JP2024518947A - Ｄｌｌ３及びｐｄ－１を標的とする組み合わせ療法のための投与レジメン - Google Patents
Ｄｌｌ３及びｐｄ－１を標的とする組み合わせ療法のための投与レジメン Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、ＤＬＬ３陽性癌又はＳＣＬＣを治療する方法であって、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体を、必要な対象に投与することを含む、方法を提供する。抗ＤＬＬ３剤の段階投与もまた、開示される。
Description
優先権
本出願は、２０２１年５月１０日出願の米国仮特許出願第６３／１８６，５６９号の利益を主張しており、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年５月１０日出願の米国仮特許出願第６３／１８６，５６９号の利益を主張しており、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＡＳＣＩＩテキストファイルに記録された配列表の提出
下記のＡＳＣＩＩテキストファイルによる提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形式（ＣＲＦ）のシーケンスリスト（ファイル名：Ａ－２７８９－ＷＯ０１－ＳＥＣ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５、データ作成日：２０２２年５月６日、サイズ：１２３，１６３バイト）。
下記のＡＳＣＩＩテキストファイルによる提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形式（ＣＲＦ）のシーケンスリスト（ファイル名：Ａ－２７８９－ＷＯ０１－ＳＥＣ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５、データ作成日：２０２２年５月６日、サイズ：１２３，１６３バイト）。
本出願は、癌の治療のためのＤＬＬ３及びＰＤ－１を標的とした組み合わせ療法の投与量及び投与に関する。
デルタ様３（ＤＬＬ３）は、１型膜貫通タンパク質及び非正規Ｎｏｔｃｈリガンドである。ＤＬＬ３は、神経内分泌腫瘍の細胞表面での発現が高く、正常組織では主に細胞質への局在が最小限であるため、Ｔ細胞療法の開発のための有望な目標である（Ｏｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．，１２：６１（２０１９））。小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は、ＤＬＬ３が差次的に発現される神経内分泌癌である。免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して、ＳＣＬＣ腫瘍の８５％が、膜及び細胞質の両方での発現と一致するパターンで、ＤＬＬ３に関して陽性に染色された。対照的に、低レベルのＤＬＬ３タンパク質発現は、細胞質染色パターンにより、正常な脳、膵島、及び下垂体で検出された（Ｓａｕｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．７：３０２ｒａ１３６（２０１５））。
ＳＣＬＣは、予後が不良であり且つ治療選択肢が限られている侵攻性の肺癌であり、肺癌の約１０～１５％を占めている。生存率は、数十年にわたり低いままであり、５年生存するＳＣＬＣ患者はわずか５％であり、この大きな原因は、この形態の肺癌に対抗する新たな治療法がないことである。ＳＣＬＣは、神経内分泌分化、高い増殖率、急速な倍加時間、及び広範囲の転移病巣の早期確立を特徴とする。約３分の１の患者は、限局期疾患を呈している。ほとんどの患者は、片側の胸にのみ腫瘍があり且つ単一の照射野に収まると定義される進展期疾患を呈している。これらの病期は、利用可能な治療レジメンに影響を及ぼし、化学療法及び放射線により治療される病期が限定され、進展期疾患は化学療法のみにより治療される。
ＳＣＬＣの患者は、典型的には、エトポシド及びシスプラチンを含む現在の最先端の治療によく反応するが、現在利用可能な治療選択肢がない化学療法抵抗性の疾患を常にすぐ再発する。再発した難治性の状況での予後は非常に悪く、疾患が急速に進行し、且つ生存期間中央値は６ヶ月未満と短い。進展型ＳＣＬＣの患者は薬物耐性を生じており、診断から１０～１２ヶ月の時間中央値にて、疾患の結果として死亡する。
ＡＭＧ７５７は、癌細胞上のＤＬＬ３及びＴ細胞上のＣＤ３を標的とする二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））分子である。それは、ＳＣＬＣなどの神経内分泌癌の治療のために開発された。ＡＭＧ７５７は、ＳＣＬＣを治療するための臨床試験で評価されている。
ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））及びニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））は、プログラムされた細胞死－１（ＰＤ－１）に対する抗体である。どちらも米国では、白金系化学療法及び少なくとも１つの他の療法後に進行した転移性ＳＣＬＣ患者の治療薬として承認されている。しかしながら、承認は比較的低い奏効率に基づいていた（ペムブロリズマブで１９％、及びニボルマブで１２％）。ニボルマブを二次療法又は維持療法として評価した研究は主要エンドポイントを達成できていない（Ｒｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２９：ｘ３９－ｘ４３（２０１８））。
ＳＣＬＣの治療のための治療法の開発に関する満たされていない医療ニーズが存在する。
本明細書に提供される開示に基づき、当業者であれば、単なる日常的な実験により、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識又は確認することができるであろう。このような均等物は、以下の実施形態（Ｅ）に包含されることが意図される。
Ｅ１：ＤＬＬ３陽性癌を治療する方法であって、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体を、必要な対象に投与することを含み、抗ＤＬＬ３剤を、０．３ｍｇ～３０ｍｇ、又は３ｍｇ～１００ｍｇの用量で２週間に１回投与し、且つ抗ＰＤ－１抗体を、４８０ｍｇの用量で４週間に１回投与する、方法。
Ｅ２：ＤＬＬ３陽性癌を治療する方法であって、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体を、必要な対象に投与することを含み、抗ＤＬＬ３剤を、下記のスケジュール：ａ）１サイクル目の１日目の０．３又は１ｍｇの１回目の用量、ｂ）１サイクル目の８日目の２回目の用量、及びｃ）１サイクル目の１５日目の３回目の用量、並びにｅ）２サイクル目の１日目に開始し且つその後の２週間に１回の１回以上の後続の用量に従って２８日サイクルで投与し、２回目の用量、３回目の用量、及び後続の用量は、同一であり、各々０．３ｍｇ～３０ｍｇ又は３ｍｇ～１００ｍｇであり、１回目の用量よりも高く、且つ抗ＰＤ－１抗体を、４８０ｍｇの用量で４週間に１回投与する、方法。
Ｅ３：ＤＬＬ３陽性癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、Ｅ１又はＥ２に記載の方法。
Ｅ４：ＤＬＬ３陽性癌は、再発性／難治性（ＲＲ）ＳＣＬＣ又は進展型（Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＥＤ）ＳＣＬＣである、Ｅ１～Ｅ３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５：抗ＤＬＬ３剤は、２つの結合ドメイン：ヒトＤＬＬ３に結合する第１のドメイン、及びヒトＣＤ３に結合する第２のドメインを含む二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチドである、Ｅ１～Ｅ４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６：ＤＬＬ３結合ドメインは、配列番号２９のアミノ酸配列内に含まれるヒトＤＬＬ３のエピトープに結合する、Ｅ４に記載の方法。
Ｅ７：ＤＬＬ３結合ドメインは、（ａ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；（ｂ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む、Ｅ５又はＥ６に記載の方法。
Ｅ８：ＤＬＬ３結合ドメインは、（１）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬとを含むか、又は（２）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、Ｅ５～Ｅ７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９：ＤＬＬ３結合ドメインのＶＨ及びＶＬは、リンカーにより連結されて一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成している、Ｅ５～Ｅ８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０：リンカーは、配列番号４２～５０のうちいずれか１つから選択される配列を含む、Ｅ９に記載の方法。
Ｅ１１：リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘ［式中、ｘは、１以上の整数（例えば、１、２、３、又は４）である］を含む、Ｅ９又はＥ１０に記載の方法。
Ｅ１２：ＤＬＬ３結合ドメインは、配列番号９又は配列番号１３のアミノ酸配列を含む、Ｅ５～Ｅ１１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１３：ＣＤ３結合ドメインは、（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む、Ｅ５～１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１４：ＣＤ３結合ドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、Ｅ５～Ｅ１３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１５：ＣＤ３結合ドメインのＶＨ及びＶＬは、リンカーにより連結されて一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成している、Ｅ１３又はＥ１４に記載の方法。
Ｅ１６：リンカーは、配列番号４２～５０のうちいずれか１つから選択される配列を含む、Ｅ１５に記載の方法。
Ｅ１７：リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘ［式中、ｘは、１以上の整数（例えば、１、２、３、又は４）である］を含む、Ｅ１５又はＥ１６に記載の方法。
Ｅ１８：ＣＤ３結合ドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列を含む、Ｅ１３～Ｅ１７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１９：ＤＬＬ３結合ドメイン及びＣＤ３結合ドメインは、リンカーにより連結されている、Ｅ５～Ｅ１８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０：リンカーは、配列番号４２～５０のいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーである、Ｅ１９に記載の方法。
Ｅ２１：リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘ［式中、ｘは、１以上の整数（例えば、１、２、３、又は４）である］を含むペプチドリンカーである、Ｅ１９又はＥ２０に記載の方法。
Ｅ２２：抗ＤＬＬ３剤は、ＤＬＬ３結合ドメイン及びＣＤ３結合ドメインを含む二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチドである、Ｅ５～Ｅ２１のいずれか１つに記載の方法。ＤＬＬ３結合ドメインは、（ａ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと、（ｂ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む。ＣＤ３結合ドメインは、（ａ）（ｉ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと、（ｂ）（ｉ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｉｉｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む。
Ｅ２３：ＤＬＬ３結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬとを含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、Ｅ５～Ｅ２２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２４：ＤＬＬ３結合ドメインは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、Ｅ５～Ｅ２２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２５：ＤＬＬ３結合ドメインは、配列番号９のアミノ酸を含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号２３のアミノ酸を含む、Ｅ５～Ｅ２３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２６：ＤＬＬ３結合ドメインは、配列番号１３のアミノ酸を含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号２３のアミノ酸を含む、Ｅ５～Ｅ２１又はＥ２４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７：抗ＤＬＬ３剤は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む、Ｅ２５に記載の方法。
Ｅ２８：抗ＤＬＬ３剤は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む、Ｅ２７に記載の方法。
Ｅ２９：抗ＤＬＬ３剤は、抗ＤＬＬ３剤の血清中半減期を延ばすか又は増強する第３のドメインを更に含む、Ｅ５～Ｅ２８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３０：第３のドメインは、配列番号５１～５８のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、Ｅ２９に記載の方法。
Ｅ３１：抗ＤＬＬ３剤は、配列番号２７又は５９のアミノ酸を含む、Ｅ５～Ｅ２２、Ｅ２４、Ｅ２６、Ｅ２８～Ｅ３０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３２：抗ＰＤ－１抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと、（ｂ）（ｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｉｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む、Ｅ５～Ｅ３１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３３：抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、Ｅ５～Ｅ３２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３４：抗ＰＤ－１抗体は、重鎖（ＨＣ）であって、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＣと、軽鎖（ＬＣ）であって、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＬＣとを含む、Ｅ５～Ｅ３３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３５：抗ＤＬＬ３剤を、約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ、約１ｍｇ～約３０ｍｇ、約３ｍｇ～約３０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量で、２週間に１回投与する、Ｅ１又はＥ３～Ｅ３４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３６：抗ＤＬＬ３剤を、約０．３ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、又は３０ｍｇの用量で、２週間に１回投与する、Ｅ３５に記載の方法。
Ｅ３７：抗ＤＬＬ３剤を、約３ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約３０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で、２週間に１回投与する、Ｅ１又はＥ３～Ｅ３４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３８：抗ＤＬＬ３剤を、約３ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇの用量で、２週間に１回投与する、Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ３９：抗ＤＬＬ３剤の２回目、３回目、及び後続の用量は、各々、約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ、約１ｍｇ～約３０ｍｇ、約３ｍｇ～約３０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約３０ｍｇである、Ｅ２～Ｅ３４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４０：抗ＤＬＬ３剤の２回目、３回目、及び後続の用量は、各々、約０．３ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、又は３０ｍｇの用量である、Ｅ３９に記載の方法。
Ｅ４１：抗ＤＬＬ３剤の２回目、３回目、及び後続の用量は、各々、約３ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約３０ｍｇ～約１００ｍｇである、Ｅ２～Ｅ３４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４２：抗ＤＬＬ３剤の２回目、３回目、及び後続の用量は、各々、約３ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇの用量である、Ｅ４１に記載の方法。
Ｅ４３：抗ＤＬＬ３剤を、２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与し、抗ＰＤ－１抗体を、２８日サイクルの１日目、８日目、又は１５日目に投与する、Ｅ１又はＥ３～Ｅ３８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４４：抗ＰＤ－１抗体を、２８日サイクルの１サイクル目の１日目、８日目、又は１５日目に投与し、次いで２サイクル目以降の１日目又は１５日目に開始する、Ｅ４３に記載の方法。
Ｅ４５：抗ＰＤ－１抗体を、２８日サイクルの１サイクル目の１日目、８日目、又は１５日目に投与し、次いで２サイクル目以降の１日目又は１５日目に開始する、Ｅ２～Ｅ３４又はＥ３９～Ｅ４２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４６：ａ）抗ＰＤ－１抗体を、１サイクル目の１日目若しくは８日目に投与する場合、次いで抗体を、２サイクル目以降の１日目に開始して投与し、又はｂ）抗ＰＤ－１抗体を、１サイクル目の１５日目に投与する場合、次いで抗体を、２サイクル目以降の１５日目に投与する、Ｅ４４又はＥ４５に記載の方法。
Ｅ４７：方法は、対象に１つ以上の追加の治療薬を投与することを更に含む、Ｅ１～Ｅ４６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４８：１つ以上の追加の治療薬は、副腎皮質ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、生理食塩水、又はトシリズマブである、Ｅ４７に記載の方法。
Ｅ４９：１つ以上の追加の治療薬を、抗ＤＬＬ３剤を投与する１回目のサイクルで、対象に投与する、Ｅ４７又はＥ４８に記載の方法。
Ｅ５０：Ｅ５～Ｅ３１のいずれか１つに記載の抗ＤＬＬ３剤をコードする核酸を含む宿主細胞を抗ＤＬＬ３剤の発現を可能にする条件下で培養し、次いで、発現した抗ＤＬＬ３剤を細胞培養物から回収するプロセスによって抗ＤＬＬ３剤を調製し、Ｅ３２～Ｅ３４のいずれか１つに記載の抗ＰＤ－１抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を抗体の発現を可能にする条件下で培養し、次いで、発現した抗ＰＤ－１抗体を細胞培養物から回収するプロセスによって抗ＰＤ－１抗体を調製する、Ｅ１～Ｅ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５１：対象は、ヒトである、Ｅ１～Ｅ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５２：実施形態Ｅ１～Ｅ５１のいずれか１つに記載の方法での使用のための抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体。
Ｅ５３：ＤＬＬ３陽性癌（例えばＳＣＬＣ）の治療での使用のための抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体であって、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体を、実施形態Ｅ１～Ｅ５１のいずれか１つに記載されているように投与する、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体。
Ｅ５４：ＳＣＬＣの治療のための医薬品の製造のための抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体の使用であって、医薬品が、実施形態Ｅ１～Ｅ５１のいずれか１つに記載されているように投与するように調製されている、使用。
Ｅ５５：ＤＬＬ３陽性癌の治療のための医薬品の調製での抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体の使用であって、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体を、実施形態Ｅ１～Ｅ５１のいずれか１つに記載されているように投与する、使用。
ＡＭＧ７５７は、ＳＣＬＣの治療のために開発された半減期延長ＢｉＴＥ（登録商標）（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）分子である。ＡＭＧ７５７の活性には、標的細胞（ＤＬＬ３＋細胞）及びＴ細胞の両方に同時に結合することが必要である。ＡＭＧ７５７の薬理効果は、ＤＬＬ３＋細胞を死滅させるために、既にプライミングされた細胞傷害性ＣＤ８＋又はＣＤ４＋Ｔリンパ球の特異的な再指示により媒介される。ＡＭＧ７５７を、ＳＣＬＣの対象においてファースト・イン・ヒューマン試験で評価し（試験２０１６０３２３）、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、０．３ｍｇの用量レベルで開始する抗腫瘍活性を有し、Ｑ２Ｗ、最大１００ｍｇの用量で許容可能な安全性を有することを見出した。
ＡＭＧ４０４は、ヒトＰＤ－１に高い親和性で結合し、この受容体がそのリガンド、プログラムされた細胞死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、及びプログラムされた細胞死－リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）と相互作用する能力をブロックする完全ヒト抗体である。ＡＭＧ４０４は、固形腫瘍を有する対象の第１相試験（試験２０１８０１４３）で評価されており、固形腫瘍に対して有効であることが判明した。
最近、ＰＤ１／ＰＤＬ１阻害剤と他の抗癌剤を組み合わせて小細胞肺癌を治療するための多くの臨床試験が開始された。例えば、ＮＣＴ０４７０２８８０及びＮＣＴ０４２５６４２１（ＳＫＹＳＣＲＡＰＥＲ－０２）を参照されたい。しかしながら、ＳＫＹＳＣＲＡＰＥＲ－０２試験の失敗に関する最近の発表は、この治療困難な癌の治療においてＰＤ１／ＰＤＬ１阻害剤と他の抗癌剤を組み合わせることの不確実性を浮き彫りにした。この種類の腫瘍を標的とする場合、依然として高いニーズが満たされておらず、継続的な課題が存在する。
ＡＭＧ７５７及び抗ＰＤ－１抗体の組み合わせは、ＡＭＧ７５７単独と比較して、Ｔ細胞を介したＤＬＬ３を発現する腫瘍細胞の再誘導溶解が増加する（Ａｍｇｅｎ Ｓｔｕｄｙ Ｒｅｐｏｒｔ Ｒ２０１９０１０４）。腫瘍微小環境におけるＰＤ１／ＰＤＬ１の上方制御は、ＢｉＴＥ療法に対する抵抗性のメカニズムであり、抗ＰＤ１療法による治療により軽減される可能性があると考えられている。
本明細書で開示され且つ例示されているように、ＤＬＬ３（例えば、ＡＭＧ７５７）及びＰＤ－１（例えば、ペムブロリズマブ又はＡＭＧ４０４）を標的とする薬剤を使用して、ＳＣＬＣの治療に関する第１相臨床試験を行った。
１．定義
本明細書で開示されている例示的な二重特異性抗ＤＬＬ３剤の一部（ＢｉＴＥ（登録商標）分子など）は、二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチドである。これらのポリペプチドは、２つの結合ドメインを含む組み換えタンパク質であり、各ドメインは、完全長抗体の抗原結合断片に由来する。そのような抗原結合断片は、（好ましくは、実質的に同一の結合親和性で）抗原に特異的に結合する能力を保持する。抗原結合断片の例として、下記が挙げられる：（ｉ）ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメイン、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体のシングルアームのＶＬドメイン及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；並びに（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９ Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）。更に、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によりコードされるが、これらを、ＶＬ領域及びＶＨ領域が対形成して一価分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として既知である）を形成する単一のタンパク質鎖としてこれらが作製されることを可能にする合成リンカーにより、組み換え法を使用して結合させ得；例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６（１９８８）及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照されたい。
本明細書で開示されている例示的な二重特異性抗ＤＬＬ３剤の一部（ＢｉＴＥ（登録商標）分子など）は、二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチドである。これらのポリペプチドは、２つの結合ドメインを含む組み換えタンパク質であり、各ドメインは、完全長抗体の抗原結合断片に由来する。そのような抗原結合断片は、（好ましくは、実質的に同一の結合親和性で）抗原に特異的に結合する能力を保持する。抗原結合断片の例として、下記が挙げられる：（ｉ）ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメイン、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体のシングルアームのＶＬドメイン及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；並びに（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９ Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）。更に、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によりコードされるが、これらを、ＶＬ領域及びＶＨ領域が対形成して一価分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として既知である）を形成する単一のタンパク質鎖としてこれらが作製されることを可能にする合成リンカーにより、組み換え法を使用して結合させ得；例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６（１９８８）及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照されたい。
「可変ドメイン」は、抗体軽鎖の可変領域（ＶＬ）又は抗体重鎖の可変領域（ＶＨ）の単体又は組み合わせたもののいずれかを指す。当該技術分野で知られているように、重鎖及び軽鎖の可変領域は、各々、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）により連結されている４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなり、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している。
ＤＬＬ３及びＰＤ－１を標的とする例示的な薬剤の「相補性決定領域」（ＣＤＲ）を、配列表に記載する。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の蓄積、ＡｂＭ、ｃｏｎｔａｃｔ、Ｎｏｒｔｈ、並びに／若しくはコンフォメーションによる定義、又は当該技術分野でよく知られたＣＤＲを決定する任意の方法に従って定義することができる。例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ．（超可変領域）；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３（構造的ループ構造）を参照されたい。ＣＤＲのＡｂＭによる定義は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの折衷案であり、Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標））を使用する。ＣＤＲを構成する特定の抗体のアミノ酸残基の同一性は、当該技術分野でよく知られた方法を使用して判断することができる。
「治療」という用語は、予防的治療及び／又は治療的治療を含む。病態の臨床徴候の前に投与される場合には、治療は、予防的治療とみなされる。治療的治療には、例えば、疾患の重症度の改善若しくは低減、又は疾患期間の短縮が含まれる。また、「治療する」という用語及びそれに関連する語は、１００％又は完全な治療を必ずしも意味しない。むしろ、潜在的な利益又は治療効果を有するものと当業者に認識される、様々な程度の治療が存在する。この点に関して、本開示の癌を治療する方法は、任意の量又は任意のレベルの治療を提供することができる。更に、本開示の方法によって提供される治療は、治療される癌の１つ以上の病態又は症状又は徴候の治療を含み得る。また、本開示の方法によって提供される治療は、癌の進行を遅らせることを包含し得る。例えば、本方法は、癌に対するＴ細胞活性又は免疫応答を増強すること、腫瘍又は癌の増殖を低減すること、腫瘍細胞の転移を低減すること、及び腫瘍又は癌細胞の細胞死を増加させることなどによって、癌を治療することができる。例示的な態様において、本方法は、癌の発症又は再発を、１日、２日、４日、６日、８日、１０日、１５日、３０日、２カ月、４カ月、６カ月、１年、２年、４年、又はそれ以上遅延させるために治療する。例示的な態様では、本方法は、対象の生存期間を延長するために治療する。様々な態様では、本開示の方法によって提供される治療は、固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）又は他の同様の基準に従って治療奏効を提供する。ＲＥＣＩＳＴは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎａｄａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｇｒｏｕｐ及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒによって共同で作成された、腫瘍及び／又は癌細胞の進行、安定化又は奏効性を評価するための一連の判定基準である。ＲＥＣＩＳＴによれば、薬物での治療後に比較するためのベースラインを提供するために、特定の腫瘍が、評価（例えば臨床治験）の開始時に測定される。腫瘍に対する奏効評価及び評価基準は、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ．ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（２００９）及びＬｉｔｉｅｒｅ ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３７（１３）：１１０２－１１１０（２０１９）ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣＯ．１８．０１１００で公開されている。様々な事例では、本開示の方法によって提供される治療は、以下のように、修正されたＲＥＣＩＳＴ腫瘍奏効評価に従って治療奏効が得られる。
したがって、対象のＤＬＬ３陽性癌の進行を遅らせる、対象のＤＬＬ３陽性癌に対するＴ細胞活性若しくは免疫応答を増強する、対象のＤＬＬ３陽性腫瘍若しくはＤＬＬ３陽性癌の成長を低減する、対象のＤＬＬ３陽性腫瘍細胞の転移を低減する、対象のＤＬＬ３陽性腫瘍若しくはＤＬＬ３陽性癌細胞の細胞死を増加させる、対象のＤＬＬ３陽性癌の発症若しくは再発を遅らせる、及び／又は対象の生存を延長する方法が本明細書に提供される。また、修正ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って、対象において完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、又は安定した疾患（ＳＤ）をもたらすようにＤＬＬ３陽性癌を治療する方法が提供される。様々な態様では、方法は、本開示に従う抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含む。例えば、様々な態様では、方法は、配列番号１３及び２３のアミノ酸配列を含む抗ＤＬＬ３剤、並びに配列番号３８及び３９のアミノ酸配列を含む抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、抗ＤＬＬ３剤を、０．３ｍｇ～３０ｍｇ、又は３ｍｇ～１００ｍｇの用量で２週間に１回投与し、且つ抗ＰＤ－１抗体を、４８０ｍｇの用量で４週間に１回投与する。様々な事例では、抗ＤＬＬ３剤を、下記のスケジュール：ａ）１サイクル目の１日目の０．３ｍｇ又は１ｍｇの１回目の用量、ｂ）１サイクル目の８日目の２回目の用量、ｃ）１サイクル目の１５日目の３回目の用量、及びｄ）２サイクル目の１日目に開始し且つその後の２週間に１回の１回以上の後続の用量に従って２８日サイクルで投与し、２回目の用量、３回目の用量、及び後続の用量は、同一であり、各々０．３ｍｇ～３０ｍｇ又は３ｍｇ～１００ｍｇであり、１回目の用量よりも高く、且つ抗ＰＤ－１抗体を、４８０ｍｇの用量で４週間に１回投与する。様々な態様では、方法は、配列番号１３及び２３のアミノ酸配列を含む抗ＤＬＬ３剤、並びに規制当局（例えば、ＦＤＡ又はＥＭＡ）により許可された抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、抗ＤＬＬ３剤を、０．３ｍｇ～３０ｍｇ、又は３ｍｇ～１００ｍｇの用量で２週間に１回投与し、且つ抗ＰＤ－１抗体を規制当局に許可された用量で投与する。
「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、測定可能な数値変数に関連して使用される場合、この変数の示された値と、この示された値の実験誤差内（例えば、平均の９５％信頼区間内）又はこの示された値の±１０％のどちらか大きい方である変数の全ての値とを指す。数値範囲には、この範囲を規定する数値が含まれる。
「第１段階用量」は、癌（例えば、ＳＣＬＣ）の治療のための抗ＤＬＬ３剤の投与に関連して使用される場合には、段階用量スケジュール又はレジメンにおける抗ＤＬＬ３剤の初期用量を指す。典型的には、第１段階用量は、１回目の用量効果（例えばサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））が観察される用量以下に相当する。当該技術分野で既知であるように、第１段階用量を、安全性及び薬物動態のデータのモデリング及びシミュレーションにより決定し得る。例えば、第１段階用量は、ＣＲＳが観察されないか又はある特定のグレード（例えばグレード２）未満のＣＲＳが観察される抗ＤＬＬ３剤の最大耐量（ＭＴＤ）であり得る。
「標的用量」は、癌（例えばＳＣＬＣ）の治療のための抗ＤＬＬ３剤の投与に関連して使用される場合には、抗ＤＬＬ３剤の標的効果（例えば、ＳＣＬＣの重症度の寛解若しくは低下、又はＳＣＬＣ期間の短縮）が達成される用量を指す。
「段階用量」は、癌（例えばＳＣＬＣ）の治療のための抗ＤＬＬ３剤の投与に関連して使用される場合には、抗ＤＬＬ３剤が投与されるこれまでの用量と比べて高い段階用量スケジュール又はレジメンの用量を指す。段階用量は、標的用量に到達するまで第１段階用量から増加する１回以上の用量を含む。
２．ＤＬＬ３を標的とする薬剤
ＤＬＬ３は、体節形成中に機能する胚発生中に主に発現される非標準Ｎｏｔｃｈリガンドである。ＤＬＬ３は正常組織のゴルジ体に蓄積する（Ｇｅｆｆｅｒｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１７８：４６５－４７６（２００７））。ＤＬＬ３は、２８個のＳＣＬＣ腫瘍及び大きいパネルの正常組織におけるこの標的の様々な発現を分析することにより、腫瘍関連抗原として及びＴ細胞ベースの治療の有力な標的として同定された（試験１２３６５８）。
ＤＬＬ３は、体節形成中に機能する胚発生中に主に発現される非標準Ｎｏｔｃｈリガンドである。ＤＬＬ３は正常組織のゴルジ体に蓄積する（Ｇｅｆｆｅｒｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１７８：４６５－４７６（２００７））。ＤＬＬ３は、２８個のＳＣＬＣ腫瘍及び大きいパネルの正常組織におけるこの標的の様々な発現を分析することにより、腫瘍関連抗原として及びＴ細胞ベースの治療の有力な標的として同定された（試験１２３６５８）。
ヒトＤＬＬ３タンパク質は、下記８個の細胞外ドメインを含む：シグナルペプチド、Ｎ末端、ＤＳＬ、ＥＧＦ１、ＥＧＦ２、ＥＧＦ３、ＥＧＦ４、ＥＧＦ５、及びＥＧＦ６。ヒトＤＬＬ３、ＥＧＦ３ドメイン、ＥＧＦ４ドメイン、及び組み合わされたＥＧＦ３ドメイン及びＥＧＦ４ドメインのアミノ酸配列を、それぞれ、配列番号２８、２９、３０、及び３１として配列表に示す。
ＤＬＬ３を標的とする例示的な薬剤は、ＢｉＴＥ（登録商標）分子などの、ＤＬＬ３及びＣＤ３を結合する二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチドである。ＢｉＴＥ（登録商標）分子は、２つのフレキシブルに連結された結合ドメインから形成されている組み換えタンパク質であり、各ドメインが抗体に由来するものである。ＢｉＴＥ（登録商標）分子の１つの結合ドメインは、腫瘍関連表面抗原（例えばＤＬＬ３）に特異的であり、別の結合ドメインは、Ｔ細胞上のＴ細胞受容体複合体のサブユニットであるＣＤ３に特異的である。これらの設計により、ＢｉＴＥ（登録商標）分子は、Ｔ細胞と標的細胞とを一時的に結び付け、同時に標的細胞に対するＴ細胞の固有の細胞溶解能を強力に活性化するのに比類なく適している。例えば、国際公開第９９／５４４４０号パンフレット、同第２００５／０４０２２０号パンフレット、及び同第２００８／１１９５６７号パンフレットを参照されたい。
したがって、いくつかの実施形態では、記載されるＤＬＬ３を標的とする薬剤は、２つの結合ドメイン：ＤＬＬ３（好ましくはヒトＤＬＬ３）に結合する第１のドメイン、及びＣＤ３（好ましくはヒトＣＤ３）に結合する第２のドメインを含む。好ましくは、第１のドメインは、配列番号３１のアミノ酸配列に含まれるＤＬＬ３のエピトープに結合する。より好ましくは、第１のドメインは、配列番号２９のアミノ酸配列に含まれるＤＬＬ３のエピトープに結合する。
特定の実施形態では、ＤＬＬ３結合ドメインは、（ａ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと、（ｂ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む。
特定の実施形態では、ＤＬＬ３結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。特定の好ましい実施形態では、ＤＬＬ３結合ドメインは、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
いくつかの実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーにより連結されて一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成している。いくつかの実施形態では、このリンカーは、配列番号４２～５０のうちいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーである。いくつかの実施形態では、このリンカーは、ＧＳリンカー（例えばＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（Ｇ４Ｓ、配列番号４３））又はそのポリマー（即ち（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘ［式中、ｘは、１以上の整数（例えば２又は３）である］）（例えば、配列番号４９、５０）である。
特定の実施形態では、ＤＬＬ３結合ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含む。特定の好ましい実施形態では、ＤＬＬ３結合ドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、ＣＤ３結合ドメインは、（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む。
特定の実施形態では、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーにより連結されて一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成している。いくつかの実施形態では、このリンカーは、配列番号４２～５０のうちいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーである。いくつかの実施形態では、このリンカーは、ＧＳリンカー（例えばＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（Ｇ４Ｓ、配列番号４３））又はそのポリマー（即ち（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘ［式中、ｘは、１以上の整数（例えば２又は３）である］）である。
特定の実施形態では、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、ＤＬＬ３結合ドメイン及びＣＤ３結合ドメインは、リンカーにより連結されている。いくつかの実施形態では、このリンカーは、配列番号４２～５０のうちいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーである。いくつかの実施形態では、このリンカーは、ＧＳリンカー（例えばＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（Ｇ４Ｓ、配列番号４３））又はそのポリマー（即ち（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘ［式中、ｘは、１以上の整数（例えば２又は３）である］）である。
特定の実施形態では、本明細書で開示されている抗ＤＬＬ３剤は、２つのドメインを含む。第１のドメインは、ＤＬＬ３（好ましくはヒトＤＬＬ３）に結合し、且つ（ａ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；（ｂ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む。第２のドメインは、ＣＤ３（好ましくはヒトＣＤ３）に結合し、且つ（ａ）（ｉ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと、（ｂ）（ｉ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｉｉｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む。
特定の実施形態では、本明細書で記載される抗ＤＬＬ３剤は、下記の２つのドメイン：（ａ）ＤＬＬ３（好ましくはヒトＤＬＬ３）に結合し、且つ配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む第１のドメインと、（ｂ）ＣＤ３（好ましくはヒトＣＤ３）に結合し、且つ配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、第２のドメインとを含む。特定の好ましい実施形態では、本明細書で記載される抗ＤＬＬ３剤は、下記の２つのドメイン：（ａ）ＤＬＬ３（好ましくはヒトＤＬＬ３）に結合し、且つ配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む第１のドメインと、（ｂ）ＣＤ３（好ましくはヒトＣＤ３）に結合し、且つ配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む第２のドメインとを含む。
特定の実施形態では、本明細書で記載される抗ＤＬＬ３剤は、下記の２つのドメイン：（ａ）ＤＬＬ３（好ましくはヒトＤＬＬ３）に結合し、且つ配列番号９のアミノ酸配列を含む第１のドメインと、（ｂ）ＣＤ３（好ましくはヒトＣＤ３）に結合し、且つ配列番号２３のアミノ酸を含む第２のドメインとを含む。特定の実施形態では、本明細書で記載される抗ＤＬＬ３剤は、下記の２つのドメイン：（ａ）ＤＬＬ３（好ましくはヒトＤＬＬ３）に結合し、且つ配列番号１３のアミノ酸配列を含む第１のドメインと、（ｂ）ＣＤ３（好ましくはヒトＣＤ３）に結合し、且つ配列番号２３のアミノ酸を含む第２のドメインとを含む。
特定の実施形態では、本明細書で記載される抗ＤＬＬ３剤は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、本明細書で記載される抗ＤＬＬ３剤は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書で記載される抗ＤＬＬ３剤は、この抗ＤＬＬ３剤の血清中半減期を延ばすか又は増強する第３のドメインを更に含む。特定の実施形態では、この第３のドメインは、リンカーにより連結された２つのポリペプチドを含み、各ペプチドは、ヒトＩｇＧのヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメインを含む。特定の実施形態では、この第３のドメインは、ＮからＣ末端への順に、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３－リンカー－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＧＳリンカー（例えばＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（Ｇ４Ｓ、配列番号４３））又はそのポリマー（即ち（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘ［式中、ｘは、１以上の整数（例えば６）である］）である。特定の実施形態では、この第３のドメインは、配列番号５１～５８のうちいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、ＤＬＬ３結合ドメイン及びＣＤ３結合ドメインは、第１のリンカーにより連結されてペプチドを形成しており、このペプチドは、第２のリンカーにより第３のドメインに連結されている。特定の実施形態では、第１のペプチドリンカーは、配列番号４２～５０のうちいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーであり、第２のリンカーは、配列番号４２、４３、４５、４６、４７、４９、及び５０のうちいずれか１つから選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のリンカーは、ＧＳリンカー（例えばＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（Ｇ４Ｓ、配列番号４２））又はそのポリマー（即ち（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘ［式中、ｘは、１以上の整数（例えば２又は３）である］）であり、第２のリンカーは、配列番号４２、４３、４５、４６、４７、４９、及び５０のうちいずれか１つから選択される配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書で記載される抗ＤＬＬ３剤は、下記の３つのドメイン：（ａ）ＤＬＬ３（好ましくはヒトＤＬＬ３）に結合し、且つ配列番号９のアミノ酸配列を含む第１のドメインと、（ｂ）ＣＤ３（好ましくはヒトＣＤ３）に結合し、且つ配列番号２３のアミノ酸を含む第２のドメインと、（ｃ）配列番号５１～５８のうちいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む第３のドメインとを含む。特定の実施形態では、本明細書で記載される抗ＤＬＬ３剤は、下記の３つのドメイン：（ａ）ＤＬＬ３（好ましくはヒトＤＬＬ３）に結合し、且つ配列番号１３のアミノ酸配列を含む第１のドメインと、（ｂ）ＣＤ３（好ましくはヒトＣＤ３）に結合し、且つ配列番号２３のアミノ酸を含む第２のドメインと、（ｃ）配列番号５１～５８から選択されるアミノ酸配列のうちいずれか１つを含む第３のドメインとを含む。特定の実施形態では、本明細書で記載される抗ＤＬＬ３剤は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、本明細書で記載される抗ＤＬＬ３剤は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む。
本明細書で記載される抗ＤＬＬ３剤は、当該技術分野で公知の組み換えＤＮＡ技術により生成することができる。例えば、抗ＤＬＬ３剤は、本明細書で記載される抗ＤＬＬ３剤をコードする核酸を含む宿主細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣サイボウ）を、抗ＤＬＬ３剤の発現を可能にする条件下で培養し、次いで、発現した抗ＤＬＬ３剤を、細胞培養物から回収するプロセスによって製造することができる。様々な事例では、抗ＤＬＬ３剤は、タルラタマブ（医薬品原料のための国際一般名（ＩＮＮ）：提案されたＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２３，ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ３４（２）：３９５－３９７（２０２０））であり、ＡＭＧ７５７としても知られている。タルラタマブは、免疫グロブリンｓｃＦｖ－ｓｃＦｖ－ｓｃＦｃ、抗［ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＤＬＬ３（デルタ様リガンド３）］及び抗［ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＤ３Ｅ（ＣＤ３ε、Ｌｅｕ－４）］、モノクローナル抗体単鎖（ｓｃＦｖ）２－ｓｃＦｃ、二重特異性；ＩＧ単鎖ｓｃＦｖ－ｓｃＦｖ－ｓｃＦｃ、抗ＤＬＬ３及び抗ＣＤ３Ｅ（１－９８２）［ｓｃＦｖ－ＶＨ－Ｖ－κ抗ＤＬＬ３（１－２４１）［ＶＨ（ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＨＶ４－５９＊０１ Ｇ４９＞Ｃ（４４）（９６．９％）－（ＩＧＨＤ）－ＩＧＨＪ４＊０１（１００％））ＣＤＲ－ＩＭＧＴ［８．７．１２］（２６－３３．５１－５７．９６－１０７）（１－１１８）－１５－ｍｅｒトリス（テトラグリシル－セリル）リンカー（１１９－１３３）－Ｖ－κ（ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＫＶ３－２０＊０１（９１．７％）－ＩＧＫＪ２＊０１ Ｑ１２０＞Ｃ（２３４）（９０．９％））ＣＤＲＩＭＧＴ［７．３．９］（１６０－１６６．１８４－１８６．２２３－２３１）（１３４－２４１）］－６－ｍｅｒセリル－テトラグリシル－セリルリンカー（２４２－２４７）－ｓｃＦｖ－ＶＨ－Ｖ－λ抗ＣＤ３Ｅ（２４８－４９６）［ＶＨ（ハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）ＩＧＨＶ１０－１＊０２（９１．９％）－（ＩＧＨＤ）－ＩＧＨＪ３＊０１（８６．７％）／ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＨＶ３－７３＊０１（８７．０％）－（ＩＧＨＤ）－ＩＧＨＪ５＊０１（１００％））ＣＤＲ－ＩＭＧＴ［８．１０．１６］（２７３－２８０．２９８－３０７．３４６－３６１）（２４８－３７２）－１５－ｍｅｒ－トリス（テトラグリシル－セリル）リンカー（３７３－３８７）－Ｖ－λ（ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＬＶ７－４３＊０１（８５．１％）－ＩＧＬＪ３＊０２（１００％））ＣＤＲ－ＩＭＧＴ［９．３．９］（４１３－４２１．４３９－４４１．４７８－４８６）（３８８－４９６）］－４－ｍｅｒ－テトラグリシルリンカー（４９７－５００）－ｓｃＦｃ（ｈ－ＣＨ２－ＣＨ３）－（ｈ－ＣＨ２－ＣＨ３）（５０１－９８２）［ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＨＧ１＊０３ｈ－ＣＨ２－ＣＨ３、ｎＧ１ｍ１（ヒンジ６－１５（５０１－５１０）、ＣＨ２ Ｒ８３＞Ｃ（５７２）、Ｎ８４．４＞Ｇ（５７７）、Ｖ８５＞Ｃ（５８２）（５１１－６２０）、ＣＨ３ Ｅ１２（６３６）、Ｍ１４（６３８）（６２１－７２５）、ＣＨＳ＞ｄｅｌ）（５０１－７２５）－３０－ｍｅｒヘキサキス（テトラグリシル－セリル）リンカー（７２６－７５５）－ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＨＧ１＊０３ ｈ－ＣＨ２－ＣＨ３、ｎＧ１ｍ１（ヒンジ６－１５（７５６－７６５）、ＣＨ２ Ｒ８３＞Ｃ（８２７）、Ｎ８４．４＞Ｇ（８３２）、Ｖ８５＞Ｃ（８３７）（７６６－８７５）、ＣＨ３ Ｅ１２（８９１）、Ｍ１４（８９３）（８７６－９８０）、ＣＨＳ（９８１－９８２））（７５６－９８２）］］、非グリコシル化、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で生成；免疫調節剤、抗新生物剤である。
３．ＰＤ－１を標的とする薬剤
ＣＤ２７９、ＳＬＥＢ２、及びｈＳＬＥ１としても知られているプログラムされた細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）は、活性化されたＴ、ナチュラルキラー（ＮＫ）及びＢリンパ球、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、及び単核細胞上で発現される膜貫通タンパク質である。特に、ＰＤ－１は、腫瘍特異的Ｔ細胞で高度に発現される（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １０（３）：７２７－７４２（２０２０））。ＰＤ－１は、Ｂ７タンパク質ファミリーメンバー、ＰＤ－１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１；ＣＤ２７９及びＢ７－Ｈ１とも称される）、及びＰＤ－１リガンド２（ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３、及びＢ７－ＤＣとしても知られている）に結合する。ＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞及びＢ細胞、マクロファージ、樹状細胞で構成的に発現されるが、ＰＤ－Ｌ２の発現は、典型的には、活性化されたＤＣ及びマクロファージに限定される（Ｘｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７（３）：ｅ１３５６１４４（２０１７）（ｄｏｉ：１０．１０８０／２１６２４０２Ｘ．２０１７．１３５６１４４））。ＰＤ－１は、適応免疫応答と自然免疫応答の両方を阻害する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸は、癌におけるＴ細胞免疫応答の抑制に関与する。この経路のアンタゴニストは、多くの固形腫瘍適応症で臨床的に検証されている。ＰＤ－１阻害剤である、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、及びセミプリマブ、並びにＰＤ－Ｌ１阻害剤である、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を標的とし、各々は、様々な癌の治療のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び／又は欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって承認されている。ＰＤ－１を標的とする更なる例示的な薬剤としては、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、ペンプリマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、カムレリズマブ、ジンベレリマブ、及びプロルゴリマブが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書で開示される治療で使用され得るＰＤ－１標的薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、ペンプリマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、カムレリズマブ、ジンベレリマブ、又はプロルゴリマブである。特定の実施形態では、ＰＤ－１標的薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ、又はシンチリマブである。特定の実施形態では、ＰＤ－１標的薬は、ニボルマブ又はペムブロリズマブである。
ＣＤ２７９、ＳＬＥＢ２、及びｈＳＬＥ１としても知られているプログラムされた細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）は、活性化されたＴ、ナチュラルキラー（ＮＫ）及びＢリンパ球、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、及び単核細胞上で発現される膜貫通タンパク質である。特に、ＰＤ－１は、腫瘍特異的Ｔ細胞で高度に発現される（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １０（３）：７２７－７４２（２０２０））。ＰＤ－１は、Ｂ７タンパク質ファミリーメンバー、ＰＤ－１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１；ＣＤ２７９及びＢ７－Ｈ１とも称される）、及びＰＤ－１リガンド２（ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３、及びＢ７－ＤＣとしても知られている）に結合する。ＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞及びＢ細胞、マクロファージ、樹状細胞で構成的に発現されるが、ＰＤ－Ｌ２の発現は、典型的には、活性化されたＤＣ及びマクロファージに限定される（Ｘｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７（３）：ｅ１３５６１４４（２０１７）（ｄｏｉ：１０．１０８０／２１６２４０２Ｘ．２０１７．１３５６１４４））。ＰＤ－１は、適応免疫応答と自然免疫応答の両方を阻害する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸は、癌におけるＴ細胞免疫応答の抑制に関与する。この経路のアンタゴニストは、多くの固形腫瘍適応症で臨床的に検証されている。ＰＤ－１阻害剤である、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、及びセミプリマブ、並びにＰＤ－Ｌ１阻害剤である、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を標的とし、各々は、様々な癌の治療のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び／又は欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって承認されている。ＰＤ－１を標的とする更なる例示的な薬剤としては、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、ペンプリマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、カムレリズマブ、ジンベレリマブ、及びプロルゴリマブが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書で開示される治療で使用され得るＰＤ－１標的薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、ペンプリマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、カムレリズマブ、ジンベレリマブ、又はプロルゴリマブである。特定の実施形態では、ＰＤ－１標的薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ、又はシンチリマブである。特定の実施形態では、ＰＤ－１標的薬は、ニボルマブ又はペムブロリズマブである。
ＰＤ－１を標的とする更に追加の例示的な薬剤としては、国際公開第２０１９／１４０１９６号パンフレット（その全容が参照により本明細書に組み込まれる）で記載されるＰＤ－１抗原結合タンパク質（例えば、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合抗体断片、及び抗ＰＤ－１抗体タンパク質生成物）が挙げられる。例示的な態様では、ＰＤ－１抗原結合タンパク質は、米国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）参照配列番号ＮＰ＿００５００９．２、若しくは配列番号６０に記載されているアミノ酸配列を有するヒトＰＤ－１、又は配列番号６０のアミノ酸２１～２８８によって表されるその成熟型（例えば、シグナルペプチドを欠いている）に結合する。例示的な態様では、ＰＤ－１抗原結合タンパク質は、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００１２７１０６５．１、若しくは配列番号６１に記載されているアミノ酸配列を有するカニクイザルＰＤ－１、又はその成熟型に結合する。例示的な事例では、ＰＤ－１抗原結合タンパク質は、ヒトＰＤ－１及びカニクイザルＰＤ－１の両方に結合する。例示的な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３２～３７のアミノ酸配列を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３２～３７の６つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３２の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１アミノ酸配列、配列番号３３のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、配列番号３４のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、配列番号３５の軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３７のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、（ａ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、（ｉ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；（ｂ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、（ｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む、ＰＤ－１結合ドメインを含む。特定の実施形態では、ＰＤ－１結合ドメインは、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。特定の好ましい実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＣと、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＬＣとを含む。様々な事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ゼルバリマブ（医薬品原料のための国際一般名（ＩＮＮ）：提案されたＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２４，ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ３４（４）：９２９－１１０２（２０２０））であり、ＡＭＧ４０４とも称される。ゼルバリマブは、免疫グロブリンＧ１－κ、抗［ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＰＤＣＤ１（プログラムされた細胞死１、ＰＤ－１、ＰＤ１、ＣＤ２７９）］、γ１重鎖（１－４５０）を含むモノクローナル抗体［ＶＨ（ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＨＶ３－２３＊０３（９２．８％）－（ＩＧＨＤ）－ＩＧＨＪ３＊０１（９２．３％））ＣＤＲ－ＩＭＧＴ［８．８．１３］（２６－３３．５０－５８．９７－１０９）（１－１２０）－ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＨＧ１＊０３ｖ、Ｇ１ｍ３＞Ｇ１ｍ１７、ｎＧ１ｍ１（ＣＨ１ Ｒ１２０＞Ｋ（２１７）（１２１－２１８）、ヒンジ１－１５（２１９－２３３）、ＣＨ２ Ｒ８３＞Ｃ（２９５）、Ｎ８４．４＞Ｇ（３００）、Ｖ８５＞Ｃ（３０５）（２３４－３４３）、ＣＨ３ Ｅ１２（３５９）、Ｍ１４（３６１）（３４４－４４８）、ＣＨＳ（４４９－４５０））（１２１－４５０）］、（２２３－２１４’）－κ軽鎖（１’－２１４’）を有するジスルフィド［Ｖ－κ（ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＫＶ１－１２＊０１（９６．８％）－ＩＧＫＪ４＊０１（１００％））ＣＤＲ－ＩＭＧＴ［６．３．９］（２７－３２．５０－５２．８９－９７）（１’－１０７’）－ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＫＣ＊０１（１００％）、Ｋｍ３ Ａ４５．１（１５３）、Ｖ１０１（１９１）（１０８’－２１４’）］；二量体（２２９－２２９’’：２３２－２３２’’）－ビスジスルフィド、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で生成、非グリコシル化免疫調節剤、抗新生物剤である。
４．ＤＬＬ３及びＰＤ－１を標的とする薬剤による投与レジメン
本明細書で開示されているのは、ＤＬＬ３陽性癌を治療する方法であって、ＤＬＬ３及びＰＤ－１を標的とする薬剤の組み合わせを、必要な対象に投与することを含む、方法である。ＤＬＬ３を標的とする薬剤としては、本明細書で開示される抗ＤＬＬ３剤が挙げられ、ＰＤ－１を標的とする薬剤としては、本明細書で開示される抗ＰＤ－１抗体が挙げられる。一実施形態では、本明細書で開示されているのは、ＤＬＬ３陽性癌を治療する方法であって、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体の組み合わせを、必要な対象に投与することを含み、抗ＤＬＬ３剤を、約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ、又は約３ｍｇ～約１００ｍｇの用量で２週間に１回投与する、方法である。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ゼルバリマブ、又はチスレリズマブである。特定の実施形態では、ＤＬＬ３陽性癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。特定の実施形態では、ＳＣＬＣは、再発性／難治性ＳＣＬＣ（ＲＲ ＳＣＬＣ）又は進展型ＳＣＬＣ（ＥＤ ＳＣＬＣ）である。特定の実施形態では、対象は、ＳＣＬＣ（例えば、ＲＲ ＳＣＬＣ又はＥＤ ＳＣＬＣ）を有するヒトである。特定の実施形態では、過去に少なくとも１回の白金系治療後に対象のＳＣＬＣが再発している。
本明細書で開示されているのは、ＤＬＬ３陽性癌を治療する方法であって、ＤＬＬ３及びＰＤ－１を標的とする薬剤の組み合わせを、必要な対象に投与することを含む、方法である。ＤＬＬ３を標的とする薬剤としては、本明細書で開示される抗ＤＬＬ３剤が挙げられ、ＰＤ－１を標的とする薬剤としては、本明細書で開示される抗ＰＤ－１抗体が挙げられる。一実施形態では、本明細書で開示されているのは、ＤＬＬ３陽性癌を治療する方法であって、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体の組み合わせを、必要な対象に投与することを含み、抗ＤＬＬ３剤を、約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ、又は約３ｍｇ～約１００ｍｇの用量で２週間に１回投与する、方法である。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ゼルバリマブ、又はチスレリズマブである。特定の実施形態では、ＤＬＬ３陽性癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。特定の実施形態では、ＳＣＬＣは、再発性／難治性ＳＣＬＣ（ＲＲ ＳＣＬＣ）又は進展型ＳＣＬＣ（ＥＤ ＳＣＬＣ）である。特定の実施形態では、対象は、ＳＣＬＣ（例えば、ＲＲ ＳＣＬＣ又はＥＤ ＳＣＬＣ）を有するヒトである。特定の実施形態では、過去に少なくとも１回の白金系治療後に対象のＳＣＬＣが再発している。
特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤を、約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ、約１ｍｇ～約３０ｍｇ、約３ｍｇ～約３０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量で、２週間に１回投与する。特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤を、約０．３ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、又は３０ｍｇの用量で、２週間に１回投与する。
特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤を、約３ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約３０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で、２週間に１回投与する。特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤を、約３ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇの用量で、２週間に１回投与する。
抗ＤＬＬ３剤を、任意の好適な手段により投与し得、例えば、非経口投与、肺内投与、鼻腔内投与、及び／又は病巣内投与により投与し得る。非経口投与として、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＤＬＬ３剤を、静脈内（ＩＶ）注入（例えば、短いＩＶ注入（約６０分））により２週間に１回投与する。
抗ＤＬＬ３剤を上記の用量で投与するいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ゼルバリマブであり、抗ＰＤ－１抗体を、４８０ｍｇの用量で４週間に１回投与する。特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤及びゼルバリマブを、２８日サイクルで投与し、どちらの薬剤も１サイクル目の１日目に投与し得る。１サイクル目の１日目に抗ＰＤ－１抗体の組み合わせにより悪化する可能性があるＡＭＧ７５７の１回目の用量効果（例えばサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））のリスクを軽減するために、抗ＰＤ－１抗体を、１サイクル目の８日目又は１５日目に投与することができる。したがって、特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤を、２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与し、抗ＰＤ－１抗体を、２８日サイクルの１日目、８日目、又は１５日目に投与する。
このような２８日サイクル投与レジメンの特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤を１日目及び１５日目に投与し、ゼルバリマブを、１サイクル目の１日目、８日目、又は１５日目に投与し、次いで２サイクル目以降の１日目又は１５日目に開始する。このような実施形態では、ゼルバリマブを、１サイクル目の１日目又は８日目に投与する場合、次いで抗体を、２サイクル目以降の１日目に開始して投与し；或いは、ゼルバリマブを、１サイクル目の１５日目に投与する場合、次いで抗体を、２サイクル目以降の１５日目に開始して投与する。
その他の公知の抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペムブロリズマブ及びニボルマブ）もまた、本明細書に開示される方法において抗ＤＬＬ３剤と組み合わせて使用することができる。組み合わせて使用する場合、これらのその他の抗ＰＤ－１抗体の用量及びレジメンは、規制当局（例えば、ＦＤＡ）により許可されるものと同じである。例えば、実施例１で記載されるように、抗ＤＬＬ３剤を、ＳＣＬＣ患者を対象とした臨床研究でペムブロリズマブと組み合わせて使用し、ペムブロリズマブを、３週間毎に２００ｍｇの用量で投与した。したがって、抗ＤＬＬ３剤を上記の用量で投与するいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、抗ＰＤ－１抗体を、２００ｍｇの用量で３週間に１回投与する。抗ＤＬＬ３剤を上記の用量で投与するいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブであり、抗ＰＤ－１抗体を、２４０ｍｇの用量で２週間に１回投与する。抗ＤＬＬ３剤を上記の用量で投与するいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、チスレリズマブであり、抗ＰＤ－１抗体を、２００ｍｇの用量で３週間に１回投与する。
抗ＤＬＬ３剤を２週間に１回投与し、抗ＰＤ－１抗体を３週間に１回投与する実施形態では、１回目の用量効果（例えばＣＲＳ）のリスクを軽減するために、抗ＰＤ－１抗体を、１サイクル目の１５日目に開始することができる。したがって、特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体を投与する１回目のサイクルは、２８日サイクルであり、抗ＤＬＬ３剤を、１日目及び１５日目に投与し、抗ＰＤ－１抗体を、１５日目に投与し、その後、抗ＤＬＬ３剤を、２週間に１回投与し、抗ＰＤ－１抗体を、３週間に１回投与する。
抗ＰＤ－１抗体を、任意の好適な手段により投与することができ、例えば、非経口投与により投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体を、抗体に応じて、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回、静脈内ＩＶ注入により投与する。
本明細書で使用する場合、「組み合わせ療法」又は「～と組み合わせて」は、別の治療様式（例えば、抗ＰＤ－１抗体）に加えて、ある治療様式（例えば、抗ＤＬＬ３剤）を投与することを指す。そのようなものであるため、「組み合わせ療法」又は「～と組み合わせて」は、他の治療様式の個体（例えば、ＳＣＬＣを有するヒト）への投与前、投与中、又は投与後のある治療様式の投与を指す。しかしながら、組み合わせ療法には、ある治療様式の投与終了から別の治療様式の開始までに２８日以上が経過した状況は含まれない。
４．１段階投与
その作用メカニズムに起因して、対象は、抗ＰＤ－１抗体の組み合わせにより悪化する可能性があるＡＭＧ７５７の最初の注入後に１回目の用量効果（例えば、ＣＲＳ）のリスクが高まる場合がある。リスクを軽減するために、段階投与レジメンを実行することができる。例えば、対象が１回目の用量効果（例えば、ＣＲＳ）を経験した場合には、ＣＲＳ事象が観察される用量を超えない適切な１回目の用量を決定して実施し得る。１回以上の段階用量を決定し、標的用量に達するまで実施することもできる。これらの用量及び投与スケジュールは、ＡＭＧ７５７に関して利用可能な新たな薬物動態及び安全性のデータと情報によって導くことができる。
その作用メカニズムに起因して、対象は、抗ＰＤ－１抗体の組み合わせにより悪化する可能性があるＡＭＧ７５７の最初の注入後に１回目の用量効果（例えば、ＣＲＳ）のリスクが高まる場合がある。リスクを軽減するために、段階投与レジメンを実行することができる。例えば、対象が１回目の用量効果（例えば、ＣＲＳ）を経験した場合には、ＣＲＳ事象が観察される用量を超えない適切な１回目の用量を決定して実施し得る。１回以上の段階用量を決定し、標的用量に達するまで実施することもできる。これらの用量及び投与スケジュールは、ＡＭＧ７５７に関して利用可能な新たな薬物動態及び安全性のデータと情報によって導くことができる。
２８日サイクルでの抗ＤＬＬ３剤（例えばＡＭＧ７５７）の例示的な段階投与スケジュールを、下記の表に示し（１サイクル目のみ）、その後、抗ＤＬＬ３剤を、２週間に１回投与する。
したがって、本明細書で開示されているのは、ＤＬＬ３陽性癌を治療する方法であって、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体を、必要な対象に投与することを含み、抗ＤＬＬ３剤を、上記表１で概説されるような１段階の投与スケジュールに従って投与する、方法である。抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ゼルバリマブ、又はチスレリズマブであり得る。例えば、抗ＰＤ－１抗体は、ゼルバリマブであり、ＡＭＧ７５７について段階投与レジメンが実施される様々な実施形態において、４８０ｍｇの用量で４週間に１回投与する。
特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤を、１段階の投与スケジュールに従って投与する。そのような実施形態では、本明細書で開示されているのは、ＤＬＬ３陽性癌を治療する方法であって、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体を、必要な対象に投与することを含み、抗ＤＬＬ３剤を、下記のスケジュール：ａ）１サイクル目の１日目の約０．３ｍｇ又は１ｍｇの１回目の用量、ｂ）１サイクル目の８日目の２回目の用量、ｃ）１サイクル目の１５日目の３回目の用量、並びにｄ）２サイクル目の１日目に開始し且つその後の２週間に１回の１回以上の後続の用量に従って２８日サイクルで投与し、２回目の用量、３回目の用量、及び後続の用量は、同一であり、各々約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ又は約３ｍｇ～約１００ｍｇであり、１回目の用量よりも高い、方法である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ゼルバリマブであり、約４８０ｍｇの用量で４週間に１回投与する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、又はチスレリズマブであり、規制当局に許可された用量／レジメンで投与する。
抗ＤＬＬ３剤を、１段階投与スケジュールに従って投与する特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤の１回目の用量は、約０．３ｍｇ又は１ｍｇであり、２回目の用量、３回目の用量、及び後続の用量は、各々、約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ、約１ｍｇ～約３０ｍｇ、約３ｍｇ～約３０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約３０ｍｇである。特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤の１回目の用量は、約０．３ｍｇであり、２回目の用量、３回目の用量、及び後続の用量は、各々、約１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、又は３０ｍｇである。特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤の１回目の用量は、約１ｍｇであり、２回目の用量、３回目の用量、及び後続の用量は、各々、約３ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、又は３０ｍｇである。
抗ＤＬＬ３剤を、１段階投与スケジュールに従って投与する特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤の１回目の用量は、約０．３ｍｇ又は１ｍｇであり、２回目の用量、３回目の用量、及び後続の用量は、各々、約３ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約３０ｍｇ～約１００ｍｇである。特定の実施形態では、１回目の用量は、約０．３ｍｇであり、２回目の用量、３回目の用量、及び後続の用量は、各々、約１ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇである。特定の実施形態では、１回目の用量は、約１ｍｇであり、２回目の用量、３回目の用量、及び後続の用量は、各々、約１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇである。
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ゼルバリマブであり、１サイクル目の１日目、８日目、又は１５日目に投与し、次いで２サイクル目以降の１日目又は１５日目に開始して投与する。抗ＰＤ－１抗体を、１サイクル目の１日目又は８日目に投与する場合、次いで抗体を、２サイクル目以降の１日目に投与する。或いは、ゼルバリマブを、１サイクル目の１５日目に投与する場合、次いで抗体を、２サイクル目以降の１５日目に投与する。
特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３剤を、２段階の投与スケジュールに従って投与する。したがって、本明細書で開示されているのは、ＤＬＬ３陽性癌を治療する方法であって、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体を、必要な対象に投与することを含み、抗ＤＬＬ３剤を、下記のスケジュールＩ又はスケジュールＩＩ
スケジュールＩ：ａ）１サイクル目の１日目の０．３ｍｇ若しくは１ｍｇの１回目の用量（第１段階用量）、ｂ）１サイクル目の４日目の２回目の用量（段階用量）、ｃ）１サイクル目の８日目の３回目の用量（段階用量であり、標的用量に相当する）、ｄ）１サイクル目の１５日目の４回目の用量（標的用量）、及びｅ）２サイクル目の１日目に開始し且つその後２週間に１回の１回以上の後続の用量（標的用量）であり、２回目の用量は、１回目の用量よりも高く、３回目の用量、４回目の用量、及び後続の用量は、同一であり、各々、約０．３ｍｇ～３０ｍｇ若しくは３ｍｇ～１００ｍｇであり、且つ２回目の用量よりも高い；又は
スケジュールＩＩ：ａ）１サイクル目の１日目の０．３ｍｇ若しくは１ｍｇの１回目の用量（第１段階用量）、ｂ）１サイクル目の８日目の２回目の用量（段階用量）、ｃ）１サイクル目の１５日目の３回目の用量（段階用量であり、標的用量に相当する）、及びｄ）２サイクル目の１日目に開始し且つその後２週間に１回の１回以上の後続の用量（標的用量）であり、２回目の用量は、１回目の用量よりも高く、３回目の用量、及び後続の用量は、同一であり、各々、約０．３ｍｇ～３０ｍｇ若しくは３ｍｇ～１００ｍｇであり、且つ２回目の用量よりも高い；
に従って２８日サイクルで投与し、抗ＰＤ－１抗体を、４８０ｍｇの用量で４週間に１回投与する方法である。
スケジュールＩ：ａ）１サイクル目の１日目の０．３ｍｇ若しくは１ｍｇの１回目の用量（第１段階用量）、ｂ）１サイクル目の４日目の２回目の用量（段階用量）、ｃ）１サイクル目の８日目の３回目の用量（段階用量であり、標的用量に相当する）、ｄ）１サイクル目の１５日目の４回目の用量（標的用量）、及びｅ）２サイクル目の１日目に開始し且つその後２週間に１回の１回以上の後続の用量（標的用量）であり、２回目の用量は、１回目の用量よりも高く、３回目の用量、４回目の用量、及び後続の用量は、同一であり、各々、約０．３ｍｇ～３０ｍｇ若しくは３ｍｇ～１００ｍｇであり、且つ２回目の用量よりも高い；又は
スケジュールＩＩ：ａ）１サイクル目の１日目の０．３ｍｇ若しくは１ｍｇの１回目の用量（第１段階用量）、ｂ）１サイクル目の８日目の２回目の用量（段階用量）、ｃ）１サイクル目の１５日目の３回目の用量（段階用量であり、標的用量に相当する）、及びｄ）２サイクル目の１日目に開始し且つその後２週間に１回の１回以上の後続の用量（標的用量）であり、２回目の用量は、１回目の用量よりも高く、３回目の用量、及び後続の用量は、同一であり、各々、約０．３ｍｇ～３０ｍｇ若しくは３ｍｇ～１００ｍｇであり、且つ２回目の用量よりも高い；
に従って２８日サイクルで投与し、抗ＰＤ－１抗体を、４８０ｍｇの用量で４週間に１回投与する方法である。
特定の実施形態では、薬物動態及び安全性データが満足のいくものであるとみなされる場合、上記で記載されるスケジュールＩの１サイクル目の４日目の段階用量は、標的用量以上とすることができる。しかしながら、段階用量又は標的用量は、１００ｍｇの量を超えない。このような投与スケジュールは、ＰＤ活性の改善につながる可能性があるという点で有益であると考えられている（例えば、所望の血清ＡＭＧ７５７レベルを迅速に達成するのに役立つ）。
特定の実施形態では、本明細書で開示されているのは、ＤＬＬ３陽性癌を治療する方法であって、抗ＤＬＬ３剤を、必要な対象に投与することを含み、抗ＤＬＬ３剤を、３段階投与スケジュールに従って投与する、方法である。そのような実施形態では、本明細書で開示されているのは、ＤＬＬ３陽性癌を治療する方法であって、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体を、必要な対象に投与することを含み、上記抗ＤＬＬ３剤を、下記のスケジュール：ａ）１サイクル目の１日目の約０．３ｍｇ若しくは１ｍｇの１回目の用量（第１段階用量）、ｂ）１サイクル目の４日目の２回目の用量（段階用量）、ｃ）１サイクル目の８日目の３回目の用量（段階用量）、ｄ）１サイクル目の１５日目の４回目の用量（段階用量であり、標的用量に相当する）、及びｅ）２サイクル目の１日目に開始し且つその後２週間に１回の１回以上の後続の用量（標的用量）に従って２８日サイクルで投与し、２回目の用量は、１回目の用量よりも高く、３回目の用量は、２回目の用量より高く、４回目の用量、及び後続の用量は、同一であり、各々、約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ又は約３ｍｇ～約１００ｍであり、且つ３回目の用量よりも高く、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ゼルバリマブ、又はチスレリズマブであり、上記の用量及びスケジュールで投与する、方法である。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ゼルバリマブであり、４８０ｍｇの用量で４週間に１回投与する。その他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、２００ｍｇの用量で３週間に１回投与する。
特定の実施形態では、薬物動態及び安全性データが満足のいくものであるとみなされる場合、上記で記載される３段階投与レジメンの１サイクル目の８日目の段階用量は、標的用量に相当し得る。このような投与スケジュールは、所望の血清ＡＭＧ７５７レベルを迅速に達成するのに役立つという点で有益であると考えられている。
抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体を、任意の好適な手段により投与することができ、例えば、非経口投与、肺内投与、鼻腔内投与、及び／又は病巣内投与により投与することができる。非経口投与として、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＤＬＬ３剤を、ＩＶ注入により投与し、抗ＰＤ－１抗体を、ＩＶ注入により投与する。
特定の実施形態では、ＤＬＬ３陽性癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。特定の実施形態では、ＳＣＬＣは、再発性／難治性ＳＣＬＣ（ＲＲ ＳＣＬＣ）又は進展型ＳＣＬＣ（ＥＤ ＳＣＬＣ）である。特定の実施形態では、対象は、ＳＣＬＣ（例えば、ＲＲ ＳＣＬＣ又はＥＤ ＳＣＬＣ）を有するヒトであり、特定の実施形態では、過去に少なくとも１回の白金系化学療法後に対象のＳＣＬＣが再発している。
４．２追加の治療薬
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法は、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体の投与に伴う有害作用のリスクを予防、軽減、又は緩和するために、１つ以上の追加の治療薬の使用を更に含む。抗ＤＬＬ３剤の使用に伴う主な有害作用はＣＲＳである。ＣＲＳのリスクを予防、軽減、又は緩和するために有用な１つ以上の追加の治療薬としては、副腎皮質ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、流体（例えば、生理食塩水）、エタネルセプト（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ）、及び抗ＩＬ６抗体（例えば、トシリズマブ又はシルツキシマブ）が挙げられる。デキサメタゾンは、全ての段階用量を含むＡＭＧ７５７の全ての１サイクル目の用量の前に、ＩＶ投与することによって投与してもよく、生理食塩水（例えば、１リットル）は、１サイクル目における全てのＭＧ７５７用量に続いてＩＶ投与してもよく、抗ＩＬ６抗体（トシリズマブ又はシルツキシマブ）は、必要に応じて（例えば、ＩＶ液に反応しない対象）、投与してもよい。デキサメタゾンの例示的な用量としては、８ｍｇ／投与（最大２４ｍｇ／日）が挙げられる。トシリズマブの例示的な用量としては、８ｍｇ／ｋｇ（８００ｍｇを超えない）が挙げられる。ＣＲＳの症状としては、発熱、吐き気、疲労、頭痛、筋肉痛、倦怠感が挙げられ、これらの症状の治療に有用な治療薬（例えば、発熱に対するパラセタモール／アセトアミノフェン）も使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法は、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体の投与に伴う有害作用のリスクを予防、軽減、又は緩和するために、１つ以上の追加の治療薬の使用を更に含む。抗ＤＬＬ３剤の使用に伴う主な有害作用はＣＲＳである。ＣＲＳのリスクを予防、軽減、又は緩和するために有用な１つ以上の追加の治療薬としては、副腎皮質ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、流体（例えば、生理食塩水）、エタネルセプト（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ）、及び抗ＩＬ６抗体（例えば、トシリズマブ又はシルツキシマブ）が挙げられる。デキサメタゾンは、全ての段階用量を含むＡＭＧ７５７の全ての１サイクル目の用量の前に、ＩＶ投与することによって投与してもよく、生理食塩水（例えば、１リットル）は、１サイクル目における全てのＭＧ７５７用量に続いてＩＶ投与してもよく、抗ＩＬ６抗体（トシリズマブ又はシルツキシマブ）は、必要に応じて（例えば、ＩＶ液に反応しない対象）、投与してもよい。デキサメタゾンの例示的な用量としては、８ｍｇ／投与（最大２４ｍｇ／日）が挙げられる。トシリズマブの例示的な用量としては、８ｍｇ／ｋｇ（８００ｍｇを超えない）が挙げられる。ＣＲＳの症状としては、発熱、吐き気、疲労、頭痛、筋肉痛、倦怠感が挙げられ、これらの症状の治療に有用な治療薬（例えば、発熱に対するパラセタモール／アセトアミノフェン）も使用され得る。
抗ＰＤ－１抗体投与後の有害事象には、１回目の投与直後から治療の最後の投与後数か月以内に発生する可能性のある免疫関連拒絶反応が含まれる場合がある。抗ＰＤ－１抗体に付随する免疫関連拒絶反応としては、肺炎、大腸炎／下痢、免疫介在性肝炎、副腎機能障害、腎炎及び腎機能障害、脳症、皮膚上の発疹、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、及び真性糖尿病が挙げられる。このような免疫関連拒絶反応（例えば、肺炎、大腸炎／下痢、免疫介在性肝炎、副腎機能障害、腎炎及び腎機能障害、脳症、皮膚上の発疹、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、及び真性糖尿病のうちの１つ以上）のリスクを予防、軽減、又は緩和するのに有用な１つ以上の追加の治療薬としては、副腎皮質ホルモン（例えば、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、及びデキサメタゾン）、インスリン療法（真性糖尿病の場合）、甲状腺ホルモンの補充（甲状腺機能低下症の場合）、及びβ－遮断薬（例えば、甲状腺機能亢進症の場合は、アテノロール、プロプラノロール）が挙げられる。
したがって、特定の実施形態では、本明細書で開示される方法は、副腎皮質ホルモン（例えば、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、及びデキサメタゾン）、流体（生理食塩水）、抗ＩＬ６抗体（例えばトシリズマブ又はシルツキシマブ）、インスリン療法、甲状腺ホルモンの補充、及びβ－遮断薬（例えば、アテノロール、プロプラノロール）から選択される１つ以上の追加の治療薬を投与することを更に含む。特定の実施形態では、方法は、副腎皮質ホルモン（例えば、デキサメタゾン）、流体（生理食塩水）、及びトシリズマブ又はシルツキシマブから選択される１つ以上の追加の治療薬を更に含む。特定の実施形態では、副腎皮質ホルモン、流体、及び抗ＩＬ６抗体（例えばトシリズマブ又はシルツキシマブ）のうちの１つ以上を、ＡＭＧ７５７が投与される１サイクル目で投与する。
１つ以上の追加の治療薬を投与する方法のいずれか１つの特定の実施形態では、対象はヒトである。
５．製品
本明細書で開示されているのは、（ａ）抗ＤＬＬ３剤を含む容器と；（ｂ）抗ＤＬＬ３剤（例えばＡＭＧ７５７）を抗ＰＤ－１抗体（例えばペムブロリズマブ又はＡＭＧ４０４）と組み合わせて投与することによる、対象のＤＬＬ３陽性癌を治療するための（又はＳＣＬＣを治療するための）指示が記載されている添付文書とを含む製品であって、指示は、抗ＤＬＬ３剤を、約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ又は約３ｍｇ～約１００ｍｇ（又は本明細書で開示されている用量範囲のうちのいずれか）の用量で、２週間に１回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）、対象に投与することを規定する、製品である。特定の実施形態では、製品は、抗ＰＤ－１抗体を含む容器を更に含む。
本明細書で開示されているのは、（ａ）抗ＤＬＬ３剤を含む容器と；（ｂ）抗ＤＬＬ３剤（例えばＡＭＧ７５７）を抗ＰＤ－１抗体（例えばペムブロリズマブ又はＡＭＧ４０４）と組み合わせて投与することによる、対象のＤＬＬ３陽性癌を治療するための（又はＳＣＬＣを治療するための）指示が記載されている添付文書とを含む製品であって、指示は、抗ＤＬＬ３剤を、約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ又は約３ｍｇ～約１００ｍｇ（又は本明細書で開示されている用量範囲のうちのいずれか）の用量で、２週間に１回（例えば、２８日サイクルの１日目及び１５日目に）、対象に投与することを規定する、製品である。特定の実施形態では、製品は、抗ＰＤ－１抗体を含む容器を更に含む。
指示はまた、抗ＤＬＬ３剤を、下記のスケジュール：ａ）１サイクル目の１日目の０．３ｍｇ又は１ｍｇの１回目の用量、ｂ）１サイクル目の８日目の２回目の用量、ｃ）１サイクル目の１５日目の３回目の用量、並びにｄ）２サイクル目の１日目に開始し且つその後の２週間に１回の１回以上の後続の用量に従って、２８日サイクルで投与し、２回目の用量、３回目の用量、及び後続の用量は、同一であり、各々、０．３ｍｇ～３０ｍｇ又は３ｍｇ～１００ｍｇ（又は本明細書で開示されている用量範囲のうちのいずれか）であり、１回目の用量よりも高いことを規定し得る。
指示はまた、抗ＰＤ－１抗体を、２８日サイクルの１日目、８日目、又は１５日目に投与する、例えば、抗ＰＤ－１抗体を、１サイクル目の１日目、８日目、又は１５日目に投与し、次いで２サイクル目以降の１日目又は１５日目に開始することを規定し得る。指示はまた、抗ＰＤ－１抗体を、１サイクル目の１日目又は８日目に投与する場合、次いでそれを２サイクル目以降の１日目に開始して投与し；或いは、抗ＰＤ－１抗体を、１サイクル目の１５日目に投与する場合、次いでそれを２サイクル目以降の１５日目に開始して投与することを規定し得る。
指示は更に、抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体に加えて、１つ以上の治療薬を対象に投与することを規定し得る。１つ以上の治療薬は、副腎皮質ステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾンなど）、生理食塩水、エタネルセプト、及び抗ＩＬ６抗体（トシリズマブ又はシルツキシマブ）から選択することができる。特定の実施形態では、指示は、抗ＤＬＬ３剤を投与する１回目のサイクルにおいて、デキサメタゾン、生理食塩水、及び抗ＩＬ６抗体（トシリズマブ又はシルツキシマブ）のうちの１つ以上を投与することを規定する。特定の実施形態では、指示は、抗ＤＬＬ３剤を投与する１回目のサイクルにおいて、（例えば、抗ＤＬＬ３剤の１サイクル目の用量の前にＩＶ投与により）デキサメタゾンを更に投与することを規定する。
６．対象
本明細書に開示される方法の様々な場合において、対象は、ヒト対象である。例示的な事例では、ヒト対象は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を有し、任意選択的に、組織学的又は細胞学的に確認されたＳＣＬＣを有する。様々な態様では、ヒトは、男性若しくは女性であり、且つ／又はＳＣＬＣを有する１８歳以上である。例示的な態様では、ヒト対象は、白金系化学療法を受けている。例示的な態様では、ヒト対象は、任意選択的に、少なくとも１つの白金系化学療法後に進行又は再発したＲＲ ＳＣＬＣを有する。例示的な事例では、ヒト対象は、０～１のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステイタスを有する（Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ５：６４９－６５５（１９８２）。様々な態様では、ヒト対象は、治療を受けている１つ以上の脳転移を有している。様々な態様では、白金系化学療法は、カルボプラチン又はシスプラチン、白金－エトポシド又は白金－イリノテカンを含む。
本明細書に開示される方法の様々な場合において、対象は、ヒト対象である。例示的な事例では、ヒト対象は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を有し、任意選択的に、組織学的又は細胞学的に確認されたＳＣＬＣを有する。様々な態様では、ヒトは、男性若しくは女性であり、且つ／又はＳＣＬＣを有する１８歳以上である。例示的な態様では、ヒト対象は、白金系化学療法を受けている。例示的な態様では、ヒト対象は、任意選択的に、少なくとも１つの白金系化学療法後に進行又は再発したＲＲ ＳＣＬＣを有する。例示的な事例では、ヒト対象は、０～１のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステイタスを有する（Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ５：６４９－６５５（１９８２）。様々な態様では、ヒト対象は、治療を受けている１つ以上の脳転移を有している。様々な態様では、白金系化学療法は、カルボプラチン又はシスプラチン、白金－エトポシド又は白金－イリノテカンを含む。
７．癌
様々な態様では、本開示の方法により治療される癌は、ＤＬＬ３陽性癌である。様々な事例では、本開示の方法により治療される癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。例示的な態様では、ＳＣＬＣは、組織学的又は細胞学的に確認されたＳＣＬＣである。任意選択的に、ＳＣＬＣは、固形腫瘍の修正された奏効基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１により測定可能であり、ここで、測定可能な病変には、（ａ）軸面の一次元で正確且つ連続的に測定できる明確な境界を有する非結節性病変（スキャンスライス厚≦５ｍｍの磁気共鳴画像法／コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ／ＣＴ）によって測定された最長直径≧１０ｍｍ）及び／若しくは（ｂ）ＭＲＩ／ＣＴ上で長軸（短軸）に垂直な最長直径≧１５ｍｍの結節性病変が含まれ、並びに／又は単純な嚢胞、胸水／心嚢水、腹水は除外される。
様々な態様では、本開示の方法により治療される癌は、ＤＬＬ３陽性癌である。様々な事例では、本開示の方法により治療される癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。例示的な態様では、ＳＣＬＣは、組織学的又は細胞学的に確認されたＳＣＬＣである。任意選択的に、ＳＣＬＣは、固形腫瘍の修正された奏効基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１により測定可能であり、ここで、測定可能な病変には、（ａ）軸面の一次元で正確且つ連続的に測定できる明確な境界を有する非結節性病変（スキャンスライス厚≦５ｍｍの磁気共鳴画像法／コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ／ＣＴ）によって測定された最長直径≧１０ｍｍ）及び／若しくは（ｂ）ＭＲＩ／ＣＴ上で長軸（短軸）に垂直な最長直径≧１５ｍｍの結節性病変が含まれ、並びに／又は単純な嚢胞、胸水／心嚢水、腹水は除外される。
実施例１ ＳＣＬＣを有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたＡＭＧ７５７の安全性、忍容性、ＰＫ、及び抗腫瘍活性
ＳＣＬＣを有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたＡＭＧ７５７を使用して、臨床試験を実施した。試験の主な目的は、ペムブロリズマブと組み合わせて投与した場合のＡＭＧ７５７の安全性及び忍容性を評価し、ペムブロリズマブと組み合わせたＡＭＧ７５７の最大耐量（ＭＴＤ）又は推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することである。試験の二次目的は、ペムブロリズマブと組み合わせて投与した場合のＡＭＧ７５７のＰＫを特性評価すること、及びペムブロリズマブと組み合わせたＡＭＧ７５７の予備的な抗腫瘍活性を評価することである。
ＳＣＬＣを有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたＡＭＧ７５７を使用して、臨床試験を実施した。試験の主な目的は、ペムブロリズマブと組み合わせて投与した場合のＡＭＧ７５７の安全性及び忍容性を評価し、ペムブロリズマブと組み合わせたＡＭＧ７５７の最大耐量（ＭＴＤ）又は推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することである。試験の二次目的は、ペムブロリズマブと組み合わせて投与した場合のＡＭＧ７５７のＰＫを特性評価すること、及びペムブロリズマブと組み合わせたＡＭＧ７５７の予備的な抗腫瘍活性を評価することである。
主要な適格基準を以下の表にまとめる。
ＡＭＧ７５７の開始用量は、２週間に１回、ＩＶで、０．１ｍｇであった。ＡＭＧ７５７の用量は、２週間に１回、ＩＶにより、以下：０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び１００ｍｇと増量されるようになっていた。ペムブロリズマブの用量は、３週間毎に、ＩＶで、２００ｍｇで固定されていた。ペムブロリズマブの１回目の用量を、１サイクル目の１５日目に投与した。
２０２２年４月の時点で、８人の対象を、ＡＭＧ７５７とペムブロリズマブの組み合わせで治療した。対象に、３週間毎に、ペムブロリズマブを、２００ｍｇ、ＩＶ投与し、２週間毎にＡＭＧ７５７を、０．１ｍｇ（Ｎ＝５）又は０．３ｍｇ（Ｎ＝３）のいずれかで、ＩＶ投与した。８人の対象のうち、３人の対象は、最良の全体的な奏効として安定した疾患を達成し、客観的奏効率０％、疾患制御率３７．５％を達成した。試験対象者の１人は、２０２０年６月にＡＭＧ７５７の１回目の用量から２２か月後も治療を継続し、安定した疾患の奏効であった。
全ての対象は、少なくとも１つの治療緊急有害事象を経験し、最も一般的な有害事象は５／８（６２．５％）で疲労であった。１人の対象（０．３ｍｇ ＡＭＧ７５７）が、治療関連の対象となる有害事象（グレード≧３ ＣＲＳ）を経験した。治療中止に至った治療緊急有害事象を起こした対象はいなかった。対象において探索された用量における組み合わせで致命的な有害事象は記録されなかった。
実施例３ ＳＣＬＣを有する対象におけるＡＭＧ４０４と組み合わせたＡＭＧ７５７の安全性及び有効性を評価する試験
目的及びエンドポイント
試験（試験２０２００４３９）の目的及びエンドポイントを以下の表にまとめる。
目的及びエンドポイント
試験（試験２０２００４３９）の目的及びエンドポイントを以下の表にまとめる。
試験デザイン
試験２０２００４３９は、ＳＣＬＣを有する対象において、ＡＭＧ４０４と組み合わせたＡＭＧ７５７の安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ、及び有効性を評価する第１ｂ相の多施設非盲検試験である。試験は、用量探索（パート１）及び用量探索（パート２）からなる。
試験２０２００４３９は、ＳＣＬＣを有する対象において、ＡＭＧ４０４と組み合わせたＡＭＧ７５７の安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ、及び有効性を評価する第１ｂ相の多施設非盲検試験である。試験は、用量探索（パート１）及び用量探索（パート２）からなる。
試験の用量探索パートでは、修正毒性発現確率区間（ｍＴＰＩ－２）デザインを使用して、ＡＭＧ４０４と組み合わせたＡＭＧ７５７の推奨第２相標的用量を推定する。ＲＰ２Ｄの組み合わせは、ＭＴＤに達する前に新たな安全性、有効性、及び薬力学データに基づいて特定され得る。
ＡＭＧ４０４を、試験全体を通して２８日（±３日）毎に４８０ｍｇの用量で短期ＩＶ注入（３０分）として投与する。ＡＭＧ７５７の開始用量は、進行中のＦＩＨ試験で決定された推奨第２相標的用量より１用量レベル低い（試験２０１６０３２３）。試験２０１６０３２３で計画された用量レベルは、０．００３ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び１００ｍｇである。最も高いＡＭＧ７５７の計画された標的用量は、この組み合わせ試験では１００ｍｇを超えない。
ＣＲＳのリスクを軽減し、ＡＭＧ７５７のＰＤ活性を潜在的に最適化するために、段階投与アプローチが初期投与スケジュールの一部として実施される。試験２０１６０３２３で選択された推奨第２相標的用量及び関連する投与スケジュールに基づいて、次の段階投与スケジュールのいずれかを実施する：１段階、２段階（選択肢１又は選択肢２）、又は３段階。ＡＭＧ４０４を、１サイクル目の１日目に始め、４８０ｍｇの用量で投与する。新たな安全性データに基づいて、ＡＭＧ４０４を１サイクル目の８日目又は１サイクル目の１５日目に最初に投与できるように投与スケジュールを調整することができる。ＡＭＧ４０４を１サイクル目のどの日に投与するかに応じて、２サイクル目に開始し、ＡＭＧ４０４を、２サイクル目の１日目又は２サイクル目の１５日目に始め、４週間毎に投与する（ＡＭＧ４０４を１サイクル目の８日目に最初に投与する場合、１サイクル目の８日目及び２サイクル目の１日目の投与の間に２１日の間隔があることに注意する）。
パート１には、固定用量のＡＭＧ４０４と組み合わせた、以下の計画用量レベルのＡＭＧ７５７の１つ以上が含まれ得る（図１を参照）。
・ 用量コホートレベル１：推奨第２相標的用量を１つ下回る用量レベルのＡＭＧ７５７を、１サイクル目の１日目に開始して４週間毎（Ｑ４Ｗ）に４８０ｍｇのＡＭＧ４０４のＩＶ投与と組み合わせて、Ｑ２ＷにＩＶ投与（段階投与で）した。
・ 用量コホートレベル２：推奨第２相標的用量のＡＭＧ７５７を、１サイクル目の１日目に開始してＱ４Ｗに４８０ｍｇのＡＭＧ４０４のＩＶ投与と組み合わせて、Ｑ２ＷにＩＶ投与（段階投与で）した。
・ 用量コホートレベル－１：推奨第２相標的用量を１つ下回る用量レベルのＡＭＧ７５７を、１サイクル目の８日目に開始してＱ４Ｗに４８０ｍｇのＡＭＧ４０４のＩＶ投与と組み合わせて、Ｑ２ＷにＩＶ投与（段階投与で）した（用量コホートレベル１の忍容性が低い場合）。
・ 用量コホートレベル－２：推奨第２相標的用量を１つ下回る用量レベルのＡＭＧ７５７を、１サイクル目の１５日目に開始してＱ４Ｗに４８０ｍｇのＡＭＧ４０４のＩＶ投与と組み合わせて、Ｑ２ＷにＩＶ投与（段階投与で）した（用量コホートレベル－１の忍容性が低い場合）。
・ 用量コホートレベル－３：推奨第２相標的用量を２つ下回る用量レベルのＡＭＧ７５７を、１サイクル目の１５日目に開始してＱ４Ｗに４８０ｍｇのＡＭＧ４０４のＩＶ投与と組み合わせて、Ｑ２ＷにＩＶ投与（段階投与で）した（用量コホートレベル－２の忍容性が低い場合）。
・ 用量コホートレベル１：推奨第２相標的用量を１つ下回る用量レベルのＡＭＧ７５７を、１サイクル目の１日目に開始して４週間毎（Ｑ４Ｗ）に４８０ｍｇのＡＭＧ４０４のＩＶ投与と組み合わせて、Ｑ２ＷにＩＶ投与（段階投与で）した。
・ 用量コホートレベル２：推奨第２相標的用量のＡＭＧ７５７を、１サイクル目の１日目に開始してＱ４Ｗに４８０ｍｇのＡＭＧ４０４のＩＶ投与と組み合わせて、Ｑ２ＷにＩＶ投与（段階投与で）した。
・ 用量コホートレベル－１：推奨第２相標的用量を１つ下回る用量レベルのＡＭＧ７５７を、１サイクル目の８日目に開始してＱ４Ｗに４８０ｍｇのＡＭＧ４０４のＩＶ投与と組み合わせて、Ｑ２ＷにＩＶ投与（段階投与で）した（用量コホートレベル１の忍容性が低い場合）。
・ 用量コホートレベル－２：推奨第２相標的用量を１つ下回る用量レベルのＡＭＧ７５７を、１サイクル目の１５日目に開始してＱ４Ｗに４８０ｍｇのＡＭＧ４０４のＩＶ投与と組み合わせて、Ｑ２ＷにＩＶ投与（段階投与で）した（用量コホートレベル－１の忍容性が低い場合）。
・ 用量コホートレベル－３：推奨第２相標的用量を２つ下回る用量レベルのＡＭＧ７５７を、１サイクル目の１５日目に開始してＱ４Ｗに４８０ｍｇのＡＭＧ４０４のＩＶ投与と組み合わせて、Ｑ２ＷにＩＶ投与（段階投与で）した（用量コホートレベル－２の忍容性が低い場合）。
新たなＰＫ、ＰＤ、及び安全性データに基づいて、ＤＬＲＭによる漸増解除の推奨の一環として、１サイクル目でＡＭＧ４０４の投与日を調整する前にＡＭＧ７５７の用量を調整することを含む、代替（中間）用量コホートレベル、又はＡＭＧ７５７の追加の段階投与戦略を含む代替投与スケジュールを検討することもできる。
用量漸増／漸増解除の推奨は、標的毒性確率が３０％、等価毒性間隔が（２５％，３３％）、過剰投与の確率が９５％であるｍＴＰＩ－２モデル（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ，２０１７）によって導かれる。事前分布としてベータ（１，１）を使用する。
段階投与：対象は、ＡＭＧ７５７治療の初回時にサイトカイン放出症候群のリスクが増加する場合がある。最適な推奨第２相用量には、段階投与アプローチに修正が必要な場合がある。更に、ＡＭＧ７５７及びＡＭＧ４０４のＰＤ活性を最適化するために、段階投与アプローチの修正が必要になる場合がある。
段階投与スケジュールを、下記にまとめる。投与スケジュールを、新たな安全性及びＰＤデータに基づくＤＬＲＴ推奨に従って、下記の処置の内の１つ以上を含むように適合させ得る。
・ 下記を伴う１段階投与：１日目の第１段階用量、続いて８日目の段階用量（標的用量と等しい）、及び１５日目の標的用量、次いでＱ２Ｗ。
・ 下記を伴う２段階投与（選択肢１）：１日目の第１段階用量、続いて４日目の段階用量、８日目の段階用量（標的用量と等しい）、及び１５日目の標的用量、次いでＱ２Ｗ。
・ 下記を伴う２段階投与（選択肢２）：１日目の第１段階用量、続いて８日目の段階用量、１５日目の段階用量（標的用量と等しい）、及びＣ２Ｄ１の標的用量、次いでＱ２Ｗ。
・ 下記を伴う３段階投与：１日目の第１段階用量、続いて４日目の段階用量、８日目の段階用量、１５日目の段階用量（標的用量と等しい）、及びＣ２Ｄ１の標的用量、次いでＱ２Ｗ。
・ 下記を伴う１段階投与：１日目の第１段階用量、続いて８日目の段階用量（標的用量と等しい）、及び１５日目の標的用量、次いでＱ２Ｗ。
・ 下記を伴う２段階投与（選択肢１）：１日目の第１段階用量、続いて４日目の段階用量、８日目の段階用量（標的用量と等しい）、及び１５日目の標的用量、次いでＱ２Ｗ。
・ 下記を伴う２段階投与（選択肢２）：１日目の第１段階用量、続いて８日目の段階用量、１５日目の段階用量（標的用量と等しい）、及びＣ２Ｄ１の標的用量、次いでＱ２Ｗ。
・ 下記を伴う３段階投与：１日目の第１段階用量、続いて４日目の段階用量、８日目の段階用量、１５日目の段階用量（標的用量と等しい）、及びＣ２Ｄ１の標的用量、次いでＱ２Ｗ。
ＰＫ、ＰＤ、及び安全性データが満足のいくものであるとみなされる場合、上記で記載される選択肢１の１サイクル目の４日目の段階用量は、標的用量以上とすることができる。しかしながら、段階用量又は標的用量は、１００ｍｇの量を超えない。
パート２（用量拡大）：試験のパート１が完了すると、パート２への登録を開始し、選択した用量の安全性及び忍容性を確認し、ＡＭＧ４０４と組み合わせたＡＭＧ７５７の有効性を更に評価する。
表２は、２０２００４３９の適格基準をまとめる。
２０２２年４月の時点で、この試験では５人の対象に、ＡＭＧ７５７ １０ｍｇをＱ２Ｗに１段階投与し、ＡＭＧ４０４ ４８０ｍｇをＱ４Ｗに投与して治療した。２人の対象は未確認の部分奏効を示し、１人は６サイクルの治療を完了し、もう１人は２サイクルの治療を完了した。残りの対象は治療の１サイクル目であった。グレード２を超える治療緊急有害事象が発生した対象はいなかった。１人の対象には、基礎疾患によるグレード５の事象が発生したが、治療とは関係なかった。治療中止に至った治療緊急有害事象を起こした対象はいなかった。
本明細書は、本明細書内で引用される参考文献の教示に照らせば、最もよく理解される。明細書内の実施形態は本発明の実施形態の例示を提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。当業者であれば、多くの他の実施形態が本発明に包含されることを容易に認識する。本開示で引用されている全ての刊行物、特許、及び配列は、その全体が参照により組み込まれる。参照により組み込まれる資料が本明細書と矛盾するか又は一致しない限り、いかなるそのような資料よりも本明細書が優先される。本明細書中のいかなる参考文献の引用も、そのような参考文献が本発明の先行技術であることを容認するものではない。
当業者は、本明細書中で説明されている本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を、単なる日常的な実験を使用して認識するか、又は確認可能であるだろう。そのような均等物は、上記の実施形態に包含されることが意図されている。
Claims (18)
- 小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を有する対象を治療する方法であって、配列番号１３及び２３のアミノ酸配列を含む抗ＤＬＬ３剤及び抗ＰＤ－１抗体を、必要な前記対象に投与することを含み、前記抗ＤＬＬ３剤を、０．３ｍｇ～３０ｍｇ又は３ｍｇ～１００ｍｇの用量で、２週間に１回投与し、過去に少なくとも１回の白金系化学療法後に前記対象の前記ＳＣＬＣが再発している、方法。
- 前記抗ＤＬＬ３剤を、１ｍｇ～３０ｍｇの用量で２週間に１回投与する、請求項１に記載の方法。
- 前記抗ＤＬＬ３剤を、３ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、又は３０ｍｇの用量で２週間に１回投与する、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記抗ＤＬＬ３剤を、１０ｍｇ～１００ｍｇの用量で２週間に１回投与する、請求項１に記載の方法。
- 前記抗ＤＬＬ３剤を、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇの用量で２週間に１回投与する、請求項１又は４に記載の方法。
- 前記抗ＤＬＬ３剤を、２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、又はゼルバリマブである、請求項６に記載の方法。
- 前記抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブであり、前記ペムブロリズマブを、２００ｍｇの用量で３週間に１回投与する、請求項７に記載の方法。
- 前記抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、前記ニボルマブを、２４０ｍｇの用量で２週間に１回投与する、請求項７に記載の方法。
- 前記抗ＰＤ－１抗体はゼルバリマブであり、前記ゼルバリマブを、４８０ｍｇの用量で３週間に１回投与する、請求項７に記載の方法。
- 両方を同一日に投与する場合、ペムブロリズマブを、前記抗ＤＬＬ３剤の前に投与する、請求項８に記載の方法。
- 前記方法は、前記対象に１つ以上の追加の治療薬を投与することを更に含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記１つ以上の追加の治療薬は、副腎皮質ステロイド、生理食塩水、又はトシリズマブである、請求項１１に記載の方法。
- 前記副腎皮質ステロイドは、デキサメタゾンである、請求項１２に記載の方法。
- 前記１つ以上の追加の治療薬を、前記抗ＤＬＬ３剤を投与する１サイクル目で投与する、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記白金系化学療法は、白金－エトポシド療法である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ＤＬＬ３剤を、ＩＶ注入により投与する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
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