JP2024519176A - 抗ヒトインターフェロンα受容体１モノクローナル抗体及びその使用 - Google Patents

抗ヒトインターフェロンα受容体１モノクローナル抗体及びその使用 Download PDF

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Abstract

抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体及びその使用が提供される。本発明の抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体は、抗ヒトＩＦＮＡＲ１モノクローナル抗体アニフロルマブと比較して、ヒトＩＦＮＡＲ１に対する結合親和性が同等であり、細胞レベルでの中和活性もアニフロルマブと同等であり、関連疾患の予防及び治療に用いられることが期待されている。【選択図】なし

Description

本発明は、抗体医薬の分野に関する。具体的には、本発明は、ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）に対するモノクローナル抗体及びその使用に関する。
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）（ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮω、ＩＦＮτ）は、抗ウイルス、抗腫瘍、及び免疫調節作用を持つ、構造的に関連したサイトカインのファミリーである（Ｈａｒｄｙ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ．９７：４７３，２００１；Ｃｕｔｒｏｎｅ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１７１４０，２００１）。ヒトＩＦＮα遺伝子座には２つのサブファミリーが含まれる。１つ目のサブファミリーは、１４個の非対立遺伝子と、少なくとも８０％の相同性を持つ４個の偽遺伝子とで構成される。２つ目のサブファミリー（αＩＩまたはω）は、５つの偽遺伝子と１つの機能的遺伝子とを含み、ＩＦＮα遺伝子と７０％の相同性を示す（Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ ＆ Ｗｅｂｅｒ，Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３３：２５１－３００，１９８６）。ＩＦＮαのサブタイプは異なる比活性を持っているが、同じ生活域（ｂｉｏｃｈｏｒｅ）を共有し（Ｓｔｒｅｕｌｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ－ＵＳＡ ７８：２８４８，１９８１）、同じ細胞受容体を持っている（Ａｇｎｅｔ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ５」、１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｒｅｓｓｅｒ，ｐ．１－２２、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８３）。
βインターフェロン（ＩＦＮβ）は、ＩＦＮαと約５０％の相同性を持つ単一遺伝子によってコードされている。
すべてのＩ型インターフェロンは、２つの膜貫通タンパク質ＩＦＮＡＲ１とＩＦＮＡＲ２とからなる細胞表面受容体（ＩＦＮα受容体、ＩＦＮＡＲ）に結合している。ＩＦＮＡＲ１は、ＩＦＮＡＲ複合体の特異性の違いだけでなく、高親和性結合にも必要であることが文献で報告されている（Ｃｕｔｒｏｎｅ ＆ Ｌａｎｇｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１７１４０、２００１）。さまざまなＩ型インターフェロンサブタイプの機能的差異はまだ解明されていないが、それぞれがＩＦＮＡＲ受容体の異なる部分と相互作用し、潜在的に多様なシグナル伝達結果をもたらす可能性があると考えられている（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（１９９６）．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１３４４８）。特に、ＩＦＮＡＲ１とＩＦＮＡＲ２の変異型を使用した研究は、αインターフェロンとβインターフェロンが、対応する鎖と異なる相互作用をすることにより、受容体を介して異なるシグナル伝達を行うことを示唆している（Ｌｅｗｅｒｅｎｚ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８２：５８５）。
Ｉ型インターフェロンの初期の機能研究は、ウイルス感染に対する先天性防御に焦点を当てていた（Ｈａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９８１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１５４：１９９；Ｌｉｎｄｅｎｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８１）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．７８：１８１）。しかし、最近の研究では、Ｉ型インターフェロンが適応免疫応答における強力な免疫調節サイトカインであることが示唆されている。特に、Ｉ型インターフェロンは、Ｔｈ１経路に沿ったナイーブＴ細胞の分化を促進して（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７８：１６５５）抗体産生を促進し（Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７４：１１７９）、メモリーＴ細胞の機能活性と生存をサポートすることが示されている（Ｓａｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９１：１７７７；Ｔｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：１９４７）。
多くの研究は、ＩＦＮαが樹状細胞（ＤＣ）の成熟または活性化を促進できることを示唆している（Ｓａｎｔｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９１：１７７７；Ｌｕｆｔ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６１：１９４７；Ｌｕｆｔ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４：３６７；Ｒａｄｖａｎｙｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５０：４９９）。さらに、Ｉ型インターフェロン発現の増加は、多くの自己免疫疾患で報告されている（Ｆｏｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｌａｎｃｅｔ，２：１４２３；Ｈｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２５：３９６；Ｈｅｒｔｚｏｇ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．４８：１９２；Ｈｏｐｋｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅａｇｅｒ（１９８８）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７３：８８；Ａｒｖｉｎ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ（１９８４）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２７：５８２）。この最も研究されている例としては、どちらもＩＦＮαレベルの上昇と関連しているインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）（Ｆｏｕｌｉｓ（１９８７），ｓｕｐｒａ）及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（Ｈｏｏｋｓ（１９８２），ｓｕｐｒａ）であり、ならびに関節リウマチ（ＲＡ）（Ｈｅｒｔｚｏｇ（１９８８），Ｈｏｐｋｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅａｇｅｒ（１９８８），Ａｒｖｉｎ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ（１９８４），ｓｕｐｒａ）が挙げられ、この疾患において、ＩＦＮβがより重要な役割を果たす可能性がある。
インターフェロンαの投与は、乾癬及び多発性硬化症患者の疾患を悪化させ、自己免疫疾患の既往歴のない患者ではＳＬＥ様症候群を誘発したことが報告されている。インターフェロンαは、正常なマウスでは糸球体腎炎を誘発し、ＮＺＢ／Ｗマウスでは自然発生的な自己免疫疾患の発症を促進することも示されている。さらに、ＩＦＮα治療は、場合によっては発熱や神経障害などの望ましくない副作用を引き起こすことが示されている。したがって、Ｉ型インターフェロン活性を阻害することが患者にとって有益となり得る病態があり、Ｉ型インターフェロン活性を効果的に阻害する薬剤が必要とされている。
アストラゼネカ社が開発したＩＦＮＡＲ１を標的とするモノクローナル抗体薬であるアニフロルマブは、全身性エリテマトーデス（臨床第ＩＩＩ相）やループス腎炎（臨床第ＩＩ相）などの疾患の治療に使用することを目的としている。
本発明は、新しい抗ヒトインターフェロンα受容体１のモノクローナル抗体、当該モノクローナル抗体を含む医薬組成物、及び当該モノクローナル抗体の製薬用途を提供することを目的とする。
すなわち、本発明は下記を含む。
１．３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）と、３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）とを含む、単離された抗ヒトインターフェロンα受容体１モノクローナル抗体であって、
（ａ）前記ＣＤＲ－Ｈ１（本明細書では、ＣＤＲ－Ｈ１は重鎖ＣＤＲ１を表す）のアミノ酸配列は配列番号１（ＳＹＹＭＴ）に示され；
（ｂ）前記ＣＤＲ－Ｈ２（本明細書では、ＣＤＲ－Ｈ２は重鎖ＣＤＲ２を表す）のアミノ酸配列は配列番号２（ＶＩＮＶＹＧＧＴＹＹＡＳＷＡＫＧ）に示され；
（ｃ）前記ＣＤＲ－Ｈ３（本明細書では、ＣＤＲ－Ｈ３は重鎖ＣＤＲ３を表す）のアミノ酸配列は配列番号３（ＥＤＶＡＶＹＭＡＩＤＬ）に示され；
（ｄ）前記ＣＤＲ－Ｌ１（本明細書では、ＣＤＲ－Ｌ１は軽鎖ＣＤＲ１を表す）のアミノ酸配列は配列番号４（ＱＡＳＱＳＩＳＮＱＬＳ）に示され；
（ｅ）前記ＣＤＲ－Ｌ２（本明細書では、ＣＤＲ－Ｌ２は軽鎖ＣＤＲ２を表す）のアミノ酸配列は配列番号５（ＤＡＳＳＬＡＳ）に示され；及び
（ｆ）前記ＣＤＲ－Ｌ３（本明細書では、ＣＤＲ－Ｌ３は軽鎖ＣＤＲ３を表す）のアミノ酸配列は配列番号６（ＬＧＩＹＧＤＧＡＤＤＧＩＡ）に示される、前記モノクローナル抗体。
２．重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号７に示され、そのアミノ酸配列はＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＳＳＹＹＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＶＩＮＶＹＧＧＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＤＶＡＶＹＭＡＩＤＬＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳであり、且つ
前記軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号８に示され、そのアミノ酸配列はＡＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＳＩＳＮＱＬＳＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＫＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＧＩＹＧＤＧＡＤＤＧＩＡＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫである、項１に記載のモノクローナル抗体。
３．前記いずれか一項に記載のモノクローナル抗体をコードする、単離された核酸。
４．項３に記載の核酸を含む、宿主細胞。
前記核酸はベクター上に存在することができる。ベクターは、任意のタイプ、例えば、発現ベクターなどの組換えベクターであってもよい。複数の宿主細胞のいずれかを使用できる。一実施形態では、宿主細胞は、原核細胞、例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）である。別の実施形態では、宿主細胞は真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞などの哺乳動物細胞である。
５．項４に記載の宿主細胞を培養して前記いずれか一項に記載のモノクローナル抗体を産生することを含む、モノクローナル抗体を産生する方法。
前記方法は、適切な宿主細胞内において前記抗ヒトインターフェロンα受容体１モノクローナル抗体をコードする組換えベクターを発現させ、それによって前記モノクローナル抗体を産生することを含む。特定の実施形態では、前記方法は、前記抗ヒトインターフェロンα受容体１モノクローナル抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養し、それによって前記核酸を発現させることを含む。前記方法は、宿主細胞培養物または宿主細胞培養培地から前記抗ヒトインターフェロンα受容体１モノクローナル抗体を回収することをさらに含み得る。
６．前記いずれか一項に記載のモノクローナル抗体及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
前記医薬組成物は、追加の治療剤（例えば、異なる抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）抗体）をさらに含んでもよい。
７．インターフェロン媒介シグナル伝達に関連する疾患の治療に使用される、項６に記載の医薬組成物。
８．前記インターフェロン媒介シグナル伝達に関連する疾患は、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、移植拒絶反応及び／または移植片対宿主病である、項７に記載の医薬組成物。
９．インターフェロン媒介シグナル伝達に関連する疾患を治療するための薬剤の調製における前記いずれか一項に記載のモノクローナル抗体の使用。
１０．前記インターフェロン媒介シグナル伝達に関連する疾患は、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、移植拒絶反応及び／または移植片対宿主病である、項９に記載の使用。
１１．前記いずれか一項に記載のモノクローナル抗体または前記いずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む、
インターフェロン媒介シグナル伝達に関連する疾患を治療する方法。
１２．前記インターフェロン媒介シグナル伝達に関連する疾患は、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、移植拒絶反応及び／または移植片対宿主病である、項１１に記載の方法。
本発明は、新しい抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体を提供する。これは、臨床第ＩＩＩ相に入った抗ヒトインターフェロンα受容体１モノクローナル（アニフロルマブ）と比較して、ＩＦＮＡＲ１に対する結合親和性が同等であり、細胞レベルでの中和活性もアニフロルマブと同等である。
本発明のモノクローナル抗体は、細胞レベルでアニフロルマブ（特許公開の配列発現に従って調製）と同等の中和活性を示し、関連疾患の予防及び治療において良好な臨床効果を示すことが期待されている。
図１は、ＨＺＤ１２０３－４５一過性発現プラスミドを構築する核酸電気泳動の結果を示す図である。その中で、Ｍ：マーカー（Ｍａｒｋｅｒ）；バンド１：ＰＣＲ生成物３６２ＶＨ－Ｈｕ６；バンド２：ｐＨＺＤＣＨ、ＨｉｎｄＩＩＩ／ＮｈｅＩ；バンド３：ＰＣＲ生成物３６２ＶＨ－Ｈｕ２０；バンド４：ｐＨＺＤＣＫ、ＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｓｉＷＩ。 図２は、一過性トランスフェクション発現のフローチャートである。 図３は、ＱＸ００６Ｎ（ＨＺＤ１２０３－４５－ＩｇＧ４．１）の電気泳動検出図である。 図４は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ ＩＦＮα／β細胞におけるヒトインターフェロン誘導性ＳＴＡＴ１／２リン酸化を中和するＱＸ００６Ｎ（ＨＺＤ１２０３－４５－ＩｇＧ４．１）及びアニフロルマブの活性を示す図である。 図５は、Ｄａｕｄｉ細胞増殖を阻害するヒトインターフェロンの中和におけるＱＸ００６Ｎ及びアニフロルマブの活性を示す図である。 図６は、ヒトインターフェロンによって誘導される全血からのＣＸＣＬ１０／ＩＰ１０の放出の中和におけるＱＸ００６Ｎ及びアニフロルマブの活性を示す図である。
本明細書に記載されている科学技術用語は、当業者が一般に理解している用語と同じ意味を有するが、矛盾する場合には、本明細書の定義に準ずる。
一般的にいえば、本明細書で使用されている用語は、以下の意味を有する。
本明細書において、「単離された」抗体とは、その自然環境の成分から分離された抗体をいう。ある一部の実施形態では、抗体を９５％または９９％を超える純度に精製し、前記純度は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ等電集束（ＩＥＦ）、毛細管電気泳動）またはクロマトグラフィー（例えば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）によって確定される。抗体の純度を評価する方法について、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。
本明細書において、「モノクローナル抗体」とは、実質的に相同な抗体の群から得られた抗体のことであり、すなわち、該群を構成する各抗体は同一であり、及び／または同じエピトープに結合する。可能な変異体抗体（例えば、自然に存在する変異を含むまたはモノクローナル抗体の製品の製造過程において発生するもの）を除き、このような変異体は一般に微量で存在する。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含む典型的なポリクローナル抗体製品と違って、モノクローナル抗体製品における各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対する。よって、修飾語「モノクローナル」とは、前記抗体が実質的に相同な抗体群から得られる特徴を示し、いずれか特定の方法で調製する必要のある抗体と解釈すべきではない。例えば、本発明により使用されるモノクローナル抗体は複数の技術によって製造することができ、前記技術は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部を含むトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限られていない。本願は、このような方法、及びモノクローナル抗体を調製するその他の例示的な方法を記載している。
本明細書において、「親和性」とは、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有相互作用の合計の強度を指す。別途説明する場合を除き、本明細書で使用されている「結合親和性」とは、結合パートナーメンバー（例えば、抗体と抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。パートナーＹに対する分子Ｘの親和性は、一般的に平衡解離定数（ＫＤ）で表すことができる。親和性は、本分野で既知の常用方法によって測定することができる。
本明細書において、ヒトインターフェロンα受容体１（Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ／ｂｅｔａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １、ＩＦＮＡＲ１）は、ヒト由来の膜タンパク質を表し、その細胞外領域のアミノ酸配列を配列番号９に示し、ここで、下線部分は、シグナルペプチドを表す。
配列番号９：
ＭＭＶＶＬＬＧＡＴＴＬＶＬＶＡＶＡＰＷＶＬＳＡＡＡＧＧＫＮＬＫＳＰＱＫＶＥＶＤＩＩＤＤＮＦＩＬＲＷＮＲＳＤＥＳＶＧＮＶＴＦＳＦＤＹＱＫＴＧＭＤＮＷＩＫＬＳＧＣＱＮＩＴＳＴＫＣＮＦＳＳＬＫＬＮＶＹＥＥＩＫＬＲＩＲＡＥＫＥＮＴＳＳＷＹＥＶＤＳＦＴＰＦＲＫＡＱＩＧＰＰＥＶＨＬＥＡＥＤＫＡＩＶＩＨＩＳＰＧＴＫＤＳＶＭＷＡＬＤＧＬＳＦＴＹＳＬＶＩＷＫＮＳＳＧＶＥＥＲＩＥＮＩＹＳＲＨＫＩＹＫＬＳＰＥＴＴＹＣＬＫＶＫＡＡＬＬＴＳＷＫＩＧＶＹＳＰＶＨＣＩＫＴＴＶＥＮＥＬＰＰＰＥＮＩＥＶＳＶＱＮＱＮＹＶＬＫＷＤＹＴＹＡＮＭＴＦＱＶＱＷＬＨＡＦＬＫＲＮＰＧＮＨＬＹＫＷＫＱＩＰＤＣＥＮＶＫＴＴＱＣＶＦＰＱＮＶＦＱＫＧＩＹＬＬＲＶＱＡＳＤＧＮＮＴＳＦＷＳＥＥＩＫＦＤＴＥＩＱＡＦＬＬＰＰＶＦＮＩＲＳＬＳＤＳＦＨＩＹＩＧＡＰＫＱＳＧＮＴＰＶＩＱＤＹＰＬＩＹＥＩＩＦＷＥＮＴＳＮＡＥＲＫＩＩＥＫＫＴＤＶＴＶＰＮＬＫＰＬＴＶＹＣＶＫＡＲＡＨＴＭＤＥＫＬＮＫＳＳＶＦＳＤＡＶＣＥＫＴＫＰＧＮＴＳＫ
本明細書において、「抗ヒトインターフェロンα受容体１モノクローナル抗体」とは、ヒトインターフェロンα受容体１を標的とする診断薬及び／または治療薬として使用できるように、十分な親和性でヒトインターフェロンα受容体１に結合できるモノクローナル抗体を意味する。
本発明の抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体は、標的の無関係なタンパク質に結合しない。ここで、「無関係なタンパク質」とは、標的としてのヒトインターフェロンα受容体１以外のタンパク質をいい、ここで、「結合しない」とは、本発明の抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体と、その標的となるヒトインターフェロンα受容体１との結合能を１００％とした場合、本発明の抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体のその無関係なタンパク質への結合能は１０％未満であり、例えば９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％または０であることを指す。
本発明の抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体は、他の動物種のインターフェロンα受容体１に結合しない場合がある。ここで、「他の動物種」とは、マーモセット、カニクイザル、ブタ、イヌ、ウサギ、ラット、マウス、モルモットなどのヒト以外の動物種を指す。ここで、「結合しない」とは、本発明の抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体と、その標的となるヒトインターフェロンα受容体１との結合能を１００％とした場合、本発明の抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体のその他の動物種のインターフェロンα受容体１への結合能は１０％未満であり、例えば９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％または０であることを指す。
本発明の抗ヒトインターフェロンα受容体１モノクローナル抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下の平衡解離定数（ＫＤ）を有する。
実験結果は、本発明の抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体が、ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）に特異的に結合できることを示している。
本発明の抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体は、多くの生物学的活性において、現在臨床第ＩＩＩ相にあるヒトＩＦＮＡＲ１に対するモノクローナル抗体、すなわちアニフロルマブと同等である。そのような生物学的活性として、例えば、ヒトインターフェロンにより誘導される細胞におけるＳＴＡＴ１／２のリン酸化を中和する活性、ヒトインターフェロンによるＤａｕｄｉ細胞の増殖阻害を中和する活性、ヒトインターフェロンにより誘導されるヒト全血からのＣＸＣＬ１０／ＩＰ１０の放出を中和する活性などが挙げられる。
一実施形態では、本発明の抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体の重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１０に示され、軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号１１に示される。
配列番号１０
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＳＳＹＹＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＶＩＮＶＹＧＧＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＤＶＡＶＹＭＡＩＤＬＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
配列番号１１
ＡＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＳＩＳＮＱＬＳＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＫＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＧＩＹＧＤＧＡＤＤＧＩＡＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
その中で、配列番号１０と１１はいずれもヒト化された配列である。
本明細書において、「単離された」核酸とは、その自然環境の成分から分離された核酸分子を意味する。単離された核酸は、通常は核酸分子を含む細胞に含まれる核酸分子を含むが、前記核酸分子は、染色体外、またはその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
本明細書において、「抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体をコードする単離された核酸」とは、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする１つまたは複数の核酸分子を意味し、単一のベクターまたは別々のベクター中のそのような核酸分子、及び宿主細胞に存在する１つまたは複数の位置に存在するそのような核酸分子を含む。
本明細書において、「ベクター」とは、それに連結した別の核酸を増幅することができる核酸分子を意味する。この用語には、自己複製核酸構造であるベクター、及びそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターが含まれる。ある一部のベクターは、それらに操作可能に連結されている核酸の発現を指導することができる。このようなベクターは、本明細書において「発現ベクター」と呼ばれる。
本明細書において、「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」は互いに置き換えて使用することができ、外因性核酸が導入された細胞を表し、そのような細胞の後代を含む。宿主細胞は、「形質転換体」と「形質転換細胞」とを含み、初代形質転換細胞とそれに由来する後代（継代数を問わず）とを含む。後代は、核酸内容物では親細胞と完全に同じでなくてもよく、突然変異を含んでもよい。最初に形質転換された細胞についてスクリーニングまたは選択された、同じ機能または生物学的活性を有する変異体後代は、本明細書に含まれている。
本明細書において、「医薬組成物」とは、その中に含まれている活性成分の生物学的活性を有効にする形を取っており、製剤が投与される被験者に対して許容できない毒性を持つ追加の成分を含まない組成物のような製品を指す。
本明細書において、「薬学的に許容される担体」とは、被験者に対して無毒である、医薬組成物における活性成分以外の成分であることを意味する。薬学的に許容される担体は、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または防腐剤を含むが、これらに限られていない。
本発明において、「モノクローナル抗体」は一般にヒト抗体であり、当業者に周知の技術を使用して調製することができる。例えば、ヒト抗体は一般に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｊ．Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－３７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。
抗体は、抗原攻撃に応答して完全ヒト抗体またはヒト可変領域を有する無傷の抗体の産生を刺激するように修飾されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製できる。これらの動物は通常、内因性免疫グロブリン遺伝子座が置き換えられ、あるいは動物の染色体外に存在するか、ランダムに動物体内に組み込まれているヒト免疫グロブリン遺伝子座の一部またはすべてを含む。このようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は一般に不活性化されており、トランスジェニック動物からヒト抗体を取得する方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、米国特許第６，０７５，１８１号及び第６，１５０，５８４号に記載されているＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術、米国特許第５，７７０，４２９号に記載されているＨＵＭＡＢ（登録商標）技術、米国特許第７，０４１，８７０号に記載されているＫ-ＭＭＯＵＳＥ（登録商標）技術、及び米国特許出願公開番号ＵＳ２００７／００６１９００号に記載されているＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術をも参照されたい。このような動物から生成された無傷の抗体のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域との組み合わせによってさらに修飾することができる。
ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によっても産生することができる。ヒトモノクローナル抗体の産生に使用されるヒト骨髄腫細胞及びマウス－ヒトハイブリッド骨髄腫細胞が記載されている（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ，Ｄ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：３００１－３００５（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｂ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７），ｐｐ．５１－６３；及びＢｏｅｒｎｅｒ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６－９５（１９９１）を参照）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって産生されるヒト抗体は、Ｌｉ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０３：３５５７－３５６２（２００６）にも記載されている。他の方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の生成について記載）、及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）；２６５－２６８（ヒト－ヒトハイブリドーマについて記載）に記載されているものを含む。また、ヒトハイブリドーマ技術（Ｔｒｉｏｍａ技術）は、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ，Ｈ．Ｐ．ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｓ．，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ，Ｈ．Ｐ．ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２７：１８５－１９１（２００５）にも記載されている。
ヒト抗体は、ヒト由来ファージディスプレイライブラリーから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成することもでき、その後、そのような可変ドメイン配列を所望のヒト定常ドメインと組み合わせることができる。
ヒト抗体は、自己抗体ライブラリーに基づいて選択することもできる。すなわち、ヒト抗体は、所望の１つまたは複数の活性を有する抗体を組み合わせライブラリーからスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作製し、そのようなライブラリーから所望の結合特性を有する抗体をスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。この方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｈ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（２００１）に概説されており、さらに、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４（１９９０）；Ｃｌａｃｋｓｏｎ、Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４-６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１-５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ｄ．ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，Ａ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１-１７５（２００３）；Ｓｉｄｈｕ，Ｓ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８：２９９-３１０（２００４）；Ｌｅｅ，Ｃ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｆ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ，Ｃ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４：１１９－１３２（２００４）に記載されている。
Ｗｉｎｔｅｒ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているように、一部のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子の完全なセットをポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によってそれぞれクローニングし、ファージライブラリー内でランダムに組み換え、その後、前記ファージライブラリー内で抗原結合ファージについてスクリーニングする。ファージは通常、抗体フラグメントを単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメントまたはＦａｂフラグメントとして表示する。免疫化されたソースからのライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性の抗体を提供する。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ａ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４（１９９３）に記載されているように、免疫化されていないレパートリーを（例えば、ヒトから）クローニングして、免疫化の非存在下で多数の非自己抗原及び自己抗原に対する単一の抗体源を提供することもできる。最後に、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｈ．Ｒ．ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｇ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１－３８８（１９９２）によって記載されているように、幹細胞から再構成されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用して非常に可変性の高いＣＤＲ３領域をコードし、それらをインビトロで再構成することによって、免疫化されていないライブラリー（非免疫ライブラリー）を合成的に生成することもできる。ヒト抗体ファージライブラリーを記載する特許公開文書としては、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号及び米国特許公開第２００５／００７９５７４号、２００５／０１１９４５５号、２００５／０２６６０００号、２００７／０１１７１２６号、２００７／０１６０５９８号、２００７／０２３７７６４、２００７／０２９２９３６及び２００９／０００２３６０が挙げられる。
前記抗体はまた、二重特異性抗体などの多重特異性抗体であってもよい。二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を持つモノクローナル抗体である。多重特異性抗体を生成するための技術には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ａ．Ｃ．，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７-５４０（１９８３）；ＷＯ９３／０８８２９；及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５-３６５９（１９９１）を参照）、及び「ｐｒｏｔｕｂｅｒａｎｃｅ－ｉｎｔｏ－ｃａｖｉｔｙ」エンジニアリング（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照）が含まれるが、これらに限定されない。また、多重特異的抗体は、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子の生成のための静電的ステアリング効果（国際公開第２００９／０８９００４号）、２つ以上の抗体またはフラグメントの架橋（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号及びＢｒｅｎｎａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１-８３（１９８５）を参照）、ロイシンジッパーを使用した二重特異性抗体の生成(例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７－１５５３（１９９２）を参照）、二重特異性抗体フラグメントを生成するための「二重抗体」技術の使用（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照）、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）二量体の使用（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８－５３７４（１９９４）を参照）、及び三重特異性抗体の調製（例えば、Ｔｕｔｔ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０－６９（１９９１）を参照）によって生成することができる。
本明細書に記載のモノクローナル抗体は、「タコ抗体」を含む、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された改変抗体も含む（例えば、米国特許第２００６／００２５５７６号を参照）。
本明細書の抗体はまた、ＷＯ２００９／０８０２５１、ＷＯ２００９／０８０２５２、ＷＯ２００９／０８０２５３、ＷＯ２００９／０８０２５４、ＷＯ２０１０／１１２１９３、ＷＯ２０１０／１１５５８９、ＷＯ２０１０／１３６１７２、ＷＯ２０１０／１４５７９２、及びＷＯ２０１０／１４５７９３、ＷＯ２０１１／１１７３３０、ＷＯ２０１２／０２５５２５、ＷＯ２０１２／０２５５３０、ＷＯ２０１３／０２６８３５、ＷＯ２０１３／０２６８３１、ＷＯ２０１３／１６４３２５、またはＷＯ２０１３／１７４８７３に記載の多重特異性抗体も含む。
本明細書に記載のモノクローナル抗体は、例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合には、抗体変体であってもよい。抗体のアミノ酸配列変体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製することができる。このような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び／または挿入、及び／または置換を含む。最終構築物が抗原結合などの所望の特性を有する限り、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行って最終構築物を得ることができる。したがって、特定の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体変体が提供され、置換変異の対象部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれ、例えば、アミノ酸置換を対象抗体に導入し、保持／改善された抗原結合性、低下した免疫原性、または改善されたＡＤＣＣもしくはＣＤＣなど、必要な活性を有する生成物をスクリーニングすることができる。
以下、実施例を通して本発明をより具体的に説明する。本発明はこれらの実施例に限られていないことを理解されたい。
実施例１ 抗ヒトインターフェロンα受容体１モノクローナル抗体ＱＸ００６Ｎの調製
ニュージーランドウサギの免疫のためのヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）を上海近岸科技有限公司（Shanghai Novoprotein Scientific Co.,Ltd.）から購入し、Ｂ細胞クローニング技術を使用して抗原結合特異的抗体クローンを得、さらにヒトＩＦＮＡＲ１阻害活性を有する、ヒトＩＦＮＡＲ１に結合しているモノクローナル抗体をスクリーニングした。まず、ｂｉｎｄｉｎｇ ＥＬＩＳＡにより細胞上澄みを検出し、ヒトＩＦＮＡＲ１に結合するクローンを選択した後、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ ＩＦＮ α／βレポーター遺伝子細胞法により検出し、ヒトＩＦＮＡＲ１阻害活性を有するクローンを選択した。上記の免疫及びスクリーニングプロセスは、商業会社に委託されて完成された。
組換え発現のために３７のクローンを選択してシーケンシングした。３６２＃と１２０３＃が最も優れた細胞中和活性を有しており、２つのクローンの配列は非常に類似していることが判明した。したがって、まず３６２＃をヒト化して、１２０３＃をスクリーニングして、１２０３＃の活性が優れていることが判明したため、３６２＃のヒト化に基づいて１２０３＃クローンをヒト化した。ＮＣＢＩ ＩｇＢｌａｓｔによりヒトＩｇＧ生殖系列配列（Ｇｅｒｍｌｉｎｅ）の同一性比較を行い、ＩｇＧＨＶ３－６６＊０１を重鎖ＣＤＲ移植テンプレートとして選択して、１２０３＃クローン重鎖のＣＤＲ領域（すなわち、ＣＤＲ－Ｈ１（配列番号１）、ＣＤＲ－Ｈ２（配列番号２）、及びＣＤＲ－Ｈ３（配列番号３））をＩｇＧＨＶ３－６６＊０１のフレームワーク領域に移植し、ＩＧＫＶ１－６＊０１を選択して軽鎖ＣＤＲ移植テンプレートとし、１２０３＃クローン軽鎖のＣＤＲ領域（すなわち、ＣＤＲ－Ｌ１（配列番号４）、ＣＤＲ－Ｌ２（配列番号５）、及びＣＤＲ－Ｌ３（配列番号６））をＩＧＫＶ１－６＊０１のフレームワーク領域に移植した。フレームワーク領域の特定の部位に対して復帰変異を行って本発明のモノクローナル抗体ＱＸ００６Ｎ可変領域を得た。最後に、ヒト化された重鎖可変領域の配列は配列番号７に示され、ヒト化された軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号８に示される。
上記の重鎖可変領域（配列番号７）の遺伝子及び軽鎖可変領域（配列番号８）の遺伝子は、３６２＃ヒト化抗体の遺伝子配列を鋳型とし、ＰＣＲにより増幅して得られた。ＨｉｎｄＩＩＩとＮｈｅＩを使用して重鎖発現プラスミドｐＨＺＤＣＨを二重消化させ、ＨｉｎｄＩＩＩとＢｓｉＷＩを使用して軽鎖発現プラスミドｐＨＺＤＣＫを二重消化させ、インフュージョンリコンビナーゼを使用して、ＰＣＲ増幅遺伝子を対応する発現プラスミドに挿入し、重鎖発現プラスミドｐＨＺＤＣＨ－３６２ＶＨ－Ｈｕ６及び軽鎖発現プラスミドｐＨＺＤＣＫ－３６２ＶＫ－Ｈｕ２０を構築した。ヒト化プロセス中に、１２０３＃ヒト化抗体の遺伝子には３６２という番号が付けられ、タンパク質には１２０３という番号が付けられる。
プラスミドの二重消化を核酸電気泳動で検出した結果を図１に示す。図１の結果から分かるように、抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域のＰＣＲ増幅の結果、及び重鎖と軽鎖の発現プラスミドを二重消化させた結果として、重鎖と軽鎖のプラスミドのサイズは約１００００ｂｐであり、軽鎖可変領域は約４４７ｂｐであり、重鎖可変領域は約４７１ｂｐである。
１２０３＃をヒト化することにより、ヒト化抗体ＨＺＤ１２０３－４５が得られた。抗体のＡＤＣＣ効果を低減するために、ＨＺＤ１２０３－４５重鎖発現プラスミドｐＨＺＤＣＨ－３６２ＶＨ－Ｈｕ６のヒトＩｇＧ１定常領域をヒトＩｇＧ４で置き換えて、重鎖発現プラスミドｐＨＺＤＣＨ－３６２ＶＨ－Ｈｕ６－ＩｇＧ４．１を得た。
配列が正しい重鎖発現プラスミドｐＨＺＤＣＨ－３６２ＶＨ－Ｈｕ６－ＩｇＧ４．１と軽鎖発現プラスミドｐＨＺＤＣＫ－３６２ＶＫ－Ｈｕ２０をＥｘｐｉＣＨＯ－Ｓ細胞を同時トランスフェクションした。トランスフェクションの前日、ＥｘｐｉＣＨＯ－Ｓ細胞を３×１０６細胞／ｍｌに希釈して、トランスフェクション前の継代を行った。トランスフェクション当日、細胞密度を６×１０６細胞／ｍｌに希釈し、トランスフェクションのために２５ｍｌの細胞を１２５ｍｌの振とうフラスコに入れた。トランスフェクションと発現のプロセスを図２に示す。
トランスフェクション後４～８日目に、培養上澄みを採取し、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａを使用してワンステップで精製した。精製された抗体をＳＤＳ－ＰＡＧＥ電気泳動で検出し、ＱＸ００６Ｎ（ＨＺＤ１２０３－４５－ＩｇＧ４．１）と名付けた。その重鎖のアミノ酸配列を配列番号１０に示し、軽鎖のアミノ酸配列を配列番号１１に示す。当該抗体をタンパク質電気泳動で検出した結果を図３に示す。タンパク質電気泳動は変性還元ゲルで検出され、図３に示される結果から分かるように、２つのバンドがあり、２つのバンドのサイズはそれぞれ約５０ｋＤａと２５ｋＤａであり、重鎖（４８．９ｋＤａ）と軽鎖（２３．４ｋＤａ）の理論上の分子量と一致している。
実施例２ 平衡解離定数（ＫＤ）の測定
ＢｉａｃｏｒｅＴ２００を使用してＱＸ００６Ｎ（ＨＺＤ１２０３－４５－ＩｇＧ４．１）とヒトＩＦＮＡＲ１の親和性を検出し、すべてのプロセスを２５℃で行った。市販のＰｒｏｔｅｉｎ Ａタンパク質チップを使用し、Ｒｍａｘが約５０ＲＵ、捕捉流量が１０μｌ／分になるように、捕捉法によって適切な量の抗体を固定した。抗原を段階的に希釈し、機器の流量を３０μｌ／分に切り替え、濃度が低いものから高いものへの順番で参照チャネルと抗体固定チャネルを流し、ネガティブコントロールとして緩衝液を流した。各結合と解離が完了した後、ｐＨ１．５グリシンでチップを再生した。機器に付属されているソフトウェアを使用して、Kineticsのオプションにおける１：１結合モデルを選択してフィッティングさせ、抗体の結合速度定数ｋａ、解離速度定数ｋｄ、及び平衡解離定数ＫＤの値を計算した。
また、ＱＸ００６Ｎ（ＨＺＤ１２０３－４５－ＩｇＧ４．１）と、すでに臨床第ＩＩＩ相に入ったヒトＩＦＮＡＲ１に対するモノクローナル抗体、すなわち、アニフロルマブとの親和性を比較した。既知の抗体に対する検出方法は、ＱＸ００６Ｎに対する検出方法と同じであった。結果を表１に示す。ここで、アニフロルマブは、特許ＷＯ２００９１００３０９Ａ２によって提供される９Ｄ４配列に基づき、発現プラスミドを構築して、ＥｘｐｉＣＨＯ－Ｓ細胞を一時的にトランスフェクトすることによって自己産生された。
Figure 2024519176000001
実施例３ ＱＸ００６Ｎ及びアニフロルマブの、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ ＩＦＮα／β細胞におけるヒトインターフェロン誘導性ＳＴＡＴ１／２リン酸化を中和する活性
ＨＥＫ Ｂｌｕｅ ＩＦＮα／βレポーター遺伝子細胞株を使用して、インターフェロンがＩＦＮＡＲ１によって媒介した細胞内シグナル伝達分子ＳＴＡＴ１／２リン酸化に拮抗するＱＸ００６Ｎの活性を測定した。培地中の細胞をウェルあたり４×１０４細胞で９６ウェルプレートに添加し、３７℃及び５％ＣＯ２の条件下で一晩培養した。０～５μｇ／ｍｌの範囲の抗体濃度の段階希釈液を細胞に添加し、０．２ｎｇ／ｍｌのＩＦＮα．２ｂを添加した。その後、３７℃及び５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養した後、細胞培養上澄みを回収し、１０％ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）検出試薬を加え、３７℃及び５％ＣＯ２の条件下で１時間反応させた。次にＯＤ６３０ｎｍ値を検出し、用量反応曲線を作成し、抗体の拮抗活性を分析した。用量反応曲線を図４に示す。
図４に示す結果から分かるように、ＱＸ００６Ｎは、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ ＩＦＮα／β細胞におけるヒトインターフェロン誘導性ＳＴＡＴ１／２リン酸化を阻害でき、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ ＩＦＮα／β細胞におけるヒトインターフェロン誘導性ＳＴＡＴ１／２リン酸化を阻害するＱＸ００６Ｎの活性のＩＣ５０は５．２３ｎｇ／ｍｌであり、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ ＩＦＮα／β細胞におけるインターフェロン誘導性１／２リン酸化を阻害するアニフロルマブの活性のＩＣ５０は４．４３ｎｇ／ｍｌであった。
実施例４ ヒトインターフェロンによるＤａｕｄｉ細胞増殖阻害の中和におけるＱＸ００６Ｎ及びアニフロルマブの活性
Ｄａｕｄｉヒトリンパ腫細胞株を使用して、インターフェロンがＩＦＮＡＲ１によって誘導される細胞増殖に拮抗するＱＸ００６Ｎの活性を測定した。培地中の細胞をウェルあたり４×１０４細胞で９６ウェルプレートに添加し、３７℃及び５％ＣＯ２の条件下で一晩培養した。０～２０μｇ／ｍｌの範囲の抗体濃度の段階希釈液を細胞に添加し、０．８ｎｇ／ｍｌのＩＦＮα．２ｂを添加した。その後、３７℃及び５％ＣＯ２の条件下で７２時間培養した後、細胞培養物を回収し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを用いて細胞増殖を検出し、用量反応曲線を作成し、抗体の拮抗活性を分析した。用量反応曲線を図５に示す。
図５に示す結果から分かるように、ＱＸ００６Ｎはインターフェロンによって誘導されるＤａｕｄｉ細胞増殖を阻害でき、インターフェロンによって誘導されるＤａｕｄｉ細胞増殖を阻害するＱＸ００６Ｎの活性のＩＣ５０が２９．９ｎｇ／ｍｌであり、インターフェロンによって誘導されるＤａｕｄｉ細胞増殖を阻害するアニフロルマブの活性のＩＣ５０が３１．７ｎｇ／ｍｌであった。
実施例５ ヒトインターフェロンによって誘導される全血からのＣＸＣＬ１０／ＩＰ１０の放出の中和におけるＱＸ００６Ｎ及びアニフロルマブの活性
ヒト全血を使用して、インターフェロンがＩＦＮＡＲ１によって誘導されるＣＸＣＬ１０／ＩＰ１０の放出に拮抗するＱＸ００６Ｎの活性を測定した。全血を１００μｌ／ウェルで９６ウェルプレートに添加し、３７℃及び５％ＣＯ２の条件下で一時保存した。０～４０μｇ／ｍｌの範囲の抗体濃度の段階希釈液を全血に添加し、８ｎｇ／ｍｌのＩＦＮα．２ｂ及び４０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ－αを添加した。その後、３７℃及び５％ＣＯ２の条件下で４８時間培養した後、細胞培養上澄みを収集し、サンドイッチＥＬＩＳＡ法を使用して上澄み中のＣＸＣＬ１０／ＩＰ１０の発現を検出し、用量反応曲線を作成し、抗体の拮抗活性を分析した。用量反応曲線を図６に示す。
図６に示す結果から分かるように、ＱＸ００６Ｎはインターフェロンによって誘導される全血からのＣＸＣＬ１０／ＩＰ１０の放出を阻害でき、インターフェロンによって誘導される全血からのＣＸＣＬ１０／ＩＰ１０の放出を阻害するＱＸ００６Ｎの活性のＩＣ５０が６９８ｎｇ／ｍｌであり、インターフェロンによって誘導される全血からのＣＸＣＬ１０／ＩＰ１０の放出を阻害するアニフロルマブの活性のＩＣ５０が５６２ｎｇ／ｍｌであった。

Claims (10)

  1. ３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）と３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３）を含む、単離された抗ヒトインターフェロンα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）モノクローナル抗体であって、
    （ａ）前記ＣＤＲ－Ｈ１のアミノ酸配列は配列番号１に示され；
    （ｂ）前記ＣＤＲ－Ｈ２のアミノ酸配列は配列番号２に示され；
    （ｃ）前記ＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は配列番号３に示され；
    （ｄ）前記ＣＤＲ－Ｌ１のアミノ酸配列は配列番号４に示され；
    （ｅ）前記ＣＤＲ－Ｌ２のアミノ酸配列は配列番号５に示され；及び
    （ｆ）前記ＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は配列番号６に示される、モノクローナル抗体。
  2. 重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、
    前記重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号７に示され、且つ
    前記軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号８に示される、請求項１に記載のモノクローナル抗体。
  3. 請求項１または２に記載のモノクローナル抗体をコードする、単離された核酸。
  4. 請求項３に記載の核酸を含む、宿主細胞。
  5. 請求項４に記載の宿主細胞を培養して請求項１または２に記載のモノクローナル抗体を産生することを含む、モノクローナル抗体を産生する方法。
  6. 請求項１または２に記載のモノクローナル抗体及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  7. インターフェロン媒介シグナル伝達に関連する疾患の治療に使用される、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記インターフェロン媒介シグナル伝達に関連する疾患は、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、移植拒絶反応及び／または移植片対宿主病である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. インターフェロン媒介シグナル伝達に関連する疾患を治療するための薬剤の調製における請求項１または２に記載のモノクローナル抗体の使用。
  10. 前記インターフェロン媒介シグナル伝達に関連する疾患は、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、移植拒絶反応及び／または移植片対宿主病から選択されるものである、請求項９に記載の使用。
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