JP2024507943A - 糖質コルチコイド及びアンジオポエチン様７（ａｎｇｐｔｌ７）阻害剤による炎症の治療 - Google Patents

糖質コルチコイド及びアンジオポエチン様７（ａｎｇｐｔｌ７）阻害剤による炎症の治療 Download PDF

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Abstract

本開示は、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤及び糖質コルチコイドによる、炎症を有する対象の治療方法、対象において糖質コルチコイド誘発性眼病状を軽減する方法、ならびに、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症リスクが増加した対象を同定する方法を提供する。【選択図】なし

Description

配列表への参照
本出願は、２０２２年２月２２日に作製された、１８９２３８０６７０２ＳＥＱという名称で１１１キロバイトのサイズのテキストファイルとして電子提出された配列表を含む。配列表は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は概して、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤及び糖質コルチコイドによる、炎症を有する対象の治療、対象において糖質コルチコイド誘発性眼病状を軽減する方法、ならびに、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症リスクが増加した対象を同定する方法に関する。
糖質コルチコイド（ＧＣ）は、多血症の疾患及び病状の治療に対して、世界で最も一般的に処方されている投薬の１つである。その、広域な抗炎症特性及び免疫抑制特性によって、ＧＣの使用の世界的な市場は、１年で１００億ドルを超えることが見込まれている。アメリカの人口の約１．２％、及び、イギリスの人口の約０．８５％が、毎年治療用ＧＣを処方されている。ＧＣは、眼瞼、結膜、角膜、強膜、ブドウ膜、網膜、及び視神経などの、目の組織のほとんど全てに関与する、種々の眼炎症性疾患を治療するための主流でもまたあり続けている。これらの障害の治療における、ＧＣの投与経路は、局所、眼内、経口、全身、硝子体内注射、インプラント、ならびに、眼周囲注射（例えば、結膜下、テノン嚢下、眼球後部、及び球周囲を含む）であることができる。しかし、ＧＣ治療法が長くなることは、後嚢下白内障の発症、ＧＣ誘発性高眼圧症（ＧＣ－ＯＨＴ）の発症、及び、医原性開放隅角緑内障を含む、深刻で不必要なＧＣ誘発性眼病状と関連する可能性がある。長期間ステロイドを曝露された個体の約４０％が、ステロイド誘発性高眼圧症を発症し、このリスクは、既に緑内障を有する個体においては約９０％まで増加する可能性がある。したがって、ＧＣ誘発性眼病状を軽減する、または予防することが望ましい。
本開示は、ステロイドで治療を受けている対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、炎症を有する対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤及び糖質コルチコイドを上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、関節リウマチを有する対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤及び糖質コルチコイドを上記対象に投与することを含む、上記方法もまた提供する。
本開示は、グレーブス病を有する対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤及び糖質コルチコイドを上記対象に投与することを含む、上記方法もまた提供する。
本開示は、眼炎症を有する対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤及び糖質コルチコイドを上記対象に投与することを含む、上記方法もまた提供する。
本開示は、ステロイドで治療される対象における、ステロイド誘発性眼病状の軽減方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、糖質コルチコイドで治療される対象における、糖質コルチコイド誘発性眼病状の軽減方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法もまた提供する。
本開示は、炎症を有し、ステロイド治療を受けている対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、炎症を有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法もまた提供する。
本開示は、関節リウマチを有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法もまた提供する。
本開示は、グレーブス病を有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法もまた提供する。
本開示は、眼炎症を有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法もまた提供する。
本開示は、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、上記対象が炎症に苦しんでおり、上記対象から、生体試料を得ることまた得たこと、及び生体試料で配列分析を実施するかまたは実施したことで、上記対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を含む遺伝子型を有するか否かを判定することにより、上記対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測されるＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする機能喪失型変異体核酸分子を有するか否かを判定すること；ＡＮＧＰＴＬ７参照型である対象に、標準投与量で上記糖質コルチコイドを投与すること、もしくは投与を継続すること、及び、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与すること；または、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合である対象に、標準投与量と同じ、もしくは、標準投与量より多い量で糖質コルチコイドを投与すること、もしくは投与を継続すること、及び、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与すること；または、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してホモ接合である対象に、標準投与量と同じ、もしくは、標準投与量より多い量で糖質コルチコイドを投与すること、もしくは投与を継続すること；を含み、上記ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする、上記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を有する遺伝子型が存在することは、上記対象において、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症リスクが低下していることを示す、上記方法もまた提供する。
本開示は、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症リスクが増加した、糖質コルチコイド治療を受けている対象の同定方法であって、対象から得た生体試料における、ＡＮＧＰＴＬ７で予測されるＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする機能喪失型変異体核酸分子の存在または非存在を判定することまたは判定したことを含み、対象がＡＮＧＰＴＬ７参照である場合、対象は、糖質コルチコイド誘発性眼病状の進行リスクが増加しており、対象がＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合またはホモ接合である場合、対象は、糖質コルチコイド誘発性眼病状の進行リスクが増加していない、上記方法もまた提供する。
本開示は、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ゲノム核酸分子；ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ｍＲＮＡ分子；または、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ｃＤＮＡ分子；を有するものと同定される、対象における炎症の治療で用いるための、糖質コルチコイドとＡＮＧＰＴＬ７阻害剤の組み合わせもまた提供する。
本開示は、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ゲノム核酸分子；ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ｍＲＮＡ分子；または、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ｃＤＮＡ分子；を有するものと同定される、対象における炎症を治療するための薬剤の調製に用いるための、糖質コルチコイドとＡＮＧＰＴＬ７阻害剤の組み合わせもまた提供する。
本開示は、糖質コルチコイド治療を受けている対象における、糖質コルチコイド誘発性眼病状の軽減または予防で用いるためのＡＮＧＰＴＬ７阻害剤もまた提供し、対象は、ａ）ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子、ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子、もしくはＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子に対してＡＮＧＰＴＬ７参照型；または、ｂ）ｉ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ゲノム核酸分子；ｉｉ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ｍＲＮＡ分子；ｉｉｉ）または、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ｃＤＮＡ分子；であるものと同定されている。
本開示は、糖質コルチコイド治療を受けている対象における、糖質コルチコイド誘発性眼病状を軽減または予防するための薬剤の調製で用いるためのＡＮＧＰＴＬ７阻害剤もまた提供し、対象は、ａ）ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子、ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子、もしくはＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子に対してＡＮＧＰＴＬ７参照型；または、ｂ）ｉ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ゲノム核酸分子；ｉｉ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ｍＲＮＡ分子；ｉｉｉ）または、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ｃＤＮＡ分子；であるものと同定されている。
本明細書に組み込まれ、且つ本明細書の一部を構成する添付の図面は本開示のいくつかの特徴を説明している。
本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含有する。カラー図面（複数可）を含む本特許または特許出願公報の複写は、要請及び必要な料金の支払いに応じて特許庁より提供される。
Ａｎｇｐｔｌ７ノックアウト（ＫＯ）マウスにおける、デキサメタゾン－２１－アセテート（ＤＥＸ－Ａｃ）誘発性高眼圧症の阻害を示す。 野生型マウスの眼内圧（ＩＯＰ）に対する、ＡＮＧＰＴＬ７ ｓｉＲＮＡの効果を示す。１５μｇのＡＮＧＰＴＬ７－ｓｉＲＮＡを硝子体内注射することで、２週目に開始して、研究終了までの、ＰＢＳ治療（ｎ＝６）及びナイーブ（注射無し、ｎ＝５）群と比較して、試験した６つのｓｉＲＮＡのうち２つにおいて、ＩＯＰが有意に低下した（ｎ＝６～８／群）。エラーバーは、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。 インビボでの、野生型マウスのリンバルリングにおけるＡＮＧＰＴＬ７発現での、ＡＮＧＰＴＬ７ ｓｉＲＮＡの効果を示す。顕微解剖したリンバルリングからのｑＰＣＲ結果は、ＰＢＳ治療済み、またはナイーブ（注射無し）マウスと比較して、ｓｉＲＮＡ ＃３及び＃５による、ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡの、最大レベルのノックダウン（５０％超）を示し、これは、これら２つのｓｉＲＮＡのうちの１を注射したマウスで観察される、ＩＯＰの低下と一致する（図１に示す）。エラーバーはＳＥＭを表す。 デキサメタゾン－２１－アセテート（ＤＥＸ－Ａｃ）誘発性高眼圧症の軽減における、ＡＮＧＰＴＬ７ ｓｉＲＮＡの効果を示す。
本開示の態様に関する種々の用語が本明細書及びクレームの全体を通して使用されている。特に指示されない限り、そのような用語には当該技術分野における通常の意味を付与するものとする。具体的に定義されている他の用語は、本明細書に示されている定義と一致する形で解釈されるものとする。
別段に明示的な定めのない限り、本明細書に示されているいずれの方法または態様も、その工程を特定の順序で行う必要があるものとして解釈するようには意図されていない。したがって、方法クレームが、工程を特定の順序に限定すべきことをクレームまたは説明にて具体的に定めていない場合には、いかなる点においても、順序を定めるようには意図されていない。このことは、工程もしくは作業フローの手筈に関する論理事項、文法構成もしくは句読法に由来する一般的意味、または本明細書に記載されている態様の数もしくは種類を含め、あらゆる考え得る非明示的な解釈基準についても同様である。
本明細書で使用する場合、文脈上明らかに別段に示されている場合を除き、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形には、複数の参照対象が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、引用された数値が概算であり、小さな変動が開示された実施形態の実践に有意に影響を及ぼさないことを意味する。数値が使用される場合に、別段文脈によって指摘されない限り、「約」という用語は、数値が±10%変動し、開示される実施形態の範囲内にとどまり得ることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」という用語は、特定の実施形態では、所望に応じて、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ（なる）」または「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（から本質的になる）」と置き換えてもよい。
本明細書で使用されるとき、核酸分子またはポリペプチドに関して、「単離された」という用語は、核酸分子またはポリペプチドが、例えば、血液及び／または動物組織から離れて、その本来の環境以外の状態にあることを意味する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子またはポリペプチドは、他の核酸分子または他のポリペプチド、特に動物起源の他の核酸分子またはポリペプチドを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、核酸分子またはポリペプチドは、高度に精製された形態、すなわち、９５％を超えて純粋または９９％を超えて純粋であることができる。この文脈で使用される場合、「単離された」という用語は、二量体または代わりにリン酸化もしくは誘導体化された形態のような代わりの物理的形態における同じ核酸分子またはポリペプチドの存在を排除しない。
本明細書で使用するとき、「核酸」、「核酸分子」、「核酸配列」、「ポリヌクレオチド」、または「オリゴヌクレオチド」という用語は、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を含むことができ、ＤＮＡ及び／またはＲＮＡを含むことができ、且つ一本鎖、二本鎖または多重鎖であることができる。核酸の一方の鎖はその相補体も指す。
本明細書で使用するとき、「対象」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物を包含する。哺乳動物としては、家畜（例えばウマ、ウシ、ブタなど）、愛玩動物（例えばイヌ、ネコなど）、実験用動物（例えばマウス、ラット、ウサギなど）、及び非ヒト霊長動物（例えば類人猿及びサルなど）が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、医師のケア下の患者である。
本開示は、Ａｎｇｐｔｌ７ ＫＯマウスにおけるような、ＡＮＧＰＴＬ７活性の阻害が、ＧＣが媒介する高眼圧症の増加を、驚くほど、そして予想外に抑制することを開示する。したがって、例えば、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤による、炎症の糖質コルチコイド治療を受けている対象を治療することにより、望ましくない糖質コルチコイド誘発性眼病状を軽減または予防することが可能であると考えられている。ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤において、望ましくない糖質コルチコイド誘発性眼病状の軽減または予防との何らかの関連性が知られているものはないと考えられている。したがって、糖質コルチコイド誘発性眼病状を発症するリスクが上昇している、ＡＮＧＰＴＬ７参照型の対象は、そのような糖質コルチコイド誘発性眼病状が予防される、その症状が軽減される、及び／または症状の発症が抑制されるように治療され得る。したがって、本開示は、活性型の糖質コルチコイド誘発性眼病状のリスクを有する対象、または、これを患う対象が適宜治療され得るように、糖質コルチコイド誘発性眼病状を発症するそのような対象におけるリスクを同定する、または分類するための糖質コルチコイド治療を受けている、ＡＮＧＰＴＬ７参照型対象の同定を行う方法を提供する。
本開示の目的のために、いかなる特定の対象も、ｉ）ＡＮＧＰＴＬ７参照型、ｉｉ）ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体のヘテロ接合体、または、ｉｉｉ）ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体のホモ接合体という３つのＡＮＧＰＴＬ７遺伝子型のうちの１つを有すると分類することができる。対象は、当該対象がＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子のコピーを持たない場合、ＡＮＧＰＴＬ７参照型である。対象は、当該対象が、単一コピーの、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を有する場合、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合である。本明細書で使用する場合、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子は、部分的機能喪失、完全機能喪失、予測される部分的機能喪失、または予測される完全機能喪失を有するＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする、任意のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子など）である。部分的機能喪失（または予測される部分的機能喪失）を有するＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドを有する対象は、ＡＮＧＰＴＬ７低形質である。ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７ Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、Ｌｙｓ１９２Ｇｌｎ、Ａｒｇ３４０Ｈｉｓ、Ａｒｇ２２０Ｈｉｓ、Ａｓｎ３０２Ｌｙｓ、またはＡｒｇ２２０Ｃｙｓをコードする、任意の核酸分子であることができる。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７ Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、またはＬｙｓ１９２Ｇｌｎをコードする。対象は、当該対象が、２つのコピーの、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を有する場合、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してホモ接合である。
ＡＮＧＰＴＬ７参照型と遺伝子型が特定されている、または、判定されている対象に関しては、そのような対象は、例えば、高眼圧症、眼内圧増加（ＩＯＰ）、前緑内障、緑内障、角膜ヒステリシスの低下、及び、後嚢下白内障、またはこれらのいずれかの組み合わせなどの、糖質コルチコイド誘発性眼病状の進行リスクが増加している。いくつかの実施形態では、ＩＯＰは、角膜補償眼内圧（ＩＯＰｃｃ）である。いくつかの実施形態では、ＩＯＰは、ゴールドマン補償ＩＯＰ（ＩＯＰｇ）である。ＡＮＧＰＴＬ７参照型である、または、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合のいずれかと、遺伝子型が特定されている、または判定されている対象に関しては、そのような対象は、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤で治療することができる。
本明細書に記載されている実施形態のいずれかでは、緑内障は、原発開放隅角緑内障、医原性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、正常眼圧緑内障、先天性緑内障、血管新生緑内障、ステロイド緑内障、または眼外傷に関連する緑内障であることができる。
本明細書に記載されている実施形態のいずれかでは、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子は、部分的な機能喪失、完全な機能喪失、予測される部分的な機能喪失、または予測される完全な機能喪失を有するＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする任意のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子）である。例えば、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７ Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、Ｌｙｓ１９２Ｇｌｎ、Ａｒｇ３４０Ｈｉｓ、Ａｒｇ２２０Ｈｉｓ、Ａｓｎ３０２Ｌｙｓ、またはＡｒｇ２２０Ｃｙｓをコードする、任意の核酸分子であることができる。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７ Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、またはＬｙｓ１９２Ｇｌｎをコードする。
本明細書に記載されている実施形態のいずれかでは、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型ポリペプチドは、部分的機能喪失、完全機能喪失、予測される部分的機能喪失、または予測される完全機能喪失を有する任意のＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドであることができる。本明細書に記載されている実施形態のいずれかでは、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型ポリペプチドは、例えば、ＡＮＧＰＴＬ７ Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、Ｌｙｓ１９２Ｇｌｎ、Ａｒｇ３４０Ｈｉｓ、Ａｒｇ２２０Ｈｉｓ、Ａｓｎ３０２Ｌｙｓ、またはＡｒｇ２２０Ｃｙｓを含む、本明細書に記載するＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドのいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型ポリペプチドは、ＡＮＧＰＴＬ７ Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、またはＬｙｓ１９２Ｇｌｎである。
本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、炎症は、急性炎症または慢性炎症であることができる。いくつかの実施形態では、急性炎症は、比較的期間が短く、約数分から、約１～２日にわたって続く炎症である。急性炎症は、血流量の増加、流体及び血漿タンパク質の浸出（浮腫）、及び、白血球、主に好中球の遊出を特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、慢性炎症は、例えば、数日から数週間、またはさらにそれ以上などの長い期間の炎症であり、リンパ球及びマクロファージの存在、ならびに、血管及び結合組織の増殖と、組織学的に関連している。本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、炎症は、関節リウマチと関連している、グレーブス病と関連している、または、眼炎症である。いくつかの実施形態では、炎症は関節リウマチと関連している。いくつかの実施形態では、炎症はグレーブス病と関連している。いくつかの実施形態では、炎症は眼炎症である。いくつかの実施形態では、眼炎症は、ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎、強膜炎、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、及び上強膜炎、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、眼炎症はぶどう膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は強膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は眼瞼炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は結膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は虹彩炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は上強膜炎である。
本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、糖質コルチコイド誘発性眼病状は、高眼圧症、眼内圧増加（ＩＯＰ）、前緑内障、緑内障、角膜ヒステリシスの低下、及び、後嚢下白内障、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は高眼圧症である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状はＩＯＰの増加である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は前緑内障である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は緑内障である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は、角膜ヒステリシスの低下である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は後嚢下白内障である。
本開示は、ステロイドで治療を受けている対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、炎症を有する対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤及び糖質コルチコイドを上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、関節リウマチを有する対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤及び糖質コルチコイドを上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、グレーブス病を有する対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤及び糖質コルチコイドを上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、眼炎症を有する対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤及び糖質コルチコイドを上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、ステロイドで治療される対象における、ステロイド誘発性眼病状の軽減方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、糖質コルチコイドで治療される対象における、糖質コルチコイド誘発性眼病状の軽減方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、炎症を有し、ステロイド治療を受けている対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、炎症を有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、関節リウマチを有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、グレーブス病を有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本開示は、眼炎症を有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
本明細書で記載される方法のいずれかでは、炎症は、急性炎症または慢性炎症であることができる。いくつかの実施形態では、炎症は急性炎症である。いくつかの実施形態では、炎症は慢性炎症である。いくつかの実施形態では、炎症は、関節リウマチと関連している、グレーブス病と関連している、または、眼炎症である。いくつかの実施形態では、炎症は関節リウマチと関連している。いくつかの実施形態では、炎症はグレーブス病と関連している。いくつかの実施形態では、炎症は眼炎症である。いくつかの実施形態では、眼炎症は、ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎、強膜炎、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、上強膜炎、糖尿病性黄斑浮腫、角膜損傷性炎症、眼手術による痛みもしくは炎症、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、眼炎症はぶどう膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は強膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は眼瞼炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は結膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は虹彩炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は上強膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は糖尿病性黄斑浮腫である。いくつかの実施形態では、炎症は眼炎症である。いくつかの実施形態では、眼炎症は眼手術と関連している。
本明細書に記載される方法のいずれかでは、対象は、ステロイドによる治療を受けることができる、または、ステロイドによる治療を受けていた可能性がある。いくつかの実施形態では、このような対象は、本明細書に記載する炎症形態のいずれかを有することができる。白内障摘出術、ＹＡＧＩレーザー嚢切開術、デスメ剥離自動内皮角膜移植術（ＤＳＡＥＫ）、表層角膜移植、全層角膜移植、レーザーｉｎ－ｓｉｔｕ角膜曲率形成術（ＬＡＳＩＫ）、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＰＫ）、経毛様体扁平部硝子体切除（ＰＰＶ）、及び、病巣内注射を含むがこれらに限定されない、いくつかの眼手術の後に、ステロイドを用いる。いくつかの実施形態では、対象は、白内障摘出術を受けている、または受けていた。いくつかの実施形態では、対象は、ＹＡＧレーザー嚢切開術を受けている、または受けていた。いくつかの実施形態では、対象は、ＤＳＡＥＫを受けている、または受けていた。いくつかの実施形態では、対象は、表層角膜移植を受けている、または受けていた。いくつかの実施形態では、対象は、全層角膜移植を受けている、または受けていた。いくつかの実施形態では、対象は、ＬＡＳＩＫを受けている、または受けていた。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＰＫを受けている、または受けていた。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＰＶを受けている、または受けていた。いくつかの実施形態では、対象は、病巣内注射を受けている、または受けていた。
本明細書で記載される方法のいずれかでは、糖質コルチコイド誘発性眼病状は、高眼圧症、眼内圧増加（ＩＯＰ）、前緑内障、緑内障、角膜ヒステリシスの低下、及び、後嚢下白内障、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は高眼圧症である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状はＩＯＰの増加である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は前緑内障である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は緑内障である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は、角膜ヒステリシスの低下である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は後嚢下白内障である。
本明細書に記載される方法のいずれかでは、糖質コルチコイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）、アルドステロン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、及びフルチカゾンフランカルボン酸エステル、眼科用ジフルプレドナート、フルオロメトロン、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、ルメキソロン、フルオシノロンアセトニド、クロベタゾール、ハロベタソール、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルランデノリド、ネオ－ポリ－デックス、トブラマイシン－デキサメタゾン、ジフルプレドナート、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはプレドニゾンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはプレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはメチルプレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはデキサメサゾンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはトリアムシノロンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはベクロメタゾンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはフルドロコルチゾン酢酸エステルである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはＤＯＣＡである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはアルドステロンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはブデソニドである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはモメタゾンフランカルボン酸エステルである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはフルチカゾンプロピオン酸エステルである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはヒドロコルチゾンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはコルチゾン酢酸エステルである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはフルチカゾンフランカルボン酸エステルである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドは眼科用ジフルプレドナートである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはフルオロメトロンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはエタボン酸ロテプレドノールである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはメドリゾンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはルメキソロンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはフルオシノロンアセトニドである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはクロベタゾールである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはハロベタソールである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはジフロラゾンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはフルオシノニドである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはフルランデノリドである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはネオ－ポリーデックスである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはトブラマイシン－デキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはジフルプレドナートである。
本明細書に記載される方法のいずれかでは、糖質コルチコイド治療は、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、ＤＯＣＡ、アルドステロン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、もしくはフルチカゾンフランカルボン酸エステル、眼科用ジフルプレドナート、フルオロメトロン、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、ルメキソロン、フルオシノロンアセトニド、クロベタゾール、ハロベタソール、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ネオ－ポリ－デックス、トブラマイシン－デキサメタゾン、ジフルプレドナート、またはこれらのいずれかの組み合わせによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、プレドニゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、プレドニゾロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、メチルプレドニゾロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、デキサメサゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ベータメタゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、トリアムシノロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ベクロメタゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルドロコルチゾン酢酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ＤＯＣＡによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、アルドステロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ブデソニドによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、モメタゾンフランカルボン酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルチカゾンプロピオン酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ヒドロコルチゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、コルチゾン酢酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、眼科用ジフルプレドナートによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルオロメトロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、エタボン酸ロテプレドノールによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、メドリゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ルメキソロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルオシノロンアセトニドによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、クロベタゾールによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ハロベタソールによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ジフロラゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルオシノニドによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルランデノリドによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ネオ－ポリーデックスによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、トブラマイシン－デキサメタゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ジフルプレドナートによる治療である。
いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤は、阻害性核酸分子を含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸分子は、アンチセンス分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、または、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子を含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸分子は、アンチセンス分子を含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸分子は、ｓｉＲＮＡ分子を含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸分子は、ｓｈＲＮＡ分子を含む。そのような阻害性核酸分子は、ｍＲＮＡ分子などのＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の任意の領域を標的とするように設計され得る。いくつかの実施形態では、阻害性核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子内の配列にハイブリダイズし、対象の細胞でのＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドの発現を低下させる。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤は、ＡＮＧＰＴＬ７のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子にハイブリダイズして対象の細胞でのＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドの発現を低下させるアンチセンスＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤は、ＡＮＧＰＴＬ７のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子にハイブリダイズして対象の細胞でのＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドの発現を低下させるｓｉＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤は、ＡＮＧＰＴＬ７のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子にハイブリダイズして対象の細胞でのＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドの発現を低下させるｓｈＲＮＡを含む。
いくつかの実施形態では、アンチセンス核酸は、表１、表２、及び表３に示すヌクレオチド配列を含む、またはこれらからなる。
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、表４、表５、及び表６に示すヌクレオチド配列（センス及びアンチセンス鎖）を含む、またはこれらからなる。
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、表７及び表８に示すヌクレオチド配列（センス及びアンチセンス鎖）を含む、またはこれらからなる。
本明細書において開示される阻害性核酸分子は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡの両方を含み得る。阻害性核酸分子は、異種核酸配列（ベクター中でなど）または異種標識へ連結または融合もされ得る。例えば、本明細書において開示される阻害性核酸分子は、阻害性核酸分子及び異種核酸配列を含むベクター内にあり得るか、または阻害性核酸分子及び異種核酸配列を含む外来性ドナー配列としてあり得る。阻害性核酸分子は、異種標識へ連結または融合もされ得る。標識は、直接検出可能（例えばフルオロフォアなど）、または間接検出可能（例えばハプテン、酵素、またはフルオロフォアクエンチャーなど）であり得る。そのような標識は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、または化学的な手段によって検出可能であり得る。そのような標識としては、例えば放射性同位体標識、色素、染料、クロモゲン、スピン標識、及び蛍光標識が挙げられる。標識とはまた、例えば、化学発光物質；金属含有物質；または酵素であってもよく、酵素依存性のシグナルの二次生成が生じる。「標識」という用語は、共役分子であって、続いて基質と一緒に添加されると、検出可能なシグナルを生成するために使用される共役分子に選択的に結合し得る、「タグ」またはハプテンを指してもよい。例えば、ビオチンは、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）のアビジンまたはストレプトアビジン結合体とともにタグとして使用して、タグに結合し得、比色基質（例えば、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）など）または蛍光発生基質を使用して調べて、ＨＲＰの存在を検出し得る。精製を促進するためのタグとして使用し得る例示的な標識としては、限定するものではないが、ｍｙｃ、ＨＡ、ＦＬＡＧもしくは３ＸＦＬＡＧ、６ＸＨｉｓもしくはポリヒスチジン、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトース結合タンパク質、エピトープタグ、または免疫グロブリンのＦｃ部分が挙げられる。多数の標識としては、例えば粒子、フルオロフォア、ハプテン、酵素、及びそれらの比色基質、蛍光発生基質、及び化学発光基質、ならびに他の標識が挙げられる。
開示される阻害性核酸分子は、例えばヌクレオチド、または非天然ヌクレオチドもしくは修飾ヌクレオチド（ヌクレオチド類似体またはヌクレオチド代替物など）を含み得る。そのようなヌクレオチドとしては、修飾された塩基、糖、もしくはリン酸基を含有するヌクレオチド、またはその構造中に非天然部分を取り込むヌクレオチドが挙げられる。非天然ヌクレオチドの例としては、ジデオキシヌクレオチド、ビオチン化ヌクレオチド、アミノ化ヌクレオチド、脱アミノ化ヌクレオチド、アルキル化ヌクレオチド、ベンジル化ヌクレオチド、及びフルオロフォア標識されたヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書において開示される阻害性核酸分子は、１つ以上のヌクレオチド類似体または置換体も含み得る。ヌクレオチド類似体は、塩基部分、糖部分、またはリン酸部分のいずれかへの修飾を含有するヌクレオチドである。塩基部分への修飾としては、Ａ、Ｃ、Ｇ、及びＴ／Ｕの天然修飾及び合成修飾、そして異なるプリン塩基またはピリミジン塩基（例えばシュードウリジン、ウラシル－５－イル、ヒポキサンチン－９－イル（Ｉ）、及び２－アミノアデニン－９－イルなど）が挙げられるがこれらに限定されない。修飾塩基としては、５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニン及びグアニンの６－メチル誘導体及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの２－プロピル誘導体及び他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミン、ならびに２－チオシトシン、５－ハロウラシル及びシトシン、５－プロピニルウラシル及びシトシン、６－アゾウラシル、シトシン及びチミン、５－ウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル及び他の８－置換アデニン及びグアニン、５－ハロ（例えば、５－ブロモなど）、５－トリフルオロメチル、及び他の５－置換ウラシル及びシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、８－アザグアニン、８－アザアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、ならびに３－デアザアデニンが挙げられるがこれらに限定されない。
ヌクレオチドアナログにはまた、糖部分の修飾も含まれ得る。糖部分への修飾はとしては、リボース及びデオキシリボースの天然修飾そして合成修飾が挙げられるがこれらに限定されない。糖修飾としては、２’位での以下の修飾：ＯＨ；Ｆ；Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルキル；Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルケニル；Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルキニル；またはＯ－アルキル－Ｏ－アルキル（式中、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、置換または非置換のＣ１－１０アルキルまたはＣ２－１０アルケニル、及びＣ２－１０アルキニルであり得る）が挙げられるがこれらに限定されない。例示的な２’糖修飾としては、－Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－ＯＮＨ２、及び－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３）］２（式中、ｎ及びｍは、独立して１～約１０である）も挙げられるがこれらに限定されない。２’位での他の修飾としては、Ｃ１－１０アルキル、置換低級アルキル、アルカリール、アラルキル、Ｏ－アルカリールまたはＯ－アラルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＮＯ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリール、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、ＲＮＡ切断基、レポーター基、インターカレーター、オリゴヌクレオチドの薬物動態学的特性の改善のための基、またはオリゴヌクレオチドの薬物動力学的特性の改善のための基、及び類似する特性を有する他の置換基が挙げられるがこれらに限定されない。類似する修飾は、糖上の他の位置、特に３’末端ヌクレオチド上または２’－５’結合オリゴヌクレオチド中の糖の３’位置、及び５’末端ヌクレオチドの５’位でも行われ得る。修飾された糖としては、架橋環酸素（ＣＨ２及びＳなど）で修飾を含有するものも挙げられ得る。ヌクレオチド糖類似体は、ペントフラノシル糖の代わりに糖模倣体（シクロブチル部分など）も有し得る。
ヌクレオチド類似体は、リン酸部分でも修飾され得る。修飾されたリン酸部分としては、２つのヌクレオチド間のリンケージが、ホスホロチオエート、キラルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチルホスホネート及び他のアルキルホスホネート（３’－アルキレンホスホネート及びキラルホスホネートを包含する）、ホスフィネート、ホスホロアミデート（３’－アミノホスホロアミデート及びアミノアルキルホスホロアミデートを包含する）、チオノホスホロアミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、ならびにボラノホスフェートを含有するように修飾され得るものが挙げられるがこれらに限定されない。２つのヌクレオチド間のこれらのリン酸リンケージまたは修飾されたリン酸リンケージは、３’－５’リンケージまたは２’－５’リンケージを介することができ、リンケージは逆向きの極性（３’－５’から５’－３’へまたは２’－５’から５’－２’へなど）を含有し得る。様々な塩、混合塩、及び遊離酸形態も含まれる。ヌクレオチド代替物としては、ペプチド核酸（ＰＮＡ）も挙げられる。
いくつかの実施形態では、アンチセンス核酸分子は、５’及び３’末端における最初の１～７ヌクレオチドがそれぞれ、２’－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）修飾を有するギャップマーである。いくつかの実施形態では、５’及び３’末端における最初の５ヌクレオチドはそれぞれ、２’－ＭＯＥ修飾を有する。いくつかの実施形態では、５’及び３’末端における最初の１～７ヌクレオチドは、ＲＮＡヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、５’及び３’末端における最初の５ヌクレオチドは、ＲＮＡヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間の骨格結合の各々は、ホスホロチオエート結合である。
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、末端修飾を有する。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の５’末端は、リン酸化されている。いくつかの実施形態では、加水分解することができない５’－ホスフェート類似体、例えば、５’－（Ｅ）－ビニル－ホスホネートが使用される。
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、骨格修飾を有する。いくつかの実施形態では、連続的リボースヌクレオシドを連結させる修飾されたホスホジエステル基は、ｓｉＲＮＡの安定性及びインビボバイオアベイラビリティを向上させることが示されている。ホスホジエステル結合の非エステル基（－ＯＨ、＝Ｏ）は、硫黄、ホウ素、またはアセテートで置き換えられて、ホスホロチオエート、ボラノホスフェート、及びホスホノアセテート結合が提供され得る。また、ホスホジエステル基をホスホトリエステルで置換することは、それらの負電荷を排除することによってｓｉＲＮＡの細胞取り込み及び血清成分上での保持を容易化し得る。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、糖修飾を有する。いくつかの実施形態では、糖が脱プロトン化（エキソ及びエンドヌクレアーゼにより触媒される反応）されることで、２’－ヒドロキシルが求核基として機能し、ホスホジエステル結合中で隣接するリンを攻撃することができる。このような代替物としては、２’－Ｏ－メチル、２’－Ｏ－メトキシエチル、及び２’－フルオロ修飾が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、塩基修飾を有する。いくつかの実施形態では、塩基を、シュードウリジン、５’－メチルシチジン、Ｎ６－メチルアデノシン、イノシン、及び、Ｎ７－メチルグアノシンなどの修飾塩基で置換することができる。
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、脂質にコンジュゲートされる。脂質は、ｓｉＲＮＡの５’または３’末端にコンジュゲートされて、血清リポタンパク質との会合を可能とすることによってそれらのインビボバイオアベイラビリティを改善し得る。代表的な脂質としては、コレステロール及びビタミンＥ、ならびに脂肪酸、例えば、パルミテート及びトコフェロールが挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、代表的なｓｉＲＮＡは、以下の式：
センス：ｍＮ＊ｍＮ＊／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／
ｉ２ＦＮ／＊ｍＮ＊／３２ＦＮ／
アンチセンス：／５２ＦＮ／＊／ｉ２ＦＮ／＊ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／
ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ＊Ｎ＊Ｎ
（式中、「Ｎ」は、塩基であり；「２Ｆ」は、２’－Ｆ修飾であり；「ｍ」は、２’－Ｏ－メチル修飾であり、「Ｉ」は、内部塩基であり；「＊」は、ホスホロチオエート骨格結合である）を有する。
本開示は、本明細書において開示される阻害性核酸分子のうちの任意の１つ以上を含むベクターも提供する。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書において開示される阻害性核酸分子のうちの任意の１つ以上、及び異種核酸を含む。ベクターは、核酸分子を輸送することが可能なウイルスベクターまたは非ウイルスベクターであり得る。いくつかの実施形態では、ベクターは、プラスミドまたはコスミド（例えば追加のＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る環状二本鎖ＤＮＡなど）である。いくつかの実施形態では、ベクターは、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムの中へライゲーションされ得る、ウイルスベクターである。発現ベクターとしては、プラスミド、コスミド、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、植物ウイルス（カリフラワーモザイクウイルス及びタバコモザイクウイルスなど）、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、エプスタイン－バー（ＥＢＶ）由来エピソーム、及び当技術分野において公知の他の発現ベクターが挙げられるがこれらに限定されない。
本開示は、本明細書において開示される阻害性核酸分子のうちの任意の１つ以上を含む組成物も提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、担体及び／または賦形剤を含む。担体の例には、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ミクロスフェア、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ミクロスフェア、リポソーム、ミセル、逆ミセル、脂質コクリエート、及び脂質微小管が挙げられるが、これらに限定されない。担体は、ＰＢＳ、ＨＢＳＳなどのような緩衝化塩溶液を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤は、抗ＡＮＧＰＴＬ７抗体を含む。ＡＮＧＰＴＬ７に特異的な抗体は、例えば、米国特許出願公開第２０１３／００２２９８３号、及び同第２０２０／０３９９６４０号、ならびに、Ｃｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｅｌｌｓ．，２０１１，１６，２４３－２５９；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２０２０，３４，１３５４８－１３５６０，ａｎｄ Ｋｕｃｈｔｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，２００８，４９，３４３８－３４４８に記載されている。
いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤は、認識配列（複数可）に１つ以上のニックまたは二本鎖切断を誘導するヌクレアーゼ物質、またはＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子内の認識配列に結合するＤＮＡ結合タンパク質を含む。認識配列は、ＡＮＧＰＴＬ７遺伝子のコード領域内、または遺伝子の発現に影響を与える調節領域内に位置し得る。ＤＮＡ結合タンパク質またはヌクレアーゼ物質の認識配列は、イントロン、エクソン、プロモーター、エンハンサー、調節領域、または任意のタンパク質非コード領域に位置し得る。認識配列は、ＡＮＧＰＴＬ７遺伝子の開始コドンを包含するか、またはそれに近接し得る。例えば、認識配列は、開始コドンから約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、または約１，０００ヌクレオチドで所在し得る。別の例として、それぞれが開始コドンを含むまたはこれに近接するヌクレアーゼ認識配列を標的とする、２つ以上のヌクレアーゼ剤を使用することができる。別の例として、２つのヌクレアーゼ剤（１つは、開始コドンを含むかまたは当該コドンに近接するヌクレアーゼ認識配列を標的化し、１つは、終止コドンを含むかまたは当該コドンに近接するヌクレアーゼ認識配列を標的化する）が使用され得、ヌクレアーゼ剤による切断は、２つのヌクレアーゼ認識配列の間のコード領域の欠失をもたらし得る。所望される認識配列の中へのニックまたは二本鎖切断を誘導する任意のヌクレアーゼ剤は、本明細書において開示される方法及び組成物において使用され得る。所望される認識配列へ結合する任意のＤＮＡ結合タンパク質は、本明細書において開示される方法及び組成物において使用され得る。
本明細書における使用に好適なヌクレアーゼ剤及びＤＮＡ結合タンパク質としては、ジンクフィンガータンパク質もしくはジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）ペア、転写活性化因子様エフェクター（ＴＡＬＥ）タンパク質もしくは転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、またはクラスター化規則的散在型短パリンドローム反復（ＣＲＩＳＰＲ）／ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）系が挙げられるがこれらに限定されない。認識配列の長さは変動することができ、例えばジンクフィンガータンパク質もしくはＺＦＮペアについての約３０～３６ｂｐ、各々のＺＦＮについての約１５～１８ｂｐ、ＴＡＬＥタンパク質もしくはＴＡＬＥＮについての約３６ｂｐ、及びＣＲＩＳＰＲ／ＣａｓガイドＲＮＡについての約２０ｂｐである認識配列が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系は、細胞内のＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子を修飾するために使用することができる。本明細書に開示される方法及び組成物では、ＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の部位特異的切断にＣＲＩＳＰＲ複合体（Ｃａｓタンパク質と複合体化したガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含む）を利用することにより、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系を用いることができる。
Ｃａｓタンパク質は一般に、ｇＲＮＡと相互作用することができる少なくとも１つのＲＮＡ認識ドメインまたはＲＮＡ結合ドメインを含む。Ｃａｓタンパク質は、ヌクレアーゼドメイン（例えばＤＮａｓｅドメインまたはＲＮａｓｅドメインなど）、ＤＮＡ結合ドメイン、ヘリカーゼドメイン、タンパク質－タンパク質相互作用ドメイン、二量体化ドメイン、及び他のドメインも含み得る。好適なＣａｓタンパク質としては、例えば野生型Ｃａｓ９タンパク質及び野生型Ｃｐｆ１タンパク質（例えばＦｎＣｐｆ１など）が挙げられる。Ｃａｓタンパク質は、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子内に二本鎖切断を作るよう、十分な切断活性を有し得るか、またはＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子内に一本鎖切断を作るニッカーゼであり得る。Ｃａｓタンパク質の追加の例としては、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ５ｅ（ＣａｓＤ）、Ｃａｓ６、Ｃａｓ６ｅ、Ｃａｓ６ｆ、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８ａ１、Ｃａｓ８ａ２、Ｃａｓ８ｂ、Ｃａｓ８ｃ、Ｃａｓ９（Ｃｓｎ１またはＣｓｘ１２）、Ｃａｓ１０、Ｃａｓ１０ｄ、ＣａｓＦ、ＣａｓＧ、ＣａｓＨ、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１（ＣａｓＡ）、Ｃｓｅ２（ＣａｓＢ）、Ｃｓｅ３（ＣａｓＥ）、Ｃｓｅ４（ＣａｓＣ）、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、及びＣｕ１９６６、ならびにそれらの相同体または修飾型が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃａｓタンパク質は、融合タンパク質として異種ポリペプチドへ作動可能に連結もされ得る。例えば、Ｃａｓタンパク質は、切断ドメイン、後成的修飾ドメイン、転写活性化ドメイン、または転写リプレッサードメインへ融合され得る。Ｃａｓタンパク質は、任意の形態で提供され得る。例えば、Ｃａｓタンパク質は、タンパク質の形態（ｇＲＮＡと複合体化されたＣａｓタンパク質など）で提供され得る。代替的に、Ｃａｓタンパク質は、Ｃａｓタンパク質をコードする核酸分子の形態（ＲＮＡまたはＤＮＡなど）で提供され得る。
いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子の標的遺伝子修飾は、Ｃａｓタンパク質と、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子の標的ゲノム遺伝子座内の１つ以上のｇＲＮＡ認識配列とハイブリッド形成する１つ以上のｇＲＮＡとに、細胞を接触させることによって作成することができる。例えば、ｇＲＮＡ認識配列は配列番号１の領域内に位置することができる。ｇＲＮＡ認識配列はまた、配列番号１に照らして４，２９１位、４，２８７位、４，２４３位、４，３２５位、または４，３３６位に対応する位置を含む、またはその位置に近接することができる。例えば、ｇＲＮＡ認識配列は配列番号１に照らして４，２９１位、４，２８７位、４，２４３位、４，３２５位、または４，３３６位に対応する位置から約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチド離れて位置することができる。ｇＲＮＡ認識配列は、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子の開始コドンまたはＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子の終止コドンを含む、またはそれらに近接することができる。例えば、ｇＲＮＡ認識配列は、開始コドンまたは終止コドンから約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、または約１，０００ヌクレオチドで所在し得る。
ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子の標的ゲノム遺伝子座内のｇＲＮＡ認識配列は、Ｃａｓ９ヌクレアーゼが標的とするＤＮＡ配列の直ぐ後に続く２～６塩基対のＤＮＡ配列であるプロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列の近傍に位置する。標準ＰＡＭは５’－ＮＧＧ－３’という配列であり、ここで、「Ｎ」は任意の核酸塩基であり、それに２つのグアニン（「Ｇ」）核酸塩基が続く。ｇＲＮＡは、遺伝子編集のためのゲノムのいかなる場所へもＣａｓ９を導くことができるが、Ｃａｓ９がＰＡＭを認識する箇所以外ではいかなる部位でも編集は起こらない。加えて、５’－ＮＧＡ－３’は、ヒト細胞について高度に効率的な非カノニカルなＰＡＭであり得る。概して、ＰＡＭは、ｇＲＮＡによって標的化されるＤＮＡ配列の約２～６ヌクレオチド下流である。ＰＡＭは、ｇＲＮＡ認識配列に隣接し得る。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡ認識配列は、末端ｂでＰＡＭが隣接し得る。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡ認識配列は、５’末端でＰＡＭが隣接し得る。例えば、Ｃａｓタンパク質の切断部位は、ＰＡＭ配列の約１～約１０、約２～約５塩基対、または３塩基対上流または下流であり得る。いくつかの実施形態では、（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓからのＣａｓ９または密接に関連するＣａｓ９が使用された場合など）、非相補鎖のＰＡＭ配列は、５’－ＮＧＧ－３’（式中、Ｎは任意のＤＮＡヌクレオチドであり、標的ＤＮＡの非相補鎖のｇＲＮＡ認識配列の直ぐ３’である）であり得る。したがって、相補鎖のＰＡＭ配列は５’－ＣＣＮ－３’となり、ここで、Ｎは、任意のＤＮＡヌクレオチドであり、標的ＤＮＡの相補鎖のｇＲＮＡ認識配列の５’に隣接する。
ｇＲＮＡは、Ｃａｓタンパク質に結合して、Ｃａｓタンパク質をＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子内の特定の位置へ指向させるＲＮＡ分子である。例示的なｇＲＮＡは、Ｃａｓ酵素が、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子に結合する、またはＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子切断するように誘導するのに有効なｇＲＮＡであり、ｇＲＮＡは、配列番号１に照らして４，２９１位、４，２８７位、４，２４３位、４，３２５位、または４，３３６位に対応する位置を含むか、またはこれらに隣接するＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子内のｇＲＮＡ認識配列とハイブリッド形成するＤＮＡ標的化セグメントを含む。例えば、ｇＲＮＡは、配列番号１に照らして４，２９１位、４，２８７位、４，２４３位、４，３２５位、または４，３３６位に対応する位置から約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、または約１，０００ヌクレオチドに位置するｇＲＮＡ認識配列とハイブリッド形成するように選択され得る。他の例示的なｇＲＮＡは、開始コドンまたは終止コドンを含むかまたはこれに近接するＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子内に存在するｇＲＮＡ認識配列とハイブリッド形成するＤＮＡ標的化セグメントを含む。例えば、ｇＲＮＡは、それが、開始コドンから約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、もしくは約１，０００ヌクレオチドで所在するか、または終止コドンから約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、もしくは約１，０００ヌクレオチドに位置するｇＲＮＡ認識配列とハイブリッド形成するように選択され得る。好適なｇＲＮＡは、約１７～約２５ヌクレオチド、約１７～約２３ヌクレオチド、約１８～約２２ヌクレオチド、または約１９～約２１ヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡは、２０ヌクレオチドを含み得る。
ＡＮＧＰＴＬ７参照型遺伝子内に位置する、好適なｇＲＮＡ認識配列の例は、配列番号２５～１６５として、表９～１７で示される。
Ｃａｓタンパク質とｇＲＮＡは複合体を形成し、Ｃａｓタンパク質が標的ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子を切断する。Ｃａｓタンパク質は、ｇＲＮＡのＤＮＡ指向性セグメントが結合する標的ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子中に存在する核酸配列の内部または外側の部位で、核酸分子を切断することができる。例えば、ＣＲＩＳＰＲ複合体の形成（ｇＲＮＡ認識配列にハイブリダイズされ、Ｃａｓタンパク質と複合体化されたｇＲＮＡを含む）により、ｇＲＮＡのＤＮＡ指向性セグメントが結合するＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子中に存在する核酸配列内またはその近傍（例えば、そこから、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０、またはそれ以上の塩基対内など）で、１本鎖もしくは両鎖の切断がもたらされ得る。
そのような方法により、例えば、配列番号１の領域が破壊されているか、開始コドンが破壊されているか、終止コドンが破壊されているか、またはコード配列が破壊または欠失しているＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子がもたらされ得る。任意選択で、細胞をさらに、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子の標的ゲノム遺伝子座内の追加のｇＲＮＡ認識配列とハイブリッド形成する、１つ以上の追加のｇＲＮＡと接触させることができる。細胞を、１つまたは複数の追加のｇＲＮＡ（例えば第２のｇＲＮＡ認識配列とハイブリッド形成する第２のｇＲＮＡなど）と、接触させることによって、Ｃａｓタンパク質による切断は、２つ以上の二本鎖切断または２つ以上の一本鎖切断を生成し得る。
本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、対象は、眼病状を治療する、または阻害する治療剤によってもまた治療することができる。そのような治療剤としては、プロスタグランジン、β遮断薬、アルファ－アドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、または縮瞳薬またはコリン作動薬が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、眼疾患を治療または阻害する治療剤はプロスタグランジンである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンは、ＸＡＬＡＴＡＮ（登録商標）（ラタノプロスト）、ＴＲＡＶＡＴＡＮ Ｚ（登録商標）（トラボプロスト）、ＺＩＯＰＴＡＮ（登録商標）（タフルプロスト）、ＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標）（ビマトプロスト）、またはＶＹＺＵＬＴＡ（登録商標）（ラタノプロステンブノド）である。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンは、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ビマトプロスト、またはラタノプロステンブノドである。いくつかの実施形態では、眼疾患を治療または阻害する治療剤は、β遮断薬である。いくつかの実施形態では、β遮断薬は、ＢＥＴＩＭＯＬ（登録商標）、ＩＳＴＡＬＯＬ（登録商標）、またはＴＩＭＯＰＴＩＣ（登録商標）（チモロール）もしくはＢＥＴＯＰＴＩＣ（登録商標）（ベタキソロール）である。いくつかの実施形態では、β遮断薬は、チモロールまたはベタキソロールである。いくつかの実施形態では、眼疾患を治療または阻害する治療剤は、アルファ－アドレナリン作動薬である。いくつかの実施形態では、アルファ－アドレナリン作動薬は、ＩＯＰＩＤＩＮＥ（登録商標）（アプラクロニジン）またはＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標）もしくはＱＯＬＩＡＮＡ（登録商標）（ブリモニジン）である。いくつかの実施形態では、アルファ－アドレナリン作動薬は、アプラクロニジンまたはブリモニジンである。いくつかの実施形態では、眼疾患を治療または阻害する治療剤は、炭酸脱水酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤は、ＴＲＵＳＯＰＴ（登録商標）（ドルゾラミド）またはＡＺＯＰＴ（登録商標）（ブリンゾラミド）である。いくつかの実施形態では、炭酸脱水素酵素阻害剤はドルゾラミドまたはブリンゾラミドである。いくつかの実施形態では、眼疾患を治療または阻害する治療剤は、ｒｈｏキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、ＲＨＯＰＲＥＳＳＡ（登録商標）（ネタルスジル）である。いくつかの実施形態では、ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、ネタルスジルである。いくつかの実施形態では、眼疾患を治療または阻害する治療剤は、縮瞳薬またはコリン作動薬である。いくつかの実施形態では、縮瞳薬またはコリン作動薬は、ＩＳＯＰＴＯ（登録商標） Ｃａｒｐｉｎｅ（ピロカルピン）である。いくつかの実施形態では、縮瞳薬またはコリン作動薬は、ピロカルピンである。
いくつかの実施形態では、治療方法はさらに、対象からの生体試料において、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子の存在または非存在を検出することを含む。本開示全体にわたり使用される「ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子」とは、部分的機能喪失、完全機能喪失、予測される部分的機能喪失、または予測される完全機能喪失を有するＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする、任意のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子など）である。
本開示は、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、対象は炎症を患っている。いくつかの実施形態では、方法は、対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測されるＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする機能喪失型変異体核酸分子を有するか否かを判定することを含む。いくつかの実施形態では、判定工程は、生体試料を得ることまた得たこと、及び生体試料で配列分析を実施するかまたは実施したことで、上記対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を含む遺伝子型を有するか否かを判定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型である対象に、標準投与量で上記糖質コルチコイドを投与すること、または投与を継続すること、及び、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合である対象に、標準投与量と同じ、または、標準投与量より多い量で糖質コルチコイドを投与すること、または投与を継続すること、及び、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を上記対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してホモ接合である対象に、標準投与量と同じ、または、標準投与量より多い量で糖質コルチコイドを投与すること、または投与を継続することを含む。ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を有する遺伝子型が存在することは、対象において、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症リスクが低下していることを示す。いくつかの実施形態では、対象はＡＮＧＰＴＬ７参照型である。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合である。
いくつかの実施形態では、対象はＡＮＧＰＴＬ７参照型であり、対象には、標準投与量で糖質コルチコイドが投与される、または投与が継続されており、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が投与される。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合であり、対象には、標準投与量と同じ、または、標準投与量より多い量で糖質コルチコイドが投与される、または投与が継続されており、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が投与される。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してホモ接合であり、対象には、標準投与量と同じ、または、標準投与量より多い量で糖質コルチコイドが投与される、または投与が継続されている。
対象からの生体試料内のＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子の存在もしくは非存在を検出すること、及び／または対象がＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を有するか否かを判定することは、本明細書に記載の方法のいずれかによって実施することができる。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビトロで実行され得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、ｉｎ ｓｉｔｕで実行され得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビボで実行され得る。これらの実施形態のうちの任意のものにおいて、核酸分子は、対象から得られた細胞内に存在し得る。
本開示は、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、対象は炎症を患っている。いくつかの実施形態では、方法は、対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ポリペプチド有するか否かを判定することを含む。いくつかの実施形態では、判定工程は、生体試料を得ることまた得たこと、及び生体試料でアッセイを実施するかまたは実施したことで、対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ポリペプチドを有するか否かを判定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ポリペプチドを有しない対象に、標準投与量で糖質コルチコイドを投与すること、または投与を継続すること、及び、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ポリペプチドを有する対象に、標準投与量と同じ、または、標準投与量より多い量で糖質コルチコイドを投与すること、または投与を継続することを含む。ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ポリペプチドが存在することは、対象において、糖質コルチコイド誘発性眼病状を発症するリスクが増加していないことを示す。一部の実施形態では、対象は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ポリペプチドを有しない。
対象からの生体試料内のＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型ポリペプチドの存在または非存在を検出すること、及び／または、対象がＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型ポリペプチドを有するか否かを判定することは、本明細書に記載の方法のいずれかにより行うことができる。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビトロで実行され得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、ｉｎ ｓｉｔｕで実行され得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビボで実行され得る。これらの実施形態のうちのいずれかでは、ポリペプチドは、対象から得られた細胞内に存在し得る。
いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドは、ＡＮＧＰＴＬ７参照型である（標準投与量を受けてよい）対象と比較して、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体についてヘテロ接合性またはホモ接合性である対象については、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％増加させることができる（すなわち、標準投与量よりも多い）。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドの用量は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％増加することができる。加えて、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合またはホモ接合である対象における糖質コルチコイドの用量は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型である対象と比較して、より頻繁に投与することができる。
糖質コルチコイド及び／またはＡＮＧＰＴＬ７阻害剤の投与は、例えば、１日後、２日後、３日後、５日後、１週間後、２週間後、３週間後、１か月後、５週間後、６週間後、７週間後、８週間後、２か月後、または３か月後に反復することができる。反復投与は、同じ用量または異なる用量であり得る。投与は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれ以上反復され得る。例えば、ある特定の投薬レジメンに従って、対象は、長期間（例えば６か月、１年、またはそれ以上など）にわたる治療法を受け得る。
糖質コルチコイド及び／またはＡＮＧＰＴＬ７阻害剤の投与は、非経口、静脈内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、くも膜下腔内、腹腔内、局所、鼻腔内、または筋肉内を含むがこれらに限定されない任意の適切な経路により生じることができる。投与のための医薬組成物は、望ましくは滅菌済みで実質的に等張であり、ＧＭＰ条件下で製造される。医薬組成物は、単位投薬形態（すなわち単回投与のための投薬量）で提供され得る。医薬組成物は、１つ以上の生理学的及び薬学的に許容される担体、希釈物質、賦形剤、または補助物を使用して調合され得る。製剤化は、選ばれた投与経路に依存する。「薬学的に許容される」という用語は、担体、希釈物質、賦形剤、または補助物が、製剤の他の成分と適合性があり、且つそれらのレシピエントに実質的に有害でないことを意味する。
糖質コルチコイド及び／またはＡＮＧＰＴＬ７阻害剤の投与は、単一の剤形で、または、別個の剤形で投与することができる。別個の剤形として投与される場合、糖質コルチコイドは、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤と同時に、または、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤の後に投与することができる。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド及びＡＮＧＰＴＬ７阻害剤は同時に投与される。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド及びＡＮＧＰＴＬ７阻害剤は、連続して投与される。例えば、いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドは、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤の前に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤は、糖質コルチコイドの前に投与される。
「治療する」、「治療すること」、及び「治療」ならびに「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、本明細書において、炎症を指して使用される時、所望される生物学的応答（それぞれ治療効果及び予防効果など）を惹起することを指す。いくつかの実施形態では、治療効果は、糖質コルチコイド、または糖質コルチコイドを含む組成物の投与後の、炎症の減少／軽減、炎症の重症度の減少／軽減（例えば、炎症の発症の減少または阻害など）、症状及び炎症関連の影響の減少／軽減、症状の発症及び炎症関連の影響の遅延、炎症関連の影響の症状の重症度の軽減、急性エピソードの重症度の軽減、症状及び炎症関連の影響の数の軽減、症状及び炎症関連の影響の潜伏の減少、症状及び炎症関連の影響の改善、二次症状の軽減、二次感染の軽減、炎症の再発の防止、再発エピソードの数または頻度の減少、症候性エピソード間の潜伏期間の増大、持続的な進行までの時間の増大、回復の加速、及び／または代替治療剤の有効性の増大もしくは耐性の減少、のうちの１つ以上を含む。予防効果は、治療プロトコールの投与後の、炎症の発症／進行の完全または部分的な回避／抑制または遅延（例えば、完全または部分的な回避／抑制または遅延など）を含み得る。炎症の治療には、任意の臨床病期または臨床症状で何らかの形態の炎症を有するとすでに診断された対象の治療、炎症の症状または徴候の発症または進展または増悪または悪化の遅延、及び／または炎症の重症度の予防及び／または低減が包含される。
「治療する」、「治療すること」、及び「治療」ならびに「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、本明細書において、糖質コルチコイド誘発性眼病状を指して使用される時、所望される生物学的応答（それぞれ治療効果及び予防効果など）を惹起することを指す。いくつかの実施形態では、治療効果は、糖質コルチコイド、または糖質コルチコイドを含む組成物の投与後の、糖質コルチコイド誘発性眼病状の減少／軽減、糖質コルチコイド誘発性眼病状の重症度の減少／軽減（例えば、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症の減少または阻害など）、症状及び糖質コルチコイド誘発性眼病状関連の影響の減少／軽減、症状の発症及び糖質コルチコイド誘発性眼病状関連の影響の遅延、糖質コルチコイド誘発性眼病状関連の影響の症状の重症度の軽減、急性エピソードの重症度の軽減、症状及び糖質コルチコイド誘発性眼病状関連の影響の数の軽減、症状及び糖質コルチコイド誘発性眼病状関連の影響の潜伏の減少、症状及び糖質コルチコイド誘発性眼病状関連の影響の改善、二次症状の軽減、二次感染の軽減、糖質コルチコイド誘発性眼病状の再発の防止、再発エピソードの数または頻度の減少、症候性エピソード間の潜伏期間の増大、持続的な進行までの時間の増大、回復の加速、及び／または代替治療剤の有効性の増大もしくは耐性の減少、のうちの１つ以上を含む。予防効果は、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤の投与後の、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症／進行の完全または部分的な回避／抑制または遅延（例えば、完全または部分的な回避／抑制または遅延など）を含み得る。糖質コルチコイド誘発性眼病状の治療には、任意の臨床病期または臨床症状で何らかの形態の糖質コルチコイド誘発性眼病状を有するとすでに診断された対象の治療、糖質コルチコイド誘発性眼病状の症状または徴候の発症または進展または増悪または悪化の遅延、及び／または糖質コルチコイド誘発性眼病状の重症度の予防及び／または低減が包含される。
本開示は、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症リスクが増加した、糖質コルチコイド治療を受けている対象の同定方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得た生体試料における、ＡＮＧＰＴＬ７で予測されるＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする機能喪失型変異体核酸分子の存在または不存在を判定することまたは判定したことを含む。対象がＡＮＧＰＴＬ７参照型である場合、対象は、糖質コルチコイド誘発性眼病状の進行リスクが増加している。対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合またはホモ接合である場合、対象は、糖質コルチコイド誘発性眼病状の進行リスクが増加していない。
単一コピーの、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を有することで、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子のコピーを有しない場合よりも、糖質コルチコイド治療を受けている対象が、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症からより保護される。任意の特定の論理または作用機序に限定されるものではないが、単一コピーの、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子（即ち、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合）は、糖質コルチコイド治療を受けている対象を、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症から保護すると考えられており、２つのコピーの、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子（即ち、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子に対してホモ接合）を有することで、糖質コルチコイド治療を受けている対象において、単一コピーを有する対象と比較して一層、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症が保護され得るともまた考えられている。したがって、いくつかの実施形態では、単一コピーの、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子は、完全に保護し得ず、そうではなく、糖質コルチコイド治療を受けている対象を、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症から部分的に、または不完全に保護し得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むわけではないが、単一コピーの、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を有する対象にまだ存在している、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症に関与する追加の因子または分子があり、そのために、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症からの完全な保護に及ばない場合がある。
いくつかの実施形態では、対象は炎症を有する可能性がある。いくつかの実施形態では、炎症は、急性炎症または慢性炎症であることができる。いくつかの実施形態では、炎症は急性炎症である。いくつかの実施形態では、炎症は慢性炎症である。いくつかの実施形態では、炎症は、関節リウマチと関連している、グレーブス病と関連している、または、眼炎症である。いくつかの実施形態では、炎症は関節リウマチと関連している。いくつかの実施形態では、炎症はグレーブス病と関連している。いくつかの実施形態では、炎症は眼炎症である。いくつかの実施形態では、眼炎症は、ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎、強膜炎、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、及び上強膜炎、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、眼炎症はぶどう膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は強膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は眼瞼炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は結膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は虹彩炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は上強膜炎である。
いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は、高眼圧症、眼内圧増加（ＩＯＰ）、前緑内障、緑内障、角膜ヒステリシスの低下、及び、後嚢下白内障、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は高眼圧症である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状はＩＯＰの増加である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は前緑内障である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は緑内障である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は、角膜ヒステリシスの低下である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は後嚢下白内障である。
いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、ＤＯＣＡ、アルドステロン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、もしくはフルチカゾンフランカルボン酸エステル、眼科用ジフルプレドナート、フルオロメトロン、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、ルメキソロン、フルオシノロンアセトニド、クロベタゾール、ハロベタソール、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ネオ－ポリ－デックス、トブラマイシン－デキサメタゾン、ジフルプレドナート、またはこれらのいずれかの組み合わせによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、プレドニゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、プレドニゾロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、メチルプレドニゾロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、デキサメサゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ベータメタゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、トリアムシノロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ベクロメタゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルドロコルチゾン酢酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ＤＯＣＡによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、アルドステロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ブデソニドによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、モメタゾンフランカルボン酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルチカゾンプロピオン酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ヒドロコルチゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、コルチゾン酢酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、眼科用ジフルプレドナートによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルオロメトロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、エタボン酸ロテプレドノールによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、メドリゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ルメキソロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルオシノロンアセトニドによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、クロベタゾールによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ハロベタソールによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ジフロラゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルオシノニドによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルランデノリドによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ネオ－ポリーデックスによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、トブラマイシン－デキサメタゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ジフルプレドナートによる治療である。
対象が、対象由来の生体試料内にＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を有するか否か、及び／または、対象がＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を有するか否かを判定することは、本明細書に記載の方法のいずれかによって実施することができる。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビトロで実行され得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、ｉｎ ｓｉｔｕで実行され得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビボで実行され得る。これらの実施形態のうちの任意のものにおいて、核酸分子は、対象から得られた細胞内に存在し得る。
いくつかの実施形態では、対象が、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症リスクが増加していると同定される場合、対象は、本明細書に記載するＡＮＧＰＴＬ７阻害剤でさらに治療される。例えば、対象がＡＮＧＰＴＬ７参照型であり、故に、糖質コルチコイド誘発性眼病状の進行リスクが増加している場合、対象には、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が投与される。いくつかの実施形態では、対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子に対してヘテロ接合である場合、対象には、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が投与される。いくつかの実施形態では、対象はＡＮＧＰＴＬ７参照型である。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合である。
本開示は、対象由来の生体試料において、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ゲノム核酸分子、及び／または、対象由来の生体試料において、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ｍＲＮＡ分子、及び／または対象由来の生体試料において、ｍＲＮＡ分子から産生されるＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ｃＤＮＡ分子の存在または不存在を検出する方法もまた提供する。集団内の遺伝子配列及びかかる遺伝子によってコードされるｍＲＮＡ分子は、多型（一塩基多型など）に起因して変動し得ることが理解される。本明細書で提供されるＡＮＧＰＴＬ７の変異体ゲノム核酸分子、ＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｍＲＮＡ分子、及びＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｃＤＮＡ分子の配列は例示的配列にすぎない。ＡＮＧＰＴＬ７の変異体ゲノム核酸分子、変異体ｍＲＮＡ分子、及び変異体ｃＤＮＡ分子の他の配列もまた可能である。
生体試料は、対象からの任意の細胞、組織、または生物学的液体に由来し得る。生体試料は、骨髄試料、腫瘍生検、微細針吸引物、または体液（血液、歯肉溝浸出液、血漿、血清、リンパ液、腹水、嚢胞液、または尿など）の試料などの任意の臨床的に意義のある組織を含み得る。いくつかの実施形態では、試料は、口腔スワブを含む。本明細書において開示される方法において使用される生体試料は、アッセイフォーマット、検出方法の性質、及び試料として使用される組織、細胞、または抽出物に基づいて変動し得る。用いられているアッセイに依存して、生体試料は異なってプロセシングされ得る。例えば、任意のＡＮＧＰＴＬ７変異体核酸分子を検出する場合、ゲノムＤＮＡについて生体試料を単離するまたは濃縮するように設計した予備処理を採用することができる。様々な技法を、この目的のために使用してもよい。任意のＡＮＧＰＴＬ７変異体ｍＲＮＡ分子のレベルを検出する場合、様々な技術を使用してｍＲＮＡ分子を含む生体試料を濃縮することができる。ｍＲＮＡ分子の存在もしくはレベルまたは特定の変異体ゲノムＤＮＡ遺伝子座の存在を検出する様々な方法が使用され得る。
いくつかの実施形態では、対象にてＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を検出することは、生体試料におけるＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子、及び／または、生体試料におけるＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子、及び／または、生体試料におけるｍＲＮＡ分子から作り出されるＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子が、機能喪失（部分的なまたは完全な）を引き起こす、または機能喪失（部分的なまたは完全な）引き起こすと予測される１以上の変異を含むかどうかを決定するために対象から得られる生体試料をアッセイするまたは分析することを含む。
いくつかの実施形態では、対象にてＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及び／またはｍＲＮＡから作り出されるｃＤＮＡ分子）の存在または非存在を検出する方法は、対象から得られる生体試料にてアッセイを実施することを含む。アッセイは、生体試料中の核酸分子が特定のヌクレオチド配列を含むかどうかを決定する。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド配列は、（ゲノム核酸分子に関して）配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン；（ｍＲＮＡ分子に関して）配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル；または（ｍＲＮＡ分子から入手したｃＤＮＡ分子に関して）配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミンを含む。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド配列は、（ゲノム核酸分子に関して）配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン；（ｍＲＮＡ分子に関して）配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル；または（ｍＲＮＡ分子から入手したｃＤＮＡ分子に関して）配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミンを含む。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド配列は、（ゲノム核酸分子に関して）配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン；（ｍＲＮＡ分子に関して）配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン；または（ｍＲＮＡ分子から入手したｃＤＮＡ分子に関して）配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニンを含む。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド配列は、（ゲノム核酸分子に関して）配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン；（ｍＲＮＡ分子に関して）配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン；または（ｍＲＮＡ分子から入手したｃＤＮＡ分子に関して）配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニンを含む。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド配列は、（ゲノム核酸分子に関して）配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン；（ｍＲＮＡ分子に関して）配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン；または（ｍＲＮＡ分子から入手したｃＤＮＡ分子に関して）配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含む。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド配列は、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド配列は、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド配列は、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む。
いくつかの実施形態では、生体試料は、細胞または細胞溶解物を含む。そのような方法は、例えば、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子を含む生体試料を対象から取得すること、及びｍＲＮＡである場合、任意選択でｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写することをさらに含むことができる。そのようなアッセイは、例えば、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子のこれらの位置の固有性を決定することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法はインビトロ法である。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子、ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子、または、生体試料中のｍＲＮＡ分子から産生されたＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することを含み、配列決定された一部は、機能喪失（部分的もしくは完全）を引き起こす、または機能喪失（部分的もしくは完全）を引き起こすと予測される１つ以上の変異を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料のＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定すること、生体試料のＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定すること、及び／または、生体試料のｍＲＮＡから産生されるＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定することを含む。生体試料内のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の配列決定した部分が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、または配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミンを含む場合、生体試料内のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子である。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料のＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定すること、生体試料のＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定すること、及び／または、生体試料のｍＲＮＡから産生されるＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定することを含む。生体試料内のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の配列決定した部分が、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、または配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミンを含む場合、生体試料内のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子である。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料のＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定すること、生体試料のＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定すること、及び／または、生体試料のｍＲＮＡから産生されるＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定することを含む。生体試料内のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の配列決定した部分が、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、または配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニンを含む場合、生体試料内のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子である。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料のＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定すること、生体試料のＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定すること、及び／または、生体試料のｍＲＮＡから産生されるＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定することを含む。生体試料内のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の配列決定した部分が、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニンを含む場合、生体試料内のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子である。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料のＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定すること、生体試料のＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定すること、及び／または、生体試料のｍＲＮＡから産生されるＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置、もしくはその相補体を含む、配列決定することを含む。生体試料内のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の配列決定した部分が、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、または配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含む場合、生体試料内のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子である。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号２に照らして４，２９１位、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位、もしくはその相補体に対応する位置を含む、配列決定することを含む。生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の配列決定された一部が、ｉ）配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシンを含む場合、生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子である。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号８に照らして５２９位、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位、もしくはその相補体に対応する位置を含む、配列決定することを含む。生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の配列決定された一部が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含む場合、生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子である。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料中のｍＲＮＡ分子から産生されるＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、配列決定された一部が、配列番号１４に照らして５２９位、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位、もしくはその相補体に対応する位置を含む、配列決定することを含む。生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の配列決定された一部が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する特定するにチミン、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含む場合、生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子である。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）生体試料を、ＡＮＧＰＴＬ７のヌクレオチド配列の一部、即ち、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置に近接するゲノム核酸分子；配列番号８に照らして５２９位に対応する位置に近接するｍＲＮＡ分子；及び／または、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置に近接するｃＤＮＡ分子とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；ｂ）少なくとも、ＡＮＧＰＴＬ７のヌクレオチド配列の位置、即ち、配列番号２に照らして４，２９１位に対応するゲノム核酸分子；配列番号８に照らして５２９位に対応するｍＲＮＡ分子；及び／または、配列番号１４に照らして５２９位に対応するｃＤＮＡ分子を通してプライマーを伸長させることと；ｃ）プライマーの伸長生成物が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、及び／または、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミンを含むか否かを判定することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）生体試料を、ＡＮＧＰＴＬ７のヌクレオチド配列の一部、即ち、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置に近接するゲノム核酸分子；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置に近接するｍＲＮＡ分子；及び／または、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置に近接するｃＤＮＡ分子とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；ｂ）少なくとも、ＡＮＧＰＴＬ７のヌクレオチド配列の位置、即ち、配列番号３に照らして４，２８７位に対応するゲノム核酸分子；配列番号９に照らして５２５位に対応するｍＲＮＡ分子；及び／または、配列番号１５に照らして５２５位に対応するｃＤＮＡ分子を通してプライマーを伸長させることと；ｃ）プライマーの伸長生成物が、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、及び／または、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミンを含むか否かを判定することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）生体試料を、ＡＮＧＰＴＬ７のヌクレオチド配列の一部、即ち、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置に近接するゲノム核酸分子；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置に近接するｍＲＮＡ分子；及び／または、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置に近接するｃＤＮＡ分子とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；ｂ）少なくとも、ＡＮＧＰＴＬ７のヌクレオチド配列の位置、即ち、配列番号４に照らして４，２４３位に対応するゲノム核酸分子；配列番号１０に照らして４８１位に対応するｍＲＮＡ分子；及び／または、配列番号１６に照らして４８１位に対応するｃＤＮＡ分子を通してプライマーを伸長させることと；ｃ）プライマーの伸長生成物が、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、及び／または、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニンを含むか否かを判定することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）生体試料を、ＡＮＧＰＴＬ７のヌクレオチド配列の一部、即ち、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置に近接するゲノム核酸分子；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置に近接するｍＲＮＡ分子；及び／または、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置に近接するｃＤＮＡ分子とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；ｂ）少なくとも、ＡＮＧＰＴＬ７のヌクレオチド配列の位置、即ち、配列番号５に照らして４，３２５位に対応するゲノム核酸分子；配列番号１１に照らして５６３位に対応するｍＲＮＡ分子；及び／または、配列番号１７に照らして５６３位に対応するｃＤＮＡ分子を通してプライマーを伸長させることと；ｃ）プライマーの伸長生成物が、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、及び／または、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニンを含むか否かを判定することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）生体試料を、ＡＮＧＰＴＬ７のヌクレオチド配列の一部、即ち、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置に近接するゲノム核酸分子；配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置に近接するｍＲＮＡ分子；及び／または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置に近接するｃＤＮＡ分子とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；ｂ）少なくとも、ＡＮＧＰＴＬ７のヌクレオチド配列の位置、即ち、配列番号６に照らして４，３３６位に対応するゲノム核酸分子；配列番号１２に照らして５７４位に対応するｍＲＮＡ分子；及び／または、配列番号１８に照らして５７４位に対応するｃＤＮＡ分子を通してプライマーを伸長させることと；ｃ）プライマーの伸長生成物が、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、及び／または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むか否かを判定することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）生体試料を、配列番号２に照らして４，２９１位、配列番号３に照らして４，２８７位、配列番号４に照らして４，２４３位、配列番号５に照らして４，３２５位、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置に近接するＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；ｂ）少なくとも、配列番号２に照らして４，２９１位、配列番号３に照らして４，２８７位、配列番号４に照らして４，２４３位、配列番号５に照らして４，３２５位、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応するＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部を通してプライマーを伸長することと；ｃ）プライマーの伸長生成物が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシンを含むか否かを判定することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）生体試料を、配列番号８に照らして５２９位；配列番号９に照らして５２５位；配列番号１０に照らして４８１位；配列番号１１に照らして５６３位；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置に近接するＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；ｂ）少なくとも、配列番号８に照らして５２９位；配列番号９に照らして５２５位；配列番号１０に照らして４８１位、配列番号１１に照らして５６３位；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部を通してプライマーを伸長することと；ｃ）プライマーの伸長生成物が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むか否かを判定することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）生体試料を、配列番号１４に照らして５２９位；配列番号１５に照らして５２５位；配列番号１６に照らして４８１位；配列番号１７に照らして５６３位；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置に近接するＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；ｂ）少なくとも、配列番号１４に照らして５２９位；配列番号１５に照らして５２５位；配列番号１６に照らして４８１位、配列番号１７に照らして５６３位；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部を通してプライマーを伸長することと；ｃ）プライマーの伸長生成物が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むか否かを判定することと、を含む。
いくつかの実施形態では、アッセイは、核酸分子全体を配列決定することを含む。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のみが分析される。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡのみが分析される。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡから得たＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡのみが分析される。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、増幅した一部は、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体を含む、増幅することと；ｂ）増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；ｃ）標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと；ｄ）検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、増幅した一部は、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体を含む、増幅することと；ｂ）増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；ｃ）標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号３に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと；ｄ）検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、増幅した一部は、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体を含む、増幅することと；ｂ）増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；ｃ）標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと；ｄ）検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、増幅した一部は、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体を含む、増幅することと；ｂ）増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；ｃ）標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと；ｄ）検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、増幅した一部は、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体；配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、増幅することと；ｂ）増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；ｃ）標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体；配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと；ｄ）検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、増幅した一部は、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、増幅することと；ｂ）増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；ｃ）標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと；ｄ）検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、増幅した一部は、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、増幅することと；ｂ）増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；ｃ）標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと；ｄ）検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、ａ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、増幅した一部は、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、増幅することと；ｂ）増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；ｃ）標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと；ｄ）検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、核酸分子はｍＲＮＡであり、判定工程は、増幅工程の前に、ｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１５に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと、検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと、検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと、検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと、検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体；配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体；及び／または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと、検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと、検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、接触させることと、検出可能な標識を検出することと、を含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または配列分析は、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、変異特異的なプローブは、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、接触させることと、検出可能な標識を検出することと、を含む。
変異特異的なポリメラーゼ連鎖反応技法を使用して、突然変異（核酸配列中のＳＮＰなど）を検出することができる。鋳型とのミスマッチが存在する場合にＤＮＡポリメラーゼは伸長させないので、変異特異的なプライマーが使用され得る。
いくつかの実施形態では、試料中の核酸分子はｍＲＮＡであり、ｍＲＮＡは増幅工程の前にｃＤＮＡへと逆転写される。いくつかの実施形態では、核酸分子は、対象から得られた細胞内に存在する。
いくつかの実施形態では、アッセイは、ストリンジェントな条件下でＡＮＧＰＴＬ７変異体ゲノム配列、変異体ｍＲＮＡ配列、または変異体ｃＤＮＡ配列に特異的にハイブリダイズし、対応するＡＮＧＰＴＬ７参照型配列にはハイブリダイズしない、変異特異的なプライマーもしくは変異特異的なプローブなどのプライマーまたはプローブと生体試料を接触させること、及びハイブリダイゼーションが生じたかどうかを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、アッセイは、ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）を含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）などによる、ｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写させることも含む。
いくつかの実施形態では、方法は、標的ヌクレオチド配列に結合するのに十分なヌクレオチド長のプローブ及びプライマーを利用し、ＡＮＧＰＴＬ７の変異体ゲノム核酸分子、変異体ｍＲＮＡ分子、もしくは変異体ｃＤＮＡ分子を含むポリヌクレオチドを特異的に検出及び／または同定する。操作者はハイブリダイゼーション条件または反応条件を決定して、この結果を達成することができる。ヌクレオチド長は、本明細書において記載または例示される任意のアッセイを含めた選択した検出方法における使用のために十分な任意の長さであり得る。かかるプローブ及びプライマーは、標的ヌクレオチド配列へ高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリダイズし得る。プローブ及びプライマーは、標的ヌクレオチド配列内の連続したヌクレオチドの完全なヌクレオチド配列同一性を有し得るが、標的ヌクレオチド配列とは異なり且つ標的ヌクレオチド配列を特異的に検出及び／または同定する能力を保持するプローブは、従来の方法によってデザインされ得る。プローブ及びプライマーは、標的核酸分子のヌクレオチド配列と、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または１００％の配列同一性または相補性を有し得る。
いくつかの実施形態では、生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、もしくはｃＤＮＡ分子）、またはこれらの相補体が、配列番号２（ゲノム核酸分子）に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号８（ｍＲＮＡ分子）に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、または、配列番号１４（ｃＤＮＡ分子）に照らして５２９位に対応する位置のチミンを含むヌクレオチド配列を含むか否かを判定するために、生体試料を、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、または、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミンに隣接する５’隣接配列に由来する第１のプライマー、及び、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、または、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミンに隣接する３’隣接配列に由来する第２のプライマーを含むプライマー対を使用する増幅法に供して、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、または、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミンをコードする位置にてＳＮＰの存在を示すアンプリコンを作り出すことができる。いくつかの実施形態では、アンプリコンは、プライマー対に加えて１ヌクレオチド塩基対を合わせた長さから、ＤＮＡ増幅プロトコールによって産生可能なアンプリコンの任意の長さまでの範囲であり得る。この距離は、１ヌクレオチド塩基対から増幅反応の限界、または約２万ヌクレオチド塩基対までの範囲であり得る。任意選択で、プライマー対は、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、または、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミンを含む位置と、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、または、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミンを含む位置の各側に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上のヌクレオチドとを含む領域に隣接する。
いくつかの実施形態では、生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、もしくはｃＤＮＡ分子）、またはこれらの相補体が、配列番号３（ゲノム核酸分子）に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号９（ｍＲＮＡ分子）に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、または、配列番号１５（ｃＤＮＡ分子）に照らして５２５位に対応する位置のチミンを含むヌクレオチド配列を含むか否かを判定するために、生体試料を、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、または、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミンに隣接する５’隣接配列に由来する第１のプライマー、及び、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、または、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミンに隣接する３’隣接配列に由来する第２のプライマーを含むプライマー対を使用する増幅法に供して、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、または、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミンをコードする位置にてＳＮＰの存在を示すアンプリコンを作り出すことができる。いくつかの実施形態では、アンプリコンは、プライマー対に加えて１ヌクレオチド塩基対を合わせた長さから、ＤＮＡ増幅プロトコールによって産生可能なアンプリコンの任意の長さまでの範囲であり得る。この距離は、１ヌクレオチド塩基対から増幅反応の限界、または約２万ヌクレオチド塩基対までの範囲であり得る。任意選択で、プライマー対は、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、または、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミンを含む位置と、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、または、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミンを含む位置の各側に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上のヌクレオチドとを含む領域に隣接する。
いくつかの実施形態では、生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、もしくはｃＤＮＡ分子）、またはこれらの相補体が、配列番号４（ゲノム核酸分子）に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号１０（ｍＲＮＡ分子）に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン（ｃＤＮＡ分子）を含むヌクレオチド配列を含むか否かを判定するために、生体試料を、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニンに隣接する５’隣接配列に由来する第１のプライマー、及び、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニンに隣接する３’隣接配列に由来する第２のプライマーを含むプライマー対を使用する増幅法に供して、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニンをコードする位置にてＳＮＰの存在を示すアンプリコンを作り出すことができる。いくつかの実施形態では、アンプリコンは、プライマー対に加えて１ヌクレオチド塩基対を合わせた長さから、ＤＮＡ増幅プロトコールによって産生可能なアンプリコンの任意の長さまでの範囲であり得る。この距離は、１ヌクレオチド塩基対から増幅反応の限界、または約２万ヌクレオチド塩基対までの範囲であり得る。任意選択で、プライマー対は、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニンを含む位置と、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニンを含む位置の各側に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上のヌクレオチドとを含む領域に隣接する。
いくつかの実施形態では、生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、もしくはｃＤＮＡ分子）、またはこれらの相補体が、配列番号５（ゲノム核酸分子）に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、配列番号１１（ｍＲＮＡ分子）に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン（ｃＤＮＡ分子）を含むヌクレオチド配列を含むか否かを判定するために、生体試料を、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニンに隣接する５’隣接配列に由来する第１のプライマー、及び、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニンに隣接する３’隣接配列に由来する第２のプライマーを含むプライマー対を使用する増幅法に供して、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニンをコードする位置にてＳＮＰの存在を示すアンプリコンを作り出すことができる。いくつかの実施形態では、アンプリコンは、プライマー対に加えて１ヌクレオチド塩基対を合わせた長さから、ＤＮＡ増幅プロトコールによって産生可能なアンプリコンの任意の長さまでの範囲であり得る。この距離は、１ヌクレオチド塩基対から増幅反応の限界、または約２万ヌクレオチド塩基対までの範囲であり得る。任意選択で、プライマー対は、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニンを含む位置と、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニンを含む位置の各側に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上のヌクレオチドとを含む領域に隣接する。
いくつかの実施形態では、生体試料中のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、もしくはｃＤＮＡ分子）、またはこれらの相補体が、配列番号６（ゲノム核酸分子）に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、配列番号１２（ｍＲＮＡ分子）に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、または、配列番号１８（ｃＤＮＡ分子）に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むヌクレオチド配列を含むか否かを判定するために、生体試料を、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンに隣接する５’隣接配列に由来する第１のプライマー、及び、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンに隣接する３’隣接配列に由来する第２のプライマーを含むプライマー対を使用する増幅法に供して、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンをコードする位置にてＳＮＰの存在を示すアンプリコンを作り出すことができる。いくつかの実施形態では、アンプリコンは、プライマー対に加えて１ヌクレオチド塩基対を合わせた長さから、ＤＮＡ増幅プロトコールによって産生可能なアンプリコンの任意の長さまでの範囲であり得る。この距離は、１ヌクレオチド塩基対から増幅反応の限界、または約２万ヌクレオチド塩基対までの範囲であり得る。任意選択で、プライマー対は、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含む位置と、列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含む位置の各側に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上のヌクレオチドとを含む領域に隣接する。
同様のアンプリコンを、ｍＲＮＡ配列及び／またはｃＤＮＡ配列から生成することができる。ＰＣＲプライマー対は、既知の配列から導出することができ、これは、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩバージョン１０（Ｉｎｆｏｒｍａｘ Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｄ．）、ＰｒｉｍｅｒＳｅｌｅｃｔ（ＤＮＡＳＴＡＲ Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）、及びＰｒｉｍｅｒ３（Ｖｅｒｓｉｏｎ ０．４．０．ＣＯＰＹＲＧＴ．，１９９１，Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）におけるＰＣＲプライマー分析ツールのようなその目的のために意図されたコンピュータープログラムを使用して導出することができる。さらに、既知のガイドラインを用いて、配列を目視で精査し、プライマーを手動で特定することができる。
核酸配列決定技術の説明に役立つ実例には、連鎖停止剤（Ｓａｎｇｅｒ）配列決定及びダイターミネーター配列決定が挙げられるが、これらに限定されない。他の方法には、精製ＤＮＡ、増幅ＤＮＡ及び固定細胞標本に対する標識プライマーまたは標識プローブの使用を含めて、配列決定以外の核酸ハイブリッド形成法（蛍光原位置ハイブリッド形成（ＦＩＳＨ））が含まれる。いくつかの方法において、標的核酸分子は、検出の前にまたは検出と同時に増幅され得る。核酸増幅技法の例示的な例としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、及び核酸配列ベース増幅（ＮＡＳＢＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。他の方法には、リガーゼ連鎖反応、鎖置換型増幅法、及び好熱ＳＤＡ（ｔＳＤＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ハイブリッド形成技術では、プローブまたはプライマーがその標的と特異的とハイブリッド形成するように、ストリンジェントな条件を採用することができる。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下のポリヌクレオチドのプライマーまたはプローブは、他の非標的配列よりも検出可能に高い程度で、例えば、バックグランドの１０倍を超えてを含めてバックグランドの少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍またはそれ以上高い程度でその標的配列とハイブリッド形成するであろう。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下のポリヌクレオチドのプライマーまたはプローブは、他のヌクレオチド配列よりも検出可能に高い程度でその標的ヌクレオチド配列と少なくとも２倍ハイブリッド形成するであろう。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下のポリヌクレオチドのプライマーまたはプローブは、他のヌクレオチド配列よりも検出可能に高い程度でその標的ヌクレオチド配列と少なくとも３倍ハイブリッド形成するであろう。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下のポリヌクレオチドのプライマーまたはプローブは、他のヌクレオチド配列よりも検出可能に高い程度でその標的ヌクレオチド配列と少なくとも４倍ハイブリッド形成するであろう。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下のポリヌクレオチドのプライマーまたはプローブは、他のヌクレオチド配列よりも検出可能に高い程度でその標的ヌクレオチド配列とバックグラウンドの１０倍を超えてハイブリッド形成するであろう。ストリンジェントな条件は配列に依存し、異なる状況では異なるであろう。
ＤＮＡのハイブリッド形成を促進する適当なストリンジェントな条件、例えば、約４５℃での６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、その後の５０℃での２×ＳＳＣの洗浄は公知である、またはＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１－６．３．６に見いだすことができる。通常、ハイブリッド形成及び検出のためのストリンジェントな条件は、塩濃度が、ｐＨ７．０～８．３において約１．５Ｍ未満のＮａ＋イオン、通常、約０．０１～１．０ＭのＮａ＋イオン濃度（または他の塩）であり、温度が、短いプローブ（例えば１０～５０ヌクレオチド）では少なくとも約３０℃、それよりも長いプローブ（例えば５０ヌクレオチド超）では少なくとも約６０℃である条件であろう。ストリンジェントな条件は、ホルムアミドのような不安定化剤の添加により達成されてもよい。任意で、洗浄緩衝液は約０．１％～約１％のＳＤＳを含んでもよい。ハイブリッド形成の持続期間は一般に約２４時間未満、ふつう約４～約１２時間である。洗浄の持続期間は少なくとも平衡に達するのに十分な長さの時間であろう。
本開示はまた、対象におけるＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドが、ポリペプチドに機能喪失（部分的なまたは完全な）または予測される機能喪失（部分的なまたは完全な）を持たせる１以上の変異を含有するかどうかを決定するために対象から得られる試料にてアッセイを実施することを含む、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型ポリペプチドの存在を検出する方法も提供する。ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型ポリペプチドは、本明細書に記載されているＡＮＧＰＴＬ７変異体ポリペプチドのいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、方法はＡＮＧＰＴＬ７でのＡｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、Ｌｙｓ１９２Ｇｌｎ、Ａｒｇ３４０Ｈｉｓ、Ａｒｇ２２０Ｈｉｓ、Ａｓｎ３０２Ｌｙｓ、またはＡｒｇ２２０Ｃｙｓの存在を検出する。いくつかの実施形態では、方法はＡＮＧＰＴＬ７でのＡｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、またはＬｙｓ１９２Ｇｌｎの存在を検出する。
いくつかの実施形態では、方法は、対象から得た試料でアッセイを行い、試料中のＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドが１７６位で終了し、配列番号１９に照らして１７７～３４６位に対応する位置にアミノ酸を含まないか否かを判定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得た試料でアッセイを行い、試料中のＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドが、配列番号２１に照らして１７５位に対応する位置にヒスチジンを含むか否かを判定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得た試料でアッセイを行い、試料中のＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドが、配列番号２２に照らして１６１位に対応する位置にイソロイシンを含むか否かを判定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得た試料でアッセイを行い、試料中のＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドが１８７位で終了し、配列番号１９に照らして１８８～３４６位に対応する位置にアミノ酸を含まないか否かを判定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得た試料でアッセイを行い、試料中のＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドが、配列番号２４に照らして１９２位に対応する位置にグルタミンを含むか否かを判定することを含む。
いくつかの実施形態では、判定工程は、配列番号２１または配列番号１９に照らして１７５位に対応する位置を含むポリペプチドの少なくとも一部を配列決定することを含む。いくつかの実施形態では、判定工程は、配列番号２２または配列番号１９に照らして１６１位に対応する位置を含むポリペプチドの少なくとも一部を配列決定することを含む。いくつかの実施形態では、判定工程は、配列番号２４または配列番号１９に照らして１９２位に対応する位置を含むポリペプチドの少なくとも一部を配列決定することを含む。
いくつかの実施形態では、判定工程は、配列番号２０に照らして１７６位に対してＣ末端にある任意の位置に対応する位置を含み得るＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドの少なくとも一部を配列決定することを含む。アミノ酸が、配列番号１９に照らして１７７～３４６位に対応する位置におけるＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドにて検出される場合、このようなＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドは、ＮＧＰＴＬ７参照型ポリペプチドである。ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドにおいて、配列番号１９に照らして１７７～３４６位が存在しないことは、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドが、配列番号２０に照らして１７６位で終了し、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能欠失型ポリペプチドであるということを示す。
いくつかの実施形態では、判定工程は、配列番号２３に照らして１８７位に対してＣ末端にある任意の位置に対応する位置を含み得るＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドの少なくとも一部において配列決定することを含む。アミノ酸が、配列番号１９に照らして１８８～３４６位に対応する位置におけるＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドにて検出される場合、このようなＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドは、ＮＧＰＴＬ７参照型ポリペプチドである。ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドにおいて、配列番号１９に照らして１８８～３４６位が存在しないことは、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドが、配列番号２３に照らして１８７位で終了し、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能欠失型ポリペプチドであるということを示す。
いくつかの実施形態では、判定工程は、配列番号２１または配列番号１９に照らして１７５位に対応する位置を含むポリペプチドの少なくとも一部を検出するためのイムノアッセイを含む。いくつかの実施形態では、判定工程は、配列番号２２または配列番号１９に照らして１６１位に対応する位置を含むポリペプチドの少なくとも一部を検出するためのイムノアッセイを含む。いくつかの実施形態では、判定工程は、配列番号２４または配列番号１９に照らして１９２位に対応する位置を含むポリペプチドの少なくとも一部を検出するためのイムノアッセイを含む。
いくつかの実施形態では、判定工程は、配列番号２０に照らして１７６位に対してＣ末端にある任意の位置に対応する位置を含み得るＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドの少なくとも一部を検出するためのイムノアッセイを含む。アミノ酸が、配列番号１９に照らして１７７～３４６位に対応する位置におけるＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドにて検出される場合、このようなＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドは、ＮＧＰＴＬ７参照型ポリペプチドである。ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドにおいて、配列番号１９に照らして１７７～３４６位が存在しないことは、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドが、配列番号２０に照らして１７６位で終了し、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能欠失型ポリペプチドであるということを示す。
いくつかの実施形態では、判定工程は、配列番号２３に照らして１８７位に対してＣ末端にある任意の位置に対応する位置を含み得るＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドの少なくとも一部を検出するためのイムノアッセイを含む。アミノ酸が、配列番号１９に照らして１８８～３４６位に対応する位置におけるＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドにて検出される場合、このようなＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドは、ＮＧＰＴＬ７参照型ポリペプチドである。ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドにおいて、配列番号１９に照らして１８８～３４６位が存在しないことは、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドが、配列番号２３に照らして１８７位で終了し、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能欠失型ポリペプチドであるということを示す。
いくつかの実施形態では、対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型ポリペプチドを有しない場合、対象は、糖質コルチコイド誘発性眼病状の進行リスクが増加している。いくつかの実施形態では、対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型ポリペプチドを有する場合、対象は、糖質コルチコイド誘発性眼病状の進行リスクが減少している。
本開示は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ゲノム核酸分子、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｍＲＮＡ分子、及び／または、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｃＤＮＡ分子（本明細書で開示するゲノム変異体核酸分子、ｍＲＮＡ変異体分子、及び、ｃＤＮＡ変異体分子のいずれかなど）とハイブリッド形成する、単離された核酸分子もまた提供する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号２に照らして４，２９１位、配列番号８に照らして５２９位、または、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置を含むＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の一部とハイブリッド形成する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号３に照らして４，２８７位、配列番号９に照らして５２５位、または、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置を含むＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の一部とハイブリッド形成する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号４に照らして４，２４３位、配列番号１０に照らして４８１位、または、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置を含むＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の一部とハイブリッド形成する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号５に照らして４，３２５位、配列番号１１に照らして５６３位、または、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置を含むＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の一部とハイブリッド形成する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号６に照らして４，３３６位、配列番号１２に照らして５７４位、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置を含むＡＮＧＰＴＬ７核酸分子の一部とハイブリッド形成する。
いくつかの実施形態では、そのような単離された核酸分子は、少なくとも約５、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２２、少なくとも約２３、少なくとも約２４、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００、少なくとも約６００、少なくとも約７００、少なくとも約８００、少なくとも約９００、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、少なくとも約３０００、少なくとも約４０００、または少なくとも約５０００のヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、そのような単離された核酸分子は、少なくとも約５、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２２、少なくとも約２３、少なくとも約２４、または少なくとも約２５のヌクレオチドを含む、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は少なくとも約１８のヌクレオチドを含む、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は少なくとも約１５のヌクレオチドを含む、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は約１０～約３５、約１０～約３０、約１０～約２５、約１２～約３０、約１２～約２８、約１２～約２４、約１５～約３０、約１５～約２５、約１８～約３０、約１８～約２５、約１８～約２４、または約１８～約２２のヌクレオチドからなる、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は少なくとも約１５のヌクレオチドを含む、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は少なくとも１５のヌクレオチド～少なくとも約３５のヌクレオチドを含む、またはそれからなる。
いくつかの実施形態では、そのような単離された核酸分子は、ストリンジェントな条件下でＡＮＧＰＴＬ７変異体核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及び／またはｃＤＮＡ分子）とハイブリッド形成する。そのような核酸分子は、例えば、本明細書に記載されているまたは例示されているようなプローブ、プライマー、変異特異的なプローブ、または変異特異的なプライマーとして使用することができ、プライマー、プローブ、アンチセンスＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びｓｉＲＮＡを含むが、これらに限定されず、それらのそれぞれが本明細書の他の場所でさらに詳細に記載されており、本明細書に記載されている方法のいずれかで使用することができる。
いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ゲノム核酸分子、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｍＲＮＡ分子及び／またはＡＮＧＰＴＬ７変異体ｃＤＮＡ分子と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％同一である核酸分子の少なくとも約１５の連続ヌクレオチドとハイブリッド形成する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は約１５～約１００のヌクレオチド、または約１５～約３５のヌクレオチドからなる、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は約１５～約１００のヌクレオチドからなる、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、約１５～約３５のヌクレオチドからなる、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、単離された変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは少なくとも約１５ヌクレオチドを含み、その際、変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の一部と相補性であるヌクレオチド配列を含み、該一部は配列番号２に照らして４，２９１位もしくはその相補体；配列番号８に照らして５２９位もしくはその相補体；または配列番号１４に照らして５２９位もしくはその相補体に対応する位置を含む。いくつかの実施形態では、変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは、配列番号２に照らして４，２９１～４，２９３位、もしくはそれらの相補体；配列番号８に照らして５２９～５３１位、もしくはそれらの相補体；及び／または、配列番号１４に照らして５２９～５３１位、もしくはそれらの相補体に対応する位置を含むヌクレオチド配列の一部に相補的なヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは少なくとも約１５ヌクレオチドを含み、その際、変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の一部と相補性であるヌクレオチド配列を含み、該一部は配列番号３に照らして４，２８７位もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位もしくはその相補体；または配列番号１５に照らして５２５位もしくはその相補体に対応する位置を含む。いくつかの実施形態では、変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは、配列番号３に照らして４，２８５～４，２８７位、もしくはそれらの相補体；配列番号９に照らして５２３～５２５位、もしくはそれらの相補体；及び／または、配列番号１５に照らして５２３～５２５位、もしくはそれらの相補体に対応する位置を含むヌクレオチド配列の一部に相補的なヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは少なくとも約１５ヌクレオチドを含み、その際、変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の一部と相補性であるヌクレオチド配列を含み、該一部は配列番号４に照らして４，２４３位もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位もしくはその相補体；または配列番号１６に照らして４８１位もしくはその相補体に対応する位置を含む。いくつかの実施形態では、変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは、配列番号４に照らして４，２４３～４，２４５位、もしくはそれらの相補体；配列番号１０に照らして４８１～４８３位、もしくはそれらの相補体；及び／または、配列番号１６に照らして４８１～４８３位、もしくはそれらの相補体に対応する位置を含むヌクレオチド配列の一部に相補的なヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは少なくとも約１５ヌクレオチドを含み、その際、変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の一部と相補性であるヌクレオチド配列を含み、該一部は配列番号５に照らして４，３２５位もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位もしくはその相補体；または配列番号１７に照らして５６３位もしくはその相補体に対応する位置を含む。いくつかの実施形態では、変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは、配列番号５に照らして４，３２４～４，３２６位、もしくはそれらの相補体；配列番号１１に照らして５６２～５６４位、もしくはそれらの相補体；及び／または、配列番号１７に照らして５６２～５６４位、もしくはそれらの相補体に対応する位置を含むヌクレオチド配列の一部に相補的なヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは少なくとも約１５ヌクレオチドを含み、その際、変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の一部と相補性であるヌクレオチド配列を含み、該一部は配列番号６に照らして４，３３６位もしくはその相補体；配列番号１２に照らして５７４位もしくはその相補体；または配列番号１８に照らして５７４位もしくはその相補体に対応する位置を含む。いくつかの実施形態では、変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーは、配列番号６に照らして４，３３６～４，３３８位、もしくはそれらの相補体；配列番号１２に照らして５７４～５７６位、もしくはそれらの相補体；及び／または、配列番号１８に照らして５７４～５７６位、もしくはそれらの相補体に対応する位置を含むヌクレオチド配列の一部に相補的なヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーはＤＮＡを含む。いくつかの実施形態では、変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマーはＲＮＡを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているプローブ及びプライマー（変異特異的なプローブ及び変異特異的なプライマーを含む）は、本明細書で開示されている核酸分子のいずれかまたはその相補体と特異的とハイブリッド形成するヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態では、プローブまたはプライマーはストリンジェントな条件下にて本明細書で開示されている核酸分子のいずれかと特異的とハイブリッド形成する。
いくつかの実施形態では、プライマーは変異特異的なプライマーを含めて、第２世代配列決定またはハイスループット配列決定において使用することができる。時には、プライマーは変異特異的なプライマーを含めて、修飾することができる。特に、プライマーは、例えば、大規模並行シグネチャー配列決定（Ｍａｓｓｉｖｅ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）（ＭＰＳＳ）、Ｐｏｌｏｎｙ配列決定、及び４５４パイロ配列決定のさまざまな工程において使用される種々の修飾を含むことができる。修飾されたプライマーは、クローニング工程におけるビオチン化プライマー、ならびにビーズ負荷工程及び検出工程にて使用される蛍光標識プライマーを含めて、プロセスのうちのいくつかの工程で使用することができる。Ｐｏｌｏｎｙ配列決定は一般的に、ＤＮＡ鋳型の各分子が長さ約１３５ｂｐであるペアエンドタグライブラリを使用して行われる。ビオチン化プライマーはビーズ負荷工程及びエマルジョンＰＣＲにおいて使用される。蛍光標識された縮重ノナマーオリゴヌクレオチドは検出工程で使用される。アダプターは、ストレプトアビジン被覆ビーズにＤＮＡライブラリを不動化するための５’－ビオチンタグを含有することができる。
本明細書に記載されているプローブ及びプライマーを使用して、本明細書で開示されているＡＮＧＰＴＬ７変異体ゲノム核酸分子、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｍＲＮＡ分子、及び／またはＡＮＧＰＴＬ７変異体ｃＤＮＡ分子のいずれかの範囲内でヌクレオチド変異を検出することができる。本明細書に記載されているプライマーを使用して、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ゲノム核酸分子、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｍＲＮＡ分子、またはＡＮＧＰＴＬ７変異体ｃＤＮＡ分子、またはそれらの断片を増幅することができる。
本開示はまた、上述のプライマーのいずれかを含むプライマーの対も提供する。例えば、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号１に照らして４，２９１位に対応する位置でシトシン（チミンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ゲノム核酸分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置でチミン（シトシンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ゲノム核酸分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置でチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。加えて、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号７に照らして５２９位に対応する位置でシトシン（ウラシルではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子における配列番号８に照らして５２９位に対応する位置でウラシル（シトシンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｍＲＮＡ分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置でウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。加えて、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号１３に照らして５２９位に対応する位置でシトシン（チミンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子における配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置でチミン（シトシンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｃＤＮＡ分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置でチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。
本開示はまた、上述のプライマーのいずれかを含むプライマーの対も提供する。例えば、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号１に照らして４，２８７位に対応する位置でグアニン（チミンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ゲノム核酸分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置でチミン（グアニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ゲノム核酸分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置でチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。加えて、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号７に照らして５２５位に対応する位置でグアニン（ウラシルではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子における配列番号９に照らして５２５位に対応する位置でウラシル（グアニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｍＲＮＡ分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置でウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。加えて、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号１３に照らして５２５位に対応する位置でグアニン（チミンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子における配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置でチミン（グアニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｃＤＮＡ分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置でチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。
本開示はまた、上述のプライマーのいずれかを含むプライマーの対も提供する。例えば、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号１に照らして４，２４３位に対応する位置でチミン（アデニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ゲノム核酸分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置でアデニン（チミンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ゲノム核酸分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号３に照らして４，２４３位に対応する位置でアデニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。加えて、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号７に照らして４８１位に対応する位置でウラシル（アデニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子における配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置でアデニン（ウラシルではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｍＲＮＡ分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置でアデニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。加えて、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号１３に照らして４８１位に対応する位置でチミン（アデニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子における配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置でアデニン（チミンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｃＤＮＡ分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置でアデニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。
本開示はまた、上述のプライマーのいずれかを含むプライマーの対も提供する。例えば、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号１に照らして４，３２５位に対応する位置でグアニン（アデニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ゲノム核酸分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置でアデニン（グアニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ゲノム核酸分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置でアデニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。加えて、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号７に照らして５６３位に対応する位置でグアニン（アデニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子における配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置でアデニン（グアニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｍＲＮＡ分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置でアデニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。加えて、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号１３に照らして５６３位に対応する位置でグアニン（アデニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子における配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置でアデニン（グアニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｃＤＮＡ分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置でアデニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。
本開示はまた、上述のプライマーのいずれかを含むプライマーの対も提供する。例えば、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号１に照らして４，３３６位に対応する位置でアデニン（シトシンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ゲノム核酸分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置でシトシン（アデニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ゲノム核酸分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置でシトシンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。加えて、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号７に照らして５７４位に対応する位置でアデニン（シトシンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子における配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置でシトシン（アデニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｍＲＮＡ分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置でシトシンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。加えて、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子における配列番号１３に照らして５７４位に対応する位置でアデニン（シトシンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すことになる。逆に、プライマーの３’末端の１つが、特定のＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子における配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置でシトシン（アデニンではなく）とハイブリッド形成する場合、増幅された断片の存在は、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ｃＤＮＡ分子の存在を示すことになる。いくつかの実施形態では、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置でシトシンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端に存在することができる。
本開示の文脈において、「特異的にハイブリッド形成する」とは、プローブまたはプライマー（例えば、変異特異的なプローブまたは変異特異的なプライマー）が、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ゲノム核酸分子、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ｍＲＮＡ分子、及び／またはＡＮＧＰＴＬ７参照型ｃＤＮＡ分子をコードする核酸配列とハイブリッド形成しないことを意味する。
いくつかの実施形態では、プローブ（例えば、変異特異的なプローブ）は標識を含む。いくつかの実施形態では、標識は蛍光標識、放射性標識、またはビオチンである。
本開示はまた、本明細書で開示されているプローブのいずれか１以上が結合している基材を含む支持体も提供する。固体支持体は、本明細書で開示されているプローブのいずれかのような分子が会合することができる固体状態の基材または支持体である。固体支持体の形態はアレイである。固体支持体の別の形態はアレイ検出器である。アレイ検出器は、複数の異なるプローブがアレイ状、グリッド状または他の組織化されたパターンで結合している固体支持体である。固体状態の基材の形態は標準的な９６ウェル型のようなマイクロタイターディッシュである。いくつかの実施形態では、ふつう１ウェル当たりに１つのアレイを含有するマルチウェルスライドグラスを用いることができる。
ＡＮＧＰＴＬ７参照型ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号１に記載されている配列番号１を参照すると、４，２９１位はシトシンである。配列番号１を参照すると、４，２８７位はグアニンである。配列番号１を参照すると、４，２４３位はチミンである。配列番号１を参照すると、４，３２５位はグアニンである。配列番号１を参照すると、４，３３６位はアデニンである。
４，２９１位のシトシンがチミンで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の変異体ゲノム核酸分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号２に記載されている。
４，２８７位のグアニンがチミンで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ゲノム核酸分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号３に記載されている。
４，２４３位のチミンがアデニンで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ゲノム核酸分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号４に記載されている。
４，３２５位のグアニンがアデニンで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ゲノム核酸分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号５に記載されている。
４，３３６位のアデニンがシトシンで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ゲノム核酸分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号６に記載されている。
ＡＮＧＰＴＬ７参照型ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号７に記載されている。配列番号７を参照すると、５２９位はシトシンである。配列番号７を参照すると、５２５位はグアニンである。配列番号７を参照すると、４８１位はウラシルである。配列番号７を参照すると、５６３位はグアニンである。配列番号７を参照すると、５７４位はアデニンである。
５２９位のシトシンがウラシルで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号８に記載されている。
５２５位のグアニンがウラシルで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号９に記載されている。
４８１位のウラシルがアデニンで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１０に記載されている。
５６３位のグアニンがアデニンで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１１に記載されている。
５７４位のアデニンがシトシンで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１２に記載されている。
ＡＮＧＰＴＬ７参照型ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１３に記載されている。配列番号１３を参照すると、５２９位はシトシンである。配列番号１３を参照すると、５２５位はグアニンである。配列番号１３を参照すると、４８１位はチミンである。配列番号１３を参照すると、５６３位はグアニンである。配列番号１３を参照すると、５７４位はアデニンである。配列番号１３を参照すると、５７４位はアデニンである。
５２９位のシトシンがチミンで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１４に記載されている。
５２５位のグアニンがチミンで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１５に記載されている。
４８１位のチミンがアデニンで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１６に記載されている。
５６３位のグアニンがアデニンで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１７に記載されている。
５７４位のアデニンがシトシンで置き換えられている、ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＮＧＰＴＬ７の変異体ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１８に記載されている。
ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及びｃＤＮＡ分子は、任意の生体に由来することができる。例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及びｃＤＮＡ分子は、ヒト、または非ヒト哺乳類、げっ歯類、マウス、もしくはラットなどの別の生体からのオルソログであり得る。集団内の遺伝子配列は、一塩基多型などの多型のために異なり得ると理解される。本明細書で提供される例は、例示的配列にすぎない。他の配列も可能である。
本明細書では提供されるのはまた、開示されている核酸分子と相互作用することができる機能性ポリヌクレオチドである。機能性ポリヌクレオチドの例には、アンチセンス分子、アプタマー、リボザイム、三重鎖形成分子、及び外部ガイド配列が挙げられるが、これらに限定されない。機能性ポリヌクレオチドは標的分子が持つ特定の活性のエフェクター、阻害剤、モジュレーター、及び刺激剤として作用することができ、または機能性ポリヌクレオチドはいかなる他の分子とも無関係なデノボ活性を持つことができる。
本明細書で開示されている単離された核酸分子は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡの双方を含むことができる。単離された核酸分子を、例えばベクターにおける異種核酸配列、または異種標識に連結させる、または融合させることもできる。例えば、本明細書で開示されている単離された核酸分子は、単離された核酸分子と異種核酸配列とを含むベクター内に、またはそれらを含む外来性ドナー配列として存在してもよい。単離された核酸分子を異種標識に連結させる、または融合させることもできる。標識は、直接検出可能（例えばフルオロフォアなど）、または間接検出可能（例えばハプテン、酵素、またはフルオロフォアクエンチャーなど）であり得る。そのような標識は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、または化学的な手段によって検出可能であり得る。そのような標識としては、例えば放射性同位体標識、色素、染料、クロモゲン、スピン標識、及び蛍光標識が挙げられる。標識とはまた、例えば、化学発光物質；金属含有物質；または酵素であってもよく、酵素依存性のシグナルの二次生成が生じる。「標識」という用語は、共役分子であって、続いて基質と一緒に添加されると、検出可能なシグナルを生成するために使用される共役分子に選択的に結合し得る、「タグ」またはハプテンを指してもよい。例えば、ビオチンは、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）のアビジンまたはストレプトアビジン結合体とともにタグとして使用して、タグに結合し得、比色基質（例えば、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）など）または蛍光発生基質を使用して調べて、ＨＲＰの存在を検出し得る。精製を促進するためのタグとして使用し得る例示的な標識としては、限定するものではないが、ｍｙｃ、ＨＡ、ＦＬＡＧもしくは３ＸＦＬＡＧ、６ＸＨｉｓもしくはポリヒスチジン、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトース結合タンパク質、エピトープタグ、または免疫グロブリンのＦｃ部分が挙げられる。多数の標識としては、例えば粒子、フルオロフォア、ハプテン、酵素、及びそれらの比色基質、蛍光発生基質、及び化学発光基質、ならびに他の標識が挙げられる。
開示されている核酸分子は、例えば、ヌクレオチド、または、例えば、ヌクレオチド類似体もしくはヌクレオチド置換体のような非天然ヌクレオチドもしくは修飾ヌクレオチドを含むことができる。そのようなヌクレオチドとしては、修飾された塩基、糖、もしくはリン酸基を含有するヌクレオチド、またはその構造中に非天然部分を取り込むヌクレオチドが挙げられる。非天然ヌクレオチドの例としては、ジデオキシヌクレオチド、ビオチン化ヌクレオチド、アミノ化ヌクレオチド、脱アミノ化ヌクレオチド、アルキル化ヌクレオチド、ベンジル化ヌクレオチド、及びフルオロフォア標識されたヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で開示されている核酸分子は、１以上のヌクレオチド類似体またはヌクレオチド置換体を含むこともできる。ヌクレオチド類似体は、塩基部分、糖部分、またはリン酸部分のいずれかへの修飾を含有するヌクレオチドである。塩基部分への修飾としては、Ａ、Ｃ、Ｇ、及びＴ／Ｕの天然修飾及び合成修飾、そして異なるプリン塩基またはピリミジン塩基（例えばシュードウリジン、ウラシル－５－イル、ヒポキサンチン－９－イル（Ｉ）、及び２－アミノアデニン－９－イルなど）が挙げられるがこれらに限定されない。修飾された塩基には、５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニン及びグアニンの６－メチル誘導体及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの２－プロピル誘導体及び他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－ハロウラシル及び５－ハロシトシン、５－プロピニルウラシル及び５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン及び６－アゾチミン、５－ウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル及び他の８－置換のアデニン及びグアニン、５－ハロ（例えば、５－ブロモ）、５－トリフルオロメチル及び他の５－置換のウラシル及びシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、８－アザグアニン、８－アザアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン及び３－デアザアデニンが挙げられるが、これらに限定されない。
ヌクレオチドアナログにはまた、糖部分の修飾も含まれ得る。糖部分への修飾はとしては、限定するものではないが、リボース及びデオキシリボースの天然修飾ならびに合成修飾が挙げられる。糖修飾としては、２’位での以下の修飾：ＯＨ；Ｆ；Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルキル；Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルケニル；Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルキニル；またはＯ－アルキル－Ｏ－アルキル（式中、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、置換または非置換のＣ１－１０アルキルまたはＣ２－１０アルケニル、及びＣ２－１０アルキニルであり得る）が挙げられるがこれらに限定されない。例示的な２’糖修飾としては、－Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－ＯＮＨ２、及び－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３）］２（式中、ｎ及びｍは、独立して１～約１０である）も挙げられるがこれらに限定されない。２’位における他の修飾には、Ｃ１－１０アルキル、置換された低級アルキル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリルまたはＯ－アラルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＮＯ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、ＲＮＡ切断基、レポーター基、インターカレーター、オリゴヌクレオチドの薬物動態特性を改善するための基、またはオリゴヌクレオチドの薬力学的特性を改善するための基、及び同様の特性を有する他の置換基が挙げられるが、これらに限定されない。類似する修飾は、糖上の他の位置、特に３’末端ヌクレオチド上または２’－５’結合オリゴヌクレオチド中の糖の３’位置、及び５’末端ヌクレオチドの５’位でも行われ得る。修飾された糖としては、架橋環酸素（ＣＨ２及びＳなど）で修飾を含有するものも挙げられ得る。ヌクレオチド糖類似体は、ペントフラノシル糖の代わりに糖模倣体（シクロブチル部分など）も有し得る。
ヌクレオチド類似体は、リン酸部分でも修飾され得る。修飾ホスフェート部分としては、限定するものではないが、２つのヌクレオチド間の結合に、ホスホロチオエート、キラルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチル及びその他のアルキルホスホネート（３’－アルキレンホスホネート及びキラルホスホネートを含む）、ホスフィネート、ホスホルアミデート（３’－アミノホスホルアミデート及びアミノアルキルホスホルアミデートを含む）、チオノホスホルアミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、ならびにボラノホスフェートが含まれるように修飾され得る部分が挙げられる。２つのヌクレオチド間のこれらのリン酸リンケージまたは修飾されたリン酸リンケージは、３’－５’リンケージまたは２’－５’リンケージを介することができ、リンケージは逆向きの極性（３’－５’から５’－３’へまたは２’－５’から５’－２’へなど）を含有し得る。様々な塩、混合塩、及び遊離酸形態も含まれる。ヌクレオチド代替物としては、ペプチド核酸（ＰＮＡ）も挙げられる。
本開示は、本明細書において開示される核酸分子のうちの任意の１つまたは複数を含むベクターも提供する。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書において開示される核酸分子のうちの任意の１つ以上、及び異種核酸を含む。ベクターは、核酸分子を輸送することが可能なウイルスベクターまたは非ウイルスベクターであり得る。いくつかの実施形態では、ベクターは、プラスミドまたはコスミド（例えば追加のＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る環状二本鎖ＤＮＡなど）である。いくつかの実施形態では、ベクターは、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムの中へライゲーションされ得る、ウイルスベクターである。発現ベクターとしては、プラスミド、コスミド、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、植物ウイルス（カリフラワーモザイクウイルス及びタバコモザイクウイルスなど）、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、エプスタイン－バー（ＥＢＶ）由来エピソーム、及び当技術分野において公知の他の発現ベクターが挙げられるがこれらに限定されない。
哺乳動物宿主細胞発現のために所望される調節配列としては、例えば哺乳動物細胞における高レベルのポリペプチド発現を指令するウイルスエレメント、例えばレトロウイルスＬＴＲ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）（例えばＣＭＶプロモーター／エンハンサーなど）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）（例えばＳＶ４０プロモーター／エンハンサーなど）、アデノウイルス（例えばアデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ）など）、ポリオーマに由来するプロモーター及び／またはエンハンサー、ならびに強力な哺乳動物プロモーター（ネイティブな免疫グロブリンプロモーター及びアクチンプロモーターなど）が挙げられ得る。細菌細胞または真菌細胞（例えば酵母細胞など）中でポリペプチドを発現させる方法も周知である。プロモーターは、例えば構成的活性化プロモーター、コンディショナルプロモーター、誘導可能プロモーター、時間的に制限されるプロモーター（例えば発生的に調節されるプロモーターなど）、または空間的に制限されるプロモーター（例えば細胞特異的または組織特異的プロモーターなど）であり得る。
核酸分子内のヌクレオチド配列またはポリペプチド内のアミノ酸配列の特定ストレッチ間のパーセント同一性（またはパーセント相補性）は、ＢＬＡＳＴプログラム（基本的なローカルアラインメント検索ツール）及びＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５，４０３－４１０；Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄｅｎ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，１９９７，７，６４９－６５６）を使用して、またはＳｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎのアルゴリズム（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．，１９８１，２，４８２－４８９）を使用するデフォルト設定を使用するＧａｐプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ、Ｕｎｉｘのためのバージョン８、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ、Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）を使用することによって、ルーチンに決定され得る。本明細書において、パーセント配列同一性が参照されるならば、高いパーセンテージの配列同一性は低いものよりも好ましい。
本開示は、本明細書において開示される単離された核酸分子、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及び／またはｃＤＮＡ分子のうちの任意の１つまたは複数を含む組成物も提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、担体及び／または賦形剤を含む。担体の例には、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ミクロスフェア、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ミクロスフェア、リポソーム、ミセル、逆ミセル、脂質コクリエート、及び脂質微小管が挙げられるが、これらに限定されない。担体は、ＰＢＳ、ＨＢＳＳなどのような緩衝化塩溶液を含んでもよい。
本明細書で使用されるとき、「に対応する」という表現またはその文法的変形は、特定のヌクレオチドまたはヌクレオチドの配列もしくは位置の番号付けの文脈で使用される場合、その特定のヌクレオチドまたはヌクレオチドの配列を所定の参照配列（例えば、配列番号１、配列番号７または配列番号１３）と比べたときの指定された参照配列の番号付けを指す。言い換えれば、特定のポリマーの残基（例えば、ヌクレオチドまたはアミノ酸）の番号または残基（例えば、ヌクレオチドまたはアミノ酸）の位置は、その特定のヌクレオチドまたはヌクレオチド配列の範囲内でのその残基の実際の位置番号によってではなく、参照配列を基準として指定される。例えば、特定のヌクレオチド配列は、ギャップを導入して、２つの配列間の残基の一致を最適化することによって参照配列に対して並べることができる。これらの場合では、ギャップは存在するが、その特定のヌクレオチドまたはヌクレオチド配列における残基の番号付けはそれが並べられている参照配列を基準にして行われる。
例えば、ヌクレオチド配列が配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置にてチミンを含む、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子は、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列が配列番号２の配列に対して並べられれば、ＡＮＧＰＴＬ７の配列が配列番号２の４，２９１位に対応する位置にてチミン残基を有することを意味する。同様のことが、ヌクレオチド配列が配列番号８に照らして５２９位に対応する位置にてウラシルを含む、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むｍＲＮＡ分子、にも当てはまり、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むｃＤＮＡ分子にも当てはまり、その際、ヌクレオチド配列は配列番号１４に照らして５２９に対応する位置にてチミンを含む。言い換えれば、これらの表現はＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする核酸分子を指し、その際、ゲノム核酸分子は配列番号２の４，２９１位でのチミン残基に相同であるチミン残基を含むヌクレオチド配列を有する（または、ｍＲＮＡ分子は配列番号８の５２９位でのウラシル残基に相同であるウラシル残基を含むヌクレオチド配列を有し、またはｃＤＮＡ分子は配列番号１４の５２９位でのチミンの残基に相同であるチミン残基を含むヌクレオチド配列を有する）。本明細書において、そのような核酸分子から産生されるポリペプチドは、本明細書において「Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ」と呼ばれる。
本明細書に記載されているように、配列番号２に照らして４，２９１位に対応するＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子内の位置は、例えば、特定のＡＮＧＰＴＬ７核酸分子のヌクレオチド配列と配列番号２のヌクレオチド配列との間で配列比較を行うことによって特定することができる。例えば、配列番号２の４，２９１位に対応するヌクレオチドの位置を特定するために配列比較を行うのに使用することができる種々のコンピューターアルゴリズムが存在する。例えば、ＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴアルゴリズム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９７，２５，３３８９－３４０２）またはＣＬＵＳＴＡＬＷソフトウェア（Ｓｉｅｖｅｒｓ ａｎｄ Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，１０７９，１０５－１１６）を使用することによって配列比較を実施してもよい。しかしながら、配列を手動で並べることもできる。
参照ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号１９に記載されている。配列番号１９を参照すると、ＡＮＧＰＴＬ７参照型ポリペプチドは、３４６アミノ酸長である。配列番号１９を参照すると、１７５位はグルタミンである。配列番号１９を参照すると、１７７位はアルギニンである。配列番号１９を参照すると、１６１位はフェニルアラニンである。配列番号１９を参照すると、１８８位はトリプトファンである。配列番号１９を参照すると、１９２位はリジンである。
ＡＮＧＰＴＬ７の変異体ポリペプチド（Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ）が存在し、そのアミノ酸配列は、配列番号２０に記載されている。配列番号２０を参照すると、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ポリペプチドは、１７６位で終了する。したがって、この変異体は、１７６アミノ酸長である。配列番号２０を参照すると、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ポリペプチドは、配列番号１９の１７７～３４６位に対応する位置のアミノ酸を含有しない。
ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ポリペプチド（Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ）が存在し、そのアミノ酸配列は、配列番号２１に記載されている。配列番号２１を参照すると、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ポリペプチドは、３４６アミノ酸長である。配列番号２１を参照すると、１７５位はヒスチジンである。
ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ポリペプチド（Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ）が存在し、そのアミノ酸配列は、配列番号２２に記載されている。配列番号２２を参照すると、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ポリペプチドは、３４６アミノ酸長である。配列番号２２を参照すると、１６１位はイソロイシンである。
ＡＮＧＰＴＬ７の変異体ポリペプチド（Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ）が存在し、そのアミノ酸配列は、配列番号２３に記載されている。配列番号２３を参照すると、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ポリペプチドは、１８７位で終了する。したがって、この変異体は、１８７アミノ酸長である。配列番号２３を参照すると、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ポリペプチドは、配列番号１９の１８８～３４６位に対応する位置のアミノ酸を含有しない。
ＡＮＧＰＴＬ７の別の変異体ポリペプチド（Ｌｙｓ１９２Ｇｌｎ）が存在し、そのアミノ酸配列は、配列番号２４に記載されている。配列番号２４を参照すると、ＡＮＧＰＴＬ７変異体ポリペプチドは、３４６アミノ酸長である。配列番号２４を参照すると、１９２位はグルタミンである。
本開示は、炎症の治療で用いるための、糖質コルチコイドとＡＮＧＰＴＬ７阻害剤の組み合わせもまた提供する。本開示は、炎症を治療するための薬剤の調製で用いるための、糖質コルチコイドとＡＮＧＰＴＬ７阻害剤の組み合わせもまた提供する。本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、対象は、本明細書に記載するＡＮＧＰＴＬ７変異体核酸分子及び／またはポリペプチドのいずれかを有すると同定される。糖質コルチコイドは、本明細書に記載する糖質コルチコイドのいずれかであることができる。ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤は、本明細書に記載するＡＮＧＰＴＬ７阻害剤のいずれかであることができる。糖質コルチコイドとＡＮＧＰＴＬ７阻害剤の組み合わせを使用して、炎症などに対する糖質コルチコイド治療を受けている、または受ける予定の対象において、糖質コルチコイド誘発性眼病状を治療または予防することができる。
本開示は、糖質コルチコイド治療を受けている対象における、糖質コルチコイド誘発性眼病状の軽減または予防で用いるためのＡＮＧＰＴＬ７阻害剤もまた提供する。本開示は、糖質コルチコイド治療を受けている対象における、糖質コルチコイド誘発性眼病状の軽減または予防用の薬剤の調製で用いるためのＡＮＧＰＴＬ７阻害剤もまた提供する。本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、対象は、本明細書に記載するＡＮＧＰＴＬ７変異体核酸分子及び／またはポリペプチドのいずれかを有すると同定される。糖質コルチコイド治療は、本明細書に記載する糖質コルチコイドのいずれかによる治療であることができる。ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤は、本明細書に記載するＡＮＧＰＴＬ７阻害剤のいずれかであることができる。糖質コルチコイド誘発性眼病状は、本明細書に記載する糖質コルチコイド誘発性眼病状のいずれかであることができる。
本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、対象は、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ゲノム核酸分子を有するものと同定される。本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、対象は、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ｍＲＮＡ分子を有するものと同定される。本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、対象は、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、上記ヌクレオチド配列が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、上記ｃＤＮＡ分子を有するものと同定される。
いくつかの実施形態では、対象は炎症を有する可能性がある。いくつかの実施形態では、炎症は、急性炎症または慢性炎症であることができる。いくつかの実施形態では、炎症は急性炎症である。いくつかの実施形態では、炎症は慢性炎症である。いくつかの実施形態では、炎症は、関節リウマチと関連している、グレーブス病と関連している、または、眼炎症である。いくつかの実施形態では、炎症は関節リウマチと関連している。いくつかの実施形態では、炎症はグレーブス病と関連している。いくつかの実施形態では、炎症は眼炎症である。いくつかの実施形態では、眼炎症は、ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎、強膜炎、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、及び上強膜炎、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、眼炎症はぶどう膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は強膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は眼瞼炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は結膜炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は虹彩炎である。いくつかの実施形態では、眼炎症は上強膜炎である。
いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は、高眼圧症、眼内圧増加（ＩＯＰ）、前緑内障、緑内障、角膜ヒステリシスの低下、及び、後嚢下白内障、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は高眼圧症である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状はＩＯＰの増加である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は前緑内障である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は緑内障である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は、角膜ヒステリシスの低下である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド誘発性眼病状は後嚢下白内障である。
いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、ＤＯＣＡ、アルドステロン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、もしくはフルチカゾンフランカルボン酸エステル、眼科用ジフルプレドナート、フルオロメトロン、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、ルメキソロン、フルオシノロンアセトニド、クロベタゾール、ハロベタソール、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ネオ－ポリ－デックス、トブラマイシン－デキサメタゾン、ジフルプレドナート、またはこれらのいずれかの組み合わせによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、プレドニゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、プレドニゾロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、メチルプレドニゾロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、デキサメサゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ベータメタゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、トリアムシノロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ベクロメタゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルドロコルチゾン酢酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ＤＯＣＡによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、アルドステロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ブデソニドによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、モメタゾンフランカルボン酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルチカゾンプロピオン酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ヒドロコルチゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、コルチゾン酢酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、眼科用ジフルプレドナートによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルオロメトロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、エタボン酸ロテプレドノールによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、メドリゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ルメキソロンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルオシノロンアセトニドによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、クロベタゾールによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ハロベタソールによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ジフロラゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルオシノニドによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、フルランデノリドによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ネオ－ポリーデックスによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、トブラマイシン－デキサメタゾンによる治療である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイド治療は、ジフルプレドナートによる治療である。
いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤は、阻害性核酸分子を含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸分子は、アンチセンス核酸分子、ｓｉＲＮＡ、または、ＡＮＧＰＴＬ７核酸分子とハイブリッド形成するｓｈＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸分子は、アンチセンス核酸を含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸分子は、ｓｉＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸分子は、ｓｈＲＮＡを含む。
いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤は、Ｃａｓタンパク質と、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子内でｇＲＮＡ認識配列とハイブリッド形成するｇＲＮＡとを含む。いくつかの実施形態では、Ｃａｓタンパク質はＣａｓ９またはＣｐｆ１である。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡ認識配列は、配列番号１に照らして４，２９１位、配列番号１に照らして４，２８７位、配列番号１に照らして４，２４３位、配列番号１に照らして４，３２５位、または、配列番号１に照らして４，３３６位に対応する位置を含むか、またはこれに近接する。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡ認識配列は、配列番号１に照らして４，２９１位、配列番号１に照らして４，２８７位、配列番号１に照らして４，２４３位、配列番号１に照らして４，３２５位、または、配列番号１に照らして４，３３６位に対応する位置から、約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチドに位置する。いくつかの実施形態では、ＰＡＭ配列は、ｇＲＮＡ認識配列の約２～約６ヌクレオチド下流にある。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡは、約１７ヌクレオチド～約２３ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡ認識配列は、配列番号２５～１６５のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含む。
上記または下記で引用されている特許文書、ウェブサイト、他の刊行物、受入番号などはすべて、あたかも個々の項目をそのように参照によって組み込むことを具体的に且つ個別に指示されたかのようにと同じ程度に、あらゆる目的のためにその全体が参照によって組み込まれる。配列のさまざまなバージョンがさまざまな時での受入番号に関連付けられているのであれば、本出願の有効出願日での受入番号に関連付けられているバージョンを意味する。有効出願日とは、該当する場合、その受入番号について言及している実際の出願日または優先権主張出願の出願日のうちの早い方を意味する。同様に、異なるバージョンの刊行物、ウェブサイトなどが異なる時間に公開されている場合、特に指示されない限り、出願の有効出願日において最後に公開されたバージョンを意味するものとする。本開示のいずれの特徴、工程、要素、実施形態、または態様も、特に指示されない限り、任意の他の特徴、工程、要素、実施形態、または態様と組み合わせて使用することができる。明瞭性及び理解を目的として本開示を説明及び実例として多少詳細に説明してきたが、特定の変更及び改変が添付のクレームの範囲内で実施されてもよいことは明らかであろう。
以下の実施例は、実施形態をより詳細に記載するために提供される。これらは、請求される実施形態を例証することを意図しており、限定することを意図しない。以下の実施例は、本明細書において記載される化合物、組成物、品物、デバイス及び／または方法が、どのように作製及び評価されるかについての開示及び記載を当業者を提供するものであり、純粋に例示的であることが意図され、任意の特許請求の範囲を限定することは意図されない。数値（例えば量、温度など）に関して正確性を確実にする取り組みがなされているが、ある程度の誤差及び偏差が考慮され得る。別段に示されていない限り、部は、重量部であり、温度は、℃または周囲温度であり、圧力は、大気圧または大気圧近傍である。
実施例１：ＡＮＧＰＴＬ７ ＫＯマウスは、マウスにおけるＤＥＸ－Ａｃ誘発性高眼圧症を阻害する
ＡＮＧＰＴＬ７ ＷＴマウスの両眼に、ＤＥＸ－Ａｃを毎週眼周囲ＣＦ注射すると、ＩＯＰが有意に上昇した（図１を参照されたい）。ＤＥＸ－Ａｃ治療（ｎ＝１８）と、ビヒクル治療（ｎ＝６）マウスのＩＯＰ測定値は、１～６週目にＩＯＰの増加を示す；＊＊ｐ ＜ ０．０１， ＊＊＊ｐ ＜ ０．００１， ＊＊＊＊ｐ ＜ ０．０００１。対照的に、ＡＮＧＰＴＬ７ ＫＯマウスの両眼に、ＤＥＸ－Ａｃを毎週眼周囲ＣＦ注射しても、ＩＯＰは上昇しなかった（図１を参照されたい）。ＤＥＸ－Ａｃ治療（ｎ＝２０）と、ビヒクル治療（ｎ＝１２）ＡＮＧＰＴＬ７ ＫＯマウスのＩＯＰ測定値は、１週目から６週目に、ＩＯＰ上昇において影響を示さなかった。
実施例２：野生型マウスにおけるＡＮＧＰＴＬ７ ｓｉＲＮＡのインビボ評価
ｄｓＲＮＡが、野生型マウスにおいて、ＡＮＧＰＴＬ７ ＲＮＡの濃度を下げる、及び／または、インビボでＩＯＰを下げる能力について調査した。
ＡＮＧＰＴＬ７を標的にする、６つの異なるｓｉＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ＃１～６、以下を参照）を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ野生型マウスで試験し、経時的にＩＯＰを監視した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにそれぞれ、１５μｇのｓｉＲＮＡまたはＰＢＳ対照を硝子体内注射した。ナイーブ群の動物は、注射を受けなかった。６週間後、動物を犠牲にし、眼を採取し、リンバルリングを注意深く顕微解剖した。ｑＰＣＲを、ＡＮＧＰＴＬ７発現のために、線維柱帯（ＴＭ）に対して濃縮したマウスの眼から解剖したリンバルリングで実施した。データを、ベースライン値に対して残ったメッセージ割合として表し、平均±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として示した。
インビボ評価の結果を、図２及び３に示す。図２に示すように、ＰＢＳ治療（ｎ＝６）またはナイーブ（注射なし、ｎ＝５）群と比較して、６つのｓｉＲＮＡのうち２つ（ｓｉＲＮＡ＃３及び＃５、ｎ＝６～８／群）で治療したマウスにおいて、ＩＯＰは、注射後２週間で有意に低下した。ナイーブ及びＰＢＳ治療動物は、研究期間中（０～６週目）は、ベースラインでＩＯＰを維持した。対照的に、ｓｉＲＮＡ＃３及び＃５で治療したマウスでは、ＰＢＳ治療またはナイーブマウスと比較して、２週目からＩＯＰが２～４ｍｍＨｇ低下し、研究終了時（即ち、６週目）まで低下したままであった。
図３に示すように、研究終了時（即ち、ｓｉＲＮＡ投与の６週間後）に採取したリンバルリング組織のｑＰＣＲでは、ＰＢＳ治療またはナイーブマウスと比較して、ｓｉＲＮＡ＃３及び＃５では、ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡの、最高レベルのノックダウン（５０％超）が観察された。このようなｍＲＮＡノックダウン効果は、これら２つのｓｉＲＮＡのうちの一方を注射したマウスで観察されたＩＯＰの低下と一致している。ＡＮＧＰＴＬ７発現を阻害するとＩＯＰもまた低下することを、結果は示唆しており、例示的なｄｓＲＮＡ剤が、ＡＮＧＰＴＬ７発現を低下させ、インビボでＩＯＰもまた低下させる能力を示している。
実施例３：野生型マウスにおいて、ｓｉＲＮＡによりＡＮＧＰＴＬ７をインビボノックダウンすることで、緑内障において、ステロイド誘発性、及び他の種類の、ＴＭストレス関連ＩＯＰ上昇が阻害される
ｄｓＲＮＡが、野生型マウスにおいて、ステロイド誘発性ＩＯＰをインビボで低下させる能力について、さらに調査した。両眼に毎週、ＤＥＸ－Ａｃ懸濁液を眼周囲ＣＦ注射することで、ＷＴマウスにおいて、ＤＥＸ誘発性ＯＨＴが維持され、ＩＯＰが著しく上昇した。マウスを、図４に示すように、以下の群に分けた：ａ）ビヒクル（ｎ＝４）、ｂ）ビヒクル＋ＰＢＳ（ｎ＝６）、ｃ）ＤＥＸ－Ａｃ（ｎ＝１２）、ｄ）ＤＥＸ－Ａｃ＋ｓｉＲＮＡ＃３（ｎ＝１４）、及び、ｅ）ＤＥＸ－Ａｃ＋ｓｉＲＮＡ＃５（ｎ＝１４）。注射の６日後に始めると、ビヒクル治療マウスと比較して、ＩＯＰ上昇はＤＥＸ－Ａｃ治療マウスにおいて急激かつ有意に高かった。群ｃの、ＤＥＸ－Ａｃ治療マウスは、ＤＥＸ誘発性ＯＨＴを発症して持続し、研究を通して、ＩＯＰが有意に上昇した。２２日目に、ｓｉＲＮＡ標的ＡＮＧＰＴＬ７（＃３及び＃５）を、群：ｄ及びｅ（ＤＥＸ－Ａｃ＋ｓｉＲＮＡ＃３、及びＤＥＸ－Ａｃ＋ｓｉＲＮＡ＃５）に硝子体内注射し、ＩＯＰ測定値を引き続き記録した。群ｄ及びｅにおいて、ＩＯＰは、ＤＥＸ－Ａｃ治療群（ｃ）と比較して著しく低下し、１週間以内にベースラインＩＯＰまで戻った。これらのマウスは、毎週ＤＥＸ－Ａｃ治療を受け続けたにもかかわらず、研究を通してＩＯＰはベースラインで維持された。
本明細書に記載されているものに加えて、記載されている主題の種々の修正は前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。そのような修正は添付のクレームの範囲内に入るようにも意図されている。本出願で引用されている各参考文献（雑誌記事、米国及び米国以外の特許、特許出願刊行物、国際特許出願刊行物、遺伝子バンク受入番号などを含むが、これらに限定されない）は、その全体が且つすべての目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (163)

  1. 炎症を有する対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤及び糖質コルチコイドを前記対象に投与することを含む、前記方法。
  2. 関節リウマチを有する対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤及び糖質コルチコイドを前記対象に投与することを含む、前記方法。
  3. グレーブス病を有する対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤及び糖質コルチコイドを前記対象に投与することを含む、前記方法。
  4. 眼炎症を有する対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤及び糖質コルチコイドを前記対象に投与することを含む、前記方法。
  5. 前記眼炎症が、ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎、強膜炎、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、及び上強膜炎、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 糖質コルチコイドで治療される対象における、糖質コルチコイド誘発性眼病状の軽減方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  7. 前記糖質コルチコイド誘発性眼病状が、高眼圧症、眼内圧増加（ＩＯＰ）、前緑内障、緑内障、角膜ヒステリシスの低下、及び、後嚢下白内障、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 炎症を有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  9. 関節リウマチを有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  10. グレーブス病を有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  11. 眼炎症を有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  12. 前記眼炎症が、ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎、強膜炎、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、及び上強膜炎、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記糖質コルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）、アルドステロン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、及びフルチカゾンフランカルボン酸エステル、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記糖質コルチコイド治療が、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、ＤＯＣＡ、アルドステロン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、もしくはフルチカゾンフランカルボン酸エステル、眼科用ジフルプレドナート、フルオロメトロン、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、ルメキソロン、フルオシノロンアセトニド、クロベタゾール、ハロベタソール、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ネオ－ポリ－デックス、トブラマイシン－デキサメタゾン、ジフルプレドナート、またはこれらのいずれかの組み合わせによる治療である、請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、阻害性核酸分子を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記阻害性核酸分子が、アンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または、ＡＮＧＰＴＬ７核酸分子とハイブリッド形成するショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、Ｃａｓタンパク質と、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子内でガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）認識配列とハイブリッド形成するｇＲＮＡとを含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記Ｃａｓタンパク質がＣａｓ９またはＣｐｆ１である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に照らして４，２９１位、配列番号１に照らして４，２８７位、配列番号１に照らして４，２４３位、配列番号１に照らして４，３２５位、または、配列番号１に照らして４，３３６位に対応する位置を含むか、またはこれに近接する、請求項１７または１８に記載の方法。
  20. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に照らして４，２９１位、配列番号１に照らして４，２８７位、配列番号１に照らして４，２４３位、配列番号１に照らして４，３２５位、または、配列番号１に照らして４，３３６位に対応する位置から、約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチドに位置する、請求項１７または１８に記載の方法。
  21. プロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列が、前記ｇＲＮＡ認識配列の約２～約６ヌクレオチド下流にある、請求項１７または１８に記載の方法。
  22. 前記ｇＲＮＡが、約１７ヌクレオチド～約２３ヌクレオチドを含む、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号２５～１６５のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含む、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記対象から得た生体試料における、ＡＮＧＰＴＬ７で予測されるＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする機能喪失型変異体核酸分子の存在または不存在を検出することをさらに含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子が、Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、Ｌｙｓ１９２Ｇｌｎ、Ａｒｇ３４０Ｈｉｓ、Ａｒｇ２２０Ｈｉｓ、Ａｓｎ３０２Ｌｙｓ、またはＡｒｇ２２０Ｃｙｓをコードする核酸分子である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子が、Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、またはＬｙｓ１９２Ｇｌｎをコードする核酸分子である、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子が、
    配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン；もしくは、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシンを含むヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子；
    配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン；もしくは、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子；または
    前記生体試料中のｍＲＮＡ分子から産生されるｃＤＮＡ分子であって、前記ｃＤＮＡ分子が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン；もしくは、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むヌクレオチド配列を有する、前記ｃＤＮＡ分子
    である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記検出工程がインビトロで実施される、請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記検出工程が、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、前記配列決定された一部が、配列番号２に照らして４，２９１位、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位、もしくはその相補体に対応する位置を含む、前記配列決定することを含み、
    前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子の前記配列決定された一部が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシンを含むとき、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ゲノム核酸分子である、
    請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記検出工程が、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、前記配列決定された一部が、配列番号８に照らして５２９位、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位、もしくはその相補体に対応する位置を含む、前記配列決定することを含み、
    前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子の前記配列決定された一部が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むとき、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ｍＲＮＡ分子である、
    請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記検出工程が、前記生体試料中のｍＲＮＡ分子から産生される前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、前記配列決定された一部が、配列番号１４に照らして５２９位、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位、もしくはその相補体に対応する位置を含む、前記配列決定することを含み、
    前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子の前記配列決定された一部が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むとき、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ｃＤＮＡ分子である、
    請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記検出工程が、
    ａ）前記生体試料を、配列番号２に照らして４，２９１位、配列番号３に照らして４，２８７位、配列番号４に照らして４，２４３位、配列番号５に照らして４，３２５位、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置に近接する前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；
    ｂ）少なくとも、配列番号２に照らして４，２９１位、配列番号３に照らして４，２８７位、配列番号４に照らして４，２４３位、配列番号５に照らして４，３２５位、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部を通して前記プライマーを伸長することと；
    ｃ）前記プライマーの前記伸長生成物が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシンを含むか否かを判定することと、
    を含む、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記検出工程が、
    ａ）前記生体試料を、配列番号８に照らして５２９位、配列番号９に照らして５２５位、配列番号１０に照らして４８１位、配列番号１１に照らして５６３位、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置に近接する前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；
    ｂ）少なくとも、配列番号８に照らして５２９位、配列番号９に照らして５２５位、配列番号１０に照らして４８１位、配列番号１１に照らして５６３位、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部を通して前記プライマーを伸長することと；
    ｃ）前記プライマーの前記伸長生成物が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むか否かを判定することと、
    を含む、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記検出工程が、
    ａ）前記生体試料を、配列番号１４に照らして５２９位、配列番号１５に照らして５２５位、配列番号１６に照らして４８１位、配列番号１７に照らして５６３位、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置に近接する、前記生体試料中の前記ｍＲＮＡ分子から産生される前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；
    ｂ）少なくとも、配列番号１４に照らして５２９位、配列番号１５に照らして５２５位、配列番号１６に照らして４８１位、配列番号１７に照らして５６３位、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部を通して前記プライマーを伸長することと；
    ｃ）前記プライマーの前記伸長生成物が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むか否かを判定することと、
    を含む、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記検出工程が、前記核酸分子全体を配列決定することを含む、請求項２９～３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記検出工程が、
    ａ）前記ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする前記ゲノム核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、前記一部が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、前記増幅することと；
    ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；
    ｃ）前記標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと；
    ｄ）前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記検出工程が、
    ａ）前記ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする前記ｍＲＮＡ分子の少なくとも一部を増幅することであって、前記一部が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、前記増幅することと；
    ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；
    ｃ）前記標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと；
    ｄ）前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記検出工程が、
    ａ）前記ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする前記ｃＤＮＡ分子の少なくとも一部を増幅することであって、前記増幅した一部が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、前記増幅することと；
    ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；
    ｃ）前記標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと；
    ｄ）前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記試料中の前記核酸分子がｍＲＮＡであり、前記ｍＲＮＡが前記増幅工程の前にｃＤＮＡへと逆転写される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記検出工程が、
    前記生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと、
    前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記検出工程が、
    前記生体試料中の前記ｍＲＮＡ分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと、
    前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記検出工程が、
    前記生体試料中の前記ｍＲＮＡ分子から産生される前記ｃＤＮＡ分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、前記接触させることと、
    前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  43. 糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、前記対象が炎症を患っており、前記方法が、
    前記対象から生体試料を得ることまたは得たことと、
    前記生体試料で配列分析を実施するかまたは実施したことで、前記対象が、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）で予測される機能喪失型変異体核酸分子を含む遺伝子型を有するか否かを判定することと、により、前記対象が、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする前記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を有するか否かを判定すること；及び
    ＡＮＧＰＴＬ７参照型である対象に、標準投与量で前記糖質コルチコイドを投与すること、もしくは投与を継続すること、及び、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を前記対象に投与すること；または
    前記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合である対象に、標準投与量と同じ、もしくは、標準投与量より多い量で前記糖質コルチコイドを投与すること、もしくは投与を継続すること、及び、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤を前記対象に投与すること；または
    前記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してホモ接合である対象に、標準投与量と同じ、もしくは、標準投与量より多い量で前記糖質コルチコイドを投与すること、もしくは投与を継続すること、を含み、
    前記ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする、前記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子を有する遺伝子型が存在することは、前記対象において、糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症リスクが低下していることを示す、前記方法。
  44. 前記対象がＡＮＧＰＴＬ７参照型であり、前記対象には、標準投与量で前記糖質コルチコイドが投与される、または投与が継続されており、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が投与される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合であり、前記対象には、標準投与量と同じ、または、標準投与量より多い量で前記糖質コルチコイドが投与される、または投与が継続されており、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が投与される、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してホモ接合であり、前記対象には、標準投与量と同じ、または、標準投与量より多い量で前記糖質コルチコイドが投与される、または投与が継続されている、請求項４３に記載の方法。
  47. 前記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子が、Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、Ｌｙｓ１９２Ｇｌｎ、Ａｒｇ３４０Ｈｉｓ、Ａｒｇ２２０Ｈｉｓ、Ａｓｎ３０２Ｌｙｓ、またはＡｒｇ２２０Ｃｙｓをコードする核酸分子である、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子が、Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、またはＬｙｓ１９２Ｇｌｎをコードする核酸分子である、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の方法。
  49. 前記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子が、
    配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン；もしくは、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシンを含むヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子；
    配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン；もしくは、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子；または
    前記生体試料中のｍＲＮＡ分子から産生されるｃＤＮＡ分子であって、前記ｃＤＮＡ分子が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン；もしくは、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むヌクレオチド配列を有する、前記ｃＤＮＡ分子
    である、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記判定工程がインビトロで行われる、請求項４３～４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記配列分析が、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、前記配列決定された一部が、配列番号２に照らして４，２９１位、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位、もしくはその相補体に対応する位置を含む、前記配列決定することを含み、
    前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子の前記配列決定された一部が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシンを含むとき、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ゲノム核酸分子である、
    請求項４３～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記配列分析が、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、前記配列決定された一部が、配列番号８に照らして５２９位、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位、もしくはその相補体に対応する位置を含む、前記配列決定することを含み、
    前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子の前記配列決定された一部が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むとき、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ｍＲＮＡ分子である、
    請求項４３～５０のいずれか１項に記載の方法。
  53. 前記配列分析が、前記生体試料中のｍＲＮＡ分子から産生される前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、前記配列決定された一部が、配列番号１４に照らして５２９位、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位、もしくはその相補体に対応する位置を含む、前記配列決定することを含み、
    前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子の前記配列決定された一部が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むとき、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ｃＤＮＡ分子である、
    請求項４３～５０のいずれか１項に記載の方法。
  54. 前記配列分析が、
    ａ）前記生体試料を、配列番号２に照らして４，２９１位、配列番号３に照らして４，２８７位、配列番号４に照らして４，２４３位、配列番号５に照らして４，３２５位、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置に近接する前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；
    ｂ）少なくとも、配列番号２に照らして４，２９１位、配列番号３に照らして４，２８７位、配列番号４に照らして４，２４３位、配列番号５に照らして４，３２５位、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部を通して前記プライマーを伸長することと；
    ｃ）前記プライマーの前記伸長生成物が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシンを含むか否かを判定することと、
    を含む、請求項４３～５０のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記配列分析が、
    ａ）前記生体試料を、配列番号８に照らして５２９位、配列番号９に照らして５２５位、配列番号１０に照らして４８１位、配列番号１１に照らして５６３位、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置に近接する前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；
    ｂ）少なくとも、配列番号８に照らして５２９位、配列番号９に照らして５２５位、配列番号１０に照らして４８１位、配列番号１１に照らして５６３位、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部を通して前記プライマーを伸長することと；
    ｃ）前記プライマーの前記伸長生成物が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むか否かを判定することと、
    を含む、請求項４３～５０のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記配列分析が、
    ａ）前記生体試料を、配列番号１４に照らして５２９位、配列番号１５に照らして５２５位、配列番号１６に照らして４８１位、配列番号１７に照らして５６３位、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置に近接する、前記生体試料中の前記ｍＲＮＡ分子から産生される前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；
    ｂ）少なくとも、配列番号１４に照らして５２９位、配列番号１５に照らして５２５位、配列番号１６に照らして４８１位、配列番号１７に照らして５６３位、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部を通して前記プライマーを伸長することと；
    ｃ）前記プライマーの前記伸長生成物が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むか否かを判定することと、
    を含む、請求項４３～５０のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記配列分析が、前記核酸分子全体を配列決定することを含む、請求項５１～５６のいずれか１項に記載の方法。
  58. 前記配列分析が、
    ａ）前記ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする前記ゲノム核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、前記一部が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、前記増幅することと；
    ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；
    ｃ）前記標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと；
    ｄ）前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項４３～５０のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記配列分析が、
    ａ）前記ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする前記ｍＲＮＡ分子の少なくとも一部を増幅することであって、前記一部が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、前記増幅することと；
    ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；
    ｃ）前記標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと；
    ｄ）前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項４３～５０のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記配列分析が、
    ａ）前記ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする前記ｃＤＮＡ分子の少なくとも一部を増幅することであって、前記一部が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、前記増幅することと；
    ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；
    ｃ）前記標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと；
    ｄ）前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項４３～５０のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記試料中の前記核酸分子がｍＲＮＡであり、前記ｍＲＮＡが前記増幅工程の前にｃＤＮＡへと逆転写される、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記配列分析が、
    前記生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと、
    前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項４３～５０のいずれか１項に記載の方法。
  63. 前記配列分析が、
    前記生体試料中の前記ｍＲＮＡ分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと、
    前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項４３～５０のいずれか１項に記載の方法。
  64. 前記配列分析が、
    前記生体試料中の前記ｍＲＮＡ分子から産生される前記ｃＤＮＡ分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと、
    前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項４３～５０のいずれか１項に記載の方法。
  65. 前記核酸分子が、前記対象から得られた細胞内に存在する、請求項５１～６４のいずれか１項に記載の方法。
  66. 前記対象が関節リウマチ、グレーブス病、または眼炎症を有する、請求項４３～６５のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記眼炎症が、ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎、強膜炎、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、及び上強膜炎、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記糖質コルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）、アルドステロン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、及びフルチカゾンフランカルボン酸エステル、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項４３～６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. 前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、阻害性核酸分子を含む、請求項４３～６８のいずれか１項に記載の方法。
  70. 前記阻害性核酸分子が、アンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または、ＡＮＧＰＴＬ７核酸分子とハイブリッド形成するショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、Ｃａｓタンパク質と、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子内でガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）認識配列とハイブリッド形成するｇＲＮＡとを含む、請求項４３～６８のいずれか１項に記載の方法。
  72. 前記Ｃａｓタンパク質がＣａｓ９またはＣｐｆ１である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に照らして４，２９１位、配列番号１に照らして４，２８７位、配列番号１に照らして４，２４３位、配列番号１に照らして４，３２５位、または、配列番号１に照らして４，３３６位に対応する位置を含むか、またはこれに近接する、請求項７１または７２に記載の方法。
  74. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に照らして４，２９１位、配列番号１に照らして４，２８７位、配列番号１に照らして４，２４３位、配列番号１に照らして４，３２５位、または、配列番号１に照らして４，３３６位に対応する位置から、約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチドに位置する、請求項７１または７２に記載の方法。
  75. プロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列が、前記ｇＲＮＡ認識配列の約２～約６ヌクレオチド下流にある、請求項７１または７２に記載の方法。
  76. 前記ｇＲＮＡが、約１７ヌクレオチド～約２３ヌクレオチドを含む、請求項７１～７５のいずれか１項に記載の方法。
  77. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号２５～１６５のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含む、請求項７１～７５のいずれか１項に記載の方法。
  78. 糖質コルチコイド誘発性眼病状の発症リスクが増加した、糖質コルチコイド治療を受けている対象の同定方法であって、
    前記対象から得た生体試料における、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）で予測されるＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする機能喪失型変異体核酸分子の存在または不存在を判定することまたは判定したことを含み、
    前記対象がＡＮＧＰＴＬ７参照型である場合、前記対象は、前記糖質コルチコイド誘発性眼病状の進行リスクが増加しており、
    前記対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合またはホモ接合である場合、前記対象は、前記糖質コルチコイド誘発性眼病状の進行リスクが増加していない、前記方法。
  79. 前記対象が関節リウマチ、グレーブス病、または眼炎症を有する、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記眼炎症が、ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎、強膜炎、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、及び上強膜炎、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記糖質コルチコイド治療が、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、ＤＯＣＡ、アルドステロン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、もしくはフルチカゾンフランカルボン酸エステル、眼科用ジフルプレドナート、フルオロメトロン、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、ルメキソロン、フルオシノロンアセトニド、クロベタゾール、ハロベタソール、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ネオ－ポリ－デックス、トブラマイシン－デキサメタゾン、ジフルプレドナート、またはこれらのいずれかの組み合わせによる治療である、請求項７８～８０のいずれか１項に記載の方法。
  82. 前記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子が、Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、Ｌｙｓ１９２Ｇｌｎ、Ａｒｇ３４０Ｈｉｓ、Ａｒｇ２２０Ｈｉｓ、Ａｓｎ３０２Ｌｙｓ、またはＡｒｇ２２０Ｃｙｓをコードする核酸分子である、請求項７８～８１のいずれか１項に記載の方法。
  83. 前記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子が、Ａｒｇ１７７ＳＴＯＰ、Ｇｌｎ１７５Ｈｉｓ、Ｐｈｅ１６１Ｉｌｅ、Ｔｒｐ１８８ＳＴＯＰ、またはＬｙｓ１９２Ｇｌｎをコードする核酸分子である、請求項７８～８１のいずれか１項に記載の方法。
  84. 前記ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体核酸分子が、
    配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン；もしくは、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシンを含むヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子；
    配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン；もしくは、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子；または
    前記生体試料中のｍＲＮＡ分子から産生されるｃＤＮＡ分子であって、前記ｃＤＮＡ分子が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン；もしくは、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むヌクレオチド配列を有する、前記ｃＤＮＡ分子
    である、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記判定工程がインビトロで行われる、請求項７８～８４のいずれか１項に記載の方法。
  86. 前記判定工程が、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、前記配列決定された一部が、配列番号２に照らして４，２９１位、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位、もしくはその相補体に対応する位置を含む、前記配列決定することを含み、
    前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子の前記配列決定された一部が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシンを含むとき、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ゲノム核酸分子である、
    請求項７８～８５のいずれか１項に記載の方法。
  87. 前記判定工程が、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、前記配列決定された一部が、配列番号８に照らして５２９位、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位、もしくはその相補体に対応する位置を含む、前記配列決定することを含み、
    前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子の前記配列決定された一部が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むとき、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ｍＲＮＡ分子である、
    請求項７８～８５のいずれか１項に記載の方法。
  88. 前記判定工程が、前記生体試料中のｍＲＮＡ分子から産生される前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することであって、前記配列決定された一部が、配列番号１４に照らして５２９位、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位、もしくはその相補体に対応する位置を含む、前記配列決定することを含み、
    前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子の前記配列決定された一部が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むとき、前記生体試料中の前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体ｃＤＮＡ分子である、
    請求項７８～８５のいずれか１項に記載の方法。
  89. 前記判定工程が、
    ａ）前記生体試料を、配列番号２に照らして４，２９１位、配列番号３に照らして４，２８７位、配列番号４に照らして４，２４３位、配列番号５に照らして４，３２５位、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置に近接する前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；
    ｂ）少なくとも、配列番号２に照らして４，２９１位、配列番号３に照らして４，２８７位、配列番号４に照らして４，２４３位、配列番号５に照らして４，３２５位、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する前記ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部を通して前記プライマーを伸長することと；
    ｃ）前記プライマーの前記伸長生成物が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシンを含むか否かを判定することと、
    を含む、請求項７８～８５のいずれか１項に記載の方法。
  90. 前記判定工程が、
    ａ）前記生体試料を、配列番号８に照らして５２９位、配列番号９に照らして５２５位、配列番号１０に照らして４８１位、配列番号１１に照らして５６３位、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置に近接する前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；
    ｂ）少なくとも、配列番号８に照らして５２９位、配列番号９に照らして５２５位、配列番号１０に照らして４８１位、配列番号１１に照らして５６３位、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部を通して前記プライマーを伸長することと；
    ｃ）前記プライマーの前記伸長生成物が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むか否かを判定することと、
    を含む、請求項７８～８５のいずれか１項に記載の方法。
  91. 前記判定工程が、
    ａ）前記生体試料を、配列番号１４に照らして５２９位、配列番号１５に照らして５２５位、配列番号１６に照らして４８１位、配列番号１７に照らして５６３位、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置に近接する、前記生体試料中の前記ｍＲＮＡ分子から産生される前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーと接触させることと；
    ｂ）少なくとも、配列番号１４に照らして５２９位、配列番号１５に照らして５２５位、配列番号１６に照らして４８１位、配列番号１７に照らして５６３位、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する前記ＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部を通して前記プライマーを伸長することと；
    ｃ）前記プライマーの前記伸長生成物が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシンを含むか否かを判定することと、
    を含む、請求項７８～８５のいずれか１項に記載の方法。
  92. 前記判定工程が、前記核酸分子全体を配列決定することを含む、請求項８６～９１のいずれか１項に記載の方法。
  93. 前記判定工程が、
    ａ）前記ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする前記ゲノム核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、前記一部が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、前記増幅することと；
    ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；
    ｃ）前記標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと；
    ｄ）前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項７８～８５のいずれか１項に記載の方法。
  94. 前記判定工程が、
    ａ）前記ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする前記ｍＲＮＡ分子の少なくとも一部を増幅することであって、前記一部が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、前記増幅することと；
    ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；
    ｃ）前記標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと；
    ｄ）前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項７８～８５のいずれか１項に記載の方法。
  95. 前記判定工程が、
    ａ）前記ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードする前記ｃＤＮＡ分子の少なくとも一部を増幅することであって、前記一部が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む、前記増幅することと；
    ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識することと；
    ｃ）前記標識した核酸分子を、変異特異的なプローブを含む支持体と接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと；
    ｄ）前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項７８～８５のいずれか１項に記載の方法。
  96. 前記試料中の前記核酸分子がｍＲＮＡであり、前記ｍＲＮＡが前記増幅工程の前にｃＤＮＡへと逆転写される、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記判定工程が、
    前記生体試料中の前記ゲノム核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと、
    前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項７８～８５のいずれか１項に記載の方法。
  98. 前記判定工程が、
    前記生体試料中の前記ｍＲＮＡ分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと、
    前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項７８～８５のいずれか１項に記載の方法。
  99. 前記判定工程が、
    前記生体試料中の前記ｍＲＮＡ分子から産生される前記ｃＤＮＡ分子を、検出可能な標識を含む変異特異的なプローブと接触させることであって、前記変異特異的なプローブが、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を含む前記増幅した核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記接触させることと、
    前記検出可能な標識を検出することと、
    を含む、請求項７８～８５のいずれか１項に記載の方法。
  100. 前記核酸分子が、前記対象から得られた細胞内に存在する、請求項７８～９９のいずれか１項に記載の方法。
  101. 前記対象がＡＮＧＰＴＬ７参照型であり、前記対象には、標準投与量で前記糖質コルチコイドが投与される、または投与が継続されており、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤がさらに投与される、請求項７８～１００のいずれか１項に記載の方法。
  102. 前記対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してヘテロ接合であり、前記対象には、標準投与量と同じ、または、標準投与量より多い量で前記糖質コルチコイドが投与される、または投与が継続されており、ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤がさらに投与される、請求項７８～１００のいずれか１項に記載の方法。
  103. 前記対象が、ＡＮＧＰＴＬ７で予測される機能喪失型変異体に対してホモ接合であり、前記対象には、標準投与量と同じ、または、標準投与量より多い量で前記糖質コルチコイドが投与される、または投与が継続されている、請求項７８～１００のいずれか１項に記載の方法。
  104. 前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、阻害性核酸分子を含む、請求項１０１または１０２に記載の方法。
  105. 前記阻害性核酸分子が、アンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または、ＡＮＧＰＴＬ７核酸分子とハイブリッド形成するショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、Ｃａｓタンパク質と、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子内でガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）認識配列とハイブリッド形成するｇＲＮＡとを含む、請求項１０１または１０２に記載の方法。
  107. 前記Ｃａｓタンパク質がＣａｓ９またはＣｐｆ１である、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に照らして４，２９１位、配列番号１に照らして４，２８７位、配列番号１に照らして４，２４３位、配列番号１に照らして４，３２５位、または、配列番号１に照らして４，３３６位に対応する位置を含むか、またはこれに近接する、請求項１０６または１０７に記載の方法。
  109. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に照らして４，２９１位、配列番号１に照らして４，２８７位、配列番号１に照らして４，２４３位、配列番号１に照らして４，３２５位、または、配列番号１に照らして４，３３６位に対応する位置から、約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチドに位置する、請求項１０６または１０７に記載の方法。
  110. プロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列が、前記ｇＲＮＡ認識配列の約２～約６ヌクレオチド下流にある、請求項１０６または１０７に記載の方法。
  111. 前記ｇＲＮＡが、約１７ヌクレオチド～約２３ヌクレオチドを含む、請求項１０６～１１０のいずれか１項に記載の方法。
  112. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号２５～１６５のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含む、請求項１０６～１１０のいずれか１項に記載の方法。
  113. アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；もしくは、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、前記ゲノム核酸分子；
    ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；もしくは、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、前記ｍＲＮＡ分子；または
    ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；もしくは、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、前記ｃＤＮＡ分子
    を有すると同定される、対象における炎症の治療で用いるための、糖質コルチコイドとＡＮＧＰＴＬ７阻害剤の組み合わせ。
  114. アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；もしくは、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、前記ゲノム核酸分子；
    ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；もしくは、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、前記ｍＲＮＡ分子；または
    ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；もしくは、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、前記ｃＤＮＡ分子
    を有すると同定される、対象における炎症を治療するための薬剤の調製で用いるための、糖質コルチコイドとＡＮＧＰＴＬ７阻害剤の組み合わせ。
  115. 前記対象が関節リウマチ、グレーブス病、または眼炎症を有する、請求項１１３または１１４に記載の方法。
  116. 前記眼炎症が、ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎、強膜炎、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、及び上強膜炎、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記糖質コルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）、アルドステロン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、及びフルチカゾンフランカルボン酸エステル、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項１１３～１１６のいずれか１項に記載の方法。
  118. 前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、阻害性核酸分子を含む、請求項１１３～１１７のいずれか１項に記載の方法。
  119. 前記阻害性核酸分子が、アンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または、ＡＮＧＰＴＬ７核酸分子とハイブリッド形成するショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、Ｃａｓタンパク質と、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子内でガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）認識配列とハイブリッド形成するｇＲＮＡとを含む、請求項１１３～１１７のいずれか１項に記載の方法。
  121. 前記Ｃａｓタンパク質がＣａｓ９またはＣｐｆ１である、請求項１２０に記載の方法。
  122. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に照らして４，２９１位、配列番号１に照らして４，２８７位、配列番号１に照らして４，２４３位、配列番号１に照らして４，３２５位、または、配列番号１に照らして４，３３６位に対応する位置を含むか、またはこれに近接する、請求項１２０または１２１に記載の方法。
  123. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に照らして４，２９１位、配列番号１に照らして４，２８７位、配列番号１に照らして４，２４３位、配列番号１に照らして４，３２５位、または、配列番号１に照らして４，３３６位に対応する位置から、約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチドに位置する、請求項１２０または１２１に記載の方法。
  124. プロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列が、前記ｇＲＮＡ認識配列の約２～約６ヌクレオチド下流にある、請求項１２０または１２１に記載の方法。
  125. 前記ｇＲＮＡが、約１７ヌクレオチド～約２３ヌクレオチドを含む、請求項１２０～１２４のいずれか１項に記載の方法。
  126. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号２５～１６５のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含む、請求項１２０～１２４のいずれか１項に記載の方法。
  127. 糖質コルチコイド治療を受けている対象における、糖質コルチコイド誘発性眼病状の軽減または予防で用いるためのアンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤であって、前記対象が、
    ａ）ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子、ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子、もしくはＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子に対してＡＮＧＰＴＬ７参照型；または
    ｂ）ｉ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、前記ゲノム核酸分子；ｉｉ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、前記ｍＲＮＡ分子；あるいはｉｉｉ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、前記ｃＤＮＡ分子に対してヘテロ接合；
    であると同定される、前記阻害剤。
  128. 糖質コルチコイド治療を受けている対象における、糖質コルチコイド誘発性眼病状を軽減または予防するための薬剤の調製で用いるためのアンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤であって、前記対象が、
    ａ）ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子、ＡＮＧＰＴＬ７ ｍＲＮＡ分子、もしくはＡＮＧＰＴＬ７ ｃＤＮＡ分子に対してＡＮＧＰＴＬ７参照型；または
    ｂ）ｉ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号２に照らして４，２９１位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号３に照らして４，２８７位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号４に照らして４，２４３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号５に照らして４，３２５位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号６に照らして４，３３６位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、前記ゲノム核酸分子；ｉｉ）ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号８に照らして５２９位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号９に照らして５２５位に対応する位置のウラシル、もしくはその相補体；配列番号１０に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１１に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１２に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、前記ｍＲＮＡ分子；あるいはｉｉｉ）、ＡＮＧＰＴＬ７ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１４に照らして５２９位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１５に照らして５２５位に対応する位置のチミン、もしくはその相補体；配列番号１６に照らして４８１位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；配列番号１７に照らして５６３位に対応する位置のアデニン、もしくはその相補体；または、配列番号１８に照らして５７４位に対応する位置のシトシン、もしくはその相補体を有する、前記ｃＤＮＡ分子に対してヘテロ接合；
    であると同定される、前記阻害剤。
  129. 前記対象が炎症、関節リウマチ、グレーブス病、または眼炎症を有する、請求項１２７または１２８に記載の方法。
  130. 前記眼炎症が、ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎、強膜炎、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、及び上強膜炎、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項１２９に記載の方法。
  131. 前記糖質コルチコイド治療が、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、ＤＯＣＡ、アルドステロン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、もしくはフルチカゾンフランカルボン酸エステル、眼科用ジフルプレドナート、フルオロメトロン、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、ルメキソロン、フルオシノロンアセトニド、クロベタゾール、ハロベタソール、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ネオ－ポリ－デックス、トブラマイシン－デキサメタゾン、ジフルプレドナート、またはこれらのいずれかの組み合わせによる治療である、請求項１２７～１２８のいずれか１項に記載の方法。
  132. 前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、阻害性核酸分子を含む、請求項１２７～１３１のいずれか１項に記載の方法。
  133. 前記阻害性核酸分子が、アンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または、ＡＮＧＰＴＬ７核酸分子とハイブリッド形成するショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項１３２に記載の方法。
  134. 前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、Ｃａｓタンパク質と、ＡＮＧＰＴＬ７ゲノム核酸分子内でガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）認識配列とハイブリッド形成するｇＲＮＡとを含む、請求項１２７～１３１のいずれか１項に記載の方法。
  135. 前記Ｃａｓタンパク質がＣａｓ９またはＣｐｆ１である、請求項１３４に記載の方法。
  136. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に照らして４，２９１位、配列番号１に照らして４，２８７位、配列番号１に照らして４，２４３位、配列番号１に照らして４，３２５位、または、配列番号１に照らして４，３３６位に対応する位置を含むか、またはこれに近接する、請求項１３４または１３５に記載の方法。
  137. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に照らして４，２９１位、配列番号１に照らして４，２８７位、配列番号１に照らして４，２４３位、配列番号１に照らして４，３２５位、または、配列番号１に照らして４，３３６位に対応する位置から、約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチドに位置する、請求項１３４または１３５に記載の方法。
  138. プロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列が、前記ｇＲＮＡ認識配列の約２～約６ヌクレオチド下流にある、請求項１３４または１３５に記載の方法。
  139. 前記ｇＲＮＡが、約１７ヌクレオチド～約２３ヌクレオチドを含む、請求項１３４～１３８のいずれか１項に記載の方法。
  140. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号２５～１６５のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含む、請求項１３４～１３８のいずれか１項に記載の方法。
  141. 炎症を有する対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤及び糖質コルチコイドを前記対象に投与することを含み、前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、ＡＮＧＰＴＬ７の発現を阻害するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）阻害性核酸分子であり、前記ｄｓＲＮＡ阻害性核酸分子が、二本鎖領域を形成するためのセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記アンチセンス鎖が、表４、５、６、７、または８に列挙されるアンチセンス配列のうちの１つからの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス配列に対応する、表４、５、６、７、または８のいずれか１つに列挙されるセンス配列からの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、前記方法。
  142. 前記センス鎖がＡＧＡＣＡＧＵＡＵＡＡＧＣＡＡＧＧＧＵＵＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＡＡＣＣＣＵＵＧＣＵＵＡＵＡＣＵＧＵＣＵＣＣを含む、または、前記センス鎖がＡＣＡＣＵＵＣＣＵＵＧＵＧＵＣＵＡＵＡＧＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＣＵＡＵＡＧＡＣＡＣＡＡＧＧＡＡＧＵＧＵＣＧを含む、請求項１４１に記載の方法。
  143. 関節リウマチを有する対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤及び糖質コルチコイドを前記対象に投与することを含み、前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、ＡＮＧＰＴＬ７の発現を阻害するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）阻害性核酸分子であり、前記ｄｓＲＮＡ阻害性核酸分子が、二本鎖領域を形成するためのセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記アンチセンス鎖が、表４、５、６、７、または８に列挙されるアンチセンス配列のうちの１つからの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス配列に対応する、表４、５、６、７、または８のいずれか１つに列挙されるセンス配列からの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、前記方法。
  144. 前記センス鎖がＡＧＡＣＡＧＵＡＵＡＡＧＣＡＡＧＧＧＵＵＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＡＡＣＣＣＵＵＧＣＵＵＡＵＡＣＵＧＵＣＵＣＣを含む、または、前記センス鎖がＡＣＡＣＵＵＣＣＵＵＧＵＧＵＣＵＡＵＡＧＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＣＵＡＵＡＧＡＣＡＣＡＡＧＧＡＡＧＵＧＵＣＧを含む、請求項１４３に記載の方法。
  145. グレーブス病を有する対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤及び糖質コルチコイドを前記対象に投与することを含み、前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、ＡＮＧＰＴＬ７の発現を阻害するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）阻害性核酸分子であり、前記ｄｓＲＮＡ阻害性核酸分子が、二本鎖領域を形成するためのセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記アンチセンス鎖が、表４、５、６、７、または８に列挙されるアンチセンス配列のうちの１つからの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス配列に対応する、表４、５、６、７、または８のいずれか１つに列挙されるセンス配列からの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、前記方法。
  146. 前記センス鎖がＡＧＡＣＡＧＵＡＵＡＡＧＣＡＡＧＧＧＵＵＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＡＡＣＣＣＵＵＧＣＵＵＡＵＡＣＵＧＵＣＵＣＣを含む、または、前記センス鎖がＡＣＡＣＵＵＣＣＵＵＧＵＧＵＣＵＡＵＡＧＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＣＵＡＵＡＧＡＣＡＣＡＡＧＧＡＡＧＵＧＵＣＧを含む、請求項１４５に記載の方法。
  147. 眼炎症を有する対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤及び糖質コルチコイドを前記対象に投与することを含み、前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、ＡＮＧＰＴＬ７の発現を阻害するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）阻害性核酸分子であり、前記ｄｓＲＮＡ阻害性核酸分子が、二本鎖領域を形成するためのセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記アンチセンス鎖が、表４、５、６、７、または８に列挙されるアンチセンス配列のうちの１つからの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス配列に対応する、表４、５、６、７、または８のいずれか１つに列挙されるセンス配列からの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、前記方法。
  148. 前記センス鎖がＡＧＡＣＡＧＵＡＵＡＡＧＣＡＡＧＧＧＵＵＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＡＡＣＣＣＵＵＧＣＵＵＡＵＡＣＵＧＵＣＵＣＣを含む、または、前記センス鎖がＡＣＡＣＵＵＣＣＵＵＧＵＧＵＣＵＡＵＡＧＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＣＵＡＵＡＧＡＣＡＣＡＡＧＧＡＡＧＵＧＵＣＧを含む、請求項１４７に記載の方法。
  149. 前記眼炎症が、ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎、強膜炎、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、及び上強膜炎、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項１４７または１４８に記載の方法。
  150. 糖質コルチコイドで治療される対象における、糖質コルチコイド誘発性眼病状の軽減方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、ＡＮＧＰＴＬ７の発現を阻害するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）阻害性核酸分子であり、前記ｄｓＲＮＡ阻害性核酸分子が、二本鎖領域を形成するためのセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記アンチセンス鎖が、表４、５、６、７、または８に列挙されるアンチセンス配列のうちの１つからの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス配列に対応する、表４、５、６、７、または８のいずれか１つに列挙されるセンス配列からの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、前記方法。
  151. 前記センス鎖がＡＧＡＣＡＧＵＡＵＡＡＧＣＡＡＧＧＧＵＵＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＡＡＣＣＣＵＵＧＣＵＵＡＵＡＣＵＧＵＣＵＣＣを含む、または、前記センス鎖がＡＣＡＣＵＵＣＣＵＵＧＵＧＵＣＵＡＵＡＧＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＣＵＡＵＡＧＡＣＡＣＡＡＧＧＡＡＧＵＧＵＣＧを含む、請求項１５０に記載の方法。
  152. 前記糖質コルチコイド誘発性眼病状が、高眼圧症、眼内圧増加（ＩＯＰ）、前緑内障、緑内障、角膜ヒステリシスの低下、及び、後嚢下白内障、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項１５０または請求項１５１に記載の方法。
  153. 炎症を有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、ＡＮＧＰＴＬ７の発現を阻害するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）阻害性核酸分子であり、前記ｄｓＲＮＡ阻害性核酸分子が、二本鎖領域を形成するためのセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記アンチセンス鎖が、表４、５、６、７、または８に列挙されるアンチセンス配列のうちの１つからの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス配列に対応する、表４、５、６、７、または８のいずれか１つに列挙されるセンス配列からの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、前記方法。
  154. 前記センス鎖がＡＧＡＣＡＧＵＡＵＡＡＧＣＡＡＧＧＧＵＵＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＡＡＣＣＣＵＵＧＣＵＵＡＵＡＣＵＧＵＣＵＣＣを含む、または、前記センス鎖がＡＣＡＣＵＵＣＣＵＵＧＵＧＵＣＵＡＵＡＧＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＣＵＡＵＡＧＡＣＡＣＡＡＧＧＡＡＧＵＧＵＣＧを含む、請求項１５３に記載の方法。
  155. 関節リウマチを有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、ＡＮＧＰＴＬ７の発現を阻害するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）阻害性核酸分子であり、前記ｄｓＲＮＡ阻害性核酸分子が、二本鎖領域を形成するためのセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記アンチセンス鎖が、表４、５、６、７、または８に列挙されるアンチセンス配列のうちの１つからの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス配列に対応する、表４、５、６、７、または８のいずれか１つに列挙されるセンス配列からの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、前記方法。
  156. 前記センス鎖がＡＧＡＣＡＧＵＡＵＡＡＧＣＡＡＧＧＧＵＵＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＡＡＣＣＣＵＵＧＣＵＵＡＵＡＣＵＧＵＣＵＣＣを含む、または、前記センス鎖がＡＣＡＣＵＵＣＣＵＵＧＵＧＵＣＵＡＵＡＧＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＣＵＡＵＡＧＡＣＡＣＡＡＧＧＡＡＧＵＧＵＣＧを含む、請求項１５５に記載の方法。
  157. グレーブス病を有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、ＡＮＧＰＴＬ７の発現を阻害するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）阻害性核酸分子であり、前記ｄｓＲＮＡ阻害性核酸分子が、二本鎖領域を形成するためのセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記アンチセンス鎖が、表４、５、６、７、または８に列挙されるアンチセンス配列のうちの１つからの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス配列に対応する、表４、５、６、７、または８のいずれか１つに列挙されるセンス配列からの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、前記方法。
  158. 前記センス鎖がＡＧＡＣＡＧＵＡＵＡＡＧＣＡＡＧＧＧＵＵＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＡＡＣＣＣＵＵＧＣＵＵＡＵＡＣＵＧＵＣＵＣＣを含む、または、前記センス鎖がＡＣＡＣＵＵＣＣＵＵＧＵＧＵＣＵＡＵＡＧＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＣＵＡＵＡＧＡＣＡＣＡＡＧＧＡＡＧＵＧＵＣＧを含む、請求項１５７に記載の方法。
  159. 眼炎症を有し、糖質コルチコイド治療を受けている対象の治療方法であって、アンジオポエチン様７（ＡＮＧＰＴＬ７）阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記ＡＮＧＰＴＬ７阻害剤が、ＡＮＧＰＴＬ７の発現を阻害するための、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）阻害性核酸分子であり、前記ｄｓＲＮＡ阻害性核酸分子が、二本鎖領域を形成するためのセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記アンチセンス鎖が、表４、５、６、７、または８に列挙されるアンチセンス配列のうちの１つからの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス配列に対応する、表４、５、６、７、または８のいずれか１つに列挙されるセンス配列からの、０、１、２、または３個のミスマッチを含む、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含む、前記方法。
  160. 前記センス鎖がＡＧＡＣＡＧＵＡＵＡＡＧＣＡＡＧＧＧＵＵＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＡＡＣＣＣＵＵＧＣＵＵＡＵＡＣＵＧＵＣＵＣＣを含む、または、前記センス鎖がＡＣＡＣＵＵＣＣＵＵＧＵＧＵＣＵＡＵＡＧＡを含み、前記アンチセンス鎖がＵＣＵＡＵＡＧＡＣＡＣＡＡＧＧＡＡＧＵＧＵＣＧを含む、請求項１５９に記載の方法。
  161. 前記眼炎症が、ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎ぶどう膜炎、強膜炎、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、及び上強膜炎、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項１５９または１６０に記載の方法。
  162. 前記糖質コルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）、アルドステロン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、及びフルチカゾンフランカルボン酸エステル、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項１４１～１６１のいずれか１項に記載の方法。
  163. 前記糖質コルチコイド治療が、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、ＤＯＣＡ、アルドステロン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、もしくはフルチカゾンフランカルボン酸エステル、眼科用ジフルプレドナート、フルオロメトロン、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、ルメキソロン、フルオシノロンアセトニド、クロベタゾール、ハロベタソール、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ネオ－ポリ－デックス、トブラマイシン－デキサメタゾン、ジフルプレドナート、またはこれらのいずれかの組み合わせによる治療である、請求項１５３～１６１のいずれか１項に記載の方法。
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