JP2024509996A - Ｔｒｅｍ２に特異的な二環式ペプチドリガンド - Google Patents

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Abstract

本発明は、足場への結合点間に２つ以上のペプチドループが存在するように分子足場に共有結合しているポリペプチドに関する。特に、本発明はＴＲＥＭ２に結合するペプチドに関する。本発明はまた、前記二環式ペプチドリガンドの少なくとも２つを含む多量体結合複合体に関する。本発明はまた、前記ペプチドリガンドおよび多量体結合複合体を含む医薬組成物、ならびにＴＲＥＭ２によって媒介される疾患または障害の予防、抑制または治療における前記ペプチドリガンド、多量体結合複合体および医薬組成物の使用も含む。

Description

本発明は、２つ以上のペプチドループが足場への結合点間に存在するように分子足場に共有結合しているポリペプチドに関する。特に、本発明はＴＲＥＭ２に結合するペプチドに関する。本発明はまた、前記二環式ペプチドリガンドの少なくとも２つを含む多量体結合複合体に関する。本発明はまた、前記ペプチドリガンドおよび多量体結合複合体を含む医薬組成物、ならびにＴＲＥＭ２によって媒介される疾患または障害の予防、抑制または治療における前記ペプチドリガンド、多量体結合複合体および医薬組成物の使用も含む。
環状ペプチドはタンパク質標的に高い親和性および特異性で結合することができ、そのため、治療薬の開発にとって魅力的な分子クラスである。実際、いくつかの環状ペプチドは、例えば抗菌ペプチドであるバンコマイシン、免疫抑制剤であるシクロスポリンまたは抗癌剤であるオクトレオチドとして診療における使用が既に成功している（Driggers et al.(2008), Nat. Rev. Drug. Discov. 7(7), 608-24）。良好な結合特性は、ペプチドと標的の間に形成される比較的大きな相互作用面と、環状構造のコンフォメーションの柔軟性が低下していることに起因する。典型的には大環状環は、例えば、環状ペプチドＣＸＣＲ４アンタゴニストＣＶＸ１５（４００Å２；Wu et al.(2007)， Science 330， 1066-71）、インテグリンαＶｂ３に結合するＡｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐモチーフを有する環状ペプチド（３５５Å２）（Xiong et al.(2002), Science 296(5565), 151-5）またはウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子に結合する環状ペプチド阻害剤ｕｐａｉｎ－１（６０３Å２；Zhao et al.(2007), J. Struct. Biol. 160(1), 1-10）などのように、数百平方オングストロームの表面に結合する。
ペプチド大環状環は、その環状の立体構造のために直鎖状ペプチドよりも柔軟性が低いため、標的への結合時のエントロピーの損失が小さく、結合親和性が高くなる。また、柔軟性が低下することで、標的特異的なコンフォメーションがロックされ、直鎖状ペプチドに比べて結合特異性が高まる。この効果は、開環すると他のＭＭＰを超える選択性を失う、マトリクスメタロプロテアーゼ８（ＭＭＰ－８）の強力で選択的な阻害剤によって例証されている（Cherney et al.(1998), J. Med. Chem. 41(11), 1749-51）。大環状化によって達成される有利な結合特性は、例えばバンコマイシン、ナイシンおよびアクチノマイシンなどのように、２つ以上のペプチド環を持つ多環式ペプチドではなおさらに顕著である。
種々の研究チームが、システイン残基を持つポリペプチドを合成分子構造に結合させたことがある（Kemp and McNamara (1985), J. Org. Chem; Timmerman et al.(2005), ChemBioChem）。Ｍｅｌｏｅｎらは、トリス（ブロモメチル）ベンゼンおよび関連分子を用いて、タンパク質表面の構造模倣のための合成足場上に複数のペプチドループを迅速かつ定量的に環化させた（Timmerman et al(2005), ChemBioChem）。前記化合物が、例えば１，１’，１”－（１，３，５－トリアジナン－１，３，５－トリイル）トリプロプ－２－エン－１－オン（ＴＡＴＡ）のような分子足場にシステイン含有ポリペプチドを連結することによって生成される、薬剤候補化合物の生成方法（Heinis et al.(2014) Angewandte Chemie, International Edition 53(6) 1602-1606）。
ファージディスプレイに基づく組合せアプローチは、目的の標的に対する二環式ペプチドの大規模なライブラリーを生成し、スクリーニングするために開発されてきた（Heinis et al.(2009), Nat. Chem. Biol. 5(7), 502-7および国際公開第２００９／０９８４５０号）。簡潔に述べると、３つのシステイン残基と６つのランダムなアミノ酸の２つの領域（Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ）を含む直鎖ペプチドの組合せライブラリーをファージ上に提示し、システイン側鎖を低分子の足場に共有結合させることによって環状化した。
本発明の第１の態様によれば、少なくとも２つのループ配列によって分離された、少なくとも３つの反応性基を含むポリペプチドと、少なくとも２つのポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドの反応性基と共有結合を形成する分子足場とを含む、ＴＲＥＭ２に特異的なペプチドリガンドが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、同一であっても異なっていてもよい少なくとも２つの二環式ペプチドリガンドであって、その各々が、少なくとも３つの反応性基を含むポリペプチドを含む、ＴＲＥＭ２に特異的なペプチドリガンドを含む二環式ペプチドリガンド、少なくとも２つのループ配列によって分離された、少なくとも３つの反応性基を含むポリペプチドおよび少なくとも２つのポリペプチドループが分子足場上に形成されるように、ポリペプチドの反応性基と共有結合を形成する分子足場を含む、多量体結合複合体が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、本明細書で定義されるペプチドリガンドまたは多量体結合複合体を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、ＴＲＥＭ２によって媒介される疾患または障害の予防、抑制または治療に使用するための、本明細書で定義されるペプチドリガンド、多量体結合複合体または医薬組成物が提供される。
本発明の選択された二環式ペプチドを用いたバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）直接結合アッセイの結果。 本発明の選択された二環式ペプチドを用いたｐＳＹＫ均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイの結果。
本発明は、「単量体」二環式ペプチド、すなわち単一の（単量体）二環式ペプチドリガンドを含むものと、「多量体」二環式ペプチド、すなわち「１つ以上のリンカーを介してコンジュゲートした２つ以上の二環式ペプチド（２つ、３つまたは４つなど）を含むもの」の両方に関することは理解される。
単量体二環式ペプチドリガンド
本発明の第１の態様によれば、少なくとも２つのループ配列によって分離された少なくとも３つの反応性基を含むポリペプチドと、少なくとも２つのポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドの反応性基と共有結合を形成する分子足場とを含む、ＴＲＥＭ２に特異的なペプチドリガンドが提供される。
一実施形態において、前記反応性基はシステイン残基を含む。
「ＴＲＥＭ２に特異的」という用語は、ペプチドリガンドのＴＲＥＭ２に結合する能力を指すことは理解される。
さらなる実施形態において、前記ループ配列は、３個または６個のアミノ酸を含む。
一実施形態において、前記ループ配列は、３個のアミノ酸からなる第１のループ配列および６個のアミノ酸からなる第２のループ配列の２つのループ配列によって分離された３個のシステイン残基を含む。
さらなる実施形態において、前記ループ配列は、３個のアミノ酸からなる第１のループ配列および６個のアミノ酸からなる第２のループ配列の２つのループ配列によって分離された３個のシステイン残基を含み、以下の式：
Ｃｉ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｃｉｉ－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｃｉｉｉ（配列番号４３）；
［式中、
Ｘ１は、Ａ、ｄＡ、Ｓ、Ｔ、ＤおよびＥから選択されるアミノ酸またはＫ（ペンチノイン酸）（Ｋ（ＰＹＡ））である非天然アミノ酸を表し；
Ｘ２は、Ａ、ｄＡ、Ｅ、Ｙ、ＳおよびＮから選択されるアミノ酸またはＫ（ペンチノイン酸）（Ｋ（ＰＹＡ））である非天然アミノ酸を表し；
Ｘ３は、Ａ、ＹおよびＱから選択されるアミノ酸または以下：２，６－ジメチル－チロシン（２，６－ＤｉＭｅＴｙｒ）、３，４－ジヒドロキシ－フェニルアラニン（ＤＯＰＡ）および３－フルオロ－トリプトファン（３ＦＴｙｒ）から選択される非天然アミノ酸を表し；
Ｘ４は、ＩおよびＦから選択されるアミノ酸または４－メチル－フェニルアラニン（４ＭｅＰｈｅ）、ホモフェニルアラニン（ＨＰｈｅ）、１－ナフチルアラニン（１Ｎａｌ）、２－フルオロ－フェニルアラニン（２ＦＰｈｅ）、３－フルオロ－フェニルアラニン（３ＦＰｈｅ）、４－フルオロ－フェニルアラニン（４ＦＰｈｅ）および４－ピリジルアラニン（４Ｐａｌ）から選択される非天然アミノ酸を表し；
Ｘ５は、ＲおよびＷから選択されるアミノ酸または１－ナフチルアラニン（１Ｎａｌ）、２－ナフチルアラニン（２Ｎａｌ）、６－クロロ－トリプトファン（６ＣｌＴｒｐ）、５－フルオロ－トリプトファン（５ＦＴｒｐ）、６－フルオロ－トリプトファン（６ＦＴｒｐ）、６－メチル－トリプトファン（６ＭｅＴｒｐ）、アザトリプトファン（ＡｚａＴｒｐ）、メチル－トリプトファン（Ｔｒｐ（Ｍｅ））、２－メチル－フェニルアラニン（２ＭｅＰｈｅ）、３－メチル－フェニルアラニン（３ＭｅＰｈｅ）およびトリクロロメチル－フェニルアラニン（４ＣＦ３Ｐｈｅ）から選択される非天然アミノ酸を表し；
Ｘ６は、ＰおよびＡから選択されるアミノ酸またはＮ－メチル－アラニン（ＮＭｅＡｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、ピペコール酸（Ｐｉｐ）、アゼチジン（Ａｚｅ）、シス－ヒドロキシプロリン（Ｃｙｓ－ＨｙＰ）および４，４－ジフルオロプロリン（４４ＤＦＰ）から選択される非天然アミノ酸を表し；
Ｘ７は、Ｌ、ＦおよびＹから選択されるアミノ酸またはホモフェニルアラニン（ＨＰｈｅ）、２－メチル－フェニルアラニン（２ＭｅＰｈｅ）、３－メチル－フェニルアラニン（３ＭｅＰｈｅ）、４－メチル－フェニルアラニン（４ＭｅＰｈｅ）、１－ナフチルアラニン（１Ｎａｌ）、２－ナフチルアラニン（２Ｎａｌ）、４－フルオロ－フェニルアラニン（４ＦＰｈｅ）、ｔ－ブチル－アラニン（ｔＢｕＡｌａ）、４，４－ビフェニルアラニン（４４ＢＰＡ）、４－ピリジルアラニン（４Ｐａｌ）およびＫ（ペンチノイン酸）（Ｋ（ＰＹＡ））から選択される非天然アミノ酸を表し；
Ｘ８は、Ｗ、Ｙ、Ｆ、Ｑ、Ａ、ｄＡ、ＤおよびＥから選択されるアミノ酸または４－フルオロ－フェニルアラニン（４ＦＰｈｅ）、１－ナフチルアラニン（１Ｎａｌ）、２－ナフチルアラニン（２Ｎａｌ）、３－ｔ－ブチル－チロシン（３ｔＢｕＴｙｒ）およびＫ（ペンチノイン酸）（Ｋ（ＰＹＡ））から選択される非天然アミノ酸を表し；
Ｘ９は、Ｈ、Ｓ、Ｐ、Ｎ、Ｇ、Ｙ、Ｑ、Ｗ、Ｌ、Ｖ、Ａ、ｄＡ、Ｄ、ＥおよびＦから選択されるアミノ酸またはホモアルギニン（ＨＡｒｇ）およびＫ（ペンチノイン酸）（Ｋ（ＰＹＡ））から選択される非天然アミノ酸を表し；
Ｃｉ、ＣｉｉおよびＣｉｉｉは、それぞれ、第１、第２および第３のシステイン残基を表す］
を有するアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む。
特記し得るさらなる実施形態において、前記ループ配列は、３個のアミノ酸からなる第１のループ配列と６個のアミノ酸からなる第２のループ配列との２つのループ配列によって分離された３個のシステイン残基を含み、以下の式：
Ｃｉ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｃｉｉ－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｃｉｉｉ（配列番号４３）；
［式中、
Ｘ１は、Ａ、ＳおよびＴから選択されるアミノ酸を表し；
Ｘ２は、Ａ、Ｅ、Ｙ、ＳおよびＮから選択されるアミノ酸を表し；
Ｘ３は、Ａ、ＹおよびＱから選択されるアミノ酸または２，６－ジメチル－チロシン（２，６－ＤｉＭｅＴｙｒ）である非天然アミノ酸を表し；
Ｘ４は、ＩおよびＦから選択されるアミノ酸または４－メチル－フェニルアラニン（４ＭｅＰｈｅ）およびホモフェニルアラニン（ＨＰｈｅ）から選択される非天然アミノ酸を表し；
Ｘ５は、ＲおよびＷから選択されるアミノ酸または１－ナフチルアラニン（１Ｎａｌ）、２－ナフチルアラニン（２Ｎａｌ）および６－クロロ－トリプトファン（６ＣｌＴｒｐ）から選択される非天然アミノ酸を表し；
Ｘ６は、ＰおよびＡから選択されるアミノ酸またはＮ－メチル－アラニン（ＮＭｅＡｌａ）およびアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）から選択される非天然アミノ酸を表し；
Ｘ７は、ＬおよびＦから選択されるアミノ酸またはホモフェニルアラニン（ＨＰｈｅ）、４－メチル－フェニルアラニン（４ＭｅＰｈｅ）および１－ナフチルアラニン（１Ｎａｌ）から選択される非天然アミノ酸を表し；
Ｘ８は、Ｗ、Ｙ、Ｆ、ＱおよびＡから選択されるアミノ酸を表し；
Ｘ９は、Ｈ、Ｓ、Ｐ、Ｎ、Ｇ、Ｙ、Ｑ、Ｗ、Ｌ、ＶおよびＡから選択されるアミノ酸を表し；
ここで、Ｃｉ、ＣｉｉおよびＣｉｉｉは、それぞれ、第１、第２および第３のシステイン残基を表す］
を有するアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を含む。
さらなる実施形態において、配列番号４３のペプチドリガンドは、以下：
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号１；本明細書ではＢＣＹ１８２１９と称する）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＳＣｉｉｉ（配列番号２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＰＣｉｉｉ（配列番号３）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＷＮＣｉｉｉ（配列番号４）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＬＷＧＣｉｉｉ（配列番号５）；
ＣｉＳＡＱＣｉｉＩＲＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＬＦＧＣｉｉｉ（配列番号７）；
ＣｉＳＹＹＣｉｉＦＷＰＦＱＳＣｉｉｉ（配列番号８）；
ＣｉＳＹＹＣｉｉＦＷＰＦＱＹＣｉｉｉ（配列番号９）；
ＣｉＴＳＹＣｉｉＦＷＰＦＹＱＣｉｉｉ（配列番号１０）；
ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＷＳＣｉｉｉ（配列番号１１）；
ＣｉＳＮＹＣｉｉＦＷＰＦＷＱＣｉｉｉ（配列番号１２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＱＷＣｉｉｉ（配列番号１３）；
ＣｉＳＮＹＣｉｉＦＷＰＦＦＱＣｉｉｉ（配列番号１４）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＦＬＣｉｉｉ（配列番号１５）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＬＣｉｉｉ（配列番号１６）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＷＱＣｉｉｉ（配列番号１７）；
ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＱＹＣｉｉｉ（配列番号１８）；
ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＱＳＣｉｉｉ（配列番号１９）；
ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＹＳＣｉｉｉ（配列番号２０）；
ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＹＬＣｉｉｉ（配列番号２１）；
ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＡＶＣｉｉｉ（配列番号２２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＱＹＣｉｉｉ（配列番号２３）；
ＣｉＡＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号２４）；
ＣｉＳＡＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号２５）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＡＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号２６）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＡＨＣｉｉｉ（配列番号２７）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号２８）；
ＣｉＳＥ［２，６－ＤｉＭｅＴｙｒ］ＣｉｉＦＷＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号２９）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉ［４ＭｅＰｈｅ］ＷＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３０）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉ［ＨＰｈｅ］ＷＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３１）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［１Ｎａｌ］ＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［２Ｎａｌ］ＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３３）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［ＮＭｅＡｌａ］ＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３４）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［ＨＰｈｅ］ＹＡＣｉｉｉ（配列番号３５）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［４ＭｅＰｈｅ］ＹＡＣｉｉｉ（配列番号３６）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［１Ｎａｌ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号３７）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［ＨＰｈｅ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号３８）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［１Ｎａｌ］Ｐ［ＨＰｈｅ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号３９）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［１Ｎａｌ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号４０）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［Ａｉｂ］ＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号４１）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［６ＣｌＴｒｐ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号４２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＦＮＣｉｉｉ（配列番号４５）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［１Ｎａｌ］ＹＡＣｉｉｉ（配列番号４６）；
ＣｉＳＥ［ＤＯＰＡ］ＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号４７）；
ＣｉＳＥ［３ＦＴｙｒ］ＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号４８）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉ［１Ｎａｌ］ＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号４９）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉ［４ＦＰｈｅ］ＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５０）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉ［２ＦＰｈｅ］ＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５１）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉ［３ＦＰｈｅ］ＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［Ｔｒｐ（Ｍｅ）］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５３）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［６ＭｅＴｒｐ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５４）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［５ＦＴｒｐ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５５）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［６ＦＴｒｐ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５６）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［３ＭｅＰｈｅ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５７）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［２Ｎａｌ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５８）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［ＡｚａＴｒｐ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５９）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［ＣＦ３Ｐｈｅ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６０）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［２ＭｅＰｈｅ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６１）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［Ｐｉｐ］ＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［４４ＤＦＰ］ＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６３）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［Ａｚｅ］ＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６４）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［Ｃｉｓ－ＨｙＰ］ＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６５）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［２ＭｅＰｈｅ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号６６）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［４ＦＰｈｅ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号６７）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［ｔＢｕＡｌａ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号６８）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＬＹＨＣｉｉｉ（配列番号６９）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［３ＭｅＰｈｅ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号７０）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［４４ＢＰＡ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号７１）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［２Ｎａｌ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号７２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＷＨＣｉｉｉ（配列番号７３）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦ［４ＦＰｈｅ］ＨＣｉｉｉ（配列番号７４）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦ［２Ｎａｌ］ＨＣｉｉｉ（配列番号７５）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦ［３ｔＢｕＴｙｒ］ＨＣｉｉｉ（配列番号７６）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦ［１Ｎａｌ］ＨＣｉｉｉ（配列番号７７）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＮＣｉｉｉ（配列番号７８）；
Ｃｉ［ｄＡ］ＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号７９）；
ＣｉＳ［ｄＡ］ＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号８０）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦ［ｄＡ］ＨＣｉｉｉ（配列番号８１）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹ［ｄＡ］Ｃｉｉｉ（配列番号８２）；
Ｃｉ［Ｋ（ＰＹＡ）］ＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号８３）；
ＣｉＳ［Ｋ（ＰＹＡ）］ＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号８４）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［Ｋ（ＰＹＡ）］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号８５）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦ［Ｋ（ＰＹＡ）］ＨＣｉｉｉ（配列番号８６）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹ（Ｋ（ＰＹＡ））Ｃｉｉｉ（配列番号８７）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［ＨＰｈｅ］ＱＹＣｉｉｉ（配列番号８８）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［１Ｎａｌ］ＱＹＣｉｉｉ（配列番号８９）；
ＣｉＤＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号９０）；
ＣｉＥＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号９１）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＹＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号９２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉ［４Ｐａｌ］ＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号９３）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＹＹＨＣｉｉｉ（配列番号９４）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［４Ｐａｌ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号９５）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＤＨＣｉｉｉ（配列番号９６）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＥＨＣｉｉｉ（配列番号９７）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＱＣｉｉｉ（配列番号９８）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＤＣｉｉｉ（配列番号９９）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＥＣｉｉｉ（配列番号１００）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹ［ＨＡｒｇ］Ｃｉｉｉ（配列番号１０１）；および
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＦＣｉｉｉ（配列番号１０２）；
［式中、Ｃｉ、ＣｉｉおよびＣｉｉｉは、それぞれ、第１、第２および第３のシステイン残基を表す］
から選択されるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む。
特記され得るさらなる実施形態において、配列番号４３のペプチドリガンドは、以下：
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号１；本明細書ではＢＣＹ１８２１９と称する）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＳＣｉｉｉ（配列番号２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＰＣｉｉｉ（配列番号３）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＷＮＣｉｉｉ（配列番号４）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＬＷＧＣｉｉｉ（配列番号５）；
ＣｉＳＡＱＣｉｉＩＲＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＬＦＧＣｉｉｉ（配列番号７）；
ＣｉＳＹＹＣｉｉＦＷＰＦＱＳＣｉｉｉ（配列番号８）；
ＣｉＳＹＹＣｉｉＦＷＰＦＱＹＣｉｉｉ（配列番号９）；
ＣｉＴＳＹＣｉｉＦＷＰＦＹＱＣｉｉｉ（配列番号１０）；
ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＷＳＣｉｉｉ（配列番号１１）；
ＣｉＳＮＹＣｉｉＦＷＰＦＷＱＣｉｉｉ（配列番号１２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＱＷＣｉｉｉ（配列番号１３）；
ＣｉＳＮＹＣｉｉＦＷＰＦＦＱＣｉｉｉ（配列番号１４）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＦＬＣｉｉｉ（配列番号１５）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＬＣｉｉｉ（配列番号１６）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＷＱＣｉｉｉ（配列番号１７）；
ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＱＹＣｉｉｉ（配列番号１８）；
ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＱＳＣｉｉｉ（配列番号１９）；
ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＹＳＣｉｉｉ（配列番号２０）；
ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＹＬＣｉｉｉ（配列番号２１）；
ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＡＶＣｉｉｉ（配列番号２２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＱＹＣｉｉｉ（配列番号２３）；
ＣｉＡＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号２４）；
ＣｉＳＡＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号２５）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＡＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号２６）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＡＨＣｉｉｉ（配列番号２７）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号２８）；
ＣｉＳＥ［２，６－ＤｉＭｅＴｙｒ］ＣｉｉＦＷＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号２９）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉ［４ＭｅＰｈｅ］ＷＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３０）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉ［ＨＰｈｅ］ＷＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３１）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［１Ｎａｌ］ＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［２Ｎａｌ］ＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３３）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［ＮＭｅＡｌａ］ＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３４）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［ＨＰｈｅ］ＹＡＣｉｉｉ（配列番号３５）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［４ＭｅＰｈｅ］ＹＡＣｉｉｉ（配列番号３６）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［１Ｎａｌ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号３７）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［ＨＰｈｅ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号３８）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［１Ｎａｌ］Ｐ［ＨＰｈｅ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号３９）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［１Ｎａｌ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号４０）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［Ａｉｂ］ＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号４１）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［６ＣｌＴｒｐ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号４２）；および
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＦＮＣｉｉｉ（配列番号４５）；
［式中、Ｃｉ、ＣｉｉおよびＣｉｉｉは、それぞれ、第１、第２および第３のシステイン残基を表す］
から選択されるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらなる実施形態において、前記ループ配列は、３個のアミノ酸からなる第１のループ配列および６個のアミノ酸からなる第２のループ配列の２つのループ配列によって分離された３個のシステイン残基を含み、以下の式：
Ｃｉ－Ｓ－Ｅ－Ｙ－Ｃｉｉ－Ｆ－Ｗ－Ｐ－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｃｉｉｉ（配列番号４４）；
［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、任意のアミノ酸残基を表し、Ｃｉ、ＣｉｉおよびＣｉｉｉは、それぞれ、第１、第２および第３のシステイン残基を表す］
を有するアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらなる実施形態において、Ｘ７は、ＬまたはＦを表す。
さらなる実施形態において、Ｘ８は、Ｆ、ＷまたはＹを表す。
さらなる実施形態において、Ｘ９は、Ｇ、Ｎ、Ｐ、ＳまたはＨを表す。
さらなる実施形態において、前記ループ配列は、３個のアミノ酸からなる第１のループ配列および６個のアミノ酸からなる第２のループ配列の２つのループ配列によって分離された３個のシステイン残基を含み、以下：
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号１；本明細書ではＢＣＹ１８２１９と称する）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＳＣｉｉｉ（配列番号２）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＰＣｉｉｉ（配列番号３）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＷＮＣｉｉｉ（配列番号４）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＬＷＧＣｉｉｉ（配列番号５）；
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＬＦＧＣｉｉｉ（配列番号７）；および
ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＦＮＣｉｉｉ（配列番号４５）
から選択されるアミノ酸配列を含む。
さらなる実施形態において、配列番号４３のペプチドリガンドは、ＴＡＴＡである分子足場を含み、ペプチドリガンドは、Ｎ末端および／またはＣ末端付加を含み、以下：
Ａ－（配列番号１）－Ａ－［Ｓａｒ６］－［ＫＢｉｏｔ］（本明細書中、ＢＣＹ１５０５９と称する）；
Ａ－（配列番号１）－Ａ－［Ｓａｒ６］－［ＫＦｌ］（本明細書中でＢＣＹ１５２６３と称する）；
Ａ－（配列番号１）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１６０５４と称する）；
Ａ－（配列番号１）－Ａ－［Ｋ（ＰＹＡ）］（本明細書中でＢＣＹ１６８２１と称する）；
（Ｋ（ＰＹＡ））－（配列番号１）（本明細書中でＢＣＹ２００４２と称する）；
Ａｃ－（配列番号１）（本明細書中でＢＣＹ１８２１７と称する）；
Ａｃ－（配列番号１）－［Ｋ（ＰＹＡ）］（本明細書中でＢＣＹ２００８５と称する）；
Ａｃ－Ａ－（配列番号１）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２１８と称する）；
Ａ－（配列番号２）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６６９と称する）；
Ａｃ－（配列番号２）（本明細書中でＢＣＹ２００８４と称する）；
Ａ－（配列番号３）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７０と称する）；
Ａｃ－（配列番号３）（本明細書中でＢＣＹ２００８２と称する）；
Ａ－（配列番号４）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７１と称する）；
Ａ－（配列番号５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７３と称する）；
Ａ－（配列番号６）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７４と称する）；
Ａ－（配列番号７）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７５と称する）；
Ａ－（配列番号８）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７６６と称する）；
Ａ－（配列番号９）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７６７と称する）；
Ａｃ－（配列番号９）（本明細書中でＢＣＹ２０２２１と称する）；
Ａ－（配列番号１０）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７６８と称する）；
Ａ－（配列番号１１）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７６９と称する）；
Ａ－（配列番号１２）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７０と称する）；
Ａ－（配列番号１３）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７１と称する）；
Ａ－（配列番号１４）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７２と称する）；
Ａ－（配列番号１５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７６と称する）；
Ａｃ－（配列番号１５）（本明細書中でＢＣＹ２０２２２と称する）；
Ａ－（配列番号１６）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７７と称する）；
Ａ－（配列番号１７）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７８と称する）；
Ａ－（配列番号１８）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７９と称する）；
Ａ－（配列番号１９）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８０と称する）；
Ａ－（配列番号２０）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８１と称する）；
Ａ－（配列番号２１）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８２と称する）；
Ａ－（配列番号２２）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８３と称する）；
Ａ－（配列番号２３）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８４と称する）；
Ａｃ－（配列番号２３）（本明細書中でＢＣＹ２０２２０と称する）；
Ａ－（配列番号２４）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２０と称する）；
Ａ－（配列番号２５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２１と称する）；
Ａ－（配列番号２６）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２５と称する）；
Ａ－（配列番号２７）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２７と称する）；
Ａ－（配列番号２８）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２８と称する）；
Ａｃ－（配列番号２８）（本明細書中でＢＣＹ１９２９３と称する）；
Ａｃ－（配列番号２９）（本明細書中でＢＣＹ１９２９５と称する）；
Ａｃ－（配列番号３０）（本明細書中でＢＣＹ１９２９８と称する）；
Ａｃ－（配列番号３１）（本明細書中でＢＣＹ１９３００と称する）；
Ａｃ－（配列番号３２）（本明細書中でＢＣＹ１９２９４と称する）；
Ａｃ－（配列番号３３）（本明細書中でＢＣＹ１９２９６と称する）；
Ａｃ－（配列番号３４）（本明細書中でＢＣＹ１９３０３と称する）；
Ａｃ－（配列番号３５）（本明細書中でＢＣＹ１９３０１と称する）；
Ａｃ－（配列番号３６）（本明細書中でＢＣＹ１９２９９と称する）；
Ａｃ－（配列番号３７）（本明細書中でＢＣＹ１９６６９と称する）；
Ａｃ－（配列番号３８）（本明細書中でＢＣＹ１９６６７と称する）；
Ａｃ－（配列番号３９）（本明細書中でＢＣＹ１９６７２と称する）；
Ａｃ－（配列番号４０）（本明細書中でＢＣＹ１９６６８と称する）；
Ａｃ－（配列番号４１）（本明細書中でＢＣＹ１９６７０と称する）；
Ａｃ－（配列番号４２）（本明細書中でＢＣＹ１９６７１と称する）；
Ａ－（配列番号４５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７２と称する）；
Ａｃ－（配列番号４６）（本明細書中でＢＣＹ２０７２２と称する）；
Ａｃ－（配列番号４７）（本明細書中でＢＣＹ２００４５と称する）；
Ａｃ－（配列番号４８）（本明細書中でＢＣＹ２００４４と称する）；
Ａｃ－（配列番号４９）（本明細書中でＢＣＹ２００５４と称する）；
Ａｃ－（配列番号５０）（本明細書中でＢＣＹ２００５３と称する）；
Ａｃ－（配列番号５１）（本明細書中でＢＣＹ２００５１と称する）；
Ａｃ－（配列番号５２）（本明細書中でＢＣＹ２００５２と称する）；
Ａｃ－（配列番号５３）（本明細書中でＢＣＹ２００５９と称する）；
Ａｃ－（配列番号５４）（本明細書中でＢＣＹ２００６０と称する）；
Ａｃ－（配列番号５５）（本明細書中でＢＣＹ２００５８と称する）；
Ａｃ－（配列番号５６）（本明細書中でＢＣＹ２００５７と称する）；
Ａｃ－（配列番号５７）（本明細書中でＢＣＹ２００６４と称する）；
Ａｃ－（配列番号５８）（本明細書中でＢＣＹ２００５６と称する）；
Ａｃ－（配列番号５９）（本明細書中でＢＣＹ２００６２と称する）；
Ａｃ－（配列番号６０）（本明細書中でＢＣＹ２００６５と称する）；
Ａｃ－（配列番号６１）（本明細書中でＢＣＹ２００６３と称する）；
Ａｃ－（配列番号６２）（本明細書中でＢＣＹ２００６９と称する）；
Ａｃ－（配列番号６３）（本明細書中でＢＣＹ２００６６と称する）；
Ａｃ－（配列番号６４）（本明細書中でＢＣＹ２００６８と称する）；
Ａｃ－（配列番号６５）（本明細書中でＢＣＹ２００６７と称する）；
Ａｃ－（配列番号６６）（本明細書中でＢＣＹ２００７１と称する）；
Ａｃ－（配列番号６７）（本明細書中でＢＣＹ２００７３と称する）；
Ａｃ－（配列番号６８）（本明細書中でＢＣＹ２００７４と称する）；
Ａｃ－（配列番号６９）（本明細書中でＢＣＹ２００７０と称する）；
Ａｃ－（配列番号７０）（本明細書中でＢＣＹ２００７２と称する）；
Ａｃ－（配列番号７１）（本明細書中でＢＣＹ２００７５と称する）；
Ａｃ－（配列番号７２）（本明細書中でＢＣＹ２００７６と称する）；
Ａｃ－（配列番号７３）（本明細書中でＢＣＹ２００７７と称する）；
Ａｃ－（配列番号７４）（本明細書中でＢＣＹ２００７８と称する）；
Ａｃ－（配列番号７５）（本明細書中でＢＣＹ２００７９と称する）；
Ａｃ－（配列番号７６）（本明細書中でＢＣＹ２００８０と称する）；
Ａｃ－（配列番号７７）（本明細書中でＢＣＹ２００８１と称する）；
Ａｃ－（配列番号７８）（本明細書中でＢＣＹ２００８３と称する）；
Ａｃ－（配列番号７９）（本明細書中でＢＣＹ２００８６と称する）；
Ａｃ－（配列番号８０）（本明細書中でＢＣＹ２００８７と称する）；
Ａｃ－（配列番号８１）（本明細書中でＢＣＹ２００９３と称する）；
Ａｃ－（配列番号８２）（本明細書中でＢＣＹ２００９４と称する）；
Ａｃ－（配列番号８３）（本明細書中でＢＣＹ２００９５と称する）；
Ａｃ－（配列番号８４）（本明細書中でＢＣＹ２００９６と称する）；
Ａｃ－（配列番号８５）（本明細書中でＢＣＹ２０１０１と称する）；
Ａｃ－（配列番号８６）（本明細書中でＢＣＹ２０１０２と称する）；
Ａｃ－（配列番号８７）（本明細書中でＢＣＹ２０１０３と称する）；
Ａｃ－（配列番号８８）（本明細書中でＢＣＹ２０２２３と称する）；
Ａｃ－（配列番号８９）（本明細書中でＢＣＹ２０２２４と称する）；
Ａｃ－（配列番号９０）（本明細書中でＢＣＹ２０５６３と称する）；
Ａｃ－（配列番号９１）（本明細書中でＢＣＹ２０５６４と称する）；
Ａｃ－（配列番号９２）（本明細書中でＢＣＹ２０５６６と称する）；
Ａｃ－（配列番号９３）（本明細書中でＢＣＹ２０５６７と称する）；
Ａｃ－（配列番号９４）（本明細書中でＢＣＹ２０５６８と称する）；
Ａｃ－（配列番号９５）（本明細書中でＢＣＹ２０５６９と称する）；
Ａｃ－（配列番号９６）（本明細書中でＢＣＹ２０５７０と称する）；
Ａｃ－（配列番号９７）（本明細書中でＢＣＹ２０５７１と称する）；
Ａｃ－（配列番号９８）（本明細書中でＢＣＹ２０５７２と称する）；
Ａｃ－（配列番号９９）（本明細書中でＢＣＹ２０５７３と称する）；
Ａｃ－（配列番号１００）（本明細書中でＢＣＹ２０５７４と称する）；
Ａｃ－（配列番号１０１）（本明細書中でＢＣＹ２０５７５と称する）；および
Ａｃ－（配列番号１０２）（本明細書中でＢＣＹ２０５７６と称する）；
から選択され、式中、Ａｃはアセチルを表し、Ｓａｒはサルコシンを表し、ＫＢｉｏｔはビオチン化リジンを表し、ＫＦｌは蛍光化リジンを表し、ＰＹＡはペンチノイン酸を表す。
特記し得るなおさらなる実施形態において、配列番号４３のペプチドリガンドは、ＴＡＴＡである分子足場を含み、ペプチドリガンドは、Ｎ末端および／またはＣ末端付加を含み、以下：
Ａ－（配列番号１）－Ａ－［Ｓａｒ６］－［ＫＢｉｏｔ］（本明細書中でＢＣＹ１５０５９と称する）；
Ａ－（配列番号１）－Ａ－［Ｓａｒ６］－［ＫＦｌ］（本明細書中でＢＣＹ１５２６３と称する）；
Ａ－（配列番号１）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１６０５４と称する）；
Ａ－（配列番号１）－Ａ－［Ｋ（ＰＹＡ）］（本明細書中でＢＣＹ１６８２１と称する）；
Ａｃ－（配列番号１）（本明細書中でＢＣＹ１８２１７と称する）；
Ａｃ－Ａ－（配列番号１）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２１８と称する）；
Ａ－（配列番号２）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６６９と称する）；
Ａ－（配列番号３）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７０と称する）；
Ａ－（配列番号４）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７１と称する）；
Ａ－（配列番号５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７３と称する）；
Ａ－（配列番号６）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７４と称する）；
Ａ－（配列番号７）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７５と称する）；
Ａ－（配列番号８）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７６６と称する）；
Ａ－（配列番号９）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７６７と称する）；
Ａ－（配列番号１０）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７６８と称する）；
Ａ－（配列番号１１）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７６９と称する）；
Ａ－（配列番号１２）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７０と称する）；
Ａ－（配列番号１３）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７１と称する）；
Ａ－（配列番号１４）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７２と称する）；
Ａ－（配列番号１５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７６と称する）；
Ａ－（配列番号１６）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７７と称する）；
Ａ－（配列番号１７）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７８と称する）；
Ａ－（配列番号１８）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７９と称する）；
Ａ－（配列番号１９）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８０と称する）；
Ａ－（配列番号２０）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８１と称する）；
Ａ－（配列番号２１）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８２と称する）；
Ａ－（配列番号２２）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８３と称する）；
Ａ－（配列番号２３）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８４と称する）；
Ａ－（配列番号２４）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２０と称する）；
Ａ－（配列番号２５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２１と称する）；
Ａ－（配列番号２６）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２５と称する）；
Ａ－（配列番号２７）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２７と称する）；
Ａ－（配列番号２８）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２８と称する）；
Ａｃ－（配列番号２８）（本明細書中でＢＣＹ１９２９３と称する）；
Ａｃ－（配列番号２９）（本明細書中でＢＣＹ１９２９５と称する）；
Ａｃ－（配列番号３０）（本明細書中でＢＣＹ１９２９８と称する）；
Ａｃ－（配列番号３１）（本明細書中でＢＣＹ１９３００と称する）；
Ａｃ－（配列番号３２）（本明細書中でＢＣＹ１９２９４と称する）；
Ａｃ－（配列番号３３）（本明細書中でＢＣＹ１９２９６と称する）；
Ａｃ－（配列番号３４）（本明細書中でＢＣＹ１９３０３と称する）；
Ａｃ－（配列番号３５）（本明細書中でＢＣＹ１９３０１と称する）；
Ａｃ－（配列番号３６）（本明細書中でＢＣＹ１９２９９と称する）；
Ａｃ－（配列番号３７）（本明細書中でＢＣＹ１９６６９と称する）；
Ａｃ－（配列番号３８）（本明細書中でＢＣＹ１９６６７と称する）；
Ａｃ－（配列番号３９）（本明細書中でＢＣＹ１９６７２と称する）；
Ａｃ－（配列番号４０）（本明細書中でＢＣＹ１９６６８と称する）；
Ａｃ－（配列番号４１）（本明細書中でＢＣＹ１９６７０と称する）；
Ａｃ－（配列番号４２）（本明細書中でＢＣＹ１９６７１と称する）；および
Ａ－（配列番号４５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７２と称する）；
から選択され、式中、Ｓａｒは、サルコシンを表し、ＫＢｉｏｔは、ビオチン化リジンを表し、ＫＦｌは、蛍光化リジンを表し、ＰＹＡは、ペンチノイン酸を表す。
なおさらなる実施形態において、ペプチドリガンドは、Ｎ末端および／またはＣ末端付加を含み、以下から選択される：
Ａ－（配列番号１）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１６０５４と称する）。
Ａ－（配列番号２）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６６９と称する）；
Ａ－（配列番号３）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７０と称する）；
Ａ－（配列番号４）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７１と称する）；
Ａ－（配列番号５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７３と称する）；
Ａ－（配列番号７）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７５と称する）；および
Ａ－（配列番号４５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７２と称する）。
本明細書の目的のために、二環式ペプチドは、ＴＡＴＡで環状化され、三置換構造が得られると仮定される。しかしながら、本明細書に示した本発明の説明から明らかなように、環状化は、少なくとも２つのポリペプチドループが形成されるように、ポリペプチドの反応性基と共有結合を形成する任意の適切な分子足場を用いて行うことができる。環状化はＣｉ、ＣｉｉおよびＣｉｉｉ上で起こる。
さらなる実施形態において、薬学的に許容される塩は、遊離酸またはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはアンモニウム塩から選択される。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、ペプチド化学、細胞培養およびファージディスプレイ、核酸化学および生化学の技術分野などの当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。分子生物学、遺伝学および生化学的の方法には標準的な技術が用いられ（Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., 2001, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology (1999) 4th ed., John Wiley & Sons, Inc.を参照のこと）、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
多量体二環式ペプチドリガンド
本発明のさらなる態様によれば、同一であっても異なっていてもよい少なくとも２つの二環式ペプチドリガンドであって、その各々が少なくとも２つのループ配列によって分離された、少なくとも３つの反応性基を含むポリペプチドを含む、ＴＲＥＭ２に特異的なペプチドリガンドを含む二環式ペプチドリガンドと、少なくとも２つのポリペプチドループが分子足場上に形成されるように、ポリペプチドの反応性基と共有結合を形成する分子足場とを含む、多量体結合複合体が提供される。
したがって、本発明のこの態様において、多量体結合複合体は、本明細書で定義されるような単量体二環式ペプチドリガンドのいずれか少なくとも２つ（すなわち、２つ、３つまたは４つ）を含む。
本発明の本態様は、一連の多量体化二環式ペプチドを記載し、これは、様々な化学的リンカーおよび様々な長さおよび剛性のヒンジを有し、前記二環式ペプチド内の異なる結合部位を用い、広い範囲の効力および効能でＴＲＥＭ２に結合し、活性化する。
本発明の本態様は、単一の二環式ペプチドを含む対応する単量体結合複合体と比較して、前記多量体結合複合体の得られる特性によって相乗的利益を提供する、多重に配置された（多量体）二環式ペプチドを提示することは、当業者には理解される。例えば、本発明の本態様の多量体結合複合体は、典型的には、その単量体対応物よりも大きなレベルの結合力またはアビディティ（本明細書においてＫｄ値によって測定される）を有する。さらに、本発明の多量体結合複合体は、腎臓によって排出されるのに十分に小さくなるように設計される。
理論に束縛されるものではないが、多量体化二環式ペプチドは、同じ受容体を２つ以上ホモ架橋することによって受容体を活性化することができると考えられる。したがって、一実施形態において、前記二環式ペプチドリガンドは、ＴＲＥＭ２内の同じ標的に特異的である。さらなる実施形態において、多量体結合複合体は、少なくとも２つの同一の二環式ペプチドリガンドを含む。「同一」とは、同一のアミノ酸配列を有する二環式ペプチドを意味し、最も厳密には、同一のアミノ酸配列は、前記二環式ペプチドの結合部分を指す（例えば、配列は、結合位置が異なってもよい）。本実施形態では、多量体結合複合体内の二環式ペプチドの各々は、ＴＲＥＭ２の同じ標的上の全く同じエピトープに結合する － したがって、得られる標的結合複合体は、ホモ二量体（多量体複合体が２つの同一の二環式ペプチドを含む場合）、ホモ三量体（多量体複合体が３つの同一の二環式ペプチドを含む場合）またはホモ四量体（多量体複合体が４つの同一の二環式ペプチドを含む場合）等を形成する。
他の実施形態において、多量体結合複合体は、少なくとも２つの異なる二環式ペプチドリガンドを含む。「異なる」とは、異なるアミノ酸配列を有する二環式ペプチドを意味する。本実施形態において、多量体結合複合体内の異なる二環式ペプチドリガンドは、ＴＲＥＭ２上の異なるエピトープに結合する － したがって、結果として得られる標的結合複合体は、バイパラトピック（多量体結合複合体が２つの異なる二環式ペプチドを含む場合）、トリパラトピック（多量体結合複合体が３つの異なる二環式ペプチドを含む場合）またはテトラパラトピック（多量体結合複合体が４つの異なる二環式ペプチドを含む場合）等を形成する。
理論に束縛されるものではないが、多量体化二環式ペプチドは、ＴＲＥＭ２上の異なる標的受容体のような異なる標的をヘテロ架橋することによって受容体を活性化することができると考えられる。したがって、一実施形態において、前記二環式ペプチドリガンドは、ＴＲＥＭ２上の異なる標的に特異的である。本実施形態において、多量体結合複合体が、少なくとも２つの異なる二環式ペプチドリガンド（すなわち、異なるアミノ酸配列を有する二環式ペプチドリガンド）を含むことは理解される。本実施形態において、多量体結合複合体内の二環式ペプチドの各々は、ＴＲＥＭ２上の異なるエピトープと結合する － したがって、結果として得られる標的結合複合体は、二重特異的多量体結合複合体（多量体複合体が２つの異なる二環式ペプチドを含む場合）、三重特異的多量体結合複合体（多量体複合体が３つの異なる二環式ペプチドを含む場合）、四重特異的多量体結合複合体（多量体複合体が４つの異なる二環式ペプチドを含む場合）等を形成する。
本発明の多量体結合複合体は、受容体のようなＴＲＥＭ２上の一連の異なる標的に結合できるように設計され得ることは理解される。
本発明の多量体結合複合体中の二環式ペプチドは、多くの異なる選択肢を介して組み立てることができる。例えば、中央のヒンジまたは分岐部分と、そこから放射状に延びるスペーサーまたはアームエレメントがあってもよく、それぞれが二環式ペプチドを含む。あるいは、環状の支持部材が、多数の内向きまたは外向きに突出した二環式ペプチドを保持し得ることも想定される。
一実施形態では、各二環ペプチドリガンドは、スペーサー基によって中央ヒンジ部分に連結されている。
スペーサー基は直鎖状であってもよく、単一の二環式ペプチドを中央ヒンジ部分に連結していてもよいことは理解される。したがって、一実施形態において、多量体結合複合体は、式（Ｉ）：
の化合物を含み、式中、ＣＨＭは中央ヒンジ部分を表し；
二環は、本明細書中で定義される二環式ペプチドリガンドを表し；
ｍは、２～１０から選択される整数を表す。
一実施形態において、ｍは、３～１０から選択される整数を表す。さらなる実施形態において、ｍは、２、３または４から選択される整数を表す。
さらなる実施形態において、ｍは２を表す。
ｍが２を表す場合、中央ヒンジ部分が２つの取り付け点を必要とすることは理解される。したがって、一実施形態において、ｍは２を表し、ＣＨＭは式（Ａ）のモチーフ：
であり、ここで、ＢＣＹは、本明細書において定義される二環式ペプチドリガンドを表し、ｎは、ＰＥＧ単位の値、例えば、１～５０のような、適切な整数を表す。
別の実施形態において、ｍは３を表す。
ｍが３を表す場合、中央ヒンジ部分が３つの結合点を必要とすることは理解される。したがって、一実施形態において、ｍは３を表し、ＣＨＭは式（Ｂ）のモチーフ：
であり、式中、ＢＣＹは、本明細書において定義される二環式ペプチドリガンドを表し、ｎは、ＰＥＧ単位の値、例えば、１～５０のような、適切な整数を表す。
別の実施形態において、ｍは４を表す。
ｍが４を表す場合、中央ヒンジ部分が４つの結合点を必要とすることは理解される。したがって、一実施形態において、ｍは４を表し、ＣＨＭは式（Ｃ）のモチーフ：
であり、式中、ＢＣＹは、本明細書において定義される二環式ペプチドリガンドを表し、ｎは、ＰＥＧ単位の値、例えば１～５０のような、適切な整数を表す。
二量体
一実施形態において、多量体結合複合体は、２つの同一の二環式ペプチドを含み、以下の表１に記載される二量体結合複合体を含む。
Figure 2024509996000006
ＢＣＹ１８１１７およびＢＣＹ１８１１９は、構造的に以下のように表すことができ：
式中、ＢＣＹは、ＢＣＹ１６８２１を表し、［ＰＥＧ］ｎは、ＰＥＧ１０（ＢＣＹ１８１１９）またはＰＥＧ２３（ＢＣＹ１８１１７）のいずれかを表す。
三量体
別の実施形態において、多量体結合複合体は、３つの同一の二環式ペプチドを含み、以下の表２に記載される三量体結合複合体を含む。
Figure 2024509996000008
ＢＣＹ１８１１８およびＢＣＹ１８１２２は、構造的に以下のように表すことができ：
式中、ＢＣＹは、ＢＣＹ１６８２１を表し、［ＰＥＧ］ｎは、ＰＥＧ１０（ＢＣＹ１８１２２）またはＰＥＧ２３（ＢＣＹ１８１１８）を表す。
四量体
一実施形態において、多量体結合複合体は、４つの同一の二環式ペプチドを含み、以下の表３に記載される四量体結合複合体を含む。
Figure 2024509996000010
ＢＣＹ１８１２０および１８１２１は、構造的に以下のように表すことができ：
式中、ＢＣＹは、ＢＣＹ１６８２１を表し、［ＰＥＧ］ｎは、ＰＥＧ１０（ＢＣＹ１８１２１）またはＰＥＧ２３（ＢＣＹ１８１２０）を表す。
番号付け
本発明のペプチド内のアミノ酸残基位置に言及する場合、システイン残基（Ｃｉ、ＣｉｉおよびＣｉｉｉ）は不変であるため、番号付けから省略され、したがって、本発明のペプチド内のアミノ酸残基の番号付けは以下のように称する：
－Ｃｉ－Ｓ１－Ｅ２－Ｙ３－Ｃｉｉ－Ｆ４－Ｗ５－Ｐ６－Ｆ７－Ｙ８－Ｈ９－Ｃｉｉｉ－（配列番号１）。
分子フォーマット
二環コア配列に対するＮ末端またはＣ末端の延長部は、ハイフンで区切られた配列の左側または右側に付加される。例えば、Ｎ末端ビオチン－Ｇ－Ｓａｒ５テールは次のように示される：
［Ｂｉｏｔ］－Ｇ－［Ｓａｒ５］－Ａ－（配列番号Ｘ）。
逆転ペプチド配列
Nair et al.(2003) J. Immunol. 170(3), 1362-1373の開示に照らすと、本明細書中に開示されるペプチド配列は、その逆反転形態においても有用であることが想定される。例えば、配列は逆転しており（すなわち、Ｎ末端はＣ末端になり、逆もまた同様である）、その立体化学もまた逆転している（すなわち、Ｄ－アミノ酸はＬ－アミノ酸になり、逆もまた同様である）。
ペプチドリガンドの定義
本明細書で称するペプチドリガンドとは、分子足場に共有結合したペプチド、ペプチド性化合物（peptidic）またはペプチド模倣体を指す。典型的には、このようなペプチド、ペプチド性化合物またはペプチド模倣体は、天然または非天然アミノ酸、足場と共有結合を形成することができる２つ以上の反応性基（すなわち、システイン残基）およびペプチド、ペプチド性化合物またはペプチド模倣体が足場に結合した際にループを形成することからループ配列と称する前記反応性基の間に挟まれた配列を有するペプチドを含む。この場合、ペプチド、ペプチド性化合物またはペプチド模倣体は、少なくとも３つのシステイン残基（本明細書ではＣｉ、ＣｉｉおよびＣｉｉｉと称する）を含み、足場上に少なくとも２つのループを形成する。
ペプチドリガンドの利点
本発明の特定の二環式ペプチドは、注射、吸入、鼻腔、眼、経口または局所投与に適した薬物様分子とみなすことを可能にする多くの好都合な特性を有する。そのような好都合な特性としては以下が挙げられる：
－ 種の交差反応性。これは前臨床薬力学および薬物動態学的評価における典型的な要件である；
－ プロテアーゼ安定性。二環式ペプチドリガンドは、ほとんどの場合、血漿プロテアーゼ、上皮（「膜アンカー」）プロテアーゼ、胃および腸プロテアーゼ、肺表面プロテアーゼ、細胞内プロテアーゼなどに対する安定性を示すはずである。プロテアーゼ安定性は、二環式ペプチドリード候補が動物モデルで開発され、かつヒトに安心して投与できるように、異なる生物種間で維持されるべきである；
－ 望ましい溶解性プロファイル。これは、荷電性、親水性残基の疎水性残基に対する割合および分子内／分子間Ｈ結合の関数であり、製剤化および吸収の目的にとって重要である；
－ 循環における最適な血漿中半減期。臨床適応症および治療レジメンによっては、慢性または急性のいずれかでの疾患状態を管理するために、インビボでの曝露時間が短いかまたは長い二環式ペプチドを開発する必要があり得る。最適な曝露時間は、（治療効率を最大にするための）持続的曝露の必要性と、薬剤への持続的曝露から生じる毒性学的影響を最小にするための短い曝露時間の必要性によって支配される。
薬学的に許容される塩
塩の形態は本発明の範囲内であり、ペプチドリガンドへの言及は前記リガンドの塩の形態を含むことは理解される。
本発明の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、Pharmaceutical Salts： Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN： 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載されているような従来の化学的方法によって合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を、水中、もしくは有機溶媒中または２つの混合物中で、適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
酸付加塩（一塩または二塩）は、無機および有機の両方の広範囲の酸を用いて形成することができる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、ヒプリン酸、ヒドロハロゲン酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸と形成されるモノまたはジ塩が挙げられる。
特定の塩の一群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、ラクトビオン酸から形成される塩からなる。特定の塩の一つは塩酸塩である。他の特定の塩の一つは酢酸塩である。
化合物がアニオン性であるかまたはアニオン性であり得る官能基（例えば、－ＣＯＯＨは－ＣＯＯ－であり得る）を有するならば、塩を有機塩基または無機塩基と共に形成し、適切なカチオンを生成してもよい。適切な無機カチオンの例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋等のアルカリ土類金属カチオン、ならびにＡｌ３＋またはＺｎ＋などの他のカチオンを含むが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例は、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４ ＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋）を含むが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は：メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニン等のアミノ酸から得られるものである。一般的な第４級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４ ＋である。
本発明のペプチドがアミン官能基を含むとき、これらは、例えば、当業者に周知の方法に従ってアルキル化剤と反応させることにより、第４級アンモニウム塩を形成し得る。このような第４級アンモニウム化合物は、本発明のペプチドの範囲内である。
修飾誘導体
本明細書で定義したペプチドリガンドの修飾誘導体が本発明の範囲内であることは理解される。そのような適切な修飾誘導体の例としては、以下から選択される１つ以上の修飾が含まれる：Ｎ末端および／またはＣ末端の修飾；１つ以上のアミノ酸残基の１つ以上の非天然アミノ酸残基への置換（例えば、１つ以上の極性アミノ酸残基の１つ以上の等電位（isosteric）または等電子（isoelectronic）アミノ酸への置換；１つ以上の非極性アミノ酸残基の他の非天然等電位または等電子アミノ酸への置換）；スペーサー基の付加；１つ以上の酸化感受性アミノ酸残基の１つ以上の酸化耐性アミノ酸残基への置換；１つ以上のアミノ酸残基の１つ以上の置換アミノ酸、例えばアラニンへの置換；１つ以上のＬ－アミノ酸残基の１つ以上のＤ－アミノ酸残基への置換；二環式ペプチドリガンド内の１つ以上のアミド結合のＮ－アルキル化；１つ以上のペプチド結合のサロゲート結合への置換；ペプチド骨格長の修飾；１つ以上のアミノ酸残基のアルファ－炭素上の水素の他の化学基への置換；システイン、リジン、グルタミン酸／アスパラギン酸およびチロシン等のアミノ酸の、好適なアミン、チオール、カルボン酸およびフェノール反応性試薬で修飾することによる、前記アミノ酸の官能基化；ならびに、官能基化に適した直交反応性を導入するアミノ酸、例えば、それぞれアルキンまたはアジドを有する部位での官能基化を可能にするアジドまたはアルキン基を有するアミノ酸の導入または置換。
一実施形態において、修飾誘導体は、Ｎ末端および／またはＣ末端の修飾を含む。さらなる実施形態において、修飾誘導体は、好適なアミノ反応性化学を用いるＮ末端修飾および／または好適なカルボキシ反応性化学を用いるＣ末端修飾を含む。さらなる実施形態において、前記Ｎ末端またはＣ末端修飾は、細胞毒性剤、放射性キレート剤または発色団を含むがこれらに限定されないエフェクター基の付加を含む。
さらなる実施形態において、修飾誘導体は、Ｎ末端修飾を含む。さらなる実施形態において、Ｎ末端修飾は、Ｎ末端アセチル基を含む。本実施形態において、Ｎ末端残基は、ペプチド合成の間に、無水酢酸または他の適切な試薬でキャッピングされ、Ｎ末端アセチル化された分子をもたらす。本実施形態は、アミノペプチダーゼの潜在的な認識点を除去し、二環式ペプチドの分解の可能性を回避するという利点を提供する。
別の実施形態において、Ｎ末端修飾は、エフェクター基のコンジュゲーションおよび二環式ペプチドの標的に対する効力の保持を促進する分子スペーサー基の付加を含む。
さらなる実施形態において、修飾誘導体はＣ末端修飾を含む。さらなる実施形態において、Ｃ末端修飾はアミド基を含む。本実施形態において、Ｃ末端残基は、ペプチド合成の間にアミドとして合成され、Ｃ末端アミド化された分子をもたらす。本実施形態は、カルボキシペプチダーゼの潜在的な認識点を除去し、二環式ペプチドのタンパク質分解の可能性を減少させるという利点を提供する。
一実施形態において、修飾誘導体は、１つ以上のアミノ酸残基を１つ以上の非天然アミノ酸残基に置換することを含む。本実施形態において、非天然アミノ酸は、分解性プロテアーゼによって認識もされず、標的効力に悪影響も及ぼさない等電位／等電子側鎖を有するものが選択され得る。
あるいは、非天然アミノ酸は、近傍のペプチド結合のタンパク質分解加水分解がコンフォメーション的および立体的に阻害されるような、拘束されたアミノ酸側鎖を有するものが使用され得る。特に、これらは、プロリン類似体、嵩高い側鎖、Ｃα－二置換誘導体（例えば、アミノイソ酪酸、Ａｉｂ）およびシクロアミノ酸に関係し、単純な誘導体はアミノ－シクロプロピルカルボン酸である。
一実施形態において、修飾誘導体はスペーサー基の付加を含む。さらなる実施形態において、修飾誘導体は、Ｎ末端システイン（Ｃｉ）および／またはＣ末端システイン（Ｃｉｉｉ）へのスペーサー基の付加を含む。
一実施形態において、修飾誘導体は、１つ以上の酸化感受性アミノ酸残基の１つ以上の酸化耐性アミノ酸残基への置換を含む。さらなる実施形態において、修飾誘導体は、トリプトファン残基のナフチルアラニン残基またはアラニン残基への置換を含む。本実施形態は、得られる二環式ペプチドリガンドの薬学的安定性プロファイルを改善するという利点を提供する。
一実施形態では、修飾誘導体は、１つ以上の荷電アミノ酸残基の１つ以上の疎水性アミノ酸残基への置換を含む。別の実施形態では、修飾誘導体は、１つ以上の疎水性アミノ酸残基の１つ以上の荷電アミノ酸残基への置換を含む。荷電アミノ酸残基と疎水性アミノ酸残基の正しいバランスは、二環式ペプチドリガンドの重要な特徴である。例えば、疎水性アミノ酸残基は血漿タンパク質の結合の程度、したがって血漿中の遊離の利用可能な画分の濃度に影響し、荷電アミノ酸残基（特にアルギニン）は細胞表面のリン脂質膜とペプチドの相互作用に影響し得る。この２つの組合せは、ペプチド医薬の半減期、分布容量および曝露に影響を与える可能性があり、臨床エンドポイントに応じて調整することができる。さらに、荷電アミノ酸残基と疎水性アミノ酸残基の適切な組合せおよび数は、注入部位での刺激を軽減する可能性がある（ペプチド薬剤が皮下投与されるならば）。
一実施形態において、修飾誘導体は、１つ以上のＬ－アミノ酸残基の１つ以上のＤ－アミノ酸残基への置換を含む。本実施形態は、立体障害およびβターンコンフォメーションを安定化するＤ－アミノ酸の傾向によって、タンパク質分解安定性を増加させると考えられている（Tugyi et al.(2005) PNAS, 102(2), 413-418）。
一実施形態では、修飾誘導体は、アミノ酸残基を除去し、Ｄ－アラニン等のアラニンで置換することを含む。本実施形態は、重要な結合残基を同定し、潜在的なタンパク質分解攻撃部位を除去するという利点を提供する。
上述した修飾の各々は、ペプチドの効力または安定性を意図的に改善する役割を果たすことは留意すべきである。修飾に基づくさらなる効力の改善は、以下の機構によって達成され得る：
－ 疎水性効果を利用し、オフ率を低下させる疎水性部分を組み込むことにより、高い親和性が達成される；
－ 長距離イオン相互作用を利用する荷電基を組み込むことにより、オン速度が速くなり、親和性が高くなる（例えば、Schreiber et al., Rapid, electrostatically assisted association of proteins (1996), Nature Struct. Biol.3, 427-31参照）；および
－ 例えば、標的結合時にエントロピーの損失が最小になるようにアミノ酸の側鎖を正しく拘束し、標的結合時にエントロピーの損失が最小になるように骨格のねじれ角を拘束し、同じ理由で分子に付加的な環構造を導入することによって、ペプチドに付加的な拘束を組み込む
（総説はGentilucci et al., Curr. Pharmaceutical Design, (2010), 16, 3185-203およびNestor et al., Curr. Medicinal Chem (2009), 16, 4399-418を参照）。
同位体変異体
本発明は、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で通常見出される原子質量または質量番号とは異なる原子質量または質量番号を有する原子で置換されている、本発明の全ての薬学的に許容される（放射性）同位体標識ペプチドリガンドおよび関連する（放射性）同位体を保持することができる金属キレート基が結合された（「エフェクター」と称する）本発明のペプチドリガンドおよび特定の官能基が関連する（放射性）同位体または同位体標識された官能基で共有結合的に置換された本発明のペプチドリガンドを含む。
本発明のペプチドリガンドに含めるのに適した同位体の例は、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、３５Ｓ等の硫黄、６４Ｃｕ等の銅、６７Ｇａまたは６８Ｇａ等のガリウム、９０Ｙ等のイットリウムおよび１７７Ｌｕ等のルテチウムおよび２１３Ｂｉ等のビスマスの同位体を含む。
本発明の特定の同位体標識ペプチドリガンド、例えば放射性同位体を組み込んだペプチドリガンドは、薬剤および／または基質の組織分布試験および病変組織上の標的の存在および／または非存在を臨床的に評価するのに有用である。本発明のペプチドリガンドは、さらに、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との間の複合体の形成を検出または同定するために使用できるという点で、価値ある識別特性を有することができる。検出または同定方法は、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質（例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、イクオリンおよびルシフェラーゼ）等の標識剤で標識された化合物を使用することができる。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ（Ｔ）および炭素１４、すなわち１４Ｃは、組込みおよび検出手段の準備の容易さの観点から、この目的に特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈ（Ｄ）のような重い同位体への置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボでの半減期の延長または必要な投与量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらす可能性があり、したがって、状況によっては好まれ得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体への置換は、標的の占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィ（ＰＥＴ）試験において有用である。
本発明のペプチドリガンドの同位体標識化合物は、一般的に、当技術分野の当業者に公知の従来技術によってまたは、以前に採用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、添付の実施例に記載されたものと類似のプロセスによって調製することができる。
分子足場
一実施形態において、分子足場は、非芳香族分子足場を含む。本明細書において「非芳香族分子足場」は、芳香族（すなわち、不飽和）炭素環式または複素環式環系を含まない、本明細書において定義される任意の分子足場を指す。
非芳香族分子足場の好適な例は、Heinis et al.(2014) Angewandte Chemie, International Edition 53(6) 1602-1606に記載されている。
前述の文献に記載されているように、分子足場は、低分子、例えば低分子有機分子であってもよい。
一実施形態では、分子足場は巨大分子であってもよい。一実施形態において、分子足場は、アミノ酸、ヌクレオチドまたは炭水化物から構成される巨大分子である。
一実施形態では、分子足場は、ポリペプチドの官能基と反応して共有結合を形成することができる反応性基を含む。
分子足場は、ペプチドと結合を形成する化学基、例えば、アミン、チオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、ニトリル、カルボン酸、エステル、アルケン、アルキン、アジド、無水物、スクシンイミド、マレイミド、ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アシルを含み得る。
一実施形態において、分子足場は、１，１’，１”－（１，３，５－トリアジナン－１，３，５－トリイル）トリプロプ－２－エン－１－オン（トリアクリロイルヘキサヒドロ－ｓ－トリアジン（ＴＡＴＡ）：
としても知られる。
したがって、Ｃｉ、ＣｉｉおよびＣｉｉｉシステイン残基上の本発明の二環式ペプチドによる環状化の後、分子足場は、以下の構造：
を有するＴＡＴＡの三置換１，１’，１”－（１，３，５－トリアジナン－１，３，５－トリイル）トリプロパン－１－オン誘導体を形成し、式中、＊は３つのシステイン残基の結合点を示す。
合成
本発明のペプチドは、標準的な技術によって合成的に製造し、次いでインビトロで分子足場と反応させることができる。これを行う場合、標準的な化学を用いることができる。これにより、さらなる下流の実験または検証のための可溶性物質の迅速な大規模の調製が可能となる。このような方法は、Timmerman et al.（前出）に開示されているような従来の化学を用いて達成することができる。
したがって、本発明はまた、本明細書で規定されるように選択されたポリペプチドまたはコンジュゲートの製造に関し、ここで、製造は、以下に説明されるような任意選択のさらなる工程を含む。一実施態様において、これらの工程は、化学合成によって作製された最終産物ポリペプチド／コンジュゲートに対して実施される。
適宜コンジュゲートまたは複合体を製造する際に、目的のポリペプチド中のアミノ酸残基を置換することができる。
ペプチドは、例えば他のループを組み込んで複数の特異性を導入するために、延長することもできる。
ペプチドを延長させるには、標準的な固相化学または溶相化学を用いて、Ｎ末端もしくはＣ末端または直交保護されたリジン（および類似体）を用いてループ内を化学的に延長させ得る。標準的な（バイオ）コンジュゲーション技術を使用して、活性化または活性化可能なＮ末端またはＣ末端を導入することができる。あるいは、付加は、例えば（Dawson et al. 1994. Synthesis of Proteins by Native Chemical Ligation. Science 266:776-779）に記載されているように断片濃縮または天然化学ライゲーションによってまたは酵素によって、例えば、(Chang et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Dec 20; 91(26):12544-8またはHikari et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume 18, Issue 22, 15 November 2008, Pages 6000-6003）に記載されているように、サブチリガーゼを使用して作製することができる。
あるいは、ペプチドはジスルフィド結合を介したさらなるコンジュゲーションによって、延長または修飾し得る。これには、細胞の還元的環境において、第１のペプチドと第２のペプチドが互いに解離するという利点がある。この場合、分子足場（例えばＴＡＴＡ）は、３つのシステイン基と反応するように、第１のペプチドの化学合成中に加えることができ；次いで、さらなるシステインまたはチオールを第１のペプチドのＮ末端またはＣ末端に付加し、このシステインまたはチオールが第２のペプチドの遊離システインまたはチオールとのみ反応し、ジスルフィド結合した二環ペプチド－ペプチドコンジュゲートを形成するようにすることができる。
さらに、他の官能基またはエフェクター基の付加も、適切な化学、Ｎ末端またはＣ末端でのカップリングまたは側鎖を介したカップリングを用いて、同様に達成することができる。一実施形態では、カップリングは、いずれの成分の活性も阻害しないような方法で実施される。
医薬組成物
本発明のさらなる態様によれば、本明細書で定義されるペプチドリガンドまたは多量体結合複合体を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
一般的に、本発明のペプチドリガンドは、薬学的に適切な賦形剤または担体とともに精製された形態で利用される。典型的には、これらの賦形剤または担体には、生理食塩水および／または緩衝化媒体を含む、水溶液またはアルコール／水溶液、エマルジョンまたは懸濁液が含まれる。非経腸媒体は、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸化リンゲルを含む。ポリペプチド複合体を懸濁状態に保つために、必要であれば、適切な生理学的に許容されるアジュバントを、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンおよびアルギン酸塩のような増粘剤から選択してもよい。
静注用媒体には、リンゲルデキストロースをベースとするもの等、流体および栄養補給剤および電解質補給剤が含まれる。抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガス等の保存剤および他の添加剤も存在し得る（Mack (1982) Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition）。
本発明のペプチドリガンドは、別々に投与される組成物としてまたは他の薬剤と組み合わせて使用することができる。これらには、抗体、抗体断片、種々の免疫治療薬、例えばシクロスポリン、メトトレキサート、アドリアマイシンまたはシスプラチナムおよび免疫毒素が含まれ得る。さらに、本発明のペプチドリガンドと別々にまたは組み合わせて投与することができる他の薬剤のさらなる例は、サイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解因子および抗血栓因子を含む。医薬組成物は、本発明のタンパク質リガンドと組み合わせた様々な細胞毒性剤または他の薬剤の「カクテル」または、異なる標的リガンドを用いて選択されたポリペプチド等の、異なる特異性を有する本発明による選択されたポリペプチドの組合せも、投与前にプールされるか否かにかかわらず含むことができる。
本発明による医薬組成物の投与経路は、当技術分野の当業者に一般的に知られている任意のものであり得る。治療のために、本発明のペプチドリガンドは、標準的な技術に従って任意の患者に投与することができる。投与は、非経腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、肺経路、また、好適には、カテーテルによる直接注入を含む任意の適切な様式によるものであり得る。好ましくは、本発明による医薬組成物は静脈内投与される。投与量および投与頻度は、患者の年齢、性別および状態、他の薬剤の同時投与、禁忌および臨床医が考慮するべき他のパラメーターに依存する。
本発明のペプチドリガンドは、保存のために凍結乾燥し、使用前に好適な担体中で再構成することができる。この技術は有効であることが示されており、当技術分野で公知の凍結乾燥および再構成技術を採用することができる。凍結乾燥および再構成は、様々な程度の活性の損失をもたらし得て、補うためにレベルを上方制御する必要がある可能性があることは、当技術分野の当業者に理解される。
本発明のペプチドリガンドまたはそのカクテルを含む組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与することができる。特定の治療的適用において、選択された細胞集団の少なくとも部分的な阻害、抑制、調節、殺滅または他の何らかの測定可能なパラメーターを達成するのに十分な量は、「治療的有効量」として定義される。この投与量を達成するのに必要な量は、疾患の重篤度に依存するが、一般的に体重１ｋｇあたり０.００５～５.０ｍｇの範囲の選択されたペプチドリガンドであり、０.０５～２.０ｍｇ／ｋｇ／投与の用量がより一般的に使用される。予防的適用のために、本発明のペプチドリガンドまたはそのカクテルを含む組成物は、同様のまたはわずかに低い用量で投与することもできる。
本発明によるペプチドリガンドを含む組成物は、哺乳動物における選択された標的細胞集団の変化、不活性化、殺傷または除去を補助するために、予防的および治療的設定で利用し得る。さらに、本明細書に記載のペプチドリガンドは、体外またはインビトロで選択的に使用し、異種細胞の集合から標的細胞集団を殺滅、枯渇または他の方法で効果的に除去することができる。哺乳動物由来の血液は、選択されたペプチドリガンドと体外で結合させ、それにより、標準的な技術に従って、望ましくない細胞は、殺滅されるかまたは他の方法で哺乳動物に戻す血液から除去することができる。
治療的使用
本発明の二環式ペプチドは、ＴＲＥＭ２結合剤として特異的な有用性を有する。本発明のさらなる態様によれば、ＴＲＥＭ２によって媒介される疾患または障害の予防、抑制または治療に使用するための、本明細書で定義されるペプチドリガンドまたは医薬組成物が提供される。
ＴＲＥＭ２は、「骨髄細胞に発現する誘発性受容体２(triggering receptor expressed on myeloid cells 2)」としても知られ、ヒトではＴＲＥＭ２遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＴＲＥＭ２は免疫グロブリンスーパーファミリーの膜貫通型受容体である。ＴＲＥＭ２のリガンドは、細菌産物、ＤＮＡ、リポタンパク質およびリン脂質を含む、遊離および細胞膜に結合した幅広いアニオン性分子を包含する。ＴＲＥＭ２は、単一のＶ型免疫グロブリンドメイン、短いエクトドメイン、単一の膜貫通ヘリックスを含む細胞外ドメインと、シグナル伝達または輸送モチーフを欠く短い細胞質テールで構成されている。それどころか、マウスマクロファージでの研究から、ＴＲＥＭ２は膜貫通ドメイン中の反対荷電残基を介してアダプタータンパク質ＤＮＡＸ活性化タンパク質１２（ＤＡＰ１２）およびＤＡＰ１０と会合することが示された。ＴＲＥＭ２とリガンドが相互作用すると、これらの共受容体はリン酸化され、細胞内シグナル伝達機構をリクルートする。ＤＡＰ１２は、ＴＹＲＯタンパク質チロシンキナーゼ結合タンパク質（ＴＹＲＯＢＰ）としても知られ、脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの活性化を媒介し、一方、ＤＡＰ１０はホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）をリクルートすることによってシグナル伝播を促進する。ＴＲＥＭ２はＤＡＰ１２またはＤＡＰ１０と結合し、ＴＲＥＭ２－ＤＡＰ１２－ＤＡＰ１０のヘテロ二量体を形成する可能性がある（Peng et al., 2010）。下流のシグナル伝達は、これらの配置に決定的に依存しており；例えば、マウスのマクロファージでは、ＤＡＰ１２はＣａ２＋の動員に必要であるのに対し、ＤＡＰ１０はセリン／スレオニンプロテインキナーゼ（ＡＫＴ１）および細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）の活性化に重要である。
ＴＲＥＭ２は近年、多くの疾患、特にアルツハイマー病、肥満関連メタボリックシンドロームおよび癌と関連付けられている（Deczkowska et al(2020) Cell 181, 1207-1217）。この文献は、ＴＲＥＭ２結合剤と以下の障害：炎症性疾患、アルツハイマー病等の神経障害、癌、肥満、脂肪肝およびアテローム性動脈硬化症等の分子異常との間に明確な関連を提供している。したがって、一実施形態において、ＴＲＥＭ２によって媒介される疾患または障害は：炎症性障害、アルツハイマー病等の神経障害、癌、肥満、脂肪肝およびアテローム性動脈硬化症などの分子異常から選択される。さらなる実施形態において、癌は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫および甲状腺癌から選択される。
別の実施形態において、ＴＲＥＭ２によって媒介される疾患または障害は：認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパシー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性および慢性大腸炎、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、老化性疾患、痙攣、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性症、呼吸器感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨ページェット病および癌から選択される。
さらなる実施形態において、ＴＲＥＭ２によって媒介される疾患または障害は、以下：認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須・ハコラ病および多発性硬化症から選択される。
本明細書において「予防」という用語は、疾患の誘導の前に保護組成物を投与することに関する。「抑制」は、誘導事象の後であるが、疾患の臨床的出現の前の組成物の投与を指す。「治療」は、疾患の症状が顕在化した後の保護組成物の投与に関する。
疾患に対する保護または治療におけるペプチドリガンドの有効性をスクリーニングするために使用できる動物モデル系が利用可能である。動物モデル系の使用は本発明により促進され、ヒトおよび動物の標的と交差反応し得るポリペプチドリガンドの開発に、動物モデルを使用することを可能にする。
以下の実施例を参照して、本発明をさらに以下に説明する。
材料および方法
二環式ペプチドリガンドの調製（一般的方法）
二環式ペプチドは、標準的なＦｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）固相ペプチド合成を用いて、手動カップリング（大規模用）またはBiotage SyroII自動ペプチド合成機（小規模用）を用いてＲｉｎｋアミド樹脂上で合成した。樹脂からのＴＦＡベースの切断後、ペプチドをジエチルエーテルで沈殿させ、５０：５０のアセトニトリル／水に溶解した。粗製ペプチド（約１ｍＭ濃度）を、次いで炭酸水素アンモニウム（１００ｍＭ）を塩基として使用して、１.３等量の足場を用いて環状化させた。環状化の完了は、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間法（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）またはＬＣ－ＭＳによって決定した。環状化反応が完了したら、Ｎ－アセチルシステイン（ペプチドに対して１０等量）を用いて環状化反応をクエンチし、溶液を凍結乾燥した。残渣を適当な溶媒に溶解し、ＲＰ－ＨＰＬＣで精製した。十分な純度および正しい分子量のペプチド画分（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦおよびＨＰＬＣまたはＬＣ－ＭＳのいずれかで確認）をプールし、凍結乾燥した。濃度は、Ｔｒｐ／Ｔｙｒ含量に基づく、２８０ｎｍの消衰係数を用いたＵＶ吸収により決定した。
特に断りのない限り、全てのアミノ酸はＬ－立体配置で使用した。
生物学的データ
１．バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）直接結合アッセイ
バイオレイヤー干渉法は、Octet RED384（登録商標）システム（Sartorius）上で、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび０.１％ Ｔｗｅｅｎを含む緩衝液中、２５℃で行った。ＴＲＥＭ２細胞外ドメイン（ＥＣＤ）（残基１９～１３１、Ｃ末端ビオチン化、脱グリコシル化またはグリコシル化）を、Superstreptavidinバイオセンサー（ＳＳＡ、１８－５０７０、Sartorius）に０.０１２５ｍｇ／ｍｌで３００秒間ロードした。二環ペプチド（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、Ｅｃｈｏリキッドハンドラーを用いて３８４ウェル傾斜底プレート（１８－５０７６、Sartorius）に分注し、対照ウェルを含む全てのウェルで最終ＤＭＳＯ濃度を０.１２５％とした。規定した濃度の二環式ペプチド（０～１２.５μＭ、１：２希釈、７点）の会合を１２０秒かけて記録し、その後１２０秒かけて緩衝液中で解離させた。二環ペプチドを含まない参照ウェルと、無関連タンパク質（Ｈｉｓタグ付きＭＬＬＴ３ａ）をロードした参照センサーを同じアッセイプロトコルに供し、非特異的結合を考慮するため、処理には二重参照サブトラクションを使用した。トレースはOctetソフトウェア（バージョン１１.０）を用いて解析した。結合曲線と解離曲線を全体的にフィットさせ、平衡状態での応答（Ｒｅｑ）を濃度に対してプロットし、定常状態のＫＤ値を得た。
本発明の選択したペプチドを上記のアッセイで試験し、結果を表４Ａおよび４Ｂに示す：
Figure 2024509996000014
Figure 2024509996000015
nt=試験せず
Figure 2024509996000016
Figure 2024509996000017
nt=試験せず
さらなるデータを本明細書中の図１Ａ～１Ｄに示し、ここで、ＢＣＹ１６０５４がＢＬＩ（バイオレイヤー干渉法）アッセイにおいてヒトＴＲＥＭ２細胞外ドメインに約７００ｎＭのＫＤで結合することがわかる。
２．ｐＳＹＫ均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
全ＳＹＫおよびリン酸化（Ｔｙｒ５２５／５２６）ＳＹＫの定量的評価は、ＣｉｓＢｉｏの全およびリン酸化ＳＹＫ ＨＴＲＦキット（それぞれカタログ番号64SYKTPGGおよび64SYKY525-PEG）を用いて行った。胚様体由来のヒトｉＰＳＣマクロファージ前駆体を９６ウェルプレート（Perkin Elmer Cell Carrier ultra、黒色壁プレート、#6055800）に４０ｋ細胞／ウェルの密度で１００μｌマクロファージ培地（XVIVO15(Lonza, #BE04-418F）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Gibco, #15140-122）、１％GlutaMAX(商標)Supplement（Gibco, #35050-038）、０.１％ Ｍ－ＣＳＦ（Invitrogen, #PHC9501））中で播種した。細胞を７日間培養し、ｉＰＳＣマクロファージへの完全分化を誘導した。ペプチド結合の特異性を試験するために、親株（ＴＲＥＭ２発現）および同系ＴＲＥＭ２ ＫＯ ｉＰＳＣマクロファージの両方を播種した。分化後、細胞を対照のＴＲＥＭ２活性化抗体（R&D systems, #AF1828）、ヒトＩｇＧ対照（R&D systems, #AB-108-C）または１０点のＣＲＣの二環式ペプチド（開始濃度１００μＭからの連続２倍希釈）で５分間刺激した。刺激後、培地を除去し、１ウェルあたり５０μｌの溶解緩衝液（キットに付属）で細胞を溶解した。細胞をＬＢ３中で３０分間、室温で振盪しながらインキュベートした。溶解後、１６μｌのサンプルを取り、白色３８４ウェルプレート（ProxiPlate-384 Plus（Perkin Elmer, #6008280））に添加し、プレートの各ウェルに４μｌの事前混合抗体溶液を添加した。プレートを室温で一晩インキュベートし、翌日、Pherastar FSXを用いて６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの吸光度を測定した。同じ細胞溶解液を総ＳＹＫおよびリン酸化ＳＹＫの評価に使用し、各サンプル中のリン酸化ＳＹＫの比率の算出が可能となった。
本発明の選択したペプチドを上述のアッセイで試験し、その結果を表５に示す：
Figure 2024509996000018
NB=結合なし
さらなるデータを図２Ａ～２Ｄに示し、ここで、ＢＣＹ１６０５４が１０.６９μＭのＥＣ５０で濃度依存的なリン酸化ＳＹＫの上昇を示し、これは、ＢＣＹ１６０５４がＴＲＥＭ２受容体においてアゴニスト活性を有することを示すことがわかる。他の二環式ペプチドの結果は、ＢＬＩアッセイからの親和性とほぼ一致した活性範囲を示した。

Claims (14)

  1. 少なくとも２つのループ配列によって分離された、少なくとも３つの反応性基を含むポリペプチドと、少なくとも２つのポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドの反応性基と共有結合を形成する分子足場とを含む、ＴＲＥＭ２に特異的なペプチドリガンド。
  2. 前記反応性基がシステイン残基を含む、請求項１に記載のペプチドリガンド。
  3. 前記ループ配列が３または６個のアミノ酸を含む、請求項１または２に記載のペプチドリガンド。
  4. 前記ループ配列が、３個のアミノ酸からなる第１のループ配列および６個のアミノ酸からなる第２のループ配列の２つのループ配列によって分離された３個のシステイン残基を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のペプチドリガンド。
  5. 前記ループ配列が、３個のアミノ酸からなる第１のループ配列および６個のアミノ酸からなる第２のループ配列の２つのループ配列によって分離された３個のシステイン残基を含み、以下の式：
    Ｃｉ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｃｉｉ－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｃｉｉｉ（配列番号４３）；
    ［式中、
    Ｘ１は、Ａ、ｄＡ、Ｓ、Ｔ、ＤおよびＥから選択されるアミノ酸またはＫ（ペンチノイン酸）（Ｋ（ＰＹＡ））である非天然アミノ酸を表し；
    Ｘ２は、Ａ、ｄＡ、Ｅ、Ｙ、ＳおよびＮから選択されるアミノ酸またはＫ（ペンチノイン酸）（Ｋ（ＰＹＡ））である非天然アミノ酸を表し；
    Ｘ３は、Ａ、ＹおよびＱから選択されるアミノ酸または以下：２，６－ジメチル－チロシン（２，６－ＤｉＭｅＴｙｒ）、３，４－ジヒドロキシ－フェニルアラニン（ＤＯＰＡ）および３－フルオロ－トリプトファン（３ＦＴｙｒ）から選択される非天然アミノ酸を表し；
    Ｘ４は、ＩおよびＦから選択されるアミノ酸または４－メチル－フェニルアラニン（４ＭｅＰｈｅ）、ホモフェニルアラニン（ＨＰｈｅ）、１－ナフチルアラニン（１Ｎａｌ）、２－フルオロ－フェニルアラニン（２ＦＰｈｅ）、３－フルオロ－フェニルアラニン（３ＦＰｈｅ）、４－フルオロ－フェニルアラニン（４ＦＰｈｅ）および４－ピリジルアラニン（４Ｐａｌ）から選択される非天然アミノ酸を表し；
    Ｘ５は、ＲおよびＷから選択されるアミノ酸または１－ナフチルアラニン（１Ｎａｌ）、２－ナフチルアラニン（２Ｎａｌ）、６－クロロ－トリプトファン（６ＣｌＴｒｐ）、５－フルオロ－トリプトファン（５ＦＴｒｐ）、６－フルオロ－トリプトファン（６ＦＴｒｐ）、６－メチル－トリプトファン（６ＭｅＴｒｐ）、アザトリプトファン（ＡｚａＴｒｐ）、メチル－トリプトファン（Ｔｒｐ（Ｍｅ））、２－メチル－フェニルアラニン（２ＭｅＰｈｅ）、３－メチル－フェニルアラニン（３ＭｅＰｈｅ）およびトリクロロメチル－フェニルアラニン（４ＣＦ３Ｐｈｅ）から選択される非天然アミノ酸を表し；
    Ｘ６は、ＰおよびＡから選択されるアミノ酸またはＮ－メチル－アラニン（ＮＭｅＡｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、ピペコール酸（Ｐｉｐ）、アゼチジン（Ａｚｅ）、シス－ヒドロキシプロリン（Ｃｙｓ－ＨｙＰ）および４，４－ジフルオロプロリン（４４ＤＦＰ）から選択される非天然アミノ酸を表し；
    Ｘ７は、Ｌ、ＦおよびＹから選択されるアミノ酸またはホモフェニルアラニン（ＨＰｈｅ）、２－メチル－フェニルアラニン（２ＭｅＰｈｅ）、３－メチル－フェニルアラニン（３ＭｅＰｈｅ）、４－メチル－フェニルアラニン（４ＭｅＰｈｅ）、１－ナフチルアラニン（１Ｎａｌ）、２－ナフチルアラニン（２Ｎａｌ）、４－フルオロ－フェニルアラニン（４ＦＰｈｅ）、ｔ－ブチル－アラニン（ｔＢｕＡｌａ）、４，４－ビフェニルアラニン（４４ＢＰＡ）、４－ピリジルアラニン（４Ｐａｌ）およびＫ（ペンチノイン酸）（Ｋ（ＰＹＡ））から選択される非天然アミノ酸を表し；
    Ｘ８は、Ｗ、Ｙ、Ｆ、Ｑ、Ａ、ｄＡ、ＤおよびＥから選択されるアミノ酸または４－フルオロ－フェニルアラニン（４ＦＰｈｅ）、１－ナフチルアラニン（１Ｎａｌ）、２－ナフチルアラニン（２Ｎａｌ）、３－ｔ－ブチル－チロシン（３ｔＢｕＴｙｒ）およびＫ（ペンチノイン酸）（Ｋ（ＰＹＡ））から選択される非天然アミノ酸を表し；
    Ｘ９は、Ｈ、Ｓ、Ｐ、Ｎ、Ｇ、Ｙ、Ｑ、Ｗ、Ｌ、Ｖ、Ａ、ｄＡ、Ｄ、ＥおよびＦから選択されるアミノ酸またはホモアルギニン（ＨＡｒｇ）およびＫ（ペンチノイン酸）（Ｋ（ＰＹＡ））から選択される非天然アミノ酸を表し；
    Ｃｉ、ＣｉｉおよびＣｉｉｉは、それぞれ、第１、第２および第３のシステイン残基を表す］
    を有するアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含み、
    例えば、配列番号４３のペプチドリガンドが、以下：
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号１；本明細書中でＢＣＹ１８２１９と称する）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＳＣｉｉｉ（配列番号２）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＰＣｉｉｉ（配列番号３）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＷＮＣｉｉｉ（配列番号４）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＬＷＧＣｉｉｉ（配列番号５）；
    ＣｉＳＡＱＣｉｉＩＲＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＬＦＧＣｉｉｉ（配列番号７）；
    ＣｉＳＹＹＣｉｉＦＷＰＦＱＳＣｉｉｉ（配列番号８）；
    ＣｉＳＹＹＣｉｉＦＷＰＦＱＹＣｉｉｉ（配列番号９）；
    ＣｉＴＳＹＣｉｉＦＷＰＦＹＱＣｉｉｉ（配列番号１０）；
    ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＷＳＣｉｉｉ（配列番号１１）；
    ＣｉＳＮＹＣｉｉＦＷＰＦＷＱＣｉｉｉ（配列番号１２）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＱＷＣｉｉｉ（配列番号１３）；
    ＣｉＳＮＹＣｉｉＦＷＰＦＦＱＣｉｉｉ（配列番号１４）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＦＬＣｉｉｉ（配列番号１５）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＬＣｉｉｉ（配列番号１６）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＷＱＣｉｉｉ（配列番号１７）；
    ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＱＹＣｉｉｉ（配列番号１８）；
    ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＱＳＣｉｉｉ（配列番号１９）；
    ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＹＳＣｉｉｉ（配列番号２０）；
    ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＹＬＣｉｉｉ（配列番号２１）；
    ＣｉＴＮＹＣｉｉＦＷＰＦＡＶＣｉｉｉ（配列番号２２）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＱＹＣｉｉｉ（配列番号２３）；
    ＣｉＡＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号２４）；
    ＣｉＳＡＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号２５）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＡＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号２６）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＡＨＣｉｉｉ（配列番号２７）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号２８）；
    ＣｉＳＥ［２，６－ＤｉＭｅＴｙｒ］ＣｉｉＦＷＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号２９）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉ［４ＭｅＰｈｅ］ＷＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３０）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉ［ＨＰｈｅ］ＷＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３１）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［１Ｎａｌ］ＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３２）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［２Ｎａｌ］ＰＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３３）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［ＮＭｅＡｌａ］ＦＹＡＣｉｉｉ（配列番号３４）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［ＨＰｈｅ］ＹＡＣｉｉｉ（配列番号３５）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［４ＭｅＰｈｅ］ＹＡＣｉｉｉ（配列番号３６）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［１Ｎａｌ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号３７）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［ＨＰｈｅ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号３８）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［１Ｎａｌ］Ｐ［ＨＰｈｅ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号３９）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［１Ｎａｌ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号４０）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［Ａｉｂ］ＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号４１）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［６ＣｌＴｒｐ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号４２）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＦＮＣｉｉｉ（配列番号４５）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［１Ｎａｌ］ＹＡＣｉｉｉ（配列番号４６）；
    ＣｉＳＥ［ＤＯＰＡ］ＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号４７）；
    ＣｉＳＥ［３ＦＴｙｒ］ＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号４８）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉ［１Ｎａｌ］ＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号４９）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉ［４ＦＰｈｅ］ＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５０）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉ［２ＦＰｈｅ］ＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５１）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉ［３ＦＰｈｅ］ＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５２）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［Ｔｒｐ（Ｍｅ）］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５３）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［６ＭｅＴｒｐ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５４）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［５ＦＴｒｐ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５５）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［６ＦＴｒｐ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５６）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［３ＭｅＰｈｅ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５７）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［２Ｎａｌ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５８）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［ＡｚａＴｒｐ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号５９）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［ＣＦ３Ｐｈｅ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６０）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦ［２ＭｅＰｈｅ］ＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６１）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［Ｐｉｐ］ＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６２）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［４４ＤＦＰ］ＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６３）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［Ａｚｅ］ＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６４）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷ［Ｃｉｓ－ＨｙＰ］ＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号６５）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［２ＭｅＰｈｅ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号６６）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［４ＦＰｈｅ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号６７）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［ｔＢｕＡｌａ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号６８）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＬＹＨＣｉｉｉ（配列番号６９）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［３ＭｅＰｈｅ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号７０）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［４４ＢＰＡ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号７１）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［２Ｎａｌ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号７２）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＷＨＣｉｉｉ（配列番号７３）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦ［４ＦＰｈｅ］ＨＣｉｉｉ（配列番号７４）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦ［２Ｎａｌ］ＨＣｉｉｉ（配列番号７５）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦ［３ｔＢｕＴｙｒ］ＨＣｉｉｉ（配列番号７６）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦ［１Ｎａｌ］ＨＣｉｉｉ（配列番号７７）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＮＣｉｉｉ（配列番号７８）；
    Ｃｉ［ｄＡ］ＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号７９）；
    ＣｉＳ［ｄＡ］ＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号８０）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦ［ｄＡ］ＨＣｉｉｉ（配列番号８１）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹ［ｄＡ］Ｃｉｉｉ（配列番号８２）；
    Ｃｉ［Ｋ（ＰＹＡ）］ＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号８３）；
    ＣｉＳ［Ｋ（ＰＹＡ）］ＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号８４）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［Ｋ（ＰＹＡ）］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号８５）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦ［Ｋ（ＰＹＡ）］ＨＣｉｉｉ（配列番号８６）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹ（Ｋ（ＰＹＡ））Ｃｉｉｉ（配列番号８７）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［ＨＰｈｅ］ＱＹＣｉｉｉ（配列番号８８）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［１Ｎａｌ］ＱＹＣｉｉｉ（配列番号８９）；
    ＣｉＤＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号９０）；
    ＣｉＥＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号９１）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＹＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号９２）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉ［４Ｐａｌ］ＷＰＦＹＨＣｉｉｉ（配列番号９３）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＹＹＨＣｉｉｉ（配列番号９４）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰ［４Ｐａｌ］ＹＨＣｉｉｉ（配列番号９５）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＤＨＣｉｉｉ（配列番号９６）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＥＨＣｉｉｉ（配列番号９７）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＱＣｉｉｉ（配列番号９８）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＤＣｉｉｉ（配列番号９９）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＥＣｉｉｉ（配列番号１００）；
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹ［ＨＡｒｇ］Ｃｉｉｉ（配列番号１０１）；および
    ＣｉＳＥＹＣｉｉＦＷＰＦＹＦＣｉｉｉ（配列番号１０２）；
    ［式中、Ｃｉ、ＣｉｉおよびＣｉｉｉは、それぞれ、第１、第２および第３のシステイン残基を表す］
    から選択される、アミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含み、
    特に、配列番号４３のペプチドリガンドが、ＴＡＴＡである分子足場を含み、かつＮ末端および／またはＣ末端付加を含み、以下：
    Ａ－（配列番号１）－Ａ－［Ｓａｒ６］－［ＫＢｉｏｔ］（本明細書中でＢＣＹ１５０５９と称する）；
    Ａ－（配列番号１）－Ａ－［Ｓａｒ６］－［ＫＦｌ］（本明細書中でＢＣＹ１５２６３と称する）；
    Ａ－（配列番号１）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１６０５４と称する）；
    Ａ－（配列番号１）－Ａ－［Ｋ（ＰＹＡ）］（本明細書中でＢＣＹ１６８２１と称する）；
    （Ｋ（ＰＹＡ））－（配列番号１）（本明細書中でＢＣＹ２００４２と称する）；
    Ａｃ－（配列番号１）（本明細書中でＢＣＹ１８２１７と称する）；
    Ａｃ－（配列番号１）－［Ｋ（ＰＹＡ）］（本明細書中でＢＣＹ２００８５と称する）；
    Ａｃ－Ａ－（配列番号１）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２１８と称する）；
    Ａ－（配列番号２）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６６９と称する）；
    Ａｃ－（配列番号２）（本明細書中でＢＣＹ２００８４と称する）；
    Ａ－（配列番号３）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７０と称する）；
    Ａｃ－（配列番号３）（本明細書中でＢＣＹ２００８２と称する）；
    Ａ－（配列番号４）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７１と称する）；
    Ａ－（配列番号５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７３と称する）；
    Ａ－（配列番号６）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７４と称する）；
    Ａ－（配列番号７）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７５と称する）；
    Ａ－（配列番号８）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７６６と称する）；
    Ａ－（配列番号９）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７６７と称する）；
    Ａｃ－（配列番号９）（本明細書中でＢＣＹ２０２２１と称する）；
    Ａ－（配列番号１０）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７６８と称する）；
    Ａ－（配列番号１１）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７６９と称する）；
    Ａ－（配列番号１２）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７０と称する）；
    Ａ－（配列番号１３）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７１と称する）；
    Ａ－（配列番号１４）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７２と称する）；
    Ａ－（配列番号１５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７６と称する）；
    Ａｃ－（配列番号１５）（本明細書中でＢＣＹ２０２２２と称する）；
    Ａ－（配列番号１６）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７７と称する）；
    Ａ－（配列番号１７）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７８と称する）；
    Ａ－（配列番号１８）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７７９と称する）；
    Ａ－（配列番号１９）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８０と称する）；
    Ａ－（配列番号２０）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８１と称する）；
    Ａ－（配列番号２１）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８２と称する）；
    Ａ－（配列番号２２）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８３と称する）；
    Ａ－（配列番号２３）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１９７８４と称する）；
    Ａｃ－（配列番号２３）（本明細書中でＢＣＹ２０２２０と称する）；
    Ａ－（配列番号２４）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２０と称する）；
    Ａ－（配列番号２５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２１と称する）；
    Ａ－（配列番号２６）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２５と称する）；
    Ａ－（配列番号２７）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２７と称する）；
    Ａ－（配列番号２８）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１８２２８と称する）；
    Ａｃ－（配列番号２８）（本明細書中でＢＣＹ１９２９３と称する）；
    Ａｃ－（配列番号２９）（本明細書中でＢＣＹ１９２９５と称する）；
    Ａｃ－（配列番号３０）（本明細書中でＢＣＹ１９２９８と称する）；
    Ａｃ－（配列番号３１）（本明細書中でＢＣＹ１９３００と称する）；
    Ａｃ－（配列番号３２）（本明細書中でＢＣＹ１９２９４と称する）；
    Ａｃ－（配列番号３３）（本明細書中でＢＣＹ１９２９６と称する）；
    Ａｃ－（配列番号３４）（本明細書中でＢＣＹ１９３０３と称する）；
    Ａｃ－（配列番号３５）（本明細書中でＢＣＹ１９３０１と称する）；
    Ａｃ－（配列番号３６）（本明細書中でＢＣＹ１９２９９と称する）；
    Ａｃ－（配列番号３７）（本明細書中でＢＣＹ１９６６９と称する）；
    Ａｃ－（配列番号３８）（本明細書中でＢＣＹ１９６６７と称する）；
    Ａｃ－（配列番号３９）（本明細書中でＢＣＹ１９６７２と称する）；
    Ａｃ－（配列番号４０）（本明細書中でＢＣＹ１９６６８と称する）；
    Ａｃ－（配列番号４１）（本明細書中でＢＣＹ１９６７０と称する）；
    Ａｃ－（配列番号４２）（本明細書中でＢＣＹ１９６７１と称する）；
    Ａ－（配列番号４５）－Ａ（本明細書中でＢＣＹ１７６７２と称する）；
    Ａｃ－（配列番号４６）（本明細書中でＢＣＹ２０７２２と称する）；
    Ａｃ－（配列番号４７）（本明細書中でＢＣＹ２００４５と称する）；
    Ａｃ－（配列番号４８）（本明細書中でＢＣＹ２００４４と称する）；
    Ａｃ－（配列番号４９）（本明細書中でＢＣＹ２００５４と称する）；
    Ａｃ－（配列番号５０）（本明細書中でＢＣＹ２００５３と称する）；
    Ａｃ－（配列番号５１）（本明細書中でＢＣＹ２００５１と称する）；
    Ａｃ－（配列番号５２）（本明細書中でＢＣＹ２００５２と称する）；
    Ａｃ－（配列番号５３）（本明細書中でＢＣＹ２００５９と称する）；
    Ａｃ－（配列番号５４）（本明細書中でＢＣＹ２００６０と称する）；
    Ａｃ－（配列番号５５）（本明細書中でＢＣＹ２００５８と称する）；
    Ａｃ－（配列番号５６）（本明細書中でＢＣＹ２００５７と称する）；
    Ａｃ－（配列番号５７）（本明細書中でＢＣＹ２００６４と称する）；
    Ａｃ－（配列番号５８）（本明細書中でＢＣＹ２００５６と称する）；
    Ａｃ－（配列番号５９）（本明細書中でＢＣＹ２００６２と称する）；
    Ａｃ－（配列番号６０）（本明細書中でＢＣＹ２００６５と称する）；
    Ａｃ－（配列番号６１）（本明細書中でＢＣＹ２００６３と称する）；
    Ａｃ－（配列番号６２）（本明細書中でＢＣＹ２００６９と称する）；
    Ａｃ－（配列番号６３）（本明細書中でＢＣＹ２００６６と称する）；
    Ａｃ－（配列番号６４）（本明細書中でＢＣＹ２００６８と称する）；
    Ａｃ－（配列番号６５）（本明細書中でＢＣＹ２００６７と称する）；
    Ａｃ－（配列番号６６）（本明細書中でＢＣＹ２００７１と称する）；
    Ａｃ－（配列番号６７）（本明細書中でＢＣＹ２００７３と称する）；
    Ａｃ－（配列番号６８）（本明細書中でＢＣＹ２００７４と称する）；
    Ａｃ－（配列番号６９）（本明細書中でＢＣＹ２００７０と称する）；
    Ａｃ－（配列番号７０）（本明細書中でＢＣＹ２００７２と称する）；
    Ａｃ－（配列番号７１）（本明細書中でＢＣＹ２００７５と称する）；
    Ａｃ－（配列番号７２）（本明細書中でＢＣＹ２００７６と称する）；
    Ａｃ－（配列番号７３）（本明細書中でＢＣＹ２００７７と称する）；
    Ａｃ－（配列番号７４）（本明細書中でＢＣＹ２００７８と称する）；
    Ａｃ－（配列番号７５）（本明細書中でＢＣＹ２００７９と称する）；
    Ａｃ－（配列番号７６）（本明細書中でＢＣＹ２００８０と称する）；
    Ａｃ－（配列番号７７）（本明細書中でＢＣＹ２００８１と称する）；
    Ａｃ－（配列番号７８）（本明細書中でＢＣＹ２００８３と称する）；
    Ａｃ－（配列番号７９）（本明細書中でＢＣＹ２００８６と称する）；
    Ａｃ－（配列番号８０）（本明細書中でＢＣＹ２００８７と称する）；
    Ａｃ－（配列番号８１）（本明細書中でＢＣＹ２００９３と称する）；
    Ａｃ－（配列番号８２）（本明細書中でＢＣＹ２００９４と称する）；
    Ａｃ－（配列番号８３）（本明細書中でＢＣＹ２００９５と称する）；
    Ａｃ－（配列番号８４）（本明細書中でＢＣＹ２００９６と称する）；
    Ａｃ－（配列番号８５）（本明細書中でＢＣＹ２０１０１と称する）；
    Ａｃ－（配列番号８６）（本明細書中でＢＣＹ２０１０２と称する）；
    Ａｃ－（配列番号８７）（本明細書中でＢＣＹ２０１０３と称する）；
    Ａｃ－（配列番号８８）（本明細書中でＢＣＹ２０２２３と称する）；
    Ａｃ－（配列番号８９）（本明細書中でＢＣＹ２０２２４と称する）；
    Ａｃ－（配列番号９０）（本明細書中でＢＣＹ２０５６３と称する）；
    Ａｃ－（配列番号９１）（本明細書中でＢＣＹ２０５６４と称する）；
    Ａｃ－（配列番号９２）（本明細書中でＢＣＹ２０５６６と称する）；
    Ａｃ－（配列番号９３）（本明細書中でＢＣＹ２０５６７と称する）；
    Ａｃ－（配列番号９４）（本明細書中でＢＣＹ２０５６８と称する）；
    Ａｃ－（配列番号９５）（本明細書中でＢＣＹ２０５６９と称する）；
    Ａｃ－（配列番号９６）（本明細書中でＢＣＹ２０５７０と称する）；
    Ａｃ－（配列番号９７）（本明細書中でＢＣＹ２０５７１と称する）；
    Ａｃ－（配列番号９８）（本明細書中でＢＣＹ２０５７２と称する）；
    Ａｃ－（配列番号９９）（本明細書中でＢＣＹ２０５７３と称する）；
    Ａｃ－（配列番号１００）（本明細書中でＢＣＹ２０５７４と称する）；
    Ａｃ－（配列番号１０１）（本明細書中でＢＣＹ２０５７５と称する）；および
    Ａｃ－（配列番号１０２）（本明細書中でＢＣＹ２０５７６と称する）；
    ［式中、Ａｃはアセチルを表し、Ｓａｒはサルコシンを表し、ＫＢｉｏｔはビオチン化リジンを表し、ＫＦｌは蛍光化リジンを表し、ＰＹＡはペンチノイン酸を表す］から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載のペプチドリガンド。
  6. 薬学的に許容される塩が、遊離酸またはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはアンモニウム塩から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載のペプチドリガンド。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載のペプチドリガンドの少なくとも２つを含む、多量体結合複合体。
  8. 式（Ｉ）の化合物：
    ［式中、ＣＨＭは、中央ヒンジ部分を表し；
    二環は、請求項１から６のいずれか一項に記載の二環式ペプチドリガンドを表し；
    ｍは、２～１０、例えば３～１０、特に２、３または４から選択される整数を表す］
    を含む、請求項７に記載の多量体結合複合体。
  9. ｍが２を表し、ＣＨＭが式（Ａ）のモチーフ：
    ［式中、ＢＣＹは請求項１～６のいずれか一項に記載のペプチドリガンドを表し、ｎは１～５０を表す］、例えば、ＢＣＹ１８１１７およびＢＣＹ１８１１９：
    ［式中、ＢＣＹは請求項５に記載のＢＣＹ１６８２１を表し、ｎは１０（ＢＣＹ１８１１９）および２３（ＢＣＹ１８１１７）を表す］である、請求項８に記載の多量体結合複合体。
  10. ｍが３を表し、ＣＨＭが式（Ｂ）のモチーフ：
    ［式中、ＢＣＹは請求項１～６のいずれか一項に記載の二環式ペプチドリガンドを表し、ｎは１～５０を表す］、
    例えば、ＢＣＹ１８１１８およびＢＣＹ１８１２２：
    ［式中、ＢＣＹは請求項５に記載のＢＣＹ１６８２１を表し、ｎは１０（ＢＣＹ１８１２２）または２３（ＢＣＹ１８１１８）を表す］
    である、請求項８に記載の多量体結合複合体。
  11. ｍが４を表し、ＣＨＭが式（Ｃ）のモチーフ：
    ［式中、ＢＣＹは、請求項１～６のいずれか一項に記載の二環式ペプチドリガンドを表し、ｎは１～５０を表す］、
    例えば、ＢＣＹ１８１２０およびＢＣＹ１８１２１：
    ［式中、ＢＣＹは請求項５に記載のＢＣＹ１６８２１を表し、ｎは１０（ＢＣＹ１８１２１）または２３（ＢＣＹ１８１２０）を表す］
    である、請求項８に記載の多量体結合複合体。
  12. 請求項１～６のいずれかに記載のペプチドリガンドまたは請求項７～１１のいずれかに記載の多量体結合複合体を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  13. ＴＲＥＭ２によって媒介される疾患または障害の予防、抑制または治療に使用するための、請求項１～１１のいずれかに記載のペプチドリガンドまたは請求項７～１１のいずれかに記載の多量体結合複合体または請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. ＴＲＥＭ２によって媒介される疾患または障害が、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須・ハコラ病および多発性硬化症から選択される、請求項１３に記載の使用のためのペプチドリガンド。
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