CN116997653A - 用糖皮质激素和血管生成素样7(angptl7)抑制剂治疗炎症 - Google Patents
用糖皮质激素和血管生成素样7(angptl7)抑制剂治疗炎症 Download PDFInfo
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Abstract
本公开提供使用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂和糖皮质激素来治疗患有炎症的受试者的方法、减少受试者的糖皮质激素诱导的眼科病状的方法、和鉴别具有患上糖皮质激素诱导眼科病状的增加风险的受试者的方法。
Description
对序列表的引用
本申请包括作为文本文件以电子方式提交的序列表，所述文本文件命名为18923806702SEQ，于2022年2月22日创建，大小为111千字节。所述序列表以引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开一般涉及用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂和糖皮质激素治疗患有炎症的受试者、减少受试者中糖皮质激素诱导的眼科病状的方法、以及鉴别具有患上糖皮质激素诱导的眼科病状的增加的风险的受试者的方法。
背景技术
糖皮质激素(GC)为全球用于治疗多种疾病和病状的最常开具的药物之一。由于其广谱抗炎和免疫抑制性质，GC使用的全球市场估计每年超过100亿美元。每年大约有1.2％的美国人口和0.85％的英国人口被开具治疗性GC。GC也仍然为治疗各种眼部炎症性疾病的主要方法，这些疾病涉及几乎所有眼睛组织，诸如眼睑、结膜、角膜、巩膜、葡萄膜、视网膜和视神经。治疗这些病症时GC施用的途径可为局部眼部、口服、全身、玻璃体内注射、植入和眼周注射(包括例如结膜下、眼球筋膜下、眼球后和眼球周)。然而，长期的GC治疗可能与严重的、不必要的GC诱导的眼科病状相关，包括患上后囊下白内障、GC诱导的高眼压(GC-OHT)和医源性开角型青光眼。约40％长期接触类固醇的个体会患上类固醇诱导的高眼压，并且对于已经患有青光眼的个体，这种风险可能会增加到约90％。因此，减少或预防GC诱导的眼科病状是所期望的。
发明内容
本公开提供治疗经历用类固醇治疗的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开提供治疗患有炎症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂和糖皮质激素。
本公开还提供治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂和糖皮质激素。
本公开还提供治疗患有格雷夫斯病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂和糖皮质激素。
本公开还提供治疗患有眼科炎症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂和糖皮质激素。
本公开提供在用类固醇治疗的受试者中，减少类固醇诱导的眼科病状的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开还提供在用糖皮质激素治疗的受试者中，减少糖皮质激素诱导的眼科病状的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开提供治疗患有炎症并且经历类固醇治疗的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开还提供治疗患有炎症并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开还提供治疗患有类风湿性关节炎并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开还提供治疗患有格雷夫斯病并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开还提供治疗患有眼科炎症并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开还提供治疗经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，其中受试者患有炎症，所述方法包括：通过以下来确定受试者是否具有编码ANGPTL7多肽的ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样品；和对生物样品执行或已经执行序列分析来确定受试者是否具有包含ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的基因型；和向作为ANGPTL7参考的受试者，以标准给药量施用或继续施用糖皮质激素，和向受试者施用ANGPTL7抑制剂；或向对于ANGPTL7预测功能丧失变体来说，为杂合的受试者以等同于或高于标准给药量的量，施用或继续施用糖皮质激素，和向受试者施用ANGPTL7抑制剂；或向对于ANGPTL7预测功能丧失变体来说，为纯合的受试者以等同于或高于标准给药量的量，施用或继续施用糖皮质激素；其中存在具有编码ANGPTL7多肽的ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的基因型指示受试者具有患上糖皮质激素诱导的眼科病状的减少的风险。
本公开还提供鉴别具有患上糖皮质激素诱导眼科病状的增加风险的经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括：在从受试者获得的生物样品中，确定或已经确定编码ANGPTL7多肽的ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的存在或不存在；其中：当受试者为ANGPTL7参考时，则受试者具有患上糖皮质激素诱导眼科病状的增加风险；并且当受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体来说，为杂合或纯合时，则受试者不具有患上糖皮质激素诱导眼科病状的增加风险。
本公开还提供用于治疗受试者的炎症的糖皮质激素和ANGPTL7抑制剂的组合，所述受试者被鉴别为具有：具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；或具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶。
本公开还提供用于制备治疗受试者的炎症的药物的糖皮质激素和ANGPTL7抑制剂的组合，所述受试者被鉴别为具有：具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ IDNO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ IDNO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；或具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶。
本公开还提供用于在经历糖皮质激素治疗的受试者中，减少或预防糖皮质激素诱导的眼科病状的ANGPTL7抑制剂，其中受试者被鉴别为：a)对于ANGPTL7基因组核酸分子、ANGPTL7 mRNA分子、或ANGPTL7 cDNA分子来说，为ANGPTL7参考；或b)对于以下分子来说，为杂合的：i)具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；ii)具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；或iii)具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶。
本公开还提供用于制备在经历糖皮质激素治疗的受试者中，减少或预防糖皮质激素诱导的眼科病状的药物的ANGPTL7抑制剂，其中受试者被鉴别为：a)对于ANGPTL7基因组核酸分子、ANGPTL7mRNA分子、或ANGPTL7 cDNA分子来说，为ANGPTL7参考；或b)对于以下分子来说，为杂合的：i)具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ IDNO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；ii)具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；或iii)具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ IDNO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶。
附图说明
并入本说明书且构成其一部分的附图示出了本公开的若干特征。
本专利或申请文件含有至少一张彩绘附图。在提出请求和支付必要费用后，专利局将提供具有一张或多张彩色附图的本专利或专利申请公布的副本。
图1示出了对Angptl7敲除(KO)小鼠中地塞米松21-乙酸酯(DEX-Ac)诱导的高眼压的抑制作用。
图2描绘了ANGPTL7 siRNA对野生型小鼠眼内压(IOP)的作用。在第2周开始，并且直至研究结束，与PBS治疗(n＝6)和初始(未注射，n＝5)组相比，在所测试的六个siRNA(n＝6-8/组)中的两个中，玻璃体内注射15μg的ANGPTL7-siRNA显著降低IOP。误差线代表平均值的标准误差(SEM)。
图3描绘了ANGPTL7 siRNA对体内野生型小鼠角膜缘环中ANGPTL7表达的作用。显微解剖角膜缘环的qPCR结果显示，与PBS治疗或初始(未注射)小鼠相比，对于siRNA#3和#5来说，ANGPTL7mRNA敲低水平最高(>50％)，这与在注射这两种siRNA之一的小鼠中观察到的IOP降低一致(如图1所示)。误差线代表SEM。
图4描绘了ANGPTL7 siRNA对降低地塞米松21-乙酸酯(DEX-Ac)诱导的高眼压的作用。
具体实施方式
在整个说明书和权利要求书中使用与本公开的多个方面相关的各种术语。除非另有指示，否则此类术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其他特定定义的术语将以与本文提供的定义一致的方式来解释。
除非另外明确陈述，否则决不意图将本文阐明的任何方法或方面理解为要求按特定顺序执行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有确切地说明步骤限于特定顺序时，在任何方面决不意图推断顺序。这适用于任何可能的未表达的解释原则，包括关于步骤安排或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点符号得到的明显含义、或说明书中描述的各方面的数量或类型。
除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括复数个指示物。
如本文所用，术语“约”意指所列举的数值为近似值，并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值的情况下，除非上下文另外指示，否则术语“约”意指数值可变化±10％并且仍在所公开的实施方案的范围内。
如本文所用，根据需要，在特定实施方案中，术语“包含”可替换为“由……组成”或“基本上由……组成”。
如本文所用，术语“分离的”就核酸分子或多肽而言是指核酸分子或多肽处于与其天然环境不同的条件下，诸如与血液和/或动物组织分开。在一些实施方案中，分离的核酸分子或多肽基本上不含其他核酸分子或其他多肽，特别是动物来源的其他核酸分子或多肽。在一些实施方案中，核酸分子或多肽可为高度纯化的形式，即纯度大于95％或纯度大于99％。当在此上下文中使用时，术语“分离的”不排除以替代物理形式诸如二聚体或可替代地磷酸化或衍生化形式存在的相同核酸分子或多肽。
如本文所用，术语“核酸”、“核酸分子”、“核酸序列”、“多核苷酸”或“寡核苷酸”可包括任何长度的核苷酸的聚合物形式，可包括DNA和/或RNA，并且可为单链的、双链的或多链的。核酸的一条链还指其互补序列。
如本文所用，术语“受试者”包括任何动物，包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(例如，马、牛、猪)、伴侣动物(例如，狗、猫)、实验室动物(例如，小鼠、大鼠、兔)和非人灵长类动物(例如猿和猴子)。在一些实施方案中，受试者为人。在一些实施方案中，受试者是在医生护理下的患者。
本公开证明诸如在Angptl7 KO小鼠中，抑制ANGPTL7活性令人惊讶地且出乎意料地抑制了GC介导的高眼压的增加。因此，据信用ANGPTL7抑制剂对正在经历糖皮质激素治疗例如炎症的受试者进行治疗可以减少或预防不期望的糖皮质激素诱导的眼科病状。据信，没有任何已知的ANGPTL7抑制剂与减少或预防不期望的糖皮质激素诱导的眼科病状有关。因此，可治疗具有患上糖皮质激素诱导的眼科病状的增加风险的作为ANGPTL7参考的受试者以使得糖皮质激素诱导眼科病状得以预防，其症状得以减少，且/或症状的发展得以抑制。因此，本公开提供了利用对经历糖皮质激素治疗的ANGPTL7参考受试者的鉴别来鉴别这些受试者的患上糖皮质激素诱导的眼科病状的风险或将其分层的方法，使得处于风险中的受试者或患有活动性糖皮质激素诱导的眼科病状的受试者可以相应地得到治疗。
出于本公开的目的，任何特定受试者都可以归类为具有以下三种ANGPTL7基因型之一：i)ANGPTL7参考；ii)对于ANGPTL7预测功能丧失变体来说，为杂合的；或iii)对于ANGPTL7预测功能丧失变体来说，为纯合的。当受试者没有ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的拷贝时，所述受试者为ANGPTL7参考。当受试者具有ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的单个拷贝时，所述受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体来说，为杂合的。如本文使用，ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子为编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测部分功能丧失或预测完全功能丧失的ANGPTL7多肽的任何ANGPTL7核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。具有部分功能丧失(或预测部分功能丧失)的ANGPTL7多肽的受试者对于ANGPTL7为亚效等位基因的(hypomorphic)。ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子可为编码ANGPTL7Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP、Lys192Gln、Arg340His、Arg220His、Asn302Lys或Arg220Cys的任何核酸分子。在一些实施方案中，ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子编码ANGPTL7 Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP或Lys192Gln。当受试者具有ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的两个拷贝时，所述受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体为纯合的。
对于基因分型或确定为ANGPTL7参考的受试者，此类受试者具有患上糖皮质激素诱导的眼科病状的增加的风险，所述病状诸如例如高眼压、眼内压(IOP)升高、青光眼前期、青光眼、角膜滞后减少和后囊下白内障、或其任何组合。在一些实施方案中，IOP为角膜补偿眼内压(IOPcc)。在一些实施方案中，IOP为戈德曼相关IOP(IOPg)。对于基因分型或确定为ANGPTL7参考或对于ANGPTL7预测功能丧失变体为杂合的受试者，可以用ANGPTL7抑制剂治疗此类受试者。
在本文所述的任何实施方案中，青光眼可为原发性开角型青光眼、医源性开角型青光眼、闭角型青光眼、正常眼压性青光眼、先天性青光眼、新生血管性青光眼、类固醇诱导的青光眼或与眼部创伤相关的青光眼。
在本文所述的任何实施方案中，ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子可为编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测部分功能丧失或预测完全功能丧失的ANGPTL7多肽的任何ANGPTL7核酸分子(诸如例如，基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。例如，ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子可为编码ANGPTL7Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP、Lys192Gln、Arg340His、Arg220His、Asn302Lys或Arg220Cys的任何核酸分子。在一些实施方案中，ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子编码ANGPTL7 Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP或Lys192Gln。
在本文所述的任何实施方案中，ANGPTL7预测功能丧失多肽可为具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测部分功能丧失或预测完全功能丧失的任何ANGPTL7多肽。在本文所述的任何实施方案中，ANGPTL7预测功能丧失多肽可为本文所述的任何ANGPTL7多肽，包括例如ANGPTL7 Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP、Lys192Gln、Arg340His、Arg220His、Asn302Lys或Arg220Cys。在一些实施方案中，ANGPTL7预测功能丧失多肽为ANGPTL7 Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP或Lys192Gln。
在本文所述的任何实施方案中，炎症可为急性炎症或慢性炎症。在一些实施方案中，急性炎症为持续约几分钟至约一到两天的持续时间相对较短的炎症。急性炎症的特征可为血流量增加、液体和血浆蛋白渗出(水肿)以及白细胞(主要是中性粒细胞)迁移。在一些实施方案中，慢性炎症为具有较长持续时间(诸如数天至数周或甚至更长)的炎症，并且在组织学上与淋巴细胞和巨噬细胞的存在以及与血管和结缔组织的增殖相关。在本文所述的任何实施方案中，炎症与类风湿性关节炎相关、与格雷夫斯病相关、或为眼科炎症。在一些实施方案中，炎症与类风湿性关节炎相关。在一些实施方案中，炎症与格雷夫斯病相关。在一些实施方案中，炎症为眼科炎症。在一些实施方案中，眼科炎症选自葡萄膜炎、幼年特发性关节炎葡萄膜炎、巩膜炎、眼睑炎、结膜炎、虹膜炎和巩膜外层炎、或其任何组合。在一些实施方案中，眼科炎症为葡萄膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为幼年特发性关节炎葡萄膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为巩膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为眼睑炎。在一些实施方案中，眼科炎症为结膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为虹膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为巩膜外层炎。
在本文所述的任何实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状选自高眼压、眼内压(IOP)升高、青光眼前期、青光眼、角膜滞后减少和后囊下白内障、或其任何组合。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为高眼压。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为IOP升高。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为青光眼前期。在一些糖皮质激素诱导的眼科病状为青光眼。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为角膜滞后减少。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为后囊下白内障。
本公开提供治疗经历用类固醇治疗的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开提供治疗患有炎症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂和糖皮质激素。
本公开提供治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂和糖皮质激素。
本公开提供治疗患有格雷夫斯病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂和糖皮质激素。
本公开提供治疗患有眼科炎症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂和糖皮质激素。
本公开提供在用类固醇治疗的受试者中，减少类固醇诱导的眼科病状的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开提供在用糖皮质激素治疗的受试者中，减少糖皮质激素诱导的眼科病状的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开提供治疗患有炎症并且经历类固醇治疗的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开提供治疗患有炎症并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开提供治疗患有类风湿性关节炎并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开提供治疗患有格雷夫斯病并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
本公开提供治疗患有眼科炎症并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用ANGPTL7抑制剂。
在本文所述的任何方法中，炎症可为急性炎症或慢性炎症。在一些实施方案中，炎症为急性炎症。在一些实施方案中，炎症为慢性炎症。在一些实施方案中，炎症与类风湿性关节炎相关、与格雷夫斯病相关、或为眼科炎症。在一些实施方案中，炎症与类风湿性关节炎相关。在一些实施方案中，炎症与格雷夫斯病相关。在一些实施方案中，炎症为眼科炎症。在一些实施方案中，眼科炎症选自葡萄膜炎、幼年特发性关节炎葡萄膜炎、巩膜炎、眼睑炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜外层炎、糖尿病性黄斑水肿、角膜损伤炎症、眼部手术疼痛或炎症、或其任何组合。在一些实施方案中，眼科炎症为葡萄膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为幼年特发性关节炎葡萄膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为巩膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为眼睑炎。在一些实施方案中，眼科炎症为结膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为虹膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为巩膜外层炎。在一些实施方案中，眼科炎症为糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方案中，眼科炎症为角膜损伤炎症。在一些实施方案中，眼科炎症与眼部手术相关。
在本文所述的任何方法中，受试者可以正在经历类固醇治疗或已经经历类固醇治疗。在一些实施方案中，此类受试者可患有本文描述的任何形式的炎症。在多种眼科手术后使用类固醇，所述手术包括但不限于白内障摘除术、YAG激光囊切开术、后弹力层剥离自动内皮角膜移植术(DSAEK)、板层角膜移植术、穿透性角膜移植术、激光原位角膜磨镶术(LASIK)、屈光性角膜切除术(PRK)、平坦部玻璃体切除术(PPV)和病灶内注射。在一些实施方案中，受试者正在经历或已经经历白内障摘除术。在一些实施方案中，受试者正在经历或已经经历YAG激光囊切开术。在一些实施方案中，受试者正在经历或已经经历DSAEK。在一些实施方案中，受试者正在经历或已经经历板层角膜移植术。在一些实施方案中，受试者正在经历或已经经历穿透性角膜移植术。在一些实施方案中，受试者正在经历或已经经历LASIK。在一些实施方案中，受试者正在经历或已经经历PRK。在一些实施方案中，受试者正在经历或已经经历PPV。在一些实施方案中，受试者正在经历或已经经历病灶内注射。
在本文所述的任何方法中，糖皮质激素诱导的眼科病状选自高眼压、眼内压(IOP)升高、青光眼前期、青光眼、角膜滞后减少和后囊下白内障、或其任何组合。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为高眼压。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为IOP升高。在一些糖皮质激素诱导的眼科病状为青光眼前期。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为青光眼。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为角膜滞后减少。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为后囊下白内障。
在本文所述的任何方法中，糖皮质激素选自泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、醋酸脱氧皮质酮(deoxycorticosterone acetate，DOCA)、醛固酮、布地奈德(budesonide)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、醋酸可的松(cortisoneacetate)、和糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、二氟泼尼酯眼用(difluprednateophthalmic)、氟米龙(fluorometholone)、依碳氯替泼诺(loteprednol etabonate)、甲羟松(medrysone)、利美索龙(rimexolone)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、氯倍他索(clobetasol)、卤倍他索(halobetasol)、二氟拉松(diflorasone)、氟轻松醋酸酯(fluocinonide)、氟氢缩松(flurandrenolide)、Neo-Poly-Dex、妥布霉素-地塞米松(tobramycin-dexamethasone)、二氟泼尼酯或其任何组合。在一些实施方案中，糖皮质激素为泼尼松。在一些实施方案中，糖皮质激素为泼尼松龙。在一些实施方案中，糖皮质激素为甲泼尼龙。在一些实施方案中，糖皮质激素为地塞米松。在一些实施方案中，糖皮质激素为倍他米松。在一些实施方案中，糖皮质激素为曲安西龙。在一些实施方案中，糖皮质激素为倍氯米松。在一些实施方案中，糖皮质激素为醋酸氟氢可的松。在一些实施方案中，糖皮质激素为DOCA。在一些实施方案中，糖皮质激素为醛固酮。在一些实施方案中，糖皮质激素为布地奈德。在一些实施方案中，糖皮质激素为糠酸莫米松。在一些实施方案中，糖皮质激素为丙酸氟替卡松。在一些实施方案中，糖皮质激素为氢化可的松。在一些实施方案中，糖皮质激素为醋酸可的松。在一些实施方案中，糖皮质激素为糠酸氟替卡松。在一些实施方案中，糖皮质激素为二氟泼尼酯眼用。在一些实施方案中，糖皮质激素为氟米龙。在一些实施方案中，糖皮质激素为依碳氯替泼诺。在一些实施方案中，糖皮质激素为甲羟松。在一些实施方案中，糖皮质激素为利美索龙。在一些实施方案中，糖皮质激素为氟轻松。在一些实施方案中，糖皮质激素为氯倍他索。在一些实施方案中，糖皮质激素为卤倍他索。在一些实施方案中，糖皮质激素为二氟拉松。在一些实施方案中，糖皮质激素为氟轻松醋酸酯。在一些实施方案中，糖皮质激素为氟氢缩松。在一些实施方案中，糖皮质激素为Neo-Poly-Dex。在一些实施方案中，糖皮质激素为妥布霉素-地塞米松。在一些实施方案中，糖皮质激素为二氟泼尼酯。
在本文描述的任何方法中，糖皮质激素治疗是用泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、DOCA、醛固酮、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、醋酸可的松、或糠酸氟替卡松、二氟泼尼酯眼用、氟米龙、依碳氯替泼诺、甲羟松、利美索龙、氟轻松、氯倍他索、卤倍他索、二氟拉松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、Neo-Poly-Dex、妥布霉素-地塞米松、二氟泼尼酯、或其任何组合治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用泼尼松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用泼尼松龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用甲泼尼龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用地塞米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用倍他米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用曲安西龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用倍氯米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用醋酸氟氢可的松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用DOCA治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用醛固酮治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用布地奈德治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用糠酸莫米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用丙酸氟替卡松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氢化可的松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用醋酸可的松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用糠酸氟替卡松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用二氟泼尼酯眼用治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氟米龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用依碳氯替泼诺治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用甲羟松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用利美索龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氟轻松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氯倍他索治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用卤倍他索治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用二氟拉松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氟轻松醋酸酯治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氟氢缩松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用Neo-Poly-Dex治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用妥布霉素-地塞米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用二氟泼尼酯治疗。
在一些实施方案中，ANGPTL7抑制剂包含抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子包含反义分子、小干扰RNA(siRNA)分子或短发夹RNA(shRNA)分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子包含反义分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子包含siRNA分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子包含shRNA分子。此类抑制性核酸分子可以设计成靶向ANGPTL7核酸分子(诸如mRNA分子)的任何区域。在一些实施方案中，抑制性核酸分子与ANGPTL7基因组核酸分子或mRNA分子内的序列杂交，并降低受试者的细胞中的ANGPTL7多肽的表达。在一些实施方案中，所述ANGPTL7抑制剂包含与ANGPTL7基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中的ANGPTL7多肽的表达的反义RNA。在一些实施方案中，所述ANGPTL7抑制剂包含与ANGPTL7基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中的ANGPTL7多肽的表达的siRNA。在一些实施方案中，所述ANGPTL7抑制剂包含与ANGPTL7基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中的ANGPTL7多肽的表达的shRNA。
在一些实施方案中，反义核酸分子包含表1、表2和表3中所示的核苷酸序列或由其组成。
表1
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表2
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表3
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在一些实施方案中，siRNA分子包含表4、表5和表6所示的核苷酸序列(有义和反义链)或由其组成。
表4
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表5
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表6
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在一些实施方案中，siRNA分子包含表7和表8所示的核苷酸序列(有义和反义链)或由其组成。
表7
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表8
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本文公开的抑制性核酸分子可包括RNA、DNA或RNA和DNA两者。抑制性核酸分子还可与异源核酸序列(诸如在载体中)或异源标记连接或融合。例如，本文所公开的抑制性核酸分子可在载体中或作为包含抑制性核酸分子和异源核酸序列的外源供体序列。抑制性核酸分子还可与异源标记连接或融合。标记可为直接可检测的(诸如例如，荧光团)或间接可检测的(诸如例如，半抗原、酶或荧光团淬灭剂)。此类标记可通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测。此类标记包括例如放射性标记、颜料、染料、色原、自旋标记和荧光标记。标记也可为例如化学发光物质；含金属物质；或酶，其中发生酶依赖性二次信号产生。术语“标记”还可指代“标签”或半抗原，其可选择性地结合缀合分子，使得缀合分子在随后与底物一起添加时用于产生可检测信号。例如，生物素可用作标签，并且辣根过氧化物酶(HRP)的亲和素或链霉亲和素缀合物可结合所述标签，并使用量热底物(诸如例如四甲基联苯胺(TMB))或荧光底物进行检查以检测HRP的存在。可用作标签来促进纯化的示例性标记包括但不限于myc、HA、FLAG或3XFLAG、6XHis或聚组氨酸、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、麦芽糖结合蛋白、表位标签或免疫球蛋白的Fc部分。多种标记包括例如颗粒、荧光团、半抗原、酶以及其量热、荧光和化学发光底物和其他标记。
所公开的抑制性核酸分子可包括例如核苷酸或非天然或修饰的核苷酸，例如核苷酸类似物或核苷酸替代物。此类核苷酸包括含有修饰的碱基、糖或磷酸酯基团的核苷酸，或者在其结构中掺入非天然部分的核苷酸。非天然核苷酸的实例包括但不限于双脱氧核苷酸、生物素化的、氨化的、脱氨基的、烷基化的、苄化的和荧光团标记的核苷酸。
本文公开的抑制性核酸分子还可包含一种或多种核苷酸类似物或取代。核苷酸类似物是含有对碱基、糖或磷酸酯部分的修饰的核苷酸。对碱基部分的修饰包括但不限于A、C、G和T/U以及不同的嘌呤或嘧啶碱基(例如假尿苷、尿嘧啶-5-基、次黄嘌呤-9-基(I)和2-氨基腺嘌呤-9-基)的天然和合成修饰。修饰的碱基包括但不限于5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(诸如例如，5-溴)、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
核苷酸类似物还可包括对糖部分的修饰。对糖部分的修饰包括但不限于核糖和脱氧核糖的天然修饰以及合成修饰。糖修饰包括但不限于在2’位置处的以下修饰：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可为取代或未取代的C1-10烷基或C2-10烯基和C2-10炔基。示例性的2’糖修饰还包括但不限于-O[(CH2)nO]mCH3、-O(CH2)nOCH3、-O(CH2)nNH2、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)n-ONH2和-O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中n和m独立地为1至约10。2’位置处的其他修饰包括但不限于C1-10烷基、取代的低级烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA切割基团、报告基团、嵌入剂、用于改进寡核苷酸的药物动力学性质的基团或用于改进寡核苷酸的药效学性质的基团，以及具有类似性质的其他取代基。还可在糖上的其他位置进行类似的修饰，特别是糖在3’末端核苷酸上或在2’-5’连接的寡核苷酸中的3’位置和5’末端核苷酸的5’位置。修饰的糖还可包括那些在桥接环氧处含有修饰例如CH2和S的糖。核苷酸糖类似物还可具有糖模拟物，例如环丁基部分代替呋喃戊糖。
核苷酸类似物还可在磷酸酯部分处进行修饰。修饰的磷酸酯部分包括但不限于以下磷酸酯部分，这些磷酸酯部分可被修饰以使得两个核苷酸之间的键联含有硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其他烷基膦酸酯(包括3’-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯)、亚膦酸酯、氨基磷酸酯(包括3’-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯)、硫羰氨基磷酸酯、硫羰烷基膦酸酯、硫羰烷基磷酸三酯和硼代磷酸酯。两个核苷酸之间的这些磷酸酯或修饰的磷酸酯键联可通过3’-5’键联或2’-5’键联，并且所述键联可含有反转的极性，诸如3’-5’至5’-3’或2’-5’至5’-2’。还包括各种盐、混合盐以及游离酸形式。核苷酸替代物还包括肽核酸(PNA)。
在一些实施方案中，反义核酸分子为间隙体(gapmer)，其中5’和3’端的前一至七个核苷酸各自具有2’-甲氧基乙基(2’-MOE)修饰。在一些实施方案中，5’和3’端的前五个核苷酸各自具有2’-MOE修饰。在一些实施方案中，5’和3’端的前一至七个核苷酸为RNA核苷酸。在一些实施方案中，5’和3’端的前五个核苷酸为RNA核苷酸。在一些实施方案中，核苷酸之间的每个主链键联为硫代磷酸酯键联。
在一些实施方案中，siRNA分子具有末端修饰。在一些实施方案中，反义链的5’端被磷酸化。在一些实施方案中，使用不能水解的5’-磷酸酯类似物，诸如5’-(E)-乙烯基膦酸酯。
在一些实施方案中，siRNA分子具有主链修饰。在一些实施方案中，连接连续核糖核苷的修饰的磷酸二酯基团已被证明可增强siRNA的稳定性和体内生物可用性。磷酸二酯键的非酯基团(-OH、＝O)可被硫、硼或乙酸酯替换，得到硫代磷酸酯、硼代磷酸酯和膦酰基乙酸酯键。另外，用磷酸三酯取代磷酸二酯基团可促进siRNA的细胞摄取并通过消除它们的负电荷而保留在血清成分上。在一些实施方案中，siRNA分子具有糖修饰。在一些实施方案中，糖被去质子化(由核酸外切酶和核酸内切酶催化的反应)，其中2'-羟基可以充当亲核体并攻击磷酸二酯键中的相邻磷。此类替代方案包括2’-O-甲基、2’-O-甲氧基乙基和2’-氟修饰。
在一些实施方案中，siRNA分子具有碱基修饰。在一些实施方案中，碱基可被修饰的碱基诸如假尿苷、5’-甲基胞苷、N6-甲基腺苷、肌苷和N7-甲基鸟苷取代。
在一些实施方案中，siRNA分子与脂质缀合。脂质可缀合至siRNA的5’或3’端，通过允许它们与血清脂蛋白结合来提高它们的体内生物可用性。代表性脂质包括但不限于胆固醇和维生素E，以及脂肪酸，例如棕榈酸酯和生育酚。
在一些实施方案中，代表性siRNA具有下式：
有义：mN*mN*/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/*mN*/32FN/
反义：/52FN/*/i2FN/*mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN*N*N
其中：“N”为碱基；“2F”为2’-F修饰；“m”为2’-O-甲基修饰，“I”为内部碱基；并且“*”为硫代磷酸酯主链键联。
本公开还提供包含本文公开的任何一种或多种抑制性核酸分子的载体。在一些实施方案中，载体包含本文公开的任何一种或多种抑制性核酸分子和异源核酸。所述载体可为能够转运核酸分子的病毒或非病毒载体。在一些实施方案中，所述载体为质粒或粘粒(诸如例如，可将额外的DNA区段连接至其中的环状双链DNA)。在一些实施方案中，所述载体为病毒载体，其中额外DNA区段可连接至病毒基因组中。表达载体包括但不限于质粒、粘粒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒(诸如花椰菜花叶病毒和烟草花叶病毒)、酵母人工染色体(YAC)、Epstein-Barr(EBV)衍生的附加体以及本领域已知的其他表达载体。
本公开还提供包含本文公开的任何一种或多种抑制性核酸分子的组合物。在一些实施方案中，所述组合物为药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含载剂和/或赋形剂。载剂的实例包括但不限于聚(乳酸)(PLA)微球、聚(D,L-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球、脂质体、胶束、反胶束、脂质螺旋物和脂质微管。载剂可包括缓冲盐溶液，例如PBS、HBSS等。
在一些实施方案中，ANGPTL7抑制剂包含抗ANGPTL7抗体。对ANGPTL7具有特异性的抗体描述于例如美国专利申请公开号US 2013/0022983和US2020/0399640，以及Comes等人，Genes Cells.,2011,16,243-259；Xu等人，FASEB J.，2020,34,13548-13560，以及Kuchtey等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2008,49,3438-3448。
在一些实施方案中，所述ANGPTL7抑制剂包含在(多个)识别序列处诱导一个或多个切口或双链断裂的核酸酶剂或与ANGPTL7基因组核酸分子内的识别序列结合的DNA结合蛋白。所述识别序列可位于所述ANGPTL7基因的编码区内或影响所述基因的表达的调控区内。DNA结合蛋白或核酸酶剂的识别序列可位于内含子、外显子、启动子、增强子、调控区或任何非蛋白质编码区中。识别序列可包括或接近ANGPTL7基因的起始密码子。例如，识别序列可位于距起始密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。作为另一个实例，可以使用两种或更多种核酸酶剂，每种核酸酶剂均靶向包括或接近起始密码子的核酸酶识别序列。作为另一实例，可使用两种核酸酶剂，一种靶向包括或接近起始密码子的核酸酶识别序列，并且一种靶向包括或接近终止密码子的核酸酶识别序列，其中核酸酶剂的切割可导致两个核酸酶识别序列之间的编码区的缺失。在所需识别序列中诱导切口或双链断裂的任何核酸酶剂均可用于本文公开的方法和组合物中。结合所需识别序列的任何DNA结合蛋白均可用于本文公开的方法和组合物中。
用于本文的合适的核酸酶剂和DNA结合蛋白包括但不限于锌指蛋白或锌指核酸酶(ZFN)对、转录激活因子样效应物(TALE)蛋白或转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)，或成簇规则散布的短回文重复序列(CRISPR)/CRISPR相关(Cas)系统。识别序列的长度可变化，并且包括例如对于锌指蛋白或ZFN对为约30-36bp、对于每个ZFN为约15-18bp、对于TALE蛋白或TALEN为约36bp并且对于CRISPR/Cas指导RNA为约20bp的识别序列。
在一些实施方案中，CRISPR/Cas系统可用于修饰细胞内的ANGPTL7基因组核酸分子。本文公开的方法和组合物可通过利用CRISPR复合物(包含与Cas蛋白复合的指导RNA(gRNA))采用CRISPR-Cas系统用于ANGPTL7核酸分子的定点切割。
Cas蛋白通常包含至少一个可与gRNA相互作用的RNA识别或结合域。Cas蛋白还可包含核酸酶域(例如，DNA酶或RNA酶域)、DNA结合域、解旋酶域、蛋白质-蛋白质相互作用域、二聚化域和其他域。合适的Cas蛋白包括例如野生型Cas9蛋白和野生型Cpf1蛋白(例如，FnCpf1)。Cas蛋白可具有完全切割活性以在ANGPTL7基因组核酸分子中产生双链断裂，或者其可为在ANGPTL7基因组核酸分子中产生单链断裂的切口酶。Cas蛋白的另外的实例包括但不限于Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas5e(CasD)、Cas6、Cas6e、Cas6f、Cas7、Cas8a1、Cas8a2、Cas8b、Cas8c、Cas9(Csn1或Csx12)、Cas10、Cas10d、CasF、CasG、CasH、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1(CasA)、Cse2(CasB)、Cse3(CasE)、Cse4(CasC)、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx15、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4、和Cu1966，以及它们的同源物或修饰型式。Cas蛋白也可以可操作地连接至异源多肽为融合蛋白。例如，Cas蛋白可与切割域、表观遗传修饰域、转录激活域或转录抑制域融合。Cas蛋白可以任何形式提供。例如，Cas蛋白可以蛋白，诸如与gRNA复合的Cas蛋白的形式提供。替代地，Cas蛋白可以编码Cas蛋白的核酸分子，例如RNA或DNA的形式提供。
在一些实施方案中，可通过使细胞与Cas蛋白和一种或多种gRNA接触来产生ANGPTL7基因组核酸分子的靶向遗传修饰，所述gRNA与在ANGPTL7基因组核酸分子中的靶基因组基因座内的一个或多个gRNA识别序列杂交。例如，gRNA识别序列可位于SEQ ID NO:1的区域内。所述gRNA识别序列还可以包括或接近对应于根据SEQ ID NO:1的位置4,291、位置4,287、位置4,243、位置4,325或位置4,336的位置。例如，所述gRNA识别序列可位于距对应于根据SEQ ID NO:1的位置4,291、位置4,287、位置4,243、位置4,325或位置4,336的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。所述gRNA识别序列可包括或接近ANGPTL7基因组核酸分子的起始密码子或ANGPTL7基因组核酸分子的终止密码子。例如，gRNA识别序列可位于距起始密码子或终止密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。
ANGPTL7基因组核酸分子中的靶基因组基因座内的gRNA识别序列位于前间区序列邻近基序(PAM)序列附近，PAM序列是紧随Cas9核酸酶靶向的DNA序列之后的2-6个碱基对的DNA序列。规范的PAM是序列5'-NGG-3'，其中“N”是后接两个鸟嘌呤(“G”)核碱基的任何核碱基。gRNA可将Cas9转运至基因组中的任何位置用于基因编辑，但在除了Cas9识别PAM的位点之外的任何位点都不会发生编辑。另外，5'-NGA-3'可作为人体细胞的高效非规范PAM。一般地，PAM在gRNA靶向的DNA序列下游约2-6个核苷酸处。PAM可侧接gRNA识别序列。在一些实施方案中，gRNA识别序列可在3’端被PAM侧接。在一些实施方案中，gRNA识别序列可在5’端被PAM侧接。例如，Cas蛋白的切割位点可在PAM序列上游或下游约1个至约10个、约2个至约5个碱基对、或3个碱基对处。在一些实施方案中(例如当使用来自酿脓链球菌(S.pyogenes)的Cas9或密切相关的Cas9时)，非互补链的PAM序列可为5'-NGG-3'，其中N是任何DNA核苷酸并且紧邻靶DNA的非互补链的gRNA识别序列的3'。因而，互补链的PAM序列将是5'-CCN-3'，其中N是任何DNA核苷酸并紧邻靶DNA的互补链的gRNA识别序列的5'。
gRNA是与Cas蛋白结合并将Cas蛋白靶向ANGPTL7基因组核酸分子内的特定位置的RNA分子。示例性gRNA是有效指导Cas酶结合或切割ANGPTL7基因组核酸分子的gRNA，其中所述gRNA包含DNA靶向区段，其与ANGPTL7基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交，所述gRNA识别序列包含或接近对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:1的位置4,291、位置4,287、位置4,243、位置4,325或位置4,336。例如，可以选择gRNA，使其与位于距对应于根据SEQ IDNO:1的位置4,291、位置4,287、位置4,243、位置4,325或位置4,336的位置约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处的gRNA识别序列杂交。其他示例性gRNA包含DNA靶向区段，其与ANGPTL7基因组核酸分子内存在的gRNA识别序列杂交，所述gRNA识别序列包含或接近起始密码子或终止密码子。例如，可选择gRNA以使其与位于距起始密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处或位于距终止密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处的gRNA识别序列杂交。合适的gRNA可包含约17至约25个核苷酸、约17至约23个核苷酸、约18至约22个核苷酸或约19至约21个核苷酸。在一些实施方案中，gRNA可包含20个核苷酸。
位于ANGPTL7参考基因内的合适的gRNA识别序列的实例在表9-17中作为SEQ IDNOS:25-165阐明。
表9：ANGPTL7 Arg177Stop变异附近的指导RNA识别序列
| 链 | 指导RNA识别序列 | SEQ ID NO: |
| + | CTGCAGGGACAGGAACAGGTTGG | 25 |
| + | CAGAGTATCCCCTCTGCTTCAGG | 26 |
| + | GGCTCTGCAGGGACAGGAACAGG | 27 |
| + | GCTTCAGGTGTTCTGTGACATGG | 28 |
| + | TGCAGGGACAGGAACAGGTTGGG | 29 |
| + | TCTACTGGCTCTGCAGGGACAGG | 30 |
| - | CCTTCTACCGGGACTGGAAGCAG | 31 |
| - | CCGTGGGGACTTCTGGCTGGGGA | 32 |
| - | CCGGGACTGGAAGCAGTACAAGC | 33 |
| - | CCTTGTCTCCTTCTACCGGGACT | 34 |
| - | CCACCGGCTCTCCAGACAGCCAA | 35 |
| - | CCGGCTCTCCAGACAGCCAACCC | 36 |
| + | TGGAGACTTCAGGCGGAGGCTGG | 37 |
| + | TGTGACATGGAGACTTCAGGCGG | 38 |
| + | TTCTGTGACATGGAGACTTCAGG | 39 |
| + | GACATGGAGACTTCAGGCGGAGG | 40 |
| - | CCATGACTGGACCAGTGCCACCA | 41 |
| - | CCCGGCTGCGTGTAGAGATGGAG | 42 |
| - | CCGGCTGCGTGTAGAGATGGAGG | 43 |
| - | CCAACCCGGCTGCGTGTAGAGAT | 44 |
| - | CCAGGGGCCCCATGACTGGACCA | 45 |
| - | CCCCATGACTGGACCAGTGCCAC | 46 |
表10：ANGPTL7 Gln175His变异附近的指导RNA识别序列
| 链 | 指导RNA识别序列 | SEQ ID NO: |
| - | CTGCTTCCAGTCCCGGTAGAAGG | 47 |
| + | TTGTCTCCTTCTACCGGGACTGG | 48 |
| + | GCGGGAGTGCACACATCTACTGG | 49 |
| + | GGACTGGAAGCAGTACAAGCAGG | 50 |
| + | GACATGGAGACTTCAGGCGGAGG | 40 |
| + | GTGGCCTTGTCTCCTTCTACCGG | 51 |
| + | TGGAGACTTCAGGCGGAGGCTGG | 37 |
| - | TACTCTGGTGAGGGACTTGCAGG | 52 |
| - | ACTCTGGTGAGGGACTTGCAGGG | 53 |
| - | GCTTGTACTGCTTCCAGTCCCGG | 53 |
| - | AGTCCCGGTAGAAGGAGACAAGG | 55 |
| + | CACACATCTACTGGCTCTGCAGG | 56 |
| - | CAAGGCCACTTTTTCGTCTATGG | 57 |
| + | GACTGGAAGCAGTACAAGCAGGG | 58 |
| - | GCAGAGGGGATACTCTGGTGAGG | 59 |
| + | CAGAGTATCCCCTCTGCTTCAGG | 26 |
| + | TTCTGTGACATGGAGACTTCAGG | 39 |
| - | CTCTGGTGAGGGACTTGCAGGGG | 60 |
| - | CAGAGGGGATACTCTGGTGAGGG | 61 |
| - | ACTTTTTCGTCTATGGATGATGG | 62 |
| + | TGGCCTTGTCTCCTTCTACCGGG | 63 |
| + | AAGCAGTACAAGCAGGGCTTTGG | 64 |
| + | GCTTCAGGTGTTCTGTGACATGG | 28 |
| - | CTGAAGCAGAGGGGATACTCTGG | 65 |
| - | TCACAGAACACCTGAAGCAGAGG | 66 |
| + | ACACATCTACTGGCTCTGCAGGG | 67 |
| + | ATCATCCATAGACGAAAAAGTGG | 68 |
| + | TGTGACATGGAGACTTCAGGCGG | 38 |
| + | TCTACTGGCTCTGCAGGGACAGG | 30 |
表11：ANGPTL7 Arg220His变异附近的指导RNA识别序列
表12：ANGPTL7 Arg220Cys变异附近的指导RNA识别序列
表13：ANGPTL7 Asn302Lys变异附近的指导RNA识别序列
| 链 | 指导RNA识别序列 | SEQ ID NO: |
| + | CAATGGAGTGTACTACCGCCTGG | 96 |
| + | AATGGAGTGTACTACCGCCTGGG | 97 |
| + | TACCTACTCCCTCAAACGGGTGG | 98 |
| - | TTTCATCTCCACCCGTTTGAGGG | 99 |
| + | ACAGTCAACTTACTAGCACTGGG | 100 |
| - | TTTTCATCTCCACCCGTTTGAGG | 101 |
| + | GGGTGAGCACAATAAGCACCTGG | 102 |
| + | ATGGCATCACCTGGTATGGCTGG | 103 |
| - | CTCCACCCGTTTGAGGGAGTAGG | 104 |
| - | GGTGCTTATTGTGCTCACCCAGG | 105 |
| + | CTAACTCCTTACCTGATGTCTGG | 106 |
| + | CACAGTCAACTTACTAGCACTGG | 107 |
| - | CAGTTGTACCAGTAGCCACCTGG | 108 |
| - | GATAGACCAGACATCAGGTAAGG | 109 |
| - | TCAGGTAAGGAGTTAGAGCCAGG | 110 |
| + | GATCTACCTACTCCCTCAAACGG | 111 |
| - | AGATCCATGCCAGCCATACCAGG | 112 |
| - | GCTTATTGTGCTCACCCAGGCGG | 113 |
| - | CATACCAGGTGATGCCATCCAGG | 114 |
| + | ATCTACCTACTCCCTCAAACGGG | 115 |
| - | ACTGTGATAGACCAGACATCAGG | 116 |
| + | TTCTCATGCCAGGTGGCTACTGG | 117 |
| + | CTGGATGGCATCACCTGGTATGG | 118 |
| + | AGCACCTGGATGGCATCACCTGG | 119 |
| + | ATCACCTGGTATGGCTGGCATGG | 120 |
| - | GTAGTACACTCCATTGAGTTTGG | 121 |
| + | GAGCACAATAAGCACCTGGATGG | 122 |
| - | CAGGTAAGGAGTTAGAGCCAGGG | 123 |
| + | CTGGGTCTGTTTCTCATGCCAGG | 124 |
| + | TTTGGTATTCTTTCTGACCCTGG | 125 |
| - | GTCAGAAAGAATACCAAAACCGG | 126 |
| + | GGTCTGTTTCTCATGCCAGGTGG | 127 |
表14：ANGPTL7 Arg340His变异附近的指导RNA识别序列
| 链 | 指导RNA识别序列 | SEQ ID NO: |
| + | CAATGGAGTGTACTACCGCCTGG | 96 |
| + | AATGGAGTGTACTACCGCCTGGG | 97 |
| - | GGCGGTAGTACACTCCATTGAGG | 128 |
| + | TACCTACTCCCTCAAACGGGTGG | 98 |
| - | GTAGTACACTCCATTGAGGTTGG | 129 |
| - | TTTCATCTCCACCCGTTTGAGGG | 99 |
| - | TTTTCATCTCCACCCGTTTGAGG | 101 |
| + | GGGTGAGCACAATAAGCACCTGG | 102 |
| + | ATGGCATCACCTGGTATGGCTGG | 103 |
| - | GGTGCTTATTGTGCTCACCCAGG | 105 |
| - | CTCCACCCGTTTGAGGGAGTAGG | 104 |
| - | GTTTCTGTATCCGTGCTCCACGG | 130 |
| + | AAACTGAGACACGTGGAGACTGG | 131 |
| - | GCTTATTGTGCTCACCCAGGCGG | 113 |
| + | GATCTACCTACTCCCTCAAACGG | 111 |
| - | AGATCCATGCCAGCCATACCAGG | 112 |
| + | GCCTTAAAAGGAGGCTGCCGTGG | 132 |
| - | CATACCAGGTGATGCCATCCAGG | 114 |
| + | ATCTACCTACTCCCTCAAACGGG | 115 |
| + | GACACGTGGAGACTGGATGAGGG | 133 |
| - | TCCACGGCAGCCTCCTTTTAAGG | 134 |
| + | CTGGATGGCATCACCTGGTATGG | 118 |
| + | AGCACCTGGATGGCATCACCTGG | 119 |
| + | ATCACCTGGTATGGCTGGCATGG | 120 |
| + | TGCACAGACTCCAACCTCAATGG | 135 |
| + | GAGCACAATAAGCACCTGGATGG | 122 |
| + | AGACACGTGGAGACTGGATGAGG | 136 |
| + | AGACTTCAAGCCTTAAAAGGAGG | 137 |
| - | TTTAAGGCTTGAAGTCTTCTGGG | 138 |
| - | AAGGCTTGAAGTCTTCTGGGTGG | 139 |
| - | TTTTAAGGCTTGAAGTCTTCTGG | 140 |
| + | GATACAGAAACTGAGACACGTGG | 141 |
| + | AAGGAGGCTGCCGTGGAGCACGG | 142 |
| + | AGAAGACTTCAAGCCTTAAAAGG | 143 |
表15：ANGPTL7 Phe161Ile变异附近的指导RNA识别序列
表16：ANGPTL7 Trp188STOP变异附近的指导RNA识别序列
| 链 | 指导RNA识别序列 | SEQ ID NO: |
| + | TTGTCTCCTTCTACCGGGACTGG | 153 |
| + | GTGGCCTTGTCTCCTTCTACCGG | 154 |
| + | TGGCCTTGTCTCCTTCTACCGGG | 155 |
| + | GACTGGAAGCAGTACAAGCAGGG | 156 |
| + | GGACTGGAAGCAGTACAAGCAGG | 157 |
| - | CTGCTTCCAGTCCCGGTAGAAGG | 158 |
| - | GCTTGTACTGCTTCCAGTCCCGG | 159 |
| - | AGTCCCGGTAGAAGGAGACAAGG | 160 |
表17：ANGPTL7 Lys192Gln变异附近的指导RNA识别序列
| 链 | 指导RNA识别序列 | SEQ ID NO: |
| + | GACTGGAAGCAGTACAAGCAGGG | 156 |
| + | GGACTGGAAGCAGTACAAGCAGG | 157 |
| - | GGACTGGAAGCAGTACAAGC | 159 |
| + | AAGCAGTACAAGCAGGGCTTTGG | 161 |
| + | CAGGGCTTTGGCAGCATCCGTGG | 162 |
| + | AGGGCTTTGGCAGCATCCGTGGG | 163 |
| + | GGGCTTTGGCAGCATCCGTGGGG | 164 |
| - | TCCCCAGCCAGAAGTCCCCACGG | 165 |
Cas蛋白和gRNA形成复合物，并且Cas蛋白切割靶ANGPTL7基因组核酸分子。Cas蛋白可在gRNA的DNA靶向区段将与之结合的靶ANGPTL7基因组核酸分子中存在的核酸序列内或外的位点处切割核酸分子。例如，CRISPR复合物(包含与gRNA识别序列杂交并与Cas蛋白复合的gRNA)的形成可导致在gRNA的DNA靶向区段将与之结合的ANGPTL7基因组核酸分子中存在的核酸序列中或附近(例如，距所述核酸序列1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50个或更多个碱基对以内)一条或两条链的切割。
这类方法可产生例如ANGPTL7基因组核酸分子，其中SEQ ID NO:1的区域被破坏，起始密码子被破坏，终止密码子被破坏，或者编码序列被破坏或缺失。任选地，细胞可进一步与一种或多种另外的gRNA接触，所述另外的gRNA与ANGPTL7基因组核酸分子中靶基因组基因座内另外的gRNA识别序列杂交。通过使所述细胞与一种或多种另外的gRNA(例如，与第二gRNA识别序列杂交的第二gRNA)接触，由Cas蛋白切割可产生两个或更多个双链断裂或者两个或更多个单链断裂。
在本文所述的任何实施方案中，还可以用治疗或抑制眼科病状的治疗剂来治疗受试者。此类治疗剂包括但不限于：前列腺素、β阻滞剂、α-肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、rho激酶抑制剂、或缩瞳剂或胆碱能剂。在一些实施方案中，治疗或抑制眼科病状的治疗剂是前列腺素。在一些实施方案中，所述前列腺素是(拉坦前列素(latanoprost))、TRAVATAN/>(曲伏前列素(travoprost))、/>(他氟前列素(tafluprost))、/>(比马前列素(bimatoprost))或/>(拉坦前列烯布诺(latanoprostene bunod))或其任何组合。在一些实施方案中，前列腺素是拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素、比马前列素或拉坦前列烯布诺。在一些实施方案中，治疗或抑制眼科病状的治疗剂是β阻滞剂。在一些实施方案中，所述β阻滞剂是或/>(噻吗洛尔(timolol))或/>(倍他洛尔(betaxolol))。在一些实施方案中，β阻滞剂是噻吗洛尔或倍他洛尔。在一些实施方案中，治疗或抑制眼科病状的治疗剂是α-肾上腺素能激动剂。在一些实施方案中，所述α-肾上腺素能激动剂是/>(安普乐定(apraclonidine))或/>或(溴莫尼定(brimonidine))。在一些实施方案中，α-肾上腺素能激动剂是安普乐定或溴莫尼定。在一些实施方案中，治疗或抑制眼科病状的治疗剂是碳酸酐酶抑制剂。在一些实施方案中，所述碳酸酐酶抑制剂是/>(多佐胺(dorzolamide))或(布林佐胺(brinzolamide))。在一些实施方案中，所述碳酸酐酶抑制剂是多佐胺或布林佐胺。在一些实施方案中，治疗或抑制眼科病状的治疗剂是rho激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述rho激酶抑制剂是/>(奈他地尔(netarsudil))。在一些实施方案中，所述rho激酶抑制剂是奈他地尔。在一些实施方案中，治疗或抑制眼科病状的治疗剂是缩瞳剂或胆碱能剂。在一些实施方案中，所述缩瞳剂或胆碱能剂是/>Carpine(毛果芸香碱)。在一些实施方案中，所述缩瞳剂或胆碱能剂是毛果芸香碱。
在一些实施方案中，治疗方法还包括检测来自受试者的生物样品中存在或不存在编码ANGPTL7多肽的ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子。如本公开通篇所用，“ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子”是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测部分功能丧失或预测完全功能丧失的ANGPTL7多肽的任何ANGPTL7核酸分子(诸如例如，基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。
本公开还提供了治疗经历糖皮质激素治疗的受试者的方法。在一些实施方案中，受试者患有炎症。在一些实施方案中，所述方法包括确定受试者是否具有编码ANGPTL7多肽的ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子。在一些实施方案中，确定步骤包括从受试者获得或已经获得生物样品，并且对所述生物样品进行或已经进行序列分析以确定所述受试者是否具有包含ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的基因型。在一些实施方案中，所述方法包括向作为ANGPTL7参考的受试者，以标准给药量施用或继续施用糖皮质激素，以及向所述受试者施用ANGPTL7抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向对于ANGPTL7预测功能丧失变体来说，为杂合的受试者以等同于或高于标准给药量的量，施用或继续施用糖皮质激素，以及向受试者施用ANGPTL7抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向对于ANGPTL7预测功能丧失变体来说，为纯合的受试者以等同于或高于标准给药量的量，施用或继续施用糖皮质激素。存在具有编码ANGPTL7多肽的ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的基因型指示受试者具有患上糖皮质激素诱导的眼科病状的减少的风险。在一些实施方案中，受试者为ANGPTL7参考。在一些实施方案中，受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体为杂合的。
在一些实施方案中，受试者为ANGPTL7参考，并且向受试者施用或继续施用标准给药量的糖皮质激素，并且施用ANGPTL7抑制剂。在一些实施方案中，受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体为杂合的，并且以等同于或高于标准给药量的量，向受试者施用或继续施用糖皮质激素，并且施用ANGPTL7抑制剂。在一些实施方案中，受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体为纯合的，并且以等同于或高于标准给药量的量，向受试者施用或继续施用糖皮质激素。
检测来自受试者的生物样品中存在或不存在ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子和/或确定受试者是否具有ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一者中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
本公开还提供了治疗经历糖皮质激素治疗的受试者的方法。在一些实施方案中，受试者患有炎症。在一些实施方案中，所述方法包括确定受试者是否具有ANGPTL7预测功能丧失变体多肽。在一些实施方案中，确定步骤包括从受试者获得或已经获得生物样品，并且对所述生物样品进行或已经进行测定以确定所述受试者是否具有ANGPTL7预测功能丧失变体多肽。在一些实施方案中，所述方法包括向不具有ANGPTL7预测功能丧失变体多肽的受试者施用或继续施用标准给药量的糖皮质激素，以及向受试者施用ANGPTL7抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括以等同于或高于标准给药量的量，向具有ANGPTL7预测功能丧失变体多肽的受试者施用或继续施用糖皮质激素。存在ANGPTL7预测功能丧失变体多肽指示受试者不具有患上糖皮质激素诱导眼科病状的增加风险。在一些实施方案中，受试者具有ANGPTL7预测功能丧失变体多肽。在一些实施方案中，受试者不具有ANGPTL7预测功能丧失变体多肽。
检测来自受试者的生物样品中存在或不存在ANGPTL7预测功能丧失多肽和/或确定受试者是否具有ANGPTL7预测功能丧失多肽可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一者中，多肽可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，与作为ANGPTL7参考的受试者(其可接受标准给药量)相比，对于对ANGPTL7预测功能丧失变体为杂合或纯合的受试者，糖皮质激素的剂量可增加约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％(即，高于标准给药量)。在一些实施方案中，糖皮质激素的剂量可增加约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。另外，与作为ANGPTL7参考的受试者相比，在对于ANGPTL7预测功能丧失变体为杂合或纯合的受试者中，糖皮质激素的剂量可更频繁地施用。
糖皮质激素和/或ANGPTL7抑制剂的施用可以在一天、两天、三天、五天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、八周、两个月或三个月后重复。重复施用可为相同剂量或不同剂量。施用可重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。例如，根据某些剂量方案，受试者可接受长时间段例如6个月、1年或更长时间的疗法。
糖皮质激素和/或ANGPTL7抑制剂的施用可以通过任何合适的途径进行，包括但不限于肠胃外、静脉内、口服、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、局部、鼻内或肌内。用于施用的药物组合物理想地是无菌且基本上等渗的，并且在GMP条件下制造。药物组合物可以单位剂型(即单次施用的剂量)提供。药物组合物可使用一种或多种生理上和药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来配制。配制物取决于所选的施用途径。术语“药学上可接受的”意指载剂、稀释剂、赋形剂或助剂与配制物的其他成分相容，并且对其接受者基本上无害。
糖皮质激素和/或ANGPTL7抑制剂的施用可以以单一剂型或作为单独的剂型施用。当作为单独的剂型施用时，糖皮质激素可以与ANGPTL7抑制剂同时或相继施用。在一些实施方案中，糖皮质激素和ANGPTL7抑制剂同时施用。在一些实施方案中，糖皮质激素和ANGPTL7抑制剂相继施用。例如，在一些实施方案中，糖皮质激素可以在ANGPTL7抑制剂之前施用。在一些实施方案中，ANGPTL7抑制剂在糖皮质激素之前施用。
如本文关于炎症所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”以及“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”分别是指引发所需生物反应，例如治疗效果和预防效果。在一些实施方案中，治疗效果包括以下中的一种或多种：在施用糖皮质激素或包含糖皮质激素的组合物之后，炎症的减少/降低，炎症严重程度的减少/降低(诸如例如，炎症的发展的降低或抑制)，症状和炎症相关影响的减少/降低，延迟症状和炎症相关影响的发作，降低炎症相关影响的症状的严重程度，降低急性发作的严重程度，降低症状和炎症相关影响的数量，降低症状和炎症相关影响的潜伏期，改善症状和炎症相关影响，降低继发症状，降低继发感染，预防炎症复发，减少复发发作的次数或频率，增加症状性发作之间的潜伏期，增加达到持续进展的时间，加速恢复和/或增加替代治疗的功效或减少对替代治疗的抗性。预防效果可包括在施用治疗方案后，完全或部分避免/抑制或延迟炎症发展/进展(诸如例如，完全或部分避免/抑制或延迟)。炎症的治疗涵盖治疗已经被诊断为患有处于任何临床阶段或表现的任何形式的炎症的受试者，延迟炎症的症状或体征的发作或演变或加重或恶化，和/或预防和/或减轻炎症的严重程度。
如本文关于糖皮质激素诱导的眼科病状所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”以及“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”分别是指引发所需生物反应，例如治疗效果和预防效果。在一些实施方案中，治疗效果包括以下中的一种或多种：在施用ANGPTL7抑制剂或包含ANGPTL7抑制剂的组合物之后，糖皮质激素诱导的眼科病状的减少/降低，糖皮质激素诱导的眼科病状严重程度的减少/降低(诸如例如，糖皮质激素诱导的眼科病状的发展的降低或抑制)，症状和糖皮质激素诱导的眼科病状相关影响的减少/降低，延迟症状和糖皮质激素诱导的眼科病状相关影响的发作，降低糖皮质激素诱导的眼科病状相关影响的症状的严重程度，降低急性发作的严重程度，降低症状和糖皮质激素诱导的眼科病状相关影响的数量，降低症状和糖皮质激素诱导的眼科病状相关影响的潜伏期，改善症状和糖皮质激素诱导的眼科病状相关影响，降低继发症状，预防糖皮质激素诱导的眼科病状复发，减少复发发作的次数或频率，增加症状性发作之间的潜伏期，增加达到持续进展的时间，加速恢复和/或增加替代治疗的功效或减少对替代治疗的抗性。预防效果可包括在施用ANGPTL7抑制剂后，完全或部分避免/抑制或延迟糖皮质激素诱导的眼科病状发展/进展(诸如例如，完全或部分避免/抑制或延迟)。糖皮质激素诱导的眼科病状的治疗涵盖治疗已经被诊断为患有处于任何临床阶段或表现的任何形式的糖皮质激素诱导的眼科病状的受试者，延迟糖皮质激素诱导的眼科病状的症状或体征的发作或演变或加重或恶化，和/或预防和/或减轻糖皮质激素诱导的眼科病状的严重程度。
本公开还提供鉴别具有患上糖皮质激素诱导眼科病状的增加风险的经历糖皮质激素治疗的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括确定或已经确定在从所述受试者获得的生物样品中存在或不存在编码ANGPTL7多肽的ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子。当受试者为ANGPTL7参考时，则受试者具有患上糖皮质激素诱导眼科病状的增加风险。当受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体来说，为杂合或纯合时，则受试者不具有患上糖皮质激素诱导眼科病状的增加风险。
与不具有ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的拷贝相比，具有ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的单一拷贝更能保护经历糖皮质激素治疗的受试者免于患上糖皮质激素诱导眼科病状。不打算局限于任何特定的理论或作用机制，据信ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的单一拷贝(即，对于ANGPTL7预测功能丧失变体为杂合的)保护经历糖皮质激素治疗的受试者免于患上糖皮质激素诱导眼科病状，并且还据信具有ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的两个拷贝(即，对于ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子为纯合的)相对于具有单一拷贝的受试者更能保护经历糖皮质激素治疗的受试者免于患上糖皮质激素诱导眼科病状。因此，在一些实施方案中，ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的单一拷贝可能不是完全保护性的，而是可能部分或不完全地保护经历糖皮质激素治疗的受试者免于患上糖皮质激素诱导眼科病状。虽然不希望受任何特定理论的束缚，但可能存在涉及患上糖皮质激素诱导眼科病状的另外的因素或分子，其仍然存在于具有ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的单一拷贝的受试者中，从而导致对患上糖皮质激素诱导眼科病状的保护不够完全。
在一些实施方案中，受试者可能患有炎症。在一些实施方案中，炎症可为急性炎症或慢性炎症。在一些实施方案中，炎症为急性炎症。在一些实施方案中，炎症为慢性炎症。在一些实施方案中，炎症与类风湿性关节炎相关、与格雷夫斯病相关、或为眼科炎症。在一些实施方案中，炎症与类风湿性关节炎相关。在一些实施方案中，炎症与格雷夫斯病相关。在一些实施方案中，炎症为眼科炎症。在一些实施方案中，眼科炎症选自葡萄膜炎、幼年特发性关节炎葡萄膜炎、巩膜炎、眼睑炎、结膜炎、虹膜炎和巩膜外层炎、或其任何组合。在一些实施方案中，眼科炎症为葡萄膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为幼年特发性关节炎葡萄膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为巩膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为眼睑炎。在一些实施方案中，眼科炎症为结膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为虹膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为巩膜外层炎。
在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状选自高眼压、眼内压(IOP)升高、青光眼前期、青光眼、角膜滞后减少和后囊下白内障、或其任何组合。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为高眼压。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为IOP升高。在一些糖皮质激素诱导的眼科病状为青光眼前期。在一些糖皮质激素诱导的眼科病状为青光眼。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为角膜滞后减少。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为后囊下白内障。
在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、DOCA、醛固酮、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、醋酸可的松、或糠酸氟替卡松、二氟泼尼酯眼用、氟米龙、依碳氯替泼诺、甲羟松、利美索龙、氟轻松、氯倍他索、卤倍他索、二氟拉松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、Neo-Poly-Dex、妥布霉素-地塞米松、二氟泼尼酯、或其任何组合治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用泼尼松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用泼尼松龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用甲泼尼龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用地塞米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用倍他米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用曲安西龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用倍氯米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用醋酸氟氢可的松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用DOCA治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用醛固酮治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用布地奈德治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用糠酸莫米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用丙酸氟替卡松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氢化可的松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用醋酸可的松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用糠酸氟替卡松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用二氟泼尼酯眼用治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氟米龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用依碳氯替泼诺治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用甲羟松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用利美索龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氟轻松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氯倍他索治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用卤倍他索治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用二氟拉松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氟轻松醋酸酯治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氟氢缩松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用Neo-Poly-Dex治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用妥布霉素-地塞米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用二氟泼尼酯治疗。
确定受试者是否在来自受试者的生物样品中具有ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子和/或确定受试者是否具有ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子可以通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一者中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，当受试者被鉴别为具有患上糖皮质激素诱导眼科病状的增加风险时，受试者进一步用如本文描述的ANGPTL7抑制剂治疗。例如，当所述受试者为ANGPTL7参考，并因此具有患上糖皮质激素诱导眼科病状的增加的风险时，向所述受试者施用ANGPTL7抑制剂。在一些实施方案中，当受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子为杂合的时，向受试者施用ANGPTL7抑制剂。在一些实施方案中，受试者为ANGPTL7参考。在一些实施方案中，受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体为杂合的。
本公开还提供了检测来自受试者的生物样品中存在或不存在ANGPTL7预测功能丧失变体基因组核酸分子，和/或来自受试者的生物样品中存在或不存在ANGPTL7预测功能丧失变体mRNA分子，和/或来自受试者的生物样品中存在或不存在从mRNA分子产生的ANGPTL7预测功能丧失变体cDNA分子的方法。应理解，群体内的基因序列和由此类基因编码的mRNA分子可因多态性(诸如单核苷酸多态性)而变化。本文提供的ANGPTL7变体基因组核酸分子、ANGPTL7变体mRNA分子和ANGPTL7变体cDNA分子的序列仅为示例性序列。ANGPTL7变体基因组核酸分子、变体mRNA分子和变体cDNA分子的其他序列也是可能的。
生物样品可来源于来自受试者的任何细胞、组织或生物流体。生物样品可包括任何临床相关组织，诸如骨髓样品、肿瘤活检、细针抽吸物或体液样品，诸如血液、龈沟液、血浆、血清、淋巴、腹水、囊液或尿液。在一些实施方案中，样品包括口腔拭子。本文所公开的方法中使用的生物样品可基于测定形式、检测方法的性质以及用作样品的组织、细胞或提取物而变化。生物样品可根据所采用的测定进行不同处理。例如，当检测任何ANGPTL7变体核酸分子时，可采用被设计用于分离ANGPTL7变体核酸分子或使生物样品富集所述分子的初步处理。多种技术可用于此目的。当检测任何ANGPTL7变体mRNA分子的水平时，可使用不同的技术使生物样品富集mRNA分子。可以使用各种方法来检测mRNA分子的存在或水平或特定变体基因组DNA基因座的存在。
在一些实施方案中，检测受试者中的ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子包括对从受试者获得的生物样品进行测定或分析，以确定生物样品中的ANGPTL7基因组核酸分子、生物样品中的ANGPTL7mRNA分子和/或生物样品中从mRNA分子产生的ANGPTL7 cDNA分子是否包含一种或多种导致功能丧失(部分或完全)或预测会导致功能丧失(部分或完全)的变异。
在一些实施方案中，检测受试者中存在或不存在ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子(诸如例如，基因组核酸分子、mRNA分子和/或从mRNA分子产生的cDNA分子)的方法包括对从受试者获得的生物样品进行测定。所述测定确定生物样品中的核酸分子是否包含特定核苷酸序列。
在一些实施方案中，核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2(对于基因组核酸分子)的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:8(对于mRNA分子)的位置529的位置处的尿嘧啶；或对应于根据SEQ ID NO:14(对于从mRNA分子获得的cDNA分子)的位置529的位置处的胸腺嘧啶。
在一些实施方案中，核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:3(对于基因组核酸分子)的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9(对于mRNA分子)的位置525的位置处的尿嘧啶；或对应于根据SEQ ID NO:15(对于从mRNA分子获得的cDNA分子)的位置525的位置处的胸腺嘧啶。
在一些实施方案中，核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:4(对于基因组核酸分子)的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:10(对于mRNA分子)的位置481的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:16(对于从mRNA分子获得的cDNA分子)的位置481的位置处的腺嘌呤。
在一些实施方案中，核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:5(对于基因组核酸分子)的位置4,325的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11(对于mRNA分子)的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:17(对于从mRNA分子获得的cDNA分子)的位置563的位置处的腺嘌呤。
在一些实施方案中，核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:6(对于基因组核酸分子)的位置4,336的位置处的胞嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:12(对于mRNA分子)的位置574的位置处的胞嘧啶；或对应于根据SEQ ID NO:18(对于从mRNA分子获得的cDNA分子)的位置574的位置处的胞嘧啶。
在一些实施方案中，核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶。
在一些实施方案中，核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶。
在一些实施方案中，核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ IDNO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶。
在一些实施方案中，生物样品包括细胞或细胞裂解物。此类方法还可包括，例如，从受试者获得包含ANGPTL7基因组核酸分子或mRNA分子的生物样品，并且如果是mRNA，则任选地将mRNA逆转录成cDNA。此类测定可包括，例如确定特定ANGPTL7核酸分子的这些位置的身份。在一些实施方案中，所述方法是体外方法。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中ANGPTL7基因组核酸分子、ANGPTL7 mRNA分子或从mRNA分子产生的ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分测序，其中所测序部分包含导致功能丧失(部分或完全)或预测会导致功能丧失(部分或完全)的一种或多种变异。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对以下中的至少一部分进行测序：生物样品中ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置；生物样品中ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置；和/或生物样品中由mRNA产生的ANGPTL7cDNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置。当生物样品中ANGPTL7核酸分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶时，则所述生物样品中的ANGPTL7核酸分子是ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对以下中的至少一部分进行测序：生物样品中ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置；生物样品中ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置；和/或生物样品中由mRNA产生的ANGPTL7cDNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置。当生物样品中ANGPTL7核酸分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶时，则所述生物样品中的ANGPTL7核酸分子是ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对以下中的至少一部分进行测序：生物样品中ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置；生物样品中ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置；和/或生物样品中由mRNA产生的ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置。当生物样品中ANGPTL7核酸分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤时，则所述生物样品中的ANGPTL7核酸分子是ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对以下中的至少一部分进行测序：生物样品中ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置；生物样品中ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置；和/或生物样品中由mRNA产生的ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置。当生物样品中ANGPTL7核酸分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤时，则所述生物样品中的ANGPTL7核酸分子是ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对以下中的至少一部分进行测序：生物样品中ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置；生物样品中ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置；和/或生物样品中由mRNA产生的ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置。当生物样品中ANGPTL7核酸分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的ANGPTL7核酸分子是ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分测序，其中所测序部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置4,291；根据SEQ ID NO:3或其互补序列的位置4,287；根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置4,243；根据SEQ ID NO:5或其互补序列的位置4,325；或根据SEQ ID NO:6或其互补序列的位置4,336。当生物样品中ANGPTL7核酸分子的所测序部分包含：i)对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的ANGPTL7核酸分子是ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中ANGPTL7mRNA分子的核苷酸序列中的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529；根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525；根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481；根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563；或根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574。当生物样品中ANGPTL7核酸分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤或对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶时，则生物样品中的ANGPTL7核酸分子是ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中从mRNA分子产生的ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列中的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529；根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525；根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481；根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563；或根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574。当生物样品中ANGPTL7核酸分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的ANGPTL7核酸分子是ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)将生物样品与引物接触，所述引物与以下杂交：ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQID NO:2的位置4,291的位置的一部分；ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置的一部分；和/或ANGPTL7cDNA分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置的一部分；b)将引物至少延伸通过ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置；ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置；和/或ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置；和c)确定引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶和/或对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)将生物样品与引物接触，所述引物与以下杂交：ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQID NO:3的位置4,287的位置的一部分；ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置的一部分；和/或ANGPTL7cDNA分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置的一部分；b)将引物至少延伸通过ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置；ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置；和/或ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置；和c)确定引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶和/或对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)将生物样品与引物接触，所述引物与以下杂交：ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQID NO:4的位置4,243的位置的一部分；ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置的一部分；和/或ANGPTL7cDNA分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置的一部分；b)将引物至少延伸通过ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置；ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置；和/或ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置；和c)确定引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤和/或对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)将生物样品与引物接触，所述引物与以下杂交：ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQID NO:5的位置4,325的位置的一部分；ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置的一部分；和/或ANGPTL7cDNA分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置的一部分；b)将引物至少延伸通过ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置；ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置；和/或ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置；和c)确定引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤和/或对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)将生物样品与引物接触，所述引物与以下杂交：ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQID NO:6的位置4,336的位置的一部分；ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置的一部分；和/或ANGPTL7cDNA分子的核苷酸序列中的接近对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置的一部分；b)将引物至少延伸通过ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置；ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置；和/或ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置；和c)确定引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶和/或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列的接近对应于以下位置的位置的部分杂交：根据SEQ ID NO:2的位置4,291、根据SEQ ID NO:3的位置4,287、根据SEQ IDNO:4的位置4,243、根据SEQ ID NO:5的位置4,325、或根据SEQ ID NO:6的位置4,336；b)使所述引物至少延伸通过ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列的对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:2的位置4,291、根据SEQ ID NO:3的位置4,287、根据SEQ ID NO:4的位置4,243、根据SEQ ID NO:5的位置4,325、或根据SEQ ID NO:6的位置4,336；并且c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列的接近对应于以下位置的位置的部分杂交：根据SEQ ID NO:8的位置529、根据SEQ ID NO:9的位置525、根据SEQ ID NO:10的位置481、根据SEQ ID NO:11的位置563、或根据SEQ ID NO:12的位置574；b)使所述引物至少延伸通过ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列的对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:8的位置529、根据SEQ ID NO:9的位置525、根据SEQ ID NO:10的位置481、根据SEQ ID NO:11的位置563、或根据SEQ ID NO:12的位置574；并且c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ IDNO:11的位置563的位置处的腺嘌呤或对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列的接近对应于以下位置的位置的部分杂交：根据SEQ ID NO:14的位置529、根据SEQ ID NO:15的位置525、根据SEQ ID NO:16的位置481、根据SEQ ID NO:17的位置563、或根据SEQ ID NO:18的位置574；b)使所述引物至少延伸通过ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列的对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:14的位置529、根据SEQ ID NO:15的位置525、根据SEQ ID NO:16的位置481、根据SEQ ID NO:17的位置563、或根据SEQ ID NO:18的位置574；并且c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶。
在一些实施方案中，测定包括对整个核酸分子进行测序。在一些实施方案中，仅分析ANGPTL7基因组核酸分子。在一些实施方案中，仅分析ANGPTL7 mRNA。在一些实施方案中，仅分析从ANGPTL7mRNA获得的ANGPTL7 cDNA。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)对编码ANGPTL7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；和/或对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；b)用可检测的标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针(alteration-specific probe)的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；和/或对应于根据SEQ IDNO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；和d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)对编码ANGPTL7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；和/或对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；b)用可检测的标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针(alteration-specific probe)的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；和/或对应于根据SEQ IDNO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；和d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)对编码ANGPTL7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；和/或对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；b)用可检测的标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针(alteration-specific probe)的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；和/或对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；和d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)对编码ANGPTL7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；和/或对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；b)用可检测的标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针(alteration-specific probe)的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；和/或对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；和d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)对编码ANGPTL7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和/或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；b)用可检测的标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针(alteration-specific probe)的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和/或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)对编码ANGPTL7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；和d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)对编码ANGPTL7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ IDNO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)对编码ANGPTL7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，核酸分子是mRNA，并且确定步骤还包括在扩增步骤之前将mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；和/或对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；和检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；和/或对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；和检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；和/或对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；和检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；和/或对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；和检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；对应于根据SEQID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和/或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；和检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ IDNO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和检测可检测标记。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和检测可检测标记。
改变特异性聚合酶链反应技术可用于检测核酸序列中的突变，例如SNP。因为当与模板存在失配时，DNA聚合酶将不延伸，所以可使用改变特异性引物。
在一些实施方案中，样品中的核酸分子是mRNA，并且在扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。在一些实施方案中，核酸分子存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，测定包括将生物样品与引物或探针接触，所述引物或探针诸如改变特异性引物或改变特异性探针，其在严格条件下与ANGPTL7变体基因组序列、变体mRNA序列或变体cDNA序列而不是对应的ANGPTL7参考序列特异性杂交，以及确定是否发生了杂交。
在一些实施方案中，测定包括RNA测序(RNA-Seq)。在一些实施方案中，测定还包括例如通过逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)将mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，方法利用具有足够核苷酸长度的探针和引物来结合到靶核酸序列并特异性地检测和/或鉴别包含ANGPTL7变体基因组核酸分子、变体mRNA分子或变体cDNA分子的多核苷酸。杂交条件或反应条件可由操作人员确定以实现此结果。核苷酸长度可为足以用于所选择的检测方法(包括本文描述或例示的任何测定)的任何长度。此类探针和引物可在高严格杂交条件下与靶核苷酸序列特异性杂交。探针和引物可具有与靶核苷酸序列内连续核苷酸的完全核苷酸序列同一性，但可通过常规方法设计不同于靶核苷酸序列并保留特异性检测和/或鉴别靶核苷酸序列的能力的探针。探针和引物可与靶核酸分子的核苷酸序列具有约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或100％序列同一性或互补性。
在一些实施方案中，为了确定生物样品中的ANGPTL7核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补序列是否包含以下核苷酸序列：所述核苷酸序列包含对应于根据SEQ ID NO:2(基因组核酸分子)的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQID NO:8(mRNA分子)的位置529的位置处的尿嘧啶、或对应于根据SEQ ID NO:14(cDNA分子)的位置529的位置处的胸腺嘧啶，可使用引物对使生物样品经历扩增方法，以产生扩增子，所述引物对包含第一引物和第二引物，所述第一引物源自与对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶相邻的5'侧接序列，所述第二引物源自与对应于根据SEQ IDNO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶相邻的3'侧接序列，所述扩增子指示在编码以下项的位置处存在SNP：对应于根据SEQ IDNO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶。在一些实施方案中，扩增子的长度范围可从引物对加上一个核苷酸碱基对的组合长度至可通过DNA扩增方案产生的扩增子的任何长度。此距离的范围可从一个核苷酸碱基对至扩增反应的极限或约两万个核苷酸碱基对。任选地，所述引物对侧接以下区域，所述区域包括包含对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶的位置，以及包含对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶的位置的每一侧上的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个核苷酸。
在一些实施方案中，为了确定生物样品中的ANGPTL7核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补序列是否包含以下核苷酸序列：所述核苷酸序列包含对应于根据SEQ ID NO:3(基因组核酸分子)的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQID NO:9(mRNA分子)的位置525的位置处的尿嘧啶、或对应于根据SEQ ID NO:15(cDNA分子)的位置525的位置处的胸腺嘧啶，可使用引物对使生物样品经历扩增方法，以产生扩增子，所述引物对包含第一引物和第二引物，所述第一引物源自与对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶相邻的5'侧接序列，所述第二引物源自与对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶相邻的3'侧接序列，所述扩增子指示在编码以下项的位置处存在SNP：对应于根据SEQ IDNO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶。在一些实施方案中，扩增子的长度范围可从引物对加上一个核苷酸碱基对的组合长度至可通过DNA扩增方案产生的扩增子的任何长度。此距离的范围可从一个核苷酸碱基对至扩增反应的极限或约两万个核苷酸碱基对。任选地，所述引物对侧接以下区域，所述区域包括包含对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶的位置，以及包含对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶的位置的每一侧上的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个核苷酸。
在一些实施方案中，为了确定生物样品中的ANGPTL7核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补序列是否包含以下核苷酸序列：所述核苷酸序列包含对应于根据SEQ ID NO:4(基因组核酸分子)的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ IDNO:10(mRNA分子)的位置481的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:16(cDNA分子)的位置481的位置处的腺嘌呤，可使用引物对使生物样品经历扩增方法，以产生扩增子，所述引物对包含第一引物和第二引物，所述第一引物源自与对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤相邻的5'侧接序列，所述第二引物源自与对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤相邻的3'侧接序列，所述扩增子指示在编码以下项的位置处存在SNP：对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤。在一些实施方案中，扩增子的长度范围可从引物对加上一个核苷酸碱基对的组合长度至可通过DNA扩增方案产生的扩增子的任何长度。此距离的范围可从一个核苷酸碱基对至扩增反应的极限或约两万个核苷酸碱基对。任选地，所述引物对侧接以下区域，所述区域包括包含对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤的位置，以及包含对应于根据SEQ IDNO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤的位置的每一侧上的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个核苷酸。
在一些实施方案中，为了确定生物样品中的ANGPTL7核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补序列是否包含以下核苷酸序列：所述核苷酸序列包含对应于根据SEQ ID NO:5(基因组核酸分子)的位置4,325的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ IDNO:11(mRNA分子)的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:17(cDNA分子)的位置563的位置处的腺嘌呤，可使用引物对使生物样品经历扩增方法，以产生扩增子，所述引物对包含第一引物和第二引物，所述第一引物源自与对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤相邻的5'侧接序列，所述第二引物源自与对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤相邻的3'侧接序列，所述扩增子指示在编码以下项的位置处存在SNP：对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤。在一些实施方案中，扩增子的长度范围可从引物对加上一个核苷酸碱基对的组合长度至可通过DNA扩增方案产生的扩增子的任何长度。此距离的范围可从一个核苷酸碱基对至扩增反应的极限或约两万个核苷酸碱基对。任选地，所述引物对侧接以下区域，所述区域包括包含对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤的位置，以及包含对应于根据SEQ IDNO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤的位置的每一侧上的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个核苷酸。
在一些实施方案中，为了确定生物样品中的ANGPTL7核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补序列是否包含以下核苷酸序列：所述核苷酸序列包含对应于根据SEQ ID NO:6(基因组核酸分子)的位置4,336的位置处的胞嘧啶、对应于根据SEQ IDNO:12(mRNA分子)的位置574的位置处的胞嘧啶、或对应于根据SEQ ID NO:18(cDNA分子)的位置574的位置处的胞嘧啶，可使用引物对使生物样品经历扩增方法，以产生扩增子，所述引物对包含第一引物和第二引物，所述第一引物源自与对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶相邻的5'侧接序列，所述第二引物源自与对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶相邻的3'侧接序列，所述扩增子指示在编码以下项的位置处存在SNP：对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶。在一些实施方案中，扩增子的长度范围可从引物对加上一个核苷酸碱基对的组合长度至可通过DNA扩增方案产生的扩增子的任何长度。此距离的范围可从一个核苷酸碱基对至扩增反应的极限或约两万个核苷酸碱基对。任选地，所述引物对侧接以下区域，所述区域包括包含对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶的位置，以及包含对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶的位置的每一侧上的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个核苷酸。
可由mRNA和/或cDNA序列产生类似的扩增子。PCR引物对可例如通过使用意图用于所述目的的计算机程序而来源于已知的序列，所述计算机程序诸如Vector NTI版本10的PCR引物分析工具(Informax Inc.,Bethesda Md.)；PrimerSelect(DNASTAR Inc.,Madison,Wis.)；和Primer3(版本0.4.0.COPYRGT.,1991,Whitehead Institute forBiomedical Research,Cambridge,Mass.)。另外，可视觉扫描序列并使用已知指南手动鉴别引物。
核酸测序技术的说明性实例包括但不限于链终止子(Sanger)测序和染料终止子测序。其他方法涉及除了测序以外的核酸杂交方法，其包括使用针对纯化DNA、扩增DNA和固定细胞制品的标记引物或探针(荧光原位杂交(FISH))。在一些方法中，可在检测之前或在检测的同时对靶核酸分子进行扩增。核酸扩增技术的说明性实例包括但不限于聚合酶链反应(PCR)、连接酶链反应(LCR)、链置换扩增反应(SDA)以及基于核酸序列的扩增反应(NASBA)。其他方法包括但不限于连接酶链反应、链置换扩增反应和嗜热SDA(tSDA)。
在杂交技术中，可采用严格条件，使得探针或引物特异性地与其靶标杂交。在一些实施方案中，与其他非靶标序列相比，多核苷酸引物或探针在严格条件下、在可检测地更大程度上与其靶标序列杂交，诸如相对于背景至少2倍、至少3倍、至少4倍或更多倍，包括相对于背景超过10倍。在一些实施方案中，与其他核苷酸序列相比，多核苷酸引物或探针在严格条件下、在达至少2倍的可检测地更大程度上与其靶标核苷酸序列杂交。在一些实施方案中，与其他核苷酸序列相比，多核苷酸引物或探针在严格条件下、在达至少3倍的可检测地更大程度上与其靶标核苷酸序列杂交。在一些实施方案中，与其他核苷酸序列相比，多核苷酸引物或探针在严格条件下、在达至少4倍的可检测地更大程度上与其靶标核苷酸序列杂交。在一些实施方案中，与其他核苷酸序列相比，多核苷酸引物或探针在严格条件下、在达相对于背景超过10倍的可检测地更大程度上与其靶标核苷酸序列杂交。严格条件是序列依赖性的并且在不同的环境中将是不同的。
促进DNA杂交的适当严格条件(例如，在约45℃下，6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)，接着在50℃下进行2X SSC的洗涤)是已知的并且可见于Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley&Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6。通常，用于杂交和检测的严格条件是以下严格条件，其中在pH 7.0至8.3时的盐浓度低于约1.5M Na+离子、通常约0.01至1.0MNa+离子浓度(或其他盐)，并且温度对于短探针(例如，10至50个核苷酸)是至少约30℃，并且对于较长探针(例如，大于50个核苷酸)是至少约60℃。还可通过添加例如甲酰胺等去稳定剂来实现严格条件。任选地，洗涤缓冲液可包含约0.1％至约1％ SDS。杂交的持续时间通常少于约24小时，通常约4至约12小时。洗涤时间的持续时间将至少是足以达到平衡的时间长度。
本公开还提供检测ANGPTL7预测功能丧失多肽的存在的方法，其包括对从受试者获得的生物样品进行测定以确定受试者中的ANGPTL7多肽是否含有致使多肽具有功能丧失(部分或完全)或预测功能丧失(部分或完全)的一种或多种变异。ANGPTL7预测功能丧失多肽可为本文所述的任何ANGPTL7变体多肽。在一些实施方案中，所述方法检测ANGPTL7Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP、Lys192Gln、Arg340His、Arg220His、Asn302Lys或Arg220Cys的存在。在一些实施方案中，所述方法检测ANGPTL7Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP或Lys192Gln的存在。
在一些实施方案中，所述方法包括对获自受试者的样品进行测定以确定样品中的ANGPTL7多肽是否终止于位置176并且在对应于根据SEQ ID NO:19的位置177至346的位置处不含有氨基酸。在一些实施方案中，所述方法包括对获自受试者的样品进行测定以确定样品中的ANGPTL7多肽是否在对应于根据SEQ ID NO:21的位置175的位置处包含组氨酸。在一些实施方案中，所述方法包括对获自受试者的样品进行测定以确定样品中的ANGPTL7多肽是否在对应于根据SEQ ID NO:22的位置161的位置处包含异亮氨酸。在一些实施方案中，所述方法包括对获自受试者的样品进行测定以确定样品中的ANGPTL7多肽是否终止于位置187并且在对应于根据SEQ ID NO:19的位置188至346的位置处不含有氨基酸。在一些实施方案中，所述方法包括对获自受试者的样品进行测定以确定样品中的ANGPTL7多肽是否在对应于根据SEQ ID NO:24的位置192的位置处包含谷氨酰胺。
在一些实施方案中，确定步骤包括对包含对应于根据SEQ ID NO:21或SEQ ID NO:19的位置175的位置的多肽的至少一部分进行测序。在一些实施方案中，确定步骤包括对包含对应于根据SEQ ID NO:22或SEQ ID NO:19的位置161的位置的多肽的至少一部分进行测序。在一些实施方案中，确定步骤包括对包含对应于根据SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:19的位置192的位置的多肽的至少一部分进行测序。
在一些实施方案中，确定步骤包括对ANGPTL7多肽的至少一部分进行测序，所述部分可包含对应于根据SEQ ID NO:20的位置176的C末端的任何位置的位置。如果在ANGPTL7多肽中在对应于根据SEQ ID NO:19的位置177至346的位置处检测到氨基酸，则这样的ANGPTL7多肽是NGPTL7参考多肽。ANGPTL7多肽中根据SEQ ID NO:19的位置177至346的不存在指示ANGPTL7多肽在根据SEQ ID NO:20的位置176处终止并且是ANGPTL7预测功能丧失多肽。
在一些实施方案中，确定步骤包括对ANGPTL7多肽的至少一部分进行测序，所述部分可包含对应于根据SEQ ID NO:23的位置187的C末端的任何位置的位置。如果在ANGPTL7多肽中在对应于根据SEQ ID NO:19的位置188至346的位置处检测到氨基酸，则这样的ANGPTL7多肽是NGPTL7参考多肽。ANGPTL7多肽中根据SEQ ID NO:19的位置188至346的不存在指示ANGPTL7多肽在根据SEQ ID NO:23的位置187处终止并且是ANGPTL7预测功能丧失多肽。
在一些实施方案中，确定步骤包括用于检测多肽的至少一部分的免疫测定，所述部分包含对应于根据SEQ ID NO:21或SEQ ID NO:19的位置175的位置。在一些实施方案中，确定步骤包括用于检测多肽的至少一部分的免疫测定，所述部分包含对应于根据SEQ IDNO:22或SEQ ID NO:19的位置161的位置。在一些实施方案中，确定步骤包括用于检测多肽的至少一部分的免疫测定，所述部分包含对应于根据SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:19的位置192的位置。
在一些实施方案中，确定步骤包括用于检测ANGPTL7多肽的至少一部分的免疫测定，所述部分可包含对应于根据SEQ ID NO:20的位置176的C末端的任何位置的位置。如果在ANGPTL7多肽中在对应于根据SEQ ID NO:19的位置177至346的位置处检测到氨基酸，则这样的ANGPTL7多肽是NGPTL7参考多肽。ANGPTL7多肽中根据SEQ ID NO:19的位置177至346的不存在指示ANGPTL7多肽在根据SEQ ID NO:20的位置176处终止并且是ANGPTL7预测功能丧失多肽。
在一些实施方案中，确定步骤包括用于检测ANGPTL7多肽的至少一部分的免疫测定，所述部分可包含对应于根据SEQ ID NO:23的位置187的C末端的任何位置的位置。如果在ANGPTL7多肽中在对应于根据SEQ ID NO:19的位置188至346的位置处检测到氨基酸，则这样的ANGPTL7多肽是NGPTL7参考多肽。ANGPTL7多肽中根据SEQ ID NO:19的位置188至346的不存在指示ANGPTL7多肽在根据SEQ ID NO:23的位置187处终止并且是ANGPTL7预测功能丧失多肽。
在一些实施方案中，当受试者不具有ANGPTL7预测功能丧失多肽时，受试者具有患上糖皮质激素诱导眼科病状的增加的风险。在一些实施方案中，当受试者具有ANGPTL7预测功能丧失多肽时，受试者具有患上糖皮质激素诱导眼科病状的减少的风险。
本公开还提供了与ANGPTL7变体基因组核酸分子、ANGPTL7变体mRNA分子和/或ANGPTL7变体cDNA分子(诸如本文公开的基因组变体核酸分子、mRNA变体分子和cDNA变体分子中的任一种)杂交的分离的核酸分子。在一些实施方案中，分离的核酸分子与ANGPTL7核酸分子的一部分杂交，所述部分包括对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:2的位置4,291、根据SEQ ID NO:8的位置529或根据SEQ ID NO:14的位置529。在一些实施方案中，分离的核酸分子与ANGPTL7核酸分子的一部分杂交，所述部分包括对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:3的位置4,287、根据SEQ ID NO:9的位置525或根据SEQ ID NO:15的位置525。在一些实施方案中，分离的核酸分子与ANGPTL7核酸分子的一部分杂交，所述部分包括对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:4的位置4,243、根据SEQ ID NO:10的位置481或根据SEQID NO:16的位置481。在一些实施方案中，分离的核酸分子与ANGPTL7核酸分子的一部分杂交，所述部分包括对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:5的位置4,325、根据SEQ ID NO:11的位置563或根据SEQ ID NO:17的位置563。在一些实施方案中，分离的核酸分子与ANGPTL7核酸分子的一部分杂交，所述部分包括对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:6的位置4,336、根据SEQ ID NO:12的位置574或根据SEQ ID NO:18的位置574。
在一些实施方案中，此类分离的核酸分子包含至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个、至少约25个、至少约30个、至少约35个、至少约40个、至少约45个、至少约50个、至少约55个、至少约60个、至少约65个、至少约70个、至少约75个、至少约80个、至少约85个、至少约90个、至少约95个、至少约100个、至少约200个、至少约300个、至少约400个、至少约500个、至少约600个、至少约700个、至少约800个、至少约900个、至少约1000个、至少约2000个、至少约3000个、至少约4000个或至少约5000个核苷酸或者由其组成。在一些实施方案中，此类分离的核酸分子包含至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个或至少约25个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约18个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约15个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约10个至约35个、约10个至约30个、约10个至约25个、约12个至约30个、约12个至约28个、约12个至约24个、约15个至约30个、约15个至约25个、约18个至约30个、约18个至约25个、约18个至约24个或约18个至约22个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约18个至约30个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约15个核苷酸至至少约35个核苷酸或由其组成。
在一些实施方案中，此类分离的核酸分子在严格条件下与ANGPTL7变体核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)杂交。此类核酸分子例如可用作本文所描述或例示的探针、引物、改变特异性探针或改变特异性引物，并且包括但不限于引物、探针、反义RNA、shRNA和siRNA，其中每一者都在本文他处被更详细地描述，并且可在本文所述的任何方法中使用。
在一些实施方案中，分离的核酸分子与核酸分子的至少约15个连续核苷酸杂交，所述核酸分子与ANGPTL7变体基因组核酸分子、ANGPTL7变体mRNA分子和/或ANGPTL7变体cDNA分子具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％同一性。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或约15个至约35个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约35个核苷酸或由其组成。
在一些实施方案中，分离的改变特异性探针或改变特异性引物包含至少约15个核苷酸，其中改变特异性探针或改变特异性引物包含与编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291；根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529；或根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含与核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，所述部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQID NO:2或其互补序列的位置4,291至4,293；根据SEQ ID NO:8或其互补序列的位置529至531；和/或根据SEQ ID NO:14或其互补序列的位置529至531。
在一些实施方案中，分离的改变特异性探针或改变特异性引物包含至少约15个核苷酸，其中改变特异性探针或改变特异性引物包含与编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287；根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525；或根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含与核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，所述部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQID NO:3、或其互补序列的位置4,285至4,287；根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置523至525；和/或根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置523至525。
在一些实施方案中，分离的改变特异性探针或改变特异性引物包含至少约15个核苷酸，其中改变特异性探针或改变特异性引物包含与编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243；根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481；或根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含与核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，所述部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQID NO:4或其互补序列的位置4,243至4,245；根据SEQ ID NO:10或其互补序列的位置481至483；和/或根据SEQ ID NO:16或其互补序列的位置481至483。
在一些实施方案中，分离的改变特异性探针或改变特异性引物包含至少约15个核苷酸，其中改变特异性探针或改变特异性引物包含与编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325；根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563；或根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含与核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，所述部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQIDNO:5、或其互补序列的位置4,324至4,326；根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置562至564；和/或根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置562至564。
在一些实施方案中，分离的改变特异性探针或改变特异性引物包含至少约15个核苷酸，其中改变特异性探针或改变特异性引物包含与编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336；根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574；或根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含与核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，所述部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQID NO:6、或其互补序列的位置4,336至4,338；根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574至576；和/或根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574至576。
在一些实施方案中，改变特异性探针和改变特异性引物包含DNA。在一些实施方案中，改变特异性探针和改变特异性引物包含RNA。
在一些实施方案中，本文所述的探针和引物(包括改变特异性探针和改变特异性引物)具有与本文公开的任何核酸分子、或其互补序列特异性杂交的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述探针和引物在严格条件下与本文公开的任何核酸分子特异性杂交。
在一些实施方案中，引物(包括改变特异性引物)可用于第二代测序或高通量测序中。在一些情况下，引物，包括改变特异性引物，可以被修饰。具体地，引物可以包含在例如大规模平行签名测序(Massive Parallel Signature Sequencing，MPSS)、聚合酶克隆测序(Polony sequencing)和454焦磷酸测序(454Pyrosequencing)的不同步骤中使用的各种修饰。在所述过程的几个步骤中可以使用修饰的引物，其包括在克隆步骤中使用的生物素化的引物，以及在珠粒装载步骤和检测步骤中使用的荧光标记的引物。通常使用双端标签文库进行聚合酶克隆测序，其中每个DNA模板分子的长度为约135bp。在珠粒装载步骤和乳液PCR中使用生物素化的引物。在检测步骤中使用荧光标记的简并九聚物寡核苷酸。衔接子可以包含5'-生物素标签，用于将DNA文库固定到链霉抗生物素包被的珠粒上。
本文所述的探针和引物可用于检测本文公开的ANGPTL7变体基因组核酸分子、ANGPTL7变体mRNA分子和/或ANGPTL7变体cDNA分子中的任一种内的核苷酸变异。本文所述的引物可用于扩增ANGPTL7变体基因组核酸分子、ANGPTL7变体mRNA分子或ANGPTL7变体cDNA分子、或其片段。
本公开还提供了包含上述引物中的任一种的引物对。例如，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:1的位置4,291的位置处的胞嘧啶(而不是胸腺嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考基因组核酸分子的存在。相反地，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶(而不是胞嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体基因组核酸分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。此外，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:7的位置529的位置处的胞嘧啶(而不是尿嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考mRNA分子的存在。相反地，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7 mRNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶(而不是胞嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体mRNA分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。另外，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7核酸分子中在对应于根据SEQ IDNO:13的位置529的位置处的胞嘧啶(而不是胸腺嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考cDNA分子的存在。相反地，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7 cDNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶(而不是胞嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体cDNA分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ IDNO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。
本公开还提供了包含上述引物中的任一种的引物对。例如，如果引物的3’端之一与特定ANGPTL7核酸分子中对应于根据SEQ ID NO:1的位置4,287的位置处的鸟嘌呤(而不是胸腺嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考基因组核酸分子的存在。相反，如果引物的3’端之一与特定ANGPTL7核酸分子中对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶(而不是鸟嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体基因组核酸分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。此外，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:7的位置525的位置处的鸟嘌呤(而不是尿嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考mRNA分子的存在。相反地，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7 mRNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶(而不是鸟嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体mRNA分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。另外，如果引物的3’端之一与特定ANGPTL7核酸分子中对应于根据SEQ ID NO:13的位置525的位置处的鸟嘌呤(而不是胸腺嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考cDNA分子的存在。相反地，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7 cDNA分子中在对应于根据SEQID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶(而不是鸟嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体cDNA分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。
本公开还提供了包含上述引物中的任一种的引物对。例如，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:1的位置4,243的位置处的胸腺嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考基因组核酸分子的存在。相反地，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤(而不是胸腺嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体基因组核酸分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3’端。此外，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:7的位置481的位置处的尿嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考mRNA分子的存在。相反地，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7 mRNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤(而不是尿嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体mRNA分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3’端。此外，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7核酸分子中在对应于根据SEQID NO:13的位置481的位置处的胸腺嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考cDNA分子的存在。相反地，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7 cDNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤(而不是胸腺嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体cDNA分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ IDNO:16的位置481的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3’端。
本公开还提供了包含上述引物中的任一种的引物对。例如，如果引物的3’端之一与特定ANGPTL7核酸分子中对应于根据SEQ ID NO:1的位置4,325的位置处的鸟嘌呤(而不是腺嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考基因组核酸分子的存在。相反，如果引物的3’端之一与特定ANGPTL7核酸分子中对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤(而不是鸟嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体基因组核酸分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3’端。此外，如果引物的3’端之一与特定ANGPTL7核酸分子中对应于根据SEQ ID NO:7的位置563的位置处的鸟嘌呤(而不是腺嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将表明ANGPTL7参考mRNA分子的存在。相反，如果引物的3’端之一与特定ANGPTL7 mRNA分子中对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤(而不是鸟嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体mRNA分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3’端。另外，如果引物的3’端之一与特定ANGPTL7核酸分子中对应于根据SEQ ID NO:13的位置563的位置处的鸟嘌呤(而不是腺嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考cDNA分子的存在。相反，如果引物的3’端之一与特定ANGPTL7 cDNA分子中对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤(而不是鸟嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体cDNA分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3’端。
本公开还提供了包含上述引物中的任一种的引物对。例如，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:1的位置4,336的位置处的腺嘌呤(而不是胞嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考基因组核酸分子的存在。相反地，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体基因组核酸分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶互补的引物的核苷酸可在引物的3'端。此外，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:7的位置574的位置处的腺嘌呤(而不是胞嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考mRNA分子的存在。相反地，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7 mRNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体mRNA分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶互补的引物的核苷酸可在引物的3'端。此外，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:13的位置574的位置处的腺嘌呤(而不是胞嘧啶)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7参考cDNA分子的存在。相反地，如果引物的3'端之一与特定ANGPTL7cDNA分子中在对应于根据SEQ IDNO:18的位置574的位置处的胞嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则扩增片段的存在将指示ANGPTL7变体cDNA分子的存在。在一些实施方案中，与对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶互补的引物的核苷酸可在引物的3'端。
在本公开的上下文中，“特异性杂交”意指探针或引物(诸如例如，改变特异性探针或改变特异性引物)不与编码ANGPTL7参考基因组核酸分子、ANGPTL7参考mRNA分子和/或ANGPTL7参考cDNA分子的核酸序列杂交。
在一些实施方案中，探针(例如，改变特异性探针)包含标记。在一些实施方案中，所述标记是荧光标记、放射性标记或生物素。
本公开还提供了包含本文所公开的任何一种或多种探针所附接的基底的支持物。固体支持物是分子(诸如本文公开的探针中的任一种)可以与其结合的固态基底或支持物。固体支持物的一种形式是阵列。固体支持物的另一种形式是阵列检测物。阵列检测物是多种不同的探针以阵列、网格或其他组织化模式与其偶联的固体支持物。固态基底的一种形式是微量滴定皿，例如标准96孔类型。在一些实施方案中，可采用通常每孔含有一个阵列的多孔玻璃载片。
ANGPTL7参考基因组核酸分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:1中。参考SEQ IDNO:1，位置4,291是胞嘧啶。参考SEQ ID NO:1，位置4,287是鸟嘌呤。参考SEQ ID NO:1，位置4,243是胸腺嘧啶。参考SEQ ID NO:1，位置4,325是鸟嘌呤。参考SEQ ID NO:1，位置4,336是腺嘌呤。
存在ANGPTL7的一种变体基因组核酸分子，其中位置4,291处的胞嘧啶被胸腺嘧啶替换。此ANGPTL7变体基因组核酸分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:2中。
存在ANGPTL7的另一种变体基因组核酸分子，其中位置4,287处的鸟嘌呤被胸腺嘧啶替换。此ANGPTL7变体基因组核酸分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:3中。
存在ANGPTL7的另一种变体基因组核酸分子，其中位置4,243处的胸腺嘧啶被腺嘌呤替换。此ANGPTL7变体基因组核酸分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:4中。
存在ANGPTL7的另一种变体基因组核酸分子，其中位置4,325处的鸟嘌呤被腺嘌呤替换。此ANGPTL7变体基因组核酸分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:5中。
存在ANGPTL7的另一种变体基因组核酸分子，其中位置4,336处的腺嘌呤被胞嘧啶替换。此ANGPTL7变体基因组核酸分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:6中。
ANGPTL7参考mRNA分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:7中。参考SEQ ID NO:7，位置529是胞嘧啶。参考SEQ ID NO:7，位置525是鸟嘌呤。参考SEQ ID NO:7，位置481是尿嘧啶。参考SEQ ID NO:7，位置563是鸟嘌呤。参考SEQ ID NO:7，位置574是腺嘌呤。
存在ANGPTL7的一种变体mRNA分子，其中位置529处的胞嘧啶被尿嘧啶替换。此ANGPTL7变体mRNA分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:8中。
存在ANGPTL7的另一种变体mRNA分子，其中位置525处的鸟嘌呤被尿嘧啶替换。此ANGPTL7变体mRNA分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:9中。
存在ANGPTL7的另一种变体mRNA分子，其中位置481处的尿嘧啶被腺嘌呤替换。此ANGPTL7变体mRNA分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:10中。
存在ANGPTL7的另一种变体mRNA分子，其中位置563处的鸟嘌呤被腺嘌呤替换。此ANGPTL7变体mRNA分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:11中。
存在ANGPTL7的另一种变体mRNA分子，其中位置574处的腺嘌呤被尿嘧啶替换。此ANGPTL7变体mRNA分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:12中。
ANGPTL7参考cDNA分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:13中。参考SEQ ID NO:13，位置529是胞嘧啶。参考SEQ ID NO:13，位置525是鸟嘌呤。参考SEQ ID NO:13，位置481是胸腺嘧啶。参考SEQ ID NO:13，位置563是鸟嘌呤。参考SEQ ID NO:13，位置574是腺嘌呤。参考SEQ ID NO:13，位置574是腺嘌呤。
存在ANGPTL7的一种变体cDNA分子，其中位置529处的胞嘧啶被胸腺嘧啶替换。此ANGPTL7变体cDNA分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:14中。
存在ANGPTL7的另一种变体cDNA分子，其中位置525处的鸟嘌呤被胸腺嘧啶替换。此ANGPTL7变体cDNA分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:15中。
存在ANGPTL7的另一种变体cDNA分子，其中位置481处的胸腺嘧啶被腺嘌呤替换。此ANGPTL7变体cDNA分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:16中。
存在ANGPTL7的另一种变体cDNA分子，其中位置563处的鸟嘌呤被腺嘌呤替换。此ANGPTL7变体cDNA分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:17中。
存在ANGPTL7的另一种变体cDNA分子，其中位置574处的腺嘌呤被胞嘧啶替换。此ANGPTL7变体cDNA分子的核苷酸序列阐明于SEQ ID NO:18中。
基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可来自任何生物体。例如，所述基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可为人的或来自另一生物体(诸如非人哺乳动物、啮齿动物、小鼠或大鼠)的直向同源物。应理解，群体内的基因序列可因多态性(诸如单核苷酸多态性)而变化。本文提供的实例仅为示例性序列。其他序列也是可能的。
本文还提供了可与所公开的核酸分子相互作用的功能性多核苷酸。功能性多核苷酸的实例包括但不限于反义分子、适体、核酶、三链体形成分子以及外部指导序列。功能性多核苷酸可以充当靶分子所具有的特定活性的影响剂、抑制剂、调节剂和刺激剂，或者功能性多核苷酸可以具有独立于任何其他分子的全新活性。
本文公开的分离的核酸分子可以包括RNA、DNA，或者RNA和DNA两者。所述分离的核酸分子还可与异源核酸序列(诸如在载体中)或异源标记连接或融合。例如，本文所公开的分离的核酸分子可在载体中或作为包含分离的核酸分子和异源核酸序列的外源供体序列。分离的核酸分子还可与异源标记连接或融合。标记可为直接可检测的(诸如例如，荧光团)或间接可检测的(诸如例如，半抗原、酶或荧光团淬灭剂)。此类标记可通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测。此类标记包括例如放射性标记、颜料、染料、色原、自旋标记和荧光标记。标记也可为例如化学发光物质；含金属物质；或酶，其中发生酶依赖性二次信号产生。术语“标记”还可指代“标签”或半抗原，其可选择性地结合缀合分子，使得缀合分子在随后与底物一起添加时用于产生可检测信号。例如，生物素可用作标签，并且辣根过氧化物酶(HRP)的亲和素或链霉亲和素缀合物可结合所述标签，并使用量热底物(诸如例如四甲基联苯胺(TMB))或荧光底物进行检查以检测HRP的存在。可用作标签来促进纯化的示例性标记包括但不限于myc、HA、FLAG或3XFLAG、6XHis或聚组氨酸、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、麦芽糖结合蛋白、表位标签或免疫球蛋白的Fc部分。多种标记包括例如颗粒、荧光团、半抗原、酶以及其量热、荧光和化学发光底物和其他标记。
所公开的核酸分子可以包括例如核苷酸或非天然或修饰的核苷酸，诸如核苷酸类似物或核苷酸替代物。此类核苷酸包括含有修饰的碱基、糖或磷酸酯基团的核苷酸，或者在其结构中掺入非天然部分的核苷酸。非天然核苷酸的实例包括但不限于双脱氧核苷酸、生物素化的、氨化的、脱氨基的、烷基化的、苄化的和荧光团标记的核苷酸。
本文公开的核酸分子还可包含一种或多种核苷酸类似物或取代。核苷酸类似物是含有对碱基、糖或磷酸酯部分的修饰的核苷酸。对碱基部分的修饰包括但不限于A、C、G和T/U以及不同的嘌呤或嘧啶碱基(例如假尿苷、尿嘧啶-5-基、次黄嘌呤-9-基(I)和2-氨基腺嘌呤-9-基)的天然和合成修饰。修饰的碱基包括但不限于5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(诸如例如，5-溴)、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
核苷酸类似物还可包括对糖部分的修饰。对糖部分的修饰包括但不限于核糖和脱氧核糖的天然修饰以及合成修饰。糖修饰包括但不限于在2’位置处的以下修饰：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可为取代或未取代的C1-10烷基或C2-10烯基和C2-10炔基。示例性的2’糖修饰还包括但不限于-O[(CH2)nO]mCH3、-O(CH2)nOCH3、-O(CH2)nNH2、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)n-ONH2、和-O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中n和m分别为1至约10。2’位置处的其他修饰包括但不限于C1-10烷基、取代的低级烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA切割基团、报告基团、嵌入剂、用于改进寡核苷酸的药物动力学性质的基团或用于改进寡核苷酸的药效学性质的基团，以及具有类似性质的其他取代基。还可在糖上的其他位置进行类似的修饰，特别是糖在3’末端核苷酸上或在2’-5’连接的寡核苷酸中的3’位置和5’末端核苷酸的5’位置。修饰的糖还可包括那些在桥接环氧处含有修饰例如CH2和S的糖。核苷酸糖类似物还可具有糖模拟物，例如环丁基部分代替呋喃戊糖。
核苷酸类似物还可在磷酸酯部分处进行修饰。修饰的磷酸酯部分包括但不限于以下磷酸酯部分，这些磷酸酯部分可被修饰以使得两个核苷酸之间的键联含有硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其他烷基膦酸酯(包括3'-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯)、亚膦酸酯、氨基磷酸酯(包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯)、硫羰氨基磷酸酯、硫羰烷基膦酸酯、硫羰烷基磷酸三酯和硼代磷酸酯。两个核苷酸之间的这些磷酸酯或修饰的磷酸酯键联可通过3'-5'键联或2'-5'键联，并且所述键联可含有反转的极性，诸如3'-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'。还包括各种盐、混合盐以及游离酸形式。核苷酸替代物还包括肽核酸(PNA)。
本公开还提供了包含本文公开的任何一种或多种核酸分子的载体。在一些实施方案中，载体包含本文公开的任何一种或多种核酸分子和异源核酸。所述载体可为能够转运核酸分子的病毒或非病毒载体。在一些实施方案中，所述载体为质粒或粘粒(诸如例如，可将额外的DNA区段连接至其中的环状双链DNA)。在一些实施方案中，所述载体为病毒载体，其中额外DNA区段可连接至病毒基因组中。表达载体包括但不限于质粒、粘粒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒(诸如花椰菜花叶病毒和烟草花叶病毒)、酵母人工染色体(YAC)、Epstein-Barr(EBV)衍生的附加体以及本领域已知的其他表达载体。
用于哺乳动物宿主细胞表达的所需调控序列可以包括例如指导哺乳动物细胞中的高水平多肽表达的病毒元件，诸如来源于逆转录病毒LTR、巨细胞病毒(CMV)(诸如例如，CMV启动子/增强子)、猿猴病毒40(SV40)(诸如例如，SV40启动子/增强子)、腺病毒(诸如例如，腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))的启动子和/或增强子、多瘤病毒和哺乳动物强启动子(诸如天然免疫球蛋白和肌动蛋白启动子)。在细菌细胞或真菌细胞(诸如例如酵母细胞)中表达多肽的方法也是众所周知的。启动子可为例如组成型活性启动子、条件启动子、诱导型启动子、时间受限型启动子(诸如例如，发育调控型启动子)或空间受限型启动子(诸如例如，细胞特异性或组织特异性启动子)。
核酸分子内的核苷酸序列或多肽内的氨基酸序列的特定伸长段之间的同一性百分比(或互补性百分比)可使用BLAST程序(基本局部比对搜索工具)和PowerBLAST程序(Altschul等人,J.Mol.Biol.,1990,215,403-410；Zhang和Madden,Genome Res.,1997,7,649-656)或通过使用Gap程序(Wisconsin序列分析包,用于Unix的版本8,GeneticsComputer Group,University Research Park,Madison Wis.)使用默认设置(其使用Smith和Waterman的算法(Adv.Appl.Math.,1981,2,482-489))按常规来确定。在本文中，如果对序列同一性百分比进行参考，则较高的序列同一性百分比相对于较低的序列同一性百分比是优选的。
本公开还提供了包含本文公开的分离的核酸分子、基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子中的任一种或多种的组合物。在一些实施方案中，所述组合物为药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含载剂和/或赋形剂。载剂的实例包括但不限于聚(乳酸)(PLA)微球、聚(D,L-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球、脂质体、胶束、反胶束、脂质螺旋物和脂质微管。载剂可包括缓冲盐溶液，例如PBS、HBSS等。
如本文所用，当在特定核苷酸或核苷酸序列或位置的编号的上下文中使用时，短语“对应于”或其语法变型是指当特定核苷酸或核苷酸序列与参考序列(诸如例如，SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:13)比较时指定参考序列的编号。换言之，特定聚合物的残基(诸如例如，核苷酸或氨基酸)编号或残基(诸如例如，核苷酸或氨基酸)位置相对于参考序列来指定，而非通过残基在特定核苷酸或核苷酸序列内的实际数值位置来指定。例如，特定核苷酸序列可通过引入缺口以优化两个序列之间的残基匹配来与参考序列比对。在这些情况下，虽然存在缺口，但是对特定核苷酸或核苷酸序列中的残基的编号是相对于其所比对的参考序列来进行的。
例如，包含编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的核酸分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶意味着如果将ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列与SEQ ID NO:2的序列比对，则ANGPTL7序列具有在对应于SEQ IDNO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶残基。这同样适用于包含编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶，以及包含编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶。换言之，这些短语是指编码ANGPTL7多肽的核酸分子，其中所述基因组核酸分子具有包含与SEQ ID NO:2的位置4,291处的胸腺嘧啶残基同源的胸腺嘧啶残基的核苷酸序列(或其中所述mRNA分子具有包含与SEQ ID NO:8的位置529处的尿嘧啶残基同源的尿嘧啶残基的核苷酸序列，或其中所述cDNA分子具有包含与SEQ ID NO:14的位置529处的胸腺嘧啶残基同源的胸腺嘧啶残基的核苷酸序列)。本文中，由此类核酸分子产生的多肽在本文中被称为“Arg177STOP”。
如本文所述，ANGPTL7基因组核酸分子内对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置，例如，可通过在特定ANGPTL7核酸分子的核苷酸序列和SEQ ID NO:2的核苷酸序列之间进行序列比对来鉴别。存在多种计算算法可用于进行序列比对以鉴别对应于例如SEQ IDNO:2中的位置4,291的核苷酸位置。例如，通过使用NCBI BLAST算法(Altschul等人,Nucleic Acids Res.,1997,25,3389-3402)或CLUSTALW软件(Sievers和Higgins,MethodsMol.Biol.,2014,1079,105-116)，可进行序列比对。然而，序列也可手动地进行比对。
ANGPTL7参考多肽的氨基酸序列阐明于SEQ ID NO:19中。参考SEQ ID NO:19，ANGPTL7参考多肽的长度是346个氨基酸。参考SEQ ID NO:19，位置175是谷氨酰胺。参考SEQID NO:19，位置177是精氨酸。参考SEQ ID NO:19，位置161是苯丙氨酸。参考SEQ ID NO:19，位置188是色氨酸。参考SEQ ID NO:19，位置192是赖氨酸。
存在一种ANGPTL7变体多肽(Arg177STOP)，其氨基酸序列阐明于SEQ ID NO:20中。参考SEQ ID NO:20，ANGPTL7变体多肽终止于位置176。因此，所述变体的长度为176个氨基酸。参考SEQ IDNO:20，ANGPTL7变体多肽在对应于SEQ ID NO:19的位置177至346的位置处不含有氨基酸。
存在另一种ANGPTL7变体多肽(Gln175His)，其氨基酸序列阐明于SEQ ID NO:21中。参考SEQ ID NO:21，ANGPTL7变体多肽的长度是346个氨基酸。参考SEQ ID NO:21，位置175是组氨酸。
存在另一种ANGPTL7变体多肽(Phe161Ile)，其氨基酸序列阐明于SEQ ID NO:22中。参考SEQ ID NO:22，ANGPTL7变体多肽的长度是346个氨基酸。参考SEQ ID NO:22，位置161是异亮氨酸。
存在一种ANGPTL7变体多肽(Trp188STOP)，其氨基酸序列阐明于SEQ ID NO:23中。参考SEQ ID NO:23，ANGPTL7变体多肽终止于位置187。因此，所述变体的长度为187个氨基酸。参考SEQ ID NO:23，ANGPTL7变体多肽在对应于SEQ ID NO:19的位置188至346的位置处不含有氨基酸。
存在另一种ANGPTL7变体多肽(Lys192Gln)，其氨基酸序列阐明于SEQ ID NO:24中。参考SEQ ID NO:24，ANGPTL7变体多肽的长度是346个氨基酸。参考SEQ ID NO:24，位置192是谷氨酰胺。
本公开还提供了用于治疗炎症的糖皮质激素和ANGPTL7抑制剂的组合。本公开还提供用于制备治疗炎症的药物的糖皮质激素和ANGPTL7抑制剂的组合。在本文所述的任何实施方案中，受试者被鉴别为具有本文所述的任何ANGPTL7变体核酸分子和/或多肽。糖皮质激素可为本文描述的任何糖皮质激素。ANGPTL7抑制剂可为本文描述的任何ANGPTL7抑制剂。糖皮质激素和ANGPTL7抑制剂的组合可用于在经历或将经历糖皮质激素治疗(诸如针对炎症)的受试者中，治疗或预防糖皮质激素诱导的眼科病状。
本公开还提供用于在经历糖皮质激素治疗的受试者中，减少或预防糖皮质激素诱导的眼科病状的ANGPTL7抑制剂。本公开还提供用于制备在经历糖皮质激素治疗的受试者中，减少或预防糖皮质激素诱导的眼科病状的药物的ANGPTL7抑制剂。在本文所述的任何实施方案中，受试者被鉴别为具有本文所述的任何ANGPTL7变体核酸分子和/或多肽。糖皮质激素治疗可为用本文描述的任何糖皮质激素进行的治疗。ANGPTL7抑制剂可为本文描述的任何ANGPTL7抑制剂。糖皮质激素诱导的眼科病状可为本文描述的任何糖皮质激素诱导的眼科病状。
在本文所述的任何实施方案中，受试者被鉴别为具备具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶。在本文所述的任何实施方案中，受试者被鉴别为具备具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶。在本文所述的任何实施方案中，受试者被鉴别为具备具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶。
在一些实施方案中，受试者可能患有炎症。在一些实施方案中，炎症可为急性炎症或慢性炎症。在一些实施方案中，炎症为急性炎症。在一些实施方案中，炎症为慢性炎症。在一些实施方案中，炎症与类风湿性关节炎相关、与格雷夫斯病相关、或为眼科炎症。在一些实施方案中，炎症与类风湿性关节炎相关。在一些实施方案中，炎症与格雷夫斯病相关。在一些实施方案中，炎症为眼科炎症。在一些实施方案中，眼科炎症选自葡萄膜炎、幼年特发性关节炎葡萄膜炎、巩膜炎、眼睑炎、结膜炎、虹膜炎和巩膜外层炎、或其任何组合。在一些实施方案中，眼科炎症为葡萄膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为幼年特发性关节炎葡萄膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为巩膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为眼睑炎。在一些实施方案中，眼科炎症为结膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为虹膜炎。在一些实施方案中，眼科炎症为巩膜外层炎。
在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状选自高眼压、眼内压(IOP)升高、青光眼前期、青光眼、角膜滞后减少和后囊下白内障、或其任何组合。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为高眼压。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为IOP升高。在一些糖皮质激素诱导的眼科病状为青光眼前期。在一些糖皮质激素诱导的眼科病状为青光眼。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为角膜滞后减少。在一些实施方案中，糖皮质激素诱导的眼科病状为后囊下白内障。
在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、DOCA、醛固酮、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、醋酸可的松、或糠酸氟替卡松、二氟泼尼酯眼用、氟米龙、依碳氯替泼诺、甲羟松、利美索龙、氟轻松、氯倍他索、卤倍他索、二氟拉松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、Neo-Poly-Dex、妥布霉素-地塞米松、二氟泼尼酯、或其任何组合治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用泼尼松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用泼尼松龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用甲泼尼龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用地塞米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用倍他米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用曲安西龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用倍氯米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用醋酸氟氢可的松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用DOCA治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用醛固酮治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用布地奈德治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用糠酸莫米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用丙酸氟替卡松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氢化可的松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用醋酸可的松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用糠酸氟替卡松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用二氟泼尼酯眼用治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氟米龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用依碳氯替泼诺治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用甲羟松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用利美索龙治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氟轻松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氯倍他索治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用卤倍他索治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用二氟拉松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氟轻松醋酸酯治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用氟氢缩松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用Neo-Poly-Dex治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用妥布霉素-地塞米松治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素治疗是用二氟泼尼酯治疗。
在一些实施方案中，ANGPTL7抑制剂包含抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子包含与ANGPTL7核酸分子杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子包含反义核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子包含siRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子包含shRNA。
在一些实施方案中，ANGPTL7抑制剂包含Cas蛋白和gRNA，后者与ANGPTL7基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交。在一些实施方案中，Cas蛋白为Cas9或Cpf1。在一些实施方案中，gRNA识别序列包含或接近对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:1的位置4,291、根据SEQ ID NO:1的位置4,287、根据SEQ ID NO:1的位置4,243、根据SEQ ID NO:1的位置4,325、或根据SEQ ID NO:1的位置4,336。在一些实施方案中，所述gRNA识别序列位于距对应于以下位置的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处：根据SEQ ID NO:1的位置4,291、根据SEQ IDNO:1的位置4,287、根据SEQ ID NO:1的位置4,243、根据SEQ ID NO:1的位置4,325、或根据SEQ ID NO:1的位置4,336。在一些实施方案中，PAM序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。在一些实施方案中，gRNA包含约17个核苷酸至约23个核苷酸。在一些实施方案中，所述gRNA识别序列包含根据SEQ ID NO:25-165中任一个的核苷酸序列。
以上或以下所引用的所有专利文献、网站、其他出版物、登录号等均出于所有目的以引用的方式整体并入，其程度犹如每个单独项目均具体地且单独地被指示为以引用的方式如此并入一样。如果序列的不同版本与不同时间的登录号相关，则意指与本申请的有效提交日期的登录号相关的版本。有效提交日期意指实际提交日期或涉及登录号的优先权申请的提交日期(如果适用)中较早者。同样，如果出版物、网站等的不同版本在不同时间公布，除非另有指示，否则意指在本申请的有效提交日期最近公布的版本。除非另有明确指示，否则本公开的任何特征、步骤、元素、实施方案或方面可与任何其他特征、步骤、元素、实施方案或方面组合使用。尽管出于清楚和理解的目的已通过说明和实例详细描述本公开，但将显而易见的是，可在所附权利要求的范围内实施某些变化和修改。
提供以下实施例来更详细地描述实施方案。它们意图说明但不限制所要求保护的实施方案。以下实施例为本领域普通技术人员提供如何制造和评价本文所述的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的公开和描述，并且意图仅仅是示例性的并且不意图限制任何权利要求的范围。已经努力确保关于数字(诸如例如，量、温度等)的准确性，但可考虑一些误差和偏差。除非另外指示，否则份数是重量份，温度是以℃计或处于环境温度，并且压力处于或接近大气压。
实施例
实施例1：ANGPTL7 KO小鼠抑制DEX-Ac诱导的小鼠高眼压
在ANGPTL7 WT小鼠双眼中每周眼周CF注射DEX-Ac显著升高IOP(参见图1)。DEX-Ac治疗(n＝18)与媒介物治疗(n＝6)的小鼠的IOP测量结果显示，从第1周到第6周，IOP升高；**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。相比之下，在ANGPTL7 KO小鼠双眼中每周眼周CF注射DEX-Ac不会升高IOP(参见图1)。DEX-Ac治疗的(n＝20)与媒介物治疗的(n＝12)ANGPTL7 KO小鼠的IOP测量结果显示，从第1周到第6周，对于IOP升高没有影响。
实施例2：野生型小鼠中ANGPTL7 siRNA的体内评价
评估了dsRNA在野生型小鼠体内降低ANGPTL7 RNA水平和/或降低IOP的能力。
在C57BL/6J野生型小鼠中测试了六种不同的靶向ANGPTL7的siRNA(siRNA#1-6；参见下文)，并随时间监测IOP。每只C57BL/6J小鼠玻璃体内注射15μg的siRNA或PBS对照。初始组的动物不接受注射。六周后，处死动物，收集眼睛，并对角膜缘环进行仔细的显微解剖。对从小鼠眼睛解剖的角膜缘环进行qPCR，所述角膜缘环富含ANGPTL7表达的小梁网(TM)。数据表示为相对于基线值的剩余信息百分比，并表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。
体内评估结果如图2和图3所示。如图2所示，与PBS治疗(n＝6)或初始(未注射，n＝5)组相比，在用6种siRNA中的两种(siRNA#3和#5，n＝6-8/组)治疗的小鼠中，注射后2周，IOP显著降低。在研究期间(第0-6周)，初始和PBS治疗的动物将其IOP维持在基线。相比之下，与PBS治疗或初始小鼠相比，在用siRNA#3和#5治疗的小鼠中，从第2周开始，IOP降低了2-4mmHg，并且直到研究结束时(即6周)仍保持较低水平。
如图3所示，在研究结束时(即siRNA施用后6周)收获的角膜缘环组织的qPCR中，与PBS治疗或初始小鼠相比，对于siRNA#3和#5，观察到最高水平的ANGPTL7 mRNA敲低(>50％)。这种mRNA敲低效应与注射这两种siRNA之一的小鼠中观察到的IOP降低一致。结果表明，ANGPTL7表达的抑制也降低了IOP，并且证明了示例性dsRNA剂在体内减少ANGPTL7表达以及降低IOP的能力。
实施例3：在野生型小鼠中通过siRNA体内敲低ANGPTL7抑制青光眼中类固醇诱导的和其他类型的TM应激相关的IOP升高
进一步评估了dsRNA在野生型小鼠体内降低类固醇诱导的IOP的能力。每周向双眼眼周CF注射DEX-Ac悬浮液，在WT小鼠中导致DEX诱导的OHT，并且IOP持续且显著升高。将小鼠分为以下组，如图4所示：a)载体(n＝4)，b)载体+PBS(n＝6)，c)DEX-Ac(n＝12)，d)DEX-Ac+siRNA#3(n＝14)，和e)DEX-Ac+siRNA#5(n＝14)。注射后6天开始，与媒介物治疗的小鼠相比，DEX-Ac治疗的小鼠IOP升高迅速且显著更高。在整个研究过程中，c组中的DEX-Ac治疗小鼠出现了DEX诱导的OHT，并且IOP持续且显著升高。第22天，将靶向ANGPTL7的siRNA(#3和#5)玻璃体内注射到d组和e组(DEX-Ac+siRNA#3和DEX-Ac+siRNA#5)中，并继续记录IOP测量值。与DEX-Ac治疗组(c)相比，d组和e组的IOP显著降低，并在一周内恢复到基线IOP。尽管这些小鼠继续每周接受DEX-Ac治疗，但在整个研究过程中，IOP仍保持在基线水平。
根据前面的描述，除了本文描述的修改以外，对所描述的主题的各种修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。此类修改也意图落在随附权利要求书的范围内。本申请中引用的每篇参考文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请公布、国际专利申请公布、基因库登录号等)均通过引用以其整体并且出于所有目的并入本文中。
序列表
<110> 雷杰纳荣制药公司(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)
G·帕特尔(PATEL, Gaurang)
Y·胡(HU, Ying)
K·普拉文(PRAVEEN, Kavita)
G·科波拉(COPPOLA, Giovanni)
G·阿贝卡西斯(ABECASIS, Goncalo)
A·巴拉斯(BARAS, Aris)
C·罗马诺(ROMANO, Carmelo)
<120> 用糖皮质激素和血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂治疗炎症
<130> 189238.06702 (3473)
<160> 165
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 6641
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
cttgtggagc attcgggctt ggaaggaaag ctataggcta cccattcagc tcccctgtca 60
gagactcaag ctttgagaaa ggctagcaaa gagcaaggaa agagagaaaa caacaaagtg 120
gcgaggccct cagagtgaaa gcgtaaggtt cagtcagcct gctgcagctt tgcagacctc 180
agctgggcat ctccagactc ccctgaagga agagccttcc tcacccaaac ccacaaaaga 240
tgctgaaaaa gcctctctca gctgtgacct ggctctgcat tttcatcgtg gcctttgtca 300
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agtactccga gatgaacaac caaattgaca tcatgcagct gcaggcagca cagacggtca 600
ctcagacctc cgcaggtaag gagaccagtc ccctgaggga gcgtggagtg cctccccatc 660
tacagcactg cttctacata tcctggtcat cagaaccact actggggcct cttttgtggg 720
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gtttacctaa caccttcacg ggtctctttt atccacacag tgtttcagcc taccatcttg 840
gagtgctgag atactacatg gtttgcccaa agtcacccag caagtcttag aagcagggtt 900
caagtcttcc tgattggtgt agctctgcta cttcctcacc aagagctgac aggctatatc 960
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tgcaaaataa cttttatttc tggttagctc agctcaggtg ggccaacatg aatttacggt 1380
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tcctatagac atgtcatttc ttgctgatat aaaaaccatt ggtcccatta taaactacat 1500
gaagaacaaa gacatgatca gcttctactg actaagtcaa tggttaacct cagctcaaat 1560
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aggccatttt ccagacaagt gagtcctgat ttggtctgtg agatgaaacc agacatgcgg 1740
aagaccaggc cagacagagg aatctgaccg tgccacttcc tgctcatcca aacaggaggc 1800
tttctcacca tcctgcaagg aggttcttgg ggtcaagtgc agctctccca ccaggtctct 1860
tgctcttctt gcccaggaca tcattcctta tttttcttct ctatgaccaa gtgctcagtt 1920
acccttatat tctataagta ggtagtccct tagaggaagc agtaagttgg tgctttcacc 1980
actaagacga aatgaagaat agtgatggcg aaggcacacg tactctacct ccctttccca 2040
aggtgctctg caagagaacc tatgtgcctc agacaactcc catctgccat cttggtgctc 2100
ctctctaagg tcccagtgca gtggtcacca agaaaagcac cccgagacat agcaggcagg 2160
aagcttctct tggatagtaa gggccgcagt ctctgaatcc tatcagaaaa ggctgtctct 2220
tccactatgc tctttgatat ttagaataca gagcttaaat cctgcataaa gtagcagctc 2280
catggcccta gagtaaaaaa actggccagt ctgatgctct catttcattg ttttaacaaa 2340
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uucugugaca uggagacuuc aggcggaggc uggaccauca uccagagacg aaaaaguggc 540
cuugucuccu ucuaccggga cuggaagcag uaccagcagg gcuuuggcag cauccguggg 600
gacuucuggc uggggaacga acacauccac cggcucucca gacagccaac ccggcugcgu 660
guagagaugg aggacuggga gggcaaccug cgcuacgcug aguauagcca cuuuguuuug 720
ggcaaugaac ucaacagcua ucgccucuuc cuggggaacu acacuggcaa uguggggaac 780
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
Gln Gly Phe Gly Ser Ile Arg Gly Asp Phe Trp Leu Gly Asn Glu His
195 200 205
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210 215 220
Asp Trp Glu Gly Asn Leu Arg Tyr Ala Glu Tyr Ser His Phe Val Leu
225 230 235 240
Gly Asn Glu Leu Asn Ser Tyr Arg Leu Phe Leu Gly Asn Tyr Thr Gly
245 250 255
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260 265 270
Thr Lys Asp Lys Asp Asn Asp Asn Cys Leu Asp Lys Cys Ala Gln Leu
275 280 285
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290 295 300
Gly Val Tyr Tyr Arg Leu Gly Glu His Asn Lys His Leu Asp Gly Ile
305 310 315 320
Thr Trp Tyr Gly Trp His Gly Ser Thr Tyr Ser Leu Lys Arg Val Glu
325 330 335
Met Lys Ile Arg Pro Glu Asp Phe Lys Pro
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<210> 25
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 25
ctgcagggac aggaacaggt tgg 23
<210> 26
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 指导RNA识别序列
<400> 26
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<211> 23
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 27
ggctctgcag ggacaggaac agg 23
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 28
gcttcaggtg ttctgtgaca tgg 23
<210> 29
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 29
tgcagggaca ggaacaggtt ggg 23
<210> 30
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 30
tctactggct ctgcagggac agg 23
<210> 31
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 31
ccttctaccg ggactggaag cag 23
<210> 32
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 32
ccgtggggac ttctggctgg gga 23
<210> 33
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 33
ccgggactgg aagcagtaca agc 23
<210> 34
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 34
ccttgtctcc ttctaccggg act 23
<210> 35
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 35
ccaccggctc tccagacagc caa 23
<210> 36
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 36
ccggctctcc agacagccaa ccc 23
<210> 37
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 37
tggagacttc aggcggaggc tgg 23
<210> 38
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 38
tgtgacatgg agacttcagg cgg 23
<210> 39
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 39
ttctgtgaca tggagacttc agg 23
<210> 40
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 40
gacatggaga cttcaggcgg agg 23
<210> 41
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 41
ccatgactgg accagtgcca cca 23
<210> 42
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 41
cccggctgcg tgtagagatg gag 23
<210> 43
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 43
ccggctgcgt gtagagatgg agg 23
<210> 44
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 44
ccaacccggc tgcgtgtaga gat 23
<210> 45
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 45
ccaggggccc catgactgga cca 23
<210> 46
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 46
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<210> 47
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 47
ctgcttccag tcccggtaga agg 23
<210> 48
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 48
ttgtctcctt ctaccgggac tgg 23
<210> 49
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 49
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<210> 50
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 50
ggactggaag cagtacaagc agg 23
<210> 51
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 51
gtggccttgt ctccttctac cgg 23
<210> 52
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 52
tactctggtg agggacttgc agg 23
<210> 53
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 53
actctggtga gggacttgca ggg 23
<210> 54
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 54
gcttgtactg cttccagtcc cgg 23
<210> 55
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 55
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<210> 56
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 56
cacacatcta ctggctctgc agg 23
<210> 57
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 57
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<210> 58
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 58
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<210> 59
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 59
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<210> 60
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 60
ctctggtgag ggacttgcag ggg 23
<210> 61
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 61
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<210> 62
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 62
actttttcgt ctatggatga tgg 23
<210> 63
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 63
tggccttgtc tccttctacc ggg 23
<210> 64
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 64
aagcagtaca agcagggctt tgg 23
<210> 65
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 65
ctgaagcaga ggggatactc tgg 23
<210> 66
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 66
tcacagaaca cctgaagcag agg 23
<210> 67
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 67
acacatctac tggctctgca ggg 23
<210> 68
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 68
atcatccata gacgaaaaag tgg 23
<210> 69
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 69
atgaccgcgt acaactccgg ggg 23
<210> 70
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 70
catgaccgcg tacaactccg ggg 23
<210> 71
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 71
ggcacccccg gagttgtacg cgg 23
<210> 72
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 72
gagttgtacg cggtcatgtg tgg 23
<210> 73
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 73
acatgaccgc gtacaactcc ggg 23
<210> 74
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 74
cacatgaccg cgtacaactc cgg 23
<210> 75
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 75
ttgtacgcgg tcatgtgtgg tgg 23
<210> 76
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 76
tggggaacga acacatccac cgg 23
<210> 77
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 77
ggtggcactg gtccagtcat ggg 23
<210> 78
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 78
cagaatagga atggcacccc cgg 23
<210> 79
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 79
gtggcactgg tccagtcatg ggg 23
<210> 80
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 80
gcggtcatgt gtggtggcac tgg 23
<210> 81
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 81
tggtggcact ggtccagtca tgg 23
<210> 82
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 82
gcagcatccg tggggacttc tgg 23
<210> 83
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 83
catccgtggg gacttctggc tgg 23
<210> 84
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 84
ggctctccag acagccaacc cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 85
atccgtgggg acttctggct ggg 23
<210> 86
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 86
ttggctgtct ggagagccgg tgg 23
<210> 87
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 87
tggtccagtc atggggcccc tgg 23
<210> 88
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 88
gatttgtctt gaatcagaat agg 23
<210> 89
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 89
aacccggctg catgtagaga tgg 23
<210> 90
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 90
ctccatctct acatgcagcc ggg 23
<210> 91
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 91
tagagatgga ggtaagcaca agg 23
<210> 92
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 92
tccgtgggga cttctggctg ggg 23
<210> 93
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 93
atctctacac acagccgggt tgg 23
<210> 94
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 94
aacccggctg tgtgtagaga tgg 23
<210> 95
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 95
cctccatctc tacacacagc cgg 23
<210> 96
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 96
caatggagtg tactaccgcc tgg 23
<210> 97
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 97
aatggagtgt actaccgcct ggg 23
<210> 98
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 98
tacctactcc ctcaaacggg tgg 23
<210> 99
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 99
tttcatctcc acccgtttga ggg 23
<210> 100
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 100
acagtcaact tactagcact ggg 23
<210> 101
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 101
ttttcatctc cacccgtttg agg 23
<210> 102
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 102
gggtgagcac aataagcacc tgg 23
<210> 103
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 103
atggcatcac ctggtatggc tgg 23
<210> 104
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 104
ctccacccgt ttgagggagt agg 23
<210> 105
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 105
ggtgcttatt gtgctcaccc agg 23
<210> 106
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 106
ctaactcctt acctgatgtc tgg 23
<210> 107
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 107
cacagtcaac ttactagcac tgg 23
<210> 108
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 108
cagttgtacc agtagccacc tgg 23
<210> 109
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 109
gatagaccag acatcaggta agg 23
<210> 110
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 110
tcaggtaagg agttagagcc agg 23
<210> 111
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 111
gatctaccta ctccctcaaa cgg 23
<210> 112
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 112
agatccatgc cagccatacc agg 23
<210> 113
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 113
gcttattgtg ctcacccagg cgg 23
<210> 114
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 114
cataccaggt gatgccatcc agg 23
<210> 115
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 115
atctacctac tccctcaaac ggg 23
<210> 116
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 116
actgtgatag accagacatc agg 23
<210> 117
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 117
ttctcatgcc aggtggctac tgg 23
<210> 118
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 118
ctggatggca tcacctggta tgg 23
<210> 119
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 119
agcacctgga tggcatcacc tgg 23
<210> 120
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 120
atcacctggt atggctggca tgg 23
<210> 121
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 121
gtagtacact ccattgagtt tgg 23
<210> 122
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 122
gagcacaata agcacctgga tgg 23
<210> 123
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 123
caggtaagga gttagagcca ggg 23
<210> 124
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 124
ctgggtctgt ttctcatgcc agg 23
<210> 125
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 125
tttggtattc tttctgaccc tgg 23
<210> 126
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 126
gtcagaaaga ataccaaaac cgg 23
<210> 127
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 127
ggtctgtttc tcatgccagg tgg 23
<210> 128
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 128
ggcggtagta cactccattg agg 23
<210> 129
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 129
gtagtacact ccattgaggt tgg 23
<210> 130
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 130
gtttctgtat ccgtgctcca cgg 23
<210> 131
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 131
aaactgagac acgtggagac tgg 23
<210> 132
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 132
gccttaaaag gaggctgccg tgg 23
<210> 133
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 133
gacacgtgga gactggatga ggg 23
<210> 134
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 134
tccacggcag cctcctttta agg 23
<210> 135
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 135
tgcacagact ccaacctcaa tgg 23
<210> 136
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 136
agacacgtgg agactggatg agg 23
<210> 137
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 137
agacttcaag ccttaaaagg agg 23
<210> 138
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 138
tttaaggctt gaagtcttct ggg 23
<210> 139
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 139
aaggcttgaa gtcttctggg tgg 23
<210> 140
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 140
ttttaaggct tgaagtcttc tgg 23
<210> 141
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 141
gatacagaaa ctgagacacg tgg 23
<210> 142
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 142
aaggaggctg ccgtggagca cgg 23
<210> 143
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 143
agaagacttc aagccttaaa agg 23
<210> 144
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 144
acagaacacc tgaagcagag ggg 23
<210> 145
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 145
acagaacacc tgaagcagag ggg 23
<210> 146
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 146
cacagaacac ctgaagcaga ggg 23
<210> 147
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 147
cagagtatcc cctctgcttc agg 23
<210> 148
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 148
actctggtga gggacttgca ggg 23
<210> 149
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 149
tactctggtg agggacttgc agg 23
<210> 150
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 150
gcagagggga tactctggtg agg 23
<210> 151
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 151
gcttcaggtg ttctgtgaca tgg 23
<210> 152
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 152
cagaggggat actctggtga ggg 23
<210> 153
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 153
ttgtctcctt ctaccgggac tgg 23
<210> 154
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 154
gtggccttgt ctccttctac cgg 23
<210> 155
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 155
tggccttgtc tccttctacc ggg 23
<210> 156
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 156
gactggaagc agtacaagca ggg 23
<210> 157
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 157
ggactggaag cagtacaagc agg 23
<210> 158
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 158
ctgcttccag tcccggtaga agg 23
<210> 159
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 159
gcttgtactg cttccagtcc cgg 23
<210> 160
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 160
agtcccggta gaaggagaca agg 23
<210> 161
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 161
aagcagtaca agcagggctt tgg 23
<210> 162
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 162
cagggctttg gcagcatccg tgg 23
<210> 163
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 163
agggctttgg cagcatccgt ggg 23
<210> 164
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 164
gggctttggc agcatccgtg ggg 23
<210> 165
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 指导RNA识别序列
<400> 165
tccccagcca gaagtcccca cgg 23
Claims (163)
1.一种治疗患有炎症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂和糖皮质激素。
2.一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂和糖皮质激素。
3.一种治疗患有格雷夫斯病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂和糖皮质激素。
4.一种治疗患有眼科炎症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂和糖皮质激素。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述眼科炎症选自葡萄膜炎、幼年特发性关节炎葡萄膜炎、巩膜炎、眼睑炎、结膜炎、虹膜炎、和巩膜外层炎、或其任何组合。
6.一种在用糖皮质激素治疗的受试者中，减少糖皮质激素诱导的眼科病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述糖皮质激素诱导的眼科病状选自高眼压、眼内压(IOP)升高、青光眼前期、青光眼、角膜滞后减少和后囊下白内障、或其任何组合。
8.一种治疗患有炎症并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂。
9.一种治疗患有类风湿性关节炎并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂。
10.一种治疗患有格雷夫斯病并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂。
11.一种治疗患有眼科炎症并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述眼科炎症选自葡萄膜炎、幼年特发性关节炎葡萄膜炎、巩膜炎、眼睑炎、结膜炎、虹膜炎、和巩膜外层炎、或其任何组合。
13.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素选自泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮(DOCA)、醛固酮、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、醋酸可的松和糠酸氟替卡松、或其任何组合。
14.如权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素治疗是用泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、DOCA、醛固酮、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、醋酸可的松、或糠酸氟替卡松、二氟泼尼酯眼用、氟米龙、依碳氯替泼诺、甲羟松、利美索龙、氟轻松、氯倍他索、卤倍他索、二氟拉松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、Neo-Poly-Dex、妥布霉素-地塞米松、二氟泼尼酯、或其任何组合治疗。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述ANGPTL7抑制剂包含抑制性核酸分子。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包含与ANGPTL7核酸分子杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
17.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述ANGPTL7抑制剂包含Cas蛋白和与ANGPTL7基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的指导RNA(gRNA)。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述Cas蛋白为Cas9或Cpf1。
19.如权利要求17或权利要求18所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含或接近对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:1的位置4,291、根据SEQ ID NO:1的位置4,287、根据SEQ ID NO:1的位置4,243、根据SEQ ID NO:1的位置4,325、或根据SEQ ID NO:1的位置4,336。
20.如权利要求17或权利要求18所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于距对应于以下位置的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处：根据SEQ ID NO:1的位置4,291、根据SEQ ID NO:1的位置4,287、根据SEQ ID NO:1的位置4,243、根据SEQ ID NO:1的位置4,325、或根据SEQ IDNO:1的位置4,336。
21.如权利要求17或权利要求18所述的方法，其中前间区序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
22.如权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
23.如权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQ IDNO:25-165中任一个的核苷酸序列。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法还包括检测来自所述受试者的生物样品中编码ANGPTL7多肽的ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的存在或不存在。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子为编码Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP、Lys192Gln、Arg340His、Arg220His、Asn302Lys、或Arg220Cys的核酸分子。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子为编码Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP、或Lys192Gln的核酸分子。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子为：
具有核苷酸序列的基因组核酸分子，所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶；
具有核苷酸序列的mRNA分子，所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶；或
所述生物样品中的从mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含以下的核苷酸序列：对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ IDNO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶。
28.如权利要求24至27中任一项所述的方法，其中所述检测步骤在体外进行。
29.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中的所述ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置4,291；根据SEQ IDNO:3或其互补序列的位置4,287；根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置4,243；根据SEQ IDNO:5或其互补序列的位置4,325；或根据SEQ ID NO:6或其互补序列的位置4,336；
其中当所述ANGPTL7基因组核酸分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的ANGPTL7基因组核酸分子为ANGPTL7预测功能丧失变体基因组核酸分子。
30.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中的所述ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529；根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525；根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481；根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563；或根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574；
其中当所述ANGPTL7 mRNA分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤或对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的所述ANGPTL7 mRNA分子为ANGPTL7预测功能丧失变体mRNA分子。
31.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中的从mRNA分子产生的ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529；根据SEQID NO:15、或其互补序列的位置525；根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481；根据SEQID NO:17、或其互补序列的位置563；或根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574；
其中当所述ANGPTL7 cDNA分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的所述ANGPTL7 cDNA分子为ANGPTL7预测功能丧失变体cDNA分子。
32.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列的接近对应于以下位置的位置的部分杂交：根据SEQ ID NO:2的位置4,291、根据SEQ IDNO:3的位置4,287、根据SEQ ID NO:4的位置4,243、根据SEQ ID NO:5的位置4,325、或根据SEQ ID NO:6的位置4,336；
b)使所述引物至少延伸通过所述ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列的对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:2的位置4,291、根据SEQ ID NO:3的位置4,287、根据SEQ IDNO:4的位置4,243、根据SEQ ID NO:5的位置4,325、或根据SEQ ID NO:6的位置4,336；和
c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶。
33.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述ANGPTL7mRNA分子的核苷酸序列的接近对应于以下位置的位置的部分杂交：根据SEQ ID NO:8的位置529、根据SEQ ID NO:9的位置525、根据SEQ ID NO:10的位置481、根据SEQ ID NO:11的位置563、或根据SEQ ID NO:12的位置574；
b)使所述引物至少延伸通过所述ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列的对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:8的位置529、根据SEQ ID NO:9的位置525、根据SEQ ID NO:10的位置481、根据SEQ ID NO:11的位置563、或根据SEQ ID NO:12的位置574；和
c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤或对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶。
34.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述生物样品中的从所述mRNA分子产生的ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列的接近对应于以下位置的位置的部分杂交：根据SEQ IDNO:14的位置529、根据SEQ ID NO:15的位置525、根据SEQ ID NO:16的位置481、根据SEQ IDNO:17的位置563、或根据SEQ ID NO:18的位置574；
b)使所述引物至少延伸通过所述ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列的对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:14的位置529、根据SEQ ID NO:15的位置525、根据SEQ ID NO:16的位置481、根据SEQ ID NO:17的位置563、或根据SEQ ID NO:18的位置574；和
c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ IDNO:16的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶。
35.如权利要求29至34中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述整个核酸分子进行测序。
36.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)对编码所述ANGPTL7多肽的所述基因组核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ IDNO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ IDNO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；
c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ IDNO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；和
d)检测所述可检测标记。
37.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)对编码所述ANGPTL7多肽的所述mRNA分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；
c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和
d)检测所述可检测标记。
38.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
a)对编码所述ANGPTL7多肽的所述cDNA分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；
c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和
d)检测所述可检测标记。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子为mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。
40.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
将所述生物样品中的所述基因组核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；和
检测所述可检测标记。
41.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
将所述生物样品中的所述mRNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和
检测所述可检测标记。
42.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
将所述生物样品中的从所述mRNA分子产生的所述cDNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ IDNO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和
检测所述可检测标记。
43.一种治疗正在经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，其中所述受试者患有炎症，所述方法包括：
通过以下确定所述受试者是否具有编码ANGPTL7多肽的血管生成素样7(ANGPTL7)预测功能丧失变体核酸分子：
从所述受试者获得或已经获得生物样品；和
对所述生物样品进行或已经进行序列分析以确定所述受试者是否具有包含所述ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的基因型；和
向作为ANGPTL7参考的受试者，以标准给药量施用或继续施用所述糖皮质激素，以及向所述受试者施用ANGPTL7抑制剂；或向对于所述ANGPTL7预测功能丧失变体来说，为杂合的受试者以等同于或高于标准给药量的量，施用或继续施用所述糖皮质激素，以及向所述受试者施用ANGPTL7抑制剂；或
向对于所述ANGPTL7预测功能丧失变体来说，为纯合的受试者以等同于或高于标准给药量的量，施用或继续施用所述糖皮质激素；
其中存在具有编码所述ANGPTL7多肽的所述ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子的基因型指示所述受试者具有患上糖皮质激素诱导的眼科病状的减少的风险。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述受试者为ANGPTL7参考，并且向所述受试者施用或继续施用标准给药量的所述糖皮质激素，并且施用ANGPTL7抑制剂。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体为杂合的，并且以等同于或高于标准给药量的量，向所述受试者施用或继续施用所述糖皮质激素，并且施用ANGPTL7抑制剂。
46.如权利要求43所述的方法，其中所述受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体为纯合的，并且以等同于或高于标准给药量的量，向所述受试者施用或继续施用所述糖皮质激素。
47.如权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子为编码Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP、Lys192Gln、Arg340His、Arg220His、Asn302Lys、或Arg220Cys的核酸分子。
48.如权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子为编码Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP、或Lys192Gln的核酸分子。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子为：
具有核苷酸序列的基因组核酸分子，所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶；
具有核苷酸序列的mRNA分子，所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶；或
所述生物样品中的从mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含以下的核苷酸序列：对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ IDNO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶。
50.如权利要求43至49中任一项所述的方法，其中所述确定步骤在体外进行。
51.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的所述ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置4,291；根据SEQ IDNO:3或其互补序列的位置4,287；根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置4,243；根据SEQ IDNO:5或其互补序列的位置4,325；或根据SEQ ID NO:6或其互补序列的位置4,336；
其中当所述ANGPTL7基因组核酸分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的ANGPTL7基因组核酸分子为ANGPTL7预测功能丧失变体基因组核酸分子。
52.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的所述ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529；根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525；根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481；根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563；或根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574；
其中当所述ANGPTL7 mRNA分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤或对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的所述ANGPTL7 mRNA分子为ANGPTL7预测功能丧失变体mRNA分子。
53.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的从mRNA分子产生的ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529；根据SEQID NO:15、或其互补序列的位置525；根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481；根据SEQID NO:17、或其互补序列的位置563；或根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574；
其中当所述ANGPTL7 cDNA分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的所述ANGPTL7 cDNA分子为ANGPTL7预测功能丧失变体cDNA分子。
54.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列的接近对应于以下位置的位置的部分杂交：根据SEQ ID NO:2的位置4,291、根据SEQ IDNO:3的位置4,287、根据SEQ ID NO:4的位置4,243、根据SEQ ID NO:5的位置4,325、或根据SEQ ID NO:6的位置4,336；
b)使所述引物至少延伸通过所述ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列的对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:2的位置4,291、根据SEQ ID NO:3的位置4,287、根据SEQ IDNO:4的位置4,243、根据SEQ ID NO:5的位置4,325、或根据SEQ ID NO:6的位置4,336；和
c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶。
55.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述ANGPTL7mRNA分子的核苷酸序列的接近对应于以下位置的位置的部分杂交：根据SEQ ID NO:8的位置529、根据SEQ ID NO:9的位置525、根据SEQ ID NO:10的位置481、根据SEQ ID NO:11的位置563、或根据SEQ ID NO:12的位置574；
b)使所述引物至少延伸通过所述ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列的对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:8的位置529、根据SEQ ID NO:9的位置525、根据SEQ ID NO:10的位置481、根据SEQ ID NO:11的位置563、或根据SEQ ID NO:12的位置574；和
c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤或对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶。
56.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述生物样品中的从所述mRNA分子产生的ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列的接近对应于以下位置的位置的部分杂交：根据SEQ IDNO:14的位置529、根据SEQ ID NO:15的位置525、根据SEQ ID NO:16的位置481、根据SEQ IDNO:17的位置563、或根据SEQ ID NO:18的位置574；
b)使所述引物至少延伸通过所述ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列的对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:14的位置529、根据SEQ ID NO:15的位置525、根据SEQ ID NO:16的位置481、根据SEQ ID NO:17的位置563、或根据SEQ ID NO:18的位置574；和
c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ IDNO:16的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶。
57.如权利要求51至56中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述整个核酸分子进行测序。
58.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)对编码所述ANGPTL7多肽的所述基因组核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ IDNO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；
c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ IDNO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；和
d)检测所述可检测标记。
59.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)对编码所述ANGPTL7多肽的所述mRNA分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；
c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和
d)检测所述可检测标记。
60.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)对编码所述ANGPTL7多肽的所述cDNA分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；
c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和
d)检测所述可检测标记。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子为mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。
62.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
将所述生物样品中的所述基因组核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；和
检测所述可检测标记。
63.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
将所述生物样品中的所述mRNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和
检测所述可检测标记。
64.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
将所述生物样品中的从所述mRNA分子产生的所述cDNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ IDNO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和
检测所述可检测标记。
65.如权利要求51至64中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。
66.如权利要求43至65中任一项所述的方法，其中所述受试者患有类风湿性关节炎、格雷夫斯病或眼科炎症。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述眼科炎症选自葡萄膜炎、幼年特发性关节炎葡萄膜炎、巩膜炎、眼睑炎、结膜炎、虹膜炎、和巩膜外层炎、或其任何组合。
68.如权利要求43至67中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素选自泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮(DOCA)、醛固酮、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、醋酸可的松和糠酸氟替卡松、或其任何组合。
69.如权利要求43至68中任一项所述的方法，其中所述ANGPTL7抑制剂包含抑制性核酸分子。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包含与ANGPTL7核酸分子杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
71.如权利要求43至68中任一项所述的方法，其中所述ANGPTL7抑制剂包含Cas蛋白和与ANGPTL7基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的指导RNA(gRNA)。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述Cas蛋白为Cas9或Cpf1。
73.如权利要求71或权利要求72所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含或接近对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:1的位置4,291、根据SEQ ID NO:1的位置4,287、根据SEQ ID NO:1的位置4,243、根据SEQ ID NO:1的位置4,325、或根据SEQ ID NO:1的位置4,336。
74.如权利要求71或权利要求72所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于距对应于以下位置的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处：根据SEQ ID NO:1的位置4,291、根据SEQ ID NO:1的位置4,287、根据SEQ ID NO:1的位置4,243、根据SEQ ID NO:1的位置4,325、或根据SEQ IDNO:1的位置4,336。
75.如权利要求71或权利要求72所述的方法，其中前间区序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
76.如权利要求71至75中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
77.如权利要求71至75中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQ IDNO:25-165中任一个的核苷酸序列。
78.一种鉴别具有患上糖皮质激素诱导眼科病状的增加风险的经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括：
确定或已经确定在从所述受试者获得的生物样品中存在或不存在编码ANGPTL7多肽的血管生成素样7(ANGPTL7)预测功能丧失变体核酸分子；
其中：
当所述受试者为ANGPTL7参考时，则所述受试者具有患上所述糖皮质激素诱导眼科病状的增加风险；且
当所述受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体来说，为杂合或纯合时，则所述受试者不具有患上所述糖皮质激素诱导眼科病状的增加风险。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述受试者患有类风湿性关节炎、格雷夫斯病或眼科炎症。
80.如权利要求79所述的方法，其中所述眼科炎症选自葡萄膜炎、幼年特发性关节炎葡萄膜炎、巩膜炎、眼睑炎、结膜炎、虹膜炎、和巩膜外层炎、或其任何组合。
81.如权利要求78至80中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素治疗是用泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、DOCA、醛固酮、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、醋酸可的松、或糠酸氟替卡松、二氟泼尼酯眼用、氟米龙、依碳氯替泼诺、甲羟松、利美索龙、氟轻松、氯倍他索、卤倍他索、二氟拉松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、Neo-Poly-Dex、妥布霉素-地塞米松、二氟泼尼酯、或其任何组合治疗。
82.如权利要求78至81中任一项所述的方法，其中所述ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子为编码Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP、Lys192Gln、Arg340His、Arg220His、Asn302Lys、或Arg220Cys的核酸分子。
83.如权利要求78至81中任一项所述的方法，其中所述ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子为编码Arg177STOP、Gln175His、Phe161Ile、Trp188STOP、或Lys192Gln的核酸分子。
84.如权利要求83所述的方法，其中所述ANGPTL7预测功能丧失变体核酸分子为：
具有核苷酸序列的基因组核酸分子，所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶；
具有核苷酸序列的mRNA分子，所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶；或
所述生物样品中的从mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含以下的核苷酸序列：对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ IDNO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶。
85.如权利要求78至84中任一项所述的方法，其中所述确定步骤在体外进行。
86.如权利要求78至85中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置4,291；根据SEQ IDNO:3或其互补序列的位置4,287；根据SEQ ID NO:4或其互补序列的位置4,243；根据SEQ IDNO:5或其互补序列的位置4,325；或根据SEQ ID NO:6或其互补序列的位置4,336；
其中当所述ANGPTL7基因组核酸分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的ANGPTL7基因组核酸分子为ANGPTL7预测功能丧失变体基因组核酸分子。
87.如权利要求78至85中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529；根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525；根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481；根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563；或根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574；
其中当所述ANGPTL7 mRNA分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤或对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的所述ANGPTL7 mRNA分子为ANGPTL7预测功能丧失变体mRNA分子。
88.如权利要求78至85中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的从mRNA分子产生的ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529；根据SEQID NO:15、或其互补序列的位置525；根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481；根据SEQID NO:17、或其互补序列的位置563；或根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574；
其中当所述ANGPTL7 cDNA分子的所测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:16的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶时，则所述生物样品中的所述ANGPTL7 cDNA分子为ANGPTL7预测功能丧失变体cDNA分子。
89.如权利要求78至85中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列的接近对应于以下位置的位置的部分杂交：根据SEQ ID NO:2的位置4,291、根据SEQ IDNO:3的位置4,287、根据SEQ ID NO:4的位置4,243、根据SEQ ID NO:5的位置4,325、或根据SEQ ID NO:6的位置4,336；
b)使所述引物至少延伸通过所述ANGPTL7基因组核酸分子的核苷酸序列的对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:2的位置4,291、根据SEQ ID NO:3的位置4,287、根据SEQ IDNO:4的位置4,243、根据SEQ ID NO:5的位置4,325、或根据SEQ ID NO:6的位置4,336；和
c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:3的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQID NO:4的位置4,243的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:5的位置4,325的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:6的位置4,336的位置处的胞嘧啶。
90.如权利要求78至85中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述ANGPTL7mRNA分子的核苷酸序列的接近对应于以下位置的位置的部分杂交：根据SEQ ID NO:8的位置529、根据SEQ ID NO:9的位置525、根据SEQ ID NO:10的位置481、根据SEQ ID NO:11的位置563、或根据SEQ ID NO:12的位置574；
b)使所述引物至少延伸通过所述ANGPTL7 mRNA分子的核苷酸序列的对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:8的位置529、根据SEQ ID NO:9的位置525、根据SEQ ID NO:10的位置481、根据SEQ ID NO:11的位置563、或根据SEQ ID NO:12的位置574；和
c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:8的位置529的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:9的位置525的位置处的尿嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:10的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:11的位置563的位置处的腺嘌呤或对应于根据SEQ ID NO:12的位置574的位置处的胞嘧啶。
91.如权利要求78至85中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述生物样品中的从所述mRNA分子产生的ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列的接近对应于以下位置的位置的部分杂交：根据SEQ IDNO:14的位置529、根据SEQ ID NO:15的位置525、根据SEQ ID NO:16的位置481、根据SEQ IDNO:17的位置563、或根据SEQ ID NO:18的位置574；
b)使所述引物至少延伸通过所述ANGPTL7 cDNA分子的核苷酸序列的对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:14的位置529、根据SEQ ID NO:15的位置525、根据SEQ ID NO:16的位置481、根据SEQ ID NO:17的位置563、或根据SEQ ID NO:18的位置574；和
c)确定所述引物的延伸产物是否包含：对应于根据SEQ ID NO:14的位置529的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ ID NO:15的位置525的位置处的胸腺嘧啶、对应于根据SEQ IDNO:16的位置481的位置处的腺嘌呤、对应于根据SEQ ID NO:17的位置563的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:18的位置574的位置处的胞嘧啶。
92.如权利要求86至91中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述整个核酸分子进行测序。
93.如权利要求78至85中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)对编码所述ANGPTL7多肽的所述基因组核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ IDNO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；
c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ IDNO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；和
d)检测所述可检测标记。
94.如权利要求78至85中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)对编码所述ANGPTL7多肽的所述mRNA分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；
c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置
处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和
d)检测所述可检测标记。
95.如权利要求78至85中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)对编码所述ANGPTL7多肽的所述cDNA分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ IDNO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；
b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；
c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和
d)检测所述可检测标记。
96.如权利要求95所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子为mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。
97.如权利要求78至85中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
将所述生物样品中的所述基因组核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；和
检测所述可检测标记。
98.如权利要求78至85中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
将所述生物样品中的所述mRNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和
检测所述可检测标记。
99.如权利要求78至85中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
将所述生物样品中的从所述mRNA分子产生的所述cDNA分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：对应于根据SEQ IDNO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；和
检测所述可检测标记。
100.如权利要求78至99中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。
101.如权利要求78至100中任一项所述的方法，其中所述受试者为ANGPTL7参考，并且向所述受试者施用或继续施用标准给药量的所述糖皮质激素，并且进一步施用ANGPTL7抑制剂。
102.如权利要求78至100中任一项所述的方法，其中所述受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体为杂合的，并且以等同于或高于标准给药量的量，向所述受试者施用或继续施用所述糖皮质激素，并且进一步施用ANGPTL7抑制剂。
103.如权利要求78至100中任一项所述的方法，其中所述受试者对于ANGPTL7预测功能丧失变体为纯合的，并且以等同于或高于标准给药量的量，向所述受试者施用或继续施用所述糖皮质激素。
104.如权利要求101或权利要求102所述的方法，其中所述ANGPTL7抑制剂包含抑制性核酸分子。
105.如权利要求104所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包含与ANGPTL7核酸分子杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
106.如权利要求101或权利要求102所述的方法，其中所述ANGPTL7抑制剂包含Cas蛋白和与ANGPTL7基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的指导RNA(gRNA)。
107.如权利要求106所述的方法，其中所述Cas蛋白为Cas9或Cpf1。
108.如权利要求106或权利要求107所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含或接近对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:1的位置4,291、根据SEQ ID NO:1的位置4,287、根据SEQ ID NO:1的位置4,243、根据SEQ ID NO:1的位置4,325、或根据SEQ ID NO:1的位置4,336。
109.如权利要求106或权利要求107所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于距对应于以下位置的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处：根据SEQ ID NO:1的位置4,291、根据SEQ ID NO:1的位置4,287、根据SEQ ID NO:1的位置4,243、根据SEQ ID NO:1的位置4,325、或根据SEQID NO:1的位置4,336。
110.如权利要求106或权利要求107所述的方法，其中前间区序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
111.如权利要求106至110中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
112.如权利要求106至110中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQID NO:25-165中任一个的核苷酸序列。
113.一种用于治疗受试者的炎症的糖皮质激素和血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂的组合，所述受试者被鉴别为具有：
具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；
具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；或
具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶。
114.一种用于制备治疗受试者的炎症的药物的糖皮质激素和血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂的组合，所述受试者被鉴别为具有：
具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；
具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；或
具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶。
115.如权利要求113或权利要求114所述的方法，其中所述受试者患有类风湿性关节炎、格雷夫斯病或眼科炎症。
116.如权利要求115所述的方法，其中所述眼科炎症选自葡萄膜炎、幼年特发性关节炎葡萄膜炎、巩膜炎、眼睑炎、结膜炎、虹膜炎、和巩膜外层炎、或其任何组合。
117.如权利要求113至116中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素选自泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮(DOCA)、醛固酮、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、醋酸可的松和糠酸氟替卡松、或其任何组合。
118.如权利要求113至117中任一项所述的方法，其中所述ANGPTL7抑制剂包含抑制性核酸分子。
119.如权利要求118所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包含与ANGPTL7核酸分子杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
120.如权利要求113至117中任一项所述的方法，其中所述ANGPTL7抑制剂包含Cas蛋白和与ANGPTL7基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的指导RNA(gRNA)。
121.如权利要求120所述的方法，其中所述Cas蛋白为Cas9或Cpf1。
122.如权利要求120或权利要求121所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含或接近对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:1的位置4,291、根据SEQ ID NO:1的位置4,287、根据SEQ ID NO:1的位置4,243、根据SEQ ID NO:1的位置4,325、或根据SEQ ID NO:1的位置4,336。
123.如权利要求120或权利要求121所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于距对应于以下位置的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处：根据SEQ ID NO:1的位置4,291、根据SEQ ID NO:1的位置4,287、根据SEQ ID NO:1的位置4,243、根据SEQ ID NO:1的位置4,325、或根据SEQID NO:1的位置4,336。
124.如权利要求120或权利要求121所述的方法，其中前间区序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
125.如权利要求120至124中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
126.如权利要求120至124中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQID NO:25-165中任一个的核苷酸序列。
127.一种用于在经历糖皮质激素治疗的受试者中，减少或预防糖皮质激素诱导的眼科病状的血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂，其中所述受试者被鉴别为：
a)对于ANGPTL7基因组核酸分子、ANGPTL7 mRNA分子、或ANGPTL7 cDNA分子来说，为ANGPTL7参考；或
b)对于以下分子来说，为杂合的：i)具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；ii)具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ IDNO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；或iii)具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ IDNO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶。
128.一种用于制备在经历糖皮质激素治疗的受试者中，减少或预防糖皮质激素诱导的眼科病状的药物的血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂，其中所述受试者被鉴别为：
a)对于ANGPTL7基因组核酸分子、ANGPTL7 mRNA分子、或ANGPTL7 cDNA分子来说，为ANGPTL7参考；或
b)对于以下分子来说，为杂合的：i)具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:2、或其互补序列的位置4,291的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:3、或其互补序列的位置4,287的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:4、或其互补序列的位置4,243的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ ID NO:5、或其互补序列的位置4,325的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:6、或其互补序列的位置4,336的位置处的胞嘧啶；ii)具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:8、或其互补序列的位置529的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:9、或其互补序列的位置525的位置处的尿嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:10、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ IDNO:11、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:12、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶；或iii)具有编码ANGPTL7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列包含：对应于根据SEQ ID NO:14、或其互补序列的位置529的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:15、或其互补序列的位置525的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据SEQ ID NO:16、或其互补序列的位置481的位置处的腺嘌呤；对应于根据SEQ IDNO:17、或其互补序列的位置563的位置处的腺嘌呤；或对应于根据SEQ ID NO:18、或其互补序列的位置574的位置处的胞嘧啶。
129.如权利要求127或权利要求128所述的方法，其中所述受试者患有炎症、类风湿性关节炎、格雷夫斯病或眼科炎症。
130.如权利要求129所述的方法，其中所述眼科炎症选自葡萄膜炎、幼年特发性关节炎葡萄膜炎、巩膜炎、眼睑炎、结膜炎、虹膜炎、和巩膜外层炎、或其任何组合。
131.如权利要求127至128中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素治疗是用泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、DOCA、醛固酮、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、醋酸可的松、或糠酸氟替卡松、二氟泼尼酯眼用、氟米龙、依碳氯替泼诺、甲羟松、利美索龙、氟轻松、氯倍他索、卤倍他索、二氟拉松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、Neo-Poly-Dex、妥布霉素-地塞米松、二氟泼尼酯、或其任何组合治疗。
132.如权利要求127至131中任一项所述的方法，其中所述ANGPTL7抑制剂包含抑制性核酸分子。
133.如权利要求132所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包含与ANGPTL7核酸分子杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
134.如权利要求127至131中任一项所述的方法，其中所述ANGPTL7抑制剂包含Cas蛋白和与ANGPTL7基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的指导RNA(gRNA)。
135.如权利要求134所述的方法，其中所述Cas蛋白为Cas9或Cpf1。
136.如权利要求134或权利要求135所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含或接近对应于以下位置的位置：根据SEQ ID NO:1的位置4,291、根据SEQ ID NO:1的位置4,287、根据SEQ ID NO:1的位置4,243、根据SEQ ID NO:1的位置4,325、或根据SEQ ID NO:1的位置4,336。
137.如权利要求134或权利要求135所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于距对应于以下位置的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处：根据SEQ ID NO:1的位置4,291、根据SEQ ID NO:1的位置4,287、根据SEQ ID NO:1的位置4,243、根据SEQ ID NO:1的位置4,325、或根据SEQID NO:1的位置4,336。
138.如权利要求134或权利要求135所述的方法，其中前间区序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
139.如权利要求134至138中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
140.如权利要求134至138中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQID NO:25-165中任一个的核苷酸序列。
141.一种治疗患有炎症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂和糖皮质激素，其中所述ANGPTL7抑制剂为用于抑制ANGPTL7的表达的双链核糖核酸(dsRNA)抑制性核酸分子，其中所述dsRNA抑制性核酸分子包含形成双链区的有义链和反义链，其中所述反义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的反义序列之一的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，并且其中所述有义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的有义序列的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，所述有义序列对应于所述反义序列。
142.如权利要求141所述的方法，其中所述有义链包含AGAC AGUAUAAGCAAGGGUUA且所述反义链包含UAACCCUUGCUUA UACUGUCUCC，或所述有义链包含ACACUUCCUUGUGUCUAUA GA且所述反义链包含UCUAUAGACACAAGGAAGUGUCG。
143.一种治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂和糖皮质激素，其中所述ANGPTL7抑制剂为用于抑制ANGPTL7的表达的双链核糖核酸(dsRNA)抑制性核酸分子，其中所述dsRNA抑制性核酸分子包含形成双链区的有义链和反义链，其中所述反义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的反义序列之一的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，并且其中所述有义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的有义序列的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，所述有义序列对应于所述反义序列。
144.如权利要求143所述的方法，其中所述有义链包含AGAC AGUAUAAGCAAGGGUUA且所述反义链包含UAACCCUUGCUUA UACUGUCUCC，或所述有义链包含ACACUUCCUUGUGUCUAUA GA且所述反义链包含UCUAUAGACACAAGGAAGUGUCG。
145.一种治疗患有格雷夫斯病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂和糖皮质激素，其中所述ANGPTL7抑制剂为用于抑制ANGPTL7的表达的双链核糖核酸(dsRNA)抑制性核酸分子，其中所述dsRNA抑制性核酸分子包含形成双链区的有义链和反义链，其中所述反义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的反义序列之一的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，并且其中所述有义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的有义序列的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，所述有义序列对应于所述反义序列。
146.如权利要求145所述的方法，其中所述有义链包含AGAC AGUAUAAGCAAGGGUUA且所述反义链包含UAACCCUUGCUUA UACUGUCUCC，或所述有义链包含ACACUUCCUUGUGUCUAUA GA且所述反义链包含UCUAUAGACACAAGGAAGUGUCG。
147.一种治疗患有眼科炎症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂和糖皮质激素，其中所述ANGPTL7抑制剂为用于抑制ANGPTL7的表达的双链核糖核酸(dsRNA)抑制性核酸分子，其中所述dsRNA抑制性核酸分子包含形成双链区的有义链和反义链，其中所述反义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的反义序列之一的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，并且其中所述有义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的有义序列的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，所述有义序列对应于所述反义序列。
148.如权利要求147所述的方法，其中所述有义链包含AGAC AGUAUAAGCAAGGGUUA且所述反义链包含UAACCCUUGCUUA UACUGUCUCC，或所述有义链包含ACACUUCCUUGUGUCUAUA GA且所述反义链包含UCUAUAGACACAAGGAAGUGUCG。
149.如权利要求147或权利要求148所述的方法，其中所述眼科炎症选自葡萄膜炎、幼年特发性关节炎葡萄膜炎、巩膜炎、眼睑炎、结膜炎、虹膜炎、和巩膜外层炎、或其任何组合。
150.一种在用糖皮质激素治疗的受试者中，减少糖皮质激素诱导的眼科病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂，其中所述ANGPTL7抑制剂为用于抑制ANGPTL7的表达的双链核糖核酸(dsRNA)抑制性核酸分子，其中所述dsRNA抑制性核酸分子包含形成双链区的有义链和反义链，其中所述反义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的反义序列之一的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，并且其中所述有义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的有义序列的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，所述有义序列对应于所述反义序列。
151.如权利要求150所述的方法，其中所述有义链包含AGAC AGUAUAAGCAAGGGUUA且所述反义链包含UAACCCUUGCUUA UACUGUCUCC，或所述有义链包含ACACUUCCUUGUGUCUAUA GA且所述反义链包含UCUAUAGACACAAGGAAGUGUCG。
152.如权利要求150或权利要求151所述的方法，其中所述糖皮质激素诱导的眼科病状选自高眼压、眼内压(IOP)升高、青光眼前期、青光眼、角膜滞后减少和后囊下白内障、或其任何组合。
153.一种治疗患有炎症并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂，其中所述ANGPTL7抑制剂为用于抑制ANGPTL7的表达的双链核糖核酸(dsRNA)抑制性核酸分子，其中所述dsRNA抑制性核酸分子包含形成双链区的有义链和反义链，其中所述反义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的反义序列之一的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，并且其中所述有义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的有义序列的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，所述有义序列对应于所述反义序列。
154.如权利要求153所述的方法，其中所述有义链包含AGAC AGUAUAAGCAAGGGUUA且所述反义链包含UAACCCUUGCUUA UACUGUCUCC，或所述有义链包含ACACUUCCUUGUGUCUAUA GA且所述反义链包含UCUAUAGACACAAGGAAGUGUCG。
155.一种治疗患有类风湿性关节炎并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂，其中所述ANGPTL7抑制剂为用于抑制ANGPTL7的表达的双链核糖核酸(dsRNA)抑制性核酸分子，其中所述dsRNA抑制性核酸分子包含形成双链区的有义链和反义链，其中所述反义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的反义序列之一的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，并且其中所述有义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的有义序列的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，所述有义序列对应于所述反义序列。
156.如权利要求155所述的方法，其中所述有义链包含AGAC AGUAUAAGCAAGGGUUA且所述反义链包含UAACCCUUGCUUA UACUGUCUCC，或所述有义链包含ACACUUCCUUGUGUCUAUA GA且所述反义链包含UCUAUAGACACAAGGAAGUGUCG。
157.一种治疗患有格雷夫斯病并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂，其中所述ANGPTL7抑制剂为用于抑制ANGPTL7的表达的双链核糖核酸(dsRNA)抑制性核酸分子，其中所述dsRNA抑制性核酸分子包含形成双链区的有义链和反义链，其中所述反义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的反义序列之一的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，并且其中所述有义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的有义序列的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，所述有义序列对应于所述反义序列。
158.如权利要求157所述的方法，其中所述有义链包含AGAC AGUAUAAGCAAGGGUUA且所述反义链包含UAACCCUUGCUUA UACUGUCUCC，或所述有义链包含ACACUUCCUUGUGUCUAUA GA且所述反义链包含UCUAUAGACACAAGGAAGUGUCG。
159.一种治疗患有眼科炎症并且经历糖皮质激素治疗的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用血管生成素样7(ANGPTL7)抑制剂，其中所述ANGPTL7抑制剂为用于抑制ANGPTL7的表达的双链核糖核酸(dsRNA)抑制性核酸分子，其中所述dsRNA抑制性核酸分子包含形成双链区的有义链和反义链，其中所述反义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的反义序列之一的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，并且其中所述有义链包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含来自表4、5、6、7或8中任一个列出的有义序列的具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，所述有义序列对应于所述反义序列。
160.如权利要求159所述的方法，其中所述有义链包含AGAC AGUAUAAGCAAGGGUUA且所述反义链包含UAACCCUUGCUUA UACUGUCUCC，或所述有义链包含ACACUUCCUUGUGUCUAUA GA且所述反义链包含UCUAUAGACACAAGGAAGUGUCG。
161.如权利要求159或权利要求160所述的方法，其中所述眼科炎症选自葡萄膜炎、幼年特发性关节炎葡萄膜炎、巩膜炎、眼睑炎、结膜炎、虹膜炎、和巩膜外层炎、或其任何组合。
162.如权利要求141至161中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素选自泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮(DOCA)、醛固酮、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、醋酸可的松和糠酸氟替卡松、或其任何组合。
163.如权利要求153至161中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素治疗是用泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、DOCA、醛固酮、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、醋酸可的松、或糠酸氟替卡松、二氟泼尼酯眼用、氟米龙、依碳氯替泼诺、甲羟松、利美索龙、氟轻松、氯倍他索、卤倍他索、二氟拉松、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、Neo-Poly-Dex、妥布霉素-地塞米松、二氟泼尼酯、或其任何组合治疗。
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