JP2024507144A - ネオアジュバントｐｄ－１阻害剤を投与することによってがんを処置する方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、腫瘍を処置し、腫瘍の重症度を低下させ、腫瘍の成長を阻害し、または腫瘍の壊死を誘導するための方法であって、それらを必要とするがん（例えば、肝がん、肺がん、または頭頸部がん）の患者を選択すること、および患者にネオアジュバント療法としてプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の治療有効量を投与し、その後に外科的切除および場合により術後アジュバント療法としてプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の投与を行うことを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、肝がんは肝細胞癌（ＨＣＣ）であり、肺がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、または頭頸部がんは頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である。

Description

本開示は、腫瘍を処置するかまたは腫瘍の成長を阻害する方法であって、それを必要とするがんの患者を選択すること、および患者にネオアジュバント療法としてプログラム死１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ １）（ＰＤ－１）阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の治療有効量を投与し、その後に外科的切除を行うことを含む方法に関する。

非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肝がん、および頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）は、世界的にがんによる死亡の主因の一部となっている。

ＮＳＣＬＣは、男性および女性において非常に多くのがん死を引き起こしており、患者の大多数は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断および化学療法の組合せによる大きな臨床的利益を達成していない。最近まで、肺がんのおおむね４分の３はステージ４疾患と診断されていた。コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スクリーニングにより、治癒の可能性があるより早期の腫瘍が検出される数が増加している。しかし、より早期のＮＳＣＬＣがますます同定されるようになっているにもかかわらず、手術可能なステージ１～３の肺がん－これは患者の大多数で再発する－については、治療アプローチに大きな改善がほとんどみられない。再発率が高く、有効な処置が不足していることを考慮すると、より優れたアプローチが必要である。

ＨＮＳＣＣは、世界で６番目に頻度の高い悪性腫瘍であり、ＨＮＳＣＣの割合は１９８０年代以降着実に増加しており、その一因は口腔咽頭におけるヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染の増加であり、その結果、現在、先進国で発生するＨＮＳＣＣ症例のおおむね半数がヒトパピローマウイルス感染に起因しているが、一方、発展途上国では１０～２０％しか占めていない（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。ＨＰＶ関連疾患の患者では、ステージを問わず、タバコおよびアルコールへの曝露に関連することが一般的であるＨＰＶ陰性腫瘍と比較して、生存転帰が改善している（Ａｎｇ、２０１０年）。早期疾患は、典型的には手術および／または放射線照射によって処置され、これらの患者の予後は良好であり、５年全生存率（ＯＳ）は７０～９０％であるが、局所領域療法（手術および／または放射線照射）に加えて化学療法を受けることの多い局所領域進行疾患の患者では、５年ＯＳは３０％と不良であり、ＨＰＶ陰性疾患の患者ではさらに不良である（非特許文献４）。このため、ＮＳＣＬＣに対する処置の改善が必要である。

肝がん、特に肝細胞癌（ＨＣＣ）は、世界で男性において２番目に多いがん死の原因であるほか（非特許文献５）、米国で最も急速に増加しているがん死亡の原因であり、毎年３０，０００例を上回る新規症例が発生している（非特許文献６；非特許文献１）。ＨＣＣは、原発性肝がん症例の７５％～８５％を占め、２０２０年には世界のがん死の３番目に多い原因であった（非特許文献７）。ごく早期／早期のＨＣＣに対して推奨される第一選択の処置は、肝臓の切除および移植を含む手術、または肝機能が保たれている患者における高周波アブレーション（ＲＦＡ）であり、手術手技および周術期ケアの進歩によって結果が改善している。しかし、術後再発およびがん関連死の発生率は高い（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。外科的切除の時点では通常、断端陰性が観察される；しかし、切除後に残存する微小転移の結果としてＨＣＣが再発すると考えられており、これはＨＣＣの転帰を改善する上でネオアジュバント療法に潜在的利益があることを強く示すものである。ネオアジュバントの状況で推奨される標準的な処置はない（非特許文献８；非特許文献１１）。また、ＨＣＣ患者における再発リスクの低下が実証されているか、または生存上の利益が証明されているネオアジュバントまたはアジュバント療法もない。免疫療法の組合せは、進行ＨＣＣの患者の予後を変化させたが、患者の大部分は依然としてこの疾患により死亡している。

ＨＣＣは、典型的には進行期で発現し、その時点では手術は選択肢ではない。このため、ＨＣＣの通常の予後は不良であり、これは手術によって完全除去し得るのは肝細胞癌の１０～２０％であるためである。がんを完全に除去することができなければ、この疾患は３か月から６か月以内に死に至ることが多い。さらに、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１はＨＣＣで一般に過剰発現しており、腫瘍細胞によるＰＤ－Ｌ１の高発現は、予後不良と有意に関連している。

ＨＣＣを有し、肝機能が保たれている患者に対して選択される処置は外科的切除であり、肝切除は早期ＨＣＣに対する処置として受け入れられている。しかし、術後の腫瘍肝内再発が一般的であり、症例のおよそ５０％で早期（２年以内の）再発が観察されている（非特許文献１２；非特許文献１３）。事実、腫瘍の大部分は手術にもかかわらず再発し、周術介入では生存の優位性が実証されていない。外科的切除の時点では通常、断端陰性が観察されるため、切除後に残存する微小転移の結果としてＨＣＣが再発すると考えられている。化学療法は通常、ＨＣＣの管理には役割を果たさない。標的薬剤、例えば、ソラフェニブは、切除不能な疾患を有する患者においてある程度の生存上の有益性を示すが、アジュバントソラフェニブ処置の大規模な国際治験では、有益性は示されていない（非特許文献１４）。したがって、ＨＣＣを含む肝がんを処置するための安全で有効な療法に対しては依然として大きな需要がある。

Ｔｏｒｒｅら、Ａ ＣａｎｃｅｒＪｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ、２０１５年；６５（２）：８７～１０８頁 Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００８年；２６（４）：６１２～６１９頁 ｄｅ Ｍａｒｔｅｌら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１２年；１３（６）：６０７～６１５頁 Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ Ｏｎｃｏｌ、２０１１年；１００（１）：３３～４０頁 Ｆｅｒｌａｙら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、２０１５年；１３６（５）：Ｅ３５９～Ｅ３８６頁 Ｓｉｅｇｅｌら、Ａ ＣａｎｃｅｒＪｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ、２０１３年；６３（１）：１１～３０頁 Ｓｕｎｇら、ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ、２０２１年 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１８年；６９巻：１８２～２３６頁 Ｐｏｏｎら、Ａｎｎ Ｓｕｒｇ．２０００年；２３２巻：１０～２４頁 Ｃｈａｎら、Ｌｉｖｅｒ Ｔｒａｎｓｐｌ．２０１３年；１９巻：４１１～４１９頁 Ａｋａｔｅｈ Ｃら、Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１９年；２５巻：３７０４～３７２１頁 Ｆｒａｎｓｓｅｎら、Ａｎｎ Ｓｕｒｇ、２０１４年；２６０（４）：６５０～６５６頁 Ｔａｂｒｉｚｉａｎら、Ａｎｎ Ｓｕｒｇ．、２０１５年；２６１（５）：９４７～９５５頁 Ｂｒｕｉｘら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１５年；１６（１３）：１３４４～１３５４頁

一態様では、開示される技術は、腫瘍を処置するかまたは腫瘍の成長を阻害する方法であって、（ａ）肝がんの患者を選択する工程；（ｂ）ネオアジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物である、抗体；ならびに（ｃ）工程（ｂ）の後に、肝がん腫瘍を外科的に切除する工程を含む方法に関する。一部の実施形態では、肝がんは、切除可能である。一部の実施形態では、肝がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、線維層板状癌、胆管癌、血管肉腫、および肝芽腫から選択される。一部の実施形態では、肝がんは、ＨＣＣである。一部の実施形態では、肝がんは、再発性である。一部の実施形態では、肝がんは、転移性である。一部の実施形態では、患者は、手術の目的が治癒である肝がんを有する。一部の実施形態では、患者は、抗ウイルス療法で処置および制御された慢性ウイルス感染症を有し、慢性ウイルス感染症は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、またはそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、患者は、扁平上皮性または非扁平上皮性肝がんを有する。一部の実施形態では、患者は、肝がん細胞の１％以上においてＰＤ－Ｌ１発現を有する。一部の実施形態では、外科的切除は、工程（ｂ）の２８日後よりも後に行われる。

一部の実施形態では、投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１；配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２；配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３；配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１；配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２；および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。一部の実施形態では、投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。一部の実施形態では、投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む。一部の実施形態では、投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有し、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである、

一部の実施形態では、投与されるネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、投与されるネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、配列番号２に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、投与されるネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号２に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＬＣＶＲとを含む抗ＰＤ－１抗体である。

別の態様では、開示される方法は、（ｄ）工程（ｃ）の後に、アジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、アジュバントＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物である、工程をさらに含む。一部の実施形態では、投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１；配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２；配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３；配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１；配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２；および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。

一部の実施形態では、投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。一部の実施形態では、投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。一部の実施形態では、投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む。

一部の実施形態では、投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有し、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する。

一部の実施形態では、投与されるアジュバントＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、投与されるアジュバントＰＤ－１阻害剤は、配列番号２に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、投与されるアジュバントＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号２に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＬＣＶＲとを含む抗ＰＤ－１抗体である。

別の態様では、開示される方法は、患者において、切除された腫瘍の壊死を導き、腫瘍退縮を促進し、腫瘍細胞負荷を減少させ、腫瘍量を減少させ、および／または腫瘍再発を予防する。一部の実施形態では、本方法は、切除された腫瘍の５０％を上回る壊死を導く。一部の実施形態では、本方法は、切除された腫瘍の７０％を上回る壊死を導く。

別の態様では、開示される方法は、抗ウイルス療法、光力学療法、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン含有３（ＴＩＭ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、別のＴ細胞共阻害剤またはリガンドのアンタゴニスト、ＣＤ２０阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ＣＤ２８アクチベーター、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、共刺激受容体に対するアゴニスト、腫瘍特異抗原に対する抗体、ワクチン、抗原提示を増加させるためのアジュバント、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒素、化学療法剤、白金ベースの化学療法、チロシンキナーゼ阻害剤、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、サイトカイン、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、抗炎症薬、ならびに栄養補助食品のうちの１つまたはそれ以上から選択されるさらなる治療剤または療法を患者に施す工程をさらに含む。

一部の実施形態では、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、１回またはそれ以上の用量として投与され、各用量は、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごとまたは６週間ごとに投与される。一部の実施形態では、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、２回またはそれ以上の用量として投与され、各用量は、３週間ごとに投与される。一部の実施形態では、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、５ｍｇから１０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、患者体重当たり１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、患者体重当たり１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、静脈内、または皮下に投与される。

一部の実施形態では、アジュバントＰＤ－１阻害剤は、１回またはそれ以上の用量として投与され、各用量は、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、または６週間ごとに投与される。一部の実施形態では、アジュバントＰＤ－１阻害剤の各用量は、３週間ごとに投与される。一部の実施形態では、アジュバントＰＤ－１阻害剤は、５ｍｇから１０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、アジュバントＰＤ－１阻害剤は、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、アジュバントＰＤ－１阻害剤は、患者体重当たり１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、アジュバントＰＤ－１阻害剤は、患者体重当たり１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、アジュバントＰＤ－１阻害剤は、静脈内、または皮下に投与される。

別の態様では、開示される技術は、腫瘍を処置するかまたは腫瘍の成長を阻害する方法に使用するためのプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤であって、方法は、（ａ）肝がんの患者を選択する工程；（ｂ）ネオアジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、抗体ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物である、工程；ならびに（ｃ）工程（ｂ）の後に、肝がん腫瘍を外科的に切除する工程を含む、プログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤に関する。

別の態様では、開示される技術は、プログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を、肝がんの患者において腫瘍を処置するかまたは腫瘍の成長を阻害するのに治療有効量のＰＤ－１阻害剤を使用するための説明書と組み合わせて含むキットに関する。

別の態様では、開示される技術は、腫瘍を処置するかまたは腫瘍の成長を阻害する方法であって、（ａ）肺がんの患者を選択する工程；（ｂ）ネオアジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物を含む、工程；ならびに（ｃ）工程（ｂ）の後に、肺がん腫瘍を外科的に切除する工程を含む方法に関する。一部の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１；配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２；配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３；配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１；配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２；および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む。一部の実施形態では、本方法は、（ｄ）工程（ｃ）の後に、アジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、アジュバントＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物である、工程をさらに含む。

別の態様では、開示される技術は、腫瘍を処置するかまたは腫瘍の成長を阻害する方法であって、（ａ）頭頸部がんの患者を選択する工程；（ｂ）ネオアジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物である、工程；ならびに（ｃ）工程（ｂ）の後に、頭頸部がん腫瘍を外科的に切除する工程を含む方法に関する。一部の実施形態では、頭頸部がんは、頭頸部扁平上皮癌である。一部の実施形態では、投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１；配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２；配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３；配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１；配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２；および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む。一部の実施形態では、本方法は、（ｄ）工程（ｃ）の後に、アジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、アジュバントＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物である、工程をさらに含む。

実施例２に記載された試験に登録された患者におけるベースラインからの腫瘍壊死および腫瘍サイズの変化を示すグラフである。 実施例２に記載された試験に関して、レスポンダーおよびノンレスポンダーにおける代表的なＭＲＩ画像を、対応するヘマトキシリンおよびエオシン画像とともに示す。 実施例２に記載された試験に関して、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の変化による病理学的壊死変化を示すグラフである。 実施例２に記載された試験に関して、組織分析および多重免疫組織化学（ＩＨＣ）を示す。 実施例３に記載された試験に登録された患者について、標準的な画像化によって評価した応答（ベースラインからの腫瘍サイズの変化）、ならびに病理学的検査および画像化によって評価した腫瘍壊死を示すグラフである。＊は、ＭＲＩが禁忌であったためにＭＲＩに基づく壊死の分析が不可能であった患者を表す；病理学的壊死は０％であった。 実施例３に記載された試験に登録された患者について、ＭＲＩによって定義された推定上の壊死が、手術時の壊死の病理学的評価と強く相関したことを示すグラフである。 実施例３に記載された試験に登録された患者の画像化による外科病理学、ＲＥＣＩＳＴ、および壊死の応答性評価の比較を示すグラフを提供する。 左のパネルでは、病理学者によるＴＬＳ類似物の存在量の手作業によるスコア化の結果を示す；ＴＬＳ類似物は、腫瘍病変内のリンパ球の高密度凝集体として特徴付けられる；病理学者の解釈により、これらの凝集体は各レスポンダーの腫瘍組織で同定されたことが明らかになった；右のパネルでは、病理学者のＨ＆Ｅ分析に基づき、５０％未満の壊死または５０％以上の壊死を伴う腫瘍病変内のＴＩＬ浸潤を示す；５０％以上の壊死を伴う患者の１００％が、ＴＩＬ浸潤の最高スコアを示したのに対して、腫瘍壊死が少ない患者では２１％であった；これらの患者の２９％は、実施例３に記載された試験に関してＴＩＬ浸潤を有しなかった。 ８人の患者（４人は腫瘍壊死が５０％未満であり、４人は腫瘍壊死が５０％以上である）の腫瘍病変および隣接組織におけるＣＤ４５＋細胞中のＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合を表すヒストグラムである。細胞を質量サイトメトリー（ＣｙＴＯＦ）によって分析した。ＣＤ８＋ Ｔ細胞は、実施例３に記載された試験に関して、腫瘍壊死が少ない患者と比較して、壊死のレベルが高い患者の腫瘍において有意に存在量が多いが、一方、隣接組織では存在に差がみられなかった。 実施例３に記載された試験に関して、５０％以上の壊死を有する患者におけるベースラインおよび切除時の各免疫サブセットの平均密度を示すグラフである。ベースラインまたは切除時の腫瘍ＦＦＰＥ試料からの切片を、（Ｄ）に示すように免疫染色した。免疫サブセットは、Ｔ細胞（ＣＤ３＋、ＣＤ８＋ Ｔ細胞（ＣＤ３＋、ＣＤ８＋）、ＣＤ４ｃｏｎｖ（ＣＤ３＋、ＣＤ８－、ＦＯＸＰ３－）、Ｔｒｅｇ（ＣＤ３＋、ＦＯＸＰ３＋）、骨髄系細胞（ＣＤ６８＋）、およびＢ細胞（ＣＤ２０＋）として定義される。エラーバーは、平均の１標準誤差を示す。 実施例３に記載された試験に関して、１１人の患者（切除時に壊死がほとんどまたは全くない７人の患者［全例で壊死が５０％未満］および５０％以上の壊死を有する４人の患者）の生検コアおよび切除腫瘍のバルクＲＮＡシークエンシング（ＢｕｌｋＳｅｑ）を示す。ＣＤ８＋ Ｔ細胞およびＴｒｅｇに関連する公開されている遺伝子シグネチャー、ならびに消耗、細胞傷害性、およびナイーブプログラムを、患者のバルク試料において定量化した。統計的有意性は、ウィルコックス符号付き順位検定によって定義された。多重仮説検定に対処するために、ｐ値にはボンフェローニ補正を行った。 図７Ｄ－１の続き。

本開示は、記載された特定の方法および実験条件に限定されず、そのような方法および条件は変化し得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、限定を意図していないこと、および本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることが理解されるべきである。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載されたものと類似または同等の任意の方法および材料を、本開示の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料はここに記載されるものである。本明細書中に記載されたすべての刊行物は、別段の記載がない限り、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

がんを処置するかまたはがんの成長を阻害する方法
本発明は、腫瘍を処置するかまたは腫瘍の成長を阻害する方法であって、肝がん、肺がん、または頭頸部がんを有する患者を選択する工程、およびそれを必要とする患者に、ＰＤ－１阻害剤、例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物を、投与する工程であって、ＰＤ－１阻害剤は、手術（例えば、肝切除）によって患者を処置する前に、ネオアジュバント療法として投与される工程を含む方法を含む。ある特定の実施形態では、開示される方法は、肝がん、肺がん、または頭頸部がんを処置するための手術の完了後に、アジュバント療法として、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）を対象に投与する工程をさらに含む。ある特定の実施形態では、開示される方法は、肝がん、肺がん、または頭頸部がんを処置するための計画された手術の前に、アジュバント療法として、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）を、それを必要とする対象に投与する工程、および、術後にアジュバント療法として、ＰＤ－１阻害剤を患者にその後に投与する工程をさらに含む。

本明細書で使用される場合、「肝がん」は、肝臓のがん、例えば、肝細胞癌、線維層状癌、胆管癌、血管肉腫、および肝芽腫を指す。一部の実施形態では、肝がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、肝がんは、切除可能であって再発性である。一部の実施形態では、肝がんは、転移性である。一部の実施形態では、患者は、肝がん腫瘍の切除のための手術の候補である。一部の実施形態では、患者は、手術の目的が治癒である肝がんを有する。

本明細書で使用される場合、「肺がん」は、肺のがん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、進行ＮＳＣＬＣ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣ、またはステージＩＶの扁平上皮性または非扁平上皮性ＮＳＣＬＣ、腺癌、扁平上皮癌、または大細胞癌）、腺扁平上皮癌、および肉腫様癌を指す。一部の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは、扁平上皮性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは、非扁平上皮性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは、局所進行性、再発性または転移性肺がんである。

本明細書で使用される場合、「頭頸部がん」という用語は、口、副鼻腔、鼻または喉のがん、例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を指す。

本明細書で使用される場合、「処置すること」、「処置する」などの用語は、少なくとも１つの症状もしくは徴候の重症度を軽減もしくは低下させること、症状の原因を一時的もしくは永続的のいずれかで排除すること、腫瘍成長を遅延させるかもしくは阻害すること、腫瘍細胞負荷もしくは腫瘍量を減少させること、腫瘍退縮を促進すること、腫瘍縮小、壊死および／もしくは消失を引き起こすこと、腫瘍再発を予防すること、転移を予防もしくは阻害すること、転移性腫瘍成長を阻害すること、手術の必要性をなくすこと、ならびに／または対象の生存期間を延長することを意味する。多くの実施形態では、「腫瘍」、「病変」、「腫瘍病変」、「がん」、および「悪性腫瘍」という用語は、互換的に使用され、１つまたはそれ以上のがん性増殖を指す。

本明細書で使用される場合、「再発性」という用語は、患者における肝がん、肺がん、もしくは頭頸部がんが頻回にもしくは反復して診断されること、または個々の腫瘍の頻回なもしくは反復した発生、例えば、以前の腫瘍の再発を示し得る原発性腫瘍および／または新たな腫瘍を指す。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、患者における肝がん、肺がん、または頭頸部がん腫瘍の再発を阻害する。

本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という表現は、肝臓がん、肺がん、もしくは頭頸部がんの１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候を呈する、および／または肝臓がん、肺がん、もしくは頭頸部がんと診断されていて、それに対する処置を必要とする、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を意味する。多くの実施形態では、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用される。この表現は、原発性、定着性、または再発性腫瘍（進行性悪性腫瘍）を有する対象を含む。特定の実施形態では、この表現は、再発性であるが転移性ではない肝がん、肺がん、もしくは頭頸部がんを有する、および／またはそれらに対する処置を必要とするヒト対象を含む。ある特定の実施形態では、この表現は、以前の療法（例えば、手術、またはセミプリマブもしくはその生物学的同等物以外の抗がん剤による処置）に対して抵抗性であるかまたはそれによるコントロールが不十分である固形腫瘍を有する患者を含む。ある特定の実施形態では、この表現は、治癒的手術の候補である肝臓がん、肺がん、または頭頸部がんを有する対象を含む。

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、固形腫瘍を有する対象を処置するために使用される。本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」という用語は、通常は嚢胞または液体領域を含有しない組織の異常な塊を指す。固形腫瘍は、良性（がんではない）または悪性（がん）であり得る。本開示の目的において、「固形腫瘍」という用語は、悪性固形腫瘍を意味する。この用語は、それらを形成する細胞型、すなわち、肉腫、癌腫および芽細胞腫にちなんで命名されたさまざまな型の固形腫瘍を含む。

ある特定の実施形態では、開示される方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）を、さらなる治療剤または療法と組み合わせて投与することを含む。さらなる治療剤または療法は、抗腫瘍効果を増加させるために、１つもしくはそれ以上の療法の毒性作用を低下させるために、および／または１つもしくはそれ以上の療法の用量を減少させるために施すことができる。さまざまな実施形態では、さらなる治療剤または療法には、抗ウイルス療法（例えば、シドフォビル）、光力学療法、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤（例えば、米国特許出願第２０１５／０２０３５８０号に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはアテゾリズマブ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤（例えば、イピリムマブ）、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン含有３（ＴＩＭ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、別のＴ細胞共阻害剤またはリガンドのアンタゴニスト（例えば、ＣＤ－２８、２Ｂ４、ＬＹ１０８、ＬＡＩＲ１、ＩＣＯＳ、ＣＤ１６０またはＶＩＳＴＡに対する抗体）、ＣＤ２０阻害剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体、または二重特異性ＣＤ３／ＣＤ２０抗体）、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ＣＤ２８アクチベーター、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト（例えば、「ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ」、例えば、アフリベルセプトもしくは米国特許第７０８７４１１号に記載されている他のＶＥＧＦ阻害融合タンパク質、または抗ＶＥＧＦ抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ベバシズマブ、またはラニビズマブ）、またはＶＥＧＦ受容体の小分子キナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、またはラムシルマブ））、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、エルロチニブ、セツキシマブ）、共刺激受容体に対するアゴニスト（例えば、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、またはＯＸ４０に対するアゴニスト）、腫瘍特異抗原（例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ビメンチン、腫瘍－Ｍ２－ＰＫ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ムチン－１、ＭＡＲＴ－１、およびＣＡ１９－９）に対する抗体、ワクチン（例えば、カルメット－ゲラン菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）またはがんワクチン）、抗原提示を増加させるためのアジュバント（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒素、化学療法剤（例えば、ペメトレキセド、ダカルバジン、テモゾロミド、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、トポテカン、イリノテカン、ビノレルビン、およびビンクリスチン）、白金ベースの化学療法（例えば、プラチナダブレット化学療法）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、レンバチニブ、レゴラフェニブ、およびカボザンチニブ）、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、およびＩＬ－１５、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（例えば、抗ＣＤ１９－ＤＭ４ ＡＤＣ、および抗ＤＳ６－ＤＭ４ ＡＤＣ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（例えば、ＣＤ１９標的Ｔ細胞）、抗炎症薬、例えば、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびに栄養補助食品、例えば、抗酸化剤が含まれる。

本明細書で使用される場合、「抗ウイルス療法」という用語は、宿主対象におけるウイルス感染症を処置する、予防する、または改善するために使用される任意の薬剤、薬物または療法を指し、ジドブジン、ラミブジン、アバカビル、リバビリン、ロピナビル、エファビレンツ、コビシスタット、テノホビル、リルピビリン、鎮痛薬、コルチコステロイド、およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。本開示の文脈において、慢性ウイルス感染症は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含むウイルスによって引き起こされるものを含むが、これらに限定されない。

ある特定の実施形態では、肝臓がんの対象に、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の治療有効量を投与することは、腫瘍成長の阻害の増加、例えば、処置された対象におけるより大きな腫瘍退縮をもたらす。ある特定の実施形態では、肝臓がんの対象に、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の治療有効量を投与することは、切除された腫瘍の壊死、例えば、５０％を上回る壊死、６０％を上回る壊死、７０％を上回る壊死、または８０％を上回る壊死をもたらす。ある特定の実施形態では、肝臓がんの対象に、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の治療有効量を投与することは、腫瘍退縮の増加、腫瘍縮小および消失をもたらす。

ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、（ｉ）手術の遅延、例えば、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の最終用量のサイクルが終わって２８日後よりも後の手術；（ｉｉ）腫瘍の成長および発育の遅延、例えば、腫瘍の成長は、未処置の対象または外科的切除のみで処置された対象と比較して、処置された対象において、約３日間、３日間を上回って、約７日間、７日間を上回って、１５日間を上回って、１か月間を上回って、３か月間を上回って、６か月間を上回って、１年間を上回って、２年間を上回って、または３年間を上回って遅延し得る；（ｉｉｉ）未処置の対象または外科的切除のみで処置された対象と比較して、手術日から腫瘍の再発または死亡までの無病生存期間（ＤＦＳ）の増加；ならびに（ｉｖ）未処置の対象または外科的切除のみで処置された対象と比較して、改善された全奏効率、完全奏効、または部分奏効のうちの１つ以上をもたらす。ある特定の実施形態では、肝がんの対象に、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブの治療有効量を投与することは、腫瘍の再発を予防し、および／または対象の生存期間が延長させ、例えば、未処置の対象または外科的切除のみで処置された対象と比較して、生存期間が１５日間を上回って、１か月間を上回って、３か月間を上回って、６か月間を上回って、１２か月間を上回って、１８か月間を上回って、２４か月間を上回って、３６か月間を上回って、または４８か月間を上回って延長する。ある特定の実施形態では、肺がんまたは頭頸部がんの対象に、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の治療有効量を投与することは、腫瘍の再発を予防し、および／または対象の生存期間を延長させ、例えば、未処置の対象または外科的切除のみで処置された対象と比較して、生存期間が１５日間を上回って、１か月間を上回って、３か月間を上回って、６か月間を上回って、１８か月間を上回って、２４か月間を上回って、３６か月を上回って、４８か月間を上回って延長する。

ある特定の実施形態では、肝がんの対象に、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の治療有効量を投与することは、外科的切除のみで処置された対象と比較して、対象の全生存期間または無増悪生存期間を延長させる。ある特定の実施形態では、ＰＦＳは、外科的切除のみで処置された対象と比較して、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間、少なくとも７か月間、少なくとも８か月間、少なくとも９か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１１か月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または少なくとも３年間延長する。ある特定の実施形態では、ＯＳは、外科的切除のみで処置された対象と比較して、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間、少なくとも７か月間、少なくとも８か月間、少なくとも９か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１１か月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または少なくとも３年間延長する。

ある特定の実施形態では、肺がんまたは頭頸部がんの対象に、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の治療有効量を投与することは、外科的切除のみで処置された対象と比較して、対象の全生存期間または無増悪生存期間を延長させる。ある特定の実施形態では、ＰＦＳは、外科的切除のみで処置された対象と比較して、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間、少なくとも７か月間、少なくとも８か月間、少なくとも９か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１１か月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または少なくとも３年間延長する。ある特定の実施形態では、ＯＳは、外科的切除のみで処置された対象と比較して、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間、少なくとも７か月間、少なくとも８か月間、少なくとも９か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１１か月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または少なくとも３年間延長する。

ＰＤ－１阻害剤
本明細書に開示される方法は、ＰＤ－１阻害剤の治療有効量を投与することを含み、ここでＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０としても知られる；ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））またはその生物学的同等物である。本明細書で使用される場合、「生物学的同等物」という用語は、単回投与または複数回投与のいずれかの同様の実験条件下で同じモル用量で投与された場合に、吸収の速度および／または程度が、セミプリマブのそれと有意差を示さない薬学的同等物または薬学的代替物である抗ＰＤ－１抗体またはＰＤ－１結合タンパク質またはそれらの断片を指す。本開示の文脈において、「生物学的同等物」という用語は、ＰＤ－１に結合し、安全性、純度および／または効力に関してセミプリマブと臨床的に意味のある差を有しない抗原結合タンパク質を含む。

「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合によって相互に連結された２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖という４つのポリペプチド鎖で構成される免疫グロブリン分子（すなわち、「完全な抗体分子」）、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）またはそれらの抗原結合断片を指すことを意図する。各重鎖は、重鎖可変領域（「ＨＣＶＲ」または「ＶＨ」）および重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３からなる）で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（「ＬＣＶＲ」または「ＶＬ」）および軽鎖定常領域（ＣＬ）で構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域にさらに細分することができ、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在する。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端へと以下の順序で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。ある特定の実施形態では、抗体（またはその抗原結合断片）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、または天然もしくは人工的に改変することができる。アミノ酸コンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲの並列分析に基づいて定義し得る。本明細書で使用される「抗体」という用語は、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。

本明細書で使用される場合、抗体の「抗原結合断片」、抗体の「抗原結合部分」などの用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に入手可能な、合成性の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、抗体可変ドメインおよび必要に応じて定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む、任意の好適な標準的手法、例えば、タンパク質分解消化または組換え遺伝子工学手法を使用して、完全な抗体分子から導き出すことができる。そのようなＤＮＡは公知であり、および／または、例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手し得るか、または合成することができる。ＤＮＡは、例えば、１つまたはそれ以上の可変および／または定常ドメインを好適な立体配置に配置するために、またはコドンを導入するために、システイン残基を作製するために、アミノ酸を改変、付加または欠失させるためなどに、化学的に、または分子生物学手法を使用することによって、シークエンシングおよび操作を行うことができる。

抗原結合断片の非限定的な例には、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えば、ＣＤＲ３ペプチド）、または拘束されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が含まれる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小型モジュール式免疫医薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインもまた、本明細書で使用される「抗原結合断片」という表現の範囲に含まれる。

抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のものであってよく、一般に１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するかまたはそれとインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。Ｖ_Ｌドメインと結び付いたＶ_Ｈドメインを有する抗原結合断片において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌドメインは、任意の好適な配置で互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は二量体であってよく、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ、またはＶ_Ｌ－Ｖ_Ｌ二量体を含有しうる。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを含有し得る。

ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含有し得る。本開示の抗体の抗原結合断片の内部に見出し得る可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的な例示的立体配置には、以下が含まれる：（ｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２；（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ３；（ｉｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉｉ）Ｖ_Ｈ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｘ）ＶＬ－Ｃ_Ｈ２；（ｘ）ＶＬ－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉ）ＶＬ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；および（ｘｉｖ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｌ。上に挙げた例示的立体配置のいずれかを含む可変ドメインおよび定常ドメインの任意の立体配置において、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結してもよく、または完全もしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結してもよい。ヒンジ領域は、少なくとも２つ（例えば、５個、１０個、１５個、２０個、４０個、６０個またはそれ以上）のアミノ酸からなることができ、その結果、単一のポリペプチド分子内の隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメインの間に柔軟なまたは半柔軟な連結がもたらされる。さらに、本開示の抗体の抗原結合断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌドメインと（例えば、ジスルフィド結合によって）非共有結合性に結合した、上に挙げた可変ドメインおよび定常ドメイン立体配置のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含み得る。

本明細書に開示される方法に使用される抗体は、ヒト抗体であり得る。本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を指す。しかし、本開示のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム変異誘発もしくは部位特異的変異誘発によって、またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異）を含み得る。しかし、本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、別の哺乳動物種、例えば、マウスの生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図しない。

本明細書に開示される方法に使用される抗体は、組換えヒト抗体であり得る。本明細書で使用される場合、「組換えヒト抗体」という用語は、組換え手段によって調製され、発現され、作製され、もしくは単離されるすべてのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体（以下にさらに記載される）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体（以下にさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニック性である動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２年）Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０巻：６２８７～６２９５頁を参照）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製され、発現され、作製され、もしくは単離される抗体を含む。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニック性である動物が使用される場合にはインビボ体細胞変異誘発）に供され、それ故に、組換え抗体のＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列Ｖ_Ｈ配列およびヒト生殖系列Ｖ_Ｌ配列に由来し、かつ関連するものの、インビボではヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在し得ない配列である。

ある特定の実施形態によれば、ＰＤ－１阻害剤は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む抗ＰＤ－１抗体（例えば、セミプリマブ）である。ある特定の実施形態によれば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、セミプリマブ）は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ここでＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、セミプリマブ）は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、セミプリマブ）は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

ある特定の実施形態によれば、セミプリマブの生物学的同等物は、配列番号１に対して９０％、９５％、９７％または９８％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の実施形態によれば、セミプリマブの生物学的同等物は、配列番号２に対して９０％、９５％、９７％または９８％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の実施形態によれば、セミプリマブの生物学的同等物は、配列番号１に対して９０％、９５％、９７％または９８％の配列同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号２に対して９０％、９５％、９７％または９８％の配列同一性を有するＬＣＶＲとを含む抗ＰＤ－１抗体である。配列同一性は、当技術分野で公知の方法（例えば、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、およびＢＬＡＳＴ）によって測定し得る。

ある特定の実施形態によれば、セミプリマブの生物学的同等物は、５個以下のアミノ酸置換を有する配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の実施形態によれば、セミプリマブの生物学的同等物は、２個以下のアミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の実施形態によれば、セミプリマブの生物学的同等物は、５個以下のアミノ酸置換を有する配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、２個以下のアミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む抗ＰＤ－１抗体である。

医薬組成物および投与
本開示は、本明細書に開示されたＰＤ－１阻害剤を含む治療用医薬組成物を提供する。そのような医薬組成物は、好適な薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝液、および好適な移動、送達、耐性などを提供する他の薬剤とともに製剤化することができる。多くの適切な製剤は、すべての製薬化学者に知られている公知の処方集に見出すことができる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（陽イオン性または陰イオン性）含有小胞（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、カルボワックス（さまざまな分子量のポリエチレングリコール）エマルジョン、半固体ゲル、およびカルボワックスを含有する半固体混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」 ＰＤＡ、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２巻：２３８～３１１頁（１９９８年）も参照のこと。

ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の用量は、投与される対象の年齢および大きさ、標的疾患、状態、投与経路などに依存して変化し得る。本開示のＰＤ－１阻害剤が、肝がん、肺がん、または頭頸部がんを処置するかまたはその成長を阻害するために使用される場合には、ＰＤ－１阻害剤を約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の単回用量で投与することが有利であり得る。状態の重症度に応じて、処置の頻度および期間を調節することができる。ある特定の実施形態では、本開示のＰＤ－１阻害剤は、少なくとも約０．１ｍｇから約８００ｍｇ、約１から約１０００ｍｇ、約１から約８００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、または約１０から約４００ｍｇの初期用量として投与することができる。ある特定の実施形態では、初期用量に続いて、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満であり得る量のＰＤ－１阻害剤の第２のまたは複数の後続用量の投与を続けることができ、後続の用量は、少なくとも１日間から３日間；少なくとも１週間；少なくとも２週間；少なくとも３週間；少なくとも４週間；少なくとも５週間；少なくとも６週間；少なくとも７週間；少なくとも８週間；少なくとも９週間；少なくとも１０週間；少なくとも１２週間；または少なくとも１４週間隔たっている。

さまざまな送達システムが公知であり、本開示の医薬組成物を投与するために使用することができ、これには例えば、リポソームへの封入、微粒子、マイクロカプセル、変異体ウイルスを発現し得る組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスがある（例えば、Ｗｕら（１９８７年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２巻：４４２９～４４３２頁を参照）。導入の方法には、皮内、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が含まれるが、これらに限定されない。組成物は、任意の便利な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚の内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を通しての吸収によって投与することができ、他の生物学的活性剤とともに投与することができる。医薬組成物を、小胞内、特にリポソーム内にある状態で送達することもできる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７～１５３３頁を参照）。

本開示のＰＤ－１阻害剤を送達するためのナノ粒子の使用もまた、本明細書において想定される。抗体結合ナノ粒子は、治療用途および診断用途の両方に使用し得る。抗体結合ナノ粒子ならびに調製および使用の方法は、Ａｒｒｕｅｂｏら、２００９年、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｊ． Ｎａｎｏｍａｔ．、２００９年巻、論文ＩＤ ４３９３８９、２４頁によって詳細に記載されている。ナノ粒子を開発して、医薬組成物中に含有される抗体に結合させて、細胞を標的化することができる。薬物送達のためのナノ粒子は、例えば、米国特許第８２５７７４０号または米国特許第８２４６９９５号にも記載されている。

ある特定の状況では、医薬組成物を、制御放出システムで送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態では、制御放出システムを組成物の標的の近くに配置して、そうすることで全身用量の一部のみを要するようにすることができる。

注射用調製物には、静脈内、皮下、頭蓋内、筋肉内注射、点滴などのための剤形が含まれる。これらの注射用調製物は、公知の方法によって調製することができる。

本開示の医薬組成物は、標準的な針およびシリンジを用いて皮下または静脈内に送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、本開示の医薬組成物の送達に容易に適用し得る。そのようなペン型送達デバイスは、再使用可能または使い捨て可能であり得る。再使用可能なペン型送達デバイスは、一般に、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物のすべてが投与されてカートリッジが空になると、空のカートリッジを容易に廃棄して、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換することができる。続いて、ペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てペン型送達デバイスには交換可能なカートリッジはない。そうではなくて、使い捨てペン型送達デバイスには、デバイス内のリザーバーに保持された医薬組成物があらかじめ充填されている。リザーバーから医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。

有利には、上記の経口的または非経口的使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に適合させるのに好適な単位用量の剤形に調製される。そのような単位用量の剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤などが含まれる。含有される抗体の量は、一般に、単位用量の剤形当たり約５から約１０００ｍｇ、例えば、約５から約６００ｍｇ、約５から約３５０ｍｇ、または約１０から約３００ｍｇである。

ある特定の実施形態では、本開示は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の治療量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物または製剤を提供する。本開示の文脈において使用し得る、本明細書で提供される抗ＰＤ－１抗体を含む医薬組成物の非限定的な例は、米国特許出願第２０１９／００４０１３７号に開示されている。

本発明はまた、本明細書に記載されるような治療的使用のためのＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）を含むキットも提供する。キットは、典型的には、キットの内容物の意図される用途を示すラベル、および使用説明書を含む。本明細書で使用される場合、「ラベル」という用語は、キットの表面、キットの中、もしくはキットとともに供給されるか、または他の方法でキットに付随する、あらゆる文書または記録された材料を含む。したがって、本開示は、肝がん、肺がん、または頭頸部がんの患者を処置するためのキットであって、（ａ）ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の治療有効投与量；および（ｂ）本明細書に開示される方法のいずれかにおいてＰＤ－１阻害剤を使用するための説明書を含むキットを提供する。

投与レジメン
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の治療有効量を、それを必要とする対象の腫瘍に、例えば、特定の治療投薬レジメンの一部として、多回用量で投与することを含む。例えば、治療投薬レジメンは、ＰＤ－１阻害剤の１回またはそれ以上の用量を、約１日１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、８週間ごとに１回、１２週間ごとに１回、１か月ごとに１回、２か月ごとに１回、３か月ごとに１回、４か月ごとに１回、１日２回、２日ごとに２回、３日ごとに２回、４日ごとに２回、５日ごとに２回、６日ごとに２回、週に２回、２週間ごとに２回、３週間ごとに２回、４週間ごとに２回、５週間ごとに２回、６週間ごとに２回、８週間ごとに２回、１２週間ごとに２回、１か月に２回、２か月ごとに２回、３か月ごとに２回、４か月ごとに２回、１日に３回、２日ごとに３回、３日ごとに３回、４日ごとに３回、５日ごとに３回、６日ごとに３回、週に３回、２週間ごとに３回、３週間ごとに３回、４週間ごとに３回、５週間ごとに３回、６週間ごとに３回、８週間ごとに３回、１２週間ごとに３回、１か月に３回、２か月ごとに３回、３か月ごとに３回、４か月ごとに３回もしくはより低い頻度で、または治療奏効が達成される限りにおいて必要に応じて、対象に投与することを含み得る。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の１回またはそれ以上の用量は、ネオアジュバントとして３週間ごとに１回投与される。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の１回またはそれ以上の用量は、術後アジュバントとして３週間ごとに１回投与される。

ある特定の実施形態では、１回またはそれ以上の用量は、少なくとも１回の処置サイクル、例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回の処置サイクルで投与される。本方法は、この態様によれば、それを必要とする対象に、少なくとも１回のネオアジュバント処置サイクル、および場合により少なくとも１回のアジュバント処置サイクルを施すことを含み、各処置サイクルは、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回またはそれ以上の用量の投与を含む。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、患者体重当たり０．１、１、０．３、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇを含む。ある特定の実施形態では、各用量は、５～１０００ｍｇのＰＤ－１阻害剤、例えば、５、１０、１５、２０、２５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０ｍｇまたはそれ以上のＰＤ－１阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、２回のネオアジュバント処置サイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、８回の術後アジュバント処置サイクルにおいてさらに投与される。一部の実施形態では、ネオアジュバント処置は、２回の処置サイクルを含み、各サイクルは、ＰＤ－１阻害剤の１回の用量（例えば、３５０ｍｇ Ｑ３Ｗ）を含む。一部の実施形態では、アジュバント処置は、８回の処置サイクルを含み、各サイクルは、ＰＤ－１阻害剤の１回の用量（例えば、３５０ｍｇ Ｑ３Ｗ）を含む。

投与量
本明細書に開示される方法に従って対象に投与されるＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、肝がん、肺がん、または頭頸部がんを処置するために計画された手術の前にネオアジュバントとして投与されるＰＤ－１阻害剤の量を意味し、これはその結果、それぞれ、未処置の対象または外科的切除のみで処置された対象と比較して、（ａ）腫瘍成長の阻害、もしくは腫瘍壊死、腫瘍縮小および／もしくは腫瘍消失の増加；（ｂ）がん（例えば、腫瘍病変）の症状もしくは徴候の重症度もしくは持続期間の減少；（ｃ）腫瘍成長および発育の遅延；（ｄ）腫瘍転移の阻害；（ｅ）腫瘍成長の再発の予防；（ｆ）がんを有する対象の生存率の増加；ならびに／または（ｇ）手術の遅延のうちの１つまたはそれ以上をもたらす。

ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の治療有効量は、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約８００ｍｇ、約５ｍｇから約６００ｍｇ、約１０ｍｇから約５５０ｍｇ、約５０ｍｇから約４００ｍｇ、約７５ｍｇから約３５０ｍｇ、または約１００ｍｇから約３００ｍｇの抗体であり得る。例えば、さまざまな実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、または約１０００ｍｇである。

個々の用量に含有されるＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の量は、対象の体重１ｋｇ当たりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）に関して表すことができる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される方法に使用されるＰＤ－１阻害剤は、約０．０００１から約１００ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することができる。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、患者体重当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、患者体重当たり約１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの用量でのＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の投与を含む。

ある特定の実施形態では、患者に投与されるＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の個々の用量は、治療有効量未満、すなわち、治療量未満の用量であり得る。例えば、ＰＤ－１阻害剤の治療有効量が３ｍｇ／ｋｇを含む場合、治療量未満の用量は、３ｍｇ／ｋｇ未満の量、例えば、２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇを含む。本明細書で定義されるように、「治療量未満の用量」は、それ自体では治療効果をもたらさないＰＤ－１阻害剤の量を指す。しかし、ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の複数の治療量未満の用量が、対象における治療効果を合わせて達成するために投与される。

ある特定の実施形態では、各用量は、対象の体重に基づいて、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ）のＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）を含む。ある特定の他の実施形態では、各用量は、５～６００ｍｇのＰＤ－１阻害剤、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇのＰＤ－１阻害剤を含む。

一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の治療有効量は、肝がん、肺がん、または頭頸部がんに対して計画された手術の前にネオアジュバント処置として静脈内投与される３５０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）の別の治療有効量は、手術後にアジュバント処置として静脈内投与される３５０ｍｇである。

以下の実施例は、本開示の方法および組成物をどのように作成して使用するかについての完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されるものであり、本発明者らが自身の発明とみなすものの範囲を制限することを意図しない。同様に、本開示は、本明細書に記載された特定の好ましい実施形態には限定されない。実際、実施形態の修正および変形は、本明細書を読めば当業者に明らかであり、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。使用される数（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するための努力はなされてきたが、ある程度の実験誤差および偏差は考慮されるべきである。別段の指示がない限り、部分は重量比による部分であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、室温は約２５℃であり、圧力は大気圧であるかまたは大気圧に近い。

切除可能なＮＳＣＬＣ、ＨＣＣ、およびＨＮＳＣＣの処置のためのネオアジュバントセミプリマブの臨床試験
本試験は、切除可能な非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）および頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の処置を目的とするネオアジュバントセミプリマブ、およびＮＳＣＬＣに対する化学療法を併用するかまたは併用しないネオアジュバントセミプリマブの第２ａ相多コホート試験である。セミプリマブは、本明細書に記載されるように、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペア；ならびに配列番号３～８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト型モノクローナル抗ＰＤ－１抗体である。米国特許第９９８７５００号も参照。本試験は、以下のコホートを含む：Ａ１、Ａ２、Ａ３（切除可能なＮＳＣＬＣの患者）；Ｂ（切除可能なＨＣＣの患者）；およびＣ（切除可能なＨＮＳＣＣの患者）。

試験目的：本試験の目的の１つは、切除可能なＮＳＣＬＣ、ＨＣＣ、およびＨＮＳＣＣ病変を有する患者において、切除された腫瘍の病理学的評価によって測定されるネオアジュバントセミプリマブ療法の臨床活性を評価することである。コホートＡ１、Ａ２、Ａ３（ＮＳＣＬＣ）については、主目的は主要な病理学的奏効（ＭＰＲ）を評価することである。コホートＢ（ＨＣＣ）については、主目的は有意な腫瘍壊死（ＳＴＮ）を評価することである。コホートＣ（ＨＮＳＣＣ）については、主目的は主要な処置効果（ＭＴＥ）を評価することである。本試験の他の目的には、複数の基準によって定義されるネオアジュバントおよびアジュバントセミプリマブ療法の抗腫瘍活性を評価すること、手術の遅延を含むネオアジュバントおよびアジュバントセミプリマブ療法の安全性および忍容性を判定すること、ならびに腫瘍浸潤ＣＤ８ Ｔ細胞密度の変化を評価すること、ならびに療法に対する病理学的奏効との相関を探索することが含まれる。

理論的根拠：各コホートの生物学的特性は異なるが、本試験のデザインに複数の組織型固形腫瘍を含めることには重要な理論的根拠がある。１つには、本試験が焦点を当てた３つの悪性腫瘍には定義された発がん物質があり（ＮＳＣＬＣにおける喫煙；ＨＣＣにおけるウイルス［ＨＢＶ、ＨＣＶ］感染、アルコール、および脂肪性肝疾患；ならびにＨＮＳＣＣにおけるウイルス［ＨＰＶ］感染、喫煙、およびアルコール）、これにより、現在の試験の結果として将来の試験を比較することが可能になる。潜在的なウイルス抗原に加えて、これらの腫瘍タイプは中等度から高度の突然変異負荷を有し（Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１３年；５００（７４６３）：４１５～４２１頁）、このため、適応免疫系によって認識され得る妥当な数のネオ抗原を有するはずである。また、これらのがんのより高い発生率に関連する危険因子、例えば、喫煙の有病率も高い。ＰＤ－１遮断は、３つの腫瘍タイプすべての転移状況において承認されており、標準的な化学療法剤アプローチよりもはるかに優れた安全プロファイルを有し、これは約７０～８５％の患者がＰＲまたはそれ以上に良好と定義される臨床的利益をまだ経験していないにもかかわらず、免疫療法に反応し得ることを示している（Ａｎｔｏｎｉａら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７年；３７７巻：１９１９～１９２９頁；Ｅｌ－Ｋｈｏｕｅｉｒｙら、Ｌａｎｃｅｔ、２０１７年；３８９（１００８８）：２４９２～２５０２頁；Ｂａｕｍｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１７年：Ｊｃｏ２０１６７０１５２４；Ｂｏｒｇｈａｅｉら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２０１５年；３７３（１７）：１６２７～１６３９頁；Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ、２０１６年；３８７（１００３０）：１８３７～１８４６頁；Ｇａｒｏｎら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２０１５年；３７２（２１）：２０１８～２０２８頁）。

スクリーニングにより、患者がまだ外科的切除の候補である早期の時点でがんが検出されることが多くなっている。しかし、おそらくは細胞毒性療法に感受性のない微小転移病変によるものと考えられる局所領域または遠隔再発の割合が高いことを考えると、これらのがんに対する新しい処置が臨床的に大いに必要とされている。ネオアジュバント化学療法およびアジュバント化学療法、または標的療法は、ＨＣＣにおける臨床的利益を示したことはないが、局所進行ＮＳＣＬＣおよびＨＮＳＣＣの患者は典型的には化学療法および／または放射線療法（ＲＴ）を受けるものの、生存上の利益はわずかであって毒性が顕著であり、これは特にネオアジュバント化学療法またはアジュバント化学療法の生存上の利益がわずか５％であるＮＳＣＬＣではそうである。したがって、依然として深刻な臨床的必要性がある。

事実上すべてのがん療法と同じく、免疫療法は当初、転移の状況で評価された；しかし、局所領域／切除可能な疾患を有する患者は、免疫適合性がより高く、腫瘍の不均一性が小さく、疾患がより限局していることから、転移性疾患を有する患者よりもさらに有益な可能性があるという仮説が立てられる。

本試験で選択した病理学的奏効の変数および閾値は、化学療法剤および／または他の治療様式を使用するネオアジュバント試験で検証された病理学的奏効評価に基づく（Ｈｅｌｌｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１４年；１５（１）：ｅ４２～５０頁；Ｐａｔａｅｒら、Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ、２０１２年；７（５）：８２５～８３２頁；Ａｌｌａｒｄら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ、２０１５年；６３（１）：８３～９２頁）。これらの基準を免疫療法の文脈でネオアジュバントの状況に移行させることに関しては、あまり理解が十分ではない。追加的または明確な変数または閾値が、ネオアジュバントの状況における免疫療法の影響および利点を理解する上でより適切である可能性があり、これについては本試験の過程を通じて検討される。

試験の評価項目：本試験の主要評価項目は、切除可能なＮＳＣＬＣ、ＨＣＣおよびＨＮＳＣＣ病変を有する患者におけるネオアジュバント療法の有効性であり、これは以下のように定義される：ＮＳＣＬＣコホートＡ１、Ａ２およびＡ３については、手術時の切除領域内の生存腫瘍が１０％以下と定義されるＭＰＲが主要評価項目である；ＨＣＣコホートＢについては、手術時の肉眼的腫瘍切除の病理学的分析に基づく腫瘍の７０％を上回る壊死と定義されるＳＴＮが主要評価項目である；ＨＮＳＣＣコホートＣについては、手術時の処置前腫瘍領域の７０％超における腫瘍壊死および／または角質破片に対する巨細胞／組織球反応と定義されるＭＴＥが主要評価項目である。

他の評価項目には、ネオアジュバント期間におけるセミプリマブ（コホートＡ３では化学療法）の最終用量サイクル終了の２８日後よりも後の手術と定義される手術の遅延；手術日から腫瘍の再発または手術が成功して回復した後のあらゆる原因による死亡までの時間と定義される無病生存期間（ＤＦＳ）；完全奏効（ＣＲ；１００％腫瘍壊死）または部分奏効（ＰＲ；腫瘍サイズの３０％以上の縮小）を示した患者の割合と定義される全奏効率（ＯＲＲ）（奏効の評価ができない患者はノンレスポンダーとみなす）；セミプリマブ（コホートＡ３では化学療法）の初回投与から任意の理由による死亡日までの時間と定義される全生存期間（ＯＳ）；１２か月、１８、２４、３６、４８および６０か月時点でのＯＳ率；処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）（周術期合併症を含む）、免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、死亡、臨床検査値異常（有害事象の共通用語基準でグレード３以上）の発生率；ベースラインから手術時までの変化として定義される腫瘍浸潤ＣＤ８ Ｔ細胞密度の変化が含まれる。

試験変数：ベースライン特性には、各患者の標準的な人口統計学（例えば、年齢、人種、体重、身長など）、病歴を含む疾患特性、および投薬歴が含まれる。有効性変数には、切除された腫瘍の病理学的評価が含まれる。ＮＳＣＬＣについては、ＭＰＲは切除物における生存腫瘍が１０％以下と定義される。ＭＰＲは、過去のＮＳＣＬＣのネオアジュバント化学療法試験で開発され、検証された臨床的利益の代用指標である（Ｈｅｌｌｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１４年；１５（１）：ｅ４２～５０頁；Ｐａｔａｅｒら、Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ、２０１２年；７（５）：８２５～８３２頁）。ＨＣＣについては、ＳＴＮは、肉眼的腫瘍切除の病理学的分析に基づいて、腫瘍の７０％を上回る壊死と定義される。腫瘍の７０％を上回る腫瘍壊死は、ＨＣＣにおいて臨床転帰と相関することが示されている（Ａｌｌａｒｄら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ、２０１５年；６３（１）：８３～９２頁）。ＨＮＳＣＣについては、ＭＴＥは、処置前の腫瘍領域の７０％超における腫瘍壊死および／または角質破片に対する巨細胞／組織球反応と定義される。他の有効性変数には、ＤＦＳ、ＯＲＲ、ＯＳ、腫瘍浸潤ＣＤ８ Ｔ細胞密度の変化が含まれる。

試験デザイン：切除可能なＮＳＣＬＣ、ＨＣＣまたはＨＮＳＣＣの診断を有することが判明している適格患者を、以下のコホートに登録する。
・コホートＡ１：コホートＡ１には、およそ２１人のＮＳＣＬＣ患者を登録し、ネオアジュバント状況でセミプリマブ３５０ｍｇを３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に２サイクル投与し、その後に８サイクルのセミプリマブ療法および４サイクルのプラチナダブレット化学療法によるアジュバント療法を実施する。
・コホートＡ２：コホートＡ２には、およそ２１人のＮＳＣＬＣ患者を登録し、２サイクルのネオアジュバントセミプリマブ３５０ｍｇをＱ３Ｗで静脈内投与し、２サイクルのアジュバントプラチナダブレット化学療法を実施した後、さらに８サイクルのアジュバントセミプリマブ３５０ｍｇをＱ３Ｗで静脈内投与し、加えて２サイクルのプラチナダブレット化学療法を実施する。全患者に対して、合計４サイクルの分割された標準的なプラチナダブレット化学療法を実施し、うち２サイクルはネオアジュバント状況で、２サイクルは手術後に行う。
・コホートＡ３：コホートＡ３には、およそ１０人のＮＳＣＬＣ患者を登録し、手術前にネオアジュバントプラチナダブレット化学療法を２サイクル、さらにアジュバントプラチナダブレット化学療法の２サイクル実施した後に、アジュバントセミプリマブ３５０ｍｇをＱ３Ｗで８サイクル静脈内投与する。全患者に対して、合計４サイクルの分割された標準的なプラチナダブレット化学療法を実施し、うち２サイクルはネオアジュバント状況で、２サイクルは手術後に行う。
・コホートＢ：コホートＢには、およそ２１人のＨＣＣ患者を登録し、手術前にネオアジュバントセミプリマブ３５０ｍｇをＱ３Ｗで２サイクル静脈内投与する。アジュバント状況では、セミプリマブ３５０ｍｇをＱ３Ｗで８サイクル静脈内投与する。
・コホートＣ：コホートＣには、およそ２１人のＨＮＳＣＣ患者を登録し、手術前にネオアジュバントセミプリマブ３５０ｍｇをＱ３Ｗで２サイクル静脈内投与する。手術後に、患者は標準的なアジュバント化学療法および／または放射線療法を受ける。標準的なアジュバント療法の後に、患者は８サイクルのアジュバントセミプリマブ処置をＱ３Ｗで受ける。

ネオアジュバント療法：コホートＡ１、Ａ２、ＢおよびＣに登録された患者に対して、手術前にセミプリマブ３５０ｍｇをＱ３Ｗで２回静脈内投与する。患者をセミプリマブの投与後１時間観察し、輸液開始時および輸液終了時にバイタルサインをモニターする。目標投与は２回の用量であり、手術時から２１日前に投与する。コホートＡ２の患者は、セミプリマブを投与するのと同じ日にプラチナダブレット化学療法を受ける。探索的コホートＡ３の患者は、ネオアジュバントセミプリマブを投与しないＱ３Ｗの投与スケジュールで、標準的なプラチナダブレットを受ける。ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ発現を、がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）における扁平上皮性および非扁平上皮性肝がん腫瘍についてプロットした。肝腫瘍の１００万当たりの転写産物（ＴＰＭ）を、ＯｍｉｃＳｏｆｔ ＡｒｒａｙＳｔｕｄｉｏソフトウェア、バージョン１０．０．１．５０を使用してプロットした。ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ発現の結果は、ＴＣＧＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｔｃｇａ））によって作成されたデータに全体として基づく。

ＮＳＣＬＣコホートに対するネオアジュバント療法：本試験に登録されたＮＳＣＬＣ患者は、２：２：１の割合でランダム化によりコホートＡ１、Ａ２およびＡ３に登録される。コホートＡ３には、探索的エンドポイントの比較を可能にするため、およそ１０人の患者のみを登録する；このコホートは、ネオアジュバント期間中に標準療法を受ける。このコホートの患者は、典型的にはシスプラチンまたはカルボプラチンとペメトレキセド（非扁平上皮性腫瘍の場合）またはパクリタキセル（扁平上皮癌の場合）との併用からなる白金製剤ベースの化学療法を４サイクル受ける。コホートＡ２またはコホートＡ３に登録されたすべての患者は、合計４サイクルの分割された標準的化学療法を受け、このうち２サイクルはネオアジュバント状況で、２サイクルは手術後である。コホートＡ２は、２サイクルのネオアジュバント療法および２サイクルのアジュバント併用化学免疫療法を受け、その後にさらに６サイクルのセミプリマブ単剤療法を受ける。コホートＡ３はネオアジュバント化学療法のみを受けるが、この群は手術後にさらに２サイクルのアジュバント化学療法を、８サイクルのアジュバントセミプリマブとともに受ける（すべての試験患者に対して標準治療を上回る潜在的利益を確保するため）。

ネオアジュバント療法後の手術：試験デザインでは、ネオアジュバント期間中に２１日間を隔てて２回のセミプリマブおよび／またはプラチナダブレット化学療法を実施することが求められる。手術は一般に、ネオアジュバント療法の初回用量の４～６週間後に予定されるべきである。患者の腫瘍の病的状態のために、セミプリマブの２回目の用量を受けるのに十分なほど手術を遅らせることができない場合、患者はセミプリマブの初回用量から１４日後という早さで手術に進むことができる（コホートＡ３の化学療法に適用される）。計画されたセミプリマブを２サイクル投与される患者については、セミプリマブの２回目の用量から少なくとも１日後に手術を実施すべきであり、化学療法を受けている患者については、直近の化学療法サイクルから血球数が回復した時点で手術を実施すべきである。ＮＳＣＬＣの患者におけるネオアジュバント／アジュバント化学療法単独から得られる利益が比較的小さく、これらの患者および化学療法または放射線療法を受けないＨＣＣ患者では再発の可能性が高いことを考慮して、すべてのＮＳＣＬＣおよびＨＣＣ患者に、手術からの回復後にさらに８サイクルのセミプリマブをＱ３Ｗで投与する。すべてのＨＮＳＣＣ患者は、化学療法を伴うかまたは伴わない標準治療の放射線療法の完了後に、さらに８サイクルの同じセミプリマブの投与を受ける。

アジュバント療法：コホートＡ１、Ａ２、Ａ３およびＢの患者には、手術からの回復後に、８サイクルのアジュバントセミプリマブ３５０ｍｇをＱ３Ｗで静脈内投与する。コホートＣの患者には、化学療法を伴うかまたは伴わない標準治療のアジュバント放射線療法を完了した後に、８サイクルのアジュバントセミプリマブをＱ３Ｗで投与する。患者を、標準的なアジュバント療法を受けるか実験的なアジュバント療法を受けるかにかかわらず、定期的なサーベイランスでフォローアップする。外科的切除が不完全な患者は、セミプリマブによるアジュバント療法を受けないが、残存病変に対して標準治療に従って管理される。アジュバント療法期の間に腫瘍が再発した患者は、それ以後のセミプリマブ投与を中止し、再発病変に対して標準治療に従って管理される。

ＮＳＣＬＣコホートに対するアジュバント療法：すべてのＮＳＣＬＣ患者に、手術から回復した時点で、アジュバント状況でさらに８サイクルのセミプリマブを投与する。コホートＡ１は、４サイクルの標準的なプラチナダブレット化学療法を受け、セミプリマブのさらなる８サイクルのうち最初の４サイクルはこれと併用する。コホートＡ２およびＡ３は、さらに２サイクルのプラチナダブレット化学療法を受け、セミプリマブのさらなる８サイクルのうち最初の２サイクルはこれと併用する。併用化学療法およびセミプリマブの初回投与は手術後８週間以内に予定し、アジュバント療法は標準的なＱ３Ｗスケジュールで実施する；しかし、主治医の裁量によりスケジュールの変更が認められる。

ＨＣＣコホートに対するアジュバント療法：ＨＣＣ患者に対するアジュバントまたはネオアジュバントの選択肢が不足していて、再発の可能性が高いことを考慮して、全患者に対してさらに８サイクルのセミプリマブをＱ３Ｗで投与する。初回投与は手術後８週間以内に予定される。

ＨＮＳＣＣコホートに対するアジュバント療法：手術後に、患者は標準治療（ＳＯＣ）に従って、化学療法を伴うかまたは伴わない標準的なアジュバント放射線療法を受ける。ＨＮＳＣＣ患者における併用化学療法または放射線療法およびＰＤ－１遮断のデータが不足していることを考慮して、ＳＯＣアジュバント療法中にセミプリマブは投与されないが、これらの患者は標準的なアジュバント療法の完了後に８サイクルのアジュバントセミプリマブを投与される。セミプリマブの初回投与は、ＳＯＣアジュバント療法後８週間以内に実施される。

フォローアップ：術後期間中に、有害事象を評価するために、患者はアジュバント療法の開始まで４週間ごとに手術フォローアップで評価する。すべての患者は、有害事象についてセミプリマブの最終投与後９０日間にわたり評価されるべきである。術後期間中の画像検査は、最初の２年間は手術から１２週間ごとに実施し、その後は手術後最長５年間まで標準治療に従って実施すべきである。この５年間の間に、手術から１２週間ごとに患者の病状を評価し、疾患が再発した場合は、再発日から１２週間ごとに患者を生存についてモニターする。患者が術後期間中のいずれかの時点で対面での試験受診を報告しない場合には、死亡、同意の撤回、または試験終了のいずれか早い方まで、最後の接触日から１２週間ごとに、医療記録監査または電話によって生存のフォローアップを継続すべきである。

試験集団：切除可能なＮＳＣＬＣ、ＨＣＣまたはＨＮＳＣＣと診断されたことが判明しているおよそ９４人の患者を登録する。

組み入れ基準：本試験への組み入れに適格となるためには、患者は以下の基準をすべて満たす必要がある：（１）１８歳以上の男女、（２）患者はＮＳＣＬＣ、ＨＣＣ、またはＨＮＳＣＣと診断されていることが判明している；ＮＳＣＬＣおよびＨＮＳＣＣの組織学的診断が必要である；画像検査によって必要な診断（例えば、ＨＣＣ）が明確に裏付けられる場合には、処置前および診断的生検を同時に実施することができる；（ａ）ＮＳＣＬＣ：患者はリンパ節転移または４ｃｍ以上の原発腫瘍を有する；（ｂ）ＨＣＣ：ＨＣＣの初期診断をＸ線パラメーターを使用して行うこともできるが、処置前のコア針生検はすべてのコホートで必須である；（ｃ）ＨＮＳＣＣ：患者は口腔、中咽頭、喉頭、または下咽頭に原発腫瘍部位を有する；（３）患者は指示された時点で血液試料（特定の来院時に最大１２０ｍＬ）を提供する意志および能力がある；（４）患者はセミプリマブ（コホートＡ３では化学療法）の開始前に腫瘍の切除生検またはコア針生検を受ける意志および能力がある（目標は最大４回の生検であり、最終的な数は処置を実施する外科医および放射線科医が安全に決定する）。抗凝固療法または抗血小板療法を受けている患者は、生検前にこの療法を中断しても安全な候補者でなければならず、凝固パラメーター（ａＰＴＴ／ＩＮＲ）は生検時に１．５ ＵＬＮ以下に正常化していなければならない。ＨＣＣ病変については、生検は画像ガイダンス下で実施されなければならず、生検穿刺は、潜在的な出血性合併症を軽減するために、最初に正常な肝実質を少なくとも１ｃｍ横断しなければならない；（５）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０または１である。例外は、能力障害が急性でも進行性でもなく、処置に対する反応に重大な影響を及ぼす可能性が低い長期的な能力障害（例えば、脳性麻痺）を有する患者である；（６）患者は腫瘍切除の外科的候補であると判断される；（７）患者は保健当局および施設のガイドラインに規定された書面によるインフォームド・コンセントを理解し、署名する意志がある；（８）臓器および骨髄機能が十分である；（９）受診および試験関連の手順および要件を遵守する意志および能力がある。

除外基準：以下の基準のいずれかに該当する患者は、本試験から除外する：（１）現在の腫瘍または異なる原発腫瘍に対して、試験登録前の６か月以内に何らかの全身抗がん療法または放射線療法を受けた患者；（２）腫瘍量または腫瘍成長のペースから、ネオアジュバントセミプリマブ（コホートＡ３では化学療法剤）を２回投与して手術を遅らせることができない患者；（３）試験療法から４週間以内または半減期の５倍（いずれか長い方）以内に治験薬または治験用医療機器の試験に参加した患者；（４）ネオアジュバント療法の開始前１４日以内に大手術を受けた患者；（５）手術の目的が治癒ではない転移性疾患を有する患者；（６）抗菌薬を必要とする進行中または活動性の感染症（ただし、処置開始前に完了する予定の短期間（１０日間以内）の抗菌薬投与は除く）、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、または試験要件の遵守を制限する精神疾患／社会的状況を含むがこれらに限定されない、コントロールされていない併発疾患；（７）試験処置の初回投与前７日以内に全身ステロイド療法または他の免疫抑制療法を受けている。プレドニゾン１０回分以下に相当するステロイド（安定用量で４週間以上）を長期的に服用している患者は除外しない；（８）過去１年間に全身療法（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）を必要とした活動性自己免疫疾患を有する。補充療法（例えば、サイロキシン、インスリン、または副腎もしくは下垂体機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法など）は許容される；（９）進行している、および／または積極的な処置を必要とする既知の他の悪性腫瘍を有する。例外には以下の患者が含まれる：治癒の可能性がある療法を受けた皮膚の基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌；上皮内子宮頸がんまたは肛門がん；ＰＳＡ値の上昇を伴わない安定した用量のホルモン療法を受けている前立腺がん；治癒を目的とした処置を受けており、ホルモン療法を受けている可能性のある乳がん；（１０）インフォームド・コンセントの前年に脳炎、髄膜炎、またはコントロール不良の発作があった；（１１）間質性肺疾患（例えば、特発性肺線維症、器質化肺炎）または活動性の非感染性肺炎の既往があり、管理を補助するために免疫抑制用量のグルココルチコイドを必要とした。放射線照射野における放射線肺炎の既往は、治験薬投与の６か月以上前に肺炎が消失している限り許容される；（１２）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ＨＢＶまたはＣ型肝炎（ＨＣＶ）によるコントロール不良の感染、または免疫不全の診断を受けている；（ａ）患者はスクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の検査を受ける；（ｂ）既知のＨＩＶ感染があり、感染がコントロールされている（自然発生的にまたは安定した抗ウイルスレジメンを受けて、ウイルス量が検出不能（ＨＩＶ ＲＮＡ ＰＣＲ）で、ＣＤ４数が３５０を超えている）患者は許容される。ＨＩＶ感染がコントロールされている患者については、地域の基準に従ってモニタリングを実施する；（ｃ）感染がコントロールされている（血清ＨＢＶ ＤＮＡ ＰＣＲが１００ ＩＵ／ｍｌ未満であり、Ｂ型肝炎に対する抗ウイルス療法を受けている）Ｂ型肝炎（ＨｅｐＢｓＡｇ＋）の患者は許容される。感染がコントロールされている患者は、ＨＢＶ ＤＮＡの定期的なモニタリングを受けなければならない。患者は、治験薬の最終投与後少なくとも６か月間、抗ウイルス療法を継続しなければならない；（ｄ）Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性（ＨＣＶ Ａｂ＋）であり、感染がコントロールされている患者（自然発生的に、または以前の抗ＨＣＶ療法が成功したことに反応して、ＰＣＲでＨＣＶ ＲＮＡが検出不能）は許容される；（１３）治験薬の計画された開始から２８日以内に生ワクチンを接種した；（１４）過去に同種幹細胞移植または自家幹細胞移植を受けている；（１５）臓器移植のレシピエント；（１６）高い安全上のリスクおよび／または試験結果の解釈に影響を及ぼす可能性があるために患者を臨床試験への参加に適さないものとする医学的併存疾患、身体所見、代謝機能障害、または臨床検査値異常；（１７）臨床現場の試験チームのメンバーまたはその近親者；（１８）任意のタンパク質治療薬（例えば、組換えタンパク質、ワクチン、ＩＶ免疫グロブリン、モノクローナル抗体、受容体トラップ、セミプリマブの賦形剤）に対するアレルギーまたは過敏反応が記録されている；（１９）試験の要件を満たすことを妨げる既知の精神障害または物質乱用障害が判明している；（２０）スクリーニング／ベースライン受診時に血清ｈＣＧ妊娠検査が陽性であった女性。陽性の場合、患者が適格であるためには、超音波によって妊娠が除外されなければならない；（２１）授乳中の女性は除外される；（２２）妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）、またはパートナーがＷＯＣＢＰである性的に活動的な男性で、最初の投与／最初の処置開始前、試験中、および最終投与後少なくとも６か月間、非常に効果的な避妊を行うことを望まない者。

試験処置：コホートＡ１、Ａ２、ＢおよびＣに登録された患者は、手術前に２回のセミプリマブ（３５０ｍｇ Ｑ３Ｗ）静脈内投与を受ける。目標投与は２回の用量であり、手術時から２１日前に投与する。コホートＡ２の患者は、セミプリマブを投与するのと同じ日にプラチナダブレット化学療法を受ける。コホートＡ３の患者は、Ｑ３Ｗの投与スケジュールで標準的なプラチナダブレット化学療法を受け、ネオアジュバントセミプリマブの投与は受けない。コホートＣの患者は、セミプリマブの投与前に、化学療法を伴うかまたは伴わない標準治療の放射線療法を受けることができる。処置および用量に関する情報を以下の表１に要約する。

併用薬および手順：インフォームド・コンセントの時点から最後の試験処置の９０日後までに行われた手順、または処方薬または市販薬の両方で施された処置は、併用処置とみなされる。これには、インフォームド・コンセント文書（ＩＣＦ）への署名後から試験の初回投与前に開始され、治験期間中に継続される薬剤および他の療法、ならびに試験薬に関連した有害事象（ＡＥ）を処置するためにフォローアップ期間中に開始された任意の療法が含まれる。

禁止薬剤および手順：本試験に参加している間、患者は、試験で規定された投与レジメンに従い、本明細書に概説されている以外の腫瘍の処置を受けてはならない。患者は、試験期間中に生ワクチンの接種を受けてはならない。患者の福祉のために必要と考えられ、試験薬の評価に支障をきたさないと予想される他の薬剤は、慎重に投与してもよい。コルチコステロイド補充以外に、免疫抑制用量（１０ｍｇ／日を上回るプレドニゾンまたは同等物）の全身性コルチコステロイドを使用している患者は、本試験に適格ではない。

許容される薬剤および手順：標準的な制吐薬および前処置薬は、化学療法を受けるすべての患者に使用される。生理的補充用量の全身性コルチコステロイドは、プレドニゾン換算で１０ｍｇ／日間を上回っても許容される。予防処置（例えば、造影剤アレルギー）または非自己免疫性疾患（例えば、接触アレルゲンによる遅延型過敏反応）の処置のための短期間のコルチコステロイド投与は許容される。

統計方法：連続変数については、記述統計値に以下の情報を含める：算出に反映される患者数（ｎ）、平均値、中央値、標準偏差、最小値、および最大値。カテゴリーまたは順序のデータについては、カテゴリーごとに頻度および割合を表示する。イベントまでの時間データについては、カプラン－マイヤー曲線および推定値、ならびに主要なランドマーク時点での生存率中央値および９５％信頼区間を提示する。有効性の主要解析には奏効率が含まれ、これを各コホートについて算出した両側クロッパー－ピアソン９５％信頼区間とともに記述統計値を用いて要約する。有効性の副次的解析には、修正ＲＥＣＩＳＴ １．１（すなわち、以下の表２および表３に要約するように、奏効［ＰＲ／ＣＲ］の確認を必要としないＲＥＣＩＳＴ １．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ、２００９年））により測定したＤＦＳ、ＯＳ、およびＯＲＲが含まれる。

切除可能なＨＣＣの処置に対するネオアジュバントセミプリマブの臨床試験の結果（コホートＢ）
本実施例は、実施例１に記載された通りの、切除可能なＨＣＣに対する周術期のセミプリマブ（抗ＰＤ－１）の臨床試験（ＮＣＴ０３９１６６２７、コホートＢ）からの結果を提供する。このコホートには、統計２１人の患者（表４）が登録された。

最初の画像検査および生検の後、患者は２サイクルのネオアジュバントセミプリマブ（３５０ｍｇ Ｑ３Ｗ）の投与を受け、その後さらに画像検査を受け、その後に患者は、処置開始から２３日後に外科的腫瘍切除および隣接組織のサンプリングを受け、その後、さらに８サイクルのアジュバントセミプリマブ（３５０ｍｇ Ｑ３Ｗ）の投与を受けた。処置前に、患者は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による３Ｄ画像および腫瘍のコア針生検を受けた。周術期スクリーニング期間を通して、ネオアジュバント処置の開始前に分析のために血液を採取し、患者は外科的切除の直前に反復して３Ｄ ＭＲＩ画像検査を受けた。

主要評価項目は、手術時の肉眼的腫瘍切除の病理学的分析に基づいて、切除された腫瘍の７０％を上回る壊死と定義される有意な腫瘍壊死とした。副次的評価項目には、手術の遅延、無病生存期間、修正ＲＥＣＩＳＴ １．１による全奏効率、全生存期間、有害事象（ＡＥ）、およびリンパ球浸潤の変化が含まれた。患者は処置前の生検を受け、処置中は、多重ＩＨＣ、単細胞プロテオミクスおよびトランスクリプトーム解析などの探索的解析を可能にするために定期的に採血された。本明細書で考察するように、セミプリマブを用いるネオアジュバント療法は、驚いたことに、ＨＣＣにおいて測定可能な病理学的奏効をもたらした。１８か月間の過程で、２１人の患者全員が術前にセミプリマブを２サイクル投与され、患者１人を除く全員が切除に成功した；この患者１人は手術時に転移性疾患を有することが判明し、切除が中止された。ＲＥＣＩＳＴ基準を使用するベースラインからの腫瘍サイズの変化を、ＭＲＩ上の灌流分析による腫瘍壊死の測定とともに、各患者で評価した（図１）。

図２は、レスポンダーおよびノンレスポンダーにおける代表的なＭＲＩ画像を、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）スコアによって定量化された、免疫細胞による浸潤を示す対応するヘマトキシリンおよびエオシン画像とともに示す。３Ｄ ＭＲＩを、スクリーニング受診時、手術受診時、および最初の２年間は術後１２週間ごとに実施し、その後は術後５年まで標準治療に従って実施した。

処置前の生検および切除された腫瘍試料において、ネオアジュバント処置後に、壊死および腫瘍浸潤ＣＤ８ Ｔ細胞密度のベースラインからの変化を病理学的に評価した。切除された腫瘍試料を、腫瘍ＤＮＡ、多重イオンビームイメージング、免疫組織化学アッセイ、変異分析、および単細胞バイオマーカー分析のために処理された。最初の病理学的評価は、免疫細胞浸潤と腫瘍壊死との関連を示唆する（図３）。図３に示すように、ＴＩＬが増加した患者（ＴＩＬ ＋２～＋３）とＴＩＬが軽度に変化した患者（ＴＩＬ変化 －１～１）との間で、奏効（病理学的壊死変化）に名目上の有意差が認められた（ｐ＝０．０２６）。

組織分析は進行中である。ベースライン時およびセミプリマブ処置後の骨髄系およびリンパ系浸潤パターンを記載した多重ＩＨＣを図４に示す。

処置の忍容性は良好であった：患者の１９人（９０．５％）が、原因にかかわらず、処置中に発現したいずれかのグレードのＡＥ（ＴＥＡＥ）を少なくとも１件経験した（表５）。最も多くみられたいずれかのグレードのＴＥＡＥは、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（ｎ＝６、２８．６％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、便秘、疲労（各ｎ＝３、１４．３％）であった。ＴＥＡＥはＨＣＣと関連していたが、試験処置とは関連しなかった。原因にかかわらず、グレード３以上のＴＥＡＥは患者６人（２８．６％）に発生した。血中クレアチンホスホキナーゼ増加は患者２人（９．５％）に発生し、処置を行わないことによって回復した。処置に関連したいずれかのグレードのＴＥＡＥは患者６人（２８．６％）に発生した。１人の患者がネオアジュバント療法中にグレード３の肺炎を経験し、手術は、プロトコールで定義される手術時間枠に従って２週間延期された。セミプリマブ処置は変更されなかった。事象が解消された時点で、外科的切除が首尾良く行われた。

腫瘍が切除された患者２０人のうち、７人（３５％）は５０％以上の腫瘍壊死を有し、４人（２０％）が、７０％を上回る有意な腫瘍壊死という所定の評価項目を達成した。腫瘍壊死が７０％を超えた患者４人のうち３人（１５％）が病理学的完全奏効を有した。ベースライン時および免疫療法完了後に、病理学的評価および３Ｄ ＭＲＩ検査で壊死の程度の変化に同様のパターンが観察された。最初の病理学的評価では、既存の腫瘍浸潤性リンパ球の存在と反応との間に相関が示された。これは、ＨＣＣにおけるＰＤ－１を標的とするネオアジュバント単剤療法についてこれまでに報告された最大規模の試験である。

ネオアジュバント状況において、セミプリマブは切除可能なＨＣＣ患者において許容可能な安全性－リスクプロファイルを示した。病理学的奏効データは、生存期間の改善と相関する最適な臨床評価項目を同定して、切除可能なＨＣＣ患者における周術期ＰＤ－１遮断の有用性および安全性を確立するための、より大規模な試験の裏付けとなる。

ネオアジュバントセミプリマブはＨＣＣにおいて病理学的完全奏効を示す
本実施例は、実施例１に記載された通りの、切除可能なＨＣＣに対する周術期のセミプリマブ（抗ＰＤ－１）の臨床試験（ＮＣＴ０３９１６６２７、コホートＢ）からのさらなる結果を提供する。本試験は、根治的手術の前および後にセミプリマブ単剤療法の投与を行った単一施設、非盲検、単一アームの第２相試験である；早期ＨＣＣ患者２１人を登録し、全患者が手術を受けた（表６）。

患者は、１８歳以上で、切除可能なＨＣＣが確認され（画像および／または生検で証明された疾患でのＬｉｖｅｒ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ａｎｄ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍ［ＬＩＲＡＤＳ］スコアが５である）、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０または１であり、十分な肝機能を有する必要があることとした。患者を、ＨＣＣの基礎にある病因に関係なく登録した；ＨＣＶまたはＨＢＶの既往のある患者は、ウイルス排除が生じた場合、またはＨＢＶを標的とする処置で流血中ウイルスが抑制された場合に許容された。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）でウイルス量が検出不能であり、ＣＤ４＋ Ｔ細胞数が３５０／μＬを超えるＨＩＶ患者は許容された。

転移性疾患を有する患者、手術で治癒が期待できない患者、または積極的な処置を必要とする既知の他の悪性腫瘍を有する患者は登録から除外した。ホルモン補充療法を受けている内分泌障害患者を除き、患者は慢性全身性免疫抑制を受けていないか、過去１年間に全身処置を必要とする活動性自己免疫疾患を有しないものとした。妊娠女性および移植患者、ならびに中枢神経系または肺の炎症性疾患の既往を有する患者は除外した。

外科的切除の候補とみなした患者を登録し、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）ガイド下で腫瘍のコア針生検（プロトコールに従って）を行い、その後、ネオアジュバントセミプリマブ３５０ｍｇを３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に２回投与した。セミプリマブの２回目の用量の後に、患者は外科的切除を受けた。処置開始前および続いて外科的切除の１０日前以内に、禁忌でない限り、ガドキセト酸増強磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を実施し、患者はＣＴスキャンを受けた。定期的に採血し、後の分析のために凍結保存した。手術から回復した後に、患者はさらに８サイクルのセミプリマブＩＶ ３５０ｍｇをＱ３Ｗで投与された。

病理学的検査による腫瘍壊死は、正常肝細胞から描出された腫瘍被膜内の領域によって定義される切除腫瘍母地内および処置前の生検で認められた壊死の割合を視覚的に推定することによって評価した。生検における壊死は、分析した完全なコアに基づいて推定した；壊死した腫瘍の割合を測定するために、腫瘍母地全体の壊死を肉眼的に検査した後、腫瘍の代表的な試料（最大径１ｃｍあたり少なくとも１つの切片）を検査して、評価を確認した。病理学的な完全奏効は、分析したすべての切片に生存腫瘍が認められないことと定義した。腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）および三次リンパ構造（ＴＬＳ）類似の凝集体も、これらの処置前および処置後の検体で定量化した。術前ＭＲＩ検査による腫瘍壊死の程度は、門脈フェーズにおいて得られたサブトラクション造影後Ｔ１強調画像上の非増強組織と定義される；この壊死の定量化は、ＨＣＣの組織病理学的評価での腫瘍壊死の程度と密接に相関することが以前に示されている（Ｇｏｒｄｉｃら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１７年；６７（６）：１２１３～２１頁）。

安全性は、手術前、術後のアジュバント療法中、およびセミプリマブ中止後９０日間（アジュバント期のモニタリングは継続中）と、試験期間を通して継続的にモニターした。外科的切除によるネオアジュバント処置の安全性および忍容性をここに報告する。ＡＥは、有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ、バージョン５．０）を使用して評価した。

主要評価項目は、切除腫瘍の７０％を上回る壊死と定義される顕著な腫瘍壊死（ＳＴＮ）とした（Ａｌｌａｒｄら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１５年；６３（１６００－０６４１ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ）：８３～９２頁）。副次評価項目には、手術の遅延（セミプリマブの２サイクルから２８日後よりも後の手術と定義）；全奏効率（ＯＲＲ）（ＲＥＣＩＳＴ １．１に基づく）（ＲＥＣＩＳＴ １．１の基準に従って治験責任医師が記録した完全奏効（ＣＲ；１００％の腫瘍壊死）または部分奏効（ＰＲ；腫瘍サイズの３０％以上の縮小）を示した患者の割合と定義）が含まれた。また、切除された腫瘍の病理学的検査で腫瘍壊死が５０％以上であった患者の割合；ベースラインに存在しなかったＡＥまたは処置期間中の既存疾患の増悪を示すＡＥと定義される、処置下で生じたＡＥ（ＴＥＡＥ）；プロトコールで定義される免疫関連基準を満たすＡＥと定義される、免疫関連ＡＥ（ＩＲＡＥ）；およびベースラインから手術時までの変化と定義される、腫瘍浸潤ＣＤ８＋ Ｔ細胞密度の変化についても記録した。

組織分析：処置前の生検試料を、多重免疫組織化学（ｍＩＨＣ）および免疫蛍光分析のためにホルマリン固定およびパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）し、さらなる生検試料を、バルクＲＮＡシークエンシング（ＢｕｌｋＳｅｑ）分析のためにＲＮＡ－ｌａｔｅｒに保存した（Ｒｅｍａｒｋら、Ｓｃｉ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１６年；１（１）：ａａｆ６９２５頁）。完全に自動化されたｍＩＨＣアッセイを、Ｖｅｎｔａｎａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＵＬＴＲＡプラットフォーム（Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔｕｃｓｏｎ、ＡＺ、ＵＳＡ）で実施した（Ｚｈａｎｇら、Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ ２０１７年；９７（７）：８７３～８５頁）。処置後に得られた外科的腫瘍切除物を、分析のために同様に保存した。腫瘍壊死の程度、ＴＩＬおよびＴＬＳ類似構造の存在について、ＦＦＰＥ処置前生検および処置後の腫瘍切除で定量化した。病理学的評価の後に、切除された腫瘍をサンプリングして、処置後の組織に対するペアでのＢｕｌｋＳｅｑを可能にした；残存組織を有する患者では、腫瘍および隣接組織を解離させて単細胞懸濁液にして、このサブセットを、以前に使用された方法および確立されたパネルを使用する質量サイトメトリーによって分析した。

処置前の生検試料および切除試料に対してＢｕｌｋＳｅｑを行い、ＲＮＡ－ｌａｔｅｒに保存した。シークエンシングおよび解析は前述のように実施した。ＢｕｌｋＳｅｑデータにおける細胞種を同定するために、ＣＤ８＋ Ｔ細胞（Ｌｅｉら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０２１年）、ナイーブ、細胞傷害性、または活性化／機能不全リンパ球（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｅｕｎら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ、２０２０年；２０（４）：２１８～３２頁）、またはＢ細胞およびＴ調節細胞（Ｓｚａｂｏら、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１９年；１０（１）：１～１６頁）に関する前述の遺伝子シグネチャーを使用して、処置前および処置後の腫瘍検体内部のリンパ球集団を定量化した；単球由来マクロファージ集団は、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＤ１６３、ＣＤ６８、Ｃ１ＱＡ、ＣＤ１４、ＴＦＥＣを含む遺伝子シグネチャーを使用して定義した。続いて、シグネチャーを構成するすべての遺伝子の総転写産物カウントの対数を求めることによってスコアを生成した。

統計分析：有効性の主要アウトカムは手術を完了した患者に基づいて測定し、有効性の副次的アウトカムは最大解析対象集団で測定し、安全アウトカムは安全性解析対象集団に従って評価した。ＳＴＮの割合を頻度および割合を使用してまとめ、クロッパー－ピアソン法を使用して両側９５％信頼区間を算出した。有効性の副次的評価項目であるＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準によって測定した；その後に腫瘍を除去したため、ＣＲまたはＰＲの確認は不可能であった。本試験で報告されたすべてのＡＥは、現在入手可能なバージョンの医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を使用してコード化した。壊死およびＸ線画像上の腫瘍縮小のＸ線画像上の推定値と病理学的推定値との間の相関をスピアマン相関によって評価し、名目上のｐ値および相関係数を報告した。ＢｕｌｋＳｅｑデータの遺伝子シグネチャーを使用して同定された細胞サブセットについて、ウィルコクソン符号付き順位検定を使用して、これらのスコアの患者群間の有意性を評価した。

結果：試験に登録された２１人の患者全員が生検を受け、その後、セミプリマブを２回投与された。ほとんどの患者はアジア系（５２％）であり、最も一般的な基礎的な原因はＨＢＶ感染であった（表６）。２０人の患者はＡＪＣＣ ＵＩＣＣ第８版でステージＩｂＩＩであり、１人の患者は門脈分枝浸潤のためにＸ線撮影でステージＩＩＩｂであった。セミプリマブの開始から外科的切除までの期間の中央値は２９日間であり、１人の患者は免疫療法の開始から２２日後に既に手術を受けた。１人の患者は外科的精査で転移性疾患を有することが判明し、切除は中止された。

セミプリマブは、許容されるリスク便益プロファイルを示した。２０人（９５％）の患者がネオアジュバント処置期間中にいずれかのグレードのＡＥを経験した（表７）。グレード３以上のＡＥを経験した患者は７人（３３％）であった。２人で血中クレアチンホスホキナーゼが上昇したが、処置を行わないことによって解消し、原因は不明であった。グレード４または５のＡＥは観察されなかった。いずれかのグレードのＴＲＡＥが６人（２９％）に発生し、そのうち２人（１０％）はグレード３であった。１人はグレード３の斑状丘疹を経験し、別の１人はネオアジュバント療法中にグレード３の肺炎を経験した（表８）；この肺炎はステロイドによる処置を必要とし、プロトコールで定義される基準に従って手術が１３日遅れた。事象が解消した時点で、外科的切除が首尾良く行われた。

腫瘍の主要評価項目の評価が可能であった２０人のうち４人（２０％）がＳＴＮを有し、これには病理組織学的検査で腫瘍の完全壊死（１００％）が認められた３人（１５％）が含まれた。注目されることとして、切除された２０人のうち７人（３５％）が５０％以上の腫瘍壊死を有し、これは処置後に顕著な壊死が認められる患者を同定するために他の試験によって使用されている基準である（表９）。

処置中、セミプリマブ開始から中央値で２４日後に、２０人の患者に対して術前ＭＲＩ検査を行い、１人の患者に術前ＣＴ検査を実施した。３人の患者がＲＥＣＩＳＴ １．１に従って放射線学的にＰＲを達成し、ＯＲＲは１５％であり、他のすべての患者は安定疾患を維持していた。

ＭＲＩは、造影後の差分画像に基づいて生存腫瘍の推定を可能にし、この手法により、Ｘ線画像上の腫瘍縮小に関係なく、切除前に実施された画像で有意な壊死を有する患者を同定された。これを図５Ａに示しており、これは、標準的なＲＥＣＩＳＴ測定を使用した奏効が大きい順に順序を付けた、患者における奏効のウォーターフォールプロットである（点線は腫瘍サイズの３０％の減少と相関する）。これと並行して、２人の専門の肝病理学者によって評価された壊死の程度の病理学的評価（壊死の絶対的変化に基づく）および手術前の処置後に行ったＭＲＩ上の壊死の程度（点線はＳＴＮの主要評価項目を達成するための７０％の壊死と相関する）を示している。

ＭＲＩによる壊死測定値と病理学的分析による壊死測定値の比較分析を提示している図５Ｂに示すように、ＭＲＩによって定義される壊死の推定値は、手術時の壊死の病理学的評価と強く相関した（ｒ＝０．７１～０．７２、ｐ＜０．０００１）。回帰直線は破線で示されている。ρは相関係数である。対照的に、壊死の評価（病理学的または放射線学的）と標準的なＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定した腫瘍奏効との間には中程度の相関しか認められず、統計的有意性には達しなかった（図６）。

処置後の壊死が顕著であった患者に焦点を当てて、５０％以上の壊死を達成した患者７人のうち５人の標準的画像および病理学的画像は、表１０にまとめたように、Ｘ線画像上の壊死および病理学的な壊死の例を強く示している。３人の患者（患者１６、１７および１８）は、ＭＲＩおよび病理学的評価の両方でＳＴＮを経験したが、これらの患者のうちＲＥＣＩＳＴ １．１でＰＲ（約３０％）を達成したのは１人（患者１８）のみであり、他の患者の病変は標準的奏効によれば安定疾患であると考えられた。手術時に壊死が認められた患者５人の処置前後の代表的な画像および病理学的標本は、組織およびＸ線所見の異質性を強く示している。これらの患者のそれぞれで腫瘍母地の有意な縮小が観察された。ＴＩＬは、サンプリングされたすべての腫瘍領域を評価する病理学者によって、０（ＴＩＬなし）、１（１～２個の病巣）、２（３個以上の病巣）または３（散在性シート状のＴＩＬ）としてスコア化された。同様に、三次リンパ凝集物は、０（なし）、１（１個を認める）、２（２個を認める）、３（３個以上が存在する）としてスコア化された。切除時にも顕著な壊死を有していた患者２では、処置前の生検でベースライン時の壊死がさらに高度であり、患者２０では、処置前の生検で存在する腫瘍細胞が見られなかった。

探索的組織分析については、組織病理学的壊死が５０％以上であった７人の患者と、切除を受け、切除された腫瘍に壊死がほとんどまたは全く認められず、いずれも３０％以下であった残りの１３人の患者とを比較した（表１１）。この探索的カットオフを使用して同定された７人の患者のうち６人は、ベースライン時の生検で壊死の増加が認められ、治療効果が示唆された（表１１）。これらの７人の患者のうちの１人である患者２は、ベースラインで高度に壊死した腫瘍を有し、処置後にＭＲＩまたは病理学的検査で壊死のレベルに目に見える変化がなく、療法中に腫瘍のサイズが幾分増加した。この試験で壊死が５０％以上であった７人の患者のうち、３人はＨＢＶの既往があり、２人は非アルコール性脂肪肝炎／非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ）であり、１人はＨＣＶ関連肝硬変であり、１人はアルコール性肝硬変であった（表１１）。

処置後の病変の免疫組織化学的分析により、壊死が５０％以上の患者では、壊死がほとんどまたは全くない患者と比較して、免疫浸潤の密度が増加し、ＴＬＳ類似構造およびＴＩＬが強化されていることが示された（図７Ａ）。処置後の手術標本では、壊死が５０％以上のすべての患者でＴＩＬ浸潤スコアが非常に高く、ＴＩＬ値が高レベルであったのに対して、壊死が５０％未満の患者ではわずか２１％であり、壊死が５０％未満の患者の２９％ではＴＩＬ浸潤が認められなかった。質量サイトメトリーによる分析のために十分な腫瘍を有する患者のサブセットでは、壊死が５０％以上の４人の患者（壊死が１００％である３人の患者および壊死が５０％である１人の患者）は、壊死がほとんどまたは全くない患者４人と比較して、腫瘍中のＣＤ８＋ Ｔ細胞浸潤が有意に高度であった；この所見は、切除された無関係な隣接縁に同程度の数のＴ細胞が認められたことからみて、腫瘍に特有のものであった（図７Ｂ）。

さらに、複数の代表的な関心領域における免疫浸潤を定量化した処置前および処置後の検体のｍＩＨＣにより、ベースラインで免疫浸潤の増強が示され、これは５０％以上の壊死を有する患者では処置後にさらに増加した。処置後に壊死がごくわずかであるかまたは全く認められなかった患者では、これらは相対的に変化がなく、患者間のばらつきを考慮しても、この所見は統計的有意性に達しなかった（図７Ｃ）。ｍＩＨＣパネル（ＣＤ３－ＣＤ８－ＦＯＸＰ３－ＣＤ６８－ＣＤ２０）を使用して定量的画像解析を行い、図７Ｃに示された各免疫サブセットの密度を測定した。

処置前および処置後の検体ペアに由来するＲＮＡのＢｕｌｋＳｅｑ分析では、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、活性化／機能不全（消耗）細胞、細胞傷害性細胞、単球由来マクロファージ（Ｍｏｎｏ／Ｍａｃ）、およびＢ細胞の公表されているシグネチャーは、その後の切除時に５０％以上の壊死を有していた患者ではベースライン時にすべて存在量が多く、これらの患者ではＢ細胞シグネチャーを除くすべてのシグネチャーが処置後に増加したが、壊死がほとんどまたは全くない患者ではこれらのシグネチャーのいずれの発現レベルにも変化はみられなかった（５０％未満）（図７Ｄ）。さらに、１１人の患者（切除時に壊死がほとんどまたは全くない患者７人［すべて壊死が５０％未満］および壊死が５０％以上であった４人患者）の生検コアおよび腫瘍切除のバルクＲＮＡシークエンシング（ＢｕｌｋＳｅｑ）のヒートマップ表示を観察した。

図７Ａ～７Ｄにおいて、＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；Ｃｏｎｖ、通常型；ＤＡＰＩ、４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール；ＦＦＰＥ、ホルマリン固定およびパラフィン包埋；ＦＯＸＰ、フォークヘッドボックスタンパク質；Ｈ＆Ｅ、ヘマトキシリンおよびエオシン；ＨＣＣ、肝細胞癌；ＭＩＣＳＳＳ、単一スライド上の多重免疫組織化学連続染色；ｍＩＨＣ、多重免疫組織化学；ｎｓ、有意でない；ＴＩＬ、腫瘍浸潤リンパ球；ＴＬＳ、三次リンパ構造；Ｔｒｅｇ、制御性Ｔ細胞である。

結論：本試験は、切除可能なＨＣＣを有する患者において、短期間のネオアジュバントセミプリマブが病理学的な奏効をもたらしたことを示している。セミプリマブの安全性プロファイルは許容可能であった。初期の病理学的評価において、処置前および処置後の組織からのシークエンシングに基づき、腫瘍免疫活性の分子的特徴と病理学的壊死との間に正の相関が認められ、ベースラインからの免疫浸潤反応の増加と病理学的壊死の大きさとの間にも相関が認められた。さらに、標準的な画像化奏効基準（ＲＥＣＩＳＴ １．１）では、短期間の療法後にはほとんどの患者で病理学的奏効を同定できないが、造影ＭＲＩは療法に反応した腫瘍壊死を評価するための正確な非侵襲的方法であることが示されており、療法後の生存腫瘍の全体的な変化を定量化するためにＲＥＣＩＳＴ １．１と併用すべきである。

ＨＣＣにおける周術期のＰＤ－１標的薬単剤療法に関するこれまでで最大規模の治験と考えられる本試験において、セミプリマブは、未だ対処されていない臨床的必要性を有する患者集団において臨床的活性を示した。さらに、ＳＴＮの割合は２０％であり、手術時に５０％以上の腫瘍壊死が認められた患者の合計は３５％であり、周術期のグレード３のＴＲＡＥの割合は１０％であった。手術が治癒を目的とする療法であるこのＨＣＣ患者集団において、セミプリマブのネオアジュバント療法は、手術前により長期間の導入療法を必要とし、周術期毒性の可能性を高め、手術を遅らせたり妨げたりすることもある他の処置よりも、実質的な利点を提供する。

この試験で５０％以上の壊死を有していた７人の患者で、すべての原因が示された；３人はＨＢＶの既往があり、２人はＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ、１人はＨＣＶ関連肝硬変、１人はアルコール性肝硬変を有していた（表１１）。ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤを有する２人の患者に見られた病理学的奏効は、ＮＡＳＨ関連ＨＣＣを有する患者は他の原因によるＨＣＣ患者よりも有意に悪化したという本発明者らの知見を考慮すると注目に値する（Ｐｆｉｓｔｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、２０２１年；５９２（７８５４）：４５０～５６頁）。ＮＡＳＨと確定診断された１人の患者（患者１７）では、処置前の生検でＴＩＬまたはＴＬＳ類似構造は記録されなかったが、切除された腫瘍には強固な免疫浸潤が認められ、このことは、ＮＡＳＨ関連ＨＣＣは少なくとも早期の状況では免疫療法に反応する可能性があることを示唆する。

腫瘍が５０％以上壊死した患者における免疫浸潤は、セミプリマブ処置後の手術試料で壊死がほとんどまたは全く認められなかった患者よりも強固であった。さらに、ＢｕｌｋＳｅｑデータに基づく処置前の生検における免疫浸潤の密度は、処置後のこのより高度の壊死と相関しており、これはｍＩＨＣから観察された傾向によって補完され、このことは自らの腫瘍の免疫認識を基礎に有する患者は、ＰＤ－１遮断単剤療法に反応する可能性が高いことを示唆する。

参考文献
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本開示は、本明細書に記載された特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際には、本明細書に記載されたものに加えて、本発明のさまざまな変更が、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかになるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲内にあることを意図している。

Claims (63)

1. 腫瘍を処置するかまたは腫瘍の成長を阻害する方法であって、
   （ａ）肝がんの患者を選択する工程；
   （ｂ）ネオアジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物である、工程；ならびに
   （ｃ）工程（ｂ）の後に、肝がん腫瘍を外科的に切除する工程
   を含む方法。
2. 肝がんは、切除可能である、請求項１に記載の方法。
3. 肝がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、線維層板状癌、胆管癌、血管肉腫、および肝芽腫から選択される、請求項１または２に記載の方法。
4. 肝がんは、ＨＣＣである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. 肝がんは、再発性である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 肝がんは、転移性である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 患者は、手術の目的が治癒である肝がんを有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
8. 患者は、抗ウイルス療法で処置および制御された慢性ウイルス感染症を有し、慢性ウイルス感染症は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、またはそれらの組合せを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 患者は、扁平上皮性または非扁平上皮性肝がんを有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
10. 患者は、肝がん細胞の１％以上においてＰＤ－Ｌ１発現を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
11. 外科的切除は、工程（ｂ）の２８日後よりも後に行われる、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１；配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２；配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３；配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１；配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２；および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
15. 投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
16. 投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
18. 投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有し、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
19. 投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 投与されるネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
21. 投与されるネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、配列番号２に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
22. 投与されるネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号２に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＬＣＶＲとを含む抗ＰＤ－１抗体である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
23. （ｄ）工程（ｃ）の後に、アジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、アジュバントＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物である、工程
    をさらに含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
24. 投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１；配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２；配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３；配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１；配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２；および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、請求項２３に記載の方法。
25. 投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む、請求項２３～２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項２３～２４のいずれか１項に記載の方法。
27. 投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項２３～２４のいずれか１項に記載の方法。
28. 投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有する、請求項２３～２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項２３～２７のいずれか１項に記載の方法。
30. 投与されるアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有し、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項２３～２７のいずれか１項に記載の方法。
31. 投与されるアジュバントＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体である、請求項２３に記載の方法。
32. 投与されるアジュバントＰＤ－１阻害剤は、配列番号２に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体である、請求項２３に記載の方法。
33. 投与されるアジュバントＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号２に対して９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＬＣＶＲとを含む抗ＰＤ－１抗体である、請求項２３に記載の方法。
34. 患者において、切除された腫瘍の壊死を導き、腫瘍退縮を促進し、腫瘍細胞負荷を減少させ、腫瘍量を減少させ、および／または腫瘍再発を予防する、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
35. 切除された腫瘍の５０％を上回る壊死を導く、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
36. 切除された腫瘍の７０％を上回る壊死を導く、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
37. 抗ウイルス療法、光力学療法、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン含有３（ＴＩＭ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、別のＴ細胞共阻害剤またはリガンドのアンタゴニスト、ＣＤ２０阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ＣＤ２８アクチベーター、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、共刺激受容体に対するアゴニスト、腫瘍特異抗原に対する抗体、ワクチン、抗原提示を増加させるためのアジュバント、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒素、化学療法剤、白金ベースの化学療法、チロシンキナーゼ阻害剤、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、サイトカイン、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、抗炎症薬、ならびに栄養補助食品のうちの１つまたはそれ以上から選択されるさらなる治療剤または療法を患者に施す工程をさらに含む、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
38. ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、１回またはそれ以上の用量として投与され、各用量は、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、または６週間ごとに投与される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
39. ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、２回またはそれ以上の用量として投与され、各用量は、３週間ごとに投与される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
40. ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、５ｍｇから１０００ｍｇの用量で投与される、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
41. ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの用量で投与される、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
42. ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、患者体重当たり１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
43. ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、患者体重当たり１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
44. ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、静脈内、または皮下に投与される、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
45. アジュバントＰＤ－１阻害剤は、１回またはそれ以上の用量として投与され、各用量は、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、または６週間ごとに投与される、請求項２３～４４のいずれか１項に記載の方法。
46. アジュバントＰＤ－１阻害剤の各用量は、３週間ごとに投与される、請求項２３～４６のいずれか１項に記載の方法。
47. アジュバントＰＤ－１阻害剤は、５ｍｇから１０００ｍｇの用量で投与される、請求項２３～４６のいずれか１項に記載の方法。
48. アジュバントＰＤ－１阻害剤は、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの用量で投与される、請求項２３～４７のいずれか１項に記載の方法。
49. アジュバントＰＤ－１阻害剤は、患者体重当たり１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２３～４６のいずれか１項に記載の方法。
50. アジュバントＰＤ－１阻害剤は、患者体重当たり１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２３～４６のいずれか１項に記載の方法。
51. アジュバントＰＤ－１阻害剤は、静脈内、または皮下に投与される、請求項２３～５０のいずれか１項に記載の方法。
52. 腫瘍を処置するかまたは腫瘍の成長を阻害する方法に使用するためのプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤であって、方法は、
    （ａ）肝がんの患者を選択する工程；
    （ｂ）ネオアジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物である、工程；ならびに
    （ｃ）工程（ｂ）の後に、肝がん腫瘍を外科的に切除する工程
    を含む、プログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤。
53. プログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を、肝がんの患者において腫瘍を処置するかまたは腫瘍の成長を阻害するのに治療有効量のＰＤ－１阻害剤を使用するための説明書と組み合わせて含むキット。
54. 腫瘍を処置するかまたは腫瘍の成長を阻害する方法であって、
    （ａ）肺がんの患者を選択する工程；
    （ｂ）ネオアジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物である、工程；ならびに
    （ｃ）工程（ｂ）の後に、肺がん腫瘍を外科的に切除する工程
    を含む方法。
55. 肺がんは、非小細胞肺がんである、請求項５４に記載の方法。
56. 投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１；配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２；配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３；配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１；配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２；および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、請求項５４または５５に記載の方法。
57. 投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項５４～５６のいずれか１項に記載の方法。
58. （ｄ）工程（ｃ）の後に、アジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、アジュバントＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物である、工程
    をさらに含む、請求項５４～５７のいずれか１項に記載の方法。
59. 腫瘍を処置するかまたは腫瘍の成長を阻害する方法であって、
    （ａ）頭頸部がんの患者を選択する工程；
    （ｂ）ネオアジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、ネオアジュバントＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物である、工程；ならびに
    （ｃ）工程（ｂ）の後に、頭頸部がん腫瘍を外科的に切除する工程
    を含む方法。
60. 頭頸部がんは、頭頸部扁平上皮癌である、請求項５９に記載の方法。
61. 投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１；配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２；配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３；配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１；配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２；および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、請求項５９または６０に記載の方法。
62. 投与されるネオアジュバント抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項５９～６１のいずれか１項に記載の方法。
63. （ｄ）工程（ｃ）の後に、アジュバントプログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程であって、アジュバントＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合し、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体、またはその生物学的同等物である、工程
    をさらに含む、請求項５９～６２のいずれか１項に記載の方法。

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