JP2024518842A - がん治療におけるｎ６－アデノシン－メチルトランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｎ６－アデノシン－メチルトランスフェラーゼ阻害剤、およびがん治療における二重Ｎ６－アデノシン－メチルトランスフェラーゼＥ３リガーゼバインダーに関する。【選択図】なし

Description

本出願は、２０２１年５月１７日に出願された欧州特許出願ＥＰ２１１７４０４１．０、および２０２１年１１月３０日に出願された欧州特許出願ＥＰ２１２１１５２９．９の利益を主張するものである。これらを本明細書中で参考として援用する。

本発明は、Ｎ６－アデノシン－メチルトランスフェラーゼ阻害剤、およびがん治療における二重Ｎ６－アデノシン－メチルトランスフェラーゼＥ３リガーゼバインダー（dual N6-adenosine-methyltransferase E3 ligase binders）に関する。

遺伝子の発現は、ｍＲＮＡ修飾の動的レベルを介してトランスクリプトーム（ゲノムの転写によって得られるメッセンジャーＲＮＡ）のレベルで調節される。アデノシンからＮ６－メチルアデノシン（ｍ^６Ａ）への変換は、真核生物ｍＲＮＡにおけるもっとも一般的な内部転写後修飾（エピトランスクリプトーム修飾ともよばれる）である。このメチル化事象は、典型的にはＤＲＡＣＨ（Ｄ＝Ａ、Ｇ、Ｕ；Ｒ＝Ａ、Ｇ；Ｈ＝Ａ、Ｃ、Ｕ）コンセンサス配列モチーフ内で起こる。ｍ^６Ａレベルは、さまざまな組織、発生状態の間で、または細胞ストレスに応答して変動し得る。分子レベルではｍ^６Ａの導入は、ＲＮＡの構成およびタンパク質－ＲＮＡ相互作用を形成するその能力に影響を及ぼし、結果として、それは細胞転写物のプロセシング、翻訳、および安定性を調節する。結果として、ｍ^６Ａは、胚発生過程および幹細胞分化の制御、哺乳類概日時計の調節、ならびにストレス応答、例えば、熱ショックの調整に関与する。

ｍ^６Ａの動的レベルは、イレイサーとライタータンパク質の相互作用によって調節される。ｍ^６Ａライターは２０年にわたり知られているが、ｍ^６Ａ特異的イレイサータンパク質ＦＴＯ（ＡＬＫＢＨ９）およびＡＬＫＢＨ５の発見により、修飾の可逆性およびその調節的役割が最終的に実証された。これらのｍ^６ＡデメチラーゼはジオキシゲナーゼＡｌｋＢファミリーに属し、その酵素反応はＦｅ（ＩＩ）および２－オキソグルタル酸（２ＯＧ）に依存する。コアライター複合体は２つのメチルトランスフェラーゼ様タンパク質、ＭＥＴＴＬ３およびＭＥＴＴＬ１４によって形成され、これらは、ｍＲＮＡ基質動員のためにさらなる補因子、例えば、ＷＴＡＰおよびＲＢＭ１５に依存する。ＭＥＴＴＬ３－ＭＥＴＴＬ１４複合体は、メチル基をＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）から５’－ＧＧＡＣＵ－３’のコンセンサス配列内のアデノシンに転移させる。ＭＥＴＴＬ３のみが無傷のＳＡＭ結合部位を有する一方、ＭＥＴＴＬ１４は、機能的ではない変性ＳＡＭ結合部位を持つ。ＭＥＴＴＬ３またはＭＥＴＴＬ１４の個々の喪失は、ＨｅＬａ細胞におけるｍ^６Ａレベルを低下させる。より重要なことに、ＭＥＴＴＬ３の脱調節は、近年、急性骨髄性白血病、肝細胞がん、および肺腺がんなどの特定の腫瘍に関連付けられている。さらに、ｍ^６Ａ修飾の阻害は、広範な抗ウイルス作用を示す。したがって、ＭＥＴＴＬ３－ＭＥＴＴＬ１４ライターの小分子モジュレーターは、がんおよびウイルス感染における治療的用途の可能性を有する。副産物のＳ－アデノシル－Ｌ－ホモシステイン（ＳＡＨ）を除いて、今日のところ阻害剤は報告されていない。

上記の最新技術に基づき、本発明の目的は、がん治療のために遺伝子発現を調節することを目的として、小分子治療法を使用してｍ６Ａ修飾の量を調整するための手段および方法を提供することである。この目的は、本明細書の独立請求項の主題によって達成される。

本発明の第１の観点は、一般式（Ａ）

の化合物に関する。
本発明の第２の観点は、一般式（Ｕ）

の化合物に関する。
本発明の第３の観点は、医薬として使用するための、第１または第２の観点による化合物に関する。

本発明の第４の観点は、がんの治療に使用するための、第１または第２の観点による化合物に関する。
他の態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物または医薬的に許容しうるその塩と、少なくとも１つの医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。

図１は、Ａ）ヒット化合物１からＭＥＴＴＬ３阻害剤２の設計。形成した結合を赤色で示す。ＩＣ_５０値は、時間分解フェルスター(Forster)共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）に基づく生化学アッセイをさす。Ｂ）化合物１（灰色、ＭＥＴＴＬ３を用いたＸ線から、ＰＤＢコード：７ＮＨＩ）および２（シアン、Ｐｙｍｏｌで描画）の重ね合わせを示す。 図２は、化合物５から出発する化合物８の設計、新たに形成した結合を赤色で示す。Ａ）関連する残基（灰色の炭素原子）を有するＭＥＴＴＬ３結合部位における阻害剤５（シアン）。主な分子間相互作用を表示する（黄色の破線、ＰＤＢコード：７Ｏ０８）。Ｂ）阻害剤５（シアン）および７（緑色、ＰＤＢコード：７Ｏ０９）の重ね合わせ。Ｃ）阻害剤５（シアン）および８（黄色、ＰＤＢコード：７Ｏ０Ｌ）の重ね合わせ、およびラクタムとＧｌｎ５５０の側鎖アミドとの相互作用を示す。 図３は、Ａ）化合物２０のフッ素原子とＰｒｏ３９７アミドπ系との異常な相互作用、ＰＤＢコード：７Ｏ２９。Ｂ）阻害剤２１のフッ素原子とＳｅｒ５１１およびＴｙｒ４０６の側鎖との間のファンデルワールス接触、ＰＤＢコード：７Ｏ２Ｅを示す。 図４は、化合物１、２２およびＳＡＨについて測定されたＴＲ－ＦＲＥＴ用量反応曲線（ｎ≧３）ならびにリード化合物２２の化学構造。Ｂ）４６℃のＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＩｎＣＥＬＬ Ｐｕｌｓｅ用量反応曲線（ｎ＝３）。Ｃ）ＭＯＬＭ－１３細胞における５４℃でのＣＥＴＳＡの代表的なウェスタンブロット画像および定量曲線。Ｄ）ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定したＭＯＬＭ－１３（ｎ＝５）およびＰＣ－３（ｎ＝３）細胞株におけるポリアデニル化ＲＮＡ画分のｍ６Ａ／Ａ低減の用量反応曲線を示す。 図５は、サーマルシフトアッセイの結果を示す。阻害剤２２またはＳＡＨについてのＭＥＴＴＬ３／ＭＥＴＴＬ１４の融解曲線の一次導関数を示す。 図６は、サーマルシフトアッセイの結果を示す。阻害剤２２またはＳＡＨについてのＭＥＴＴＬ１の融解曲線の一次導関数を示す。化合物２２は、ＭＥＴＴＬ１の融解温度をシフトさせない。 代表的な化合物。 Ｒの代表的な置換パターン。

用語および定義
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用される用語は複数形も包含し、逆もまた同様である。以下に記載される定義が、本明細書中で参考として援用される任意の文書と矛盾する場合、記載される定義が優先するものとする。

「含む」、「有する」、「含有する」および「包含する」という用語、ならびに他の同様の形態、ならびにそれらの文法的等価物は、本明細書で使用される場合、意味において等価であることが意図され、これらの単語のいずれか１つに続く項目または複数項目が、そのような項目または複数項目の網羅的な列挙であることを意味しない、または列挙された項目または複数項目のみに限定されることを意味するという点で、制約がないことが意図される。例えば、成分Ａ、ＢおよびＣを「含む」物品は、成分Ａ、ＢおよびＣからなる（すなわち、成分Ａ、ＢおよびＣのみを含有する）ことができ、または成分Ａ、ＢおよびＣだけでなく、１以上の他の成分も含有することができる。したがって、「含む(comprise)」およびその類似の形態、ならびにその文法的等価物は、「から実質的になる(consisting essentially of)」または「からなる(consisting of)」の態様の開示を包含する。

値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限の間の、文脈が別段に明記しない限り、下限の単位の１０分の１までの各介在値(intervening value)、および、その記載される範囲における任意の他の記載される値または介在値が、記載される範囲における任意の具体的に除外される限界の影響を受けるが、本開示内に包含されることが理解される。記載される範囲が限界の一方または両方を包含する場合、それら包含される限界のいずれかまたは両方を除外する範囲も本開示に包含される。

本明細書における「約」がつく値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする変動を包含（および記載）する。例えば、「約Ｘ」に関する記載は、「Ｘ」の記載を包含する。

添付の特許請求の範囲を含め、本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「または」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそわないことを示さない限り、複数の指示対象を包含する。

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する（例えば、細胞培養、分子遺伝学、核酸化学、ハイブリダイゼーション技術および生化学において）。標準的な方法を分子的、遺伝的および生化学的方法（一般に、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第２版（１９８９） Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ．およびＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （１９９９）第４版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．参照）および化学的方法に用いる。

本明細書の文脈におけるＭＥＴＴＬ３という用語は、Ｎ６－アデノシン－メチルトランスフェラーゼ触媒サブユニット（Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ：Ｑ８６Ｕ４４）に関する。
本明細書の文脈におけるＭＥＴＴＬ１４という用語は、Ｎ６－アデノシン－メチルトランスフェラーゼ非触媒サブユニット（Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ：Ｑ９ＨＣＥ５）に関する。

本明細書の文脈におけるＣ_１－Ｃ_６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和線状または分枝鎖状炭化水素を意味する。特定の態様において、アルキルは置換されており、例えば、１以上のＣＨ_２部分が酸素（エーテル架橋）または窒素（ＮＨ、またはＲがメチル、エチルまたはプロピルであるＮＲ；アミノ架橋）と交換され得ることを意味する。

本明細書の文脈におけるＣ_３－Ｃ_７シクロアルキルという用語は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環であって、特定の態様では１個の炭素－炭素結合が不飽和であってもよい、上記飽和炭化水素環に関する。Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル部分の非限定的な例としては、シクロプロパニル（－Ｃ_３Ｈ_５）、シクロブタニル（－Ｃ_４Ｈ_７）、シクロペンテニル（Ｃ_５Ｈ_９）、およびシクロヘキセニル（Ｃ_６Ｈ_１１）部分が挙げられる。特定の態様において、シクロアルキルは置換されている。特定の態様において、シクロアルキルは１個のＣ_１～Ｃ_４非置換アルキル部分によって置換されている。特定の態様において、シクロアルキルは１より多くのＣ_１～Ｃ_４非置換アルキル部分によって置換されている。

本明細書の文脈における複素環という用語は、窒素、酸素および／または硫黄原子によって少なくとも１つの環原子が置き換えられているか、またはいくつかの環原子が置き換えられているシクロアルキルに関する。

本明細書の文脈における複素二環という用語は、２つの直接接続しているシクロアルキルであって、窒素、酸素および／または硫黄原子によって少なくとも１つの環原子が置き換えられているか、またはいくつかの環原子が置き換えられている、前記シクロアルキルに関する。

本明細書の文脈におけるヘテロシクロアルキルという用語は、窒素、酸素および／または硫黄原子によって少なくとも１つの環原子が置き換えられているか、またはいくつかの環原子が置き換えられているシクロアルキルに関する。

非置換Ｃ_ｎアルキルという用語は、本明細書においてもっとも狭い意味で使用される場合、分子の部分間の架橋として使用される場合は部分－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－、または末端部分の文脈において使用される場合は－Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１に関する。

非置換Ｃ_ｎアルキルおよび置換Ｃ_ｎアルキルという用語は、環状構造を含むか環状構造に連結している線状アルキル、例えば、注釈または言及の文脈に応じて非置換であるか置換されていて、線状アルキル置換を有する、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン部分を包含する。線状鎖または環状構造中の炭素と、適切な場合はｎ、Ｏまたは他のヘテロ原子の総数は、合計してｎになる。

化学式の文脈において使用される場合、以下の略語を用いることができる：Ｍｅはメチル、ＣＨ_３であり、Ｅｔはエチル、－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｐｒｏｐはプロピル、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３（ｎ－プロピル、ｎ－ｐｒ）または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２（イソプロピル、ｉ－ｐｒ）であるが、ブチル－Ｃ_４Ｈ_９、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、－ＣＨＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２または－Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

もっとも広い意味での置換アルキルという用語は、炭素または水素ではない原子、特にＮ、Ｏ、Ｆ、Ｂ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される原子に共有結合している、もっとも広い意味での上記で定義されたアルキルをさし、この原子それ自体が、該当する場合、この群のうちの１またはいくつかの他の原子、または水素、または不飽和もしくは飽和炭化水素（もっとも広い意味でのアルキルまたはアリール）に結合していてもよい。より狭い意味において、置換アルキルは、１またはいくつかの炭素原子において、アミンＮＨ_２、アルキルアミンＮＨＲ、イミドＮＨ、アルキルイミドＮＲ、アミノ（カルボキシアルキル）ＮＨＣＯＲまたはＮＲＣＯＲ、ヒドロキシルＯＨ、オキシアルキルＯＲ、オキシ（カルボキシアルキル）ＯＣＯＲ、カルボニルＯおよびそのケタールまたはアセタール（ＯＲ）_２、ニトリルＣＮ、イソニトリルＮＣ、シアネートＣＮＯ、イソシアネートＮＣＯ、チオシアネートＣＮＳ、イソチオシアネートＮＣＳ、フッ化物Ｆ、塩化物Ｃｌ、臭化物Ｂｒ、ヨウ化物Ｉ、ホスホネートＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｒ_２、ホスフェートＯＰＯ_３Ｈ_２およびＯＰＯ_３Ｒ_２、スルフヒドリルＳＨ、スルフアルキルＳＲ、スルホキシドＳＯＲ、スルホニルＳＯ_２Ｒ、スルファニルアミドＳＯ_２ＮＨＲ、硫酸塩ＳＯ_３Ｈおよび硫酸エステルＳＯ_３Ｒから選択される基によって置換された、もっとも広い意味での上記で定義されたアルキルをさし、Ｒは本説明においてさらに定義される。

ヒドロキシル置換基という用語は、１またはいくつかのヒドロキシル基ＯＨによって修飾された基をさす。
アミノ置換基という用語は、１またはいくつかのアミノ基ＮＨ_２によって修飾された基をさす。

カルボキシル置換基という用語は、１またはいくつかのカルボキシル基ＣＯＯＨによって修飾された基をさす。
アミノ置換アルキルの非限定的な例としては、末端部分に関しては－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＥｔ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３ＮＨＭｅ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＥｔ）ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２ＮＨＭｅ、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＭｅ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＥｔ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＭｅ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＥｔ）ＣＨ_３、－ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、－ＣＨ（ＮＨＭｅ）（ＣＨ_２）_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ（ＮＨＥｔ）（ＣＨ_２）_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＥｔ）ＣＨ_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＭｅ）（ＣＨ_２）_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＥｔ）（ＣＨ_２）_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＭｅ）_２および－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＥｔ）_２ 、２つの他の部分を架橋しているアミノ置換アルキル部分に関しては－ＣＨ_２ＣＨＮＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨＮＨＭｅ－、－ＣＨ_２ＣＨＮＨＥｔ－が挙げられる。

ヒドロキシ置換アルキルの非限定的な例としては、末端部分に関しては－ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＯＨおよび－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、２つの他の部分を架橋しているヒドロキシル置換アルキル部分に関しては－ＣＨＯＨ－、－ＣＨ_２ＣＨＯＨ－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２）_２ＣＨＯＨＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２ＣＨＯＨ－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＯＨおよび－ＣＨ_２ＣＨＣＨ_２ＯＨＣＨＯＨ－が挙げられる。

スルホキシル置換基という用語は、１またはいくつかのスルホキシル基－ＳＯ_２Ｒによって修飾された基またはその誘導体をさし、Ｒは本説明においてさらに定義される。
スルホンアミド置換基という用語は、１またはいくつかのスルホンアミド基－ＳＯ_２ＮＨＲまたは－ＮＨＳＯ_２Ｒによって修飾された基またはその誘導体をさし、Ｒは本説明においてさらに定義される。

アミン置換基という用語は、１またはいくつかのアミン基－ＮＨＲまたは－ＮＲ_２によって修飾された基またはその誘導体をさし、Ｒは本説明においてさらに定義される。
カルボニル置換基という用語は、１またはいくつかのカルボニル基－ＣＯＲによって修飾された基またはその誘導体をさし、Ｒは、本説明においてさらに定義される。

エステルは－ＣＯ_２Ｒの基をさし、Ｒは本説明においてさらに定義される。
エーテルは、２つの飽和炭素原子の間に１つの酸素を有する基をさす。
アミドは－ＣＯＮＨＲの基をさし、Ｒは本説明においてさらに定義される。

エチレングリコールは－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_ｎ－または－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｎ－の基をさし、ｎは本説明においてさらに定義される。
アルキリン(alkylyne)は、－Ｃ≡Ｃ－（２つの炭素原子間の三重結合）の基をさす。

アルキレンは、－ＣＨ＝ＣＨ－（２つの炭素原子間の二重結合）の基をさす。
ハロゲン置換基という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから（独立して）選択される１またはいくつかのハロゲン原子によって修飾された基をさす。

フルオロ置換アルキルという用語は、１またはいくつかのフッ化物基Ｆによって修飾された上記定義によるアルキルをさす。フルオロ置換アルキルの非限定的な例としては、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_２Ｆ、－（ＣＨＦ）_２Ｈ、－（ＣＨＦ）_２Ｆ、－Ｃ_２Ｆ_５、－（ＣＨ_２）_３Ｆ、－（ＣＨＦ）_３Ｈ、－（ＣＨＦ）_３Ｆ、－Ｃ_３Ｆ_７、－（ＣＨ_２）_４Ｆ、－（ＣＨＦ）_４Ｈ、－（ＣＨＦ）_４Ｆおよび－Ｃ_４Ｆ_９が挙げられる。

ヒドロキシル置換およびフルオロ置換アルキルの非限定的な例としては、－ＣＨＦＣＨ_２ＯＨ、－ＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨＦ）_２ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＦ_２）_２ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨＦ）_３ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＦ_２）_３ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－ＣＦ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＦ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３、－ＣＦ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨＦＣＨ_３、および－ＣＦ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨＦＣＦ_３が挙げられる。

本明細書の文脈におけるアリールという用語は、環状芳香族Ｃ_５－Ｃ_１０炭化水素を意味する。アリールの例としてはフェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書の文脈におけるアルキルアリールは、アリール部分によって置換されているアルキル基に関する。特定の例は、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニルおよびそれらの高級同族体である。置換アルキルアリールは、その部分の、化学的に実現可能であればアルキル部分上、またはアリール部分上に示される置換基によって、置換されていてもよい。

ヘテロアリールは、１またはいくつかの窒素、酸素および／または硫黄原子を含むアリールである。ヘテロアリールの例としては、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、チアジン、キノリン、ベンゾフランおよびインドールが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールはまた、二環式ヘテロアリールも包含する。本明細書の文脈におけるアリールまたはヘテロアリールは、１以上のアルキル基によってさらに置換されていてもよい。

本明細書の文脈におけるアルキルヘテロアリールは、ヘテロアリール部分によって置換されているアルキル基に関する。
本明細書で使用される場合、医薬組成物という用語は、少なくとも１つの医薬的に許容しうる担体と一緒に、本発明の化合物または医薬的に許容しうるその塩をさす。特定の態様において、本発明による医薬組成物は、局所、非経口または注射投与に適した形態で提供される。

本明細書で使用される場合、医薬的に許容しうる担体という用語は、当業者に公知であるように、任意の溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料など、およびそれらの組合せを包含する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ＩＳＢＮ ０８５７１１０６２４参照）。

本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害（例えば、がん）を治療すること(treating)、またはそれらの治療(treatment)という用語は、一態様において、疾患または障害を改善する（例えば、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅延または阻止または低減する）ことをさす。他の態様において、「治療すること」または「治療」は、患者によって認識可能でないものを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを緩和または改善することをさす。さらに他の態様において、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、またはその両方で調節することをさす。疾患の治療および／または予防を評価するための方法
ＰＲＯＴＡＣ化合物
本発明の第１の観点は、一般式（Ａ）の化合物に関する。

［式中、
－ＮＲ^３１Ｒ^３２は、

から選択され；
－各Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆを含む群から独立して選択され；
－ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数であり；
－ハンドルは、３～１０個の原子質量≧１２の原子（Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含むか、または実質的にそれからなる接続部分であり；
－リンカーは、３～５０個の原子質量≧１２の原子を含むか、または実質的にそれからなるリンカー部分であり；
－Ｅ３リガーゼバインダーは、Ｅ３リガーゼに特異的に結合する部分である］。

特定の態様において、各Ｒ^２はＦである。特定の態様において、ｎは、０、１および２から選択される整数である。特定の態様において、ｎは２である。特定の態様において、ハンドルは、４～８個の原子質量≧１２の原子を含むか、または実質的にそれからなる接続部分である。特定の態様において、リンカーは、４～３０個の原子質量≧１２の原子を含むか、または実質的にそれからなるリンカー部分である。特定の態様において、リンカーは、５～２０個の原子質量≧１２の原子を含むか、または実質的にそれからなるリンカー部分である。

Ｅ３リガーゼバインダー
Ｅ３リガーゼバインダーは、Ｅ３リガーゼに特異的に結合する分子である。特定の態様において、Ｅ３リガーゼはセレブロン（ＵｎｉＰｒｏｔ－ＩＤ：Ｑ９６ＳＷ２）である。

特定の態様において、Ｅ３リガーゼバインダーは、式（Ｂ）で表される：

［式中：
－ＯｘはＣＨ_２またはＣ＝Ｏであり；
－Ｔは、Ｆ、Ｃｌを含む群から選択され；
－ｋは、０、１、２を含む群から選択される整数であり；
－

は、リンカーへの結合を示す］。
特定の態様において、ｋは、０、１を含む群から選択される整数である。特定の態様において、ｋは０である。特定の態様において、ＴはＦである。

ハンドル
特定の態様において、ハンドルは、３～１０個の原子質量≧１２の原子（Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含むか、または実質的にそれからなる接続部分である。特定の態様において、ハンドルは、４～８個の原子質量≧１２の原子を含むか、または実質的にそれからなる接続部分である。

特定の態様において、ハンドルは、アルキル、アミン、フェニルおよびカルボニルを含む群から選択される１、２、３または４つの化学部分を含むか、または実質的にそれからなる。

特定の態様において、ハンドルは、以下の式を含む群から選択される：

［式中：
－Ｍｉｄは、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよびフェニルを含む群から選択される］。
特定の態様において、ハンドルは、以下の式：

を含む群から選択される。
リンカー
特定の態様において、リンカーは、３～５０個の原子質量≧１２の原子（Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含むか、または実質的にそれからなるリンカー部分である。特定の態様において、リンカーは、４～３０個の原子質量≧１２の原子を含むか、または実質的にそれからなるリンカー部分である。特定の態様において、リンカーは、５～２０個の原子質量≧１２の原子を含むか、または実質的にそれからなるリンカー部分である。

特定の態様において、リンカーは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン、アルキリン、エチレングリコール、カルボニル、エーテル、エステル、アミン、アミド、スルホンアミドを含む群から独立して選択される１、２、３、４、５、６または７つの化学部分を含むか、または実質的にそれからなり、該化学部分は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アミン、硫酸塩、リン酸塩および／またはカルボキシルで置換されている。

特定の態様において、リンカーは、アルキル、エチレングリコール、カルボニル、ピペラジン、アリール、アミン、トリアゾールを含む群から選択される１、２、３または４つの化学部分を含むか、または実質的にそれからなる。

特定の態様において、リンカーは、以下の式を含む群から選択される：

［式中：
－Ｌｉｎは、Ｃ_３－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_２０アルキル－トリアゾール、オリゴ（エチレングリコール）を含む群から選択される］。

特定の態様において、リンカーは、以下の式を含む群から選択される：

［式中：
－ｐは、２、３、４、５から選択され；
－ｑは、７、８、９、１０、１１、１２、１３から選択され；
－ｒは、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７から選択され；
－ｓは、７、８、９、１０、１１、１２、１３から選択され；
－ｔは、３、４、５、６、７、８、９から選択され；
－ｕは、７、８、９、１０、１１、１２、１３から選択される］。

特定の態様において、リンカーはペプチドである。特定の態様において、リンカーは、タンパク質構成アミノ酸(proteinogenic amino acid)からなるペプチドである。
特徴の組み合わせ
特定の態様において、
－Ｅ３リガーゼバインダーは、式（Ｂ）で表され；そして
－ハンドルは、式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）または（Ｊ）で表され；そして
－リンカーは、式（Ｏ）；（Ｐ）；（Ｑ）；（Ｒ）；（Ｓ）；または（Ｔ）で表される。

特定の態様において、化合物は、以下の定義のハンドル、リンカーおよびＥ３リガーゼバインダーを含む（１つの行は１つの組み合わせである）：

活性化合物
本発明の第２の観点は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の第２の観点の代替物は、一般式（Ｉａ）の化合物に関する。

本発明の第２の観点の代替物は、一般式（Ｉｂ）の化合物に関する。

［式中：
－Ｚ^１およびＺ^２は、Ｎ、ＣＨおよびＣＲ^２から独立して選択され；
－Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
－Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２であり；
－Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択される非置換または置換部分であり、特に、Ｒ^１は、非置換または置換ヘテロアリールであり；
－Ｒ^２は、Ｆ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆから選択され；
－ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数であり；
－Ｒ^３は置換アルキルアミンであり；
－ＵおよびＶは、独立して、－ＣＨ_２－および－（ＣＨ_２）_２－から選択されるか、またはＵおよびＶの一方が－ＣＨ_２－で、他方が－（ＣＨ_２）_３－である］。

特定の態様において、ＸはＮＨである。特定の態様において、ＹはＣ＝Ｏである。特定の態様において、ｎは、０、１および２から選択される整数である。特定の態様において、ＵおよびＶは、両方とも－ＣＨ_２－であるか、または両方とも－（ＣＨ_２）_２－である。

特定の態様において、化合物は、一般式（Ｕ）で表される。

［式中：
－ＮＲ^３１Ｒ^３２は

から選択され；
－Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆを含む群から選択され；
－ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数であり；
－Ｒ^５は、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される］。

特定の態様において、Ｒ^２はＦである。特定の態様において、ｎは、０、１および２から選択される整数である。特定の態様において、ｎは２である。特定の態様において、Ｒ^５は、アルキル、アルキルアリールおよびシクロアルキルから選択される。特定の態様において、Ｒ^５は、メチルおよびメチルフェニルから選択される。

中間の環系
特定の態様において、ＸはＮＨである。特定の態様において、ＹはＣ＝Ｏである。
特定の態様において、部分

は、

から選択される。
特定の態様において、部分

は

から選択される。
部分Ｒ^１
特定の態様において、Ｒ^１は、非置換または置換ヘテロアリールである。特定の態様において、Ｒ^１は、置換されていないか、または
・第二級アミンＮＨＲ^Ｎ、これに関し、Ｒ^Ｎは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_４－Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールから選択される；
・ハロゲン、特にＣｌまたはＦ；
・Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_４－Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール；から選択される部分で置換されている。

特定の態様において、Ｒ^１は、置換されていないか、または
・第二級アミンＮＨＲ^Ｎ、これに関し、Ｒ^Ｎは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_４－Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される；
・ハロゲン、特にＣｌまたはＦ；
から選択される部分で置換されている。

特定の態様において、化合物は、一般式（ＩＩ）で表される。

［式中：
－Ｚ^１、Ｚ^２、Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｕ、Ｖおよびｎは、上記で定義されたものと同じ定義を有し；
－各Ｒ^４は、独立して、
・アルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／または複素環で置換されている第二級アミン、
・ハロゲン
から選択され；
および／または、２つのＲ^４が一緒になって、非置換または置換ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
－ｍは、０、１、２および３から選択される整数である］。

特定の態様において、化合物は、一般式（ＩＩＩ）で表される。

［式中：
－Ｚ^１、Ｚ^２、Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｕ、Ｖおよびｎは、上記で定義されたものと同じ定義を有し；
－Ｒ^５は、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され；
－Ｒ^６は、ハロゲンおよび水素から選択される］。

特定の態様において、化合物は、一般式（ＩＶ）で表される。

［式中：
－Ｚ^１、Ｚ^２、Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｕ、Ｖおよびｎは、上記で定義されたものと同じ定義を有し；
－Ｒ^６は、ハロゲンおよび水素から選択され；
－Ｗは、ＮおよびＣＨから選択される］。

特定の態様において、Ｚ^１およびＺ^２のうちの少なくとも１つは、ＣＨまたはＣＲ^２である。特定の態様において、Ｚ^１およびＺ^２は両方ともＣＨまたはＣＲ^２である。
部分Ｒ^３
特定の態様において、Ｒ^３は、アルキル－、ヒドロキシ－、アミノ－、アミン－、ハロゲン－、シクロアルキル－、および複素環－部分から独立して選択される１つまたはいくつかの部分で置換されている。

特定の態様において、Ｒ^３は置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアミンである。特定の態様において、Ｒ^３は置換Ｃ_１－Ｃ_２アルキルアミンである。
特定の態様において、Ｒ^３は

［式中：
－ｓは、１および２から選択される整数であり、さらに特に、ｓは１であり；
－Ｒ^３１およびＲ^３２は、一緒になって、置換されていないか、またはアルキル、ハロゲンおよび／もしくはヒドロキシルで置換されている複素環または複素二環を形成するか、あるいは
－Ｒ^３１およびＲ^３２は、独立して、水素、および、置換されていないか、またはヒドロキシおよび／もしくはハロゲンで置換されているアルキルまたはシクロアルキルから選択される］である。

特定の態様において、Ｒ^３１および／またはＲ^３２は、置換されていないか、またはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル、複素環および／または－基で置換されている。特定の態様において、Ｒ^３１および／またはＲ^３２は、独立して、Ｈ、および、置換されていないか、またはヒドロキシおよび／もしくはハロゲンで置換されているアルキルおよびシクロアルキルから選択される。特定の態様において、Ｒ^３１およびＲ^３２は、一緒になって、置換されていないか、またはアルキル、ヒドロキシおよび／もしくはハロゲンで置換されている複素環または複素二環を形成する。

特定の態様において、ＮＲ^３１Ｒ^３２は

［式中、ｖは０、１および２から選択される整数であり、各Ｒ^Ｎは、ヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_４アルキルから独立して選択されるか、または２つのＲ^ＮがＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルを形成する］
から選択される。

特定の態様において、－ＮＲ^３１Ｒ^３２は

から選択される。
特定の態様において、ＮＲ^３１Ｒ^３２は

から選択される。
特定の態様において、ＮＲ^３１Ｒ^３２は

である。特定の態様において、ＮＲ^３１Ｒ^３２は

である。特定の態様において、ＮＲ^３１Ｒ^３２は

である。特定の態様において、ＮＲ^３１Ｒ^３２は

である。
部分Ｒ^２
特定の態様において、ｎは、０、１および２から選択される整数である。特定の態様において、ｎは２である。特定の態様において、Ｒ^２は、Ｆ、ＣｌおよびＯＨから選択される。特定の態様において、Ｒ^２はＦである。Ｒ^２は、アリール環またはヘテロアリール環のいずれかの炭素原子に結合することができる。したがって、それはまた、Ｚ^１またはＺ^２が炭素原子である場合、Ｚ^１またはＺ^２に結合することができる。

部分Ｒ^５
特定の態様において、Ｒ^５は、アルキル、アルキルアリールおよびシクロアルキルから選択される。特定の態様において、Ｒ^５は、メチルおよびメチルフェニルから選択される。

化合物の使用
本発明の第３の観点は、医薬として使用するための、第１または第２の観点による化合物に関する。

本発明の第４の観点は、がんの治療に使用するための、第１または第２の観点による化合物に関する。
特定の態様において、がんは、腎がん、乳がん、急性骨髄性白血病、肝細胞がん、および肺腺がんを含む群から選択される。

同様に、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、上記記載による化合物を患者に投与することを含む方法は、本発明の範囲内である。
同様に、がんの予防または治療のための剤形であって、本発明の上記観点または態様のいずれかによる非アゴニストリガンドまたはアンチセンス分子を含む剤形を提供する。

当業者なら、任意の具体的に挙げられる薬物が、前記薬物の医薬的に許容しうる塩として存在し得ることを知っている。医薬的に許容しうる塩は、イオン化薬物および反対に荷電した対イオンを含む。医薬的に許容しうるアニオン塩形態の非限定的な例としては、酢酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重酒石酸塩(bitatrate)、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エンボネート(embonate)、エストレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、サリチル酸塩、二サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリエチオジドおよび吉草酸塩が挙げられる。医薬的に許容しうるカチオン塩形態の非限定的な例としては、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛が挙げられる。

剤形は、経腸投与、例えば、経鼻、口腔内、経直腸、経皮もしくは経口投与用、または吸入形態もしくは坐剤であることができる。あるいは、非経口投与、例えば、皮下、静脈内、肝内または筋肉内注射形態を使用してもよい。所望により、医薬的に許容しうる担体および／または賦形剤が存在してもよい。

医薬組成物および投与
本発明の他の観点は、本発明の化合物または医薬的に許容しうるその塩、および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。さらなる態様において、組成物は、少なくとも２つの医薬的に許容しうる担体、例えば、本明細書に記載のものを含む。

本発明の特定の態様において、本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な投与量の薬物を提供し、洗練され容易に取り扱い可能な製品を患者に与えるために、医薬剤形に製剤化される。

医薬組成物は、経口投与、非経口投与、または経直腸投与用に製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含むが、これらに限定されない）、または液体形態（液剤、懸濁剤または乳濁液を含むが、これらに限定されない）で構成されることができる。

本発明の化合物の投与計画は、特定の薬物の薬力学的特徴、およびその投与様式および経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに望ましい効果などの既知の因子に応じて変動する。特定の態様において、本発明の化合物は１日１回用量で投与することができ、または総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与してもよい。

特定の態様において、本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０～７０ｋｇの被験体について約１～１０００ｍｇの活性成分（１以上）の単位用量であることができる。化合物、医薬組成物、またはその組み合わせの治療的に有効な用量は、被験体の種、体重、年齢および個々の状態、治療される障害もしくは疾患、またはそれらの重症度に依存する。当業者の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害するのに必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。

本発明の医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に供することができ、および／または、従来の不活性希釈剤、潤滑剤または緩衝薬のほか、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。それらは、標準的なプロセス、例えば、従来の混合、造粒、溶解または凍結乾燥プロセスによって生産することができる。医薬組成物を調製するための多くのそのような手順および方法は当技術分野において公知であり、例えば、Ｌ． Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第４版，２０１３（ＩＳＢＮ ８１２３９２２８９２）参照。

本発明による製造方法および治療方法
本発明は、さらなる観点として、がんの治療または予防のための医薬の製造方法において使用するための、本明細書において同定される化合物、または上記で詳細に明記した医薬的に許容しうるその塩の使用をさらに包含する。

同様に、本発明は、がんに関連する疾患と診断されている患者の治療方法を包含する。この方法は、患者に、本明細書中において同定される有効量の化合物、または本明細書において詳細に明記される医薬的に許容しうるその塩を投与することを伴う。

例えば、リガンドのタイプまたは医学的適応などの単一の分離可能な特徴の代替物が「態様」として本明細書に示される場合はいつでも、そのような代替物は、本明細書に開示される本発明の個別の態様を形成するために自由に組み合わることができることを理解されたい。したがって、リガンドのタイプに関する代替の態様のいずれかを、本明細書に記載の任意の医学的適応と組み合わせることができる。

本出願はさらに、以下の項目を包含する：
項目
１．一般式（Ｉ）の化合物

［式中：
－Ｚ^１およびＺ^２は、Ｎ、ＣＨおよびＣＲ^２から独立して選択され；
－Ｘは、ＯまたはＮＨであり、特に、ＸはＮＨであり；
－Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２であり、特に、ＹはＣ＝Ｏであり；
－Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択される非置換または置換部分であり、特に、Ｒ^１は、非置換または置換ヘテロアリールであり；
－Ｒ^２は、Ｆ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆから選択され；
－ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数であり、特に、ｎは、０、１および２から選択される整数であり；
－Ｒ^３は置換アルキルアミンであり；
－ＵおよびＶは、独立して、－ＣＨ_２－および－（ＣＨ_２）_２－から選択されるか、またはＵおよびＶの一方が－ＣＨ_２－で、他方が－（ＣＨ_２）_３－であり、
特に、ＵおよびＶは、両方とも－ＣＨ_２－であるか、または両方とも－（ＣＨ_２）_２－である］。

２．項目１に記載の化合物であって、
－Ｒ^１が、置換されていないか、または
・第二級アミンＮＨＲ^Ｎ、これに関し、Ｒ^Ｎは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_４－Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールから選択される；
・ハロゲン、特にＣｌまたはＦ；および
・Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_４－Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール；
から選択される部分で置換されている、前記化合物。

３．項目１または２のいずれか一項に記載の化合物であって、
－Ｒ^３が、アルキル－、ヒドロキシ－、アミノ－、アミン－、ハロゲン－、シクロアルキル－、および複素環－部分から独立して選択される１つまたはいくつかの部分で置換されている、
前記化合物。

４．項目１～３のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ^３がＣ_１－Ｃ_４アルキルアミンであり、特に、Ｒ^３がＣ_１－Ｃ_２アルキルアミンである、前記化合物。
５．化合物が一般式（ＩＩ）で表される、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物

［式中：
－Ｚ^１、Ｚ^２、Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｕ、Ｖおよびｎは、項目１で定義されたものと同じ定義を有し；
－各Ｒ^４は、独立して、
・アルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／または複素環で置換されている、特に、アルキル、アルキルアリールまたはシクロアルキルで置換されている、第二級アミン；
・ハロゲン
から選択され；
および／または、２つのＲ^４が一緒になって、非置換または置換ヘテロアリールまたは複素環を形成し；
－ｍは、０、１、２および３から選択される整数である］。

６．化合物が一般式（ＩＩＩ）で表される、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物

［式中：
－Ｚ^１、Ｚ^２、Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｕ、Ｖおよびｎは、項目１で定義されたものと同じ定義を有し；
－Ｒ^５は、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、
特に、Ｒ^５は、アルキル、アルキルアリールおよびシクロアルキルから選択され；
－Ｒ^６は、ハロゲンおよび水素から選択される］。

７．化合物が一般式（ＩＶ）で表される、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物

［式中：
－Ｚ^１、Ｚ^２、Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｕ、Ｖおよびｎは、項目１で定義されたものと同じ定義を有し；
－Ｒ^６は、ハロゲンおよび水素から選択され；
－Ｗは、ＮおよびＣＨから選択される］。

８．Ｚ^１およびＺ^２のうちの少なくとも１つがＣＨまたはＣＲ^２であり、特に、Ｚ^１およびＺ^２が両方ともＣＨまたはＣＲ^２である、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物。

９．項目１～８のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ^３が、

［式中：
－ｓは、１および２から選択される整数であり、さらに特に、ｓは１であり；
－Ｒ^３１およびＲ^３２は、一緒になって、置換されていないか、またはアルキル、ハロゲンおよび／もしくはヒドロキシルで置換されている複素環または複素二環を形成するか、あるいは、
Ｒ^３１およびＲ^３２は、独立して、水素、および、置換されていないか、またはヒドロキシおよび／もしくはハロゲンで置換されているアルキルまたはシクロアルキルから選択され、
特に、Ｒ^３１およびＲ^３２は、一緒になって、置換されていないか、またはアルキル、ハロゲンおよび／もしくはヒドロキシで置換されている複素環または複素二環を形成する］
である、前記化合物。

１０．ＮＲ^３１Ｒ^３２が

［式中、ｖは０、１および２から選択される整数であり、各Ｒ^Ｎは、ヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_４アルキルから独立して選択されるか、または２つのＲ^ＮがＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルを形成する］
から選択される、項目９に記載の化合物。

１１．ＮＲ^３１Ｒ^３２が

から選択される、項目９～１０のいずれか一項に記載の化合物。
１２．Ｒ^２が、Ｆ、ＣｌおよびＯＨから選択され、特に、Ｒ^２がＦである、項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

１３．医薬として使用するための、項目１～１２のいずれかに記載の化合物。
１４．がんの治療に使用するための、項目１～１２のいずれかに記載の化合物。
本発明を、以下の実施例および図面によってさらに例示する。それらから、さらなる態様および利点を引き出すことができる。これらの実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリングの一般的手順：
ジオキサン（０．３Ｍ）中の対応するハロゲン化物（１当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、対応するアミン（１当量）を加えた。窒素ガスを２分間にわたり反応物に通してバブリングし、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２当量）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１０ｍｏｌ％）およびＲｕｐｈｏｓ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を１５０℃で１７時間撹拌し、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。

Ｂｏｃ基脱保護の一般的手順：
ＭｅＯＨ（０．３Ｍ）中の対応するＢｏｃ保護アミンの撹拌溶液に、ＨＣｌ（０．９Ｍ、３７％水溶液）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、さらに精製することなく、次の工程に直接かけた。

４，６－ジクロロピリミジンを用いたＳ _Ｎ Ａｒの一般的手順：
ｉＰｒＯＨ（０．３Ｍ）中の対応するアミン（１当量）またはアミン塩酸塩（１当量）の撹拌溶液に、４，６－ジクロロ－ピリミジン（１．２当量）およびＥｔ_３Ｎ（１～４当量）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、８０℃で３時間撹拌し、減圧濃縮した。粗残渣をｎＢｕＯＨに溶解し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をトルエンと数回共蒸発させて残存ｎＢｕＯＨを除去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。

クロロピリミジン誘導体を用いたＳ _Ｎ Ａｒの一般的手順：
対応するクロロピリミジン（１当量）をメチルアミン（０．１Ｍ、ＥｔＯＨ中８Ｍ）またはベンジルアミン（０．３Ｍ）に溶解し、マイクロ波中、１３０℃で３時間（ＭｅＮＨ_２）または１４０℃で８時間（ＢｎＮＨ_２）にわたり撹拌した。粗残渣を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ベンジルアミンを用いた反応の場合、粗残渣を水、次いでトルエンと数回共蒸発させてベンジルアミンを除去した後、精製を行った。

実施例１：
本発明者らの設計は、構造を単純化し、分子量を減少させることを目的として、本発明者らの初期阻害剤の１つ（表１、１）の根源から開始した（図１Ａ）。この目的のために、ピペリジン環上のメチレンの位置を１，３から１，４に変えると、キラル中心が除去される。さらに、ＭＥＴＴＬ３を用いた１のＸ線構造によれば、アミドＣ＝Ｏ基の欠失により、元のベクターを維持することが可能になる（図１Ｂ）。これら２つの修飾は２およびその２つのピリジン含有誘導体３および４をもたらし、それらは、親分子と比較して同様の効力（それぞれ、ＩＣ_５０＝５．０、４．６および５．８μＭ、表１）を示すだけでなく、キラリティーを示さないほか、重原子数の減少を示し、したがって、より高いリガンド効率（それぞれ、ＬＥ＝０．２３、０．２３および０．２２）を示した。４はより良好な親油性リガンド効率（ＬＬＥ＝３．４、ＤａｔａＷａｒｒｉｏｒで計算）を有するので、そのピリジンコアは次の最適化段階で保存された。ＭＥＴＴＬ３と阻害剤１との複合体の結晶構造によれば、ピリミジン環上でのメチルアミンからベンジルアミンへの置換は、阻害に有益であると思われた。これは、対応する誘導体５が、６倍増大した効力を示した（ＩＣ_５０＝０．７９μＭ）ので、真実あることが証明された。

この阻害剤系列の１つの顕著な特徴は、ｓｐ^３非環式原子リンカーと結合したそれらの線状形状であり、これにより、それらは高度に柔軟になる。構造を剛性化すること(rigidifying)は、その好ましい立体配座でリガンドを固定させるための実行可能な方法であり、これは、エントロピーペナルティーを低減することによって結合エネルギーを増強することができる。したがって、本発明者らは、この目標を達成するために２つの異なる戦略を想定した：ピペリジンとピリジン環との間にアミド接続を作るか、または化合物５の立体配座に従って、第三級アルコールをアニリンと接続させることによってスピロ環を形成することができる（図２Ａ）。２つの方法は逆の結果をもたらし、アミド誘導体６は以前の効力増強を失ったが（ＩＣ_５０＝３．６μＭ、表１）、スピロ環７は阻害（ＩＣ_５０＝０．２８μＭ、表２）および新規性の両方に関して有望であった。本発明者らは５および７の両方をＭＥＴＴＬ３と浸漬することに何とか成功し、Ｘ線分析は、強い構造的重複を示した。ピリミジン部分はＡｓｎ５４９およびＩｌｅ３７８からのＮＨ主鎖との２つの水素結合に関わる一方、Ｐｈｅ５３４とのπスタッキングおよびＡｓｎ５４９側鎖とのπ相互作用に関与する（図２Ａ）。ベンジルアミン基はＡｓｐ３７７側鎖と相互作用し、Ａｒｇ３７９とカチオン－π相互作用も形成する。結合ポケットの反対側の部位では、ｇｅｍジメチル基がＬｙｓ５１３、Ｐｒｏ５１４、Ｔｒｐ４５７およびＴｒｐ４３１残基によって形成される親油性ポケットを満たす一方、荷電ピペリジンは、Ａｓｐ３９５と塩架橋を形成する。５と７の唯一の違いは、後者の場合、第三級アルコールとＧｌｎ５５０側鎖との間の水素結合がアルコールのエーテルへの変換によって失われていることである（図２Ｂ）。本発明者らは、リガンドのＣ＝Ｏ基およびＧｌｎ５５０のＮＨ_２アミドに起因して、エーテルをラクタムで置き換えることによりこの相互作用を回復し、さらには追加の水素結合を形成することができると考えた。本発明者らは、対応する誘導体８（ＩＣ_５０＝０．０３７μＭ）について強力な効力増強を得、本発明者らの仮説は結晶構造中に見出される２つの水素結合の相互作用によって確認された（図２Ｃ）。さらに、ＬＥおよびＬＬＥの両方が実質的に改善した（それぞれ０．２５および４．４、表２）。

ＡＤＭＥ特性、例えば、溶解度、細胞透過性および代謝安定性は、化学プローブに必須であり、そのため、それらはプロジェクトの初期に考慮された。本発明者らの新たに合成された阻害剤（５、７～８）は複雑な結果を示した；しかしながら、それらはすべて、ラット肝ミクロソームとのインキュベーションによる半減期が１２分未満で、酵素分解に対して平凡な安定性を示した（表１、２）。したがって、本発明者らは、より良好な生化学的効力を得ながら、ＡＤＭＥ特性を改善することに焦点を当てた。最初のアプローチは、ピリジン窒素原子を炭素原子で置換することであり、中程度の透過性（９・１０^－６ｃｍ・ｓ^－１）を有する９が得られ、驚くべきことに、わずかに溶解度が上昇した（表２）。しかしながら、代謝安定性は変化しないままであったため、ベンジルアミンをメチルアミンで置き換えた（１０）。実際、溶解度および代謝安定性は著しく改善し（それぞれ１０８μＭおよび１０７分）、ＬＥおよびＬＬＥ値も改善したが（それぞれ０．２８および４．５）、透過性が制限され（２・１０^－６ｃｍ・ｓ^－１）、効力が３．４倍低下してしまった。１０から、本発明者らの分子のサイズを減少させる２つの他の可能性を追求した：スピロピペリジンをスピロアゼチジンで置き換え（１１）、スピロラクタムをスピロウレアで置き換えた（１２）。残念ながら、両方とも、効力の実質的な損失を示した（それぞれ、５倍および２０倍）。しかし、スピロアゼチジン部分は、分子量の低減および後の段階における物理化学的特性の改善に役立つ、潜在的な代替物のままである。次に、本発明者らの戦略は、透過性の改善に向けられた。化合物１３におけるラクタムのメチル化は効力の重大な低下（１９倍）をもたらし、ラクタムの水素結合の相互作用の極めて重要な役割を実証した。

完全なスピロ足場(scaffold)の最適化後、本発明者らはピリミジンモチーフに注意を向けた。アニリンにメチルをもう１つ添加することは（１４）、おそらくＡｓｐ３７７の側鎖への水素結合の損失に起因して、１０と比較して結合に対して非常に有害であったが（それぞれ、０．９７および０．０８９μＭ、表３）、メチルからイソプロピルへの置換（１５）は、水素結合が保存されるので、それほど顕著ではない低下を示した（０．３３μＭ）。これらの２つの修飾は、この位置での分枝ｓｐ^３炭素に利用可能な空間が限られていることを示した。驚くべきことに、シクロプロピル基での置換（１６）は、十分に容認された（０．０８４μＭ）だけでなく、３つのＡＤＭＥ特性も改善し（表３）、リード最適化のための有望な代替物となり得る。Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）は、本発明者らの阻害剤のピリミジン基と重複するアデノシン足場を含有するＭＥＴＴＬ３の天然リガンドであり、したがって、本発明者らは、いくつかの二環式複素芳香族修飾を試験しようと考えた。ピロロピリミジン１７は１０と比較して効力がわずかに増大したが、Ｃａｃｏ－２アッセイにおいて同様に低い透過性およびより大きい流出比を有していた（表３）。Ｎ^３ピリミジン原子とＡｓｎ５４９窒素主鎖との間の相互作用配置は最適ではないように思われ、したがって、本発明者らは、透過性を改善し、場合によっては部分的脱溶媒和ペナルティーを抑制するために、このピリミジン窒素原子を除去しようと考えた。ピロロピリジン１８は重度の結合損失を示したので（７４倍）、後者は誤っていることが判明した。２つのピリミジン窒素原子の間に塩素原子を組み込むことは（１９）、効力に有益であった（０．０２４μＭ）；しかしながら、溶解度および代謝安定性は著しく損なわれ（それぞれ、４５μＭおよび３２分）、本発明者らは異なる修飾の探求を促進することにした。

スピロ足場およびピリミジン部分は既に最適化されているので、本発明者らはフェニル環を次の標的領域とみなした。いくつかの刊行物は、薬物設計において予期せぬ有望な結果をもたらし得るフッ素原子の独特な特性を論じている。実際、フッ素原子は異常な相互作用をもたらすことができ、芳香族フッ素原子は透過性を増大させる傾向がある。フェニル環上でフッ素スキャンを行い、２つの新規誘導体２０および２１を得た。阻害剤１０と比較して、両化合物は同様の程度まで結合を改善した（それぞれ、０．０３８および０．０３２μＭ）；しかしながら、透過性は、２０についてのみかなり増大した（表４）。ＭＥＴＴＬ３との複合体のＸ線構造を分子ごとに解き、２１におけるフッ素が疎水性の接触を示すことが明らかになったが（図３Ｂ）、２０のフッ素原子はＰｒｏ３９７の窒素π系との異常な相互作用にも関与する（図３Ａ）。阻害剤２０は、透過性の強い改善および小さな流出比（それぞれ、９・１０^－６ｃｍ・ｓ^－１および２）に起因して好ましいが、優れた効力を達成し、適切なＡＤＭＥ特性を維持するための鍵となる解決策として、両方のフッ素原子の組合せが急浮上した。実際、化合物２２は、ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ（表４および図４Ａ）において１桁ナノモルのＩＣ_５０（０．００８μＭ）、高い細胞透過性（１２・１０^－６ｃｍ・ｓ^－１）、ならびにＬＥおよびＬＬＥの好ましい値（それぞれ０．３および５．３）、ならびに許容可能な代謝安定性（ｔ_１／２＝２４分）を示した。

他のＲＮＡメチルトランスフェラーゼに対する化合物２２の選択性を調べるために、本発明者らは、タンパク質サーマルシフトアッセイを行った。本発明者らは、ｔＲＮＡ、ｍＲＮＡおよびｍｉＲＮＡ上の７－メチルグアノシンマークのライターであり、代表的な密接に関連するタンパク質として機能するＭＥＴＴＬ１タンパク質を、発現させ、精製した。本発明者らは、ＲＮＡメチルトランスフェラーゼ触媒活性の副産物であるＳ－アデノシル－Ｌ－ホモシステイン（ＳＡＨ）および天然バインダーを陽性対照として採用し、ＭＥＴＴＬ３／ＭＥＴＴＬ１４およびＭＥＴＴＬ１についてそれぞれ１００μＭで２．８℃および３．５℃のΔＴ_ｍを示した（図５および６）。１００μＭの化合物２２は、ＤＭＳＯ対照と比較して、ＭＥＴＴＬ３／ＭＥＴＴＬ１４の融解温度を４．７℃シフトさせることができた（図５および６）。一方、ＭＥＴＴＬ１については、１００μＭまでの化合物２２ではシフトは観察されず、結合がないことを示した。

化合物２２によるＭＥＴＴＬ３の強化された熱安定化により、本発明者らは、タンパク質熱変性に基づく２つの直交アッセイにおいてその細胞ターゲットエンゲージメント(cellular target engagement)を研究することが可能になった。２２の結合をＩｎＣＥＬＬ Ｐｕｌｓｅアッセイで評価し、ここで、切断されたＭＥＴＴＬ３（残基３５４～５８０）のＮ末端に融合した強化されたＰｒｏＬａｂｅｌ（登録商標）（ｅＰＬ）酵素断片をＨＥＫ２９３Ｔ細胞において発現させた。これらの細胞を阻害剤２２と共に３７℃で１時間インキュベートした後、細胞を４６℃で３分加熱し、非凝集ＭＥＴＴＬ３－ｅＰＬタンパク質をルミネセンスに基づくアッセイを用いて定量した（図４Ｂ）。化合物２２はＭＥＴＴＬ３－ｅＰＬ融合タンパク質を安定化し、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＥＣ_５０は２μＭであった。これらの結果により、本発明者らはまた、内因的に発現された完全長ＭＥＴＴＬ３に対しＭＯＬＭ－１３細胞におけるＣＥＴＳＡアッセイも行った。ＩｎＣＥＬＬ Ｐｕｌｓｅアッセイと同様に、ＭＯＬＭ－１３細胞におけるＣＥＴＳＡは、２２が、ウェスタンブロット法によって決定されたＥＣ_５０が０．９７μＭであり、５４℃において用量依存的にＭＥＴＴＬ３を顕著に安定化したことを実証した（図４Ｃ）。したがって、両方の実験は、細胞透過性および細胞ターゲットエンゲージメントの明確な証拠をもたらした。最後に、ＭＥＴＴＬ３酵素活性の阻害剤としての２２の生物学的可能性を強調するために、本発明者らは、２つの異なるがん細胞株、ＭＯＬＭ－１３（ＡＭＬ）およびＰＣ－３（前立腺がん）細胞において、ポリアデニル化ＲＮＡにおけるｍ^６Ａ／Ａ比を化合物処理の１６時間後に測定した。本発明者らは、２２がこの比率をＤＭＳＯ処理対照試料の１０～２０％まで低下させることができ、２つの細胞株の間にある程度の選択性を示すことを見出した（ＭＯＬＭ－１３およびＰＣ－３について、それぞれＥＣ_５０＝０．７および２．５μＭ、図４Ｄ）。

本発明者らは、タンパク質結晶学に誘導される医薬品化学によって、一連のＭＥＴＴＬ３阻害剤の効力（１０００倍）、効率パラメーター、およびＡＤＭＥ特性を改善することに成功した。おもな特徴は、スピロ足場の設計と特定位置でのフッ素原子の使用による剛性化である。もっとも強力な阻害剤（化合物２２）は、ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイにおいて８ｎＭのＩＣ_５０を示す。オフターゲットＭＥＴＴＬ１への結合は、１００μＭまでの濃度では観察されなかった。化合物２２の細胞ターゲットエンゲージメントは、２つの異なるアッセイを用いて実証された。さらに、ポリアデニル化ＲＮＡにおけるｍ^６Ａ／Ａの低減に関しては、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析により定量して、ＭＯＬＭ－１３（白血病）およびＰＣ－３（前立腺がん）細胞株において０．７μｍおよび２．５μｍのＥＣ_５０値が測定された。したがって、化合物２２は、ＭＥＴＴＬ３／ＭＥＴＴＬ１４の機能的役割、ならびに血液悪性腫瘍および充実性腫瘍におけるその関与を解明するための化学プローブである。

^１ ：時間分解フェルスター共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイ（μＭ）。 ^２ ：ｇ／ｍｏｌ。 ^３ ：リガンド効率（ｋｃａｌ．ｍｏｌ ^－１ ．重原子数 ^－１ ）。 ^４ ：親油性リガンド効率（ｐＩＣ _５０ －ｌｏｇＰ）； ^５ ：μＭ； ^６ ：１０ ^－６ ｃｍ・ｓ ^－１ 、（流出比）、Ｃａｃｏ－２試験； ^７ ：ラット肝ミクロソーム、ｔ _１／２ （分）。

スキーム１：スピロ環中間体（３３）への合成経路。試薬および条件：（ａ）ＭｅＮＯ_２、ＮＨ_３、ＭｅＯＨ、２５℃、１７時間；（ｂ）（ｉ）ＣｂｚＣｌ、ＮａＨＣＯ_３、ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏ、０～２５℃、１７時間：（ｉｉ）ＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ、ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、Ｎ_２、０～２５℃、１時間、３工程で３２％；（ｃ）２－ブロモ酢酸エチル、Ｅｔ_３ Ｎ、ＤＣＭ、２５℃、２時間；（ｄ）Ｐｄ／Ｃ、ＮＨ_４ ^＋・ＨＣＯＯ^－、ｉＰｒＯＨ、８０℃、４時間、２工程で５５％。

スキーム２：化合物７～１０および１５～１７、１９への合成経路。試薬および条件：（ａ）２３または２６、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（７の場合）または３３、Ｐｄ Ｒｕｐｈｏｓ Ｇ４、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ジオキサン、Ｎ_２、１５０℃、１７時間、９３％（３５）；；（ｂ）（ｉ）ＨＣｌ（３７％水溶液）、ＭｅＯＨ、２５℃、４時間；（ｉｉ）７の場合：Ｎ－ベンジル－６－クロロピリミジン－４－アミン（２９）、Ｅｔ_３Ｎ、ｉＰｒＯＨ、１５０℃、８時間、マイクロ波、２３からの３工程で６％。１７の場合：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、３６、Ｐｄ Ｒｕｐｈｏｓ Ｇ４、Ｒｕｐｈｏｓ、ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ、Ｎ_２、６５℃、４時間、３６％。１９の場合：３６、２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、Ｅｔ_３Ｎ、ｉＰｒＯＨ、１００～１３０℃、６時間、４２％；（ｃ）ＨＣｌ（３７％水溶液）、ＭｅＯＨ、２５℃、４時間、２３から２工程で３６％；（ｄ）４，６－ジクロロ－ピリミジン、Ｅｔ_３Ｎ、ｉＰｒＯＨ、８０℃、３時間、マイクロ波、２６から３工程で２７％（３４）／６３％（３７）；（ｅ）８および９の場合：ＢｎＮＨ_２、１４０℃、８時間、マイクロ波、２５％（８）／３６から２工程で５％（９）。１０の場合：ＭｅＮＨ_２、ＥｔＯＨ、１３０℃、３時間、マイクロ波、３６から２工程で３％。１５の場合：ｉＰｒＮＨ_２、ＥｔＯＨ、１３０℃、８時間、マイクロ波、５２％。１６の場合：シクロプロピルアミン、ｉＰｒＯＨ、１３０℃、６時間、マイクロ波、２５％。

スキーム３：中間体４０への合成経路。試薬および条件：（ａ）ＭｅＮＯ_２、Ｋ_２ＣＯ_３、ＥｔＯＨ、２５℃、１７時間；（ｂ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ、Ｎ_２、－７８℃、３時間；（ｃ）ＮＨ_３、ＭｅＯＨ、２５℃、２時間、３工程にわたり定量的；（ｄ）（ｉ）ＣｂｚＣｌ、ＮａＨＣＯ_３、ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏ、０～２５℃、１７時間；（ｉｉ）ＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ、ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、Ｎ_２、０～２５℃、１時間、２工程で５４％；（ｅ）２－ブロモ酢酸エチル、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＣＭ、２５℃、２時間；（ｆ）Ｐｄ／Ｃ、ＮＨ４^＋・ＨＣＯＯ^－、ｉＰｒＯＨ、８０℃、４時間、２工程で３２％。

スキーム４：化合物１１への合成経路。試薬および条件：（ａ）４０、Ｐｄ Ｒｕｐｈｏｓ Ｇ４、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ジオキサン、Ｎ_２、１５０℃、１７時間；（ｂ）（ｉ）ＨＣｌ（３７％水溶液）、ＭｅＯＨ、２５℃、４時間；（ｉｉ）４，６－ジクロロ－ピリミジン、Ｅｔ_３Ｎ、ｉＰｒＯＨ、８０℃、７時間、マイクロ波：（ｃ）ＭｅＮＨ_２、ＥｔＯＨ、１３０℃、３時間、マイクロ波、４工程で１９％。

スキーム５：化合物２０～２２の一般的な合成経路。試薬および条件：（ａ）４７および４９の場合：１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼン（４７）または４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼン（４９）、４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、２５℃、１７時間、９８％（４７）／９９％（４９）。５２の場合：（ｉ）４－ブロモ－２，５－ジフルオロ安息香酸、ＢＨ_３・ＳＭｅ_２、ＴＨＦ、Ｎ_２、２５℃、１７時間、８３％ ℃；（ｉｉ）ＳＯＣｌ_２、ＤＭＦ、ＤＣＭ、２５℃、３時間；（ｉｉｉ）４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、２５℃、１７時間、９２％；（ｂ）３３、Ｐｄ Ｒｕｐｈｏｓ Ｇ４、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ジオキサン、Ｎ_２、１５０℃、１７時間、８３％（５０）；（ｃ）（ｉ）ＨＣｌ（３７％水溶液）、ＭｅＯＨ、２５℃、４時間；（ｉｉ）４，６－ジクロロピリミジン、Ｅｔ_３Ｎ、ｉＰｒＯＨ、８０℃、３時間、マイクロ波、４７からの３工程で１５％（４８）／５０からの２工程で５８％（５１）；（ｄ）ＭｅＮＨ_２、ＥｔＯＨ、１３０℃、３時間、マイクロ波、４７％（２０）／６９％（２１）／５２から４工程で５６％（２２）。

スキーム６：（ａ）アスコルビン酸ナトリウム（１．１当量）、ＣｕＳＯ４（０．２４当量）、ＴＨＦ、４０℃、２４時間；（ｉｉ）ＴＦＡ（１０当量）、ＤＣＭ、室温、８時間；（ｂ）（ｉ）ＴＥＡ（３当量）、ＥｔＯＨ、還流、２４時間；（ｉｉ）３８％ ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、２４時間；（ｃ）ＨＡＴＵ（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）、ＤＭＦ、室温、５時間。

スキーム７：（ｄ）（ｉ）ＴＥＡ（３当量）、ＥｔＯＨ、還流、２４時間；（ｉｉ）３８％ ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、２４時間；（ｅ）ＨＡＴＵ（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）、ＤＭＦ、室温、５時間。

スキーム８：（ｆ）（ｉ）プロパルギルアミン（３当量）、ＴＥＡ（３当量）、ＥｔＯＨ、還流、５時間；（ｇ）アスコルビン酸ナトリウム（１．１当量）、ＣｕＳＯ_４（０．２４当量）、ＴＨＦ、４０℃、２４時間。

スキーム９：（ｈ）（ｉ）ＴＥＡ（３当量）、ＥｔＯＨ、還流、５時間；（ｉｉ）ＴＦＡ（１０当量）、ＤＣＭ、室温、１２時間；（ｉ）ＨＡＴＵ（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）、ＤＭＦ、室温、８時間。

スキーム１０：（ｊ）（ｉ）ＴＥＡ（３当量）、ＥｔＯＨ、還流 ℃、２４時間；（ｉｉ）ＴＦＡ（１０当量）、ＤＣＭ、室温、１２時間；（ｋ）ＨＡＴＵ（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）、ＤＭＦ、室温、８時間。

スキーム１１：（ｌ）アスコルビン酸ナトリウム（１．１当量）、ＣｕＳＯ_４（０．２４当量）、ＴＨＦ、４０℃、２４時間；（ｉｉ）ＴＦＡ（１０当量）、ＤＣＭ、室温、８時間 （ｍ）ＨＡＴＵ（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）、ＤＭＦ、室温、８時間。

スキーム１２：（ｎ）ＤＩＰＥＡ、（３当量）、ＤＭＳＯ、８０℃、２４時間；（ｏ）ＴＦＡ（１０当量）、ＤＣＭ、室温、８時間 ｂ）ＨＡＴＵ（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）、ＤＭＦ、室温、８時間。

本明細書中で参考として援用する文献からの合成スキーム：

ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３２）：

ＮＨ_３（５３ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｎ）中のＭｅＮＯ_２（１．３当量、１３０ｍｍｏｌ、７ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、減圧濃縮した。粗残渣をＤＣＭおよび水で希釈した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。

ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の対応するアミン（１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１３０ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（２当量、２００ｍｍｏｌ、２７．６ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＣＢｚＣｌ（１．１当量、１１０ｍｍｏｌ、１５．６ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、２つの相を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。

乾燥ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中の対応するニトロアルカン（１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（１当量、１００ｍｍｏｌ、２７．３ｇ）を加えた後、激しいＨ_２の発生を避けるために、ＮａＢＨ_４（５当量、５００ｍｍｏｌ、１８．９ｇ）を少しずつ加えた。ＮａＢＨ_４を加える際は、反応の発熱性が高く、水素ガスが発生するので注意すること。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてクエンチした。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝１００：０：０～１００：３：０～１００：３：１～１００：５：１～１００：１０：１～１００：１５：１）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１１．７ｇ、３工程で収率３２％）。LRMS (ESI) m/z [C₁₉H₃₀N₃O₄]⁺の計算値：364.2 実測値：364.3。

ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（３３）：

０℃のＤＣＭ（１３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．８当量、３２ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ）および２－ブロモ酢酸エチル（０．７当量、２８ｍｍｏｌ、３．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、不純な所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。

ｉＰｒＯＨ（４００ｍＬ）中の対応するＣｂｚ保護アミン（４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｏｌ％、２ｍｍｏｌ、２．１ｇ、１０重量％）およびギ酸アンモニウム（６当量、２４０ｍｍｏｌ、１５ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、２５℃に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５～１００：８～１００：１０～１００：１５）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（４．１４ｇ、２工程で収率５５％）。LRMS (ESI) m/z C₂₆H₄₇N₆O₆]⁺= [2M+H]⁺の計算値：539.4 実測値：539.4。

Ｎ－ベンジル－６－（４－（６－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）ピリミジン－４－アミン（７）：

対応するＢｏｃ保護アミンを、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリングの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝７：３～９：１～ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：０～１００：１～１００：５）。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。

対応するアミンを、Ｂｏｃ基脱保護の一般的手順に従って得た。蒸発後、粗残渣をアセトン中で粉砕し、得られた沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して不純な所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。

ｉＰｒＯＨ（０．３Ｍ）中の対応するアミン（１当量）の撹拌溶液に、２９（１．５当量）およびＥｔ_３Ｎ（４当量）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で８時間撹拌し、減圧濃縮した。反応物を水で希釈し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水で５回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５～１００：８～１００：１０～１００：１３～１００：２０）により精製して、所望の生成物を褐色固体として得た（３工程で収率６％）。融点：６１～６２℃；HRMS (ESI): m/z: [C₃₂H₄₄N₇O]⁺ の計算値：542.3607 実測値：542.3602。

Ｎ－ベンジル－６－クロロピリミジン－４－アミン（２９）：

ｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－ピリミジン（５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルアミン（１．２当量、４０．３ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（１．２当量、４０．３ｍｍｏｌ、５．５９ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で３日間撹拌し、減圧濃縮した。粗残渣を水中で粉砕し、濾過し、乾燥して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た（７．２１ｇ、収率９８％）。LRMS (ESI) m/z [C₁₁H₁₁ClN₃]⁺の計算値：220.1 実測値：220.1。

９－（６－（ベンジルアミノ）ピリミジン－４－イル）－４－（６－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（８）：

化合物８を、クロロピリミジン誘導体を用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５～１００：１０～１００：１５～１００：２０～１００：３０）。得られた不純な生成物をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、エーテルで２回、水で１回、およびエーテルで１回洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た（１４ｍｇ、収率２５％）。融点：２０８～２０９℃；HRMS (ESI): m/z:[C₃₂H₄₃N₈O]⁺ の計算値：555.3560 実測値：555.3554。

９－（６－（ベンジルアミノ）ピリミジン－４－イル）－４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（９）：

対応するクロロピリミジンを、４，６－ジクロロピリミジンを用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た。クロマトグラフィーの代わりに、蒸発後、粗残渣を水中で粉砕し、濾過し、水で１回洗浄した。得られた粘着性固体をＭｅＯＨに溶解し、減圧濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。

化合物９を、クロロピリミジン誘導体を用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０分で１００：０～１００：８、１０分間にわたり１００：８、１０分で１００：８～１００：１０）。得られた不純な生成物を水中で粉砕し、濾過し、水で１回洗浄して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（２工程で収率５％）。融点：２２８～２３１℃；HRMS (ESI): m/z: [C₃₃H₄₄N₇O]⁺の計算値：554.3607 実測値：554.3602。

４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－９－（６－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（１０）：

対応するクロロピリミジンバッチは、化合物９に使用したものと同じであった。
化合物１０を、クロロピリミジン誘導体を用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０分で１００：０～１００：１２、１０分間にわたり１００：１２、１０分で１００：１２～１００：１５、１０分間にわたり１００：１５）。白色固形（２工程で収率３％）。融点：２３５～２３６℃；HRMS (ESI): m/z: [C₂₇H₄₀N₇O]⁺計算値：478.3294 実測値：478.3289。

４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－９－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（１７）：

乾燥ＴＨＦ（７００μＬ）中の３６（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１当量、０．２１ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）を加えた。窒素ガスを２分間にわたり反応物に通してバブリングし、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（５ｍｏｌ％、０．０１１ｍｍｏｌ、８．９ｍｇ）、Ｒｕｐｈｏｓ（５ｍｏｌ％、０．０１１ｍｍｏｌ、５．１ｍｇ）およびＬｉＨＭＤＳ（６．６当量、１．３９ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ）を加えた。反応混合物を６５℃で４時間撹拌し、２５℃に冷却し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：３～１００：５～１００：８～１００：１０～１００：１５）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３７ｍｇ、収率３６％）。融点：２５０～２５２℃；HRMS (ESI): m/z: [C₂₈H₃₈N₇O]⁺の計算値：488.3138.実測値：488.3132。

９－（２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（１９）：

ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の３６（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．２当量、０．２５ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（４当量、０．８４ｍｍｏｌ、１１６μＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間、さらに１３０℃で３時間、ともにマイクロ波中で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣を水中で粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、水洗し、乾燥して所望の不純生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５分で１００：０～１００：１０、１０分間にわたり１００：１０）によりさらに精製して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た（４６ｍｇ、収率４２％）。融点：１９９～２０１℃；HRMS (ESI): m/z: [C₂₈H₃₇ClN₇O]⁺の計算値：522.2748 実測値：522.2731。

９－（６－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－４－イル）－４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（１６）：

化合物１６を、クロロピリミジン誘導体を用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５分で１００：０～１００：１０、１０分間にわたり１００：１０、１５分で１００：１０～１００：１５）。褐色固体（収率２５％）。融点：１７２～１７４℃；HRMS (ESI): m/z: [C₂₉H₄₂N₇O]⁺の計算値：504.3451 実測値：504.3445。

４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－９－（６－（イソプロピルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（１５）：

化合物１５を、クロロピリミジン誘導体を用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５分で１００：０～１００：８、１０分間にわたり１００：８、１０分で１００：８～１００：１０）。ベージュ色の固体（収率５２％）。融点：１７５～１７６℃；HRMS (ESI): m/z: [C₂₉H₄₄N₇O]⁺の計算値：506.3607 実測値：506.3602。

１－（４－ブロモベンジル）－４，４－ジメチルピペリジン（２３）：

中間体２３を、ジメチルピペリジンのアルキル化の一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０：１０～３：７）。黄色オイル、収率９９％。LRMS (ESI) m/z [C₁₄H₂₁BrN]⁺の計算値：282.1 実測値：282.1。

５－クロロ－２－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン（２６）：

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（５－クロロピリジン－２－イル）メタノール（２．４３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（１．５当量、２５．５ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧濃縮してクロロアルカンを得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。

中間体２６をジメチルピペリジンのアルキル化の一般的手順に従って得たが、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した（カラムクロマトグラフィー：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１：９～３：７）。黄色固体、２工程で収率８６％。LRMS (ESI) m/z [C₁₃H₂₀ClN₂]⁺の計算値：239.1 実測値：239.2。

９－（６－クロロピリミジン－４－イル）－４－（６－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（３４）：

対応するＢｏｃ保護アミンを、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリングの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：２～１００：５～１００：８～１００：１２～１００：１５～１００：２０）。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。

対応するアミンを、Ｂｏｃ基脱保護の一般的手順に従って得た。蒸発後、粗残渣をアセトン中で粉砕し、得られた沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して不純な所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。

中間体３４を、４，６－ジクロロピリミジンを用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得て（カラムクロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：２～１００：５～１００：８～１００：１０～１００：１５～１００：２０）、所望の生成物を黄色固体として得た（１２３ｍｇ、３工程で収率２７％）。LRMS (ESI) m/z [C₂₅H₃₅ClN₇O]⁺の計算値：484.3 実測値：484.3。

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（３５）：

中間体３５を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリングの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５～１００：８～１００：１２～１００：２０）。ベージュ色の固体、収率９３％。

４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン塩酸塩（３６）：

中間体３６を、Ｂｏｃ基脱保護の一般的手順に従って得た。蒸発後、粗残渣をアセトン中で粉砕し、得られた沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た（中間体３２からの２工程で収率５０％）。LRMS (ESI) m/z [C₂₂H₃₅N₄O]⁺計算値：371.3 実測値：371.3。

９－（６－クロロピリミジン－４－イル）－４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（３７）：

中間体３７を、４，６－ジクロロピリミジンを用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た。クロマトグラフィーの代わりに、粗混合物を蒸発させた後、残渣を水中で粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を褐色固体として得た（収率６３％）。LRMS (ESI) m/z [C₂₆H₃₆ClN₆O]⁺の計算値：483.3 実測値：483.3。

４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）－９－（６－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（２０）：

化合物２０を、クロロピリミジン誘導体を用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０分で１００：０～１００：８、１５分間にわたり１００：８）。白色固体（収率４７％）。融点：２０２～２０４℃；HRMS (ESI): m/z: [C₂₇H₃₉FN₇O]⁺計算値：496.3200 実測値：496.3195。

４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－９－（６－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（２１）：

化合物２１を、クロロピリミジン誘導体を用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０分で１００：０～１００：８、５分間にわたり１００：８、１０分で１００：８～１００：１２、５分間にわたり１００：１２）。黄色固体、収率６９％。融点：２１０～２１１℃；HRMS (ESI): m/z: [C₂₇H₃₉FN₇O]⁺計算値：496.3200 実測値：496.3195。

４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）－２，５－ジフルオロフェニル）－９－（６－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（２２、ＵＺＨ２）：

対応するＢｏｃ保護アミンを、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリングの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：３～１００：５～１００：８）。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。

対応するアミンを、Ｂｏｃ基脱保護の一般的手順に従って得た。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。
対応するクロロピリミジンを、４，６－ジクロロピリミジンを用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。

ＵＺＨ２を、クロロピリミジン誘導体を用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５分で１００：０～１００：１０、１０分間にわたり１００：１０、１０分で１００：１０～１００：１２）。白色固体、４工程で収率５６％。融点：２１４～２１６；HRMS (ESI): m/z: [C₂₇H₃₈F₂N₇O]⁺計算値：514.3106 実測値： 514.3100。

１－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）－４，４－ジメチルピペリジン（４７）：

中間体４７を、ジメチルピペリジンのアルキル化の一般的手順に従って得た（カラムクロマトグラフィー：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１：９）。無色オイル、収率９８％。LRMS (ESI) m/z [C₁₄H₂₀BrFN]⁺計算値：300.1 実測値：300.1。

９－（６－クロロピリミジン－４－イル）－４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（４８）：

対応するＢｏｃ保護アミンを、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリングの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：３～１００：５～１００：８）。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。

対応するアミンを、Ｂｏｃ基脱保護の一般的手順に従って得た。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。
中間体４８を、４，６－ジクロロピリミジンを用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得て（カラムクロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：３～１００：５～１００：８～１００：１０）、所望の生成物を白色固体として得た（３工程で収率１５％）。LRMS (ESI) m/z [C₂₆H₃₅ClFN₆O]⁺計算値：501.3 実測値：501.3。

１－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）－４，４－ジメチルピペリジン（４９）：

中間体４９を、ジメチルピペリジンのアルキル化の一般的手順に従って得た。無色液体、収率９９％。LRMS (ESI) m/z [C₁₄H₂₀BrFN]⁺ 計算値：300.1 実測値：300.1。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（５０）：

中間体５０を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリングの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５～１００：８～１００：１２～１００：１６）。褐色固体（収率８３％）。LRMS (ESI) m/z [C₂₇H₄₂FN₄O₃]⁺計算値：489.3 実測値：489.4。

９－（６－クロロピリミジン－４－イル）－４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（５１）：

対応するアミンを、Ｂｏｃ基脱保護の一般的手順に従って得た。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。
中間体５１を、４，６－ジクロロピリミジンを用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た。クロマトグラフィーの代わりに、粗混合物を蒸発させた後、残渣を水中で粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を褐色固体として得た（２工程で収率５８％）。LRMS (ESI) m/z [C₂₆H₃₅ClFN₆O]⁺計算値：501.3 実測値：501.3。

１－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジル）－４，４－ジメチルピペリジン（５２）：

乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，５－ジフルオロ安息香酸（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、ＢＨ_３．ＳＭｅ_２（２当量、８．４ｍｍｏｌ、４．２ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ）を加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、所望の生成物を褐色固体として得た（７８９ｍｇ、収率８３％）。

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の対応するアルコール（７８９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（１．５当量、５．３ｍｍｏｌ、３８５μＬ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、減圧濃縮して所望のクロロアルカンを得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。

ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の対応するクロロアルカン（４２５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩（１当量、１．７６ｍｍｏｌ、２６３ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（２当量、３．５２ｍｍｏｌ、４８６ｍｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で３日間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝３：１００～１０：１００）により精製して、所望の生成物を無色液体として得た（５１４ｍｇ、９２％）。LRMS (ESI) m/z [C₁₄H₁₉BrF₂N]⁺計算値：318.1 実測値：318.1。

８－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－（６－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－６－オン（１１）：

対応するＢｏｃ保護アミンを、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリングの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５～１００：８～１００：１１～１００：１５）。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。

対応するアミンを、Ｂｏｃ基脱保護の一般的手順に従って得た。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。
対応するクロロピリミジンを、４，６－ジクロロピリミジンを用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た。依然として４０の誘導体の不純物が存在していたため、７当量のピリミジンおよび７当量のＥｔ_３Ｎを使用し、反応物をマイクロ波中、８０℃で７時間加熱した。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。

化合物１１を、クロロピリミジン誘導体を用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５分で１００：０～１００：１０、５分間にわたり１００：１０、５分で１００：１０～１００：１３、５分間にわたり１００：１３）。黄色固体、４工程で収率１９％。融点：分解；HRMS (ESI): m/z: [C₂₅H₃₆N₇O]⁺計算値：450.2981 実測値：450.2976。

ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－（ニトロメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３８）：

ＥｔＯＨ（３１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１０．６５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＮＯ_２（１３ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（１ｍｏｌ％、０．６２ｍｍｏｌ、８６ｍｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。

乾燥ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の対応するアルコール（６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃に冷却して、ＤＡＳＴ（１．２当量、７４．４ｍｍｏｌ、９．８ｍＬ）を滴下して加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を３時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて徐々にクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出し、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。

対応するニトロメチレン（６２ｍｍｏｌ）をアンモニア（１７．７ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｎ）に溶解し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、所望の生成物を橙色固体として得た（１５．６７ｇ、３工程にわたり定量的収率）。

ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３９）：

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３８（６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３（２当量、１２４ｍｍｏｌ、１０．４２ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＣｂｚＣｌ（１当量、６２ｍｍｏｌ、８．８ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、２つの相を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。

乾燥ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の対応するニトロアルカン（６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（１当量、６２ｍｍｏｌ、１６．９ｇ）を加えた後、激しいＨ_２の発生を避けるために、ＮａＢＨ_４（５当量、３１０ｍｍｏｌ、１１．７ｇ）を少しずつ加えた。ＮａＢＨ_４を加える際は、反応の発熱性が高く、水素ガスが発生するので注意すること。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてクエンチした。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をブラインおよび飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で希釈した。水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝１００：３：０～１００：３：１～１００：５：１～１００：８：１～１００：１２：１～１００：２０：１）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１１．３ｇ、２工程で収率５４％）。LRMS (ESI) m/z [C₃₄H₅₁N₆O₈]⁺= [2M+H]⁺ 計算値：671.4 実測値：671.4。

ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（４０）：

０℃のＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の３９（１１．３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１当量、３３．７ｍｍｏｌ、４．７ｍＬ）および２－ブロモ酢酸エチル（１当量、３３．７ｍｍｏｌ、３．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して不純な所望の生成物（１２．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。

ｉＰｒＯＨ（２４０ｍＬ）中の対応するＣｂｚ保護アミン（２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｏｌ％、１．５ｍｍｏｌ、１．６ｇ、１０重量％）およびギ酸アンモニウム（６当量、１７４ｍｍｏｌ、１１ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、２５℃に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＤＣＭと水に分配し、２つの相を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５～１００：８～１００：１０～１００：１５～１００：２０）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２．６ｇ、２工程で収率３２％）。LRMS (ESI) m/z [C₇H₁₂N₃O₃]⁺= [M-tBu+2H]⁺ 計算値：186.1 実測値：186.2。

４－（４－（（４－フルオロ－４－メチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－９－（６－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（５３）：

化合物５３を、クロロピリミジン誘導体を用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０分で１００：０～１００：７、５分間にわたり１００：７、５分で１００：７～１００：８、１０分間にわたり１００：８）。淡黄色固体、収率５３％。融点：２０３～２０５℃；HRMS (ESI): m/z: [C₂₆H₃₇FN₇O]⁺計算値：482.3044 実測値：482.3038。

９－（６－クロロピリミジン－４－イル）－４－（４－（（４－フルオロ－４－メチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（５４）

対応するＢｏｃ保護アミンを、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリングの一般的手順に従って得た（クロマトグラフィー：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝７：３～９：１～ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：３～１００：５～１００：８～１００：１０）。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。

対応するアミンを、Ｂｏｃ基脱保護の一般的手順に従って得た。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。
中間体５４を、４，６－ジクロロピリミジンを用いたＳ_ＮＡｒの一般的手順に従って得て（カラムクロマトグラフィー：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：３～１００：５～１００：８）、所望の生成物を白色固体として得た（３工程で収率１２％）。

１－（４－ブロモベンジル）－４－フルオロ－４－メチルピペリジン（５５）：

０℃の乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、ＤＡＳＴ（１．５当量、３．４８ｍｍｏｌ、４６０μＬ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてクエンチした。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程にかけた。

対応するアミンを、Ｂｏｃ基脱保護の一般的手順に従って得た。不純な所望の生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。
中間体５５を、ジメチルピペリジンのアルキル化の一般的手順に従って得た。（カラムクロマトグラフィー：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１：９～３：７～１：１）。黄色オイル、３工程で収率７７％。

４－（４－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－９－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（５６）：

ｉＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）中の３６（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．２当量、０．３８ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（４当量、１．２４ｍｍｏｌ、１７２μＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間、さらに７０℃で２時間、ともにマイクロ波中で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣を水中で粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、水洗し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥して所望の不純な生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０分で１００：０～１００：１０、１０分間にわたり１００：１０）によりさらに精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３３ｍｇ、収率２２％）。融点：２５２～２５４℃；HRMS (ESI): m/z: [C₂₇H₃₇N₈O]⁺計算値：489.3090 実測値：489.3085。

Claims (22)

1. 一般式（Ａ）の化合物
   

   

   ［式中、
   －ＮＲ^３１Ｒ^３２は、
   

   

   から選択され；
   －各Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆを含む群から独立して選択され、特に、各Ｒ^２はＦであり；
   －ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数であり、特に、ｎは、０、１および２から選択される整数であり、さらに特に、ｎは２であり；
   －ハンドルは、３～１０個の原子質量≧１２の原子（Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ）、特に、４～８個の原子質量≧１２の原子を含むか、または実質的にそれからなる接続部分であり；
   －リンカーは、３～５０個の原子質量≧１２の原子、特に、４～３０個の原子質量≧１２の原子、さらに特に、５～２０個の原子質量≧１２の原子を含むか、または実質的にそれからなるリンカー部分であり；
   －Ｅ３リガーゼバインダーは、Ｅ３リガーゼに特異的に結合する部分である］。
2. Ｅ３リガーゼバインダーが式（Ｂ）で表される、請求項１に記載の化合物：
   

   

   ［式中：
   －ＯｘはＣＨ_２またはＣ＝Ｏであり；
   －Ｔは、Ｆ、Ｃｌを含む群から選択され、特に、ＴはＦであり；
   －ｋは、０、１、２を含む群、特に、０、１を含む群から選択される整数であり、さらに特に、ｋは０であり；
   －
   

   

   は、リンカーへの結合を示す］。
3. ｋが０である、請求項２に記載の化合物。
4. ハンドルが、アルキル、アミン、フェニルおよびカルボニルを含む群から選択される１、２、３または４つの化学部分を含むか、または実質的にそれからなる、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. ハンドルが、以下の式を含む群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物：
   

   

   ［式中：
   －Ｍｉｄは、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよびフェニルを含む群から選択される］。
6. ハンドルが、以下の式：
   

   

   を含む群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. リンカーが、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン、アルキリン、エチレングリコール、カルボニル、エーテル、エステル、アミン、アミド、スルホンアミドを含む群から独立して選択される１、２、３、４、５、６または７つの化学部分を含むか、または実質的にそれからなり、該化学部分が、それぞれ独立して、非置換であるか、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アミン、硫酸塩、リン酸塩および／またはカルボキシルで置換されており；
   特に、リンカーが、アルキル、エチレングリコール、カルボニル、ピペラジン、アリール、アミン、トリアゾールを含む群から選択される１、２、３または４つの化学部分を含むか、または実質的にそれからなる、
   請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. リンカーが、以下の式を含む群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物：
   

   

   ［式中：
   －Ｌｉｎは、Ｃ_３－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_２０アルキル－トリアゾール、オリゴ（エチレングリコール）を含む群から選択される］。
9. リンカーが、以下の式を含む群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物：
   

   

   ［式中：
   －ｐは、２、３、４、５から選択され；
   －ｑは、７、８、９、１０、１１、１２、１３から選択され；
   －ｒは、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７から選択され；
   －ｓは、７、８、９、１０、１１、１２、１３から選択され；
   －ｔは、３、４、５、６、７、８、９から選択され；
   －ｕは、７、８、９、１０、１１、１２、１３から選択される］。
10. リンカーが、ペプチド、特に、タンパク質構成アミノ酸からなるペプチドである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物であって、
    －Ｅ３リガーゼバインダーが、請求項２で定義した式（Ｂ）で表されり；そして
    －ハンドルが、請求項６の定義を有し；そして
    －リンカーが、請求項９の定義を有する、
    前記化合物。
12. 化合物が、以下の定義のハンドル、リンカーおよびＥ３リガーゼバインダーを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物：
    

    

    
13. ＮＲ^３１Ｒ^３２が
    

    

    である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. ＮＲ^３１Ｒ^３２が
    

    

    である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
15. ＮＲ^３１Ｒ^３２が
    

    

    であり、特に、ＮＲ^３１Ｒ^３２が
    

    

    である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
16. 一般式（Ｕ）の化合物
    

    

    ［式中：
    －ＮＲ^３１Ｒ^３２は
    

    

    から選択され；
    －Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆを含む群から選択され、特に、Ｒ^２はＦであり；
    －ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数であり、特に、ｎは、０、１および２から選択される整数であり、さらに特に、ｎは２であり；
    －Ｒ^５は、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、
    特に、Ｒ^５は、アルキル、アルキルアリールおよびシクロアルキルから選択され、さらに特に、Ｒ^５は、メチルおよびメチルフェニルから選択される］。
17. ＮＲ^３１Ｒ^３２が
    

    

    である、請求項１６に記載の化合物。
18. ＮＲ^３１Ｒ^３２が
    

    

    である、請求項１６に記載の化合物。
19. ＮＲ^３１Ｒ^３２が
    

    

    であり、特に、ＮＲ^３１Ｒ^３２が
    

    

    である、請求項１６に記載の化合物。
20. 医薬として使用するための、請求項１～１９のいずれかに記載の化合物。
21. がんの治療に使用するための、請求項１～１９のいずれかに記載の化合物。
22. 前記がんが、腎がん、乳がん、急性骨髄性白血病、肝細胞がん、および肺腺がんを含む群から選択される、請求項２１に記載の使用のための化合物。