CN117715911A - 癌症治疗中的n6-腺苷-甲基转移酶抑制剂 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及在癌症治疗中的N6‑腺苷‑甲基转移酶抑制剂和双重N6‑腺苷‑甲基转移酶E3连接酶结合剂。
Description
本申请要求2021年5月17日提交的欧洲专利申请EP21174041.0和2021年11月30日提交的欧洲专利申请EP21211529.9的权益，所述专利申请以引用的方式并入本文。
本发明涉及在癌症治疗中的N6-腺苷-甲基转移酶抑制剂和双重N6-腺苷-甲基转移酶E3连接酶结合剂。
背景技术
基因的表达通过动态水平的mRNA修饰而在转录组(通过基因组的转录所获得的信使RNA)的水平上受到调控。腺苷向N6-甲基腺苷(m6A)的转化是真核生物mRNA中最常见的内部转录后修饰(也称为表观转录组修饰)。这种甲基化事件通常发生在DRACH(D＝A、G、U；R＝A、G；H＝A、C、U)共有序列基序内。m6A水平可能在不同的组织、发育状态中或应答于细胞应激而有所不同。在分子水平上，引入m6A影响RNA的结构及其形成蛋白质-RNA相互作用的能力，并且因此，其调节细胞转录物的加工、翻译和稳定性。因此，m6A参与控制胚胎发育过程和干细胞分化，调控哺乳动物昼夜节律钟并且调节应激应答(例如热休克)。
m6A的动态水平通过擦除分子(erasers)和写入蛋白(writer proteins)的相互作用来调控。虽然m6A写入分子已为人知二十年，但m6A特异性擦除蛋白FTO(ALKBH9)和ALKBH5的发现最终证明了修饰的可逆性及其调控作用。这些m6A脱甲基酶属于双加氧酶AlkB家族，该家族的酶促反应依赖于Fe(II)和2-酮戊二酸(2OG)。核心写入分子复合物通过两种甲基转移酶样蛋白METTL3和METTL14形成，该蛋白依赖于mRNA底物募集的其他辅因子，包括WTAP和RBM15。METTL3-METTL14复合物将甲基从S-腺苷甲硫氨酸(SAM)转移至共有序列5'-GGACU-3'内的腺苷。只有METTL3具有完整的SAM结合位点，而METTL14具有简并的SAM结合位点，是非功能性的。METTL3或METTL14的单独耗尽降低HeLa细胞中m6A的水平。更重要的是，最近发现METTL3的失调与特定肿瘤，例如急性髓系白血病、肝细胞癌和肺腺癌有关联。此外，抑制m6A修饰显示出广泛的抗病毒作用。因此，METTL3-METTL14写入分子的小分子调节剂在癌症和病毒感染方面具有潜在的治疗用途。除副产物S-腺苷-L-同型半胱氨酸(SAH)之外，目前没有抑制剂的报道。
基于上文提及的现有技术，本发明的目的是提供使用小分子治疗药征来调节m6A修饰水平以实现针对癌症疗法而调控基因表达的目的的手段和方法。此目的通过本说明书的独立权利要求的主题来实现。
发明内容
本发明的第一方面涉及一种通式(A)的化合物
本发明的第二方面涉及一种通式(U)的化合物
本发明的第三方面涉及根据第一或第二方面的用作药物的化合物。
本发明的第四方面涉及根据第一或第二方面的用于在治疗癌症中使用的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
具体实施方式
术语和定义
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且每当适当时，以单数使用的术语也将包括复数，并且反之亦然。如果下面阐述的任何定义与以引用的方式并入本文的任何文件相冲突，则以所阐述的定义为准。
如本文所用，术语“包含”、“具有”、“含有”和“包括”以及其其他类似形式和语法等同形式旨在具有等同含义并且是开放性的，接在这些单词中的任何一个后面的一个或多个事项不意味这样一个或多个事项的详尽列举，也不意味着仅限于所列的一个或多个事项。例如，“包含”组分A、B和C的制品可以由组分A、B和C组成(即，仅含有这些)，或者可以不仅含有组分A、B和C，而且还含有一种或多种其他组分。因此，旨在并且应理解“包含”及其类似形式以及其语法等同形式包括“基本上由……组成”或“由……组成”的实施方案的公开。
在提供值的范围的情况下，应当理解，除非上下文另外明确指出，否则在所述范围的上限与下限之间的每个中间值直至下限单位的十分之一，以及在所述范围内的任何其他陈述值或中间值，都涵盖在本公开内，但受限于陈述范围内的任何具体排除的限值。在陈述的范围包括一个或两个限值时，排除了那些被包括的限值中的任一个或两个的范围也被包括在本公开内。
本文中对“约”一值或参数的引用包括(并且描述)针对所述值或参数本身的变型。例如，涉及“约X”的描述包括对“X”的描述。
如本文所用，包括在所附权利要求中，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本领域(例如，在细胞培养、分子遗传学、核酸化学、杂交技术和生物化学中)普通技术人员通常理解的相同含义。将标准技术用于分子、遗传和生物化学方法(大体上参见Sambrook等人,MolecularCloning:ALaboratory Manual,第2版.(1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.和Ausubel等人,Short Protocols in Molecular Biology(1999)第4版,John Wiley&Sons,Inc.)和化学方法。
本说明书上下文中的术语METTL3涉及N6-腺苷-甲基转移酶催化性亚基(UniprotID：Q86U44)。
本说明书上下文中的术语METTL14涉及N6-腺苷-甲基转移酶非催化性亚基(Uniprot ID：Q9HCE5)。
本说明书上下文中的C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和直链或支链烃。在某些实施方案中，烷基是取代的，意指例如一个或多个CH2部分可以被交换为氧(醚桥)或氮(NH，或NR，其中R为甲基、乙基或丙基；氨基桥)。
本说明书上下文中的术语C3-C7环烷基涉及具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和烃环，其中在某些实施方案中，一个碳-碳键可以是不饱和的。C3-C7环烷基部分的非限制性实例包括环丙基(-C3H5)、环丁基(-C4H7)、环戊烯基(C5H9)和环己烯基(C6H11)部分。在某些实施方案中，环烷基是取代的。在某些实施方案中，环烷基被一个C1至C4未取代的烷基部分取代。在某些实施方案中，环烷基被多于一个C1至C4未取代的烷基部分取代。
本说明书上下文中的术语杂环涉及环烷基，其中至少一个环原子或若干个环原子被氮、氧和/或硫原子替代。
本说明书上下文中的术语杂二环涉及两个直接连接的环烷基，其中至少一个环原子或若干个环原子被氮、氧和/或硫原子替代。
本说明书上下文中的术语杂环烷基涉及环烷基，其中至少一个环原子或若干个环原子被氮、氧和/或硫原子替代。
当在本文以最狭隘的意义使用时，术语未取代的Cn烷基涉及部分-CnH2n-(如果用作分子部分之间的桥)或-CnH2n+1(如果在末端部分的语境中使用)。
术语未取代的Cn烷基和取代的Cn烷基包括包含环状结构或连接至环状结构的直链烷基，例如具有直链烷基取代的环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷部分，其根据注释或提及的语境为未取代或取代的。直链或环状结构中碳和(在适当的情况下)N、O或其他杂原子的总数合计为n。
在化学式的语境中使用的情况下，可以使用以下缩写：Me为甲基CH3，Et为乙基-CH2CH3，Prop为丙基-(CH2)2CH3(正丙基，n-pr)或-CH(CH3)2(异丙基，i-pr)，but为丁基-C4H9、-(CH2)3CH3、-CHCH3CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。
术语取代的烷基在其最广泛的意义上是指如上文在最广泛的意义上所定义的烷基，其共价连接至不为碳或氢的原子，特别地连接至选自N、O、F、B、Si、P、S、Cl、Br和I的原子，如果适用的话，其本身可以连接至此基团的一个或若干个其他原子，或连接至氢，或连接至不饱和或饱和烃(最广泛意义上的烷基或芳基)。在狭隘的意义上，取代的烷基是指一个或若干个碳原子被选自以下的基团取代的如上文在最广泛的意义上定义的烷基：胺NH2、烷基胺NHR、酰亚胺NH、烷基酰亚胺NR、氨基(羧基烷基)NHCOR或NRCOR、羟基OH、氧基烷基OR、氧基(羧基烷基)OCOR、羰基O及其缩酮或缩醛(OR)2、腈CN、异腈NC、氰酸酯CNO、异氰酸酯NCO、硫氰酸酯CNS、异硫氰酸酯NCS、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、磷酸酯PO3H2、PO3R2、磷酸酯OPO3H2和OPO3R2、硫氢基SH、磺烷基SR、亚砜SOR、磺酰基SO2R、磺酰胺SO2NHR、硫酸基SO3H和硫酸酯SO3R，其中R在描述中被进一步定义。
术语羟基取代的基团是指被一个或若干个羟基OH修饰的基团。
术语氨基取代的基团是指被一个或若干个氨基NH2修饰的基团。
术语羧基取代的基团是指被一个或若干个羧基COOH修饰的基团。
氨基取代的烷基的非限制性实例包括：-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NHEt、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHMe、-CH2CH2NHEt、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHMe、-(CH2)3NHEt、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NHMe)CH3、-CH2CH(NHEt)CH3、-(CH2)3CH2NH2、-(CH2)3CH2NHMe、-(CH2)3CH2NHEt、-CH(CH2NH2)CH2CH3、-CH(CH2NHMe)CH2CH3、-CH(CH2NHEt)CH2CH3、-CH2CH(CH2NH2)CH3、-CH2CH(CH2NHMe)CH3、-CH2CH(CH2NHEt)CH3、-CH(NH2)(CH2)2NH2、-CH(NHMe)(CH2)2NHMe、-CH(NHEt)(CH2)2NHEt、-CH2CH(NH2)CH2NH2、-CH2CH(NHMe)CH2NHMe、-CH2CH(NHEt)CH2NHEt、-CH2CH(NH2)(CH2)2NH2、-CH2CH(NHMe)(CH2)2NHMe、-CH2CH(NHEt)(CH2)2NHEt、-CH2CH(CH2NH2)2、-CH2CH(CH2NHMe)2和-CH2CH(CH2NHEt)2，其用于末端部分；以及-CH2CHNH2-、-CH2CHNHMe-、-CH2CHNHEt-，其用于桥接两个其他部分的氨基取代的烷基部分。
羟基取代的烷基的非限制性实例包括：-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH2CH(OH)CH3、-(CH2)4OH、-CH(CH2OH)CH2CH3、-CH2CH(CH2OH)CH3、-CH(OH)(CH2)2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)(CH2)2OH和-CH2CH(CH2OH)2，其用于末端部分；以及-CHOH-、-CH2CHOH-、-CH2CH(OH)CH2-、-(CH2)2CHOHCH2-、-CH(CH2OH)CH2CH2-、-CH2CH(CH2OH)CH2-、-CH(OH)CH2CHOH-、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)(CH2)2OH和-CH2CHCH2OHCHOH-，其用于桥接两个其他部分的羟基取代的烷基部分。
术语磺酰基取代的基团是指被一个或若干个磺酰基-SO2R或其衍生物修饰的基团，其中R在描述中被进一步定义。
术语磺酰胺取代的基团是指被一个或若干个磺酰胺基团-SO2NHR或-NHSO2R或其衍生物修饰的基团，其中R在描述中被进一步定义。
术语胺取代的基团是指被一个或若干个胺基团-NHR或-NR2或其衍生物修饰的基团，其中R在描述中被进一步定义。
术语羰基取代的基团是指被一个或若干个羰基-COR或其衍生物修饰的基团，其中R在描述中被进一步定义。
酯是指基团-CO2R，其中R在描述中被进一步定义。
醚是指在两个饱和的碳原子之间具有一个氧的基团。
酰胺是指基团-CONHR，其中R在描述中被进一步定义。
乙二醇是指基团-(CH2-CH2-O)n-或-(O-CH2-CH2)n-，其中n在描述中被进一步定义。
烷炔基是指基团(两个碳原子之间的三键)。
亚烷基是指基团-CH＝CH-(两个碳原子之间的双键)。
术语卤素取代的基团是指被一个或若干个(独立地)选自F、Cl、Br、I的卤素原子修饰的基团。
术语氟取代的烷基是指被一个或若干个氟基团F修饰的根据上文所定义的烷基。氟取代的烷基的非限制性实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-(CH2)2F、-(CHF)2H、-(CHF)2F、-C2F5、-(CH2)3F、-(CHF)3H、-(CHF)3F、-C3F7、-(CH2)4F、-(CHF)4H、-(CHF)4F和-C4F9。
羟基和氟取代的烷基的非限制性实例包括-CHFCH2OH、-CF2CH2OH、-(CHF)2CH2OH、-(CF2)2CH2OH、-(CHF)3CH2OH、-(CF2)3CH2OH、-(CH2)3OH、-CF2CH(OH)CH3、-CF2CH(OH)CF3、-CF(CH2OH)CHFCH3和-CF(CH2OH)CHFCF3。
本说明书上下文中的术语芳基表示环状芳族C5-C10烃。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。
本说明书上下文中的烷基芳基涉及被芳基部分取代的烷基。具体实例是乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基及其高级同系物。取代的烷基芳基可以在所述部分的烷基部分上(如果化学上可行的话)或在芳基部分上被指示的取代基取代。
杂芳基为包含一个或若干个氮、氧和/或硫原子的芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、噻嗪、喹啉、苯并呋喃和吲哚。杂芳基还涵盖双环杂芳基。本说明书上下文中的芳基或杂芳基还可以被一个或多个烷基取代。
本说明书上下文中的烷基杂芳基涉及被杂芳基部分取代的烷基。
如本文所用，术语药物组合物是指本发明化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载剂。在某些实施方案中，根据本发明的药物组合物以适合于局部、肠胃外或注射施用的形式提供。
如本文所用，术语药学上可接受的载剂包括任何溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员已知的(参见例如，Remington:the Science and Practice of Pharmacy,ISBN0857110624)。
如本文所用，术语治疗(treating或treatment)任何疾病或病症(例如，癌症)在一个实施方案中是指改善疾病或病症(例如，减慢或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻或改善至少一个身体参数，包括患者可能无法辨别的那些参数。在另一实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、在生理上(例如，稳定身体参数)或两者来调节疾病或病症。用于评估疾病的治疗和/或预防的方法
PROTAC化合物
本发明的第一方面涉及一种通式(A)的化合物
其中
NR31R32选自
每个R2独立地选自F、Cl、CF3、CHF2、CH2F；
n为选自0、1、2、3和4的整数；
柄为包含3至10个原子质量≥12的原子(C、N、O、S)或基本上由其组成的连接部分；
接头为包含3至50个原子质量≥12的原子或基本上由其组成的接头部分；
E3连接酶结合剂为特异性结合E3连接酶的部分。
在某些实施方案中，每个R2为F。在某些实施方案中，n为选自0、1和2的整数。在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，柄为包含4至8个原子质量≥12的原子或基本上由其组成的连接部分。在某些实施方案中，接头为包含4至30个原子质量≥12的原子或基本上由其组成的接头部分。在某些实施方案中，接头为包含5至20个原子质量≥12的原子或基本上由其组成的接头部分。
E3连接酶结合剂
E3连接酶结合剂为特异性结合E3连接酶的分子。在某些实施方案中，E3连接酶为cereblon(UniProt-ID：Q96SW2)。
在某些实施方案中，E3连接酶结合剂具有式(B)
其中
Ox为CH2或C＝O；
T选自F、Cl；
k为选自0、1、2的整数；
表示与所述接头的键。
在某些实施方案中，k为选自0、1的整数。在某些实施方案中，k为0。在某些实施方案中，T为F。
柄
在某些实施方案中，柄为包含3至10个原子质量≥12的原子(C、N、O、S)或基本上由其组成的连接部分。在某些实施方案中，柄为包含4至8个原子质量≥12的原子或基本上由其组成的连接部分。
在某些实施方案中，柄包含1、2、3或4个选自烷基、胺、苯基和羰基的化学部分或基本上由其组成。
在某些实施方案中，柄选自下式：
其中
Mid选自C1-C3烷基和苯基。
在某些实施方案中，柄选自下式：
接头
在某些实施方案中，接头为包含3至50个原子质量≥12的原子(C、N、O、S)或基本上由其组成的接头部分。在某些实施方案中，接头为包含4至30个原子质量≥12的原子或基本上由其组成的接头部分。在某些实施方案中，接头为包含5至20个原子质量≥12的原子或基本上由其组成的接头部分。
在某些实施方案中，接头包含1、2、3、4、5、6或7个独立地选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、亚烷基、烷炔基、乙二醇、羰基、醚、酯、胺、酰胺、磺酰胺的化学部分或基本上由其组成，其中化学部分各自独立地为未取代的或被C1-C3烷基、卤素、CN、NO2、羟基、胺、硫酸酯、磷酸酯和/或羧基取代。
在某些实施方案中，接头包含1、2、3或4个选自烷基、乙二醇、羰基、哌嗪、芳基、胺、三唑的化学部分或基本上由其组成。
在某些实施方案中，接头选自下式：
其中
Lin选自C3-C20烷基、C3-C20烷基-三唑、寡聚(乙二醇)。
在某些实施方案中，接头选自下式：
其中
p选自2、3、4、5；
q选自7、8、9、10、11、12、13；
r选自11、12、13、14、15、16、17；
s选自7、8、9、10、11、12、13；
t选自3、4、5、6、7、8、9；
u选自7、8、9、10、11、12、13。
在某些实施方案中，接头为肽。在某些实施方案中，接头为由蛋白氨基酸组成的肽。
特征的组合
在某些实施方案中，
E3连接酶结合剂具有式(B)；并且
柄具有式(F)、(G)、(H)或(J)；并且
接头具有式(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)或(T)。
在某些实施方案中，化合物包含柄、接头和E3连接酶结合剂的以下定义(一行为一种组合)：
/>
活性化合物
本发明的第二方面涉及一种通式(I)的化合物
本发明的第二方面的替代方案涉及一种通式(Ia)的化合物
本发明的第二方面的替代方案涉及一种通式(Ib)的化合物
其中
Z1和Z2独立地选自N、CH和CR2；
X为O或NH；
Y为CH2、C＝O或SO2；
R1为选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环的未取代或取代的部分，特别地R1为未取代或取代的杂芳基；
R2选自F、Me、Cl、OH、NH2、Br、CF3、CHF2、CH2F；
n为选自0、1、2、3和4的整数；
R3为取代的烷基胺；
U和V独立地选自-CH2-和-(CH2)2-，或者U和V中的一个为-CH2-并且另一个为-(CH2)3-。
在某些实施方案中，X为NH。在某些实施方案中，Y为C＝O。在某些实施方案中，n为选自0、1和2的整数。在某些实施方案中，U和V均为-CH2-或均为-(CH2)2-。
在某些实施方案中，化合物具有通式(U)
NR31R32选自
R2选自F、Cl、CF3、CHF2、CH2F；
n为选自0、1、2、3和4的整数；
R5选自烷基、烷基芳基、杂烷基芳基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环。
在某些实施方案中，R2为F。在某些实施方案中，n为选自0、1和2的整数。在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，R5选自烷基、烷基芳基和环烷基。在某些实施方案中，R5选自甲基和甲基苯基。
中间的环系统
在某些实施方案中，X为NH。在某些实施方案中，Y为C＝O。
在某些实施方案中，部分选自
在某些实施方案中，部分选自/>
部分R1
在某些实施方案中，R1为未取代或取代的杂芳基。在某些实施方案中，R1为未取代的或被选自以下的部分取代：
仲胺NHRN，其中RN选自C1-C6烷基、C4-C6环烷基、芳基、和杂芳基、烷基芳基和烷基杂芳基；
卤素，特别地Cl或F；
C1-C6烷基、C4-C6环烷基、芳基和杂芳基。
在某些实施方案中，R1为未取代的或被选自以下的部分取代：
仲胺NHRN，其中RN选自C1-C6烷基、C4-C6环烷基、芳基和杂芳基；
卤素，特别地Cl或F。
在某些实施方案中，化合物具有通式(II)
其中
Z1、Z2、X、Y、R2、R3、U、V和n具有与上文所定义相同的定义；
每个R4独立地选自
仲胺，其被烷基、烷基芳基、杂烷基芳基、环烷基、芳基、杂芳基和/或杂环取代，
卤素；
并且/或者两个R4一起形成未取代或取代的杂芳基或杂环；
m为选自0、1、2和3的整数。
在某些实施方案中，化合物具有通式(III)
其中
Z1、Z2、X、Y、R2、R3、U、V和n具有与上文所定义相同的定义；
R5选自烷基、烷基芳基、杂烷基芳基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环；
R6选自卤素和氢。
在某些实施方案中，化合物具有通式(IV)
其中
Z1、Z2、X、Y、R2、R3、U、V和n具有与上文所定义相同的定义；
R6选自卤素和氢；
W选自N和CH。
在某些实施方案中，Z1和Z2中的至少一个为CH或CR2。在某些实施方案中，Z1和Z2均为CH或CR2。
部分R3
在某些实施方案中，R3被一个或若干个独立地选自烷基、羟基、氨基、胺、卤素、环烷基和杂环部分的部分取代。
在某些实施方案中，R3为取代的C1-C4烷基胺。在某些实施方案中，R3为取代的C1-C2烷基胺。
在某些实施方案中，R3为
其中
s为选自1和2的整数，更特别地s为1；
R31和R32一起形成杂环或杂二环，其为未取代或烷基、卤素和/或羟基取代的，或
R31和R32独立地选自氢和未取代或羟基和/或卤素取代的烷基或环烷基。
在某些实施方案中，R31和/或R32为未取代的或被烷基、羟基、卤素、环烷基、杂环和/或基团取代。在某些实施方案中，R31和/或R32独立地选自H和未取代或羟基和/或卤素取代的烷基和环烷基。在某些实施方案中，R31和R32一起形成杂环或杂二环，其为未取代或烷基、羟基和/或卤素取代的。
在某些实施方案中，NR31R32选自
其中v为选自0、1和2的整数，并且每个RN独立地选自羟基、卤素和C1-C4烷基，或者两个RN形成C3-C6环烷基。
在某些实施方案中，-NR31R32选自
在某些实施方案中，NR31R32选自
在某些实施方案中，NR31R32为在某些实施方案中，NR31R32为/>在某些实施方案中，NR31R32为/>在某些实施方案中，NR31R32为/>
部分R2
在某些实施方案中，n为选自0、1和2的整数。在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，R2选自F、Cl和OH。在某些实施方案中，R2为F。R2可以与芳基环或杂芳基环的任何碳原子结合。因此，如果Z1或Z2为碳原子，则它也可以与它们结合。
部分R5
在某些实施方案中，R5选自烷基、烷基芳基和环烷基。在某些实施方案中，R5选自甲基和甲基苯基。
化合物的用途
本发明的第三方面涉及根据第一或第二方面的用作药物的化合物。
本发明的第四方面涉及根据第一或第二方面的用于在治疗癌症中使用的化合物。
在某些实施方案中，癌症选自肾癌、乳腺癌、急性髓系白血病、肝细胞癌和肺腺癌。
类似地，一种用于治疗有需要的患者的癌症的方法在本发明的范围内，所述方法包括向患者施用根据上文描述的化合物。
类似地，提供了用于预防或治疗癌症的剂型，其包含根据本发明上文方面或实施方案中任一个的非激动剂配体或反义分子。
技术人员知道任何明确提及的药物都可以呈所述药物的药学上可接受的盐而存在。药学上可接受的盐包括离子化药物和带相反电荷的抗衡离子。药学上可接受的阴离子盐形式的非限制性实例包括乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酒石酸氢盐、溴化物、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、硫酸甲酯、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、水杨酸盐、二水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。药学上可接受的阳离子盐形式的非限制性实例包括铝、苄星青霉素、钙、乙二胺、赖氨酸、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠、氨丁三醇和锌。
剂型可以用于肠内施用，例如经鼻、经颊、经直肠、透皮或口服施用，或者呈吸入形式或栓剂。替代地，可以使用肠胃外施用，例如皮下、静脉内、肝内或肌内注射形式。任选地，可以存在药学上可接受的载剂和/或赋形剂。
药物组合物和施用
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。在另外的实施方案中，组合物包含至少两种药学上可接受的载剂，例如本文所述的那些。
在本发明的某些实施方案中，本发明化合物通常被配制成提供易于控制的药物剂量并且给予患者精致且易于操作的产品的药物剂型。
药物组合物可以被配制用于口服施用、肠胃外施用或经直肠施用。此外，本发明药物组合物可以被制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、混悬液或乳液)。
本发明化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，例如特定剂的药效学特征及其施用方式和途径；接收者的物种、年龄、性别、健康状况、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同步治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾功能和肝功能以及期望的效果。在某些实施方案中，本发明化合物可以以单日剂量施用，或者总日剂量可以以每天两次、三次或四次的分剂量施用。
在某些实施方案中，针对约50-70kg的对象，本发明药物组合物或组合可以呈约1-1000mg活性成分的单位剂量的形式。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于对象的物种、体重、年龄和个体状况、所治疗的病症或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病的进展所需的每种活性成分的有效量。
本发明药物组合物可以进行常规的制药操作，例如灭菌，并且/或者可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲液。它们可以通过标准工艺来生产，例如通过常规混合、造粒、溶解或冻干工艺。用于制备药物组合物的许多此类程序和方法是本领域已知的，参见例如L.Lachman等人The Theory andPractice of Industrial Pharmacy,第4版,2013(ISBN 8123922892)。
根据本发明的制造方法和治疗方法
作为另外的方面，本发明还涵盖如上文详细指定的本文所鉴定的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防癌症的药物的方法中的用途。
类似地，本发明涵盖治疗已被诊断为患有与癌症相关联的疾病的患者的方法。所述方法需要向患者施用有效量的如本文详细说明指定文所鉴定的化合物或其药学上可接受的盐。
无论什么情况下单个可分开的特征(例如配体类型或医学适应症)的替代方案在本文中被列为“实施方案”，应当理解，此类替代方案可以自由组合以形成本文公开的本发明的离散实施方案。因此，针对配体类型的任何替代实施方案都可以与本文提及的任何医学适应症组合。
所述申请还涵盖以下条款：
条款
1.一种通式(I)的化合物
Z1和Z2独立地选自N、CH和CR2；
X为O或NH，特别地X为NH；
Y为CH2、C＝O或SO2，特别地Y为C＝O；
R1为选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环的未取代或取代的部分，特别地R1为未取代或取代的杂芳基；
R2选自F、Me、Cl、OH、NH2、Br、CF3、CHF2、CH2F；
n为选自0、1、2、3和4的整数，特别地n为选自0、1和2的整数；
R3为取代的烷基胺；
U和V独立地选自-CH2-和-(CH2)2-，或者U和V中的一个为-CH2-并且另一个为-(CH2)3-，
特别地U和V均为-CH2-或均为-(CH2)2-。
2.根据条款1所述的化合物，其中
R1为未取代的或被选自以下的部分取代：
仲胺NHRN，其中RN选自C1-C6烷基、C4-C6环烷基、芳基、和杂芳基、烷基芳基和烷基杂芳基；
卤素，特别地Cl或F；和
C1-C6烷基、C4-C6环烷基、芳基和杂芳基。
3.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中
-R3被一个或若干个独立地选自烷基、羟基、氨基、胺、卤素、环烷基和杂环部分的部分取代。
4.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中R3为C1-C4烷基胺，特别地R3为C1-C2烷基胺。
5.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有通式(II)
其中
Z1、Z2、X、Y、R2、R3、U、V和n具有与条款1中相同的定义；
每个R4独立地选自
仲胺，其被烷基、烷基芳基、杂烷基芳基、环烷基、芳基、杂芳基和/或杂环取代，特别地被烷基、烷基芳基或环烷基取代；
卤素；
并且/或者两个R4一起形成未取代或取代的杂芳基或杂环；
m为选自0、1、2和3的整数。
6.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有通式(III)
其中
Z1、Z2、X、Y、R2、R3、U、V和n具有与条款1中相同的定义；
R5选自烷基、烷基芳基、杂烷基芳基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，
特别地R5选自烷基、烷基芳基和环烷基；
R6选自卤素和氢。
7.根据前述条款1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有通式(IV)
其中
Z1、Z2、X、Y、R2、R3、U、V和n具有与条款1中相同的定义；
R6选自卤素和氢；
W选自N和CH。
8.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中Z1和Z2中的至少一个为CH或CR2，特别地Z1和Z2均为CH或CR2。
9.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中R3为
其中
s为选自1和2的整数，更特别地s为1；
R31和R32一起形成杂环或杂二环，其为未取代或烷基、卤素和/或羟基取代的，或
R31和R32独立地选自氢和未取代或羟基和/或卤素取代的烷基或环烷基，
特别地R31和R32一起形成杂环或杂二环，其为未取代或烷基、卤素和/或羟基取代的。
10.根据条款9所述的化合物，其中NR31R32选自
其中v为选自0、1和2的整数，并且每个RN独立地选自羟基、卤素和C1-C4烷基，或者两个RN形成C3-C6环烷基。
11.根据前述条款9至10中任一项所述的化合物，其中NR31R32选自
12.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中R2选自F、Cl和OH，特别地R2为F。
13.用作药物的根据前述条款中任一项所述的化合物。
14.用于在治疗癌症中使用的根据前述条款1至12中任一项所述的化合物。
本发明通过以下实施例和附图来进一步说明，从实施例和附图中可以得出另外的实施方案和优点。这些实施例旨在说明本发明但不限制其范围。
附图说明
图1显示A)从苗头化合物1设计METTL3抑制剂2。形成的键以红色描绘。IC50值是指基于时间分辨福斯特共振能量转移(TR-FRET)的生物化学测定。B)化合物1(灰色，来自METTL3的X射线，PDB代码：7NHI)和2(青色，以Pymol绘制)的叠加。
图2显示从5开始设计化合物8，新形成的键以红色绘制。A)在METTL3结合位点中的具有相关残基(灰色的碳原子)的抑制剂5(青色)。展示了主要的分子间相互作用(黄色虚线，PDB代码：7O08)。B)抑制剂5(青色)和7(绿色，PDB代码：7O09)的叠加。C)抑制剂5(青色)和8(黄色，PDB代码：7O0L)的叠加，以及内酰胺与Gln550侧链酰胺的相互作用。
图3显示A)化合物20的氟原子与Pro397酰胺π-系统(PDB代码：7O29)的不寻常的相互作用。B)抑制剂21的氟原子与Ser511和Tyr406(PDB代码：7O2E)侧链之间的范德华(Vander Waals)接触。
图4显示针对化合物1、22和SAH测量的TR-FRET剂量响应曲线(n≥3)以及先导化合物22的化学结构。B)HEK293T细胞在46℃下的InCELL脉冲剂量响应曲线(n＝3)。C)CETSA在54℃下于MOLM-13细胞中的代表性蛋白质印迹图像和量化曲线。D)通过UPLC-MS/MS测量的，在MOLM-13(n＝5)和PC-3(n＝3)细胞系中，聚腺苷酸化的RNA级分中的m6A/A减小的剂量响应曲线。
图5显示热位移测定结果。显示抑制剂22或SAH的METTL3/METTL14的熔解曲线的一阶导数。
图6显示热位移测定结果。显示抑制剂22或SAH的METTL1的熔解曲线的一阶导数。化合物22不使METTL1的熔解温度发生位移。
图7示例性化合物。
图8R的示例性取代模式。
实施例
布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联的一般程序：
在氮气气氛下，向搅拌的对应卤化物(1当量)在二噁烷(0.3M)中的溶液中添加对应的胺(1当量)。将氮气吹入反应中，持续两分钟，并且添加Cs2CO3(1.2当量)、Ruphos Pd G4(10mol％)和Ruphos(10mol％)。将反应混合物在150℃下搅拌17h，减压浓缩，并且通过快速柱色谱法纯化获得的残余物。
Boc基团脱保护的一般程序：
向搅拌的对应的Boc保护的胺在MeOH(0.3M)中的溶液中添加HCl(0.9M，37％水溶液)。将反应混合物在25℃下搅拌4h，并且将反应混合物减压浓缩。获得的残余物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
采用4,6-二氯嘧啶的SNAr的一般程序：
向搅拌的对应的胺(1当量)或胺的盐酸盐(1当量)在iPrOH(0.3M)中的溶液中添加4,6-二氯-嘧啶(1.2当量)和Et3N(1-4当量)。将反应混合物在80℃下于微波中搅拌3h，并且减压浓缩。将粗残余物溶解在nBuOH中，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥并且减压浓缩。将粗残余物与甲苯共蒸发数次以除去残余的nBuOH，然后通过快速柱色谱法进行纯化。
采用氯嘧啶衍生物的SNAr的一般程序：
将对应的氯嘧啶(1当量)溶解在甲胺(0.1M，8M，在EtOH中)或苄胺(0.3M)中，并且将反应混合物于微波中在130℃下搅拌3h(MeNH2)或在140℃下搅拌8h(BnNH2)。将粗残余物减压浓缩并且通过快速柱色谱法进行纯化。对于与苄胺的反应，将粗残余物与水，然后与甲苯共蒸发数次以除去苄胺，之后进行纯化。
实施例1：
发明人的设计基于发明人早期抑制剂之一(1，表1)而开始，目的是简化结构并降低分子量(图1A)。为此，将哌啶环上的亚甲基位置从1,3改变为1,4除去了手性中心。此外，根据1与METTL3的X射线结构，酰胺C＝O基团删除将允许保留原始矢量(图1B)。这两个修饰产生了2及其两个含吡啶的衍生物3和4，与母体分子相比，它们不仅表现出类似的效力(分别地，IC50＝5.0、4.6和5.8μM，表1)，而且没有手性，并且重原子计数减少，因此配体效率较高(分别地，LE＝0.23、0.23和0.22)。因为4具有较好的亲脂配体效率(LLE＝3.4，用DataWarrior计算)，其吡啶核在下一个优化阶段中被保留。根据METTL3与抑制剂1的复合物的晶体结构，嘧啶环上的甲胺至苄胺的替代似乎有利于抑制。这证明这是正确的，因为对应的衍生物5显示效力增加至6倍(IC50＝0.79μM)。
此抑制剂系列的一个显著特征是其线性形状与sp3无环原子接头的偶联使其具有高度灵活性。将结构刚性化是使配体保持其优选的构象的可行方式，这继而可以通过减少熵惩罚(entropic penalties)来增强结合能。因此，发明人设想了两种不同的策略来实现这一目标：在哌啶与吡啶环之间建立酰胺连接；或根据化合物5的构象，可以通过将叔醇与苯胺连接来形成螺环(图2A)。两种方法带来了相反的结果，酰胺衍生物6失去了先前的效力提升(IC50＝3.6μM，表1)，而螺环7就抑制(IC50＝0.28μM，表2)和新颖性而言是有前景的。发明人设法用METTL3浸泡5和7，并且X射线分析显示很强的结构重叠。嘧啶部分与Asn549和Ile378的NH主链形成两个氢键，同时参与与Phe534的π堆积以及与Asn549侧链的π相互作用(图2A)。苄胺基团与Asp377侧链相互作用，还与Arg379形成阳离子-π相互作用。在结合口袋的相反位点，偕二甲基基团填充通过Lys513、Pro514、Trp457和Trp431残基形成的亲脂口袋，而带电荷的哌啶与Asp395形成盐桥。5与7之间的唯一区别是，对于后者，由于醇转化为醚，叔醇与Gln550侧链之间缺少氢键(图2B)。发明人设想用内酰胺替代醚可以恢复这种相互作用，并且甚至由于配体的C＝O基团和Gln550的NH2酰胺而形成另外的氢键。发明人获得了对应的衍生物8的很强的效力提升(IC50＝0.037μM)，并且发明人的假设通过晶体结构中发现的两个氢键相互作用得到证实(图2C)。此外，LE和LLE均显著改善(分别为0.25和4.4，表2)。
ADME特性，例如溶解度、细胞渗透性和代谢稳定性对于化学探针来说至关重要，所以早期在项目中考虑了它们。发明人新合成的抑制剂(5、7-8)展示了混合的结果；然而，它们在与大鼠肝微粒体一起孵育后，全部展出了对酶促降解的中等稳定性，半衰期短于12分钟(表1、2)。因此，发明人专注于改善ADME特性，同时获得较好的生物化学效力。最初的方法是用碳原子取代吡啶氮原子，得到9，其渗透性中等(9·10-6cm·s-1)并且令人惊讶地溶解度略有增加(表2)。然而，代谢稳定性保持不变，所以将苄胺替代为甲胺(10)。实际上，溶解度和代谢稳定性是显著改善的(分别为108μM和107min)，并且LE和LLE值是显著改善的(分别为0.28和4.5)，但是代价为渗透性有限(2·10-6cm·s-1)并且效力降低至1/3.4。从10开始，探索了两种其他减小本发明人分子的大小的可能性：用螺氮杂环丁烷(11)替代螺哌啶，并且用螺脲(12)替代螺内酰胺。不幸的是，两者的效力均显著损失(分别为1/5和1/20)。然而，螺氮杂环丁烷部分仍然是帮助降低分子量并改善后期阶段的物理化学性质的潜在的替代物。接下来，发明人的策略的方向是提高渗透性。化合物13中的内酰胺甲基化导致效力严重下降(1/19)，证明了内酰胺氢键相互作用的关键作用。
经过彻底的螺支架优化后，发明人将其注意力转向嘧啶基序。与10相比，在苯胺(14)上再添加一个甲基对于结合是非常不利的(分别为0.97和0.089μM，表3)，这可能是由于损失了与Asp377侧链的氢键，而甲基至异丙基的取代(15)显示较不明显的减小，因为氢键被保留(0.33μM)。这两个修饰说明了此位置处可用于支链sp3碳的空间有限。令人惊讶的是，用环丙基进行取代(16)不仅具有良好的耐受性(0.084μM)，而且还改善了三种ADME特性(表3)，并且可能成为先导优化的有前景的替代方案。S-腺苷甲硫氨酸(SAM)是METTL3的天然配体，其含有与发明人抑制剂的嘧啶基团重叠的腺苷支架，因此发明人考虑测试一些双环杂芳族修饰。与10相比，吡咯并嘧啶17的效力略有增加，但类似地，在Caco-2测定中具有较低的渗透性和较大的外排比(表3)。N3嘧啶原子与Asn549氮主链之间的相互作用几何结构似乎不是最佳的，因此发明人考虑除去此嘧啶氮原子以改善渗透性并可能抑制部分去溶剂化惩罚(desolvation penalty)。后者被证明是错误的，因为吡咯并吡啶18表现出严重的结合损失(1/74)。在两个嘧啶氮原子(19)之间掺入氯原子对于效力是有利的(0.024μM)；然而，溶解度和代谢稳定性是严重受损的(分别为45μM和32min)，这提示发明人寻找不同的修饰。
因为螺支架和嘧啶部分已经被优化，所以发明人考虑将苯环作为下一个目标区域。若干出版物讨论了氟原子的独特特性，从而可能转变为药物设计中意料不到且有前景的结果。实际上，氟原子能够产生不寻常的相互作用，并且芳族氟原子趋于增加渗透性。对苯环进行氟扫描，得到两种新型衍生物20和21。与抑制剂10相比，两种化合物的结合的改善程度类似(分别为0.038和0.032μM)；然而，只有20的渗透性大大增加(表4)。对每个分子与METTL3的复合物的X射线结构进行了解释，并且说明了21中的氟展示出疏水性接触(图3B)，而20的氟原子也与Pro397的氮π系统有不寻常的相互作用(图3A)。抑制剂20是优选的，因为它的渗透性有很强的改善并且外排比较小(分别为9·10-6cm·s-1和2)，但两个氟原子的组合很快成为实现优异的效力并保持足够的ADME特性的关键解决方案。实际上，化合物22在TR-FRET测定中表现出个位数纳摩尔IC50(0.008μM)(表4和图4A)、高细胞渗透性(12·10- 6cm·s-1)以及有利的LE和LLE值(分别为0.3和5.3)，以及可接受的代谢稳定性(t1/2＝24min)。
为了研究化合物22对其他RNA甲基转移酶的选择性，发明人进行了蛋白质热位移测定。发明人表达出了METTL1蛋白并进行了纯化，所述蛋白是tRNA、mRNA和miRNA上的7-甲基鸟苷标志物的写入分子并且充当代表性的密切相关的蛋白质。发明人采用S-腺苷-L-高半胱氨酸(SAH)作为阳性对照，SAH是RNA甲基转移酶催化活性的副产物和天然结合剂，其对于METTL3/METTL14和METTL1在100μM下分别显示出2.8℃和3.5℃的ΔTm(图5和6)。与DMSO对照相比，100μM的化合物22能够使METTL3/METTL14的熔解温度有4.7℃的位移(图5和6)。相反，在当化合物22高达100μM的情况下，针对METTL1没有观察到位移，指示没有结合。
化合物22增强了METTL3的热稳定，允许发明人在基于蛋白质热变性的两个正交测定中研究其细胞靶标接合。在InCELL Pulse测定中评估了22的结合，其中增强的(ePL)酶片段与截短METTL3的N末端(残基354-580)的融合物在HEK293T细胞中表达。将这些细胞与抑制剂22在37℃下孵育1h后，将细胞在46℃下加热3min，并且使用基于发光的测定对非聚集的METTL3-ePL蛋白进行量化(图4B)。化合物22使METTL3-ePL融合蛋白稳定，在HEK293T细胞中EC50为2μM。受这些结果的鼓舞，发明人还在MOLM-13细胞中对内源性表达的全长METTL3进行了CETSA测定。与InCELL Pulse测定类似，MOLM-13细胞中的CETSA证明，22在54℃下以剂量依赖性方式使METTL3显著稳定，如蛋白质印迹所确定，EC50为0.97μM(图4C)。因此，这两项实验都提供了细胞渗透性和细胞靶标接合的明确证据。最后，为了强调22作为METTL3酶活性抑制剂的生物学潜力，发明人在化合物处理16小时之后测量了两个不同的癌细胞系MOLM-13(AML)和PC-3(前列腺癌)中聚腺苷酸化的RNA中的m6A/A比率。发明人发现，22能够将此比率降低至DMSO处理的对照样品的10-20％，并且在两个细胞系之间具有一定程度的选择性(对于MOLM-13和PC-3分别为EC50＝0.7和2.5μM，图4D)。
发明人通过蛋白质晶体学指导的药物化学成功地改善了一系列METTL3抑制剂的效力(1000倍)、效率参数和ADME特性。关键的特征是由于螺旋支架的设计和在特定位置使用氟原子而实现了刚性化。最有效的抑制剂(化合物22)在TR-FRET测定中显示IC50为8nM。在高达100μM的浓度下未观察到与脱靶METTL1的结合。使用两种不同的测定证明了化合物22的细胞靶标接合。此外，对于聚腺苷酸化RNA中m6A/A的减小，如通过UPLC-MS/MS分析所量化，测量出在MOLM-13(白血病)和PC-3(前列腺癌)细胞系中EC50值为0.7μM和2.5μM。因此，化合物22是破译METTL3/METTL14的功能作用及其与血液恶性肿瘤和实体瘤的关系的化学探针。
表1：早期对初始支架的修饰。
1：时间分辨福斯特共振能量转移(TR-FRET)测定(μM)。2：g/mol。
3：配体效率(kcal.mol-1.重原子计数-1)。4：亲脂配体效率(pIC50-logP)；
5：μM；6：10-6cm·s-1，(外排比)，Caco-2实验；7：大鼠肝微粒体，t1/2(min)。
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表2：从螺旋支架衍生。
表3：氨基嘧啶环的优化。
表4：苯环上的氟扫描。
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方案1：螺环中间体(33)的合成途径。试剂和条件：(a)MeNO2，NH3，MeOH，25℃，17h；(b)(i)CbzCl，NaHCO3，DCM/H2O，0-25℃，17h；(ii)NiCl2.6H2O，NaBH4，MeOH，N2，0-25℃，1h，历经三个步骤32％；(c)2-溴乙酸乙酯，Et3N，DCM，25℃，2h；(d)Pd/C，NH4 +·HCOO-，iPrOH，80℃，4h，历经两个步骤55％。
方案2：化合物7-10和15-17、19的合成途径。试剂和条件：(a)23或26，1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯(对于7)或33，Pd Ruphos G4，Ruphos，Cs2CO3，二噁烷，N2，150℃，17h，93％(35)；(b)(i)HCl(37％水溶液)，MeOH，25℃，4h；(ii)对于7：N-苄基-6-氯嘧啶-4-胺(29)，Et3N，iPrOH，150℃，8h，MW，从23开始历经三个步骤6％。对于17：4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，36，Pd Ruphos G4，Ruphos，LiHMDS，THF，N2，65℃，4h，36％。对于19：36，2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，Et3N，iPrOH，100-130℃，6h，42％；(c)HCl(37％水溶液)，MeOH，25℃，4h，从23开始历经两个步骤36％；(d)4,6-二氯嘧啶，Et3N，iPrOH，80℃，3h，MW，从26(34)开始历经三个步骤27％/63％(37)；(e)对于8和9：BnNH2，140℃，8h，MW，从36(9)开始历经两个步骤25％(8)/5％。对于10：MeNH2，EtOH，130℃，3h，MW，从36开始历经两个步骤3％。对于15：iPrNH2，EtOH，130℃，8h，MW，52％。对于16：环丙胺，iPrOH，130℃，6h，MW，25％。
方案3：中间体40的合成途径。试剂和条件：(a)MeNO2，K2CO3，EtOH，25℃，17h；(b)DAST，DCM，N2，-78℃，3h；(c)NH3，MeOH，25℃，2h，历经三个步骤定量；(d)(i)CbzCl，NaHCO3，DCM/H2O，0-25℃，17h；(ii)NiCl2.6H2O，NaBH4，MeOH，N2，0-25℃，1h，历经两个步骤54％；(e)2-溴乙酸乙酯，Et3N，DCM，25℃，2h；(f)Pd/C，NH4+·HCOO-，iPrOH，80℃，4h，历经两个步骤32％。
方案4：化合物11的合成途径。试剂和条件：(a)40，Pd Ruphos G4，Ruphos，Cs2CO3，二噁烷，N2，150℃，17h；(b)(i)HCl(37％水溶液)，MeOH，25℃，4h；(ii)4,6-二氯-嘧啶，Et3N，iPrOH，80℃，7h，MW；(c)MeNH2，EtOH，130℃，3h，MW，历经四个步骤19％。
方案5：化合物20-22的一般合成途径。试剂和条件：(a)对于47和49：1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(47)或4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(49)，4,4-二甲基哌啶盐酸盐，K2CO3，DMF，25℃，17h，98％(47)/99％(49)。对于52：(i)4-溴-2,5-二氟苯甲酸，BH3·SMe2，THF，N2，25℃，17h，83％；(ii)SOCl2，DMF，DCM，25℃，3h；(iii)4,4-二甲基哌啶盐酸盐，K2CO3，DMF，25℃，17h，92％；(b)33，Pd Ruphos G4，Ruphos，Cs2CO3，二噁烷，N2，150℃，17h，83％(50)；(c)(i)HCl(37％水溶液)，MeOH，25℃，4h；(ii)4,6-二氯嘧啶，Et3N，iPrOH，80℃，3h，MW，从47(48)开始历经三个步骤15％/从50(51)开始历经两个步骤58％；(d)MeNH2，EtOH，130℃，3h，MW，47％(20)/69％(21)/从52(22)开始历经四个步骤56％。
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方案6：(a)抗坏血酸钠(1.1当量)，CuSO4(0.24当量)，THF，40℃，24h；(ii)TFA(10当量)，DCM，rt，8h；(b)(i)TEA(3当量)，EtOH，回流，24h；(ii)38％ HCl，MeOH，24h；(c)HATU(1.1当量)，DIPEA(5当量)，DMF，rt，5h。
方案7：(d)(i)TEA(3当量)，EtOH，回流，24h；(ii)38％HCl，MeOH，24h；(e)HATU(1.1当量)，DIPEA(5当量)，DMF，
方案8：(f)(i)炔丙胺(3当量)，TEA(3当量)，EtOH，回流，5h；(g)抗坏血酸钠(1.1当量)，CuSO4(0.24当量)，THF，40℃，24h。
方案9：(h)(i)TEA(3当量)，EtOH，回流，5h；(ii)TFA(10当量)，DCM，rt，12h；(i)HATU(1.1当量)，DIPEA(5当量)，DMF，rt，8h。
方案10：(j)(i)TEA(3当量)，EtOH，回流，24h；(ii)TFA(10当量)，DCM，rt，12h；(k)HATU(1.1当量)，DIPEA(5当量)，DMF，rt，8h。
方案11：(l)抗坏血酸钠(1.1当量)，CuSO4(0.24当量)，THF，40℃，24h；(ii)TFA(10当量)，DCM，rt，8h；(m)HATU(1.1当量)，DIPEA(5当量)，DMF，rt，8h。
方案12：(n)DIPEA，(3当量)，DMSO，80℃，24h；(o)TFA(10当量)，DCM，rt，8h b)HATU(1.1当量)，DIPEA(5当量)，DMF，rt，8h。
来自以引用的方式并入本文的文献的合成方案：
4-(氨基甲基)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32)：
向搅拌的MeNO2(1.3当量，130mmol，7mL)在NH3(53mL，7N，在MeOH中)中的溶液中分批添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g，100mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌17h并减压浓缩。将粗残余物用DCM和水稀释。将两相分离并将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到所需产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
向搅拌的对应的胺(100mmol)在二氯甲烷(130mL)中的溶液中添加K2CO3(2当量，200mmol，27.6g)在水(130mL)中的溶液。将反应混合物冷却至0℃并滴加CBzCl(1.1当量，110mmol，15.6L)。将反应混合物在25℃下搅拌17h并将两相分离。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到所需产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
在氮气气氛、0℃下，向搅拌的对应的硝基烷(100mmol)在无水MeOH(450mL)中的溶液中添加NiCl2.6H2O(1当量，100mmol，27.3g)，然后分批添加NaBH4(5当量，500mmol，18.9g)，以避免强烈的H2逸出。添加NaBH4时要小心，反应是高度放热的并且产生氢气。将反应混合物在25℃下搅拌1h并且通过添加饱和的NaHCO3水溶液来淬灭。将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液减压浓缩，并将获得的残余物用水稀释。将水层用DCM萃取三次，并且将合并的有机层用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH/NH4OH＝100:0:0至100:3:0至100:3:1至100:5:1至100:10:1至100:15:1)纯化，以得到呈白色固体的所需产物(11.7g，历经三个步骤32％产率)。LRMS(ESI)m/z[C19H30N3O4]+的计算值：364.2，实测值：364.3
2-氧代-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(33)：
在0℃下，向搅拌的4-(氨基甲基)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.5g，40mmol)在DCM(133mL)中的溶液中添加Et3N(0.8当量，32mmol，4.4mL)和2-溴乙酸乙酯(0.7当量，28mmol，3.1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2h并且用饱和的NaHCO3水溶液稀释。将水层用EtOAc萃取三次，并且将合并的有机层用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到不纯的所需产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
向搅拌的对应的Cbz保护的胺(40mmol)在iPrOH(400mL)中的溶液中分批添加Pd/C(5摩尔％，2mmol，2.1g，10重量％)和甲酸铵(6当量，240mmol，15g)。将反应混合物在80℃下搅拌4h，冷却至25℃，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将获得的残余物溶解在DCM中，将有机层用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝100:5至100:8至100:10至100:15)纯化，以得到呈白色固体的所需产物(4.14g，历经两个步骤55％产率)。LRMS(ESI)m/z C26H47N6O6]+＝[2M+H]+的计算值：539.4，实测值：539.4
N-苄基-6-(4-(6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)嘧啶-4-胺(7)：
按照布赫瓦尔德-哈特维希偶联的一般程序获得对应的Boc保护的胺(色谱法：EtOAc/庚烷＝7:3至9:1至EtOAc/MeOH＝100:0至100:1至100:5)。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照Boc基团脱保护的一般程序获得对应的胺。蒸发之后，将粗残余物在丙酮中研磨，并且将所得沉淀过滤，用丙酮洗涤并干燥，以得到不纯的所需产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
向搅拌的对应的胺(1当量)在iPrOH(0.3M)中的溶液中添加29(1.5当量)和Et3N(4当量)。将反应混合物在150℃下于微波中搅拌8h，并且减压浓缩。将反应用水稀释并将水层用DCM萃取三次。将合并的有机层用水洗涤五次，用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝100:5至100:8至100:10至100:13至100:20)纯化，以得到呈棕色固体的所需产物(历经三个步骤6％)。Mp：61-62℃；HRMS(ESI)m/z[C32H44N7O]+的计算值：542.3607，实测值：542.3602。
N-苄基-6-氯嘧啶-4-胺(29)：
向搅拌的4,6-二氯-嘧啶(5g，33.6mmol)在iPrOH(100mL)中的溶液中添加苄胺(1.2当量，40.3mmol，4.4mL)和Et3N(1.2当量，40.3mmol，5.59mL)。将反应混合物在25℃下搅拌3d并减压浓缩。将粗残余物在水中研磨，过滤并干燥，以得到呈米色固体的所需产物(7.21g，98％产率)。LRMS(ESI)m/z[C11H11ClN3]+的计算值：220.1，实测值：220.1
9-(6-(苄基氨基)嘧啶-4-基)-4-(6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(8)：
按照以氯嘧啶衍生物的SNAr的一般程序获得化合物8(色谱法：DCM/MeOH＝100:5至100:10至100:15至100:20至100:30)。将获得的不纯产物在乙醚中研磨，过滤，用乙醚洗涤两次，用水洗涤一次，并且用乙醚洗涤一次，以得到呈白色固体的所需产物(14mg，25％产率)。Mp：208-209℃；HRMS(ESI)m/z[C32H43N8O]+的计算值：555.3560，实测值：555.3554。
9-(6-(苄基氨基)嘧啶-4-基)-4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(9)：
按照以4,6-二氯嘧啶的SNAr的一般程序获得对应的氯嘧啶。代替色谱法，蒸发之后，将粗残余物在水中研磨，过滤并用水洗涤一次。将获得的粘性固体溶解在MeOH中并减压浓缩，以得到所需产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
按照以氯嘧啶衍生物的SNAr的一般程序获得化合物9(色谱法：DCM/MeOH＝100:0至100:8(在20min内)，100:8(持续10min)，100:8至100:10(在10min内))。将获得的不纯产物在水中研磨，过滤，用水洗涤一次，以得到呈浅黄色固体的所需产物(历经两个步骤5％产率)。Mp：228-231℃；HRMS(ESI)m/z[C33H44N7O]+的计算值：554.3607，实测值：554.3602。
4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-9-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(10)：
对应的氯嘧啶批与用于化合物9的批相同。
按照以氯嘧啶衍生物的SNAr的一般程序获得化合物10(色谱法：DCM/MeOH＝100:0至100:12(在20min内)，100:12(持续10min)，100:12至100:15(在10min内)，100:15(持续10min))。白色固体(历经两个步骤3％产率)。Mp：235-236℃；HRMS(ESI)m/z[C27H40N7O]+的计算值：478.3294，实测值：478.3289。
4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-9-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(17)：
在氮气气氛下，向搅拌的36(100mg，0.21mmol)在无水THF(700μL)中的溶液中添加4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量，0.21mmol，32mg)。将氮气吹入反应，持续两分钟，并且添加Ruphos Pd G4(5摩尔％，0.011mmol，8.9mg)、Ruphos(5摩尔％，0.011mmol，5.1mg)和LiHMDS(6.6当量，1.39mmol，1.39mL，1M THF)。将反应混合物在65℃下搅拌4h，冷却至25℃并减压浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝100:3至100:5至100:8至100:10至100:15)纯化，以得到呈黄色固体的所需产物(37mg，36％产率)。Mp：250-252℃；HRMS(ESI)m/z[C28H38N7O]+的计算值：488.3138，实测值：488.3132。
9-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(19)：
向搅拌的36(100mg，0.21mmol)在iPrOH(1mL)中的溶液中添加2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.2当量，0.25mmol，47mg)和Et3N(4当量，0.84mmol，116μL)。将反应混合物在100℃下搅拌3h，并且在130℃下再搅拌3h，两者均在微波中进行。将反应混合物减压浓缩，并且将粗残余物在水中研磨。将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥，以得到不纯的所需产物，将其通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝100:0至100:10(在15min内)，100:10(持续10min))进一步纯化，以得到呈米色固体的所需产物(46mg，42％产率)。Mp：199-201℃；HRMS(ESI)m/z[C28H37ClN7O]+的计算值：522.2748，实测值：522.2731。
9-(6-(环丙基氨基)嘧啶-4-基)-4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(16)：
按照以氯嘧啶衍生物的SNAr的一般程序获得化合物16(色谱法：DCM/MeOH＝100:0至100:10(在15min内)，100:10(持续10min)，100:10至100:15(在15min内))。棕色固体(25％产率)。Mp：172-174℃；HRMS(ESI)m/z[C29H42N7O]+的计算值：504.3451，实测值：504.3445。
4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-9-(6-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(15)：
按照以氯嘧啶衍生物的SNAr的一般程序获得化合物15(色谱法：DCM/MeOH＝100:0至100:8(在15min内)，100:8(持续10min)，100:8至100:10(在10min内))。米色固体(52％产率)。Mp：175-176℃；HRMS(ESI)m/z[C29H44N7O]+的计算值：506.3607，实测值：506.3602。
1-(4-溴苄基)-4,4-二甲基哌啶(23)：
按照二甲基哌啶烷基化的一般程序获得中间体23(色谱法：EtOAc/庚烷＝0:10至3:7)。黄色油状物，99％产率。LRMS(ESI)m/z[C14H21BrN]+的计算值：282.1，实测值：282.1。
5-氯-2-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶(26)：
向搅拌的(5-氯吡啶-2-基)甲醇(2.43g，17mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(1.5当量，25.5mmol，1.85mL)和DMF(1滴)。将反应混合物在25℃下搅拌2h并减压浓缩，以得到氯代烷，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
按照二甲基哌啶烷基化的一般程序获得中间体26，但将反应混合物在70℃下搅拌3h(柱色谱法：EtOAc/庚烷＝1:9至3:7)。黄色固体，历经两个步骤86％产率。LRMS(ESI)m/z[C13H20ClN2]+的计算值：239.1，实测值：239.2
9-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(34)：
按照布赫瓦尔德-哈特维希偶联的一般程序获得对应的Boc保护的胺(色谱法：DCM/MeOH＝100:2至100:5至100:8至100:12至100:15至100:20)。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照Boc基团脱保护的一般程序获得对应的胺。蒸发之后，将粗残余物在丙酮中研磨，并且将所得沉淀过滤，用丙酮洗涤并干燥，以得到不纯的所需产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
按照以4,6-二氯嘧啶的SNAr的一般程序获得中间体34(柱色谱法：DCM/MeOH＝100:2至100:5至100.8至100:10至100:15至100:20)，以得到呈黄色固体的所需产物(123mg，历经三个步骤27％产率)。LRMS(ESI)m/z[C25H35ClN7O]+的计算值：484.3，实测值：484.3。
4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-氧代-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(35)：
按照布赫瓦尔德-哈特维希偶联的一般程序获得中间体35(色谱法：DCM/MeOH＝100:5至100:8至100:12至100:20)。米色固体，93％产率。
4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮盐酸盐(36)：
按照Boc基团脱保护的一般程序获得中间体36。蒸发之后，将粗残余物在丙酮中研磨，并且将所得沉淀过滤，用丙酮洗涤并干燥，以得到呈米色固体的所需产物(从中间体32历经两个步骤50％产率)。LRMS(ESI)m/z[C22H35N4O]+的计算值：371.3，实测值：371.3。
9-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(37)：
/>
按照以4,6-二氯嘧啶的SNAr的一般程序获得中间体37。代替色谱法，蒸发粗混合物之后，将残余物在水中研磨。将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥，以得到呈棕色固体的所需产物(63％产率)。LRMS(ESI)m/z[C26H36ClN6O]+的计算值：483.3，实测值：483.3。
4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-9-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(20)：
按照以氯嘧啶衍生物的SNAr的一般程序获得化合物20(色谱法：DCM/MeOH＝100:0至100:8(在20min内)，100:8(持续15min))。白色固体(47％产率)。Mp：202-204℃；HRMS(ESI)m/z[C27H39FN7O]+的计算值：496.3200，实测值：496.3195。
4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)-9-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(21)：
按照以氯嘧啶衍生物的SNAr的一般程序获得化合物21(色谱法：DCM/MeOH＝100:0至100:8(在20min内)，100:8(持续5min)，100:8至100:12(在10min内)，100:12(持续5min))。黄色固体，69％产率。Mp：210-211℃；HRMS(ESI)m/z[C27H39FN7O]+的计算值：496.3200，实测值：496.3195。
4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟苯基)-9-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(22，UZH2)：
按照布赫瓦尔德-哈特维希偶联的一般程序获得对应的Boc保护的胺(色谱法：DCM/MeOH＝100:3至100:5至100:8)。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照Boc基团脱保护的一般程序获得对应的胺。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照以4,6-二氯嘧啶的SNAr的一般程序获得对应的氯嘧啶。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照以氯嘧啶衍生物的SNAr的一般程序获得UZH2(色谱法：DCM/MeOH＝100:0至100:10(在15min内)，至100:10(持续10min)，100:10至100:12(在10min内))。白色固体，历经四个步骤56％产率。Mp：214-216；HRMS(ESI)m/z[C27H38F2N7O]+的计算值：514.3106，实测值514.3100。
1-(4-溴-3-氟苄基)-4,4-二甲基哌啶(47)：
按照二甲基哌啶烷基化的一般程序获得中间体47(柱色谱法：EtOAc/庚烷＝1:9)。无色油状物，98％产率。LRMS(ESI)m/z[C14H20BrFN]+的计算值：300.1，实测值：300.1。
9-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(48)：
按照布赫瓦尔德-哈特维希偶联的一般程序获得对应的Boc保护的胺(色谱法：DCM/MeOH＝100:3至100:5至100:8)。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照Boc基团脱保护的一般程序获得对应的胺。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照以4,6-二氯嘧啶的SNAr的一般程序获得中间体48(柱色谱法：DCM/MeOH＝100:3至100:5至100.8至100:10)，以得到呈白色固体的所需产物(历经三个步骤15％产率)。LRMS(ESI)m/z[C26H35ClFN6O]+的计算值：501.3，实测值：501.3。
1-(4-溴-2-氟苄基)-4,4-二甲基哌啶(49)：
按照二甲基哌啶烷基化的一般程序获得中间体49。无色液体，99％产率。LRMS(ESI)m/z[C14H20BrFN]+的计算值：300.1，实测值：300.1。
4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)-2-氧代-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(50)：
按照布赫瓦尔德-哈特维希偶联的一般程序获得中间体50(色谱法：DCM/MeOH＝100:5至100:8至100:12至100:16)。棕色固体(83％产率)。LRMS(ESI)m/z[C27H42FN4O3]+的计算值：489.3，实测值：489.4。
9-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(51)：
按照Boc基团脱保护的一般程序获得对应的胺。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照以4,6-二氯嘧啶的SNAr的一般程序获得中间体51。代替色谱法，蒸发粗混合物之后，将残余物在水中研磨。将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥，以得到呈棕色固体的所需产物(历经两个步骤58％产率)。LRMS(ESI)m/z[C26H35ClFN6O]+的计算值：501.3，实测值：501.3。
1-(4-溴-2,5-二氟苄基)-4,4-二甲基哌啶(52)：
在氮气气氛下，向搅拌的4-溴-2,5-二氟苯甲酸(1g，4.2mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中添加BH3.SMe2(2当量，8.4mmol，4.2mL，2M THF)。将反应混合物在25℃下搅拌17h，冷却至0℃并且通过添加饱和Na2CO3水溶液来淬灭。将水层用EtOAc萃取三次，并且将合并的有机层用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥并减压浓缩，以得到呈棕色固体的所需产物(789mg，83％产率)。
向搅拌的对应的醇(789mg，3.54mol)在DCM(10mL)中的溶液中添加SOCl2(1.5当量，5.3mmol，385μL)和DMF(1滴)。将反应混合物在25℃下搅拌3h并减压浓缩，以得到所需氯代烷，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
向搅拌的对应的氯代烷(425mg，1.76mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加4,4-二甲基哌啶盐酸盐(1当量，1.76mmol，263mg)和K2CO3(2当量，3.52mmol，486mg)。将反应混合物在25℃下搅拌3天并减压浓缩。将获得的残余物通过快速柱色谱法(EtOAc/庚烷＝3:100至10:100)纯化，以得到呈无色液体的所需产物(514mg，92％)。LRMS(ESI)m/z[C14H19BrF2N]+的计算值：318.1，实测值：318.1
8-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬-6-酮(11)：
按照布赫瓦尔德-哈特维希偶联的一般程序获得对应的Boc保护的胺(色谱法：DCM/MeOH＝100:5至100:8至100:11至100:15)。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照Boc基团脱保护的一般程序获得对应的胺。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照以4,6-二氯嘧啶的SNAr的一般程序获得对应的氯嘧啶。由于仍然存在40衍生物杂质，因此使用7当量的嘧啶和7当量的Et3N，并且将反应在微波中于80℃下加热7h。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照以氯嘧啶衍生物的SNAr的一般程序获得化合物11(色谱法：DCM/MeOH＝100:0至100:10(在15min内)，100:10(持续5min)，100:10至100:13(在5min内)，100:13(持续5min))。黄色固体，历经四个步骤19％产率。Mp：分解；HRMS(ESI)m/z[C25H36N7O]+的计算值：450.2981，实测值450.2976。
3-氨基-3-(硝基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(38)：
向搅拌的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10.65g，62mmol)在EtOH(31mL)中的溶液中添加MeNO2(13mL)和K2CO3(1mol％，0.62mmol，86mg)。将反应混合物在25℃下搅拌17h并过滤。将滤液减压浓缩，以得到所需产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
在氮气气氛下并且冷却至-78℃，向搅拌的对应的醇(62mmol)在无水DCM(250mL)中的搅拌溶液中滴加DAST(1.2当量，74.4mmol，9.8mL)。除去冷却浴并且将反应混合物搅拌3h，冷却至0℃并且通过添加饱和NaHCO3水溶液缓慢淬灭。将水层用DCM萃取三次，用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以获得所需产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
将对应的硝基亚甲基(62mmol)溶解在氨(17.7mL，7N，在MeOH中)中并将反应混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物减压浓缩，以得到呈橙色固体的所需产物(15.67g，历经三个步骤定量的产率)。
3-(氨基甲基)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(39)：
向搅拌的38(62mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加NaHCO3(2当量，124mmol，10.42g)在水(100mL)中的溶液。将反应混合物冷却至0℃并滴加CbzCl(1当量，62mmol，8.8L)。将反应混合物在25℃下搅拌17h并将两相分离。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到所需产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
在氮气气氛、0℃下，向搅拌的对应的硝基烷(62mmol)在无水MeOH(300mL)中的搅拌溶液中添加NiCl2.6H2O(1当量，62mmol，16.9g)，然后分批添加NaBH4(5当量，310mmol，11.7g)，以避免强烈的H2逸出。添加NaBH4时要小心，反应是高度放热的并且产生氢气。将反应混合物在25℃下搅拌1h并且通过添加饱和的NaHCO3水溶液来淬灭。将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液减压浓缩，并将获得的残余物用盐水和饱和Na2CO3水溶液稀释。将水层用DCM萃取三次，并且将合并的有机层用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH/NH4OH＝100:3:0至100:3:1至100:5:1至100:8:1至100:12:1至100:20:1)纯化，以得到呈白色固体的所需产物(11.3g，历经两个步骤54％产率)。LRMS(ESI)m/z[C34H51N6O8]+＝[2M+H]+的计算值：671.4，实测值：671.4。
6-氧代-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(40)：
在0℃下，向搅拌的39(11.3g，33.7mmol)在DCM(110mL)中的溶液中添加Et3N(1当量，33.7mmol，4.7mL)和2-溴乙酸乙酯(1当量，33.7mmol，3.7mL)。将反应混合物在25℃下搅拌17h并且用饱和的NaHCO3水溶液淬灭。将水层用DCM萃取三次，并且将合并的有机层用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到不纯的所需产物(12.4g，29mmol)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
向搅拌的对应的Cbz保护的胺(29mmol)在iPrOH(240mL)中的溶液中分批添加Pd/C(5摩尔％，1.5mmol，1.6g，10重量％)和甲酸铵(6当量，174mmol，11g)。将反应混合物在80℃下搅拌4h，冷却至25℃，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将获得的残余物在DCM与水之间分配，将两相分离，并且将水层用DCM萃取三次。将合并的有机层用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝100:5至100:8至100:10至100:15至100:20)纯化，以得到呈白色固体的所需产物(2.6g，历经两个步骤32％产率)。LRMS(ESI)m/z[C7H12N3O3]+＝[M-tBu+2H]+的计算值：186.1，实测值：186.2
4-(4-((4-氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-9-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(53)：
按照以氯嘧啶衍生物的SNAr的一般程序获得化合物53(色谱法：DCM/MeOH＝100:0至100:7(在20min内)，100:7(持续5min)，100:7至100:8(在5min内)，100:8(持续10min))。浅黄色固体，53％产率。Mp：203-205℃；HRMS(ESI)m/z[C26H37FN7O]+的计算值：482.3044，实测值：482.3038。
9-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(4-((4-氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(54)
按照布赫瓦尔德-哈特维希偶联的一般程序获得对应的Boc保护的胺(色谱法：EtOAc/庚烷＝7:3至9:1至EtOAc/MeOH＝100:3至100:5至100:8至100:10)。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照Boc基团脱保护的一般程序获得对应的胺。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照以4,6-二氯嘧啶的SNAr的一般程序获得中间体54(柱色谱法：DCM/MeOH＝100:3至100:5至100.8)，以得到呈白色固体的所需产物(历经三个步骤12％产率)。
1-(4-溴苄基)-4-氟-4-甲基哌啶(55)：
在0℃、氮气气氛下，向搅拌的4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.32mmol)在无水DCM(7mL)中的溶液中添加DAST(1.5当量，3.48mmol，460μL)。将混合物在25℃下搅拌3h并且通过添加饱和的NaHCO3水溶液来淬灭。将两相分离并将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到所需产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
按照Boc基团脱保护的一般程序获得对应的胺。不纯的所需产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
按照二甲基哌啶烷基化的一般程序获得中间体55。(柱色谱法：EtOAc/庚烷＝1:9至3:7至1:1)。黄色油状物，历经三个步骤77％产率。
4-(4-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-9-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(56)：
向搅拌的36(150mg，0.31mmol)在iPrOH(1.5mL)中的溶液中添加2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.2当量，0.38mmol，58mg)和Et3N(4当量，1.24mmol，172μL)。将反应混合物在50℃下搅拌3h，并且在70℃下再搅拌2h，两者均在微波中进行。将反应混合物减压浓缩，并且将粗残余物在水中研磨。将所得沉淀过滤，用水洗涤，用DCM洗涤并干燥，以得到不纯的所需产物，将其通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝100:0至100:10(在20min内)，100:10(持续10min))进一步纯化，以得到呈黄色固体的所需产物(33mg，22％产率)。Mp：252-254℃；HRMS(ESI)m/z[C27H37N8O]+的计算值：489.3090，实测值：489.3085
表1：N6-腺苷-甲基转移酶的IC50数据
/>
/>
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Claims (22)
1.一种通式(A)的化合物
其中
NR31R32选自
每个R2独立地选自F、Cl、CF3、CHF2、CH2F，特别地每个R2为F；
n为选自0、1、2、3和4的整数，特别地n为选自0、1和2的整数，更特别地n为2；
柄为包含3至10个原子质量≥12的原子(C、N、O、S)，特别地4至8个原子质量≥12的原子或基本上由其组成的连接部分；
接头为包含3至50个原子质量≥12的原子，特别地4至30个原子质量≥12的原子，更特别地5至20个原子质量≥12的原子或基本上由其组成的接头部分；
EE3连接酶结合剂为特异性结合E3连接酶的部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述E3连接酶结合剂具有式(B)
其中
Ox为CH2或C＝O；
T选自F、Cl，特别地T为F；
k为选自0、1、2，特别地0、1的整数，更特别地k为0；
表示与所述接头的键。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中k为0。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述柄包含1、2、3或4个选自烷基、胺、苯基和羰基的化学部分或基本上由其组成。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述柄选自下式：
其中
Mid选自C1-C3烷基和苯基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述柄选自下式：
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头包含1、2、3、4、5、6或7个独立地选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、亚烷基、烷炔基、乙二醇、羰基、醚、酯、胺、酰胺、磺酰胺的化学部分或基本上由其组成，其中所述化学部分各自独立地为未取代的或被C1-C3烷基、卤素、CN、NO2、羟基、胺、硫酸酯、磷酸酯和/或羧基取代；
特别地其中所述接头包含1、2、3或4个选自烷基、乙二醇、羰基、哌嗪、芳基、胺、三唑的化学部分或基本上由其组成。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头选自下式：
其中
Lin选自C3-C20烷基、C3-C20烷基-三唑、寡聚(乙二醇)。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头选自下式：
其中
p选自2、3、4、5；
q选自7、8、9、10、11、12、13；
r选自11、12、13、14、15、16、17；
s选自7、8、9、10、11、12、13；
t选自3、4、5、6、7、8、9；
u选自7、8、9、10、11、12、13。
10.根据前述权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述接头为肽，特别地由蛋白氨基酸组成的肽。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
所述E3连接酶结合剂具有如权利要求2所定义的式(B)；并且
所述柄具有权利要求6所述的定义；并且
所述接头具有权利要求9所述的定义。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含所述柄、接头和E3连接酶结合剂的以下定义：
13.根据前述权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中NR31R32为
14.根据前述权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中NR31R32为
15.根据前述权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中NR31R32为
特别地NR31R32为/>
16.一种通式(U)的化合物
NR31R32选自
R2选自F、Cl、CF3、CHF2、CH2F，特别地R2为F；
n为选自0、1、2、3和4的整数，特别地n为选自0、1和2的整数，更特别地n为2；
R5选自烷基、烷基芳基、杂烷基芳基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，
特别地R5选自烷基、烷基芳基和环烷基，
更特别地R5选自甲基和甲基苯基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中NR31R32为
18.根据权利要求16所述的化合物，其中NR31R32为
19.根据权利要求16所述的化合物，其中NR31R32为
特别地NR31R32为/>
20.用作药物的根据前述权利要求中任一项所述的化合物。
21.用于在治疗癌症中使用的根据前述权利要求1至19中任一项所述的化合物。
22.用于根据权利要求21的用途的化合物，其中所述癌症选自肾癌、乳腺癌、急性髓系白血病、肝细胞癌和肺腺癌。
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|---|---|---|---|
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| PCT/EP2022/063350 WO2022243333A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-05-17 | N6-adenosine-methyltransferase inhibitors in cancer treatment |
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| Publication Number | Publication Date |
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2022
- 2022-05-17 CN CN202280050139.XA patent/CN117715911A/zh active Pending
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