JP2024508540A - ＳＩＲＰαベースのキメラタンパク質を用いた併用療法 - Google Patents

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シルヴァ、サレシュ デ
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Abstract

本開示は、特に、がんに対する免疫療法などの、疾患を治療するための方法において有用なキメラタンパク質を含む組成物の組み合わせに関する。

Description

本開示は、特に、がんに対する免疫療法などの、疾患を治療するための方法において有用なキメラタンパク質を含む組成物の組み合わせに関する。
優先権
本願は、２０２２年２月９日に出願された米国仮特許出願第６３／３０８，３０４号；及び、２０２１年３月５日に出願された同第６３／１５７，３２４号の利益とそれに基づく優先権を主張するものであり、各米国仮特許出願の内容はそれらの全体が参照によって本明細書に援用されるものとする。
電子ファイルで提出されたテキストファイルの説明
本願は配列表を含む。配列表は、「ＳＨＫ－０４５ＰＣ＿１１６９８１－５０４５＿ＳＴ２５」と題されたＡＳＣＩＩテキストファイルとして、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介し電子ファイルで提出されたものである。配列表は５７，４９９バイトのサイズであり、２０２２年３月２日に作成された。配列表は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
併用療法は現代のがん治療では非常にありふれた治療法である。しかしながら、併用療法は予測が極めて困難である。例えば、併用療法は、薬物と標的との組み合わせが確認されている場合であっても効果的でない場合がある。併用療法が直面している障害としては、効力の欠如、望ましくない薬物－薬物相互作用、併用の薬物毒性、共通の根本的な耐性機構（例えば薬物排出（ｅｆｆｕｘ）ポンプ）の発達、治療効果の予測不能性、追加のバイオマーカーの必要性などが挙げられる。一部の併用は治療効果を示すが、選ばれたがんでしか効力は認められず、通常は、そのがんを有している少数の患者においてのみである。したがって、がんを治療するための新規の併用療法を見出すために、さらなる研究が必要とされている。
したがって、１つの態様において、本開示は、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び（ｃ）前記第一ドメインと前記第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を前記対象に投与すること；並びに、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせを含む第二医薬組成物を前記対象に投与すること、を含む方法を提供する。
実施形態において（in embodiments）、前記第一医薬組成物と前記第二医薬組成物とは同時に投与される。実施形態において、前記第一医薬組成物は、第二医薬組成物が投与された後に投与される。実施形態において、前記第一医薬組成物は、前記第二医薬組成物が投与される前に投与される。前記実施形態において、前記第一医薬組成物の投与量は、前記第二医薬組成物による治療を受けたことがない、又は前記第二医薬組成物による治療を受けていない対象に投与される前記第一医薬組成物の投与量未満である。実施形態において、投与される前記第二医薬組成物の投与量は、前記第一医薬組成物による治療を受けたことがない、又は前記第一医薬組成物による治療を受けていない対象に投与される前記第二医薬組成物の投与量未満である。実施形態において、前記対象は、前記第一医薬組成物による治療のみを受けたことがある、又は前記第一医薬組成物による治療のみを受けている対象と比較して、胃腸炎も体重減少もなく生存する可能性が高まり、及び／又は、腫瘍のサイズ若しくはがんの有病率が減少する。実施形態において、前記対象は、前記第二医薬組成物による治療のみを受けたことがある、又は前記第二医薬組成物による治療のみを受けている対象と比較して、胃腸炎も体重減少もなく生存する可能性が高まり、及び／又は、腫瘍のサイズ若しくはがんの有病率が減少する。
１つの態様において、本開示は、対象においてがんを治療する方法であって、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び（ｃ）前記第一ドメインと前記第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む医薬組成物を前記対象に投与すること、を含み；前記対象が、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせを含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又は前記第二医薬組成物による治療を受けている、方法を提供する。
実施形態において、前記対象に投与される前記医薬組成物の投与量は、前記第二医薬組成物による治療を受けたことがない、又は前記第二医薬組成物による治療を受けていない対象に投与される前記医薬組成物の投与量未満である。
１つの態様において、本開示は、対象においてがんを治療する方法であって、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物を前記対象に投与すること、を含み；前記対象が、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）前記第一ドメインと前記第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質による治療を受けたことがある、又は前記異種キメラタンパク質による治療を受けている、方法を提供する。
実施形態において、前記対象に提供される前記医薬組成物の投与量は、前記異種キメラタンパク質による治療を受けたことがない、又は前記異種キメラタンパク質による治療を受けていない対象に提供される前記医薬組成物の投与量未満である。
本明細書で開示される実施形態のいずれかにおいて、前記第二医薬組成物は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子を含む。実施形態において、前記低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジン、５－アザ－２’－デオキシシチジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓａｈａ）、ロミデプシン、ベリノスタット、パノビノスタット、及びチダミドから選択される。実施形態において、前記低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジンである。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、プロテアソーム阻害剤を含む。実施形態において、前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブから選択される。実施形態において、前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、代謝拮抗剤を含む。実施形態において、前記代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される。実施形態において、前記代謝拮抗剤は、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）である。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、ＤＮＡ合成阻害剤である。実施形態において、前記ＤＮＡ合成阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される。実施形態において、前記ＤＮＡ合成阻害剤は、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。実施形態において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ１から選択される経路の阻害剤を含む。実施形態において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。実施形態において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、エンバフォリマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＣＳ－１００１、ＳＨＲ－１３１６（ＨＴＩ－１０８８）、ＣＢＴ－５０２（ＴＱＢ－２４５０）、及びＢＧＢ－Ａ３３３から選択される。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｌｉｎｅ）を含む。実施形態において、前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシンから選択される。実施形態において、前記アントラサイクリンは、ドキソルビシンである。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。実施形態において、前記トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピトキサントロン（ｐｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピクサントロン、エトポシド、テニポシド、及びアムサクリンから選択される。実施形態において、前記トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシンである。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、自然免疫チェックポイント阻害剤を含む。実施形態において、前記自然免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用を標的とする薬剤を含む。実施形態において、前記自然免疫チェックポイント阻害剤は、マグロリマブ、ＣＣ－９０００２（セルジーン社）、ＣＣ－９５２５１（セルジーン社）、ＴＴＩ－６２１（トリリウム・セラピューティクス社）、ＴＴＩ－６２２（トリリウム・セラピューティクス社）、ＡＬＸ１４８（ＡＬＸオンコロジー社）、ＳＲＦ２３１（サーフェイス・オンコロジー社）、ＩＢＩ１８８（イノベント社）、ＡＯ－１７６（アーチ・オンコロジー社）、ＢＩ７６５０６３／ＯＳＥ－１７２（ベーリンガーインゲルハイム／ＯＳＥイミュノセラピューティクス社）、ＴＧ－１８０１／ＮＩ＿１７０１（ＴＧセラピューティクス／ノビミューン社）、ＴＪＣ４（Ｉ－Ｍａｂ）、及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質から選択される。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、Ｂｃｌ２阻害剤を含む。実施形態において、前記Ｂｃｌ２阻害剤は、オブリメルセン、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、及びＡＴ－１０１から選択される。実施形態において、前記Ｂｃｌ２阻害剤は、ベネトクラクスである。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤を含む。実施形態において、前記タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤は、ペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）である。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、微小管標的剤を含む。実施形態において、前記微小管標的剤は、パクリタキセル、エポチロン、ドセタキセル、ジスコデルモリド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、ドラスタチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン、及びクリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｓｉｎ）５２から選択される。実施形態において、前記微小管標的剤は、パクリタキセルである。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤を含む。実施形態において、前記チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、ホトトレキサート（ｐｈｏｔｏｔｒｅｘａｔｅ）、ラルチトレキセド、ノラトレキシド、ＺＤ９３３１、及びＧＳ７９０４Ｌから選択される。実施形態において、前記チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、白金製剤を含む。実施形態において、前記白金製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、及びロバプラチンから選択される。実施形態において、前記白金製剤は、シスプラチンである。実施形態において、前記白金製剤は、オキサリプラチンである。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、トポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。実施形態において、前記トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシン、ベロテカン トポテカン、及びイリノテカンから選択される。実施形態において、前記トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカンである。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。実施形態において、前記抗ＢＣＭＡ抗体は、ベランタマブ・マフォドチン（ｂｅｌａｎｔａｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ）である。実施形態において、前記抗ＢＣＭＡ抗体は、ベランタマブ又はＣ１２Ａ３．２である。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体を含む。実施形態において、前記抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ及びイサツキシマブから選択される。実施形態において、前記抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）を含む。実施形態において、前記免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、アプレミラスト、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドから選択される。実施形態において、前記免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、レナリドマイド又はポマリドミドである。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、抗ＳＬＡＭＦ７抗体を含む。実施形態において、前記抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、エロツズマブである。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、抗ＣＤ１２３抗体を含む。実施形態において、前記抗ＣＤ１２３抗体は、タラコツズマブである。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、変異型ｐ５３の再活性化剤を含む。実施形態において、前記変異型ｐ５３の再活性化剤は、Ｐｒｉｍａ－１又はＡＰＲ－２４６である。実施形態において、前記変異型ｐ５３の再活性化剤は、ＡＰＲ－２４６である。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、抗ＦＯＬＲ１抗体を含む。実施形態において、前記抗ＦＯＬＲ１抗体は、ファーレツズマブ、又は、ミルベツキシマブソラブタンシンを含むミルベツキシマブである。実施形態において、前記抗ＦＯＬＲ１抗体は、ファーレツズマブである。
追加として、又は代替として、実施形態において、前記第二医薬組成物は、アザシチジン及び／又はベネトクラクスを含み、所望により、アザシチジン及びベネトクラクスは、一緒に又は別々に投与される２つの別々の投薬単位に含有される。
１つの態様において、本開示は、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び前記第一ドメインと前記第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を前記対象に投与すること；並びに、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子を含む第二医薬組成物を前記対象に投与すること、を含む、方法を提供する。実施形態において、前記低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジン、５－アザ－２’－デオキシシチジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓａｈａ）、ロミデプシン、ベリノスタット、パノビノスタット、及びチダミドから選択される。実施形態において、前記低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジンである。
本明細書で開示される実施形態のいずれかにおいて、前記異種キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの実質的に全体を含む第一ドメイン、及び／又は、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、若しくはＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの実質的に全体を含む第二ドメインを含む。実施形態において、前記異種キメラタンパク質は、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、又はＬＩＧＨＴの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含むリンカーを含む。
本明細書で開示される実施形態のいずれかにおいて、前記リンカーは、可動性（ｆｌｅｘｉｂｌｅ）アミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、及び抗体配列から選択されるポリペプチドである。実施形態において、前記リンカーは、ジスルフィド結合を形成可能なシステイン残基を少なくとも１つ含み、及び／又は、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、前記リンカーは、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えばヒトＩｇＧ４又はヒトＩｇＧ４）由来のヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、前記リンカーは、配列番号１、配列番号２、又は配列番号３のアミノ酸配列と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。
実施形態において、前記第一ドメインは、配列番号５７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
実施形態において、前記第二ドメインは、配列番号５８、配列番号５９、又は配列番号６２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。実施形態において、前記第二ドメインは、配列番号５８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
実施形態において、前記異種キメラタンパク質は、配列番号６０、配列番号６１、又は配列番号６３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。実施形態において、前記異種キメラタンパク質は、配列番号６０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
実施形態において、前記がんは、基底細胞がん、胆道がん；膀胱がん；骨がん；脳及び中枢神経系のがん；乳がん；腹膜がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸及び直腸のがん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼がん；頭頚部がん；胃がん（胃腸がんを含む）；膠芽腫；肝がん（hepatic carcinoma）；肝細胞腫；上皮内新生物；腎がん；喉頭がん；白血病；肝臓がん（liver cancer）；肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺の扁平上皮がん）；メラノーマ；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣がん；膵がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；唾液腺がん；肉腫；皮膚がん；扁平上皮がん；胃がん；精巣がん；甲状腺がん；子宮がん又は子宮内膜がん；泌尿器系のがん；外陰がん；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、並びにＢ細胞リンパ腫を含むリンパ腫（例えば、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ；バルキー病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；エイズ関連リンパ腫；並びに、ワルデンストローム・マクログロブリン血症；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）；毛様細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；並びに他のがん腫及び肉腫；並びに移植後リンパ球増加症（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症（ｐｈａｋｏｍａｔｏｓｅｓ）に関連する異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、並びにメイグス症候群であるか、又はそれに関連したものである。
図１Ａ～図１Ｄは、Ｉ型膜貫通型タンパク質の模式図（図１Ａ及び図１Ｂ、左のタンパク質）及びＩＩ型膜貫通型タンパク質の模式図（図１Ａ及び図１Ｂ、右のタンパク質）を示している。Ｉ型膜貫通型タンパク質及びＩＩ型膜貫通型タンパク質は、それらの膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインが取り除かれ、膜貫通型タンパク質の細胞外ドメイン同士がリンカー配列を用いて隣接し合うように操作されることで、単一のキメラタンパク質を生成する場合がある。図１Ｃ及び図１Ｄに示されているように、Ｉ型膜貫通型タンパク質の細胞外ドメイン（例えば、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ））と、ＩＩ型膜貫通型タンパク質の細胞外ドメイン（例えば、ＣＤ４０Ｌ及びＯＸ４０Ｌ）とが、単一のキメラタンパク質へと組み合わされる。図１Ｃは、各タンパク質の膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインが取り除かれ、各タンパク質から解放された細胞外ドメイン同士がリンカー配列により隣接し合うことによる、Ｉ型膜貫通型タンパク質及びＩＩ型膜貫通型タンパク質の連結を図示している。この描写の細胞外ドメインは、典型的には細胞膜の外側に位置する、Ｉ型タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ））及び／若しくはＩＩ型タンパク質（例えば、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、ＬＩＧＨＴ）のアミノ酸配列全体か、又は意図された受容体若しくはリガンドへの結合力を保持しているその任意の一部を含む場合がある。さらに、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、第１細胞外ドメイン（図１Ｃ及び図１Ｄのキメラタンパク質の左端に図示）がその受容体／リガンドと結合することが立体的に可能であるように、且つ／又は、第２細胞外ドメイン（図１Ｃ及び図１Ｄのキメラタンパク質の右端に図示）がその受容体／リガンドと結合することが立体的に可能であるように、全体的な可動性及び／又はドメイン間の物理的距離を十分に含む。図１Ｄは、キメラタンパク質の各細胞外ドメインが「外側」を向いている、直線状のキメラタンパク質の形状の、隣接し合った細胞外ドメインを図示している。 同上。 同上。 同上。 図２Ａ及び図２Ｂは、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のインビトロにおけるファゴサイトーシス刺激活性に対するアザシチジン（低メチル化剤）の効果を示している。フローサイトメトリーによって測定された、ヒトマクロファージによる、ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞Ｋ６５２（図２Ａ）又はヒト急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）細胞Ｋａｓｕｍｉ－３（図２Ｂ）のファゴサイトーシスの程度の、棒グラフが示されている。点線は、緩衝液単独対照で処理されたがん細胞のファゴサイトーシスの程度を示している。 同上。 図３Ａ及び図３Ｂは、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のインビトロにおけるファゴサイトーシス刺激活性に対するボルテゾミブ（プロテアソーム阻害剤（ＰＳＩ））の効果を示している。フローサイトメトリーによって測定された、ヒトマクロファージによる、ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞ＭＭ１Ｒ（図３Ａ）、又はヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞ＡＲＤ１（図３Ｂ）の、ヒトマクロファージのファゴサイトーシスの程度の、棒グラフが示されている。点線は、緩衝液単独対照で処理されたがん細胞のファゴサイトーシスの程度を示している。 同上。 図４は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のインビトロにおけるファゴサイトーシス刺激活性に対するベネトクラクス（Ｂｃｌ－２阻害剤）の効果を示している。フローサイトメトリーによって測定された、ヒトマクロファージによる、ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞Ｋ６５２の、ヒトマクロファージのファゴサイトーシスの程度の、棒グラフが示されている。点線は、緩衝液単独対照で処理されたがん細胞のファゴサイトーシスの程度を示している。 図５Ａ及び図５Ｂは、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のインビトロにおけるファゴサイトーシス刺激活性に対する抗ＢＣＭＡ抗体（クローンＣ１２Ａ３．２）の効果を示している。フローサイトメトリーによって測定された、ヒトマクロファージによる、ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞ＫＭ２８ＰＥ（図５Ａ）又はヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞ＫＭ１２Ｂ（図５Ｂ）の、ヒトマクロファージのファゴサイトーシスの程度の、棒グラフが示されている。点線は、緩衝液単独対照で処理されたがん細胞のファゴサイトーシスの程度を示している。 同上。 図６は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のインビトロにおけるファゴサイトーシス刺激活性に対するダラツムマブ（抗ＣＤ３８抗体）の効果を示している。フローサイトメトリーによって測定された、ヒトマクロファージによる、ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞ＡＲＤ１の、ヒトマクロファージのファゴサイトーシスの程度の、棒グラフが示されている。点線は、緩衝液単独対照で処理されたがん細胞のファゴサイトーシスの程度を示している。 図７は、ポマリドミドのインビトロにおけるファゴサイトーシス刺激活性に対する、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の効果を示している。フローサイトメトリーによって測定された、ヒトマクロファージによる、ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞ＫＭＳ１２Ｂの、ヒトマクロファージのファゴサイトーシスの程度の、棒グラフが示されている。点線は、活性化Ｔ細胞なしで処理されたがん細胞のファゴサイトーシスの程度を示している。 図８は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のインビトロにおけるファゴサイトーシス刺激活性に対するエロツズマブ（ｅｌｏｔｕｍａｂ）（抗ＳＬＡＭ７抗体）の効果を示している。フローサイトメトリーによって測定された、ヒトマクロファージによる、ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞ＡＲＤ１の、ヒトマクロファージのファゴサイトーシスの程度の、棒グラフが示されている。点線は、緩衝液単独対照で処理されたがん細胞のファゴサイトーシスの程度を示している。 図９は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のインビトロにおけるファゴサイトーシス刺激活性に対する抗ＦＯＬＲ１抗体の効果を示している。フローサイトメトリーによって測定された、ヒトマクロファージによる、ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞ＡＲＤ１の、ヒトマクロファージのファゴサイトーシスの程度の、棒グラフが示されている。点線は、緩衝液単独対照で処理されたがん細胞のファゴサイトーシスの程度を示している。 図１０Ａ～図１０Ｆは、ＣＴ２６結腸直腸がんマウス同種移植片モデルにおける、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と各種化学療法剤の組み合わせの、インビボにおける抗腫瘍活性を示している。図１０Ａは、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、パクリタキセル、又はそれらの組み合わせ インビボにおける抗腫瘍活性を示している。図１０Ｂは、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、５－フルオロウラシル、又はそれらの組み合わせ インビボにおける抗腫瘍活性を示している。図１０Ｃは、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、イリノテカン、又はそれらの組み合わせ インビボにおける抗腫瘍活性を示している。図１０Ｄは、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、ドキソルビシン、又はそれらの組み合わせ インビボにおける抗腫瘍活性を示している。図１０Ｅは、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、シスプラチン、又はそれらの組み合わせ インビボにおける抗腫瘍活性を示している。図１０Ｆは、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、オキサリプラチン、又はそれらの組み合わせ インビボにおける抗腫瘍活性を示している。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図１１Ａ～図１１Ｄは、フローサイトメトリーによって測定された、ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞Ｋ６５２（図１１Ａ及び図１１Ｃ）、又はヒト急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）細胞Ｋａｓｕｍｉ－３（図１１Ｂ及び図１１Ｄ）における、ＣＤ４７（図１１Ａ及び図１１Ｂ）又はカルレティキュリン（図１１Ｃ及び図１１Ｄ）の細胞表面発現に対する、アザシチジン又はペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）の効果を示している。 同上。 同上。 同上。 図１２Ａ及び図１２Ｂは、ｐ５３（図１２Ａ）及びカルレティキュリン（図１２Ｂ）の細胞表面発現に対するＡＰＲ－２４６の効果を示している。 同上。 図１３Ａ～図１３Ｃは、Ａ２０リンパ腫細胞同種移植片マウスモデルにおける、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質 各種薬剤の組み合わせの、インビボにおける抗腫瘍活性を示している。図１３Ａは、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせの、インビボにおける抗腫瘍活性を示している。図１３Ｂは、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とシタラビンの組み合わせの、インビボにおける抗腫瘍活性を示している。図１３Ｃは、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、アザシチジン及び／又はペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）との組み合わせの、インビボにおける抗腫瘍活性を示している。 同上。 同上。 図１４Ａは、アザシチジン及びベネトクラクスが、ＡＭＬ細胞Ｋａｓｕｍｉ－３における、アポトーシスマーカーであるアネキシンＶの発現を増加させたことを示している。図１４Ｂは、アザシチジン及びベネトクラクスが、ＡＭＬ細胞Ｋａｓｕｍｉ－３における、カルレティキュリンの発現を増加させたことを示している。図１４Ｃは、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、アザシチジン及びベネトクラクスとの組み合わせが、ＡＭＬ細胞のマクロファージ介在性ファゴサイトーシスを増強したことを示している。 同上。 同上。
本開示は、シグナル制御タンパク質α（ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ））の、及びＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）、又はＬＩＧＨＴの、細胞外領域、又はエフェクター領域を含むキメラタンパク質が、ある特定の抗がん剤と組み合わせて投与された場合に、がん治療において相乗効果を示すという発見に部分的に基づいている。また、これらの薬剤は、本明細書で開示されるＳＩＲＰαベースのキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性を増強する。さらに、これらの薬剤は、ＣＤ４７及び／又は前食作用シグナルの誘導を引き起こす。これらの効果を引き起こす特定の抗がん剤としては、アザシチジンなどの低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）又は５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕａｃｉｌ）（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）又は５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕａｃｉｌ）（５－ＦＵ）などのＤＮＡ合成阻害剤、抗ＰＤ－Ｌ１抗体などの免疫チェックポイント阻害剤、ドキソルビシンなどのアントラサイクリン、ドキソルビシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗ＣＤ４７などの自然免疫チェックポイント阻害剤、ベネトクラクスなどのＢｃｌ２阻害剤、ペボネジスタットなどのタンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、パクリタキセルなどの微小管標的剤、５－フルオロウラシルなどのチミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、シスプラチン又はオキサリプラチンなどの白金製剤、イリノテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、ダラツムマブなどの抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミド（ｐｏｍａｌｉｄａｍｉｄｅ）又はレナリドミド（ｌｅｎｏｌｉｄａｍｉｄｅ）などの免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、エロツズマブなどの抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、及びＡＰＲ－２４６などの変異型ｐ５３の再活性化剤、抗ＦＯＬＲ１抗体、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
したがって、１つの態様において、本開示は、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせを含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。
１つの態様において、本開示は、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象が、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせを含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けている、対象においてがんを治療する方法を提供する。
１つの態様において、本開示は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象が、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質による治療を受けたことがある、又はそれを受けている、対象においてがんを治療する方法を提供する。
重要なこととして、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、例えば、それ自体の検出及び／若しくは破壊を回避しようとする、並びに／又は、抗がん免疫細胞への免疫刺激シグナルの伝達を増強、増加、及び／若しくは刺激しようとするがん細胞に由来する、免疫抑制シグナルの伝達を破壊、遮断、低減、阻害、及び／又は隔離するものであるため、本方法は、複数の別個の経路による抗腫瘍効果を奏することができる。複数の別個の経路を介してがんを治療することにより、本開示の方法は、患者において何らかの抗腫瘍効果を奏し易く、及び／又は、患者において増強された抗腫瘍効果を奏し易い。さらに、本方法は、複数の別個の経路により機能することから、少なくとも、経路の１つを標的とする治療に対して応答しない、応答が乏しい、又は抵抗性となった患者において、効果的となることができる。すなわち、複数の経路を標的とすることにより、２つの経路のうちの１つを介して作用する治療に対し応答が乏しい患者が、治療効果を受けることができる。
理論に拘束されることを望むものではないが、本開示のＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、及び／又は本開示の方法で使用されるＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質は、以下の機構に従って機能し得る。１つ目として、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質は、ＡＰＣ上のＣＤ４０に結合することにより抗原提示細胞を直接活性化し得る。ここでは、抗原特異的なＣＤ８刺激及び／又は免疫記憶のプログラミングが利点となり得る。組み合わせて使用する場合、チェックポイント分子に関連する抗体が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌの同時刺激（ｃｏｓｔｉｍｕａｔｉｏｎ）及び抗原提示機構のアップレギュレーションのためにＣＤ４０標的密度を増加させ得る。２つ目として、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質は、腫瘍細胞上のＣＤ４７を遮断及び隔離する腫瘍細胞によるＣＤ４７阻害を直接遮断し得る。ここでは、腫瘍ファゴサイトーシスの増強及び抗原交差提示の増加が利点となり得る。組み合わせて使用する場合、抗体依存性細胞傷害に関連した抗体が、標的化された腫瘍ファゴサイトーシス、抗原交差提示、及び抗腫瘍反応を増大させる。
実施形態において、本開示のキメラタンパク質及び本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、ＳＩＲＰ１α／ＣＤ４７シグナル伝達軸を破壊することに伴う副作用を排除又は低減する。実施形態において、本キメラタンパク質又はそれを使用する方法は、血液学的な有害作用を排除又は低減する。実施形態において、本キメラタンパク質又はそれを使用する方法は、循環赤血球数及び循環血小板数の減少、溶血、血球凝集、血小板減少、並びに／又は貧血症を排除する、又はその程度を低減する。実施形態において、本キメラタンパク質又はそれを使用する方法は、抗ＣＤ４７抗体よりも比較的少ない血液学的な有害作用を示す。
第一医薬組成物
本開示の方法は、がんを治療する方法を含み、当該がんを治療する方法は、実施形態において、免疫抑制シグナルを遮断できる及び／又は免疫活性化シグナルを刺激できるキメラタンパク質を含む医薬組成物を投与することを含む。
１つの態様において、本開示は、ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法に関する。
膜貫通型タンパク質は、典型的には、細胞外ドメイン、１つ又は一連の膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインからなる。理論に拘束されることを望むものではないが、膜貫通型タンパク質の細胞外ドメインは、細胞外環境における、可溶性受容体若しくは可溶性リガンド又は膜結合型受容体若しくは膜結合型リガンド（すなわち、隣接細胞の膜）との相互作用に関与している。理論に拘束されることを望むものではないが、膜貫通ドメインは、膜貫通型タンパク質の原形質膜への局在化に関与している。理論に拘束されることを望むものではないが、膜貫通型タンパク質の細胞内ドメインは、細胞内シグナル伝達分子との相互作用同士を協調させることで、細胞外環境との細胞内応答同士を協調させる（逆もまた同じ（ｏｒ ｖｉｓａ－ｖｅｒｓａ））ことに関与している。
実施形態において、本明細書で開示される方法で有用なキメラタンパク質は、ＳＩＲＰ１α／ＣＤ４７シグナル伝達軸を破壊することに伴う副作用を排除又は低減する。実施形態において、本キメラタンパク質又はそれを使用する方法は、血液学的な有害作用を排除又は低減する。実施形態において、本キメラタンパク質又はそれを使用する方法は、循環赤血球数及び循環血小板数の減少、溶血、血球凝集、血小板減少、並びに／又は貧血症を排除する、又はその程度を低減する。実施形態において、本キメラタンパク質又はそれを使用する方法は、抗ＣＤ４７抗体よりも血液学的な有害作用が比較的少ない。
実施形態において、細胞外ドメインは、リガンド又は受容体に結合するのに十分であり、細胞にシグナルを伝達することにおいて効果的である、膜貫通型タンパク質の一部を指す。実施形態において、細胞外ドメインは、細胞の外側又は細胞膜の外側に通常存在する膜貫通型タンパク質のアミノ酸配列全体である。実施形態において、細胞外ドメインは、膜貫通型タンパク質のアミノ酸配列の一部であって、細胞の外側又は細胞膜の外側にあり、シグナル伝達及び／又はリガンド結合に必要とされるものであり、当該技術分野において公知の方法（例えば、インビトロリガンド結合アッセイ及び／又は細胞活性化アッセイ）を用いてアッセイされ得るものである。
実施形態において、細胞外ドメインは、リガンド又は受容体に結合するのに十分であり、細胞にシグナルを伝達することにおいて効果的である、膜貫通型タンパク質の一部を指す。実施形態において、細胞外ドメインは、細胞の外側又は細胞膜の外側に通常存在する膜貫通型タンパク質のアミノ酸配列全体である。実施形態において、細胞外ドメインは、膜貫通型タンパク質のアミノ酸配列の一部であって、細胞の外側又は細胞膜の外側にあり、シグナル伝達及び／又はリガンド結合に必要とされるものであり、当該技術分野において公知の方法（例えば、インビトロリガンド結合アッセイ及び／又は細胞活性化アッセイ）を用いてアッセイされ得るものである。
細胞外のアミノ末端と細胞内のカルボキシ末端を有するＩ型膜貫通型タンパク質（図１Ａ、左のタンパク質を参照）、及び、細胞外のカルボキシ末端と細胞内のアミノ末端を有するＩＩ型膜貫通型タンパク質（図１Ａ、右のタンパク質を参照）の、２種類の１回膜貫通型タンパク質が通常存在する。Ｉ型膜貫通型タンパク質及びＩＩ型膜貫通型タンパク質は、受容体又はリガンドのいずれにもなることができる。Ｉ型膜貫通型タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ））は、タンパク質のアミノ末端が、細胞の外側に向いており、そのため、細胞外環境における他の結合パートナー（リガンド又は受容体）との相互作用に関与する機能ドメインを含有する（図１Ｂ、左のタンパク質を参照）。ＩＩ型膜貫通型タンパク質（例えば、ＣＤ４０Ｌ ＯＸ４０Ｌ、及びＬＩＧＨＴ）は、タンパク質のカルボキシ末端が、細胞の外側に向いており、そのため、細胞外環境における他の結合パートナー（リガンド又は受容体）との相互作用に関与する機能ドメインを含有する（図１Ｂ、右のタンパク質を参照）。すなわち、これらの２種類の膜貫通型タンパク質は、細胞膜に対し、互いに反対の向きを有する。
本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、Ｉ型膜貫通型タンパク質、例えばＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）、の細胞外ドメインと、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、及びＬＩＧＨＴから選択されるＩＩ型膜貫通型タンパク質の細胞外ドメインと、を含む。すなわち、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインと、それに直接又はリンカーを介して連結された、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、又はＬＩＧＨＴの細胞外ドメインを含む第二ドメインと、を含む第一ドメインを少なくとも含む。図１Ｃ及び図１Ｄに示されているように、ドメイン同士がアミノ末端からカルボキシ末端の向きに連結されている場合、第一ドメインはキメラタンパク質の「左」側に位置し、「外向き」であり、第二ドメインはキメラタンパク質の「右」側に位置し、「外向き」である。
第一ドメイン及び第二ドメインの他の配置であるもの、例えば、第一ドメインが内向きで第二ドメインが外向き、第一ドメインが外向きで第二ドメインが内向き、並びに、第一ドメイン及び第二ドメインが共に内向きなどであるものも企図される。両ドメインが「内向き」である場合、キメラタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ＩＩ型膜貫通型タンパク質の細胞外ドメイン、リンカー、及びＩ型膜貫通型タンパク質の細胞外ドメインを含む構成を有するであろう。そのような構成では、キメラタンパク質は、その受容体／リガンドの一方又は両方へのキメラタンパク質の結合ドメインを許容するための、本明細書の別の場所に記載されるような、余分な「弛み（slack）」を含むことが必要となり得る。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌリガンドと結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの実質的に全体を含む第一ドメイン、及び／又は、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの実質的に全体を含む第二ドメインを含む。実施形態において、第一ドメインは、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの実質的に全体を含む。実施形態において、第二ドメインは、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの実質的に全体を含む。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＯＸ４０Ｌリガンドと結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの実質的に全体を含む第一ドメイン、及び／又は、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの実質的に全体を含む第二ドメインを含む。実施形態において、第一ドメインは、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの実質的に全体を含む。実施形態において、第二ドメインは、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの実質的に全体を含む。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＬＩＧＨＴリガンドと結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの実質的に全体を含む第一ドメイン、及び／又は、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの実質的に全体を含む第二ドメインを含む。実施形態において、第一ドメインは、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの実質的に全体を含む。実施形態において、第二ドメインは、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの実質的に全体を含む。
第一ドメイン
実施形態において、第一ドメインは、シグナル制御タンパク質α（ＳＩＲＰα）の一部を含む。実施形態において、第一ドメインは、ＳＩＲＰαの細胞外ドメインを含む。実施形態において、第一ドメインは、ＳＩＲＰαのＣＤ４７結合部分を含む。
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、以下のアミノ酸配列を含む、ヒトＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインを含む。
ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＡＴＬＲＣＴＡＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＤＬＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＤＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳＡＰＶＶＳＧＰＡＡＲＡＴＰＱＨＴＶＳＦＴＣＥＳＨＧＦＳＰＲＤＩＴＬＫＷＦＫＮＧＮＥＬＳＤＦＱＴＮＶＤＰＶＧＥＳＶＳＹＳＩＨＳＴＡＫＶＶＬＴＲＥＤＶＨＳＱＶＩＣＥＶＡＨＶＴＬＱＧＤＰＬＲＧＴＡＮＬＳＥＴＩＲＶＰＰＴＬＥＶＴＱＱＰＶＲＡＥＮＱＶＮＶＴＣＱＶＲＫＦＹＰＱＲＬＱＬＴＷＬＥＮＧＮＶＳＲＴＥＴＡＳＴＶＴＥＮＫＤＧＴＹＮＷＭＳＷＬＬＶＮＶＳＡＨＲＤＤＶＫＬＴＣＱＶＥＨＤＧＱＰＡＶＳＫＳＨＤＬＫＶＳＡＨＰＫＥＱＧＳＮＴＡＡＥＮＴＧＳＮＥＲＮＩＹ（配列番号５７）
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインのバリアントを含む。例として、バリアントは、配列番号５７と、少なくとも約６０％、又は少なくとも約６１％、又は少なくとも約６２％、又は少なくとも約６３％、又は少なくとも約６４％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約６６％、又は少なくとも約６７％、又は少なくとも約６８％、又は少なくとも約６９％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７１％、又は少なくとも約７２％、又は少なくとも約７３％、又は少なくとも約７４％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約７６％、又は少なくとも約７７％、又は少なくとも約７８％、又は少なくとも約７９％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８１％、又は少なくとも約８２％、又は少なくとも約８３％、又は少なくとも約８４％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約８６％、又は少なくとも約８７％、又は少なくとも約８８％、又は少なくとも約８９％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９１％、又は少なくとも約９２％、又は少なくとも約９３％、又は少なくとも約９４％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９６％、又は少なくとも約９７％、又は少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の配列同一性を有し得る。
実施形態において、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインのバリアントは、配列番号５７と少なくとも約９５％の配列同一性を有する。
当業者は、文献、例えば、各々その全体が参照によって援用される、ＬＥＥ，ｅｔ ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ＳＩＲＰα ｔｈａｔ Ｍｅｄｉａｔｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ＣＤ４７，”Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７９，７７４１－７７５０，２００７、及びＨＡＴＨＥＲＬＥＹ，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａ （ＳＩＲＰα） Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｆａｃｅ Ｒｅｍｉｎｉｓｃｅｎｔ ｏｆ Ｔｈａｔ Ｕｓｅｄ ｂｙ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２８２，Ｎｏ．１９，ｐｐ．１４５６７－１４５７５，２００７を参照することにより、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の既知のアミノ酸配列のバリアントを選択することができる。
第二ドメイン
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、以下のアミノ酸配列を含む、ヒトＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインを含む。
ＨＲＲＬＤＫＩＥＤＥＲＮＬＨＥＤＦＶＦＭＫＴＩＱＲＣＮＴＧＥＲＳＬＳＬＬＮＣＥＥＩＫＳＱＦＥＧＦＶＫＤＩＭＬＮＫＥＥＴＫＫＥＮＳＦＥＭＱＫＧＤＱＮＰＱＩＡＡＨＶＩＳＥＡＳＳＫＴＴＳＶＬＱＷＡＥＫＧＹＹＴＭＳＮＮＬＶＴＬＥＮＧＫＱＬＴＶＫＲＱＧＬＹＹＩＹＡＱＶＴＦＣＳＮＲＥＡＳＳＱＡＰＦＩＡＳＬＣＬＫＳＰＧＲＦＥＲＩＬＬＲＡＡＮＴＨＳＳＡＫＰＣＧＱＱＳＩＨＬＧＧＶＦＥＬＱＰＧＡＳＶＦＶＮＶＴＤＰＳＱＶＳＨＧＴＧＦＴＳＦＧＬＬＫＬ（配列番号５８）
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインのバリアントを含む。例として、バリアントは、配列番号５８と、少なくとも約６０％、又は少なくとも約６１％、又は少なくとも約６２％、又は少なくとも約６３％、又は少なくとも約６４％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約６６％、又は少なくとも約６７％、又は少なくとも約６８％、又は少なくとも約６９％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７１％、又は少なくとも約７２％、又は少なくとも約７３％、又は少なくとも約７４％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約７６％、又は少なくとも約７７％、又は少なくとも約７８％、又は少なくとも約７９％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８１％、又は少なくとも約８２％、又は少なくとも約８３％、又は少なくとも約８４％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約８６％、又は少なくとも約８７％、又は少なくとも約８８％、又は少なくとも約８９％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９１％、又は少なくとも約９２％、又は少なくとも約９３％、又は少なくとも約９４％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９６％、又は少なくとも約９７％、又は少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の配列同一性を有し得る。
実施形態において、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインのバリアントは、配列番号５８と少なくとも約９５％の配列同一性を有する。
当業者は、文献、例えば、その全体が参照によって援用される、Ａｎ，ｅｔ ａｌ．“Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎｄ Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＣＤ４０－ＣＤ１５４ Ｃｏｍｐｌｅｘ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８６，１１２２６－１１２３５を参照することにより、ＣＤ４０Ｌの既知のアミノ酸配列のバリアントを選択することができる。
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、以下のアミノ酸配列を含む、ヒトＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインを含む。
ＱＶＳＨＲＹＰＲＩＱＳＩＫＶＱＦＴＥＹＫＫＥＫＧＦＩＬＴＳＱＫＥＤＥＩＭＫＶＱＮＮＳＶＩＩＮＣＤＧＦＹＬＩＳＬＫＧＹＦＳＱＥＶＮＩＳＬＨＹＱＫＤＥＥＰＬＦＱＬＫＫＶＲＳＶＮＳＬＭＶＡＳＬＴＹＫＤＫＶＹＬＮＶＴＴＤＮＴＳＬＤＤＦＨＶＮＧＧＥＬＩＬＩＨＱＮＰＧＥＦＣＶＬ（配列番号５９）
実施形態において、キメラタンパク質は、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインのバリアントを含む。例として、バリアントは、配列番号５９と、少なくとも約６０％、又は少なくとも約６１％、又は少なくとも約６２％、又は少なくとも約６３％、又は少なくとも約６４％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約６６％、又は少なくとも約６７％、又は少なくとも約６８％、又は少なくとも約６９％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７１％、又は少なくとも約７２％、又は少なくとも約７３％、又は少なくとも約７４％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約７６％、又は少なくとも約７７％、又は少なくとも約７８％、又は少なくとも約７９％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８１％、又は少なくとも約８２％、又は少なくとも約８３％、又は少なくとも約８４％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約８６％、又は少なくとも約８７％、又は少なくとも約８８％、又は少なくとも約８９％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９１％、又は少なくとも約９２％、又は少なくとも約９３％、又は少なくとも約９４％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９６％、又は少なくとも約９７％、又は少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の配列同一性を有し得る。
実施形態において、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインのバリアントは、配列番号５９と少なくとも約９５％の配列同一性を有する。
当業者は、文献、例えば、各々その全体が参照によって援用される、ＣＲＯＦＴ，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ＯＸ４０ ａｎｄ ＯＸ４０Ｌ ｔｏ Ｔ ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．，２２９（１），ＰＰ．１７３－１９１，２００９、及びＢＡＵＭ， ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ＯＸ４０／ＯＸ４０ ｌｉｇａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｓ： ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ＯＸ４０ ｌｉｇａｎｄ ａｓ ｔｈｅ ＨＴＬ Ｖ－１－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｐ３４，”Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．７７，ＰＰ．３９９２－４００１，１９９４を参照することにより、ＯＸ４０Ｌの既知のアミノ酸配列のバリアントを選択することができる。
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、以下のアミノ酸配列を含む、ヒトＬＩＧＨＴの細胞外ドメインを含む。
ＬＱＬＨＷＲＬＧＥＭＶＴＲＬＰＤＧＰＡＧＳＷＥＱＬＩＱＥＲＲＳＨＥＶＮＰＡＡＨＬＴＧＡＮＳＳＬＴＧＳＧＧＰＬＬＷＥＴＱＬＧＬＡＦＬＲＧＬＳＹＨＤＧＡＬＶＶＴＫＡＧＹＹＹＩＹＳＫＶＱＬＧＧＶＧＣＰＬＧＬＡＳＴＩＴＨＧＬＹＫＲＴＰＲＹＰＥＥＬＥＬＬＶＳＱＱＳＰＣＧＲＡＴＳＳＳＲＶＷＷＤＳＳＦＬＧＧＶＶＨＬＥＡＧＥＫＶＶＶＲＶＬＤＥＲＬＶＲＬＲＤＧＴＲＳＹＦＧＡＦＭＶ（配列番号６２）
実施形態において、キメラタンパク質は、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインのバリアントを含む。例として、バリアントは、配列番号６２と、少なくとも約６０％、又は少なくとも約６１％、又は少なくとも約６２％、又は少なくとも約６３％、又は少なくとも約６４％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約６６％、又は少なくとも約６７％、又は少なくとも約６８％、又は少なくとも約６９％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７１％、又は少なくとも約７２％、又は少なくとも約７３％、又は少なくとも約７４％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約７６％、又は少なくとも約７７％、又は少なくとも約７８％、又は少なくとも約７９％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８１％、又は少なくとも約８２％、又は少なくとも約８３％、又は少なくとも約８４％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約８６％、又は少なくとも約８７％、又は少なくとも約８８％、又は少なくとも約８９％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９１％、又は少なくとも約９２％、又は少なくとも約９３％、又は少なくとも約９４％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９６％、又は少なくとも約９７％、又は少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の配列同一性を有し得る。
実施形態において、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインのバリアントは、配列番号６２と少なくとも約９５％の配列同一性を有する。
当業者は、文献、例えば、各々その全体が参照によって援用される、Ｍａｕｒｉ，ｅｔ ａｌ．，“ＬＩＧＨＴ， ａ ｎｅｗ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ＴＮＦ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ， ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎ ａｌｐｈａ ａｒｅ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｅｎｔｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒ．”Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ８（１），２１－３０（１９９８）；Ｔａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，“ＬＩＧＨＴ， ａ ＴＮＦ－ｌｉｋｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ， ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ Ｔ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．”Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４（８），４１０５－４１１０（２０００）；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｍｉｓｃｕｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ＴＮＦ ａｎｄ ＴＮＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｉｅｓ： ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ＬＩＧＨＴ：ＤｃＲ３ ａｓｓｅｍｂｌｙ”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２２ １２５２－６２ （２０１４）；Ｆａｕｓｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．”Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ １１（２０１８）；Ｓｕｄｈａｍｓｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＴβＲ ｂｙ ＬＴα１β２ ｉｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ａｎｄ ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ｆｏｒ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ”Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． １１０ １９８９６－１９９０１（２０１３）；Ｓａｖｖｉｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｍａｍｍａｌｉａｎ ａｎｄ ｖｉｒａｌ ｄｅｃｏｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ． Ｆｅｌｉｘ Ｊ， ＳＮ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７ １１２－１２９ （２０１７）”；Ｗａｒｄ－Ｋａｖａｎａｇｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ＴＮＦ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｉｎ Ｃｏ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．”Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４４ １００５－１０１９（２０１６）；及びＷａｊａｎｔ “Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＴＮＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．”Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ ２２ １７２７－１７４１（２０１５）を参照することにより、ＬＩＧＨＴの既知のアミノ酸配列のバリアントを選択することができる。
本明細書で開示されるあらゆる態様及び実施形態において、キメラタンパク質は、本明細書で開示されるタンパク質配列のいずれかに対し、１又は複数のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列を含み得る。実施形態において、１又は複数のアミノ酸変異は、独立して置換、挿入、欠失、及び切断から選択され得る。
実施形態において、アミノ酸変異はアミノ酸置換であり、保存的置換及び／又は非保存的置換を含み得る。「保存的置換」は、例えば、含まれているアミノ酸残基の極性、電荷、サイズ、溶解性、疎水性、親水性、及び／又は両親媒性における類似性に基づいてなされ得る。２０種の天然起源アミノ酸が、以下の６つの標準的なアミノ酸群に分類可能である：（１）疎水性アミノ酸群：Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；（２）中性親水性アミノ酸群：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；Ａｓｎ、Ｇｌｎ；（３）酸性アミノ酸群：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；（４）塩基性アミノ酸群：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；（５）鎖配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び（６）芳香族アミノ酸群：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。本明細書で使用される場合、「保存的置換」は、上記の６つの標準的アミノ酸群のうちの同じ群の中に列挙された別のアミノ酸により、アミノ酸が交換されることと定義される。例えば、ＧｌｕによるＡｓｐの交換は、そのように改変されたポリペプチドに、１つの負電荷を保持する。さらに、グリシン及びプロリンは、α－ヘリックスを破壊するそれらの能力に基づいて、互いに置換され得る。本明細書で使用される場合、「非保存的置換」は、上記の６つの標準的アミノ酸群（１）～（６）のうちの異なる群の中に列挙された別のアミノ酸により、アミノ酸が交換されることと定義される。
実施形態において、置換は、非古典的アミノ酸も含み得る（例えば、通常、セレノシステイン、ピロリジン、Ｎ－ホルミルメチオニンβ－アラニン、ＧＡＢＡ及びδ－アミノレブリン酸、４－アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、一般的なアミノ酸のＤ－異性体、２，４－ジアミノ酪酸、α－アミノイソ酪酸、４－アミノ酪酸、Ａｂｕ、２－アミノ酪酸、γ－Ａｂｕ、ε－Ａｈｘ、６－アミノヘキサン酸、Ａｉｂ、２－アミノイソ酪酸、３－アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン（ｓａｒｃｏｓｍｅ）、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、ｔ－ブチルグリシン、ｔ－ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、β－アラニン、フルオロ－アミノ酸、及び、例えばβ－メチルアミノ酸、Ｃ－α－メチルアミノ酸、Ｎ－α－メチルアミノ酸などのデザイナーアミノ酸（ｄｅｓｉｇｎｅｒ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）、及びアミノ酸類似体）。
コドンの縮重を考慮することを含む、遺伝暗号を参照することによって、キメラタンパク質のヌクレオチド配列に変異がなされてもよい。
実施形態において、キメラタンパク質は、マウスリガンド／受容体と結合することが可能である。
実施形態において、キメラタンパク質は、ヒトリガンド／受容体と結合することが可能である。
実施形態において、キメラタンパク質の各細胞外ドメイン（又はそのバリアント）は、その同族の受容体又はリガンドに、約１ｎＭ～約５ｎＭ、例えば、約１ｎＭ、約１．５ｎＭ、約２ｎＭ、約２．５ｎＭ、約３ｎＭ、約３．５ｎＭ、約４ｎＭ、約４．５ｎＭ、又は約５ｎＭのＫＤで、結合する。実施形態において、キメラタンパク質は、同族の受容体又はリガンドに、約５ｎＭ～約１５ｎＭ、例えば、約５ｎＭ、約５．５ｎＭ、約６ｎＭ、約６．５ｎＭ、約７ｎＭ、約７．５ｎＭ、約８ｎＭ、約８．５ｎＭ、約９ｎＭ、約９．５ｎＭ、約１０ｎＭ、約１０．５ｎＭ、約１１ｎＭ、約１１．５ｎＭ、約１２ｎＭ、約１２．５ｎＭ、約１３ｎＭ、約１３．５ｎＭ、約１４ｎＭ、約１４．５ｎＭ、又は約１５ｎＭのＫＤで、結合する。
実施形態において、キメラタンパク質の各細胞外ドメイン（又はそのバリアント）は、その同族の受容体又はリガンドに、（例えば、表面プラズモン共鳴法又はバイオレイヤー干渉法により測定した値で）約１μＭ、約９００ｎＭ、約８００ｎＭ、約７００ｎＭ、約６００ｎＭ、約５００ｎＭ、約４００ｎＭ、約３００ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１３０ｎＭ、約１００ｎＭ、約９０ｎＭ、約８０ｎＭ、約７０ｎＭ、約６０ｎＭ、約５５ｎＭ、約５０ｎＭ、約４５ｎＭ、約４０ｎＭ、約３５ｎＭ、約３０ｎＭ、約２５ｎＭ、約２０ｎＭ、約１５ｎＭ、約１０ｎＭ、又は約５ｎＭ、又は約１ｎＭに満たないＫＤで、結合する。実施形態において、キメラタンパク質は、ヒトＣＤ４７及び／又はＣＤ４０に、（例えば、表面プラズモン共鳴法又はバイオレイヤー干渉法により測定した値で）約１ｎＭ、約９００ｐＭ、約８００ｐＭ、約７００ｐＭ、約６００ｐＭ、約５００ｐＭ、約４００ｐＭ、約３００ｐＭ、約２００ｐＭ、約１００ｐＭ、約９０ｐＭ、約８０ｐＭ、約７０ｐＭ、約６０ｐＭ 約５５ｐＭ 約５０ｐＭ 約４５ｐＭ、約４０ｐＭ、約３５ｐＭ、約３０ｐＭ、約２５ｐＭ、約２０ｐＭ、約１５ｐＭ、又は約１０ｐＭ、又は約１ｐＭに満たないＫＤで、結合する。
本明細書で使用される場合、細胞外ドメインのバリアントは、ネイティブな細胞外ドメインの受容体／リガンドと結合することが可能である。例えば、バリアントが、その受容体／リガンドに対するその結合親和性に影響を与えない、細胞外ドメインにおける１又は複数の変異を含む場合があり；あるいは、前記細胞外ドメインにおける１又は複数の変異が、前記受容体／リガンドに対する結合親和性を改善するものである場合もあり；あるいは、前記細胞外ドメインにおける１又は複数の変異が、前記受容体／リガンドに対する結合親和性を減少させるが、結合を完全に排除するものではない場合もある。実施形態において、前記１又は複数の変異は、細胞外ドメインがその受容体／リガンドと相互作用する場所である結合ポケットの外側に位置する。実施形態において、１又は複数の変異は、変異が結合を完全に排除するものでない限り、細胞外ドメインがその受容体／リガンドと相互作用する場所である結合ポケットの内側に位置する。受容体－リガンド結合に関する当業者の知見及び当該技術分野における知見に基づいて、当業者であれば、どの変異であれば結合が許容されるか、及び、どの変異であれば結合が排除されるかは分かるであろう。
実施形態において、キメラタンパク質は、対照となる単一ドメイン融合タンパク質又は抗体と比較して、増強された安定性、高アビディティーの結合特性、延長された標的結合のオフレート、及び延長されたタンパク質半減期を示す。
本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、３つ以上の細胞外ドメインを含み得る。例えば、キメラタンパク質は、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上の細胞外ドメインを含み得る。２つ目の細胞外ドメインは、本明細書で開示されるように、リンカーを介して、３つ目の細胞外ドメインから隔てられ得る。あるいは、２つ目の細胞外ドメインは、３つ目の細胞外ドメインに直接連結（例えば、ペプチド結合を介して）され得る。実施形態において、キメラタンパク質には、細胞外ドメイン同士が直接連結されたもの、及び、本明細書で開示されるような、細胞外ドメイン同士がリンカーを介して間接的に連結されたものが含まれる。
本開示のキメラタンパク質及び／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、そのリガンド／受容体と結合することが立体的に可能である第一ドメイン、及び／又はそのリガンド／受容体と結合することが立体的に可能である第二ドメインを有する。これは、細胞外ドメインのリガンド／受容体結合ドメインがそのリガンド／受容体と結合することが立体的に妨げられないように、キメラタンパク質における全体的な可動性、及び／又は、細胞外ドメイン（又はその一部）とキメラタンパク質の残部との間の物理的距離が、十分であることを意味している。この可動性及び／又は物理的距離（本明細書では「弛み」と称する）は、細胞外ドメインに通常は存在するものでもよく、リンカーに通常は存在するものでもよく、及び／又は、（全体として）キメラタンパク質に通常は存在するものでもよい。代替として、又は追加として、キメラタンパク質は、立体障害を回避するために必要なさらなる弛みをもたらす、１又は複数の追加のアミノ酸配列（例えば、下記の連結用リンカー）又は合成リンカー（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカー）を含ませることにより改変されてもよい。
リンカー
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、リンカーを含む。
実施形態において、リンカーは、ジスルフィド結合を形成することが可能なシステイン残基を少なくとも１つ含む。少なくとも１つのシステイン残基は、一対（又はそれ以上）のキメラタンパク質間にジスルフィド結合を形成することが可能である。理論に拘束されることを望むものではないが、このようなジスルフィド結合の形成は、有用な多量体状態のキメラタンパク質の維持を担うものである。これにより、キメラタンパク質の効率的な作製が可能になり；インビトロ及びインビボで所望の活性がもたらされる。
特に重要なことは、１又は複数のジスルフィド結合を含むリンカー領域における安定化により、安定且つ生産可能な多量体状態を維持できる改善されたキメラタンパク質がもたらされることである。
本開示の方法で使用されるキメラタンパク質における、リンカーは、可動性アミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、及び抗体配列から選択されるポリペプチドである。
実施形態において、リンカーは、自然発生的なマルチドメインタンパク質由来のものであるか、又は、例えば、その全体が参照によって本明細書に援用される、Ｃｈｉｃｈｉｌｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１３），Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ． ２２（２）：１５３－１６７、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１３），Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ． ６５（１０）：１３５７－１３６９に記載されているような経験的なリンカーである。実施形態において、リンカーは、その全体が参照によって本明細書に援用される、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１３），Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ． ６５（１０）：１３５７－１３６９及びＣｒａｓｔｏ ｅｔ． ａｌ．，（２０００）， Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１３（５）：３０９－３１２に記載されているものなどの、リンカー設計用のデータベース及びコンピュータプログラムを用いて設計され得る。
実施形態において、リンカーは、ポリペプチドを含む。実施形態において、ポリペプチドは、約５００アミノ酸長、約４５０アミノ酸長、約４００アミノ酸長、約３５０アミノ酸長、約３００アミノ酸長、約２５０アミノ酸長、約２００アミノ酸長、約１５０アミノ酸長、又は約１００アミノ酸長に満たない。例えば、リンカーは、約１００アミノ酸長、約９５アミノ酸長、約９０アミノ酸長、約８５アミノ酸長、約８０アミノ酸長、約７５アミノ酸長、約７０アミノ酸長、約６５アミノ酸長、約６０アミノ酸長、約５５アミノ酸長、約５０アミノ酸長、約４５アミノ酸長、約４０アミノ酸長、約３５アミノ酸長、約３０アミノ酸長、約２５アミノ酸長、約２０アミノ酸長、約１９アミノ酸長、約１８アミノ酸長、約１７アミノ酸長、約１６アミノ酸長、約１５アミノ酸長、約１４アミノ酸長、約１３アミノ酸長、約１２アミノ酸長、約１１アミノ酸長、約１０アミノ酸長、約９アミノ酸長、約８アミノ酸長、約７アミノ酸長、約６アミノ酸長、約５アミノ酸長、約４アミノ酸長、約３アミノ酸長、又は約２アミノ酸長に満たないものであり得る。
実施形態において、リンカーは、可動性を有する。
実施形態において、リンカーは、可動性がない。
実施形態において、リンカーは、グリシン残基及びセリン残基（例えば、約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％、又は約９５％、又は約９７％、又は約９８％、又は約９９％、又は約１００％のグリシン及びセリン）から実質的に構成される。
実施形態において、リンカーは、抗体のヒンジ領域（例えば、サブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４、並びにＩｇＡ１、並びにＩｇＡ２）を含む、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥのヒンジ領域）を含む。ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥクラス抗体に存在するヒンジ領域は、可動性スペーサーとして働き、Ｆａｂ部分が空間内を自由に移動することを可能にする。定常領域とは異なり、ヒンジドメインは構造に多様性があり、免疫グロブリンのクラス間及びサブクラス間で配列及び長さの両方が異なる。例えば、ヒンジ領域の長さ及び可動性はＩｇＧサブクラス間で異なっている。ＩｇＧ１のヒンジ領域は第２１６～２３１番アミノ酸を含み、自由な可動性を有するため、Ｆａｂフラグメントは、それらの対称軸を中心に回転し、２つの重鎖間ジスルフィド架橋の１つ目に中心を持つ球の中を動くことができる。ＩｇＧ２はＩｇＧ１よりも短いヒンジを有し、１２個のアミノ酸残基と４個のジスルフィド架橋を有する。ＩｇＧ２のヒンジ領域は、グリシン残基がなく、比較的短く、余分な重鎖間ジスルフィド架橋によって安定化された可動性のないポリプロリン二重らせんを含有する。これらの特性は、ＩｇＧ２分子の可動性を制限するものである。ＩｇＧ３は、可動性がないポリプロリン二重らせんを形成する６２個のアミノ酸（２１個のプロリン及び１１個のシステインを含む）を含有するその独特な長いヒンジ領域（ＩｇＧ１ヒンジの約４倍長い）により、他のサブクラスと異なる。ＩｇＧ３では、ＦａｂフラグメントがＦｃフラグメントから比較的遠く離れており、これがこの分子により大きな可動性を与えている。ＩｇＧ３における伸びたヒンジも、他のサブクラスと比較してその分子量が高いことに関与している。ＩｇＧ４のヒンジ領域は、ＩｇＧ１のヒンジ領域よりも短く、その可動性はＩｇＧ１の可動性とＩｇＧ２の可動性との中間である。ヒンジ領域の可動性は、報告によれば、ＩｇＧ３＞ＩｇＧ１＞ＩｇＧ４＞ＩｇＧ２の順に減少していく。実施形態において、リンカーは、ヒトＩｇＧ４に由来し、二量体化（Ｓ２２８Ｐを含む）又はＦｃＲｎ結合を増強するための１又は複数の変異を含有するものであり得る。
結晶学的研究によれば、免疫グロブリンのヒンジ領域は、さらに３つの領域（上部ヒンジ領域、コア領域、及び下部ヒンジ領域）に機能的に細分することができる。Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９２ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １３０：８７を参照されたい。上部ヒンジ領域は、ＣＨ１のカルボキシル末端から、動きを制限するヒンジ内の最初の残基、通常は２つの重鎖間で鎖間ジスルフィド結合を形成する最初のシステイン残基までのアミノ酸を含む。上部ヒンジ領域の長さは、抗体のセグメント可動性（ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）と相関している。コアヒンジ領域は重鎖間ジスルフィド架橋を含有しており、下部ヒンジ領域はＣＨ２ドメインのアミノ末端を連結し、ＣＨ２内の残基を含む（同上）。野生型ヒトＩｇＧ１のコアヒンジ領域は、ＣＰＰＣという配列（配列番号２４）を含有し、これがジスルフィド結合形成によって二量体化した場合、回転軸として働くことで可動性を付与すると考えられる環状オクタペプチドとなる。実施形態において、本リンカーは、任意の抗体の（例えば、サブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４、並びにＩｇＡ１及びＩｇＡ２）を含む、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥの）、１つ、又は２つ、又は３つの上部ヒンジ領域と、コア領域と、下部ヒンジ領域と、を含む。ヒンジ領域は、１又は複数の糖鎖付加部位も含有している場合もあり、いくつかの構造的に異なる種類の部位を含むことで炭水化物結合を行う。例えば、ＩｇＡ１は、ヒンジ領域の１７アミノ酸からなるセグメント内に５つの糖鎖付加部位を含有しており、これは、腸内プロテアーゼに対するヒンジ領域ポリペプチドの耐性を付与しており、分泌性免疫グロブリンにとって有利な性質と見なされている。実施形態において、本開示のリンカーは、１又は複数の糖鎖付加部位を含む。
実施形態において、リンカーは、抗体のＦｃドメイン（例えば、サブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４、並びにＩｇＡ１、並びにＩｇＡ２）を含む、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥのヒンジ領域）を含む。
本開示の方法で使用されるキメラタンパク質において、リンカーは、ＩｇＧ４に由来するヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、リンカーは、ヒトＩｇＧ４由来のヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、リンカーは、配列番号１～配列番号３のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である、例えば、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一である、アミノ酸配列を含む。実施形態において、リンカーは、１又は複数の連結リンカーを含み、このような連結リンカーは、独立して、配列番号４～配列番号５０（又はこれらのバリアント）から選択される。実施形態において、リンカーは、２つ以上の連結リンカーを含み、このような連結リンカーは、独立して、配列番号４～配列番号５０（又はこれらのバリアント）から選択され；一方の連結リンカーはヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ＦｃドメインのＮ末端側にあり、もう一方の連結リンカーはヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ ＦｃドメインのＣ末端側にある。
実施形態において、リンカーは、ヒトＩｇＧ１抗体由来のヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、このＦｃドメインは、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対し、増加した親和性と、増強された結合性を示す。実施形態において、Ｆｃドメインは、ＦｃＲｎに対する親和性を増加させ、結合性を増強する１又は複数の変異を含む。理論に拘束されることを望むものではないが、ＦｃＲｎへの親和性増加と結合性増強は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の生体内半減期を延長すると考えられる。
実施形態において、リンカー内のＦｃドメインは、２５０番、２５２番、２５４番、２５６番、３０８番、３０９番、３１１番、４１６番、４２８番、４３３番、又は４３４番アミノ酸残基に１又は複数のアミノ酸置換（参照によって本明細書に明示的に援用される、Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．（１９９１）におけるような、カバットの番号付けに従う）、又はその均等物を含有する。実施形態において、２５０番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、グルタミンとの置換である。実施形態において、２５２番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はスレオニンとの置換である。実施形態において、２５４番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、スレオニンとの置換である。実施形態において、２５６番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、セリン、アルギニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はスレオニンとの置換である。実施形態において、３０８番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、スレオニンとの置換である。実施形態において、３０９番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、プロリンとの置換である。実施形態において、３１１番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、セリンとの置換である。実施形態において、３８５番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、アルギニン、アスパラギン酸、セリン、スレオニン、ヒスチジン、リジン、アラニン、又はグリシンとの置換である。実施形態において、３８６番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、スレオニン、プロリン、アスパラギン酸、セリン、リジン、アルギニン、イソロイシン、又はメチオニンとの置換である。実施形態において、３８７番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、アルギニン、プロリン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、又はアラニンとの置換である。実施形態において、３８９番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、プロリン、セリン、又はアスパラギンとの置換である。実施形態において、４１６番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、セリンとの置換である。実施形態において、４２８番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、ロイシンとの置換である。実施形態において、４３３番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、アルギニン、セリン、イソロイシン、プロリン、又はグルタミンとの置換である。実施形態において、４３４番アミノ酸残基におけるアミノ酸置換は、ヒスチジン、フェニルアラニン、又はチロシンとの置換である。
実施形態において、Ｆｃドメインリンカー（例えば、ＩｇＧ定常領域を含む）は、２５２番、２５４番、２５６番、４３３番、４３４番、又は４３６番アミノ酸残基における置換などの１又は複数の変異を含む（参照によって本明細書に明示的に援用される、Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．（１９９１）におけるような、カバットの番号付けに従う）。実施形態において、ＩｇＧ定常領域は、三重Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異又はＹＴＥ変異を含む。実施形態において、ＩｇＧ定常領域は、三重Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ／Ｙ４３６Ｈ変異又はＫＦＨ変異を含む。実施形態において、ＩｇＧ定常領域は、ＹＴＥ変異及びＫＦＨ変異を組み合わせて含む。
実施形態において、リンカーは、２５０番、２５３番、３０７番、３１０番、３８０番、４２８番、４３３番、４３４番、及び４３５番アミノ酸残基に１又は複数の変異を含有するＩｇＧ定常領域を含む（参照によって本明細書に明示的に援用される、Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．（１９９１）におけるような、カバットの番号付けに従う）。例示的な変異として、Ｔ２５０Ｑ、Ｍ４２８Ｌ、Ｔ３０７Ａ、Ｅ３８０Ａ、Ｉ２５３Ａ、Ｈ３１０Ａ、Ｍ４２８Ｌ、Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ａ、Ｎ４３４Ｆ、Ｎ４３４Ｓ、及びＨ４３５Ａが挙げられる。実施形態において、ＩｇＧ定常領域は、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ変異又はＬＳ変異を含む。実施形態において、ＩｇＧ定常領域は、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ変異又はＱＬ変異を含む。実施形態において、ＩｇＧ定常領域は、Ｎ４３４Ａ変異を含む。実施形態において、ＩｇＧ定常領域は、Ｔ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ変異又はＡＡＡ変異を含む。実施形態において、ＩｇＧ定常領域は、Ｉ２５３Ａ／Ｈ３１０Ａ／Ｈ４３５Ａ変異又はＩＨＨ変異を含む。実施形態において、ＩｇＧ定常領域は、Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ変異を含む。実施形態において、ＩｇＧ定常領域は、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異及びＨ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ変異を組み合わせて含む。
ＩｇＧ定常領域におけるさらなる例示的な変異は、例えば、その全体が参照によって本明細書に援用される、Ｒｏｂｂｉｅ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１３），５７（１２）：６１４７－６１５３， Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，ＪＢＣ（２００６），２８１（３３）：２３５１４－２４，Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００２），１６９：５１７１－８０，Ｋｏ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ（２０１４）５１４：６４２－６４５，Ｇｒｅｖｙｓ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．（２０１５），１９４（１１）：５４９７－５０８、及び米国特許第７，０８３，７８４号に記載されている。
例示的なＦｃを安定化させる変異はＳ２２８Ｐである。例示的なＦｃ半減期を延長させる変異は、Ｔ２５０Ｑ、Ｍ４２８Ｌ、Ｖ３０８Ｔ、Ｌ３０９Ｐ、及びＱ３１１Ｓであり、本リンカーはこれらの変異の１つ、又は２つ、又は３つ、又は４つ、又は５つを含む場合がある。
実施形態において、キメラタンパク質は、高い親和性でＦｃＲｎに結合する。実施形態において、キメラタンパク質は、約１ｎＭ～約８０ｎＭというＫＤでＦｃＲｎに結合し得る。例えば、キメラタンパク質は、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約３ｎＭ、約４ｎＭ、約５ｎＭ、約６ｎＭ、約７ｎＭ、約８ｎＭ、約９ｎＭ、約１０ｎＭ、約１５ｎＭ、約２０ｎＭ、約２５ｎＭ、約３０ｎＭ、約３５ｎＭ、約４０ｎＭ、約４５ｎＭ、約５０ｎＭ、約５５ｎＭ、約６０ｎＭ、約６５ｎＭ、約７０ｎＭ、約７１ｎＭ、約７２ｎＭ、約７３ｎＭ、約７４ｎＭ、約７５ｎＭ、約７６ｎＭ、約７７ｎＭ、約７８ｎＭ、約７９ｎＭ、又は約８０ｎＭというＫＤでＦｃＲｎに結合し得る。実施形態において、キメラタンパク質は、約９ｎＭというＫＤでＦｃＲｎに結合し得る。実施形態において、キメラタンパク質は、エフェクター機能を有する他のＦｃ受容体（すなわちＦｃＲｎ以外）に実質的に結合しない。
実施形態において、リンカー内のＦｃドメインは、配列番号１（下記表１参照）の、又は、それに対し少なくとも９０％、若しくは９３％、若しくは９５％、若しくは９７％、若しくは９８％、若しくは９９％同一の、アミノ酸配列を有する。実施形態において、安定性を増加させる、及び／又は半減期を延長するために、配列番号１に変異がなされる。例えば、実施形態において、リンカー内のＦｃドメインは、配列番号２（下記表１参照）の、又は、それに対し少なくとも９０％、若しくは９３％、若しくは９５％、若しくは９７％、若しくは９８％、若しくは９９％同一の、アミノ酸配列を含む。例えば、実施形態において、リンカー内のＦｃドメインは、配列番号３（下記表１参照）の、又は、それに対し少なくとも９０％、若しくは９３％、若しくは９５％、若しくは９７％、若しくは９８％、若しくは９９％同一の、アミノ酸配列を含む。
さらに、リンカー内のＦｃドメイン（例えば、配列番号１、配列番号２、配列番号３、又は、それに対し少なくとも９０％、若しくは９３％、若しくは９５％、若しくは９７％、若しくは９８％、若しくは９９％同一のもののうちの１つ）と、細胞外ドメインとを連結するために、１又は複数の連結リンカーが用いられる場合がある。例えば、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又はそのバリアントのいずれか１つによって、本明細書で開示される細胞外ドメインと、本明細書で開示されるリンカー内のＦｃドメインとが連結される場合がある。所望により、配列番号４～配列番号５０、又はそのバリアントのいずれか１つは、本明細書で開示される細胞外ドメインと、本明細書で開示されるＦｃドメインとの間に位置する。
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、下記の表１に開示されている連結リンカーのバリアントを含む場合がある。例えば、リンカーは、配列番号４～配列番号５０のいずれか１つのアミノ酸配列と、少なくとも約６０％、又は少なくとも約６１％、又は少なくとも約６２％、又は少なくとも約６３％、又は少なくとも約６４％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約６６％、又は少なくとも約６７％、又は少なくとも約６８％、又は少なくとも約６９％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７１％、又は少なくとも約７２％、又は少なくとも約７３％、又は少なくとも約７４％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約７６％、又は少なくとも約７７％、又は少なくとも約７８％、又は少なくとも約７９％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８１％、又は少なくとも約８２％、又は少なくとも約８３％、又は少なくとも約８４％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約８６％、又は少なくとも約８７％、又は少なくとも約８８％、又は少なくとも約８９％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９１％、又は少なくとも約９２％、又は少なくとも約９３％、又は少なくとも約９４％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９６％、又は少なくとも約９７％、又は少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の配列同一性を有する場合がある。
実施形態において、第一連結リンカー及び第二連結リンカーは異なっていてもよく、又は、同じであってもよい。
理論に拘束されることを望むものではないが、キメラタンパク質にＦｃドメインの少なくとも一部を含むリンカーを含むことは、不溶性であり、且つ非機能的なタンパク質が連鎖している可能性がある、オリゴマー及び／又は凝集体の形成を回避するのに役立つ。これは、部分的に、キメラタンパク質間にジスルフィド結合を形成することが可能なシステインがＦｃドメインに存在するためである。
実施形態において、キメラタンパク質は、本明細書で開示される連結リンカーを１又は複数含み、本明細書で開示されるＦｃドメインリンカーを含まない場合がある。
実施形態において、第一連結リンカー及び／又は第二連結リンカーは、独立して配列番号４～配列番号５０のアミノ酸配列から選択され、下記の表１に提供されている。
実施形態において、連結リンカーは、グリシン残基及びセリン残基（例えば、約３０％、又は約４０％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％、又は約９５％、又は約９７％、又は約９８％、又は約９９％、又は約１００％のグリシン及びセリン）から実質的に構成される。例えば、実施形態において、連結リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎであり、ｎは約１～約８、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８（それぞれ、配列番号２５～配列番号３２）である。実施形態において、連結リンカー配列は、ＧＧＳＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３）である。さらなる例示的な連結リンカーとしては、以下の配列を有するリンカーが挙げられるが、これらに限定はされない：ＬＥ、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（ｎ＝１～３）（配列番号３６～配列番号３８）、Ａ（ＥＡＡＡＫ）ｎＡ（ｎ＝２～５）（配列番号３９～配列番号４２）、Ａ（ＥＡＡＡＫ）４ＡＬＥＡ（ＥＡＡＡＫ）４Ａ（配列番号４３）、ＰＡＰＡＰ（配列番号４４）、ＫＥＳＧＳＶＳＳＥＱＬＡＱＦＲＳＬＤ（配列番号４５）、ＧＳＡＧＳＡＡＧＳＧＥＦ（配列番号４６）、及び（ＸＰ）ｎ（Ｘは任意のアミノ酸、例えば、Ａｌａ、Ｌｙｓ、又はＧｌｕを指定）。実施形態において、連結リンカーは、ＧＧＳである。実施形態において、連結リンカーは、（Ｇｌｙ）ｎ配列を有し、ｎは１～１００の任意の数であり、例えば、（Ｇｌｙ）８（配列番号３４）及び（Ｇｌｙ）６（配列番号３５）である。
実施形態において、連結リンカーは、ＧＧＧＳＥ（配列番号４７）、ＧＳＥＳＧ（配列番号４８）、ＧＳＥＧＳ（配列番号４９）、ＧＥＧＧＳＧＥＧＳＳＧＥＧＳＳＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＳ（配列番号５０）、並びに、Ｇ、Ｓ、及びＥが毎４アミノ酸間隔でランダムに配置された連結リンカーのうちの１又は複数である。
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質が第１膜貫通型タンパク質の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）、１つの連結リンカー、その後にＦｃドメイン、上記Ｆｃドメインの後に第２連結リンカー、及び第２膜貫通型タンパク質のＥＣＤを含む場合、このキメラタンパク質は、以下の構造を含む場合がある：ＥＣＤ－連結リンカー１－Ｆｃドメイン－連結リンカー２－ＥＣＤ。
第１連結リンカー、Ｆｃドメインリンカー、及び第２連結リンカーの組み合わせは、本明細書では、「モジュラーリンカー」と称される。実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、表２に示されるようなモジュラーリンカーを含む。
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、上記の表２に開示されたモジュラーリンカーのバリアントを含む場合がある。例えば、リンカーは、配列番号５１～配列番号５６のいずれか１つのアミノ酸配列と、少なくとも約６０％、又は少なくとも約６１％、又は少なくとも約６２％、又は少なくとも約６３％、又は少なくとも約６４％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約６６％、又は少なくとも約６７％、又は少なくとも約６８％、又は少なくとも約６９％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７１％、又は少なくとも約７２％、又は少なくとも約７３％、又は少なくとも約７４％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約７６％、又は少なくとも約７７％、又は少なくとも約７８％、又は少なくとも約７９％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８１％、又は少なくとも約８２％、又は少なくとも約８３％、又は少なくとも約８４％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約８６％、又は少なくとも約８７％、又は少なくとも約８８％、又は少なくとも約８９％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９１％、又は少なくとも約９２％、又は少なくとも約９３％、又は少なくとも約９４％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９６％、又は少なくとも約９７％、又は少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の配列同一性を有する場合がある。
実施形態において、リンカーは可動性のものであってよく、高可動性リンカーを含むがこれに限定されない。実施形態において、リンカーは、剛直なものであってよく、剛直なαヘリックスを含むがこれに限定されない。例示的な連結リンカーの特徴を下記の表３に示す。
実施形態において、リンカーは、機能的なものである場合がある。例えば、限定はされないが、リンカーは、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の、フォールディング及び／若しくは安定性を改善し、発現を改善し、薬物動態学を改善し、並びに／又は、生理活性を改善するように機能する場合がある。別の例において、リンカーは、キメラタンパク質を特定の細胞型又は場所に標的化するように機能する場合がある。
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、連結リンカーを１つのみ含む。
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、連結リンカーを含まない。
実施形態において、リンカーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの合成リンカーである。
実施形態において、キメラタンパク質は、そのリガンド／受容体と結合することが立体的に可能である第一ドメイン、及び／又は、そのリガンド／受容体と結合することが立体的に可能である第二ドメインを有する。このように、キメラタンパク質における全体的な可動性、及び／又は、細胞外ドメイン（又はその一部）とキメラタンパク質の残部との間の物理的距離が十分であるため、細胞外ドメインのリガンド／受容体結合ドメインはそのリガンド／受容体と結合することを立体的に妨げられない。この可動性及び／又は物理的距離（「弛み」と称する）は、細胞外ドメインに通常は存在するものでもよく、リンカーに通常は存在するものでもよく、及び／又は、（全体として）キメラタンパク質に通常は存在するものでもよい。代替として、又は追加として、立体障害を回避するために必要な弛みを与えるために、アミノ酸配列（例えば）が、１若しくは複数の細胞外ドメインに、及び／又はリンカーに、付加されてもよい。弛みを与えるいかなるアミノ酸配列も付加されてよい。実施形態において、付加されたアミノ酸配列は、配列（Ｇｌｙ）ｎを含み、ｎは１～１００の任意の数である。付加可能なアミノ酸配列のさらなる例としては、表１及び表３に記載の連結リンカーが挙げられる。実施形態において、立体障害を回避するために必要な弛みを与えるために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーが、細胞外ドメインとリンカーとの間に付加されてもよい。このようなＰＥＧリンカーは当該技術分野において周知である。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌの一部を含む第二ドメイン、及びリンカーを含む。実施形態において、リンカーは、可動性アミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、及び抗体配列から選択されるポリペプチドである。実施形態において、リンカーは、ジスルフィド結合を形成可能なシステイン残基を少なくとも１つ含み、及び／又は、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、リンカーは、例えば、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４を含む）由来のヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、リンカーは、配列番号１、配列番号２、又は配列番号３のアミノ酸配列と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。このように、実施形態において、本開示の方法で使用される異種キメラタンパク質が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメイン（又はそのバリアント）、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含むリンカー、及びＣＤ４０Ｌの細胞外ドメイン（又はそのバリアント）を含む場合、本明細書では「ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌ」と称される場合がある。
実施形態において、本開示のＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、及び／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、以下のアミノ酸配列を有する。
ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＡＴＬＲＣＴＡＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＤＬＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＤＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳＡＰＶＶＳＧＰＡＡＲＡＴＰＱＨＴＶＳＦＴＣＥＳＨＧＦＳＰＲＤＩＴＬＫＷＦＫＮＧＮＥＬＳＤＦＱＴＮＶＤＰＶＧＥＳＶＳＹＳＩＨＳＴＡＫＶＶＬＴＲＥＤＶＨＳＱＶＩＣＥＶＡＨＶＴＬＱＧＤＰＬＲＧＴＡＮＬＳＥＴＩＲＶＰＰＴＬＥＶＴＱＱＰＶＲＡＥＮＱＶＮＶＴＣＱＶＲＫＦＹＰＱＲＬＱＬＴＷＬＥＮＧＮＶＳＲＴＥＴＡＳＴＶＴＥＮＫＤＧＴＹＮＷＭＳＷＬＬＶＮＶＳＡＨＲＤＤＶＫＬＴＣＱＶＥＨＤＧＱＰＡＶＳＫＳＨＤＬＫＶＳＡＨＰＫＥＱＧＳＮＴＡＡＥＮＴＧＳＮＥＲＮＩＹＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＱＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＳＧＫＥＹＫＣＫＶＳＳＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＮＡＴＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫＩＥＧＲＭＤＨＲＲＬＤＫＩＥＤＥＲＮＬＨＥＤＦＶＦＭＫＴＩＱＲＣＮＴＧＥＲＳＬＳＬＬＮＣＥＥＩＫＳＱＦＥＧＦＶＫＤＩＭＬＮＫＥＥＴＫＫＥＮＳＦＥＭＱＫＧＤＱＮＰＱＩＡＡＨＶＩＳＥＡＳＳＫＴＴＳＶＬＱＷＡＥＫＧＹＹＴＭＳＮＮＬＶＴＬＥＮＧＫＱＬＴＶＫＲＱＧＬＹＹＩＹＡＱＶＴＦＣＳＮＲＥＡＳＳＱＡＰＦＩＡＳＬＣＬＫＳＰＧＲＦＥＲＩＬＬＲＡＡＮＴＨＳＳＡＫＰＣＧＱＱＳＩＨＬＧＧＶＦＥＬＱＰＧＡＳＶＦＶＮＶＴＤＰＳＱＶＳＨＧＴＧＦＴＳＦＧＬＬＫＬ（配列番号６０）
実施形態において、キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のバリアントを含む。例として、バリアントは、配列番号６０と、少なくとも約６０％、又は少なくとも約６１％、又は少なくとも約６２％、又は少なくとも約６３％、又は少なくとも約６４％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約６６％、又は少なくとも約６７％、又は少なくとも約６８％、又は少なくとも約６９％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７１％、又は少なくとも約７２％、又は少なくとも約７３％、又は少なくとも約７４％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約７６％、又は少なくとも約７７％、又は少なくとも約７８％、又は少なくとも約７９％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８１％、又は少なくとも約８２％、又は少なくとも約８３％、又は少なくとも約８４％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約８６％、又は少なくとも約８７％、又は少なくとも約８８％、又は少なくとも約８９％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９１％、又は少なくとも約９２％、又は少なくとも約９３％、又は少なくとも約９４％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９６％、又は少なくとも約９７％、又は少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の配列同一性を有し得る。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の一部を含む第一ドメイン、ＯＸ４０Ｌの一部を含む第二ドメイン、及びリンカーを含む。実施形態において、リンカーは、可動性アミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、及び抗体配列から選択されるポリペプチドである。実施形態において、リンカーは、ジスルフィド結合を形成可能なシステイン残基を少なくとも１つ含み、及び／又は、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、リンカーは、例えば、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４を含む）由来のヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、リンカーは、配列番号１、配列番号２、又は配列番号３のアミノ酸配列と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。このように、実施形態において、本開示の方法で使用される異種キメラタンパク質が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメイン（又はそのバリアント）、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含むリンカー、及びＯＸ４０Ｌの細胞外ドメイン（又はそのバリアント）を含む場合、本明細書では「ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＯＸ４０Ｌ」と称される場合がある。
実施形態において、本開示のＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＯＸ４０Ｌキメラタンパク質、及び／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、以下のアミノ酸配列を有する。
ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＡＴＬＲＣＴＡＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＤＬＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＤＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳＡＰＶＶＳＧＰＡＡＲＡＴＰＱＨＴＶＳＦＴＣＥＳＨＧＦＳＰＲＤＩＴＬＫＷＦＫＮＧＮＥＬＳＤＦＱＴＮＶＤＰＶＧＥＳＶＳＹＳＩＨＳＴＡＫＶＶＬＴＲＥＤＶＨＳＱＶＩＣＥＶＡＨＶＴＬＱＧＤＰＬＲＧＴＡＮＬＳＥＴＩＲＶＰＰＴＬＥＶＴＱＱＰＶＲＡＥＮＱＶＮＶＴＣＱＶＲＫＦＹＰＱＲＬＱＬＴＷＬＥＮＧＮＶＳＲＴＥＴＡＳＴＶＴＥＮＫＤＧＴＹＮＷＭＳＷＬＬＶＮＶＳＡＨＲＤＤＶＫＬＴＣＱＶＥＨＤＧＱＰＡＶＳＫＳＨＤＬＫＶＳＡＨＰＫＥＱＧＳＮＴＡＡＥＮＴＧＳＮＥＲＮＩＹＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＱＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＳＧＫＥＹＫＣＫＶＳＳＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＮＡＴＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫＩＥＧＲＭＤＱＶＳＨＲＹＰＲＩＱＳＩＫＶＱＦＴＥＹＫＫＥＫＧＦＩＬＴＳＱＫＥＤＥＩＭＫＶＱＮＮＳＶＩＩＮＣＤＧＦＹＬＩＳＬＫＧＹＦＳＱＥＶＮＩＳＬＨＹＱＫＤＥＥＰＬＦＱＬＫＫＶＲＳＶＮＳＬＭＶＡＳＬＴＹＫＤＫＶＹＬＮＶＴＴＤＮＴＳＬＤＤＦＨＶＮＧＧＥＬＩＬＩＨＱＮＰＧＥＦＣＶＬ（配列番号６１）
実施形態において、キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＯＸ４０Ｌキメラタンパク質のバリアントを含む。例として、バリアントは、配列番号６１と、少なくとも約６０％、又は少なくとも約６１％、又は少なくとも約６２％、又は少なくとも約６３％、又は少なくとも約６４％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約６６％、又は少なくとも約６７％、又は少なくとも約６８％、又は少なくとも約６９％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７１％、又は少なくとも約７２％、又は少なくとも約７３％、又は少なくとも約７４％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約７６％、又は少なくとも約７７％、又は少なくとも約７８％、又は少なくとも約７９％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８１％、又は少なくとも約８２％、又は少なくとも約８３％、又は少なくとも約８４％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約８６％、又は少なくとも約８７％、又は少なくとも約８８％、又は少なくとも約８９％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９１％、又は少なくとも約９２％、又は少なくとも約９３％、又は少なくとも約９４％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９６％、又は少なくとも約９７％、又は少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の配列同一性を有し得る。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の一部を含む第一ドメイン、ＬＩＧＨＴの一部を含む第二ドメイン、及びリンカーを含む。実施形態において、リンカーは、可動性アミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、及び抗体配列から選択されるポリペプチドである。実施形態において、リンカーは、ジスルフィド結合を形成可能なシステイン残基を少なくとも１つ含み、及び／又は、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、リンカーは、例えば、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４を含む）由来のヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、リンカーは、配列番号１、配列番号２、又は配列番号３のアミノ酸配列と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。このように、実施形態において、本開示の方法で使用される異種キメラタンパク質が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメイン（又はそのバリアント）、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含むリンカー、及びＬＩＧＨＴの細胞外ドメイン（又はそのバリアント）を含む場合、本明細書では「ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＬＩＧＨＴ」と称される場合がある。
実施形態において、本開示のＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＬＩＧＨＴキメラタンパク質、及び／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、以下のアミノ酸配列を有する。
ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＡＴＬＲＣＴＡＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＤＬＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＤＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳＡＰＶＶＳＧＰＡＡＲＡＴＰＱＨＴＶＳＦＴＣＥＳＨＧＦＳＰＲＤＩＴＬＫＷＦＫＮＧＮＥＬＳＤＦＱＴＮＶＤＰＶＧＥＳＶＳＹＳＩＨＳＴＡＫＶＶＬＴＲＥＤＶＨＳＱＶＩＣＥＶＡＨＶＴＬＱＧＤＰＬＲＧＴＡＮＬＳＥＴＩＲＶＰＰＴＬＥＶＴＱＱＰＶＲＡＥＮＱＶＮＶＴＣＱＶＲＫＦＹＰＱＲＬＱＬＴＷＬＥＮＧＮＶＳＲＴＥＴＡＳＴＶＴＥＮＫＤＧＴＹＮＷＭＳＷＬＬＶＮＶＳＡＨＲＤＤＶＫＬＴＣＱＶＥＨＤＧＱＰＡＶＳＫＳＨＤＬＫＶＳＡＨＰＫＥＱＧＳＮＴＡＡＥＮＴＧＳＮＥＲＮＩＹＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＱＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＳＧＫＥＹＫＣＫＶＳＳＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＮＡＴＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫＩＥＧＲＭＤＬＱＬＨＷＲＬＧＥＭＶＴＲＬＰＤＧＰＡＧＳＷＥＱＬＩＱＥＲＲＳＨＥＶＮＰＡＡＨＬＴＧＡＮＳＳＬＴＧＳＧＧＰＬＬＷＥＴＱＬＧＬＡＦＬＲＧＬＳＹＨＤＧＡＬＶＶＴＫＡＧＹＹＹＩＹＳＫＶＱＬＧＧＶＧＣＰＬＧＬＡＳＴＩＴＨＧＬＹＫＲＴＰＲＹＰＥＥＬＥＬＬＶＳＱＱＳＰＣＧＲＡＴＳＳＳＲＶＷＷＤＳＳＦＬＧＧＶＶＨＬＥＡＧＥＫＶＶＶＲＶＬＤＥＲＬＶＲＬＲＤＧＴＲＳＹＦＧＡＦＭＶ（配列番号６３）
実施形態において、キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＬＩＧＨＴキメラタンパク質のバリアントを含む。例として、バリアントは、配列番号６３と、少なくとも約６０％、又は少なくとも約６１％、又は少なくとも約６２％、又は少なくとも約６３％、又は少なくとも約６４％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約６６％、又は少なくとも約６７％、又は少なくとも約６８％、又は少なくとも約６９％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７１％、又は少なくとも約７２％、又は少なくとも約７３％、又は少なくとも約７４％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約７６％、又は少なくとも約７７％、又は少なくとも約７８％、又は少なくとも約７９％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８１％、又は少なくとも約８２％、又は少なくとも約８３％、又は少なくとも約８４％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約８６％、又は少なくとも約８７％、又は少なくとも約８８％、又は少なくとも約８９％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９１％、又は少なくとも約９２％、又は少なくとも約９３％、又は少なくとも約９４％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９６％、又は少なくとも約９７％、又は少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の配列同一性を有し得る。
第二医薬組成物
１つの態様において、本開示は、（ｉ）本明細書で開示されるいずれかの実施形態の第一医薬組成物を対象に投与すること；及び、（ｉｉ）第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法に関する。実施形態において、第二医薬組成物は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせを含む。
本明細書で開示される方法において好適な低メチル化剤／エピジェネティック制御因子
実施形態において、第二医薬組成物は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子を含む。エピジェネティック異常は、遺伝子活性を制御する、ＤＮＡメチル化、ヒストンアセチル化、及びヒストンメチル化などの、ヒストン修飾又はＤＮＡ修飾における変化に関係がある。エピジェネティック制御異常は、がんを含むヒト疾患と関連している。その全体が参照によって本明細書に援用される、Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ，Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ４：６２（２０１９）でレビューされている。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ、例えば、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ２、ＤＮＭＴ３ａ、ＤＮＭＴ３ｂ、及びＤＮＭＴ３Ｌ）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）（例えば、ＨＤＡＣ１～ＨＤＮＡＣ１１、及びＳｉｒｔ１～７のうちの１又は複数）、ＤＮＡ脱メチル化酵素、及びヒストン脱メチル化酵から選択される酵素の修飾物質である。実施形態において、修飾物質は阻害剤である。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジン、５－アザ－２’－デオキシシチジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓａｈａ）、ロミデプシン、ベリノスタット、パノビノスタット、及びチダミドから選択される。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジンである。アザシチジンの種々の好適な形態及び製剤が、各々の内容全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第４，６８４，６３０号；同第６，８８７，８５５号；同第６，９４３，２４９号；同第７，０７８，５１８号；同第７，７７２，１９９号；同第９，３９３，２５５号；同第９，７６５，１０８号で開示されている。
本明細書で開示される方法において好適なプロテアソーム阻害剤
ユビキチンを介したプロテアソーム経路は、有害タンパク質 蓄積を抑制することを含む、恒常性において必須の機能を有する、細胞性タンパク質分解機構の中心的な構成要素である。がん細胞は、細胞生存と増殖の両方を促進し、及び／又は、細胞死の機構を阻害するタンパク質を産生する。驚くことではないが、プロテアソーム阻害剤が、多くの種類のがん細胞でアポトーシスを強力に誘導することが、研究により示されている。そのため、実施形態において、第二医薬組成物は、プロテアソーム阻害剤を含む。実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、プロテアソームの２０Ｓコアサブユニットに存在する、キモトリプシン様活性、トリプシン様活性、及びペプチジルグルタミル加水分解活性のうちの１又は複数を阻害する。実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブから選択される。実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。ボルテゾミブ及びボルテゾミブ製剤が、各々の内容全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第５，７８０，４５４号；同第６，９５８，３１９号；同第６，７１３，４４６号；同第８，９６２，５７２号に開示されている。
本明細書で開示される方法において好適な代謝拮抗剤
代謝拮抗剤はがん治療で一般的に使用されている。そのため、実施形態において、第二医薬組成物は、代謝拮抗剤を含む。実施形態において、代謝拮抗剤は、代謝産物の代謝を妨げる。実施形態において、代謝拮抗剤は、ＤＮＡ複製を妨げることにより、細胞分裂及び腫瘍増殖を阻害する。実施形態において、代謝拮抗剤は、チミジル酸合成酵素、ＤＮＡポリメラーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ、及びヌクレオチド還元酵から選択される１又は複数の酵素を阻害する。実施形態において、代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される。実施形態において、代謝拮抗物質は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）又はシタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）である。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）及びその製剤が、各々の内容全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第２，８０２，００５号；同第４，４８１，２０３号；同第４，６２２，３２５号；同第６，６７０，３３５号に開示されている。シタラビン及びその製剤が、各々の内容全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第３，１１６，２８２号；及び同第８，４３１，８０６号に開示されている。
本明細書で開示される方法において好適なＤＮＡ合成阻害剤
実施形態において、第二医薬組成物は、ＤＮＡ合成阻害剤を含む。実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、ＤＮＡ複製を妨げることにより、細胞分裂及び腫瘍増殖を阻害する。実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、チミジル酸合成酵素、ＤＮＡポリメラーゼ、及びヌクレオチド還元酵から選択される１又は複数の酵素を阻害する。実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される。実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）又はシタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）である。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）及びその製剤が、各々の内容全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第２，８０２，００５号；同第４，４８１，２０３号；同第４，６２２，３２５号；同第６，６７０，３３５号に開示されている。シタラビン及びその製剤が、各々の内容全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第３，１１６，２８２号；及び同第８，４３１，８０６号に開示されている。
本明細書で開示される方法において好適な免疫チェックポイント阻害剤
実施形態において、第二医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント分子と結合することが可能な抗体を含む。実施形態において、上記抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ、ダイアボディ、直鎖状抗体、二重特異性抗体、多特異的抗体、キメラ抗体、ヒト型化抗体、ヒト抗体、及び、抗体の抗原結合性部分を含む融合タンパク質のうちの１又は複数から選択される場合がある。実施形態において、上記抗体は、モノクローナル抗体、例えば、ヒト型化モノクローナル抗体である。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ１から選択される経路の阻害剤を含む。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、エンバフォリマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＣＳ－１００１、ＳＨＲ－１３１６（ＨＴＩ－１０８８）、ＣＢＴ－５０２（ＴＱＢ－２４５０）、及びＢＧＢ－Ａ３３３から選択される。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ（ｎｉｖｕｌｏｍａｂ）、及びセミプリマブから選択される抗ＰＤ－１抗体を含む。
本明細書で開示される方法において好適なアントラサイクリン
実施形態において、第二医薬組成物は、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｌｉｎｅ）を含む。実施形態において、アントラサイクリンは、インターカレーションによりＤＮＡと相互作用し、高分子生合成を阻害する。実施形態において、アントラサイクリンは、トポイソメラーゼＩＩを阻害する。実施形態において、アントラサイクリンは、ＤＮＡ鎖切断後、トポイソメラーゼＩＩ複合体を安定化させる。実施形態において、アントラサイクリンは、キノン型フリーラジカル生成を増加させ、このフリーラジカルがアントラサイクリンの細胞毒性に寄与する。実施形態において、アントラサイクリンは、転写活性のあるクロマチンからのヒストン除去を誘導する。実施形態において、アントラサイクリンは、ＤＮＡ損傷応答、並びに／又は、エピゲノム及びトランスクリプトームの調節解除を誘導する。実施形態において、アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシンから選択される。実施形態において、アントラサイクリンは、ドキソルビシンである。
本明細書で開示される方法において好適なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
核内酵素であるＤＮＡトポイソメラーゼＩＩは、種々のがんの治療に使用される抗悪性腫瘍薬の主要な標的である。そのため、実施形態において、第二医薬組成物は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。実施形態において、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピトキサントロン（ｐｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピクサントロン、エトポシド、テニポシド、及びアムサクリンから選択される。実施形態において、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシンである。実施形態において、ドキソルビシンは、インターカレーションによりＤＮＡと相互作用し、高分子生合成を阻害する。実施形態において、ドキソルビシンは、ＤＮＡ鎖切断後、トポイソメラーゼＩＩ複合体を安定化させる。実施形態において、ドキソルビシンは、キノン型フリーラジカル生成を増加させ、このフリーラジカルがアントラサイクリンの細胞毒性に寄与する。実施形態において、ドキソルビシンは、転写活性のあるクロマチンからのヒストン除去を誘導する。実施形態において、ドキソルビシンは、ＤＮＡ損傷応答、並びに／又は、エピゲノム及びトランスクリプトームの調節解除を誘導する。
本明細書で開示される方法において好適な自然免疫チェックポイント阻害剤
実施形態において、第二医薬組成物は、自然免疫チェックポイント阻害剤を含む。実施形態において、自然免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用を標的とする薬剤を含む。実施形態において、自然免疫チェックポイント阻害剤は、マグロリマブ、ＣＣ－９０００２（セルジーン社）、ＣＣ－９５２５１（セルジーン社）、ＴＴＩ－６２１（トリリウム・セラピューティクス社）、ＴＴＩ－６２２（トリリウム・セラピューティクス社）、ＡＬＸ１４８（ＡＬＸオンコロジー社）、ＳＲＦ２３１（サーフェイス・オンコロジー社）、ＩＢＩ１８８（イノベント社）、ＡＯ－１７６（アーチ・オンコロジー社）、ＢＩ７６５０６３／ＯＳＥ－１７２（ベーリンガーインゲルハイム／ＯＳＥイミュノセラピューティクス社）、ＴＧ－１８０１／ＮＩ＿１７０１（ＴＧセラピューティクス／ノビミューン社）、ＴＪＣ４（Ｉ－Ｍａｂ）、及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質から選択される。
本明細書で開示される方法において好適なＢｃｌ２阻害剤
Ｂｃｌ２阻害剤は、悪性細胞においてアポトーシスを選択的に誘導することが示されており、また、いくつかの悪性腫瘍において、単剤として、及び他の薬剤との併用で、広範な検討がなされている。そのため、実施形態において、第二医薬組成物は、Ｂｃｌ２阻害剤を含む。実施形態において、Ｂｃｌ２阻害剤は、オブリメルセン、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、及びＡＴ－１０１から選択される。実施形態において、Ｂｃｌ２阻害剤は、ベネトクラクスである。他の好適なＢｃｌ２阻害剤が、各々の内容全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第８，５４６，３９９号；同第８，７２２，６５７号；同第９，１７４，９８２号；同第９，２３８，６４９号；同第９，５３９，２５１号；同第９，８４０，５０２号；及び同第１０，７３０，８７３号に記載されている。
本明細書で開示される方法において好適なタンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤
ＮＥＤＤ８は、限られた数の細胞タンパク質と共有結合的に複合体化し、それらの安定性、細胞内局在、及び機能を変化させるようになった、ユビキチン様タンパク質（ＵＬＰ）である。ＮＥＤＤ８活性化酵素（ＮＡＥ）は、ＮＥＤＤ８結合（「ＮＥＤＤ化」）において必須の役割を演じる。ＮＥＤＤ化によって腫瘍細胞は御され、また、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）の複数の重要な成分の機能も影響を受ける。実施形態において、第二医薬組成物は、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤を含む。実施形態において、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤は、カリン－ＲＩＮＧサブタイプのユビキチンリガーゼの活性を制御する。実施形態において、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤は、プロテアソーム上流の一連のタンパク質の代謝回転を制御する。実施形態において、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤は、がん細胞において、アポトーシス、老化、及び／又はオートファジーを誘導する。好適なタンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤は、その全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第８，２０７，１７７号に開示されている。実施形態において、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤は、ペボネジスタットである。
本明細書で開示される方法において好適な微小管標的剤
微小管標的剤（ＭＴＡ）は、造血器腫瘍及び固形腫瘍の両方に治療効果がある、非常に成功した、抗がん薬クラスである。実施形態において、第二医薬組成物は、微小管標的剤を含む。実施形態において、微小管標的剤は、微小管安定剤である。実施形態において、微小管標的剤は、微小管脱安定剤である。実施形態において、微小管標的剤は、紡錘体の機能をブロックする。実施形態において、微小管標的剤は、主に有糸分裂を阻止することにより細胞増殖に対しその阻害効果を奏する。実施形態において、微小管標的剤は、ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル経路の阻害を引き起こすことから、がん細胞増殖を阻害する。実施形態において、微小管標的剤は、パクリタキセル、エポチロン、ドセタキセル、ジスコデルモリド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、ドラスタチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン、及びクリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｓｉｎ）５２から選択される。実施形態において、微小管標的剤は、パクリタキセルである。
本明細書で開示される方法において好適なチミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤
実施形態において、第二医薬組成物は、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤を含む。実施形態において、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤は、ＤＮＡ複製を妨げることにより、細胞分裂及び腫瘍増殖を阻害する。実施形態において、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、ホトトレキサート（ｐｈｏｔｏｔｒｅｘａｔｅ）、ラルチトレキセド、ノラトレキシド、ＺＤ９３３１、及びＧＳ７９０４Ｌから選択される。実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）又はシタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）である。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）及びその製剤が、各々の内容全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第２，８０２，００５号；同第４，４８１，２０３号；同第４，６２２，３２５号；同第６，６７０，３３５号に開示されている。シタラビン及びその製剤が、各々の内容全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第３，１１６，２８２号；及び同第８，４３１，８０６号に開示されている。
本明細書で開示される方法において好適な白金製剤
白金製剤は、様々ながんの治療で広く用いられている。実施形態において、第二医薬組成物は、白金製剤を含む。実施形態において、白金製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、及びロバプラチンから選択される。実施形態において、白金製剤は、シスプラチンである。実施形態において、白金製剤は、オキサリプラチンである。他の好適な白金系薬剤及びその製剤が、各々の内容全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第４，３２２，３９１号；同第４，９１５，９５６号；同第５，２９０，９６１号；同第５，３３８，８７４号；同第５，４２０，３１９号；同第５，７１６，９８８号；同第６，３０６，９０２号；及び同第１０，３８３，８２３号に記載されている。
本明細書で開示される方法において好適なトポイソメラーゼＩ阻害剤
実施形態において、第二医薬組成物は、トポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。実施形態において、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシン、ベロテカン トポテカン、及びイリノテカンから選択される。実施形態において、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカンである。
本明細書で開示される方法において好適な抗ＢＣＭＡ抗体
実施形態において、第二医薬組成物は、抗ＢＣＭＡ抗体を含む。実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体は、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、が可能である。実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ、ダイアボディ、直鎖状（ｌｉｎｅａｒ）抗体、二重特異性抗体、多特異的抗体、キメラ抗体、ヒト型化抗体、ヒト抗体、及び、抗体の抗原結合性部分を含む融合タンパク質のうちの１又は複数から選択される場合がある。実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体は、モノクローナル抗体、例えば、ヒト型化モノクローナル抗体である。好適な抗ＢＣＭＡ抗体は、各々の内容全体が参照によって本明細書に援用される、国際公開第２０１０／１０４９４９号で開示されている。実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体は、Ｃ１２Ａ３．２、ベランタマブ（ベランタマブ・マフォドチンを含む）である。実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体は、Ｃ１２Ａ３．２である。
本明細書で開示される方法において好適な抗ＣＤ３８抗体
実施形態において、第二医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体を含む。実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、が可能である。実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ、ダイアボディ、直鎖状抗体、二重特異性抗体、多特異的抗体、キメラ抗体、ヒト型化抗体、ヒト抗体、及び、抗体の抗原結合性部分を含む融合タンパク質のうちの１又は複数から選択される場合がある。実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、モノクローナル抗体、例えば、ヒト型化モノクローナル抗体である。実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ及びイサツキシマブから選択される。実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
本明細書で開示される方法において好適な免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）
実施形態において、第二医薬組成物は、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）を含む。実施形態において、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、腫瘍壊死因子、インターロイキン６及び免疫グロブリンＧ及びＶＥＧＦの産生を阻害する。実施形態において、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞を共刺激する。実施形態において、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、インターフェロンγ及びインターロイキン２の産生を増加させる。実施形態において、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、アプレミラスト、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドから選択される。実施形態において、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、レナリドマイド又はポマリドミドである。
本明細書で開示される方法において好適な抗ＳＬＡＭＦ７抗体
実施形態において、第二医薬組成物は、抗ＳＬＡＭＦ７抗体を含む。実施形態において、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、が可能である。実施形態において、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ、ダイアボディ、直鎖状抗体、二重特異性抗体、多特異的抗体、キメラ抗体、ヒト型化抗体、ヒト抗体、及び、抗体の抗原結合性部分を含む融合タンパク質のうちの１又は複数から選択される場合がある。実施形態において、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、モノクローナル抗体、例えば、ヒト型化モノクローナル抗体である。実施形態において、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、エロツズマブである。
本明細書で開示される方法において好適な変異型ｐ５３の再活性化剤
腫瘍抑制遺伝子ＴＰ５３の変異はがんによく見られることである。ＴＰ５３変異の多くは、不活性型ｐ５３タンパク質の産生を引き起こす。実施形態において、第二医薬組成物は、変異型ｐ５３の再活性化剤を含む。実施形態において、変異型ｐ５３の再活性化剤は、Ｐｒｉｍａ－１又はＡＰＲ－２４６である。実施形態において、ＡＰＲ－２４６は、自発的に活性種メチレンキヌクリジノン（ＭＱ）に変換され、このＭＱが変異型ｐ５３のシステイン残基に共有結合する。実施形態において、ＡＰＲ－２４６は、変異型ｐ５３の熱力学的安定化をもたらす。実施形態において、ＡＰＲ－２４６は、機能的な高次構造に向けて平衡をシフトさせる。
本明細書で開示される方法において好適な抗ＣＤ１２３抗体
実施形態において、第二医薬組成物は、抗ＣＤ１２３抗体を含む。実施形態において、抗ＣＤ１２３抗体は、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、が可能である。実施形態において、抗ＣＤ１２３抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ、ダイアボディ、直鎖状抗体、二重特異性抗体、多特異的抗体、キメラ抗体、ヒト型化抗体、ヒト抗体、及び、抗体の抗原結合性部分を含む融合タンパク質のうちの１又は複数から選択される場合がある。実施形態において、抗ＣＤ１２３抗体は、モノクローナル抗体、例えば、ヒト型化モノクローナル抗体である。実施形態において、抗ＣＤ１２３抗体は、タラコツズマブである。
本明細書で開示される方法において好適な抗ＦＯＬＲ１抗体
実施形態において、第二医薬組成物は、抗ＦＯＬＲ１抗体を含む。実施形態において、抗ＦＯＬＲ１抗体は、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、が可能である。実施形態において、抗ＦＯＬＲ１抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ、ダイアボディ、直鎖状抗体、二重特異性抗体、多特異的抗体、キメラ抗体、ヒト型化抗体、ヒト抗体、及び、抗体の抗原結合性部分を含む融合タンパク質のうちの１又は複数から選択される場合がある。実施形態において、抗ＦＯＬＲ１抗体は、モノクローナル抗体、例えば、ヒト型化モノクローナル抗体である。実施形態において、抗ＦＯＬＲ１抗体は、ファーレツズマブ又はミルベツキシマブソラブタンシンである。実施形態において、抗ＦＯＬＲ１抗体は、ファーレツズマブである。
アザシチジン及びベネトクラクス
実施形態において、第二医薬組成物は、アザシチジン及び／又はベネトクラクスを含み、所望により、これらのアザシチジン及びベネトクラクスは２つの別個の投薬単位に含有され、これらは同時に又は別々に、所望により逐次、投与される。
疾患、治療法、及び患者選別
本方法は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は、各々のキメラタンパク質が免疫抑制シグナルを遮断することが可能であり、及び／若しくは、免疫活性化シグナルを刺激することが可能である、１又は複数のキメラタンパク質の有効量を、治療を必要とする対象に投与（同時又は逐次）する工程を含む。
免疫抑制シグナルの伝達を破壊、遮断、低減、阻害、及び／又は隔離し、同時又は同時期に、抗がん免疫細胞への免疫刺激シグナルの伝達を増強、増加、及び／又は刺激することによって、免疫応答をブーストすること、例えば患者の抗腫瘍免疫応答を増強することが、しばしば望ましい。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、免疫応答の振幅を調節すること、例えばエフェクター出力レベルを調節すること、が可能である、又はそれを含む方法で使用できる。
実施形態において、例えば、がんの治療に使用される場合、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、免疫抑制との比較において、免疫刺激の程度を変化させることで、Ｔ細胞応答の増幅を増大し、この増大としては、サイトカイン産生、増殖、又は標的死滅能のレベル上昇を刺激することが挙げられるが、これらに限定はされない。実施形態において、患者のＴ細胞は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質によって活性化及び／又は刺激され、これらの活性化されたＴ細胞は、分裂し、及び／又はサイトカインを分泌することが可能である。
がん又は腫瘍とは、身体の器官及び系が正常に機能することの妨げとなる、細胞の無制御の増殖、及び／又は細胞生存の異常な増加、及び／又はアポトーシスの阻害のことをいう。良性がん及び悪性がん、ポリープ、過形成、並びに休眠状態の腫瘍又は微小転移巣が包含される。また、免疫系に妨害されない異常な増殖を行う細胞（例えば、ウイルス感染細胞）も包含される。がんは、原発性がん又は転移性がんである場合がある。原発性がんは、臨床的に検出可能となった、発生部位におけるがん細胞領域である場合があり、また、原発腫瘍である場合がある。対照的に、転移性がんは、１つの臓器又は部分から、別の隣接していない臓器又は部分への、疾患の拡散である場合がある。転移性がんは、局所領域における周囲の正常組織に侵入・浸潤する能力を獲得したがん細胞によって生じ、局所転移になり得る新たな腫瘍を形成する場合がある。がんは、リンパ管及び／又は血管の壁を貫通する能力を獲得し、その後、血流中を循環し（それによって末梢循環腫瘍細胞となる）、身体内の他の部位及び組織に至ることができるようになった、がん細胞によって生じる場合もある。がんは、リンパ行性拡散又は血行性拡散などの過程によるものである場合がある。がんは、腫瘍細胞が、別の部位で止まり、血管又は壁を再び貫通し、増加し続け、最終的に別の臨床的に検出可能な腫瘍を形成すること、によって生じる場合もある。がんは、この新たな腫瘍である場合があり、これが転移性（又は二次性）腫瘍となる場合がある。
がんは、転移した腫瘍細胞によって生じる場合があり、これが、二次性腫瘍又は転移性腫瘍となる場合がある。腫瘍の細胞は、元の腫瘍の細胞と同様である場合がある。例として、乳がん又は結腸がんが肝臓に転移した場合、娘腫瘍は、肝臓に存在しながら、異常な乳房細胞又は結腸細胞から構成されており、異常な肝細胞から構成されていない。肝臓における腫瘍は、このように、転移性乳がん又は転移性結腸がんであって、肝臓がんはでない場合がある。
がんは、いかなる組織からの起源も有し得る。がんは、メラノーマ、結腸、乳房、又は前立腺に由来する場合があり；よって、がんは、それぞれ、元々は皮膚組織、結腸組織、乳房組織、又は前立腺組織であった細胞を含む場合がある。がんは、造血器腫瘍である場合もあり、これが、白血病又はリンパ腫となる場合がある。がんは、肝臓、肺、膀胱、又は腸管などの組織を浸潤する場合がある。
本開示の代表的ながん及び／又は腫瘍としては、基底細胞がん、胆道がん；膀胱がん；骨がん；脳及び中枢神経系のがん；乳がん；腹膜がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸及び直腸がん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼がん；頭頚部がん；胃がん（胃腸がんを含む）；膠芽腫；肝がん（hepatic carcinoma）；肝細胞腫；上皮内新生物；腎がん；喉頭がん；白血病；肝臓がん（liver cancer）；肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺の扁平上皮がん）；メラノーマ；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣がん；膵がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；唾液腺がん；肉腫；皮膚がん；扁平上皮がん；胃がん；精巣がん；甲状腺がん；子宮がん又は子宮内膜がん；泌尿器系のがん；外陰がん；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、並びにＢ細胞リンパ腫を含むリンパ腫（例えば、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ；バルキー病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；エイズ関連リンパ腫；並びに、ワルデンストローム・マクログロブリン血症；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）；毛様細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；並びに他のがん腫及び肉腫；並びに移植後リンパ球増加症（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症（ｐｈａｋｏｍａｔｏｓｅｓ）に関連する異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、並びにメイグス症候群が挙げられるが、これらに限定はされない。
実施形態において、本開示の方法で使用された、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせによって、治療に抵抗性のがんを有する対象が治療される。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質によって、１又は複数の免疫調節剤に抵抗性の対象が治療される。例えば、実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質によって、治療の１２週間後ほどに治療に反応を示さない、又は進行を示しさえする、対象が治療される。例えば、実施形態において、対象は、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２剤に抵抗性であり、例えば、ニボルマブ（ＯＮＯ－４５３８／ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ１１０６、ＯＰＤＩＶＯ、ブリストルマイヤーズスクイブ社）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ、メルク社）、ＭＫ－３４７５（メルク社）、ＢＭＳ９３６５５９（ブリストルマイヤーズスクイブ社）、イブルチニブ（ファーマシークリックス／アッヴィ社）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ、ジェネンテック社）、及び／又はＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ロシュ社）に抵抗性の患者が挙げられる。例えば、実施形態において、対象は、抗ＣＴＬＡ－４剤に抵抗性であり、例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）に抵抗性の患者（例えば、メラノーマ患者）である。そのため、実施形態において、本開示は、１又は複数の免疫調節剤の単独療法を含む種々の治療法に対して非反応性である患者を救う、がん治療法を提供する。
実施形態において、本開示は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、腫瘍微小環境内の細胞若しくは組織を標的とするキメラタンパク質を提供する。実施形態において、腫瘍微小環境内の細胞又は組織は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の、１又は複数の標的又は結合パートナーを発現する。腫瘍微小環境とは、細胞、分泌タンパク質、生理的小分子、及び血管を含む細胞性環境であって、その中に腫瘍が存在するものを指す。実施形態において、腫瘍微小環境内の細胞又は組織は以下のうちの１又は複数である：腫瘍の近位に位置する、腫瘍血管系；腫瘍浸潤リンパ球；細網線維芽細胞；内皮前駆細胞（ＥＰＣ）；がん関連線維芽細胞；周皮細胞；他の間質細胞；細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の成分；樹状細胞；抗原提示細胞；Ｔ細胞；制御性Ｔ細胞；マクロファージ；好中球；などの免疫細胞。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、がん細胞を標的とする。実施形態において、がん細胞は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の標的又は結合パートナーのうちの１又は複数を発現する。
実施形態において、本方法は、本明細書で開示される各種化学療法剤を含むがこれらに限定はされない、本明細書の別の場所で開示された「追加の薬剤」などの、追加の薬剤に抵抗性である患者における、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又はキメラタンパク質による治療を提供する。
制御性Ｔ細胞の活性化は、共刺激シグナル及び共抑制シグナルによって決定的に左右される。２つの主要な共刺激分子ファミリーとして、Ｂ７ファミリーと腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーが挙げられる。これらの分子は、ＣＤ２８ファミリー又はＴＮＦ受容体ファミリーにそれぞれ属するＴ細胞上の受容体に結合する。詳細に明らかにされた共抑制物質及びそれらの受容体の多くは、Ｂ７ファミリーとＣＤ２８ファミリーに属している。
実施形態において、免疫刺激シグナルとは、免疫応答を増強するシグナルを指す。例えば、腫瘍学との関連においては、そのようなシグナルは、抗腫瘍免疫を増強する場合がある。例えば、限定はされないが、免疫刺激シグナルは、白血球の増殖、サイトカイン産生、死滅活性、又は貪食活性を直接刺激することによって、特定される場合がある。具体的な例としては、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及びＬＩＧＨＴなどのＴＮＦスーパーファミリー受容体の、受容体アゴニスト抗体を用いた、又は、そのような受容体のリガンド（それぞれ、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ４０Ｌ、及びＨＶＥＭ）を含むキメラタンパク質を用いた、直接的な刺激が挙げられる。これらの受容体のいずれか１つからの刺激が、個々のＴ細胞サブセットの増殖及びサイトカイン産生を直接刺激する場合がある。別の例として、免疫抑制細胞の、そのような免疫抑制細胞の活性を阻害する受容体を通じた直接的な刺激が挙げられる。別の例では、これには、ＣＤ４０アゴニスト抗体又はＣＤ４０Ｌを含むキメラタンパク質を用いて、抗原提示細胞の表面上のＣＤ４０を刺激することにより、Ｂ７スーパーファミリー又はＴＮＦスーパーファミリーにおけるものを含む、適切なネイティブ共刺激分子との関連において、抗原提示細胞の抗原を提示する能力の増強を含む、抗原提示細胞の活性化を引き起こすことが含まれるだろう。別の例では、これには、リンパ球系細胞又は間質細胞の表面上のＬＴＢＲを、ＬＩＧＨＴを含有するキメラタンパク質を用いて刺激することで、当該リンパ球系細胞の活性化、及び／又は炎症誘発性サイトカイン若しくは炎症誘発性ケモカインの産生を引き起こし、これにより、所望により腫瘍内の、免疫応答をさらに刺激することが含まれるだろう。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又はキメラタンパク質は、免疫調節を増強、回復、促進、及び／若しくは刺激することが可能であり、又は、それを含む方法において有用である。実施形態において、本明細書に記載の、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、抗腫瘍のマクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）、Ｂ細胞、及び樹状細胞を含むがこれらに限定はされない、１又は複数の免疫細胞の、腫瘍細胞に対する活性又は活性化を回復、促進、及び／又は刺激する。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、Ｔ細胞の活性及び／又は活性化を増強、回復、促進、及び／又は刺激し、非限定例として、１又は複数のＴ細胞固有のシグナルを活性化及び／又は刺激することを含み、Ｔ細胞固有のシグナルとしては、生存促進シグナル；オートクリン若しくはパラクリン増殖シグナル；ｐ３８ ＭＡＰＫ、ＥＲＫ、ＳＴＡＴ、ＪＡＫ、ＡＫＴ、若しくはＰＩ３Ｋを介するシグナル；抗アポトーシスシグナル；及び／又は、炎症誘発性サイトカイン産生若しくはＴ細胞遊走若しくはＴ細胞腫瘍浸潤のうちの１若しくは複数を促進する、及び／若しくはそれに必要な、シグナルが挙げられる。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、腫瘍又は腫瘍微小環境に、Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞を含むがこれらに限定はされない）、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、樹状細胞、単球、及びマクロファージ（例えば、Ｍ１及びＭ２のうちの１又は複数）のうちの１又は複数の増加を引きこすことが可能であり、又は、それを含む方法において有用である。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、特に腫瘍微小環境に浸潤後のＴ細胞による腫瘍抗原の認識を増強する。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、ＣＤ１９発現を誘導し、及び／又は、ＣＤ１９陽性細胞（例えば、ＣＤ１９陽性Ｂ細胞）の数を増やす。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、ＩＬ－１５Ｒα発現を誘導し、及び／又は、ＩＬ－１５Ｒα陽性細胞（例えば、ＩＬ－１５Ｒα陽性樹状細胞）の数を増やす。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、特に腫瘍及び／又は腫瘍微小環境（ＴＭＥ）内の、免疫抑制細胞（例えば、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連好中球（ＴＡＮ）、Ｍ２マクロファージ、及び腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ））を阻害する、及び／又は、その減少を引き起こすことが可能であり、又は、それを含む方法において有用である。実施形態において、本治療法は、腫瘍部位及び／又はＴＭＥにおけるＭ１マクロファージとＭ２マクロファージの比を、Ｍ１マクロファージを有利にするように、変化させる場合がある。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２２、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＬ１２のうちの１又は複数を含むがこれらに限定はされない、様々なサイトカイン又はケモカインの血清中濃度を増加させることができる。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、治療された対象の血清中のＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２２、ＴＮＦα、又はＩＦＮγを増強することが可能である。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の投与は、ＴＮＦα分泌を増強することが可能である。特定の実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の投与は、白血球によるスーパー抗原を介したＴＮＦα分泌を増強することが可能である。そのようなサイトカイン反応の検出は、指示された、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質に最適な投与計画を決定する方法を可能にし得る。
低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質に対する抗体は、ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞亜集団を増加させるか、又は、その減少を抑制することが可能である。
低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、Ｔ細胞による腫瘍死滅能を増強することが可能である。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、抗腫瘍性のＣＤ８＋及び／若しくはＣＤ４＋Ｔ細胞の細胞死を阻害、遮断、及び／若しくは低減する；又は、腫瘍促進性のＴ細胞の細胞死を刺激、誘導、及び／若しくは増加する。Ｔ細胞の疲弊は、増殖機能及びエフェクター機能の進行性喪失の結果としてクローン除去に至ることを特徴とする、Ｔ細胞機能異常状態である。したがって、腫瘍促進性Ｔ細胞とは、多くの慢性感染症、炎症性疾患、及びがんにおいて発生する、Ｔ細胞機能異常状態を指す。この機能異常は、増殖機能及び／又はエフェクター機能が乏しいこと、抑制性受容体の持続的発現、並びに機能的なエフェクターＴ細胞又はメモリーＴ細胞のものとは異なる転写状態を特徴とする。疲弊は、感染症及び腫瘍の最適制御の妨げとなる。例示的な腫瘍促進性Ｔ細胞としては、Ｔｒｅｇ、１又は複数のチェックポイント抑制性受容体を発現するＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔｈ２細胞、並びにＴｈ１７細胞が挙げられるが、これらに限定はされない。チェックポイント抑制性受容体とは、無制御の免疫応答を防止又は抑制する免疫細胞上に発現される受容体を指す。対照的に、抗腫瘍性ＣＤ８＋及び／又はＣＤ４＋Ｔ細胞とは、腫瘍に対する免疫応答を開始することができるＴ細胞を指す。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、エフェクターＴ細胞の制御性Ｔ細胞に対する割合を増加させること、が可能であり、それを含む方法において使用することができる。例示的なエフェクターＴ細胞としては、ＩＣＯＳ＋エフェクターＴ細胞；細胞傷害性Ｔ細胞（例えば、αβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＯ＋）；ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞（例えば、αβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ高発現、ＩＬ－７Ｒ／ＣＤ１２７＋）；ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞（例えば、αβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ８＋、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ高発現、ＩＬ－７Ｒ／ＣＤ１２７＋）；エフェクターメモリーＴ細胞（例えば、ＣＤ６２Ｌ低発現、ＣＤ４４＋、ＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＩＬ－７Ｒ／ＣＤ１２７＋、ＩＬ－１５Ｒ＋、ＣＣＲ７低発現）；セントラルメモリーＴ細胞（例えば、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ２７＋；又はＣＣＲ７高発現、ＣＤ４４＋、ＣＤ６２Ｌ高発現、ＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＩＬ－７Ｒ／ＣＤ１２７＋、ＩＬ－１５Ｒ＋）；ＣＤ６２Ｌ＋エフェクターＴ細胞；初期エフェクターメモリーＴ細胞（ＣＤ２７＋ＣＤ６２Ｌ－）及び後期エフェクターメモリーＴ細胞（ＣＤ２７－ＣＤ６２Ｌ－）（それぞれ、ＴｅｍＥ及びＴｅｍＬ）を含む、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ）；ＣＤ１２７（＋）ＣＤ２５（低発現／－）エフェクターＴ細胞；ＣＤ１２７（－）ＣＤ２５（－）エフェクターＴ細胞；ＣＤ８＋幹細胞メモリーエフェクター細胞（ＴＳＣＭ）（例えば、ＣＤ４４（低）ＣＤ６２Ｌ（高）ＣＤ１２２（高）ｓｃａ（＋））；ＴＨ１エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＸＣＲ３＋、ＣＸＣＲ６＋、及びＣＣＲ５＋；又はαβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＩＬ－１２Ｒ＋、ＩＦＮγＲ＋、ＣＸＣＲ３＋）、ＴＨ２エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＣＲ３＋、ＣＣＲ４＋、及びＣＣＲ８＋；又はαβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＩＬ－４Ｒ＋、ＩＬ－３３Ｒ＋、ＣＣＲ４＋、ＩＬ－１７ＲＢ＋、ＣＲＴＨ２＋）；ＴＨ９エフェクターＴ細胞（例えば、αβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋）；ＴＨ１７エフェクターＴ細胞（例えば、αβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＩＬ－２３Ｒ＋、ＣＣＲ６＋、ＩＬ－１Ｒ＋）；ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＯ＋ＣＣＲ７＋エフェクターＴ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＯ＋ＣＣＲ７（－）エフェクターＴ細胞；並びに、ＩＬ－２、ＩＬ－４、及び／又はＩＦＮ－γを分泌するエフェクターＴ細胞が挙げられる。例示的な制御性Ｔ細胞としては、ＩＣＯＳ＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ２５－制御性Ｔ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ２５高発現制御性Ｔ細胞、ＴＩＭ－３＋ＰＤ－１＋制御性Ｔ細胞、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）＋制御性Ｔ細胞、ＣＴＬＡ－４／ＣＤ１５２＋制御性Ｔ細胞、ニューロピリン－１（Ｎｒｐ－１）＋制御性Ｔ細胞、ＣＣＲ４＋ＣＣＲ８＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ６２Ｌ（Ｌ－セレクチン）＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ４５ＲＢ低発現制御性Ｔ細胞、ＣＤ１２７低発現制御性Ｔ細胞、ＬＲＲＣ３２／ＧＡＲＰ＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ３９＋制御性Ｔ細胞、ＧＩＴＲ＋制御性Ｔ細胞、ＬＡＰ＋制御性Ｔ細胞、１Ｂ１１＋制御性Ｔ細胞、ＢＴＬＡ＋制御性Ｔ細胞、１型制御性Ｔ細胞（Ｔｒ１細胞）、Ｔヘルパー３型（Ｔｈ３）細胞、ナチュラルキラーＴ細胞表現型の制御性細胞（ＮＫＴｒｅｇ）、ＣＤ８＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ８＋ＣＤ２８－制御性Ｔ細胞、並びに／又は、ＩＬ－１０、ＩＬ－３５、ＴＧＦ－β、ＴＮＦ－α、ガレクチン－１、ＩＦＮ－γ、及び／若しくはＭＣＰ１を分泌する制御性Ｔ細胞が挙げられる。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５－Ｔ細胞）の増加を引き起こす。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、制御性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞）の減少を引き起こす。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、再発（relapse）を予防する、又は動物を再発（recurrence）から保護する、及び／又は、転移を予防する、若しくはその可能性を低下させる、ことが可能であり得るメモリー応答を発生させる。したがって、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質で治療された動物は、後に、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質による初期治療後に再暴露された際に、腫瘍細胞を攻撃し、及び／又は腫瘍の発生を妨げることができる。そのため、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、活発な腫瘍破壊を刺激し、また腫瘍抗原の免疫認識も刺激するが、これらは、再燃を防ぐことが可能なメモリー応答をプログラムする際に必須となる。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、抗原提示細胞の活性化を引き起こすことが可能である。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、抗原提示細胞の抗原を提示する能力を増強することが可能である。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、若しくは約９６時間、又は約１週間若しくは約２週間よりも長く、エフェクターＴ細胞を一過性に刺激すること、が可能であり、それを含む方法において使用することができる。実施形態において、エフェクターＴ細胞の一過性刺激は、大体において、患者の血流中で、又は、例えば、骨髄、リンパ節、脾臓、胸腺、粘膜内リンパ組織（ＭＡＬＴ）などのリンパ系組織、非リンパ系組織を含む特定の組織／部位で、又は、腫瘍微小環境で、起こる。
本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、予想外にも、細胞外ドメイン成分が、各自の結合パートナーに、遅いオフレート（Ｋｄ又はＫｏｆｆ）で結合することをもたらす。実施形態において、これは、受容体がリガンドに（逆の場合も同じ）、予想外に長く相互作用することをもたらす。このような効果は、ポジティブなシグナルの作用（例えば、免疫刺激シグナルの増加又はその活性化）をより長くすることを可能にする。例えば、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、例えば、この長いオフレートの結合を介して、十分なシグナル伝達により免疫細胞増殖をもたらさせ、抗腫瘍に対する攻撃を可能にさせ、十分なシグナル伝達により刺激性シグナル（例えば、サイトカイン）の放出をもたらさせる。
本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、細胞間に安定なシナプスを形成することが可能である。キメラタンパク質によって促された細胞同士（例えば、ネガティブなシグナルを帯びる細胞間）の安定なシナプスは、腫瘍細胞を攻撃するようにＴ細胞を位置付ける、及び／又は、腫瘍細胞が、キメラタンパク質によって遮蔽されたものを超えるネガティブなシグナルを含む、ネガティブなシグナルを送達することを立体的に妨げるなど、腫瘍の低減に有利な空間配置を提供する。実施形態において、これにより、キメラタンパク質の血清中ｔ１／２と比較して、より長いオンターゲット（例えば、腫瘍内）半減期（ｔ１／２）がもたらされる。これらの特性は、キメラタンパク質の全身分布に伴うオフターゲット毒性を低減するという、組み合わせによる利点を有する場合がある。
実施形態において、抗がん剤は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体、若しくはこれらの組み合わせから選択され、及び／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、持続的な免疫調節効果を提供することが可能である。
抗がん剤は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体、若しくはこれらの組み合わせから選択され、及び／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、２つの免疫療法剤の部位特異的な相互作用の向上を可能にすることから、相乗的な治療効果（例えば、抗腫瘍効果）を提供する。実施形態において、抗がん剤は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体、若しくはこれらの組み合わせから選択され、並びに／又は、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、オフサイトの毒性及び／若しくは全身毒性を低減する可能性をもたらす。
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、増強された安全性プロファイルを示す。実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、低減された毒性プロファイルを示す。例えば、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の投与は、本開示の方法で使用される本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の細胞外ドメインに標的とされたリガンド／受容体に対する抗体の投与後に生じる、下痢、炎症（例えば、腸の炎症）、又は体重減少のうちの１又は複数などの副作用の低減をもたらし得る。実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、本開示の方法で使用される本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の細胞外ドメインに標的とされたリガンド／受容体に対する抗体と比較して、改善された安全性を提供するが、効力を犠牲にしない。
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、現在の免疫療法、例えば、本開示の方法で使用される本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の細胞外ドメインに標的とされたリガンド／受容体に対する抗体と比較して、副作用、例えば、ＧＩ合併症の低減をもたらす。例示的なＧＩ合併症としては、腹痛、食欲の喪失、自己免疫作用、便秘症、筋けいれん、脱水、下痢、摂食問題、疲労、膨満、腹部の体液すなわち腹水、胃腸管系（ＧＩ）ディスバイオシス、ＧＩ粘膜炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候（ＩＢＳ－Ｄ及びＩＢＳ－Ｃ）、悪心、疼痛、便若しくは尿の変化、潰瘍性大腸炎、嘔吐、液体を保持することからの体重増加、及び／又は脱力感が挙げられる。
各種態様において、本開示は、がん免疫療法に有用な組成物及び方法を提供する。例えば、本開示は、部分的に、本明細書で開示されるキメラタンパク質と、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせと、を（同時又は逐次）投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。
実施形態において、本開示のキメラタンパク質及び本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、ＳＩＲＰ１α／ＣＤ４７シグナル伝達軸を破壊することに伴う副作用を排除又は低減する。実施形態において、本キメラタンパク質又はそれを使用する方法は、血液学的な有害作用を排除又は低減する。実施形態において、本キメラタンパク質又はそれを使用する方法は、循環赤血球数及び循環血小板数の減少、溶血、血球凝集、血小板減少、並びに／又は貧血症を排除する、又はその程度を低減する。実施形態において、本キメラタンパク質又はそれを使用する方法は、抗ＣＤ４７抗体よりも比較的少ない血液学的な有害作用を示す。
本開示の１つの態様は、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法である。前記方法は、第一医薬組成物を対象に提供する工程、及び第二医薬組成物を対象に提供する工程を含む。第一医薬組成物は、ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む。第二医薬組成物は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせを含む。
実施形態において、第一医薬組成物と第二医薬組成物とは同時に投与される。実施形態において、第一医薬組成物は、第二医薬組成物が投与された後に投与される。実施形態において、第一医薬組成物は、第二医薬組成物が投与される前に投与される。実施形態において、第一医薬組成物の投与量は、第二医薬組成物による治療を受けたことがない、又はそれを受けていない対象に投与される第一医薬組成物の投与量未満である。実施形態において、投与される第二医薬組成物の投与量は、第一医薬組成物による治療を受けたことがない、又はそれを受けていない対象に投与される第二医薬組成物の投与量未満である。実施形態において、対象は、第一医薬組成物による治療のみを受けたことがある、又はそれのみを受けている対象と比較して、胃腸炎も体重減少もなく生存する可能性が高まり、及び／又は、腫瘍のサイズ若しくはがんの有病率が減少している。実施形態において、対象は、第二医薬組成物による治療のみを受けたことがある、又はそれのみを受けている対象と比較して、胃腸炎も体重減少もなく生存する可能性が高まり、及び／又は、腫瘍のサイズ若しくはがんの有病率が減少している。
実施形態において、第一医薬組成物及び第二医薬組成物は同時に提供され、第一医薬組成物は第二医薬組成物が提供された後に提供され、又は、第一医薬組成物は第二医薬組成物が提供される前に提供される。
実施形態において、第一医薬組成物の投与量は、第二医薬組成物による治療を受けたことがない、又はそれを受けていない対象に提供される第一医薬組成物の投与量未満である。
実施形態において、提供される第二医薬組成物の投与量は、第一医薬組成物による治療を受けたことがない、又はそれを受けていない対象に提供される第二医薬組成物の投与量未満である。
実施形態において、対象は、第一医薬組成物による治療のみを受けたことがある、又はそれのみを受けている対象と比較して、胃腸炎も体重減少もなく生存する可能性が高まり、及び／又は、腫瘍のサイズ若しくはがんの有病率が減少している。
実施形態において、対象は、第二医薬組成物による治療のみを受けたことがある、又はそれのみを受けている対象と比較して、胃腸炎も体重減少もなく生存する可能性が高まり、及び／又は、腫瘍のサイズ若しくはがんの有病率が減少している。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの実質的に全体を含む第一ドメイン、及び／又は、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの実質的に全体を含む第二ドメインを含む。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの実質的に全体を含む第一ドメイン、及び／又は、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの実質的に全体を含む第二ドメインを含む。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの実質的に全体を含む第一ドメイン、及び／又は、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの実質的に全体を含む第二ドメインを含む。
本明細書で開示される実施形態のいずれかにおいて、異種キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの実質的に全体を含む第一ドメイン、及び／又は、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、若しくはＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの実質的に全体を含む第二ドメインを含む。実施形態において、異種キメラタンパク質は、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、又はＬＩＧＨＴの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含むリンカーを含む。
本明細書で開示される実施形態のいずれかにおいて、リンカーは、可動性アミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、及び抗体配列から選択されるポリペプチドである。実施形態において、リンカーは、ジスルフィド結合を形成可能なシステイン残基を少なくとも１つ含み、及び／又は、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、リンカーは、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えばヒトＩｇＧ４又はヒトＩｇＧ４）由来のヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、リンカーは、配列番号１、配列番号２、又は配列番号３のアミノ酸配列と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。
実施形態において、第一ドメインは、配列番号５７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
実施形態において、第二ドメインは、配列番号５８、配列番号５９、又は配列番号６２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。実施形態において、第二ドメインは、配列番号５８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、配列番号６０、配列番号６１、又は配列番号６３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。実施形態において、異種キメラタンパク質は、配列番号６０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
実施形態において、リンカーは、可動性アミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、及び抗体配列から選択されるポリペプチドである。
実施形態において、リンカーは、ジスルフィド結合を形成可能なシステイン残基を少なくとも１つ含み、及び／又は、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、リンカーは、ＩｇＧ４（例えばヒトＩｇＧ４）由来のヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む。実施形態において、リンカーは、配列番号１、配列番号２、又は配列番号３のアミノ酸配列と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、以下を含む：
（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の一部を含む第一ドメイン、
（ｂ）ＣＤ４０Ｌの一部を含む第二ドメイン、及び
（ｃ）ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含むリンカー。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、以下を含む：
（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の一部を含む第一ドメイン、
（ｂ）ＯＸ４０Ｌの一部を含む第二ドメイン、及び
（ｃ）ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含むリンカー。
実施形態において、異種キメラタンパク質は、以下を含む：
（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の一部を含む第一ドメイン、
（ｂ）ＬＩＧＨＴの一部を含む第二ドメイン、及び
（ｃ）ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含むリンカー。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジン、５－アザ－２’－デオキシシチジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓａｈａ）、ロミデプシン、ベリノスタット、パノビノスタット、及びチダミドから選択される。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジンである。
実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブから選択される。実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。
実施形態において、代謝拮抗剤は、チミジル酸合成酵素、ＤＮＡポリメラーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ、及びヌクレオチド還元酵から選択される１又は複数の酵素を阻害する。実施形態において、代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される。実施形態において、代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）又はシタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）である。
実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される。実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）又はシタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）である。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ１から選択される経路の阻害剤を含む。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、エンバフォリマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＣＳ－１００１、ＳＨＲ－１３１６（ＨＴＩ－１０８８）、ＣＢＴ－５０２（ＴＱＢ－２４５０）、及びＢＧＢ－Ａ３３３から選択される。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ（ｎｉｖｕｌｏｍａｂ）、及びセミプリマブから選択される抗ＰＤ－１抗体を含む。
実施形態において、アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシンから選択される。実施形態において、アントラサイクリンは、ドキソルビシンである。
実施形態において、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピトキサントロン（ｐｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピクサントロン、エトポシド、テニポシド、及びアムサクリンから選択される。実施形態において、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシンである。
実施形態において、自然免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用を標的とする薬剤を含む。実施形態において、自然免疫チェックポイント阻害剤は、マグロリマブ、ＣＣ－９０００２（セルジーン社）、ＣＣ－９５２５１（セルジーン社）、ＴＴＩ－６２１（トリリウム・セラピューティクス社）、ＴＴＩ－６２２（トリリウム・セラピューティクス社）、ＡＬＸ１４８（ＡＬＸオンコロジー社）、ＳＲＦ２３１（サーフェイス・オンコロジー社）、ＩＢＩ１８８（イノベント社）、ＡＯ－１７６（アーチ・オンコロジー社）、ＢＩ７６５０６３／ＯＳＥ－１７２（ベーリンガーインゲルハイム／ＯＳＥイミュノセラピューティクス社）、及びＴＧ－１８０１／ＮＩ＿１７０１（ＴＧセラピューティクス／ノビミューン社）、ＴＪＣ４（Ｉ－Ｍａｂ）から選択される。
実施形態において、Ｂｃｌ２阻害剤は、オブリメルセン、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、及びＡＴ－１０１から選択される。実施形態において、Ｂｃｌ２阻害剤は、ベネトクラクスである。
実施形態において、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤は、ペボネジスタットである。
実施形態において、微小管標的剤は、パクリタキセル、エポチロン、ドセタキセル、ジスコデルモリド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、ドラスタチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン、及びクリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｓｉｎ）５２から選択される。実施形態において、微小管標的剤は、パクリタキセルである。
実施形態において、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、ホトトレキサート（ｐｈｏｔｏｔｒｅｘａｔｅ）、ラルチトレキセド、ノラトレキシド、ＺＤ９３３１、及びＧＳ７９０４Ｌから選択される。実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）又はシタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）である。
実施形態において、白金製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、及びロバプラチンから選択される。実施形態において、白金製剤は、シスプラチンである。実施形態において、白金製剤は、オキサリプラチンである。
実施形態において、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシン、ベロテカン トポテカン、及びイリノテカンから選択される。実施形態において、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカンである。
実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体は、Ｃ１２Ａ３．２である。
実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ及びイサツキシマブから選択される。実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
実施形態において、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、アプレミラスト、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドから選択される。実施形態において、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、レナリドマイド又はポマリドミドである。
実施形態において、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、エロツズマブである。
実施形態において、変異型ｐ５３の再活性化剤は、Ｐｒｉｍａ－１又はＡＰＲ－２４６である。
実施形態において、抗ＣＤ１２３抗体は、タラコツズマブである。
実施形態において、抗ＦＯＬＲ１抗体は、ファーレツズマブ又はミルベツキシマブである。
実施形態において、がんは、基底細胞がん、胆道がん；膀胱がん；骨がん；脳及び中枢神経系のがん；乳がん；腹膜がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸及び直腸がん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼がん；頭頚部がん；胃がん（胃腸がんを含む）；膠芽腫；肝がん（hepatic carcinoma）；肝細胞腫；上皮内新生物；腎がん；喉頭がん；白血病；肝臓がん（liver cancer）；肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺の扁平上皮がん）；メラノーマ；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣がん；膵がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；唾液腺がん；肉腫；皮膚がん；扁平上皮がん；胃がん；精巣がん；甲状腺がん；子宮がん又は子宮内膜がん；泌尿器系のがん；外陰がん；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、並びにＢ細胞リンパ腫を含むリンパ腫（例えば、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ；バルキー病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；エイズ関連リンパ腫；並びに、ワルデンストローム・マクログロブリン血症；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）；毛様細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；並びに他のがん腫及び肉腫；並びに移植後リンパ球増加症（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症（ｐｈａｋｏｍａｔｏｓｅｓ）に関連する異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、並びにメイグス症候群であるか、又はそれに関連したものである。
実施形態において、対象は、ＰＤ－１と結合することが可能な、又はＰＤ－１リガンドと結合することが可能な抗体を含む治療に対し反応性が乏しい、又は抵抗性であるがんを有する。実施形態において、がんは、ＰＤ－１と結合することが可能な、又はＰＤ－１リガンドと結合することが可能な抗体による治療に対し、そのような治療の１２週間後ほどには反応性が乏しくなっている、又は抵抗性となっている。実施形態において、ＰＤ－１と結合することが可能な、又はＰＤ－１リガンドと結合することが可能な抗体は、ニボルマブ（ＯＮＯ－４５３８／ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ１１０６、ＯＰＤＩＶＯ、ブリストルマイヤーズスクイブ社）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ、メルク社）、ＲＭＰ１－１４、ＡＧＥＮ２０３４（ＡＧＥＮＵＳ）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ－２８１０）、ＭＫ－３４７５（メルク社）、ＢＭＳ９３６５５９（ブリストルマイヤーズスクイブ社）、イブルチニブ（ファーマシークリックス／アッヴィ社）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ、ジェネンテック社）、及びＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ロシュ社）からなる群から選択される。
本開示の別の態様は、異種キメラタンパク質を含む医薬組成物を対象に提供することを含む、対象においてがんを治療する方法である。異種キメラタンパク質は、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカーを含む。本態様において、対象は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせによる治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。
実施形態において、対象に提供される医薬組成物の投与量は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせによる治療を受けたことがない、又はそれを受けていない対象に提供される医薬組成物の投与量未満である。
本開示のさらに別の態様は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせを含む医薬組成物を対象に提供することを含む、対象においてがんを治療する方法である。本態様において、対象は、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。
実施形態において、対象に提供される医薬組成物の投与量は、異種キメラタンパク質による治療を受けたことがない、又はそれを受けていない対象に提供される医薬組成物の投与量未満である。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジン、５－アザ－２’－デオキシシチジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓａｈａ）、ロミデプシン、ベリノスタット、パノビノスタット、及びチダミドから選択される。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジンである。
１つの態様において、本開示は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象がＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジン、５－アザ－２’－デオキシシチジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓａｈａ）、ロミデプシン、ベリノスタット、パノビノスタット、及びチダミドから選択される。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジンである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、プロテアソーム阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブから選択される。実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、プロテアソーム阻害剤を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブから選択される。実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。
１つの態様において、本開示は、プロテアソーム阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象がＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブから選択される。実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、代謝拮抗剤を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される。実施形態において、代謝拮抗剤は、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）である。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、代謝拮抗剤を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される。実施形態において、代謝拮抗剤は、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）である。
１つの態様において、本開示は、代謝拮抗剤を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象がＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される。実施形態において、代謝拮抗剤は、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）である。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、ＤＮＡ合成阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される。実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、ＤＮＡ合成阻害剤を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される。実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。
１つの態様において、本開示は、ＤＮＡ合成阻害剤を含む第二医薬組成物を対象 投与することを含み、対象がＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される。実施形態において、ＤＮＡ合成阻害剤は、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、免疫チェックポイント阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ１から選択される経路の阻害剤を含む。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、エンバフォリマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＣＳ－１００１、ＳＨＲ－１３１６（ＨＴＩ－１０８８）、ＣＢＴ－５０２（ＴＱＢ－２４５０）、及びＢＧＢ－Ａ３３３から選択される。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、免疫チェックポイント阻害剤を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ１から選択される経路の阻害剤を含む。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、エンバフォリマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＣＳ－１００１、ＳＨＲ－１３１６（ＨＴＩ－１０８８）、ＣＢＴ－５０２（ＴＱＢ－２４５０）、及びＢＧＢ－Ａ３３３から選択される。
１つの態様において、本開示は、免疫チェックポイント阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ１から選択される経路の阻害剤を含む。実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、エンバフォリマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＣＳ－１００１、ＳＨＲ－１３１６（ＨＴＩ－１０８８）、ＣＢＴ－５０２（ＴＱＢ－２４５０）、及びＢＧＢ－Ａ３３３から選択される。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、アントラサイクリンを含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシンから選択される 実施形態において、アントラサイクリンは、ドキソルビシンである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、アントラサイクリンを含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシンから選択される 実施形態において、アントラサイクリンは、ドキソルビシンである。
１つの態様において、本開示は、アントラサイクリンを含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシンから選択される 実施形態において、アントラサイクリンは、ドキソルビシンである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピトキサントロン（ｐｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピクサントロン、エトポシド、テニポシド、及びアムサクリンから選択される。実施形態において、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシンである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピトキサントロン（ｐｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピクサントロン、エトポシド、テニポシド、及びアムサクリンから選択される。実施形態において、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシンである。
１つの態様において、本開示は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピトキサントロン（ｐｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピクサントロン、エトポシド、テニポシド、及びアムサクリンから選択される。実施形態において、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシンである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、自然免疫チェックポイント阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、自然免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用を標的とする薬剤を含む。実施形態において、自然免疫チェックポイント阻害剤は、マグロリマブ、ＣＣ－９０００２（セルジーン社）、ＣＣ－９５２５１（セルジーン社）、ＴＴＩ－６２１（トリリウム・セラピューティクス社）、ＴＴＩ－６２２（トリリウム・セラピューティクス社）、ＡＬＸ１４８（ＡＬＸオンコロジー社）、ＳＲＦ２３１（サーフェイス・オンコロジー社）、ＩＢＩ１８８（イノベント社）、ＡＯ－１７６（アーチ・オンコロジー社）、ＢＩ７６５０６３／ＯＳＥ－１７２（ベーリンガーインゲルハイム／ＯＳＥイミュノセラピューティクス社）、ＴＧ－１８０１／ＮＩ＿１７０１（ＴＧセラピューティクス／ノビミューン社）、ＴＪＣ４（Ｉ－Ｍａｂ）、及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質から選択される。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、自然免疫チェックポイント阻害剤を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、自然免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用を標的とする薬剤を含む。実施形態において、自然免疫チェックポイント阻害剤は、マグロリマブ、ＣＣ－９０００２（セルジーン社）、ＣＣ－９５２５１（セルジーン社）、ＴＴＩ－６２１（トリリウム・セラピューティクス社）、ＴＴＩ－６２２（トリリウム・セラピューティクス社）、ＡＬＸ１４８（ＡＬＸオンコロジー社）、ＳＲＦ２３１（サーフェイス・オンコロジー社）、ＩＢＩ１８８（イノベント社）、ＡＯ－１７６（アーチ・オンコロジー社）、ＢＩ７６５０６３／ＯＳＥ－１７２（ベーリンガーインゲルハイム／ＯＳＥイミュノセラピューティクス社）、ＴＧ－１８０１／ＮＩ＿１７０１（ＴＧセラピューティクス／ノビミューン社）、ＴＪＣ４（Ｉ－Ｍａｂ）、及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質から選択される。
１つの態様において、本開示は、自然免疫チェックポイント阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、自然免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用を標的とする薬剤を含む。実施形態において、自然免疫チェックポイント阻害剤は、マグロリマブ、ＣＣ－９０００２（セルジーン社）、ＣＣ－９５２５１（セルジーン社）、ＴＴＩ－６２１（トリリウム・セラピューティクス社）、ＴＴＩ－６２２（トリリウム・セラピューティクス社）、ＡＬＸ１４８（ＡＬＸオンコロジー社）、ＳＲＦ２３１（サーフェイス・オンコロジー社）、ＩＢＩ１８８（イノベント社）、ＡＯ－１７６（アーチ・オンコロジー社）、ＢＩ７６５０６３／ＯＳＥ－１７２（ベーリンガーインゲルハイム／ＯＳＥイミュノセラピューティクス社）、ＴＧ－１８０１／ＮＩ＿１７０１（ＴＧセラピューティクス／ノビミューン社）、ＴＪＣ４（Ｉ－Ｍａｂ）、及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質から選択される。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、Ｂｃｌ２阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、Ｂｃｌ２阻害剤は、オブリメルセン、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、及びＡＴ－１０１から選択される。実施形態において、Ｂｃｌ２阻害剤は、ベネトクラクスである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、Ｂｃｌ２阻害剤を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、Ｂｃｌ２阻害剤は、オブリメルセン、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、及びＡＴ－１０１から選択される。実施形態において、Ｂｃｌ２阻害剤は、ベネトクラクスである。
１つの態様において、本開示は、Ｂｃｌ２阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象がＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、Ｂｃｌ２阻害剤は、オブリメルセン、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、及びＡＴ－１０１から選択される。実施形態において、Ｂｃｌ２阻害剤は、ベネトクラクスである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤は、ペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）である。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤は、ペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）である。
１つの態様において、本開示は、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤は、ペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）である。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、微小管標的剤を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、微小管標的剤は、パクリタキセル、エポチロン、ドセタキセル、ジスコデルモリド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、ドラスタチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン、及びクリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｓｉｎ）５２から選択される。実施形態において、微小管標的剤は、パクリタキセルである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、微小管標的剤を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、微小管標的剤は、パクリタキセル、エポチロン、ドセタキセル、ジスコデルモリド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、ドラスタチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン、及びクリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｓｉｎ）５２から選択される。実施形態において、微小管標的剤は、パクリタキセルである。
１つの態様において、本開示は、微小管標的剤を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、微小管標的剤は、パクリタキセル、エポチロン、ドセタキセル、ジスコデルモリド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、ドラスタチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン、及びクリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｓｉｎ）５２から選択される。実施形態において、微小管標的剤は、パクリタキセルである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、ホトトレキサート（ｐｈｏｔｏｔｒｅｘａｔｅ）、ラルチトレキセド、ノラトレキシド、ＺＤ９３３１、及びＧＳ７９０４Ｌから選択される。実施形態において、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、ホトトレキサート（ｐｈｏｔｏｔｒｅｘａｔｅ）、ラルチトレキセド、ノラトレキシド、ＺＤ９３３１、及びＧＳ７９０４Ｌから選択される。実施形態において、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。
１つの態様において、本開示は、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、ホトトレキサート（ｐｈｏｔｏｔｒｅｘａｔｅ）、ラルチトレキセド、ノラトレキシド、ＺＤ９３３１、及びＧＳ７９０４Ｌから選択される。実施形態において、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、白金製剤を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、白金製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、及びロバプラチンから選択される。実施形態において、白金製剤は、シスプラチンである。実施形態において、白金製剤は、オキサリプラチンである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、白金製剤を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、白金製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、及びロバプラチンから選択される。実施形態において、白金製剤は、シスプラチンである。実施形態において、白金製剤は、オキサリプラチンである。
１つの態様において、本開示は、白金製剤を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象がＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、白金製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、及びロバプラチンから選択される。実施形態において、白金製剤は、シスプラチンである。実施形態において、白金製剤は、オキサリプラチンである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、トポイソメラーゼＩ阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシン、ベロテカン トポテカン、及びイリノテカンから選択される。実施形態において、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカンである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、トポイソメラーゼＩ阻害剤を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシン、ベロテカン トポテカン、及びイリノテカンから選択される。実施形態において、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカンである。
１つの態様において、本開示は、トポイソメラーゼＩ阻害剤を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシン、ベロテカン トポテカン、及びイリノテカンから選択される。実施形態において、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカンである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、抗ＢＣＭＡ抗体を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体は、Ｃ１２Ａ３．２である。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、抗ＢＣＭＡ抗体を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体は、ベランタマブ又はＣ１２Ａ３．２である。実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体は、Ｃ１２Ａ３．２である。
１つの態様において、本開示は、抗ＢＣＭＡ抗体を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体は、ベランタマブである。実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体は、ベランタマブ又はＣ１２Ａ３．２である。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、抗ＣＤ３８抗体を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ及びイサツキシマブから選択される。実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、抗ＣＤ３８抗体を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ及びイサツキシマブから選択される。実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
１つの態様において、本開示は、抗ＣＤ３８抗体を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ及びイサツキシマブから選択される。実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、アプレミラスト、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドから選択される。実施形態において、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、レナリドマイド又はポマリドミドである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、アプレミラスト、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドから選択される。実施形態において、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、レナリドマイド又はポマリドミドである。
１つの態様において、本開示は、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、アプレミラスト、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドから選択される。実施形態において、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、レナリドマイド又はポマリドミドである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、抗ＳＬＡＭＦ７抗体を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、抗ＳＬＡＭＦ７抗体を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。
１つの態様において、本開示は、抗ＳＬＡＭＦ７抗体を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、エロツズマブである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、抗ＣＤ１２３抗体を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、抗ＣＤ１２３抗体は、タラコツズマブである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、抗ＣＤ１２３抗体を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、抗ＣＤ１２３抗体は、タラコツズマブである。
１つの態様において、本開示は、抗ＣＤ１２３抗体を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、抗ＣＤ１２３抗体は、タラコツズマブである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、変異型ｐ５３の再活性化剤を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、変異型ｐ５３の再活性化剤は、Ｐｒｉｍａ－１又はＡＰＲ－２４６である。実施形態において、変異型ｐ５３の再活性化剤は、ＡＰＲ－２４６である。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、変異型ｐ５３の再活性化剤を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、変異型ｐ５３の再活性化剤は、Ｐｒｉｍａ－１又はＡＰＲ－２４６である。実施形態において、変異型ｐ５３の再活性化剤は、ＡＰＲ－２４６である。
１つの態様において、本開示は、変異型ｐ５３の再活性化剤を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、変異型ｐ５３の再活性化剤は、Ｐｒｉｍａ－１又はＡＰＲ－２４６である。実施形態において、変異型ｐ５３の再活性化剤は、ＡＰＲ－２４６である。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、抗ＦＯＬＲ１抗体を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、抗ＦＯＬＲ１抗体は、ファーレツズマブ又はミルベツキシマブである。実施形態において、抗ＦＯＬＲ１抗体は、ファーレツズマブである。
１つの態様において、本開示は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象は、抗ＦＯＬＲ１抗体を含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、抗ＦＯＬＲ１抗体は、ファーレツズマブ又はミルベツキシマブである。実施形態において、抗ＦＯＬＲ１抗体は、ファーレツズマブである。
１つの態様において、本開示は、抗ＦＯＬＲ１抗体を含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、抗ＦＯＬＲ１抗体は、ファーレツズマブ又はミルベツキシマブである。実施形態において、抗ＦＯＬＲ１抗体は、ミルベツキシマブである。
併用療法及び複合
実施形態において、本開示は、キメラタンパク質、及び追加の薬剤を対象に投与することをさらに含む方法を提供する。実施形態において、本開示は、同時投与及び／又は合剤に関する。本明細書で開示される組成物のいずれも、合剤にされてよく、及び／又は同時投与されてよい。
１つの態様において、本開示は、（ｉ）（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む医薬組成物を対象に投与すること；並びに、（ｉｉ）低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせを含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、対象においてがんを治療する方法を提供する。
１つの態様において、本開示は、（ｉ）（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象が、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせを含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けている、対象においてがんを治療する方法を提供する。
１つの態様において、本開示は、（ｉ）低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象が、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けている、対象においてがんを治療する方法を提供する。
実施形態において、本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせを含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、別の薬剤と同時投与された場合に相乗的に作用し、係る薬剤が単独療法として使用される場合に一般に使用される投与量よりも少ない投与量で投与される。実施形態において、本明細書において挙げられたいずれの薬剤も、本明細書で開示されるキメラタンパク質のいずれとも組み合わせて使用してよい。
実施形態において、本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせを含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、本明細書で開示される抗がん療法のいずれとも組み合わせて使用してよい。
実施形態において、本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせを含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、互いに相乗的に作用する。実施形態において、本明細書で開示されるキメラタンパク質は、同時投与される第二医薬組成物の投与の回数を減らす。
本開示の態様及び実施形態において、本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；を含む第二医薬組成物、並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質、を含むがん治療を必要としている患者は、本明細書で開示される、免疫療法、例えば、抗がん免疫療法に対して反応性が乏しい、若しくはそれに対して反応性が乏しいと予測される、又はそれに対して非反応性であるものである。さらに、実施形態において、本明細書で開示される抗がん剤を必要としている患者は、免疫チェックポイント免疫療法に対し反応性が乏しい、若しくはそれに対し非反応性であるものであり、又はそうであると予測されるものであってもよい。免疫チェックポイント分子は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、及びＣＴＬＡ－４から選択され得る。さらに、実施形態において、本明細書で開示される抗がん剤を必要としている患者は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヒト上皮増殖因子受容体２（Ｈｅｒ２）、及びＣＤ２０のうちの１又は複数に対する治療法に対し反応性が乏しい、若しくはそれに対し非反応性であるものであり、又はそうであると予測されるものであってもよい。
実施形態において、本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）は、修飾された誘導体、すなわち、共有結合がこの組成物の活性を抑制しないように、あらゆる種類の分子がこの組成物に共有結合することによる誘導体を包含する。例えば、ただし限定を目的とはしないが、誘導体としては、特に、グリコシル化、脂質化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質切断、細胞性リガンド又は他のタンパク質への結合などによって修飾されている組成物が挙げられる。多数の化学修飾のいずれも、特定の化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定はされない、公知の技術により実行することができる。さらに、誘導体は１又は複数の非古典的アミノ酸を含有することができる。
本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（及び／又は他の抗がん療法）を、このように翻訳後修飾することで、化学的リンカーなどのエフェクター部分、例えば蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、及び化学発光部分などの検出可能部分、又は、例えばストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒、細胞傷害性薬剤、及び放射性物質などの機能的部分を付加してもよい。
実施形態において、本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、修飾された誘導体、すなわち、共有結合がこの組成物の活性を抑制しないように、あらゆる種類の分子がこの組成物に共有結合することによる誘導体を包含する。例えば、ただし限定を目的とはしないが、誘導体としては、特に、グリコシル化、脂質化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質切断、細胞性リガンド又は他のタンパク質への結合などによって修飾されている組成物が挙げられる。多数の化学修飾のいずれも、特定の化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシン（ｔｕｒｉｃａｍｙｃｉｎ）の代謝合成などを含むがこれらに限定はされない、公知の技術により実行することができる。さらに、誘導体は１又は複数の非古典的アミノ酸を含有することができる。
本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質を、このように翻訳後修飾することで、化学的リンカーなどのエフェクター部分、例えば蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、及び化学発光部分などの検出可能部分、又は、例えばストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒、細胞傷害性薬剤、及び放射性物質などの機能的部分を付加してもよい。
医薬組成物
本開示の方法は、本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質、の治療有効量を少なくとも１つ含む医薬組成物を投与することを含む。
本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）は、製薬上許容される塩を形成するために、無機酸若しくは有機酸と反応することができる十分に塩基性の官能基、又は、無機塩基若しくは有機塩基と反応することができるカルボキシル基を有することができる。当該技術分野において周知のように、薬剤的に許容できる酸からは、薬剤的に許容できる酸付加塩が形成される。そのような塩としては、例えば、それらの全体が参照によって本明細書に援用される、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６， ２－１９ （１９７７）及びＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ； Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ （ｅｄｓ．）， Ｖｅｒｌａｇ， Ｚｕｒｉｃｈ （Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ） ２００２の中で挙げられている製薬上許容される塩が挙げられる。
実施形態において、本明細書で開示される組成物は、製薬上許容される塩の形態である。
さらに、本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）は、薬剤的に許容できる担体又は溶媒を含む組成物、例えば、医薬組成物の成分として、対象に投与することができる。このような医薬組成物は、所望により、適切な投与のための形態を与えるために、好適な量の薬剤的に許容できる医薬品添加物を含むことができる。医薬品添加物は、水、及び、ピーナッツ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油などの、石油、動物油、野菜油、又は合成起源油を含む油、などの液体とすることができる。医薬品添加物は、例えば、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などとすることができる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤も使用することができる。実施形態において、薬剤的に許容できる添加物は、対象に投与される際に無菌である。水は、本明細書で開示されるいずれの薬剤を静脈内投与する場合も有用な添加物となる。生理食塩水、並びにブドウ糖水溶液及びグリセロール水溶液も、液体添加物として、特に注射剤のための液体添加物として、用いることができる。好適な医薬品添加物としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げられる。本明細書で開示される薬剤はいずれも、必要であれば、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤も含むことができる。
実施形態において、本明細書で開示される組成物、例えば、医薬組成物は、生理食塩水緩衝液（ＴＢＳ、ＰＢＳなどを含むがこれらに限定はされない）中に再懸濁される。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、半減期を延長する、又は薬力学的特性及び薬物速度論的特性を改善するために、別の薬剤と複合体化及び／又は融合していてもよい。実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、ＰＥＧ、ＸＴＥＮ（例えば、ｒＰＥＧとして）、ポリシアル酸（ＰＯＬＹＸＥＮ）、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン又はＨＡＳ）、エラスチン様タンパク質（ＥＬＰ）、ＰＡＳ、ＨＡＰ、ＧＬＫ、ＣＴＰ、トランスフェリンなどのうちの１又は複数と融合又は複合体化させてもよい。実施形態において、個々のキメラタンパク質は、その全体が参照によって本明細書に援用される、ＢｉｏＤｒｕｇｓ （２０１５） ２９：２１５－２３９に記載されている薬剤のうちの１又は複数と融合している。
本開示は、医薬組成物の各種製剤中に、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）を含む。本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）は、水剤、懸濁剤、乳剤、滴剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、散剤、徐放性製剤、坐剤、乳剤、エアゾール剤、スプレー剤、懸濁剤の形態、又は使用に適した任意の他の形態をとることができる。タンパク質配列をコードするＤＮＡコンストラクト又はＲＮＡコンストラクトも使用してよい。実施形態において、組成物はカプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。参照によって本明細書に援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７－１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｓ．，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）、好適な医薬品添加物の他の例が記載されている。
必要な場合、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質、を含む医薬組成物（並びに／又は追加の薬剤）は、溶解補助剤も含むことができる。また、上記薬剤は、当該技術分野において公知の好適な溶媒又は送達デバイスにより送達することができる。本明細書で概要を述べられた併用療法は、単一の送達溶媒中又は送達デバイス内で、同時送達することができる。投与のための組成物は、所望により、注射部位における疼痛を和らげるために、例えばリグノカインなどの局所麻酔薬を含むことができる。
本開示の、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質、を含む医薬組成物（並びに／又は追加の薬剤）は、好都合な形態として、単位投与形態で提供されてよく、調剤学の技術分野において周知の任意の方法により調製されてよい。このような方法は、治療薬に、１又は複数の副成分を構成する担体を付随させる工程を通常含む。典型的には、医薬組成物は、治療薬に液体担体、微細固体担体、又は両方を均一且つ緊密（ｉｎｔｉｍａｔｅｌｙ）に付随させることと、その後に、必要であれば、その生成物を所望の製剤の剤形に成形すること（例えば、湿式又は乾式造粒、粉体混合などの後に、当該技術分野において公知の従来法を用いた錠剤化）、によって調製される。
実施形態において、本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）は、本明細書で開示される投与様式に適合させた医薬組成物として通例の手順に従って製剤化される。
１つの態様において、本開示は、（ｉ）（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む医薬組成物を対象に投与すること；並びに、（ｉｉ）アザシチジン及び／又はベネトクラクスを含む第二医薬組成物を対象に投与すること、を含む、対象においてがんを治療する方法を提供する。
１つの態様において、本開示は、（ｉ）（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象が、アザシチジン及び／又はベネトクラクスを含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けている、対象においてがんを治療する方法を提供する。
１つの態様において、本開示は、（ｉ）アザシチジン及び／又はベネトクラクスを含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである、対象においてがんを治療する方法を提供する。
１つの態様において、本開示は、（ｉ）（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること；並びに、（ｉｉ）アザシチジン及び／又はベネトクラクスを含む第二医薬組成物を対象に投与すること；並びに、（ｉｉｉ）ベネトクラクスを含む第三医薬組成物を対象に投与すること、を含む、対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、第一医薬組成物と第二医薬組成物とは同時に投与される。実施形態において、第一医薬組成物と第三医薬組成物とは同時に投与される。実施形態において、第二医薬組成物と第三医薬組成物とは同時に投与される。実施形態において、第一医薬組成物と、第二医薬組成物と、第三医薬組成物とは同時に投与される。実施形態において、第一医薬組成物は、第二医薬組成物及び／又は第三医薬組成物が投与された後に投与される。実施形態において、第二医薬組成物は、第一医薬組成物及び／又は第三医薬組成物が投与された後に投与される。実施形態において、第三医薬組成物は、第一医薬組成物及び／又は第二医薬組成物が投与された後に投与される。
１つの態様において、本開示は、（ｉ）（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を対象に投与すること、を含み；対象が、アザシチジン及び／若しくはベネトクラクスを含む第二医薬組成物、並びに／又はベネトクラクスを含む第三医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けている、対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、対象は、第三医薬組成物の後、第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、対象は、第二医薬組成物の後、第三医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。
１つの態様において、本開示は、（ｉ）アザシチジンを含む第二医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、第一医薬組成物及び／又はベネトクラクスを含む第三医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものであり、第一医薬組成物が、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む、対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、対象は、第三医薬組成物の後、第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、対象は、第一医薬組成物の後、第三医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。
１つの態様において、本開示は、（ｉ）ベネトクラクスを含む第三医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、第一医薬組成物及び／又はアザシチジンを含む第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものであり、第一医薬組成物が、（ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能な、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、（ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む第二ドメイン、及び（ｃ）第一ドメインと第二ドメインとを連結するリンカー、を含む異種キメラタンパク質を含む、対象においてがんを治療する方法を提供する。実施形態において、対象は、第二医薬組成物の後、第一医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。実施形態において、対象は、第一医薬組成物の後、第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又はそれを受けているものである。
投与、投与レジメン、及び治療レジメン
投与経路としては、例えば、皮内経路、腫瘍内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻腔内経路、硬膜外経路、経口経路、舌下経路、鼻腔内経路、脳内経路、腟内経路、経皮経路、経直腸経路、吸入による経路、又は局所経路、特に耳、鼻、眼、又は皮膚への経路が挙げられる。
例として、投与は、本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）の、血流中への放出を（経腸投与又は非経口投与を介して）もたらし、あるいは、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）は、活動性疾患（ａｃｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）の部位に直接投与される。
本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせを含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）は、経口的に投与することができる。このような低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）は、任意の他の好都合な経路によって、例えば、点滴静注又はボーラス投与によって、上皮内層又は粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜、及び腸管粘膜など）を通過する吸収によって投与することもでき、別の生理活性物質と共に投与することができる。投与は全身投与とすることも局所投与とすることもできる。例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルなどの中への封入など、様々な送達系が知られており、投与に使用することができる。
特定の実施形態においては、治療を必要としている領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。実施形態において、例えばがんの治療では、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）は、腫瘍微小環境（例えば、腫瘍細胞を取り囲み、及び／若しくは栄養を与える、細胞、分子、細胞外マトリックス、及び／若しくは血管（例えば、腫瘍血管系を含む）；腫瘍浸潤リンパ球；細網線維芽細胞；内皮前駆細胞（ＥＰＣ）；がん関連線維芽細胞；周皮細胞；他の間質細胞；細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の成分；樹状細胞；抗原提示細胞；Ｔ細胞；制御性Ｔ細胞；マクロファージ；好中球；並びに腫瘍の近位に位置する他の免疫細胞）、若しくはリンパ節に投与され、並びに／又は、腫瘍微小環境若しくはリンパ節に標的化される。実施形態において、例えばがんの治療では、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）は、腫瘍内に投与される。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、従来の免疫療法（例えば、ＯＰＤＩＶＯ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ、ＹＥＲＶＯＹ、及びＴＥＣＥＮＴＲＩＱのうちの１又は複数による治療）で見られるものよりも副作用を少なくする、二重効果をもたらす。例えば、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、下垂体炎、大腸炎、肝炎、間質性肺炎、発疹、及びリウマチ性疾患などの、皮膚、胃腸管、腎臓、末梢神経系及び中枢神経系、肝臓、リンパ節、眼、膵臓、及び内分泌系を含む様々な組織及び臓器に影響を及ぼす、一般的に観察される免疫関連の有害事象を低減又は予防する。さらに、本局所投与、例えば腫瘍内投与は、従来の免疫療法（例えば、ＯＰＤＩＶＯ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ、ＹＥＲＶＯＹ、及びＴＥＣＥＮＴＲＩＱのうちの１又は複数による治療）で使用されるような、標準的な全身投与、例えばＩＶ点滴に伴って見られる有害事象を防ぐ。
非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、及び関節内の注射及び点滴）に適した剤形としては、例えば、水剤、懸濁剤、分散液、乳剤などが挙げられる。これらの水剤、懸濁剤、分散液、乳剤などは、無菌固体組成物（例えば、凍結乾燥した組成物）の形態で製造してもよく、使用の直前に無菌の注射用媒体中に溶解又は懸濁することができる。これらの無菌固体組成物は、例えば、当該技術分野において公知の懸濁化剤又は分散剤を含有してもよい。
本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）の投与量、並びに投与スケジュールは、治療されている疾患、対象の全体的な健康、及び投与を行う医師の判断を含むがこれらに限定はされない、様々なパラメーターに依存する可能性がある。本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、治療を必要とする対象に、追加の薬剤の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、又は１２週間前）、それと同時、又はそれの後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、又は１２週間後）に、投与することができる。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質、並びに追加の薬剤は、１分間置いて（1 minute apart）、１０分間置いて、３０分間置いて、１時間未満置いて、１時間置いて、１時間～２時間置いて、２時間～３時間置いて、３時間～４時間置いて、４時間～５時間置いて、５時間～６時間置いて、６時間～７時間置いて、７時間～８時間置いて、８時間～９時間置いて、９時間～１０時間置いて、１０時間～１１時間置いて、１１時間～１２時間置いて、１日間置いて、２日間置いて、３日間置いて、４日間置いて、５日間置いて、６日間置いて、１週間置いて、２週間置いて、３週間置いて、又は４週間置いて、投与される。
実施形態において、本開示は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は、自然免疫反応、及び免疫チェックポイント分子に対する別の抗体を誘導する、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質；並びに／又は、適応免疫応答を誘導する、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質、の同時投与に関する。そのような実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は、自然免疫反応を誘導する本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、の第二医薬組成物；並びに／又は、適応免疫応答を誘導する、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の投与の前、それと同時、又はそれの後に投与されてよい。例えば、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、１分間置いて、１０分間置いて、３０分間置いて、１時間未満置いて、１時間置いて、１時間～２時間置いて、２時間～３時間置いて、３時間～４時間置いて、４時間～５時間置いて、５時間～６時間置いて、６時間～７時間置いて、７時間～８時間置いて、８時間～９時間置いて、９時間～１０時間置いて、１０時間～１１時間置いて、１１時間～１２時間置いて、１日間置いて、２日間置いて、３日間置いて、４日間置いて、５日間置いて、６日間置いて、１週間置いて、２週間置いて、３週間置いて、又は４週間置いて、投与されてよい。例示的な実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は、自然免疫反応を誘導する、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質と、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は、適応応答（ａｄａｐｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を誘導する、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質とは、１週間置いて投与されるか、又は、隔週で投与される（すなわち、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は、自然免疫反応を誘導する、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の投与の１週間後に、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は、適応免疫応答を誘導する、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の投与が続くなどである）。
本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）の投与量は、状態の重症度、状態が治療されているか予防されているか、並びに、治療されている対象の年齢、体重、及び健康を含む、いくつかの要因に依存する可能性がある。さらに、特定の対象に関するゲノム薬理学的（治療薬の薬物動態学的プロファイル、薬力学的プロファイル、又は効力プロファイルに対する、遺伝子型の影響）情報が、使用される投与量に影響する場合がある。さらに、個々の正確な投与量は、投与される薬剤の特定の組み合わせ、投与時期、投与経路、製剤の性質、排泄速度、治療される特定の疾患、疾患の重症度、及び疾患の解剖学的位置を含む、種々の要因に応じて、いくらか調整することができる。投与量にはいくらかのばらつきがあることが予測できる。
本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）を非経口注射で投与する場合、投与量は、約０．１ｍｇ～約２５０ｍｇ／日、約１ｍｇ～約２０ｍｇ／日、又は約３ｍｇ～約５ｍｇ／日としてよい。通常、経口投与又は非経口投与の場合、本明細書で開示されるいずれの薬剤の投与量も、約０．１ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、又は約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ／日、又は約０．５ｍｇ～約５ｍｇ／日、又は約２００～約１，２００ｍｇ／日（例えば、１日当たり、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，１００ｍｇ、約１，２００ｍｇ）としてよい。
実施形態において、本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）の投与は、約０．１ｍｇ～約１５００ｍｇ／処置、又は約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ／処置、又は約０．５ｍｇ～約５ｍｇ／処置、又は約２００～約１，２００ｍｇ／処置（例えば、１処置当たり、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，１００ｍｇ、約１，２００ｍｇ）の投与量での、非経口注射によるものである。
実施形態において、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）の好適な投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（対象の）体重の範囲内であり、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ体重（これらの間にある全ての値及び範囲を含む）である。
別の実施形態において、送達は、ベシクル内、特にリポソーム内の送達とすることができる（Ｌａｎｇｅｒ， １９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３；Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．， ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ， Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ （ｅｄｓ．）， Ｌｉｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３－３６５（１９８９）を参照 。
本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）は、制御放出手段若しくは持続放出手段によって、又は当業者に周知の送達デバイスによって投与されることがある。例として、各々その全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；及び同第５，７３３，５５６号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定はされない。このような投与形態は、１又は複数の有効成分を、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組み合わせを用いて制御放出又は持続放出し、様々な割合の所望の放出プロファイルを得る上で有用であり得る。有効成分の制御放出又は持続放出は、ｐＨの変化、温度の変化、適切な波長の光による刺激、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、又は他の生理的条件若しくは化合物を含むがこれらに限定はされない、様々な条件によって、刺激され得る。
別の実施形態において、高分子材料が使用され得る（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ （ｅｄｓ．）， ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ （１９７４）； Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ， Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ （ｅｄｓ．）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８４）； Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ， １９８３， Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｃｉ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２３：６１を参照；Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０； Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２５：３５１； Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７１：１０５も参照）。
別の実施形態において、制御放出システムを、治療を受ける予定のターゲット領域の近位に配置することで、全身用量の一部のみを要求させることができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ， ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， ｓｕｐｒａ， ｖｏｌ． ２， ｐｐ． １１５－１３８ （１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ， １９９０， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３）によるレビューで論じられた他の制御放出システムを使用してもよい。
本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）の投与は、独立して、１日１回～４回、又は月１回～４回、又は年１回～６回、又は２年、３年、４年、若しくは５年毎に１回とされることがある。投与は、１日又は１か月間、２か月間、３か月間、６か月間、１年間、２年間、３年間の期間とされることがあり、対象の生涯とされる場合もある。
本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）を利用する投与計画は、対象の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；対象の腎機能又は肝機能；個人のゲノム薬理学的構成；並びに使用される本開示の特定の化合物を含む、種々の要因に応じて、選択されることがある。本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）は、１回の一日量で投与されることがあり、あるいは、一日の投与量の合計が１日２回、３回、又は４回の分割量で投与されることもある。さらに、本明細書で開示される、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ、を含む第二医薬組成物；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質（並びに／又は追加の薬剤）は、投与計画の全体に亘り、間欠投与ではなく持続投与されることがある。
融合タンパク質、核酸、及び細胞
本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、組み換え融合タンパク質、例えば、本明細書で開示される細胞外ドメインを有する単一ポリペプチドである場合がある。例えば、実施形態において、キメラタンパク質は、原核細胞、真核細胞、又は無細胞発現系において、単一ユニットとして翻訳される。
実施形態において、キメラタンパク質は、複数のポリペプチド、例えば本明細書で開示される複数の細胞外ドメイン、を含む組換えタンパク質であって、（例えば、本明細書で開示される１又は複数の合成リンカーを有し）例えばインビトロで、（共有結合又は非共有結合を介して）複合して単一ユニットとなったものである。
実施形態において、キメラタンパク質は１つのポリペプチドとして化学合成され、又は、各ドメインが別々に化学合成された後に複合体化される場合もある。実施形態において、キメラタンパク質の一部は翻訳され、一部は化学合成される。
３つの断片（Ｉ型膜貫通型タンパク質の細胞外ドメイン、次いでリンカー配列、次いでＩＩ型膜貫通型タンパク質の細胞外ドメイン）をコードする核酸を、ベクター（プラスミドベクター、ウイルスベクターなど）にクローニングすることによりコンストラクトが作製される場合、全配列のアミノ末端はＩ型膜貫通型タンパク質の細胞外ドメインを含有する分子の「左」側に対応し、全配列のカルボキシ末端はＩＩ型膜貫通型タンパク質の細胞外ドメインを含有する分子の「右」側に対応する。実施形態において、本明細書の別の場所に記載されているような、他の構成のうちの１つを有するキメラタンパク質の場合、コンストラクトが３つの核酸を含むならば、産生された翻訳後キメラタンパク質は、所望の構成（例えば二重内向きキメラタンパク質）を有するであろう。そのため、実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、そのように操作される。
本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、発現ベクターにクローニングされた核酸にコードされていてもよい。実施形態において、発現ベクターは、ＤＮＡ又はＲＮＡを含む。実施形態において、発現ベクターは、哺乳類発現ベクターである。
原核生物ベクター及び真核生物ベクターの両方とも、キメラタンパク質の発現に使用できる。原核生物ベクターとしては、大腸菌配列をベースとしたコンストラクトが挙げられる（例えば、Ｍａｋｒｉｄｅｓ， Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ １９９６， ６０：５１２－５３８を参照）。大腸菌における発現に使用できる調節領域の非限定例としては、ｌａｃ、ｔｒｐ、ｌｐｐ、ｐｈｏＡ、ｒｅｃＡ、ｔａｃ、Ｔ３、Ｔ７、及びλＰＬが挙げられる。原核生物発現ベクターの非限定例としては、λｇｔ１１などのλｇｔベクターシリーズ（Ｈｕｙｎｈ ｅｔ ａｌ．， ｉｎ “ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， Ｖｏｌ． Ｉ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，” １９８４， （Ｄ． Ｇｌｏｖｅｒ， ｅｄ．）， ｐｐ． ４９－７８， ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ）、及びｐＥＴベクターシリーズ（Ｓｔｕｄｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ １９９０， １８５：６０－８９）が挙げられる場合がある。しかしながら、原核生物宿主ベクター系は、哺乳類細胞の翻訳後プロセシングの多くを実行できない。そのため、真核生物宿主ベクター系が特に有用な場合がある。様々な調節領域が、哺乳類宿主細胞におけるキメラタンパク質の発現に利用可能である。例えば、ＳＶ４０初期プロモーター及びＳＶ４０後期プロモーター、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）前初期プロモーター、及びラウス肉腫ウイルス末端反復配列（ＲＳＶ－ＬＴＲ）プロモーターが、利用可能である。哺乳類細胞において有用であり得る誘導性プロモーターとしては、メタロチオネインＩＩ遺伝子に関連するプロモーター、マウス乳がんウイルスグルココルチコイド応答性末端反復配列（ＭＭＴＶ－ＬＴＲ）に関連するプロモーター、β－インターフェロン遺伝子に関連するプロモーター、及びｈｓｐ７０遺伝子に関連するプロモーターが挙げられるが、これらに限定はされない（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９８９， ４９：２７３５－４２；及びＴａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９０， １０：１６５－７５を参照）。熱ショックプロモーター又はストレスプロモーターも、組み換え宿主細胞においてキメラタンパク質の発現を駆動する上で、有利である場合がある。
実施形態において、発現ベクターは、哺乳類細胞で機能的である、発現調節領域、又はその相補体に機能的に連結された、キメラタンパク質をコードする核酸、又はその相補体を含む。発現調節領域は、当該発現ベクターで形質転換されたヒト細胞において遮断剤及び／又は刺激剤が産生されるように、機能的に連結された遮断剤及び／又は刺激剤をコードする核酸の発現を駆動することが可能である。
実施形態において、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質は、哺乳類宿主細胞において、分泌性の、完全機能型の１本鎖ポリペプチドとして生産可能である。
発現調節領域は、機能的に連結された核酸の発現に影響を及ぼす、プロモーター及びエンハンサーなどの、制御性のポリヌクレオチド（本明細書では、エレメントと称される場合がある）である。本開示の発現ベクターの発現調節領域は、ヒト細胞において、機能的に連結されたコード核酸を発現することが可能である。実施形態において、上記細胞は腫瘍細胞である。別の実施形態において、上記細胞は非腫瘍細胞である。実施形態において、発現調節領域は、機能的に連結された核酸に、制御可能な発現をもたらす。シグナル（刺激と称する場合もある）によって、そのような発現調節領域に機能的に連結された核酸の発現が増加又は減少し得る。シグナルに応答して発現を増加させるそのような発現調節領域は、しばしば誘導性と称される。シグナルに応答して発現を減少させるそのような発現調節領域は、しばしば抑制性と称される。典型的に、そのようなエレメントによってもたらされる増加量又は減少量は、シグナルの存在量に比例し；シグナル量が多いほど、発現の増加又は減少が大きくなる。
実施形態において、本開示は、合図に応答して一過性に高レベルの発現をもたらすことが可能な誘導性プロモーターの使用を企図している。例えば、腫瘍細胞の近位にあると、そのような発現制御配列を含む、キメラタンパク質（及び／又は追加の薬剤）のための発現ベクターで形質転換された細胞が、当該形質転換細胞が適切な合図に暴露されることにより、高レベルの薬剤を一過性に産生するように誘導される。例示的な誘導性の発現調節領域としては、小分子化学物質などの合図により刺激される誘導性プロモーターを含むものが挙げられる。他の例では、キメラタンパク質は、キメラ抗原受容体を含有する細胞又はインビトロで増殖された腫瘍浸潤リンパ球によって、当該細胞による抗原認識に感応性であり、腫瘍抗原認識に応答して当該キメラタンパク質の局所分泌をもたらす、プロモーターの制御下で発現される。具体例は、例えば、各々、その全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第５，９８９，９１０号、同第５，９３５，９３４号、同第６，０１５，７０９号、及び同第６，００４，９４１号で見出すことができる。
発現調節領域及び遺伝子座調節領域には、ネイティブなプロモーターエレメント及びエンハンサーエレメントなどの完全長プロモーター配列だけでなく、完全長又は非バリアントの機能の全部又は一部を保持する部分配列又はポリヌクレオチドバリアントも包含される。本明細書で使用される場合、「機能的」という語、及びその文法的な変形語は、核酸配列、部分配列、又は断片に関して使用された場合、配列がネイティブな核酸配列（例えば、非バリアント配列又は未改変配列）の１又は複数の機能を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「作動可能な連結」とは、成分同士が、意図されたように機能できるように、物理的近位にあることを指す。核酸と作動可能に連結している発現調節エレメントの例では、上記の関係性は、調節エレメントが当該核酸の発現を調節するようなものである。典型的に、転写を調節する発現調節領域は、被転写核酸の５’末端付近（すなわち、「上流」）に並列される。発現調節領域は、被転写配列の３’末端（すなわち、「下流」）に、又は転写物内（例えば、イントロンの中）に位置していることもある。発現調節エレメントは、被転写配列からある距離（例えば、上記核酸から１００～５００、５００～１０００、２０００～５０００、又はより多くのヌクレオチド）だけ離れて位置していることがある。発現調節エレメントの具体例はプロモーターであり、被転写配列の５’側に通常は位置している。発現調節エレメントの別の例としてはエンハンサーがあり、これは、被転写配列の５’側若しくは３’側、又は被転写配列内に位置していることがある。
ヒト細胞において機能的な発現系が当該技術分野において周知であり、これらとしては、ウイルス系が挙げられる。一般に、ヒト細胞において機能的なプロモーターは、哺乳類ＲＮＡポリメラーゼと結合し、下流（３’側）のコード配列のｍＲＮＡへの転写を開始することが可能な、任意のＤＮＡ配列である。プロモーターは転写開始領域を有するものであるが、これは通常コード配列の５’末端の近位に置かれ、また、典型例として、ＴＡＴＡボックスは転写開始点の２５～３０塩基対上流に位置している。ＴＡＴＡボックスは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩに、正しい部位でＲＮＡ合成を始めることを指示すると考えられている。典型的に、プロモーターは、ＴＡＴＡボックスの上流１００～２００塩基対以内に典型的には位置する、上流プロモーターエレメント（エンハンサーエレメント）も含む。上流プロモーターエレメントは、転写が開始される速度を決め、どちらかの方向に作用できる。プロモーターとして特に有用であるのは、哺乳類ウイルス遺伝子由来のプロモーターであるが、これは、上記ウイルス遺伝子がしばしば高発現され、広範な宿主範囲を有しているためである。例としては、ＳＶ４０初期プロモーター、マウス乳がんウイルスＬＴＲプロモーター、アデノウイルス主要後期プロモーター、単純ヘルペスウイルスプロモーター、及びＣＭＶプロモーターが挙げられる。
典型的に、哺乳類細胞によって認識される転写終結配列及びポリアデニル化配列は、翻訳終止コドンの３’側に位置する調節領域であり、そのため、プロモーターエレメントと共に、コード配列に隣接している。成熟ｍＲＮＡの３’末端は、部位特異的な翻訳後の切断及びポリアデニル化によって形成される。転写ターミネーター及びポリアデニル化シグナルの例としては、ＳＶ４０由来のものが挙げられる。また、イントロンが発現コンストラクトに含まれてもよい。
核酸を生細胞に導入するのに利用できる様々な技術が存在する。インビトロで核酸を哺乳類細胞に導入するのに適した技術としては、リポソームの使用、エレクトロポレーション法、マイクロインジェクション法、細胞融合法、高分子ベースのシステム、ＤＥＡＥ－デキストラン法、ウイルス形質導入法、リン酸カルシウム沈殿法などが挙げられる。インビボにおける遺伝子導入の場合、インビボにおける形質導入に適している、リポソーム；キトサン及びゼラチンなどの天然高分子ベースの送達用媒体；ウイルスベクターを含む、いくつかの技術及び試薬が使用されてもよい。場合によっては、腫瘍細胞表面膜タンパク質に特異的な抗体又はリガンドなどのターゲティング剤を用意することが望ましい場合がある。リポソームが用いられる場合、エンドサイトーシスに関連した細胞表面膜タンパク質に結合するタンパク質が、標的化のために、及び／又は取り込みを促進するために、使用されてもよく、例えば、特定の細胞型に向性を有するカプシドタンパク質又はその断片、サイクルで内部移行を起こすタンパク質に対する抗体、細胞内局在を標的とし細胞内半減期を延長するタンパク質などである。受容体依存性エンドサイトーシスの技術が、例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２， ４４２９－４４３２ （１９８７）；及びＷａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７， ３４１０－３４１４ （１９９０）によって説明されている。
適切であれば、例えば、組み込み配列（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）などの遺伝子送達剤も使用できる。多数の組み込み配列が当該技術分野において公知である（例えば、Ｎｕｎｅｓ－Ｄｕｂｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２６：３９１－４０６， １９９８； Ｓａｄｗｏｓｋｉ， Ｊ． Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．， １６５：３４１－３５７， １９８６； Ｂｅｓｔｏｒ， Ｃｅｌｌ， １２２（３）：３２２－３２５， ２００５； Ｐｌａｓｔｅｒｋ ｅｔ ａｌ．， ＴＩＧ １５：３２６－３３２， １９９９； Ｋｏｏｔｓｔｒａ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， ４３：４１３－４３９， ２００３を参照）。これらにはリコンビナーゼ及びトランスポザーゼが含まれる。例としては、Ｃｒｅ（Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， １５０：４６７－４８６， １９８１）、λ（Ｎａｓｈ， Ｎａｔｕｒｅ， ２４７， ５４３－５４５， １９７４）、ＦＩｐ（Ｂｒｏａｃｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ２９：２２７－２３４， １９８２）、Ｒ（Ｍａｔｓｕｚａｋｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ， １７２：６１０－６１８， １９９０）、ｃｐＣ３１（例えば、Ｇｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ３３５：６６７－６７８， ２００４参照）、スリーピングビューティー（ｓｌｅｅｐｉｎｇ ｂｅａｕｔｙ）、マリナーファミリーのトランスポザーゼ（Ｐｌａｓｔｅｒｋ ｅｔ ａｌ．、上記）、並びに、ＡＡＶなどのウイルスを組み込むための成分、レトロウイルス、並びにレトロウイルス又はレンチウイルスのＬＴＲ配列及びＡＡＶのＩＴＲ配列などのウイルス組み込みを可能にする成分を有するアンチウイルス（ａｎｔｉｖｉｒｕｓ）（Ｋｏｏｔｓｔｒａ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， ４３：４１３－４３９， ２００３）が挙げられる。加えて、キメラ融合タンパク質をコードする核酸配列を挿入するために、直接的且つ標的化された遺伝子組み込み戦略が使用されてもよく、ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９、Ｚｎフィンガー、ＴＡＬＥＮ、及びメガヌクレアーゼ遺伝子編集技術が挙げられる。
実施形態において、キメラタンパク質（及び／又は追加の薬剤）の発現のための発現ベクターは、ウイルスベクターである。遺伝子治療に有用な多くのウイルスベクターが知られている（例えば、Ｌｕｎｄｓｔｒｏｍ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．， ２１： １ １７， １２２， ２００３を参照。例示的なウイルスベクターとしては、アンチウイルス（ＬＶ）、レトロウイルス（ＲＶ）、アデノウイルス（ＡＶ）、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、及びαウイルスから選択されるものが挙げられるが、他のウイルスベクターが使用されてもよい。インビボでの使用の場合、αウイルス及びアデノウイルスなどの、宿主ゲノムへの組み込みが起こらないウイルスベクターが使用に適している。例示的なαウイルスの種類としては、シンドビスウイルス、ベネズエラウマ脳炎（ＶＥＥ）ウイルス、及びセムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）が挙げられる。インビトロでの使用の場合、レトロウイルス、ＡＡＶ、及びアンチウイルスなどの、宿主ゲノムへの組み込みが起こるウイルスベクターが適している。実施形態において、本開示は、インビボにおける固形腫瘍を本開示のウイルスベクターと接触させることを含む、インビボにおけるヒト細胞の形質導入の方法を提供する。
発現ベクターを宿主細胞に導入することで、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質を生成することができる。細胞は、例えば、インビトロで培養されたものであっても、又は遺伝子改変されたものであってもよい。有用な哺乳類宿主細胞としては、ヒト由来細胞、サル由来細胞、及びげっ歯類由来細胞が挙げられるが、これらに限定はされない（例えば、Ｋｒｉｅｇｌｅｒ ｉｎ “Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，” １９９０， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．参照）。これらとしては、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎細胞株（例えば、ＣＯＳ－７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）；ヒト胚腎臓株（例えば、２９３細胞、２９３－ＥＢＮＡ細胞、又は浮遊培養で増殖用にサブクローニングされた２９３細胞、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ １９７７， ３６：５９）；ベビーハムスター腎臓細胞（例えば、ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ １０）；チャイニーズハムスター卵巣細胞－ＤＨＦＲ（例えば、ＣＨＯ、Ｕｒｌａｕｂ、及びＣｈａｓｉｎ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９８０， ７７：４２１６）；ＤＧ４４ ＣＨＯ細胞、ＣＨＯ－Ｋ１細胞、マウスセルトリ細胞（Ｍａｔｈｅｒ， Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ １９８０， ２３：２４３－２５１）；マウス線維芽細胞（例えば、ＮＩＨ－３Ｔ３）、サル腎細胞（例えば、ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）；アフリカミドリザル腎細胞（例えば、ＶＥＲＯ－７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８７）；ヒト子宮頸がん細胞（例えば、ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）；イヌ腎細胞（例えば、ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）；バッファローラット肝細胞（例えば、ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２）；ヒト肺細胞（例えば、Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）；ヒト肝細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ ８０６５）；及びマウス乳がん細胞（例えば、ＭＭＴ ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ５１）が挙げられる。本明細書で開示されるキメラタンパク質を発現するための例示的ながん細胞の種類としては、マウス線維芽細胞株のＮＩＨ３Ｔ３、マウスルイス肺がん細胞株のＬＬＣ、マウス肥満細胞腫細胞株のＰ８１５、マウスリンパ腫細胞株のＥＬ４及びそのオボアルブミン形質移入体のＥ．Ｇ７、マウスメラノーマ細胞株のＢ１６Ｆ１０、マウス線維肉腫細胞株のＭＣ５７、並びにヒト小細胞肺がん細胞株のＳＣＬＣ＃２及びＳＣＬＣ＃７が挙げられる。
宿主細胞は、健常ヒト、がん患者、及び感染性疾患を有する患者を含む、正常対象又は罹患した対象から、非公開の研究室寄託物、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）などの公的な微生物株保存機関から、又は、商業的供給業者から、入手することができる。
インビトロ、エキソビボ、及び／又はインビボにおいて、本開示の方法で使用されるキメラタンパク質の生産に使用できる細胞としては、上皮細胞、内皮細胞、ケラチノサイト、線維芽細胞、筋細胞、肝細胞；Ｔリンパ球、キメラ抗原受容体発現Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球、Ｂリンパ球、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、巨核球、顆粒球などの血液細胞；種々の幹細胞又は前駆細胞、特に造血幹細胞又は造血前駆細胞（例えば、骨髄から得られるような）、臍帯血、末梢血、及び胎児肝が挙げられるが、これらに限定はされない。細胞型の選択は、治療又は予防される腫瘍又は感染性疾患の種類に依存し、当業者が決定することができる。
Ｆｃ含有高分子（モノクローナル抗体など）の生産及び精製は、標準化されたプロセスとなっているが、製品間には若干の変更がある。例えば、多くのＦｃ含有高分子は、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞（又はその変異体）若しくはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（又はその変異体）によって生産されたものであり、又は、場合によっては、細菌法若しくは合成法によって生産されたものである。生産後、ＨＥＫ細胞又はＣＨＯ細胞によって分泌されたＦｃ含有高分子は、プロテインＡカラムへの結合を通じて精製され、その後、様々な方法を用いて「最終精製（ｐｏｌｉｓｈ）」される。一般的には、精製後のＦｃ含有高分子は、液体形態でいくらかの期間保存されるか、長期間凍結されるか、又は、場合によっては凍結乾燥される。実施形態において、本明細書において企図されているキメラタンパク質の生産は、伝統的なＦｃ含有高分子と比較して、独特な特徴を有している場合がある。ある特定の例では、キメラタンパク質は、特定のクロマトグラフィー樹脂を用いて、又は、プロテインＡ捕捉に依存しないクロマトグラフィー法を用いて、精製される場合がある。実施形態において、キメラタンパク質は、オリゴマー状態で、又は多オリゴマー状態で精製され、特定の方法を用いて特定のオリゴマー状態が濃縮される場合がある。理論に制限されるものではないが、これらの方法は、指定の塩濃度、ｐＨ、及び添加物組成を含む特定の緩衝液による処理を含むことがある。他の例では、このような方法は、あるオリゴマー状態を別のオリゴマー状態よりも好む処理を含むことがある。本明細書で得られるキメラタンパク質は、当該技術分野において指定された方法を用いてさらに「最終精製」される場合がある。実施形態において、キメラタンパク質は、高度に安定しており、広範囲のｐＨ暴露（ｐＨ３～１２）に耐えることができ、多数の凍結／解凍ストレス（３サイクルを超える凍結／解凍）に耐えることができ、長期の高温インキュベーション（４０℃で２週間超）に耐えることができる。実施形態において、キメラタンパク質は、そのようなストレス条件下で、インタクトなままであり、分解、脱アミドなどの証拠がないことが示されている。
対象及び／又は動物
実施形態において、対象及び／又は動物は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、又は、サル、チンパンジー、若しくはヒヒなどのヒト以外の霊長類である。実施形態において、対象及び／又は動物は、例えば、ゼブラフィッシュなどの非哺乳動物である。実施形態において、対象及び／又は動物は、蛍光タグを付けられた細胞（例えば、ＧＦＰタグ）を含む場合がある。実施形態において、対象及び／又は動物は、蛍光細胞を含む、トランスジェニック動物である。
実施形態において、対象及び／又は動物は、ヒトである。実施形態において、ヒトは、小児のヒトである。実施形態において、ヒトは、成人である。実施形態において、ヒトは、老年のヒトである。実施形態において、ヒトは、患者と称される場合がある。
ある実施形態では、ヒトは、約０か月齢～約６か月齢、約６～約１２か月齢、約６～約１８か月齢、約１８～約３６か月齢、約１～約５歳齢、約５～約１０歳齢、約１０～約１５歳齢、約１５～約２０歳齢、約２０～約２５歳齢、約２５～約３０歳齢、約３０～約３５歳齢、約３５～約４０歳齢、約４０～約４５歳齢、約４５～約５０歳齢、約５０～約５５歳齢、約５５～約６０歳齢、約６０～約６５歳齢、約６５～約７０歳齢、約７０～約７５歳齢、約７５～約８０歳齢、約８０～約８５歳齢、約８５～約９０歳齢、約９０～約９５歳齢、又は約９５～約１００歳齢の範囲内の年齢を有する。
実施形態において、対象は、ヒト以外の動物であるため、本開示は、動物用に属する。特定の実施形態において、ヒト以外の動物は、ペットである。別の特定の実施形態において、非ヒト動物は、家畜動物である。
実施形態において、対象は、ＰＤ－１と結合することが可能な、又はＰＤ－１リガンドと結合することが可能な抗体を含む治療に対し反応性が乏しい、又は抵抗性であるがんを有する。実施形態において、対象は、ＰＤ－１と結合することが可能な、又はＰＤ－１リガンドと結合することが可能な抗体による治療に対し、そのような治療の１２週間後ほどには反応性が乏しくなっている、又は抵抗性となっている、がんを有する。
キット及び医薬
本開示の態様は、本明細書で開示される医薬組成物及び／又はキメラタンパク質の投与を単純化することができるキットを提供する。
本開示の例示的なキットは、任意の低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、若しくはこれらの組み合わせ；並びに／又は本開示の方法で使用されるキメラタンパク質、並びに／又は本明細書で開示される医薬組成物を単位投与形態で含む。実施形態において、単位投与形態は、本明細書で開示される任意の薬剤と、薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、又は溶媒とを含有する、無菌にすることができる、プレフィルドシリンジなどの容器である。キットには、本明細書で開示される任意の薬剤の使用を指導するラベル又は印刷された説明書をさらに含ませることができる。キットには、開瞼器（ｌｉｄ ｓｐｅｃｕｌｕｍ）、局所麻酔剤、及び投与部位洗浄剤を含ませてもよい。キットには、本明細書で開示される追加の薬剤を１又は複数さらに含ませることもできる。実施形態において、キットは、有効量の本開示の組成物と、本明細書で開示されるものなどの、有効量の別の組成物と、を含有する容器を含む。
本開示の態様は、医薬、例えばがん治療用の医薬、の製造における、本明細書で開示されるキメラタンパク質の使用を含む。
本明細書で開示されるいずれの態様又は実施形態も、本明細書で開示されるいずれの他の態様又は実施形態と組み合わせることができる。
本開示を下記の実施例でさらに説明するが、これらは特許請求の範囲に記載される本開示の範囲を限定するものではない。
本明細書における実施例は、本開示の有意性及び有益性を説明するために、そしてさらに、当業者の、本開示のキメラタンパク質の作製又は使用を補助するために、提供される。また、本明細書における実施例は、本開示の好ましい態様をより十分に説明することも目的として、提供される。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであるため、実施例は、本開示の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。実施例は、上記の本開示の変形形態、態様、又は実施形態のいずれも、含む、又は取り込むことができる。上記の変更形態、態様、又は実施形態は、各々、本開示の他の変更形態、態様、又は実施形態のいずれか又は全ての変更形態も、さらに含む、又は取り込んでもよい。
実施例１：低メチル化剤／エピジェネティック制御因子によるＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の増幅
がん細胞を低メチル化剤／エピジェネティック制御因子により処理することの、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性に対する効果を、測定した。
簡潔に説明すると、Ｋ６５２ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞を、緑色蛍光トラッカーで標識し、溶媒単独対照又は０．１μＭアザシチジンで一晩処理した。翌日、腫瘍細胞を、ＰＢＳで洗浄した後、ヒトマクロファージと、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質を含んで又は含まずに、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で４時間共培養した。このインキュベーションの後、細胞を回収し、抗ＣＤ１１ｂ抗体（マクロファージマーカー）で処理し、フローサイトメトリーを用いて解析した。ファゴサイトーシス陽性は、腫瘍のシグナル（緑色蛍光トラッカー）とマクロファージのシグナル（抗ＣＤ１１ｂ抗体染色）の重なりによって判定された。最大ファゴサイトーシス値を１に設定し、全ての他のレプリケートを適宜正規化することによって、ファゴサイトーシス指数（ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ｉｎｄｅｘ）を算出した。表示されている各処理について、ファゴサイトーシス指数をプロットした。図２Ａに示されているように、溶媒単独対照で一晩処理された後に、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の非存在下でヒトマクロファージと共培養されたＫ６５２細胞（対照Ｋ６５２細胞）は、バックグラウンドレベルでヒトマクロファージにより貪食された。アザシチジン（一晩）単独又はＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質（４時間）単独による処理は、対照Ｋ６５２細胞（図２Ａ）と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇をもたらした。興味深いことに、図２Ａに示されているように、アザシチジン（一晩）及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質（４時間）処理されたＫ６５２細胞は、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示し、この上昇は、対照Ｋ６５２細胞（ｐ＜０．００１）、アザシチジン単独（一晩）で処理されたＫ６５２細胞（ｐ＜０．０５）、又は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独（４時間）で処理されたＫ６５２細胞（ｐ＜０．０１）を超える、統計的に有意なものであった。
別の実験で、ヒト急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）細胞であるＫａｓｕｍｉ－３を、緑色蛍光トラッカーで標識し、溶媒単独対照又は０．１μＭアザシチジンで一晩処理した。翌日、腫瘍細胞を、ＰＢＳで洗浄した後、ヒトマクロファージと、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質を含んで又は含まずに、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で４時間共培養した。このインキュベーションの後、細胞を回収し、抗ＣＤ１１ｂ抗体（マクロファージマーカー）で処理し、フローサイトメトリーを用いて解析した。ファゴサイトーシス陽性は、腫瘍のシグナル（緑色蛍光トラッカー）とマクロファージのシグナル（抗ＣＤ１１ｂ抗体染色）の重なりによって判定された。最大ファゴサイトーシス値を１に設定し、全ての他のレプリケートを適宜正規化することによって、ファゴサイトーシス指数を算出した。表示されている各処理について、ファゴサイトーシス指数をプロットした。図２Ｂに示されているように、溶媒単独対照で一晩処理された後に、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の非存在下でヒトマクロファージと共培養されたＫａｓｕｍｉ－３細胞（対照Ｋａｓｕｍｉ－３細胞）は、バックグラウンドレベルでヒトマクロファージにより貪食された。アザシチジン（一晩）単独又はＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質（４時間）単独による処理は、対照Ｋａｓｕｍｉ－３細胞（図２Ｂ）と比較して、ファゴサイトーシスレベルのわずかな上昇をもたらした。興味深いことに、図２Ｂに示されているように、アザシチジン（一晩）及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質（４時間） 処理されたＫａｓｕｍｉ－３細胞は、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示し、この上昇は、対照Ｋａｓｕｍｉ－３細胞（ｐ＜０．０００１）、アザシチジン単独（一晩）で処理されたＫａｓｕｍｉ－３細胞（ｐ＜０．０００１）、又は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独（４時間）で処理されたＫａｓｕｍｉ－３細胞（ｐ＜０．０００１）を超える、統計的に有意なものであった。
まとめると、これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌとアザシチジンなどの低メチル化剤との組み合わせが、ＣＭＬ及びＡＭＬなどの血液腫瘍のファゴサイトーシスを増強することを示している。これらの結果は、低メチル化剤であるアザシチジンが、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性を強化することを明らかにしている。したがって、これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と低メチル化剤／エピジェネティック制御因子とによるがんの併用療法が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び低メチル化剤／エピジェネティック制御因子の両方との比較で、より優れた効力を発揮しやすいことを表している。
実施例２：プロテアソーム阻害剤によるＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の増幅
がん細胞をプロテアソーム阻害剤により処理することの、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性に対する効果を、測定した。
簡潔に説明すると、ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞のＭＭ１Ｒを、緑色蛍光トラッカーで標識し、溶媒単独対照又は１μＭボルテゾミブで一晩処理した。翌日、腫瘍細胞を、ＰＢＳで洗浄した後、ヒトマクロファージと、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質を含んで又は含まずに、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で４時間共培養した。このインキュベーションの後、細胞を回収し、抗ＣＤ１１ｂ抗体（マクロファージマーカー）で処理し、フローサイトメトリーを用いて解析した。ファゴサイトーシス陽性は、腫瘍のシグナル（緑色蛍光トラッカー）とマクロファージのシグナル（抗ＣＤ１１ｂ抗体染色）の重なりによって判定された。最大ファゴサイトーシス値を１に設定し、全ての他のレプリケートを適宜正規化することによって、ファゴサイトーシス指数を算出した。表示されている各処理について、ファゴサイトーシス指数をプロットした。図３Ａに示されているように、溶媒単独対照で一晩処理された後に、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の非存在下でヒトマクロファージと共培養されたＭＭ１Ｒ細胞（対照ＭＭ１Ｒ細胞）は、バックグラウンドレベルでヒトマクロファージにより貪食された。ボルテゾミブ（一晩）単独又はＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質（４時間）単独による処理は、対照ＭＭ１Ｒ細胞（図３Ａ）と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇をもたらした。興味深いことに、図３Ａに示されているように、ボルテゾミブ（一晩）及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質（４時間）処理されたＭＭ１Ｒ細胞は、対照ＭＭ１Ｒ細胞（ｐ＜０．０００１）、ボルテゾミブ単独（一晩）で処理されたＭＭ１Ｒ細胞、又は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独（４時間）で処理されたＭＭ１Ｒ細胞と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示した。
別の実験で、ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞のＡＲＤ１を、緑色蛍光トラッカーで標識し、溶媒単独対照又は１μＭボルテゾミブで一晩処理した。翌日、腫瘍細胞を、ＰＢＳで洗浄した後、ヒトマクロファージと、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質を含んで又は含まずに、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で４時間共培養した。このインキュベーションの後、細胞を回収し、抗ＣＤ１１ｂ抗体（マクロファージマーカー）で処理し、フローサイトメトリーを用いて解析した。ファゴサイトーシス陽性は、腫瘍のシグナル（緑色蛍光トラッカー）とマクロファージのシグナル（抗ＣＤ１１ｂ抗体染色）の重なりによって判定された。最大ファゴサイトーシス値を１に設定し、全ての他のレプリケートを適宜正規化することによって、ファゴサイトーシス指数を算出した。表示されている各処理について、ファゴサイトーシス指数をプロットした。図３Ｂに示されているように、溶媒単独対照で一晩処理された後に、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の非存在下でヒトマクロファージと共培養されたＡＲＤ１細胞（対照ＡＲＤ１細胞）は、バックグラウンドレベルでヒトマクロファージにより貪食された。ボルテゾミブ（一晩）単独又はＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質（４時間）単独による処理は、対照ＡＲＤ１細胞（図３Ｂ）と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇をもたらした。興味深いことに、図３Ｂに示されているように、ボルテゾミブ（一晩）及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質（４時間）処理されたＡＲＤ１細胞は、対照ＡＲＤ１細胞（ｐ＜０．０００１）、ボルテゾミブ単独（一晩）で処理されたＡＲＤ１細胞、又は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独（４時間）で処理されたＡＲＤ１細胞と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示した。
これらの結果は、プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブが、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性を強化することを明らかにしている。したがって、これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とプロテアソーム阻害剤とによるがんの併用療法が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及びプロテアソーム阻害剤の両方との比較で、より優れた効力を発揮しやすいことを表している。
実施例３：Ｂｃｌ２阻害剤によるＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の増幅
がん細胞をＢｃｌ２阻害剤により処理することの、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性に対する効果を、測定した。
別の実験で、Ｋ６５２ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞を、緑色蛍光トラッカーで標識し、溶媒単独対照又は１μＭベネトクラクスで一晩処理した。翌日、腫瘍細胞を、ＰＢＳで洗浄した後、ヒトマクロファージと、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質を含んで又は含まずに、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で４時間共培養した。このインキュベーションの後、細胞を回収し、抗ＣＤ１１ｂ抗体（マクロファージマーカー）で処理し、フローサイトメトリーを用いて解析した。ファゴサイトーシス陽性は、腫瘍のシグナル（緑色蛍光トラッカー）とマクロファージのシグナル（抗ＣＤ１１ｂ抗体染色）の重なりによって判定された。最大ファゴサイトーシス値を１に設定し、全ての他のレプリケートを適宜正規化することによって、ファゴサイトーシス指数を算出した。表示されている各処理について、ファゴサイトーシス指数をプロットした。図４に示されているように、溶媒単独対照で一晩処理された後に、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の非存在下でヒトマクロファージと共培養されたＫ５６２細胞（対照Ｋ５６２細胞）は、バックグラウンドレベルでヒトマクロファージにより貪食された。ベネトクラクス（一晩）単独又はＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質（４時間）単独による処理は、対照Ｋ５６２細胞（図４）と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇をもたらした。興味深いことに、図４に示されているように、ベネトクラクス（一晩）及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質（４時間）処理されたＫ５６２細胞は、対照Ｋ５６２細胞（ｐ＜０．０００１）、ベネトクラクス単独（一晩）で処理されたＫ５６２細胞、又は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独（４時間）で処理されたＫ５６２細胞と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示した。
これらの結果は、Ｂｃｌ２阻害剤であるベネトクラクスが、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性を強化することを明らかにしている。したがって、これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とＢｃｌ２阻害剤とによるがんの併用療法が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及びＢｃｌ２阻害剤の両方との比較で、より優れた効力を発揮しやすいことを表している。
実施例４：抗ＢＣＭＡ抗体によるＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の増幅
がん細胞を抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）活性を有する抗ＢＣＭＡ抗体（クローンＣ１２Ａ３．２）により処理することの、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性に対する効果を、測定した。
簡潔に説明すると、ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞のＫＭ２８ＰＥを、緑色蛍光トラッカーで標識し、ヒトマクロファージと共培養し、（１）溶媒単独対照、（２）１０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、（３）１μｇ／ｍｌの抗ＢＣＭＡ抗体、又は（４）１μｇ／ｍｌの抗ＢＣＭＡ抗体及び１０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質で処理し、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で４時間インキュベートした。インキュベーションの後、細胞を回収し、抗ＣＤ１１ｂ抗体（マクロファージマーカー）で処理し、フローサイトメトリーを用いて解析した。ファゴサイトーシス陽性は、腫瘍のシグナル（緑色蛍光トラッカー）とマクロファージのシグナル（抗ＣＤ１１ｂ抗体染色）の重なりによって判定された。最大ファゴサイトーシス値を１に設定し、全ての他のレプリケートを適宜正規化することによって、ファゴサイトーシス指数を算出した。表示されている各処理について、ファゴサイトーシス指数をプロットした。図５Ａに示されているように、溶媒単独対照で処理されたＫＭ２８ＰＥ細胞は、バックグラウンドレベルでヒトマクロファージにより貪食された。抗ＢＣＭＡ抗体単独又はＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処理は、溶媒単独で処理されたＫＭ２８ＰＥ細胞と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇をもたらした（図５Ａ）。興味深いことに、図５Ａに示されているように、抗ＢＣＭＡ抗体及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質で処理されたＫＭ２８ＰＥ細胞は、溶媒単独で処理されたＫＭ２８ＰＥ細胞（ｐ＜０．０１）、抗ＢＣＭＡ抗体単独で処理されたＫＭ２８ＰＥ（ｐ＜０．０５）、又は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独で処理されたＫＭ２８ＰＥ細胞（ｐ＜０．０５）と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示した。
別の実験で、ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞のＫＭ１２Ｂを、緑色蛍光トラッカーで標識し、ヒトマクロファージと共培養し、（１）溶媒単独対照、（２）１０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、（３）１μｇ／ｍｌの抗ＢＣＭＡ抗体、又は（４）１μｇ／ｍｌの抗ＢＣＭＡ抗体及び１０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質で処理し、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で４時間インキュベートした。インキュベーションの後、細胞を回収し、抗ＣＤ１１ｂ抗体（マクロファージマーカー）で処理し、フローサイトメトリーを用いて解析した。ファゴサイトーシス陽性は、腫瘍のシグナル（緑色蛍光トラッカー）とマクロファージのシグナル（抗ＣＤ１１ｂ抗体染色）の重なりによって判定された。最大ファゴサイトーシス値を１に設定し、全ての他のレプリケートを適宜正規化することによって、ファゴサイトーシス指数を算出した。表示されている各処理について、ファゴサイトーシス指数をプロットした。図５Ｂに示されているように、溶媒単独対照で処理されたＫＭ１２Ｂ細胞は、バックグラウンドレベルでヒトマクロファージにより貪食された。抗ＢＣＭＡ抗体単独又はＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処理は、溶媒単独で処理されたＫＭ１２Ｂ細胞と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇をもたらした（図５Ｂ）。興味深いことに、図５Ｂに示されているように、抗ＢＣＭＡ抗体及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質で処理されたＫＭ１２Ｂ細胞は、溶媒単独で処理されたＫＭ１２Ｂ細胞（ｐ＜０．０１）、抗ＢＣＭＡ抗体単独で処理されたＫＭ１２Ｂ（ｐ＜０．０５）、又は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独で処理されたＫＭ１２Ｂ細胞（ｐ＜０．０５）と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示した。
これらの結果は、抗ＢＣＭＡ抗体が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性を強化することを明らかにしている。したがって、これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と抗ＢＣＭＡ抗体とによるがんの併用療法が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び抗ＢＣＭＡ抗体の両方との比較で、より優れた効力を発揮しやすいことを表している。これらのデータはまた、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、腫瘍特異的抗原標的（限定はされないが、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ４７、ＣＤ３８、ＦＯＬＲ１、ＣＤ１２３、ＳＬＡＭＦ７、及びＢＣＭＡ）に対するＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ活性を有する抗体との組み合わせが、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び抗体それら自体の両方との比較で、より優れた効力を発揮しやすいことを示唆している。
実施例５：抗ＣＤ３８抗体によるＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の増幅
がん細胞を抗ＣＤ３８抗体により処理することの、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性に対する効果を、測定した。
簡潔に説明すると、ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞のＡＲＤ１を、ＩｎｃｕＣｙｔｅ ｐｈＲｏｄｏ Ｒｅｄ細胞標識キットで標識し、ヒトマクロファージと共培養し、（１）溶媒単独対照、（２）１０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、（３）１μｇ／ｍｌのダラツムマブ（抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）活性を有する抗ＣＤ３８抗体）、又は（４）１μｇ／ｍｌのダラツムマブ及び１０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質で処理し、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で２時間インキュベートした。培養物を、ＩｎｃｕＣｙｔｅ経時的顕微鏡検査法システムを用いてイメージングし、ファゴサイトーシス陽性は、ｐｈＲｏｄｏ Ｒｅｄ標識腫瘍細胞が酸性のマクロファージファゴソーム内に内部移行した際に生じる赤色蛍光強度の増加により判定した。最大ファゴサイトーシス値を１に設定し、全ての他のレプリケートを適宜正規化することによって、ファゴサイトーシス指数を算出した。表示されている各処理について、ファゴサイトーシス指数をプロットした。図６に示されているように、溶媒単独対照で処理されたＡＲＤ１細胞は、バックグラウンドレベルでヒトマクロファージにより貪食された。ダラツムマブ単独又はＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処理は、溶媒単独で処理されたＡＲＤ１細胞と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇をもたらした（図６）。興味深いことに、図６に示されているように、ダラツムマブ及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質で処理されたＡＲＤ１細胞は、溶媒単独で処理されたＡＲＤ１細胞（ｐ＜０．０００１）、ダラツムマブ単独で処理されたＡＲＤ１細胞（ｐ＜０．０００１）、又は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独で処理されたＡＲＤ１細胞（ｐ＜０．０５）と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示した。
これらの結果は、抗ＣＤ３８抗体のダラツムマブが、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性を強化することを明らかにしている。したがって、これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と抗ＣＤ３８抗体とによるがんの併用療法が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び抗ＣＤ３８抗体の両方との比較で、より優れた効力を発揮しやすいことを表している。これらのデータはまた、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、腫瘍特異的抗原標的（限定はされないが、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ４７、ＣＤ３８、ＦＯＬＲ１、ＣＤ１２３、ＳＬＡＭＦ７、及びＢＣＭＡ）に対するＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ活性を有する抗体との組み合わせが、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び抗体それら自体の両方との比較で、より優れた効力を発揮しやすいことを示唆している。
実施例６：免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）によるＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の増幅
がん細胞を免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）により処理することの、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性に対する効果を、測定した。
簡潔に説明すると、ＣＤ１４＋単球をヒトドナーＰＢＭＣから単離し、ｍ－ＣＳＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）と共に６日間培養した。６日目に、ＩＦＮγ（１００ｎｇ／ｍＬ）及びＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍＬ）を細胞に添加してさらに２４時間置いて、Ｍ１極性化マクロファージを作製する。マクロファージ分化の５日目に、同じヒトドナー由来のＰＢＭＣの別のバイアルを解凍し、磁気ビーズ単離キットを用いてＣＤ３Ｔ細胞を単離した。これらのＴ細胞を、ＣＤ３／ＣＤ２８ Ｔ細胞磁気活性化ビーズで２日間活性化した。マクロファージとＴ細胞の両方が活性化され準備ができた７日目に、これらを、緑色蛍光トラッカーで標識された多発性骨髄腫細胞のＫＭＳ１２Ｂと、１０μＭポマリドミドと、５０μｇ／ｍｌのＳＩＰＲα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、又はキメラタンパク質は含めずに、併せた。Ｔ細胞は含めず、マクロファージ及び１０μＭポマリドミドと共にインキュベートされた、ＫＭＳ１２Ｂ細胞を、陰性対照として使用した。この培養物を３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。このインキュベーションの後、細胞を回収し、抗ＣＤ１１ｂ抗体（マクロファージマーカー）で処理し、フローサイトメトリーを用いて解析した。ファゴサイトーシス陽性は、腫瘍のシグナル（緑色蛍光トラッカー）とマクロファージのシグナル（抗ＣＤ１１ｂ抗体染色）の重なりによって判定された。最大ファゴサイトーシス値を１に設定し、全ての他のレプリケートを適宜正規化することによって、ファゴサイトーシス指数を算出した。表示されている各処理について、ファゴサイトーシス指数をプロットした。ポマリドミドの存在下でマクロファージと腫瘍細胞を併せると、ベースラインのファゴサイトーシスシグナルが生成された（黒色バー；図７）。図７に示されているように、Ｔ細胞、マクロファージ、及びポマリドミドとインキュベートされたＫＭＳ１２Ｂ細胞は、Ｔ細胞なしでインキュベートされたＫＭＳ１２Ｂ細胞（陰性対照）と比較して、ファゴサイトーシスの増加を示した。さらに、図７に示されているように、ポマリドミド及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質で処理されたＫＭＳ１２Ｂ細胞は、ＳＩＰＲα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質なしで処理されたＫＭＳ１２Ｂ細胞と比較して、さらなるファゴサイトーシスを示した。
ポマリドミドなどのＩＭｉＤは、免疫細胞を調節し、エフェクター機能を増強することが示されている。理論に制限されるものではないが、ＣＤ３／ＣＤ２８活性化Ｔ細胞も存在している場合、可能性としては、このＴ細胞が腫瘍細胞に対して細胞毒性効果を有し、腫瘍細胞をマクロファージ介在性ファゴサイトーシスのより良好な標的とすることから、ファゴサイトーシスが増大されると考えられる。この系にＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌを追加すると、ファゴサイトーシスがさらに強化された。したがって、これらのデータは、免疫細胞活性化因子とファゴサイトーシスを増強する薬剤とを組み合わせることに、良好なシナジーがありそうであることを示している。したがって、これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と１つのＩＭｉＤとによるがんの併用療法が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び抗ＣＤ３８抗体の両方との比較で、より優れた効力を発揮しやすいことを表している。
実施例７：抗ＳＬＡＭＦ７抗体によるＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の増幅
がん細胞を抗ＳＬＡＭＦ７抗体により処理することの、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性に対する効果を、測定した。
簡潔に説明すると、ヒト多発性骨髄腫細胞のＡＲＤ１を、緑色蛍光トラッカーで標識し、ヒトマクロファージと共培養し、（１）溶媒単独対照、（２）１０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、（３）１μｇ／ｍｌのエロツズマブ（抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）活性を有する抗ＳＬＡＭＦ７抗体）、又は（４）１μｇ／ｍｌのエロツズマブ及び１０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質で処理し、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で４時間インキュベートした。このインキュベーションの後、細胞を回収し、抗ＣＤ１１ｂ抗体（マクロファージマーカー）で処理し、フローサイトメトリーを用いて解析した。ファゴサイトーシス陽性は、腫瘍のシグナル（緑色蛍光トラッカー）とマクロファージのシグナル（抗ＣＤ１１ｂ抗体染色）の重なりによって判定された。最大ファゴサイトーシス値を１に設定し、全ての他のレプリケートを適宜正規化することによって、ファゴサイトーシス指数を算出した。表示されている各処理について、ファゴサイトーシス指数をプロットした。図８に示されているように、溶媒単独対照で処理されたＡＲＤ１細胞は、バックグラウンドレベルでヒトマクロファージにより貪食された。エロツズマブ単独又はＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処理は、溶媒単独で処理されたＡＲＤ１細胞と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇をもたらした（図８）。興味深いことに、図８に示されているように、エロツズマブ及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質で処理されたＡＲＤ１細胞は、溶媒単独で処理されたＡＲＤ１細胞（ｐ＜０．０５）、エロツズマブ単独で処理されたＡＲＤ１細胞、又は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独で処理されたＡＲＤ１細胞と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示した。
これらの結果は、抗ＳＬＡＭＦ７抗体のエロツズマブ（ｅｌｏｔｕｍａｂ）が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性を強化することを明らかにしている。したがって、これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と抗ＳＬＡＭＦ７抗体とによるがんの併用療法が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び抗ＳＬＡＭＦ７抗体の両方との比較で、より優れた効力を発揮しやすいことを表している。これらのデータはまた、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、腫瘍特異的抗原標的（限定はされないが、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ４７、ＣＤ３８、ＦＯＬＲ１、ＣＤ１２３、ＳＬＡＭＦ７、及びＢＣＭＡ）に対するＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ活性を有する抗体との組み合わせが、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び抗体それら自体の両方との比較で、より優れた効力を発揮しやすいことを示唆している。
実施例８：抗ＦＯＬＲ１抗体によるＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の増幅
がん細胞を抗ＦＯＬＲ１抗体により処理することの、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性に対する効果を、測定した。
簡潔に説明すると、卵巣がん細胞であるＳＫＯＶ３を、緑色蛍光トラッカーで標識し、ヒトマクロファージと共培養し、（１）溶媒単独対照、（２）１０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、（３）１μｇ／ｍｌの抗ＦＯＬＲ１抗体、又は（４）１μｇ／ｍｌの抗ＦＯＬＲ１抗体及び１０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質で処理し、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で４時間インキュベートした。このインキュベーションの後、細胞を回収し、抗ＣＤ１１ｂ抗体（マクロファージマーカー）で処理し、フローサイトメトリーを用いて解析した。ファゴサイトーシス陽性は、腫瘍のシグナル（緑色蛍光トラッカー）とマクロファージのシグナル（抗ＣＤ１１ｂ抗体染色）の重なりによって判定された。最大ファゴサイトーシス値を１に設定し、全ての他のレプリケートを適宜正規化することによって、ファゴサイトーシス指数を算出した。表示されている各処理について、ファゴサイトーシス指数をプロットした。図９に示されているように、溶媒単独対照で処理されたＳＫＯＶ３細胞は、バックグラウンドレベルでヒトマクロファージにより貪食された。抗ＦＯＬＲ１抗体単独又はＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処理は、溶媒単独で処理されたＳＫＯＶ３細胞と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇をもたらした（図９）。興味深いことに、図９に示されているように、抗ＦＯＬＲ１抗体及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質で処理されたＳＫＯＶ３細胞は、溶媒単独で処理されたＳＫＯＶ３細胞（ｐ＜０．０００１）、抗ＦＯＬＲ１抗体単独で処理されたＳＫＯＶ３、又は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独で処理されたＳＫＯＶ３と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示した。
これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０ＬとＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ活性を有するＦＯＬＲ１抗体との組み合わせが、卵巣腫瘍細胞のファゴサイトーシスを増強することを明らかにしている。したがって、これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と抗ＦＯＬＲ１抗体とによるがんの併用療法が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び抗ＦＯＬＲ１抗体の両方との比較で、より優れた効力を発揮しやすいことを表している。これらのデータはまた、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、腫瘍特異的抗原標的（限定はされないが、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ４７、ＣＤ３８、ＦＯＬＲ１、ＣＤ１２３、ＳＬＡＭＦ７、及びＢＣＭＡ）に対するＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ活性を有する抗体との組み合わせが、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び抗体それら自体の両方との比較で、より優れた効力を発揮しやすいことを示唆している。
実施例９：インビボにおけるＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とパクリタキセルの組み合わせの抗腫瘍活性
ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の、紡錘体毒と組み合わせた場合の効力を評価した。それに向けて、パクリタキセル及びキメラタンパク質の、インビボにおいて腫瘍体積を標的としそれを低減する能力を測定した。簡潔に説明すると、ＢＡＬＢ／Ｃマウスに、５００，０００個のＣＴ２６腫瘍細胞を接種させた。腫瘍体積がおよそ５０～６０ｍｍ３になったら（０日目）、マウスを以下の処置群に無作為に分配した：（１）溶媒単独対照、（２）３００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独、（３）２４ｍｇ／ｋｇパクリタキセル単独、並びに、（４）３００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び２４ｍｇ／ｋｇパクリタキセルの組み合わせ。マウスは、腹腔内注射により０日目、３日目、及び６日目に投与がなされた。腫瘍を１４日目に電子ノギスで計測し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。図１０Ａに示されているように、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処置及びパクリタキセル単独による処置は、腫瘍サイズの減少を引き起こした。興味深いことに、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とパクリタキセルとによる併用療法は、腫瘍サイズのさらなる減少を引き起こした（図１０Ａ）。
これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とチューブリンダイナミクス阻害剤（限定はされないが、例えば、パクリタキセル、エポチロン、ドセタキセル、ジスコデルモリド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、ドラスタチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン、及びクリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｓｉｎ）５２）の併用が、いずれの単独療法よりも有益な場合があり、そのため、本明細書で開示される方法において有用な場合があることを明らかにしている。
実施例１０：インビボにおけるＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と５－フルオロウラシルの組み合わせの抗腫瘍活性
ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の、代謝拮抗剤又は と組み合わせた場合の効力を評価した。それに向けて、５－フルオロウラシル及びキメラタンパク質の、インビボにおいて腫瘍体積を標的としそれを低減する能力を測定した。簡潔に説明すると、ＢＡＬＢ／Ｃマウスに、５００，０００個のＣＴ２６腫瘍細胞を接種させた。腫瘍体積がおよそ５０～６０ｍｍ３になったら（０日目）、マウスを以下の処置群に無作為に分配した：（１）溶媒単独対照、（２）３００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独、（３）２０ｍｇ／ｋｇの５－フルオロウラシル単独、並びに、（４）３００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び２０ｍｇ／ｋｇの５－フルオロウラシルの組み合わせ。マウスに、以下の通りに腹腔内注射による投与を行った：ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質を、０日目、３日目、及び６日目に投与し；５－フルオロウラシルを、０日目、２日目、及び４日目に投与した。腫瘍を１１日目に電子ノギスで計測し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。図１０Ｂに示されているように、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処置及び５－フルオロウラシル単独による処置は、腫瘍サイズの減少を引き起こした。興味深いことに、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と５－フルオロウラシルとによる併用療法は、溶媒単独対照（ｐ＜０．０１）、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独、及び２０ｍｇ／ｋｇの５－フルオロウラシル単独（ｐ＜０．０５）と比較して、腫瘍サイズのさらなる減少を引き起こした（図１０Ｂ）。
これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、代謝拮抗剤及び／又はチミジル酸合成酵素阻害剤（限定はされないが、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、ホトトレキサート（ｐｈｏｔｏｔｒｅｘａｔｅ）、ラルチトレキセド、ノラトレキシド、ＺＤ９３３１、及びＧＳ７９０４Ｌ）との組み合わせが、いずれの単独療法よりも有益な場合があり、そのため、本明細書で開示される方法において有用な場合があることを明らかにしている。
実施例１１：インビボにおけるＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とイリノテカンの組み合わせの抗腫瘍活性
ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の、トポイソメラーゼＩ阻害剤と組み合わせた場合の効力を評価した。それに向けて、イリノテカン及びキメラタンパク質の、インビボにおいて腫瘍体積を標的としそれを低減する能力を測定した。簡潔に説明すると、ＢＡＬＢ／Ｃマウスに、５００，０００個のＣＴ２６腫瘍細胞を接種させた。腫瘍体積がおよそ５０～６０ｍｍ３になったら（０日目）、マウスを以下の処置群に無作為に分配した：（１）溶媒単独対照、（２）３００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独、（３）２５ｍｇ／ｋｇのイリノテカン単独、並びに、（４）３００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び２５ｍｇ／ｋｇのイリノテカンの組み合わせ。マウスは、腹腔内注射により０日目及び２日目に投与がなされた。腫瘍を４日目に電子ノギスで計測し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。図１０Ｃに示されているように、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処置及びイリノテカン単独による処置は、腫瘍サイズの減少を引き起こした。興味深いことに、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とイリノテカンとによる併用療法は、腫瘍サイズのさらなる減少を引き起こした（図１０Ｃ）。
これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、トポイソメラーゼＩ阻害剤（限定はされないが、例えば、カンプトテシン、ベロテカン トポテカン、及びイリノテカン）との併用が、いずれの単独療法よりも有益な場合があり、そのため、本明細書で開示される方法において有用な場合があることを明らかにしている。
実施例１２：インビボにおけるＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とドキソルビシンの組み合わせの抗腫瘍活性
ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の、アントラサイクリンと組み合わせた場合の効力を評価した。それに向けて、ドキソルビシン及びキメラタンパク質の、インビボにおいて腫瘍体積を標的としそれを低減する能力を測定した。簡潔に説明すると、ＢＡＬＢ／Ｃマウスに、５００，０００個のＣＴ２６腫瘍細胞を接種させた。腫瘍体積がおよそ５０～６０ｍｍ３になったら（０日目）、マウスを以下の処置群に無作為に分配した：（１）溶媒単独対照、（２）３００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独、（３）８ｍｇ／ｋｇのドキソルビシン単独、並びに、（４）３００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び８ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンの組み合わせ。マウスに、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質を０日目、３日目、及び６日目に腹腔内注射で投与し、ドキソルビシンを尾静脈から３回投与した。腫瘍を７日目に電子ノギスで計測し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。図１０Ｄに示されているように、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処置及びドキソルビシン単独による処置は、腫瘍サイズの減少を引き起こした。興味深いことに、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とドキソルビシンとによる併用療法は、腫瘍サイズのさらなる減少を引き起こした（図１０Ｄ）。
これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、アントラサイクリン（限定はされないが、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシン）又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（限定はされないが、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピトキサントロン（ｐｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピクサントロン、エトポシド、テニポシド、及びアムサクリン）の組み合わせが、いずれの単独療法よりも有益な場合があり、そのため、本明細書で開示される方法において有用な場合があることを明らかにしている。
実施例１３：インビボにおけるＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と白金製剤の組み合わせの抗腫瘍活性
ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の、白金化合物と組み合わせた場合の効力を評価した。それに向けて、シスプラチン及びキメラタンパク質の、インビボにおいて腫瘍体積を標的としそれを低減する能力を測定した。簡潔に説明すると、ＢＡＬＢ／Ｃマウスに、５００，０００個のＣＴ２６腫瘍細胞を接種させた。腫瘍体積がおよそ５０～６０ｍｍ３になったら（０日目）、マウスを以下の処置群に無作為に分配した：（１）溶媒単独対照、（２）３００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独、（３）２００μｇのシスプラチン単独、並びに、（４）３００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び２００μｇのシスプラチンの組み合わせ。マウスに、腹腔内注射で、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質を０日目及び３日目に投与し、シスプラチンを０日目に投与した。腫瘍を４日目に電子ノギスで計測し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。図１０Ｅに示されているように、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処置及びシスプラチン単独による処置は、腫瘍サイズの減少を引き起こした。興味深いことに、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とシスプラチンとによる併用療法は、腫瘍サイズのさらなる減少を引き起こした（図１０Ｅ）。
別の実験で、オキサリプラチン及びキメラタンパク質の、インビボにおいて腫瘍体積を標的としそれを低減する能力を測定した。簡潔に説明すると、ＢＡＬＢ／Ｃマウスに、５００，０００個のＣＴ２６腫瘍細胞を接種させた。腫瘍体積がおよそ５０～６０ｍｍ３になったら（０日目）、マウスを以下の処置群に無作為に分配した：（１）溶媒単独対照、（２）３００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独、（３）１０ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチン単独、並びに、（４）３００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び１０ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンの組み合わせ。マウスに、腹腔内注射で、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質を０日目及び３日目に投与し、オキサリプラチンを０日目に投与した。腫瘍を４日目に電子ノギスで計測し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。図１０Ｆに示されているように、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処置及びオキサリプラチン単独による処置は、腫瘍サイズの減少を引き起こした。興味深いことに、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とオキサリプラチンとによる併用療法は、腫瘍サイズのさらなる減少を引き起こした（図１０Ｆ）。
これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、白金製剤（限定はされないが、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン）との併用が、いずれの単独療法よりも有益な場合があり、そのため、本明細書で開示される方法において有用な場合があることを明らかにしている。
実施例１４：インビボにおけるＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの抗腫瘍活性
ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた場合の効力を評価した。それに向けて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びキメラタンパク質の、インビボにおいて腫瘍体積を標的としそれを低減する能力を測定した。簡潔に説明すると、ＢＡＬＢ／Ｃマウスに、１×１０６個のＡ２０リンパ腫細胞を接種させた。腫瘍体積がおよそ７５～８０ｍｍ３になったら（０日目）、マウスを以下の処置群に無作為に分配した：（１）溶媒単独対照、（２）２００μｇのマウスＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独、（３）１００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体（クローン１０Ｆ．９Ｇ２）、並びに、（４）２００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び１００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせ。マウスに、腹腔内注射で、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質を０日目、３日目、及び６日目に投与した。腫瘍を１２日目に電子ノギスで計測し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。溶媒対照群の平均値及びｍＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌ群の平均値に点線を引いた。図１３Ａに示されているように、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処置及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体単独による処置は、腫瘍サイズの減少を引き起こした。興味深いことに、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と抗ＰＤ－Ｌ１抗体とによる併用療法は、腫瘍サイズのさらなる減少を引き起こした（図１３Ａ）。
これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、免疫チェックポイント阻害剤（限定はされないが、例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、及び抗ＣＴＬＡ抗体）との組み合わせが、いずれの単独療法よりも有益な場合があり、そのため、本明細書で開示される方法において有用な場合があることを明らかにしている。
実施例１５：インビボにおけるＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と代謝拮抗剤／ＤＮＡ合成阻害剤の組み合わせの抗腫瘍活性
ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の、代謝拮抗剤／ＤＮＡ合成阻害剤と組み合わせた場合の効力を評価した。それに向けて、シタラビン及びキメラタンパク質の、インビボにおいて腫瘍体積を標的としそれを低減する能力を測定した。簡潔に説明すると、ＢＡＬＢ／Ｃマウスに、１×１０６個のＡ２０リンパ腫細胞を接種させた。腫瘍体積がおよそ７５～８０ｍｍ３になったら（０日目）、マウスを以下の処置群に無作為に分配した：（１）溶媒単独対照、（２）２００μｇのマウスＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独、（３）５０ｍｇ／ｋｇのシタラビン、並びに、（４）２００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質及び５０ｍｇ／ｋｇのシタラビンの組み合わせ。マウスに、腹腔内注射で、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質を０日目、３日目、及び６日目に投与し、シタラビンを０日目、１日目、２日目、及び３日目に投与した。腫瘍を１２日目に電子ノギスで計測し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。溶媒対照群の平均値及びｍＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌ群の平均値に点線を引いた。図１３Ｂに示されているように、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処置及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体単独による処置は、腫瘍サイズの減少を引き起こした。興味深いことに、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と抗ＰＤ－Ｌ１抗体とによる併用療法は、腫瘍サイズのさらなる減少を引き起こした（図１３Ｂ）。
これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、代謝拮抗剤／ＤＮＡ合成阻害剤（限定はされないが、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザ）の組み合わせが、いずれの単独療法よりも有益な場合があり、そのため、本明細書で開示される方法において有用な場合があることを明らかにしている。
実施例１６：インビボにおけるＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子及び／又はタンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤の組み合わせの抗腫瘍活性
ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子及び／又はタンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤と組み合わせた場合の効力を評価した。それに向けて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びキメラタンパク質の、インビボにおいて腫瘍体積を標的としそれを低減する能力を測定した。簡潔に説明すると、ＢＡＬＢ／Ｃマウスに、１×１０６個のＡ２０リンパ腫細胞を接種させた。腫瘍体積がおよそ７５～８０ｍｍ３になったら（０日目）、マウスを以下の処置群に無作為に分配した：（１）溶媒単独対照、（２）１ｍｇ／ｋｇのアザシチジン単独、（３）４ｍｇ／ｋｇのペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）単独、（４）１ｍｇ／ｋｇのアザシチジンと４ｍｇ／ｋｇのペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）の組み合わせ、（５）２００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独、（６）１ｍｇ／ｋｇのアザシチジンと２００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の組み合わせ、（７）４ｍｇ／ｋｇのペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）と２００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の組み合わせ、及び、（８）１ｍｇ／ｋｇのアザシチジンと、４ｍｇ／ｋｇのペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）と、２００μｇのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の組み合わせ。マウスに、腹腔内注射で、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質を０日目、３日目、及び６日目に投与し、ペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）を０日目、１日目、２日目、及び３日目に投与し、アザシチジンを０日目、１日目、２日目、３日目、及び４日目に投与した。腫瘍を１２日目に電子ノギスで計測し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。溶媒対照群の平均値及びｍＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌ群の平均値に点線を引いた。
図１３Ｃに示されているように、アザシチジン単独による処置、ペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）単独による処置、及びＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独による処置は、腫瘍サイズの減少を引き起こした。興味深いことに、図１３Ｃに示されているように、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、アザシチジン及びペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）のいずれかとの組み合わせにより引き起こされる腫瘍減少の程度は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独、アザシチジン単独、及びペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）単独のいずれにより引き起こされるものよりも大きかった。対照的に、アザシチジン及びペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）の組み合わせにより引き起こされた腫瘍減少の程度は、アザシチジン単独又はペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）単独によって引き起こされるものより大きくなかった（図１３Ｃ）。興味深いことに、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、アザシチジン及びペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）との併用療法は、腫瘍サイズのさらなる減少を引き起こし（図１３Ｂ）、この減少は、他の全ての処置により引き起こされたものより大きいものであった。このように、アザシチジンとペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）の組み合わせにより引き起こされる腫瘍減少の程度は、アザシチジン単独又はペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）単独により引き起こされるものよりも大きくなかったが、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、アザシチジン及びペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）との組み合わせにより引き起こされる腫瘍減少の程度は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とアザシチジンとの組み合わせ、又はＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）単独との組み合わせにより引き起こされるものよりも大きかった。
アザシチジンとペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）の組み合わせにより示されているように、抗がん薬同士の組み合わせは常に有益な効果を奏するわけではない。しかし、これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子（限定はされないが、例えば、アザシチジン、５－アザ－２’－デオキシシチジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓａｈａ）、ロミデプシン、ベリノスタット、パノビノスタット、及びチダミド）の組み合わせが、いずれの単独療法よりも有益な場合があり、そのため、本明細書で開示される方法において有用な場合があることを明らかにしている。また、これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤（限定はされないが、例えば、ペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４））との組み合わせが、がんに対して有効な場合があり、いずれの単独療法よりも有益な場合があり、そのため、本明細書で開示される方法において有用な場合があることも明らかにしている。さらに、これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質の組み合わせ、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質と低メチル化剤／エピジェネティック制御因子（限定はされないが、例えば、アザシチジン、５－アザ－２’－デオキシシチジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓａｈａ）、ロミデプシン、ベリノスタット、パノビノスタット、及びチダミド）と、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤（限定はされないが、例えばペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４））との組み合わせが、単独療法又は二重療法（ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）のいずれよりも有益な場合があり、そのため、本明細書で開示される方法において有用な場合があることも明らかにしている。
実施例１７：化学療法剤によるＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の増幅はＣＤ４７及び／又はファゴサイトーシス促進シグナルの誘導と相関している
観察された、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の、化学療法剤による相乗作用の分子基盤である、ファゴサイトーシス促進性シグナル及び抗ファゴサイトーシス性シグナルの細胞表面発現の研究を行った。
簡潔に説明すると、ヒト慢性骨髄性白血病細胞のＫ６５２を、溶媒単独対照、１μＭのアザシチジン、又は１μＭのペボネジスタットの存在下で一晩インキュベートした。翌日、Ｋ６５２細胞の、ＣＤ４７又はカルレティキュリン（ＣＲＴ）の細胞表面発現を、フローサイトメトリーで解析した。図１１Ａに示されているように、アザシチジン及びペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）の両方が、溶媒単独で処理されたＫ６５２細胞との比較で、Ｋ６５２細胞におけるＣＤ４７の発現を誘導した。これらの結果は、観察された、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の、アザシチジンによる相乗作用が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のターゲットであるＣＤ４７の誘導と相関していることを明らかにしている。
興味深いことに、図１１Ｃに示されているように、アザシチジン及びペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）の両方が、溶媒単独で処理されたＫ６５２細胞との比較で、Ｋ６５２細胞におけるファゴサイトーシス促進マーカーであるカルレティキュリンの発現を誘導した。これらの結果は、観察された、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の、アザシチジンによる相乗作用が、アポトーシス誘発性タンパク質であるカルレティキュリンの誘導と相関していることを明らかにしている。
別の実験で、ヒト急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）細胞のＫａｓｕｍｉ－３を、溶媒単独対照、１μＭのペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）、又は１μＭのペボネジスタットの存在下で一晩インキュベートした。翌日、Ｋａｓｕｍｉ－３細胞の、ＣＤ４７又はカルレティキュリン（ＣＲＴ）の細胞表面発現を、フローサイトメトリーで解析した。図１１Ｂに示されているように、ペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）及びペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）の両方が、溶媒単独で処理されたＫａｓｕｍｉ－３細胞との比較で、Ｋａｓｕｍｉ－３細胞におけるＣＤ４７の発現を誘導した。これらの結果は、観察された、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の、ペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）による相乗作用が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のターゲットであるＣＤ４７の誘導と相関していることを明らかにしている。
さらに、図１１Ｄに示されているように、ペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）及びペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）の両方が、溶媒単独で処理されたＫａｓｕｍｉ－３細胞との比較で、Ｋａｓｕｍｉ－３細胞におけるファゴサイトーシス促進マーカーであるカルレティキュリンの発現を誘導した。これらの結果は、観察された、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の、ペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）による相乗作用が、アポトーシス誘発性タンパク質であるカルレティキュリンの誘導と相関していることを明らかにしている。
まとめると、これらの結果は、観察された、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の、化学療法剤による相乗作用が、ＣＤ４７、及び／又はファゴサイトーシス促進性シグナルの誘導と相関していることを明らかにしている。そのため、これらの結果は、ＣＤ４７及び／又はファゴサイトーシス促進性シグナルの誘導が、本明細書で開示される治療法に対する、反応を予測する方法、又は患者を選別する方法において使用できることを示している。
実施例１８：変異型ｐ５３の再活性化剤であるＡＰＲ－２４６はｐ５３及びファゴサイトーシス促進性シグナルを誘導する
観察された、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の、ＡＰＲ－２４６による相乗作用の分子基盤を理解するため、ｐ５３及び抗ファゴサイトーシス性シグナルの細胞表面発現の研究を行った。
簡潔に説明すると、ヒト急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）細胞のＫａｓｕｍｉ－１を、溶媒単独対照、１５μＭのＡＰＲ－２４６、又は５０μＭのＡＰＲ－２４６の存在下で一晩インキュベートした。翌日、Ｋａｓｕｍｉ－１細胞の、ｐ５３及びカルレティキュリン（ＣＲＴ）の細胞表面発現を、フローサイトメトリーで解析した。図１２Ａに示されているように、ＡＰＲ－２４６は、溶媒単独で処理されたＫａｓｕｍｉ－１細胞との比較で、Ｋａｓｕｍｉ－１細胞におけるｐ５３の発現 用量依存的な誘導を引き起こした。
興味深いことに、図１２Ｂに示されているように、ＡＰＲ－２４６は、溶媒単独で処理されたＫａｓｕｍｉ－１細胞との比較で、Ｋａｓｕｍｉ－１細胞におけるファゴサイトーシス促進マーカーであるカルレティキュリンの発現を誘導した。これらの結果は、観察された、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性の、アザシチジンによる相乗作用が、アポトーシス誘発性タンパク質であるカルレティキュリンの誘導と相関していることを明らかにしている。
これらの結果は、前述実施例とまとめると、化学療法剤がファゴサイトーシス促進性シグナルを誘導することを明らかにしている。そのため、これらの結果は、ファゴサイトーシス促進性シグナル誘導が、本明細書で開示される治療法に対する、反応を予測する方法、又は患者を選別する方法において使用できることを示している。
実施例１９：アザシチジン及びベネトクラクスはアポトーシス促進マーカーの発現を誘導し、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性を増幅する
アポトーシスマーカーであるアネキシン３又はアポトーシス誘発性タンパク質であるカルレティキュリン（ＣＲＴ）の細胞表面発現の研究を行った。簡潔に説明すると、Ｋａｓｕｍｉ－３細胞を、溶媒単独対照、漸増量のアザシチジン若しくはベネトクラクス、又はアザシチジン及びベネトクラクスの組み合わせの存在下で一晩インキュベートした。翌日、細胞の、アネキシン又はカルレティキュリン（ＣＲＴ）の細胞表面発現を、フローサイトメトリーで解析した。図１４Ａに示されているように、アザシチジン及びベネトクラクスの両方が、溶媒単独で処理されたＫａｓｕｍｉ－３細胞との比較で、用量依存的に、Ｋａｓｕｍｉ－３細胞におけるアネキシンＶの発現を誘導した。加えて、非常に高濃度のアザシチジン及びベネトクラクス（各１００μＭ）を除いて、対応する単独処理と比較して、アザシチジン及びベネトクラクスによって誘導されるアポトーシスは相加的ではなかった（図１４Ａ）。図１４Ｂに示されているように、アザシチジン及びベネトクラクスの両方が、溶媒単独で処理されたＫａｓｕｍｉ－３細胞との比較で、用量依存的に、Ｋａｓｕｍｉ－３細胞におけるカルレティキュリンの発現を誘導した。加えて、非常に高濃度のアザシチジン及びベネトクラクス（各１００μＭ）を除いて、対応する単独処理と比較して、アザシチジン及びベネトクラクスによって誘導されるアポトーシスは相加的ではなかった（図１４Ｂ）。
これらの結果は、とりわけ、アザシチジン及びベネトクラクスの両方が、Ｋａｓｕｍｉ－３細胞において、アポトーシス、及びアポトーシス促進性タンパク質であるカルレティキュリンを誘導したことを明らかにしている。
がん細胞をアザシチジン及び／又はベネトクラクスにより処理することの、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質のファゴサイトーシス刺激活性に対する効果を、測定した。
簡潔に説明すると、Ｋａｓｕｍｉ－３ ＡＭＬ細胞を、緑色蛍光トラッカーで標識し、ヒトマクロファージと共培養し、（１）溶媒単独対照、（２）５０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、（３）１０μＭのアザシチジン、（４）５０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質＋１０μＭのアザシチジン、（５）１μＭのベネトクラクス、（６）５０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質＋１μＭのベネトクラクス、又は（７）５０μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質＋１μＭのベネトクラクス＋１０μＭのアザシチジンで処理した。細胞を５％ＣＯ２の存在下、３７℃で４時間インキュベートした。このインキュベーションの後、細胞を回収し、抗ＣＤ１１ｂ抗体（マクロファージマーカー）で処理し、フローサイトメトリーを用いて解析した。ファゴサイトーシス陽性は、腫瘍のシグナル（緑色蛍光トラッカー）とマクロファージのシグナル（抗ＣＤ１１ｂ抗体染色）の重なりによって判定された。最大ファゴサイトーシス値を１に設定し、全ての他のレプリケートを適宜正規化することによって、ファゴサイトーシス指数を算出した。表示されている各処理について、ファゴサイトーシス指数をプロットした。図１４Ｃに示されているように、溶媒単独対照で処理されたＫａｓｕｍｉ－３細胞は、バックグラウンドレベルでヒトマクロファージにより貪食された。溶媒単独で処理されたＫａｓｕｍｉ－３細胞と比較して、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独（ｐ＜０．０５）、アザシチジン単独（ｐ＜０．０００１）、又はベネトクラクス単独（ｐ＜０．０５）で処理されたＫａｓｕｍｉ－３細胞は、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示した（図１４Ｃ）。図１４Ｃに示されているように、アザシチジンとＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質との組み合わせで処理された細胞は、溶媒単独で処理された細胞（ｐ＜０．０００１）、アザシチジン単独で処理された細胞（ｐ＜０．０５）、又は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独で処理された細胞（ｐ＜０．０００１）と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示した。さらに、図１４Ｃに示されているように、ベネトクラクスとＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質との組み合わせで処理された細胞は、溶媒単独で処理された細胞（ｐ＜０．０００１）、ベネトクラクス単独で処理された細胞（ｐ＜０．０５）、又は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独で処理された細胞（ｐ＜０．００１）と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示した。興味深いことに、図１４Ｃに示されているように、アザシチジンとベネトクラクスとＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質との組み合わせで処理された細胞は、溶媒単独で処理された細胞（ｐ＜０．０００１）、アザシチジン単独で処理された細胞（ｐ＜０．００１）、ベネトクラクス単独で処理された細胞（ｐ＜０．０００１）、又はＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質単独で処理された細胞（ｐ＜０．０００１）、アザシチジンとＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質との組み合わせで処理された細胞、又はベネトクラクスとＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質との組み合わせで処理された細胞（ｐ＜０．００１）と比較して、ファゴサイトーシスレベルの上昇を示した。
これらの結果は、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌとアザシチジン及び／又はベネトクラクスとの組み合わせ、腫瘍細胞のファゴサイトーシス、を明らかにしている。したがって、これらの結果は、とりわけ、（１）ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とアザシチジンとによるがんの併用療法が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質又はアザシチジンの両方と比較して、より優れた効力を発揮しやすいこと；（２）ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質とベネトクラクスとによるがんの併用療法が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質又はベネトクラクスの両方と比較して、より優れた効力を発揮しやすいこと、並びに、（３）ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、アザシチジン、及びベネトクラクスによるがんの併用療法が、ＳＩＲＰα－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌキメラタンパク質、アザシチジン、又はベネトクラクスの各々と比較して、より優れた効力を発揮しやすいことを示している。
参照による組み込み
本明細書で参照された全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。
本明細書に記載された刊行物は、単に本願の出願日に先立つ開示として提供されている。本明細書における何ものも、先行する開示を理由として、本開示が係る刊行物に先行する権利がないことの承認と解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、全ての見出しは単に構成のみを目的としており、本開示の限定は全く意図していない。いずれの個々のセクションの内容も、全てのセクションに同等に適用できる場合がある。
均等論
本開示を、その特定の実施形態と関連させて開示してきたが、さらなる変更が可能であり、本願が、本開示の原理に概ね従っており、さらに、本開示が属する技術分野内で公知又は通例の慣習の範囲内であるような、且つ、上述、及び以下の添付の特許請求の範囲内の本質的特徴に適応され得るような、本開示からの逸脱を含む、本開示のいかなる変形、使用、又は適応をも包含することを意図されていることは理解されたい。
当業者であれば、本明細書に具体的に開示された特定の実施形態の多くの均等物を認識し、あるいは、通例の実験のみを用いて確認することができる。そのような均等物は以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (82)

  1. 治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって：
    （ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ここで前記一部はＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能である、
    （ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び
    （ｃ）前記第一ドメインと前記第二ドメインとを連結するリンカー
    を含む、異種キメラタンパク質を含む第一医薬組成物を前記対象に投与すること；並びに
    低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせを含む第二医薬組成物を前記対象に投与すること
    を含む方法。
  2. 前記第一医薬組成物と前記第二医薬組成物とは同時に投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記第一医薬組成物は、前記第二医薬組成物が投与された後に投与される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記第一医薬組成物は、前記第二医薬組成物が投与される前に投与される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記第一医薬組成物の投与量は、前記第二医薬組成物による治療を受けたことがない、又は前記第二医薬組成物による治療を受けていない対象に投与される前記第一医薬組成物の投与量未満である、請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の方法。
  6. 投与される前記第二医薬組成物の投与量は、前記第一医薬組成物による治療を受けたことがない、又は前記第一医薬組成物による治療を受けていない対象に投与される前記第二医薬組成物の投与量未満である、請求項１、請求項２、及び請求項４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記対象は、前記第一医薬組成物による治療のみを受けたことがある、又は前記第一医薬組成物による治療のみを受けている対象と比較して、胃腸炎も体重減少もなく生存する可能性が高まり、及び／又は、腫瘍のサイズ若しくはがんの有病率が減少する、請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記対象は、前記第二医薬組成物による治療のみを受けたことがある、又は前記第二医薬組成物による治療のみを受けている対象と比較して、胃腸炎も体重減少もなく生存する可能性が高まり、及び／又は、腫瘍のサイズ若しくはがんの有病率が減少する、請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 対象においてがんを治療する方法であって、
    （ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ここで前記一部はＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能である、
    （ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び
    （ｃ）前記第一ドメインと前記第二ドメインとを連結するリンカー
    を含む異種キメラタンパク質を含む医薬組成物を、前記対象に投与すること、を含み；
    ここで前記対象が、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせを含む、第二医薬組成物による治療を受けたことがある、又は前記第二医薬組成物による治療を受けている、方法。
  10. 前記対象に投与される前記医薬組成物の投与量は、前記第二医薬組成物による治療を受けたことがない、又は前記第二医薬組成物による治療を受けていない対象に投与される前記医薬組成物の投与量未満である、請求項９に記載の方法。
  11. 対象においてがんを治療する方法であって、
    低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせを含む、第二医薬組成物を、前記対象に投与することを含み；
    ここで前記対象が、
    （ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ここで前記一部はＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能である、
    （ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び
    （ｃ）前記第一ドメインと前記第二ドメインとを連結するリンカー
    を含む異種キメラタンパク質による治療を受けたことがある、又は前記異種キメラタンパク質による治療を受けている、方法。
  12. 前記対象に提供される前記医薬組成物の投与量は、前記異種キメラタンパク質による治療を受けたことがない、又は前記異種キメラタンパク質による治療を受けていない対象に提供される前記医薬組成物の投与量未満である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記第二医薬組成物は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジン、５－アザ－２’－デオキシシチジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓａｈａ）、ロミデプシン、ベリノスタット、パノビノスタット、及びチダミドから選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記低メチル化剤／エピジェネティック制御因子は、アザシチジンである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記第二医薬組成物は、プロテアソーム阻害剤を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びイキサゾミブから選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記第二医薬組成物は、代謝拮抗剤を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記代謝拮抗剤は、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記第二医薬組成物は、ＤＮＡ合成阻害剤である、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記ＤＮＡ合成阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン、デシタビン、及びビダーザから選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記ＤＮＡ合成阻害剤は、シタラビン（ＡＲＡ－Ｃ）又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記第二医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ１から選択される経路の阻害剤を含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、エンバフォリマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＣＳ－１００１、ＳＨＲ－１３１６（ＨＴＩ－１０８８）、ＣＢＴ－５０２（ＴＱＢ－２４５０）、及びＢＧＢ－Ａ３３３から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記第二医薬組成物は、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｌｉｎｅ）を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシンから選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記アントラサイクリンは、ドキソルビシンである、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記第二医薬組成物は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピトキサントロン（ｐｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピクサントロン、エトポシド、テニポシド、及びアムサクリンから選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシンである、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記第二医薬組成物は、Ｂｃｌ２阻害剤を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記Ｂｃｌ２阻害剤は、オブリメルセン、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、及びＡＴ－１０１から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記Ｂｃｌ２阻害剤は、ベネトクラクスである、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記第二医薬組成物は、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤は、ペボネジスタット（ＭＬＮ４９２４）である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記第二医薬組成物は、微小管標的剤を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記微小管標的剤は、パクリタキセル、エポチロン、ドセタキセル、ジスコデルモリド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、ドラスタチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン、及びクリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｓｉｎ）５２から選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記微小管標的剤は、パクリタキセルである、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記第二医薬組成物は、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、ホトトレキサート（ｐｈｏｔｏｔｒｅｘａｔｅ）、ラルチトレキセド、ノラトレキシド、ＺＤ９３３１、及びＧＳ７９０４Ｌから選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記第二医薬組成物は、白金製剤を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記白金製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、及びロバプラチンから選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記白金製剤は、シスプラチンである、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記白金製剤は、オキサリプラチンである、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記第二医薬組成物は、トポイソメラーゼＩ阻害剤を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシン、ベロテカン トポテカン、及びイリノテカンから選択される、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカンである、請求項５０に記載の方法。
  53. 前記第二医薬組成物は、抗ＢＣＭＡ抗体を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記抗ＢＣＭＡ抗体は、Ｃ１２Ａ３．２である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記第二医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ及びイサツキシマブから選択される、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記第二医薬組成物は、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、アプレミラスト、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドミドから選択される、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、レナリドマイド又はポマリドミドである、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記第二医薬組成物は、抗ＳＬＡＭＦ７抗体を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、エロツズマブである、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記第二医薬組成物は、抗ＣＤ１２３抗体を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記抗ＣＤ１２３抗体は、タラコツズマブである、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記第二医薬組成物は、変異型ｐ５３の再活性化剤を含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記変異型ｐ５３の再活性化剤は、Ｐｒｉｍａ－１又はＡＰＲ－２４６である、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記変異型ｐ５３の再活性化剤は、ＡＰＲ－２４６である、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記第二医薬組成物は、抗ＦＯＬＲ１抗体を含み、任意選択で前記抗ＦＯＬＲ１抗体はファーレツズマブ及びミルベツキシマブから選択される、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記抗ＦＯＬＲ１抗体は、ファーレツズマブである、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記異種キメラタンパク質は、ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの実質的に全体を含む第一ドメイン、及び／又は、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、若しくはＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの実質的に全体を含む第二ドメインを含む、請求項１～請求項６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記異種キメラタンパク質は、
    （ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の一部を含む第一ドメイン、
    （ｂ）ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、又はＬＩＧＨＴの一部を含む第二ドメイン、及び
    （ｃ）ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含むリンカー
    を含む、請求項１～請求項７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記リンカーは、可動性（ｆｌｅｘｉｂｌｅ）アミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、及び抗体配列から選択されるポリペプチドである、請求項１～請求項７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記リンカーは、ジスルフィド結合を形成可能なシステイン残基を少なくとも１つ含み、及び／又は、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む、請求項１～請求項７１のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記リンカーは、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えばヒトＩｇＧ４又はヒトＩｇＧ４）由来のヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記リンカーは、配列番号１、配列番号２、又は配列番号３のアミノ酸配列と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記第一ドメインは、配列番号５７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１～請求項７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記第二ドメインは、配列番号５８、配列番号５９、又は配列番号６２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１～請求項７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記第二ドメインは、配列番号５８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記異種キメラタンパク質は、配列番号６０、配列番号６１、又は配列番号６３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１～請求項７７のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記異種キメラタンパク質は、配列番号６０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項７８又は請求項７９に記載の方法。
  81. 前記がんは、基底細胞がん、胆道がん；膀胱がん；骨がん；脳及び中枢神経系のがん；乳がん；腹膜がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸及び直腸のがん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼がん；頭頚部がん；胃がん（胃腸がんを含む）；膠芽腫；肝がん（hepatic carcinoma）；肝細胞腫；上皮内新生物；腎がん；喉頭がん；白血病；肝臓がん（liver cancer）；肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺の扁平上皮がん）；メラノーマ；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣がん；膵がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；唾液腺がん；肉腫；皮膚がん；扁平上皮がん；胃がん；精巣がん；甲状腺がん；子宮がん又は子宮内膜がん；泌尿器系のがん；外陰がん；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、並びにＢ細胞リンパ腫を含むリンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ；バルキー病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；エイズ関連リンパ腫；及びワルデンストローム・マクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）；毛様細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；並びに他のがん腫及び肉腫；並びに移植後リンパ球増加症（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症（ｐｈａｋｏｍａｔｏｓｅｓ）に関連する異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、並びにメイグス症候群であるか、又はそれに関連したものである、請求項１～請求項８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. がんを治療するための医薬であって、前記医薬は第一医薬組成物及び第二医薬組成物を含み、ここで前記第一医薬組成物及び前記第二医薬組成物は同時に又は組み合わせて逐次投与されるためのものであり、
    前記第一医薬組成物は
    （ａ）ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）の細胞外ドメインの一部を含む第一ドメイン、ここで前記一部はＳＩＲＰα（ＣＤ１７２ａ）のリガンドと結合可能である、
    （ｂ）ＣＤ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、ＯＸ４０Ｌ受容体と結合可能な、ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの一部、又はＬＩＧＨＴ受容体と結合可能な、ＬＩＧＨＴの細胞外ドメインの一部を含む、第二ドメイン、及び
    （ｃ）前記第一ドメインと前記第二ドメインとを連結するリンカー
    を含む、異種キメラタンパク質を含み、
    前記第二医薬組成物は、低メチル化剤／エピジェネティック制御因子、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、自然免疫チェックポイント阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、タンパク質ＮＥＤＤ化阻害剤、微小管標的剤、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害剤、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ１２３抗体、変異型ｐ５３の再活性化剤、及び抗ＦＯＬＲ１抗体から選択される抗がん剤、又はこれらの組み合わせを含む、医薬。
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