JP2024510500A - インドシアニングリーンの安定な処方物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、安定性が改善された、特に保管安定性が改善されたインドシアニングリーン組成物に関する。特に、本発明は、インドシアニングリーンと、アスコルビン酸およびその塩から選択される少なくとも１種の安定剤とを含む組成物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、医学および薬学の技術分野に関する。本発明は、安定性が向上した、特に、保管安定性が向上した、インドシアニングリーン組成物に関する。具体的に述べると、本発明は、アスコルビン酸およびその塩から選択される少なくとも１種の安定剤を含む、インドシアニングリーン組成物に関する。本発明は、さらに、該組成物の製造方法および使用方法に関する。
インドシアニングリーン（ＩＣＧ）は、医療診断用として米国食品医薬品局に承認された水溶性トリカルボシアニン蛍光色素であり、肝機能、心拍出量、肝臓血流、皮弁の微小循環、および眼科血管造影検査の判断に使用される。ＩＣＧは、人体組織が比較的透過するスペクトル領域（７５０～８００ｎｍ）の吸光度が高いことから、このような医療用途に用いられる。毒性が極めて低いことも、同医療用途が可能となっている理由である。ＩＣＧは、静脈投与後、肝臓で速やかに胆汁中へ排出され、肝機能にもよるが、約３～４分の有効半減期を有する。
上記の用途では、ＩＣＧを水溶液の形態で投与する必要がある。ＩＣＧは滅菌水に溶解して注射できる凍結乾燥粉末として市販されており、しばしばキットとして上市されている。しかし、ＩＣＧは水性環境下での安定性が乏しく、劣化も速いため、時間に敏感な（time-sensitive）外科手術などの一部の用途では有用性が限られてしまう。ＩＣＧの添付文書は、再溶解後のＩＣＧ溶液を即座に使用すべきや、１０時間以内の使用のほか、未使用分を廃棄すべきなどと、販売業者間で様々となっている。
研究によると、水性溶媒中のＩＣＧ分子は、特に高濃度の場合に、凝集などといった物理化学的変化を生じることが分かっている。水中のＩＣＧは簡単に二量体やオリゴマーを形成するのに対し、ヒト血漿やメタノールやジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中では単量体の状態を維持する（非特許文献１）。また、ＩＣＧは一重項酸素を発生させてジオキセタン類となり、これが熱分解して複数のカルボニル化合物になる場合がある（非特許文献２）。これらの分解生成物は、ｉｎｖｉｔｒｏで細胞生存率を低下させる可能性がある。
ＩＣＧの物理化学的変化は、光への暴露、高温、さらには、ＩＣＧ自体の濃度の高さ次第で起こり易くなる（非特許文献３、非特許文献４および非特許文献５）。ＩＣＧに照射される光の種類や強度も、劣化に影響を及ぼす。物理化学的変化でＩＣＧの光学的特性は急速に劣化し、変色、蛍光強度の低下、吸光度ピークのシフトを引き起こす。ＩＣＧは、直射光下の水中で１０時間保管すると、スペクトルピークの吸光度が１０％低下することが報告されている（非特許文献４）。
以上の短所を克服するために、水溶液中のインドシアニングリーンの安定性を向上させるための試みが数多くなされている。
Engel達は、一重項酸素の抑圧剤であるアジ化ナトリウムＮａＮ３を添加することでＩＣＧの化学分解を抑制できることを報告している（非特許文献２）。
Mindt達は、暗所や透明なバイアル内に様々な温度で保管した場合のＩＣＧ試料の安定性について調べた。吸光度や蛍光の測定値から、４℃の暗所で保管した場合のＩＣＧは、３日間のあいだ安定している（但し、この期間中に蛍光強度は２０％失われる）ことが分かっている。以上の試験に基づき、再調製後のＩＣＧ溶液を４℃の暗所で保管することで、１日超の期間のあいだはＩＣＧの使用が可能なのではないかとの提案がなされている（非特許文献６）。
他の研究者達は、ＩＣＧ分子が分解しないようにナノメートルサイズの担体内にＩＣＧを内包化させることを提案している。例えば、CN103301482（特許文献１）には、ポリロイシンコア、ポリリジン中間層、およびポリエチレングリコールシェルからなり、そのコア内にインドシアニングリーンを分散させてなる、三層ポリペプチド型ＩＣＧ充填ミセルが開示されている。インドシアニングリーンがコア－シェル構造で包み込まれていることでＩＣＧ分子の凝集が効果的に防止されるので、ＩＣＧの安定性を向上させることが可能となる。
Kirchherr達は、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５（１２－ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル類）ミセル系内へのＩＣＧの内包化について開示している。同処方物は、水溶液中の遊離ＩＣＧと比較して凝集挙動が小さく、４週間にわたって水溶液中での高い安定性を示した（非特許文献７）。
US 6,944,493（特許文献２）には、インドシアニングリーン濃度が高く、安定性も向上したインドシアニングリーン組成物が開示されている。同発明は、再溶解後２４時間以上にわたって安定なインドシアニングリーンリポソーム処方物に基づくものである。同文献に開示されているどの処方物も、エタノール、ポリソルベート８０などを含む希釈液で再溶解される。
WO2016/123864（特許文献３）には、脂質ナノ粒子の脂質膜中にＩＣＧが埋め込まれてなる組成物が開示されている。同ナノ粒子の蛍光強度は、遊離ＩＣＧに比べて４～５倍の蛍光強度となっている。４℃での保管後０～３００日間の同ナノ粒子は、水溶液中の遊離ＩＣＧに比べて４～１００，０００倍の蛍光強度を有する。
Dedora達は、水溶液中でのＩＣＧと高溶解性メチルβ－ＣｙＤ及びＦＤＡ承認済みのスルホブチルエーテルβ－ＣｙＤ（カプチゾール／Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））との錯体化について開示している。このような錯体により、ＩＣＧの凝集が抑えられるとともに、水中での遊離ＩＣＧに比べて２倍超の持続的な蛍光増強が２４時間にわたって得られる。しかしながら、メチルβ－ＣｙＤと錯体化したＩＣＧは、一部の線維芽細胞の生存率を激しく低下させることが判明している（非特許文献８）。
上述の各系を使ったＩＣＧの内包化や錯体化は、細胞との相性の悪さなどの短所があったり、血液内に入った後のＩＣＧ分子が血漿タンパク質と相互作用する能力を低下させたりする場合があり、その場合には、脈管系からの排泄動態が長時間化する可能性がある。
WO2020/240514（特許文献４）は、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムを含むインドシアニングリーンの処方物を開示している。水性希釈剤で再溶解した後、溶液は２４時間まで安定である。
US 2010/0181535（特許文献５）には、蛍光色素をレドックスバッファーと混合することで蛍光色素の蛍光強度を増強する方法が開示されている。蛍光色素は、インドシアニングリーンを含むローダミン類および／またはカルボローダミン類および／またはオキサジン系色素および／またはシアニン系色素から選択され得る。酸化還元緩衝剤は、少なくとも１種の還元剤および／または少なくとも１種の酸化剤および／または少なくとも１種の還元－酸化剤を含む。適切な還元剤は、チオフェノール、チオナフトール、フェノールスルフィド、尿酸、尿素、ビリルビン、アスコルビン酸および／またはフラビンからなる群から選択することができる。一分子蛍光測定の実験から、ＤＮＡに固定化したシアニン色素に１ｍＭのアスコルビン酸を添加すると、シアニン色素の暗状態（すなわち、蛍光色素が非蛍光状態にある期間）の長さを延長できることが示された。一方、還元剤である６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標））と酸化剤であるメチルビオロゲンをシアニン色素と溶液中で併用すると、リン酸緩衝生理食塩水中の蛍光色素溶液と比較して、光安定性が最大２．６倍向上した。これらの実験は、蛍光検出装置で色素にレーザーを照射して信号を活性化することによって行われている。著者らは、記載された酸化還元緩衝液を使用するもう一つの利点は、それを含む蛍光色素溶液の保存可能期間が、酸化還元緩衝液を含まない同一蛍光色素溶液と比較して１０％から２０％増加することであると述べている。しかしながら、本書では組成物の長期保管安定性については言及されていない。
WO9423646（特許文献６）には、光学イメージング用造影剤としての用途の電圧感受性色素（特に、インドシアニングリーン）を含有してなる、保管安定性を有する組成物が開示されている。同組成物は、酸化防止剤や界面活性剤といった、ＩＣＧの分解を抑制するための空気保護試薬を含有している。空気保護試薬は、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルタチオン、ジチオトレイトール、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０およびカルボキシメチルセルロースから選択され得る。空気を含有させず光を避けて保管することで、６００～９００ｎｍのＵＶ～可視スペクトルでの最大吸光度の減少によって測定される組成物中のＩＣＧの分解量が抑制された。本書で報告されている最良の結果は、１時間でＩＣＧ含量が３０％減少したことを示している。この文献の実験条件を再現すると、本出願の実験結果で実証されたように、組成物の急速な劣化が観察される
以上の先行技術は、いずれも水溶液中でのＩＣＧの安定性の向上について報告したものであるが、１～３日間を超えて安定性を有するＩＣＧ水溶液を提供するものではない。よって、先行技術の処方物を上回る安定性を示すＩＣＧ水性組成物に対する需要が存在している。
先行技術の処方物の中には、高価な機器で調製され、かつ／あるいは、長い製造工程時間を要し、かつ／あるいは、特別な賦形剤を必要とするものがある。また、これらの処方物の中には、アルコールやポリソルベートのように、ＩＣＧ組成物の注射を痛く且つ困難にする賦形剤を含有しているものもある。
中国特許第１０３３０１４８２号明細書 米国特許第６９４４４９３号明細書 国際公開第２０１６／１２３８６４号 国際公開第２０２０／２４０５１４号 米国特許出願公開第２０１０／１８１５３５号明細書 国際公開第９４／２３６４６号
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特に、１ヶ月間または数ヶ月間にわたって室温で安定なＩＣＧ水性組成物に対する需要が存在している。
また、標的組織との相性が良く、毒性がなく、代謝消失が迅速な静脈投与用ＩＣＧ組成物に対する需要も存在している。
本発明は、処方が簡単で、原料が入手し易いとともに、貯蔵寿命の短い先行技術のＩＣＧ処方物と同様の用途に使用するのに十分なＩＣＧ濃度を有する、安定な保存性を有するＩＣＧ組成物の提供を目的としている。
驚くべきことに、アスコルビン酸またはその塩から選ばれる化合物を含むＩＣＧの処方物が、先行技術の組成物に比べて高い安定性を示すことが判明した。
本発明に係る処方物は、先行技術に匹敵するか又は上回る濃度でＩＣＧを含有している。同処方物は、凍結乾燥粉末または水溶液として処方され得る。同処方物は、先行技術に比べて保管安定性および貯蔵寿命が向上している。
本発明の他の目的は、安定で、費用対効果が高く、製造が簡単な処方物を提供することである。本発明のさらなる他の目的は、投与時に患者に不快感を与えない処方物を提供することである。
本発明は、インドシアニングリーン（ａ）と、アスコルビン酸、その塩、およびそれらの混合物から選択される化合物（ｂ）とを含む組成物であって、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で測定される、１ヶ月間以上常温で保管した場合の当該組成物中のインドシアニングリーンの含有量の減少量が、１０％以下である、組成物に関する。
有利には、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）として測定される、保管前の本発明の組成物中のＩＣＧ（インドシアニングリーン）の含有量が、９０％以上である。
好ましくは、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）として測定される、保管前の前記ＩＣＧ組成物中の不純物の総量が、１０％以下である。
好ましくは、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）の変化として測定される、１ヶ月間以上常温で保管した場合の本発明に係る組成物中の不純物の増加量が、１０％以下である。
本発明はまた、少なくともインドシアニングリーン（ａ）と、アスコルビン酸、その塩およびそれらの混合物から選択される化合物（ｂ）とを含み、化合物（ｂ）／インドシアニングリーン（ａ）の重量比が０．１５～３０の範囲であり、水性組成物中のインドシアニングリーンの濃度が０．１～５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１～３０ｍｇ／ｍｌで構成される水性組成物に関する。
有利には、インドシアニングリーン（ａ）に対する化合物（ｂ）の重量比は０．１５から２５、好ましくは０．１５から２０の範囲である。
有利には、インドシアニングリーン（ａ）に対する化合物（ｂ）の重量比は０．１５から１５の範囲である。
一実施形態によれば、化合物（ｂ）はアスコルビン酸である。
別の実施形態によれば、化合物（ｂ）はアスコルビン酸の塩である。
好ましくは、この実施形態によれば、化合物（ｂ）は、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸マグネシウム、およびそれらの混合物から選択される。好ましくは、この実施形態によれば、化合物（ｂ）はアスコルビン酸ナトリウムである。
任意選択で、本発明によるインドシアニングリーン組成物は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、コハク酸Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）、チオリンゴ酸、イソソルビド、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、チオグリコール酸、チオ尿素、αおよびβシクロデキストリン、チオ乳酸、還元型グルタチオン、チオグリセロール、ソルビトール、メチオニン、塩化ナトリウム、ヒスチジン、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）およびそれらの混合物から選択される少なくとも１種の化合物（ｃ）をさらに含む。
好ましくは、化合物（ｃ）は、還元型グルタチオン、チオグリセロール、ソルビトール、メチオニン、塩化ナトリウム、ヒスチジン、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）およびそれらの混合物から選択される。
好ましくは、化合物（ｃ）とインドシアニングリーン（ａ）との重量比は、１：５００から１００：１、好ましくは１：１００から１０：１、より好ましくは１：１００から４：１の範囲である。
一実施形態によれば、本発明による組成物は、インドシアニングリーンの重量に基づいて最大５重量％のヨウ化ナトリウムを含む。
好ましくは、水性組成物中のインドシアニングリーンの濃度は１～２５ｍｇ／ｍｌである。
好ましい実施形態によれば、本発明による水性インドシアニングリーン組成物は、バイアルまたはアンプルに充填される。
本発明はまた、インドシアニングリーン（ａ）と、アスコルビン酸、その塩およびそれらの混合物から選択される化合物（ｂ）とを含み、化合物（ｂ）／インドシアニングリーン（ａ）の重量比が０．１５～３０であり、水性組成物中のインドシアニングリーンの濃度が０．１～５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１～３０ｍｇ／ｍｌで構成される、医薬品または診断薬としての使用するための水性組成物に関する。
本発明はまた、別々の区画に、少なくとも１）上記および本明細書で定義される組成物の凍結乾燥粉末、および２）水性希釈剤を含むキットに関する。
本発明はまた、少なくとも１）インドシアニングリーン（ａ）および２）アスコルビン酸、その塩およびそれらの混合物から選択される少なくとも１種の化合物（ｂ）を含む水溶液を別々の区画に含む、本発明による水性組成物の調製に使用可能なキットに関する。
本発明はまた、本発明による水性組成物の有効量の投与、特に静脈内経路による投与を含む、患者における診断および／または治療の方法に関する。
「本質的に…からなる」という表現の「…」部分に１つ以上の構成成分または過程／工程が記載されている場合、これは、明記されている構成成分や過程／工程以外にも、本発明の特性や性質に大きな影響を及ぼさない構成成分や過程／工程が本発明の方法または物質に含まれている可能性があることを意味する。
「Ｘ～Ｙ」という表現は、特に別記しない限り、境界値を含むものとする。同表現は、対象範囲がＸやＹの値自体に加えてＸからＹまでの全ての値も含むことを意味する。
本明細書中での何らかの処置方法についての記載は、本発明の化合物、医薬組成物および医薬品の、人体（または動物の身体）の治療または診断による処置方法での使用についての記載であると解釈されたい。
（本発明に係るインドシアニングリーン組成物の安定性）
本発明は、先行技術の組成物と比べて安定性が向上したインドシアニングリーン組成物の提供を目的としている。
「安定な組成物」や「安定性」という用語は、一定期間（例えば１週間、１ヶ月間、２ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間等）の保管期間を経てもインドシアニングリーンの含有量が安定して維持されている組成物について指す用語である。
前記組成物の安定性は、長期にわたる保管後の同組成物中のインドシアニングリーンの含有量の変化を測定することで評価される。
好ましくは、本発明に係る組成物は、長期にわたる保管でも凝集、分解、沈殿といった兆候を実質上示さず、インドシアニングリーンが化学的修飾による不純物の形成も実質上ないか又は最小限であるという点で有利である。また、本発明に係る組成物は、長期にわたる保管後に、著しい変色や、蛍光強度やピーク吸光度の大幅な低下が起こらないという点でも有利である。
特に、本発明は、現在上市されているインドシアニングリーン処方物に比べて安定性が向上した、インドシアニングリーンを含有する組成物を提供するものである。
有利には、本発明に係る組成物は、現在承認済みのインドシアニングリーン処方物に比べて１０倍以上、より好ましくは３０倍以上、より好ましくは５０倍以上、さらに好ましくは１００倍もの安定性を示す。
一態様において、本発明に係る組成物は、常温の保管で１ヶ月間以上、好ましくは３ヶ月間以上、より好ましくは６ヶ月間以上、さらに好ましくは１２ヶ月間以上、最も好ましくは２年間以上安定している。
「常温」とは、米国薬局方では２０～２５℃（多少の±で１５～３０℃）、欧州薬局方では１５～２５℃に管理された室温のことを意味する。
好ましくは、本発明に係る組成物は、常温で１ヶ月間ないし３年間、好ましくは３ヶ月間ないし３年間、より好ましくは１年間ないし３年間、さらに好ましくは１年間ないし２年間にわたって安定している。
有利には、本発明に係る組成物は、自然光および／または紫外線光および／または蛍光から保護する容器内での保管で１ヶ月間以上、好ましくは３ヶ月間以上、より好ましくは６ヶ月間以上、最も好ましくは２年間以上安定している。
前記組成物を自然光および／または紫外線光および／または蛍光から保護することが可能な容器は、任意の波長の最大光透過率が少なくとも５０％の壁を有する容器である。一般的に、当該容器は、不透明もしくはアンバー色の容器、および／または、不透明な二次包装部材（例えばカートン、オーバーラップ（overwrap）等）であり得る。
有利には、本発明に係る組成物は、高密封容器または密閉容器内での保管で１ヶ月間以上、好ましくは３ヶ月間以上、より好ましくは６ヶ月間以上、最も好ましくは２年間以上安定している。
本発明に係る組成物の安定性は、色および／または透明度の目視、かつ／あるいは、その他の分析手法によって評価することが可能である。
前記組成物の安定性を評価するのに用いる分析手法としては、当業者にとって既知のものがあり、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、高性能液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー法（ＳＥＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）、動的光散乱法（ＤＬＳ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、ＵＶ分光法、フーリエ変換赤外分光分析法（ＦＴＩＲ）、またはこれらの手法の組合せが挙げられる。
有利には、前記組成物の安定性は、長期にわたる保管の前後での当該組成物中のインドシアニングリーン含有量の変化を、ＨＰＬＣで測定することによって評価される。より有利には、前記組成物中のＩＣＧ含有量および当該含有量の変化は、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で評価される。
好ましくは、本発明の組成物の安定性は、当該組成物を１ヶ月間以上、好ましくは３ヶ月間、より好ましくは６ヶ月間、さらに好ましくは１２ヶ月間、最も好ましくは２年間以上常温で保管した場合の、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で測定される、当該組成物中のインドシアニングリーンの含有量の減少量でみて、１０％以下に相当する。
好ましくは、本発明の組成物の安定性は、当該組成物を１ヶ月間以上、好ましくは３ヶ月間、より好ましくは６ヶ月間、さらに好ましくは１２ヶ月間、最も好ましくは２年間以上常温で保管した場合の、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で測定される、当該組成物中のインドシアニングリーンの含有量の減少量でみて、５％以下であることが証拠に相当する。
さらに好ましくは、本発明の組成物の安定性は、当該組成物を１ヶ月間以上、好ましくは３ヶ月間、より好ましくは６ヶ月間、さらに好ましくは１２ヶ月間、最も好ましくは２年間以上常温で保管した場合の、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で測定される、当該組成物中のインドシアニングリーンの含有量の減少量でみて、２％以下であることが証拠に相当する。
本願の意味における「含有量の減少量」とは、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で測定される、保管前の前記組成物中のＩＣＧの含有量の測定値と、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で測定される、所定の保管期間後の同組成物中のＩＣＧの含有量の測定値との差（％）であると理解されたい。
好ましくは、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）として測定される、保管前の前記組成物中のＩＣＧ（インドシアニングリーン）の含有量の測定値は９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７％以上、最も好ましくは９９％以上である。
また、本発明のインドシアニングリーン組成物の安定性は、本発明の同組成物中に含まれる不純物の総量が保管中に増加しないこと、特には、当該インドシアニングリーン組成物の医療用途および／または診断用途での利用能力を低下させる程度にまで増加しないことに相当し得る。
例えば、前記組成物を１ヶ月間以上常温で保管した後に上記のような不純物をＨＰＬＣで測定すると、当該組成物中の不純物は少量しか確認されないだけでなく、時間と共に大きく増加してもいない。
本発明の文脈において「不純物」という用語は、インドシアニングリーンでもなく、本発明のインドシアニングリーン組成物の賦形剤やその他の添加剤でもない化学物質のことであると理解されたい。
前記不純物は、前記インドシアニングリーンの製造中に形成され得る副生成物や中間体などの製法関連不純物や、保管時のインドシアニングリーンの化学変化によって生じる分解関連不純物であり得る。分解関連不純物とは、例えば、光暴露や温度や湿度や酸素との反応等によって保管時に形成される可能性がある生成物のことである。
一実施形態において、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）の変化として測定される、本発明に係る組成物を１ヶ月間以上、好ましくは２ヶ月間、より好ましくは６ヶ月間、最も好ましくは２年間以上常温で保管した場合の当該組成物中の不純物の増加量は、１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２％以下である。
一実施形態において、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）として測定される、保管前の前記ＩＣＧ組成物中の不純物の総量は、１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは１％以下である。
「不純物の総量」という用語は、前述の製法関連不純物と分解関連不純物の双方を含む。
（インドシアニングリーン組成物）
本発明は、インドシアニングリーン（ａ）と、アスコルビン酸およびその塩から選択される少なくとも１種の安定化化合物（ｂ）とを含む組成物を提供する。
任意に、本発明による組成物は、化合物（ｂ）とは異なる少なくとも１種の追加の化合物（ｃ）を含むことができる。
（インドシアニングリーン（ａ））
インドシアニングリーンという用語は、インドシアニングリーンならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、酸、無水物および遊離塩基の形態を指し、好ましくはインドシアニングリーンを指す。
Figure 2024510500000001
インドシアニングリーンは、当業者にとって既知である、任意の製法で調製が可能となっている。例えば、インドシアニングリーンは、WO95/07888やWO2017093889に記載の製法に従って調製が可能である。好ましくは、前記インドシアニングリーンの調製工程には、得られた生成物の精製工程が含まれる。
有利には、本発明に係る組成物に使用されるインドシアニングリーンは、実質的に純粋物である。好ましくは、本発明に係る組成物に使用されるインドシアニングリーンは、ＨＰＬＣで測定される純度が９０．０％を上回る、好ましくは９５．０％を上回る、より好ましくは９７．０％を上回る、さらに好ましくは９９．７％を上回る組成物として用意される。
本明細書で用いる「純度」という用語は、原料のインドシアニングリーンが、望まない化学物質や品質を低下させる化学物質を含まれない程度を意味する。
本発明において、前記インドシアニングリーン物質の純度および不純物は、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で評価される。
好ましくは、本発明に係る組成物に使用されるインドシアニングリーンは、ＨＰＬＣによる測定値で不純物が５．０％未満、好ましくは１．０％未満、より好ましくは０．５％未満である組成物として用意される。
好ましくは、本発明に係る組成物に使用されるインドシアニングリーンは、ＨＰＬＣによる測定値でどの不純物も０．５０％未満、好ましくは０．４０％未満、より好ましくは０．２０％未満、最も好ましくは０．１５％未満である組成物として用意される。
前記インドシアニングリーン中に含まれる不純物は、製造過程で生じた任意の反応副生成物や中間体であり得る。例えば、US2019/0337896に記載されているように、前記不純物としてはＮ－フェニルアセトアミド、４－（１，１，２－トリメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドリウム－３－イル）ブタン－１－スルホネート、４－（１，１，２－ジメチル－２－（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）－６－（Ｎ－フェニルアセトアミド）ヘキサ－１，３，５－トリエニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドリウム－３－イル）ブタン－１－スルホネート等を挙げることができるが、これらに限定されない。
好ましくは、前記インドシアニングリーンは、金属汚染物質の含有量がインドシアニングリーンの重量に対して２００重量ｐｐｍ未満、好ましくは１００重量ｐｐｍ未満、より好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、さらに好ましくは２０重量ｐｐｍ未満の金属である組成物として用意される。当該インドシアニングリーン中の金属汚染物質の含有量は、誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ－ＭＳ）によって測定が可能である。
「金属汚染物質」とは、いわゆる「重」金属、特には、Ａｌ、Ａｓ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｍｎ、Ｈｇ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｐｂ、Ｚｎならびにこれらの有機誘導体及び無機誘導体のことであると理解されたい。
さらに好ましくは、前記インドシアニングリーンは、鉛とヒ素を含有しないか、あるいは、鉛及びヒ素が２ｐｐｍ未満である。
本発明の組成物に使用されるインドシアニングリーンは、ヨウ化ナトリウムをさらに含有し得る組成物として用意される。ヨウ化ナトリウムは、市販のインドシアニングリーン組成物中にしばしば存在する添加剤である。存在する場合、ヨウ化物の含有量は、インドシアニングリーンの重量に対して５重量％未満に抑えられているのが望ましい。前記インドシアニングリーン中のヨウ化ナトリウムの含有量は、電位差測定法によって測定が可能である。
本発明の組成物に使用されるインドシアニングリーンは、適切な形態であれば、凍結乾燥物や結晶性粉末といったどのような形態で用意されてもよい。
（安定化化合物（ｂ））
化合物（ｂ）は、（５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－３，４－ジヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オン、３－オキソ－Ｌ－グロフラノラクトン、Ｌ－アスコルビン酸またはビタミンＣとして知られているアスコルビン酸、アスコルビン酸の塩およびそれらの混合物から選択することができる。
「混合物」とは、アスコルビン酸とアスコルビン酸の塩のあらゆる割合の混合物を意味する。
アスコルビン酸の塩としては、非限定的に、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム、およびアスコルビン酸マグネシウムを挙げることができる。
本発明の第一の実施形態によれば、化合物（ｂ）はアスコルビン酸である。
本発明の第二の実施態様によれば、化合物（ｂ）はアスコルビン酸の塩である。
好ましくは、この実施形態によれば、化合物（ｂ）はアスコルビン酸ナトリウムである。
第３の実施形態によれば、組成物は、インドシアニングリーン、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸の少なくとも１種の塩、好ましくはアスコルビン酸ナトリウムを含む。
本発明者らは、化合物（ｂ）をインドシアニングリーン（ａ）に会合（associated）させると、水性媒体中でのインドシアニングリーン組成物の安定性が向上することを見出した。
好ましい実施形態では、インドシアニングリーン（ａ）に対する化合物（ｂ）の重量比は、０．１５から３０、好ましくは０．１５から２５、好ましくは０．１５から２０、好ましくは０．１５から１５、より好ましくは０．２０から１５、さらに好ましくは０．２０から１３の範囲である。
好ましい実施形態では、インドシアニングリーン（ａ）に対する化合物（ｂ）のモル比は０．３０から１２０、好ましくは０．３０から６０、より好ましくは０．４０から６０、さらに好ましくは０．４０から５５の範囲である。
本発明の好ましい実施態様では、組成物は、インドシアニングリーン（ａ）と、アスコルビン酸、その塩およびそれらの混合物から選択される少なくとも１種の化合物（ｂ）とから本質的になる。
本発明の別の好ましい実施態様では、組成物は、インドシアニングリーン（ａ）、アスコルビン酸、その塩およびそれらの混合物から選択される少なくとも１種の化合物（ｂ）から本質的になり、ヨウ化物をさらに含む。
別の態様によれば、本発明は、ＩＣＧ組成物の保管安定性を改善するためのアスコルビン酸および／またはその塩の使用に関する。
（化合物（ｃ））
本発明の別の実施態様において、組成物は、医療用および／または診断用注射液に適していることが当業者に知られているものから選択される１種以上の化合物（ｃ）をさらに含んでもよい。
存在する場合、化合物（ｃ）は、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、コハク酸Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）、チオリンゴ酸、イソソルビド、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、チオグリコール酸、チオ尿素、αおよびβシクロデキストリン、チオ乳酸、還元型グルタチオン、チオグリセロール、ソルビトール、メチオニン、塩化ナトリウム、ヒスチジン、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）およびそれらの混合物から選択され得る。
好ましくは、化合物（ｃ）は、還元型グルタチオン、チオグリセロール、ソルビトール、メチオニン、塩化ナトリウム、ヒスチジン、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）およびそれらの混合物から選択され得る。
「混合物」とは、還元型グルタチオン、チオグリセロール、ソルビトール、メチオニン、塩化ナトリウム・ヒスチジンおよびジチオスレイトール（ＤＴＴ）の２種以上をあらゆる割合で混合したものを意味する。
好ましくは、化合物（ｃ）とインドシアニングリーン（ａ）との重量比は、１：５００から１００：１、好ましくは１：５００から１０：１、より好ましくは１：１００から１０：１、最も好ましくは１：１００から４：１の範囲である。
好ましくは、化合物（ｃ）と化合物（ｂ）との重量比は、１：１００～１００：１、好ましくは１：１０～１０：１の範囲である。
存在する場合、化合物（ｃ）は、固体、液体、半固体のような任意の形態で提供され得る。また、水溶液の形態であってもよい。
本発明の好ましい実施態様において、組成物は、インドシアニングリーン（ａ）、アスコルビン酸、その塩およびそれらの混合物から選択される安定化化合物（ｂ）、ならびに還元型グルタチオン、チオグリセロール、ソルビトール、メチオニン、塩化ナトリウム、ヒスチジン、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）およびそれらの混合物から選択される化合物（ｃ）から本質的になる。
本発明の別の好ましい実施態様において、組成物は、インドシアニングリーン（ａ）、アスコルビン酸、その塩およびそれらの混合物から選択される安定化化合物（ｂ）、ヨウ化物、ならびに還元型グルタチオン、チオグリセロール、ソルビトール、メチオニン、塩化ナトリウム、ヒスチジン、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）およびそれらの混合物から選択される化合物（ｃ）から本質的になる。
（その他の添加物）
本発明に係る組成物は、さらに、薬学的に許容される１種以上の添加剤を含有していてもよい。
本明細書で用いる「薬学的に許容される」という用語は、ヒトや動物の組織と接触させるというかたちの、過剰な毒性や刺激やその他の問題または合併症を伴うことのない合理的なベネフィットリスク比に見合った使用に適した化合物、物質および組成物を指す用語である。
「添加剤」という用語には、上記で定義した成分ａ）、ｂ）およびｃ）またはヨウ化ナトリウム以外の組成物に含まれる成分が含まれる。このような添加剤の例としては、例えばリン酸緩衝剤などの緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、界面活性剤、防腐剤、等張化促進剤（tonicifying agents）、抗微生物剤（antimicrobial agents）、湿潤剤、乳化剤などが挙げられる。
例えば、本発明の組成物は：水酸化ナトリウム；水酸化カリウム；メチルパラベン；プロピルパラベン；酢酸ナトリウム；クエン酸ナトリウム；炭酸ナトリウム；炭酸アンモニウム；炭酸水素ナトリウム；安息香酸塩またはベンゾエート；酢酸塩またはアセテート；ホウ酸；乳酸；グルタル酸；リンゴ酸；コハク酸；炭酸；これらの酸のアルカリ塩またはアルカリ土類塩；メグルミン；塩酸；シクロデキストリン誘導体；ソルビタンモノラウレート；トリエタノールアミン酢酸塩；トリエタノールアミンオレイン酸塩；クエン酸；乳酸；リン酸；硫酸；アルギニン；アラニン；グリシン；ならびにリジン；を含む群から選択される１種以上の添加剤を含有し得る。
これらの添加剤は、当業者であれば一般に入手可能なものであり、固体、液体、半固体といったどのような形態であってもよい。
好ましくは、本発明の組成物中の添加剤の量は、前記インドシアニングリーンの活性に大きな悪影響を及ぼさない範囲内とされる。好ましくは、本発明の組成物は、安定かつ有効的な組成物を提供するのに必要最小限の数と量の添加剤を含有している。
（本発明に係る組成物の形態）
本発明に係る組成物は、適切な形態であればどのような形態で提供されてもよいが、好ましくは、水性組成物または凍結乾燥固体組成物の形態で提供される。
（水性組成物）
第１の態様において、本発明に係る組成物は、水性組成物の形態である。
「水性組成物」とは、水溶液、水性懸濁液、コロイド状水性懸濁液、水性分散液のこと、好ましくは水溶液のことであると理解されたい。
「水溶液」という用語は、成分が水性溶媒に溶解している前述のインドシアニングリーン組成物のことを意味する。
有利には、この変形例によれば、組成物は、水性希釈剤、インドシアニングリーン（ａ）、上記で定義した１つまたは複数の化合物（ｂ）、任意に上記で定義した１つまたは複数の化合物（ｃ）、および任意に１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む。
前記水性希釈液は、薬学的に許容される溶媒であり、ヒトまたは動物への投与が安全かつ無毒であり、医薬処方物の調製に有用なものである。
水性希釈剤は水を含み、１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。本明細書に開示される方法のいくつかの変形では、上記で定義される１つ以上の化合物（ｂ）、任意選択で、上記で定義される１つ以上の化合物（ｃ）が、ＩＣＧと混合する前に水性希釈剤に導入される。そのような実施形態では、１つ以上の化合物（ｂ）、任意選択で１つ以上の化合物（ｃ）は、水性希釈液の一部とみなすことができる。
適切な水性希釈液は、生物学的に許容されるものであって且つ本発明の組成物が完全に溶解することのできる液体であれば、どのような液体であってもよい。水、特に、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）および／または注射用静菌水（ＢＷＦＩ）は、前記ＩＣＧの安定性に影響を及ぼす可能性のある塩やその他の化合物を含まないため好ましい希釈液である。しかしながら、無菌生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）液、グルコース溶液などのような他の水性希釈剤を使用してもよい。水性希釈剤はまた、緩衝剤、静菌剤、および組成物と、投与されるレシピエントの血液とを等張にする溶質を含んでもよい。
一実施形態において、前記水性希釈液は、注射用水、注射用静菌水、滅菌生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、リン酸緩衝生理食塩水およびグルコース溶液からなる群から選択される。
当業者であれば、所望の用途に応じて、かつ、前記組成物の希釈液以外の化合物との関連で、前記希釈液を選択することができる。また、当業者であれば、前記水溶液への溶解度に応じて前記賦形剤の量を調節することも可能である。
好ましい一実施形態において、前記水性希釈液は、注射用水、特に、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）および／または注射用静菌水（ＢＷＦＩ）である。
有利には、前記水溶液の浸透圧が、１ｍＯｓＭ以上である。より有利には、前記水溶液の浸透圧が、１～３００ｍＯｓＭ、より好ましくは１～２００ｍＯｓＭである。
本発明の水性組成物中のインドシアニングリーンの濃度は、医療処置または診断での用途に適した任意の濃度、特に、満足のいく品質の血管造影画像を生成するのに適した任意の濃度とされ得る。
好適な一実施形態において、本発明に係る水性組成物のインドシアニングリーンの濃度は、０．１～５０ｍｇ／ｍｌである。
前記ＩＣＧ溶液の濃度が０．１ｍｇ／ｍｌ未満である場合、分析機器で満足のいく検出を行うのに十分な蛍光とならない。
好適な一実施形態において、本発明に係る水性組成物のインドシアニングリーンの濃度は、０．１～２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１～２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１～１０ｍｇ／ｍｌである。
化合物（ｂ）または場合によっては化合物（ｃ）のような本発明の組成物の１つ以上の構成成分を水溶液として添加する場合、水性希釈剤の量は、所望の濃度のＩＣＧを得るために調整することができる。
本発明の一実施形態において、水性組成物は、本質的に、水性希釈剤、インドシアニングリーン（ａ）、アスコルビン酸、それらの塩およびそれらの混合物から選択される安定化化合物（ｂ）からなる。
本発明の一実施形態において、水性組成物は、本質的に、水性希釈剤、インドシアニングリーン（ａ）、アスコルビン酸、その塩およびそれらの混合物から選択される安定化化合物（ｂ）、ならびにヨウ化物からなる。
別の実施形態において、水性組成物は、本質的に、水性希釈剤、インドシアニングリーン（ａ）、アスコルビン酸、その塩およびそれらの混合物から選択される安定化化合物（ｂ）、ならびに還元型グルタチオン、チオグリセロール、ソルビトール、メチオニン、塩化ナトリウム、ヒスチジン、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）およびそれらの混合物から選択される化合物（ｃ）からなる。
別の実施形態において、水性組成物は、本質的に、水性希釈剤、インドシアニングリーン（ａ）、アスコルビン酸、その塩およびそれらの混合物から選択される安定化化合物（ｂ）、ならびに還元型グルタチオン、チオグリセロール、ソルビトール、メチオニン、塩化ナトリウム、ヒスチジン、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）およびそれらの混合物から選択される化合物（ｃ）、ならびにヨウ化物からなる。
水性組成物中の化合物（ＩＣＧ（ａ）、安定化化合物（ｂ）および化合物（ｃ））の好ましい割合は、上記の「インドシアニングリーン組成物」の章で表されたものと同じである。
（凍結乾燥固体組成物）
好適な他の実施形態において、本発明に係る組成物は、凍結乾燥組成物または凍結乾燥粉末の形態である。
「凍結乾燥組成物」や「凍結乾燥粉末」や「凍結乾燥物」といった用語は、水溶液の凍結乾燥によって得られる本発明に係る固体組成物のことを指す。
「凍結乾燥」という用語は、水性溶媒中の前記組成物がまず凍結し、その後に凍結した溶媒が真空環境下で昇華して除去される処理のことを指す。
本発明に係る組成物は、凍結乾燥物として提供される場合、記載の水性希釈液を使って投溶液に変換されてから、投与が行われ得る。その場合の再溶解水溶液（これも、本発明に係る組成物である）は、１ヶ月間以上、好ましくは２ヶ月間、より好ましくは６ヶ月間、最も好ましくは２年間以上常温で安定している。
水性希釈液との関連で先に述べたＩＣＧ濃度、ｐＨ、浸透圧および安定性に関する制限（limitations）は、いずれも、本発明に係る凍結乾燥組成物を再溶解させてなる水溶液にも当てはまる。
また、一実施形態において、本発明に係る凍結乾燥組成物は、再溶解時間が２分未満、好ましくは１分未満と短く、水性希釈液による希釈後の静脈投与に適している。
「再溶解時間」とは、前記凍結乾燥組成物を水溶液で再水和し、粒子を含まない清澄液にするのに要する時間のことを意味する。
前記組成物が医療用途や診断用途の水溶液として再溶解された後は、それを光や酸素から保護する容器に保管するのが好ましい。
（キット）
好適な一実施形態において、本発明は、第１の部分に本発明に係る凍結乾燥粉末の形態の組成物を、第２の部分に水性希釈液を備えるキットに関する。
別の好ましい実施態様によれば、本発明は、第一の部分にインドシアニングリーン（ａ）を含み、第二の部分にアスコルビン酸およびその塩から選択される少なくとも安定化化合物（ｂ）を含む水溶液を含むキットに関する。任意に、水溶液は、上記で定義した化合物（ｃ）、および任意に上記で説明したような１種以上の添加剤を含むことができる。
この実施形態によれば、インドシアニングリーンは好ましくは凍結乾燥粉末の形態である。
前記ＩＣＧ組成物および前記水性希釈液について既述した好ましい実施形態は、全て、前記キットのどの例にも当てはまる。
一実施形態において、本発明に係るキットは、当該キットから再溶解した水溶液のＩＣＧ濃度が０．１～５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１～３０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは１～２５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは１～１０ｍｇ／ｍｌの範囲内になるような量の各成分（粉末（power）および希釈液）で構成される。
以上の好適な実施形態において、前記キットは、前記凍結乾燥粉末と前記水性希釈液とが別々に貯蔵されている少なくとも２つの別々の区画からなる。
前記キットは、シリンジ付き又はシリンジなしでパッケージングされた２つの別々のバイアルからなるものであってもよいし、例えばデュアルチャンバーバイパスシリンジのような２つの区画を有するプレフィルドシリンジからなるものであってもよい。
上記のようなキットにより、投与前に前記粉末と前記水溶液を混合することが可能となる。
どちらの例のキットを使用したとしても、即座に、記載どおりインドシアニングリーンの安定な水溶液の再溶解が得られるようになっている。それらには、所望の濃度を得るための適切な量で且つ最適な保管条件下で、注射に必要な前記組成物の各成分が用意できるという利点がある。つまり、同キットに含まれる希釈液以外の希釈液で希釈する手間なく前記水性組成物を再溶解することが可能である。このようにキットとしてパッケージングされていることで、投与過誤や汚染物質の混入が避けられ得る。
（本発明に係る組成物の調製方法）
本発明に係る組成物は、既知のどのような方法で調製されてもよく、特定の方法に限定されない。
例えば、前記組成物は、前記インドシアニングリーン（ａ）と、安定化化合物（ｂ）、および任意に上述の１つまたは複数の化合物（ｃ）、および任意に１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを混合することによって調製することができる。
好ましくは、本発明に係る組成物の各成分の混合は、前述した水性溶媒中で行われる。本発明に係る組成物を構成する各成分の添加順序は様々であり得る。例えば、インドシアニングリーンを前記水性希釈液に溶解させてから、安定化化合物（ｂ）、および任意に化合物（ｃ）ならびに各種添加剤を添加するようにしてもよい。前記化合物（ｂ）および（ｃ）を混合してから、溶解済みのインドシアニングリーンに添加するようにしてもよい。あるいは、前記化合物（ｂ）および任意に化合物（複数可）（ｃ）を予め溶解させた水溶液に対し、インドシアニングリーンを投入するようにしてもよい。
好ましくは、混合は、アルゴン雰囲気下や窒素雰囲気下のような不活性雰囲気下で行われる。前記水性希釈液および／または液体成分は、使用前に脱気されているのが好ましい。
本発明に係る組成物が凍結乾燥物として提供される場合の凍結乾燥は、凍結乾燥用または真空乾燥用の標準的な装置によって行うことができる。凍結乾燥サイクルは、使用機器や使用設備を当業者が調節することで変更が可能であり得る。
好ましくは、凍結乾燥前の前記水溶液は、前述したようなインドシアニングリーンの水溶液である。本発明に係る凍結乾燥前の同水溶液は、凍結乾燥前に滅菌され得る。一般的に、この滅菌は、適切な膜で同溶液を濾過することによって行われる。
好ましくは、前記水溶液は、前記組成物の分解を防ぐために調製後短時間で凍結乾燥される。同凍結乾燥物は、数ヶ月間の保管を経ても使用可能である。好ましくは、同凍結乾燥物は、空気および／または湿度および／または光から保護された条件下で保管される。
また、本発明に係るインドシアニングリーン組成物は、水性組成物として提供される場合、前述したキットの前記凍結乾燥物及び前記水性希釈液を使って再溶解されるものであり得る。再溶解を行う際には、バイアルに前記凍結乾燥組成物を導入してから前記水性希釈液が添加され得る。
有利には、凍結乾燥形態または水性形態で調製された前記組成物が、調製後直ちに、光から保護された気密な密封容器内に入れられる。同容器は、例えばボトル、アンプル、バイアル、シリンジ、チューブ等であり得る。同容器は、例えばガラス、ポリマー、金属等で構成されたものであり得る。同容器は、単回投与容器または複数回投与容器であり得る。
本発明の好適な一実施形態において、前記容器は、色ガラス製バイアルまたは色ガラス製アンプルであるのが好ましい。有利には、前記容器は、真空ヘッドスペース付きの色ガラス製バイアル、あるいは、色ガラス製アンプルから選択される。好ましくは、本発明に係る組成物は、色ガラス製アンプルに保管される。
有利には、本発明に係る組成物が常温で保管される。
（本発明に係る組成物の使用）
本発明の組成物は、患者の診断および／または（治療剤として）治療の方法に用いられ得る。同方法は、本発明に係る水溶液を有効量で投与する過程、を備える。同投与は、経腸ルート、非経口ルート、特に、静脈注射または局所塗布によって行われ得る。好ましくは、静脈注射によって投与が行われる。
「有効量」という用語は、例えば研究者、臨床医等が望むような組織、系（system）、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を引き出す量のインドシアニングリーンのことを意味する。
有利には、本発明の組成物は、前述のような診断および／または治療の方法に使用され得るものであり、前述した任意のキットから調製又は再溶解されてから１ヶ月以上、好ましくは６ヶ月以上、より好ましくは１２ヶ月以上、最も好ましくは２年以上を経た水性ＩＣＧ組成物が、患者に投与される。
特に、本発明に係る組成物は、温熱療法、ＩＣＧによる増強型の選択的光凝固術、光線力学的療法（ＰＤＴ）、光線力学的温熱療法（ＰＨＴ）に利用可能である。より詳細には、本発明に係る組成物は、ＰＤＴ用途として、感染症治療、ニキビ治療、黄斑手術、癌治療などに用いられ得る。本発明に係る組成物は、免疫療法、放射線療法、超音波療法、化学療法などのその他の治療術との関連で使用されてもよい。
また、本発明に係る組成物は、患者の組織の血管造影画像を得たり、心拍出量を測定したり、肝機能や肝臓血流を測定したり、加齢黄斑変性、関連する脈絡膜新生血管や腫瘍の診断や治療を行ったりするのに使用され得る。
本発明に係る組成物は、臨床試験を経てヒトおよび／または動物への投与が承認された成分に基づいたものである。
診断用途の場合に患者に投与されるＩＣＧ組成物の量は、ＩＣＧの吸光及び発光のピークが８００～８５０ｎｍの範囲内であることを踏まえたうえで、適切な波長による照射時に色素が蛍光を呈するのに十分な量とされる必要がある。同じ基準で、ＩＣＧ溶液を用いた治療方法の場合も、治療が効率的に行えるように十分な色素が投与される必要がある。ＩＣＧ組成物の投与量は、当業者であれば容易に決められ得るものであり、眼科血管造影検査で現在許容されている使用濃度以上であるのが望ましく、例えば診断用であれば、２０ｍｇ／ｍＬのＩＣＧ溶液２ｍｌとされる。当業者であれば、上記のどの診断方法や治療方法においても、色素の使用濃度が高濃度であるほうが有利となり得ることが分かるであろう。
本発明に係る溶液中のＩＣＧは安定性が向上しているので、先行技術のＩＣＧ組成物と同じ注射量の化合物でも、患者の診断／治療が改善される。これが可能な理由は、ＩＣＧの安定性が向上していることで、蛍光照射に対する応答がより強くなるからである。
（Ｉ．原料および方法）
（１．試薬および薬品）
インドシアニングリーンはＢｉｏｐｈｏｒｅ Ｉｎｄｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから提供され、さらに精製することなく使用した。アスコルビン酸はＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から提供された。アスコルビン酸ナトリウムはＡｌｄｒｉｃｈ社から提供された。その他の試薬はＡｌｄｒｉｃｈ社から購入し、さらに精製することなく使用した。
（２．機器）
実施例の処方物の安定性は、高圧液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）により測定した。分析を行うために用いられた機器は、ダイオードアレイ検出器（ＵＶ～可視光）とＷａｔｅｒｓ社製のＸｂｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８（４．６ｘ１００；５μｍ）カラムとＥＳＩ型質量分析計とを装備したＡｇｉｌｅｎｔ社製のＩｎｆｉｎｉｔｙ１２６０ＨＰＬＣ／ＭＳシステムにより、分析を行った（溶液投入量：５μＬ、流量：１ｍｌ／分、カラム温度：３０℃、検出：２４０ｎｍ）。
溶出は、グラジエント溶出で行う。移動相は、酢酸アンモニウム／酢酸の緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ：５．５）（溶離液Ａ）とアセトニトリル（溶離液Ｂ）の混合物からなる。以下の表Ｉに従い、溶出過程中に移動相の組成を連続的に変更した：
Figure 2024510500000002
（３．試料の調製）
下記のＩＣＧ処方物を調製するために、安定化化合物（ｂ）および任意で１つ以上の化合物（ｃ）の量をタイプＩ透明ガラスバイアルに秤量する。次に、同バイアルの風袋重量を踏まえながら、インドシアニングリーン２５ｍｇをバイアルに秤量する。バイアルをブロモブチルゴム栓（ＶＷＳ社製）で閉じ、窒素流でパージする。
その後、あらかじめ脱気したＷＦＩをシリンジで１０ｍｌ加える。バイアルは、溶質の溶解度に達するまで手動で静かに撹拌する。その後、バイアルは光を避けて室温で保管する。
（ＩＩ－本発明によるインドシアニングリーン（ａ）および安定化化合物（ｂ）を含む組成物）
Figure 2024510500000003
以下の表ＩＩＩは、２５ｍｇのＩＣＧと１０ｍｇのアスコルビン酸ナトリウムを含むＩＣＧ組成物（ＩＣＧの濃度＝２．５ｍｇ／ｍｌ、アスコルビン酸ナトリウム／ＩＣＧの重量比＝０．４）の数ヶ月にわたる安定性の変化を示している。
Figure 2024510500000004
表ＩＩおよび表ＩＩＩに示された結果は、アスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムの存在下では、ＩＣＧは水溶液中で分解せず、経時的に安定であることを示している。
（ＩＩＩ－本発明によるインドシアニングリーン（ａ）、安定化化合物（ｂ）および追加の化合物（ｃ）を含む組成物）
Figure 2024510500000005
塩化ナトリウムからなる溶液を調製するために、ＩＣＧ、化合物（ｂ）およびメチオニンまたはヒスチジン（組成物Ｃ８およびＣ１０）の量をバイアルに秤量し、バイアルをブロモブチルゴム栓で閉じ、次いで窒素流でパージする。次いで、脱気したＷＦＩ ５ｍｌおよび０．９％ＮａＣｌ脱気溶液５ｍｌを添加した。組成物Ｃ９は、メチオニンまたはヒスチジンを含まない同じプロトコールに従って調製される。
表ＩＶに報告された結果は、アスコルビン酸ナトリウムと、還元型グルタチオン、チオグリセロール、ソルビトール、メチオニン、塩化ナトリウム、ヒスチジン、またはＤＴＴから選択される１つ以上の追加の化合物（ｃ）とを含む水性インドシアニングリーン組成物も経時的に安定であることを示している。表ＩＶの化合物（ｃ）は、本発明による安定化化合物（ｂ）を含むＩＣＧ組成物の安定性に有意な影響を与えない。
（ＩＶ－ 化合物（ｂ）／インドシアニングリーン（ａ）比の変動の影響）
Figure 2024510500000006
（Ｖ－ 比較組成物）
組成物Ｃ１８は、§Ｉ－３のプロトコールに従って調製した。
組成物Ｃ１９は以下のプロトコールに従って調製した：１．０ｍｇのＩＣＧを秤量し、２５０ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４１）に添加する。次に、０．０００２Ｍのアスコルビン酸ナトリウム溶液３ｍｌを加えた。この組成物を調製するために使用した溶液は、使用前に脱気した。得られたＩＣＧ溶液は光を避けて室温で保管した。この組成物は、先行技術ＷＯ９４２３６４６の実施例７によるものである。
組成物Ｃ１９は以下のプロトコールに従って調製した：２．５ｍｇのＩＣＧを秤量し、２５０ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４１）に加えた。このＩＣＧ／リン酸緩衝液１．５ｍｌを０．１０Ｍのアスコルビン酸塩溶液１．５ｍｌと合わせた。この組成物を調製するために使用した溶液は、使用前に脱気した。得られたＩＣＧ溶液は光を避けて室温で保管した。この組成物は先行技術ＷＯ９４２３６４６の実施例８によるものである。
Figure 2024510500000007
表ＶＩの結果から、ＩＣＧの濃度が非常に低い場合、アスコルビン酸ナトリウム／ＩＣＧの重量比が０．１５～３０の範囲内であっても、ＩＣＧ溶液は保管安定性がないことがわかる。
Figure 2024510500000008
組成物Ｃ２５は、バイアル内のＩＣＧの量を秤量して調製し、バイアルをブロモブチルゴム栓で閉じ、窒素流でパージした。次いで、脱気したＷＦＩ（５ｍｌ）および０．９％ＮａＣｌ脱気溶液５ｍｌを添加した。
組成物Ｃ２６およびＣ２７は、ＩＣＧおよび追加の化合物の量をバイアルに秤量して調製し、バイアルをブロモブチルゴム栓で閉鎖し、窒素流でパージした。１０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水を加えた。
表ＶＩＩの結果から、水溶液中のＩＣＧの含量は、安定剤化合物（ｂ）の非存在下では短時間でかなり変化し、化合物（ｃ）単独の存在下では溶液は安定しないことがわかる。

Claims (13)

  1. 少なくともインドシアニングリーン（ａ）と、アスコルビン酸、その塩およびそれらの混合物から選ばれる化合物（ｂ）とを含む水性組成物であって、化合物（ｂ）／インドシアニングリーン（ａ）の重量比が０．１５～３０であり、水性組成物中のインドシアニングリーンの濃度が０．１～３０ｍｇ／ｍｌで構成される、水性組成物。
  2. インドシアニングリーン（ａ）に対する化合物（ｂ）の重量比が０．１５～１５の範囲である、請求項１に記載のインドシアニングリーン組成物。
  3. 化合物（ｂ）がアスコルビン酸である、請求項１または請求項２に記載のインドシアニングリーン組成物。
  4. 化合物（ｂ）がアスコルビン酸の塩である、請求項１または請求項２に記載のインドシアニングリーン組成物。
  5. 化合物（ｂ）が、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸マグネシウム、およびそれらの混合物から選択され、好ましくはアスコルビン酸ナトリウムである、請求項４に記載のインドシアニングリーン組成物。
  6. 還元型グルタチオン、チオグリセロール、ソルビトール、メチオニン、塩化ナトリウム、ヒスチジン、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）およびそれらの混合物から選択される少なくとも１種の化合物（ｃ）をさらに含む、請求項１から５に記載のインドシアニングリーン組成物。
  7. 化合物（ｃ）とインドシアニングリーン（ａ）との重量比が、１：５００～１００：１、好ましくは１：１００～１０：１、より好ましくは１：１００～４：１の範囲である、請求項６に記載のインドシアニングリーン組成物。
  8. インドシアニングリーンの重量に基づいて最大５重量％のヨウ化ナトリウムを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載のインドシアニングリーン組成物。
  9. 水性組成物中のインドシアニングリーンの濃度が１～２５ｍｇ／ｍｌである、請求項１～８のいずれか一項に記載のインドシアニングリーン組成物。
  10. 貯蔵前の組成物中のＩＣＧの含量が９０％以上であり、インドシアニングリーンの含量がＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）として測定される、請求項１～９のいずれか一項に記載の水性組成物。
  11. 医薬品または診断薬としての使用のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載のインドシアニングリーン組成物。
  12. 少なくとも１）請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物の凍結乾燥粉末、および２）水性希釈剤を別々の区画に含むキット。
  13. 少なくとも１）インドシアニングリーン（ａ）、ならびに少なくとも２）アスコルビン酸、その塩およびそれらの混合物から選択される化合物（ｂ）を含む水溶液を別々の区画に含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物の調製に使用することができるキット。
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