JP2024506015A - アミノ酸系ガラス、その製造方法及びその使用 - Google Patents

アミノ酸系ガラス、その製造方法及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、アミノ酸、ペプチド及びそれらの誘導体をベースとした生分解性ガラス、及びその製造方法並びに使用を開示するものであり、前記ガラスの主原料がアミノ酸、ペプチド及びその誘導体又はそれらの塩のうちの１種又は２種以上の組み合わせである。従来のガラスと比べて、本発明のガラスは、高い生体適合性、生分解可能、３Ｄプリンティング可能、堆肥可能等の明らかな利点を有し、その製造プロセスが簡単で、エコであり、従来のガラスの生態環境への影響を効果的に避けることができる。医薬、建築材料、化学産業、食品、電子、国防等の分野において広く適用され、組織工学、歯／骨修復、薬物徐放、細胞／タンパク質の隔離保管、光ファイバー通信、コート層、精密計器等を含むが、これらに限られない。【選択図】図１

Description

本発明は、ガラス材料、その製造方法及びその使用に関し、具体的にアミノ酸系生物分子ガラス、その製造方法及びその使用に関し、新規材料分野に関する。
ガラスは、一般にシリカ、炭酸カルシウム等の無機鉱物を主原料として製造されてなり、日常生活で最もよく使用される材料の１つである。ガラスは、自然条件においてほとんど分解できず、かつ、割れやすいので、汚染性、危害性、耐久性から見ると、ガラスは、環境、生態に対して大きな影響を与えている。
従来、複数種のガラス材料、製品及びその製造方法が開示されており、例えば、珪酸塩ガラスの製造方法、珪酸塩ガラス及び珪酸塩ガラス用シリカ原料が開示されている（ＷＯ２０１５／１２９４９５ ＪＡ ２０１５．０９．０３）。β－石英またはβ－スポジュメン固溶体を主原料としたガラス製品が開示されている（ＷＯ２００５／０５８７６６ ＥＮ ２００５．０６．３０）。二価の金属酸化物を含むケイ酸リチウムガラスセラミックおよびケイ酸リチウムガラスが開示されている（ＷＯ２０１３／０５３８６４ ＤＥ ２０１３．０４．１８）。
なお、１９６９年、フロリダ大学のＬ．Ｌ．ヘンチにより発明されたバイオガラスの主成分が４５％ Ｎａ２Ｏ、２５％ ＣａＯ、２５％ ＳｉＯ２及び５％ Ｐ２Ｏ５であり、バイオガラス（生物活性ガラスとも言われる）の例示的な組成及び使用が開示されている（ＵＳ４４７８９０４Ａ、ＵＳ６３３８７５１Ｂ１、ＵＳ７５６９１０５Ｂ２）。
上記開示されているガラス材料及び製品の共通点は、原料がいずれも無機鉱物であることにある。従来、アミノ酸系生物分子ガラス材料及びその製造方法が開示されていない。
アミノ酸は、タンパク質を組成する基本単位であり、ペプチドは２つ以上のアミノ酸がペプチド結合により連結してなる化合物である。アミノ酸とペプチドは、生命有機体の重要な組成部分であり、生命体の情報伝達、新陳代謝、疾患及び衰老等の面で極めて重要な役割を果たしている。アミノ酸系の生物分子は、極めて高い生体適合性を有し、生物体内での代謝メカニズムが明らかであり、生分解可能である。驚くべきことに、本発明者は、アミノ酸、ペプチド及びその誘導体を特定の製造プロセスで製造することにより、常温下でガラス質構造である生分解性のガラスを得ることができることを見出し、本発明は、正にこの見出しに基づいてなされたものである。本発明により見出されたアミノ酸系生物分子ガラスに基づき、新規材料として、医薬、建築材料、化学産業、食品、電子、国防等の分野で広く適用される見込みがある。
本発明の最も重要な目的は、アミノ酸系生物分子ガラス及び製造方法を提供することにあり、このようなガラスは、生態環境に優しく、高い生体適合性、生分解可能、３Ｄプリンティング可能、堆肥可能であり、かつ、製造プロセスが簡単で、エコである。
第１の態様において、上述したアミノ酸系ガラスは、主原料が式（１）で示されるアミノ酸、ペプチド及びその誘導体であり、ガラス中の前記主原料の含有量が７０ｗｔ％以上であり、好ましくは８０ｗｔ％以上であり、さらに好ましくは９０ｗｔ％以上であり、
Figure 2024506015000002
 前記アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン（メチオニン）、プロリン、トリプトファン、セリン、チロシン、システイン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、セレノシステイン及びピロリシンを含み、
前記ペプチドは、ｎ個のアミノ酸がペプチド結合によって縮合されてなる分子であり、但し、ｎ≧２であり、好ましくは、２≦ｎ≦１０であり、
前記誘導体は、アミノ基（Ｐ１）とカルボキシ基（Ｐ２）に対する保護基を有するアミノ酸、ペプチドであり、
Ｐ１での保護基は、Ｔｒｔ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ／Ｚ、Ａｌｌｙｌ、Ｃ２－Ｃ１８アシル基、ベンゾイル基、ナフトイル基を含むが、これらに限られず、Ｐ２での保護基は、ＯＦｍ、Ｏｔｂｕ、ＯＢｚｌ、ＯＡｌｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔを含むが、これらに限られず、
Ｐ１及びＰ２は、一方が保護されているか、又は両方が同時に保護されていることを特徴とする。
前記誘導体は、上記アミノ酸分子又はペプチド分子又はその誘導体分子構造の骨格に類似する分子、異性体及びその塩をさらに含む。
第２の態様において、上述したアミノ酸系ガラスであって、全てが上記のアミノ酸、ペプチド及びそれらの誘導体により製造されることを特徴とする。
第３の態様において、上述したアミノ酸系ガラスであって、前記アミノ酸系ガラスは、以下の単一種の分子で製造されてもよく、２種以上の分子の組み合せで製造されてもよく、
前記単一種の分子は、単一種のアミノ酸分子、単一種のペプチド分子、単一種のアミノ酸誘導体又は単一種のペプチド誘導体を含み、
前記組み合せは、アミノ酸分子の組み合せ、ペプチド分子の組み合せ、アミノ酸誘導体分子の組み合せ、ペプチド分子誘導体の組み合せ、アミノ酸分子とペプチド分子との組み合せ、アミノ酸とアミノ酸誘導体との組み合せ、アミノ酸とペプチド誘導体との組み合せ、ペプチドとアミノ酸誘導体分子との組み合せ、ペプチドとペプチド誘導体との組み合せ、アミノ酸誘導体とペプチド誘導体との組み合せ、アミノ酸とペプチドとアミノ酸誘導体との組み合せ、アミノ酸とペプチドとペプチド誘導体との組み合せ、アミノ酸とアミノ酸誘導体とペプチド誘導体との組み合せ、又はアミノ酸とペプチドとアミノ酸誘導体とペプチド誘導体との組み合せを含むことを特徴とする。
第４の態様において、上述したアミノ酸系ガラスであって、アミノ酸系ガラスは、上述した主原料に加えて、さらに副原料を添加してもよく、前記副原料は、清澄剤、融剤、乳白剤、着色剤から選ばれる１種又は２種以上の混合物を含むことを特徴とする。
但し、副原料の割合が０～５ｗｔ％であり、好ましくは０～１ｗｔ％であり、
清澄剤は、酸化アンチモン、硝酸ナトリウム、硝酸アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化アンモニウムのうちの１種又は２種以上の混合物を含み、
融剤は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、硝酸カリウムのうちの１種又は２種以上の混合物であり、
乳白剤は、氷晶石、ケイフッ酸ナトリウム、リン化スズのうちの１種又は２種以上の混合物であり、
着色剤は、コバルト、マンガン、ニッケル、鉄、銅等の遷移元素の金属化合物である。
第５の態様において、アミノ酸系ガラスの製造方法であって、上記した原料を不活性ガス雰囲気下で融点温度よりも高い温度に昇温して一定期間保温処理し、その後、室温以下に降温し、降温後の試料をアニール炉に移転してアニール処理を行う工程を含む。
本発明の１つの好ましい実施形態において、前記融点温度（Ｔｍ）よりも高い温度とは、融点温度よりも５～２００Ｋ高い温度、好ましくは融点温度よりも１０～５０Ｋ高い温度を指し、保温時間が５ｍｉｎ～１ｈであり、好ましくは１５～３０ｍｉｎである。
本発明の１つの好ましい実施形態において、前記アニール温度がガラス転移温度（Ｔｇ）よりも２０～１００Ｋ低い温度であり、好ましくは、ガラス転移温度（Ｔｇ）よりも２０～５０Ｋ低い温度であり、アニール処理時間が５ｍｉｎ～３ｈであり、好ましくは１５ｍｉｎ～１ｈである。
本発明の１つの実施形態において、前述したアミノ酸系ガラスは、単一種の分子のガラスであり、以下の製造工程を含む。
（１）一定質量のアミノ酸、ペプチド又は誘導体粉末を秤取して乳鉢内に入れて均一に研磨した後、坩堝に移転する。
（２）工程（１）において原料を入れた坩堝を不活性ガス雰囲気下で加熱装置内に放置する。
（３）工程（２）の装置に対して加熱処理を行い、Ｓ１の昇温速度で坩堝を室温からＭ１温度に昇温し、この温度でＴ１時間保温処理し、
但し、Ｓ１が１～５０Ｋ ｍｉｎ－１であり、好ましくは２～１０Ｋ ｍｉｎ－１であり、
Ｍ１がＴｍよりも５～２００Ｋ高い温度であり、好ましくはＴｍよりも１０～５０Ｋ高い温度であり、
Ｔ１が５ｍｉｎ～１ｈであり、好ましくは１５～３０ｍｉｎである。
（４）工程（３）の装置に対して降温処理を行い、Ｓ２の降温速度で坩堝をＭ２温度に降温し、
但し、Ｓ２が１～１００Ｋ ｍｉｎ－１であり、好ましくは５０～１００Ｋ ｍｉｎ－１であり、
Ｍ２が２７３．１５Ｋ（氷水混合物温度）又は２９３．１５～２９８．１５Ｋ（室温／常温）である。
（５）工程（４）の試料を温度Ｍ３のアニール炉内に移転し、Ｔ３時間保温し、ガラスのアニール処理を行い、
但し、Ｍ３がＴｇよりも２０～１００Ｋ低い温度であり、好ましくはＴｇよりも２０～５０Ｋ低い温度であり、
Ｔ３が５ｍｉｎ～３ｈであり、好ましくは１５ｍｉｎ～１ｈである。
２種以上の分子で混合してなるガラスの場合に、下記の改進した工程（１ｏ）～（５ｏ）を含むか、又は下記の工程（６ｏ）～（８ｏ）を含む。
（１ｏ）それぞれ１つの成分の粉末を秤取し、それぞれ乳鉢に入れて均一に研磨した後、異なる坩堝内に移転する。
（２ｏ）工程（２）～工程（３）に従う。
（３ｏ）上記溶融した成分を所定割合で同一坩堝中で混合し、適切に撹拌して均一にし、混合割合が、好ましくは１：１：…である。
（４ｏ）工程（３ｏ）で得られた混合物を、Ｍ１温度下でＴｓ時間保温処理する；
（５ｏ）工程（４）～工程（５）に従う。
（６ｏ）それぞれ各成分の粉末を秤取し、所定割合で撹拌して均一に混合し、混合割合が好ましくは１：１：…である。
（７ｏ）均一に混合した粉末を乳鉢内に入れて均一に研磨した後、坩堝内に移転する。
（８ｏ）工程（２）～工程（５）に従う。
第６の態様において、アミノ酸系ガラスの製造方法であって、主原料に加えて、副原料を添加し、下記の工程を含むことを特徴とする。
（１）主原料と副原料とを秤取し、所定割合で混合して均一に撹拌し、坩堝内に移転する。
（２）第５の態様の工程（２）～工程（５）に従う。
第７の態様において、前記Ｔｍ及びＴｇは、標準示差走査熱量測定（ＤＳＣ）方法により測定される。
ＤＳＣの昇温速度を好ましくは１０Ｋ ｍｉｎ－１に設置し、温度を横軸とし、熱流を縦軸とし、曲線を作成し、試料溶融の初期温度及び終了温度を測定し、初期温度及び終了温度の中点温度をＴｍとする。
Ｔｍよりも２０Ｋ高い温度に昇温した後、１０ｍｉｎ保温処理する。
ＤＳＣの降温速度を、好ましくは１０Ｋ ｍｉｎ－１に設置し、２７３．１５Ｋに降温した後、１０ｍｉｎ保温処理する。
２回目の昇温を行い、ＤＳＣの昇温速度を、好ましくは１０Ｋ ｍｉｎ－１にし、温度を横軸とし、熱流を縦軸とし、曲線を作成し、外挿接線によりガラス転移温度の初期温度及び終了温度を記録し、初期温度及び終了温度の中点温度をＴｇとする。
アミノ酸系ガラスは、上述した方法により製造される。
第８の態様において、本発明のアミノ酸系ガラス及びその製造方法は、下記の利点及び有益な効果を有する。
（１）本発明のアミノ酸系ガラスは、硬く、脆く、透明、透光等の性能を有し、硬度が４２０～５５０ＨＶの範囲であり、好ましくは５００～５５０ＨＶの範囲であり、透明度が３０％～９１％の範囲、好ましくは８０％～９１％の範囲に分布している。
（２）本発明のアミノ酸系ガラスは、良好なガラス形成能力（ＧＦＡ）を有し、アミノ酸系ガラスの脆性指数（ｍ）が１０～１００の範囲、好ましくは１０～５０の範囲に分布している。
（３）本発明のアミノ酸系ガラスは、環境に優しく、高い生体適合性及び生分解性を有する。
（４）本発明のアミノ酸系ガラスは、製造プロセスが簡単で、繰り返し性が高く、エコロジーで環境配慮型のものである。
（５）本発明のアミノ酸系ガラスは、付加製造（３Ｄプリンティング）に利用可能である。
（６）本発明のアミノ酸系ガラスは、堆肥に利用可能であり、従来のガラスの生態環境への破壊を大幅に低減する。
第９の態様において、本発明のアミノ酸系ガラスは、医薬、建築材料、化学産業、食品、電子、国防等の分野に利用可能であり、組織工学、歯／骨修復、薬物徐放、細胞／タンパク質の隔離保管、ファイバー通信、コート層、精密計器等の面を含むが、これらに限られない。
第１０の態様において、本発明のアミノ酸系ガラスは、溶融過程において薬物分子を溶解することができ、好ましくは、薬物分子は、半減期が短い薬物分子及び／又は不溶性薬物分子である。
前記薬物分子は、腫瘍化学療法薬物分子、造影剤分子、解熱鎮痛抗炎症分子、漢方薬の単一成分化合物、免疫調節剤及びこれらのうちのいずれか１種又は２種以上の混合物を含む。
化学療法薬物分子は、ペメトレキセド、フルオロウラシル、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、タモキシフェン、メゲストロール、ゴセレリン及びこれらの類似物のうちのいずれか１種又は２種以上の混合物を含む。
造影剤分子は、硫酸バリウム、ヨウ素製剤（ヨウ化ナトリウム、ガストログラフイン、ヨータラマートメグルミン、ヨーキサグル酸、ヨーヘキソール、ヨープロミド、イオパミロン、イオトロラン、ヨード化ケシ油、ヨーフェンジラート）、１８ＦＤＧ、Ｇｄ－ＤＴＰＡ、Ｍｎ－ＤＰＤＰ、ＳＰＩＯ及びこれらの類似物のうちのいずれか１種又は２種以上の混合物を含む。
解熱鎮痛抗炎症分子は、アスピリン、ブルフェン、ｐ－アセトアミノフェノール、イドメシン、ニメスリド、ロフェコキシブ、セレコキシブ及びこれらの類似物のうちのいずれか１種又は２種以上の混合物を含む。
漢方薬の単一成分化合物分子は、クルクミン、ノビレチン、トリプトリド、黄蓍、カワラタケ多糖類及びこれらの類似物のうちのいずれか１種又は２種以上の混合物を含む。
免疫調節剤は、糖タンパク、ピドチモド、チモシンα１、ムラミルジペプチド、インターフェロンγ、インターロイキン－２、レバミソール及びこれらの類似物のうちのいずれか１種又は２種以上の混合物を含む。
その他、インスリン、パリペリドン、ニフェジピン、ラニチジン塩酸塩などの徐放が必要な薬物、及びこれらの類似物のうちのいずれか１種又は２種以上の混合物を含む。
皮下包埋剤、経口剤、組織工学足場材料とすることができ、好ましくは、原料は、生物活性を有するアミノ酸、ペプチド又はその誘導体であることを特徴とし、アミノ酸系ガラスの生分解に伴い、薬物の局所、持続的放出を実現することを特徴とする。
第１１の態様において、本発明のアミノ酸系ガラスは、溶融過程においてその他の機能的製剤を溶解するか、又はコート層の形としてガラス材料の表面に塗布してある機能を発揮し、機能的製剤として導電剤、殺菌剤／防食剤、放射線保護剤を含むが、これらに限られない。
導電剤は、酸化スズインジウム、黒鉛、ポリアセチレン及びこれらの類似物のうちのいずれか１種又は２種以上の混合物を含む。
殺菌剤／防食剤は、ナノ銀、塩素製剤、過酸化物、有機硫黄、有機臭素及び窒素硫黄含有複素環化合物及びこれらの類似物のうちのいずれか１種又は２種以上の混合物を含む。
放射線保護剤は、メラニン、ポリイミド及びこれらの類似物のうちのいずれか１種又は２種以上の混合物を含む。
第１２の態様において、本発明のアミノ酸系ガラスについて、溶融過程において薬物又は機能的製剤を溶解する方法は、粉末共溶融法を採用してもよく、薬物又は機能的製剤を予め良溶媒に溶解し、溶融状態のアミノ酸系ガラスとブレンドし、さらに溶媒を除去する製造方法を採用してもよく、
薬物分子の含有量が０．０１～２５ｗｔ％であり、好ましくは０．１～１ｗｔ％であり、
機能的分子の含有量が０．０１～５ｗｔ％であり、好ましくは０．１～１ｗｔ％であることを特徴とする。
図１は、実施例１で製造されたＡｃ－Ｌｙｓガラスの室温における実物の写真図であり、ガラスビーズ又はガラスコート層に加工可能である。 図２は、実施例１で製造されたＡｃ－ＬｙｓガラスのＤＳＣ－ＴＧＡ図であり、その溶融温度Ｔｍ＝５３６．７０Ｋ、融点温度のときに、重量損失が顕著ではなく、Ａｃ－Ｌｙｓは、高温溶融するときに、分解が発生しなかったことを明らかにした。 図３は、実施例１で製造されたＡｃ－ＬｙｓガラスのＤＳＣ図であり、そのガラス転移温度がＴｇ＝２９５．１０Ｋである。 図４は、実施例２で製造されたＺ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅガラスの核磁気共鳴水素スペクトルであり、Ｚ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ原料と比較して、ピークが顕著に変化することがなく、ペプチド原料分子は、加熱溶融及びアニール処理を経た後、化学成分が変化しなかったことがわかる。 図５は、実施例２で製造されたＺ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅガラスの透光性は、市販されるガラスに比肩できることがわかる。 図６は、実施例２で製造されたＺ－Ｐｈｅ－ＰｈｅガラスのＤＳＣスペクトルであり、そのガラス転移温度がＴｇ＝３２０．７５Ｋである。 図７は、実施例３で製造されたＢｏｃ－Ｇｌｙ粉末及びＢｏｃ－Ｇｌｙガラスの偏光顕微鏡における写真であり、形成されたガラスが非晶質であることが証明された。 図８は、実施例３で製造されたＢｏｃ－Ｇｌｙガラスの生体適合性測定結果であり、上述したガラスを幅２ｃｍの正方形コート層に加工し、３Ｔ３細胞をそれと共インキュベートし、ＭＴＴ法により測定細胞の活性を測定する。 図９は、実施例４で製造されたＢｏｃ－Ａｌａガラスの力学的性質の測定結果である。 図１０は、実施例４で製造されたＢｏｃ－Ａｌａガラスの堆肥土壤サンプルにおける生分解曲線であり、ガラスサンプルの初期質量が４２．５８ｍｇである。 図１１は、実施例５で製造された混合ガラスの性能測定結果である。 図１２は、実施例５で製造された混合ガラスの人工胃液（中国薬典の製造方法に従う）中での分解状況である。 図１３は、実施例５で製造された混合ガラスをマウスに胃内注入した後のマウスの体重変化を示すものである。マウス胃内注入の周期が５日／回であり、質量が５ｍｇ ｋｇ－１であり、観察周期が３０日であり、胃内注入の回数が合計５回である。 図１４は、実施例６で製造された混合ガラスを３Ｄプリンティング装置によりプリントされたパターンである。混合粉末を３Ｄプリンティング装置のカートリッジ内に入れて、加熱温度を４５０Ｋにした。 図１５は、実施例６で製造された混合ガラスを動物マウスモデル体内に埋め込んだ後の分解状況である。 図１６は、実施例７で製造されたインスリンを載せたアミノ酸系ガラスを、マウス体内に皮下包埋した後の経時的な生分解状況である。 図１７は、実施例７で製造されたインスリンを載せたアミノ酸系ガラスを経口により糖尿病マウスに胃内注入した後のマウスの血糖変化である。
以下、実施例により本発明の技術的解決手段を詳しく説明するが、本発明が保護する内容はこれに限られない。
実施例１
リシンをベースとしたガラスの製造方法は、下記の工程を含む。
（１）２０ｍｇのＮ－アセチル－Ｌ－リシン（Ａｃ－Ｌｙｓ）粉末を秤取して乳鉢に入れて均一に研磨した後、坩堝内に移転する。
（２）工程（１）においてＡｃ－Ｌｙｓ粉末を入れた坩堝をＮ２雰囲気下で加熱装置内に放置する。
（３）工程（２）の装置に対して加熱処理を行い、１０Ｋ ｍｉｎ－１の昇温速度で坩堝を室温から６００Ｋに昇温し、この温度下で１０ｍｉｎ保温処理する。
（４）工程（３）の装置に対して降温処理を行い、１０Ｋ ｍｉｎ－１の降温速度で坩堝を２７３．１５Ｋに降温する。
（５）工程（４）の試料を温度２８３．１５Ｋのアニール炉内に移転し、２０ｍｉｎ定温処理し、ガラスのアニール処理を行い、Ａｃ－Ｌｙｓガラスを得る。
図１は、実施例１で製造されたＡｃ－Ｌｙｓガラスの室温における実物の写真図であり、ガラスビーズ又はガラスコート層に加工することができる。
図２は、実施例１で製造されたＡｃ－ＬｙｓガラスのＤＳＣ－ＴＧＡ図であり、その溶融温度Ｔｍ＝５３６．７０Ｋであり、溶融温度のときに、重量損失が顕著ではなく、Ａｃ－Ｌｙｓは、高温溶融するときに、分解しなかったことを明らかにした。
図３は、実施例１で製造されたＡｃ－ＬｙｓガラスのＤＳＣ図であり、そのガラス転移温度がＴｇ＝２９５．１０Ｋである。
実施例２
フェニルアラニンをベースとしたペプチドガラスの製造方法は、下記の工程を含む。
（１）５０ｍｇのベンジルオキシカルボニル－フェニルアラニル－フェニルアラニル（Ｚ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ）粉末を秤取して乳鉢内に入れて均一に研磨した後、坩堝内に移転する。
（２）工程（１）においてＺ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ粉末を入れた坩堝をＮ２雰囲気下で加熱装置内に放置する。
（３）工程（２）の装置に対して加熱処理を行い、４０Ｋ ｍｉｎ－１の昇温速度で坩堝を室温から５００Ｋに昇温し、この温度で２０ｍｉｎ保温処理する。
（４）工程（３）の装置に対して降温処理を行い、５０Ｋ ｍｉｎ－１の降温速度で坩堝を２７３．１５Ｋに降温する。
（５）工程（４）の試料を温度２８３．１５Ｋのアニール炉内に移転し、１０ｍｉｎ定温処理し、ガラスのアニール処理を行い、Ｚ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅガラスを得る。
図４は、実施例２で製造されたＺ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅガラスの核磁気共鳴水素スペクトルであり、Ｚ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ原料と比較して、ピークが顕著に変化することがなく、ペプチド原料分子は、熱溶融及びアニール処理を経た後、化学成分が変化しなかったことがわかる。
図５は、実施例２で製造されたＺ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅガラスの透光性であり、市販されるガラスに比肩することができる。
図６は、実施例２で製造されたＺ－Ｐｈｅ－ＰｈｅガラスのＤＳＣスペクトルであり、そのガラス転移温度がＴｇ＝３２０．７５Ｋである。
実施例３
グリシンをベースとしたガラスの製造方法は、下記の工程を含む。
（１）３０ｍｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－グリシン（Ｂｏｃ－Ｇｌｙ）粉末を秤取して乳鉢内に入れて均一に研磨した後、坩堝内に移転する。
（２）工程（１）においてＢｏｃ－Ｇｌｙを入れた坩堝をＮ２雰囲気下で加熱装置内に放置する。
（３）工程（２）の装置に対して加熱処理を行い、１０Ｋ ｍｉｎ－１の昇温速度で坩堝を室温から６００Ｋに昇温し、この温度下で３０ｍｉｎ保温処理する。
（４）工程（３）の装置に対して降温処理を行い、１０Ｋ ｍｉｎ－１の降温速度で坩堝を２７３．１５Ｋに降温する。
（５）工程（４）の試料を温度２８３．１５Ｋのアニール炉に移転し、３０ｍｉｎ定温処理し、ガラスのアニール処理を行い、Ｂｏｃ－Ｇｌｙガラスを得る。
図７は、実施例３で製造されたＢｏｃ－Ｇｌｙ粉末及びＢｏｃ－Ｇｌｙガラスの偏光顕微鏡における写真であり、形成されたガラスが非晶質であることが証明された。
図８は、実施例３で製造されたＢｏｃ－Ｇｌｙガラスの生体適合性測定結果であり、上記ガラスを幅２ｃｍの正方形コート層に加工し、３Ｔ３細胞をそれと共インキュベートし、ＭＴＴ法を採用して細胞の活性を測定する。なお、実施例３で製造されたガラスは、中性水溶液中で溶解しない。
実施例４
アラニンをベースとしたガラスの製造方法は、下記の工程を含む。
（１）２０ｍｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－アラニン（Ｂｏｃ－Ａｌａ）粉末を秤取して乳鉢に入れて均一に研磨した後、坩堝内に移転する。
（２）工程（１）においてＢｏｃ－Ａｌａ粉末を入れた坩堝をＮ２雰囲気下で加熱装置内に放置する。
（３）工程（２）の装置に対して加熱処理を行い、５Ｋ ｍｉｎ－１の昇温速度で坩堝を室温から６５０Ｋに昇温し、この温度下で５ｍｉｎ保温処理する。
（４）工程（３）の装置に対して降温処理を行い、２０Ｋ ｍｉｎ－１の降温速度で坩堝を２７３．１５Ｋに降温する。
（５）工程（４）の試料を温度２８３．１５Ｋのアニール炉に移転し、１０ｍｉｎ定温処理し、ガラスのアニール処理を行い、Ｂｏｃ－Ａｌａガラスを得る。
図９は、実施例４で製造されたＢｏｃ－Ａｌａガラスの力学的性質測定結果である。
図１０は、実施例４で製造されたＢｏｃ－Ａｌａガラスの堆肥土壤サンプルにおける生分解曲線であり、ガラスサンプルの初期質量が４２．５８ｍｇである。
実施例５
フェニルアラニン及びグルタミン酸をベースとしたガラスの製造方法は、下記の工程を含む。
（１）１０ｍｇのＬ－フェニルアラニンエチルエステル粉末（Ｐｈｅ－ＯＥｔ）及び１０ｍｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－グルタミン酸ジメチル（Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ｄＭＥ）粉末を秤取して乳鉢に入れて均一に研磨し、０．１ｗｔ％の硫酸銅粉末を添加し、均一に研磨した後に坩堝内に移転する。
（２）工程（１）において混合アミノ酸を入れた坩堝をＮ２雰囲気下で加熱装置内に放置する。
（３）工程（２）の装置に対して加熱処理を行い、１０Ｋ ｍｉｎ－１の昇温速度で坩堝を室温から５５０Ｋに昇温し、この温度下で１０ｍｉｎ保温処理する。
（４）工程（３）の装置に対して降温処理を行い、１０Ｋ ｍｉｎ－１の降温速度で坩堝を２７３．１５Ｋに降温する。
（５）工程（４）の試料を温度２８３．１５Ｋのアニール炉に移転し、１０ｍｉｎ定温処理し、ガラスのアニール処理を行い、Ｐｈｅ－ＯＥｔ／Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ｄＭＥの混合ガラスを得る。
図１１は、実施例５で製造された混合ガラスの性能測定結果である。
図１２は、実施例５で製造された混合ガラスの人工胃液（中国薬典製造方法に従う）中での分解状況である。
図１３は、実施例５で製造された混合ガラスをマウスに胃内注入した後のマウスの体重変化である。マウス胃内注入の周期が５日／回であり、質量が５ｍｇ ｋｇ－１であり、観察周期が３０日であり、胃内注入の回数が合計５回である。
実施例６
活性ペプチド及びアミノ酸誘導体をベースとしたガラスの製造方法は、下記の工程を含む。
（１）１０ｍｇの免疫活性ペプチドＶａｌ－Ｇｌｎ－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ粉末及び１０ｍｇのＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－アルギニンメチルエステル（Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｒｇ－ＯＭｅ）粉末を秤取して乳鉢に入れて均一に研磨した後に、坩堝内に移転する。
（２）工程（１）において混合粉末を入れた坩堝をＮ２雰囲気下で加熱装置内に放置する。
（３）工程（２）の装置に対して加熱処理を行い、１０Ｋ ｍｉｎ－１の昇温速度で坩堝を室温から４５０Ｋに昇温し、この温度下で２０ｍｉｎ保温処理する。
（４）工程（３）の装置に対して降温処理を行い、１０Ｋ ｍｉｎ－１の降温速度で坩堝を２７３．１５Ｋに降温する。
（５）工程（４）の試料を温度２８３．１５Ｋのアニール炉に移転し、１０ｍｉｎ定温処理し、ガラスのアニール処理を行い、混合ガラスを得る。
図１４は、実施例６で製造された混合ガラスを、３Ｄプリンティング装置によりプリントされたパターンである。混合粉末を３Ｄプリンティング装置のカートリッジ内に入れて、加熱温度を４５０Ｋにする。
図１５は、実施例６で製造された混合ガラスを動物マウスモデル体内に埋め込んだ後の分解状況である。
実施例７
インスリンを載せたアミノ酸系ガラスの製造方法は、下記の工程を含む。
（１）５０ｍｇの免疫活性ペプチドＶａｌ－Ｇｌｎ－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ粉末を秤取して乳鉢に入れて均一に研磨した後に、坩堝内に移転する。
（２）工程（１）において混合粉末を入れた坩堝をＮ２雰囲気下で加熱装置内に放置する。
（３）工程（２）の装置に対して加熱処理を行い、１０Ｋ ｍｉｎ－１の昇温速度で坩堝を室温から４５０Ｋに昇温し、この温度下で１０ｍｉｎ保温処理した後、３３０Ｋに降温する。
（４）インスリン粉末を５ｍｇ秤取して乳鉢に入れて均一に研磨した後に、工程（３）の坩堝内に移転し、均一に撹拌し、この温度下で１０ｍｉｎ保温処理してそれを溶解させる。
（５）工程（４）の装置に対して降温処理を行い、２０Ｋ ｍｉｎ－１の降温速度で坩堝を２７３．１５Ｋに降温する。
（６）工程（５）の試料を温度２７３．１５Ｋのアニール炉に移転し、２０ｍｉｎ定温処理し、ガラスのアニール処理を行い、インスリンを載せたアミノ酸系ガラスを得る。
図１６は、実施例７で製造されたインスリンを載せたアミノ酸系ガラスをマウス体内に皮下包埋した後の経時的な生分解状況である。
図１７は、実施例７で製造されたインスリンを載せたアミノ酸系ガラスを経口により糖尿病マウスに胃内注入した後のマウスの血糖変化である。

Claims (10)

  1. アミノ酸系ガラスであって、主原料が式（１）で示されるアミノ酸、ペプチド及びその誘導体又はそれらの塩のうちの１種又は２種以上の組み合わせであり、ガラス中の前記主原料の含有量が７０ｗｔ％以上、好ましくは８０ｗｔ％以上、さらに好ましくは９０ｗｔ％以上であり、
    Figure 2024506015000003
     前記アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、トリプトファン、セリン、チロシン、システイン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、セレノシステイン及びピロリシンからなる群より選ばれる１種又は２種以上の組み合わせであり、
    前記ペプチドとは、ｎ個の前記アミノ酸がペプチド結合により縮合してなる分子を指し、但し、ｎ≧２であり、好ましくは２≦ｎ≦１０であり、
    前記アミノ酸又はペプチドの誘導体とは、アミノ基Ｐ１及び／又はカルボキシ基Ｐ２上に保護基を有するアミノ酸又はペプチドを指し、
    但し、前記アミノ基Ｐ１上の保護基が、Ｔｒｔ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ／Ｚ、Ａｌｌｙｌ、Ｃ２－Ｃ１８アシル基、ベンゾイル基、ナフトイル基からなる群より選ばれるいずれか１種又は２種以上の組み合わせであり、
    前記カルボキシ基Ｐ２上の保護基が、ＯＦｍ、Ｏｔｂｕ、ＯＢｚｌ、ＯＡｌｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔからなる群より選ばれるいずれか１種又は２種以上の組み合わせであり、
    前記アミノ基Ｐ１及びカルボキシ基Ｐ２のうち、一方が保護されているか、又は両方が保護されている、アミノ酸系ガラス。
  2. 前記ガラスの全ては、前記アミノ酸、ペプチド及びそれらの誘導体で製造されてなることを特徴とする請求項１に記載のアミノ酸系ガラス。
  3. 前記ガラスは、以下の単一種の分子で製造されてなるか、又は２種以上の分子の組み合せからなり、
    前記単一種の分子は、単一種のアミノ酸分子、単一種のペプチド分子、単一種のアミノ酸誘導体又は単一種のペプチド誘導体であり、
    前記組み合せは、アミノ酸分子の組み合せ、ペプチド分子の組み合せ、アミノ酸誘導体分子の組み合せ、ペプチド分子誘導体の組み合せ、アミノ酸分子とペプチド分子との組み合せ、アミノ酸とアミノ酸誘導体との組み合せ、アミノ酸とペプチド誘導体との組み合せ、ペプチドとアミノ酸誘導体分子との組み合せ、ペプチドとペプチド誘導体との組み合せ、アミノ酸誘導体とペプチド誘導体との組み合せ、アミノ酸とペプチドとアミノ酸誘導体との組み合せ、アミノ酸とペプチドとペプチド誘導体との組み合せ、アミノ酸とアミノ酸誘導体とペプチド誘導体との組み合せ、又はアミノ酸とペプチドとアミノ酸誘導体とペプチド誘導体との組み合せを含むことを特徴とする請求項１又は２に記載のアミノ酸系ガラス。
  4. 前記ガラスは、副原料をさらに含み、前記副原料が清澄剤、融剤、乳白剤、着色剤から選ばれる１種又は２種以上の混合物であることを特徴とする請求項１に記載のアミノ酸系ガラス。
  5. 前記ガラスの硬度は、４２０～５５０ＨＶの範囲であり、好ましくは、５００～５５０ＨＶの範囲であり、前記ガラスの透明度が３０％以上であり、好ましくは６０％以上であり、さらに好ましくは８０％～９１％であることを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載のアミノ酸系ガラス。
  6. 前記ガラスの脆性指数（ｍ）が１０～１００の範囲であり、好ましくは２０～５０の範囲であることを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載のアミノ酸系ガラス。
  7. 請求項１～６に記載のアミノ酸系ガラスの製造方法であって、前記原料を不活性ガス雰囲気下で融点温度（Ｔｍ）よりも高く昇温し、一定期間保温処理し、その後、室温以下まで降温し、降温後の試料をアニール炉に移転してアニール処理を行う工程を含むことを特徴とするアミノ酸系ガラスの製造方法。
  8. 前記融点温度よりも高いというのは、融点温度よりも５～２００Ｋ高い温度、好ましくは融点温度よりも１０～５０Ｋ高い温度であり、保温時間が５ｍｉｎ～１ｈであり、好ましくは１５～３０ｍｉｎであることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
  9. 前記アニール温度は、ガラス転移温度（Ｔｇ）よりも２０～１００Ｋ低い温度、好ましくはガラス転移温度（Ｔｇ）よりも２０～５０Ｋ低い温度であり、アニール処理時間が５ｍｉｎ～３ｈであり、好ましくは１５ｍｉｎ～１ｈであることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
  10. 請求項１～６に記載のアミノ酸系ガラスの、付加製造、堆肥、組織工学、歯又は骨修復、薬物徐放、細胞又はタンパク質の隔離保管、光ファイバー通信、コート層又は精密計器への使用。
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