JP2024516829A - エンドセリンレセプターアンタゴニストを使用する眼疾患の処置 - Google Patents

Abstract

本開示は、ヒト視覚系に、そして結果として、クオリティー・オブ・ライフに大きく影響を及ぼすある特定の眼の疾患が、エドネンタンまたはＡ－１８２０８６を使用して処置され得るという発見に関する。疾患の例としては、眼の新生血管形成、血管新生緑内障、血管漏出、黄斑浮腫、および血管新生加齢性黄斑変性が挙げられるが、これらに限定されない。本開示は、必要性のある被験体において眼疾患を防止、処置、または改善する方法であって、上記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量のエンドセリンレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含する方法を提供する。

Description

関連出願
本出願は、２０２１年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／１８２，７５０号（これらの全内容は、全ての目的のために本明細書に参考として援用される）の優先権を主張する。

背景
消耗性の眼疾患の例としては、血管新生緑内障、眼の新生血管形成、血管漏出(vascular leak)、黄斑浮腫、血管新生加齢性黄斑変性、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、および未熟児網膜症（ＲＯＰ）が挙げられる。これらの眼疾患は、眼への長期間の損傷を種々に引き起こし得、最終的には、失明を引き起こし得る。新生児、若年者、全ての年齢の成人、および高齢者に罹患するが、ほんの一握りの処置しか存在しない。これらの処置は、眼疾患の部分セットに関するに過ぎず、失明するのを遅らせるが、防止はしない。米国単独での年間の経済的負担は、一千億ドル超である。

眼の新生血管形成（既存の血管樹（ｖａｓｃｕｌａｒ ｔｒｅｅ）からの新しい血管の形成）は、全世界で、重篤な視力喪失および重大な視覚障害の主要な原因である。それは、眼の中の種々の構造（網膜、脈絡膜および角膜が挙げられる）に影響を及ぼし得る。それは、新たな異常な血管が増殖し、網膜および／または眼の他の部分（例えば、眼の背部を裏打ちする組織、および前眼房）全体に拡がったときに起こる。その新たな異常な血管は、正常血管とは対照的に、漏出しやすく、血液からの流体が網膜に入ってしまう。その流体は、直ぐに視界をゆがませ得、網膜に損傷を与え得る。

血管新生緑内障（ＮＶＧ）は、虹彩の新生血管形成、眼内圧（ＩＯＰ）上昇の発生、および多くの場合には、視覚の予後が不十分であることによって特徴づけられる、潜在的に失明させる続発性緑内障である。ＮＶＧは、後眼部虚血に続発する、新たな血管が眼房水流出を閉塞させることに原因があるとされる緑内障の重篤な形態である。それは、虹彩の前表面および前眼房の虹彩角膜角での血管結合組織膜の発生と関連する。

網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）は、網膜の血管障害であり、全世界で視力喪失の最も一般的な原因のうちの１つである。具体的には、それは、糖尿病網膜症後の網膜血管疾患に由来する失明の最も一般的な原因第２位である。ＲＶＯはしばしば、根底にある健康上の問題（例えば、高血圧症、高コレステロールレベル、糖尿病、および他の健康上の問題）の結果である。網膜静脈閉塞症には２つのタイプがある： 網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）は、主要な網膜静脈の閉塞であり、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）は、より小さな分岐静脈のうちの１つの閉塞である。

現在では、網膜静脈の閉塞を除去する（ｕｎｂｌｏｃｋ）方法は存在せず、許容される処置は、網膜静脈閉塞症に関連する健康上の問題に対処することに指向される。視力は、網膜静脈閉塞症に罹ってしまった眼でも戻る場合もある。約１／３はある程度の改善を有し、約１／３は同じままであり、約１／３は徐々に改善するが、最終的な転帰を決定するには、１年またはより長くかかり得る。いくらかの場合には、閉塞した血管は、網膜における液体蓄積をもたらす。他の場合には、虚血の発生が、新たな血管の形成を引きおこす。ＲＶＯは現在、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）薬物の硝子体内注射で処置されている。

未熟児網膜症（ＲＯＰ）は、早産に起因して起こり得る。網膜における異常な漏出血管増殖（新生血管形成）は、早産に関する他の処置に対して続発して生じ、しばしば新生児の失明をもたらし得る。妊娠中に、血管は、母親の妊娠１６週目に、発育中の子供の網膜の中心から増殖し、次いで、外側に分枝して、妊娠８ヶ月目に網膜の縁部に到達する。早産の子供では、正常な網膜血管増殖が不完全であり、従って、より容易に破裂し得る。

よって、血管新生緑内障、眼の新生血管形成、血管漏出、黄斑浮腫、血管新生加齢性黄斑変性、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、および未熟児網膜症（ＲＯＰ）の発生率をより効果的に低減する、これらを処置するまたは他の点で改善する、未だ満たされていないニーズが存在する。

要旨
本開示は、必要性のある被験体において眼疾患を防止、処置、または改善する方法であって、上記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量のエンドセリンレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含する方法を提供する。本明細書で記載される方法を使用して処置され得る眼疾患としては、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、眼の新生血管形成、血管漏洩(vascular leakage)、血管新生加齢性黄斑変性、および黄斑浮腫が挙げられるが、これらに限定されない。

上記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量のエンドセリンレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含する。種々の実施形態において、上記エンドセリンレセプターアンタゴニストは、エドネンタン、テゾセンタン、Ａ－１８２０８６、クラゾセンタン、Ｓ１２５５、ＡＣＴ－１３２５７７、エンラセンタン（Ｅｎｒａｓｅｎｔａｎ）、およびスパルセンタンからなる群より選択される。好ましくは、上記エンドセリンレセプターアンタゴニストは、エドネンタンまたはＡ－１８２０８６である。

本開示はまた、必要性のある被験体において眼の新生血管形成、血管漏洩、黄斑浮腫、または血管新生加齢性黄斑変性を防止、処置、または改善する方法であって、上記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量の式Ｉの化合物：
またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含する方法を提供する。

図１は、代表的実験の光干渉断層撮影－血管造影検査（ＯＣＴ－Ａ）画像を示し、硝子体内（ＩＶＴ）注射を介して０．５μｇのエンドセリン－１（ＥＴ－１）を投与して４５分後に焦点を当てたウサギ網膜血管構造の重篤な血管攣縮を明らかにする。

図２は、１０μｇ エドネンタンのＩＶＴ投与後のＥＴ－１誘導性血管攣縮の逆転を明らかにするフルオレセイン血管造影検査（ＦＡ）画像を示す。

図３は、ビヒクル単独（コントロール群）、または０．５μｇのＥＴ－１単独、または０．５μｇのＥＴ－１および１０μｇのエドネンタン、または０．５μｇのＥＴ－１および１０μｇのＡ－１８２０８６のＩＶＴ投与後の健常ウサギ（ｎ＝５／群）における網膜血流の指数としてフルオレセイン色素速度の比較を示す－エドネンタンまたはＡ－１８２０８６での処置後にコントロールレベルに対して改善されているＥＴ－１処置ウサギにおける色素速度の延長／流れの低減を明らかにする。

図４は、エドネンタン、ビヒクルコントロールの局所点眼剤、または１ｍｇ／ｋｇのアフリベルセプトの腹腔内注射の後に、酸素誘導性虚血性網膜症（ＯＩＲ）を有する７日齢の新生仔Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて新生血管面積（ＮＶ）の比較を示す。

図５Ａは、ビヒクル単独（コントロール群）またはエドネンタンの局所投与後の眼内圧（ＩＯＰ）が上昇したラット（コントロールについてはｎ＝４匹のラット／群、エドネンタンについてはｎ＝６匹のラット／群）の網膜周辺部における網膜神経節細胞（ＲＧＣ）数の比較を示す。図５Ｂは、ビヒクル単独（コントロール群）またはエドネンタンの局所投与後の眼内圧（ＩＯＰ）上昇ラット（コントロールについてはｎ＝４匹のラット／群、エドネンタンについてはｎ＝５匹のラット／群）におけるパターン網膜電図（ｐａｔｔｅｒｎ ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ）（ＰＥＲＧ）変化の比較を示す。図５Ａおよび図５Ｂは、エドネンタンでの処置後のＲＧＣ喪失の防止およびＲＧＣ機能の維持を明らかにする。 図５Ｃは、局所投与または経口投与したエドネンタンの、ラットの血漿、網膜／網膜色素上皮（ＲＰＥ）／脈絡膜、硝子体液および眼房水における薬物動態プロフィールを示す。図５Ｃは、エドネンタンが局所投与後に角膜／強膜を経て透過し、網膜曝露を達成する能力を明らかにする。

図６Ａは、ビヒクル単独（コントロール群）またはＡ－１８２０８６の局所投与後の眼内圧（ＩＯＰ）が上昇したラット（コントロールについてはｎ＝４匹のラット／群、Ａ－１８２０８６についてはｎ＝６匹のラット／群）の網膜周辺部における網膜神経節細胞（ＲＧＣ）数の比較を示す。図６Ｂは、ビヒクル単独（コントロール群）またはＡ－１８２０８６の局所投与後の眼内圧（ＩＯＰ）が上昇したラット（（コントロールについてはｎ＝４匹のラット／群、Ａ－１８２０８６についてはｎ＝５匹のラット／群）におけるパターン網膜電図（ＰＥＲＧ）変化の比較を示す。図６Ａおよび図６Ｂは、Ａ－１８２０８６での処置後のＲＧＣ喪失の防止およびＲＧＣ機能の維持を明らかにする。

図６Ｃは、局所投与または経口投与したＡ－１８２０８６の、ラットの血漿、網膜／網膜色素上皮（ＲＰＥ）／脈絡膜、硝子体液および眼房水における薬物動態プロフィールを示す。図６Ｃは、Ａ－１８２０８６が局所投与後に角膜／強膜を経て透過し、網膜曝露を達成する能力を明らかにする。

図７Ａ～７Ｌは、レーザー誘導性緑内障モデルにおける視神経乳頭（ＯＮＨ）血流の指数として、全体の平均ブレ率（ｇｌｏｂａｌ ａｖｅｒａｇｅ ｍｅａｎ ｂｌｕｒ ｒａｔｅ）（ＭＢＲ）またはベースラインからの経時的なＭＢＲ変化において、３匹の非ヒト霊長類の実験的緑内障の眼および対側の健常な眼（コントロール）の比較に関するレーザースペックルフローグラフ（ＬＳＦＧ）を示す。図７Ｍは、３匹の非ヒト霊長類からの集合結果を示す。図７Ｎは、種々の選択された時点での、上記非ヒト霊長類のうちの１匹のＬＳＦＧスキャンを示す。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。

図８Ａおよび図８Ｂは、ビヒクル単独（コントロール）、０．１μｇのＥＴ－１および１０μｇのエドネンタン、０．１μｇのＥＴ－１および２．５μｇのエドネンタン、０．１μｇのＥＴ－１および０．５μｇのエドネンタン、０．１μｇのＥＴ－１および０．１μｇのエドネンタン、または０．１μｇのＥＴ－１単独のＩＶＴ投与後の、ＥＴ－１誘導性ウサギ（ｎ＝５匹のウサギ／群）における網膜血流の指数としてのフルオレセイン色素速度の比較を示す－ウサギＥＴ－１誘導性血管攣縮モデルにおける用量応答を明らかにする。

図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃおよび図９Ｄは、硝子体内送達したエドネンタンの、ウサギの血漿、網膜、虹彩－毛様体（ＩＣＢ）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）／脈絡膜、硝子体液または眼房水における薬物動態プロフィールを示す（図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃおよび図９Ｄ）－エドネンタンに関するより長いｔ_１／２を明らかにする。 同上。 同上。 同上。

図１０は、局所投与したエドネンタンの、ウサギの血漿、網膜、硝子体液および眼球結膜における薬物動態プロフィールを示す－エドネンタンが、眼への１回の局所投与後に眼の層を経て透過する能力を明らかにする。

図１１Ａおよび図１１Ｂは、射出成形およびラム押し出し成形された生成物の２個のインプラントで投与したウサギの網膜および網膜色素上皮（ＲＰＥ）／脈絡膜における硝子体内送達したエドネンタンの薬物動態プロフィール（図１１Ａ、図１１Ｂ）を示す。

図１２は、形態１～４のＸＲＰＤパターンの例示的重ね合わせを示す。

図１３は、形態１の例示的ＸＲＰＤパターンを示す。

図１４は、形態２の例示的ＸＲＰＤパターンを示す。

図１５は、形態３の例示的ＸＲＰＤパターンを示す。

図１６は、形態４の例示的ＸＲＰＤパターンを示す。

図１７は、形態１の例示的ＤＳＣ曲線を示す。

図１８は、形態２の例示的ＤＳＣ曲線を示す。

図１９は、形態３の例示的ＤＳＣ曲線を示す。

図２０は、形態４の例示的ＤＳＣ曲線を示す。

図２１は、図１６に示される結晶形態４のＸＲＰＤ特徴ピークを示す。

図２２は、射出成形生成物の２個のインプラントを投与した、色素沈着したウサギにおいて１２週間の１用量での硝子体内の眼の薬物動態試験中のエドネンタン網膜レベルの時間経過を示す。

図２３は、射出成形生成物の２個のインプラントを投与した、色素沈着したウサギにおいて１２週間の１用量での硝子体内の眼の薬物動態試験中のエドネンタンＲＰＥ／脈絡膜レベルの時間経過を示す。

詳細な説明
本開示は、眼の新生血管形成の防止、処置、または改善を必要とする被験体において眼の新生血管形成を防止、処置、または改善するための方法を提供する。必要性のある被験体において血管漏洩、または血管新生加齢性黄斑変性を防止、処置、または改善するための方法がまた、本明細書で提供される。本開示は、エドネンタンおよびＡ－１８２０８６が眼疾患（血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、および未熟児網膜症（ＲＯＰ）が挙げられるが、これらに限定されない）を防止、処置、または他の点で改善するために使用され得るという発見から生じる。

化合物
本発明の方法は、治療上有効な量の本明細書で記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、眼の組織との接触または投与（例えば、局所、眼内、硝子体内を介する）を包含する。本明細書で企図される化合物は、エンドセリンレセプターアンタゴニスト（例えば、エドネンタン、テゾセンタン、Ａ－１８２０８６、クラゾセンタン、Ｓ１２５５、ＡＣＴ－１３２５７７、エンラセンタン、およびスパルセンタン）である。

ある特定の実施形態において、上記化合物は、式Ｉの化合物：
またはその薬学的に受容可能な塩である。

式Ｉの化合物はまた、エドネンタンとして公知である。エドネンタンは、化学名、Ｎ－［［２’－［［（４，５－ジメチル－３－イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル］－４－（２－オキサゾリル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］メチル］－Ｎ，３，３－トリメチルブタンアミド（分子量 ５３６．６ｇ／ｍｏｌ）を有する。エドネンタンを調製する方法は、当業者に周知である。適切な方法は、例えば、米国特許第６，０４３，２６５号に開示される。エドネンタンは、非常に選択的かつ非常に強力なエンドセリンＡレセプターアンタゴニストである。エドネンタンは、最初の臨床候補であるＢＭＳ－１９３８８４（これは、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の処置のために開発されていた）の中止後に、第二世代アナログとして開発された。エドネンタンは、２００２年４月までフェーズＩ治験中であったが、その開発は中止された。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物は、以下の構造：

を有するＡ－１８２０８６、またはその薬学的に受容可能な塩を含む。

Ａ－１８２０８６は、化学名 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１－［２－（Ｎ－プロピルペンタン－１－スルホンアミド）エチル］ピロリジン－３－カルボン酸（分子量 ５７８．７ｇ／ｍｏｌ）を有する。Ａ－１８２０８６を調製する方法は、当業者に周知である。適切な方法は、例えば、米国特許第６，１６２，９２７号に開示される。Ａ－１８２０８６は、４倍のＥＴ_Ａ／ＥＴ_Ｂ選択性を有する強力な二重ＥＴ_Ａ／ＥＴ_Ｂレセプターアンタゴニストである。Ａ－１８２０８６は、今日まで臨床環境において試験されていない。

本明細書で記載されるように、本開示は、眼の新生血管形成の防止、処置、または改善を必要とする被験体において眼の新生血管形成を防止、処置、または改善するための方法であって、上記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはＡ－１８２０８６を含む組成物とを接触させる工程を包含する方法を提供する。

必要性のある被験体において血管漏洩を防止、処置、または改善する方法であって、上記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはＡ－１８２０８６を含む組成物とを接触させる工程を包含する方法がまた、本明細書で提供される。

本開示はまた、必要性のある被験体において血管新生加齢性黄斑変性を防止、処置、または改善する方法であって、上記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはＡ－１８２０８６を含む組成物とを接触させる工程を包含する方法を提供する。

必要性のある被験体において黄斑浮腫を防止、処置、または改善する方法であって、上記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはＡ－１８２０８６を含む組成物とを接触させる工程を包含する方法がさらにまた、本明細書で提供される。

結晶形態
本発明の方法は、眼の組織と、式Ｉの化合物の固体形態との接触またはその投与（例えば、局所、眼内、硝子体内を介する）を含む。ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物：
の固体形態は、２θに関して、５．６±０．２°、１１．４±０．２°、１７．７±０．２°、１９．３±０．２°、２１．１±０．２°、および２１．９±０．２°にあるピークから選択される少なくとも３つの特徴付けピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する無水結晶形態（形態４）である。

上記固体形態のいくつかの実施形態において、上記無水結晶形態４は、回折角（２θ）に関して表される以下のＸ線粉末回折パターン： ５．６±０．２°、１１．４±０．２°、１７．７±０．２°、１９．３±０．２°、および２１．９±０．２°を有する。上記固体形態のいくつかの実施形態において、上記無水結晶形態４は、回折角（２θ）に関して表される以下のＸ線粉末回折パターン： １１．４±０．２°、１７．７±０．２°、および１９．３±０．２°を有する。上記固体形態のいくつかの実施形態において、上記無水結晶形態４は、ＤＳＣ分析によって約１６３℃のＴ_ｍを示す。上記固体形態のいくつかの実施形態において、上記無水結晶形態４は、回折角（２θ）に関して表される以下のＸ線粉末回折パターン： ５．６±０．２°、１１．４±０．２°、１７．７±０．２°、１９．３±０．２°、および２１．９±０．２°を有する。上記固体形態のいくつかの実施形態において、上記無水結晶形態４は、回折角（２θ）に関して表される以下のＸ線粉末回折パターン： １１．４±０．２°、１７．７±０．２°、および１９．３±０．２°を有する。上記固体形態のいくつかの実施形態において、上記無水結晶形態４は、ＤＳＣ分析によって約１６３℃のＴ_ｍを示す。

いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記組成物中に存在する化合物の総重量に基づいて結晶形態４において９０重量％またはこれより多い。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記組成物中に存在する化合物の総重量に基づいて結晶形態４において９５重量％またはこれより多い。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記組成物中に存在する化合物の総重量に基づいて結晶形態４において９６重量％またはこれより多い。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記組成物中に存在する化合物の総重量に基づいて結晶形態４において９７重量％またはこれより多い。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記組成物中に存在する化合物の総重量に基づいて結晶形態４において９８重量％またはこれより多い。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記組成物中に存在する化合物の総重量に基づいて結晶形態４において９９重量％またはこれより多い。

ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、無水結晶形態（形態１）であり、ここで上記無水結晶形態１は、２θに関して、 ６．３±０．２°、７．５±０．２°、１１．７±０．２°、１５．１±０．２°、および１７．３±０．２°にあるピークから選択される少なくとも３つの特徴付けピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する；上記化合物は、上記組成物中に存在する化合物の総重量に基づいて結晶形態１において９０重量％またはこれより多い。

ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、一水和物結晶形態（形態２）であり、ここで上記一水和物結晶形態２は、２θに関して、９．６±０．２°、１０．４±０．２°、１９．６±０．２°、１９．７±０．２°、２２．０±０．２°、２２．９±０．２°、および２３．７±０．２°にあるピークから選択される少なくとも３つの特徴付けピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する；上記化合物は、上記組成物中に存在する化合物の総重量に基づいて結晶形態２において９０重量％またはこれより多い。

ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、無水結晶（形態３）であり、ここで上記無水結晶形態３は、２θに関して、７．８±０．２°、９．０±０．２°、１１．６±０．２°、１５．８±０．２°、および１９．１±０．２°にあるピークから選択される少なくとも３つの特徴付けピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する；上記化合物は、上記組成物中に存在する化合物の総重量に基づいて結晶形態３において９０重量％またはこれより多い。

本明細書で使用される場合、用語「非晶質（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）」とは、その分子の位置において長距離秩序を有しない固体物質に言及する。非晶質固体は、概して、分子がランダム様式で配置され、その結果、十分に規定された配置（例えば、分子パッキング）も長距離秩序もない超冷却液体である。非晶質固体は、概して等方性である、すなわち、全ての方向において類似の特性を示し、明確な融点を有しない。例えば、非晶質物質は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて鋭い特徴的な結晶ピークを有しない（すなわち、ＸＲＰＤによって決定される結晶ではない）固体物質である。代わりに、１つのまたはいくつかの広いピーク（例えば、ハロー）が、そのＸＲＰＤパターンにおいて現れる。

結晶性エドネンタンの水和物形態が企図される（例えば、エドネンタン・（Ｈ_２Ｏ）_ｍ（ここでｍは、約０～約４（両端を含む）の間の分数または整数である））。例えば、結晶性エドネンタンの無水物形態または一水和物形態が、本明細書で企図される。一実施形態において、エドネンタンの開示される結晶形態は、約１～１０重量％（例えば、３～９重量％または５～８重量％）の水レベルを有し得る。

生分解性眼用インプラント
本発明の方法は、眼の組織と式Ｉの化合物（本明細書でエドネンタンともいわれる）を含む生分解性眼用インプラントとの接触またはその投与（例えば、局所、眼内、硝子体内を介する）を包含する。

本明細書で記載されるエドネンタンを含む生分解性眼用インプラントは、必要性のある被験体において眼の新生血管形成、血管漏洩、血管新生加齢性黄斑変性、血管新生加齢性黄斑変性、または黄斑浮腫を防止、処置、または改善するために使用され得る。

本明細書で記載される生分解性眼用インプラントは、生分解性ポリマーであって、その中に組み込まれた化合物を含む生分解性ポリマーを含む。好ましい実施形態において、上記化合物は、式Ｉの化合物である。

種々の実施形態において、上記インプラントは、約３００μｍ～約４００μｍ（例えば、約３００μｍ、約３２５μｍ、約３５０μｍ、約３７５μｍ、および約４００μｍ）の直径、ならびに約４ｍｍ～約５ｍｍ（例えば、約４．１ｍｍ、約４．２ｍｍ、約４．３ｍｍ、約４．４ｍｍ、約４．５ｍｍ、約４．６ｍｍ、約４．７ｍｍ、約４．８ｍｍ、約４．９ｍｍ、および約５ｍｍ）の長さを有する。ある特定の実施形態において、上記インプラントは、約３００μｍの直径および約４ｍｍの長さを有する。ある特定の実施形態において、上記インプラントは、約３４０μｍの直径および約４ｍｍの長さを有する。

種々の実施形態において、上記インプラントは、約２５０μｇ～約４５０μｇ（例えば、約２５０μｇ、約２７０μｇ、約２９０μｇ、約３１０μｇ、約３３０μｇ、約３５０μｇ、約３７０μｇ、約３９０μｇ、約４１０μｇ、約４３０μｇ、および約４５０μｇ）の総重量を有する。種々の実施形態において、上記インプラントは、約３００μｇ～約４５０μｇの総重量を有する。種々の実施形態において、上記インプラントは、約３５０μｇ～約４５０μｇの総重量を有する。一部の実施形態において、上記インプラントは、約３８０μｇの総重量を有する。

種々の実施形態において、上記生分解性眼用インプラント中の上記生分解性ポリマー中に存在する化合物（例えば、式Ｉの化合物）の濃度は、約５％ ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ
（例えば、約1０％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ、約９５％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約４５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約５５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約６５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約８５％ｗ／ｗおよび約５％ｗ／ｗ～約９０％ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、上記生分解性眼用インプラント中の、上記生分解性ポリマー中に存在する化合物の濃度は、約２０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗ（例えば、約２０％ｗ／ｗ～約５５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約４５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／w)である。ある特定の実施形態において、上記生分解性眼用インプラント中の、上記生分解性ポリマー中に存在する化合物の濃度は、約２５％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗである。ある特定の実施形態において、上記生分解性眼用インプラント中の、上記生分解性ポリマー中に存在する化合物の濃度は、約４０％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗ（例えば、約４０％ ｗ／ｗ～約４５％ ｗ／ｗ、約４５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗ）である。種々の実施形態において、上記化合物の濃度は、約５％ ｗ／ｗ、約１０％ ｗ／ｗ、約１５％ ｗ／ｗ、約２０％ ｗ／ｗ、約２５％ ｗ／ｗ、約３０％ ｗ／ｗ、約３５％ ｗ／ｗ、約４０％ ｗ／ｗ、約４５％ ｗ／ｗ、または約５０％ ｗ／ｗである。種々の実施形態において、上記化合物の濃度は、約３０％ ｗ／ｗである。種々の実施形態において、上記化合物の濃度は、約４０％ ｗ／ｗである。種々の実施形態において、上記化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗである。種々の実施形態において、上記化合物の濃度は、約５０％ ｗ／ｗである。

実施形態において、上記生分解性眼用インプラント中の、上記生分解性ポリマー中に存在する化合物（例えば、式Ｉの化合物、Ａ－１８２０８６）の量は、約１μｇ～約５００μｇ（例えば、約１０μｇ～約５００μｇ、約２０μｇ～約５００μｇ、約３０μｇ～約５００μｇ、約４０μｇ～約５００μｇ、約５０μｇ～約５００μｇ、約６０μｇ～約５００μｇ、約７０μｇ～約５００μｇ、約８０μｇ～約５００μｇ、約９０μｇ～約５００μｇ、約１００μｇ～約５００μｇ、約１００μｇ～約５００μｇ、約１２５μｇ～約５００μｇ、約１５０μｇ～約５００μｇ、約１７５μｇ～約５００μｇ、約２００μｇ～約５００μｇ、約２２５μｇ～約５００μｇ、約２５０μｇ～約５００μｇ、約２７５μｇ～約５００μｇ、約３００μｇ～約５００μｇ、約３２５μｇ～約５００μｇ、約３５０μｇ～約５００μｇ、約３７５μｇ～約５００μｇ、約４００μｇ～約５００μｇ、約４２５μｇ～約５００μｇ、約４５０μｇ～約５００μｇおよび約４７５μｇ～約５００μｇ）である。種々の実施形態において、上記生分解性眼用インプラント中の、上記生分解性ポリマー中に存在する化合物（例えば、式Ｉの化合物、Ａ－１８２０８６）の量は、約７０μｇ～約２３０μｇ（例えば、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、約１００μｇ、約１０５μｇ、約１１０μｇ、約１１５μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約１３０μｇ、約１３５μｇ、約１４０μｇ、約１４５μｇ、約１５０μｇ、約１５５μｇ、約１６０μｇ、約１６５μｇ、約１７０μｇ、約１７５μｇ、約１８０μｇ、約１８５μｇ、約１９０μｇ、約１９５μｇ、約２００μｇ、約２０５μｇ、約２１０μｇ、約２１５μｇ、約２２０μｇ、約２２５μｇ、および約２３０μｇ）である。種々の実施形態において、上記生分解性眼用インプラント中の、上記生分解性ポリマー中に存在する化合物（例えば、式Ｉの化合物、Ａ－１８２０８６）の量は、約１６５μｇ～約２２０μｇ（例えば、約１６５μｇ、約１７０μｇ、約１７５μｇ、約１８０μｇ、約１８５μｇ、約１９０μｇ、約１９５μｇ、約２００μｇ、約２０５μｇ、約２１０μｇ、約２１５μｇ、および約２２０μｇ）である。種々の実施形態において、上記生分解性眼用インプラント中の、上記生分解性ポリマー中に存在する化合物（例えば、式Ｉの化合物、Ａ－１８２０８６）の量は、約１５０μｇ～約２５０μｇ、約３００μｇ～約５５０μｇ、または約３００μｇ～約６００μｇである。種々の実施形態において、上記生分解性眼用インプラント中の、上記生分解性ポリマー中に存在する化合物（例えば、式Ｉの化合物、Ａ－１８２０８６）の量は、約３３０μｇ～約５００μｇ（例えば、約３３０μｇ、約３３５μｇ、約３４０μｇ、約３４５μｇ、約３５０μｇ、約３５５μｇ、約３６０μｇ、約３６５μｇ、約３７０μｇ、約３７５μｇ、約３８０μｇ、約３８５μｇ、約３９０μｇ、約３９５μｇ、約４００μｇ、約４０５μｇ、約４１０μｇ、約４１５μｇ、約４２０μｇ、約４２５μｇ、約４３０μｇ、約４３５μｇ、約４４０μｇ、約４４５μｇ、約４５０μｇ、約４５５μｇ、約４６０μｇ、約４６５μｇ、約４７０μｇ、約４７５μｇ、約４８０μｇ、約４８５μｇ、約４９０μｇ、約４９５μｇ、および約５００μｇ）である。

いくつかの実施形態において、上記生分解性眼用インプラントは、少なくとも約９５％～約９９％（例えば、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、および約９９％）の、上記生分解性ポリマーおよび上記化合物のマトリクスを最初に含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性眼用インプラントは、少なくとも約９５％の、上記生分解性ポリマーおよび上記化合物のマトリクスを最初に含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性眼用インプラントは、少なくとも約８０％～約９５％（例えば、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、および約９５％）の、上記生分解性ポリマーおよび上記化合物のマトリクスを最初に含む。

硝子体内インプラントまたは粒子懸濁物（例えば、本開示の生分解性眼用インプラント）からの治療剤（例えば、式Ｉの化合物）放出の速度は、インプラントの表面積、治療剤含有量、および上記治療剤の水溶解度、ならびにポリマー分解の速度が挙げられるが、これらに限定されないいくつかの要因に依存し得る。

いくつかの実施形態において、４０％未満（例えば、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、および約５％）の上記化合物が、約１ヶ月間にリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中に置かれる場合に、上記生分解性眼用インプラントから放出される。いくつかの実施形態において、９０％未満（例えば、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、および約５％）の上記化合物が、約１ヶ月間～約１２ヶ月間（例えば、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月）にリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中に置かれる場合に、上記生分解性眼用インプラントから放出される。

種々の実施形態において、上記インプラントは、硝子体内投与として投与される。硝子体内投与とは、眼の硝子体液への薬物投与をいう。いくつかの実施形態において、上記インプラントは、眼の背部に局所的に投与される。いくつかの実施形態において、上記インプラントは、針およびアプリケーターを使用して、硝子体内空間へと注射される。いくつかの実施形態において、上記生分解性眼用インプラントは、約１μｇ～約１ｍｇ（例えば、約１μｇ、約１０μｇ、約２５μｇ、約５０μｇ、約７５μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇ、約１５０μｇ、約１７５μｇ、約２００μｇ、約２２５μｇ、約２５０μｇ、約２７５μｇ、約３００μｇ、約３２５μｇ、約３５０μｇ、約３７５μｇ、約４００μｇ、約４２５μｇ、約４５０μｇ、約４７５μｇ、約５００μｇ、約５２５μｇ、約５５０μｇ、約５７５μｇ、約６００μｇ、約６２５μｇ、約６５０μｇ、約６７５μｇ、約７００μｇ、約７２５μｇ、約７５０μｇ、約７７５μｇ、約８００μｇ、約８２５μｇ、約８５０μｇ、約８７５μｇ、約９００μｇ、約９２５μｇ、約９５０μｇ、および約９７５μｇ）の範囲において上記化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその結晶形態）の用量を含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性眼用インプラントは、約１０μｇ～約１００μｇの範囲において上記化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその結晶形態）の用量を含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性眼用インプラントは、約５００μｇ～約４ｍｇ(例えば、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、および約３．５ｍｇ）の範囲において上記化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその結晶形態）の用量を含む。いくつかの実施形態において、上記用量は、約１５０μｇ～約２５０μｇである。ある特定の実施形態において、上記用量は、約１６５μｇ～約２２０μｇ（例えば、約１６５μｇ、約１７０μｇ、約１７５μｇ、約１８０μｇ、約１８５μｇ、約１９０μｇ、約１９５μｇ、約２００μｇ、約２０５μｇ、約２１０μｇ、約２１５μｇ、および約２２０μｇ）である。いくつかの実施形態において、上記用量は、約３００μｇ～約５００μｇである。いくつかの実施形態において、上記用量は、約３００μｇ～約５５０μｇである。いくつかの実施形態において、上記用量は、約３００μｇ～約６００μｇである。ある特定の実施形態において、上記用量は、約３３０μｇ～約５００μｇ（例えば、約３３０μｇ、約３３５μｇ、約３４０μｇ、約３４５μｇ、約３５０μｇ、約３５５μｇ、約３６０μｇ、約３６５μｇ、約３７０μｇ、約３７５μｇ、約３８０μｇ、約３８５μｇ、約３９０μｇ、約３９５μｇ、約４００μｇ、約４０５μｇ、約４１０μｇ、約４１５μｇ、約４２０μｇ、約４２５μｇ、約４３０μｇ、約４３５μｇ、約４４０μｇ、約４４５μｇ、約４５０μｇ、約４５５μｇ、約４６０μｇ、約４６５μｇ、約４７０μｇ、約４７５μｇ、約４８０μｇ、約４８５μｇ、約４９０μｇ、約４９５μｇ、および約５００μｇ）である。いくつかの実施形態において、上記用量は、約２００μｇ～約４００μｇ（例えば、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約２６０μｇ、約２７０μｇ、約２８０μｇ、約２９０μｇ、約３００μｇ、約３１０μｇ、約３２０μｇ、約３３０μｇ、約３４０μｇ、約３５０μｇ、約３６０μｇ、約３７０μｇ、約３８０μｇ、約３９０μｇ、約４００μｇ）である。いくつかの実施形態において、上記用量は、約１７５μｇである。

いくつかの実施形態において、上記生分解性眼用インプラントは、無菌生分解性眼用インプラントであり得る。本明細書で使用される場合、「無菌」とは、医薬品規制当局（例えば、英国ではＭＣＡまたは米国ではＦＤＡ）によって強化される無菌性の要件を満たす組成物に言及する。試験は、概要（例えば、英国薬局方および米国薬局方）の現行バージョンの中に含まれる。いくつかの実施形態において、上記生分解性眼用インプラントは、実質的に純粋な生分解性眼用インプラントである。いくつかの実施形態において、上記生分解性眼用インプラントは、医療グレードの生分解性眼用インプラントである。いくつかの実施形態において、上記生分解性眼用インプラントは、３～１２ヶ月ごとに硝子体内空間へと投与される。

生分解性ポリマー
本明細書で記載されるインプラントにおける使用のための適切なポリマー物質または組成物は、眼の機能または生理機能との実質的な干渉を引き起こさないように、眼と適合性、すなわち、生体適合性である物質を含む。このようなポリマー物質は、生分解性、生物侵食性（bioerodible）または生分解性かつ生物侵食性の両方であり得る。

用語「生分解する（ｂｉｏｄｅｇｒａｄｅ）」または「生分解性（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）」とは、本明細書で使用される場合、上記インプラントを構成するポリマーが生物学的環境（例えば、被験体の身体内）で受ける、生物学的に補助される分解プロセスに概して言及する。生分解は、その範囲内で、吸収、溶解、分解（ｂｒｅａｋｉｎｇ ｄｏｗｎ）、分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）、同化、またはさもなければ身体（生物学的環境）からの上記インプラントの除去のプロセスを包含することが理解される。

用語「ポリマー」とは、本明細書で使用される場合、ホモポリマー（ただ１タイプの反復ユニットを有するポリマー）およびコポリマー（１より多くのタイプの反復ユニットを有するポリマー）の両方を包含する。

用語「生分解性ポリマー」とは、本明細書で使用される場合、インビボで、生理学的条件下で分解するポリマーに言及する。治療剤の放出は、生分解性ポリマーの分解と同時に、または分解に引き続いて経時的に起こる。

好ましい実施形態において、上記生分解性ポリマーは、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸））である。ＰＬＧＡポリマーは、骨格加水分解（バルク侵食）を介して分解することが公知であり、最終分解生成物は、乳酸およびグリコール酸であり、これらは、非毒性であり、天然の代謝性化合物と考えられる。乳酸およびグリコール酸は、クレブス回路を介して、二酸化炭素および水への変換によって安全に排除される。

ＰＬＧＡは、グリコール酸および乳酸の環状ダイマーのランダム開環共重合を介して合成される。グリコール酸または乳酸の連続モノマーユニットは、エステル連結によって一緒に連結される。ラクチド 対 グリコリドの比は変化し得、生成物の生分解特徴を変化させる。上記比を変化させることによって、上記ポリマー分解時間を調整することが可能である。重要なことには、薬物放出特徴は、生分解の速度、分子量、および薬物放出システムの結晶性の程度によって影響を及ぼされる。上記生分解性ポリマーマトリクスを変更し、カスタマイズすることによって、薬物送達プロフイールが変化させられ得る。

ＰＬＧＡは、周囲の組織中の水の存在下で、上記ポリマーマトリクス全体にわたるそのエステル連結の酵素によらない加水分解によって主に切断される。ＰＬＧＡポリマーは、生体適合性である。なぜならそれらは、元のモノマー、乳酸および／またはグリコール酸を生成するために、身体の中で加水分解を受けるからである。乳酸およびグリコール酸は、非毒性であり、クレブス回路を介して、二酸化炭素および水への変換によって安全に排除される。ＰＬＧＡポリマーの生体適合性は、動物およびヒトの眼でない組織および眼の組織の両方においてさらに試験されている。この所見は、上記ポリマーが十分に寛容されることを示す。

本開示の実施形態において利用され得るＰＬＧＡポリマーの例としては、Ｅｖｏｎｉｋ ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓのＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）製品ライン（ＲＧ５０２、ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ５０３、ＲＧ５０３Ｈ、ＲＧ５０４、ＲＧ５０４Ｈ、ＲＧ５０５、ＲＧ６５３Ｈ、ＲＧ７５０Ｓ、ＲＧ７５２Ｈ、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５３Ｈ、ＲＧ７５３Ｓ、ＲＧ７５５Ｓ、ＲＧ７５６Ｓ、ＲＧ７５７Ｓ、およびＲＧ８５８Ｓとして特定されるが、これらに限定されない）が挙げられる。

このようなＰＬＧＡポリマーは、２５℃のＣＨＣｌ_３中、０．１％ ｗ／ｖにおいてＵｂｂｅｌｈｏｄｅ ｓｉｚｅ ０ｃガラスキャピラリー粘度計で測定した場合に、およそ０．１４からおよそ１．７ｄＬ／ｇの範囲に及ぶ固有粘度を有する酸およびエステルの両方が末端にあるポリマーを含む。本開示の種々の実施形態において使用される例示的ポリマーとしては、Ｄ，Ｌ－ラクチド 対 グリコリドのモル比がおよそ５０：５０からおよそ８５：１５までのバリエーション（５０：５０、６５：３５、７５：２５、および８５：１５が挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。

本開示の実施形態において利用され得るＰＬＧＡポリマーの他の例としては、Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓによって生成されるもの（ＤＬＧ １Ａ、ＤＬＧ ３Ａ、またはＤＬＧ ４Ａとして特定されるが、これらに限定されない）を含む。このようなＤＬＧポリマーは、２５℃のＣＨＣｌ_３中、０．１％ ｗ／ｖにおいてＵｂｂｅｌｈｏｄｅ ｓｉｚｅ ０ｃガラスキャピラリー粘度計で測定した場合に、およそ０．０．５からおよそ１．０ｄＬ／ｇまでの範囲に及ぶ固有粘度を有する酸（Ａ）およびエステル（Ｅ）の両方が末端にあるポリマーを含む。本開示の種々の実施形態において使用される例示的ポリマーとしては、Ｄ，Ｌ－ラクチド 対 グリコリドのモル比がおよそ１：９９からおよそ９９：１までのバリエーション（５０：５０、６５：３５、７５：２５、および８５：１５が挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。

製品名において「ＲＧ」または「ＤＬＧ」によって特定されるＲＥＳＯＭＥＲＳ（登録商標）（例えば、ＲＧ７５２Ｓ）は、一般構造（Ｖ）：
を有するポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）またはＰＬＧＡである。

種々のＤ，Ｌ－ラクチド－グリコリド比を有する種々の分子量のＤＬＧの合成は可能である。１つの実施形態において、およそ０．０５からおよそ０．１５ｄＬ／ｇの固有粘度を有するＤＬＧ（例えば、１Ａ）が、使用され得る。別の実施形態において、およそ０．１５からおよそ０．２５ｄＬ／ｇの固有粘度を有するＤＬＧ（例えば、２Ａ）が、使用され得る。［０１６８］ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）またはＰＬＧＡコポリマーは、ラクチド 対 グリコリドの種々の比（例えば、ラクチド：グリコリド比 ７５：２５）において合成され得る。これらのコポリマーは、製品名において末尾の「Ｓ」によって特定されるように、エステルが末端にあるＰＬＧＡコポリマーであり得るか、または製品名において末尾の「Ｈ」によって特定されるように、酸が末端にあるＰＬＧＡコポリマーであり得る。

いくつかの実施形態において、本開示の生分解性眼用インプラントは、少なくとも１個のＰＬＧＡを含み、ここで各ＰＬＧＡは、ＲＧ５０２、ＲＧ５０２Ｓ、ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ５０３、ＲＧ５０３Ｈ、ＲＧ５０４、ＲＧ５０４Ｈ、ＲＧ５０５、ＲＧ５０６、ＲＧ６５３Ｈ、ＲＧ７５２Ｈ、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５３Ｈ、ＲＧ７５３Ｓ、ＲＧ７５５、ＲＧ７５５Ｓ、ＲＧ７５６、ＲＧ７５６Ｓ、ＲＧ７５７Ｓ、ＲＧ７５０Ｓ、ＲＧ８５８、およびＲＧ８５８Ｓからなる群より独立して選択される。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含み、ここで上記ＰＬＧＡは、ＲＧ５０２、ＲＧ５０３Ｈ、ＲＧ５０３、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５３Ｓ、ＲＧ７５５Ｓ、ＲＧ７５６Ｓ、およびＲＧ８５８Ｓからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含み、ここで上記ＰＬＧＡは、ＲＧ５０２、ＲＧ５０３、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５３Ｓ、ＲＧ７５５Ｓ、ＲＧ７５６Ｓ、およびＲＧ８５８Ｓからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、本開示の生分解性眼用インプラントは、１種のＰＬＧＡを含む。いくつかの実施形態において、上記ＰＬＧＡは、約６５：３５のＰＬＡおよびＰＬＧの比を有する。

いくつかの実施形態において、本開示の生分解性眼用インプラントは、少なくとも２種のＰＬＧＡを含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡ（例えば、３～６種のＰＬＧＡ、３種のＰＬＧＡ、４種のＰＬＧＡ、５種のＰＬＧＡ）を含む。

いくつかの実施形態において、本開示の生分解性眼用インプラントは、少なくとも２種のＰＬＧＡを含み、ここで各ＰＬＧＡは、ＲＧ５０２、ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ５０３、ＲＧ５０３Ｈ、ＲＧ５０４、ＲＧ５０４Ｈ、ＲＧ５０５、ＲＧ６５３Ｈ、ＲＧ７５０Ｓ、ＲＧ７５２Ｈ、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５３Ｈ、ＲＧ７５３Ｓ、ＲＧ７５５Ｓ、ＲＧ７５６Ｓ、ＲＧ７５７Ｓ、およびＲＧ８５８Ｓからなる群より独立して選択される。いくつかの実施形態において、本開示の生分解性眼用インプラントは、少なくとも２種のＰＬＧＡを、約９９％：約１％（例えば、約９８％：約２％、約９７％：約３％、約９６％：約４％、約９５％：約５％、約９４％：約６％、約９５％：約５％、約９４％：約６％、約９３％：約７％、約９２％：約８％、約９１％：約９％、約９０％：約１０％、約９０％：約１０％、約８９％：約１１％、約８８％：約１２％、約８７％：約１３％、約８７％：約１３％、約８６％：約１４％、約８５％：約１５％、約８４％：約１６％、約８３％：約１７％、約８２％：約１８％、約８１％：約１９％、約８０％：約２０％、約７９％：約２１％、約７８％：約２２％、約７７％：約２３％、約７６％：約２４％、約７５％：約２５％、約７４％：約２６％、約７３％：約２７％、約７２％：約２８％、約７１％：約２９％、約７０％：約３０％、約６９％：約３１％、約６８％：約３２％、約６７％：約３３％、約６６％：約３４％、約６５％：約３５％、約６４％：約３６％、約６３％：約３７％、約６２％：約３８％、約６１％：約３９％、約６０％：約４０％、約５９％：約４１％、約５８％：約４２％、約５７％：約４３％、約５６％：約４４％、約５５％：約４５％、約５４％：約４６％、約５３％：約４７％、約５２％：約４８％、約５１％：約４９％、約５０％：約５０％、約４９％：約５１％、約４８％：約５２％、約４７％：約５３％、約４６％：約５４％、約４５％：約５５％、約４４％：約５６％、約４３％：約５７％、約４２％：約５８％、約４１％：約５９％、約４０％：約６０％、約３９％：約６１％、約３８％：約６２％、約３７％：約６３％、約３６％：約６４％、約３５％：約６５％、約３４％：約６６％、約３３％：約６７％、約３２％：約６８％、約３１％：約６９％、約３０％：約７０％、約２９％：約７１％、約２８％：約７２％、約２７％：約７３％、約２６％：約７４％、約２５％：約７５％、約２４％：約７６％、約２３％：約７７％、約２２％：約７８％、約２１％：約７９％、約２０％：約８０％、約１９％：約８１％、約１８％：約８２％、約１７％：約８３％、約１６％：約８４％、約１５％：約８５％、約１４％：約８６％、約１３％：約８７％、約１２％：約８８％、約１１％：約８９％、約１０％、約９０％、約９％：約９１％、約８％：約９２％、約７％：約９３％、約６％：約９４％、約５％：約９５％、約４％：約９６％、約３％：約９７％、約２％：約９８％、および約１％：約９９％）の比において含む。いくつかの実施形態において、本開示の生分解性眼用インプラントは、少なくとも２種のＰＬＧＡを、約５０％～約７５％：約２５％～約５０％（例えば、約５０％～約７０％：約３０％～約５０％、約５０％～約６５％：約３５％～約５０％、約５０％～約６０％：約４０％～約５０％、および約５５％：約４５％）の比において含む。ある特定の実施形態において、本開示の生分解性眼用インプラントは、少なくとも２種のＰＬＧＡを、約５０％：約５０％の比で含む。実施形態において、上記２種のＰＬＧＡは、ＲＧ５０３およびＲＧ５０３Ｈである。実施形態において、上記２種のＰＬＧＡは、ＲＧ５０２およびＲＧ５０２Ｈである。実施形態において、上記２種のＰＬＧＡは、ＲＧ５０４およびＲＧ５０４Ｈである。

いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種の種々の生分解性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを含み、ここで各ＰＬＧＡは、ＲＧ５０２、ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ５０３、ＲＧ５０３Ｈ、ＲＧ５０４、ＲＧ５０４Ｈ、ＲＧ５０５、ＲＧ６５３Ｈ、ＲＧ７５０Ｓ、ＲＧ７５２Ｈ、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５３Ｈ、ＲＧ７５３Ｓ、ＲＧ７５５Ｓ、ＲＧ７５６Ｓ、ＲＧ７５７Ｓ、およびＲＧ８５８Ｓからなる群より独立して選択される。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約１％～約９５％（例えば、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、および約９５％）：約１％～約９５％（例えば、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、および約９５％）：約１％～約９５％（例えば、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、および約９５％）の比で含む。

いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約４０％：約４０％：約２０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約５０％：約１０％：約４０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約１０％：約５０％：約４０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約４０％：約４０％：約２０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約１０％：約５０％：約４０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約２０％：約６０％：約２０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約２０％：約５０％：約３０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約１５％：約５０％：約３５％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約１５％：約４５％：約４０％の比で含む。実施形態において、各ＰＬＧＡは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０３ＨおよびＲＧ７５３Ｓからなる群より独立して選択される。実施形態において、各ＰＬＧＡは、ＲＧ５０２、ＲＧ５０３、およびＲＧ７５３Ｓからなる群より独立して選択される。実施形態において、各ＰＬＧＡは、ＲＧ５０２、ＲＧ５０３、およびＲＧ７５２Ｓからなる群より独立して選択される。ある特定の実施形態において、各ＰＬＧＡは、ＲＧ５０２、ＲＧ５０３、およびＲＧ７５５Ｓからなる群より独立して選択される。ある特定の実施形態において、各ＰＬＧＡは、ＲＧ５０２、ＲＧ５０３、およびＲＧ７５６Ｓからなる群より独立して選択される。

いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも４種の種々の生分解性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも４種のＰＬＧＡを含み、ここで各ＰＬＧＡは、ＲＧ５０２、ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ５０３、ＲＧ５０３Ｈ、ＲＧ５０４、ＲＧ５０４Ｈ、ＲＧ５０５、ＲＧ６５３Ｈ、ＲＧ７５０Ｓ、ＲＧ７５２Ｈ、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５３Ｈ、ＲＧ７５３Ｓ、ＲＧ７５５Ｓ、ＲＧ７５６Ｓ、ＲＧ７５７Ｓ、およびＲＧ８５８Ｓからなる群より独立して選択される。特定の実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも４種のＰＬＧＡを含み、ここで各ＰＬＧＡは、ＲＧ５０２、ＲＧ５０３、ＲＧ７５３Ｓ、ＲＧ７５５Ｓ、ＲＧ７５６ＳおよびＲＧ８５８Ｓからなる群より独立して選択される。特定の実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも４種のＰＬＧＡを含み、ここで各ＰＬＧＡは、ＲＧ５０２、ＲＧ５０３、ＲＧ７５３ＳおよびＲＧ８５８Ｓからなる群より独立して選択される。

いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも４種のＰＬＧＡを、約１％～約９５％（例えば、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、および約９５％）：約１％～約９５％（例えば、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、および約９５％）：約１％～約９５％（例えば、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、および約９５％）：約１％～約９５％（例えば、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、および約９５％）の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも４種のＰＬＧＡを、約10%～約30%（例えば、約10%、約15%、約20%、約25%、および約３０％）：約２０％～約４０％（例えば、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％）：約２０％～約４０％（例えば、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％）：約１０％～約３０％（例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、および約３０％）の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも４種のＰＬＧＡを、約１％～約２０％（例えば、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％）：約４０％～約６０％（例えば、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％）：約２０％～約４０％（例えば、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％）：約１％～約２０％（例えば、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％）の比で含む。

ある特定の実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも４種のＰＬＧＡを、約２０％：約３０％：約３０％：約２０％の比で含む。ある特定の実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも４種のＰＬＧＡを、約１０％：約５０％：約３０％：約１０％の比で含む。上記生分解性ポリマー中の４種のＰＬＧＡの各々は、ＲＧ５０２、ＲＧ５０３、ＲＧ７５３Ｓ、ＲＧ７５５Ｓ、ＲＧ７５６Ｓ、およびＲＧ８５８Ｓからなる群より独立して選択され得る。いくつかの実施形態において、各ＰＬＧＡは、独立して、ＲＧ５０２、ＲＧ５０３、ＲＧ７５３Ｓ、またはＲＧ８５８Ｓである。

いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマー（例えば、ＰＬＧＡ）は、約１ヶ月～約２４ヶ月（例えば、約２ヶ月～約２４ヶ月、約５ヶ月～約２４ヶ月、約７ヶ月～約１０ヶ月、約１０ヶ月～約２４ヶ月、約１２ヶ月～約２４ヶ月、約１５ヶ月～約２４ヶ月、約１７ヶ月～約２４ヶ月、約２０ヶ月～約２４ヶ月、および約２２ヶ月～約２４ヶ月）で実質的に生分解する。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマー（例えば、ＰＬＧＡ）は、約３ヶ月～約１２ヶ月（例えば、約４ヶ月～約１２ヶ月、約５ヶ月～約１２ヶ月、約５ヶ月～約１２ヶ月、約６ヶ月～約１２ヶ月、約７ヶ月～約１２ヶ月、約８ヶ月～約１２ヶ月、約９ヶ月～約１２ヶ月、約１０ヶ月～約１２ヶ月および約１１ヶ月～約１２ヶ月）で実質的に生分解する。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマー（例えば、ＰＬＧＡ）は、約１２ヶ月～約１８ヶ月（例えば、約１３ヶ月～約１８ヶ月、約１４ヶ月～約１８ヶ月、約１５ヶ月～約１８ヶ月、約１６ヶ月～約１８ヶ月および約１７ヶ月～約１８ヶ月）で実質的に生分解する。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマー（例えば、ＰＬＧＡ）は、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月または約１２ヶ月で実質的に生分解する。

眼の新生血管形成の防止、処置、または改善を必要とする被験体において眼の新生血管形成を防止、処置、または改善するための方法であって、上記方法は、生分解性ポリマーであって、その中に組み込まれた化合物を含む生分解性ポリマーを含む生分解性眼用インプラントを接触させる工程を包含し；ここで上記化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩である方法がまた、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約５０％：約１０％：約４０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約２０％：約２０％：約６０％の比で含む。ある特定の実施形態において、上記３種のＰＬＧＡは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマー中の式Ｉの化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり、上記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約２０％：約２０％：約６０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマー中の式Ｉの化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり、上記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約５０％：約１０％：約４０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物は、無水結晶形態（例えば、形態１、３、または４）または一水和物結晶形態（例えば、形態２）である。いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物は、無水結晶形態（例えば、形態４）である。

血管漏洩の防止、処置、または改善を必要とする被験体において血管漏洩を防止、処置、または改善するための方法であって、上記方法は、生分解性ポリマーであって、その中に組み込まれた化合物を含む生分解性ポリマーを含む生分解性眼用インプラントを接触させる工程を包含し；ここで上記化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩である方法がまた、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約５０％：約１０％：約４０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約２０％：約２０％：約６０％の比で含む。ある特定の実施形態において、上記３種のＰＬＧＡは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマー中の式Ｉの化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり、上記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約２０％：約２０％：約６０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマー中の式Ｉの化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり、上記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約５０％：約１０％：約４０％の比で含む。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、無水結晶形態（例えば、形態１、３、または４）または一水和物結晶形態（例えば、形態２）である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、無水結晶形態（例えば、形態４）である。

血管新生加齢性黄斑変性の防止、処置、または改善を必要とする被験体において血管新生加齢性黄斑変性を防止、処置、または改善するための方法であって、上記方法は、生分解性ポリマーであって、その中に組み込まれた化合物を含む生分解性ポリマーを含む生分解性眼用インプラントを接触させる工程を包含し；ここで上記化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩である方法がまた、提供される。ある特定の実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約５０％：約１０％：約４０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約２０％：約２０％：約６０％の比で含む。ある特定の実施形態において、上記３種のＰＬＧＡは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマー中の式Ｉの化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり、上記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約２０％：約２０％：約６０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマー中の式Ｉの化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり、上記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約５０％：約１０％：約４０％の比で含む。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、無水結晶形態（例えば、形態１、３、または４）または一水和物結晶形態（例えば、形態２）である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、無水結晶形態（例えば、形態４）である。

黄斑浮腫の防止、処置、または改善を必要とする被験体において黄斑浮腫を防止、処置、または改善するための方法であって、上記方法は、生分解性ポリマーであって、その中に組み込まれた化合物を含む生分解性ポリマーを含む生分解性眼用インプラントを接触させる工程を包含し；ここで上記化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩である方法がまた、提供される。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを含む。ある特定の実施形態において、上記３種のＰＬＧＡは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約２０％：約２０％：約６０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマーは、少なくとも３種のＰＬＧＡを、約５０％：約１０％：約４０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマー中の式Ｉの化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり、上記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約２０％：約２０％：約６０％の比で含む。いくつかの実施形態において、上記生分解性ポリマー中の式Ｉの化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり、上記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約５０％：約１０％：約４０％の比で含む。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、無水結晶形態（例えば、形態１、３、または４）または一水和物結晶形態（例えば、形態２）である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、無水結晶形態（例えば、形態４）である。

インプラントを作製する方法
本明細書で記載される生分解性眼用インプラントを作製する方法は、化合物を含む生分解性ポリマーを、ソルベントキャスティング（ｓｏｌｖｅｎｔ ｃａｓｔｉｎｇ）、射出成形、または押し出し成形に供する工程を包含し、ここで上記化合物は、式Ｉの化合物：
またはその薬学的に受容可能な塩である。

インプラント製作の前に、上記ポリマーマトリクスおよび治療剤のブレンドが溶解され得、上記インプラントの本体を通じて均質に分散される治療剤を生じるために、溶媒と混合され得る。調製されたブレンドは各々、種々の比の複数の、例えば、３種の異なるＰＬＧＡポリマーを含み得る。本発明の薬学的組成物を生成するために使用される上記ＰＬＧＡポリマーとしては、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標） ＲＧ５０２、ＲＧ５０３、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５３Ｓ、および６５／３５ ＰＬＡ／ＰＬＧ（これらは全て市販されている）が挙げられ得るが、これらに限定されない。

以下は、本発明の組成物を調製するために使用される例示的手順である： 例えば、上記ポリマーを、特定の比で、有機溶媒（例えば、塩化メチレン）中に溶解する。次いで、上記治療剤（例えば、エドネンタン）を、上記ポリマー溶液に添加し、溶解する。次いで、上記塩化メチレンを、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）ディッシュの中で室温においてエバポレートする。上記塩化メチレンをエバポレートした後、均質な物質の薄いフィルムが残る。一実施形態において、上記薄いフィルムは、２００μｍ～３００μｍの厚みの範囲に及ぶ。

次いで、その残っている均質なフィルムを、低温ミル（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃ ｍｉｌｌ）を使用して粉末へと粉砕する。そのフィルムの小部分を、２～３個の適切なサイズにされた粉砕ボールを入れたステンレス鋼低温ミル容器へと添加し、２～３分間、５Ｈｚにおいて、液体窒素を使用して予め冷却する。次いで、上記物質を、２０Ｈｚ～２５Ｈｚにおいて１分間粉砕し、５Ｈｚにおいて１分間休止する。この粉砕／休止サイクルを、２～５回反復する。その得られた物質は、均質な物質の粗い粉末から微細粉末である。

本発明のインプラントは、一実施形態において、上記の均質な物質を使用して調製され得る。一実施形態において、上記インプラントは、射出成形によって形成される。射出成形は、例えば、適切な射出成形機（例えば、改造されたＨａａｋｅ ＭｉｎｉＪｅｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））によって行われ得る。以下は、本発明のインプラントを調製するために使用される例示的手順である。

上記均質な粉末を装填し、適切なサイズ（例えば、３００μｍ×１２ｍｍ）のチャネルからなる型へと射出する。上記粉末を、上記型へと至るバレルに装填し、上記型を真空下に置く。上記型の温度を、１５℃～７５℃に保持する。上記粉末を装填したバレルの周りのシリンダーを、１４５℃～２２０℃で１０～１５分間保持して、上記粉末ブレンドを融解する。２２０バール～３３０バールの射出圧力を使用して、２～１０分間保持して射出を行う。射出後圧力を、５０バールにおいて２～１０分間保持する。次いで、上記型を１５～２３℃へと冷却し、その後、上記型を射出成形機から外す。次いで、成形されたファイバーを上記型から外し、次いで、目標重量および長さを有するインプラントへと切断する。いくつかの実施形態において、上記インプラントは、長さ４ｍｍであり、約１６５μｇ～約２２０μｇの活性成分（例えば、エドネンタン）を含む。

本発明のインプラントは、一実施形態において、上記の均質な物質を使用して調製され得る。一実施形態において、上記インプラントは、押し出し成形、例えば、ホットメルト押し出し成形によって形成される。ホットメルト押し出し成形は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｐｈａｒｍａ ｍｉｎｉ ＨＭＥ Ｍｉｃｒｏ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＦＰ－Ｐｈａｒｍａ－１１－Ｔｗｉｎ－２３０ｘ１００、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｐｈａｒｍａ １１ Ｔｗｉｎ－Ｓｃｒｅｗ Ｅｘｔｒｕｄｅｒ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＦＰ－Ｐｈａｒｍａ－１６－２３０ｘ１００、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｐｈａｒｍａ １６ Ｔｗｉｎ－Ｓｃｒｅｗ Ｅｘｔｒｕｄｅｒ、またはＢａｒｒｅｌｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｔｙｐｅ Ｅｘｔｒｕｄｅｒを使用して行われ得る。

眼疾患
本開示の方法は、眼の新生血管形成、血管漏出、血管新生加齢性黄斑変性、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、および未熟児網膜症（ＲＯＰ）（これらは、以下で記載される）からなる群より選択される眼疾患の防止、処置および改善において、上記のエドネンタンおよびＡ－１８２０８６の使用を含む。

本明細書で明らかに示されるように、上記方法の治療有効性は、新たな血管形成の低減の評価によって決定されるか、または眼の新生血管形成の速度の低減によって決定される。さらなる実施形態において、上記方法または処置の治療有効性は、組織灌流、網膜灌流、視力、視野、コントラスト感度、または色覚の改善によって示される。

新生血管形成および血管漏洩
眼の新生血管形成（血管新生ともいわれる）は、異常な血管が増殖し、網膜および眼の背部を裏打ちする組織および／または眼の他の構造（例えば、前眼房）全体に拡がったときに起こる。これらの異常な血管は脆く、かつしばしば漏出し、網膜に瘢痕を残し、網膜を引っ張って位置をずらすかまたは眼房水の排液の遮断を引き起し、眼内圧の上昇（すなわち、血管新生緑内障）を生じる。新生血管形成が役割を果たす眼の障害は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）であり、これは、高齢者における重篤な視覚喪失の主な原因である。ＡＭＤにおける視力喪失は、脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ）から生じる。新生血管形成は、脈絡膜血管から始まり、ブルッフ膜を通って、通常は、複数部位において、網膜下色素上皮空間および／または網膜へと増殖する。これらの新たな血管からの漏出および出血は、視力喪失を生じる。

眼の新生血管形成（血管新生ともいわれる）は、異常な血管が増殖し、網膜、眼の背部を裏打ちする組織および／または眼の他の構造（例えば、前眼房）全体に拡がったときに起こる。これらの異常な血管は脆く、かつしばしば漏出し、網膜に瘢痕を残し、網膜を引っ張って位置をずらすかまたは眼房水の排液の遮断を引き起し、眼内圧の上昇（すなわち、血管新生緑内障）を生じる。

眼の新生血管形成（例えば、脈絡膜新生血管形成）のタイプとしては、ヒストプラスマ症および病的近視、網膜色素線条症、前部虚血性視神経症、細菌性心内膜炎、ベスト病、バードショット網脈絡膜症（ｂｉｒｄｓｈｏｔ ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、脈絡膜血管腫、脈絡膜母斑、脈絡膜無灌流（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｏｎｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、脈絡膜骨腫、脈絡膜破裂、コロイデレミア、慢性網膜剥離（ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）、網膜のコロボーム、ドルーゼン、内因性カンジダ眼内炎、網膜色素上皮の乳頭外過誤腫（ｅｘｔｒａｐａｐｉｌｌａｒｙ ｈａｍａｒｔｏｍａｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）、黄色斑眼底、特発性黄斑円孔、悪性黒色腫、膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＩ型）、眼内金属異物、朝顔症候群（ｍｏｒｎｉｎｇ ｇｌｏｒｙ ｄｉｓｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、鋸状縁における新生血管形成、手術用顕微鏡による熱傷、視神経乳頭小窩、光凝固、点状脈絡膜内層症（punctate inner choroidopathy）、風疹、サルコイドーシス、匍行性脈絡膜炎または地図状脈絡膜炎、網膜下液排液、傾斜乳頭症候群（tilted disc syndrome）、トキソプラズマ網脈絡膜炎、結核、フォークト・小柳・原田症候群、糖尿病網膜症、非糖尿病網膜症、静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、未熟児網膜症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｉｎｆａｎｔｓ）、虹彩ルベオーシス（rubeosis iridis）、血管新生緑内障、傍中心窩毛細血管拡張症（perifoveal telangiectasis）、鎌状赤血球網膜症、イールズ病、網膜血管炎、フォンヒッペル・リンダウ病、放射線網膜症、網膜凍結障害（ｒｅｔｉｎａｌ ｃｒｙｏｉｎｊｕｒｙ）、網膜色素変性、網膜脈絡膜コロボーム、単純ヘルペスウイルス角膜炎に起因する角膜新生血管形成、角膜潰瘍、角膜形成術、翼状片、および外傷に起因する新生血管形成が挙げられるが、これらに限定されない。

実施形態において、眼の新生血管形成または血管漏洩の障害は、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、翼状片、血管化した緑内障濾過胞（ｖａｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ ｇｌａｕｃｏｍａ ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ ｂｌｅｂｓ）、結膜乳頭腫）；脈絡膜新生血管形成（例えば、血管新生加齢性黄斑変性（ＡＭＤ））、近視、過去のぶどう膜炎、外傷、または特発性；黄斑浮腫（例えば、術後黄斑浮腫、網膜および／または脈絡膜の炎症を含むぶどう膜炎に続発する黄斑浮腫、糖尿病に続発する黄斑浮腫、ならびに網膜血管閉塞性疾患（すなわち、網膜静脈分枝閉塞症および網膜中心静脈閉塞症）に続発する黄斑浮腫）；糖尿病に起因する網膜新生血管形成（例えば、網膜静脈閉塞症）、ぶどう膜炎、頚動脈疾患に由来する眼虚血症候群、眼動脈または網膜動脈閉塞、鎌状赤血球網膜症、他の虚血性または閉塞性血管新生網膜症、未熟児網膜症、あるいはイールズ病；ならびに遺伝的障害（例えば、フォンヒッペル・リンダウ症候群）など、任意の閉塞性または炎症性の網膜血管疾患に関する浮腫または新生血管形成であり得る。

いくつかの実施形態において、眼の新生血管形成は、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、鎌状赤血球網膜症、脈絡膜新生血管形成、放射線網膜症、血管新生緑内障、微小血管障害、網膜低酸素症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、アブレーション誘導性新生血管形成、加齢性黄斑変性、および血管漏出からなる群より選択される状態と関連する。

１つの実施形態において、上記血管新生加齢性黄斑変性は、ウェット型加齢性黄斑変性である。別の実施形態において、上記血管新生加齢性黄斑変性は、ドライ型加齢性黄斑変性であり、その患者は、ウェット型加齢性黄斑変性を発生させるリスクが増大しているとして特徴づけられる。

実施形態において、上記眼の新生血管形成は、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、鎌状赤血球網膜症、脈絡膜新生血管形成、放射線網膜症、血管新生緑内障、微小血管障害、網膜低酸素症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、アブレーション誘導性新生血管形成、加齢性黄斑変性、および血管漏出からなる群より選択される状態と関連する。

血管新生緑内障
本明細書で記載されるエドネンタンまたはＡ－１８２０８６を使用する緑内障（例えば、血管新生緑内障）の処置において、「治療上有効な量」とは、標準ケアによって達成され得るもの（眼内圧（ＩＯＰ）の降下）を超える、網膜血流（ＲＢＦ）の改善を評価することによって決定され得る。緑内障（例えば、血管新生緑内障）兆候に関して、健常ウサギ眼モデルにおける血流の改善は、ヒトにおける薬力学的応答（ＰＤ）の予測因子として使用され得る。ウサギは、ウサギおよびヒトの眼の解剖学的および機能的類似性に起因して、ヒトの眼疾患を目標とする化合物に関して眼のＰＫ／ＰＤ関係を評価するために一般に使用される。以前は、ＥＴ－１をウサギの眼に硝子体内投与することで、顕著な血管収縮および視神経損傷を誘導することが示された（Ｓａｓａｏｋａ Ｍ．ら、Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ ２００６； Ｓｕｇｉｙａｍａ Ｔ．ら、Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００９）。このモデルにおける有効性は、ある特定の濃度での硝子体内エドネンタン１（ＥＴ－１）投与によって誘導される灌流障害の逆転に対する基準にされる。例えば、上記有効性は、ヒトの緑内障患者の血漿および眼房水において観察されるレベルに等しい濃度で達成され得る（Ｌｉ Ｓ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１６）。

関連する動物の緑内障モデルの他の例は、ＩＯＰ上昇のＭｏｒｒｉｓｏｎのラットモデルおよびレーザー誘導性非ヒト霊長類（ＮＨＰ）緑内障モデルである。Ｍｏｒｒｉｓｏｎのラットモデルにおける緑内障は、強膜上静脈を介する高張性食塩水投与を経てＩＯＰの持続性の上昇によって誘導される。上記レーザー誘導性ＮＨＰ緑内障モデルでは、ＩＯＰの持続性の上昇の後に、視神経乳頭血流は低減することが示された（Ｗａｎｇ Ｌ．ら，
Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０１２）。さらに、視神経乳頭血流の低減は、視神経における長期の構造的変化と相関することが示されている（Ｃｕｌｌ Ｇ．ら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０１３）。

上記の緑内障モデルにおける有効性は、ＩＯＰの降下、ベースラインからの視神経乳頭もしくは網膜血流の改善、フラットマウント上での構造的神経変性変化（例えば、光干渉断層撮影法（ＯＣＴ）または網膜神経節細胞数によって測定される網膜神経線維層の厚さ）の進行の防止または緩慢化、ならびにエドネンタンまたはＡ－１８２０８６での処置後の網膜電図（ＥＲＧ）またはコントラスト感度のような機能的変化として定義される。

網膜血流に対するエドネンタンまたはＡ－１８２０８６の効果が、ポアズイユの法則における血管半径（ｒ）によって評価され得ると考えられる。エンドセリンアンタゴニストによる（ｒ）の増大は、ＩＯＰ降下を経て灌流圧の増大によって達成され得るものより顕著な血流の増大を誘導する：

血流＝（灌流圧×πｒ^４）／（８ηｌ）
ここで
ｌ： 血管の長さ
ｒ： 血管の半径
η： 血液の粘性
灌流圧： 平均動脈圧－ＩＯＰ

さらに、エドネンタンまたはＡ－１８２０８６は、網膜／視神経乳頭組織灌流における改善とは独立した機序を通じて、ＩＯＰを降下させ得るおよび／またはＲＧＣ死滅を防止し得る。よって、ある特定の特異的エンドセリンレセプターアンタゴニストを使用することによって、上記のパラメーターのうちの１つ（ｒ）またはより多くの（ＩＯＰ）が、ＲＢＦを改善するように変化させられ得、よって、緑内障を処置することにおける治療有効性を達成する。

いくつかの実施形態において、上記緑内障患者は、彼らが診断され次第、処置が開始される。いくつかの実施形態において、エドネンタンまたはＡ－１８２０８６は、３～１２ヶ月ごと（例えば、３～６ヶ月ごとまたは４～６ヶ月ごと）の頻度で硝子体内、局所、脈絡膜上、またはインプラント送達プラットフォーム（例えば、生分解性眼インプラント）を使用して眼の後ろ側に局所投与される。

網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）
網膜の血管障害である網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）は現在、黄斑浮腫を引きおこす増殖因子を阻害するための抗ＶＥＧＦ薬物および浮腫をもたらす炎症性の構成要素と戦うためのコルチコステロイドの硝子体内注射で処置される。組織灌流を改善し、全身の免疫抑制の不要な影響および／またはステロイドの局所的有害効果を回避しながら炎症を低減することによって、ＲＶＯを処置するためにエドネンタンおよびＡ－１８２０８６治療を使用することは、非常に望ましい。

ＲＶＯは現在、硝子体内ステロイドおよび抗ＶＥＧＦ剤で処置されている。既存の血管の灌流を改善することは、黄斑浮腫の程度ならびにＶＥＧＦアップレギュレーションおよびＲＶＯとして症状発現する下流の不適応の変化を低減する。有効性を試験するために、虚血性網膜症の前臨床マウスモデルが使用され得る。上記マウスにおける酸素誘導性網膜症は、多くの虚血性網膜症（ＲＶＯが挙げられる）における網膜新生血管形成に関する病因および治療介入を試験するために適切な、再現性がありかつ定量可能な増殖性網膜新生血管形成モデルである。上記モデルは、以前に記載されるように、１週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを７５％酸素に５日間、次いで、室内気へと曝すことによって誘導される（Ｓｍｉｔｈ ＬＥＨら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９９４）。虚血性網膜症のこの前臨床モデルにおける有効性は、網膜低酸素症および新生血管形成を試験することによって評価され得る。本明細書で記載される「治療上有効な量の」エドネンタンまたはＡ－１８２０８６は、組織灌流を改善し、局所的ステロイドの不必要な効果を回避しながら、ＥＴ－１によって媒介される炎症を低減することによる、現在の標準ケアに対する追加であり得る。ＲＶＯの処置のいくつかの実施形態において、エドネンタンまたはＡ－１８２０８６は、硝子体内、局所、脈絡膜上、またはインプラント送達プラットフォーム（例えば、生分解性眼インプラント）を使用して眼の後ろ側に局所投与される。投与頻度は、患者の疾患経過および治療への応答に基づいて変動する。

未熟児網膜症（ＲＯＰ）
未熟児網膜症（ＲＯＰ）は、早産児に影響を及ぼす網膜血管増殖性疾患である。ＲＯＰは、全世界で失明および視覚障害の主要な防止可能な原因であり続けている。周産期ケアの改善、中等度早産児（ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ ｐｒｅｔｅｒｍ ｉｎｆａｎｔ）の生存の改善、および酸素送達およびモニタリングに関する資源の制限に伴って、発展途上国では、より成熟した早産児が、重篤なＲＯＰを発生している。

ＲＯＰの病態生理は、２つの段階によって特徴づけられる。第Ｉ段階のＲＯＰは、ＶＥＧＦおよびインスリン様増殖因子－１（ＩＧＦ－１）の顕著な減少に続発する出生直後に始まる血管閉塞（ｖａｓｏ－ｏｂｌｉｔｅｒａｔｉｏｎ）に起因する。第ＩＩ段階は、およそ３３週間の月経後年齢（ｐｏｓｔｍｅｎｓｔｒｕａｌ ａｇｅ）（ＰＭＡ）に始まる。この段階の間に、ＶＥＧＦレベルは、特に、網膜代謝の増大に伴う網膜低酸素症および酸素の要求が存在する場合に増大し、異常な血管増殖をもたらす。進行したステージのＲＯＰに関しては、無血管網膜のレーザーアブレーション、ＲＯＰ早期処置（ＥＴＲＯＰ）プロトコール、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）の硝子体内注射および硝子体切除術は、中心視力を保護し、網膜剥離を防止するために使用される。長期の合併症（例えば、屈折異常（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｅｒｒｏｒ）、ＲＯＰの再発および網膜剥離のリスク）は、思春期およびその後も眼科医による継続した追跡を必要とする。

ＲＯＰは、早産に続発する網膜血管の発達不全に起因する重篤な虚血によって誘導される。従って、本発明の一局面として、本発明者らは、エドネンタンまたはＡ－１８２０８６での既存の血管の灌流の改善が、虚血の程度およびＶＥＧＦアップレギュレーション、およびＲＯＰとして症状発現する下流の不適応の変化を低減すると考える。有効性を試験するために、ＲＯＰの前臨床マウスモデルが使用され得る。上記マウスにおける酸素誘導性網膜症は、ＲＯＰにおける網膜新生血管形成に関する病因および治療介入を試験するために適切な、再現性がありかつ定量可能な増殖性網膜新生血管形成モデルである。上記モデルは、以前に記載されるように、１週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを７５％酸素に５日間、次いで、室内気へと曝すことによって誘導される（Ｓｍｉｔｈ ＬＥＨら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９９４）。ＲＯＰのこの前臨床モデルにおける有効性は、網膜低酸素症および新生血管形成を試験することによって評価され得る。エドネンタンまたはＡ－１８２０８６の「治療上有効な量」は、本明細書で記載されるように、組織灌流を改善し、ＶＥＧＦによって誘導される病的な新生血管形成を低減することによる、現在の標準ケアに対する追加である。いくつかの実施形態において、上記薬物治療は、患者の疾患経過および治療への応答に基づいて、必要な場合に４～６週間ごとの頻度で、硝子体内、局所、脈絡膜上、またはインプラント送達プラットフォーム（例えば、生分解性眼インプラント）を使用して眼の後ろ側に局所投与される。例えば、上記薬物治療は、患者の疾患経過および治療への応答に基づいて、必要な場合に５週間ごとの頻度で、硝子体内注射を使用して眼の後ろ側に局所投与される。

薬学的組成物
本明細書で記載されるいくつかの実施形態は、治療上有効な量の、エドネンタンおよびＡ－１８２０８６（本明細書で記載される）のうちの一方、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤またはこれらの組み合わせを含み得る薬学的組成物に関する。このようなアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩は、結晶形態または非晶質形態にあり得る。これらの各々は、薬理学的に受容可能な使用のためのものであり得る。

用語「薬学的組成物」とは、本明細書で開示される一方または両方の化合物と、他の化学的構成要素（例えば、希釈剤またはキャリア）との混合物に言及する。上記薬学的組成物は、生物への上記化合物の投与を容易にする。薬学的組成物は一般に、特定の意図した投与経路に合わせて作られる。

いくつかの薬学的組成物は、薬学的に受容可能な塩を調製することを要する。薬学的に受容可能な塩としては、本発明の化合物に存在する酸性のまたは塩基性の基の塩が挙げられる。薬学的に受容可能な酸付加塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））。本発明のある特定の化合物は、種々のアミノ酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。適切な塩基塩としては、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、およびジエタノールアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能な塩に対する総説に関しては、Ｂｅｒｇｅら、６６ Ｊ． ＰＨＡＲＭ． ＳＣＩ、１－１９ （１９７７）を参照のこと。

用語「薬学的に受容可能な」は、その意図した使用にとって安全かつ有効であるキャリア、希釈剤、賦形剤、塩または組成物を定義し、所望の生物学的および薬理学的活性を有する。

本明細書で使用される場合、「キャリア（ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、細胞または組織への化合物の組み込みを促進する化合物をいう。例えば、限定なしに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験体の細胞または組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する一般に利用されるキャリアである。

本明細書で使用される場合、「希釈剤」とは、薬理学的活性を欠くが、薬学的に必要であるかまたは所望され得る、薬学的組成物中の成分をいう。例えば、希釈剤は、製造および／または投与のためには質量が小さすぎる強力な薬物のかさを増大させるために使用され得る。それはまた、注射、摂取または吸入によって投与されるべき薬物の溶解のための液体でもあり得る。当該分野の希釈剤の一般的形態は、緩衝化水性溶液（例えば、ヒト血液の組成を模倣するリン酸緩衝化食塩水が挙げられるが、これらに限定されない）である。

本明細書で使用される場合、「賦形剤」とは、限定なしに、かさ、粘稠性、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために薬学的組成物に添加される不活性物質をいう。「希釈剤」は、賦形剤の１タイプである。

本明細書で記載される薬学的組成物は、それ自体が、またはそれらが他の活性成分（併用療法にあるように）と、またはキャリア、希釈剤、賦形剤もしくはこれらの組み合わせと混合される薬学的組成物において、ヒト患者に投与され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書で記載される化合物の製剤化および投与のための技術は、当業者に公知である。

本明細書で開示される薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、被包化または捕捉プロセスによって、それ自体公知の様式で製造され得る。例えば、Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ、ｉｎ： Ｆｏｏｄ Ｐｏｗｄｅｒｓ、２００５、１９９－２９９を参照のこと。さらに、活性成分は、その意図した目的を達成するために有効な量で含まれる。本明細書で開示される薬学的組み合わせにおいて使用される化合物は、薬学的に受容可能な塩として提供され得る。

本発明の化合物または薬学的組成物を、局所的眼用製剤として、または眼の組織へと直接、上記化合物もしくは薬学的組成物の注射を介して、しばしば、デポーまたは徐放性製剤においていずれかで、局所的な様式で投与することは、好ましい。局所投与の様式は、製剤の硝子体内、脈絡膜上、眼球周囲、もしくは結膜下注射、またはインプラント技術もしくは局所適用の使用であり得る。例えば、上記化合物は、所望の薬理学的効果を持続させる化合物をゆっくりと放出するリポソーム調製物において投与される。あるいは、ポリビニルアルコールナノ粒子は、局所もしくは眼内適用のための徐放性製剤もしくは長期放出製剤を提供するために、周知の方法によって調製され得る。

さらに、上記化合物は、標的化薬物送達システムにおいて投与され得る。標的化薬物送達システムの例としては、ＰＬＧＡポリマー中に均質に分散したエドネンタンからなる生分解性眼用インプラントが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記生分解性眼用インプラントは、徐放性生分解性眼用インプラントである。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、本明細書で記載される１種もしくはこれより多くのエンドセリンレセプターアンタゴニスト、またはその薬学的に受容可能な塩の治療上有効な量を含む眼用調製物である。本明細書で使用される場合、「眼用調製物（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」とは、眼の外側表面（局所）に滴下される、内側に（眼内）もしくは眼に隣接して（眼球周囲）投与される、または眼用デバイスとともに使用されるように設計された特化された投与形態をいう。いくつかの実施形態において、上記眼用調製物は、液剤、懸濁物、または軟膏剤の形態にある。他の実施形態において、上記眼用調製物は、局所、または好ましくは、硝子体内注射、もしくはインプラントのための、ゲル、ゲル形成溶液、眼用挿入物、マイクロ／ナノ粒子調製物の形態にある。

いくつかの実施形態において、上記眼用調製物は、保存剤を含む。適切な保存剤の例としては、カチオン性湿潤剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、有機性水銀（例えば、フェニル水銀硝酸塩、フェニル水銀酢酸塩）、有機酸もしくはそれらのエステル（例えば、ソルビン酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステル（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル）、およびアルコール代替物（例えば、クロロブタノール、フェニルエタノール）が挙げられるが、これらに限定されない。保存剤は、約０．００２％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ（例えば、０．０１～０．２５％ｗ／ｖ）の範囲の量で上記眼用調製物に存在し得る。上記眼用調製物は、保存助剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ ａｉｄ）をさらに含み得る。適切な保存助剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、上記眼用調製物は、粘性または潤滑を付与する、活性成分を分解に対して安定化させる、活性成分もしくは不活性成分の溶解度を増大させる、張度を調節する、または溶媒として作用するために、１もしくはこれより多くのさらなる賦形剤または作用物質を含む。賦形剤または粘性もしくは潤滑を付与するための作用物質の例としては、ヒプロメロース、カルボマー９７４Ｐ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９４０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポロキサマー、キシログルカン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゲランガム、酢酸フタル酸セルロース、およびキサンタンガムが挙げられる。賦形剤、または安定化剤としての作用物質の例としては、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、および硫酸ナトリウム／硫酸（これらは、抗酸化剤として作用し得る）が挙げられる。賦形剤、または可溶化剤としての作用物質の例としては、ポビドン（ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ）、クレアチニン、ヒマシ油、およびシクロデキストリン（例えば、γ－シクロデキストリン）が挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤、または張度を調節するための作用物質の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム二水和物（ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、塩化マグネシウム六水和物、糖（例えば、スクロース、マルトース、デキストロースなど）、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、アスコルビン酸、およびアセチルシステインが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、上記眼用調製物は、ｐＨを調節するための１またはこれより多くの緩衝物質を含む。ｐＨを調節するための緩衝物質の例としては、クエン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、ホウ酸、七水和物（ｈｅｐａｔａｈｙｄｒａｔｅ）、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、ヒスチジン、およびリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。得られる組成物は、５．０～８．５（例えば、５．０～６．０、５．２～５．８、６．０～８．０、６．６～７．８、６．２～８．２、および６．２～７．５）のｐＨ値を有し得る。

いくつかの実施形態において、上記眼用調製物は、１種またはこれより多くの界面活性剤を含む。界面活性剤の例としては、オレイン酸のソルビタンエーテルエステル（例えば、ポリソルベートまたはＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０および８０）およびチロキサポールが挙げられる。

ヒトの眼に１度に注射され得る容積は、硝子体内経路を経ておよそ５０～９０μＬ、網膜下経路を経て４５０μＬまで、脈絡膜上経路を介して２００μＬまで、および局所経路（例えば、点眼剤としての局所投与）を介して約４０～５０μＬである。これらの経路において使用される針は、代表的には、２７～３０Ｇのサイズである。その用量は、この容積、効力、目標有効性および各適応症に関する薬物動態プロフィールと適合するように製剤化され得る濃度に依存する。一般に、眼への注射は、片眼あたり１ヶ月に１回より多い頻度では投与されない。局所投与（例えば、点眼剤）に関しては、大部分の場合に、眼への投与頻度は、１日に１回より多くも２回より多くも超えない。

いくつかの実施形態において、上記硝子体内製剤は、約１μｇ～約１ｍｇ（例えば、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２５μｇ、約５０μｇ、約７５μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇ、約１５０μｇ、約１７５μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約５００μｇ、約７００μｇ、および約１ｍｇ）の範囲において上記化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、例えば、式Ｉの化合物）の用量を含む。第１の例示的製剤は、約１μｇ～約１ｍｇの上記の化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、例えば、式Ｉの化合物）、約１０ｍＭ ヒスチジンＨＣｌ、約１０％ α，α－トレハロース二水和物、および約０．０１％ ポリソルベート２０を含む。第２の例示的製剤は、約１μｇ～約１ｍｇの化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、例えば、式Ｉの化合物）、約１０ｍＭ リン酸ナトリウム、約４０ｍＭ 塩化ナトリウム、約０．０３％ ポリソルベート２０、および約５％ スクロースを含む。

いくつかの実施形態において、上記硝子体内製剤は、約１μｇ～約５００μｇ（例えば、約１０μｇ～約５００μｇ、約２０μｇ～約５００μｇ、約３０μｇ～約５００μｇ、約４０μｇ～約５００μｇ、約５０μｇ～約５００μｇ、約６０μｇ～約５００μｇ、約７０μｇ～約５００μｇ、約８０μｇ～約５００μｇ、約９０μｇ～約５００μｇ、約１００μｇ～約５００μｇ、約１００μｇ～約５００μｇ、約１２５μｇ～約５００μｇ、約１５０μｇ～約５００μｇ、約１７５μｇ～約５００μｇ、約２００μｇ～約５００μｇ、約２２５μｇ～約５００μｇ、約２５０μｇ～約５００μｇ、約２７５μｇ～約５００μｇ、約３００μｇ～約５００μｇ、約３２５μｇ～約５００μｇ、約３５０μｇ～約５００μｇ、約３７５μｇ～約５００μｇ、約４００μｇ～約５００μｇ、約４２５μｇ～約５００μｇ、約４５０μｇ～約５００μｇ、および約４７５μｇ～約５００μｇ）の範囲において上記化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、例えば、式Ｉの化合物）の用量を含む。

いくつかの実施形態において、上記硝子体内製剤は、約１０μｇ～約５００μｇの範囲において上記化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、例えば、式Ｉの化合物）に用量を含む。いくつかの実施形態において、上記硝子体内製剤は、約１０μｇ～約３００μｇの範囲において上記化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、例えば、式Ｉの化合物）の用量を含む。いくつかの実施形態において、上記硝子体内製剤は、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約２６０μｇ、約２７０μｇ、約２８０μｇ、約２９０μｇ、約３００μｇ、約３１０μｇ、約３２０μｇ、約３３０μｇ、約３４０μｇ、約３５０μｇ、約３６０μｇ、約３７０μｇ、約３８０μｇ、約３９０μｇ、約４００μｇ、約４１０μｇ、約４２０μｇ、約４３０μｇ、約４４０μｇ、約４５０μｇ、約４６０μｇ、約４７０μｇ、約４８０μｇ、約４９０μｇ、および約５００μｇにおいて上記化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、例えば、式Ｉの化合物）の用量を含む。第１の例示的製剤は、約１０μｇ～約５００μｇ（例えば、３００μｇ）の上記の化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト）、約１０ｍＭ ヒスチジンＨＣｌ、約１０％ α，α－トレハロース二水和物、および約０．０１％ ポリソルベート２０を含む。第２の例示的製剤は、約１０μｇ～約５００μｇ（例えば、３００μｇ）の化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト）、約１０ｍＭ リン酸ナトリウム、約４０ｍＭ 塩化ナトリウム、約０．０３％ ポリソルベート２０、および約５％ スクロースを含む。

いくつかの実施形態において、上記硝子体内製剤は、約１５０μｇ～約３００μｇの範囲において上記化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、例えば、式Ｉの化合物）の用量を含む。いくつかの実施形態において、上記硝子体内製剤は、約１６５μｇ～約２２０μｇ（例えば、約１６５μｇ、約１７０μｇ、約１７５μｇ、約１８０μｇ、約１８５μｇ、約１９０μｇ、約１９５μｇ、約２００μｇ、約２０５μｇ、約２１０μｇ、約２１５μｇ、および約２２０μｇ）の範囲において上記化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、例えば、式Ｉの化合物）の用量を含む。

いくつかの実施形態において、上記硝子体内製剤は、約３００μｇ～約６００μｇの範囲において上記化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、例えば、式Ｉの化合物）の用量を含む。いくつかの実施形態において、上記硝子体内製剤は、約３３０μｇ～約５００μｇ（例えば、約３３０μｇ、約３３５μｇ、約３４０μｇ、約３４５μｇ、約３５０μｇ、約３５５μｇ、約３６０μｇ、約３６５μｇ、約３７０μｇ、約３７５μｇ、約３８０μｇ、約３８５μｇ、約３９０μｇ、約３９５μｇ、約４００μｇ、約４０５μｇ、約４１０μｇ、約４１５μｇ、約４２０μｇ、約４２５μｇ、約４３０μｇ、約４３５μｇ、約４４０μｇ、約４４５μｇ、約４５０μｇ、約４５５μｇ、約４６０μｇ、約４６５μｇ、約４７０μｇ、約４７５μｇ、約４８０μｇ、約４８５μｇ、約４９０μｇ、約４９５μｇ、および約５００μｇ）の範囲において上記化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、例えば、式Ｉの化合物）の用量を含む。

さらなる実施形態において、上記硝子体内製剤は、約５００μｇ～約４ｍｇ（例えば、約５００μｇ、約７２５μｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、および約３．５ｍｇ）の範囲において上記化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト）の用量を含む。第１の例示的製剤は、約５００μｇ～約１ｍｇの上記の化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト）、約０．０１４％ 一塩基性リン酸カリウム、０．０８％ 二塩基性リン酸ナトリウム、０．７％ 塩化ナトリウム、０．０２％ ポリソルベート、および０．５％ カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。第２の例示的製剤は、約５００μｇ～約１ｍｇの上記の化合物（例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト）、約０．０４％ 一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、約０．３％ 二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、０．６３％ 塩化ナトリウム、および約１％～約２．３％ ヒアルロン酸ナトリウムを含む。

さらなる精緻化なしに、当業者は、上記の説明に基づいて、その完全な範囲にまで本発明を利用し得ると考えられる。従って、以下の具体例、すなわち、実施例１～１５は、例証に過ぎず、如何様にしても本開示の残りの限定ではないと解釈されるべきである。

実施例１： 化合物の物理化学的および生化学的特徴付け
以下の表１に提供されるのは、上記のエドネンタンおよびＡ－１８２０８６に関する物理化学的および生化学的データである。表１に示されるように、ｐＨ２では、Ａ－１８２０８６は、エドネンタンのものより優れた溶解度を有する。他方で、ｐＨ７では、エドネンタンは、Ａ－１８２０８６のものより優れた溶解度を有する。
表１． 化合物の物理化学的および生化学的特徴付け
^ａ データは、非晶質形態のものである。
^ｂ 表面電荷分布（主にＯおよびＮ）を考慮して適切に計算した。およそ９０またはこれ未満のＰＳＡを有する化合物は、血液脳関門を横断すると推測される。

上記の表において、物理化学的データ（例えば、溶解度）を、当該分野で公知の標準的プロトコールに従って得た（例えば、Ｒｅｉｓら、Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、２０１０、１０（１１）：１０７１－６； Ａｖｄｅｅｆら、Ｅｘｐｅｒｔ
Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ ～ｘｉｃｏｌ．、２００５、１（２）：３２５－４２； Ｂｈａｒａｔｅら、Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎ．、２０１６、１９（６）：４６１－９；およびＪａｉｎら、Ｊ
Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｍｅｄ Ａｎａｌ．、２０１３、８６：１１－３５を参照のこと）；生化学的データ（すなわち、ＥＴ_Ａ／ＥＴ_Ｂの効力）を、当該分野で公知のプロトコールに従って得た（例えば、Ｋｉｒｋｂｙら、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００８、１５３（６）：１１０５－１９；およびＭａｇｕｉｒｅら、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１４、１７１（２４）：５５５５－７２を参照のこと）。

実施例２： ウサギにおける硝子体内使用のためのエドネンタンの製剤化
適切な量のエドネンタンを、ニートのＰＥＧ４００中に溶解し、続いて、１５％ＣＤ（ＨＰ－β－シクロデキストリン）溶液を添加する。ＰＥＧ４００の最終濃度は、２０％であると測定される。目標濃度は、エドネンタンの量に基づいて、５ｍｇ／ｍｌおよび０．５ｍｇ／ｍｌである。その得られた溶液を、０．２５ミクロンフィルターを使用して濾過する。

実施例３： ウサギモデルにおけるエドネンタンおよびＥＴ－１の効果
成体雄性Ｄｕｔｃｈ－ｂｅｌｔｅｄウサギに、０．５μｇのＥＴ－１の２０μｌ 硝子体内注射（ＩＶＴ）を与え、続いて、１０～１００μｇ エドネンタンの２０μｌ 硝子体内注射を、ＥＴ－１投与の３０分後に与えた。ＩＯＰ、光干渉断層撮影－血管造影検査（ＯＣＴ－Ａ）、およびフルオレセイン血管造影図（ＦＡ）を、ＥＴ－１およびエドネンタン投与後の所定の時点（３０分、４５分、６０分、および７５分）で行って、ＥＴ－１±エドネンタンによって誘導された網膜血流変化を評価した。図１に示されるように、ＥＴ－１投与は、４５分以内に網膜血管床において明らかな血管収縮を効果的に誘導した。図２は、ＥＴ－１の効果が、次いで、９０分以内（エドネンタン投与の６０分後）の１０μｇのエドネンタン投与で逆転されたことを示す。

実施例４： エドネンタンを含む長期放出製剤の調製
濃縮エドネンタン分散物を、エドネンタンと、水、ビタミンＥ－ＴＰＧＳおよびγ－シクロデキストリンとを合わせることによって作製する。これらの成分を混合して、エドネンタンを分散させ、次いで、オートクレーブにかける。ヒアルロン酸ナトリウムを、無菌粉末として購入し得るか、または希薄溶液を濾過によって滅菌し、続いて、凍結乾燥して、無菌粉末を獲得し得る。その無菌ヒアルロン酸ナトリウムを水に溶解して、水性濃縮物にする。その濃縮したエドネンタン分散物を混合し、スラリーとしてヒアルロン酸ナトリウム濃縮物に添加する。水を、十分量で（十分な程度に、この場合、均質な混合物、分散物、ゲルまたは懸濁物を調製するために必要とされる十分な程度に）添加し、その混合物を、均質になるまで混合する。これらの組成物の例を、以下の表２に提供する：
表２． エドネンタンを含む長期放出製剤の組成物

これらの例示的組成物は、ヒトの眼への硝子体内注射の際に、ゼラチン状のプラグまたは薬物デポーを形成するように、十分な濃度の高分子量（すなわち、ポリマー）ヒアルロン酸ナトリウムを含む。好ましくは、使用されるヒアルロン酸塩の平均分子量は、２００万未満であり、より好ましくは、使用されるヒアルロン酸塩の平均分子量は、約１３０万～１６０万の間である。上記エドネンタン粒子は、実際には、ヒアルロン酸塩のこの粘性プラグ内に捕捉または保持され、その結果、望ましくないプルミング（ｐｌｕｍｉｎｇ）は、上記製剤の硝子体内注射の際に起こらない。従って、薬物粒子が都合悪くも網膜組織上に直接沈殿するというリスクは、例えば、水のような粘性を有する組成物（例えば、Ｋｅｎａｌｏｇ（登録商標）４０）を使用することと比較すると、実質的に低減される。ヒアルロン酸ナトリウム溶液は、劇的なずり減粘を受けることから、これらの製剤は、２５ゲージ、２７ゲージまたはさらには３０ゲージ針を介して容易に注射される。

実施例５： 局所エドネンタン製剤の調製
局所エドネンタン製剤を、公知の方法（例えば、ＷＯ ２０１６１５６６３９ Ａ１）に従って調製し得る。より具体的には、２０ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^{（登録商標）} ＲＨ４０を、磁性式撹拌によって７５ｍＬの脱イオン水に溶解し、これを、完全に溶解するまで撹拌させておく。次いで、１．５ｇのトロメタモールを、その得られる溶液に添加し、１５分間撹拌し、完全な溶解を達成する。０．５ｇのエドネンタンを添加し、１５分間撹拌させ、完全な溶解を確実にする。次いで、２ｇのグリシンおよび１ｇのホウ酸を添加し、完全に溶解されるまで撹拌させる。その得られた溶液を、１００ｍＬ 脱イオン水に十分量で添加する。その最終溶液を濾紙で濾過すると、ｐＨ８．０６を有する無色透明溶液が得られる。容積５ｍＬを有する点眼用滴瓶の点眼剤中に上記溶液を充填する。

実施例６： エドネンタンを含む局所眼用液剤ナノ粒子
ナノ粒子を、溶媒エバポレーション技術によって調製した。６０ｍＬの酢酸エチル中１２０ｍｇの５０：５０ ＰＬＧＡの溶液を、調製した。この溶液に、５０ｍｌの水と１２ｍｇのエドネンタンおよび０．５ｍｇのポリビニルアルコールの水性溶液を、激しく撹拌しながら組み込んだ。その得られた混合物を、連続撹拌下および２時間の真空下で放置した。次いで、その得られた調製物を超遠心分離し、水で３回洗浄して、その媒体からナノ粒子を取り出した。そのようにして得たナノ粒子を、真空オーブン中で乾燥させ、評価後に、５ｍｇ／１ｍＬのエドネンタンの濃度に対して十分な等張性の水性溶液中に分散させた。

実施例７： 緑内障前臨床試験
健常ウサギモデルは、エドネンタンおよび／もしくはＡ－１８２０８６またはこれらの薬学的に受容可能な塩の薬力学的効果を（インビボで）評価するために使用される。これらの試験を、選択したエンドセリンアンタゴニストの種々の用量で行う。さらなる動物試験を、エンドセリンアンタゴニストと現在の標準ケアとを組み合わせることによって行う。緑内障のＭｏｒｒｉｓｏｎのラットモデル、急性に上昇したＩＯＰ上昇のラットモデルおよび非ヒト霊長類のレーザー誘導性緑内障モデルを使用して、標準ケアありおよびなしの選択したエンドセリンアンタゴニストの種々の用量に伴う視神経乳頭血流および網膜神経節細胞喪失の割合を評価する。

健常ウサギモデルの血流の改善は、局所投与したＥＴ－１による灌流障害の誘導後に、種々の用量で、示されたエンドセリンレセプターアンタゴニストに関して測定される。非ヒト霊長類緑内障モデルにおける視神経乳頭血流および網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）厚の変化は、種々の用量で、示されたエンドセリンレセプターアンタゴニストに関して測定される。その結果は、ＲＧＣ生存、網膜および視神経乳頭血流の改善、ならびに選択したエンドセリンレセプターアンタゴニストの使用に起因するＲＮＦＬ菲薄化の緩徐化を示す。ヒトに関する投与レジメンは、健常ウサギおよび非ヒト霊長類の緑内障モデルの結果から推測される。

ウサギにおける網膜血流変化を評価するための薬力学的試験
ウサギにおいて硝子体内投与したエンドセリン－１（ＥＴ－１）、続いて、アンタゴニストであるエドネンタンの投与後の網膜血流の効果を評価するために、ウサギ（Ｏｒｙｃｔｏｌａｇｕｓ ｃｕｎｉｃｕｌｕｓ）の左眼に、ＥＴ－１の２０μＬ 硝子体内注射を、続いて、２種（または３種）の異なる用量（例えば、０．１μｇ、０．５μｇ、２．５μｇ）のエドネンタンの２０μＬ 硝子体内注射を与えた。パルスオキシメーター、眼圧測定、光干渉断層撮影－血管造影検査（ＯＣＴＡ）、フルオレセイン血管造影検査（ＦＡ）および網膜漏出スコア付けを、評価のために行った。ウサギにおける用量応答を、図８Ａおよび図８Ｂに示す。

ウサギにおいて硝子体内送達したエドネンタンの薬物動態および耐容性分析
ウサギにおける硝子体内投与後のエドネンタンの薬物動態および安全性特性を決定するために、ウサギ（Ｏｒｙｃｔｏｌａｇｕｓ ｃｕｎｉｃｕｌｕｓ）に、両側の硝子体内注射（２０μＬ 注射容積／眼）を与えた。その注射後に、動物をケタミン／キシラジンカクテルで鎮静化し、次いで、その動物を、ペントバルビタールナトリウム（Ｅｕｔｈａｓｏｌ）の過剰投与で安楽死させた。薬物動態分析のために指定された動物を、種々の時点（例えば、１２時間、１６時間、２４時間、３６時間および４８時間）で安楽死させた。少なくとも１．０ｍＬの全血を、耳介縁部（ｍａｒｇｉｎａｌ ｅａｒ）の静脈または心臓穿刺（終末採血のみ）から、血漿収集のためにＫ_２ＥＤＴＡチューブへと採血し、分析のために処理した。

安楽死直後に、眼を摘出した。両眼の眼房水を、シリンジを介して取り出し、分析用に急速凍結した。眼を凍結したときに解剖して、種々の眼の組織を単離し、隣接組織への薬物拡散を最小限にした。左眼および右眼の組織を、分析のために別個のバイアルの中に集めた。集めた組織のリストは、血漿および眼房水、虹彩／毛様体（ＩＣＢ）、網膜、硝子体液およびＲＰＥ／脈絡膜を含む。ウサギにおいて硝子体内送達したエドネンタンの薬物動態特性を、図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃおよび図９Ｄに示す。

ウサギにおいて局所投与したエドネンタンの薬物動態分析
ウサギにおける局所投与後のエドネンタンの薬物動態特性を決定するために、ウサギ（Ｄｕｔｃｈ－ｂｅｌｔｅｄウサギ）の両眼に、点眼剤（１００μｇのエドネンタン、３５μＬ用量容積／眼）を与えた。その投与後に、動物（Ｎ＝２）を、種々の時点（例えば、１０分（投与直後（ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙ ａｆｔｅｒ ｐｏｔ－ｄｏｓｅ））、２時間および７時間）で安楽死させ、分析のために組織を集めた。集めた組織のリストは、血漿、網膜、硝子体液および眼球結膜を含む。ウサギにおいて局所送達したエドネンタンの薬物動態特性を図１０に示す。これは、エドネンタンが、１回の局所適用後の全ての時点で試験した全ての組織において検出されたことを示す。

緑内障のＭｏｒｒｉｓｏｎのラットモデルにおける有効性試験
成体雄性および雌性の繁殖を終えたＢｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラット（およそ８～１１ヶ月の年齢群）を、Ｅｎｖｉｇｏ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得た。ベースラインＩＯＰ測定およびパターン網膜電図（ＰＥＲＧ）振幅を、ＩＯＰの上昇のための手術前に集めた（ＩＯＰおよびＰＥＲＧ振幅が、予測される値の範囲にあったことを担保するため）。ＩＯＰをラットの片眼（左眼）で上昇させた一方で、その対応する右眼を、対側のコントロールとして供した。ラットにおいてＩＯＰを上昇させるＭｏｒｒｉｓｏｎ法を、５０μＬの高張性食塩水を強膜上静脈を経て注射することによって行って、線維柱網を硬化させた。ＩＯＰを、実験の継続期間全体の間に１週間に２回測定した。手術の７～１０日後に、ＩＯＰ上昇が、ラットの手術した眼において観察された。２連続日にわたってＩＯＰの上昇を検出した後、点眼剤の局所投与（ＩＯＰが上昇した眼において２０μＬ（１００μｇ）／用量の試験化合物）を開始し、１週間に５日間、合計４週間にわたって行った。処置の４週間目に、ＰＥＲＧ分析を行い、ラットを、ペントバルビタール（Ｆａｔａｌ－Ｐｌｕｓ）の過剰投与によって屠殺した。眼房水をラットの眼から集め、凍結し、分析のために送付した。網膜のフラットマウントを準備し、ＲＧＣマーカー、Ｂｒｎ３ａ抗体で免疫染色し、生存しているＲＧＣを、２つの偏心（ｅｃｃｅｎｔｒｉｃｉｔｙ）（中心および周辺部）で計数した。

この試験のために、Ｍｏｒｒｉｓｏｎのモデルを使用して、Ｍｏｒｒｉｓｏｎら（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＪＣ、Ｍｏｏｒｅ ＣＧ、Ｄｅｐｐｍｅｉｅｒ ＬＭ、Ｇｏｌｄ ＢＧ、Ｍｅｓｈｕｌ ＣＫ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＥＣ． Ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｄａｍａｇｅ． Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ． １９９７；６４（１）：８５－９６）によって以前に記載されたように、成体の繁殖を終えた雄性Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラットにおいて眼内圧亢進（ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）を誘導した。

免疫染色した網膜フラットマウントを得て、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）数を測定した。免疫染色した網膜フラットマウントを得るために、その動物を、処置後に安楽死させ、次いで、それらの眼を摘出した。その眼杯を、４℃において４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中で一晩固定し、網膜フラットマウントを、画像を集めるために準備した。網膜神経節細胞（ＲＧＣ）計数を、免疫染色した網膜フラットマウントの画像を使用して行った。その画像を、ＩｍａｇｅＪ（生物学研究のために設計されたフォトエディター（Ｒａｓｂａｎｄ、１９９７－２０１８））にアップロードし、その標識した網膜神経節細胞を、２つの偏心（中心および周辺部）において手動で計数した。図５Ａは、ビヒクルとエドネンタンとの間の周辺部網膜におけるＲＧＣ数の比較を示し、図６Ａは、ビヒクルとＡ－１８２０８６との間の比較を示す。

パターンＥＲＧ（ＰＥＲＧ）を使用して、ＲＧＣ機能を評価した。そのパターンｅｒｇの記録を得るために、ＵＴＡＳ Ｖｉｓｕａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＫＣ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇｈ、ＭＤ、ＵＳＡ）を、Ｐｏｒｃｉａｔｔｉら（Ｐｏｒｃｉａｔｔｉ Ｖ、Ｓａｌｅｈ Ｍ、Ｎａｇａｒａｊｕ Ｍ． Ｔｈｅ ｐａｔｔｅｒｎ ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ ａｓ ａ ～ｏｌ ～ ｍｏｎｉ～ｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｒｅｔｉｎａｌ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｃｅｌｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ＤＢＡ／２Ｊ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｇｌａｕｃｏｍａ． Ｉｎｖｅｓ～ｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ． ２００７；４８（２）：７４５－７５１）によって記載される方法に従って使用した。簡潔には、ＰＥＲＧシグナルを、角膜表面の下側部分に配置したＤＴＬ－ｐｌｕｓ電極から獲得し、ＰＥＲＧ波を、ＥＭＷＩＮソフトウェア（ＬＫＣ）を使用して分析した。主要な正（Ｐ１）および負（Ｎ２）の波の振幅間の差異を計算して、ＰＥＲＧ振幅を解読（ｄｅｃｉｐｅｒ）した。図５Ｂは、ビヒクルとエドネンタンとの間のＩＯＰ媒介性ＰＥＲＧ変化を示し、図６Ｂは、ビヒクルとＡ－１８２０８６との間の変化を示す。

ＲＧＣ数およびＰＥＲＧ変化は、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａおよび図６Ｂに示されるように、エドネンタンおよびＡ－１８２０８６の両方が、緑内障のｍｏｒｒｉｓｏｎのラットモデルにおいてＲＧＣ喪失を防止し、ＲＧＣ機能を維持したことを明らかにする。

ラットにおいて局所的にまたは経口的に送達したエドネンタンまたはＡ－１８２０８６の薬物動態分析
ラットにおける局所投与後に、エドネンタンまたはＡ－１８２０８６の薬物動態特性を決定するために、ラット（Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラット）に、点眼剤（１００μｇのエドネンタン、２０μＬ用量容積／眼；または１００μｇのＡ－１８２０８６、２０μＬ用量容積／眼）を与えた。ラットにおける経口投与後のエドネンタンまたはＡ－１８２０８６の薬物動態特性を決定するために、ラット（Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラット）に、１０ｍｇ／ｋｇもしくは５０ｍｇ／ｋｇのエドネンタンの経口投与、または１．７ｍｇ／ｋｇもしくは１７ｍｇ／ｋｇのＡ－１８２０８６の経口投与を与えた。投与後に、動物（Ｎ＝２）を、種々の時点（例えば、４時間および８時間）で安楽死させ、組織を分析のために集めた。集めた組織のリストは、血漿、網膜／網膜色素上皮（ＲＰＥ）／脈絡膜、硝子体液および眼房水を含む。ラットにおいて局所投与または経口投与したエドネンタンの薬物動態特性を、図５Ｃに示す。ラットにおいて局所投与または経口投与したＡ－１８２０８６の薬物動態特性を、図６Ｃに示す。図５Ｃおよび図６Ｃは、エドネンタンおよびＡ－１８２０８６の両方が、網膜／ＲＰＥ／脈絡膜、眼房水および硝子体液において局所投与の４時間後および８時間後で検出されることを示す。これらのデータはまた、エドネンタンが、エドネンタンの経口投与後に１７ｍｇ／ｋｇで眼房水において、ならびに１．７および１７ｍｇ／ｋｇで網膜／ＲＰＥ／脈絡膜および硝子体液において検出可能であり、Ａ－１８２０８６が、Ａ－１８２０８６の経口投与後に５０ｍｇ／ｋｇで網膜／ＲＰＥ／脈絡膜において検出可能であることを明らかにした。

実施例８： レーザー誘導性緑内障、非ヒト霊長類試験 － 薬力学試験
非ヒト霊長類（アカゲザル、Ｍａｃａｃａ Ｍｕｌａｔｔａ）を、この試験のために得た。各動物の片眼に、線維柱網の反復レーザー光凝固による眼内圧（ＩＯＰ）の上昇の誘導を行った。画像化セッションを反復して、視神経乳頭（ＯＮＨ）および網膜構造の変化をモニターした。

ＩＶＴ投与後の視神経乳頭血流に対するエドネンタンの効果
レーザー誘導性緑内障モデルにおけるＯＮＨ血流の指数として、全体の平均ブレ率（ＭＢＲ）およびベースラインからの経時的なＭＢＲ変化において３匹の非ヒト霊長類の実験的緑内障の眼および対側の健常な眼（コントロール）を比較する試験を行った。より具体的には、ビヒクルコントロール、０．０２ｍｇ／ｍＬのエドネンタン、０．２ｍｇ／ｍＬのエドネンタン、または２．０ｍｇ／ｍＬのエドネンタンを、３匹の非ヒト霊長類（アカゲザル、Ｍａｃａｃａ Ｍｕｌａｔｔａ）の各々の緑内障の眼に硝子体内投与した（５０μＬ）。次いで、ＯＮＨ血流を、図７Ａ～７Ｌに示されるように、レーザースペックルフローグラフィー（ＬＳＦＧ）を使用して６時間かけて測定した。これらのグラフは、ビヒクル単独（図７Ａ、図７Ｅ、および図７Ｉ）、０．０２ｍｇ／ｍＬのエドネンタン（図７Ｂ、図７Ｆ、および図７Ｊ）、０．２ｍｇ／ｍＬのエドネンタン（図７Ｃ、図７Ｇ、および図７Ｋ）または２．０ｍｇ／ｍＬのエドネンタン（図７Ｄ、図７Ｈ、および図７Ｌ）のＩＶＴ投与後の３匹の非ヒト霊長類におけるＯＮＨ血流を示す。図７Ａ～７Ｌは、エドネンタンでの処置後に用量依存性様式において、ＯＮＨ血流の改善を明らかにする。３匹の非ヒト霊長類の集合結果を、図７Ｍに示す。これは、エドネンタンが、コントロールの眼と比較して、実験的緑内障の眼において網膜動脈、静脈、および毛細管の拡張から生じるＯＮＨ血流の用量関連増大を明らかに示すことを示す。

上記の３匹の非ヒト霊長類のうちの１匹において、ＬＳＦＧスキャンを、エドネンタンを２．０ｍｇ／ｍＬで投与した場合に種々の選択した時点で行った。結果を図７Ｎに示す。

局所投与後の眼内圧に対するエドネンタンの効果
単一用量の０．５％チモロールまたは単一用量の２ｍｇ／ｍＬ エドネンタンを、右眼（ＯＤ）にレーザー誘導性緑内障を有する３匹の非ヒト霊長類に、無作為の順序での１週間洗い流しを伴って局所投与した。

試験結果：
コントロール１： 各眼における単一用量の５０μＬの局所的チモロール ０．５％は、投与前から投与後（１２０分間）へと約２０％のＩＯＰ降下を示した。

コントロール２： 各眼における単一用量の５０μＬの局所チモロール ０．５％は、投与前から投与後（１２０分間）へと約３０％のＩＯＰ降下を示した。

非ヒト霊長類１： 実験的緑内障の眼における５０μＬのエドネンタン点眼剤（２ｍｇ／ｍＬ）は、投与前から投与後（１２０分間）へと約６０％のＩＯＰ降下を示し、対側の健常な眼においては、投与前から投与後（１２０分間）へと約１０％のＩＯＰ降下を示した。

非ヒト霊長類２： 実験的緑内障の眼における５０μＬのエドネンタン点眼剤（２ｍｇ／ｍＬ）は、投与前から投与後（１５分間）へと約５０％の、および投与前から投与後（１２０分間）へと約３０％のＩＯＰ降下を示した。対側の健常な眼における５０μＬのエドネンタン点眼剤（２ｍｇ／ｍＬ）は、投与前から投与後（１５分間）へと約２０％の、および投与前から投与後（１２０分間）へと約０％のＩＯＰ降下を示した。

非ヒト霊長類３： 実験的緑内障の眼における５０μＬのエドネンタン点眼剤（２ｍｇ／ｍＬ）は、投与前から投与後（１５分間）へと約４０％の、および投与前から投与後（１２０分間）へと約４０％のＩＯＰ降下を示した。対側の健常な眼における５０μＬのエドネンタン点眼剤（２ｍｇ／ｍＬ）は、投与前から投与後（１５分間）へと約１０％の、および投与前から投与後（１２０分間）へと約４０％のＩＯＰ降下を示した。

実施例９： 酸素誘導性虚血性網膜症を有するマウスにおける試験のためのエドネンタンの製剤化
エドネンタンの適切な局所製剤を、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）（ともに、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を含む生理学的に適合性のシステム中に０．０５％ ｗ／ｗおよび０．２％ ｗ／ｗ 活性物質の濃度において調製した。上記ＨＰβＣＤを、１５％ ｗ／ｗの濃度でＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に溶解した。この溶液に、ＣＭＣ（低分子量）を、０．３％ ｗ／ｗの濃度で添加した。その溶液を、ポリマーが完全に溶解して濡れるまで混合した。次いで、上記活性成分を、適切な容積の、０．３％ ｗ／ｗ ＣＭＣを有する１５％ ＨＰβＣＤ中に溶解した。上記活性溶液をオートクレーブの中に置き、１５分間にわたって１２０℃へと加熱し、室温へと冷却させた。次いで、その溶液を０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルターを通して濾過した。

実施例１０： 酸素誘導性虚血性網膜症を有するマウスにおける試験
マウスモデルを、図４に示されるように、種々の時点で、酸素誘導性虚血性網膜症（ＯＩＲ）を有するマウスにおいて、網膜低酸素領域を得るために使用した。７日齢の新生仔Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、出生後日数（Ｐ）７～Ｐ１２まで７５％ 酸素に曝した。Ｐ１２に酸素正常状態に戻った際に、マウスを、エドネンタン（０．０５％溶液および０．２％溶液、実施例９）またはビヒクルコントロールの１日に２回の局所点眼剤（５μＬ）、ならびに１ｍｇ／ｋｇのアフリベルセプトでの１日に１回の腹腔内注射によって処置した。５日間の処置後に組織を採取し、ＮＶの可視化および分析のためにイソレクチン－ＩＢ４に関して染色した。目標治療レベルとして網膜およびＲＰＥ／脈絡膜中の０．２％ 溶液によって達成される薬物レベルを決定するために、別個の試験を行った。

実施例１１： エドネンタンの生分解性眼用インプラント － 材料および調製法
生分解性インプラントを、種々のグレードのＰＬＧＡポリマーを使用して調製した。上記ポリマーを、特定の比において、塩化メチレン中に溶解した。次いで、治療剤（例えば、エドネンタン）を、上記ポリマー溶液に添加し、溶解した。次いで、上記塩化メチレンを、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）ディッシュ中で室温においてエバポレートした。上記塩化メチレンを除去した後、均質な物質の薄いフィルムが残った。

例示的ポリマーを、特定の比（例えば、５０％ ＲＧ５０３および５０％ ＲＧ５０３Ｈ（５０／５０ ＲＧ５０３／ＲＧ５０３Ｈ）において、塩化メチレン中に溶解した。次いで、エドネンタンを、３０％ ｗ／ｗにおいて、上記ポリマー溶液に添加し、溶解した。次いで、上記塩化メチレンを、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）デッシュ中で室温において７２～１２０時間、エバポレートした。上記塩化メチレンを除去した後、ポリマーおよびエドネンタンの均質な混合物の薄いフィルムが残った。その薄いフィルムは、２００μｍから３００μｍまでの厚みにすることができた。次いで、その薄いフィルムを、２２ゲージ針へと装填され得る３．５ｍｍの長さのインプラントへと切断した。インプラントを、重量がおよそ２００μｇから３８０μｇまでの範囲に及び、６０μｇから１１４μｇまでの薬物装填を生じるように切断した。

実施例１２： エドネンタンの生分解性眼用インプラント － 薬物動態および耐容性分析
実施例１１の生分解性眼用インプラントを、３ヶ月間の期間にわたるエドネンタンの硝子体内送達のために設計した。インビトロ薬物放出試験のために、３種のインプラントを、３７℃および５０ｒｐｍに設定した振盪インキュベーターの中で、３ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ７．４）中でインキュベートした。薬物放出を、指定した時点でサンプル採取し、その薬物含有量をＨＰＬＣアッセイによって分析した。放出媒体を、各サンプル採取時点中に、新鮮な媒体で完全に置き換えた。エドネンタン生分解性インプラントの薬物動態および耐容性を、投与後２１日間までウサギにおいて評価した。肉眼による眼科検査を行い、インプラント中の残留含有量を含む眼のマトリクスを処理し、投与後１４日および２１日でＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。

実施例１３： エドネンタンの生分解性眼用インプラント － 材料および調製法
実施例１１の均質なフィルムを調製する手順を使用して、さらなる製剤を、射出成形およびラム押し出し成形を使用して調製した。

例示的ポリマーを、特定の比（例えば、５０％ ＲＧ５０３、１０％ ＲＧ５０２および４０％ ＲＧ７５３Ｓ）において、塩化メチレン中に溶解した。種々のポリマーおよび薬物比を含む例示的製剤を、表３に示す。次いで、エドネンタンを、４５％ ｗ／ｗにおいて、上記ポリマー溶液に添加し、溶解した。次いで、上記塩化メチレンを、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）ディッシュの中で室温において２４時間エバポレートし、次いで、真空下で２５℃および２０ミリバールにおいて２４時間乾燥させた。次いで、そのフィルムを、低温ミルを使用して粉末へと粉砕した。そのフィルムの小部分を、２～３個の適切なサイズにされた粉砕ボールを入れたステンレス鋼低温ミル容器へと添加し、２～３分間、５Ｈｚにおいて、液体窒素を使用して予め冷却した。次いで、上記物質を２０Ｈｚ～２５Ｈｚにおいて１分間粉砕し、５Ｈｚにおいて１分間休止した。この粉砕／休止サイクルを、２～５回反復した。その得られた物質は、均質な物質の粗い粉末から微細粉末であった。

インプラントを、改造されたＨａａｋｅ ＭｉｎｉＪｅｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）での射出成形によって形成した。上記均質な粉末を装填し、適切なサイズ（例えば、３００μｍ×１２ｍｍまたは３２５μｍ×１２ｍｍ）のチャネルからなる型へと射出した。上記粉末を、上記型へと至るバレルに装填し、上記型を真空下に置いた。上記型の温度を、１５℃～２５℃に保持した。上記粉末を装填したバレルの周りのシリンダーを、１４５℃～１６５℃で１２～１５分間保持して、上記粉末ブレンドを融解した。２３０バール～３２０バールの射出圧力を使用して、２～５分間保持して射出を行った。射出後圧力を、５０バールにおいて２～５分間保持した。次いで、上記型を１５～２３℃へと冷却し、その後、上記型を射出成形機から外した。次いで、成形されたファイバーを上記型から外し、次いで、それらを、インプラント１個あたり１６５μｇ～２２０μｇのエドネンタンを含む４ｍｍのインプラントへと切断した。

選択された製剤のインプラントをまた、改造されたＢａｒｒｅｌｌ Ｍｉｃｒｏ Ｅｘｔｒｕｄｅｒ（Ｂａｒｒｅｌｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を使用してラム押し出し成形によって形成した。上記均質な粉末を３ｍｍのバレルへと装填し、６８℃～８０℃の温度を維持する０．３０μｍ ダイを経て５μＬ／分～６μｌ／分の流量で押し出した。次いで、押し出したフィラメントを、インプラント１個あたり１６５μｇ～２２０μｇのエドネンタンを含む４ｍｍのインプラントへと切断した。得られたインプラントは、射出成形で生成したものと類似の性能特徴を有する。
表３． 例示的製剤

実施例１４： エドネンタンの生分解性眼用インプラント － 薬物動態および耐容性分析
実施例１３の生分解性眼用インプラントを、３ヶ月間の期間にわたるエドネンタンの硝子体内送達のために設計した。インビトロ薬物放出試験のために、３種のインプラントを、３７℃および５０ｒｐｍに設定した振盪インキュベーターの中で、３ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ７．４）中でインキュベートした。薬物放出を、指定した時点でサンプル採取し、その薬物含有量をＨＰＬＣアッセイによって分析した。放出媒体を、各サンプル採取時点中に、新鮮な媒体で完全に置き換えた。

ＤＢウサギにおける非ＧＬＰ １２週間の眼および全身薬物動態試験において、射出成形（ＩＭ）またはラム押し出し成形（ＲＥ）製造プロセスのいずれかからの２個のエドネンタン硝子体内インプラント（合計インプラント重量 ＩＭ ４２３μｇ／インプラント； ３８０μｇ エドネンタン／２ インプラント、ＲＥ ４６１μｇ／インプラント、４１５μｇ エドネンタン／２ インプラント）を、ＤＢウサギにおいて１回の両側ＩＶＴ注射（１時点あたり２匹の動物および４個の眼）として投与した。上記インプラントは、５０％ ＲＧ５０３、１０％ ＲＧ５０２、および４０％ ＲＧ７５３Ｓを含むＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）のブレンド中、４５％ エドネンタンを含んだ。ウサギを、４週目、８週目、１０週目、１１週目および１２週目に安楽死させ、眼房水、水晶体、硝子体液、網膜、ＲＰＥ／脈絡膜および血漿中の薬物濃度を決定した。

眼の組織および血漿を、タンパク質沈殿および液－液抽出、続いて、逆相ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に基づく分析法を使用して、エドネンタン含有量に関して分析した。Ａｇｉｌｅｎｔ ６４３０ トリプル四重極質量分析計に連結したＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＰＬＣを分析のために使用した。エドネンタンの定量範囲は、１～２５０ｎｇ／ｍＬであった。組織および血漿サンプルを均質化し、およそ１０ｎｇ／ｍＬにおいて重水素化エドネンタンを添加したアセトニトリル中０．１％ ギ酸で抽出した。その抽出物を、逆相液体クロマトグラフィー分離と、エドネンタンに関しては定量的トランジション ｍ／ｚ ５３７．２～４３９．１および重水素化エドネンタンに関してはｍ／ｚ ５４０．２～４４２．１に従うポジティブイオンモードでタンデム質量分析検出とを使用して分析した。

このＰＬＧＡインプラント中の４５％ エドネンタンのＩＶＴ徐放送達は、試験の継続時間にわたって、エドネンタンの持続性の治療標的組織レベルの達成を明らかに示した（図１１Ａ、図１１Ｂ）。インプラントから放出されたエドネンタンの累計は、以下の表４で認められるように、８週間で１００％であった。
表４． ウサギ試験におけるエドネンタン硝子体内インプラントの１２週間の眼および全身の薬物動態の間にインプラントから放出された累積エドネンタン

実施例１５． エドネンタンの結晶形態
結晶形態１の例示的調製法
非晶質エドネンタン（８４０ｍｇ）を、１２ｍＬのＩＰＡに溶解した。その得られた溶液を濾過し、そのフィルターをさらに２．５ｍＬのＩＰＡで洗浄した。その濾過物を乾燥するまで濃縮し、１１．８ｍＬのＩＰＡ中に溶解し、６０℃へと撹拌しながら加熱した。次いで、１８ｍＬの温水を、激しく撹拌しながら６０℃において滴下添加し、その溶液を６０℃において１時間撹拌した。その溶液を、２５℃へとゆっくりと冷却し、濾過し、２５℃において真空下で乾燥させて、６６０ｍｇの結晶形態１を得た（ＸＲＰＤおよびＤＳＣは、それぞれ、図１３および図１７にある）。

結晶形態２の例示的調製法
非晶質エドネンタン（２５０ｍｇ）を、３．５ｍＬのＩＰＡ中に溶解した。その得られた溶液を濾過し、そのフィルターを、さらに０．２５ｍＬのＩＰＡで洗浄した。次いで、その溶液を６０℃へと加熱し、その際に、７．５ｍＬの温水を、激しく撹拌しながら６０℃において滴下添加し、次いで、６０℃において１時間撹拌した。２５℃へとゆっくりと冷却した後、その混合物を濾過して、結晶形態２を得た（ＸＲＰＤおよびＤＳＣは、それぞれ、図３および図７にある）。あるいは、結晶形態２の好ましい調製法は、以下のとおりである。非晶質エドネンタン（１ｇ）を、２５℃において１５時間、２０ｍＬの水中でスラリーにした。次いで、その溶液を濾過して、結晶形態２を得た（ＸＲＰＤおよびＤＳＣは、それぞれ、図１４および図１８にある）。

結晶形態３の例示的調製法
非晶質エドネンタン（２５０ｍｇ）を、０．５ｍＬの酢酸エチルに溶解した。その得られた溶液を濾過し、６０℃へと加熱し、１．５ｍＬのヘキサンを６０℃において激しく撹拌しながら滴下添加した。その得られたわずかに濁った溶液に、０．１ｍＬの酢酸エチルを添加したところ、透明な溶液を生じた。次いで、これを、６０℃において１時間撹拌した。その溶液を２５℃へとゆっくりと冷却し、その得られた沈殿を濾過して、結晶形態３を得た（ＸＲＰＤおよびＤＳＣは、それぞれ、図１５および図１９にある）。

結晶形態４の例示的調製法
非晶質エドネンタン（１００ｍｇ）を、０．２ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む２ｍＬの水に添加した。その得られた混合物を、５０℃において２４時間撹拌し、冷却し、濾過して形態４を得たところ、これは、ＸＲＰＤ（図１６）およびＤＳＣ（図２０）によって、形態１、２および３とは異なることが確認された。

代替の方法では、１０７ｍｇの非晶質エドネンタンを、１ｍＬの水に添加し、続いて、１ｍＬの水中の当量のＫＯＨを添加した。その得られた溶液を、６０℃へと２０分間加熱し、温めて濾過し、１ｍＬの０．２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。その得られた混合物を、５時間にわたって６０℃で撹拌し、冷却し、濾過して、形態４を得た。これを、ＸＲＰＤによって確認した。

代替の方法では、１５０ｍｇのエドネンタン（形態３）を、イソプロパノールおよび水（それぞれ、１ｍＬおよび２ｍＬ）の混合物に添加した。その得られたスラリーを、１５℃で４８時間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。そのサンプルは、ＸＲＰＤ分析によって形態４であることが確認された。これは、これらの条件下では、形態４が形態３より熱力学的に安定であることを明らかに示す。

代替の方法では、２００ｍｇのエドネンタン（形態１）を、イソプロパノールおよび水（それぞれ、１．３ｍＬおよび２．６ｍＬ）の混合物に添加した。その得られた溶液を、８０℃へと加熱し、２４時間にわたって撹拌し、次いで、冷却し、濾過した。そのようにして得たサンプルは、ＸＲＰＤ分析によって形態４であることが確認された。これは、これらの条件下では、形態４が形態１より熱力学的に安定であることを明らかに示す。

代替の方法では、１００ｍｇのエドネンタン（非晶質）を、１０ｍＬの水中で撹拌し、１００℃へと４０時間にわたって加熱した。その得られた溶液を周囲温度へと冷却し、濾過して、形態４を得た。代替の方法では、非晶質（粗製）エドネンタンを、６０℃において８容積のイソプロパノールに溶解する。その得られた溶液を、５７℃へと冷却し、次いで、結晶形態４の小さな結晶を添加する。２時間後、その溶液を５℃へと冷却し、１５時間保持し、濾過して、結晶形態４を得る。

結晶形態のＸＲＰＤパターン
結晶形態１～４のＸＲＰＤパターンを、図１２～１６に示す。本明細書で記載される結晶形態のＸＲＰＤパターンを、Ｐｏｌｙｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｘ線回折装置（Ｂｒｕｋｅｒ， Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ）を使用して記録した。ＣｕＫａ放射を、４０ｋｖの電圧および４０ｍＡの電流において、１．０ｍｍの透過スリットおよび０．４°の斜張りスリット（ｃａｂｌｅ－ｓｔａｙｅｄ ｓｌｉｔ）で操作した。サンプルを、サンプルホルダー溝の中心に置き、サンプルホルダーの表面をサンプルホルダーの表面と同じ高さにした。ｌｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して０．０２°のステップサイズおよび８°／分の速度での連続スキャンで、データを集めた。

以下の表５～８は、結晶形態１～４のある特定のＸＲＰＤ特徴的ピークをそれぞれ列挙する。
表５． 結晶形態１の例示的ＸＲＰＤパターン
表６． 結晶形態２の例示的ＸＲＰＤパターン
表７． 結晶形態３の例示的ＸＲＰＤパターン
表８． 結晶形態４の例示的ＸＲＰＤパターン

結晶形態の物理化学的特性
結晶形態の例示的物理化学的特性が、本明細書で提供される、本明細書で記載される融点は、以下の手順を使用して測定され得る：

ｉ．融点プロトコール
各結晶形態の最大融点ピーク（Ｔ_ｍ）を、ＤＳＣを使用して決定した。本明細書で記載される結晶形態のＤＳＣを、ＴＡ機器ＤＳＣ Ｑ２０００を使用して測定した。サンプル（１．３０１０ｍｇ）をアルミニウム坩堝に入れて秤量し、３０℃から３００℃へと１０℃／分の加熱速度で加熱した。結晶融解ピークスタート（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｍｅｌｔｉｎｇ ｐｅａｋ ｓｔａｒｔ）、ピークオンセット（ｐｅａｋ ｏｎｓｅｔ）、ピーク最大、およびピークエンド（ｐｅａｋ ｅｎｄ）の温度を収集した。

本明細書で記載される溶解度は、以下の手順を使用して測定され得る：
ｉｉ． 溶解度分析プロトコール
１． ２．０ｍｇ以上のサンプルを、ｗｈａｔｍａｎミニユニプレップバイアル（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の下側のチャンバに秤量した。４５０μＬの緩衝液を、各チャンバに添加した。
２． ミニユニプレップバイアルのフィルターピストンを配置し、液の高さの位置へと押し込んで、インキュベーション中の緩衝液および化合物とフィルターとの接触を可能にする。
３． 上記サンプルを２分間ボルテックスにかけ、続いて、室温において（約２５±２℃）２４時間、５００ｒｐｍで振盪しながらインキュベートする。
４． ミニユニプレップを押し込んで、ＨＰＬＣシステムへの注入用の濾液を調製する。全てのバイアルを、濾過前に目に見える溶解しなかった物質、および濾過後の漏出に関して検査する。
５． 上清を緩衝液で１００倍希釈して、ＨＰＬＣで分析する希釈液を作製する。

結晶形態１～４の例示的な物理化学的特性が、以下の表９に提供される。その物理化学的特性は、上記の方法を使用して得られ得る。
表９． 結晶形態１～４の例示的な物理化学的特性

他の実施形態
本明細書で開示される特徴は全て、任意の組み合わせにおいて組み合わされ得る。本明細書で開示される各特徴は、同じ、等価な、または類似の目的を果たす代替の特徴によって置換され得る。従って、別段明示的に述べられなければ、開示される各特徴は、包括的な一連の等価なまたは類似の特徴の例に過ぎない。

さらに、上記の説明から、当業者は、本発明の必須の特徴を容易に確認し得、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変更および改変を行って、種々の使用法および条件に適合させ得る。従って、他の実施形態はまた、特許請求の範囲内にある。

Claims (70)

1. 眼の新生血管形成の防止、処置、または改善を必要とする被験体において眼の新生血管形成を防止、処置、または改善するための方法であって、前記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量のエンドセリンレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程、
   を包含し、ここで前記エンドセリンレセプターアンタゴニストは、エドネンタン、テゾセンタン、Ａ－１８２０８６、クラゾセンタン、Ｓ１２５５、ＡＣＴ－１３２５７７、エンラセンタン、およびスパルセンタンからなる群より選択される、方法。
2. 眼の新生血管形成の防止、処置、または改善を必要とする被験体において眼の新生血管形成を防止、処置、または改善するための方法であって、前記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量のエドネンタンもしくはＡ－１８２０８６のいずれか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
3. 眼の新生血管形成の防止、処置、または改善を必要とする被験体において眼の新生血管形成を防止、処置、または改善するための方法であって、前記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量の式Ｉの化合物：
   またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
4. 前記眼の新生血管形成は、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、鎌状赤血球網膜症、脈絡膜新生血管形成、放射線網膜症、血管新生緑内障、微小血管障害、網膜低酸素症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、アブレーション誘導性新生血管形成、加齢性黄斑変性、および血管漏出からなる群より選択される状態と関連する、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記方法の治療有効性は、新たな血管形成の低減の評価によって決定される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記方法の治療有効性は、眼の新生血管形成の速度の低減によって決定される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記処置の治療有効性は、組織灌流または網膜灌流の改善によって示される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記処置の治療有効性は、視力、視野、コントラスト感度、または色覚の改善の程度を評価することによって決定される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記組成物は、約１μｇ～約４ｍｇの間の投与量において投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記組成物は、約１０μｇ～約５００μｇの間の投与量で投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記組成物は、約１５０μｇ～約３００μｇの間の投与量で投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記組成物は、約３５０μｇ～約５００μｇの間の投与量で投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記接触させる工程は、前記組成物を、眼またはその一部の表面に局所的に投与する工程を包含する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記接触させる工程は、眼またはその構成要素に組成物を注射する工程を包含する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記接触させる工程は、生分解性眼用インプラントにおいて前記組成物を硝子体内投与する工程を包含する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記組成物は、１種またはこれより多くの保存剤、保存助剤、粘性または潤滑調節剤、張度調節剤、可溶化剤、緩衝物質、界面活性剤、安定化剤、またはこれらの組み合わせを含む眼用調製物を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記エドネンタンまたは式Ｉの化合物は、２θに関して、５．６±０．２°、１１．４±０．２°、１７．７±０．２°、１９．３±０．２°、２１．１±０．２°、および２１．９±０．２°にあるピークから選択される少なくとも３つの特徴付けピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する無水結晶形態（形態４）である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記生分解性眼用インプラントは、生分解性ポリマーであって、その中に組み込まれた化合物を含む生分解性ポリマーを含み；ここで前記化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで前記生分解性ポリマー中の前記化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり；前記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約５０％：約１０％：約４０％の比で含む、請求項１５に記載の方法。
19. 前記生分解性眼用インプラントは、生分解性ポリマーであって、その中に組み込まれた化合物を含む生分解性ポリマーを含み；ここで前記化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで前記生分解性ポリマー中の前記化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり；前記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約２０％：約２０％：約６０％の比で含む、請求項１５に記載の方法。
20. 血管漏洩の防止、処置、または改善を必要とする被験体において血管漏洩を防止、処置、または改善するための方法であって、前記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量のエンドセリンレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含し、ここで前記エンドセリンレセプターアンタゴニストは、エドネンタン、テゾセンタン、Ａ－１８２０８６、クラゾセンタン、Ｓ１２５５、ＡＣＴ－１３２５７７、エンラセンタン、およびスパルセンタンからなる群より選択される、方法。
21. 血管漏洩の防止、処置、または改善を必要とする被験体において血管漏洩を防止、処置、または改善するための方法であって、前記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量の、エドネンタンもしくはＡ－１８２０８６のいずれか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
22. 血管漏洩の防止、処置、または改善を必要とする被験体において血管漏洩を防止、処置、または改善するための方法であって、前記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量の式Ｉの化合物：
    またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
23. 前記血管漏洩は、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、鎌状赤血球網膜症、脈絡膜新生血管形成、放射線網膜症、血管新生緑内障、微小血管障害、網膜低酸素症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、アブレーション誘導性新生血管形成、加齢性黄斑変性、および血管漏出からなる群より選択される状態と関連する、請求項２０～２２のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記方法の治療有効性は、血管漏洩の速度の低減によって決定される、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記処置の治療有効性は、組織灌流または網膜灌流の改善によって示される、請求項２０～２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記処置の治療有効性は、視力、視野、コントラスト感度、または色覚の改善の程度を評価することによって決定される、請求項２０～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記組成物は、約１μｇ～約４ｍｇの間の投与量で投与される、請求項２０～２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記組成物は、約１０μｇ～約５００μｇの間の投与量で投与される、請求項２０～２６のいずれか１項に記載の方法。
29. 前記組成物は、約１５０μｇ～約３００μｇの間の投与量で投与される、請求項２０～２６のいずれか１項に記載の方法。
30. 前記組成物は、約３５０μｇ～約５００μｇの間の投与量で投与される、請求項２０～２６のいずれか１項に記載の方法。
31. 前記接触させる工程は、前記組成物を、眼またはその一部の表面に局所的に投与する工程を包含する、請求項２０～３０のいずれか１項に記載の方法。
32. 前記接触させる工程は、眼またはその構成要素に組成物を注射する工程を包含する、請求項２０～３０のいずれか１項に記載の方法。
33. 前記接触させる工程は、生分解性眼用インプラントにおいて前記組成物を硝子体内投与する工程を包含する、請求項２０～３０のいずれか１項に記載の方法。
34. 前記組成物は、１種またはこれより多くの保存剤、保存助剤、粘性または潤滑調節剤、張度調節剤、可溶化剤、緩衝物質、界面活性剤、安定化剤、またはこれらの組み合わせを含む眼用調製物を含む、請求項２０～３３のいずれか１項に記載の方法。
35. 前記エドネンタンまたは前記式Ｉの化合物は、２θに関して、５．６±０．２°、１１．４±０．２°、１７．７±０．２°、１９．３±０．２°、２１．１±０．２°、および２１．９±０．２°にあるピークから選択される少なくとも３つの特徴付けピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する無水結晶形態（形態４）である、請求項２０～３４のいずれか１項に記載の方法。
36. 前記生分解性眼用インプラントは、生分解性ポリマーであって、その中に組み込まれた化合物を含む生分解性ポリマーを含み；ここで前記化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで前記生分解性ポリマー中の前記化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり；前記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約５０％：約１０％：約４０％の比で含む、請求項３３に記載の方法。
37. 前記生分解性眼用インプラントは、生分解性ポリマーであって、その中に組み込まれた化合物を含む生分解性ポリマーを含み；ここで前記化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで前記生分解性ポリマー中の前記化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり；前記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約２０％：約２０％：約６０％の比で含む、請求項３３に記載の方法。
38. 血管新生加齢性黄斑変性の防止、処置、または改善を必要とする被験体において血管新生加齢性黄斑変性を防止、処置、または改善するための方法であって、前記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量のエンドセリンレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含し、ここで前記エンドセリンレセプターアンタゴニストは、エドネンタン、テゾセンタン、Ａ－１８２０８６、クラゾセンタン、Ｓ１２５５、ＡＣＴ－１３２５７７、エンラセンタン、およびスパルセンタンからなる群より選択される、方法。
39. 血管新生加齢性黄斑変性の防止、処置、または改善を必要とする被験体において血管新生加齢性黄斑変性を防止、処置、または改善するための方法であって、前記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量のエドネンタンもしくはＡ－１８２０８６のいずれか、またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
40. 血管新生加齢性黄斑変性の防止、処置、または改善を必要とする被験体において血管新生加齢性黄斑変性を防止、処置、または改善するための方法であって、前記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量の式Ｉの化合物：
    またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
41. 前記処置の治療有効性は、組織灌流または網膜灌流の改善によって示される、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の方法。
42. 前記処置の治療有効性は、視力、視野、コントラスト感度、または色覚の改善の程度を評価することによって決定される、請求項３８～４１のいずれか１項に記載の方法。
43. 前記組成物は、約１μｇ～約４ｍｇの間の投与量で投与される、請求項３８～４２のいずれか１項に記載の方法。
44. 前記組成物は、約１０μｇ～約５００μｇの間の投与量で投与される、請求項３８～４２のいずれか１項に記載の方法。
45. 前記組成物は、約１５０μｇ～約３００μｇの間の投与量で投与される、請求項３８～４２のいずれか１項に記載の方法。
46. 前記組成物は、約３５０μｇ～約５００μｇの間の投与量で投与される、請求項３８～４２のいずれか１項に記載の方法。
47. 前記接触させる工程は、前記組成物を、眼またはその一部の表面に局所的に投与する工程を包含する、請求項３８～４６のいずれか１項に記載の方法。
48. 前記接触させる工程は、眼またはその構成要素に組成物を注射する工程を包含する、請求項３８～４６のいずれか１項に記載の方法。
49. 前記接触させる工程は、生分解性眼用インプラントにおいて前記組成物を硝子体内投与する工程を包含する、請求項３８～４６のいずれか１項に記載の方法。
50. 前記組成物は、１種またはこれより多くの保存剤、保存助剤、粘性または潤滑調節剤、張度調節剤、可溶化剤、緩衝物質、界面活性剤、安定化剤、またはこれらの組み合わせを含む眼用調製物を含む、請求項３８～４９のいずれか１項に記載の方法。
51. 前記エドネンタンまたは前記式Ｉの化合物は、２θに関して、５．６±０．２°、１１．４±０．２°、１７．７±０．２°、１９．３±０．２°、２１．１±０．２°、および２１．９±０．２°にあるピークから選択される少なくとも３つの特徴付けピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する無水結晶形態（形態４）である、請求項３８～５０のいずれか１項に記載の方法。
52. 前記生分解性眼用インプラントは、生分解性ポリマーであって、その中に組み込まれた化合物を含む生分解性ポリマーを含み；ここで前記化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで前記生分解性ポリマー中の前記化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり；前記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約５０％：約１０％：約４０％の比で含む、請求項４９に記載の方法。
53. 前記生分解性眼用インプラントは、生分解性ポリマーであって、その中に組み込まれた化合物を含む生分解性ポリマーを含み；ここで前記化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで前記生分解性ポリマー中の前記化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり；前記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約２０％：約２０％：約６０％の比で含む、請求項４９に記載の方法。
54. 黄斑浮腫の防止、処置、または改善を必要とする被験体において黄斑浮腫を防止、処置、または改善するための方法であって、前記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量のエンドセリンレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含し、ここで前記エンドセリンレセプターアンタゴニストは、エドネンタン、テゾセンタン、Ａ－１８２０８６、クラゾセンタン、Ｓ１２５５、ＡＣＴ－１３２５７７、エンラセンタン、およびスパルセンタンからなる群より選択される、方法。
55. 黄斑浮腫の防止、処置、または改善を必要とする被験体において黄斑浮腫を防止、処置、または改善するための方法であって、前記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量のエドネンタンもしくはＡ－１８２０８６のいずれか、またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
56. 黄斑浮腫の防止、処置、または改善を必要とする被験体において黄斑浮腫を防止、処置、または改善するための方法であって、前記方法は、被験体の視覚組織と、治療上有効な量の式Ｉの化合物：
    またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
57. 前記方法の治療有効性は、黄斑における流体の低減の評価によって決定される、請求項５４～５６のいずれか１項に記載の方法。
58. 前記処置の治療有効性は、組織灌流または網膜灌流の改善によって示される、請求項５４～５６のいずれか１項に記載の方法。
59. 前記処置の治療有効性は、視力、視野、コントラスト感度、または色覚の改善の程度を評価することによって決定される、請求項５４～５８のいずれか１項に記載の方法。
60. 前記組成物は、約１μｇ～約４ｍｇの間の投与量で投与される、請求項５４～５９のいずれか１項に記載の方法。
61. 前記組成物は、約１０μｇ～約５００μｇの間の投与量で投与される、請求項５４～５９のいずれか１項に記載の方法。
62. 前記組成物は、約１５０μｇ～約３００μｇの間の投与量で投与される、請求項５４～５９のいずれか１項に記載の方法。
63. 前記組成物は、約３５０μｇ～約５００μｇの間の投与量で投与される、請求項５４～５９のいずれか１項に記載の方法。
64. 前記接触させる工程は、前記組成物を、眼またはその一部の表面に局所的に投与する工程を包含する、請求項５４～６３のいずれか１項に記載の方法。
65. 前記接触させる工程は、眼またはその構成要素に組成物を注射する工程を包含する、請求項５４～６３のいずれか１項に記載の方法。
66. 前記接触させる工程は、生分解性眼用インプラントにおいて前記組成物を硝子体内投与する工程を包含する、請求項５４～６３のいずれか１項に記載の方法。
67. 前記組成物は、１種またはこれより多くの保存剤、保存助剤、粘性または潤滑調節剤、張度調節剤、可溶化剤、緩衝物質、界面活性剤、安定化剤、またはこれらの組み合わせを含む眼用調製物を含む、請求項５４～６６のいずれか１項に記載の方法。
68. 前記エドネンタンまたは前記式Ｉの化合物は、２θに関して、５．６±０．２°、１１．４±０．２°、１７．７±０．２°、１９．３±０．２°、２１．１±０．２°、および２１．９±０．２°にあるピークから選択される少なくとも３つの特徴付けピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する無水結晶形態（形態４）である、請求項５４～６７のいずれか１項に記載の方法。
69. 前記生分解性眼用インプラントは、生分解性ポリマーであって、その中に組み込まれた化合物を含む生分解性ポリマーを含み；ここで前記化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで前記生分解性ポリマー中の前記化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり；前記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約５０％：約１０％：約４０％の比で含む、請求項６６に記載の方法。
70. 前記生分解性眼用インプラントは、生分解性ポリマーであって、その中に組み込まれた化合物を含む生分解性ポリマーを含み；ここで前記化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで前記生分解性ポリマー中の前記化合物の濃度は、約４５％ ｗ／ｗであり；前記生分解性ポリマーは、ＲＧ５０３、ＲＧ５０２およびＲＧ７５３Ｓを、約２０％：約２０％：約６０％の比で含む、請求項６６に記載の方法。