JP2024513335A - ナノ担体および／またはナノ配合物を製造するための装置および方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ナノ担体および／またはナノ配合物を製造するための装置（０）、および方法、ならびに対応する方法生成物に関する。本発明の目的は、ナノ担体／ナノ配合物を製造するための代替的な方法と、この方法を実施するための付随する装置とを特定することである。本発明による装置（０）は、能動要素（３）につながる供給導管（４，５）の鉛直方向の向きによって特徴付けられる。供給導管（４，５）は、互いに入れ子状であり、互いの向きに関して軸線方向に可動である。本発明による方法は、異なる酸性度を有する少なくとも２つの液相を混合する。第１の相の体積流量は第２の相の体積流量よりも大きい。

Description

本発明の文脈において、ナノ担体とは、医薬、化粧品または栄養補助食品の有効成分を担持するための組成物である。ナノ担体は、純粋な物質からなるか、または２つ以上の物質の混合物である場合がある。物質は、固体、半流体または液体の場合がある。物質は、単相または多相の物質である場合があり、全ての場合において、ナノ担体は粒子の形であり、平均粒径は、３００ｎｍよりも小さい。

ナノ担体の例としては、天然または合成ポリマーの粒子、脂質（脂質ナノ粒子－ＬＮＰ）、リポソームおよびミセル、ならびにナノエマルションが挙げられる。

２種以上の物質から構成されるナノ担体は、一般的に、個々の物質またはその前駆体を液体媒体中の分散体または溶液として用意し、それらを互いに混合することによって製造される。混合の結果、個々の物質または前駆体の間に物理的相互作用が生じ、ナノ担体が形成される。ナノ担体は、場合により、引き続き、例えば液体媒体からの分離などの後処理に供されてもよい。そして、得られたナノ担体は、プラセボとして使用されるか、または有効成分を担持してナノ配合物を形成してもよい。

本発明の文脈において、ナノ配合物とは、ナノ担体に担持された医薬、化粧品、または栄養補助食品の有効成分の剤形である。有効成分は、ナノ担体の表面にあっても、ナノ担体の内部にあっても、またはナノ担体と複合化されていてもよい。

ナノ配合物の例としては、とりわけ、いわゆるリポプレックスまたはポリプレックス、すなわちポリマーまたは脂質と、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、ペプチド等との複合体が挙げられる。これら複合体内で、ポリマー／脂質はナノ担体を形成し、一方でＤＮＡ／ＲＮＡは有効成分を形成する。

上記のように、ナノ配合物は、ナノ担体に有効成分を担持することにより製造することができる。

しかしながら、医薬品技術においては、ナノ担体の製造と、ナノ担体への有効成分の担持とを統合された方法で実施することが、方法の経済性にとって有益である：
このような統合された方法では、ナノ担体がまず製造され、発生期状態の有効成分がナノ担体に担持される。これは、一般的に、ナノ配合物の個々の成分を、液体媒体中の分散体または溶液として準備し、それらを混合することにより行われる。これらの成分には、ナノ担体／これらの物質の前駆体、および有効成分またはその前駆体も含まれる。混合の結果、個々の成分の間で物理的相互作用が生じ、ナノ配合物が形成される。必要に応じて、ナノ配合物は、引き続き、例えば液体媒体から分離されるなどの更なる後処理に供される。

特に、ＬＮＰまたはポリプレックスを担体として使用するナノ配合物は、常に統合された方法で製造され、有効成分の担体への担持が発生期状態で実施される。

ナノ担体／ナノ配合物の製造における装置工学で極めて重要なのは、液体媒体中に分散または溶解された成分を混合するミキサーの設計である。

従来のミキサーでは、混合すること自体が課題である。したがって、ミキサーは小型化され、いわゆるマイクロミキサーと呼ばれる。このようなマイクロミキサーでは、本流が多数の小さな副流に分割され、副流が混合される。これらの小さな構造物は、汚れ（壁上の堆積物）および小さな気泡に対して非常に敏感である。したがって、マイクロミキサー用の反応物は、高純度条件を満たすように調整する必要がある。これは、特に、溶け込んでいる空気または窒素などの気体を、手間を掛けて液体から除去する必要があることを意味する。

欧州特許第１５１９７１４号明細書は、Ｔ字型ミキサーを有する装置を用いてナノ配合物を製造する方法を開示している。混合される２つの流体は、同軸の供給導管を通って衝突点に至り、そこで混合され、９０°ずらされた排出路を通って抜き出される。２つの供給導管の角度は、１８０°である。能動要素に入る２つの流体の体積流量は同じである。

欧州特許第１９３７２１３号明細書は、２つのＴ字型ミキサーを直列に配置した、ナノ配合物を製造するための方法および装置を開示している。したがって、３種の流体を２段階で混合することができる。この構成の欠点は、Ｔ字型ミキサーが形成する流動条件が、生産規模の増大－いわゆるスケールアップに伴い変化することである（流体力学的類似性問題）。流動条件の変化は、生産特性の変化をもたらす。このため、研究室において製品品質の点で最適化された稼働条件や試験運転をより大規模な生産規模に適合させることは、些細なことではない。その代わりに、工業的な稼働には、試験的な規模で最適化された条件で複数の小規模装置を同時に稼働させること（「ナンバリングアップ」）が含まれる。これは資本コストの増加を招く。この方法における更なる欠点は、ＬＮＰの製造で形成された混合物の環境では、ナノ担体の安定が長く続かないことである。したがって、ナノ担体は、混合物から特に迅速に分離されるか、または追加の工程において安定化される必要がある。どちらの選択肢も方法管理を非常に煩雑にする。

欧州特許出願公開第３７１１７４９号明細書には、ナノ配合物を製造するためのＹ字型ミキサーが開示されている。Ｙ字型なので、衝突点までの２つの供給導管は平行ではない。Ｙ字型ミキサーをＴ字型ミキサーと組み合わせて、３相混合物を製造することもできる。Ｙ字型ミキサーも同様に複雑な流動力学を有し、したがって「ナンバリングアップ」によってのみ、試験運転規模から生産規模への移行が可能である。得られた混合物中のＬＮＰの安定性が不十分であるという問題は、Ｙ字型ミキサーを用いた方法でも生じる。

国際公開第２００１／００５３７３号には、２ｍｍ未満の直径を有する複数のインジェクタを有する、ナノ配合物を製造するための混合ヘッドが開示されている。

国際公開第２０１７／２２３１３５号は、同様にインジェクタ原理に従って稼働する混合ヘッドを開示している。インジェクタには、サーボモータ作動型ピペットの形態の計量装置が設けられている。

本発明の目的は、スケールアップの過程でも流体力学的比率が保持され、これによって、「ナンバリングアップ」を行うことなく、生産規模を拡大できる、ナノ担体／ナノ配合物を製造するための装置を特定することである。

さらに、この装置を用いて実施される、ナノ担体／ナノ配合物を製造するための方法により、操作工程が削減されると考えられる。

この課題は、請求項１記載の装置と、この装置を使用して実行可能な請求項１３記載の方法とによって解決される。

したがって本発明は：
・第１の液相を収容するための第１の貯蔵容器；
・第２の液相を収容するための第２の貯蔵容器；
・第１の液相と第２の液相とを混合することによって少なくとも２相の混合物を提供するための能動要素；
・第１の貯蔵容器を能動要素に流体連通させる第１の供給路；
・第２の貯蔵容器を能動要素に流体連通させる第２の供給路；
・混合物を収容するための回収容器；
・能動要素を回収容器と流体連通させる排出路；
・ポンプであって、混合物がポンプによって能動要素から排出路を介して回収容器内へ搬送可能であるように排出路に組み込まれたポンプ；
の構成を有する、ナノ担体および／またはナノ配合物を製造するための装置を提供する。

本発明によれば、本装置は：
・第１の供給路および第２の供給路は、少なくとも鉛直区分において鉛直方向に向けられており；
・鉛直区分において、第２の供給路は、第１の供給路の内側に配置されており；かつ
・鉛直区分において、第１の供給路、または第２の供給路、または両方の供給路は、第１の供給路に対する第２の供給路の軸線方向位置が調整可能であるように軸線方向に移動可能である；
という構成を有する。

本発明による装置は、能動要素につながる供給路が鉛直方向に向けられていることにより特徴付けられる：第１および第２の供給路は両方とも、能動要素の上流の少なくとも一区分において鉛直方向に配置されており、これにより、供給路を通る流れは重力による加速方向に向けられる。本明細書において、供給路が鉛直に延びる区分を鉛直区分と呼ぶ。これは、装置の明確な構造的要素というわけではなく、むしろ装置において供給路が鉛直方向に延在する領域のことである。鉛直区分を通る流れ方向は、重力による加速、すなわち下向きに平行であり、能動要素は、その供給路の下流に配置されているので、理論上、鉛直区分が能動要素の上方に延在していることになる。しかしながら、供給路は鉛直区分の外では水平であっても、または傾斜していてもよいので、鉛直区分は、能動要素の上に垂直に配置されている必要はない。とはいえ、鉛直区分は、能動要素の上方に垂直に配置されるのが好ましく、鉛直区分が能動要素まで延在し、そのため液相が能動要素へ鉛直に入るのが特に好ましい。この構造において、流れのベクトルは重力ベクトルに対して平行な向きに向けられている。

本発明による装置の更なる本質的な構成は、鉛直区分上で、第２の供給路が第１の供給路内に導かれることである。このことは、第２の供給路が第１の供給路によって取り囲まれていることを意味する。したがって、第２の供給路の壁は、その内側で第２の液相と接触し、かつその外側で第１の液相と接触する。第１の供給路の壁は、その内側で第１の液相と接触し、かつその外側で周囲環境に接触する。

供給路の鉛直方向の向き、およびそれらの入れ子状の配置は、能動要素における流動条件に対して、相が特に均一に混合されるという結果をもたらす好ましい効果を有する。さらに、この構成によってもたらされる流量比は、流れ断面が変化した場合に特に安定であることが証明された。したがって、小さな流れ断面のために最適化された稼働条件であっても、スケールアップの過程で保持される。

原則として、装置の能動要素は、混合物移動のための薄膜を形成する。緩衝媒体の毛細管流とエッジ流との比率が関係する。形成された薄膜（テレスコープアンテナ効果）は、界面における付着物やブロッキングの発生無しに、実質的には拡散によって混合される。本発明による装置では、微構造を通して流れを「絞る」必要がないので、手順は、実際には圧力を受けることなく進行し、その結果、配置および方法の簡略なスケールアップが可能となる。

本発明の更なる設計要素により第１の供給路および／または第２の供給路が鉛直区分において軸線方向に移動可能であるため、２つの供給路の軸線方向の互いに対する位置を調整することができる。軸線方向の位置づけを変化させることにより、能動要素内の流動条件を調整することができ、これにより、混合結果を最適化することができる。

装置のポンプは、ハウジングと、ハウジング内に回転軸線を中心として回転可能に取り付けられ、推進手段を介して回転可能に動くことができるロータ（羽根車）とを備える遠心ポンプであることが好ましい。推進手段の最も簡単な例は、シャフトを介してポンプのロータに機械的に結合されたモータである。好適な変形例としては、磁力伝達または機械的なシャフトが挙げられる。いずれの場合も、ロータの回転軸線は鉛直であることが好ましい。

遠心ポンプの回転軸が鉛直に延びているということは、遠心ポンプが水平面内で混合物を加速させることを意味する。液相が鉛直区分を通って落下方向に流れ、次いで混合後に水平方向に加速されるという事実は、液体が、供給路、能動要素、およびポンプを通る流路において９０°曲がることを意味する。これにより、混合が強化される。こうして、遠心ポンプも混合処理の一部を担うのだが、これは事実上第２の混合段階である。回転軸を鉛直方向に配置する場合、ロータをわずかに不安定化することもでき、これにより、急冷するためにポンプを利用することもできる。さらに、回転軸線と鉛直区分の軸線とが同軸の向きに向けられる場合、混合物は、時としてハウジングの領域に導入され、壁流により運ばれる。これは、製品形成にも良い影響を与える。

本発明によるこれら全ての設計要素により、特に液相が集中的に混合されるので、その中に存在する成分は特に互いに密接に接触し、効率的に相互作用することができる。速度の大きな違いによりもたらされる強力な拡散プロセスにより、分散媒中へのナノスケール物質の細かい分布が確実となる。その結果、ナノ担体／ナノ配合物が特に狭い粒径分布を有する混合物を得ることができる。

本発明による装置の更なる利点は、その簡単かつロバストな構造である。これにより信頼性が高まる。さらに、装置は、バッチ式および連続式の両方で操作することができる。したがって、同一の装置において、最初にバッチ運転で製造方法を最適化してから、簡単に連続運転に切り換えて、生産能力を上げることができる。さらに、能動要素内の流動条件は特に安定であることが証明されているので、生産能力引き上げの過程で直径を大きくしても、製品品質を損なうような類似作用はごくわずかしか生じない。このように、本発明による装置は、生産能力引き上げのための実際のスケールアップを可能にする。これにより、知見を、実験的運転から工業的生産規模の運転へと、特に経済的に移転させることができる。

究極的には、本発明による装置により、費用対効果の高いプロセスを開発することができ、一貫して高品質な生産が可能となる。したがって、本発明は、特に経済的な生産を可能にする。

本発明による装置の更なる利点は、その能動要素が微細構造化された成分を寄せ付けないので、付着物および閉塞の影響を受けにくいことである。

装置の好適な発展形によれば、鉛直区分内の第１の供給路は、第１の線形の管路から形成されており、鉛直区分内の第２の供給路は、第２の線形の管路から形成されており、第１の線形の管路および第２の線形の管路は、鉛直区分上で同軸に延在している。この実施形態において、供給導管は、固定された管路の形態を有し、少なくとも鉛直区分上で同軸に延在している。堅固な管路により、特に流動条件が安定し、軸線方向の位置決め性が正確になる。鉛直区分の外側において、供給導管は、例えばホースラインの形態で可撓性であってもよい。これは、軸線方向の移動性にとっても必要である場合がある。同軸性、すなわち、第１の供給導管内の中心に第２の供給導管を配置することは、能動要素において特に安定した流れプロファイルを可能にする。

第２の直線管路が、第１の直線管路の断面よりも格段に小さい断面を有する毛細管の形態である場合が好ましい。その理由は、本発明によれば、第１の供給路を通る流れ（体積流量）が、第２の液相の添加量よりもはるかに多いからである。第１および第２の線形の管路は、両方とも円形の断面を有することが好ましい。第２の供給導管の二重化、すなわち、平行に延びている２つの管路または毛細管から構成され、これら２つの管路または毛細管のそれぞれに、第２の液相の体積流が半分ずつ流れるようにすることも可能である。

本発明による装置は、その最も簡単な構成では、単に第１の液相および第２の液相（２成分系）の２相性混合物の製造が可能なだけである。しかしながら、装置により第１、第２および第３の液相（３成分系）からなる少なくとも３相性の混合物を製造できるような、幾つかの変形例も可能である。

本明細書において、２相性混合物のみ製造可能な装置の実施形態を「２種混合型装置」と呼び、３相性混合物の製造が可能である装置の実施形態を「３種混合型装置」と呼ぶ。

３種混合型装置のあらゆる変形例は、第３の液相を収容するための第３の貯蔵容器と、第３の貯蔵容器を能動要素に流体連通させる第３の供給路とを有する必要があり、能動要素は、第１の液相と、第２の液相および第３の液相とを混合することによって少なくとも３相の混合物を提供するように構成されており、鉛直区分内の第１の供給路は、第１の線形の管路から形成されており、鉛直区分内の第２の供給路は、第２の線形管路から形成されており、鉛直区分内の第３の供給路は、第３の線形管路から形成されている。本発明の一般的な概念に従うと、第３の供給路は、少なくとも鉛直区分において鉛直方向に向けられており、鉛直区分において、第３の供給路は、第１の供給路の内側に配置されており、鉛直区分において、第３の供給路は、第１の供給路に対する第３の供給路の軸線方向位置が調整可能であるように、軸線方向に移動可能である。したがって第３の供給路は、第２の供給路と同じ設計的特徴を満たす。

３種混合型装置の第１の変形例において、第２の管路と第３の管路とは、第１の管路を通って互いに平行に延びている。最も簡単な場合において、このことは、第３の管路の壁が、その内側で第３の液相と、その外側で第１の液相と接触することを意味する。（第２の供給路の壁も、その内側で第２の液相と、その外側で第１の液相と接触している。）第２の管路と第３の管路とは、それぞれ外側の管路よりも小さい断面を有する毛細管として構成されていることが好ましい。この状態では、管路を同軸方向に向けることはできない。この３種混合型装置の構成は、原則的に、二重化された第２の管路を有する２種混合型装置と同じである。

３種混合型装置の第２の好ましい変形例において、第２の管路と第３の管路とは、互いに平行な状態で、第１の管路を通って延びていてもよい。３つの管路は同軸ではない。第１の管路は、環状断面を有している場合もあり、これは、第１の管路に別途内壁を設けることによって達成される。すると、第１の液相が、内壁と外壁との間に形成された環状の隙間を通って流れる。よって、第１の管路は、第１の液相が流れないコアを有する。一方、第２および第３の管路は、コアを通過する。コアでは、第２および第３の管路の外壁と第１の管路の内壁との間は、空洞のままである。

しかしながら、３種混合型装置の第３の変形例においては、３つの管路全てが鉛直区分上で同軸に延在してもよい。これは、鉛直区分において、第３の供給路は第２の供給路内に配置されている一方で、第２の供給路が第１の供給路内に延在している場合に可能である。よって、第３の管路は第１および第２の管路によって取り囲まれているのに対し、第２の管路は第１の管路によってのみ取り囲まれている。第３の管路の壁は、その内側で第３の液相と、その外側で第２の液相と接触する。第２の管路の壁は、その内側で第２の液相と、外側で第１の液相と接触する。第１の管路の壁は、その内側で第１の液相と、その外側で周囲環境と接触する。この３段階入れ子状の配置において、３つの管路は全て、同軸に延びていてもよいが、そうである必要はない。とはいえ、安定した混合物のためには、同軸配置が好ましい。この３段階入れ子状の変形例は、平行な第２および第３の管路を備えた第１の変形例よりも装置が幾分複雑になるが、混合時の均質性がより良好となる。

本発明の好ましい発展例において、ロータの回転軸線は、鉛直区分の領域において、第１の供給路の軸線に対して同軸に向けられている。このことは、ポンプ、より正確にはそのロータを能動要素の下方に配置する必要があることを意味する。能動要素から流出した混合物は、ロータ上を直接通過し、そこで水平方向外側に向かって加速される。ポンプロータは、分散体中の成分の細かい分布をもたらす追加のミキサーとして機能する。この配置において、ポンプからの排出は、少なくとも部分的に水平方向に実施されることが好ましい。よって供給路と排出路との間は直角である。流れは、ポンプ内で９０°曲げられる。この配置により、ロータを不安定にすることができ、その結果、再循環量が少なくなり、製品に対して有利な効果をもたらす。

装置のさらに好ましい実施形態において、ポンプは磁気浮上式ベアリングレスモーター活用型（リビトロニック）である。このことは、ロータが磁気的に取り付けられており、推進手段が回転磁界であることを意味すると理解されるべきである。回転磁界は、ポンプのロータを回転させ、これにより、推進手段とロータとの間の機械的接触無しに、推進手段からロータへの動力伝達が可能となる。この配置において、ポンプのロータは同時に電気モータのロータであり、ポンプのハウジングは同時に電気モータの固定子である。ポンプと推進手段とは一体化されている。この構成の利点は、駆動軸が存在しないので、ハウジングが駆動軸によって穿孔される必要がないことである。リビトロニックポンプでは、駆動軸を介した機械的な動力伝達に代えて、回転磁界を介して、純粋に磁気的に動力伝達を行う。回転磁界は、場合により、ハウジング内へのロータの取付けにも影響を与えることがある。これは、駆動軸の破損しやすいシールを不要とするのみでなく、両側の流れを遮断する駆動軸が存在しないため、混合物がロータの回転平面の両側を流れることを可能にする。リビトロニック遠心ポンプの別の利点は、キャビテーション効果を最小限にするようにポンプを操作するので、混合物を汚染する可能性のある材料の摩耗またはスポーリングが少なくなることである。

リビトロニックポンプは、例えばPuraLev-i30タイプのポンプとして、Levitronix GmbH（チューリッヒ、スイス）から市販されている。

本発明による装置の１つの利点は、バッチ運転から連続運転への変換が容易であることである。これに必要とされるのは、排出物を第１の貯蔵容器へ再循環し、第１の貯蔵容器から第１の供給路を通ってポンプを介して能動要素へと入り、第１の貯蔵容器へと戻ってくる循環路（ループ）を形成することのみである。回収容器と第１の貯蔵容器とは同一であり、排出路は、循環路の形態を有する。これは、本発明の特に好ましい実施形態を構成する。この配置において、製品は、所与の装置の運転時間後に第１の貯蔵容器から回収されるか、または循環路から排出される。循環路は必ずしも閉鎖されている必要はない：装置の循環路を通って比較的大きな液体体積を循環させ、同時に、排出路から比較的少量の生成物を排出することも可能である。そして貯蔵容器には、回収された量に従って、新たな液相が同時に補充される。このような方法の態様は、連続運転とバッチ運転とのハイブリッド形態である。

第１の液相の体積流量は、一般に、第２および／または第３の液相の体積流量よりも顕著に大きい。したがって、第１の液相の体積流を制御するには、ポンプの体積流量を調整すれば十分である。そして、第１および／または第２の液相の体積は無視することができる。よって、最も簡単な場合、装置は、搬送体積を調整することができるポンプを有する。ポンプの搬送体積は、開ループ制御または閉ループ制御されるべきである。搬送体積は、推進速度、すなわちポンプ／モータのロータを回転させる回転磁場の速度により調整することが最も容易である。

混合比を正確に調整するために、装置は、第２の液相を能動要素に計量供給するように構成された少なくとも１つの計量供給装置を備えるべきである。第２の液相の体積流は第１の液相の体積流よりも著しく小さいので、好適な変形例において、計量供給装置はリニアピストンポンプである場合がある。ピストンポンプの容量は、原則的に、ピストン容積によって制限される。このことはバッチ運転においては特に妨げとはならないが、連続運転においては妨げとなる。したがって、連続運転では、同じ相の計量添加を交互に行う複数のピストンポンプを設ける必要がある。一方のピストンで計量添加する間に、他方のピストンを上昇させる。複数のピストンを有するピストンポンプを使用しても、同様の効果を得ることができる。

３種混合型装置は、第３の液相を能動要素へと計量添加するために、対応する計量添加装置も含むべきである。第２の液相の計量添加装置に関連して上記にて特定したものが同様に適用される。

計量添加装置、特に全ての計量添加装置の搬送流が調整可能であることが好ましい。ピストンポンプの場合、体積流は、リニアドライブ速度を調整することで調整される。

遠心ポンプおよび計量添加装置の体積流が、装置の中央制御ユニットによって制御されることが特に好ましい。

本発明はまた、本明細書に記載の装置を使用して行われるナノ担体および／またはナノ配合物の製造方法を提供する。本発明による製造方法は：
－ 本発明による装置を提供する工程；
－ 第１の貯蔵容器内に第１の液体分散媒を含有する第１の液相を供給する工程；
－ 第２の貯蔵容器内に第２の液相を供給する工程であって、第２の液相は第２の液体分散媒であり、かつナノ担体の前駆体、有効成分の前駆体、有効成分からなる群より選択される少なくとも１つの成分を含有する、第２の液相を供給する工程；
－ ポンプを稼働させ、第１の貯蔵容器から第１の供給路を介して能動要素内へと入り、かつ排出路を介して回収容器内へと入る液体流を確立する工程；
－ 第２の供給路を介して第２の液相を能動要素内に計量供給する工程であって、第２の供給路中の第２の液相の体積流量が、第１の供給路中の液体流の体積流量よりも小さい、計量供給する工程；
－ 能動要素内で第１の液相と第２の液相とを混合して、ナノ担体および／またはナノ配合物を含有する混合物を得る工程；
－ 回収容器内で混合物を回収する工程；
－ 混合物を装置から抜き出す工程；
を含む。

混合物は、場合により更なる工程において、さらに後処理される。後処理は、特に混合物からのナノ担体および／またはナノ配合物の無菌濾過または分離を含む場合がある。

この方法は、十分な量のナノ担体／ナノ配合物が回収容器に蓄積されるまで、１回で実施される。次いで、混合物を装置から抜き出す。必要に応じて、混合物を更なる後処理に供する。後処理は特に、実際のターゲット生成物（ナノ担体／ナノ配合物）を混合物から抜き出すことを含む。分離は、液体分散媒の蒸発、または例えば、接線流濾過などの濾過、または膜技術、もしくはそれらの組み合わせによる従来技術の方法によって行われる。さらに適切な分離方法としては、透析、無菌濾過、噴霧乾燥、または凍結乾燥が挙げられる。

３種混合型装置は、３成分系混合物を製造するために使用することができ、したがって、より広い範囲の製品を入手することができる。付随する製造方法は：
－ 第１の貯蔵容器内に第１の液相を供給する工程であって、第１の液相は第１の液体分散媒を含有し、第１の液相のｐＨは特に６～８、好ましくは７である、第１の液相を供給する工程；
－ 第２の貯蔵容器内に第２の液相を供給する工程であって、第２の液相は第２の液体分散媒と、ナノ担体および／または有効成分の少なくとも１つの前駆体とを含有し、第２の液相のｐＨが特に３～５、好ましくは４である、第２の液相を供給する工程；
－ 第３の貯蔵容器内に第３の液相を供給する工程であって、第３の液相は第３の液体分散媒と、少なくとも１つの更なる成分とを含み、更なる成分は、ナノ担体の前駆体、有効成分、有効成分の前駆体からなる群より選択される、第３の液相を供給する工程；
－ ポンプを稼働させ、第１の貯蔵容器から第１の供給路を介して能動要素内へと入り、かつ排出路を介して回収容器内へと入る液体流を確立する工程；
－ 第１の液相、および第２の液相、および第３の液相を、第３の液相を第３の供給路を介して能動要素内に計量供給することによって混合する工程であって、第３の供給路中の第３の液相の体積流量が、第１の供給路中の液体流の体積流量よりも小さい、混合する工程を含む。

３成分系の製造は、特にＬＮＰの製造において注目される。

３成分系混合物の製造方法の不可欠な態様は、第１の液相と第２の液相とが異なる酸性を有することである。第１の液相はより中性に近く、第２の液相よりも強い緩衝能力を有し、そのｐＨは、６～８、好ましくは７である。一方で、第２の液相はより酸性であり、そのｐＨは３～５、好ましくは４である。第１の液相の体積流量は、第２の液相の体積流量よりも大きいので、能動要素は、第２の液相中に存在する前駆体の酸性から中性への急激な再緩衝を受ける。能動要素におけるこのｉｎ－ｓｉｔｕな再緩衝は、Ｔ字形またはＹ字形のミキサーで実施される従来の方法と比較して、特に際立った特徴である：これら従来の方法では、混合物の環境ではナノ担体が長時間の安定を保つことが難しいため、混合に続いて、別の安定化の工程が行われる。本発明による方法では、そのｉｎ－ｓｉｔｕな再緩衝により、この工程が省略される：ｉｎ－ｓｉｔｕな再緩衝は、ナノ担体が直に能動要素中において、より長い間安定である環境を構築する。能動要素中で生じる拡散プロセスと関連して、イオン化された形で存在する前駆体は、ナノ担体に組み込まれる。ＬＮＰの場合、脂質は、第２の液相（ｐＨ４）と接触して短時間カチオン電荷を有し、かつ第２の液相からのアニオン性ＲＮＡまたはＤＮＡに結合する。次いで、この混合物を第１の液相によって直接捕捉し、この媒体におけるより高い緩衝能力の結果、ここではｐＨ７が支配的となり、粒子が速やかに安定化される。有効成分が第１または第２の液相中に存在する場合、これらの効果の結果として、有効成分もナノ担体に担持される。能動要素における流速の大きな差により、ナノ担体／ナノ配合物が排出液中に細かく分布するので、わずか数百ナノメートルの範囲において、均一な粒径分布が達成される。

第１の液相および第２の液相は、その酸性度だけでなく、化学的性質においても異なる：第１の液相は、むしろ無機性を有する場合がある一方で、第２および／または第３の液相は有機性である。第１、第２の液相が異なる酸性を有する水性であり、かつ第３の液相が有機性であることが好ましい。このようにして、異なる媒体に可溶な前駆体および有効成分を使用することが可能である：例えば、水溶性有効成分は、前駆体が有機溶媒にのみ可溶である担体に担持されてもよく、またはその逆も可能である。水溶性有効成分の例としては、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡおよびＲＮＡ、例えば特に（ｍ）ＲＮＡまたはｓｉＲＮＡが挙げられる。担体（リポソーム、ＬＮＰ）またはポリマー（粒子、ポリプレックス）として用いられる脂質は、有機溶媒、例えばエタノールまたはアセトニトリル中に溶解される。このような場合、第１の分散媒は水である一方で、第２の分散媒は有機物である。３成分系では、通常第１および第２の分散媒は水であり、第３の分散媒は有機系である。

適切な有機物質としては、特に、例えばエタノールなどの一価アルコール、または例えばグリセロールなどの多価アルコールが挙げられる。あるいは、有機物としてアセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いることもできる。

エタノールまたはグリセロールなどの有機溶媒に可溶なナノ担体の前駆体の一例は、ホスファチジルコリン（レシチン）である。ホスファチジルコリンは卵または大豆から得ることができる。有機溶媒に可溶なナノ担体の前駆体の更なる例としては、コレステロール、１，２－ジオレイルオキシ－３－ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、ポリエチレングリコールジメタクリレート（ＰＥＧ－ＤＭＡ）、およびジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）が挙げられる。

ｐＨを調節するために、第１の液相は緩衝剤を含有する場合がある。この緩衝剤は、前駆体が安定である環境を確保する。緩衝剤はまた、混合物の酸性度が、すなわち第１の液相および第２の液相の混合後に、所望の値を有するように選択されてもよい。これにより、再緩衝工程の対応する制御が可能となる。第１の液相が水性である場合、緩衝剤は、硫酸アンモニウム、酢酸塩、ポリビニルアルコール、リン酸塩、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル）－エタンスルホン酸からなる群より選択しても良い。

少なくとも１つの水相および有機相を有する方法の好ましい発展例において、第１の（水性）液相は緩衝剤を含有し、第２の（有機）液相は有効成分または有効成分の前駆体を含有する。緩衝剤がポリビニルアルコールであり、有機物がアセトニトリルであることが好ましい。選択されるナノ担体の前駆体は、アセトニトリルに容易に溶解するポリラクチド－コ－グリコリドである。しかしながら、有効成分をアセトニトリル、例えばリトナビルに溶解させることも可能である。アセトニトリルに代えて、有機溶媒として、アセトン、またはジメチルスルホキシド、または酢酸エチルを用いてもよい。

第１の液相（水性）が緩衝剤を含有し、第２の液相（アルコール性）がナノ担体の２つの前駆体を含有する方法といった変形例も可能である。したがって、例えば、緩衝剤は、硫酸アンモニウムであってもよく、一方でナノ担体の２つの前駆体は、リポイドＥ ＰＣおよびコレステロールＨＰである。

第１の水相、第２の水相、および有機相を含む３成分系において、第２の水相はまた、ナノ担体の第１の前駆体および有効成分の前駆体の両方である種を含有してもよい。次いで、ナノ担体の第２の前駆体を、第３の（有機）相に溶解させる。この構成は、ＬＮＰにＤＮＡまたは（ｍ）ＲＮＡを担持させたナノ配合物の製造に用いられる。水溶性ＤＮＡ／（ｍ）ＲＮＡは、酸性条件下で第２の水相に溶解される。脂質は、有機相に溶解される。これら２つを能動要素中で接触させ、第１の液相（水性で中性）に分散させ、同時に再緩衝する。ＤＮＡ／（ｍ）ＲＮＡは、有効成分でありまたナノ担体の前駆体でもある。

液相の化学的性質とは無関係に、装置の排出路が循環路の形態を有し、第１の貯蔵容器が同時に回収容器として機能する場合には、本方法を連続的に実施することができる。本方法は、第２の液相が計量供給される前に第１の液相が最初に循環させられるように管理される。第１の液相および場合により更なる液相が循環路に循環されている一方で、生成物を連続的に抜き出すことも可能である。そして、少なくとも第２の液相が、同様に連続的に補充される。したがって、この実施形態では、少なくとも第１の相が循環されている間に、第２の液相が供給される。循環路を循環する液量の体積流量が、抜き出される生成物の量よりも多いことが好ましい。補充された反応物の量は、抜き出された生成物の量に対応することが好ましいので、系内の合計量は一定である。３成分系についても同様である。

本発明による装置が可能にした本発明による方法により、高品質の生成物が得られる。この生成物は特に、非常に均一な粒度分布と、場合により均一な有効成分濃度をも特徴とする。本方法による生成物は、ナノ担体またはナノ配合物である。

得られる生成物の大きさはナノスケールであり、３００ｎｍより小さい、好ましくは２００ｎｍより小さい、特に好ましくは４０ｎｍ～１４０ｎｍの平均粒径を有する。特定タイプのナノ担体は、常に、ある程度の大きさの粒径を有する。粒径分布は、Malvern Panalytical Ltd.（英国）製の機器であるゼータサイザーを用いて動的光散乱の原理によって測定される。

得られた生成物は、０．０８～０．２の多分散性指数を有する。これは、均一な製品品質を示す。多分散性指数（ＰＤＩ）は、Malvern Panalytical Ltd.（英国）製の機器であるゼータサイザーを用いて動的光散乱の原理によって測定される。０．１～０．３のＰＤＩが特に好ましい。

この方法は、高い有効成分濃度を有するナノ配合物の製造を可能にする。本発明によるナノ配合物中の有効成分の質量濃度が１ｐｐｍ～５０％である場合が好ましい。この値は、例えばAGILENT 1260シリーズの装置を使用するＨＰＬＣ－ＵＶによって測定される。幾つかの有効成分、例えばｍＲＮＡなどは非常に低用量で投与されるため、可能な有効成分濃度に大きな幅が生じる。

また、この方法により高い担持効率が達成されるため、有効成分濃度の高い生成物を製造することもできる。これは、提供される有効成分の大部分がナノ担体に担持され、失われないということを意味する。

驚くべきことに、ナノ担体および／またはナノ配合物を調製するための本発明による装置は、マイクロ担体および／またはマイクロ配合物の調製にも適していることが見出された。

本発明の文脈において、マイクロ担体とは、医薬品、化粧品、または栄養補助食品の有効成分を担持するための組成物である。マイクロ担体は、純粋な物質から構成されていてもよいし、２つ以上の物質の混合物であってもよい。物質は、固体、半流体、または液体であってよい。物質は、単相または多相の物質であってよく、いずれの場合にも、マイクロ担体は粒子状であり、平均粒径は、１μｍより大きく、１０００μｍより小さい。

したがって、本発明の意味するところのマイクロ担体は、大きさ以外でナノ担体に類似している。

マイクロ担体の例は、１μｍ～１００μｍまたは２０μｍ～９０μｍの範囲の粒径を有するポリマー粒子である。特に、そのような粒径範囲の生分解性のポリマー粒子は、医薬品、栄養補助食品、または化粧品のための担体として使用される。

ナノ配合物がナノ担体に基づいているのと同様に、マイクロ配合物もマイクロ担体に基づいている。

したがって、本発明の文脈において、マイクロ配合物は、マイクロ担体に保持されている医薬品、化粧品、または栄養補助食品の有効成分の剤形である。有効成分は、マイクロ担体の表面上にあっても、マイクロ担体の内部にあっても、またはマイクロ担体と複合化されていてもよい。

ナノ担体および／またはナノ配合物を調製するための本発明による装置がマイクロ担体および／またはマイクロ配合物の調製に適しているという知見は、結果として得られる粒子がナノ粒子の３倍を超える大きさであることから、驚くべきことである。

したがって、本発明の更なる目的は、マイクロ担体および／またはマイクロ配合物を調製するための、本発明による装置の使用である。

特に、本発明の更なる目的は：
マイクロ担体および／またはマイクロ配合物を製造するための方法であって：
ａ）請求項１から１２までのいずれか１項記載の装置を提供する工程；
ｂ）第１の貯蔵容器内に、第１の液体分散媒を含有する第１の液相を供給する工程；
ｃ）第２の貯蔵容器内に第２の液相を供給する工程であって、第２の液相は、第２の液体分散媒であり、かつマイクロ担体の前駆体、有効成分の前駆体、有効成分からなる群より選択される少なくとも１つの成分を含有する、第２の液相を供給する工程；
ｄ）ポンプを稼働させ、第１の貯蔵容器から第１の供給路を介して能動要素内へと入り、かつ排出路を介して回収容器内へと入る液体流を確立する工程；
ｅ）第２の供給路を介して第２の液相を能動要素内に計量供給する工程であって、第２の供給路中の第２の液相の体積流量が、第１の供給路中の液体流の体積流量よりも小さい、計量供給する工程；
ｆ）能動要素内で第１の液相と第２の液相とを混合して、マイクロ担体および／またはマイクロ配合物を含有する混合物を得る工程；
ｇ）回収容器内で混合物を回収する工程；
ｈ）混合物を前置から抜き出す工程；
ｉ）場合により、混合物を後処理する工程、特にマイクロ担体および／またはマイクロ配合物を混合物から分離する工程
を含む方法である。

本発明によるこの方法の生成物は、１μｍ～１０００μｍの範囲の粒子を有するマイクロ担体および／またはそれに基づくマイクロ配合物である。粒径は、１μｍ～１００μｍ、または２０μｍ～９０μｍの範囲であることが好ましい。

マイクロ担体および／またはマイクロ配合物を調製するための本発明による方法の好ましい実施形態は、ナノ担体および／またはナノ配合物を調製するための本発明による方法の好ましい実施形態と同様である。

ここで、本発明による方法を、例示的な実施形態を参照して説明する。

本発明による装置の第１の変形例を示す図である 本発明による装置の第２の変形例を示す図である。 本発明による装置の第２の変化例を示す図であり、能動要素と供給路との詳細を示す。 本発明による装置の第２の変化例を示す図であり、供給路を通る区分を示す。 本発明による装置の第３の変形例を示す図である。 ２種混合型装置の鉛直区分の断面を示す概略図である。 ３種混合型装置の第１の変形例の鉛直区分の断面を示す概略図である。 ３種混合型装置の第２の変形例の鉛直区分の断面を示す概略図である。 ３種混合型装置の第３の変形例の鉛直区分の断面を示す概略図である。 第１の軸線方向位置における能動要素を示す図である。 第２の軸線方向位置における能動要素を示す図である。 リビトロニックポンプを示す概略図である。 流れシミュレーションの第１の断面図である。 流れシミュレーションの第２の断面図である。 流れシミュレーションの第３の断面図である。 フローベクトルの画像を示す図である。

図１は、本発明による第１の装置０の概要を示す。装置は、漏斗状タンクの形態の第１の貯蔵容器１と、プラスチックバッグの形態の第２の貯蔵容器２とを含む。２つの貯蔵容器１，２は、第１および第２の液相を収容するために使用される。第１の貯蔵容器１の容積は、第２の貯蔵容器２の容積よりも顕著に大きい。液相は、それぞれ、液状分散媒と、ナノ担体および／または有効成分の前駆体とを含有する分散体である。

能動要素３は、貯蔵容器１，２の下方に（重力により加速される方向で鉛直に）配置されている。能動要素３は、２つの液相を混合する役割を果たす。第１の供給導管４および第２の供給導管５は、第１の貯蔵容器１／第２の貯蔵容器を能動要素３に接続している。液相は、それぞれの貯蔵容器１，２から各供給路４，５を通って能動要素３に流れることができる。供給導管４，５の双方は、鉛直方向に延在している。

ポンプ６は、能動要素３の下方に（重力により加速される方向で鉛直に）配置される。ポンプ６は、能動要素３によって供給される混合物を循環させるために使用される。能動要素３とポンプ６とは直接接続されている。ポンプ６は、一体化された推進手段７によって回転可能に動かされてもよい。

ポンプ６の下流には、第１の貯蔵容器１に戻る前の所定の距離にわたって水平方向に延在する排出路８が設けられている。したがって、排出路８は、循環路８＋として構成されている。排出路８には抜き取り継手９が設けられている。

装置０全体をフレーム１０内に収容する。制御手段、および第２の液相を計量添加するための計量添加装置は示されていない。制御手段は、ポンプ６の体積流量と計量添加装置の体積流量とを制御する。ポンプ６の体積流量は、循環路として構成された排出路８を通る第１および第２の液相の混合物の体積流量に対応する。混合物において、第１の液相の割合は、第２の液相の割合よりも顕著に高い。したがって、ポンプの体積流量は、（第２の液相を無視して）第１の液相の体積流量に対応する。したがって、ポンプは、事実上、第１の液相のためのある種の計量添加装置である。

運転中、ポンプ６はまず第１の液相の循環路を確立する。この循環路は、第１の貯蔵容器１から第１の導管４を通って能動要素３に入り、かつ排出路８／循環路８＋を通って第１の貯蔵容器１に戻るものである。そこで、第２の貯蔵容器２から少量の第２の液相が、第２の供給導管５を介して能動要素３内へと計量供給される。能動要素３において２つの相を混合し、混合物を形成する。この混合物は、分散媒と、その中に溶け込んでいるナノ担体またはナノ配合物とを含有する。ナノ担体またはナノ配合物は、能動要素３の中の前駆体との接触により形成される。

循環路は、所望の量の生成物が混合物に蓄積されるまで運転される。次いで、混合物は、抜き取り継手９から取り出され、生成物は混合物から分離される。これは、公知の分離装置を用いて装置０の外で実施される。混合物を循環路から連続的に抜き出すことも可能である。

図２は、装置０の三種混合型実施形態を示している。これにより、３つの液相から混合物を製造することが可能となる。

第１の液相は、第１の貯蔵容器１内に充填され、この第１の貯蔵容器１も、漏斗状でありサイロのようである。したがって、第１の貯蔵容器は、内側において円錐１１の形状を有する。円錐１１の角度は、第１の液相の粘度に応じて選択されてもよい。図２では角度は２９°であり、図３では角度は５５°であるが、８６°までの角度も考えられる。第１の貯蔵容器１の容積は、挿入物１１１によって制限されている。挿入物１１１も同様に円錐形であり、円錐１１と同じ角度を有している。挿入物１１１は、第１の貯蔵容器１の容積を変化させるために、軸線方向にずらして取り付けることができる。このことは特に、有効成分濃度が異なる種々のナノ配合物の製造のために装置０を使用する場合に必要とされる。再循環運転において、第１の貯蔵容器中の残留量を、挿入物１１１を介して調整することもできる。第１の貯蔵容器１には、２つの充填継手１１１１も設けられており、この２つの充填継手１１１１を通して、貯蔵容器に第１の液相を充填、または補充することができる。装置０は、充填継手１１１１を介して第１の液相を連続的に供給することにより、連続運転を可能にする。円錐１１の底部では、第１の貯蔵容器が第１の管路１２に変化する。このことは、図２ｘの拡大図により明らかである。

第２および第３の液相のための貯蔵容器は、図２には示されていない。しかしながら、（管路１４を介して）第２の液相のための供給路として、かつ（管路１５を介して）能動要素３へ入る第３の液相のための供給路として機能する第２の管路１４および第３の管路１５が示されている。

したがって、２つの管路１４，１５は、装置の全長に沿って能動要素３まで延在している。円錐１１の底部と能動要素３との間で、第２の管路１４および第３の管路１５は、鉛直に、第１の管路１２の内部に延在している。３つの管路１２，１４，および１５は全て重力によって加速する方向に延在しているため、この領域は、鉛直区分と呼ばれる。よって、能動要素における３つの液相の接触直前の流れベクトルは、重力ベクトルに対して平行である。

さらに、管路１４および１５も、円錐１１の底部の上方で平行かつ垂直に延びているが、このことは重要ではない。図２ｚは、鉛直区分における第２および第３の管路１４，１５の断面図を示している。図２ｚに示された、影付きの部品は被覆である。

能動要素３におけるそれらのそれぞれの開口部において、２つの管路１４および１５にはそれぞれＶ字形の研削端部１３が設けられている。このことは、図２ｘにおいてより容易に明らかである。研削端部１３の角度は、１５°または３０°または６０°であってよい。

第２の管路１４および第３の管路１５の双方に第２の液相を通すことも考えられる。その場合、第２の管路および第３の管路は、それぞれが、２相性混合物を製造するための２相混合型装置の二重化された第２の供給路の１つの導管要素である。

図３は、本発明における装置０の第３の実施形態を示している。これは、実質的に、図２に示された第２の変形例に相当する。ただし第１の貯蔵容器１の容積は異なり、図３に示す変形例の容積の方が図２に示す容積よりも大きい。挿入物１１１をさらに上方に配置することにより、体積はより大きくなる。これにより、第１の貯蔵容器の円錐１１と、挿入物１１１の対応する円錐部分との間の空間が拡大する。さらに、図３に示された変化例における円錐角はより大きく、図２においてはわずか２９°であるが、ここでは５５°である。

図４ａおよび図４ｂは、鉛直区分の可能な実施形態の断面、つまり重力による加速の方向を透視した概略図を示している。全ての管路１２，１４，１５は、円形として示されているが、角があっても良い。

図４ａに示す鉛直区分は、第１の液相用の第１の管路１２と、第２の液相用の第２の管路１４とを有する２種混合型装置のものである。第２の管路１４は、第１の管路１２の内部に延在している。双方の管路は、同軸に配置されており、すなわち、それらの断面の幾何学的中心は同一である。第１の液相は、第１の管路１２の内部および第２の管路１４の外部を流れる。第２の液相は、第２の管路１４内を流れる。図４ａに示す配置は、「単一毛細管」とも呼ばれる。

「二重毛細管」と呼ばれる図４ｂに示す鉛直区分は、第１の液相のための第１の管路１２、第２の液相のための第２の管路１４、および第３の液相のための第３の管路１５を有する３種混合型装置のものである。第２の管路１４は、第１の管路１２の内部に延在し、第３の管路１５も、同様に第１の管路１２の内部に延在する。第２の管路１４と第３の管路１５とは平行である。第１の液相は、第１の管路１２の内部、ならびに第２の管路１４および第３の管路１５の外部を流れる。第２の液相は、第２の管路１４内を流れる。第３の液相は、第３の管路１５内を流れる。第２の管路１４および第３の管路１５の両方に同じ第２の液相を通過させることも考えられる。その場合、二重毛細管を備えた装置は、２種混合方式でのみ利用される。

図４ｃに示す鉛直区分は、第１の液相のための第１の管路１２、第２の液相のための第２の管路１４、および第３の液相のための第３の管路１５を有する３種混合型装置のものである。第２の管路１４は、第１の管路１２の内部に延在しており、第３の管路１５も同様に第１の管路１２の内部に延在しており、さらに第２の管路１４の内部にも延在している。全ての管路１２，１４，１５は、互いに同軸に配置される。第１の液相は、第１の管路１２の内部、および第２の管路１４の外側を流れる。第２の液相は、第２の管路１４の内部、および第３の管路１５の外部を流れる。第３の液相は、第３の管路１５内を流れる。

図４ｄに示す鉛直区分は、第１の液相用の第１の管路１２と、第２の液相用の第２の管路１４と、第３の液相用の第３の管路１５とを有する３種混合型装置のものである。第２の管路１４は、第１の管路１２の内部に延在し、第３の管路１５も同様に第１の管路１２の内部に延在する。第２の管路１４と第３の管路１５とは平行である。ここで、第１の管路１２は、内壁１６を有する。よって、第１の管路の流れ断面は環状である。第１の液相は、第１の管路１２の内壁１６の外側および第１の管路１２の外壁の内側、すなわち位置１２のある影付き断面の内側を流れる。内壁１６と第２／第３の管路１４，１５の壁との間では、材料の流れはない。第２の液相は、第２の管路１４内を流れる。第３の液相は、第３の管路１５内を流れる。

図５ａおよび図５ｂは、図２および図３に示される３種混合型装置において、第２の管路１４を第３の管路１５と共に、第１の管路１２に対してどのように軸線方向に移動させることができるかを示す。図５ｂでは、研削端部１３を備える開口とポンプ６との間の鉛直方向距離は、開口がポンプ６内へ突出している図５ａよりも大きい。これは、ここには示されていないリニアドライブによって達成される。第１の管路１２は移動しない。全ての管路１２，１４，１５の平行性および鉛直方向の向きは常に保持される。

第２の管路１４と第３の管路１５とを互いに別個に軸線方向に移動させることも考えられる。このことは、ここに示す実施形態では不可能であり、第２の管路１４および第３の管路１５は、ひとまとめとしてのみ移動させることができる。第２および／または第３の管路を移動させる代わりに、第１の管路１２を軸線方向に移動可能とすることもできる。これは、決定要因が、管路の絶対位置ではなく、管路の相対的な軸線方向の位置であるからである。しかし、ここに示す実施形態では、第１の管路１２は固定されている。

２つの管路（１２，１４）の軸線方向の位置を互いに変化させることにより、能動要素３内の流動条件が変化し、かくしてナノ担体／ナノ配合物の形成が最適化される。

図５は、ポンプ６の概略図である。ポンプ６は、遠心ポンプの形態を有する。ポンプ６は、ロータ１８が回転可能に取り付けられた固定ハウジング１７を有する。ロータ１８は、インペラとも呼ばれる場合がある。ロータ１８の推進および取付けは、回転磁界７＋を介して行われる。ロータ１８の回転軸線は、鉛直方向を向いている。回転軸線は、好ましくは第１の管路１２の軸線と同軸である。これは、図１、図２、および図３に示される変形例の場合である。

ポンプ６の１つの特徴は、このポンプがリビトロニックポンプである、ということである。これは、ロータ１８が、剛性のシャフトを介してではなく、回転磁界７＋を介して磁気的に推進手段７に結合されていることを意味する。周囲を取り囲む回転磁界７＋はロータ１８を回転させる。これにより、ロータ１８を非接触的に取り付けることができ、ロータ１８の鉛直方向回転軸線を中心とした回転運動をさせることができる。

運転時、混合物はポンプ６のハウジング１７に上方から入る。混合物は、回転するロータ１８によって水平面において半径方向外向きに加速され、排出路８を介して再びハウジング１６から出る。混合物の一部は、ロータ１８の下側においてロータ１８の周囲を流れる。このことは、磁気的な取付けおよび力伝達により可能である。

図７ａ、図７ｂ、および図７ｃは、図３に示される装置の能動要素３を通る流れシミュレーションを示している。図は、左側の毛細管を介して供給されるエタノールの局所濃度を示す。「エタノール濃度」は、ランスの外側の毛細管の長さに応じて３つの空間方向全てにおいて変化する。３つの断面図は、それぞれ毛細管の端部から約２ｍｍ上の断面を示している。図７ａの第１の断面図は、経路の長さがわずか約２ｍｍであっても、主流に対して１モルパーセントのエタノール濃度差しか検出できないことを示している。図７ｂに示す２番目の断面図（毛細管の長さ：１０ｍｍ）は、２ｍｍ後の、細長いコア流を示しており、濃度差は約６モルパーセントである。図７ｃに示す第３の断面図（毛細管の長さ：２０ｍｍ）は、２ｍｍ後の、細長いコア流を示しており、濃度差は約１０モルパーセントである。

図８は、能動要素の領域に２つの３ｍｍ毛細管を有する装置のフローベクトル画像を示す。ここでは、液体流の速度ベクトルを小さな矢印で表している。第１の液相（外側）の流路がほぼ平行／鉛直のままであることが、当業者には明らかである。２つの毛細管を介した第２／第３の液相の供給路の領域（中央）においてのみ、乱流とは言わないまでも、流れ方向の均一な偏差が存在する。

ここで、本発明による方法を、実験例を参照してより詳細に説明する。表０は、実施例の概要を示す。

全ての実験は、図２／図３に対応する装置を用いて行った。貯蔵容器１の内部容積の変更は、挿入物１１１を移動させることによって行った。装置はLevitronix社製のリビトロニックポンプを有している。第１および第２の液相の計量添加のために、計量添加装置をさらに使用した。これらについては図示しない。

Malvern Panalytical Ltd, GB製のゼータサイザーを使用して、多分散度（ＰＤＩ）および平均粒径（Ｚａｖ）を測定した。後方散乱角度は１７３°に設定した。

表０の注記：
ＰＶＡ＝ポリビニルアルコール
ＥＰＣ Ｃｈｏｌ ＝リポイドＥ ＰＣおよびコレステロールＨＰ
ＮＡＴ ８５３９＝大豆ホスファチジルコリン
ＰＬＧＡ＝ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）
ポリＡ＝ポリアデノシン一リン酸
ＤＯＤＭＡ＝１，２－ジオレイルオキシ－３－ジメチルアミノプロパン
ＤＳＰＣ＝ジステアロイルホスファチジルコリン
ＰＥＧ－ＤＭＧ＝ポリエチレングリコールジメタクリレート
ＰＥＩ＝ポリエチレンイミン

第１グループの実施の形態：医薬用途のナノ担体としてのリポソームの製造
実施例Ｉ～ＩＩＩに示すように、リビトロニックポンプは、ロバストな方法により、幅広い範囲にわたる脂質濃度でリポソームの生成を可能にする。ここでは、比率（５５モル％：４５モル％）のリポイドＥ ＰＣおよびコレステロールＨＰを、配合物例として様々な濃度で使用した。

実施例Ｉ：
実施例Ｉにおいて、２５０ｍＭの硫酸アンモニウム緩衝剤７００ｍＬを最初に第１の液相として充填し、エタノール中に２００ｍｇ／ｍＬのＥＰＣ－ｃｈｏｌを含有する第２の液相７７．５ｍＬを計量供給した。第１の液相の定常体積流量は、約８リットル／分であり、これに、第２の液相を１０ｍＬ／分で約８分間にわたって添加した。計量添加は、リビトロニックポンプ上方で、剛性ホースまたは毛細管を使用して行った。約１５０ｎｍの平均粒径を有するリポソーム分散体を製造した。計量添加速度を半分に低下させ、バッチサイズを１８３．２ｍＬまで削減しても、結果は変わらなかった。このことは、装置が良好なアップスケーリングを可能とすることを実証している。結果を表１に示す。

実施例ＩＩ：
実施例ＩＩにおいて、同じＥＰＣ－ｃｈｏｌ脂質比（５５モル％：４５モル％）を保持しながら、有機相の脂質濃度を２倍にし、したがって生成物中の脂質濃度も２倍にした。実施例Ｉと同等の方法パラメータにおいて、得られた粒子はより大きく、より高い多分散度を有する。この実施例では、第１の液相のポンプ速度／定常体積流の影響をさらに調査した。この配合物については、より高いポンプ速度がより良好な結果をもたらすことが示された。結果を表２に示す。

実施例ＩＩＩ：
実施例ＩＩＩにおいて、同じＥＰＣ－ｃｈｏｌ脂質比（５５モル％：４５モル％）を保持しながら、有機相の脂質濃度を低下させ、したがって生成物中の脂質濃度も低下させた。有機相における脂質含量は、１５．２ｍｇ／ｍＬであり、水相の有機相に対する比を変化させ、一方で、第１の液相のポンプ速度／定常体積流の効果をもう一度調査した。内径を小さくした第２の毛細管も使用した。この結果は、７９．８５ｎｍ～１０８．４ｎｍの結果を伴うロバストな方法を反映している。有機相を計量添加するための微細な毛細管を用いて、最も小さい粒径が得られた。結果を表３に示す。

第２グループの実施形態：化粧品用途のためのリポソーム担体システム
リン脂質は細胞膜の重要な成分であるため、天然に存在する。それらは、例えば、ビタミンＡおよびＥまたはコエンザイムＱ１０などの低溶解性の化粧品有効物質の担体としてリポソームの成分として使用され、皮膚への浸透を改善することができる。リポソームのこれらの特性により、医薬品の製剤のみならず、化粧品への適用も増えつつある。リン脂質を含有するリポソームは固有の生物学的活性も有しており、これは皮膚の正常な機能にとって非常に重要である。したがって、内容物を一切含まない「空の」リポソームは、化粧品中の保湿剤としての役割を果たす。

実施例ＩＶおよびＶが示すように、リビトロニックポンプを使用して、化粧品標準製剤のリン脂質を処理してリポソームにすることができる。ここでは、ＮＡＴ８５３９（エタノール中の精製大豆ホスファチジルコリン）を配合物例として、様々な濃度で使用した。

実施例ＩＶ：
実施例ＩＶにおいて、最初に第１の液相として水５８３ｇを充填し、続いてＮＡＴ８５３９（エタノール溶液）１０７ｇとエタノール１０５ｇとからなる第２の液相２１２ｇを計量添加することにより、リポソームの製造に成功した。計量添加は、リビトロニックポンプの上方で毛細管を使用して行った。様々な組み合わせの結果を以下の表に示す。計量添加の速度が高いほど、小さい粒子が得やすくなる傾向がある。流量（ｒｐｍ）がより高いほど、より小さい粒径およびより狭い粒径分布がもたらされる。毛細管とポンプヘッドとの間の距離の影響は、無視してよいパラメータである。結果を表４に示す。

実施例Ｖ：
実施例Ｖにおいて、最初に第１の液相として水５８３ｇを充填し、続いてＮＡＴ８５３９（エタノール溶液）５３．５ｇとエタノール１５８．５ｇとからなる第２の液相２１２ｇを計量添加することにより、リポソームの製造に成功した。有機相における脂質の濃度を半分まで下げ、したがって生成物における脂質の濃度も半分まで下げた。リビトロニックポンプ上方で、毛細管を用いて計量添加を行った。得られた粒子は２００ｎｍ未満であり、０．２を下回るＰＤＩを有していた。結果を表５に示す。

第３グループの実施形態：医薬品用途のための医薬品担体系としての生分解性ナノ粒子
ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）は、ナノ粒子を製造するための確立された生分解性ポリマーであり、水性環境中で生分解して医薬品有効成分を放出することができ、その放出時間は制御可能である。このように製剤化され、市場で大きな成功を収めている例は、Eligard（登録商標）であり、これを用いた治療法は、前立腺癌に起因する症状の治療に有効である。その有効成分は、皮下注射のためにＰＬＧＡナノ粒子に埋め込まれたリュープロリド（テストステロン阻害剤）である。

実施例ＶＩ：
実施例ＶＩに示すように、リビトロニックポンプは、有効成分の担持を伴うまたは伴わないロバストな方法によって、幅広い範囲にわたるＰＬＧＡ系ナノ粒子の製造を可能にする。Evonik社から入手可能なポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）であるRESOMER（登録商標）RG 502 Hを、水相（２％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液）に対する様々な混合比で、配合物例として使用した。ＰＶＡ溶液を、最初に第１の液相として充填し、様々な速度（ポンプ速度）で循環させ、アセトニトリル中の有機ＰＬＧＡ溶液を、第２の液相として様々な速度で計量供給した。この目的のために、RG 502 Hを、最初に撹拌しながらアセトニトリルに完全に溶解させた。有機相中のＰＬＧＡの濃度は、１０ｍｇ／ｍＬであった。

また、ＰＬＧＡナノ粒子に、水への溶解性が低いモデル有効成分、すなわちＨＩＶの治療のために承認されているリトナビルを担持させることにも成功した。ヴェルム（ｖｅｒｕｍ）実験において、ＰＬＧＡに対して１０％または２０％のリトナビルをさらに加えた。

得られた粒子は、サイズの点で無菌濾過に適しており、品質を示す狭い粒径分布を有する。カプセル化されていない有効成分および残留溶媒を除去するための接線流濾過（ＴＦＦ）による「下流処理」と、医薬品の製造に必要な必要貯蔵寿命を達成するための凍結乾燥とが首尾よく行われ得ることが実証された。得られた粒子は、１４．５９％までのカプセル化効率を有し、凍結乾燥後に首尾よく再分散可能であり、製造プロセス直後と同様の粒径および粒度分布が達成される。

結果を表６に示す。

第４グループの実施形態：医薬用途、主にｍＲＮＡのための医薬担体系としての脂質ナノ粒子
２０１８年にＦＤＡにより脂質ナノ粒子系の初の製剤（オンパットロ（登録商標））が承認されて以降、この製剤戦略に対する関心が高まっている。現在、ＬＮＰは、ｍＲＮＡを有効成分とする製剤にも使用されている。これは、一般的にナノ粒子配合物の利点（有効成分の機械的保護、生体内でのより長い滞留時間、腫瘍組織における優先的な取り込み（ＥＰＲ効果））と、使用される脂質の物理化学的特性によってもたらされる特定の効果と組み合わせるものである。したがって、化学的に不安定で荷電されたｍＲＮＡを、脂質ナノ粒子によって細胞膜を介して輸送することができ、ここで、低ｐＨでイオン化可能な脂質により、ｍＲＮＡがカーゴを排出し、ｍＲＮＡに存在する情報が後でタンパク質に翻訳され得ることが保証される。

実施例ＶＩＩ：
実施例ＶＩＩに示すように、リビトロニックポンプは、ポリアデノシン一リン酸（ポリＡ）をｍＲＮＡの代替物として用いたロバストな方法により、脂質ナノ粒子の製造を可能にする。

イオン化可能な脂質としてのＤＯＤＭＡ（５０ｍｏｌ％）、１５ｍＭの合計脂質濃度での脂質画分の更なる成分としてのＤＳＰＣ、コレステロールおよびＰＥＧ－ＤＭＧ（１０／３８．５／１．５ｍｏｌ％）を含有する配合物を配合物例として使用した。脂肪相の容積は２０ｍＬであった。配合物例におけるＮ／Ｐ比は３：１であった。ポリＡを、ｐＨ４．０で５ｍＭの酢酸塩緩衝剤６０ｍＬ中に溶解させた。

ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝剤（USP社製）７０ｍＬを貯留容器に加え、リビトロニックポンプを用いて１０，０００ｒｐｍで循環させた。同時に、２つの毛細管を使用して、ポリＡ含有酢酸塩緩衝剤を１５ｍＬ／分で注入し、脂質溶液を５ｍＬ／分で注入した。毛細管出口（図参照）の領域で溶液が衝突する際に、脂質ナノ粒子がｐＨ４で形成され、これらは、リビトロニックポンプの体積流により、リン酸塩緩衝剤と速やかに接触し、またより高い緩衝能力の結果として、ｐＨ７に調整され、このようにして安定化された。

ゲル電気泳動（E-Gel（登録商標）EX invitrogen Agarose １％）によって得られた結果は、ポリＡが脂質ナノ粒子中に首尾良く結合し、ゲルの注入ウェル中に留まり、強いシグナルを生成した一方で、遊離ポリＡがゲル中に走り込み、典型的な分布を示したことを示している。

結果を表７に示す。

実施例ＶＩＩＩ：
イオン化可能な脂質としてのＤＯＤＭＡ（５０ｍｏｌ％）、１５ｍＭの合計脂質濃度での脂質画分の更なる成分としてのＤＳＰＣ、コレステロールおよびＰＥＧ－ＤＭＧ（１０／３８．５／１．５ｍｏｌ％）を含有する配合物を配合物例として使用した。脂質相の容積は３７．５ｍＬであった。配合物例におけるＮ／Ｐ比は３：１であった。ポリＡを、ｐＨ４．０で５ｍＭの酢酸塩緩衝剤１１２．５ｍＬ中に溶解させ、貯蔵容器に添加し、リビトロニックポンプを用いて１４，０００ｒｐｍで循環させた。同時に、毛細管を用いて、脂質溶液を５ｍＬ／分で注入した。毛細管出口の領域で溶液が衝突する際に、脂質ナノ粒子がｐＨ４で形成された。粒子溶液を装置から抜き取り、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝剤（USP社製）を加え、ｐＨ７に外部調整し、粒子を安定化した。

結果を表８に示す。

第５グループの実施形態：医薬用途、主にｍＲＮＡ用の医薬担体系としてのポリプレックス
脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）と同様に、例えばポリエチレンイミン、および（ｍ）ＲＮＡまたはＤＮＡで構成されるポリプレックスを使用して、これらの物質を非ウイルス性デリバリーによりそれらの細胞内作用部位にもたらすことも可能である。ポリプレックスは、有効成分の安定性を顕著に高めることができる。ポリプレックスの形成は、弱酸性溶液中でカチオン性のポリエチレンイミンと、（ｍ）ＲＮＡまたはＤＮＡのアニオン性リン酸塩残基との電荷の差の結果もたらされる。

実施例ＩＸ：
最初に、８０ｍＬのＲＮａｓｅを含まない水を、装置の貯蔵容器に充填し、１０，０００ｒｐｍで循環させた（第１の液相）。ＲＮａｓｅを含まない水中で１００μｇ／ｍＬのポリＡ溶液３３．５ｍＬを撹拌して生成し、第３の液相とした。この相を、毛細管を介して５ｍＬ／分で注入した。１０ｇ／Ｌのポリエチレンイミンからなる原液２．９４４ｍＬを、１Ｍの酢酸塩緩衝剤３ｍＬおよび水２９．０５６ｍＬ（第２の液相）と混合する。得られたＮ／Ｐ比は１５である。この混合物を、更なる毛細管を介して５ｍＬ／分で注入する。

結果を表９に示す。

実施例Ｘ：
実施例Ｘにおいて、実施例ＩＸと同量のポリＡおよびポリエチレンイミンを使用した。この実施例では、ポリＡ溶液を、第１の貯蔵容器に導入してより大きな容積（１１５ｍＬ）に希釈し、１０，０００ｒｐｍで循環させた。実施例ＩＸに前記したポリエチレンイミン溶液（３５ｍＬ）を、毛細管を介して５ｍＬ／分で注入する。

結果を表１０に示す。

実施例ＩＸおよびＸの組み合わせから、当業者は、装置により実施される方法の良好なスケーラビリティを認識するであろう。なぜなら、実施例Ｘでは、ポリＡが、第３の相を介して導入された実施例ＩＸに比較してずっと低い濃度で第１の液相を介して計量供給されたからである。

第６グループの実施形態：医薬用途のための医薬担体系としてのポリマーミセル
高分子ミセルは、構造物の外側表面におけるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の全身循環延長効果を、ポリ乳酸（ＰＬＡ）がミセル構造内の（親油性）有効成分を担持する能力と組み合わせた医薬品担体系として使用することができる。実施例ＸＩ～ＸＩＩＩは、本明細書に記載された混合プロセスによって生成されたナノメートルサイズの範囲のポリマーミセル配合物を示す。

実施例ＸＩ：
まず、脱イオン水１８０ｍＬを装置の貯蔵容器に充填し、３０００ｒｐｍで循環させた（第１の液相）。６．２％RESOMER（登録商標）RP d 155、５５．８％エタノール、３８．０％ＤＭＳＯからなる原液１６ｍＬを有機相（第２の液相）とした。この混合物を、毛細管を介して１０ｍＬ／分で注入する。RESOMER（登録商標）RP d 155は、５ｋＤａ ｍＰＥＧブロック、および１５重量％ＰＥＧを含有するｍＰＥＧ－ＰＬＡジブロックコポリマーである。

結果を表１１に示す。

実施例ＸＩＩ：
まず、脱イオン水１８０ｍＬを装置の貯蔵容器に充填し、３０００ｒｐｍで循環させた（第１の液相）。５．７％RESOMER（登録商標）RP d 255、５１．３％エタノール、４３．０％ＤＭＳＯからなる原液１６ｍＬを有機相（第２の液相）とした。この混合物を、毛細管を介して１０ｍＬ／分で注入する。RESOMER（登録商標）RP d 255は、５ｋＤａ ｍＰＥＧブロック、および２５重量％ＰＥＧを含有するｍＰＥＧ－ＰＬＡジブロックコポリマーである。

結果を表１２に示す。

実施例ＸＩＩＩ：
まず、脱イオン水１８０ｍＬを装置の貯蔵容器に充填し、３０００ｒｐｍで循環させた（第１の液相）。７％RESOMER（登録商標）RP d 505、６２．６％エタノール、３０．４％ＤＭＳＯからなる原液１６ｍＬを有機相（第２の液相）とした。この混合物を、毛細管を介して１０ｍＬ／分で注入する。RESOMER（登録商標）RP d 505は、５ｋＤａ ｍＰＥＧブロック、および５０重量％ＰＥＧを含有するｍＰＥＧ－ＰＬＡジブロックコポリマーである。

結果を表１３に示す。

第７グループの実施形態：医薬品用途のための医薬品担体系としての生分解性微粒子
第３の実施形態に示すように、リビトロニックポンプによる混合は、有効成分の担持を伴うまたは伴わないロバストな方法によって、広い濃度範囲にわたってＰＬＧＡ系ナノ粒子の製造を可能にする。方法パラメータおよび賦形剤の変更により、本明細書に記載の方法を使用して、ポリマー微粒子を生成することもできる。市販されているポリマー微粒子で成功した例としては、Bydureon（登録商標）（Astra Zeneca社）が挙げられる。本明細書に記載された方法により、粒径２０μｍ～９０μｍの範囲内の粒子を得ることができる。このような粒子は、マイクロ担体と考えられる。

Evonik社から入手可能なポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）であるRESOMER（登録商標）RG 502 Hを配合物例として使用した。まず、脱イオン水を第１の液相として充填し、様々な速度（ポンプ速度）で循環させ、有機ＰＬＧＡ溶液を、第２の液相（分散相；ＤＰという）として様々な速度で計量供給した。この目的のために、最初にRG 502 Hを、撹拌しながら酢酸エチルに完全に溶解させた。有機相中のＰＬＧＡの濃度は、５～３０％の間で変化させた。第３の液相（連続相；ＣＰという）として、２％ＰＶＡ溶液を第２の毛細管を介して添加した。ＣＰ／ＤＰ比は、１：１～１：５で変化させた。

プラセボ製剤に加えて、モデル有効成分、すなわち非ステロイド系抗炎症薬として承認されているメロキシカムをＰＬＧＡ微粒子に担持させることにも成功した。ヴェルム（ｖｅｒｕｍ）実験では、メロキシカムをＤＭＳＯ中に５％で溶解させ、ＰＬＧＡ質量に対して１０％および２０％で有機相に添加した。

得られた粒子を、２０μｍの篩いを通して濾過し、水に再懸濁させた。微粒子は、大きさの点で適切であり、品質を示す狭い粒度スパンを有する。得られたメロキシカム微粒子は、９２．７％（薬物負荷１０％）～９６．６％（薬物負荷２０％）のカプセル化効率を有する。他の全ての例を考慮して、ポリマー微粒子の大きさを、Mastersizerシステム（Malvern Panalytical社製）で測定した。

結果を表１４に示す。

０ 装置
１ 第１の貯蔵容器
２ 第２の貯蔵容器
３ 能動要素
４ 第１の供給導管
５ 第２の供給導管
６ ポンプ
７ 推進手段
７＋ 回転磁界
８ 排出路
８＋ 循環路
９ 抜き取り継手
１０ フレーム
１１ 円錐
１２ 第１の管路
１３ 研削端部
１４ 第２の管路
１５ 第３の管路
１６ 内壁
１７ ハウジング
１８ ロータ
１１１ 挿入物
１１１１ 充填継手

Claims (23)

1. ナノ担体および／またはナノ配合物を製造するための装置であって：
   ａ）第１の液相を収容するための第１の貯蔵容器；
   ｂ）第２の液相を収容するための第２の貯蔵容器；
   ｃ）前記第１の液相と前記第２の液相とを混合することによって少なくとも２相の混合物を提供するための能動要素；
   ｄ）前記第１の貯蔵容器を前記能動要素に流体連通させる第１の供給路；
   ｄ）前記第２の貯蔵容器を前記能動要素に流体連通させる第２の供給路；
   ｆ）前記混合物を収容するための回収容器；
   ｇ）前記能動要素を前記回収容器に流体連通させる排出路；
   ｈ）ポンプであって、前記混合物が前記ポンプによって前記能動要素から前記排出路を介して前記回収容器内へ搬送可能であるように前記排出路に組み込まれたポンプ
   を有する、装置において、
   ｉ）前記第１の供給路および前記第２の供給路は、少なくとも鉛直区分において鉛直方向に向けられており；
   ｊ）前記鉛直区分において、前記第２の供給路は、前記第１の供給路の内側に配置されており；
   ｋ）前記鉛直区分において、前記第１の供給路、または前記第２の供給路、または両方の供給路は、前記第１の供給路に対する前記第２の供給路の軸線方向位置が調整可能であるように軸線方向に移動可能である
   ことを特徴とする、装置。
2. 前記鉛直区分内の前記第１の供給路は、第１の線形の管路から形成されており、前記鉛直区分内の前記第２の供給路は、第２の線形の管路から形成されており、前記第１の線形の管路および前記第２の線形の管路は、前記鉛直区分上で同軸に延在していることを特徴とする、請求項１記載の装置。
3. 第３の液相を収容するための第３の貯蔵容器と、前記第３の貯蔵容器を前記能動要素に流体連通させる第３の供給路とをさらに備え、前記能動要素は、前記第１の液相と、前記第２の液相および前記第３の液相とを混合することによって少なくとも３相の混合物を提供するように構成されており、前記鉛直区分内の前記第１の供給路は、第１の線形の管路から形成されており、前記鉛直区分内の前記第２の供給路は、第２の線形の管路から形成されており、前記鉛直区分内の前記第３の供給路は、第３の線形の管路から形成されている、
   装置において、
   ａ）前記第３の供給路は、少なくとも前記鉛直区分において鉛直方向に向けられており；
   ｂ）前記鉛直区分において、前記第３の供給路は、前記第１の供給路の内側に配置されており；
   ｃ）前記鉛直区分において、前記第３の供給路は、前記第１の供給路に対する前記第３の供給路の軸線方向位置が調整可能であるように軸線方向に移動可能である
   ことを特徴とする、請求項１記載の装置。
4. 前記鉛直区分において、前記第３の供給路は前記第２の供給路内に配置されており、特に、前記第１の線形の管路、および前記第２の線形の管路、および前記第３の線形の管路は、前記鉛直区分において同軸に延在していることを特徴とする、請求項３記載の装置。
5. 前記ポンプは、ハウジングと、前記ハウジング内に回転軸線を中心として回転可能に取り付けられ、推進手段を介して回転可能に推進可能であるロータとを有する遠心ポンプの形態であることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の装置。
6. 前記ロータの前記回転軸線は、鉛直方向に向けられており、前記排出路の水平区分は、前記ロータの回転平面に延在しており、前記ロータの前記回転軸線は、好ましくは、前記鉛直区分の領域における、前記第１の供給路の軸線に対して同軸に向けられていることを特徴とする、請求項５記載の装置。
7. 前記ロータは前記ハウジングに磁気的に取り付けられており、前記推進手段は、前記推進手段から前記ロータへの、機械的に非接触な動力伝達を可能にする回転磁界であることを特徴とする、請求項５または６記載の装置。
8. 前記回収容器および前記第１の貯蔵容器は同一であり、前記排出路は循環路の形態であることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の装置。
9. 前記ポンプの体積流量は調整可能であることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の装置。
10. 前記第２の液相を前記能動要素に計量添加するように構成された少なくとも１つの計量添加装置を有することを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項記載の装置。
11. 前記第３の液相を前記能動要素に計量添加するように構成された少なくとも１つの計量添加装置を有することを特徴とする、請求項３から１０までのいずれか１項記載の装置。
12. 計量添加装置の体積流量は調整可能であり、特に全ての計量添加装置の体積流量が調整可能であることを特徴とする、請求項１０または１１記載の装置。
13. ナノ担体および／またはナノ配合物を製造するための方法であって：
    ａ）請求項１から１２までのいずれか１項記載の装置を提供する工程；
    ｂ）前記第１の貯蔵容器内に、第１の液体分散媒を含有する第１の液相を供給する工程；
    ｃ）前記第２の貯蔵容器内に第２の液相を供給する工程であって、前記第２の液相は、第２の液体分散媒であり、かつナノ担体の前駆体、有効成分の前駆体、および有効成分からなる群より選択される少なくとも１つの成分を含有する、工程；
    ｄ）前記ポンプを稼働させ、前記第１の貯蔵容器から前記第１の供給路を介して前記能動要素内へと入り、かつ前記排出路を介して前記回収容器内へと入る液体流を確立する工程；
    ｅ）前記第２の供給路を介して前記第２の液相を前記能動要素内に計量供給する工程であって、前記第２の供給路中の前記第２の液相の体積流量が、前記第１の供給路中の前記液体流の体積流量よりも小さい、工程；
    ｆ）前記能動要素内で前記第１の液相と前記第２の液相とを混合して、ナノ担体および／またはナノ配合物を含有する混合物を得る工程；
    ｇ）前記回収容器内で前記混合物を回収する工程；
    ｈ）前記混合物を前記装置から抜き出す工程；
    ｉ）場合により、前記混合物を後処理する工程、特に前記ナノ担体および／または前記ナノ配合物を前記混合物から分離する工程
    を含む、方法。
14. 請求項３から１２までのいずれか１項記載の装置を提供することを含み、
    ａ）前記第１の貯蔵容器内に第１の液相を供給する工程であって、前記第１の液相は第１の液体分散媒を含有し、前記第１の液相のｐＨは６～８、好ましくは７である、工程；
    ｂ）前記第２の貯蔵容器内に第２の液相を供給する工程であって、前記第２の液相は第２の液体分散媒と、ナノ担体および／または有効成分の少なくとも１つの前駆体とを含有し、前記第２の液相のｐＨが３～５、好ましくは４である、工程；
    ｃ）前記第３の貯蔵容器内に第３の液相を供給する工程であって、前記第３の液相は第３の液体分散媒と、少なくとも１つの更なる成分とを含み、前記更なる成分は、ナノ担体の前駆体、有効成分、有効成分の前駆体からなる群より選択される、工程；
    ｄ）前記ポンプを稼働させ、前記第１の貯蔵容器から前記第１の供給路を介して前記能動要素内へと入り、かつ前記排出路を介して前記回収容器内へと入る液体流を確立する工程；
    ｅ）前記第１の液相、および前記第２の液相、および前記第３の液相を、前記第３の液相を前記第３の供給路を介して前記能動要素内に計量供給することによって混合する工程であって、前記第３の供給路中の前記第３の液相の体積流量が、前記第１の供給路中の前記液体流の体積流量よりも小さい、工程
    を含む、請求項１３記載の方法。
15. 前記第１の分散媒が水であり、かつ前記第２の分散媒が有機物質であることを特徴とする、請求項１３または１４記載の方法。
16. 前記有機物質が、例えばエタノールまたはグリセロールなどの一価アルコールまたは多価アルコールであることを特徴とする、請求項１５記載の方法。
17. 前記ナノ担体の前記前駆体が、ホスファチジルコリン、特に大豆または卵から得られるホスファチジルコリンであることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
18. 前記第１の液相が、緩衝剤を含有し、前記緩衝剤が、特に、硫酸アンモニウム、酢酸塩、ポリビニルアルコール、リン酸塩、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル）エタンスルホン酸からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１５または１６または１７記載の方法。
19. 前記第１の液相が緩衝剤を含有し、前記第２の液相が有効成分または有効成分の前駆体を含有し、好ましくは、前記緩衝剤がポリビニルアルコールであり、前記有機物質がアセトニトリル、またはアセトン、またはジメチルスルホキシド、または酢酸エチルであり、前記ナノ担体の前記前駆体がポリラクチド－コ－グリコリドであることを特徴とする、請求項１５または１６記載の方法。
20. 前記第１の液相が緩衝剤を含有し、前記第２の液相が、ナノ担体の２つの前駆体を含有し、好ましくは、前記緩衝剤が硫酸アンモニウムであり、前記ナノ担体の前記２つの前駆体が、リポイドＥ ＰＣおよびコレステロールＨＰであることを特徴とする、請求項１５または１６記載の方法。
21. 請求項８から１２までのいずれか１項記載の装置を提供することを含み、前記第１の液相を、前記第２の液相の計量添加前または計量添加中に循環させることを特徴とする、請求項１３から２０までのいずれか１項記載の方法。
22. マイクロ担体および／またはマイクロ配合物を調製するための請求項１から１２までのいずれか１項記載の装置の使用。
23. マイクロ担体および／またはマイクロ配合物を製造するための方法であって：
    ａ）請求項１から１２までのいずれか１項記載の装置を提供する工程；
    ｂ）前記第１の貯蔵容器内に、第１の液体分散媒を含有する第１の液相を供給する工程；
    ｃ）前記第２の貯蔵容器内に第２の液相を供給する工程であって、前記第２の液相は、第２の液体分散媒であり、かつマイクロ担体の前駆体、有効成分の前駆体、および有効成分からなる群より選択される少なくとも１つの成分を含有する、工程；
    ｄ）前記ポンプを稼働させ、前記第１の貯蔵容器から前記第１の供給路を介して前記能動要素内へと入り、かつ前記排出路を介して前記回収容器内へと入る液体流を確立する工程；
    ｅ）前記第２の供給路を介して前記第２の液相を前記能動要素内に計量供給する工程であって、前記第２の供給路中の前記第２の液相の体積流量が、前記第１の供給路中の前記液体流の体積流量よりも小さい、工程；
    ｆ）前記能動要素内で前記第１の液相と前記第２の液相とを混合して、マイクロ担体および／またはマイクロ配合物を含有する混合物を得る工程；
    ｇ）前記回収容器内で前記混合物を回収する工程；
    ｈ）前記混合物を前記装置から抜き出す工程；
    ｉ）場合により、前記混合物を後処理する工程、特に前記マイクロ担体および／または前記マイクロ配合物を前記混合物から分離する工程
    を含む、方法。

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