JP2024507253A - Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用 - Google Patents

Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

本明細書には、ＴＹＫ２阻害剤である化合物と、当該化合物、当該化合物を含む医薬組成物および薬剤を作製する方法と、ＴＹＫ２活性の調節から利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置における当該化合物の使用方法とが、記載される。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年２月１９日出願の米国仮特許出願第６３／１５１，２８７号、および２０２１年５月２６日出願の米国仮特許出願第６３／１９３，５１４号に基づく利益を主張し、これら出願のそれぞれは、全体を参照することによって本明細書に援用される。
本発明は、非受容体チロシン－プロテインキナーゼ２（ＴＹＫ２）の偽キナーゼドメイン（ＪＨ２）に結合する化合物に関する。本開示の化合物は、特定のサイトカインシグナル伝達、例えば、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、およびＩＦＮαのシグナル伝達を阻害し得る。本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載の化合物を含む医薬組成物、特定の疾患を処置するために本化合物を使用する方法、ならびに本化合物の合成に有用な中間体およびプロセスを含む。
ＴＹＫ２は、プロテインキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの非受容体チロシンキナーゼメンバーである。哺乳動物のＪＡＫファミリーは、４つのメンバーとしてＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３からなる。ＴＹＫ２を含むＪＡＫタンパク質は、サイトカインシグナル伝達に不可欠である。ＴＹＫ２は、Ｉ型およびＩＩ型サイトカイン受容体の細胞質ドメインのほか、Ｉ型およびＩＩＩ型インターフェロン受容体に関連しており、サイトカイン結合後にこれらの受容体によって活性化される。ＴＹＫ２活性化に関与するサイトカインには、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－ａ、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－Ｋ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ｃｏ、およびＩＦＮ－ζ（リミチン（ｌｉｍｉｔｉｎ）としても知られる））、およびインターロイキン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、ＩＬ－３１、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、カルディオトロフィン（ｃａｒｄｉｏｔｒｏｐｈｉｎ）１、カルディオトロフィン様サイトカイン、およびＬＩＦ）が挙げられる。その後、活性化されたＴＹＫ２は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、およびＳＴＡＴ６を含むＳＴＡＴファミリーのメンバーなど、さらなるシグナル伝達タンパク質のリン酸化に進む。
本明細書中に記載の化合物は、キナーゼのＪＡＫファミリーの調節因子である。より特異的に、本開示の化合物は、ＴＹＫ２の阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、他のＪＡＫよりもＴＹＫ２に対し選択的である。例えば、化合物は、特異的にＴＹＫ２の偽キナーゼドメイン（ＪＨ２）に結合することによって、ＪＡＫファミリーメンバーに対する選択性を向上させる場合がある。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＴＹＫ２のアロステリック調節因子または非競合阻害剤であってもよい。追加の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、ＴＹＫ２媒介型の疾患または障害の処置に有用であり得る。
本明細書中の一態様では、式（Ｉ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であって、式中、
環Ａは、Ａ１とＡ２が独立してＮまたはＣである非置換または置換の６員複素環式環であり、環Ａが置換される場合、環Ａはｐ個の例（ｉｎｓｔａｎｃｅｓ）のＲ８で置換され、
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、Ｒ８が窒素原子に結合される場合、Ｒ８は、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、あるいは、同じ炭素原子に結合される２つのＲ８は、一体となることで＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＨを形成し、
Ｚは、－ＮＲ１０－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、または－ＳＯ２－であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環であり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立してＣＲ１１またはＮであり、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、
Ｂ１は、ＮまたはＣＲ１２ａであり、
Ｂ２は、ＮまたはＣＲ１２ｂであり、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、非置換もしくは置換の複素環または非置換もしくは置換の炭素環である環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換され、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、
または、環Ｂの隣接する原子上の２つのＲ１３基は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換もしくは置換の５員もしくは６員単環式炭素環、または非置換もしくは置換の５員もしくは６員単環式複素環を形成し、
あるいは、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４であり、
Ｒ１４は、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の単環式炭素環、非置換もしくは置換の二環式炭素環、非置換もしくは置換の単環式複素環、または非置換もしくは置換の二環式複素環であり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
または、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換または置換の４員～６員単環式複素環を形成し、
または、Ｒ１とＲ１５は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換または置換の５員または６員単環式複素環を形成し、
Ｗは、－ＮＲ３－または－Ｏ－であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環であり、
または、Ｒ３とＲ４は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、
または、Ｒ３とＲ１２ａは、それらが結合される介在原子と一体となることで、置換または非置換の５員または６員複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環であり、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、
または、同じ炭素原子に結合される１つのＲ６と１つのＲ７は、それらが結合される炭素原子と一体となることで、Ｃ＝ＯまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルを形成し、
Ｒ１６は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式の３員～８員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールであり、
または、同じＮ原子上の２つのＲ１６は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１７は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式の３員～８員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールであり、
ここで、置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたジューテロアルキル、置換されたアルコキシ、置換されたフルオロアルコキシ、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環はそれぞれ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、単環式炭素環、単環式複素環、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＲ１８、－ＣＨ２ＯＲ１８、－ＣＯ２Ｒ１８、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＣＨ２ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、－ＣＨ２ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、－ＳＲ１８、－ＣＨ２ＳＲ１８、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１９、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１９、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、または－ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から独立に選択される１または複数のＲｓ基で置換され、
Ｒ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択され、
または、２つのＲ１８基が、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１９は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、２、３、または４であり、
ｑが、０、１、２、３、または４である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物が記載される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、
（ｉ）Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、
（ｉｉ）Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ６、Ａ７、およびＡ８は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、Ａ９はＣ（＝Ｏ）であり、
（ｉｉｉ）Ａ１はＣであり、Ａ２はＮであり、Ａ６はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、または
（ｉｖ）Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうちの１つはＮＲ８であり、ＮＲ８に隣接するＡ６、Ａ７、Ａ８、またはＡ９はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうち残りの員は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩａ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、Ａ８はＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｂ）または式（ＶＩｃ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｖは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１３であり、
ｑは、１、２、３、または４であり、
Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、
Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩａ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、Ａ８はＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、
Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のそれぞれは、独立してＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸａ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、Ａ８はＣＲ８またはＮである。
種々の変数について上述される基のあらゆる組合せが、本明細書中で企図される。本明細書中の全体にわたり、基とその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
本明細書にはまた、本明細書中に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物も、記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与による哺乳動物への投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローションの形にある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形にある。いくつかの実施形態、軟膏、ローション、クリーム、オイル、ゲル、経皮パッチ、または他の局所製剤の形にある医薬組成物。追加の実施形態では、医薬組成物は、液体溶液、懸濁液、ゲル、デポー、または眼もしくは周囲組織に投与可能な他の調製物の形にある。
本明細書には、ＴＹＫ２媒介型障害の処置に有用な式（Ａ１）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物が記載される。本明細書には、炎症性または自己免疫性疾患の処置に有用な式（Ａ１）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物が記載される。いくつかの実施形態では、疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、白斑、アトピー性皮膚炎、強皮症、脱毛症、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎、ドライアイ、腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、ベーチェット病、１型糖尿病、全身性硬化症、および特発性肺線維症から選択される。いくつかの実施形態では、疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、白斑、アトピー性皮膚炎、脱毛症、および化膿性汗腺炎から選択される。いくつかの実施形態では、疾患は、ほんの一例としてエカルディ－グティエール症候群などのインターフェロノパチーから選択される。
前述の態様のうちのいずれでは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量が、（ａ）哺乳動物に全身投与され、および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または（ｄ）吸入によって投与され、および／または（ｅ）経鼻投与によって投与され、および／または（ｆ）哺乳動物への注射によって投与され、および／または（ｇ）哺乳動物に局所投与され、および／または（ｈ）経眼投与によって投与され、および／または（ｉ）哺乳動物に直腸投与され、および／または（ｊ）哺乳動物に非全身もしくは局所投与される、さらなる実施形態である。
前述の態様のうちのいずれかは、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態であり、化合物が哺乳動物に１日１回投与される、または化合物が哺乳動物に１日の間で複数回投与されるさらなる実施形態が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物は、連続投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、毎日の連続投与スケジュールで投与される。
本明細書中に開示される実施形態のうちのいずれかでは、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される化合物は、ヒトに局所投与される。
ＴＹＫ２の調節、あるいは、ＴＹＫ２の調節から利益を得る疾患もしくは疾病の１つもしくは複数の症状の処置、予防、または改善に使用される、包装材料、当該包装材料中にある本明細書中に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮオキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む製品が、提供される。
本明細書中に記載の化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明白となる。しかし、本開示の趣旨および範囲内での種々の変更および修正が、この詳細な説明から当業者に明白となるので、詳細な説明と具体例は、特定の実施形態を示すと同時に、単なる例示として与えられることに留意されたい。
ＴＹＫ２の活性化は、炎症性疾患および障害、自己免疫疾患および障害、呼吸器疾患および障害、ならびに癌を含む多くの疾患および障害に関連付けられている。
特に、ＴＹＫ２のＩＬ－２３活性化は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、セリアック病、および潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に関連している。ＴＹＫ２はまた、ＩＬ－２３の下流のエフェクタとして乾癬、強直性脊椎炎、およびベーチェット病において役割を果たす。ＴＹＫ２はさらに、乾癬、白斑、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、強皮症などの皮膚の疾患および疾病、または、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、およびドライアイなどの眼の疾患および疾病に関連している。
ＴＹＫ２は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺癌、および嚢胞性繊維症などの呼吸器疾患および疾病に関連する。杯状細胞増殖（ＧＣＨ）および粘液分泌過多は、ＴＹＫ２／ＳＴＡＴ６経路のＩＬ－１３誘導型活性化によって媒介される。
ＴＹＫ２はまた、多発性硬化症（ＭＳ）、狼瘡、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの自己免疫疾患および疾病に関連する。ＴＹＫ２の機能変異が損失すると、ニューロンの脱髄が低下し、再有髄化が増加するため、ＭＳおよび他のＣＮＳ脱髄障害の処置におけるＴＹＫ２阻害剤の役割がさらに示唆される。ＴＹＫ２シグナル伝達に依存する種々のＩ型ＩＦＮシグナル経路は、ＳＬＥならびに他の自己免疫疾患および疾病に関与するＴＹＫ２を有する。
ＴＹＫ２は、乾癬性関節炎や関節リウマチを含む関節炎に関連する。ＴＹＫ２活性の低下により、コラーゲン抗体誘導型の関節炎、ヒト慢性関節リウマチのモデルから関節が保護される。
ＴＹＫ２は腫瘍監視の維持に重要な役割を果たすとも示されており、ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、細胞傷害性Ｔ細胞応答の損失を示し、腫瘍の発達を加速させた。これらの結果は、大部分がナチュラルキラー（ＮＫ）および細胞毒性Ｔリンパ球の効率的な抑制によるものであり、ＴＹＫ２阻害剤が自己免疫障害または移植拒絶反応の処置に大きく適していることが示唆される。ＪＡＫ３などの他のＪＡＫファミリーは免疫系において同様の役割を有しているが、ＴＹＫ２は、多かれ少なかれ密接に関連するシグナル経路に関与することから優れた標的であり、わずかなオフターゲット効果しか生じない。しかし、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）に対する試験では、抗アポトーシス性タンパク質ＢＣＬ２のアップレギュレーションを介して癌細胞生存を維持するために、Ｔ－ＡＬＬはＴＹＫ２／ＳＴＡＴ１シグナル伝達を介してＩＬ－１０に大きく依存することが認められる。他のＪＡＫファミリーではなくＴＹＫ２のノックダウンにより、細胞増殖が縮小される。このため、ＴＹＫ２の選択的阻害は、成人Ｔ細胞白血病症例の７０％など、ＩＬ－１０および／またはＢＣＬ２中毒腫瘍（ＢＣＬ２－ａｄｄｉｃｔｅｄ ｔｕｍｏｒｓ）を有する患者に適した標的として示唆されている。
ＴＹＫ２媒介型ＳＴＡＴ３シグナル伝達も、アミロイド－β（Αβ）ペプチドによって生じるニューロン細胞死を媒介すると示されている。Αβ投与後にＳＴＡＴ３のＴＹＫ２リン酸化が低減するとニューロン細胞死が低減し、ＳＴＡＴ３のリン酸化の増加がアルツハイマー病患者の死後脳で観察される。
ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル経路の阻害も、毛髪の増殖、および円形脱毛症に関連する脱毛の回復に関与する。
一部のＴＹＫ２阻害剤が知られているとしても、より有効または有利な薬学的に関連する特性を有する新規な阻害剤を提供する必要性が依然として存在する。例えば、他のＪＡＫキナーゼ（特にＪＡＫ２）よりも活性が増加するか、または選択性が増加した化合物。本明細書中に提供されるいくつかの実施形態では、本発明は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を上回る選択性を呈するＴＹＫ２の阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、この選択性（特にＪＡＫ２を上回るもの）を有する化合物は、ＪＡＫ２の阻害に伴い副作用が生じることなく、本明細書中に記載の疾患または疾病のうち１つまたは複数を好都合に処置する薬学的応答を送達する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載のＴＹＫ２阻害剤は、哺乳動物の疾患または疾病の処置に使用される。
化合物
本明細書中に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体、および溶媒和物を含めて、ＴＹＫ２の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、他のＪＡＫよりもＴＹＫ２に対し選択的である。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、ＴＹＫ２の偽キナーゼドメイン（ＪＨ２）に選択的／特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、ＴＹＫ２のアロステリック部位に結合する。追加の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、ＴＹＫ２媒介型の疾患または障害の処置に有用であり得る。
本明細書中の一態様では、式（Ｉ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であって、式中、
環Ａは、Ａ１とＡ２が独立してＮまたはＣである非置換または置換の６員複素環式環であり、環Ａが置換される場合、環Ａはｐ個の例のＲ８で置換され、
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、Ｒ８が窒素原子に結合される場合、Ｒ８は、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、あるいは、同じ炭素原子に結合される２つのＲ８は、一体となることで＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＨを形成し、
Ｚは、－ＮＲ１０－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、または－ＳＯ２－であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環であり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立してＣＲ１１またはＮであり、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、
Ｂ１は、ＮまたはＣＲ１２ａであり、
Ｂ２は、ＮまたはＣＲ１２ｂであり、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、非置換もしくは置換の複素環または非置換もしくは置換の炭素環である環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換され、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、
または、環Ｂの隣接する原子上の２つのＲ１３基は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換もしくは置換の５員もしくは６員単環式炭素環、または非置換もしくは置換の５員もしくは６員単環式複素環を形成し、
あるいは、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４であり、
Ｒ１４は、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の単環式炭素環、非置換もしくは置換の二環式炭素環、非置換もしくは置換の単環式複素環、または非置換もしくは置換の二環式複素環であり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
または、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換または置換の５員または６員単環式複素環を形成し、
または、Ｒ１とＲ１５は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換または置換の５員または６員単環式複素環を形成し、
Ｗは、－ＮＲ３－または－Ｏ－であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環であり、
または、Ｒ３とＲ４は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、
または、Ｒ３とＲ１２ａは、それらが結合される介在原子と一体となることで、置換または非置換の５員または６員複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環であり、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、
または、同じ炭素原子に結合される１つのＲ６と１つのＲ７は、それらが結合される炭素原子と一体となることで、Ｃ＝ＯまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルを形成し、
Ｒ１６は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式の３員～８員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールであり、
または、同じＮ原子上の２つのＲ１６は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１７は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式の３員～８員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールであり、
ここで、置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたジューテロアルキル、置換されたアルコキシ、置換されたフルオロアルコキシ、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環はそれぞれ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、単環式炭素環、単環式複素環、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＲ１８、－ＣＨ２ＯＲ１８、－ＣＯ２Ｒ１８、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＣＨ２ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、－ＣＨ２ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、－ＳＲ１８、－ＣＨ２ＳＲ１８、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１９、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１９、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、または－ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から独立に選択される１または複数のＲｓ基で置換され、
Ｒ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択され、
または、２つのＲ１８基が、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１９は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、３、または４であり、
ｑは、１、２、３、または４である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物が、提供される。
実施形態のいずれかおよびすべてにおいて、置換基は、列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｗは－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｗは－ＮＲ３－である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｗが－Ｏ－であるとき、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｗが－ＮＲ３－であるとき、Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｗが－ＮＲ３－であるとき、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｗが－ＮＲ３－であるとき、Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはＣ１－Ｃ２ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｗが－ＮＲ３－であるとき、Ｒ３とＲ４は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、置換または非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、置換または非置換の単環式Ｎ含有ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、置換または非置換の３～６員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１１、Ｘ２はＣＲ１１、Ｘ３はＣＲ１１であり、または、Ｘ１はＣＲ１１、Ｘ２はＣＲ１１、Ｘ３はＮであり、または、Ｘ１はＣＲ１１、Ｘ２はＮ、Ｘ３はＣＲ１１であり、または、Ｘ１はＣＲ１１、Ｘ２はＮ、Ｘ３はＮであり、または、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ１１、Ｘ３はＣＲ１１であり、または、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ１１、Ｘ３はＮであり、または、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＮ、Ｘ３はＣＲ１１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１１、Ｘ２はＣＲ１１、Ｘ３はＣＲ１１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１１、Ｘ２はＣＲ１１、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１１、Ｘ２はＮ、Ｘ３はＣＲ１１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１１、Ｘ２はＮ、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ１１、Ｘ３はＣＲ１１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ１１、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＮ、Ｘ３はＣＲ１１である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１１、Ｘ２はＣＲ１１、Ｘ３はＣＲ１１であり、または、Ｘ１はＣＲ１１、Ｘ２はＣＲ１１、Ｘ３はＮであり、または、Ｘ１はＣＲ１１、Ｘ２はＮ、Ｘ３はＣＲ１１であり、または、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ１１、Ｘ３はＣＲ１１である、
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－ＣＯ２Ｒ１６ －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、または－Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、または－Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、またはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、それぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨもしくはＣＦ、Ｘ２はＣＨもしくはＣＦ、Ｘ３はＣＨもしくはＣＦであり、または、Ｘ１はＣＨもしくはＣＦ、Ｘ２はＣＨもしくはＣＦ、Ｘ３はＮであり、または、Ｘ１はＣＨもしくはＣＦ、Ｘ２はＮ、Ｘ３はＣＨもしくはＣＦであり、または、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＨもしくはＣＦ、Ｘ３はＣＨもしくはＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨ、Ｘ２はＣＨ、Ｘ３はＣＨであり、または、Ｘ１はＣＨ、Ｘ２はＣＨ、Ｘ３はＮであり、または、Ｘ１はＣＨ、Ｘ２はＮ、Ｘ３はＣＨであり、または、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＨ、Ｘ３はＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨ、Ｘ２はＣＨ、ＣＦ、もしくはＮ、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨ、Ｘ２はＣＦもしくはＮ、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨ、ＣＦ、もしくはＮ、Ｘ２はＣＨ、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＦもしくはＮ、Ｘ２はＣＨ、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨ、Ｘ２はＣＨ、Ｘ３はＣＨ、ＣＦ、もしくはＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨ、Ｘ２はＣＨ、Ｘ３はＣＦもしくはＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）または式（Ｖ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ａ１とＡ２が独立してＮまたはＣである非置換または置換の６員ヘテロシクロアルキル環であり、環Ａが置換される場合、環Ａはｐ個の例のＲ８で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、Ｒ８が窒素原子に結合される場合、Ｒ８は、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、あるいは、同じ炭素原子に結合される２つのＲ８は、一体となることで＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＨを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり、Ｒ８が窒素原子に結合される場合、Ｒ８は、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり、あるいは、同じ炭素原子に結合される２つのＲ８は、一体となることで＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＨを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、－Ｃｌ、－Ｆ、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ８が窒素原子に結合される場合、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、－ＣＯ２Ｈ、または－ＣＯ２ＣＨ３であり、あるいは、同じ炭素原子に結合される２つのＲ８は、一体となることで＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、メチル、－ＣＤ３、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、オキセタニル、－ＣＮ、または－ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ８が窒素原子に結合される場合、Ｒ８は、水素、メチル、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＯＨ、オキセタニル、または－ＣＯ２ＣＨ３であり、あるいは、同じ炭素原子に結合される２つのＲ８は、一体となることで＝Ｏを形成する。
いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは０であり、そのため、環Ａは置換されない。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ａ１とＡ２が独立してＮまたはＣである非置換または置換の６員ヘテロアリール環であり、環Ａが置換される場合、環Ａはｐ個の例のＲ８で置換される。いくつかの実施形態では、環Ａは、非置換もしくは置換のピリジン、非置換もしくは置換のピリダジン、非置換もしくは置換のピリミジン、非置換もしくは置換のピラジン、非置換もしくは置換のトリアジン、または非置換もしくは置換のピリドンであり、環Ａが置換される場合、環Ａはｐ個の例のＲ８で置換される。いくつかの実施形態では、環Ａは、非置換もしくは置換のピリジン、非置換もしくは置換のピリミジン、非置換もしくは置換のピラジン、または非置換もしくは置換のピリドンであり、環Ａが置換される場合、環Ａはｐ個の例のＲ８で置換される。いくつかの実施形態では、環Ａは、非置換もしくは置換のピリジン、または非置換もしくは置換のピリミジンであり、環Ａが置換される場合、環Ａはｐ個の例のＲ８で置換される。
いくつかの実施形態では、環Ａは、非置換または置換のピリジンであり、環Ａが置換される場合、環Ａはｐ個の例のＲ８で置換される。いくつかの実施形態では、環Ａは、非置換または置換のピリダジンであり、環Ａが置換される場合、環Ａはｐ個の例のＲ８で置換される。いくつかの実施形態では、環Ａは、非置換または置換のピリミジンであり、環Ａが置換される場合、環Ａはｐ個の例のＲ８で置換される。いくつかの実施形態では、環Ａは、非置換または置換のピラジンであり、環Ａが置換される場合、環Ａはｐ個の例のＲ８で置換される。いくつかの実施形態では、環Ａは、非置換または置換のトリアジンであり、環Ａが置換される場合、環Ａはｐ個の例のＲ８で置換される。いくつかの実施形態では、環Ａは、非置換または置換のピリドンであり、環Ａが置換される場合、環Ａはｐ個の例のＲ８で置換される。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、
（ｉ）Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、
（ｉｉ）Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ６、Ａ７、およびＡ８は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、Ａ９はＣ（＝Ｏ）であり、
（ｉｉｉ）Ａ１はＣであり、Ａ２はＮであり、Ａ６はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、または
（ｉｖ）Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうちの１つはＮＲ８であり、ＮＲ８に隣接するＡ６、Ａ７、Ａ８、またはＡ９はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうち残りの員は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。いくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ６、Ａ７、およびＡ８は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、Ａ９はＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、Ａ１はＣであり、Ａ２はＮであり、Ａ６はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。いくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうちの１つはＮＲ８であり、ＮＲ８に隣接するＡ６、Ａ７、Ａ８、またはＡ９はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうち残りの員は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、
（ｉ）Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、
（ｉｉ）Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ６、Ａ７、およびＡ８は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、Ａ９はＣ（＝Ｏ）であり、
（ｉｉｉ）Ａ１はＣであり、Ａ２はＮであり、Ａ６はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、または
（ｉｖ）Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうちの１つはＮＲ８であり、ＮＲ８に隣接するＡ６、Ａ７、Ａ８、またはＡ９はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうち残りの員は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。いくつかの実施形態では、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ６、Ａ７、およびＡ８は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、Ａ９はＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、Ａ１はＣであり、Ａ２はＮであり、Ａ６はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。いくつかの実施形態では、Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうちの１つはＮＲ８であり、ＮＲ８に隣接するＡ６、Ａ７、Ａ８、またはＡ９はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうち残りの員は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ａ１はＣであり、Ａ２はＣであり、Ａ６はＮであり、Ａ７はＣＲ８またはＮであり、Ａ８はＣＲ８またはＮであり、Ａ９はＣＲ８またはＮである。いくつかの実施形態では、Ａ１はＣであり、Ａ２はＣであり、Ａ６はＮであり、Ａ７はＣＲ８であり、Ａ８はＣＲ８であり、Ａ９はＣＲ８である。
いくつかの実施形態では、
Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＮ、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＮ、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＮである。
いくつかの実施形態では、
Ａ１はＮ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＣ（＝Ｏ）であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＮ、Ａ６はＣ（＝Ｏ）、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮＲ８、Ａ７はＣ（＝Ｏ）、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣ（＝Ｏ）、Ａ７はＮＲ８、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＮＲ８、Ａ８はＣ（＝Ｏ）、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＣ（＝Ｏ）、Ａ８はＮＲ８、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＮＲ８、Ａ９はＣ（＝Ｏ）であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＣ（＝Ｏ）、Ａ９はＮＲ８である。
いくつかの実施形態では、
Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮ、Ａ７はＮ、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＮ、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＮであり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＮ、Ａ８はＮ、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＮ、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＮであり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＮ、Ａ９はＮである。
いくつかの実施形態では、
Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＮ、Ａ８はＮ、Ａ９はＮであり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＮ、Ａ９はＮであり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮ、Ａ７はＮ、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＮであり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮ、Ａ７はＮ、Ａ８はＮ、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮ、Ａ７はＮ、Ａ８はＮ、Ａ９はＮである。
いくつかの実施形態では、
Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＮ、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＮであり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＣ（＝Ｏ）、Ａ７はＮＲ８、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＣＲ８である。
いくつかの実施形態では、
Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ１はＣ、Ａ２はＣ、Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＮ、Ａ９はＣＲ８である。
いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、両方の互変異性体が本開示の範囲内で考慮される互変異性形態で存在する。例えば、
は、
である互変異性形態にあり得る。いくつかの実施形態では、
は、
である互変異性形態で存在する。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ－オキシドとして存在する。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジンＮ－オキシドである。いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、Ａ１とＡ２は、それぞれＣである。いくつかの実施形態では、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。いくつかの実施形態では、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８である。いくつかの実施形態では、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうち１つは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうち２つは、Ｎである。いくつかの実施形態では、
は、
であり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、
Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＮ、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＮ、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＮである。
いくつかの実施形態では、
Ａ６はＮ、Ａ７はＮ、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＮ、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ６はＮ、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＮであり、
または、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＮ、Ａ８はＮ、Ａ９はＣＲ８であり、
または、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＮ、Ａ８はＣＲ８、Ａ９はＮであり、
または、Ａ６はＣＲ８、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＮ、Ａ９はＮである。
いくつかの実施形態では、Ａ６はＣＲ８またはＮ、Ａ７はＣＲ８、Ａ８はＣＲ８またはＮ、Ａ９はＣＲ８である。
いくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、Ａ６はＣＲ８またはＮ、Ａ８はＣＲ８またはＮである。いくつかの実施形態では、Ａ６はＮ、Ａ８はＣＲ８またはＮである。いくつかの実施形態では、Ａ６はＮ、Ａ８はＣＲ８である。いくつかの実施形態では、Ａ６はＮ、Ａ８はＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩａ）または式（ＶＩＩａ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、Ａ８はＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣＲ８である。いくつかの実施形態では、Ａ８はＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｂ）または式（ＶＩＩｂ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｃ）または式（ＶＩＩｃ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｄ）または式（ＶＩＩｄ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｅ）または式（ＶＩＩｅ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、Ｒ８が窒素原子に結合される場合、Ｒ８は、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり、Ｒ８が窒素原子に結合される場合、Ｒ８は、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり、Ｒ８が窒素原子に結合される場合、Ｒ８は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、－Ｃｌ、－Ｆ、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ８が窒素原子に結合される場合、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、－ＣＯ２Ｈ、または－ＣＯ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、メチル、－ＣＤ３、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、オキセタニル、－ＣＮ、または－ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ８が窒素原子に結合される場合、Ｒ８は、水素、メチル、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＯＨ、オキセタニル、または－ＣＯ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＣＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、メチル、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、オキセタニル、－ＣＮ、または－ＣＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ３、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、メチル、－ＣＤ３、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素またはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、および－Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＤ３、またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ６またはＲ７は、メチルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ６はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれ重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それぞれＦである。
いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合される１つのＲ６と１つのＲ７は、それらが結合される炭素原子と一体となることで、Ｃ＝ＯまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合される１つのＲ６と１つのＲ７は、それらが結合される炭素原子と一体となることで、Ｃ＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合される１つのＲ６と１つのＲ７は、それらが結合される炭素原子と一体となることで、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１０－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳＯ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１０－、－Ｏ－、または－ＳＯ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１０－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１０－または－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１０－である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または４員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または４員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、またはアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、またはアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、－ＣＨ３、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＣＨ３または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＣＨ３またはＮＣＤ３である。いくつかの実施形態では、ＺはＮＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＺはＮＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｓ（＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－ＳＯ２－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換の複素環または非置換もしくは置換の炭素環である環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換の単環式炭素環、非置換もしくは置換の二環式炭素環、非置換もしくは置換の単環式複素環、非置換もしくは二環式複素環、非置換もしくは置換のスピロ環式炭素環、非置換もしくは置換のスピロ環式複素環、非置換もしくは置換の架橋炭素環、または非置換もしくは置換の架橋複素環である環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換の単環式炭素環、非置換もしくは置換の二環式炭素環、非置換もしくは置換の単環式複素環、または非置換もしくは置換の二環式複素環である環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂは、ｑ個の例のＲ１３で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換のフェニル、非置換もしくは置換のナフチル、非置換もしくは置換の単環式６員ヘテロアリール、非置換もしくは置換の単環式５員ヘテロアリール、または非置換もしくは置換の二環式ヘテロアリールである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂは、ｑ個の例のＲ１３で置換される、
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換のフェニル、非置換もしくは置換の単環式６員ヘテロアリール、または非置換もしくは置換の単環式５員ヘテロアリールである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂは、ｑ個の例のＲ１３で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換の単環式５員ヘテロアリールである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換のピロリル、非置換もしくは置換のフラニル、非置換もしくは置換のチオフェニル、非置換もしくは置換のピラゾリル、非置換もしくは置換のイミダゾリル、非置換もしくは置換のオキサゾリル、非置換もしくは置換のイソキサゾリル、非置換もしくは置換のチアゾリル、非置換もしくは置換のイソチアゾリル、非置換もしくは置換のトリアゾリル、非置換もしくは置換のオキサジアゾリル、非置換もしくは置換のチアジアゾリル、または非置換もしくは置換のテトラゾリルである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換のピロリル、非置換もしくは置換のイミダゾリル、非置換もしくは置換のピラゾリル、非置換もしくは置換のトリアゾリル、または非置換もしくは置換のテトラゾリルである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂは、ｑ個の例のＲ１３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換のピロリル、非置換もしくは置換のイミダゾリル、または非置換もしくは置換のピラゾリルである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換のフェニルまたは非置換もしくは置換の単環式６員ヘテロアリールである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換のフェニル、非置換もしくは置換のピリジニル、非置換もしくは置換のピリミジニル、非置換もしくは置換のピラジニル、または非置換もしくは置換のピリダジニルである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂは、ｑ個の例のＲ１３で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換の単環式６員ヘテロアリールである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換のピリジニル、非置換もしくは置換のピリミジニル、非置換もしくは置換のピラジニル、または非置換もしくは置換のピリダジニルである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂは、ｑ個の例のＲ１３で置換される、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換のピリジニルまたは非置換もしくは置換のピリミジニルである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換のピリジニルである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換のピリミジニルである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
であり、ｑは０～４である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
であり、ｑは０～４である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
であり、ｑは０～４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
であり、式中、Ｖは、ＣＨ、ＣＲ９、またはＮであり、ｑは、０、１、２、３、または４である、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
であり、式中、Ｖは、ＣＨ、ＣＲ９、またはＮであり、ｑは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、Ｖは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１３であり、ｑは、１、２、３、または４であり、Ａ１、Ａ２、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、本明細書中で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、ＶはＮである。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨまたはＣＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＲ１３である。
いくつかの実施形態では、
（ｉ）Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、
（ｉｉ）Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ６、Ａ７、およびＡ８は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、Ａ９はＣ（＝Ｏ）であり、
（ｉｉｉ）Ａ１はＣであり、Ａ２はＮであり、Ａ６はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、または
（ｉｖ）Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうちの１つはＮＲ８であり、ＮＲ８に隣接するＡ６、Ａ７、Ａ８、またはＡ９はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうち残りの員は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、Ａ８はＣＲ８またはＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣＲ８である。いくつかの実施形態では、Ａ８はＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩｄ）または式（ＶＩＩＩｃ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩｄ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩｅ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、ＶはＮである。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨまたはＣＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＲ１３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、それぞれ独立して、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、それぞれ独立して、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、または－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、ｑは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｑは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｑは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ｑは１である。いくつかの実施形態では、ｑは２である。いくつかの実施形態では、ｑは０であり、そのため、環Ｂは置換されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、Ａ１、Ａ２、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、本明細書中で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、
（ｉ）Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、
（ｉｉ）Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ６、Ａ７、およびＡ８は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、Ａ９はＣ（＝Ｏ）であり、
（ｉｉｉ）Ａ１はＣであり、Ａ２はＮであり、Ａ６はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、または
（ｉｖ）Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうちの１つはＮＲ８であり、ＮＲ８に隣接するＡ６、Ａ７、Ａ８、またはＡ９はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうち残りの員は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸａ）、式（Ｘａ）、または式（ＸＩａ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、Ａ８はＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣＲ８である。いくつかの実施形態では、Ａ８はＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸｂ）、式（Ｘｂ）、または式（ＸＩｂ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、Ａ８はＣＲ８またはＮである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸｃ）、式（Ｘｃ）、または式（ＸＩｃ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸｄ）、式（Ｘｄ）、または式（ＸＩｄ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸｅ）、式（Ｘｅ）、または式（ＸＩｅ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ１５は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換または置換の５員または６員単環式複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ１５は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換または置換の５員または６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ１５は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換または置換の５員単環式複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ１５は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換または置換の５員単環式ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の単環式炭素環、非置換もしくは置換の二環式炭素環、非置換もしくは置換の単環式複素環、または非置換もしくは置換の二環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の単環式炭素環、非置換もしくは置換の二環式炭素環、非置換もしくは置換の単環式複素環、または非置換もしくは置換の二環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または非置換もしくは置換の４～６員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の単環式炭素環、非置換もしくは置換の二環式炭素環、非置換もしくは置換の単環式複素環、または非置換もしくは置換の二環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の単環式炭素環、非置換もしくは置換の二環式炭素環、非置換もしくは置換の単環式複素環、または非置換もしくは置換の二環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または非置換もしくは置換の４～６員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または非置換もしくは置換の４～６員ヘテロシクロアルキルであり、置換されたアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されたシクロアルキル、または置換されたヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲｓ基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または非置換もしくは置換の４～６員ヘテロシクロアルキルであり、置換されたアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されたシクロアルキル、または置換されたヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲｓ基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または非置換もしくは置換の４～６員ヘテロシクロアルキルであり、置換されたアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されたシクロアルキル、または置換されたヘテロシクロアルキルは、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＯＲ１８、および－Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から独立に選択される１つまたは複数のＲｓ基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または非置換もしくは置換の４～６員ヘテロシクロアルキルであり、置換されたアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されたシクロアルキル、または置換されたヘテロシクロアルキルは、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＯＲ１８、および－Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から独立に選択される１つまたは複数のＲｓ基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ３－Ｃ４シクロアルキル、または非置換もしくは置換の４員ヘテロシクロアルキルであり、置換されたアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されたシクロアルキル、または置換されたヘテロシクロアルキルは、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、および－ＯＣＦ３からなる群から独立に選択される１つまたは複数のＲｓ基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、メチル、－ＣＤ３、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、メチル、－ＣＤ３、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であるとき、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換または置換の４～６員単環式複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換または置換の４～６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＲ１２ａ、Ｂ２はＣＲ１２ｂであり、または、Ｂ１はＮ、Ｂ２はＣＲ１２ｂであり、または、Ｂ１はＣＲ１２ａ、Ｂ２はＮであり、または、Ｂ１はＮ、Ｂ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＲ１２ａ、Ｂ２はＣＲ１２ｂである。いくつかの実施形態では、Ｂ１はＮ、Ｂ２はＣＲ１２ｂである、いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＲ１２ａ、Ｂ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｂ１はＮ、Ｂ２はＮである。
いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＲ１２ａ、Ｂ２はＣＲ１２ｂであり、または、Ｂ１はＮ、Ｂ２はＣＲ１２ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－ＣＯ２Ｒ１６ －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、または－Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、または－Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、またはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、Ｂ１とＢ２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮである。いくつかの実施形態では、Ｂ１とＢ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＨもしくはＣＦ、Ｂ２はＣＨもしくはＣＦであり、または、Ｂ１はＮ、Ｂ２はＣＨもしくはＣＦであり、または、Ｂ１はＣＨもしくはＣＦ、Ｂ２はＮであり、または、Ｂ１はＮ、Ｂ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＨ、Ｂ２はＣＨであり、または、Ｂ１はＮ、Ｂ２はＣＨであり、または、Ｂ１はＣＨ、Ｂ２はＮであり、または、Ｂ１はＮ、Ｂ２はＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ１２ａは、それらが結合される介在原子と一体となることで、置換または非置換の５員または６員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ１２ａは、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換または置換の５員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ１２ａは、それらが結合される介在原子と一体となることで、置換または非置換のピラゾリジノン環を形成する。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であり、式中、Ａ１、Ａ２、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、本明細書中で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、
（ｉ）Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、
（ｉｉ）Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ６、Ａ７、およびＡ８は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、Ａ９はＣ（＝Ｏ）であり、
（ｉｉｉ）Ａ１はＣであり、Ａ２はＮであり、Ａ６はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ７、Ａ８、およびＡ９は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、または
（ｉｖ）Ａ１とＡ２は、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうちの１つはＮＲ８であり、ＮＲ８に隣接するＡ６、Ａ７、Ａ８、またはＡ９はＣ（＝Ｏ）であり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のうち残りの員は、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ジューテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換の複素環または非置換もしくは置換の炭素環である環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換の単環式６員ヘテロアリールである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換のピリジニルまたは非置換もしくは置換のピリミジニルである環Ｂであり、環Ｂが置換される場合、環Ｂはｑ個の例のＲ１３で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、または置換もしくは非置換の単環式の３員～８員ヘテロシクロアルキルであり、または、同じＮ原子上の２つのＲ１６は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、置換または非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または単環式の３～８員ヘテロシクロアルキルであり、または、同じＮ原子上の２つのＲ１６は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、４～６員のＮ含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、または置換もしくは非置換の単環式３～８員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または単環式の３～８員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、次の構造：
を有する。
いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、Ａ１、Ａ２、環Ａ、Ｒ８、およびｐは、本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、および
は、本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、Ａ１、Ａ２、環Ａ、Ｒ８、およびｐは、表１に記載のとおりである。いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、および
は、表１に記載のとおりである。
種々の変数について上述される基のあらゆる組合せが、本明細書中で企図される。本明細書中の全体にわたり、基とその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
本明細書中に記載の例示的な化合物には、以下の表に記載の化合物が挙げられる。
表１の化合物は、次のように命名される：
１：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
２：６－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、および
３：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
４：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピリミド［５，４－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
５：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－フルオロ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド、
６：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピリミド［５，４－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
７：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－フルオロ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
８：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
９：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，６－ジメチル－１－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド、
１０：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
１１：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，６－ジメチル－１－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
１２：４－（（３－シアノ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド、
１３：４－（（３－シアノ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
１４：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］［１，７］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
１５：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
１６：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
１７：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
１８：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
１９：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
２０：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）ニコチンアミド、
２１：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－フルオロ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
２２：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－フルオロ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド、
２３：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，６－ジメチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
２４：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，６－ジメチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド、
２５：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）ニコチンアミド、
２６：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
２７：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，６－ジメチル－１－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリダジノ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
２８：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，６－ジメチル－１－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリダジノ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド、
２９：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
３０：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
３１：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（１０－フルオロ－５－メチル－５，６－ジヒドロフェナントリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
３２：（Ｒ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（５，６－ジメチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
３３：（Ｓ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（５，６－ジメチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド。
本明細書中のいくつかの実施形態では、表１に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の別の態様では、化合物は、
３：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
１５：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
３４：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］キノリン－６－イル）アミノ）－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド、
３５：４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］キノリン－６－イル）アミノ）－６－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルニコチンアミド、
３６：４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］キノリン－６－イル）アミノ）－６－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルニコチンアミド、
３７：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－６－イル）アミノ）－Ｎ－メチルニコチンアミド、および
３８：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］キノキサリン－６－イル）アミノ）－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド（化合物３）であり、以下の構造
を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド（化合物１５）であり、以下の構造
を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］キノリン－６－イル）アミノ）－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド（化合物３４）であり、以下の構造
を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］キノリン－６－イル）アミノ）－６－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルニコチンアミド（化合物３５）であり、以下の構造
を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］キノリン－６－イル）アミノ）－６－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルニコチンアミド（化合物３６）であり、以下の構造
を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－６－イル）アミノ）－Ｎ－メチルニコチンアミド（化合物３７）であり、以下の構造
を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］キノキサリン－６－イル）アミノ）－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド（化合物３８）であり、以下の構造
を有する。
一態様では、本明細書中に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態にある。加えて、本明細書中に記載の化合物は、不溶媒和形態のほか、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で溶媒和された形態で存在することができる。本明細書中で提供される化合物の溶媒和形態も、本明細書中に開示されると考慮される。
「薬学的に許容可能」は、本明細書中で使用されるとき、化合物の生体活性または特性を停止せず、使用される濃度または量において比較的無毒である、担体や希釈剤などの材料を指し、すなわち、この材料は、望まれない生物学的作用を生じさせることなく、または化合物が含まれる組成物のいずれに対しても有害に相互作用を生じさせることなく、個体に投与される。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、好適な陰イオンと組み合わせた治療上活性な薬剤の陽イオン形態、または代替的実施形態では、好適な陽イオンと組み合わせた治療上活性な薬剤の陰イオン形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２．Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。医薬塩は、典型的に非イオン性種よりも可溶性であり、かつ胃および腸液で急速に溶解するので、固形剤形に有用である。さらに、それらの可溶性はｐＨに応じることが多いため、消化管の１つまたは別の部分での選択的な溶解が可能であり、この能力は、遅延放出および徐放挙動の一態様として操作可能である。さらに、塩を形成する分子は中性形態と平衡状態にあり得るので、生体膜の通過が調節可能である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（すなわち、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させられる。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸には、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタール酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（＋）、カンファー－１０－スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－二スルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（－Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－二スルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（－Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、およびウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は酸性であり、塩基と反応させられる。かかる状況では、式（Ｉ）の化合物の酸性陽子は、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと置き換えられる。場合により、本明細書中に記載の化合物は、限定されないがエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協働する。他の場合、本明細書中に記載の化合物は、限定されないがアルギニンやリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成する。酸性陽子を含む化合物を有する塩を形成するのに使用される許容可能な無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。
薬学的に許容可能な塩への言及には、溶媒付加形態が含まれることを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論または非化学量論の量いずれかの溶媒を含有しており、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水のときには水和物が形成され、または溶媒がアルコールのときにはアルコラートが形成される。本明細書中に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書中に記載のプロセス中に都合よく調製または形成される。加えて、本明細書中で提供される化合物は、任意選択で不溶媒和形態のほか、溶媒和形態でも存在する。
本明細書中に記載の方法および製剤は、Ｎ－オキシド（適切な場合）、または式（Ｉ）の構造を有する化合物の薬学的に許容可能な塩のほか、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の有機ラジカル上の部位（例えば、アルキル基、芳香環）は、種々の代謝反応の影響を受けやすい。有機ラジカル上での適切な置換基の組込みは、この代謝経路を縮小、最小化、または排除することになる。特異的な実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を低減または排除するのに適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、またはジューテロアルキル基である。
別の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、同位体的に（例えば放射性同位元素により）、あるいは、発色基もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない他の手段によって標識される。
本明細書中に記載の化合物は、同位体標識された化合物を含み、この化合物は、本明細書中で提示される種々の式および構造に列記されるものと同一ではあるが、１つまたは複数の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられている。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素、リンの同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、および３３Ｐが挙げられる。一態様では、本明細書中に記載の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質の組織内分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期増加、または必要投与量の低減など、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の立体中心を有しており、各立体中心は、ＲまたはＳ立体配置のいずれかに独立して存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ立体配置に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ立体配置に存在する。本明細書中で提示される化合物は、エナンチオマー、アトロプ異性体、およびエピマー形態のほか、それらの適切な混合物もすべて含む。本明細書中で提示される化合物および方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）異性体のほか、それらの適切な混合物もすべて含む。
個々の立体異性体は、所望される場合、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の立体選択的な合成および／もしくは分離、または非キラルもしくはキラルクロマトグラフィーカラムのいずれかによるジアステレオマーの分離、または適切な溶媒もしくは溶媒混合物の結晶化および再結晶化などの方法によって得られる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させることで一対のジアステレオ異性体化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、かつ光学的に純粋な個々のエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、個々のエナンチオマーの分割は、本明細書中に記載の化合物の共有結合的なジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、可溶性の差に基づき分離／分割技法によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、または、再結晶、クロマトグラフィー、もしくはそれらのいずれかの組合せによって生ずるジアステレオマー塩および分離によって実行される。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。いくつかの実施形態では、立体異性体は、立体選択的な合成によって得られる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬物へと変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況では親薬物よりも投与が容易であるため、有用であることが多い。これらは例えば経口投与によって生物に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらに、または代替的に、プロドラッグはまた、医薬組成物中での可溶性が親薬物よりも改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を向上させる。プロドラッグの非限定的な例は本明細書中に記載の化合物であり、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝により加水分解されることで活性な実体を提供する。さらなるプロドラッグの例は、ペプチドが代謝されて活性部分を明らかにする酸基に結合される短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）である。特定の実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与に際してプロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療上活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つもしくは複数の工程またはプロセスによって、生物学的、薬学的、または治療上活性な化合物形態へと酵素的に代謝される。
本明細書中に記載の化合物のプロドラッグには、エステル、エーテル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、Ｎ－アルキルオキシアシル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、およびスルホネートエステルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、それぞれ参照によって本明細書に援用される、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．編、Ｅｌｓｅｖｉｅｗ、１９８５およびＭｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ、１９８５、第４２巻、３０９～３９６頁；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．による「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｓｇａａｒｄ－ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、１９９１、第５章、１１３～１９１頁；ならびにＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．による「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ」、１９９２、８、１～３８頁を参照されたい。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、この場合に水酸基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される化合物中のヒドロキシル基は、ヒドロキシルが後にｉｎ ｖｉｖｏで代謝されることでカルボン酸基が得られるプロドラッグである。いくつかの実施形態では、カルボキシル基はエステルまたはアミド（すなわちプロドラッグ）を提供するために使用され、これらは後にｉｎ ｖｉｖｏで代謝されることでカルボン酸基をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、アルキルエステルのプロドラッグとして調製される。
プロドラッグがｉｎ ｖｉｖｏで代謝されることで本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物を産生する、本明細書中に記載の化合物のプロドラッグ形態が、特許請求の範囲内に含まれる。場合により、本明細書中に記載の化合物のうちの一部は、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、ヒドロキシル基、アミノ基、および／またはカルボン酸基のうちいずれか１つは、好適に官能化されることでプロドラッグ部分をもたらす。いくつかの実施形態では、このプロドラッグ部分は、上述のとおりである。
付加的、またはさらなる実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、それを必要とする生物への投与後に代謝されることで代謝産物を産生し、これは後に所望の治療効果を含め所望の効果をもたらすために使用される。
本明細書中に開示される化合物の「代謝物」は、その化合物が代謝されるときに形成される化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝した」という用語は、本明細書中で使用されるとき、特別の物質が生物によって変化させられるプロセス（加水分解反応、および酵素によって触媒される反応が挙げられるが、これらに限定されない）の全体を指す。このため、酵素は、化合物に特異的な構造上の変質をもたらす場合がある。例えば、シトクロムＰ４５０は種々の酸化反応および還元反応を触媒し、一方でウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移入を触媒する。本明細書中に開示される化合物の代謝産物は、化合物の宿主への投与と宿主由来の多数の組織試料の分析、または、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの肝細胞による化合物のインキュベーションとそれにより得られた化合物の分析のいずれかによって任意選択で特定される。
いくつかの例では、複素環は、互変異性形態で存在してもよい。かかる状況では、上記化合物の構造は、１つの互変異性形態で例示または指定されるが、代替的な互変異性形態でも例示または指定され得ることが理解される。例えば以下に例示される構造などの代替的な互変異性形態が、本開示に明確に含まれる。例えば、ピリドンは次の互変異性形態：
に存在することができ、これらはすべて、基「置換ピリジン」の中に封入される。同様に、トリアゾロンは、両性イオン形態を含む次の互変異性形態：
に存在することができ、これらはすべて、基「置換された５員ヘテロアリール」の中に封入される。同様に、ピラゾール、トリアゾール、ピリミジンなどは互変異性化すると知られている。本開示の目的では、互変異性形態（荷電された、両性イオンの互変異性体を含む）はすべて、本開示の範囲内で考慮される。
化合物の合成
本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物は、標準合成技術を用いるか、または本明細書中に記載の方法と組み合わせて当該技術分野で公知の方法を用いて合成される。
別段の定めのない限り、従来の質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣが利用される。
化合物は、例えばＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載のものなど、標準の有機化学技法を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変動のほか、異なる化学試薬および他の反応条件など、本明細書中に記載の合成形質転換に関する代替的な反応条件が利用されてよい。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、スキームＡに記載されるように調製される。
変数は、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｂの遊離アミノ基による中間体Ａの１つのクロロ基の求核置換は、中間体Ｃをもたらす。いくつかの実施形態では、例えば、中間体Ａがピリダジン化合物（Ｂ１＝Ｎ）である場合、この置換は、Ｚｎ（ＯＡｃ）２などの好適なルイス酸で実行できる。他の実施形態では、例えば、中間体Ｂがピリジン化合物（Ｂ１＝ＣＨ）である場合、この置換は、ＬＤＡなどの好適な塩基によるアミノ基の脱プロトン化によって実行される。さらに他の実施形態では、中間体Ｃは中間体ＡとＢのクロスカップリング反応によって対処される場合もある。クロスカップリング反応は、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応、Ｈｅｃｋ反応、Ｕｌｌｍａｎカップリング、Ｃｈａｎ－Ｌａｍカップリングなどの有機金属クロスカップリングであり得る。最後に、いくつかの実施形態では、中間体Ｃは、クロスカップリング反応を介して最終化合物Ｄ（例えば、化合物１）に変換される。クロスカップリング反応は、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応、Ｈｅｃｋ反応、Ｕｌｌｍａｎカップリング、Ｃｈａｎ－Ｌａｍカップリングなどの有機金属クロスカップリングであり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は実施例に記載されるように調製される。
特定の用語
別段の定めのない限り、本出願に使用される次の用語は、以下に与えられる定義を有する。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語のほか、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。本明細書中で使用されるセクションの見出しは、編成のみを目的とするものであり、記載される主題を限定すると解釈されるべきではない。
本明細書中で使用されるとき、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ６」として指定された基は、その部分に１～６個の炭素原子が、すなわち１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、または４個の炭素原子を含有する基が存在することを示す。このため、ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、１～４個の炭素原子がアルキル基に存在することを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルの中から選択される。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１～１０個の炭素原子、すなわちＣ１－Ｃ１０アルキルを有する。本明細書中で現れる場合は常に、「１～１０」などの数値範囲は、所与の範囲にある各整数を指す。例えば、「１～１０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大で１０個の炭素原子からなることを意味するが、本定義は、いずれの数値範囲も指定されない「アルキル」という用語の出現も網羅する。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１－Ｃ６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ターシャリブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」基は、二価のアルキルラジカルを指す。上述の単価のアルキル基のいずれかは、アルキルからの別の水素原子の抽出によるアルキレンであり得る。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基には、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキレンは、－ＣＨ２－である。
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ－基を指し、このときアルキルは、本明細書中で定義されるとおりである。
「アルキルアミン」という用語は、－Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、このとき、ｘは０、ｙは２であり、またはｘは１、ｙは１であり、またはｘは２、ｙは０である。
「ヒドロキシアルキル」は、１つの水素原子がヒドロキシルにより置換されるアルキルを指す。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルは、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルである。典型的なヒドロキシアルキル基には、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノアルキル」は、１つの水素原子がアミノにより置換されるアルキルを指す。いくつかの実施形態では、アミノアルキルは、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキルである。典型的なアミノアルキル基には、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有しており、式中、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、この部分は同じまたは異なるものであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定な例には、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式－Ｃ≡Ｃ－Ｒを有しており、式中、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定な例には、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの１つまたは複数の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、硫黄、またはそれらの組合せ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子において分子の残部に結合される。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子を含有する非局在化π－電子系を有する平面環を指す。「芳香族」という用語は、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）および複素環式アリール（すなわち「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式、または縮合環の多環式（すなわち、隣接した炭素原子の対を共有する環）の基を含む。
「炭素環式」または「炭素環」という用語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である環または環系を指す。このため、この用語は、炭素環と、環の骨格に炭素とは異なる少なくとも１個の原子を伴う「複素環式」環または「複素環」とを区別する。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の２つの環のうち少なくとも１つが、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の両方の環が、芳香族である。炭素環は、アリールおよびシクロアルキルを含む。
本明細書中で使用されるとき、「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香環を指す。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ６－Ｃ１０アリールである。構造に応じて、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）である。
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の脂肪族で非芳香族のラジカルを指し、環を形成する原子（すなわち骨格原子）のそれぞれは炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環式または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、任意選択で芳香環と縮合され、結合点は、芳香環炭素原子でない炭素にある。シクロアルキル基は、３～１０個の環原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルの中から選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキルである。
「ハロ」という用語、または代替的に「ハロゲン」もしくは「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
「フルオロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子により置換されるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
「複素環」または「複素環式」という用語は、複素環式芳香族環（ヘテロアリールとも知られる）、および環に１～４個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を指し、このとき環内の各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択され、各複素環式基はその環系に３～１０個の原子を有するが、いずれの環も２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有していないことを前提とする。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとも知られる）は、その環系に３～１０個の原子を有する環を含み、芳香族複素環式基は、その環系に５～１０個の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合された環系を含む。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピロリン－２－イル、ピロリン－３－イル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリル、インドリン－２－オニル、イソインドリン－１－オニル、イソインドリン－１，３－ジオニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オニル、イソインドリン－１，３－ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合されるか（すなわちＣ連結される）、またはＮ結合される。例えば、ピロール由来の基として、ピロール－１－イル（Ｎ結合）またはピロール－３－イル（Ｃ結合）が挙げられる。さらに、イミダゾール由来の基には、イミダゾール－１－イルもしくはイミダゾール－３－イル（ともにＮ結合）、またはイミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、もしくはイミダゾール－５－イル（すべてＣ結合）が挙げられる。複素環式基は、ベンゾ縮合された環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン－２－オンなどの１または２つのオキソ（＝Ｏ）部分により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、二環式複素環の２つの環のうち少なくとも１つが、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式複素環の両方の環が、芳香族である。
「ヘテロアリール」、または代替的に「複素環式芳香族」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例には、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールが挙げられる。単環式ヘテロアリールには、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが挙げられる。単環式ヘテロアリールには、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、およびプテリジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０～４個のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１～４個のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０～４個のＮ原子、０～１個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１～４個のＮ原子、０～１個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６－Ｃ９ヘテロアリールである。
「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピロリジン－２，５－ジチオニル、ピロリジン－２，５－ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン－２－オニル、またはチアゾリジン－２－オニルである。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは単環式であり、かつ３、４、５、６、７、または８員の環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは単環式であり、かつ３、４、５、または６員の環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは単環式であり、かつ３または４員の環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０～２個のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０～２個のＮ原子、０～２個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を含有する。
「結合」または「単結合」という用語は、２個の原子間、または、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられる場合には２つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書中に記載の基が結合である場合、言及された基は存在せず、それにより残りの特定された基の間に結合を形成することが可能になる。
「部分」という用語は、分子の特異的なセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、分子に埋め込まれるか、または分子に追加される化学実体と認識されることが多い。
「任意選択で置換された」または「置換された」という用語は、言及された基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立に選択される１つまたは複数の追加の基により、任意選択で置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態では、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立に選択される。いくつかの実施形態では、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、および－ＯＣＦ３から独立に選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基のうちの１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の任意選択の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
いくつかの実施形態では、置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環は、それぞれ重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、単環式炭素環、単環式複素環、－ＣＮ、－ＯＲ１８、－ＣＯ２Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、－ＳＲ１８、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から独立に選択される１つまたは複数のＲｓ基で置換され、Ｒ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択され、または、２つのＲ１８基は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、Ｎ含有複素環を形成し、Ｒ１９は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択される。
製剤、組成物、または成分に関して「許容可能な」という用語は、本明細書中で使用されるとき、処置されている対象の健康状態に持続的な有害作用がないことを意味する。
「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」という用語は、本明細書中で使用されるとき、ほんの一例として標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、または標的の活性の拡大を含め、標的の活性を改質するように直接または間接的のいずれかで標的と相互作用することを意味する。
「調節因子」という用語は、本明細書中で使用されるとき、標的と直接または間接的に相互作用する分子を指す。相互作用には、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、デグレーダ、またはそれらの組合せの相互作用が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、調節因子はアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、調節因子は阻害剤である。
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、本明細書中で使用されるとき、生体作用の所望部位への化合物または組成物の送達を可能にするのに使用され得る方法を指す。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所および直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書中に記載の化合物および方法とともに利用可能な投与技法に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物と組成物は、経口投与される。
「共投与」などの用語は、本明細書中で使用されるとき、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、同じもしくは異なる投与経路によって、または同じもしくは異なる時間に薬剤が投与される処置レジメンを含むことを意図している。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書中で使用されるとき、投与される薬剤または化合物の十分な量を指し、これにより、処置されている疾患または疾病の症状のうち１つまたは複数がある程度緩和される。その結果には、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減および／もしくは緩和、または生物系の他の所望の変質が挙げられる。例えば、治療用途での「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な低減をもたらすのに必要とされる本明細書中に開示される化合物を含む組成物の量である。あらゆる個々の症例で適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技法を用いて任意選択で決定される。
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、本明細書中で使用されるとき、効力または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増大または延長させることを意味する。このため、治療剤の効果の増強に関して、「増強すること」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増大または延長させる能力を指す。「増強に有効な量」は、本明細書中で使用されるとき、所望の系における別の治療剤の効果を増強するのに適切な量を指す。
「医薬配合（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、本明細書中で使用されるとき、１より多くの有効成分の混合または組合せにより得られる産物を意味し、有効成分の固定配合と非固定配合の両方が挙げられる。「固定配合」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と共薬剤（ｃｏ－ａｇｅｎｔ）がともに、単一の実体または投与量の形で患者に同時に投与されることを意味する。「非固定配合」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と共薬剤が、特定の時間制限の介入なしに同時に、一斉に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、または連続的に別個の実体として患者に投与されることを意味し、かかる投与により、患者の身体に有効レベルの２つの化合物が与えられる。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも適用される。
「製造品」および「キット」という用語は、同義語として使用される。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例として、次の哺乳動物分類のいずれかの員：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、他の類人猿、およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの家庭用動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、哺乳動物はヒトである。
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書中で使用されるとき、疾患もしくは疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、もしくは軽快すること、追加の症状を予防すること、疾患もしくは疾病を阻害すること、例えば、疾患もしくは疾病の発症もしくは進行を阻止すること、疾患もしくは疾病を和らげること、疾患もしくは疾病の退行を生じさせること、疾患もしくは疾病により生じる併発状態を和らげること、または疾患もしくは疾病の症状を予防的および／もしくは治療的に止めることを含む。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、活性化合物を医薬として使用される調製物へと処理するのを促進する１つまたは複数の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて、従来どおりに製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書中に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出され、これらの文献は開示のために参照により本明細書に援用される。
本開示の化合物または医薬組成物は、いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２媒介型疾患または障害の処置に有用である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＴＹＫ２が過剰発現されるか異常に活発である疾患または障害の処置に有効である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＴＹＫ２の活性または発現の低減により利益を得る疾患または障害の処置に有効である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－ａ、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－Ｋ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ｃｏ、およびＩＦＮ－ζ（リミチンとも知られる））、ならびにインターロイキン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、ＩＬ－３１）、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、カルディオトロフィン１、カルディオトロフィン様サイトカイン、およびＬＩＦなど、ＴＹＫ２によって駆動される高レベルのサイトカインに関連した疾患または障害の処置に有用である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、炎症性疾患もしくは障害、自己免疫疾患もしくは障害、呼吸器疾患もしくは障害、１型糖尿病、およびエカルディ－グティエール症候群などのインターフェロノパシー、またはそれらの組合せである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、炎症性疾患または障害の処置に有用である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または障害は、自己炎症性疾患または障害、宿主媒介型炎症性疾患または障害、損傷関連型炎症性疾患または障害、感染症関連型炎症性疾患または障害、過剰増殖（例えば、癌、線維症）媒介型炎症性疾患または障害である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患もしくは障害、または感染症関連型炎症性疾患もしくは障害は、呼吸器疾患または障害である。いくつかの実施形態では、呼吸器疾患または障害は、微生物感染におけるウイルスに関連する。いくつかの実施形態では、呼吸器疾患または障害は、ウイルスまたは微生物感染に対する不確実な（ｐｒｏｂｌｅｍａｔｉｃ）免疫応答である。いくつかの実施形態では、呼吸器疾患または障害は、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスに関連する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する症状の減少、またはそれに関連する免疫応答に有効である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、自己免疫疾患または障害の処置に有用である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または障害は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、白斑、アトピー性皮膚炎、強皮症、脱毛症、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎、ドライアイ、腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、ベーチェット病、１型糖尿病、全身性硬化症、および特発性肺線維症である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または障害は、狼瘡または全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または障害は、乾癬である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または障害は、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、または下痢を伴う過敏性腸疾患（ＩＢＳ－Ｄ）である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または障害は、ドライアイまたはブドウ膜炎である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または障害は、クローン病である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、単独で、または医薬組成物中で薬学的に許容可能な担体、添加剤、もしくは賦形剤と組み合わせて投与される。本明細書中に記載の化合物と組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にするあらゆる方法によって達成することができる。これらの方法には、腸内経路（口腔、胃または十二指腸栄養管、経直腸薬、および直腸浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、および皮下を含む注射または注入）、吸入、経皮、口腔粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、皮膚、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣）の投与を介した送達が挙げられるがこれらに限定されず、最も好適な経路は、例えば受容者の状態や障害に左右される場合がある。ほんの一例として、本明細書中に記載の化合物は、処置を必要とする領域に、例えばクリームや軟膏などの局所塗布によって局所投与することができる。本発明の化合物の局所投与のさらなる例には、点眼薬、眼用クリーム、ゲル、もしくはヒドロゲル、植込剤、経皮パッチ、または薬物デポ（ｄｒｕｇ ｄｅｐｏｔｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（例えば、液体製剤、錠剤、カプセル、霧状の液体、エアロゾル化された液体、乾燥粉末の噴霧で）経口投与される。
いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル、カシェ、もしくは錠剤などの別個のユニットとして、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンとして提供される。いくつかの実施形態では、有効成分は、巨丸剤、舐剤、またはペーストとして提供される。
経口用に使用可能な医薬組成物には、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィットカプセルのほか、ゼラチンおよびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤で作られた軟密封カプセルが挙げられる。錠剤は、任意選択で１つまたは複数の副成分とともに、圧縮または鋳造によって作られる場合がある。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、表面活性剤、もしくは分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動形態にある有効成分を好適な機械で圧縮することによって調製される場合がある。湿製錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成型することにより作られる場合がある。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかまたは刻み目を付けられ（ｓｃｏｒｅｄ）、中での有効成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤化される。経口投与用のすべての製剤は、このような投与に適した投与量にある必要がある。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択で安定化剤と混合させて有効成分を含有することができる。軟カプセル中、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁化されてもよい。いくつかの実施形態では、安定化剤が添加される。糖衣錠コアには好適なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用されてもよく、これは任意選択でアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有する場合がある。活性化合物用量の異なる組合せを特定または特徴づけるために、錠剤または糖衣錠に染料または色素が添加されてもよい。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化される。注射用の製剤は、単位剤形、例えば、保存料が添加されたアンプルまたは複数回用量容器に入れて提供されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態を呈してもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散化剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）を含有してもよい。組成物は、単位用量または複数回用量容器、例えば密封したアンプルやバイアルに入れて提供されてもよく、粉末形態で、または、使用の直前に無菌の液状担体、例えば生理食塩水または発熱性物質除去蒸留水の追加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保管されてもよい。即時注射の溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。
医薬組成物は、デボー製剤としても製剤化されてよい。かかる長期間作用型の製剤は、植込みにより（例えば、皮下）投与されてもよい。このため、例えば化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは、やや溶けにくい誘導体として、例えばやや溶けにくい塩として製剤化されてもよい。
医薬組成物は局所投与されてもよく、これは非全身投与によって行われる。これには、本発明の化合物が血流に顕著に侵入しないような、表皮または頬腔の外部への化合物の適用、ならびに、耳、眼、および鼻への化合物の導入が挙げられる。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
局所投与に適した医薬組成物には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏、またはペーストなど皮膚を通り炎症部位に浸透させるのに適した液体または半液体調製物、および眼、耳、または鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。有効成分は、局所投与用に、製剤の０．００１％～１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％～２重量％を含んでよい。
吸入による投与用の医薬組成物は、空気吸入器、噴霧器、加圧パック、またはエアゾル噴霧を送達する他の都合の良い手段から都合良く送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体などの好適な推進薬を含んでもよい。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、測定量を送達するためにバルブを設けることによって決定されてもよい。代替的に、吸入または通気による投与において、医薬調製物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物とラクトースやデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物の形態を呈してもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器または空気吸入器の補助によって投与され得る単位投与形態、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、ブリスターパックで提供されてもよい。
具体的に上述された成分に加えて、本明細書中に記載の化合物と組成物は、対象の製剤の種類を考慮して当該技術分野で従来の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは香料を含む場合がある。
投薬方法および処置レジメン
一実施形態では、本明細書中に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物は、ＴＹＫ２活性の調節により利益を得る哺乳動物の疾患または疾病の処置用の薬剤の調製に使用される。かかる処置を必要とする哺乳動物の本明細書中に記載の疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物の、治療有効量での哺乳動物への投与を含む。
特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を含有する組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患または疾病を患う患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、治療歴、患者の健康状態、体重、および薬物への応答、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。治療有効量は、用量漸増および／または用量設定臨床試験を含むがこれらに限定されない方法によって、任意選択で決定される。
予防用途では、本明細書中に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、もしくは疾病に敏感であるかまたはその他の点でそれらのリスクにある患者に投与される。かかる量は「予防に有効な量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態や体重などにも依存する。患者に使用されるとき、この使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、治療歴、患者の健康状態および薬物への応答、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の回帰を防止するために、以前に処置対象である疾患の少なくとも１つの症状を被ったことがあり現在は寛解状態にある哺乳動物に、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
患者の状態が改善しない特定の実施形態では、医師の裁量により、化合物の投与は長期的に行われ、すなわち、患者の疾患または疾病の症状を軽快またはその他の方法で制御もしくは制限するために患者の生存期間全体を含めて長期間にわたり行われる。
一旦患者の状態が改善すると、必要に応じて維持用量が投与される。続いて、特定の実施形態では、投与量もしくは投与頻度、またはその両方は、症状に応じて、疾患、障害、または疾病の改善が保持されるレベルにまで低減される。しかし、特定の実施形態では、患者には、あらゆる症状の再発に際して長期間にわたる断続的な処置が必要となる。
このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、処置を必要とする対象または宿主の同一性（例えば、体重、性別）などの因子に応じて変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置される対象または宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に応じて決定される。
しかし一般に、ヒト成人の処置に利用される用量は、典型的に０．０１ｍｇ／日～２０００ｍｇ／日の範囲にある。一実施形態では、所望の用量は、単回用量で、または、同時投与されるかもしくは例えば１日当たり２回、３回、４回、もしくはそれより多くのサブ用量として適切な間隔で投与される分割用量で、都合良く提供される。
一実施形態では、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に適切な一日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の一日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づき、本明細書中で示される範囲よりも少ないか、または多い。種々の実施形態では、一日投与量および単位投与量は、使用される化合物の活性、処置対象である疾患または疾病、投与形態、個々の対象の要件、処置される疾患または疾病の重症度、および医療従事者の判断を含むがこれらに限定されない多くの変数に応じて変更される。
このような治療レジメンの毒性および治療有効性は、ＬＤ５０およびＥＤ５０の判定を含むがこれらに限定されない、細胞培養または実験動物に対する標準の製薬手順によって判定される。毒性と治療効果との用量比は治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との比として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータは、治療上有効な一日の投与量範囲、および／またはヒトを含む哺乳動物への使用において治療上有効な単位投与量を製剤化するのに使用される。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物の一日の投与量は、毒性が最小限のＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、一日の投与量範囲および／または単位投与量は、利用される剤形および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動する。
前述の態様のうちのいずれかは、本明細書中に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量が、（ａ）哺乳動物に全身投与され、および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または（ｄ）哺乳動物への注射によって投与され、および／または（ｅ）哺乳動物に局所投与され、および／または（ｆ）哺乳動物に非全身もしくは局所投与される、さらなる実施形態である。
前述の態様のうちのいずれかは、（ｉ）化合物が１日１回投与される、または（ｉｉ）化合物が１日の間に哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含む、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態である。
前述の態様のうちいずれかは、（ｉ）化合物が単回用量で連続的または断続的に投与され、（ｉｉ）複数回投与間の時間が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与されるさらなる実施形態を含む、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態である。さらなる、または代替的な実施形態では、本方法は休薬日を含み、このとき化合物の投与は一時的に中止されるか、または投与されている化合物の用量が一時的に減少され、休薬日の最後に化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬日の長さは、２日から１年まで変動する。
併用療法
特定の例では、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。
一実施形態では、本明細書中に記載の化合物のうちの１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（すなわち、アジュバントはそれ自体では治療利益が最小限であるが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的な治療利益が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける利益は、本明細書中に記載の化合物のうち１つを、（治療レジメンも含み）治療利益も有する別の薬剤とともに投与することによって向上する。
特異的な一実施形態では、本明細書中に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療剤と共投与され、このとき本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節することによって、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きな利益を全体的にもたらす。
あらゆる場合に、処置されている疾患、障害、または疾病に関係なく、患者が受ける全体的な利益は、単に２つの治療剤の相加的なものであり得るか、または患者は相乗的な利益を受ける場合がある。
本明細書中に記載の併用療法において、共投与された化合物の投与量は、利用される共薬物の種類、利用される特定の薬物、処置される疾患または疾病などに応じて変動する。
追加の実施形態では、本明細書中で提供される化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と共投与されるとき、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、または連続的に投与される。
併用療法において、複数の治療剤（うち１つは、本明細書中に記載の化合物のうち１つである）は、あらゆる順序で、または同時にも投与される。投与が同時の場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単回投与形態、統合された投与形態、または複数回投与形態で（例えば、１つの丸剤、または２つ別個の丸剤として）提供される。
本明細書中に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のほか、併用療法は、疾患または疾病の発生の前、間、または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは、変動する。このため、一実施形態では、本明細書中に記載の化合物は予防薬として使用され、かつ、疾患または疾病の発生を防止するために疾病または疾患を発症する傾向のある対象に連続投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症時、または発症後可能な限り早急に対象に投与される。特異的な実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、疾患または疾病の発症が検出されるか疑われた後で実行可能な限り早急に、かつ疾患の処置に必要な時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な長さは変動し、処置の長さは、対象ごとの特異的な必要性を満たすように調整される。
上記で使用されるように、かつ本発明の記載の全体にわたり、以下の略語は、別段の定めのない限り次の意味を有することが理解される。
略語：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＣＡＮ 硝酸アンモニウムセリウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥＧＴＡ エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸
ＥＳ エレクトロスプレー
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＧＳＴ グルタチオンＳ－トランスフェラーゼ
ＨＥＫ ヒト胎生腎
ＨＥＰＥＳ ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＭＤ ビス（トリメチルシリル）アミド
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＨＴＲＦ 均質時間の分解蛍光
ＩＣ５０ ５０％阻害濃度
ＩＦＮ インターフェロン
ＩＬ インターロイキン
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＪＡＫ ヤヌスキナーゼ
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＤＩ 定量薬物吸入（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｒｕｇ ｉｎｈａｌａｎｔ）
ＭＷ マイクロウェーブ
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＳＥＡＰ 分泌された胚性アルカリホスファターゼ
ＳＴＡＴ シグナル伝達兼転写活性化因子
Ｔ３Ｐ プロパンホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＹＫ 非受容体チロシンタンパク質キナーゼ
以下の実施例は例示目的のみのために提供され、本明細書で提供される特許請求の範囲を制限するものではない。
化合物の合成
実施例１：６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－アミン（Ｉ－１）の調製：
工程１：１－（２－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（Ｉ－１ｂ）：２－クロロピリジン－３－カルバルデヒドＩ－１ａ（５．００ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＥｔＯＨ（６．００ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＭｅＮＨ２を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した（反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした）。出発原料の完全な消費後、反応混合物を０℃に降温させ、これにＮａＢＨ４（１０．５ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を２時間かけて徐々に室温に温めた。（ＴＬＣが示すように）完了後、揮発物を減圧下で取り除き、これに水（５０ｍＬ）を添加した。抽出はＤＣＭ（５０ｍＬを３回）を用いて実行した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、１－（２－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンＩ－１ｂ（５．５ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（Ｉ－１ｃ）：Ｉ－１ｂ（５．００ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＴＥＡ（２２．４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（３６．７ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、揮発物を減圧下で取り除き、これに水（５０ｍＬ）を添加した。抽出はＤＣＭ（５０ｍＬを３回）を用いて実行した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメートＩ－５ｃ（７．００ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（Ｉ－１ｄ）：アルゴンガスを、Ｉ－１ｃ（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．４３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（３．４４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５．０ｍＬ）に撹拌した懸濁液に通して、１５分間パージした。次いで、これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６１．２ｍｇ、０．０７４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を密封管の中、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に降温させ、セライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを２回）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメートＩ－１ｄ（１．３ｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：６－メチル－７－ニトロ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン（Ｉ－１ｅ）：Ｉ－１ｄ（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を、窒素雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間かけて温めた。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、揮発物を減圧下で取り除き、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を残渣に添加した。抽出はＤＣＭ（３０ｍＬを３回）を用いて実行した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、６－メチル－７－ニトロ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジンＩ－１ｅ（０．６８ｇ）を茶色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－アミン（Ｉ－１）：Ｉ－１ｅ（０．２７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５９ｍｇ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下で２時間撹拌した。完了後、触媒をセライトベッドに通して濾別し、ＭｅＯＨ（５ｍＬを２回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をペンタン（１５ｍＬ）に撹拌し、濾過し、乾燥することで、６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－アミンＩ－１（０．２ｇ）を橙色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．９５（ｓ，２Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２：６－メチル－５，６－ジヒドロピリミド［５，４－ｃ］キノリン－７－アミン（Ｉ－２）の調製：
工程１：メチル３－（（２－ブロモフェニル）アミノ）プロパノエート（Ｉ－２ｂ）：２－ブロモアニリンＩ－２ａ（６．００ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）とメチルプロパ－２－エノエート（９．４８ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３．９９ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）混合物を、密封管中、９０℃で４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発原料消費の完了後、反応混合物を室温に降温させ、揮発物を減圧下で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、抽出はＥｔＯＡｃ（７０ｍＬを３回）を使用して実行した。組み合わせた有機抽出物をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、メチル３－（（２－ブロモフェニル）アミノ）プロパノエートＩ－２ｂ（３．１ｇ）を粘性の液体として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－（（２－ブロモフェニル）アミノ）プロパン酸（Ｉ－２ｃ）：Ｉ－２ｂ（２．５０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（８．０：８．０：８．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（水８ｍＬ中で１．２２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。完了後、揮発物を減圧下で取り除き、水層をジエチルエーテル（３０ｍＬを２回）で洗浄した。次いで、１Ｎ ＨＣｌを用いて水層を酸性化し、抽出はＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）を用いて実行した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、３－（（２－ブロモフェニル）アミノ）プロパン酸Ｉ－１ｃ（１．９ｇ）を濃い油状物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：８－ブロモ－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－２ｄ）：Ｉ－２ｃ（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のイートン試薬（１００ｍＬ）溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に降温させ、これに氷冷水（１００ｍＬ）を添加した。次いで、５０％ＮａＯＨ水溶液を徐々に添加することによって水層をアルカリ性にした。抽出はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを２回）を用いて実行した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物８－ブロモ－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オンＩ－２ｄ（１．８ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：８－ブロモ－１－メチル－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－２ｅ）：Ｉ－２ｄ（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に撹拌した溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（４．５８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。次いで、これにヨードメタン（１．３８ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封管中、８０℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、水（７０ｍＬ）を反応混合物に添加し、抽出はＥｔＯＡｃ（７０ｍＬを３回）を用いて実行した。組み合わせた有機抽出物を水（７５ｍＬを２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物８－ブロモ－１－メチル－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オンＩ－２ｅ（１．１ｇ）を黄色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：７－ブロモ－６－メチル－５，６－ジヒドロピリミド［５，４－ｃ］キノロン（Ｉ－２ｆ）：無水ＺｎＣｌ２（５６．８ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（１．８５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、Ｉ－２ｅ（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＡｃ（０．６４ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を密封管の中、１００℃で２４時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に降温させ、これに飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を添加した。抽出はＥｔＯＡｃ（３０ｍＬを３回）を用いて実行した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物７－ブロモ－６－メチル－５，６－ジヒドロピリミド［５，４－ｃ］キノロンＩ－２ｆ（０．６２ｇ）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（６－メチル－５，６－ジヒドロピリミド［５，４－ｃ］キノリン－７－イル）カルバメート（Ｉ－２ｇ）：アルゴンガスを、Ｉ－２ｆ（１．３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．１ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に撹拌した懸濁液に通して１５分間パージした。次いで、これに［５－（ジフェニルホスファニル）－９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４－イル］ジフェニルホスファン（０．２７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を密封管の中、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に降温させ、セライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを２回）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、Ｉ－２ｇ（１．３ｇ）を得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：６－メチル－５，６－ジヒドロピリミド［５，４－ｃ］キノリン－７－アミン（Ｉ－２）：Ｉ－２ｇ（１．３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を、窒素雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間かけて温めた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、揮発物を減圧下で取り除き、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を残渣に添加した。抽出はＥｔＯＡｃ（３０ｍＬを３回）を用いて実行した。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、Ｉ－２（０．７ｇ）を得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ）；８．６６（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３：６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－アミン（Ｉ－３）の調製：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－シクロピラジン－２－イル）メチル）カルバメート（Ｉ－３ｂ）：１－３ａ（６．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．４ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．６１ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬを２回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物ｔｅｒｔ－ブチル（（３－シクロピラジン－２－イル）メチル）カルバメートＩ－３ｂ（７．０ｇ）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（Ｉ－３ｃ）：Ｉ－３ｂ（９．５０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２．３４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同じ温度で１時間撹拌した。次いで、これにヨードメタン（７．２８ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、これを１時間かけて徐々に室温に温めた。出発原料の完全な消費後、これに水（５０．０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬを３回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物ｔｅｒｔ－ブチル（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメートＩ－３ｃ（７．０ｇ）を黄色の液体として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピラジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（Ｉ－３ｄ）：アルゴンガスを、Ｉ－３ｃ（２．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．８９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、およびＫＦ（１．６９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に撹拌した懸濁液に通して、１５分間パージした。次いで、これにＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１０９ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）とジシクロヘキシル（｛２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝）ホスファン（０．３９８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を密封管の中、７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に降温させ、セライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを２回）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピラジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメートＩ－３ｄ（３．３ｇ）を黄色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：６－メチル－７－ニトロ－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン（Ｉ－３ｅ）：Ｉ－３ｄ（３．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を、窒素雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を１６時間かけて室温に温めた。完了後、揮発物を減圧下で取り除き、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を残渣に添加した。抽出はＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを２回）を用いて実行した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、６－メチル－７－ニトロ－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリンＩ－３ｅ（２．２ｇ）を橙色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－アミン（Ｉ－３）：Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（５００ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ヒドラジン水和物（５．２７ｍＬ、１０８．０ｍｍｏｌ）とＩ－３ｅ（２．１０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中、０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。（ＬＣＭＳが示すように）完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬを２回）中の２０％ＭｅＯＨで洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～５５％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－アミンＩ－３（１．８０ｇ）を黄色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；４．２４（ｓ，２Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４：６－（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－アミン（Ｉ－４）の調製：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）（メチル－ｄ３）カルバメート（Ｉ－４ａ）：Ｉ－３ｂ（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）とヨードメタン－ｄ３（１．１５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程２）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－４ａ（２．５ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピラジン－２－イル）メチル）（メチル－ｄ３）カルバメート（Ｉ－４ｂ）：Ｉ－４ａ（２．５ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）と２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．８４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程３）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－４ｂ（２．９ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：６－（メチル－ｄ３）－７－ニトロ－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン（Ｉ－４ｃ）：Ｉ－４ｂ（２．９ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程４）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－４ｃ（１．８ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：６－（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－アミン（Ｉ－４）：Ｉ－４ｃ（１．９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程５）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－４（１．６ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；４．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５：６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］［１，７］ナフチリジン－７－アミン（Ｉ－５）：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（Ｉ－５ａ）：アルゴンガスを、Ｉ－３ｃ（５．３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（１２．６ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（９．３７ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に通して、１５分間パージした。次いで、これにトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．３６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とトリス（１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（０．９４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を密封管の中、５０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを２回）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメートＩ－５ａ（３．８ｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：７－クロロ－６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］［１，７］ナフチリジン（Ｉ－５ｂ）：１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液をＩ－５ａ（４．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、揮発物を減圧下で取り除き、乾燥させた（１，４－ジオキサンとの共蒸発）。次いで、これに１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１３．６ｍＬ、７９．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで反応混合物を８５℃で５時間撹拌した。完了後、揮発物を減圧下で取り除き、残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～５５％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物７－クロロ－６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］［１，７］ナフチリジンＩ－５ｂ（２．４ｇ）を黄色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ－（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］［１，７］ナフチリジン－７－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ－５ｃ）：アルゴンガスを、Ｉ－５ｂ（２．３ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（１．６８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９．６６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に撹拌した懸濁液に通して、１５分間パージした。次いで、これに［５－（ジフェニルホスファニル）－９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４－イル］ジフェニルホスファン（０．５７ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｂａ）３（０．９ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を密封管の中、１３０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に降温させ、セライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを２回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、Ｎ－（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］［１，７］ナフチリジン－７－イル）シクロプロパンカルボキサミドＩ－５ｃ（１．８ｇ）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］［１，７］ナフチリジン－７－アミン（Ｉ－５）：Ｉ－５ｃ（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（水５ｍＬ中で１．０７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に降温させ、これに水（２０ｍＬ）を添加した。抽出は、ＤＣＭ（５０ｍＬを２回）中で１０％ＭｅＯＨを用いて実行した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］［１，７］ナフチリジン－７－アミンＩ－５（０．８ｇ）を黄色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（ｓ，２Ｈ）；４．３６（ｓ，２Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６：６－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－アミン（Ｉ－６）の調製：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（２’－クロロ－３’－フルオロ－［２，４’－ビピリジン］－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（Ｉ－６ａ）：Ｉ－１ｃ（６．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）と（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（８．７３ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－５（工程１）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－６ａ（５．９ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：７－クロロ－６－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｈ］［１，６］ナフチリジン（Ｉ－６ｂ）：Ｉ－６ａ（６．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－５（工程２）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－６ｂ（４．１ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ－（６－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ－６ｃ）：Ｉ－６ｂ（４．０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボキサミド（１．２２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－５（工程３）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－６ｃ（１．３ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：６－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－アミン（Ｉ－６）：Ｉ－６ｃ（１．３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－５（工程４）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－６（０．４５ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０－７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．３７－７．２６（ｍ，１Ｈ）；４．８９（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｓ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）。
実施例７：６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５，５－ｄ２－７－アミン（Ｉ－７）の調製：
工程１：２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（Ｉ－７ｂ）：Ｉ－７ａ（４．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．６ｍＬ、８５．７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２１．７ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、これにＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロリド（５．５７ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発原料の完全な消費後、水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬを７５回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬを２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出を使用）によって精製することで、２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミドＩ－７ｂ（３．５ｇ）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－クロロニコチンアルデヒド－ｄ（Ｉ－７ｃ）：Ｉ－７ｂ（３．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＤ４（０．６５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で少量ずつ添加した。次いでこれを０℃で１時間撹拌した。完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、抽出はＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）を用いて実行した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬを２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ勾配溶出を使用）によって精製することで、２－クロロニコチンアルデヒド－ｄ Ｉ－７ｃ（６ｇ）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；１４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：１－（２－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタン－ｄ２－アミン（Ｉ－７ｄ）：Ｉ－７ｃ（１．１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＴＥＡ（２．３ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）とメチルアミン塩酸塩（１．０４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を０℃に降温させ、これにＮａＢＤ４（０．６５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬを２回）で洗浄した。得られた１－（２－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタン－ｄ２－アミンＩ－７ｄを含有するＮａＨＣＯ３水溶液は、次の工程に使用した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）（メチル）カルバメート（Ｉ－７ｅ）：（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．０ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、Ｉ－７ｄを含有するＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、水（７０ｍＬ）を反応混合物に添加し、抽出はＥｔＯＡｃ（３０ｍＬを３回）を用いて実行した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）（メチル）カルバメートＩ－７ｅ（１．２ｇ）を無色の濃い油状物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）（メチル）カルバメート（Ｉ－７ｆ）：Ｉ－７ｅ（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程３）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－７ｆ（１．３ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：６－メチル－７－ニトロ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５，５－ｄ２（Ｉ－７ｇ）：Ｉ－７ｅ（１．４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程４）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－７ｇ（０．７５ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５，５－ｄ２－７－アミン（Ｉ－７）：Ｉ－７ｇ（０．７５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を室温で添加した。次いで、これを水素雰囲気（Ｈ２バルーン）下、２時間撹拌した。完了後、触媒をセライトベッドに通して濾別し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬを２回）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～５５％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５，５－ｄ２－７－アミンＩ－７（０．５４）を黄色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）。
実施例８：３－フルオロ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５，５－ｄ２－７－アミン（Ｉ－８）の調製：
工程１：２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（Ｉ－８ｂ）：Ｉ－８ａ（２．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程１）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－８ｂ（２．６ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－クロロ－５－フルオロニコチンアルデヒド－ｄ（Ｉ－８ｃ）：Ｉ－８ｂ（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程２）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－８ｃ（１．５ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；１６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３～４：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）（メチル）カルバメート（Ｉ－８ｅ）：Ｉ－８ｃ（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程３～４）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－８ｅ（１．３ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロ－２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）（メチル）カルバメート（Ｉ－８ｆ）：Ｉ－８ｅ（０．９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）と２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程３）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－８ｆ（１．０ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：３－フルオロ－６－メチル－７－ニトロ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５，５－ｄ２（Ｉ－８ｇ）：Ｉ－８ｆ（１．３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程４）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－８ｇ（０．７５ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：３－フルオロ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５，５－ｄ２－７－アミン（Ｉ－８）：Ｉ－８ｇ（１．１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程７）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－８（０．８ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：２，６－ジメチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５，５－ｄ２－７－アミン（Ｉ－９）の調製：
工程１：２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，６－ジメチルニコチンアミド（Ｉ－９ｂ）：Ｉ－９ａ（２．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程１）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－９ｂ（２．６ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－クロロ－６－メチルニコチンアルデヒド－ｄ（Ｉ－９ｃ）：Ｉ－９ｂ（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程２）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－９ｃ（５．８ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；１５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３～４：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）（メチル）カルバメート（Ｉ－９ｅ）：Ｉ－９ｃ（２．３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程３～４）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－９ｅ（３．３ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－６－メチルピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）（メチル）カルバメート（Ｉ－９ｆ）：Ｉ－９ｅ（３．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．１４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程３）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－９ｆ（２．８ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：２，６－ジメチル－７－ニトロ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５，５－ｄ２（Ｉ－９ｇ）：Ｉ－９ｆ（２．８ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程４）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－９ｇ（１．５ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：２，６－ジメチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５，５－ｄ２－７－アミン（Ｉ－９）：Ｉ－９ｇ（０．６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程７）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－９（０．４９ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．９１（ｓ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０：６－メチル－２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５，５－ｄ２－７－アミン（Ｉ－１０）の調製：
工程１：２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（Ｉ－１０ｂ）：Ｉ－１０ａ（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程１）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－１０ｂ（５．７ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド－ｄ（Ｉ－１０ｃ）：Ｉ－１０ｂ（５．７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程２）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－１０ｃ（３．２ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３～４：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）（メチル）カルバメート（Ｉ－１０ｅ）：Ｉ－１０ｃ（３．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程３～４）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－１０ｅ（２．２ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）（メチル）カルバメート（Ｉ－１０ｆ）：Ｉ－１０ｅ（２．２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）と２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程３）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－１０ｆ（２．６ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：６－メチル－７－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５，５－ｄ２（Ｉ－１０ｇ）：Ｉ－１０ｆ（２．６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程４）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－１０ｇ（１．４ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：６－メチル－２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－５，５－ｄ２－７－アミン（Ｉ－１０）：Ｉ－１０ｇ（１．４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程７）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－１０（１．２ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｓ，２Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１：７－アミノ－２，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピリダジノ［４，５－ｃ］キノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１）の調製：
工程１：４－クロロ－５－ヨード－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１ｂ）：Ｉ－１１ａ（３６．０ｇ、２０１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３６０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ヨウ化ナトリウム（９０．４ｇ、６０３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで反応混合物を１６０℃で３６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に降温させ、これに氷冷水（７００ｍＬ）を添加した。抽出はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）を用いて実行した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬを２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をＭｅＯＨ（１７０．０ｍＬ）に６５℃で溶解し、次いでこれに水（３４０ｍＬ）を連続撹拌によって添加した。沈殿した固形物を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。次いで、これをｎ－ペンタン（１００ｍＬ）に撹拌し、濾過し、乾燥することで、所望の化合物４－クロロ－５－ヨード－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンＩ－１１ｂ（１１．６ｇ）を薄茶色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）。
工程２：（Ｅ）－４－クロロ－２－メチル－５－スチリルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１ｃ）：Ｉ－１１ｂ（１１．６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００．０ｍＬ）と水（５０．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、（Ｅ）－スチリルボロン酸（５．３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７．３８ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を添加した。これにアルゴンガスを通して１０分間パージした。次いで、これにＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封管中、９０℃で２時間撹拌した。出発原料の完全な消費後、これを室温に降温させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。組み合わせた層を水（８０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬを２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）、ｎ－ペンタン（８０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、（Ｅ）－４－クロロ－２－メチル－５－スチリルピリダジン－３（２Ｈ）－オンＩ－１１ｃ（７．０ｇ）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．５９－７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．４２－７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．２９（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）。
工程３：５－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－カルバルデヒド（１－１１ｄ）：Ｉ－１１ｃ（７．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０．０ｍＬ）と水（３５．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、四酸化オスミウム（ｎ－ブタノール中２．５重量％）（１４．４ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。次いで、これにＮａＩＯ４（１２．１ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応の完了後、水（６０ｍＬ）を反応物に添加し、抽出はＥｔＯＡｃ（７０ｍＬを３回）を用いて実行した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬを２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨの勾配溶出を使用）によって精製することで、５－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－カルバルデヒド１－１１ｄ（２．５ｇ）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）。
工程４～５：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－クロロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）メチル）（メチル）カルバメート（Ｉ－１１ｆ）：Ｉ－１１ｄ（４．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を出発原料として、およびＮａＢＨ４（１．７１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を還元試薬として用いて、Ｉ－７（工程３～４）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－１１ｆ（２．０ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）メチル）（メチル）カルバメート（Ｉ－１１ｇ）：Ｉ－１１ｆ（１．５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）と２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．１０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程３）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－１１ｇ（２．３ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：２，６－ジメチル－７－ニトロ－５，６－ジヒドロピリダジノ［４，５－ｃ］キノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１ｉ）：Ｉ－１１ｈ（２．３ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程４）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－１１ｈ（１．４ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：７－アミノ－２，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピリダジノ［４，５－ｃ］キノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１）：Ｉ－１１ｈ（１．３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程５）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－１１（０．６５ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．０６（ｓ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２：３－フルオロ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－アミン（Ｉ－１２）：
工程１～２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（Ｉ－１２ｃ）：Ｉ－１２ａ（４．５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程３～４）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－１２ｃ（３．５ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロ－２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（Ｉ－１２ｄ）：Ｉ－１２ｃ（３．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）と２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．４２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程３）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－２ｄ（１．６ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：３－フルオロ－６－メチル－７－ニトロ－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン（Ｉ－１２ｅ）：Ｉ－１２ｄ（１．６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－３（工程４）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－１２ｅ（０．６ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：３－フルオロ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－アミン（Ｉ－１２）：Ｉ－１２ｅ（０．６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、Ｉ－７（工程７）の合成について記載される手順に従うことによって、Ｉ－１２（０．３ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９７（ｓ，２Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３：４，６－ジクロロ－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド（Ａ－１）の調製：
Ａ－１ａ（１０．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に撹拌した溶液に、触媒量のＤＭＦ（２～３滴）と塩化オキサリル（９．１１ｍＬ、１０１．０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を２時間かけて徐々に室温に温めた。完了後、揮発物を減圧下で取り除き、残渣を乾燥させた。次いで、残渣を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（５．０９ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３．２ｍＬ、７５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機質層を分離した。次いで、これを飽和ＮａＯＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物４，６－ジクロロ－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミドＡ－１（３．２ｇ）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：４，６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド（Ａ－２）の調製：
Ａ－１ａ（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）に撹拌した溶液に、触媒量のＤＭＦ（２～３滴）と塩化オキサリル（４．６ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を２時間かけて徐々に室温に温めた。完了後、揮発物を減圧下で取り除き、残渣を乾燥させた。次いで、残渣を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、メタン－ｄ３－アミンヒドロクロリド（２．１３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３．２ｍＬ、７５．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機質層を分離した。次いで、これを飽和ＮａＯＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物４，６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミドＡ－２（２．６ｇ）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：４，６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド（Ａ－３）の調製：
Ａ－３ａ（３ｇ）を出発原料として用いて、Ａ－２の合成について記載される手順に従うことによって、Ａ－３（２．６ｇ）を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：４，６－ジクロロ－Ｎ－メチルニコチンアミド（Ａ－４）の調製：
Ａ－３ａ（３ｇ）を出発原料として用いて、Ａ－１の合成について記載される手順に従うことによって、Ａ－４（２．５ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：４－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド（Ａ－５）の調製：
Ａ－５ａ（４．７５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、メタン－ｄ３－アミンヒドロクロリド（１．７ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１０．４ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１１．５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＤＣＭ（７５ｍＬを２回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物４－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミドＡ－７（３．１ｇ）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物１）の調製
工程１：６－クロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（１ａ）：Ｉ－１（０．３５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）とＡ－２（０．７４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（１０．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中）（６．６３ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を０℃で少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌しながら、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、抽出はＤＣＭ（３０ｍＬを３回）中の１０％ＭｅＯＨを使用して実行した。組み合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨの勾配溶出を使用）によって精製することで、６－クロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド１ａ（０．２７ｇ）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物１）：アルゴンガスを、６－クロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド１ａ（０．２７ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（０．０７８ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）に撹拌した懸濁液に通して、１５分間パージした。次いで、これに［５－（ジフェニルホスファニル）－９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４－イル］ジフェニルホスファン（０．０４１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｂａ）３（０．０６４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を密封管の中、１３０℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に降温させ、セライトベッドに通して濾過した。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを２回）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨの勾配溶出を使用）によって精製することで、所望の化合物６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド１（０．１５ｇ）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；４３３．２［Ｍ－Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２７（ｓ，１Ｈ）；１０．８６（ｓ，１Ｈ）；９．０７（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．２４（見かけのｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．２４（ｓ，２Ｈ）；２．４４（ｓ，２Ｈ）；２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ）；０．８２－０．７２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１９：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］［１，７］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド（化合物１４）：
工程１：６－クロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］［１，７］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド（１１ａ）：Ｉ－５（０．２０３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＡ－５（０．２ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、化合物１（工程２）の合成について記載される手順に従うことによって、１４ａ（０．１５ｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］［１，７］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド（化合物１４）：１４ａ（０．１８ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボキサミド（０．０６ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、化合物１（工程２）の合成について記載される手順に従うことによって、化合物１４（５１ｍｇ）を合成した。ＬＣＭ（ＥＳ）ｍ／ｚ；４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）；１０．６７（ｓ，１Ｈ）；９．４９（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７（ｓ，２Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；１．９７－１．９５（ｍ，１Ｈ）；０．７７－０．７３（ｍ，４Ｈ）。
適切な中間体を用いて先の実施例に記載される手順に従うことによって、以下の化合物を合成した。最終のバックウォルドカップリングにおいて、対応するアミンカップリングのパートナ（例えば、２－アミノ－５－フルオロピリジンもしくは２－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン）、または対応するアミドカップリングのパートナ（例えば、シクロプロパンカルボキサミド）を、適宜使用した。
実施例Ａ－１：経口錠剤
式（Ａ１）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩２０～５０重量％、微結晶性セルロース２０～５０重量％、低置換ヒドロキシプロピルセルロース１～１０重量％、およびステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤１～１０重量％を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は直接圧縮によって調製される。圧縮錠剤の総重量は１００～５００ｍｇに維持する。
実施例Ａ－２：局所クリーム
式（Ａ１）の化合物を油および水のエマルジョンなど無毒のビヒクルと混合し、任意選択で追加の緩衝剤、安定化剤、芳香成分、乳化剤、油、アルコール、または他の添加剤で希釈することによって、局所クリーム（すなわち軟膏、ゲル、油など）を調製する。クリームは、本開示の目的のために、様々な粘性を持つ局所組成物（例えば、ローション、軟膏、ペースト、ゲル、チンキなど）を包含する。
実施例Ａ－３：点眼剤
適量の式（Ａ１）の化合物を水または緩衝液（例えば、塩分および／またはｐＨのために緩衝化されたもの）に溶解し、任意選択で追加の賦形剤またはビヒクルで希釈することによって、式（Ａ１）の化合物を含む点眼剤を調製する。点眼剤はさらに、治療部位（例えば、眼組織または周辺領域）での治療効果または作用期間を増強させるために、安定剤、徐放性ポリマー、または他の賦形剤とともに合成されてもよい。粘稠液とゲルも、点眼剤の定義の中に含まれる。
実施例Ａ－４：計量式吸入器（ＭＤＩ）
式（Ａ１）の化合物を液体または液化ガス推進薬に溶解し、任意選択で安定化剤または香り付きの賦形剤と組み合わせることで、エアロゾルスプレーにより計量済み用量で患者の肺または気道に投与する。エアロゾルは、任意選択でさらに気管支拡張剤、コルチコステロイド、またはこれら２つの組合せとともに合成されてもよい。式（Ａ１）の化合物の使用のためのＭＤＩは自己投与されてもよく、または、人工呼吸を要する重大な宿主媒介型の肺炎症（例えば、Ｃｏｖｉｄ－１９に付随する呼吸器炎症）の場合、高度な気道確保手順に従って気管挿管、鼻咽頭カテーテル挿入、または同様のデバイスによって吸入剤が投与されてもよい。
実施例Ｂ－１：ＴＹＫ２偽キナーゼ（ＪＨ２）阻害をプロファイリングするためのＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＬ－２３およびＩＦＮα／βレポータアッセイ
安定して組み込まれたサイトカインレセプタおよびＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ１を有するＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＬ－２３およびＩＦＮα／β細胞は、サイトカイン刺激に際してＳＴＡＴにより誘導可能な分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポータ遺伝子を発現する。これらの細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）および１００Ｕ／ｍＬ ＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）の中、５％ＣＯ２条件下、３７℃で２０～２２時間播種する。次いで、連続希釈した被験化合物により細胞を６０分間事前に処理してから、１０ｎｇ／ｍＬのヒト組換えＩＬ－２３（Ｍｉｌｔｅｎｙｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ）により２２～２４時間、または１ｎｇ／ｍＬのヒト組換えＩＦＮα（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）により１６～１８時間のいずれかで刺激を行う。製造業者の指示に従いＱＵＡＮＴＩ Ｂｌｕｅ（商標）溶液（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を用いて、ＳＥＡＰ誘導を測定する。０％阻害では阻害剤なしの対照ウェルと、および１００％阻害では刺激なしの対照ウェルと比較して、阻害データを算出する。用量応答曲線を生成して、非線形回帰分析によって導き出した細胞応答の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を判定する。
表Ｂ－１では、例示的な化合物のＴＹＫ２阻害活性を提供し、表中、ＡはＩＣ５０が３０ｎＭ未満であることを意味し、Ｂは、ＩＣ５０が３０～３００ｎＭの間にあることを意味し、Ｃは、ＩＣ５０が３００～１０００ｎＭの間にあることを意味し、Ｄは、ＩＣ５０が１０００ｎＭ超であることを意味し、ｎ／ａは、１０００ｎＭで活性が観察されないことを意味し、ｎ．ｄ．は、判定されないことを意味する。
実施例Ｂ－２：ＨＴＲＦベースの選択性アッセイ：
ＨＴＲＦフォーマットの生化学アッセイにおいて各酵素（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２は院内で生成され、ＪＡＫ３はＣａｒｎａ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＣａｔ＃０８－０４６から購入した）に対する組換え精製されたＨｉｓまたはＧＳＴタグ付きの触媒ドメインを用いて、化合物がＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２の活性を阻害する能力を測定する。反応には、Ｃｉｓｂｉｏ（Ｃａｔ＃６２ＴＫ０ＰＥＣ）による市販のペプチド基質を利用する。基礎的なアッセイプロトコルは、次のとおりである。先ず、ＤＭＳＯに希釈した化合物（４倍）２．５μＬを３８４ウェルのＯｐｔｉｐｌａｔｅに分注する。次に、酵素２．５μＬ（酵素の最終濃度は、ＴＹＫ２で７００ｎｇ／ｍＬ、ＪＡＫ１で８０．６ｎｇ／ｍＬ、ＪＡＫ２で２．１ｎｇ／ｍＬ、およびＪＡＫ３で１７１．８ｎｇ／ｍＬである）を添加し、室温で５～２０分間インキュベートする。最後に、２倍ＡＴＰ［最終濃度は、ＴＹＫ２で２０μＭ、ＪＡＫ１で２１．４３μＭ、ＪＡＫ２で１４．７μＭ、ＪＡＫ３で２．１２μＭである］＋２倍基質［最終濃度は、ＴＹＫ２で２１７ｎＭ、ＪＡＫ１で４５４．７ｎＭ、ＪＡＫ２で２００ｎＭ、ＪＡＫ３で２５７．４ｎＭ］の混合物５μＬを、３８４ウェルのＯｐｔｉｐｌａｔｅに添加する。アッセイに使用するキナーゼアッセイ緩衝液の組成は、次のとおりである。ＨＥＰＥＳ ５０ｍＭ、ＥＧＴＡ １ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、ＤＴＴ ２ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ－２０ ０．０１％、および水。次いで、プレートを振盪させた後、２６．５℃で６０分間インキュベートする。インキュベーションの最後に、２倍検出ミックス（ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｍｉｘ）［（ＥＵ３＋クリプテート（１倍）＋ストレプトアビジン－ＸＬ６６５（最終濃度：６２．５ｎＭ）（ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫキット Ｃａｔ＃６２ＴＫ０ＰＥＣ）］の混合物１０μＬを、アッセイプレートに添加し、振盪させ、２６．５℃で６０分間インキュベートする。次いで、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上で、プレートのＨＴＲＦシグナルを読み取る（６６５ｎｍの読取り／６１５ｎｍの読取り）。未処置の対照に正規化した後、各化合物濃度でのＨＴＲＦシグナルの阻害率を算出する。阻害率と化合物濃度の対数とのプロットは、ＩＣ５０値を算出するための４パラメータの用量応答方程式に適合する。
表Ｂ－２には、ＪＡＫファミリー（ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３）のキナーゼドメイン（ＪＨ１）にわたる例示的な化合物の選択性データを提供し、表中、ＡはＩＣ５０が３０ｎＭ未満であることを意味し、Ｂは、ＩＣ５０が３０～３００ｎＭの間にあることを意味し、Ｃは、ＩＣ５０が３００～１０００ｎＭの間にあることを意味し、Ｄは、ＩＣ５０が１０００ｎＭ超であることを意味し、ｎ／ａは、１０００ｎＭで活性が観察されないことを意味する。
実施例Ｂ－３：選択性を判定するためのＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＬ－２およびＩＦＮγレポータアッセイ
安定して組み込まれたサイトカインレセプタおよびＳＴＡＴ５またはＳＴＡＴ１を有するＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＬ－２およびＩＦＮγレポータ細胞は、サイトカイン刺激に際してＳＴＡＴにより誘導可能な分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポータ遺伝子を発現する。これらの細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）および１００Ｕ／ｍＬ ＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）の中、５％ＣＯ２条件下、３７℃で２０～２２時間播種した。次いで、連続希釈した被験化合物により細胞を６０分間事前に処理してから、４ｎｇ／ｍＬのヒト組換えＩＬ－２（Ｍｉｌｔｅｎｙｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、または５０ｎｇ／ｍＬのヒト組換えＩＦＮγ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）により２４時間の刺激を行った。製造業者の指示に従いＱＵＡＮＴＩ Ｂｌｕｅ（商標）溶液（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を用いて、ＳＥＡＰ誘導を測定した。０％阻害では阻害剤なしの対照ウェルと、および１００％阻害では刺激なしの対照ウェルと比較して、阻害データを算出した。用量応答曲線を生成して、非線形回帰分析によって導き出した細胞応答の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を判定した。
表Ｂ－３には、ＩＬ－２およびＩＦＮ－γに対する例示的な化合物の選択性データ（ＳＥＡＰ）を提供し、表中、ＡはＩＣ５０が３０ｎＭ未満であることを意味し、Ｂは、ＩＣ５０が３０～３００ｎＭの間にあることを意味し、Ｃは、ＩＣ５０が３００～１０００ｎＭの間にあることを意味し、Ｄは、ＩＣ５０が１０００ｎＭ超であることを意味し、ｎ／ａは、１０００ｎＭで活性が観察されないことを意味する。
本明細書中に記載の実施例と実施形態は、例示のみを目的とするものであり、当業者に示唆される種々の改変または変更は、本出願および添付の特許請求の範囲における趣旨と範囲内に包含されるものとする。

Claims (77)

  1. 式（Ｉ）：
    の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物であって、式中、
    環Ａは、Ａ１とＡ２が独立してＮまたはＣである非置換または置換の６員複素環式環であり、前記環Ａが置換される場合、前記環Ａはｐ個の例のＲ８で置換され、
    前記Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、前記Ｒ８が窒素原子に結合される場合、前記Ｒ８は、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、あるいは、同じ炭素原子に結合される２つのＲ８は、一体となることで＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＨを形成し、
    Ｚは、－ＮＲ１０－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、または－ＳＯ２－であり、
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環であり、
    Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立してＣＲ１１またはＮであり、
    Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、
    Ｂ１は、ＮまたはＣＲ１２ａであり、
    Ｂ２は、ＮまたはＣＲ１２ｂであり、
    Ｒ１２ａとＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
    Ｒ２は、非置換もしくは置換の複素環または非置換もしくは置換の炭素環である環Ｂであり、前記環Ｂが置換される場合、前記環Ｂは、ｑ個の例のＲ１３で置換され、
    前記Ｒ１３は、それぞれ独立して、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、
    または、前記環Ｂの隣接する原子上の２つのＲ１３基は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換もしくは置換の５員もしくは６員単環式炭素環、または非置換もしくは置換の５員もしくは６員単環式複素環を形成し、
    あるいは、前記Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４であり、
    Ｒ１４は、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換もしくは置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、非置換もしくは置換の単環式炭素環、非置換もしくは置換の二環式炭素環、非置換もしくは置換の単環式複素環、または非置換もしくは置換の二環式複素環であり、
    Ｒ１５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
    または、前記Ｒ１４と前記Ｒ１５は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換または置換の４員～６員単環式複素環を形成し、
    または、前記Ｒ１と前記Ｒ１５は、それらが結合される介在原子と一体となることで、非置換または置換の５員または６員単環式複素環を形成し、
    Ｗは、－ＮＲ３－または－Ｏ－であり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環であり、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環であり、
    または、前記Ｒ３と前記Ｒ４は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、
    または、前記Ｒ３と前記Ｒ１２ａは、それらが結合される介在原子と一体となることで、置換または非置換の５員または６員複素環を形成し、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環であり、
    Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または単環式複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＲ１６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、
    または、同じ炭素原子に結合される１つの前記Ｒ６と１つの前記Ｒ７は、それらが結合される炭素原子と一体となることで、Ｃ＝ＯまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルを形成し、
    Ｒ１６は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式の３員～８員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールであり、
    または、同じＮ原子上の２つの前記Ｒ１６は、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し、
    Ｒ１７は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式の３員～８員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールであり、
    ここで、置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたジューテロアルキル、置換されたアルコキシ、置換されたフルオロアルコキシ、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環はそれぞれ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、単環式炭素環、単環式複素環、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＲ１８、－ＣＨ２ＯＲ１８、－ＣＯ２Ｒ１８、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＣＨ２ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、－ＣＨ２ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、－ＳＲ１８、－ＣＨ２ＳＲ１８、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１９、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１９、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、または－ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２からなる群から独立に選択される１または複数のＲｓ基で置換され、
    Ｒ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択され、
    または、２つのＲ１８基が、それらが結合されるＮ原子と一体となることで、Ｎ含有複素環を形成し、
    Ｒ１９は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールから選択され、
    ｎは、１、２、または３であり、
    ｑは、０、１、２、３、または４であり、
    ｑは、０、１、２、３、または４である、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  2. 前記Ｒ１が、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  3. 前記Ｒ５が、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  4. 前記Ｒ５が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  5. 前記Ｗが－ＮＲ３－である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  6. 前記Ｒ３が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  7. 前記Ｒ３が水素である、請求項５または６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  8. 前記Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  9. 式（ＩＩ）：
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  10. 前記Ｘ１がＣＲ１１、前記Ｘ２がＣＲ１１、前記Ｘ３がＣＲ１１であり、
    または、前記Ｘ１がＣＲ１１、前記Ｘ２がＣＲ１１、前記Ｘ３がＮであり、
    または、前記Ｘ１がＣＲ１１、前記Ｘ２がＮ、前記Ｘ３がＣＲ１１であり、
    または、前記Ｘ１がＣＲ１１、前記Ｘ２がＮ、前記Ｘ３がＮであり、
    または、前記Ｘ１がＮ、前記Ｘ２がＣＲ１１、前記Ｘ３がＣＲ１１であり、
    または、前記Ｘ１がＮ、前記Ｘ２がＣＲ１１、前記Ｘ３がＮであり、
    または、前記Ｘ１がＮ、前記Ｘ２がＮ、前記Ｘ３がＣＲ１１である、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  11. 前記Ｘ１がＣＲ１１、前記Ｘ２がＣＲ１１、前記Ｘ３がＣＲ１１であり、
    または、前記Ｘ１がＣＲ１１、前記Ｘ２がＣＲ１１、前記Ｘ３がＮであり、
    または、前記Ｘ１がＣＲ１１、前記Ｘ２がＮ、前記Ｘ３がＣＲ１１であり、
    または、前記Ｘ１がＮ、前記Ｘ２がＣＲ１１、前記Ｘ３がＣＲ１１である、
    請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  12. 前記Ｘ１がＣＲ１１、前記Ｘ２がＣＲ１１、前記Ｘ３がＣＲ１１である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  13. 前記Ｒ１１が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、または－Ｎ（Ｒ１６）２である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  14. 前記Ｒ１１が、それぞれ独立して水素またはフルオロである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  15. 式（ＩＶ）：
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  16. 前記環Ａが、非置換または置換の６員ヘテロアリール環であり、前記Ａ１と前記Ａ２は独立してＮまたはＣであり、前記環Ａが置換される場合、前記環Ａが、ｐ個の例のＲ８で置換される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  17. 前記環Ａが、非置換もしくは置換のピリジン、非置換もしくは置換のピリダジン、非置換もしくは置換のピリミジン、非置換もしくは置換のピラジン、非置換もしくは置換のトリアジン、または非置換もしくは置換のピリドンであり、前記環Ａが置換される場合、前記環Ａが、ｐ個の例のＲ８で置換される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  18. 前記環Ａが、非置換もしくは置換のピリジン、非置換もしくは置換のピリミジン、非置換もしくは置換のピラジン、または非置換もしくは置換のピリドンであり、前記環Ａが置換される場合、前記環Ａが、ｐ個の例のＲ８で置換される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  19. 前記環Ａが、非置換または置換のピリドンであり、前記環Ａが置換される場合、前記環Ａが、ｐ個の例のＲ８で置換される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  20. 前記環Ａが、非置換もしくは置換のピリジンまたは非置換もしくは置換のピリミジンであり、前記環Ａが置換される場合、前記環Ａが、ｐ個の例のＲ８で置換される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  21. 式（ＶＩ）：
    の構造を有しており、式中、
    （ｉ）Ａ１とＡ２が、それぞれＣであり、Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９が、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、
    （ｉｉ）前記Ａ１がＮであり、前記Ａ２がＣであり、前記Ａ６、前記Ａ７、および前記Ａ８が、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、Ａ９がＣ（＝Ｏ）であり、
    （ｉｉｉ）前記Ａ１がＣであり、前記Ａ２がＮであり、前記Ａ６がＣ（＝Ｏ）であり、前記Ａ７、前記Ａ８、および前記Ａ９が、それぞれ独立してＣＲ８またはＮであり、または
    （ｉｖ）前記Ａ１と前記Ａ２が、それぞれＣであり、前記Ａ６、前記Ａ７、前記Ａ８、および前記Ａ９のうちの１つがＮＲ８であり、前記ＮＲ８に隣接する前記Ａ６、前記Ａ７、前記Ａ８、または前記Ａ９がＣ（＝Ｏ）であり、前記Ａ６、前記Ａ７、前記Ａ８、および前記Ａ９のうち残りの員が、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  22. 前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＮ、前記Ａ７がＣＲ８、前記Ａ８がＣＲ８、前記Ａ９がＣＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＣＲ８、前記Ａ７がＮ、前記Ａ８がＣＲ８、前記Ａ９がＣＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＣＲ８、前記Ａ７がＣＲ８、前記Ａ８がＮ、前記Ａ９がＣＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＣＲ８、前記Ａ７がＣＲ８、前記Ａ８がＣＲ８、前記Ａ９がＮであり、
    または、前記Ａ１がＮ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＣＲ８、前記Ａ７がＣＲ８、前記Ａ８がＣＲ８、前記Ａ９がＣ（＝Ｏ）であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＮ、前記Ａ６がＣ（＝Ｏ）、前記Ａ７がＣＲ８、前記Ａ８がＣＲ８、前記Ａ９がＣＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＮＲ８、前記Ａ７がＣ（＝Ｏ）、前記Ａ８がＣＲ８、前記Ａ９がＣＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＣ（＝Ｏ）、前記Ａ７がＮＲ８、前記Ａ８がＣＲ８、前記Ａ９がＣＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＣＲ８、前記Ａ７がＮＲ８、前記Ａ８がＣ（＝Ｏ）、前記Ａ９がＣＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＣＲ８、前記Ａ７がＣ（＝Ｏ）、前記Ａ８がＮＲ８、前記Ａ９がＣＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＣＲ８、前記Ａ７がＣＲ８、前記Ａ８がＮＲ８、前記Ａ９がＣ（＝Ｏ）であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＣＲ８、前記Ａ７がＣＲ８、前記Ａ８がＣ（＝Ｏ）、前記Ａ９がＮＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＮ、前記Ａ７がＮ、前記Ａ８がＣＲ８、前記Ａ９がＣＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＮ、前記Ａ７がＣＲ８、前記Ａ８がＮ、前記Ａ９がＣＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＮ、前記Ａ７がＣＲ８、前記Ａ８がＣＲ８、前記Ａ９がＮであり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＣＲ８、前記Ａ７がＮ、前記Ａ８がＮ、前記Ａ９がＣＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＣＲ８、前記Ａ７がＮ、前記Ａ８がＣＲ８、前記Ａ９がＮであり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＣＲ８、前記Ａ７がＣＲ８、前記Ａ８がＮ、前記Ａ９がＮである、
    請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  23. 前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＮ、前記Ａ７がＣＲ８、前記Ａ８がＣＲ８、前記Ａ９がＣＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＮ、前記Ａ７がＣＲ８、前記Ａ８がＮ、前記Ａ９がＣＲ８であり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＮ、前記Ａ７がＣＲ８、前記Ａ８がＣＲ８、前記Ａ９がＮであり、
    または、前記Ａ１がＣ、前記Ａ２がＣ、前記Ａ６がＣ（＝Ｏ）、前記Ａ７がＮＲ８、前記Ａ８がＣＲ８、前記Ａ９がＣＲ８である、
    請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  24. 式（ＶＩａ）：
    の構造を有し、式中、Ａ８はＣＲ８またはＮである、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  25. 式（ＶＩｂ）または式（ＶＩｃ）：
    の構造を有する、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  26. 前記Ｒ８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり、前記Ｒ８が窒素原子に結合される場合、前記Ｒ８が、水素、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６ジューテロアルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  27. 前記Ｒ８が、それぞれ独立して、水素、－Ｃｌ、－Ｆ、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＣＯ２ＣＨ３であり、前記Ｒ８が窒素原子に結合される場合、前記Ｒ８が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、－ＣＯ２Ｈ、または－ＣＯ２ＣＨ３である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  28. 前記Ｒ８が、それぞれ独立して、水素、メチル、－ＣＤ３、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、オキセタニル、－ＣＮ、または－ＣＯ２ＣＨ３であり、前記Ｒ８が窒素原子に結合される場合、前記Ｒ８が、水素、メチル、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＯＨ、オキセタニル、または－ＣＯ２ＣＨ３である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  29. 前記Ｒ６と前記Ｒ７が、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ジューテロアルキルである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  30. 前記Ｒ６と前記Ｒ７が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、またはメチルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  31. 前記Ｚが、－ＮＲ１０－、－Ｏ－、または－ＳＯ２－である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  32. 前記Ｚが、－ＮＲ１０－または－Ｏ－である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  33. 前記Ｚが－ＮＲ１０－である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  34. 前記Ｒ１０が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ジューテロアルキル、またはシクロプロピルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  35. 前記Ｚが－Ｏ－である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  36. 前記Ｒ２が、非置換もしくは置換の複素環または非置換もしくは置換の炭素環である環Ｂであり、前記環Ｂが置換される場合、前記環Ｂが、ｑ個の例のＲ１３で置換される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  37. 前記Ｒ２が、非置換もしくは置換の単環式炭素環、非置換もしくは置換の二環式炭素環、非置換もしくは置換の単環式複素環、または非置換もしくは置換の二環式複素環である環Ｂであり、前記環Ｂが置換される場合、前記環Ｂが、ｑ個の例のＲ１３で置換される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  38. 前記Ｒ２が、非置換もしくは置換のフェニル、非置換もしくは置換の単環式６員ヘテロアリール、または非置換もしくは置換の単環式５員ヘテロアリールである環Ｂであり、前記環Ｂが置換される場合、前記環Ｂが、ｑ個の例のＲ１３で置換される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  39. 前記Ｒ２が、非置換もしくは置換のフェニルまたは非置換もしくは置換の単環式６員ヘテロアリールである環Ｂであり、前記環Ｂが置換される場合、前記環Ｂが、ｑ個の例のＲ１３で置換される、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  40. 前記Ｒ２が、非置換もしくは置換のフェニル、非置換もしくは置換のピリジニル、非置換もしくは置換のピリミジニル、非置換もしくは置換のピラジニル、または非置換もしくは置換のピリダジニルである環Ｂであり、前記環Ｂが置換される場合、前記環Ｂが、ｑ個の例のＲ１３で置換される、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  41. 前記Ｒ２が、非置換もしくは置換のピリジニルまたは非置換もしくは置換のピリミジニルである環Ｂであり、前記環Ｂが置換される場合、前記環Ｂが、ｑ個の例のＲ１３で置換される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  42. 前記Ｒ２が、非置換もしくは置換のピリジニルである環Ｂであり、前記環Ｂが置換される場合、前記環Ｂが、ｑ個の例のＲ１３で置換される、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  43. 前記Ｒ２が、
    であり、前記ｑが、０、１、２、３、または４である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  44. 前記環Ｂが、
    であり、前記ｑが、０、１、２、３、または４である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  45. 式（ＶＩＩＩ）：
    の構造を有しており、式中、
    Ｖが、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１３であり、
    ｑが、１、２、３、または４であり、
    Ａ１とＡ２が、それぞれＣであり、
    Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９が、それぞれ独立してＣＲ８またはＮである、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  46. 式（ＶＩＩＩａ）：
    の構造を有しており、式中、Ａ８がＣＲ８またはＮである、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  47. 前記ＶがＮである、請求項４５から４６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  48. 前記Ｖが、ＣＨまたはＣＲ１３である、請求項４５から４６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  49. 前記Ｒ１３が、それぞれ独立して、ハロゲン、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、非置換もしくは置換の炭素環、非置換もしくは置換の複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ１７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、－ＣＯ２Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｎ（Ｒ１６）２、－ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、－ＳＯ２Ｒ１７、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  50. 前記Ｒ１３が、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、または－ＣＦ３である、請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  51. 前記Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４である、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  52. 前記Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である、請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  53. 式（ＩＸ）：
    の構造を有しており、式中、
    Ａ１とＡ２が、それぞれＣであり、
    Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９のそれぞれが、独立してＣＲ８またはＮである、
    請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  54. 式（ＩＸａ）：
    の構造を有しており、式中、Ａ８がＣＲ８またはＮである、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  55. 前記Ｒ１４が、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ３－Ｃ４シクロアルキル、または非置換もしくは置換の４員ヘテロシクロアルキルであり、置換されたアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されたシクロアルキル、または置換されたヘテロシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、および－ＯＣＦ３からなる群から独立に選択される１つまたは複数のＲｓ基で置換される、請求項５１から５４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  56. 前記Ｂ１がＣＲ１２ａ、前記Ｂ２がＣＲ１２ｂであり、
    または、前記Ｂ１がＮ、前記Ｂ２がＣＲ１２ｂであり、
    または、前記Ｂ１がＣＲ１２ａ、前記Ｂ２がＮであり、
    または、前記Ｂ１がＮ、前記Ｂ２がＮである、
    請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  57. 前記Ｂ１がＣＲ１２ａ、前記Ｂ２がＣＲ１２ｂであり、
    または、前記Ｂ１がＮ、前記Ｂ２がＣＲ１２ｂである、
    請求項１から５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  58. 前記Ｒ１２ａと前記Ｒ１２ｂが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＣＮである、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  59. 前記Ｒ１２ａと前記Ｒ１２ｂが、それぞれ水素である、請求項１から５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  60. １：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    ２：６－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、および
    ３：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
    ４：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピリミド［５，４－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
    ５：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－フルオロ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド、
    ６：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピリミド［５，４－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    ７：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－フルオロ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    ８：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
    ９：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，６－ジメチル－１－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド、
    １０：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    １１：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，６－ジメチル－１－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    １２：４－（（３－シアノ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド、
    １３：４－（（３－シアノ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    １４：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］［１，７］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
    １５：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
    １６：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    １７：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
    １８：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    １９：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
    ２０：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）ニコチンアミド、
    ２１：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－フルオロ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    ２２：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－フルオロ－６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド、
    ２３：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，６－ジメチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    ２４：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，６－ジメチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド、
    ２５：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）ニコチンアミド、
    ２６：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル－５，５－ｄ２）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    ２７：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，６－ジメチル－１－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリダジノ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    ２８：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，６－ジメチル－１－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリダジノ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド、
    ２９：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    ３０：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロピラジノ［２，３－ｃ］キノリン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
    ３１：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（１０－フルオロ－５－メチル－５，６－ジヒドロフェナントリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、
    ３２：（Ｒ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（５，６－ジメチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド、ならびに
    ３３：（Ｓ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（５，６－ジメチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  61. 請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  62. ＴＹＫ２媒介性の疾患または疾病の処置を必要とする患者のＴＹＫ２媒介性の疾患または疾病を処置する方法であって、請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を治療有効量で前記患者に投与する工程を含む方法。
  63. 炎症性の疾患もしくは疾病、または自己免疫性の疾患もしくは疾病の処置を必要とする患者の炎症性の疾患もしくは疾病、または自己免疫性の疾患もしくは疾病を処置する方法であって、請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を治療有効量で前記患者に投与する工程を含む方法。
  64. 前記疾患または疾病が、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、白斑、アトピー性皮膚炎、強皮症、脱毛症、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎、ドライアイ、腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、ベーチェット病、１型糖尿病、全身性硬化症、および特発性肺線維症から選択される、請求項６２または６３に記載の方法。
  65. 前記化合物が局所投与される、請求項６２から６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記化合物が、ゲル、クリーム、軟膏、液体、または経皮パッチで提供される、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記化合物が眼投与によって投与される、請求項６２から６４のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記化合物が、液体溶液、懸濁液、ゲル、デポー、または眼もしくは周囲組織に投与可能な他の調製物（例えば、点眼剤）で提供される、請求項６７に記載の方法。
  69. ３：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
    １５：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メチル－４－（（６－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－７－イル）アミノ）ニコチンアミド、
    ３４：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］キノリン－６－イル）アミノ）－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド、
    ３５：４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］キノリン－６－イル）アミノ）－６－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルニコチンアミド、
    ３６：４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］キノリン－６－イル）アミノ）－６－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルニコチンアミド、
    ３７：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－６－イル）アミノ）－Ｎ－メチルニコチンアミド、および
    ３８：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２，５－ジメチル－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］キノキサリン－６－イル）アミノ）－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物。
  70. 請求項６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  71. ＴＹＫ２媒介性の疾患または疾病の処置を必要とする患者のＴＹＫ２媒介性の疾患または疾病を処置する方法であって、請求項６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を治療有効量で前記患者に投与する工程を含む方法。
  72. 炎症性の疾患もしくは疾病、または自己免疫性の疾患もしくは疾病の処置を必要とする患者の炎症性の疾患もしくは疾病、または自己免疫性の疾患もしくは疾病を処置する方法であって、請求項６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を治療有効量で前記患者に投与する工程を含む方法。
  73. 前記疾患または疾病が、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、白斑、アトピー性皮膚炎、強皮症、脱毛症、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎、ドライアイ、腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、ベーチェット病、１型糖尿病、全身性硬化症、および特発性肺線維症から選択される、請求項７１または７２に記載の方法。
  74. 前記化合物が局所投与される、請求項７１から７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記化合物が、ゲル、クリーム、軟膏、液体、または経皮パッチで提供される、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記化合物が眼投与によって投与される、請求項７１から７３のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記化合物が、液体溶液、懸濁液、ゲル、デポー、または眼もしくは周囲組織に投与可能な他の調製物（例えば、点眼剤）で提供される、請求項７６に記載の方法。
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