリチル酸塩、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末；（１３）不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒；（１４）保存剤；（１５）界面活性剤；（１６）分散剤；（１７）放出制御剤または吸収遅延剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、生分解性ポリマー、リポソーム、マイクロスフェア、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、ワックス；（１８）不透明化剤；（１９）アジュバント；（２０）湿潤剤；（２１）乳化剤および懸濁化剤；（２２）、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；（２３）噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパン；（２４）酸化防止剤；（２５）製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする薬剤、例えば糖類および塩化ナトリウム；（２６）増粘剤；（２７）コーティング材料、例えばレシチン；および（２８）甘味剤、香味剤、着色剤、着香剤および保存剤を含む。かかる各成分または各材料は、製剤の他の成分と適合性があり、対象に害を与えないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。選択された剤形および意図された投与経路に適した成分および材料は、当該技術分野において周知であり、選択された剤形および投与方法に許容され得る成分および材料は、当該技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。
経口投与に適した化合物または医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、錠剤、散剤、顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、水中油型または油中水型液体エマルション、エリキシル剤またはシロップ剤、トローチ剤、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤の形態であり得る。これらの製剤は、当該技術分野で公知の方法、例えば、従来のパンコーティング、混合、造粒または凍結乾燥プロセスによって調製することができる。
経口投与用の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）は、例えば、活性成分を１つ以上の薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、必要に応じて１つ以上の充填剤、増量剤、結合剤、加湿剤、崩壊剤、溶液遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、および／または着色剤と混合することによって調製することができる。同様の種類の固体組成物は、適切な医薬品化学を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用することができる。錠剤は、圧縮または成形によって、必要に応じて１つ以上の付随成分を用いて作製することができる。圧縮錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適切なマシンで成形することによって作製することができる。錠剤、および他の固形剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、必要に応じて、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングで刻み目を入れるかまたは調製することができる。それらはまた、それらの中の活性成分を徐放または制御放出するように製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって滅菌することができる。これらの組成物はまた、必要に応じて不透明化剤を含有してもよく、消化管の特定の部分においてのみ、または優先的に、必要に応じて、遅延的に活性成分を放出するような組成物であってもよい。活性成分はまたマイクロカプセル化された形態とすることもできる。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容され得るエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される適切な不活性希釈剤を含むことができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、着香剤および保存剤などのアジュバントを含むことができる。懸濁液は懸濁化剤を含有することができる。
直腸または膣内投与のための組成物は、坐剤として提示することができる、坐剤は、１つ以上の活性成分を、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する１つ以上の適切な非刺激性担体と混合することによって調製することができる。膣内投与に適した組成物には、適切であることが当該技術分野で知られているような薬学的に許容され得る担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も含まれる。
局所または経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、滴下剤および吸入剤が含まれる。活性剤／化合物は、無菌条件下で適切な薬学的に許容され得る担体または希釈剤と混合することができる。軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、医薬品添加剤を含有していてもよい。粉末およびスプレーは、医薬品添加剤および噴射剤を含有していてもよい。
非経口投与に適した組成物は、１つ以上の薬剤／化合物を、１つ以上の薬学的に許容され得る滅菌等張性水溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に滅菌注射液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて含み、これらは適切な抗酸化剤、緩衝剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘化剤を含有し得る。適切な流動性は、例えば、コーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。これらの組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの適切なアジュバントを含有し得る。また、等張化剤を含むことが望ましい場合もある。さらに、吸収を遅延させる薬剤を含めることによって、注射可能な医薬形態の吸収の延長をもたらすことができる。
場合によっては、薬物（例えば、医薬製剤）の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性が不十分な結晶性または非晶質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。
活性剤／薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、その溶解速度は自体は、結晶サイズおよび結晶形態に依存する可能性がある。代替的に、非経口的に投与される薬剤／薬物の遅延吸収は、活性薬剤／薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成され得る。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー中に活性成分のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製することができる。活性成分とポリマーとの比率、および採用されるポリマーの性質に応じて、活性成分の放出速度を制御することができる。デポー注射可能な製剤は、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルションに薬剤を閉じ込めることによっても調製される。注射可能な材料は、例えば細菌保持フィルターを通した濾過によって滅菌することができる。
製剤は、単位用量または複数回用量の密封容器、例えばアンプルおよびバイアルに入れられ、使用直前に無菌液体担体または希釈剤、例えば注射用水を加えるだけで済む凍結乾燥状態で保存することができる。臨時の注射溶液および懸濁液は、上記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
前述の実施形態では、以下の定義が適用される。
「脂肪族」という用語は、本明細書で使用される場合、芳香族環を含まない炭素と水素とで構成される基を指す。したがって、脂肪族基には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびカルボシクリル基が含まれる。追加的に、別段の指示がない限り、「脂肪族」という用語は、「非置換脂肪族」および「置換脂肪族」の両方を含むことを意図しており、後者は、脂肪族基の１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する脂肪族部分を指す。かかる置換基には、例えば、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、カルボニル（例えばカルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、芳香族、またはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を含む、環構造を有しない飽和脂肪族基のラジカルを指す。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合はＣ１～Ｃ６、分枝鎖の場合はＣ３～Ｃ６）。他の実施形態では、「アルキル」は、１２個までの炭素原子、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１またはＣ１２を含み得る。かかる置換基には、安定性が禁止される場合を除き、後述するように脂肪族基について企図されるすべてのものが含まれる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指し、別段の指示がない限り、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことを意図しており、後者は、アルケニル基の１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を指す。かかる置換基には、安定性が禁止される場合を除き、後述するように脂肪族基で企図されるすべてのものが含まれる。例えば、１つ以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
さらに、別段の指示がない限り、本明細書、実施例および特許請求の範囲を通して使用される「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。実際、別段の指示がない限り、本明細書に記載されるすべての基は、置換および非置換の両方の選択肢を含むことを意図している。
「Ｃｘ～ｙ」という用語は、アルキルおよびシクロアルキルなどの化学部分と併用して使用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ～ｙアルキル」という用語は、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含む直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を含む置換または非置換の飽和炭化水素基を意味し、トリフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は３～８員環であり、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、環の少なくとも１つが芳香族である、隣接する２つの環に２つ以上の炭素が共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。
「アルキル－アリール」という用語は、少なくとも１個のアリール基で置換されたアルキル基を指す。
「アルキル－ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
「アルケニル－アリール」という用語は、少なくとも１個のアリール基で置換されたアルケニル基を指す。
「アルケニル－ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロアリール基で置換されたアルケニル基を指す。
「炭素環」、「カルボシクリル」、および「炭素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である非芳香族飽和または不飽和環を指す。好ましくは、炭素環は、３～１０個の原子、より好ましくは３～８個の原子、例えば６個の原子などの５～７個の原子を含む。「炭素環」という用語には、アダマンチル環系を含む、二環、三環および他の多環式環系も含まれる。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書において互換的に使用され、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「ヘテロアリール」という用語は、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは３～８員環、より好ましくは５～７員環、さらに好ましくは５～６員環を含み、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」という用語はまた、環の少なくとも１つがヘテロ芳香族である、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが含まれる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄であり、より好ましくは、窒素および酸素である。
「ケトン」という用語は、構造ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’を有する有機化合物を意味し、式中、ＲもＲ’も水素原子であることはできない。
「エーテル」という用語は、構造Ｒ－Ｏ－Ｒ’を有する有機化合物を意味し、式中、ＲもＲ’も水素原子であることはできない。
「エステル」という用語は、構造ＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’を有する有機化合物を意味し、式中、ＲもＲ’も水素原子であることはできない。
「ポリイン」という用語は、交互に単結合および三重結合を有する有機化合物、すなわち、一連の連続したアルキン、（－Ｃ≡Ｃ－）ｎを意味し、ｎは１よりも大きい。
「置換された」という用語は、骨格の１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」には、かかる置換が、置換原子および置換基の許容される原子価に従っていることと、その置換が、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことが企図される。広い態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり、同じであっても異なっていてもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす水素置換基および／または本明細書に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を有していてもよい。置換基には、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えばカルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオアセテート、チオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。炭化水素鎖上で置換された部分は、適切であればそれ自体置換され得ることが当業者には理解されるであろう。
先に述べたように、「非置換」と特に明記しない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換された変形体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、暗黙のうちに、置換および非置換の変形体の両方を含む。
本明細書で使用される場合、「オキサジアゾール」という用語は、以下の構造：
Figure 2024520495000093
を含む任意の化合物または化学基を意味する。
本明細書で使用される場合、「オキサゾール」という用語は、以下の構造：
Figure 2024520495000094
を含む化合物または化学基を意味する。
本明細書で使用される場合、「トリアゾール」という用語は、以下の構造：
Figure 2024520495000095
を含む任意の化合物または化学基を意味する。
本明細書における化合物の開示は、その化合物のすべての立体異性体を包含することが理解される。本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、同じ結合で結合された同じ原子で構成されるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。この三次元構造は立体配置と呼ばれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を指す。「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。本明細「エナンチオマー濃縮」という用語は、本明細書で使用される場合、一方のエナンチオマーの量が他方のエナンチオマーに比べて増加することを指す。
本開示の化合物がキラル中心を有する限りにおいて、それらは光学活性体およびラセミ体で存在し、単離され得ることが理解される。一部の化合物は多形を示すことがある。本開示は、本明細書に記載される有用な特性を有する、本開示の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー体、多形体、もしくは立体異性体、またはそれらの混合物を包含し、光学活性体を調製する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分離、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による）は当該技術分野で周知であることを理解されたい。
光学活性材料を得る方法の例は当該技術分野で知られており、少なくとも以下のものが含まれる：
ｉ）結晶の物理的分離－－個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手作業で分離する技術。この技術は、別々のエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち、材料がコングロメレートであり、結晶が視覚的に区別できる場合に使用することができる；
ｉｉ）同時結晶化－－個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶化させる技術で、後者が固体状態でコングロメレートである場合にのみ可能である；
ｉｉｉ）酵素的分割－－エナンチオマーと酵素との反応速度が異なることを利用して、ラセミ体を部分的または完全に分離する技術；
ｉｖ）酵素的不斉合成－－合成の少なくとも１つのステップが酵素反応を使用して、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋な、または濃縮された合成前駆体を得る合成技術；
ｖ）化学的不斉合成－－所望のエナンチオマーが、生成物に不斉（すなわち、キラリティー）を生じる条件下でアキラル前駆体から合成される合成技術であり、これは、本明細書でより詳細に開示されるようなキラル触媒またはキラル補助剤を使用して達成され得る；
ｖｉ）ジアステレオマー分離－－ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。得られたジアステレオマーは、クロマトグラフィーまたは結晶化によって、より明確な構造上の違いによって分離され、後にキラル補助剤を除去して目的のエナンチオマーが得られる；
ｖｉｉ）一次および二次不斉変換－－ラセミ体からのジアステレオマーが平衡化し、溶液中で所望のエナンチオマーからのジアステレオマーが優勢になるか、または所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱し、最終的に原則として、すべての材料が所望のエナンチオマーからの結晶性ジアステレオマーに変換される技術。次いで、目的のエナンチオマーがジアステレオマーから放出される；
ｖｉｉｉ）速度論的分離－－この技術は、速度論的条件下で、キラルな非ラセミ試薬または触媒とエナンチオマーの反応速度が不均等であることを利用して、ラセミ体の部分的もしくは完全な分割（または部分的に分割された化合物の更なる分割）を達成することを指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成－－所望のエナンチオマーが非キラルな出発材料から得られ、合成の過程で立体化学的完全性が損なわれないか、最小限しか損なわれない合成技術；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー－－ラセミ体のエナンチオマーが、固定相との相互作用の違いによって液体移動相中で分離される技術。固定相はキラル材料で作られるか、または移動相に追加のキラル材料を含めて異なる相互作用を引き起こすことができる；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー－－ラセミ体を揮発させ、固定された非ラセミ体キラル吸着相を含むカラムを用いて、気体移動相中で異なる相互作用を利用してエナンチオマーを分離する技術；
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出－－特定のキラル溶媒にエナンチオマーが優先的に溶解することにより、エナンチオマーを分離する技術；
ｘｉｉｉ）キラル膜を介した輸送－－ラセミ体を薄い膜バリアに接触させる技術。バリアは通常、２つの混和性流体（一方はラセミ体を含む）を分離し、濃度差または圧力差などの駆動力によって、膜バリアを横切る優先的な輸送が引き起こされる。分離は、ラセミ体の１つのエナンチオマーのみを通過させる膜の非ラセミキラルな性質の結果として起こる。
立体異性体はまた、塩基またはその塩の分別結晶化、またはＬＣもしくはフラッシュクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー技術を含む、当業者に公知の通常の技術によって分離され得る。“J. Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に記載されているような、当該技術分野で周知の技術および手順を使用して、（＋）エナンチオマーを（－）エナンチオマーから分離することができる。例えば、エタノール／アセトニトリルなどの適切な有機溶媒およびＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤパッキング、２０μｍを用いたキラルクロマトグラフィーもまた、エナンチオマーの分離を効果的に行うために利用することができる。
以下の実施例は、本開示の方法をさらに説明するために提供される。これらの実施例は例示に過ぎず、本開示の範囲をいかなる形でも限定することを意図するものではない。
フェロスタチン－１およびそのアナログに適用される詳細な実験手順は、２０１４年１２月１日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６７９７７号に先に記載されており、その全体を参照により本明細書に援用するものとする。
実施例１
フェロスタチン－１アナログの合成
化学物質
溶媒、無機塩および有機試薬は、Sigma社およびFisher社などの市販の供給元から購入し、特に断りのない限り、さらに精製することなく使用した。エラスチンを最終濃度７３．１ｍＭになるまでＤＭＳＯに溶解し、アリコートに分けて－２０℃で保存した。
クロマトグラフィー
分析用薄層クロマトグラフィーには、２５４ｎｍの蛍光指示薬を含むMerck社製のプレコートされた０．２５ｍｍシリカプレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、Silicycle社の２３０～４００メッシュシリカ（ＳｉｌｉａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｐ６０）で行った。
分光法
１Ｈ、１３Ｃ、および１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光計で得た。ＨＲＭＳスペクトルは、二重収束セクター型質量分析計ＨＸ－１１０Ａで取得した。メーカー日本電子株式会社（東京、日本）（分解能１０，０００、加速電圧１０ＫＶ、イオン化法；ＦＡＢ（高速原子衝撃法）でＸｅ ３Ｋｖエネルギーを使用。使用マトリックス、ＮＢＡ（ｍ－ニトロベンジルアルコール））。
一般的手順Ａ（エステル化）
代表的な例は、４－クロロ－３－ニトロ安息香酸とｔｅｒｔ－ブタノールとのエステル化である。４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２．４６０７ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ、０．４当量）およびｔｅｒｔ－ブタノール（２４ｍＬ、２５０．９４ｍｍｏｌ、５．１当量）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解した４－クロロ－３－ニトロ安息香酸（１０．００４２ｇ、４９．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で加えた。Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１３．７８５３ｇ、６６．８１ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃で溶液に加えた。反応混合物を室温まで温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。白色沈殿物を濾別し、溶液をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル勾配最大４０％）によって精製した。
一般的手順Ｂ（芳香族求核置換）
代表的な例は、４－クロロ－３－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルと１－アドマンチルアミンとの芳香族求核置換である。炭酸カリウム（２．１５７０ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ、１．９当量）を、ＤＭＳＯ（１３ｍＬ）に溶解した４－クロロ－３－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０７８４ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。ＤＭＳＯ（１３ｍＬ）に溶解した１－アダマンチルアミン（１．４２７３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル勾配最大４０％）によって精製した。
一般的手順Ｃ（水素化）
代表的な例は、４－（１－アダマンチルアミノ）－３－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの水素化である。木炭担持Ｐｄ（ＯＨ）２（０．５０４８ｇ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した４－（１－アダマンチルアミノ）－３－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００７９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。黒色固体を濾別し、溶液をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール勾配）によって精製した。
一般的手順Ｄ（イミン形成）
代表的な例は、４－（１－アダマンチルアミノ）－３－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルとピリミジン－５－カルボキサアルデヒドのイミン形成反応である。ピリミジン－５－カルボキサアルデヒド（０．５６５３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、２．９当量）およびＭｇＳＯ４（０．７８５０ｇ）を、ジクロロメタン（１２２ｍＬ）に溶解した４－（１－アダマンチルアミノ）－３－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６０９７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素で１回パージし、窒素雰囲気下、室温で二晩撹拌した。溶液をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル勾配）によって精製した。
一般的手順Ｅ（酸化イミン形成）
代表的な例は、４－（１－アダマンチルアミノ）－３－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルとピリミジン－５－カルボキサアルデヒドとの酸化イミン形成反応である。ピリミジン－５－カルボキサアルデヒド（０．０４１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（６ｍＬ）に溶解した４－（１－アダマンチルアミノ）－３－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１００８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。ジオキサン（１０μＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを室温で溶液に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。溶液をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール勾配）によって精製した。
一般的手順Ｆ（還元的アミノ化）
代表的な例は、３－（１－アダマンチルアミノ）－４－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルとシクロヘキサノンとの還元的アミノ化反応である。シクロヘキサノン（０．５ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ、６．８当量）を、１，２－ジクロロエタン（２４ｍＬ）に溶解した３－（１－アダマンチルアミノ）－４－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４１６ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温で滴加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８９１３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、５．９６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（５０μＬ、０．８７４ｍｍｏｌ、１．２４当量）を室温で溶液に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶液をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル勾配）によって精製した。
ミクロソームおよび血漿安定フェロスタチンアナログの設計および合成
式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物を得るための一般的な経路は、３段階の合成に従う（下記参照）。市販の４－クロロ－３－ニトロ安息香酸エチルとシクロヘキシルアミンとのＳＮＡｒ反応、その後のニトロ基の触媒的水素化分解により、所望のフェロスタチン誘導体が得られた。後者のアニリンは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、アリールアルデヒドで還元的アミノ化するか、ヒューニッヒ塩基の存在下、アリールアルキルハライドで直接アルキル化して反応させた。
Figure 2024520495000096
フェロスタチン－１：Ｒ１＝ＣＯ２Ｅｔ；Ｒ２＝シクロヘキシル；Ｒ３＝Ｈ
還元的アミノ化：Ｒ４＝アルキル、アリール；Ｒ５＝Ｈ
アルキル化：Ｒ４＝Ｒ５＝アルキルまたは
Ｒ４＝塩化アシル、アルキルクロロホルメート；Ｒ５＝Ｈ
一般的なスキーム：フェロスタチン－１およびそのアナログの一般的合成スキーム
実験データは、フェロスタチンアナログのベンジル位置がミクロソームにおける代謝不安定性の部位であり、血漿エステラーゼの標的としてエステル基を指摘した。したがって、アナログ合成は、インビトロでのミクロソームと血漿の安定性を改善すること、そして疾患モデル動物に使用するためにインビボでの特性を改善したアナログを生成することを最終目標として、これらの位置の修飾に焦点を当てた。Schrodinger Suite社製Ｐ４５０＿ＳＯＭプログラムを使用したＦｅｒ－１アナログのＰ４５０安定性のインシリコ評価は、肝ミクロソームを用いた実験結果との一致を示したため、このコンピュータープログラムは、代謝を阻害することが知られている修飾に基づいて提案されたアナログの化合物合成と試験の優先順位付けの指針として使用されている。
特定の部位での代謝を阻害する最も有用な方法の１つは、立体的なシールド－－シトクロムＰ４５０によるその部位の酸化を妨げる嵩高い基－－を使用することである。酸化のベンジル部位に嵩高いブロック基を組み込んだＦｅｒ－１アナログの効率的な合成法をスキーム１に示す。
Figure 2024520495000097
スキーム１：立体遮蔽アミン置換基を有するＦｅｒ－１アナログの合成
市販の３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸を、ベンジル位に所望の嵩高い置換基を有するベンジルアミンで処理すると、ＳＮＡｒ反応によってフッ化物が置換され、対応するアミノニトロ化合物が得られる（Saitoh, et al., 2009）。広範囲のベンジルアミンが市販されている。シトクロムＰ４５０は酸化においてエナンチオ選択的であることが知られているため、エナンチオマー的に純粋なアミンは重要である。ベンジル的に二置換されたアミンは立体遮蔽の量を増やし、アキラルであるという利点がある。２，６－ジメチルベンジルアミンは、ベンジル位を遮蔽する別のモードを示している。
スキーム１に示した合成経路は、Ｐ４５０と反応するベンジル位を持たないため、代謝に対してより耐性がある可能性のある他の置換アミンアナログを探索することもできる。したがって、アニリン、シクロヘキシルアミン、およびアダマントアミンを出発材料として使用して、対応するアナログを得ることができる。
ｔ－ブチルエステルは、血漿エステラーゼに対して耐性である；しかしながら、この基は酸不安定性である可能性があり、経口投与時の胃内の酸性条件に対して耐性でない可能性がある。生物学的等価体、つまり、置換される官能基と生物学的に等価な機能が、代謝に対する耐性などの特性が改善された活性アナログを生成するために一般的に使用される（Hamada, et al., 2012）。多くのエステル型生物学的等価体が文献に報告されており、Ｆｅｒ－１のアナログに組み込むことができる。スキーム２の合成ルートに示すように、３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸の酸基またはエステル基は、オキサゾール（Wu, et al., 2004）、オキサジアゾール（Pipik, et al., 2004）、トリアゾール（Passaniti, et al., 2002）、またはケトン（Genna, et al., 2011）などのエステル型生物学的等価体に容易に変換できる。次いで、これらの中間体をスキーム１で概説した合成経路で使用して、エステラーゼ耐性のあるエステル型生物学的等価体を持つ所望のＦｅｒ－１アナログを生成することができる。
Figure 2024520495000098
スキーム２：エステル生物学的等価体を含むＦｅｒ－１アナログの合成
代表的なＦｅｒ－１アナログの合成経路を以下に示す：
Figure 2024520495000099
スキーム３：ＣＦＩ－４０７８およびＣＦＩ－４０８２の合成
Figure 2024520495000100
スキーム４：ＣＦＩ－４０６６およびＣＦＩ－４０８３の合成
Figure 2024520495000101
スキーム５：ＣＦＩ－４０５１の合成
Figure 2024520495000102
スキーム６：ＣＦＩ－４０８１の合成
Figure 2024520495000103
スキーム７：ＣＦＩ－Ｍ１８の合成
Figure 2024520495000104
スキーム８：ＣＦＩ－Ｍ４０の合成
Figure 2024520495000105
スキーム９：ＣＦＩ－Ｌ０３２、ＣＦＩ－Ａ３、ＣＦＩ－Ａ４、ＣＦＩ－Ａ７８、ＣＦＩ－Ａ８、ＣＦＩ－Ａ９およびＣＦＩ－Ａ１１の合成
Figure 2024520495000106
スキーム１０：ＣＦＩ－Ｌ０４７の合成
Figure 2024520495000107
スキーム１１：ＣＦＩ－Ｌ０３４の合成
Figure 2024520495000108
スキーム１２：ＣＦＩ－Ｍ８２の合成
Figure 2024520495000109
スキーム１３：ＣＦＩ－４０４９の合成
Figure 2024520495000110
スキーム１４：ＣＦＩ－４０５９の合成
Figure 2024520495000111
スキーム１５：化合物３および化合物４の合成
Figure 2024520495000112
スキーム１６：ＴＨ－２－９－１の合成
Figure 2024520495000113
スキーム１７：ＣＦＩ－１０２およびＴＨ－２－３０の合成
Figure 2024520495000114
スキーム１８：ＴＨ－１－４５－１、ＴＨ－１－４５－２、ＴＨ－１－４５－３、ＴＨ－１－５３－２、ＴＨ－１－５３－３、ＹＺ０９９６およびＹＺ０９９７の合成
Figure 2024520495000115
スキーム１９：ＣＦＩ－１０１、ＹＺ１１１３、ＹＺ１１１７およびＹＺ１１１８の合成
Figure 2024520495000116
スキーム２０：ＹＺ１１０８およびＹＺ１１０９の合成
Figure 2024520495000117
スキーム２１：ＴＨ－２－５の合成
実施例２
フェロスタチン－１アナログの生物学的活性
すべてのアナログを、細胞においてエラスチン誘発性フェロトーシスを阻害する能力についてインビトロで試験する。ＩＣ５０が５０ｎＭ未満のものは、マウス肝ミクロソームおよび血漿における代謝安定性について試験する。これらのアッセイでＴ１／２が３０分を超えるものは、マウスで薬物動態解析を行う。インビトロＰＫパラメーターが最も良好なアナログは、ＨＤマウスモデルで試験する（下記参照）。
Ｆｅｒ－１アナログのレスキュー活性（Dixon, et al., 2012）
ＨＴ－１０８０細胞は、１０％ウシ胎児血清、１％補充非必須アミノ酸および１％ペニシリン／ストレプトマイシン混合物（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＤＭＥＭ中で培養し、組織培養インキュベーター内で３７℃、５％ＣＯ２の加湿環境で維持する。ＢｉｏＭｅｋ ＦＸリキッドハンドリングロボット（Beckman Coulter社）を使用して、３８４ウェルプレート（Corning社）に１ウェル当たり１，０００個のＨＴ－１０８０細胞を播種する。翌日、培地を、１０μＭのエラスチンを含有する３６μＬの培地と、ＤＭＳＯ、Ｆｅｒ－１（ポジティブコントロール）またはＦｅｒ－１アナログの希釈系列（事前に調製）を含む４μＬの培地と交換する。２４時間後、１０μＬのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（Invitrogen社）細胞生存率溶液を最終濃度１０％になるまで増殖培地に加える。細胞をさらに６時間インキュベートし、次いで、Ｖｉｃｔｏｒ３プレートリーダー（PerkinElmer社）（ｅｘ／ｅｍ ５３０／５９０）を使用してＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅの蛍光強度を記録する。すべての実験を少なくとも２回行い、各組み合わせのバックグラウンド（細胞なし）を差し引いたＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ値を反復間で平均した。エラスチン（１０μＭ）をＩＫＥ（３μＭ）またはＲＳＬ３（０．２μＭ）に置き換えて、同じ手順を繰り返した。これらのデータから、Ｐｒｉｓｍ ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して、シグモイド用量反応生存率曲線（エラスチンについては図１Ａ、ＩＫＥおよびＲＳＬ３については図１Ｂ）およびＥＣ５０値（表１）を計算する。
血漿および代謝安定性
各化合物（１μＭ）をマウス血漿とともに、３７℃で４時間、１００回転／分で振盪しながらインキュベートする。バッファーチャンバーおよび血漿チャンバー中の化合物の濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して決定される。各化合物の代謝は、固有反応性分析（ハメット則）と２Ｃ９、２Ｄ６、３Ａ４に対する誘導適合ドッキングを組み合わせたＳｉｔｅｓ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（Schrodinger Suite社）を使用して予測される。このアプローチは、既知の代謝部位の９０％を同定し、偽陽性率は１７％である。マウス肝ミクロソームにおける各化合物のインビトロ代謝安定性が決定される。プールされたマウス肝ミクロソームを調製し、必要になるまで－８０℃で保存する。肝ミクロソームにおける化合物の安定性は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を使用して、０分、１５分、３０分、４５分および６０分で２連で測定される。
マウスにおける化合物の薬物動態評価
化合物のＰＫプロファイルを評価するために、各化合物のＩＶ、ＩＰ、およびＰＯ投与をＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｗｔマウスに使用する。マウスは１０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与し、ネンブタールおよびＣＯ２安楽死を使用して犠牲にする。２週間環境に馴化させた６週齢のマウス（Charles River社）を使用する。すべての動物は１日２回、罹病率、死亡率、傷害、餌と水の有無について観察される。健康状態の悪い動物は安楽死させる。各時点（０、３０分、２、４、８、２４時間）で心臓穿刺により血液サンプルを採取する。さらに脳を採取し、ＬＣＯ２Ｎ ＭＳ／ＭＳを使用して各時点での化合物濃度を測定する。各投与経路について、Ｔ１／２、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、クリアランス、Ｖｄおよび％Ｆなどの標準的なＰＫパラメーターが計算される。
フェロスタチン－１およびそのアナログの特性を表１に要約した。ＣＦＩ－Ａ８、ＣＦＩ－Ａ９、ＣＦＩ－Ａ１１、ＣＦＩ－Ｌ０３２、ＣＦＩ－Ｌ０３４、ＣＦＩ－Ｌ０４７、ＣＦＩ－４０８２およびＣＦＩ－４０８３は、マウスまたはヒト肝ミクロソームのいずれかでＴ１／２＞１２０分を示す。特に、ＣＦＩ－４０８２およびＣＦＩ－４０８３は、マウスおよびヒト肝ミクロソームの両方でＴ１／２＞１２０分を示す。Ｆｅｒ－１、ＣＦＩ－１０２およびＴＨ－２－９－１のミクロソーム安定性の比較（マウスで測定した半減期）も図２に示す。
Figure 2024520495000118
Figure 2024520495000119
Figure 2024520495000120
Figure 2024520495000121
Figure 2024520495000122
Figure 2024520495000123
Figure 2024520495000124
Figure 2024520495000125
Figure 2024520495000126
１Hofmans et al., 2016, J. Med. Chem, 59, 2041-2053
マウス：ＣＤ１；ｔ１／２が１２０分を超える化合物については、１２０分後の平均残存率を括弧内に提供
ヒト：プール、５０ドナー
ラット Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ
イヌ：ビーグル
ブタ：ゲッチンゲンミニブタ
ＴＢＤ：未定
ＣｌｏｇＰ：オクタノール／水分配係数の予測値
ＰＳＡ：極性窒素原子、酸素原子およびカルボニル炭素原子の総ファンデルワールス表面積
ｄｏｎｏｒＨＢ：水溶液中で溶質が水分子に供与する水素結合の推定数。値は幾つかの構成の平均値であるため、非整数になる可能性がある。
ＡｃｃｐｔＨＢ：水溶液中で溶質が水分子から受け取る水素結合の推定数。値は幾つかの構成の平均値であるため、非整数になる可能性がある。
ＥＣ５０：ａ１０μＭのエラスチンで処理したＨＴ－１０８０細胞に対して５０％の生存率を達成するのに必要なフェロスタチンアナログの濃度（ｎＭ）。
ｂ３μＭのＩＫＥで処理したＨＴ－１０８０に対して５０％の生存率を達成するのに必要なフェロスタチンアナログの濃度（ｎＭ）。
ｃ０．２μＭのＲＳＬ３で処理したＨＴ－１０８０に対して５０％の生存率を達成するのに必要なフェロスタチンアナログの濃度（ｎＭ）。
実施例３
ＣＦＩ－４０８２の代謝安定性
ＣＦＩ－４０８２の更なるインビボ適用に対する適合性を決定するために、我々は、８時間の経過にわたって腹腔内注射によりＣＦＩ－４０８２（４０％エタノールに溶解した５０％２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン中２０ｍｇ／ｋｇ）を雄および雌のＣ６７Ｂｌ／６マウス（Jackson Lab社）に単回投与し、血漿中および組織中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ－ＭＳによって測定した。ＣＦＩ－４０８２はインビボでの血漿安定性は低いが、腎臓では８時間を超えて安定して蓄積することが判明した（図３）。
実施例４
選択されたＦｅｒ－１アナログのレスキュー活性
ピリジン部分を含む選択されたＦｅｒ－１アナログ（図４）を、フェロトーシスを阻害するそれらの有効性および全体的な効力を調べるために試験した。これらの化合物の各々について、３μＭのＩＫＥまたは０．２μＭのＲＳＬ３のいずれかによって誘発されるフェロトーシスを阻害する際の分子の有効性を調べるために、ＨＴ－１０８０細胞において用量反応曲線を作成し、Ｆｅｒ－１をポジティブコントロールとして使用した。各用量反応曲線について、１，０００個／ウェルの細胞を３８４ウェルプレートに播種し、ドータープレートからの化合物で処理する前に一晩接着させた。特に断りのない限り、細胞は４８時間処理した後、ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（４０μＬ／ウェル）を使用して生存率を分析した。すべてのリキッドハンドリングを、ＢｉｏＭｅｋを使用して行った。すべてのサンプルは、特に断りのない限り３連で調製した。
ＴＨ－２－９－１およびＴＨ－２－５化合物は、まず２０μＭ～０μＭの濃度範囲で試験した。この範囲内では、両化合物ともほとんどの濃度でほぼ完全なレスキューを示したことから明らかなように、低濃度では死滅を捕捉するには高すぎた（図５Ａ）。
１０μＭ～０μＭの低濃度範囲で試験を繰り返したところ、早期の死滅の一部を捕捉するのに効果的であった。Ｆｅｒ－１、ＴＨ－２－９－１、およびＴＨ－２－５では、ＲＳＬ３による死滅は観察されず、より低い阻害剤濃度が依然として必要であることが示唆された（図５Ｂ）。
濃度をさらに下げることによって、化合物を１μＭ～０μＭの範囲で試験した。エラスチンもまた、フェロトーシス誘導剤として試験に使用した。同じプロトコルに従って、細胞を１０μＭのエラスチンで処理した。図５Ｃに示すように、ＴＨ－２－９－１は試験した濃度範囲で細胞死を防御し、曲線の左方シフトからＦｅｒ－１よりも高い効力を示した。注目すべきは、ｆｅｒ－１およびＴＨ－２－９－１の両方が、ＩＫＥおよびエラスチンに対して約５０％のレスキューしかできなかったことである。別の試験セットが１μＭ～０μＭの濃度範囲で繰り返され、その結果は前の実験とほぼ一致した（図５Ｄ）。この反復実験におけるＦｅｒ－１は、以前に報告されたよりもはるかに強力であり、その効力は、以前に観察されたものよりもほぼ１桁高く、一方、ＴＨ－２－９－１は、ＲＳＬ３以外のすべての誘導剤に対して、Ｆｅｒ－１よりも１桁強力であり、ＴＨ－２－９－１がインビボ適用のための潜在的なＦｅｒ－１アナログになり得ることを示している。
さらに２つの化合物、ＣＦＩ－１０２およびＴＨ－２－３０も、上記と同じプロトコルを使用して抗フェロトーシス活性について試験した。濃度範囲を１０μＭ～０μＭから開始したところ、両化合物ともＩＫＥおよびＲＳＬ３の両方に対して活性を示し、ＣＦＩ－１０２のＩＣ５０はＩＫＥおよびＲＳＬ３の両方に対して約１０～２０ｎＭであった。ＴＨ－２－３０は比較的効力が弱かった。１０μＭでは、両化合物とも毒性があるようで、この濃度ではすべての処理条件で生存率が全体的に低下していることから明らかである（図６Ａ）。
試験は２．５μＭ～０μＭのより低い濃度範囲で繰り返された。１０μＭでは毒性の問題は見られなかったが、ＴＨ－２－３０が完全にレスキューを確立するには、２．５μＭでは開始濃度が低すぎるようであった（図６Ｂ）。そのため、別の実験セットを５μＭの開始濃度で行った。この実験セットでは、サンプルを４８時間ではなく５１時間処理した。図６Ｃに示すように、どの化合物も最高濃度でＩＫＥに対する完全なレスキューを達成することはできなかった；これは、このバッチのＩＫＥがより強力であったためか、または他の要因によるのかもしれない。両化合物ともＩＫＥおよびＲＳＬ３に対して活性を示し、ＣＦＩ－１０２は約０．０００１μＭで完全なレスキューを達成し、より強力であった。
さらに、開始濃度５μＭで実験を行って、異なる化合物間の効力を比較した。図７に示す結果によると、ＣＦＩ－１０２はＩＫＥおよびＲＳＬ３の両方に対して最も強力なアナログであり、ＴＨ－２－９－１はＲＳＬ３単独に対して最も強力なアナログであり、ＴＨ－２－３０はＩＫＥおよびＲＳＬ３に対してＦｅｒ－１に匹敵する効力を有していた。
実施例５
Ｆｅｒ－１アナログの治療的適用
放射線療法および／または免疫療法を受けている患者は、通常、皮膚反応（例えば、発赤、かゆみ、はく皮、水疱形成、および乾燥）ならびにインフルエンザ様症候（例えば、疲労、発熱、悪寒、脱力感、吐き気、嘔吐、めまい、体の痛み、および高血圧または低血圧）を含むがこれらに限定されない様々な副作用に悩まされる。これらの副作用は、フェロトーシスによる望ましくない細胞死と関連付けられている可能性を示す証拠があり、これは、フェロトーシスを阻害／減少させる分子の治療可能性を示唆している。
かかる適用を探索するために、本明細書に開示されるＦｅｒ－１アナログを従来の放射線療法／免疫療法プロトコルに導入する。我々は、併用治療に対する患者（動物、次にヒト患者）の反応を監視し、一般的な副作用に関して改善があるかどうか、例えば、発生が少ないか、あるいは発生しないか、強度が低下しているかなどを判定する。我々は、動物実験に情報を提供するためにインビトロモデルを使用することを期待している。
また、フェロトーシスは、細菌誘発性（例えば、結核菌）の細胞死および組織壊死において重要な役割を果たしていると考えられている。このことから、本明細書に開示されるＦｅｒ－１アナログは、不要なフェロトーシスを阻害することにより、様々な病原体に対する治療的適用が期待される。
実施例６
フェロトーシス阻害剤としての他の最適化されたＦｅｒ－１アナログ
一連のフェロスタチン－１アナログ（幾つかの選択されたアナログについては下記を参照のこと）を合成し、特性決定した後、３つの活性化合物（ＴＨ－２－３１（すなわち、ＣＦＩ－１０２）、ＴＨ－４－５５－２、およびＴＨ－４－６７）が成功の基準をすべて満たしていることが特定された。活性化合物から誘導された３つの不活性対照も、比較研究のために得られた（図８、化合物ＴＨ－４－５０－２、ＴＨ－４－４６－２、およびＴＨ－４－５８－２）。すべての活性アナログはグラムスケールで高純度に合成でき、インビボでの有効性研究に適している。化学的特性、実施した試験および詳細な試験結果を下記に示す。
選択されたアナログの合成および特性
ＴＨ－２－３１
Ｎ２，Ｎ３－ジシクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン
Figure 2024520495000127
Ｎ２－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いたスキーム１７に従い、Ｎ２，Ｎ３－ジシクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（３８ｍｇ、収率６７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８９－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４７－１．０１（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．２４５０；ｆｏｕｎｄ：３５６．２４７１。
ＴＨ－４－１６－１
Ｎ２－シクロヘキシル－Ｎ３－シクロペンチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン
Figure 2024520495000128
Ｎ２－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を用いたスキーム１７に従い、Ｎ２－シクロヘキシル－Ｎ３－シクロペンチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（３５ｍｇ、収率１４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４４（ｍ，５Ｈ），１．３６－１．２２（ｍ，５Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．２２９４；ｆｏｕｎｄ：３４２．２３０１。
ＴＨ－４－５５－１
Ｎ３－シクロブチル－Ｎ２－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン
Figure 2024520495000129
Ｎ２－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（１８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を用いたスキーム１７に従い、Ｎ３－シクロブチル－Ｎ２－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（１５ｍｇ、収率７０％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，１１．３，３．３Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ５Ｏ，３２８．２１３７；ｆｏｕｎｄ：３２８．２１４８。
ＴＨ－４－５５－２
Ｎ２－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ３－（ペンタン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン
Figure 2024520495000130
Ｎ２－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（２３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を用いたスキーム１７に従い、Ｎ２－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ３－（ペンタン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（１６ｍｇ、収率５６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔｔ，Ｊ＝１０．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．３３（ｍ，７Ｈ），１．２４－１．１０（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ３０Ｎ５Ｏ，３４４．２４５０；ｆｏｕｎｄ：３４４．２４６７。
ＴＨ－４－４６－２
Ｎ，Ｎ－ジエチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－アミン
Figure 2024520495000131
６－（ジエチルアミノ）－５－ニトロニコチン酸（４５６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を用いたスキーム１７に従い、Ｎ，Ｎ－ジエチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－アミン（７ｍｇ、収率１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６Ｎ５Ｏ，３，２７８．１２５３；ｆｏｕｎｄ：２７８．１２７６。
ＴＨ－４－５０－２
Ｎ－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－アミン
Figure 2024520495000132
２－クロロ－５－ニトロニコチン酸（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を用いたスキーム１７に従い、Ｎ－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－アミン（２５ｍｇ、収率２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．１３－９．０７（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．２９（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ３，３０４．１４１０；ｆｏｕｎｄ：３０４．１４０７。
ＴＨ－４－５８－２
Ｎ－シクロペンチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－アミン
Figure 2024520495000133
６－（シクロペンチルアミノ）－５－ニトロニコチン酸（１．５１ｇ、６ｍｍｏｌ）を用いたスキーム１７に従い、Ｎ－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－アミン（２２０ｍｇ、収率１３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，３Ｈ）。
ＴＨ－４－６２
Ｎ３－シクロブチル－Ｎ２－シクロペンチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン
Figure 2024520495000134
Ｎ２－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（１５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を用いたスキーム１７に従い、Ｎ３－シクロブチル－Ｎ２－シクロペンチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（８ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ５Ｏ，３１４．１９８１；ｆｏｕｎｄ：３１４．１９９５。
ＴＨ－４－６６
Ｎ３－シクロヘキシル－Ｎ２－シクロペンチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン
Figure 2024520495000135
Ｎ２－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（１７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を用いたスキーム１７に従い、Ｎ３－シクロヘキシル－Ｎ２－シクロペンチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（１３ｍｇ、５８％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．１，７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．５８（ｍ，８Ｈ），１．４７－１．２０（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２８Ｎ５Ｏ、３４２．２２９４；ｆｏｕｎｄ：３４２．２３０４。
ＴＨ－４－６７
Ｎ２，Ｎ３－ジシクロペンチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン
Figure 2024520495000136
Ｎ２－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（１７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を用いたスキーム１７に従い、Ｎ２，Ｎ３－ジシクロペンチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（１２ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．４５（ｍ，１３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８８－０．７６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ５Ｏ，３２８．２１３７；ｆｏｕｎｄ：３２８．２１４７。
ＴＨ－４－６８
Ｎ２－シクロペンチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ３－（ペンタン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン
Figure 2024520495000137
Ｎ２－シクロヘキシル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（１５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を用いたスキーム１７に従い、Ｎ２，Ｎ３－ジシクロペンチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（２ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，１０Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２８Ｎ５Ｏ，３３０．２２９４；ｆｏｕｎｄ：３３０．２３０４。
実行されたアッセイ
細胞生存率アッセイ
細胞培養アッセイは、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。ＨＴ－１０８０細胞は、１０％ＦＢＳ（Life Technologies社）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン１０，０００Ｕ／ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ）、および１％ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液１００Ｘ（Ｇｉｂｃｏ）を添加したＤＭＥＭ（Corning社）中で増殖させた。細胞生存率アッセイでは、特に指定がない限り、細胞をトリプシン処理し、計数し、３８４ウェルの白色ポリプロピレンプレートに１，０００細胞／ウェルで播種した。細胞を一晩接着させた後、ＤＭＳＯストック中の化合物をマザープレートで調製した１６点希釈系列に配列し、ドータープレートから［ＤＭＳＯ］＝０．２８％で処理した。２４時間または４８時間後、５０％ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Promega社）５０％細胞培養液を各ウェルに加え、室温で１５分間振とう培養した。発光は、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ５プレートリーダー（PerkinElmer社）を使用して測定した。すべての細胞生存率データは、ＤＭＳＯビヒクル条件に対して正規化した。これらのデータから、Ｐｒｉｓｍ ７．０（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して用量反応曲線およびＩＣ５０値を計算した。すべての３８４ウェル測定は３連で行った。
マイクロソーム安定性アッセイ
９６ウェルポリプロピレンプレートにリン酸緩衝液（１８２．２μＬ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ）を加え、続いてＮＡＤＰＨ再生系溶液Ａ（１０μＬ）、およびＮＡＤＰＨ再生系溶液Ｂ（２μＬ）を加えた（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｇｅｎｔｅｓｔ ３Ｐ ＮＡＤＰＨ再生系溶液Ａ（＃４５１２２０）およびＢ（＃４５１２００））。アナログ（０．８μＬ、５ｍＭ）またはｆｅｒ－１（ポジティブコントロール）のストック溶液を加え、混合物を３７℃に５分間加温した。マウスミクロソーム（ＣＤ－１、２０ｍｇ／ｍＬ、Life Technologies社）（５μＬ、使用前に３７℃の水浴で解凍）を加えた。得られた反応混合物は、実験の間、穏やかに撹拌しながら３７℃に保った。選択した時点（０、１、５、１０、２０、３０、６０および１２０分）でアリコート（１５μＬ）をプレートから抜き取り、別の９６ウェルポリプロピレンプレートで内部標準物質（５μＭ）を含む冷メタノール（６０μＬ）を加えてクエンチした。最終時点の終了後、サンプルを４，０００回転／分、４℃で５分間遠心した。上清（４０μＬ）を抜き取り、インサート付きサンプルバイアルに移した。サンプルをＬＣ－ＭＳによって分析した。ＬＣ－ＭＳ分析は、Thermo Scientific社製Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００およびBruker社製Ｈｙｓｔａｒ ３．２によって制御されるエレクトロスプレーイオン化源を備えたBruker社製ａｍａＺｏｎ ＳＬを含むプラットフォームで行った。クロマトグラフィー分離は、２０℃に維持したAgilent社製Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ）にサンプル５μＬを注入することによって実施した。流速は４００μＬ／分に維持した。初期フロー条件は、溶媒Ａ（０．１％酢酸を含有する水）８０％および溶媒Ｂ（０．１％酢酸を含有するメタノール）２０％であった。溶媒Ｂは０．５０分かけて１．５０分までに８０％まで上昇させた。溶媒Ｂは５．００分までに１００％まで上昇させ、３．２５分間保持した。溶媒Ｂを０．５０分かけて８．７５分までに初期条件（２０％）に戻し、総実行時間は１２．００分とした。すべてのアナログは［Ｍ＋Ｈ］＋としてポジティブモードで検出された。各時点における化合物の残存率は、積分された化合物ピークの内部標準ピークに対する比として計算され、ｔ＝０の時点に標準化された。値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９でプロットし、１相減衰でフィットさせた。
血漿安定性アッセイ
マウス血漿（GeneTex社）を３０００回転／分、１０℃で１０分間遠心し、得られた上清を回収し、リン酸緩衝液ｐＨ７．４で１：１に希釈した。９６ウェルポリプロピレンプレートに５０％マウス血漿リン酸緩衝液（１９５μＬ）を加えた。ＤＭＳＯ中のアナログのストック溶液（０．８μＬ、５ｍＭ）またはｆｅｒ－１（ポジティブコントロール）を別のウェルに加え、穏やかに撹拌しながら成分を５分間３７℃に加温した。血漿にアナログを加えることで反応を開始し、アッセイの期間中、３７℃で穏やかに撹拌した。選択した時点で、プレートからアリコート（１５μＬ）を抜き取り、別の９６ウェルポリプロピレンプレート中の内部標準物質（５μＭ）を含む冷メタノール（６０μＬ）に加えてクエンチした。最終時点の終了後、サンプルを４，０００回転／分、４℃で５分間遠心した。上清（４０μＬ）を抜き取り、インサート付きサンプルバイアルに移した。サンプルはＬＣ－ＭＳによって分析した。ＬＣ－ＭＳ分析は、Thermo Scientific社製Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００およびBruker社製Ｈｙｓｔａｒ ３．２で制御されるエレクトロスプレーイオン化源を備えたBruker社製ａｍａＺｏｎ ＳＬを含むプラットフォームで行った。クロマトグラフィー分離は、２０℃に維持したAgilent社製Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ）にサンプル５μＬを注入することによって実施した。流速は４００μＬ／分に維持した。初期フロー条件は、溶媒Ａ（０．１％酢酸を含有する水）８０％および溶媒Ｂ（０．１％酢酸を含有するメタノール）２０％であった。溶媒Ｂは０．５０分かけて１．５０分までに８０％まで上昇させた。溶媒Ｂは５．００分までに１００％まで上昇させ、３．２５分間保持した。溶媒Ｂを０．５０分かけて８．７５分までに初期条件（２０％）に戻し、総実行時間は１２．００分とした。すべてのアナログは［Ｍ＋Ｈ］＋としてポジティブモードで検出された。各時点における化合物の残存率は、積分された化合物ピークの内部標準ピークに対する比として計算され、ｔ＝０の時点に標準化された。値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９でプロットし、１相減衰でフィットさせた。
動物研究
すべての動物実験プロトコルは、コロンビア大学施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ジャクソン研究所、ストック番号０００６６４）（雄および雌、８週齢））は、出荷後、実験を開始する前に３日以上馴化させた。マウスは１２時間の明暗サイクルで維持し、標準飼料（ＰｉｃｏＬａｂ ５０５３）を与えた。
ＴＨ－２－３１ ＩＰ ＰＫ研究
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（８週齢、体重約２５ｇ）を注射前に秤量し、１ケージあたり雌雄２匹の群に分けた。ＴＨ－２－３１を、２０％ＥｔＯＨ、３０％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）－４００（Sigma Aldrich社２０２３９８）、５％ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ ８０（Fluka社５９９２４）に溶解した２５％ｗ／ｖの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（Cayman Chemical社）の６５％ｖ／ｖの５％ＤＭＳＯ／９５％に溶解して４ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。ＴＨ－２－３１を含まない同じ製剤をビヒクルコントロールとして使用した。溶液は０．２２ｍｍステリフリップフィルターユニット（Thomas Scientific社１１８９Ｑ４６）を使用して滅菌した。マウスはＩＰ投与し、投与後０、１、２、４、および８時間に３分間ＣＯ２窒息で安楽死させた。ビヒクルの忍容性が良好であることを確認するため、４匹のマウスにビヒクルを投与し、投与４時間後に安楽死させた。約０．５ｍＬの血液を心臓穿刺で採取し、直ちにＫ３ ＥＤＴＡマイクロチューブ（ＳＡＲＳＴＥＤＴ ４１．１５０４．１０５）に入れ、氷上に保存した。臓器を採取し、エッペンドルフチューブに入れ、ドライアイス上で凍結した。血液サンプルを２，１００ｘｇ、４℃で１０分間遠心し、次いで血漿を清浄なチューブに移し、ドライアイス上で凍結した。臓器サンプルを秤量し、硬組織ホモジナイジングチューブ（Omni International社１９－６２８）に入れ、ＤＥＰＣ処理したヌクレアーゼフリー水（IBI Scientific社ＩＢ４２２００）を加えて５００ｍｇ／ｍＬ溶液とし、Ｏｍｎｉ Ｂｅａｄ Ｒｕｐｔｏｒ ４を使用してスピード５で３０秒間ホモジナイズした。１００μＬの血漿または臓器ホモジネートに９００μＬのアセトニトリルを加えることによって、血漿または臓器ホモジネートからＴＨ－２－３１を抽出した。サンプルをボルテックスで混合し、４℃で一晩抽出させた後、室温で回転させながら少なくとも５分間混合し、ボルテックスし、少なくとも３０秒間超音波処理した後、４，０００ｘｇ、４℃で１０分間遠心した。次いで、上清をガラス瓶に移し、窒素下で乾燥させた。乾燥後、サンプルを１００μＬのメタノールに懸濁し、後述のＵＰＬＣ－ＭＳで分析した。ＴＨ－２－３１の濃度は、標準曲線に対して直線フィットで決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９でデータプロットを行い、１相減衰でフィットさせた。
ＴＨ－２－３１、ＴＨ－４－５５－２、ＴＨ－４－６７ ＰＫ研究
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（８週齢、体重約２５ｇ）を注射前に秤量し、１ケージあたり雌雄２匹の群に分けた。化合物を、５％ＤＭＳＯ／９５％の１：１［（２０％ＥｔＯＨに溶解した２５％ｗ／ｖの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（Cayman Chemical社）の６５％ｖ／ｖ、３０％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）－４００（Sigma Aldrich社２０２３９８）、５％ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ ８０（Fluka社５９９２４））：ＭｉｌｌｉＱ水］に溶解し、２ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。化合物を含まない同じ製剤をビヒクルコントロールとして使用した。溶液は０．２２ｍｍステリフリップフィルターユニット（Thomas Scientific社１１８９Ｑ４６）を使用して滅菌した。マウスはＩＰ、ＩＶ、およびＰＯの投与経路で投与し、投与後０、１、２、４、８、および２４時間に３分間ＣＯ２窒息で安楽死させた。ビヒクルの忍容性が良好であることを確認するため、４匹のマウスにビヒクルを投与し、投与４時間後に安楽死させた。約０．５ｍＬの血液を心臓穿刺により採取し、直ちにＫ３ ＥＤＴＡマイクロチューブ（ＳＡＲＳＴＥＤＴ ４１．１５０４．１０５）に入れ、氷上に保存した。臓器を採取し、エッペンドルフチューブに入れ、ドライアイス上で凍結した。血液サンプルを２，１００ｘｇ、４℃で１０分間遠心し、次いで血漿を清浄なチューブに移し、ドライアイス上で凍結した。臓器サンプルを秤量し、硬組織ホモジナイジングチューブ（Omni International社１９－６２８）に入れ、ＤＥＰＣ処理したヌクレアーゼフリー水（IBI Scientific社ＩＢ４２２００）を加えて５００ｍｇ／ｍＬ溶液とし、Ｏｍｎｉ Ｂｅａｄ Ｒｕｐｔｏｒ ４を使用してスピード５で３０秒間ホモジナイズした。１００μＬの血漿または臓器ホモジネートに９００μＬのアセトニトリルを加えることによって、血漿または臓器ホモジネートから化合物を抽出した。サンプルをボルテックスで混合し、４℃で一晩抽出させた後、室温で回転させながら少なくとも５分間混合し、ボルテックスし、少なくとも３０秒間超音波処理した後、４，０００ｘｇ、４℃で１０分間遠心した。次いで、上清をガラスバイアルに移し、後述のＵＰＬＣ－ＭＳで分析した。各アナログの濃度は、標準曲線に対して非線形フィットで決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９でデータプロットを行い、１相減衰でフィットさせた。
ＵＰＬＣ－ＭＳ分析
動物実験からのサンプルは、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣを備えたＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２－Ｘｓ ＱＴｏｆ質量分析計を使用してＵＰＬＣ－ＭＳで分析した。クロマトグラフィー分離は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、ポアサイズ１３０Å（１３ｎｍ））を用い、５０℃で４．５分間のグラジエント溶出を行った。流速は０．８ｍＬ／分で一定に保った。移動相Ａは水からなり、移動相Ｂは０．１％ギ酸を含有するＡＣＮからなっていた。注入後、グラジエントは５０％Ａで０．２５分間保持された。次の１分間、グラジエントは１００％Ｂまで直線的に傾斜させ、この組成で０．５分間保持した。溶離液組成は０．０１分で初期状態に戻り、次の注入の前にカラムを２．７４分間再平衡化した。注入量は０．５μＬ（ＴＨ－２－３１ ４０ｍｇ／ｋｇ）、その他の条件では１μＬであった。Ｘｅｖｏ Ｇ２－Ｘｓはポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モードで操作した。キャピラリー電圧は０．５ｋＶ、サンプリングコーン電圧は３０Ｖを使用した。ソース温度は１２０℃、脱溶媒温度は２０℃に保った。脱溶媒ガスには窒素を使用し、流量は７５０Ｌ／時間とした。ロイシンエンセファリンのプロトン化分子イオン（［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ５５６．２７７１）を質量精度および再現性のためのロックマスとして使用した。ロイシンエンセファリンは、２ｎｇ／ｍＬの濃度（０．１％ギ酸を含有する５０％ＡＣＮ）、５ｍＬ／分の流速でロックマスに導入した。シグナル飽和を避けるため、シグナル透過率は、運転の間、最高標準濃度のシグナル強度に基づいて、１０％未満に減衰させた。データはｍ／ｚ５０～１２００Ｄａ（約３．３２１×１０－２５ｋｇ）の質量範囲で、１スキャンあたりの取得時間は０．１秒であった。各アナログの保持時間の詳細は下記のとおりである。すべてのサンプルは２回注入され、ベースピークのクロマトグラムは積分され、ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを使用して同時に実行された標準曲線によって定量化された。
インビトロ研究の結果
ＩＣ ５０ ＜１０ｎＭで、Ｎ２７細胞（２０ｎＭ、４８時間のインキュベーション）においてＲＳＬ３によって誘発されるフェロトーシスを抑制する効力
図９に示すように、３つの最適化フェロスタチン（ＴＨ－２－３１、ＴＨ－４－５５－２、およびＴＨ－４－６７）が、ＩＣ５０＜１０ｎＭで、Ｎ２７細胞（２０ｎＭ、処理２４時間）においてＲＳＬ３によって誘発されるフェロトーシスを抑制することを示す代表的な用量反応曲線がある。２０ｎＭのＲＳＬ３は、２４時間以内に１００％の細胞死を効果的に達成することができ、強力なフェロスタチン－１アナログは、同じ時間枠内で用量依存的に完全なフェロプティシスのレスキューを示すことができることが判明した。追加的に、２４時間処理により、４８時間処理よりも高いスループットでアナログをより効率的に試験することができる。
３回の別々の実験（ｎ＝３ウェル／化合物／条件）のＩＣ５０値を下記の表２に示す。ＴＨ－２－３１、ＴＨ－４－５５－２、およびＴＨ－４－６７ならびに他の化合物の平均ＩＣ５０を下記の表３に示す。
Figure 2024520495000138
Figure 2024520495000139
上記の最適化フェロスタチン化合物に加えて、Ｎ２７細胞内でＲＳＬ３によって誘発されるフェロトーシスを抑制することができない３つの不活性コントロール（ＴＨ－４－５０－２、ＴＨ－４－５８－２、およびＴＨ－４－４６－２）が開発された（２０ｎＭ、２４時間のインキュベーション）。その構造および代表的な用量反応曲線を図１０に示す。
半減期６０分超のマウス肝ミクロソームにおける代謝安定性
各々３回ずつ別々に行ったマウスミクロソーム安定性実験の結果から、３つの最適化フェロスタチン（ＴＨ－２－３１、ＴＨ－４－５５－２、およびＴＨ－４－６７）は、マウス肝ミクロソームにおいて半減期が６０分を超え、各化合物は実に２時間を超える半減期を有して安定であり（図１１Ａ）、マウス血漿中では代謝されないことが示された（図１１Ｂ）。これらの所見は、これらのアナログがインビボでの検査に適していることを示していた。
マウス肝ミクロソームにおける３つの独立したミクロソーム安定性試験から得られた半減期の要約を表４に示す。
Figure 2024520495000140
半減期が１２０分超の血漿安定性（マウス）
２つの別々の実験において、３つの化合物はすべて、４時間のインキュベーション後、化合物の分解がほとんどなく、マウス血漿中で安定であった（図１１Ｂ）。フェロスタチン－１を比較として示すが、これはマウス血漿中にて１５分未満で完全に分解される。表５は、３つのアナログすべてについて観察された血漿中半減期を要約したものである。
Figure 2024520495000141
最適化された化合物はすべてグラムスケールで高純度に合成され、インビボでの有効性研究に備えることができた。各化合物を１グラム超で合成した。
Ｄｅｒｅｋ Ｎｅｘｕｓ毒性予測に加えて、新規アナログがＡｍｅｓ試験（Zeiger, 2019）で変異原性を有しないことを確認しようとした。Ａｍｅｓ試験は、変異原性薬剤に感受性の改変細菌を使用して、化合物が直接ＤＮＡ変異を引き起こす能力を評価するものである。試験した薬物が逆変異現象を引き起こすことができれば、細菌は原栄養状態に戻り、選択した栄養素を欠く培地で増殖する。我々は、Ａｍｅｓ試験を使用してＴＨ－２－３１、ＴＨ－４－５５－２、およびＴＨ－４－６７を試験した。比較のためにＣＦＩ－４０８２も試験に加えた。細菌株を異なる濃度の試験化合物に曝露した状態で３日間インキュベートし、各濃度での変異の状態について１４４点のデータを収集した。濃度は５．１μＭ～８２μＭの範囲であり、これは上記マウス研究における我々の化合物の最高局所臓器濃度であった（図１２）。その結果、いずれの化合物も変異原性の可能性を有せず、最適化された化合物は先行化合物に比べて陽性率が低いことが示された。
インビボ研究の結果
インビボ研究について、その結果を下記に詳述する。最適化フェロスタチン（ＴＨ－２－３１、ＴＨ－４－５５－２、およびＴＨ－４－６７）を、８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスに投与した。化合物は、静脈内注射（ＩＶ）、腹腔内注射（ＩＰ）、または経口投与（ＰＯ）により、１：１（２０％エタノール、３０％ｖ／ｖ ＰＥＧ－４００、および５％Ｔｗｅｅｎ－８０に溶解した２５％ｗ／ｖ ２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの６５％ｖ／ｖ）：ｍｉｌｌｉＱ Ｈ２Ｏからなるビヒクル中に２０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与した。性差による影響を最小化するため、各時点および投与経路について、雄および雌のマウスを２匹ずつ使用した。マウスを安楽死させ、化合物投与０、１、２、４、８、および２４時間後に各マウスから血漿中および脳内サンプルを得た。３つのアナログはいずれもマウスにおける忍容性が良好であり、投与後すぐに毒性が現れることはなかった。しかしながら、ＩＶ投与によりマウスは失神し、その後の回復には時間がかかり、通常、再び活発に動き回るようになるまで平均１５分を要した。一旦回復したマウスは、ＣＯ２安楽死の前に他の問題は観察されなかった。血漿中および脳内ホモジネートからアセトニトリルで化合物を抽出し、ＵＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳで標準曲線に照らし合わせて化合物濃度を定量化した。
血漿中および脳内における各アナログの濃度を図１３に示す。各アナログは、分析された時点にわたって、高ｎＭ～μＭの濃度で蓄積した。様々な試験の指標を下記に示す。
血漿中の安定性
３つのアナログはすべて、投与経路に関係なく、血漿中で２４時間まで安定であることが見出された（図１３）。各アナログは経口的に生物学的利用可能であることが見出された。ＩＰ投与およびＩＶ投与の直後、血漿中の各アナログの濃度はピークに達し、その後、指数関数的に減少し、一方、ＰＯ投与では、遅れて濃度がピークに達し、その後、ゆっくりと減少する。２４時間での血漿中濃度を比較すると、すべての投与経路においてＴＨ－４－５５－２が最も安定で、ＴＨ－４－６７が最も安定でない。ＴＨ－２－３１は、投与後４時間まで血漿中にμＭの濃度で存在し、すべての投与経路において投与後２４時間の血漿中の濃度は５００ｎＭ超である。ＴＨ－４－５５－２は、すべての投与経路で投与後８時間まで血漿中にμＭの濃度で存在し、すべての投与経路で投与後２４時間の血漿中の濃度は８００ｎＭ超である。Ｈ－４－６７は、ＩＰ投与およびＩＶ投与の両方で血漿中の初期濃度が最も高いが、血漿中には、ＰＯおよびＩＶ投与では投与後１時間まで、ＩＰ投与では投与後２時間までμＭの濃度でしか存在しない。投与後２４時間では、ＴＨ－４－６７は血漿中に２５ｎＭ未満の濃度で存在し、すべての投与経路において、同じ時点でのＴＨ－２－３１およびＴＨ－４－５５－２よりも１桁低い。
３時間超のインビボ脳内半減期
３つのアナログはすべて、すべての投与経路で脳への浸透性が認められた（図１３）。各アナログは、ＩＶ蓄積後、脳内に急速に蓄積し、ＴＨ－２－３１、ＴＨ－４－５５－２、およびＴＨ－４－６７について、それぞれ３００μＭ、７５μＭ、および５０μＭを超える濃度で蓄積し、その後、濃度が減少した（図１５）。我々は、この急速な脳への蓄積が、先に述べたマウスの失神の原因であると推論し、ＴＨ－２－３１のシクロヘキシル基と比較して、Ｒ１位にアダマンチル基を組み込んだ、より脳への浸透性の低いアナログ（ＴＨ－４－１００－２）を設計してこれを試験した。ＴＨ－４－１００－２を投与したマウスは、同用量のＴＨ－２－３１を投与したマウスよりも、注射直後の障害が少なく、回復も早く（データは示さず）、このことは、フェロスタチンの脳内浸透性を減少させることにより、ＩＶ注射後に観察される潜在的な副作用を減少させることができることを示唆している。
インビボ脳内半減期の要約を表６に示す。
Figure 2024520495000142
ＴＨ－２－３１およびＴＨ－４－５５－２の両方について、ＩＰおよびＰＯ投与はＲ３３移行基準を満たす。３つのアナログの中で、ＴＨ－２－３１はＩＶ投与で最も脳への浸透性が高く、投与２４時間後でも１０μＭの濃度で脳内に蓄積し、一方、ＴＨ－４－５５－２はＩＰおよびＰＯ投与で最も安定で、投与２４時間後の濃度は１μＭを超える。ＴＨ－４－６７については、この基準は満たされていない。ＴＨ－４－６７は、投与２４時間後の濃度がすべての投与経路で２００ｎＭ未満であり、３つのアナログの中で最も安定性が低い。しかしながら、下記に提供されるデータおよび対応するグラフで観察されるように、ＴＨ－４－６７は化合物投与２４時間後のＩＣ５０値よりも桁違いに高い濃度で脳内に蓄積しており、脳内の半減期とは無関係に強力であると予想される。実際、この化合物は投与２４時間を通して２ｎＭのＥＣ５０値を超えていた。したがって、ＩＰおよびＰＯの半減期は３時間弱であるが、２４時間にわたって脳内の有効濃度を超えたため、この化合物はマウスにおいてＰＤおよび治療効果を発揮する可能性が高い。
Ｎ２７細胞内でのＣｍａｘ＞ＩＣ ５０ の５倍
以下の表７は、血漿中および脳内の両方におけるＣｍａｘと、各アナログおよび投与経路のＩＣ５０値とを詳細に示している。最適化された３つのフェロスタチンはすべて、この基準を容易に満たす。血漿中および脳内の両方において、すべてのアナログは、すべての投与経路についてμＭの範囲のＣｍａｘ値を有した。予想どおり、経口投与では、すべての投与経路でＣｍａｘ値が最も低く、１桁のμＭ範囲であったが、ＩＰおよびＩＶ投与では、Ｃｍａｘ値は２桁～３桁のμＭ範囲であった。各アナログについて、血漿中および脳内濃度とＩＣ５０値を比較すると、各アナログは投与後２４時間でさえ、血漿中ではすべての投与経路でＩＣ５０値の少なくとも５倍、脳内では５０倍を超える濃度で蓄積していた。
Figure 2024520495000143
図１６に示すように、脳内および血漿中における各最適化アナログの濃度を調べ、各時点および投与経路（Ｒ．Ｏ．Ａ．）におけるＩＣ５０値と比較した。示されたように、３つの化合物はすべて、すべての時点および投与経路において、血漿中と脳内の両方で５を超える比率で蓄積した。
対数（脳／血漿）比＞０のＢＢＢ透過性
３つのアナログはすべて脳に蓄積することが判明したが、神経変性疾患への応用に有効であるためには、最適なアナログ分布を確保するために、血漿よりも脳に優先的に蓄積すべきである。上記のＰＫデータから計算されたＢＢＢ透過性は、各時点および投与経路について、血漿に対する脳内アナログ濃度の対数比ｌｏｇ１０（脳／血漿）を使用して決定され、各アナログについてプロットされた（図１４）。図１４に示すように、最適化された各アナログは、時間の経過とともに脳内に優先的に蓄積し、３つの化合物すべてが、すべての投与経路において２４時間後にｌｏｇ１０（脳／血漿）値＞０を示した。
ＴＨ－２－３１およびＴＨ－４－５５－２は、静脈内投与後のすべての時点において、血漿よりも脳に優先的に蓄積する。すべての化合物のＩＰおよびＰＯ投与では、アナログは最初血漿に蓄積し、時間の経過とともに脳に蓄積し始める。２４時間後の３つの投与経路すべてにおいて、ＴＨ－４－６７のｌｏｇ１０（脳／血漿）はＴＨ－２－３１のＩＶ投与よりも高い値を示した。これは、ＴＨ－２－３１およびＴＨ－４－５５－２が血漿中と脳内の両方で同程度の濃度で安定的に蓄積するのに対し、ＴＨ－４－６７は血漿中で代謝され、脳内ではより少ない程度であるという事実によるものと思われる。
溶解度＞１ｍＭ
各化合物の２０ｍｇ／ｋｇ投与量を達成するために、マウスに上記のビヒクル中の２ｍｇ／ｍＬ溶液を注射した。最適化された３つの化合物すべてについて、調製から数日後でも、得られた２ｍｇ／ｍＬ溶液に沈殿は観察されなかった。下記の表８に詳述するように、各化合物はこの基準を満たしており、溶解度はインビボ注射に必要な濃度を上回っていた。
Figure 2024520495000144
疾患モデルにおけるインビボ試験
最適化されたアナログが、フェロトーシスが神経変性疾患の病因に関与しているかどうかを調べるのに適しているかどうかを決定するために、ハンチントン病の２つのマウスモデルを利用した：線条体変性の３－ニトロプロピオン酸モデルおよびＮ末端トランスジェニックＲ６／２ハンチントン病モデル（Mangiarini et al., 1996; Tunez et al., 2010）。
約８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、５日間にわたる漸増投与で３－ニトロプロピオン酸（３－ＮＰ）を毎日ＩＰ投与する前およびそれに加えて、ビヒクルまたは最適化アナログを毎日２０ｍｇ／ｋｇで３日間ＩＰ投与し、マウスは合計３６０ｍｇ／ｋｇの３－ＮＰを受けた（表９）。各マウスの体重を毎日記録し、各処置群のベースラインからの体重変化率をプロットし、全体的な健康状態の指標とした。体重が２０％以上減少したマウスまたは体調不良のマウスは、研究の終了前に安楽死させた。
Figure 2024520495000145
３日目から、すべてのマウスは、処置群とは無関係に、着実に体重を減らし、混合効果分析により、体重の変化には処置ではなく時間が有意に影響することが示された（図１７Ａ）。このことは、最適化フェロスタチンは、３－ＮＰ線条体変性モデルで観察された体重減少から保護できないことを示している。マウスの体重を毎日測定することに加えて、３０分間のオープンフィールド行動を記録し、研究の３つの異なる時点で分析した（表８）：－５日目にフェロスタチンおよび３－ＮＰ処置の両方の前のベースライン行動を確立するために（図１７Ｂ）、－２日目にフェロスタチンアナログ処置が行動に何らかの影響を及ぼすかどうかを評価するために（図１７Ｃ）、および４日目にフェロスタチンアナログ処置が３－ＮＰ処置によって誘発されるオープンフィールド欠損から保護できるかどうかを決定するために（図１７Ｄ）。オープンフィールドのパフォーマンスは、時間、距離、垂直カウントを含む１０の指標にわたって評価された。５日目および－２日目の歩行時間、距離、垂直カウントには、ビヒクルとフェロスタチンアナログとの間に差はなく、フェロスタチン処置単独では行動への影響はないことが示された。すべてのマウスは４日目に、すべてのオープンフィールド測定基準にわたって重大なオープンフィールド欠損を示したが、４つの処置群間に有意差はなかった（図１７Ｄ）。これらの所見を総合すると、フェロスタチン投与は３－ＮＰモデルにおける体重減少および行動欠損の予防に効果がないことが示唆され、ＨＤの病因および病態に対するフェロトーシスの特異的な寄与を評価できる可能性がある。
フェロスタチンが長期的に有効であるかどうかを評価するために、我々は３つのアナログを用いて毒性試験を行い、症候のあるＲ６／２マウスがアナログの慢性投与に耐えられるかどうかを調べた。例としてＴＨ－４－５５－２を使用する：約１０週齢の雌雄ともに症候のあるＲ６／２マウスに、毎日２０ｍｇ／ｋｇのＴＨ－４－５５－２をＩＰおよび経口投与の両方で３０日間投与した。体重を測定および記録し、ベースラインからの体重変化率を算出した。３日間で体重が２０％より多く減少したマウスは、研究の終了前に安楽死させた。３０日後、ＩＰ投与で０匹のビヒクルと１匹のＴＨ－４－５５－２処置マウスとが死亡し（図１８Ａ）、ＰＯ投与で２匹のビヒクルと１匹のＴＨ－４－５５－２処置マウスとが死亡した（図１８Ｂ）。ＩＰ投与（図１８Ｃ）と比較して、ＰＯ投与によりＴＨ－４－５５－２で処置されたＲ６／２マウスは、一連の注射の間、体重の減少がないように見えた（図１８Ｄ）。それにもかかわらず、混合効果分析により、ＰＯ処置マウスでは時間、処置、または時間と処置の有意な効果は認められなかったが、ＩＰ処置マウスでは時間の有意な効果のみが認められた。したがって、このことは、最適化フェロスタチンアナログＴＨ－４－５５－２がＲ６／２マウスに無毒であり、忍容性が良好であることを示しており、慢性投与レジメンを必要とする将来の研究に使用することが可能である。
インビボＰＫ研究の結果から、３つのアナログはすべて脳内浸透性のアナログであり、各アナログのＩＣ５０値の５０倍超の濃度で脳内に優先的に蓄積することが示された。さらに、フェロスタチンアナログはフェロトーシス細胞死に特異的であることが示され、ＴＨ－４－５５－２は症候のあるＲ６／２ＨＤマウスを用いた３０日間の毒性試験において良好な忍容性を示した。これらの研究を総合すると、これらの最適化フェロスタチンはインビボでＨＤに有効であり、神経変性疾患の発症に対するフェロトーシスの寄与を調べるために利用できることが示された。
実施例７
更なるＦｅｒ－１アナログ
官能基の種類および位置をさらに変更することによって、さらに多くのＦｅｒ－１アナログを合成し、試験した。それらの調製および特徴を下記に示す。
一般的手順Ｉ（３）：
Figure 2024520495000146
置換ニトロ安息香酸（１．０当量）およびＰｄ（木炭上で１０質量％、０．２当量）をメタノールに溶解した。反応物を水素ガスに空気置換し、水素ガス（１ａｔｍ（１０１３２５Ｐａ））下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％酢酸エチル）によって精製して生成物を得た。
一般的手順Ｉ（４）：
Figure 2024520495000147
置換安息香酸（１．０当量）、およびケトン（１．０当量）をジクロロエタン（０．１Ｍ）に溶解し、続いて酢酸（１．２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗材料をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％酢酸エチル）によって精製して生成物を得た。
一般的手順ＩＩ（４）：
Figure 2024520495000148
アニリン（１．０当量）、およびケトン（１．０当量）をジクロロエタン（０．１Ｍ）に溶解し、続いて酢酸（１．２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０）によって精製して生成物を得た。
一般的手順ＩＩＩ（１）：
Figure 2024520495000149
置換ピリジン（１．０当量）、および置換アミン（１．２当量）、および炭酸カリウム（２．０当量）をＤＭＳＯ（０．２Ｍ）に溶解し、反応物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３倍）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％酢酸エチル）によって精製して生成物を得た。
一般的手順Ｖ（１）：
Figure 2024520495000150
ニトロニコチン酸（１．０当量）、および置換アミン（１．２当量）、および炭酸カリウム（２．０当量）をＤＭＳＯ（０．２Ｍ）に溶解した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３倍）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０）によって精製して生成物を得た。
一般的手順Ｖ（２）：
Figure 2024520495000151
置換ニトロニコチン酸（１．０当量）、塩化チオニル（２．０当量）、およびＤＭＦ（２当量）をトルエン（０．２Ｍ）に溶解した。反応物を一晩還流した。室温まで冷却後、反応混合物を蒸発させた。得られた固体をアセトン（０．４Ｍ）中のＮ’－ヒドロキシアセトイミダミド（１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．１当量）の溶液に加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発で除去し、残渣を水で処理し、沈殿物を濾別した。この固体をマイクロ波で１５０℃に５分間加熱した。残渣をジクロロメタンとメタノールとに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０）によって精製して生成物を得た。
ＴＨ－２－７
Ｎ２－シクロヘキシル－４－メトキシピリジン－２，５－ジアミン
Figure 2024520495000152
Ｎ－シクロヘキシル－４－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－アミン（１３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順ＩＩＩ（１）に従い、Ｎ２－シクロヘキシル－４－メトキシピリジン－２，５－ジアミン（１３ｍｇ、９９％収率）を紫黒色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，５．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．２１（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋の：２２２．１６０６；ｆｏｕｎｄ：２２２．１６２５。
ＴＨ－２－８
６－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－４－メトキシピリジン－３－アミン
Figure 2024520495000153
６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－アミン（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順Ｉ（４）に従い、６－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－４－メトキシピリジン－３－アミン（５１ｍｇ、収率７３％）を紫黒色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔｔ，Ｊ＝１０．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．１６（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ，２４１．１１０８；ｆｏｕｎｄ；２４１．１１０８。
ＴＨ－２－９－２
Ｎ２，Ｎ５－ジシクロヘキシル－４－メトキシピリジン－２，５－ジアミン
Figure 2024520495000154
Ｎ－シクロヘキシル－４－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－アミン（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順Ｉ（４）に従い、Ｎ２，Ｎ５－ジシクロヘキシル－４－メトキシピリジン－２，５－ジアミン（４ｍｇ、収率２２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．９２（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝１０．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．０８（ｍ，１２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ３０Ｎ３Ｏ，３０４．２４８９；ｆｏｕｎｄ；３０４．２３９７。
ＴＨ－３－８６－ｒ２
Ｎ２－シクロヘキシル－Ｎ５，Ｎ５－ジイソプロピル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，５－ジアミン
Figure 2024520495000155
Ｎ２－シクロヘキシル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，５－ジアミンを用いた一般的手順ＩＩ（４）に従い、Ｎ２－イソプロピル－６－メトキシピリジン－２，３－ジアミンを副生成物として黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ，３５８．２６０７；ｆｏｕｎｄ；３５８．２６２３。
ＴＨ－１－７３
５－アミノ－２－（シクロヘキシルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024520495000156
２－（シクロヘキシルアミノ）－５－ニトロニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順Ｉ（３）に従い、５－アミノ－２－（シクロヘキシルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．１８（ｍ，５Ｈ）。
ＴＨ－１－７５
２，５－ビス（シクロヘキシルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024520495000157
５－アミノ－２－（シクロヘキシルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順Ｉ（４）に従い、２，５－ビス（シクロヘキシルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．０９（ｍ，１２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３６Ｎ３Ｏ２、３７４．２８；ｆｏｕｎｄ；３７４．２８３１。
ＴＨ－１－７８
２－（（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）－５－アミノニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024520495000158
２－（（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）－５－ニトロニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順Ｉ（３）に従い、２－（（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）－５－アミノニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１４ｍｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．１９－２．１４（ｍ，６Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨ－１－７９
２－（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）アミノ）－５－（シクロヘキシルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024520495000159
２－（（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）－５－アミノニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順Ｉ（３）に従い、２－（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）アミノ）－５－（シクロヘキシルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，９Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．０４（ｍ，７Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ４０Ｎ３Ｏ２，４２６．３１；ｆｏｕｎｄ；４２６．３１２０。
ＴＨ－２－６４－１
２－（シクロヘキシルアミノ）－５－（イソプロピルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024520495000160
５－アミノ－２－（シクロヘキシルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順Ｉ（４）に従い、２－（シクロヘキシルアミノ）－５－（イソプロピルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ、収率６８％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．５８－１．４１（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．２４９５；ｆｏｕｎｄ：３３４．２５１２。
ＴＨ－２－３７－１
Ｎ２，Ｎ５－ジシクロヘキシル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，５－ジアミン
Figure 2024520495000161
Ｎ２－シクロヘキシル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，５－ジアミン（２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順ＩＩ（４）に従い、Ｎ２，Ｎ５－ジシクロヘキシル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，５－ジアミン（１２ｍｇ、４６％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，４Ｈ），１．８７－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．１６（ｍ，１０Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ［ＭＨ］＋：３５６．２４５０；ｆｏｕｎｄ：３５６．２４６９。
ＴＨ－２－３７－２
Ｎ２－シクロヘキシル－Ｎ５－イソプロピル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，５－ジアミン
Figure 2024520495000162
Ｎ２－シクロヘキシル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，５－ジアミン（２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順ＩＩ（４）に従い、Ｎ２－シクロヘキシル－Ｎ５－イソプロピル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，５－ジアミン（１８ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１６．２１３７；ｆｏｕｎｄ：３１６．２１６２。
ＴＨ－４－４５
Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－ニトロピリジン－２－アミン
Figure 2024520495000163
２－（ジエチルアミノ）－５－ニトロニコチン酸（７７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順Ｖ（２）に従い、Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－ニトロピリジン－２－アミン（１５３ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．１２（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６Ｎ５Ｏ，２７８．１２５３；ｆｏｕｎｄ：２７８．１２６８。
ＴＨ－４－４８－２
Ｎ－シクロヘキシル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－ニトロピリジン－２－アミン
Figure 2024520495000164
２－クロロ－５－ニトロニコチン酸（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順Ｖ（１）およびＶ（２）に従い、Ｎ－シクロヘキシル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－ニトロピリジン－２－アミン（７２ｍｇ、収率５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．１８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．３０（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ３，３０４．１４１０；ｆｏｕｎｄ：３０４．１４３１。
ＴＨ－４－５３－１
Ｎ２－シクロヘキシル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ５－（ペンタン－３－イル）ピリジン－２，５－ジアミン
Figure 2024520495000165
Ｎ２－シクロヘキシル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，５－ジアミン（１８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順ＩＩ（４）に従い、Ｎ２－シクロヘキシル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ５－（ペンタン－３－イル）ピリジン－２，５－ジアミン（８ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，１０Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ３０Ｎ５Ｏ，３４４．２４５０；ｆｏｕｎｄ：３４４．２４４０。
ＴＨ－４－５３－２
Ｎ２－シクロヘキシル－Ｎ５－シクロペンチル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，５－ジアミン
Figure 2024520495000166
Ｎ２－シクロヘキシル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，５－ジアミン（１５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を用いた一般的手順ＩＩ（４）に従い、Ｎ２－シクロヘキシル－Ｎ５－シクロペンチル－３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－２，５－ジアミン（７ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３９－１．１２（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｔｔ，Ｊ＝１３．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［ＭＨ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ，３４２．２２９４；ｆｏｕｎｄ：３４２．２３０３。
引用文献
Figure 2024520495000167
Figure 2024520495000168
Figure 2024520495000169
Figure 2024520495000170
Figure 2024520495000171
Figure 2024520495000172
Figure 2024520495000173
Figure 2024520495000174
Figure 2024520495000175
Figure 2024520495000176
Figure 2024520495000177
Figure 2024520495000178
本願で引用されたすべての文書は、本明細書において完全に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の例示的な実施形態が本明細書に記載されているが、本開示は記載されたものに限定されず、本開示の範囲または精神から逸脱することなく、当業者によって様々な他の変更または修正がなされ得ることが理解されるべきである。

Claims (33)

  1. Figure 2024520495000179
     およびそれらの組み合わせからなる群より選択される構造を有する化合物、またはそのＮ－オキシド、結晶形、水和物、もしくは薬学的に許容され得る塩。
  2. 薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、請求項１記載の１つ以上の化合物とを含む医薬組成物。
  3. 請求項１記載の化合物を、該化合物の使用説明書と一緒に含むキット。
  4. 請求項２記載の医薬組成物を、該医薬組成物の使用説明書と一緒に含むキット。
  5. 障害の影響の処置または改善を必要とする対象における障害の影響を処置または改善する方法であって、有効量の請求項１記載の１つ以上の化合物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
  6. 前記障害が、脂質過酸化を伴う変性疾患である、請求項５記載の方法。
  7. 前記障害が、酸化的細胞死を伴う興奮毒性疾患である、請求項５記載の方法。
  8. 前記障害が、てんかん、腎臓病、脳卒中、心筋梗塞、Ｉ型糖尿病、ＴＢＩ、ＰＶＬ、および神経変性疾患からなる群より選択される、請求項５記載の方法。
  9. 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、ハンチントン病、伝達性海綿状脳症、シャルコー・マリー・トゥース病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、および遺伝性痙性対麻痺からなる群より選択される、請求項８記載の方法。
  10. 前記対象に、５－ヒドロキシトリプトファン、アクチバーゼ、ＡＦＱ０５６（Novartis社）、アグラスタット、アルベンダゾール、α－リポ酸／Ｌ－アセチルカルニチン、アルテプラーゼ、アマンタジン（シンメトレル）、アムロジピン、アンクロッド、アポモルフィン（アポカイン）、アリモクロモル、アリクストラ、アルモダフィニル、アスコルビン酸、アスクリプチン、アスピリン、アテノロール、アボネックス、バクロフェン（リオレサール）、バンゼル、ベンズトロピン（コゲンチン）、ベタセロン、ＢＧＧ４９２（Novartis Corp.社）、ボツリヌストキシン、バファリン（登録商標）、カルバトロール（登録商標）、カルビドパ／レボドパ即時放出型（シネメット）、カルビドパ／レボドパ経口崩壊型（パルコパ）、カルビドパ／レボドパ／エンタカポン（スタレボ）、ＣＥＲＥ－１１０：ＮＧＦ（Ceregene社）のアデノ随伴ウイルス送達、セレブロリシン、ＣｉｎｎｏＶｅｘ、シタロプラム、シチコリン、クロバザム、クロナゼパム、クロピドグレル、クロザピン（クロザリル）、コエンザイムＱ、クレアチン、ダビガトラン、ダルテパリン、ダプソン、ダブネチド、デフェリプロン、デパケン（登録商標）、デパコートＥＲ（登録商標）、デパコート（登録商標）、デスモテプラーゼ、ジアスタット、ジアゼパム、ジゴキシン、ジランチン（登録商標）、ジメボン、ジピリダモール、ジバルプロエクス（デパコート）、ドネペジル（アリセプト）、ＥＧｂ７６１、エルデプリル、ＥＬＮＤ００２（Elan Pharmaceuticals社）、エナラプリル、エノキサパリン、エンタカポン（コムタン）、エポエチンアルファ、エプチフィバチド、エリスロポエチン、エスシタロプラム、エスリカルバゼピン酢酸塩、エスモロール、エトスクシミド、エチル－ＥＰＡ（ミラキシオン（商標））、エキセナチド、エクスタビア（Extavia）、エゾガビン、フェルバメート、フェルバトール（登録商標）、フィンゴリモド（ジレニア）、フルオキセチン（プロザック）、フォンダパリヌクス、フラグミン、フリシウム、ガバペンチン、ガビトリル（登録商標）、ガランタミン、グラチラマー（コパキソン）、ハロペリドール（ハルドール）、ヘパリン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、イデベノン、イノベロン（登録商標）、インスリン、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、イオフルパン１２３Ｉ（ＤＡＴＳＣＡＮ（登録商標））、ＩＰＸ０６６（Impax Laboratories Inc.社）、ＪＮＪ－２６４８９１１２（Johnson and Johnson社）、ケプラ（登録商標）、クロノピン、ラコサミド、Ｌ－アルファグリセリルホスホリルコリン、ラミクタール（登録商標）、ラモトリギン、レベチラセタム、リラグルチド、リシノプリル、炭酸リチウム、ロプレッサー、ロラゼパム、ロサルタン、ロベノックス、Ｌｕ ＡＡ２４４９３、ルミナル、ＬＹ４５０１３９（Eli Lilly社）、リリカ、マシチニブ、メコバラミン、メマンチン、メチルプレドニゾロン、メトプロロール酒石酸塩、ミニトラン、ミノサイクリン、ミルタザピン、ミトキサントロン（ノバントロン）、マイソリン（登録商標）、ナタリズマブ（タイサブリ）、ニューロンチン（登録商標）、ナイアシンアミド、ニトロビッド、ニトロデュア、ニトログリセリン、ニトロリンガル、ニトロミスト、ニトロスタット、ニトロタイム（Nitro-Time）、ノルエピネフリン（ＮＯＲ）、カルバマゼピン、オクトレオチド、Ｏｎｆｉ（登録商標）、オクスカルバゼピン、オキシブチニン塩酸塩、ＰＦ－０４３６０３６５（Pfizer社）、フェノバルビタール、Ｐｈｅｙｔｅｋ（登録商標）、フェニトイン、ピクロゾタン、ピオグリタゾン、プラビックス、ポティガ、プラミペキソール（ミラペックス）、プラムリンタイド、プレドニゾン、プリミドン、プリニビル（Prinivil）、プロベネシド、プロプラノロール、ＰＲＸ－０００２３（EPIX Pharmaceuticals Inc.社）、ＰＸＴ３００３、キナクリン、ラメルテオン、ラサギリン（アジレクト）、レビフ、ＲｅｃｉＧｅｎ、レマセミド、レスベラトロール、レタバーゼ、レテプラーゼ、リルゾール（リルテック）、リバスチグミン（エクセロン）、ロピニロール（レキップ）、ロチゴチン（ニュープロ）、ルフィナミド、サブリル、サフィナミド（EMD Serono社）、サラジェン、サラフェム、セレギリン（ｌ－デプレニル、エルデプリル）、ＳＥＮ００１４１９６（Siena Biotech社）、セルトラリン（ゾロフト）、シンバスタチン、ニトロプルシン酸ナトリウム（ＮＰＳ）、フェニル酪酸ナトリウム、スタンバック頭痛薬、タクリン（コグネックス）、タモキシフェン、タウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、テグレトール（登録商標）、テネクテプラーゼ、テノーミン、テトラベナジン（Ｘｅｎａｚｉｎｅ）、ＴＨＲ－１８（Thrombotech Ltd.社）、チアガビン、チデグルシブ、チロフィバン、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、チザニジン（Ｚａｎａｆｌｅｘ）、ＴＮＫａｓｅ、トルカポン（Ｔａｓｍａｒ）、トルテロジン、トパマックス（登録商標）、トピラマート、トリヘキシフェニジル（旧アーテン）、トリレプタル（登録商標）、ウルソジオール、バルプロ酸、バルサルタン、バレニクリン（Pfizer社）、ビムパット、ビタミンＥ、ワルファリン、ザロンチン（登録商標）、ゼストリル、ゾネグラン（登録商標）、ゾニサミド、ザイディスセレギリンＨＣＬ口腔内崩壊錠（Ｚｅｌａｐａｒ）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される有効量の１つ以上の追加の治療剤を同時投与するステップをさらに含む、請求項５から９までのいずれか１項記載の方法。
  11. 前記対象が哺乳動物である、請求項５記載の方法。
  12. 前記哺乳動物が、ヒト、獣医動物、および農業動物からなる群より選択される、請求項１１記載の方法。
  13. 前記対象がヒトである、請求項５記載の方法。
  14. 障害の影響の処置または改善を必要とする患者における障害の影響を処置または改善する方法であって、有効量の請求項２記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
  15. 前記障害が、脂質過酸化を伴う変性疾患である、請求項１４記載の方法。
  16. 前記障害が、酸化的細胞死を伴う興奮毒性疾患である、請求項１４記載の方法。
  17. 前記障害が、てんかん、腎臓病、脳卒中、心筋梗塞、Ｉ型糖尿病、ＴＢＩ、ＰＶＬ、および神経変性疾患からなる群より選択される、請求項１４記載の方法。
  18. 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、ハンチントン病、伝達性海綿状脳症、シャルコー・マリー・トゥース病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、および遺伝性痙性対麻痺からなる群より選択される、請求項１７記載の方法。
  19. 前記対象に、５－ヒドロキシトリプトファン、アクチバーゼ、ＡＦＱ０５６（Novartis社）、アグラスタット、アルベンダゾール、α－リポ酸／Ｌ－アセチルカルニチン、アルテプラーゼ、アマンタジン（シンメトレル）、アムロジピン、アンクロッド、アポモルフィン（アポカイン）、アリモクロモル、アリクストラ、アルモダフィニル、アスコルビン酸、アスクリプチン、アスピリン、アテノロール、アボネックス、バクロフェン（リオレサール）、バンゼル、ベンズトロピン（コゲンチン）、ベタセロン、ＢＧＧ４９２（Novartis Corp.社）、ボツリヌストキシン、バファリン（登録商標）、カルバトロール（登録商標）、カルビドパ／レボドパ即時放出型（シネメット）、カルビドパ／レボドパ経口崩壊型（パルコパ）、カルビドパ／レボドパ／エンタカポン（スタレボ）、ＣＥＲＥ－１１０：ＮＧＦ（Ceregene社）のアデノ随伴ウイルス送達、セレブロリシン、ＣｉｎｎｏＶｅｘ、シタロプラム、シチコリン、クロバザム、クロナゼパム、クロピドグレル、クロザピン（クロザリル）、コエンザイムＱ、クレアチン、ダビガトラン、ダルテパリン、ダプソン、ダブネチド、デフェリプロン、デパケン（登録商標）、デパコートＥＲ（登録商標）、デパコート（登録商標）、デスモテプラーゼ、ジアスタット、ジアゼパム、ジゴキシン、ジランチン（登録商標）、ジメボン、ジピリダモール、ジバルプロエクス（デパコート）、ドネペジル（アリセプト）、ＥＧｂ７６１、エルデプリル、ＥＬＮＤ００２（Elan Pharmaceuticals社）、エナラプリル、エノキサパリン、エンタカポン（コムタン）、エポエチンアルファ、エプチフィバチド、エリスロポエチン、エスシタロプラム、エスリカルバゼピン酢酸塩、エスモロール、エトスクシミド、エチル－ＥＰＡ（ミラキシオン（商標））、エキセナチド、エクスタビア、エゾガビン、フェルバメート、フェルバトール（登録商標）、フィンゴリモド（ジレニア）、フルオキセチン（プロザック）、フォンダパリヌクス、フラグミン、フリシウム、ガバペンチン、ガビトリル（登録商標）、ガランタミン、グラチラマー（コパキソン）、ハロペリドール（ハルドール）、ヘパリン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、イデベノン、イノベロン（登録商標）、インスリン、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、イオフルパン１２３Ｉ（ＤＡＴＳＣＡＮ（登録商標））、ＩＰＸ０６６（Impax Laboratories Inc.社）、ＪＮＪ－２６４８９１１２（Johnson and Johnson社）、ケプラ（登録商標）、クロノピン、ラコサミド、Ｌ－アルファグリセリルホスホリルコリン、ラミクタール（登録商標）、ラモトリギン、レベチラセタム、リラグルチド、リシノプリル、炭酸リチウム、ロプレッサー、ロラゼパム、ロサルタン、ロベノックス、Ｌｕ ＡＡ２４４９３、ルミナル、ＬＹ４５０１３９（Eli Lilly社）、リリカ、マシチニブ、メコバラミン、メマンチン、メチルプレドニゾロン、メトプロロール酒石酸塩、ミニトラン、ミノサイクリン、ミルタザピン、ミトキサントロン（ノバントロン）、マイソリン（登録商標）、ナタリズマブ（タイサブリ）、ニューロンチン（登録商標）、ナイアシンアミド、ニトロビッド、ニトロデュア、ニトログリセリン、ニトロリンガル、ニトロミスト、ニトロスタット、ニトロタイム、ノルエピネフリン（ＮＯＲ）、カルバマゼピン、オクトレオチド、Ｏｎｆｉ（登録商標）、オクスカルバゼピン、オキシブチニン塩酸塩、ＰＦ－０４３６０３６５（Pfizer社）、フェノバルビタール、Ｐｈｅｙｔｅｋ（登録商標）、フェニトイン、ピクロゾタン、ピオグリタゾン、プラビックス、ポティガ、プラミペキソール（ミラペックス）、プラムリンタイド、プレドニゾン、プリミドン、プリニビル、プロベネシド、プロプラノロール、ＰＲＸ－０００２３（EPIX Pharmaceuticals Inc.社）、ＰＸＴ３００３、キナクリン、ラメルテオン、ラサギリン（アジレクト）、レビフ、ＲｅｃｉＧｅｎ、レマセミド、レスベラトロール、レタバーゼ、レテプラーゼ、リルゾール（リルテック）、リバスチグミン（エクセロン）、ロピニロール（レキップ）、ロチゴチン（ニュープロ）、ルフィナミド、サブリル、サフィナミド（EMD Serono社）、サラジェン、サラフェム、セレギリン（ｌ－デプレニル、エルデプリル）、ＳＥＮ００１４１９６（Siena Biotech社）、セルトラリン（ゾロフト）、シンバスタチン、ニトロプルシン酸ナトリウム（ＮＰＳ）、フェニル酪酸ナトリウム、スタンバック頭痛薬、タクリン（コグネックス）、タモキシフェン、タウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、テグレトール（登録商標）、テネクテプラーゼ、テノーミン、テトラベナジン（Ｘｅｎａｚｉｎｅ）、ＴＨＲ－１８（Thrombotech Ltd.社）、チアガビン、チデグルシブ、チロフィバン、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、チザニジン（Ｚａｎａｆｌｅｘ）、ＴＮＫａｓｅ、トルカポン（Ｔａｓｍａｒ）、トルテロジン、トパマックス（登録商標）、トピラマート、トリヘキシフェニジル（旧アーテン）、トリレプタル（登録商標）、ウルソジオール、バルプロ酸、バルサルタン、バレニクリン（Pfizer社）、ビムパット、ビタミンＥ、ワルファリン、ザロンチン（登録商標）、ゼストリル、ゾネグラン（登録商標）、ゾニサミド、ザイディスセレギリンＨＣＬ口腔内崩壊錠（Ｚｅｌａｐａｒ）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される有効量の１つ以上の追加の治療剤を同時投与するステップをさらに含む、請求項１４から１８までのいずれか１項記載の方法。
  20. 前記対象が哺乳動物である、請求項１４記載の方法。
  21. 前記哺乳動物が、ヒト、獣医動物、および農業動物からなる群より選択される、請求項２０記載の方法。
  22. 前記対象がヒトである、請求項１４記載の方法。
  23. フェロトーシスの調節を必要とする患者においてフェロトーシスを調節する方法であって、請求項１記載の１つ以上の化合物を含む有効量のフェロトーシス阻害剤を前記対象に投与するステップを含む、方法。
  24. 細胞内の活性酸素種（ＲＯＳ）を低減させる方法であって、細胞を、請求項１記載の１つ以上の化合物を含むフェロトーシス調節剤と接触させるステップを含む、方法。
  25. 神経変性疾患の影響の処置または改善を必要とする患者において神経変性疾患の影響を処置または改善する方法であって、有効量の請求項１記載の１つ以上の化合物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
  26. 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、ハンチントン病、伝達性海綿状脳症、シャルコー・マリー・トゥース病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、および遺伝性痙性対麻痺からなる群より選択される、請求項２５記載の方法。
  27. 前記対象に、ドネペジル（アリセプト）、リバスチグミン（エクセロン）、ガランタミン（ラザダイン）、タクリン（コグネックス）、メマンチン（ナメンダ）、ビタミンＥ、ＣＥＲＥ－１１０：ＮＧＦ（Ceregene社）のアデノ随伴ウイルス送達、ＬＹ４５０１３９（Eli Lilly社）、エキセナチド、バレニクリン（Pfizer社）、ＰＦ－０４３６０３６５（Pfizer社）、レスベラトロール、カルビドパ／レボドパ即時放出型（シネメット）、カルビドパ／レボドパ経口崩壊型（パルコパ）、カルビドパ／レボドパ／エンタカポン（スタレボ）、ロピニロール（レキップ）、プラミペキソール（ミラペックス）、ロチゴチン（ニュープロ）、アポモルヒネ（アポカイン）、セレギリン（ｌ－デプレニル、エルデプリル）、ラサギリン（アジレクト）、ザイディスセレギリンＨＣＬ口腔内崩壊錠（Ｚｅｌａｐａｒ）、エンタカポン（コムタン）、トルカポン（Ｔａｓｍｅｒ）、アマンタジン（シンメトレル）、トリヘキシフェニジル（旧アーテン）、ベンズトロピン（コゲンチン）、ＩＰＸ０６６（Impax Laboratories Inc.社）、イオフルパン１２３Ｉ（ＤＡＴＳＣＡＮ（登録商標））、サフィナミド（EMD Serono社）、ピオグリタゾン、リルゾール（リルテック）、炭酸リチウム、アリモクロモル、クレアチン、タモキシフェン、メコバラミン、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、イデベノン、コエンザイムＱ、５－ヒドロキシトリプトファン、プロプラノロール、エナラプリル、リシノプリル、ジゴキシン、エリスロポエチン、Ｌｕ ＡＡ２４４９３、デフェリプロン、ＩＶＩＧ、ＥＧｂ ７６１、アボネックス、ベタセロン、エクスタビア、レビフ、グラチラマー（コパキソン）、フィンゴリモド（ジレニア）、ナタリズマブ（タイサブリ）、ミトキサントロン（ノバントロン）、バクロフェン（リオレサール）、チザニジン（ザナフレックス）、メチルプレドニゾロン、ＣｉｎｎｏＶｅｘ、ＲｅｃｉＧｅｎ、マシチニブ、プレドニゾン、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、ＥＬＮＤ００２（Elan Pharmaceuticals社）、テトラベナジン（ゼナジン）、ハロペリドール（ハルドール）、クロザピン（クロザリル）、クロナゼパム（クロノピン）、ジアゼパム（バリウム）、エスシタロプラム（レクサプロ）、フルオキセチン（プロザック、サラフェム）、セルトラリン（ゾロフト）、バルプロ酸（デパケン）、ジバルプロエクス（デパコート）、ラモトリジン（ラミクタール）、ジメボン、ＡＦＱ０５６（Novartis社）、エチル－ＥＰＡ（ミラキシオン（商標））、ＳＥＮ００１４１９６（Siena Biotech社）、フェニル酪酸ナトリウム、シタロプラム、ウルソジオール、ミノサイクリン、レマセミド、ミルタザピン、キナクリン、アスコルビン酸、ＰＸＴ３００３、アルモダフィニル、ラメルテオン、ダブネチド、チデグルシブ、アルファ－リポ酸／Ｌ－アセチルカルニチン、ナイアシンアミド、塩化オキシブチニン、トルテロジン、ボツリヌストキシン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される有効量の１つ以上の追加の治療剤を同時投与するステップをさらに含む、請求項２５または２６記載の方法。
  28. 前記対象が哺乳動物である、請求項２５記載の方法。
  29. 前記哺乳動物が、ヒト、獣医動物、および農業動物からなる群より選択される、請求項２８記載の方法。
  30. 前記対象がヒトである、請求項２５記載の方法。
  31. 放射線療法および／または免疫療法を受けている対象における副作用を緩和する方法であって、有効量の請求項１記載の１つ以上の化合物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
  32. 対象におけるフェロトーシスに関連付けられた感染症の影響を処置または改善する方法であって、有効量の請求項１記載の１つ以上の化合物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
  33. 前記感染症が結核菌によって引き起こされる、請求項３２記載の方法。
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