CN116981444A - 用于制备纳米载体和/或纳米配制剂的设备和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备纳米载体和/或纳米配制剂的设备(0)和方法以及相应的方法产物。本发明的目的是明确用于制备纳米载体/纳米配制剂的替代方法以及用于实施该方法的伴随设备。根据本发明的设备(0)的特征在于，导向有源元件(3)的进料部导管(4，5)是竖直定向的。进料部导管(4)、(5)是彼此嵌套的并且在它们相对于彼此的定向方面是可轴向移动的。根据本发明的方法提供了至少两个具有不同酸度的液相的混合。第一个相的体积流量大于第二个相的体积流量。

Description

用于制备纳米载体和/或纳米配制剂的设备和方法
背景技术
在本发明的上下文中，纳米载体是用于承载药物、化妆品或营养物活性成分的组合物。所述纳米载体可以由纯物质组成或者可以是两种或更多种物质的混合物。所述物质可以是固体、半流体或液体。所述物质可以是单相或多相物质：在所有情况下，纳米载体都是颗粒形式，其中平均粒子尺寸为小于300nm。
纳米载体的实例是以下物质的粒子：天然或合成聚合物、脂质(脂质纳米粒子——LNP)、脂质体以及胶束和纳米乳液。
由两种或更多种物质组成的纳米载体通常通过以下过程制备：提供作为在液体介质中的分散体或溶液的个体物质或其前体，和将它们互相混合。所述混合导致所述个体物质或前体之间的物理相互作用，从而形成所述纳米载体。所述纳米载体可以任选经历随后的后处理，例如与所述液体介质分离。然后可将获得的纳米载体要么用作安慰剂，要么用活性成分负载以形成纳米配制剂。
在本发明的上下文中，纳米配制剂是由纳米载体承载的药物、化妆品或营养物活性成分的剂型。所述活性成分可以在所述纳米载体的表面上，可以在所述纳米载体内部或者可以与所述纳米载体复合。
纳米配制剂的实例尤其包括所谓的脂质复合物(lipoplex)或聚合复合物(polyplex)，即聚合物或脂质与例如DNA、RNA、蛋白质、肽等的复合物。在这些复合物中，所述聚合物/脂质形成所述纳米载体，而所述DNA/RNA形成所述活性成分。
如上所述的，可通过用活性成分加载纳米载体来进行纳米配制剂的制备。
然而，在制药技术中，为了方法经济性，所述纳米载体的制备以及将其用活性成分加载是在一个整合的方法中实施的：
在这样一种整合的方法中，首先制备纳米载体，并将其在新生状态下用活性成分加载。这通常通过以下过程实施：提供并混合作为在液体介质中的分散体或溶液形式的所述纳米配制剂的各个组分。所述组分包括形成所述纳米载体的物质/这些物质的前体以及所述活性成分或其前体。所述混合导致在所述各个组分之间的物理相互作用，从而形成所述纳米配制剂。如果需要，随后使所述纳米配制剂经历进一步的后处理，例如与所述液体介质分离。
特别地，使用LNP或聚合复合物作为所述载体的纳米配制剂总是在整合的方法中制备，其中将所述载体用活性成分加载是在新生状态下进行的。
在纳米载体/纳米配制剂的制备中，一个必要的设备工程方面是混合器的设计，其中采用该混合器来混合分散或溶解在所述液体介质中的组分。
在传统混合器中，问题在于所述混合本身。所述混合器因此做得很小，即所谓的微混合器。在这样的微混合器中，物质流被分成许多小的子料流并且将所述子料流混合。这些小的结构对污垢(壁上的沉积物)和小气泡非常敏感。微混合器的反应物因此必须被调理用于高纯度条件。这意味着必须费力地从液体中除去特别是溶解的气体，例如空气或氮气。
EP1519714B1公开了一种使用包含T形混合器的设备制备纳米配制剂的方法。使待要混合的两种流体穿过同轴进料部导管到达碰撞点，在那里混合并通过偏移90°的排放部取出。两个进料部导管之间的角度为180°。进入有源元件的两种流体的体积流量是相同的。
EP1937213B1公开了用于制备纳米配制剂的方法和设备，其中串联布置两个T形混合器。因此，可以使三种流体分两步混合。这种配置的缺点是，T形混合器形成的流动条件会随着生产规模的增加—所谓的规模放大—而发生变化(流体力学相似性问题)。改变的流动条件会导致改变的生产性能。因此，将在实验室和中试操作中在产品品质方面优化的操作条件转用到更大的生产规模并非易事。相反，工业操作包括用在中试规模优化的条件同时操作多个小规模设备(“数增放大”)。这增加了资金成本。该方法的另一个缺点是LNP的制备形成混合物，在其环境中纳米载体不能长期稳定。因此，必须将所述纳米载体要么特别迅速地从所述混合物中分离出来，要么在一个额外的步骤中稳定化。这两种选项都会使方法管理非常费力。
EP3711749A1公开了用于制备纳米配制剂的Y形混合器。到达碰撞点的两个进料部导管因此是不平行的。所述Y形混合器可以与T形混合器组合以制备三相混合物。Y形混合器同样具有复杂的流体动力学，并且因此只能通过“数增放大”从中试规模转用到生产规模。在使用Y形混合器的方法中也会遇到在所得混合物中LNP稳定性不足的问题。
WO2001005373A1公开了一种用于制备纳米配制剂的混合头，其包含多个具有小于2mm直径的注射器。
WO2017223135A1公开了一种同样根据注射器原理操作的混合头。所述注射器具有计量设备，其形式为伺服电机驱动的移液管。
发明内容
本发明的目的是明确一种用于制备纳米载体/纳米配制剂的设备，其流体力学比率甚至在规模放大过程中也会得到保持，使得可以在没有“数增放大”的情况下增大生产规模。
另外，使用所述设备操作的用于制备纳米载体/纳米配制剂的方法还将节省操作步骤。
所述目的通过根据权利要求1所述的设备以及通过可使用该设备实施的根据权利要求13所述的方法来实现。
本发明因此提供一种用于制备纳米载体和/或纳米配制剂的设备，其具有以下特征：
·用于容纳第一液相的第一储存容器；
·用于容纳第二液相的第二储存容器；
·用于通过将所述第一液相与所述第二液相混合来提供至少两相的混合物的有源元件；
·第一进料部，借助于该第一进料部，所述第一储存容器与所述有源元件流体连通；
·第二进料部，借助于该第二进料部，所述第二储存容器与所述有源元件流体连通；
·用于容纳所述混合物的收集容器；
·排放部，借助于该排放部，所述有源元件与所述收集容器流体连通；
·泵，其结合在所述排放部中以使得所述混合物可通过该泵从所述有源元件经由所述排放部输送到所述收集容器中。
根据本发明，所述设备具有以下特征：
·所述第一进料部和所述第二进料部至少在竖直段上是竖直定向的；
·在所述竖直段上，所述第二进料部布置在所述第一进料部内部；
·和在所述竖直段上，所述第一进料部或所述第二进料部或这两个进料部是可轴向移位的，使得所述第二进料部相对于所述第一进料部的轴向位置是可调节的。
根据本发明的设备的特征在于，导向所述有源元件的进料部是竖直定向的：所述第一和所述第二进料部二者至少在所述有源元件上游的一个区段中都是竖直布置的，使得穿过所述进料部的流的定向为重力加速度的方向。其中所述进料部竖直延伸的区段在本文中被称为竖直段。它不是所述设备的一个独特构造元件，而是所述设备的一个区域，在该区域中，所述进料部竖直地延伸。由于穿过所述竖直段的流动方向平行于重力加速度—即向下—并且所述有源元件布置在其进料部的下游，因此逻辑表明所述竖直段在所述有源元件上方延伸。然而，所述竖直段不需要垂直地布置在所述有源元件上方，因为所述进料部也可能在所述竖直段之外是水平的或倾斜的。然而，所述竖直段优选垂直地布置在所述有源元件上方；特别优选的是，所述竖直段延伸至所述有源元件，使得所述液相竖直地进入所述有源元件。在这种配置中，流动矢量的定向平行于重力矢量。
根据本发明的设备的另一个基本特征是，在所述竖直段上，所述第二进料部在所述第一进料部内部引导。这意味着所述第二进料部被所述第一进料部包围。所述第二进料部的壁因此在内侧接触所述第二液相并且在外侧接触所述第一液相。所述第一进料部的壁在内侧接触所述第一液相并且在外侧接触环境。
所述进料部的竖直定向以及它们的嵌套布置对于在所述有源元件中的流动条件具有积极影响，这导致所述相的特别均匀的混合。此外，当流动横截面改变时，由这种构型带来的流量比已经证明是特别稳定的。因此，在规模放大的过程中，针对小流动横截面优化的操作条件也得以保留。
原则上，所述设备的有源元件形成了用于混合传质的薄膜。缓冲介质的毛细管流和边缘流的比率是相关的。所产生的薄膜(望远镜天线效应)通过扩散经历充分混合，而不会在界面处出现结垢和堵塞。由于在根据本发明的设备中，所述流不需要被“挤压”穿过微结构，因此该过程几乎无压力地进行，因此允许所述布置和方法的简单的规模放大。
本发明的另一个设计元件提供的是，在所述竖直段上，所述第一和/或所述第二进料部是可轴向移位的，使得所述两个进料部相对于彼此的轴向位置可被调节。改变所述轴向定向使得可以调节在所述有源元件内部的流动条件，从而使得可以优化混合结果。
所述设备的泵优选是离心泵，其包含外壳和转子(叶轮)，该转子围绕旋转轴线可旋转地安装在所述外壳中并且可经由推进装置可旋转地推进。在最简单的情况下，所述推进装置是经由轴机械连接于所述泵的转子的电机。一个优选的变型方案提供了磁力传递或机械轴。在这两种情况下，所述转子的旋转轴线优选是竖直的。
所述离心泵的旋转轴线竖直延伸的事实意味着所述离心泵在水平面内加速所述混合物。液相以下降方向流动经过所述竖直段并然后在混合后被水平加速这个事实意味着所述液体在它们穿过所述进料部、所述有源元件和所述泵的流动路径中偏转了90°。这加强了所述混合。所述离心泵因此也承担了部分混合任务；它实际上是第二混合阶段。在所述旋转轴线是竖直布置的情况下，所述转子也可能会稍微失稳，因此也使得所述泵可用于终止(quenching)。另外，在所述旋转轴线和所述竖直段的轴线是同轴定向的情况下，所述混合物可被引入到所述外壳的区域中，在这里，它是通过壁流输送的。这对产物形成也有积极的效果。
根据本发明的所有这些设计元件都导致所述液相的特别强烈的混合，使得其中存在的组分彼此特别紧密地接触并且可以有效地相互作用。由大的速度差带来的强烈扩散过程确保了纳米级物质在分散介质中的精细分布。结果导致一种混合物，在该混合物中所述纳米载体/所述纳米配制剂具有特别窄的粒子尺寸分布。
根据本发明的设备的另一个优点是其简单且稳健的构造。这增加了可靠性。此外，所述设备既可间歇地操作又可连续地操作。因此，在相同的设备中，在通过切换到连续操作而以简单方式提高生产量之前，可以间歇操作的方式初始优化所述制备方法。另外，在所述有源元件中的流动条件已经证明是特别稳定的，使得在容量扩展过程中增加直径会导致出现仅非常少的损害产品品质的相似效应。因此，根据本发明的设备使得能够实施真正的规模放大以扩展容量。这使得可以将由实验操作得到的发现特别经济地转移到工业生产规模。
最终，根据本发明的设备使得可以成本有效地开发工艺并且实现具有始终如一的高品质的生产。本发明因此允许特别经济的制备。
根据本发明的设备的另一个优点在于，它的有源元件避开了微结构化的组件，并且因此不易受到结垢和堵塞的影响。
所述设备的一个优选的发展提供了以下事实：在所述竖直段内的第一进料部由第一线性管道形成，在所述竖直段内的第二进料部由第二线性管道形成，和在所述竖直段上，所述第一线性管道和所述第二线性管道同轴延伸。在该实施方案中，所述进料部导管是固定管道的形式并且至少在所述竖直段上同轴延伸。坚固的管道可以实现特别稳定的流动条件和精确的轴向定位能力。在所述竖直段之外，所述进料部导管也可以是柔性的，例如软管的形式。为了轴向移位性，这也可能是必要的。同轴性，即所述第二进料部导管在所述第一进料部导管中的中心布置，允许在所述有源元件中特别稳定的流动剖面。
优选的是，所述第二线性管道是毛细管的形式，其具有相对于所述第一线性管道小得多的横截面。其原因在于，根据本发明，穿过所述第一进料部的流量(体积流量)远大于所述第二液相的添加量。所述第一和所述第二线性管道优选均具有圆形横截面。所述第二进料部导管还可以是双重的，即由平行延伸的两个管道或毛细管组成，其中每个管道或毛细管引导所述第二液相的体积流量的一半。
在其最简单的构型中，根据本发明的设备仅允许制备所述第一液相和所述第二液相的双相混合物(二元体系)。然而，几种变型方案也是可能的，其中所述设备允许由第一、第二和第三液相制备至少三相的混合物(三元体系)。
仅能够制备双相混合物的设备的实施方案在本文中被称为“二元设备”，而允许制备三相混合物的设备被称为“三元”。
所述三元设备的每个变型方案都必定包含用于容纳第三液相的第三储存容器和第三进料部，借助于该第三进料部，所述第三进料储存容器与所述有源元件流体连通，其中所述有源元件适应于通过将所述第一液相与所述第二液相和所述第三液相混合来提供至少三相的混合物，和其中在所述竖直段内的所述第一进料部由第一线性管道形成，在所述竖直段内的所述第二进料部由第二线性管道形成，和在所述竖直段内的第三进料部由第三线性管道形成。根据总体发明构思，所述第三进料部至少在所述竖直段上是竖直定向的，在所述竖直段上，所述进料部布置在所述第一进料部内，并且所述第三进料部在所述竖直段上是可轴向移位的，使得所述第三进料部的轴向位置相对于所述第一进料部是可调节的。所述第三进料部因此满足与所述第二进料部相同的设计特征。
在三元设备的第一变型方案中，所述第二管道和所述第三管道彼此平行地延伸穿过所述第一管道。在最简单的情况下，这意味着所述第三管道的壁在内侧接触所述第三液相，和在外侧接触所述第一液相。(所述第二进料部的壁仍在内侧接触所述第二液相，和在外侧接触所述第一液相。)所述第二和所述第三管道的构型各自优选为具有比外管道更小横截面的毛细管。在这种配置中，所述管道不能是同轴定向的。三元设备的这种构造原则上与具有双重第二管道的二元设备是相同的。
在三元设备的第二优选变型方案中，所述第二管道和所述第三管道可以彼此平行地延伸穿过所述第一管道。于是这三个管道不是同轴的。于是所述第一管道也可以具有环形横截面：这是通过为所述第一管道提供单独的内壁来实现的。所述第一液相于是流动穿过在所述内壁和所述外壁之间形成的环形间隙。所述第一管道于是具有芯，没有第一液相流过芯。所述第二和所述第三管道于是穿过所述芯。所述芯在所述第二和所述第三管道的外壁与所述第一管道的内壁之间保持是空的。
然而，在三元设备的第三变型方案中，所有三个管道可以在所述竖直段上同轴延伸。当在所述竖直段上所述第三进料部被布置在所述第二进料部内部而所述第二进料部仍在所述第一进料部内部延伸时，这是可能的。所述第三管道因此被所述第一和被所述第二管道围绕，而所述第二管道仅被所述第一管道围绕。所述第三管道的壁在内侧接触所述第三液相，和在外侧接触所述第二液相。所述第二管道的壁在内侧接触所述第二液相，和在外侧接触所述第一液相。所述第一管道的壁在内侧接触所述第一液相并且在外侧接触环境。在这个三重嵌套配置中，所有三个管道可以同轴延伸，但不必须如此。然而，为了稳定的混合物，同轴布置是优选的。这种三重嵌套的变型方案比具有平行的第二和第三管道的第一变型方案需要稍微更大的设备复杂性，但是实现了更好的混合均匀性。
在本发明的一个优选发展中，所述转子的旋转轴线在所述竖直段的区域中与所述第一进料部的轴线是同轴定向的。这意味着所述泵，更准确地说其转子，必须被布置在所述有源元件下方。从所述有源元件流出的混合物直接传递到所述转子上并在那里被水平向外加速。因此，所述泵转子充当了额外混合器的作用，其实现组分在分散体中的精细分布。在这种配置中，来自所述泵的排放部优选至少分段地水平实现。在所述进料部和所述排放部之间于是形成直角。所述流在所述泵内偏转90°。这种配置会使得所述转子失稳，其导致少量的再循环，这对产物具有积极的影响。
在所述设备的另一个优选的实施方案中，所述泵是levitronic泵。这应被理解为意思是指所述转子是磁性安装的并且推进装置是旋转场。所述旋转场使所述泵的转子旋转，并且因此允许从所述推进装置到所述转子的动力传输，而在所述推进装置和所述转子之间没有机械接触。在这种配置中，所述泵的转子同时也是电动机的转子；所述泵的外壳同时也是所述电动机的定子。所述泵和所述推进装置是集成的。这种构造的优点在于，由于不存在驱动轴，因此所述外壳不需要被驱动轴穿孔。替代经由驱动轴进行机械动力传输，在levitronic泵中的动力传输是经由旋转场纯磁力地进行的。所述旋转场还可任选地进行所述转子在所述外壳中的安装。这不仅消除了驱动轴容易失效的密封，而且还允许所述混合物在所述转子的旋转平面的两侧上流动，因为没有驱动轴阻挡在任一侧上的流动。levitronic离心泵的另一个优点是，它们可被操作以最大限度地减少空化效应，因此导致较少的可能污染所述混合物的材料磨损或剥落。
levitronic泵是可商购获得的，例如得自瑞士苏黎世的Levitronix GmbH的泵类型PuraLev-i30。
根据本发明的设备的一个优点是它可以容易地从间歇操作转变为连续操作。这仅需要将排放物再循环回到所述第一储存容器中以形成从所述第一储存容器穿过所述第一进料部进入到所述有源元件中、穿过所述泵并返回到所述第一储存容器中的回路(环路)。于是所述收集容器和所述第一储存容器是相同的并且所述排放部是回路的形式。这构成了本发明的一个特别优选的实施方案。在这种配置中，所述产物要么从所述第一储存容器中被取出，要么在所述设备运行一定时间后从所述回路中排放。所述回路不必定是封闭的：还可以使相对较大的液体体积循环穿过在所述设备中的回路，而同时从所述排放部排放相对少量的产物。然后根据取出的量同时向所述储存容器补充新鲜的液相。这种方法模式是连续操作和间歇操作的混合形式。
所述第一液相的体积流量通常显著大于所述第二和/或第三液相的体积流量。因此，为了控制所述第一液相的体积流量，调节所述泵的体积流量就足够了。所述第一和/或第二液相的体积于是可以忽略不计。在最简单的情况下，所述设备因此包含具有可调节输送量的泵。所述泵的输送量应当可开环或闭环控制。调节所述输送量最容易经由推进速度来完成，所述推进速度即旋转所述泵/所述电机的转子的旋转场的速度。
为了精确调节所述混合比率，所述设备应当包含至少一个计量设备，其适应于将第二液相计量进入到所述有源元件中。由于所述第二液相的体积流量明显小于所述第一液相的体积流量，因此在一个优选变型方案中，所述计量设备可以是线性活塞泵。活塞泵的容量原则上受活塞体积的限制。这在间歇操作中并不是特别具有破坏性，但在连续操作中却是这样。因此，在连续操作中，应当提供多个活塞泵，其交替地实现相同相的计量添加。一个活塞被提升，而另一个活塞则进行计量添加。使用包含多个活塞的活塞泵可实现相同的效果。
三元设备还应当包括相应的用于将所述第三液相计量添加到所述有源元件中的计量添加设备。上文关于所述第二液相的计量添加设备所说明的内容相应地也适用。
优选的是，计量添加设备，特别是所有计量添加设备的输送料流是可调节的。对于活塞泵，体积流量的调节是通过调节线性驱动器的速度进行的。
特别优选的是，所述离心泵和所述一个或多个计量添加设备的体积流量由所述设备的中央控制单元控制。
本发明还提供一种制备纳米载体和/或纳米配制剂的方法，该方法使用本文中明确的设备实施。根据本发明的制备方法包括以下步骤：
·提供根据本发明的设备，
·在所述第一储存容器中提供第一液相，其中所述第一液相含有第一液体分散介质；
·在所述第二储存容器中提供第二液相，其中所述第二液相是第二液体分散介质并且含有至少一种选自纳米载体前体、活性成分前体、活性成分的组分；
·推进所述泵以建立从所述第一储存容器经由所述第一进料部进入到所述有源元件中并经由所述排放部进入所述收集容器的液体流；
·将所述第二液相经由所述第二进料部计量加入到所述有源元件中，其中在所述第二进料部中的第二液相的体积流量小于在所述第一进料部中的液体流的体积流量；
·在所述有源元件中将所述第一液相和所述第二液相混合以获得含有纳米载体和/或纳米配制剂的混合物；
·将所述混合物收集在所述收集容器中；
·从所述设备中取出所述混合物。
任选在另一个步骤中对所述混合物进行进一步的后处理。所述后处理可特别包括无菌过滤或从所述混合物中分离所述纳米载体和/或所述纳米配制剂。
在一个单一的运行中实施所述方法，直到在所述收集容器中已经积累了足够量的纳米载体/纳米配制剂。然后将所述混合物从所述设备中取出。如果需要，可以使所述混合物经历进一步的后处理。所述后处理特别包括从所述混合物中取出实际的目标产物—所述纳米载体/所述纳米配制剂。所述分离通过现有技术方法，通过将所述液体分散介质的蒸发或通过过滤，例如切向流过滤，或通过膜技术或通过它们的组合来实现。其它合适的分离方法包括透析、无菌过滤、喷雾干燥或冻干。
所述三元设备可用于制备三元混合物，因此使得可以获得更广泛的产物谱。伴随的制备方法包含以下步骤：
·在所述第一储存容器中提供第一液相，其中所述第一液相含有第一液体分散介质，和其中所述第一液相的pH特别在6至8之间，优选7；
·在所述第二储存容器中提供第二液相，其中所述第二液相含有第二液体分散介质以及至少一种活性成分前体和/或纳米载体前体，并且其中所述第二液相的pH特别在3至5之间，优选4；
·在所述第三储存容器中提供第三液相，其中所述第三液相包含第三液体分散介质和至少一种另外的组分，其中所述另外的组分选自由纳米载体前体、活性成分、活性成分前体；
·推进所述泵以建立从所述第一储存容器经由所述第一进料部进入到所述有源元件中并经由所述排放部进入到所述收集容器中的液体流；
·通过经由所述第三进料部将所述第三液相计量加入到所述有源元件中来混合所述第一液相和所述第二液相以及所述第三液相，其中在所述第三进料部中的第三液相的体积流量小于在所述第一进料部中的液体流的体积流量。
三元体系的制备尤其在LNP的制备中是令人感兴趣的。
用于制备三元混合物的方法的一个必要方面是所述第一和所述第二液相具有不同的酸度。所述第一液相与所述第二液相相比更接近中性，并具有更强的缓冲能力；其pH为6至8，优选7，而所述第二液相酸性更强，具有的pH为3至5，优选pH为4。由于所述第一液相的体积流量大于所述第二液相的体积流量，因此所述有源元件经历在所述第二液相中存在的前体从酸性到中性的突变式再缓冲。与在T形或Y形混合器中实施的传统方法相比，在所述有源元件中的原位再缓冲是一个特别显著的特征：在这些传统方法中，混合之后是单独的稳定化步骤，因为所述纳米载体对于长时间处于所述混合物的环境中是不稳定的。根据本发明的方法由于其原位再缓冲而省略了该步骤：所述原位再缓冲建立了以下环境，在该环境中，所述纳米载体直接在所述有源元件中稳定更长时间。结合在所述有源元件中发生的扩散过程，以离子化形式存在的前体被组合到纳米载体中。在LNP的情况下，所述脂质在与所述第二液相(pH 4)接触的短时间内带阳离子电荷，并结合来自所述第二液相的阴离子RNA或DNA。然后，所述混合物被所述第一液相直接捕获，并且由于在该介质中的缓冲能力较高，因此此处存在的pH 7占主导地位，从而立即使所述粒子稳定。如果活性成分存在于所述第一或第二液相中，则由于这些作用，所述纳米载体也被活性成分加载。在所述有源元件中流速的巨大差异导致所述纳米载体/所述纳米配制剂精细分布在所述排放物中，因此实现了在仅几百纳米范围内的均匀粒子尺寸分布。
所述第一液相和所述第二液相的差异不仅在于它们的酸度不同，而且还在于在它们的化学性质不同：所述第一液相可具有相当无机的特征，而所述第二和/或第三液相是有机的。优选的是，前两种液相是具有不同酸度的水性相，而所述第三液相是有机相。以这种方式，可以使用可溶于不同介质的前体和活性成分：例如，水溶性活性成分可被负载到其前体仅可溶于有机溶剂的载体上，或反之亦然。水溶性活性成分的实例包括肽、蛋白质、DNA和RNA，例如特别是(m)RNA或siRNA。将用作载体的脂质(脂质体，LNP)或聚合物(粒子，聚合复合物)溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂例如乙醇或乙腈。在这种情况下，所述第一分散介质是水，而所述第二分散介质是有机物质。在三元体系中，所述第一和所述第二分散介质通常是水，而所述第三分散介质是有机体系。
合适的有机物质特别包括一元醇(例如乙醇)或多元醇(例如丙三醇)。或者，可用作所述有机物质的是乙腈或二甲亚砜(DMSO)。
可溶于有机溶剂(例如乙醇或丙三醇)的纳米载体前体的一个实例是磷脂酰胆碱(卵磷脂)。所述磷脂酰胆碱可得自蛋类或大豆。可溶于有机溶剂的纳米载体前体的其它实例包括胆固醇、1,2-二油基氧基-3-二甲氨基丙烷(DODMA)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEG-DMA)和二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)。
为了pH调节，所述第一液相可含有缓冲剂。所述缓冲剂确保了其中前体是稳定的环境。还可以选择所述缓冲剂使得所述混合物的酸度(即，在将所述第一和所述第二液相混合之后)具有期望的值。这允许对再缓冲的过程进行相应的控制。在水性第一液相的情况下，所述缓冲剂可选自硫酸铵、乙酸盐、聚乙烯醇、磷酸盐、2-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)乙磺酸。
在具有至少一种水相和一种有机相的方法的优选发展中，所述第一(水性)液相含有缓冲剂，和所述第二液相(有机)含有活性成分或活性成分的前体。优选的是，所述缓冲剂是聚乙烯醇和所述有机物质是乙腈。于是所选择的纳米载体前体是易溶于乙腈的聚丙交酯-共-乙交酯。然而，也可以将活性成分溶解在乙腈中，例如利托那韦(ritonavir)。作为乙腈的替代物，可以使用丙酮或二甲亚砜或乙酸乙酯作为所述有机溶剂。
以下方法变型方案也是可能的，其中所述第一液相(水性)含有缓冲剂，并且其中所述第二液相(含醇)含有两种纳米载体前体。因此，例如所述缓冲剂可以是硫酸铵，而所述两种纳米载体前体是类脂E PC和胆固醇HP。
在包含第一水相、第二水相和有机相的三元体系中，所述第二水相还可以含有既是第一纳米载体前体又是活性成分前体的物质。然后将第二纳米载体前体溶解在所述第三(有机)相中。这种配置用于制备其中DNA或(m)RNA承载在LNP上的纳米配制剂。所述水溶性DNA/(m)RNA溶解在酸性条件下的第二水相中。脂质溶解在所述有机相中。使这二者在所述有源元件中接触并分散在所述第一液相(水性中性)中并同时再缓冲。所述DNA/(m)RNA既是所述活性成分又是所述纳米载体的前体。
与所述液相的化学性质无关地，当所述设备的排放部呈回路形式并且所述第一储存容器同时起到收集容器的作用时，所述方法可以连续地实施。然后进行方法管理以使得在计量加入所述第二液相之前初始循环所述第一液相。还可以在将所述第一液相和任选还将另外的液相在所述回路中循环的同时连续取出产物。然后至少同样连续补充所述第二液相。因此，在该实施方案中，供应所述第二液相，同时至少循环所述第一相。优选的是，在所述回路中循环的液体量的体积流量大于所取出的产物量。补充的反应物的量优选对应于所取出的产物的量，使得在所述系统中的总量保持恒定。这同样适用于三元体系。
可通过根据本发明的设备实现的根据本发明的方法导致高品质的产物。所述产物的特征尤其在于特别均匀的粒子尺寸分布以及任选另外均匀的活性成分浓度。所述方法的产物是纳米载体或纳米配制剂。
所获得的产物是纳米级的。其平均粒子尺寸小于300nm，优选小于200mm，特别优选在40nm至140nm之间。特定类型的纳米载体总是伴随着一定数量级的粒子尺寸。粒子尺寸分布是通过动态光散射原理，使用得自英国Malvern Panalytical Ltd的Zetasizer仪器测量的。
所得产物的多分散指数在0.08至0.2之间。这指示了均一的产品品质。所述多分散指数(PDI)是通过动态光散射原理，使用得自英国Malvern Panalytical Ltd的Zetasizer仪器测量的。0.1至0.3的PDI是特别优选的。
所述方法使得可以制备具有高活性成分浓度的纳米配制剂。优选的是，在根据本发明的纳米配制剂中的活性成分质量浓度为从1ppm至50％。该值是借助于HPLC-UV，例如使用AGILENT 1260系列设备测量的。可能的活性成分浓度范围很大是由以下事实导致的：一些活性成分(例如mRNA)以非常低的剂量施用。
由于所述方法实现了高负载效率，因此还可以制备具有高活性成分浓度的产物。这意味着所提供的活性成分在很大程度上被负载到所述纳米载体上而没有损失。
令人惊奇地，已经发现本发明的用于制备纳米载体和/或纳米配制剂的设备也适合于制备微米载体和/或微米配制剂。
在本发明的上下文中，微米载体是用于承载药物、化妆品或营养物活性成分的组合物。所述微米载体可以由纯物质组成或者可以是两种或更多种物质的混合物。所述物质可以是固体、半流体或液体。所述物质可以是单相或多相物质：在所有情况下，微米载体都是颗粒形式，其中平均粒子尺寸为大于1μm且小于1000μm。
因此，除了所述尺寸之外，在本发明意义上的微米载体类似于纳米载体。
微米载体的实例是粒子尺寸范围为从1μm至100μm或从20μm至90μm的聚合物粒子。特别地，该尺寸范围的生物可降解的聚合物粒子被用作药物、营养物或化妆品的载体。
与纳米配制剂基于纳米载体类似，微米配制剂基于微米载体：
因此，在本发明的上下文中，微米配制剂是由微米载体承载的药物、化妆品或营养物活性成分的剂型。所述活性成分可以在所述微米载体的表面上，可以在所述微米载体内部或者可以与所述微米载体复合。
用于制备纳米载体和/或纳米配制剂的本发明的设备适用于制备微米载体和/或微米配制剂的发现是令人惊奇的，因为所得的粒子比所述纳米粒子大三倍以上。
因此，本发明的另一个目的是本发明的设备用于制备微米载体和/或微米配制剂的用途。
特别地，以下方法是本发明的另一个目的：
制备微米载体和/或微米配制剂的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供根据权利要求1至12中任一项所述的设备；
b)在所述第一储存容器中提供第一液相，其中所述第一液相含有第一液体分散介质；
c)在所述第二储存容器中提供第二液相，其中所述第二液相是第二液体分散介质并且含有至少一种选自微米载体前体、活性成分前体、活性成分的组分；
d)推进所述泵以建立从所述第一储存容器经由所述第一进料部进入到所述有源元件中并经由所述排放部进入到所述收集容器中的液体流；
e)经由所述第二进料部将所述第二液相计量加入到所述有源元件中，其中在所述第二进料部中的第二液相的体积流量小于在所述第一进料部中的液体流的体积流量；
f)在所述有源元件中将所述第一液相和所述第二液相混合以获得含有微米载体和/或微米配制剂的混合物；
g)将所述混合物收集在所述收集容器中；
h)从所述设备中取出所述混合物；
i)任选地：后处理所述混合物，特别是从所述混合物中分离出所述微米载体和/或所述微米配制剂。
这种根据本发明的方法的产物是粒子范围为从1μm至1000μm的微米载体和/或基于其的微米配制剂。优选地，所述粒子尺寸范围为从1μm至100μm或从20μm至90μm。
用于制备微米载体和/或微米配制剂的本发明方法的优选实施方案与用于制备纳米载体和/或纳米配制剂的本发明方法的优选实施方案类似。
附图说明
现在将参照示例性实施方案来阐明根据本发明的方法。为此目的：
图1：示出了根据本发明的设备的第一变型方案
图2：示出了根据本发明的设备的第二变型方案；
图2x：示出了根据本发明的设备的第二变型方案，其详细示出了所述有源元件和进料部；
图2z：示出了根据本发明的设备的第二变型方案，穿过所述进料部的截面；
图3：示出了根据本发明的设备的第三变型方案；
图4a：示出了二元设备的竖直段的横截面，示意图；
图4b：示出了三元设备的第一变型方案的竖直段的横截面，示意图；
图4c：示出了三元设备的第二变型方案的竖直段的横截面，示意图；
图4d：示出了三元设备的第三变型方案的竖直段的横截面，示意图；
图5a：示出了处于第一轴向位置的有源元件；
图5b：示出了处于第二轴向位置的有源元件；
图6：示出了levitronic泵的示意图；
图7a：示出了流动模拟，第一截面图；
图7b：示出了流动模拟，第二截面图；
图7c：示出了流动模拟，第三截面图；
图8：示出了流动矢量图。
图1示出了第一本发明设备0的概览。它包含漏斗形罐形式的第一储存容器1和塑料袋形式的第二储存容器2。两个储存容器1、2用于容纳第一和第二液相。第一储存容器1的容积明显大于第二储存容器2的容积。所述液相各自是含有液体分散介质和纳米载体前体和/或活性成分的分散体。
有源元件3布置在储存容器1、2下方(沿重力加速度的方向竖直地)。有源元件3用于混合所述两个液相。第一进料部导管4和第二进料部导管5将第一储存容器1/第二储存容器与有源元件3连接。所述液相可从它们各自的储存容器1、2穿过各自的进料部4、5流向有源元件3。两个进料部导管4、5都竖直地延伸。
泵6布置在有源元件3下方(沿重力加速度的方向竖直地)。泵6用于循环由有源元件3提供的混合物。有源元件3和泵6直接连接。泵6可以由集成的推进装置7可旋转地推进。
泵6的下游提供有排放部8，其水平延伸一段距离，然后返回到第一储存容器1。因此，排放部8的构型为回路8+。排放部8具有取料配件9。
整个设备0容纳在框架10中。未示出用于计量添加所述第二液相的控制装置和计量添加设备。所述控制装置控制泵6的体积流量和所述计量添加设备的体积流量。泵6的体积流量对应于穿过构型为回路的排放部8的所述第一和第二液相的混合物的体积流量。在所述混合物中，所述第一液相的比例明显大于所述第二液相的比例。所述泵的体积流量因此对应于所述第一液相的体积流量(忽略所述第二液相)。所述泵因此实际上是一种用于所述第一液相的计量添加设备。
在操作中，泵6最初建立所述第一液相的回路，从第一储存容器1穿过第一导管4进入到有源元件3中并穿过排放部8/回路8+返回到第一储存容器1中。然后将来自第二储存容器2的少量的所述第二液相经由第二进料部导管5计量加入到有源元件3中。所述两个相在有源元件3中混合以形成混合物。所述混合物含有分散介质和溶解在其中的纳米载体或纳米配制剂，其是通过使所述前体在有源元件3中接触形成的。
运行所述回路直到在所述混合物中已经积累了所需量的产物。然后经由取料配件9取出所述混合物并将所述产物从所述混合物中分离出来。这是用已知的分离设备在设备0的外部进行的。还可以从所述回路中连续地取出所述混合物。
图2显示了设备0的三元实施方案。这使得可以由三种液相制备混合物。
将所述第一液相填充到第一储存容器1中，该第一储存容器1也是漏斗形的，像一个筒仓。因此，所述第一储存容器在内部具有锥体11的形状。锥体11的角度可根据所述第一液相的粘度来选择。在图2中，所述角度为29°，和在图3中，所述角度为55°，但最高至86°的角度也是可想到的。第一储存容器1的容积由插入件111限制。插入件111同样是锥形的并具有与锥体11相同的角度。插入件111可以轴向偏移地安装以改变第一储存容器1的容积。当设备0用于制备不同纳米配制剂(它们的差异在于它们的活性成分浓度)时，这是尤其必要的。在再循环操作中，所述第一储存容器的滞留量(holdup)也可以经由插入件111来调节。第一储存容器1还具有两个加料配件1111，通过该加料配件可以向所述储存容器填充或补充第一液相。设备0允许通过经由加料配件1111连续供应所述第一液相来连续操作。在锥体11的底部，所述第一储存容器过渡到第一管道12。这在图2x的放大图中显而易见。
图2中未示出所述第二和第三液相的储存容器。然而，示出了第二管道14和第三管道15，它们用作第二液相(经由管道14)和第三液相(经由管道15)进入到有源元件3中的进料部。
因此，两个管道14和15沿着所述设备的整个长度延伸到有源元件3。在锥体11的底部和有源元件3之间，第二管道14和第三管道15在第一管道12内部竖直地延伸。这个区域被称为竖直段，因为所有三个管道12，14和15都沿重力加速度的方向延伸。因此，在所述有源元件中所述三种液相在它们即将接触之前的流动矢量平行于重力矢量。
另外，管道14和15在锥体11的底部上方也平行且竖直地延伸，但这是不重要的。图2z示出了在所述竖直段上方穿过第二和第三管道14、15的横截面。图2z中示出的阴影组件是护套。
在两个管道14和15在有源元件3中的各自开口处，它们各自具有V形经研磨端13。这在图2x中更容易看出。经研磨端13的角度可以是15°或30°或60°。
还可以想到使第二液相既穿过第二管道14又穿过第三管道15。于是所述第二和所述第三管道各自是用于制备双相混合物的二元设备的双重第二进料部导管的一个导管元件。
图3显示了设备0的第三本发明实施方案。它基本上对应于图2中示出的第二变型方案。然而，不同之处在于第一储存容器1的容积，与图2中示出的变型方案相比，在图3中示出的变型方案中，所述容积更大。通过将插入件111进一步向上定位建立了更大的容积。这扩大了在所述第一储存容器的锥体11和插入物111的相应锥体之间的空间。另外，在图3中示出的变型方案中的锥角度更大；在这里它是55°，而不是图2中的仅29°。
图4a至图4b示出了所述竖直段在横截面方面的可能实施方案的示意图，即，从重力加速度的角度来看。所有管道12、14、15均被示出为圆形，但也可以是有棱角的。
图4a中示出的竖直段属于二元设备，其具有用于第一液相的第一管道12和用于第二液相的第二管道14。第二管道14在第一管道12内部延伸。两个管道被同轴布置，即它们的横截面的几何中心是相同的。所述第一液相在第一管道12的内部和在第二管道14的外部流动。所述第二液相在第二管道14内部流动。图4a中示出的配置也被称为“单一毛细管”。
图4b中示出的被称为“双毛细管”的竖直段属于三元设备，其具有用于所述第一液相的第一管道12、用于所述第二液相的第二管道14和用于所述第三液相的第三管道15。第二管道14在第一管道12内部延伸，并且第三管道15同样在第一管道12内部延伸。第二管道14和第三管道15是平行的。所述第一液相在第一管道12的内部以及在第二管道14和第三管道15的外部流动。所述第二液相在第二管道14内部流动。所述第三液相在第三管道15内部流动。还可以想到使相同的第二液相既穿过第二管道14又穿过第三管道15。然后仅以二元方式利用该具有所述双毛细管的设备。
图4c中示出的竖直段属于三元设备，其具有用于所述第一液相的第一管道12、用于所述第二液相的第二管道14和用于所述第三液相的第三管道15。第二管道14在第一管道12内部延伸，和第三管道15同样在第一管道12内部延伸，并且此外还在第二管道14内部延伸。所有管道12、14、15都被彼此同轴地布置。所述第一液相在第一管道12的内部和在第二管道14的外部流动。所述第二液相在第二管道14的内部和在第三管道15的外部流动。所述第三液相在第三管道15内部流动。
图4d中示出的竖直段属于三元设备，其具有用于所述第一液相的第一管道12、用于所述第二液相的第二管道14和用于所述第三液相的第三管道15。第二管道14在第一管道12内部延伸，并且第三管道15同样在第一管道12内部延伸。第二管道14和第三管道15是平行的。第一管道12在此包含内壁16。所述第一管道的流动横截面因此是环形的。所述第一液相在第一管道12的内壁16的外部和第一管道12的外壁的内部，即具有位置12的阴影截面区域的内部流动。在内壁16和第二/第三管道14、15的壁之间不发生材料流动。所述第二液相在第二管道14内部流动。所述第三液相在第三管道15内部流动。
图5a和图5b示出了在图2和图3中示出的三元设备中，第二管道14与第三管道15一起如何可以相对于第一管道12轴向移位。在图5b中，在具有经研磨端13的开口与泵6之间的竖直距离大于在其中所述开口突出到泵6中的图5a中的情况。这是用此处未示出的线性驱动器完成的。第一管道12保持不动。所有管道12、14、15的平行性质和竖直定向始终被保持。
还可以想到使第二管道14和第三管道15能够彼此分开地轴向移动。这在此处示出的实施方案中是不可能的；第二管道14和第三管道15只能打包移动。作为移动所述第二和/或第三管道的替代方案，也可以使第一管道12能够轴向地移动。这是因为决定性因素是所述管道的相对轴向定向，而不是绝对位置。然而，在这里示出的实施方案中，第一管道12是固定的。
通过改变两个管道12、14彼此的轴向定向，在有源元件3中的流动条件被改变并且纳米载体/纳米配制剂的形成因此被优化。
图5是泵6的示意图。泵6是离心泵的形式。它包含不可移动的外壳17，其中转子18可旋转地安装在该外壳中。转子18也可被称为推进器。转子18的推进和安装是经由旋转场7*实现的。转子18的旋转轴线是竖直定向的。优选的是，所述旋转轴线与第一管道12的轴线是同轴的。这就是在图1、图2和图3中示出的变型方案中的情况。
泵6的一个特征在于它是levitronic泵。这意味着转子18不是经由刚性轴而是经由旋转场7*磁性地耦合于推进装置7。周围的旋转场7*使转子18旋转。这允许转子18被非接触式地安装并设定成围绕其竖直旋转轴线旋转运动。
在操作中，所述混合物从上方进入泵6的外壳17。所述混合物通过旋转的转子18在水平面中径向向外加速，并且再次经由排放部8离开外壳16。所述混合物的一部分在转子18的底侧围绕其流动。由于所述的磁性安装和力传输，这是可能的。
图7a、7b和7c示出了穿过在图3中示出的设备的有源元件3的流动模拟。该图显示了经由左侧毛细管供应的乙醇的局部浓度。“乙醇浓度”根据喷枪外部的毛细管长度在所有三个空间方向上变化。三个截面图显示了每种情况下超出所述毛细管末端约2mm的截面。图7a中的第一个截面图显示出即使在仅约2mm的路径长度之后，也仅可检测到相对于主流计1摩尔％的乙醇的浓度差。图7b中示出的第二个截面图(毛细管长度10mm)显示出在2mm后的细长的核芯流，其中浓度差为约6摩尔％。图7c中示出的第三个截面图(毛细管长度20mm)显示出在2mm后的细长的核芯流，其中浓度差为约10摩尔％。
图8示出了在所述有源元件的区域中具有两个3mm毛细管的设备的流动矢量图。所述液体流的速度矢量在其中被表示为小箭头。对于本领域技术人员来说显而易见的是，所述第一液相(外部)的流动路径基本上保持平行/竖直。仅在所述第二/第三液相(中心)经由所述两个毛细管的进料部区域中存在流动方向的均匀偏差，然而这不能被描述为湍流。
具体实施方式
实施例：
现在将参照实验实施例更具体地阐明根据本发明的方法。表0包含了所述实施例的概览。
所有实验均使用对应于图2/3的设备实施。通过移动插入件111来改变储存容器1的内部容积。所述设备包含得自Levitronix的levitronic泵。另外使用计量添加设备来计量添加所述第一和第二液相。这些在附图中未示出。
使用得自英国Malvern Panalytical Ltd的Zetasizer仪器来测定多分散性(PDI)和平均粒子尺寸(Zav)。将反向散射角设置为173°。
表0的说明：
PVA＝聚乙烯醇
EPC Chol＝类脂E PC和胆固醇HP
NAT 8539＝大豆磷脂酰胆碱
PLGA＝聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)
Poly A＝聚单磷酸腺苷
DODMA＝1,2-二油基氧基-3-二甲氨基丙烷
DSPC＝二硬脂酰磷脂酰胆碱
PEG-DMG＝聚乙二醇二甲基丙烯酸酯
PEI＝聚乙烯亚胺
实施例系列1：作为用于制药应用的纳米载体的脂质体的制备
如实施例I至III中所示的，所述levitronic泵允许用稳健的方法在脂质的宽浓度范围内产生脂质体。此处以变化的浓度使用比例为(55摩尔％:45摩尔％)的类脂E PC和胆固醇HP作为实施例配制剂。
实施例I：
在实施例I中，初始加料700mL 250mM的硫酸铵缓冲液作为第一液相，并计量加入77.5mL的包含在乙醇中200mg/ml EPC-chol的第二液相。所述第一液相的固定体积流量为每分钟约8升，然后在约8分钟的时间内向其中添加每分钟10ml的第二液相。在所述levitronic泵上方使用刚性软管或毛细管进行所述计量添加。制备平均粒子尺寸为约150nm的脂质体分散体。在计量添加速率减半且批量大小减少至183.2ml的情况下，结果也是可重复的。这证明了所述设备允许良好的规模放大。结果报道在表1中。
实施例II：
在实施例II中，在所述有机相中以及另外在所述产物中的脂质浓度被加倍，同时保持相同的EPC-chol脂质比率(55摩尔％:45摩尔％)。在与实施例I中相当的方法参数下，所得粒子更大并且具有更高的多分散性。该实施例进一步研究了所述第一液相的泵速/固定体积流量的影响。结果表明，对于该配制剂，较高的泵速率产生较好的结果。结果报道在表2中。
实施例III：
在实施例III中，在所述有机相中以及另外在所述产物中的脂质浓度被降低，同时保持相同的EPC-chol脂质比率(55摩尔％:45摩尔％)。在所述有机相中的脂质含量为15.2mg/ml，并且改变水相与有机相的比率，同时再次研究所述第一液相的泵速/固定体积流量的影响。也使用内直径减小的第二毛细管。结果反映了一种稳健的方法，其中结果在79.85nm至108.4nm之间。使用用于计量添加所述有机相的细毛细管实现了最低粒子尺寸。结果报道在表3中。
实施例系列2：用于化妆品应用的脂质体载体体系
磷脂是细胞膜的重要组成成分，并且因此是天然存在的。它们可作为脂质体的组分用作低溶解度化妆品活性物质(例如维生素A和E或辅酶Q10)的载体，并改进皮肤渗透性。发现所述脂质体的这些性能在化妆品以及药物的配制剂中的应用越来越多。含有磷脂的脂质体还具有内在的生物活性，并且这对于皮肤的正常功能非常重要。因此，不含任何内容物的“空”脂质体在化妆品中作为保湿剂占有一席之地。
如在实施例IV和V中所示的，所述levitronic泵可用于将化妆品标准配制剂的磷脂加工成脂质体。此处以不同浓度使用NAT 8539(在乙醇中的纯化的大豆磷脂酰胆碱)作为实施例配制剂。
实施例IV：
在实施例IV中，通过以下过程成功制备了脂质体：初始加料583g水作为第一液相，然后计量添加由107g NAT 8539(乙醇溶液)和105g乙醇组成的212g第二液相。在所述levitronic泵上方使用毛细管实施所述计量添加。各种布置的结果在下表中示出。较高的计量添加速率往往会导致较小的粒子。较高的流速(rpm)导致较小的粒子尺寸和较窄的粒子尺寸分布。在所述毛细管和泵头之间的距离的影响是一个可以忽略的参数。结果示于表4中。
实施例V：
在实施例V中，通过以下过程成功制备了脂质体：初始加料583g水作为第一液相，然后计量添加由53.5g NAT 8539(乙醇溶液)和158.5g乙醇组成的212g第二液相。在所述有机相中以及因此另外在所述产物中的脂质浓度因此被减半。在所述levitronic泵上方使用毛细管实施所述计量添加。所得粒子为<200nm，并且具有低于0.2的PDI。结果示于表5中。
实施例系列3：生物可降解纳米粒子作为用于药物应用的药物载体体系
聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)是一种成熟的用于制备纳米粒子的生物可降解聚合物，其在水性环境中在可控时间段内生物降解，从而允许释放活性药物成分。以这种方式配制的在市场上非常成功的实例是它是一种治疗由前列腺癌引起的症状的有效疗法。所述活性成分是Leuprolid(一种睾酮抑制剂)，其包埋在PLGA纳米粒子中，用于皮下注射。
实施例VI：
如实施例VI中所示的，所述levitronic泵允许在有或没有活性成分负载的情况下，用稳健的方法在宽的浓度范围内制备基于PLGA的纳米粒子。将RG502H，一种聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，可得自Evonik，以与所述水相(2％聚乙烯醇(PVA)溶液)的变化的混合物比率用作实施例配制剂。将所述PVA溶液最初作为第一液相加料并以变化的速率(泵速)循环，和将在乙腈中的有机PLGA溶液作为第二液相以变化的速率计量加入。为此，首先在搅拌下将RG 502H完全溶解在乙腈中。在所述有机相中的PLGA的浓度为10mg/ml。
所述PLGA纳米粒子也成功用一种在水中溶解度较差的模型活性成分负载，所述活性成分即被批准用于治疗HIV的利托那韦。在verum实验中，额外添加了基于所述PLGA计10％或20％的利托那韦。
所得粒子在尺寸方面适合无菌过滤，并且具有窄的粒子尺寸分布，这是品质的标示。已经证实，可以成功实施通过切向流过滤(TFF)去除未包封的活性成分和残留溶剂和冷冻干燥以达到药物生产所需的保质期的“下游处理”。所得粒子的包封效率为最高至14.59％，并且在冷冻干燥后可成功地再分散，以达到与在所述生产方法后即刻相似的粒子尺寸和粒子尺寸分布。
结果示于表6中。
实施例系列4：脂质纳米粒子作为用于药物应用(主要是mRNA)的药物载体体系
自从在2018年FDA批准了第一种基于脂质纳米粒子的制剂以来，人们对这种配制剂策略的兴趣与日俱增。如今，LNP也用于作为活性成分的mRNA的配制剂。这将纳米粒子配制剂的一般优点(所述活性成分的机械保护、在生物体中更长的停留时间、在肿瘤组织中的优先吸收(EPR效应))与由所采用脂质的物理化学性质带来的特定效果结合在一起。因此，化学不稳定且带电荷的mRNA可用脂质纳米粒子运输穿过细胞膜，其中在低pH下可电离的脂质确保了所述mRNA卸载并且在所述mRNA中存在的信息随后可以被翻译成蛋白质。
实施例VII：
如在实施例VII中所示的，所述levitronic泵允许用聚单磷酸腺苷(poly A)作为mRNA的替代物，采用稳健的方法制备脂质纳米粒子。
使用以下配制剂作为实施例配制剂，其含有DODMA(50摩尔％)作为可电离脂质和DSPC、胆固醇和PEG-DMG(10/38.5/1.5摩尔％)作为所述脂质级分的其它成分，合并的脂质浓度为15mM。所述脂质相的体积为20ml。在所述实施例配制剂中，N/P比率为3:1。将所述poly A溶解在pH为4.0的60ml的5mM乙酸盐缓冲液中。
将70mL磷酸盐缓冲液pH 7.4USP添加到储存容器中，并使用所述levitronic泵在10 000rpm下循环。同时，使用两个毛细管以15ml/分钟注射含poly A的乙酸盐缓冲液和以5ml/分钟注射脂质溶液。当在所述毛细管出口区域中所述溶液发生冲击(参见示意图)时，在pH 4下形成脂质纳米粒子，并且这些纳米粒子由于所述levitronic泵的体积流量立即与所述磷酸盐缓冲液接触，以及由于磷酸盐缓冲液较高的缓冲能力，这些纳米粒子被调节至pH 7并因此被稳定化。
由凝胶电泳(EX invitrogen Agarose 1％)获得的结果表明，所述polyA被成功结合在所述脂质纳米粒子中，保留在所述凝胶的注射井中并产生强信号，而游离的Poly A跑到所述凝胶中并显示出典型的分布。
结果示于表7中。
实施例VIII：
使用以下配制剂作为实施例配制剂，其含有DODMA(50摩尔％)作为可电离脂质和DSPC、胆固醇和PEG-DMG(10/38.5/1.5摩尔％)作为所述脂质级分的其它成分，合并的脂质浓度为15mM。所述脂质相的体积为37.5ml。在所述实施例配制剂中，N/P比率为3:1。将所述poly A溶解在pH为4.0的112.5ml的5mM乙酸盐缓冲液中，并添加到所述储存容器中，并用所述levitronic泵在14 000rpm下循环。同时，使用毛细管以5ml/分钟注射所述脂质溶液。当在毛细管出口区域中所述溶液发生冲击时，在pH 4下形成脂质纳米粒子。将所述粒子溶液从所述设备中取出并在外部通过添加磷酸盐缓冲液pH 7.4USP调节至pH 7以稳定化所述粒子。
结果示于表8中。
实施例系列5：聚合复合物作为用于药物应用(主要是mRNA)的药物载体体系
与脂质纳米粒子(LNP)类似地，也可以使用例如由聚乙烯亚胺和(m)RNA或DNA组成的聚合复合物，以通过非病毒递送将这些物质带到它们的细胞内作用位点。聚合复合物可显著增加所述活性成分的稳定性。所述聚合复合物的形成是在微酸性溶液中的阳离子性聚乙烯亚胺与所述(m)RNA或DNA的阴离子磷酸根残基之间的电荷差异的结果。
实施例IX：
初始将80mL无RNase水装料到所述设备的储存容器中并在10000rpm下循环(第一液相)。在搅拌下制备33.5mL 100μg/ml的poly A在无RNase水中的溶液，并将其用作第三液相。经由毛细管在5ml/分钟下注射该相。将由10g/l聚乙烯亚胺组成的2.944ml储备溶液与3mL 1M乙酸盐缓冲液和29.056ml水混合(第二液相)。所得的N/P比率为15。经由另一个毛细管在5ml/分钟下注射该混合物。
结果示于表9中。
实施例X：
在实施例X中，使用与在实施例IX中相同量的poly A和聚乙烯亚胺，但在该实施例中，将所述poly A溶液引入到所述第一储存容器中稀释在更大体积(115ml)中并在10000rpm下循环。经由毛细管在5ml/分钟下注射先前在实施例IX中描述的聚乙烯亚胺溶液(35mL)。
结果示于表10中。
从实施例IX和X的组合，本领域技术人员将认识到用所述设备操作的方法的良好可放大性，因为在实施例X中，poly A以比其中poly A是经由所述第三相引入的实施例IX中低得多的浓度经由所述第一液相计量加入。
实施例系列6：聚合物胶束作为用于药物应用的药物载体体系
聚合物胶束可被用作药物载体体系，在其中聚乙二醇(PEG)在所述结构的外表面上的系统循环延长作用与聚乳酸(PLA)在胶束结构内负载(亲脂性)活性组分的能力相结合。实施例XI至XIII显示了在通过本文中描述的混合方法产生的纳米尺寸范围内的聚合物胶束配制剂。
实施例XI：
初始将180mL去离子水加料到所述设备的储存容器中并在3 000rpm下循环(第一液相)。16mL由6.2％RP d 155、55.8％乙醇、38.0％ DMSO组成的储备溶液用作有机相(第二液相)。经由毛细管在10ml/分钟下注射该混合物。/>RP d155是一种mPEG-PLA二嵌段共聚物，其含有5kDa mPEG嵌段和15重量％的PEG。
结果示于表11中。
实施例XII：
初始将180mL去离子水加料到所述设备的储存容器中并在3 000rpm下循环(第一液相)。16mL由5.7％RP d 255、51.3％乙醇、43.0％ DMSO组成的储备溶液用作有机相(第二液相)。经由毛细管在10ml/分钟下注射该混合物。/>RP d255是一种mPEG-PLA二嵌段共聚物，其含有5kDa mPEG嵌段和25重量％的PEG。
结果示于表12中。
实施例XIII：
初始将180mL去离子水加料到所述设备的储存容器中并在3 000rpm下循环(第一液相)。16mL由7％RP d 505、62.6％乙醇、30.4％ DMSO组成的储备溶液用作有机相(第二液相)。经由毛细管在10ml/分钟下注射该混合物。/>RP d505是一种mPEG-PLA二嵌段共聚物，其含有5kDa mPEG嵌段和50重量％的PEG。
结果示于表13中。
实施例系列7：生物可降解微米粒子作为用于药物应用的药物载体体系
如实施例系列3中所示的，所述levitronic混合允许在有或没有活性成分负载的情况下用稳健的方法在宽浓度范围内制备基于PLGA的纳米粒子。通过方法参数和赋形剂修改，本文中描述的方法也可用于产生聚合物微米粒子。有成功上市的聚合物微米粒子的实例，例如(AstraZeneca)。尺寸范围在20μm至90μm之间的粒子可通过本文中描述的方法实现。这样的粒子被认为是微米载体。
RG 502H，一种聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，可得自Evonik，被用作实施例配制剂。将去离子水初始作为第一液相加料并以变化的速率(泵速度)循环，和将所述有机PLGA溶液作为第二液相以变化的速率计量加入(分散相/DP)。为此，首先在搅拌下将RG 502H完全溶解在乙酸乙酯中。在所述有机相中的PLGA的浓度在5％至30％之间变化。经由所述第二毛细管添加2％ PVA溶液作为第三液相(连续相/CP)。CP/DP比率在1:1至1:5之间变化。
除了安慰剂配制剂外，所述PLGA微米粒子还成功地用模型活性成分负载，所述模型活性成分即被批准为非甾体抗炎药的美洛昔康(Meloxicam)。在verum实验中，将美洛昔康以5％的浓度溶解在DMSO中，并以基于所述PLGA质量计10％和20％的浓度添加到所述有机相中。
将所得粒子通过20μm筛过滤并重新悬浮在水中。所述微米粒子在尺寸方面是适合的，并且具有窄的粒子尺寸跨度，这是品质的标示。获得的美洛昔康微米粒子的包封效率在92.7％(10％药物负载)和96.6％(20％药物负载)之间。与所有其它实施例不同，聚合物微米粒子的尺寸测定是在MasterSizer系统(Malvern Panalytical)上进行的。
结果示于表14中。
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附图标记列表：
0 设备
1 第一储存容器
2 第二储存容器
3 有源元件
4 第一进料部导管
5 第二进料部导管
6 泵
7 推进装置
7+ 旋转场
8 排放部
8+ 回路
9 取料配件
10 框架
11 锥体
12 第一管道
13 经研磨端
14 第二管道
15 第三管道
16 内壁
17 外壳
18 转子
111 插入件
1111 加料配件

Claims (23)

1.用于制备纳米载体和/或纳米配制剂的设备，其包含：
a)用于容纳第一液相的第一储存容器；
b)用于容纳第二液相的第二储存容器；
c)用于通过将所述第一液相与所述第二液相混合来提供至少双相的混合物的有源元件；
d)第一进料部，借助于该进料部，所述第一储存容器与所述有源元件流体连通；
d)第二进料部，借助于该进料部，所述第二储存容器与所述有源元件流体连通；
f)用于容纳所述混合物的收集容器；
g)排放部，借助于该排放部，所述有源元件与所述收集容器流体连通；
h)泵，其结合在所述排放部中以使得所述混合物可通过该泵从所述有源元件经由所述排放部输送到所述收集容器中；
其特征在于
i)所述第一进料部和所述第二进料部至少在竖直段上是竖直定向的；
j)在所述竖直段上，所述第二进料部布置在所述第一进料部内部；
k)和在所述竖直段上，所述第一进料部或所述第二进料部或这两个进料部是可轴向移位的，使得所述第二进料部相对于所述第一进料部的轴向位置是可调节的。
2.根据权利要求1中所述的设备，其特征在于，在所述竖直段内的第一进料部由第一线性管道形成，在所述竖直段内的第二进料部由第二线性管道形成，和所述第一线性管道和所述第二线性管道在所述竖直段上同轴延伸。
3.根据权利要求1所述的设备，其中该设备进一步包含用于容纳第三液相的第三储存容器和第三进料部，借助于该第三进料部，所述第三储存容器与所述有源元件流体连通，其中所述有源元件适应于通过将所述第一液相与所述第二液相和所述第三液相混合来提供至少三相的混合物，和其中在所述竖直段内的所述第一进料部由第一线性管道形成，在所述竖直段内的所述第二进料部由第二线性管道形成，和在所述竖直段内的第三进料部由第三线性管道形成，其特征在于
a)所述第三进料部至少在所述竖直段上是竖直定向的；
b)在所述竖直段上，所述第三进料部布置在所述第一进料部内；
c)所述第三进料部在所述竖直段上可轴向移位，使得所述第三进料部相对于所述第一进料部的轴向位置是可调节的。
4.根据权利要求3所述的设备，其特征在于在所述竖直段上，所述第三进料部布置在所述第二进料部内部，特别是，所述第一线性管道和所述第二线性管道和所述第三线性管道在所述竖直段上同轴延伸。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的设备，其特征在于，所述泵是离心泵的形式，其包括外壳和转子，该转子围绕旋转轴线可旋转地安装在所述外壳中并且可经由推进装置可旋转地推进。
6.根据权利要求5所述的设备，其特征在于，所述转子的旋转轴线是竖直定向的，并且所述排出部的水平段在所述转子的旋转平面中延伸，其中所述转子的旋转轴线优选与在所述竖直段的区域中的所述第一进料部的轴线同轴定向。
7.根据权利要求5或6中任一项所述的设备，其特征在于，所述转子磁性地安装在所述外壳中，并且所述推进装置是旋转场，其允许从所述推进装置到所述转子的机械非接触式动力传输。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的设备，其特征在于，所述收集容器和所述第一储存容器是相同的，并且所述排出部是回路的形式。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的设备，其特征在于，所述泵的体积流量是可调节的。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的设备，其特征在于至少一个计量添加设备，该计量添加设备适应于将所述第二液相计量添加到所述有源元件中。
11.根据权利要求3至10中任一项所述的设备，其特征在于至少一个计量添加设备，该计量添加设备适应于将所述第三液相计量添加到所述有源元件中。
12.根据权利要求10或11所述的设备，其特征在于，计量添加设备的体积流量是可调节的，特别是，所有计量添加设备的体积流量都是可调节的。
13.制备纳米载体和/或纳米配制剂的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供根据权利要求1至12中任一项所述的设备；
b)在所述第一储存容器中提供第一液相，其中所述第一液相含有第一液体分散介质；
c)在所述第二储存容器中提供第二液相，其中所述第二液相是第二液体分散介质并且含有至少一种选自纳米载体前体、活性成分前体、活性成分的组分；
d)推进所述泵以建立从所述第一储存容器经由所述第一进料部进入到所述有源元件中并经由所述排放部进入到所述收集容器中的液体流；
e)经由所述第二进料部将所述第二液相计量加入到所述有源元件中，其中在所述第二进料部中的第二液相的体积流量小于在所述第一进料部中的液体流的体积流量；
f)在所述有源元件中将所述第一液相和所述第二液相混合以获得含有纳米载体和/或纳米配制剂的混合物；
g)将所述混合物收集在所述收集容器中；
h)从所述设备中取出所述混合物；
i)任选地：后处理所述混合物，特别是从所述混合物中分离出所述纳米载体和/或所述纳米配制剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中该方法包括提供根据权利要求3至12中任一项所述的设备，该方法包括以下步骤：
a)在所述第一储存容器中提供第一液相，其中所述第一液相含有第一液体分散介质，和其中所述第一液相的pH在6至8之间，优选7；
b)在所述第二储存容器中提供第二液相，其中所述第二液相含有第二液体分散介质以及至少一种纳米载体前体和/或活性成分前体，并且其中所述第二液相的pH在3至5之间，优选4；
c)在所述第三储存容器中提供第三液相，其中所述第三液相包含第三液体分散介质和至少一种另外的组分，其中所述另外的组分选自纳米载体前体、活性成分、活性成分前体；
d)推进所述泵以建立从所述第一储存容器经由所述第一进料部进入到所述有源元件中并经由所述排放部进入到所述收集容器中的液体流；
e)通过经由所述第三进料部将所述第三液相计量加入到所述有源元件中来混合所述第一液相和所述第二液相以及所述第三液相，其中在所述第三进料部中的第三液相的体积流量小于在所述第一进料部中的液体流的体积流量。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述第一分散介质是水，和所述第二分散介质是有机物质。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述有机物质是一元醇或多元醇，例如乙醇或丙三醇。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述纳米载体前体是磷脂酰胆碱，特别是得自大豆或蛋类的磷脂酰胆碱。
18.根据权利要求15或16或17所述的方法，其特征在于，所述第一液相含有缓冲剂，其中所述缓冲剂尤其选自硫酸铵、乙酸盐、聚乙烯醇、磷酸盐、2-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)乙磺酸。
19.根据权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述第一液相含有缓冲剂，并且所述第二液相含有活性成分或活性成分前体；优选地，所述缓冲剂是聚乙烯醇，所述有机物质是乙腈或丙酮或二甲亚砜或乙酸乙酯，和所述纳米载体前体是聚丙交酯-共-乙交酯。
20.根据权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述第一液相含有缓冲剂，并且所述第二液相含有两种纳米载体前体；优选地，所述缓冲剂是硫酸铵，和所述两种纳米载体前体是类脂E PC和胆固醇HP。
21.根据权利要求13至20中任一项所述的方法，其中该方法包括提供根据权利要求8至12中任一项所述的设备，其特征在于，在计量添加所述第二液相之前或期间循环所述第一液相。
22.根据权利要求1至12中任一项所述的设备用于制备微米载体和/或微米配制剂的用途。
23.制备微米载体和/或微米配制剂的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供根据权利要求1至12中任一项所述的设备；
b)在所述第一储存容器中提供第一液相，其中所述第一液相含有第一液体分散介质；
c)在所述第二储存容器中提供第二液相，其中所述第二液相是第二液体分散介质并且含有至少一种选自微米载体前体、活性成分前体、活性成分的组分；
d)推进所述泵以建立从所述第一储存容器经由所述第一进料部进入到所述有源元件中并经由所述排放部进入到所述收集容器中的液体流；
e)经由所述第二进料部将所述第二液相计量加入到所述有源元件中，其中在所述第二进料部中的第二液相的体积流量小于在所述第一进料部中的液体流的体积流量；
f)在所述有源元件中将所述第一液相和所述第二液相混合以获得含有微米载体和/或微米配制剂的混合物；
g)将所述混合物收集在所述收集容器中；
h)从所述设备中取出所述混合物；
i)任选地，后处理所述混合物，特别是从所述混合物中分离出所述微米载体和/或所述微米配制剂。
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