JP2024503851A - 大員環補体因子ｂ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、化合物、それを含む医薬組成物並びに補体カスケード経路の調節不全に関する疾患又は障害を治療するためにその化合物及び組成物を使用する方法に関する。より具体的には、本開示は、大員環化合物及びその医薬組成物、これらの化合物で補体因子Ｂ（ＣＦＢ）発現を阻害する方法並びにＣＦＢによって媒介される疾患又は障害を治療する方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体として本明細書に組み込まれる、２０２１年１月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／１３７７１０号明細書の優先権の利益を主張する。
補体カスケードは、外来細胞の溶解、抗原の食作用の向上、抗原担持薬剤のクランピング並びにマクロファージ及び好中球の誘引に関与する宿主自然免疫系の一部である。補体の過剰活性化の機能不全は、一部の自己免疫、炎症及び神経変性疾患並びに虚血再灌流傷害及び癌に結び付けられている。補体系は、補体Ｃ３に収束して、Ｃ３コンベルターゼとして公知の酵素複合体を生成する３つの経路 － 古典的経路、レクチン経路及び代替経路に分けられる。例えば、ＣＦＢは、代替経路の活性化で早期及び中心的役割を担う。次に、補体カスケードの代替経路の活性化は、Ｃ３ａ及びＣ５ａの産生に寄与し、それらは、両方とも多数の炎症障害における役割も有する強力なアナフィラトキシンである。したがって、補体カスケード経路、特に代替経路の応答の減少は、多数の疾患、例えば加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチなどの治療で有益である。
現在、補体カスケード経路と関連する１つのみの製品、抗Ｃ５モノクローナル抗体エクリズマブが米国で承認されている。しかしながら、エクリズマブによる治療は、生涯にわたる静脈内注射及び一部の患者で発症する重度の貧血に起因する輸血を必要とする。したがって、補体カスケード経路の新規及び有効な阻害剤が必要とされている。
本開示は、化合物、それを含む医薬組成物並びに補体カスケード経路の調節不全に関連する疾患又は障害を治療するためにその化合物及び組成物を使用する方法に関する。より具体的には、本開示は、新規補体因子Ｂ（ＣＦＢ）阻害剤化合物及びその医薬組成物、これらの化合物でＣＦＢを阻害する方法並びにＣＦＢによって媒介される疾患又は障害を治療する方法に関する。
したがって、本開示の一態様は、式（Ｉ）：
Figure 2024503851000001
 （式中、
環Ａは、フェニル又はナフチル環を表し；
環Ｂ及び環Ｃは、二環式ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリル又は二環式シクロアルキル部分を形成し、環Ｂは、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル又は単環式シクロアルキル環であり、及び環Ｃは、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール環であり；
ｍは、整数０、１、２又は３であり；
ｎは、整数０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）及びアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から独立して選択されるか；又は
Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＣＯＮＨ－ＯＣＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ－ＮＨ２、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２ＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＳＯ２ＮＨ－ＣＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）Ｒ５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ５、－ＰＯ（ＯＨ）２、－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５、ピラゾリル及びテトラゾリルから選択され、
各Ｒ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意選択により置換されているシクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；及び
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、及びＹは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｘ及びＹは、それらが付着されている原子と一緒になって、１０～１６員大員環を形成し、大員環は、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており、
各Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）及びアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択されるか、又は
２つのＲ４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本開示の別の態様は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）：
Figure 2024503851000002
 （式中、
環Ａ１は、フェニル又はナフチル環を表し；
環Ｂ１及び環Ｃ１は、二環式ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリル又は二環式シクロアルキル部分を形成し、環Ｂ１は、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル又は単環式シクロアルキル環であり、及び環Ｃ１は、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール環であり；
ｐは、整数０、１又は２であり；
ｑは、整数０、１又は２であり；
Ｒ１１は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）及びアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から独立して選択されるか；又は
Ｒ１２は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＣＯＮＨ－ＯＣＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ－ＮＨ２、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、－ＳＯ２ＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、－ＳＯ２ＮＨ－ＣＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１５）Ｒ１５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ１５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ１５、－ＰＯ（ＯＨ）２、－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１５、ピラゾリル及びテトラゾリルから選択され、
各Ｒ１５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意選択により置換されているシクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２であり；及び
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、及びＹは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｘ及びＹは、それらが付着されている原子と一緒になって、１０～１６員大員環を形成し、大員環は、１つ以上のＲ１４で任意選択により置換されており、
各Ｒ１４は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）及びアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択されるか、又は
２つのＲ１４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本開示の別の態様は、式（ＶＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）：
Figure 2024503851000003
 （式中、
環Ａ２は、フェニル又はナフチル環を表し；
環Ｂ２及び環Ｃ２は、二環式ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリル又は二環式シクロアルキル部分を形成し、環Ｂ２は、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル又は単環式シクロアルキル環であり、及び環Ｃ２は、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール環であり；
ｓは、整数０、１又は２であり；
ｔは、整数０、１又は２であり；
Ｒ２１は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）及びアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から独立して選択されるか；又は
Ｒ２２は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ２３は、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＣＯＮＨ－ＯＣＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ－ＮＨ２、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、－ＳＯ２ＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、－ＳＯ２ＮＨ－ＣＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２５）Ｒ２５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ２５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ２５、－ＰＯ（ＯＨ）２、－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ２５、ピラゾリル及びテトラゾリルから選択され、
各Ｒ２５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２６は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２であり；及び
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、及びＹは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｘ及びＹは、それらが付着されている原子と一緒になって、１０～１６員大員環を形成し、大員環は、１つ以上のＲ２４で任意選択により置換されており、
各Ｒ２４は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）及びアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択されるか、又は
２つのＲ２４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本開示の別の態様は、本明細書に記載の本開示の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物）及び薬学的に許容可能な担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本開示の別の態様は、補体因子Ｂによって媒介される疾患又は障害を治療する方法を提供する。このような方法は、そのような治療を必要とする対象に、本明細書に記載の本開示の１つ以上の化合物又は本明細書に記載の本開示の医薬組成物を投与することを含む。
この態様のある実施形態では、疾患又は障害は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、地図状萎縮（ＧＡ）、網膜変性、眼疾患、多発性硬化症、関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、関節リウマチ、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、呼吸器疾患、心血管疾患、非典型又は典型溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、Ｃ３糸球体症（３Ｇ）、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症、例えば膜性腎症（ＭＮ）又は大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）である。
本開示の別の態様は、補体因子Ｂを阻害する方法であって、本明細書に記載の本開示の１つ以上の化合物又は本明細書に記載の本開示の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本開示の他の特徴部及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。
開示される方法及び材料を記載する前に、本明細書に記載の態様は、具体的な実施形態に限定されず、したがって、当然のことながら変動し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の態様を記載する目的のためのものにすぎず、本明細書で具体的に定義されない限り、限定的なものではないことも理解されるべきである。
本開示に照らして、本明細書に記載の方法及び組成物は、当業者により、所望の必要性を満たすように構成され得る。一般に、開示される材料及び方法は、補体カスケード経路、特に補体因子Ｂと関連する疾患又は障害の治療における改善を提供する。
したがって、本開示の一態様は、上記の式（Ｉ）の化合物を提供する。
ある実施形態では、本開示は、環Ａがフェニル環を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。例えば、ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－１）：
Figure 2024503851000004
 （例えば、
Figure 2024503851000005
 など）
のものである。
ある実施形態では、本開示は、環Ａがナフチル環を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。例えば、ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－２）：
Figure 2024503851000006
 （例えば、
Figure 2024503851000007
 など）
のものである。
本開示の別の実施形態は、環Ｃがフェニルである、本明細書に別途記載の式（Ｉ）～（Ｉ－２）の化合物を提供する。本開示のさらに別の実施形態は、環Ｃが単環式６員ヘテロアリール環である、本明細書に別途記載の式（Ｉ）～（Ｉ－２）の化合物を提供する。ある実施形態では、ヘテロアリール環は、ピリジニル環である。
本開示の別の実施形態は、環Ｂが単環式ヘテロアリール（例えば、５員ヘテロアリール）である、本明細書に別途記載の式（Ｉ）～（Ｉ－２）の化合物を提供する。５員ヘテロアリールＢ環の例としては、限定されるものではないが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール又はオキサゾールが挙げられる。ある実施形態では、環Ｂは、例えば、（Ｉ－３）又は式（Ｉ－４）若しくは（Ｉ－５）：
Figure 2024503851000008
 のピロールである。
ある実施形態では、本開示は、ｍが１又は２である、本明細書に別途記載の式（Ｉ）～（Ｉ－５）の化合物を提供する。ある実施形態では、ｍは、２である。
ある実施形態では、本開示は、Ｒ１がハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、本明細書に別途記載の式（Ｉ）～（Ｉ－５）の化合物を提供する。ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ及びエトキシから独立して選択される。
ある実施形態では、本開示は、ｍが２であり、及び２つのＲ１がメチル及びメトキシから独立して選択される、本明細書に別途記載の式（Ｉ）～（Ｉ－５）の化合物を提供する。
ある実施形態では、本開示は、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、本明細書に別途記載の式（Ｉ）～（Ｉ－５）の化合物を提供する。好ましくは、Ｒ２は、３位（例えば、Ｂ環上のヘテロ原子に対してβ位）に存在する。
ある実施形態では、本開示は、ｎが０又は１である、本明細書に別途記載の式（Ｉ）～（Ｉ－５）の化合物を提供する。ある実施形態では、ｎは、０である。例えば、ある実施形態では、化合物は、式：
Figure 2024503851000009
 、例えば、式：
Figure 2024503851000010
 のものである。ある実施形態では、化合物は、式：
Figure 2024503851000011
 、例えば、式：
Figure 2024503851000012
 のものである。ある実施形態では、化合物は、式：
Figure 2024503851000013
 、例えば、式
Figure 2024503851000014
 のものである。ある例の実施形態では、化合物は、式
Figure 2024503851000015
 、例えば、式：
Figure 2024503851000016
 のものである。
本開示の別の実施形態は、Ｒ３が－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２ＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）Ｒ５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ５、－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５から選択される任意の上記式に関する化合物を提供する。ある実施形態では、Ｒ３は、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）Ｒ５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ５、－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５から選択される。ある実施形態では、Ｒ３は、－ＣＯ２Ｈである。ある実施形態では、Ｒ３は、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）Ｒ５である。ある実施形態では、Ｒ３は、－ＰＯ（ＯＨ）２又は－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５である。ある実施形態では、Ｒ３は、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、及びＲ５は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチルで任意選択により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル及びフェニルである。
上記に提供されるとおり、Ｘ及びＹは、それらが付着されている原子と一緒になって、１０～１６員大員環を形成する。ある実施形態では、大員環は、１２～１４員大員環である。大員環は、ヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ及びＳを大員環上の任意の利用可能な位置で（すなわち炭素原子に代えて）含み得る。大員環は、トリアゾールと任意選択により縮合され、且つ／又は１つ以上のＲ４で任意の利用可能な原子で任意選択により置換され得、但し原子価が満たされることを条件とする。したがって、一実施形態では、Ｘ及びＹは、それらが付着されている原子と一緒になって、トリアゾールと任意選択により縮合され、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されている１２～１４員大員環を形成する。
したがって、ある実施形態では、存在する場合、各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する。ある実施形態では、存在する場合、各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する。
ある実施形態では、大員環は、少なくとも２つのＲ４基で置換されている。例えば、ある実施形態では、２つのＲ４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する。他の実施形態では、２つのＲ４基は、それぞれハロゲン（例えば、フルオロ）である。
ある実施形態では、大員環の
Figure 2024503851000017
 部分は、１つ以上のＲ４でそれぞれ任意選択により置換されている（例えば、１又は２つのハロゲン、例えばフルオロでそれぞれ任意選択により置換されている）以下の構造：
Figure 2024503851000018
 を有する。
ある実施形態では、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、及びＹは、Ｏである。他の実施形態では、Ｘ及びＹは、両方ともＯである。例えば、
Figure 2024503851000019
 部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
Figure 2024503851000020
 である。
ある実施形態では、Ｘは、ＣＨ又はＣＨ２であり、及びＹは、Ｏである。例えば、
Figure 2024503851000021
 部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
Figure 2024503851000022
 である。
ある実施形態では、Ｘは、ＮＨであり、及びＹは、Ｏである。例えば、
Figure 2024503851000023
 部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
Figure 2024503851000024
 である。
ある実施形態では、Ｘ及びＹは、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択により置換されている１３員大員環を形成する。Ｘは、ＮＨ又はＯであり得、及びＹは、Ｏであり得る。一部の実施形態では、Ｘ及びＹは、両方ともＯである。このような大員環は、少なくとも２つのＲ４基で置換され得る。例えば、ある実施形態では、２つのＲ４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する。他の実施形態では、２つのＲ４基は、それぞれハロゲン（例えば、フルオロ）である。
本開示の別の実施形態は、上記に提供される式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
ある実施形態では、本開示は、環Ａ１がフェニル環を表す式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を提供する。例えば、ある実施形態では、このような化合物は、式（ＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－１）：
Figure 2024503851000025
 （例えば、
Figure 2024503851000026
 など）；
Figure 2024503851000027
 （例えば、
Figure 2024503851000028
 など）
のものである。
本開示の別の実施形態は、環Ｃ１がフェニルである、本明細書に別途記載の式（ＩＩ）～（ＩＩ－１）又は（ＩＩＩ）～（ＩＩＩ－１）の化合物を提供する。本開示のさらに別の実施形態は、環Ｃ１が単環式６員ヘテロアリール環である、本明細書に別途記載の式（ＩＩ）～（ＩＩ－１）又は（ＩＩＩ）～（ＩＩＩ－１）の化合物を提供する。ある実施形態では、ヘテロアリール環は、ピリジニル環である。
本開示の別の実施形態は、環Ｂ１が単環式ヘテロアリール（例えば、５員ヘテロアリール）である、本明細書に別途記載の式（ＩＩ）～（ＩＩ－１）又は（ＩＩＩ）～（ＩＩＩ－１）の化合物を提供する。５員ヘテロアリールＢ１環の例としては、限定されるものではないが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール又はオキサゾールが挙げられる。ある実施形態では、環Ｂ１は、例えば、式（ＩＩ－２）（例えば、式（ＩＩ－３））又は（ＩＩＩ－２）（例えば、式ＩＩＩ－３）：
Figure 2024503851000029
 のピロールである。
ある実施形態では、本開示は、ｐが０又は１である、本明細書に別途記載の式（ＩＩ）～（ＩＩ－３）又は（ＩＩＩ）～（ＩＩＩ－３）の化合物を提供する。ある実施形態では、ｐは、１である。
ある実施形態では、本開示は、Ｒ１１がハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、本明細書に別途記載の式（ＩＩ）～（ＩＩ－３）又は（ＩＩＩ）～（ＩＩＩ－３）の化合物を提供する。ある実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される。ある実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される。ある実施形態では、Ｒ１１は、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ及びエトキシから独立して選択される。
ある実施形態では、本開示は、ｐが１であり、及びＲ１１がメチルである、本明細書に別途記載の式（ＩＩ）～（ＩＩ－３）又は（ＩＩＩ）～（ＩＩＩ－３）の化合物を提供する。
ある実施形態では、本開示は、Ｒ１６が－ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルコキシである、本明細書に別途記載の式（ＩＩ）～（ＩＩ－３）又は（ＩＩＩ）～（ＩＩＩ－３）の化合物を提供する。ある実施形態では、Ｒ１６は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。ある実施形態では、Ｒ１６は、メトキシ又はエトキシである。
ある実施形態では、本開示は、Ｒ１２がハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、本明細書に別途記載の式（ＩＩ）～（ＩＩ－３）又は（ＩＩＩ）～（ＩＩＩ－３）の化合物を提供する。好ましくは、Ｒ１２は、３位（例えば、Ｂ１環上のヘテロ原子に対してβ位）に存在する。
ある実施形態では、本開示は、ｑが０又は１である、本明細書に別途記載の式（ＩＩ）～（ＩＩ－３）又は（ＩＩＩ）～（ＩＩＩ－３）の化合物を提供する。ある実施形態では、ｑは、０である。例えば、ある実施形態では、化合物は、式：
Figure 2024503851000030
 、例えば、
Figure 2024503851000031
 、例えば、
Figure 2024503851000032
 のものである。ある実施形態では、化合物は、式：
Figure 2024503851000033
 、例えば、
Figure 2024503851000034
 、例えば、
Figure 2024503851000035
 のものである。ある例の実施形態では、Ｒ１１は、これらの式においてメチルであり得る。
本開示の別の実施形態は、Ｒ１３が－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２ＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１５）Ｒ１５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ１５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ１５、－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１５から選択される任意の上記式に関する化合物を提供する。ある実施形態では、Ｒ１３は、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１５）Ｒ１５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ１５、－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１５から選択される。ある実施形態では、Ｒ１３は、－ＣＯ２Ｈである。ある実施形態では、Ｒ１３は、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１５）Ｒ１５である。ある実施形態では、Ｒ１３は、－ＰＯ（ＯＨ）２又は－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１５である。ある実施形態では、Ｒ１３は、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、及びＲ５は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチルで任意選択により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル及びフェニルである。
上記に提供されるとおり、Ｘ１及びＹ１は、それらが付着されている原子と一緒になって、１０～１６員大員環を形成する。ある実施形態では、大員環は、１２～１４員大員環である。大員環は、ヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ及びＳを大員環上の任意の利用可能な位置で（すなわち炭素原子に代えて）含み得る。大員環は、トリアゾールと任意選択により縮合され、且つ／又は１つ以上のＲ１４で任意の利用可能な原子で任意選択により置換され得、但し原子価が満たされることを条件とする。したがって、一実施形態では、Ｘ１及びＹ１は、それらが付着されている原子と一緒になって、トリアゾールと任意選択により縮合され、１つ以上のＲ１４で任意選択により置換されている１２～１４員大員環を形成する。
したがって、ある実施形態では、存在する場合、各Ｒ１４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ１４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する。ある実施形態では、存在する場合、各Ｒ１４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ１４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する。
ある実施形態では、大員環は、少なくとも２つのＲ１４基で置換されている。例えば、ある実施形態では、２つのＲ１４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する。他の実施形態では、２つのＲ１４基は、それぞれハロゲン（例えば、フルオロ）である。
ある実施形態では、大員環の
Figure 2024503851000036
 部分は、１つ以上のＲ１４でそれぞれ任意選択により置換されている（例えば、１又は２つのハロゲン、例えばフルオロでそれぞれ任意選択により置換されている）以下の構造
Figure 2024503851000037
 を有する。
ある実施形態では、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、及びＹ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｘ１及びＹ１は、両方ともＯである。例えば、
Figure 2024503851000038
 部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
Figure 2024503851000039
 である。
ある実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ又はＣＨ２であり、及びＹ１は、Ｏである。例えば、
Figure 2024503851000040
 部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
Figure 2024503851000041
 である。
ある実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、及びＹ１は、Ｏである。例えば、
Figure 2024503851000042
 部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
Figure 2024503851000043
 である。
ある実施形態では、Ｘ１及びＹ１は、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択により置換されている１３員大員環を形成する。Ｘ１は、ＮＨ又はＯであり得、及びＹ１は、Ｏであり得る。一部の実施形態では、Ｘ１及びＹ１は、両方ともＯである。このような大員環は、少なくとも２つのＲ１４基で置換され得る。例えば、ある実施形態では、２つのＲ１４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する。他の実施形態では、２つのＲ１４基は、それぞれハロゲン（例えば、フルオロ）である。
本開示の別の態様は、上記に提供される式（ＩＶ）、式（Ｖ）及び式（ＶＩ）の化合物を提供する。
ある実施形態では、本開示は、環Ａ２がフェニル環を表す式（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物を提供する。例えば、ある実施形態では、このような化合物は、式（ＩＶ－１）、（Ｖ－１）又は（ＶＩ－１）：
Figure 2024503851000044
 のものである。
本開示の別の実施形態は、環Ｃ２がフェニルである、本明細書に別途記載の式（ＩＶ）～（ＩＶ－１）、（Ｖ）～（Ｖ－１）又は（ＶＩ）～（ＶＩ－１）の化合物を提供する。本開示のさらに別の実施形態は、環Ｃ２が単環式６員ヘテロアリール環である、本明細書に別途記載の式（ＩＶ）～（ＩＶ－１）、（Ｖ）～（Ｖ－１）又は（ＶＩ）～（ＶＩ－１）の化合物を提供する。ある実施形態では、ヘテロアリール環は、ピリジニル環である。
本開示の別の実施形態は、環Ｂ２が単環式ヘテロアリール（例えば、５員ヘテロアリール）である、本明細書に別途記載の式（ＩＶ）～（ＩＶ－１）、（Ｖ）～（Ｖ－１）又は（ＶＩ）～（ＶＩ－１）の化合物を提供する。５員ヘテロアリールＢ２環の例としては、限定されるものではないが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール又はオキサゾールが挙げられる。ある実施形態では、環Ｂ２は、例えば、式（ＶＩ－２）（例えば、式（ＶＩ－３））、（Ｖ－２）（例えば、式Ｖ－３）又は（ＶＩ－２）（例えば、式ＶＩ－３）：
Figure 2024503851000045
 のピロールである。
ある実施形態では、本開示は、ｓが０又は１である、本明細書に別途記載の式（ＩＶ）～（ＩＶ－３）、（Ｖ）～（Ｖ－３）又は（ＶＩ）～（ＶＩ－３）の化合物を提供する。ある実施形態では、ｓは、１である。
ある実施形態では、本開示は、Ｒ２１がハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、本明細書に別途記載の式（ＩＶ）～（ＩＶ－３）、（Ｖ）～（Ｖ－３）又は（ＶＩ）～（ＶＩ－３）の化合物を提供する。ある実施形態では、Ｒ２１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される。ある実施形態では、Ｒ２１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される。ある実施形態では、Ｒ２１は、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ及びエトキシから独立して選択される。
ある実施形態では、本開示は、ｓが１であり、及びＲ２１がメチルである、本明細書に別途記載の式（ＩＶ）～（ＩＶ－３）又は（ＶＩ）～（ＶＩ－３）の化合物を提供する。
ある実施形態では、本開示は、ｓが２であり、及び各Ｒ２１が独立してメチル又はメトキシである、本明細書に別途記載の式（Ｖ）～（Ｖ－３）の化合物を提供する。
ある実施形態では、本開示は、Ｒ２６が－ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルコキシである、本明細書に別途記載の式（Ｖ）～（Ｖ－３）又は（ＶＩ）～（ＶＩ－３）の化合物を提供する。ある実施形態では、Ｒ２６は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。ある実施形態では、Ｒ２６は、メトキシ又はエトキシである。
ある実施形態では、本開示は、Ｒ２２がハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、本明細書に別途記載の式（ＩＶ）～（ＩＶ－３）、（Ｖ）～（Ｖ－３）又は（ＶＩ）～（ＶＩ－３）の化合物を提供する。好ましくは、Ｒ２２は、３位（例えば、Ｂ２環上のヘテロ原子に対してβ位）に存在する。
ある実施形態では、本開示は、ｔが０又は１である、本明細書に別途記載の式（ＩＶ）～（ＩＶ－３）、（Ｖ）～（Ｖ－３）又は（ＶＩ）～（ＶＩ－３）の化合物を提供する。ある実施形態では、ｔは、０である。例えば、ある実施形態では、化合物は、式：
Figure 2024503851000046
 、例えば、
Figure 2024503851000047
 、例えば、
Figure 2024503851000048
 、例えば、
Figure 2024503851000049
 のものである。ある実施形態では、化合物は、式：
Figure 2024503851000050
 、例えば、
Figure 2024503851000051
 、例えば、
Figure 2024503851000052
 、例えば、
Figure 2024503851000053
 のものである。ある例の実施形態では、Ｒ２１は、これらの式においてメチルであり得る。ある例の実施形態では、一方のＲ２１は、これらの式においてメチルであり得、及び他方のＲ２１は、メトキシであり得る。
本開示の別の実施形態は、Ｒ２３が－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＯ２ＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２５）Ｒ２５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ２５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ２５、－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ２５から選択される任意の上記式に関する化合物を提供する。ある実施形態では、Ｒ２３は、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２５）Ｒ２５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ２５、－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ２５から選択される。ある実施形態では、Ｒ２３は、－ＣＯ２Ｈである。ある実施形態では、Ｒ２３は、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１５）Ｒ２５である。ある実施形態では、Ｒ２３は、－ＰＯ（ＯＨ）２又は－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ２５である。
上記に提供されるとおり、Ｘ２及びＹ２は、それらが付着されている原子と一緒になって、１０～１６員大員環を形成する。ある実施形態では、大員環は、１２～１４員大員環である。大員環は、ヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ及びＳを大員環上の任意の利用可能な位置で（すなわち炭素原子に代えて）含み得る。大員環は、トリアゾールと任意選択により縮合され、且つ／又は１つ以上のＲ２４で任意の利用可能な原子で任意選択により置換され得、但し原子価が満たされることを条件とする。したがって、一実施形態では、Ｘ２及びＹ２は、それらが付着されている原子と一緒になって、トリアゾールと任意選択により縮合され、１つ以上のＲ２４で任意選択により置換されている１２～１４員大員環を形成する。
したがって、ある実施形態では、存在する場合、各Ｒ２４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ２４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する。ある実施形態では、存在する場合、各Ｒ２４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ２４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する。
ある実施形態では、大員環の
Figure 2024503851000054
 部分は、１つ以上のＲ２４でそれぞれ任意選択により置換されている（例えば、１又は２つのハロゲン、例えばフルオロでそれぞれ任意選択により置換されている）以下の構造
Figure 2024503851000055
 を有する。
ある実施形態では、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、及びＹ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｘ２及びＹ２は、両方ともＯである。例えば、
Figure 2024503851000056
 部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
Figure 2024503851000057
 である。
ある実施形態では、Ｘ２は、ＣＨ又はＣＨ２であり、及びＹ２は、Ｏである。例えば、
Figure 2024503851000058
 部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
Figure 2024503851000059
 である。
ある実施形態では、Ｘ２は、ＮＨであり、及びＹ２は、Ｏである。例えば、
Figure 2024503851000060
 部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
Figure 2024503851000061
 である。
ある実施形態では、Ｘ２及びＹ２は、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択により置換されている１３員大員環を形成する。Ｘ２は、ＮＨ又はＯであり得、及びＹ２は、Ｏであり得る。一部の実施形態では、Ｘ２及びＹ２は、両方ともＯである。このような大員環は、少なくとも２つのＲ２４基で置換され得る。例えば、ある実施形態では、２つのＲ２４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する。他の実施形態では、２つのＲ２４基は、それぞれハロゲン（例えば、フルオロ）である。
治療用途
当技術分野では、補体カスケード経路と関連する疾患又は障害の治療のための新規治療薬を開発することが大いに必要とされている。本開示は、新規ＣＦＢ阻害剤を提供することにより、この及び他の必要性を満たす。
広い態様において、本開示は、対象における補体カスケード経路（機能不全カスケードを含む）によって媒介される疾患若しくは障害、正常な補体活性に関与するか若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常又は炎症若しくは免疫病態を治療する方法を提供する。
したがって、一態様では、本開示は、ＣＦＢを阻害する方法を提供する。本開示の別の態様は、対象における補体因子Ｂによって媒介される疾患又は障害を治療する方法を提供する。このような方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載の本開示の１つ以上の化合物（すなわち式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物）又は本明細書に記載の本開示の医薬組成物を投与することを含む。
ある実施形態では、疾患又は障害は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）又は地図状萎縮（ＧＡ）である。一部の例としては、限定されるものではないが、ウェット型（滲出型）ＡＭＤ、ドライ型（非滲出型）ＡＭＤ、脈絡網膜変性、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、脈絡膜炎、ＲＰＥ機能損失、失明（視力又は視野の損失を含む）、ＡＭＤからの失明、光曝露に応答する網膜損傷、網膜変性、網膜剥離、網膜機能不全、網膜新生血管（ＲＮＶ）、未熟児網膜症、病的近視又はＲＰＥ変性が挙げられる。
ある実施形態では、疾患又は障害は、網膜変性、眼疾患、多発性硬化症、関節炎又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。ある実施形態では、疾患又は障害は、眼疾患である。ある実施形態では、疾患又は障害は、関節リウマチである。ある実施形態では、疾患又は障害は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である。ある実施形態では、疾患又は障害は、呼吸器疾患である。ある実施形態では、疾患又は障害は、心血管疾患である。ある実施形態では、疾患又は障害は、非典型又は典型溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）である。ある実施形態では、疾患又は障害は、Ｃ３糸球体症（３Ｇ）、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症、例えば膜性腎症（ＭＮ）又は大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）である。
ある実施形態では、疾患又は障害は、脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変及び肝不全から選択される。ある実施形態では、疾患又は障害は、皮膚筋炎である。ある実施形態では、疾患又は障害は、筋萎縮性側索硬化症である。ある実施形態では、疾患又は障害は、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析である。
ある実施形態では、疾患又は障害は、上強膜炎、特発性上強膜炎、前部上強膜炎又は後部上強膜炎である。ある実施形態では、疾患又は障害は、特発性前部ブドウ膜炎、ＨＬＡ－Ｂ２７関連ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜ブドウ膜炎、ポスナーシュロスマン症候群、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎又はサイトメガロウイルス前部ブドウ膜炎である。ある実施形態では、疾患又は障害は、Ｃ３糸球体症、デンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）である。
本開示の別の態様は、補体因子Ｂを阻害する方法であって、本明細書に記載の本開示の１つ以上の化合物又は本明細書に記載の本開示の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
組み合わせとして投与される場合、本明細書に記載の本開示の化合物及び組成物並びに二次治療剤は、同時に若しくは連続的に与えられる別個の組成物として配合され得るか、又は治療剤は、単一組成物として与えられ得る。ある実施形態では、二次治療剤は、その確立された５０％阻害濃度（ＩＣ５０）未満の量で投与され得る。例えば、二次治療剤は、阻害濃度（ＩＣ５０）の１％未満、例えば１０％未満、又は２５％未満、又は５０％未満、又は７５％未満、又はさらに９０％未満の量で投与され得る。
医薬組成物
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）～（ＶＩ）に関する上記の化合物の１つ以上及び適切な担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を含む組成物を提供する。担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤の正確な性質は、組成物について所望される使用に依存し、獣医学的使用に好適又は許容可能な範囲から、ヒト使用に好適又は許容可能な範囲であり得る。組成物は、１つ以上の二次治療剤を任意選択により含み得る。ある実施形態では、組成物は、１つ以上の二次抗癌治療剤を含み得る。
このような疾患を治療又は予防するために使用される場合、本明細書に記載の化合物は、単一で、１つ以上の化合物の混合物として又はそのような疾患及び／若しくはそのような疾患に伴う症状の治療に有用な他の薬剤との混合物若しくは組み合わせで投与され得る。化合物は、他の障害を治療するために有用な薬剤との混合物又は組み合わせでも投与され得る。化合物は、化合物自体の形態において又は化合物を含む医薬組成物として投与され得る。
化合物を含む医薬組成物は、慣用の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉砕、乳化、封入、捕捉又は凍結乾燥プロセスにより製造され得る。組成物は、１つ以上の生理学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は薬学的に使用され得る製剤への化合物の加工を促進する助剤を使用して慣用の様式で配合され得る。
化合物は、医薬組成物中においてそれ自体で又は上記のとおりに水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容可能な塩の形態で配合され得る。典型的には、このような塩は、水溶液中で対応する遊離酸及び塩基よりも可溶性であるが、対応する遊離酸及び塩基よりも低い溶解度を有する塩も形成され得る。
医薬組成物は、実質的にあらゆる投与形式、例として例えば局部、眼、経口、バッカル、全身、鼻腔、注射、経皮、直腸、膣投与などに好適な形態又は吸入若しくは吹送による投与に好適な形態を取り得る。
局部投与のため、化合物は、当技術分野で周知の液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤などとして配合され得る。全身配合物としては、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内又は腹腔内注射による投与のために設計されるもの並びに経皮、経粘膜、経口又は肺投与のために設計されるものが挙げられる。
有用な注射製剤としては、水性又は油性ビヒクル中の活性化合物の無菌懸濁剤、液剤又は乳剤が挙げられる。組成物は、配合剤、例えば懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤も含有し得る。注射用配合物は、単位剤形において、例えばアンプル中若しくはマルチドーズ容器中で提供され得るか、又は添加された保存剤を含有し得る。代わりに、注射配合物は、好適なビヒクル、例として、限定されるものではないが、無菌パイロジェンフリー水、緩衝液、デキストロース溶液などでの使用前の再構成のための粉末形態で提供され得る。この目的のため、活性化合物は、任意の当技術分野で公知の技術、例えば凍結乾燥により乾燥され、使用前に再構成され得る。
経粘膜投与のため、浸透される障壁に適切な浸透剤が配合物中で使用される。このような浸透剤は、当技術分野で公知である。
経口投与のため、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース若しくはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン若しくはデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて慣用の手段により調製されるトローチ剤、錠剤又はカプセル剤の形態を取り得る。錠剤は、例えば、糖、フィルム又は腸溶コーティングを用いて当技術分野で周知の方法によりコーティングされ得る。
経口投与のための液体製剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態を取り得るか、又はそれらは、水若しくは他の好適なビヒクルでの使用前の構成のための乾燥製品として提供され得る。このような液体製剤は、薬学的に許容可能な添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシアガム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）又は分別植物油）；及び保存剤（例えば、メチル若しくはプロピル－ｐ－ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）を用いて慣用の手段により調製され得る。製剤は、緩衝塩、保存剤、着香剤、着色剤及び甘味剤も適宜含有し得る。
経口投与のための製剤は、周知のとおりに化合物の制御放出を与えるように好適に配合され得る。バッカル投与のため、組成物は、慣用の様式で配合される錠剤又はトローチ剤の形態を取り得る。直腸及び膣投与経路のため、化合物は、慣用の坐剤基剤、例えばカカオ脂又は他のグリセリドを含有する液剤（停留浣腸用）坐剤又は軟膏剤として配合され得る。
鼻腔投与又は吸入若しくは吹送による投与のため、化合物は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素又は他の好適なガスを使用する加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することにより決定され得る。化合物及び好適な粉末基剤、例えばラクトース及びデンプンの粉末混合物を含有する、吸入器又は吹送器における使用のためのカプセル剤及びカートリッジ剤（例えば、ゼラチンを含むカプセル剤及びカートリッジ剤）が配合され得る。
眼投与のため、化合物は、眼への投与に好適な液剤、乳剤、懸濁剤などとして配合され得る。眼への化合物の投与に好適な種々のビヒクルは、当技術分野で公知である。
持続送達のため、化合物は、移植又は筋肉内注射による投与のためのデポー製剤として配合され得る。化合物は、好適なポリマー又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中の乳剤として）若しくはイオン交換樹脂と、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として配合され得る。代わりに、経皮吸収のために化合物をゆっくりと放出する接着ディスク又は貼付剤として製造される経皮送達系が使用され得る。この目的のため、浸透向上剤は、化合物の経皮浸透を促進するために使用され得る。
代わりに、他の医薬送達系が用いられ得る。リポソーム及びエマルジョンは、化合物を送達するために使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。ある有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）も用いられ得るが、通常、より大きい毒性を代償とする。
医薬組成物は、必要に応じて、化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパック又は分注デバイス中で提供され得る。パックは、例えば、金属又はプラスチック箔、例えばブリスターパックを含み得る。パック又は分注デバイスには、投与指示書が伴い得る。
本明細書に記載の化合物又はその組成物は、一般に、意図される結果を達成するために有効な量、例えば治療されている特定の疾患を治療又は予防するために有効な量で使用される。治療上の利益は、患者が基礎障害に依然として冒され得るにもかかわらず、患者が感覚又は状態の改善を報告するような、治療されている基礎障害の撲滅若しくは改善及び／又は基礎障害に伴う症状の１つ以上の撲滅若しくは改善を意味する。治療上の利益としては、一般に、改善が実現するか否かにかかわらず、疾患の進行の停止又は遅延も挙げられる。
投与される化合物の量は、種々の因子、例として例えば治療されている特定の適応症、投与方式、所望の利益が予防であるか治療であるか、治療されている適応症の重症度並びに患者の年齢及び体重、特定の化合物のバイオアベイラビリティ、選択される投与経路下での活性薬物化合物への変換速度及び効率などに依存する。
特定の使用及び投与方式のための化合物の有効投与量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。有効な投与量は、最初にインビトロ活性及び代謝アッセイから推定され得る。例えば、動物における使用のための化合物の初期投与量は、インビトロアッセイで測定された特定の化合物のＩＣ５０以上である代謝産物活性化合物の循環血液又は血清濃度を達成するように配合され得る。所望の投与経路を介する特定の化合物のバイオアベイラビリティを考慮する、このような循環血液又は血清濃度を達成するための投与量の計算は、十分に当業者の能力の範囲内である。化合物の初期投与量は、インビボデータ、例えば動物モデルからも推定され得る。上記の種々の疾患を治療又は予防するための活性代謝産物の効力の試験に有用な動物モデルは、当技術分野で周知である。バイオアベイラビリティ及び／又は活性代謝産物への化合物の代謝の試験に好適な動物モデルも周知である。当業者は、そのような情報を定型的に適合させて、ヒト投与に好適な特定の化合物の投与量を決定し得る。
投与量は、典型的には、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日又は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、多くの因子がある中、活性化合物の活性、化合物のバイオアベイラビリティ、その代謝キネティクス及び他の薬物動態特性、投与方式並びに上記の種々の他の因子に応じてより高くても又は低くてもよい。投与量及び間隔は、治療又は予防効果を維持するために十分な化合物及び／又は活性代謝産物化合物の血漿レベルを提供するように個々に調整され得る。例えば、化合物は、とりわけ、投与方式、治療されている具体的な適応症及び処方医の判断に応じて１週間に１回、１週間に数回（例えば、１日おき）、１日１回又は１日複数回投与され得る。局所投与又は選択的取り込み、例えば局所局部投与の場合、化合物及び／又は活性代謝産物化合物の有効な局所濃度は、血漿濃度に関連しなくてよい。当業者は、過度の実験なしで有効な投与量を最適化し得る。
定義
本明細書で使用される以下の用語及び表現は、示される意味を有する。
本明細書全体にわたり、特に文脈が必要としない限り、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」並びに変形（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「包含している」）は、記述される構成成分、特徴部、要素若しくはステップ又は構成成分、特徴部、要素若しくはステップの群の包含を意味するが、任意の他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を排除しないことが理解される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、特に文脈が明確に示さない限り複数の参照対象を含む。
本明細書で使用される用語の前及び／後に一重のダッシュ「－」又は二重のダッシュ「＝」を付与して、命名される置換基とその親部分との間の結合の結合順を示し得；一重のダッシュは、単結合を示し、二重のダッシュは、二重結合を示す。一重のダッシュも二重のダッシュも存在しない場合、置換基とその親部分との間に単結合が形成されることが理解され；さらに、置換基は、特にダッシュが示さない限り、「左側から右側に」（すなわち、付着は、その名称の最後の部分を介する）と読まれることが意図される。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルは、同一の官能性を示し；同様にアリールアルキル及び－アルキルアリールは、同一の官能性を示す。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、特に示されない限り、２～１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例としては、限定されるものではないが、エテニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、５－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－メチル－１－ヘプテニル、３－デセニル及び３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエニルが挙げられる。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付属する、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、特に示されない限り、１～１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシルが挙げられる。「アルキル」基が２つの他の部分間の結合基である場合、それは、直鎖又は分枝鎖であり得；例としては、限定されるものではないが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）－及び－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２－が挙げられる。
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、正の整数、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２又は２～３である）である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基について下記のものが挙げられる。アルキレン鎖は、１つ以上の位置で脂肪族基又は置換脂肪族基で置換され得る。
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、２～１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、限定されるものではないが、アセチレニル、１－プロピニル、２－プロピニル、３－ブチニル、２－ペンチニル及び１－ブチニルが挙げられる。
本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニル（すなわち単環式アリール）又は少なくとも１つのフェニル環を含有する二環式環系又は芳香族二環式環系中の炭素原子のみを含有する芳香族二環式環を意味する。二環式アリールは、アズレニル、ナフチル又は単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル若しくは単環式ヘテロシクリルに縮合されているフェニルであり得る。二環式アリールは、二環式系のフェニル部分内に含有される任意の炭素原子又はナフチル若しくはアズレニル環内の任意の炭素原子を介して親分子部分に付着されている。二環式アリールの縮合単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル部分は、１又は２つのオキソ及び／又はチオキソ基で任意選択により置換されている。二環式アリールの代表例としては、限定されるものではないが、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン－１－イル、ジヒドロインデン－２－イル、ジヒドロインデン－３－イル、ジヒドロインデン－４－イル、２，３－ジヒドロインドール－４－イル、２，３－ジヒドロインドール－５－イル、２，３－ジヒドロインドール－６－イル、２，３－ジヒドロインドール－７－イル、インデン－１－イル、インデン－２－イル、インデン－３－イル、インデン－４－イル、ジヒドロナフタレン－２－イル、ジヒドロナフタレン－３－イル、ジヒドロナフタレン－４－イル、ジヒドロナフタレン－１－イル、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－５－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－６－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－７－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－８－イル、イソインドリン－１，３－ジオン－４－イル、イソインドリン－１，３－ジオン－５－イル、インデン－１－オン－４－イル、インデン－１－オン－５－イル、インデン－１－オン－６－イル、インデン－１－オン－７－イル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－６－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－５－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－６－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－７－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－５－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－６－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－５－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－６－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－７－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－８－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－５－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－６－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－７－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－６－イル及びベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－７－イルが挙げられる。ある実施形態では、二環式アリールは、（ｉ）ナフチル、又は（ｉｉ）５若しくは６員単環式シクロアルキル、５若しくは６員単環式シクロアルケニル若しくは５若しくは６員単環式ヘテロシクリルのいずれかに縮合されているフェニル環であり、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチオキソである１又は２つの基で任意選択により置換されている。
本明細書で使用される用語「シアノ」及び「ニトリル」は、－ＣＮ基を意味する。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、単環式又は二環式シクロアルキル環系を意味する。単環式環系は、３～８つの炭素原子を含有する環式炭化水素基であり、そのような基は、飽和又は不飽和であり得るが、芳香族でない。ある実施形態では、シクロアルキル基は、完全飽和である。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系は、架橋単環式環又は縮合二環式環である。架橋単環式環は、単環式シクロアルキル環を含有し、単環式環の２つの非隣接炭素原子は、１つ及び３つの追加の炭素原子間のアルキレン架橋（すなわち形態－（ＣＨ２）ｗ－（式中、ｗは、１、２又は３である）の架橋基）により結合している。二環式環系の代表例としては、限定されるものではないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン及びビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル又は単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合されている単環式シクロアルキル環を含有する。架橋又は縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含有される任意の炭素原子を介して親分子部分に付着されている。シクロアルキル基は、独立してオキソ又はチオキソである１又は２つの基で任意選択により置換されている。ある実施形態では、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５若しくは６員単環式シクロアルキル、５若しくは６員単環式シクロアルケニル、５若しくは６員単環式ヘテロシクリル又は５若しくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合されている５又は６員単環式シクロアルキル環であり、縮合二環式シクロアルキルは、独立してオキソ又はチオキソである１又は２つの基で任意選択により置換されている。
本明細書で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ又は－Ｆを意味する。
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、１つ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル又はアルコキシ基を指す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール又は少なくとも１つのヘテロ芳香族環を含有する二環式環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、５又は６員環であり得る。５員環は、２つの二重結合並びに１、２、３又は４つの窒素原子及び任意選択により１つの酸素又は硫黄原子からなる。６員環は、三重結合及び１、２、３又は４つの窒素原子からなる。５又は６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に連結している。単環式ヘテロアリールの代表例としては、限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル又は単環式ヘテロアリールに縮合されている単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の縮合シクロアルキル又はヘテロシクリル部分は、独立してオキソ又はチオキソである１又は２つの基で任意選択により置換されている。二環式ヘテロアリールが縮合シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル環を含有する場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系の単環式ヘテロアリール部分内に含有される任意の炭素又は窒素原子を介して親分子部分に連結している。二環式ヘテロアリールがベンゾ環に縮合されている単環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系内の任意の炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分に連結している。二環式ヘテロアリールの代表例としては、限定されるものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６－ジヒドロキノリン－２－イル、５，６－ジヒドロイソキノリン－１－イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－４－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－１－イル、チエノピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル及び６，７－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４（５Ｈ）－オニルが挙げられる。ある実施形態では、縮合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５若しくは６員単環式シクロアルキル、５若しくは６員単環式シクロアルケニル、５若しくは６員単環式ヘテロシクリル又は５若しくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合されている５又は６員単環式ヘテロアリール環であり、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチオキソである１又は２つの基で任意選択により置換されている。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、単環式複素環又は二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３、４、５、６又は７員環であり、環は、飽和又は不飽和であるが、芳香族でない。３又は４員環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する。５員環は、０又は１つの二重結合並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含有し得る。６又は７員環は、０、１又は２つの二重結合並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含有する。単環式複素環は、単環式複素環内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に連結している。単環式複素環の代表例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環又は単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合されている単環式複素環である。二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に連結している。二環式ヘテロシクリルの代表例としては、限定されるものではないが、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、インドリン－１－イル、インドリン－２－イル、インドリン－３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリル及びオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチオキソである１又は２つの基で任意選択により置換されている。ある実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５若しくは６員単環式シクロアルキル、５若しくは６員単環式シクロアルケニル若しくは６員単環式ヘテロシクリル又は５若しくは６員単環式ヘテロアリールに縮合されている５又は６員単環式ヘテロシクリル環であり、二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソ又はチオキソである１又は２つの基で任意選択により置換されている。
本明細書で使用される用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
本明細書で使用される用語「飽和」は、参照される化学構造がいかなる多重炭素－炭素結合も含有しないことを意味する。例えば、本明細書で定義される飽和シクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロプロピルなどが挙げられる。
本明細書で使用される用語「置換されている」は、置換が安定的又は化学的に実現可能な化合物をもたらすことを条件として、指定部分の水素ラジカルが規定の置換基のラジカルで置き換えられていることを意味する。用語「置換可能な」は、指定原子に関して使用される場合、その原子に、好適な置換基のラジカルで置き換えられ得る水素ラジカルが付着されていることを意味する。
本明細書で使用される語句「１つ以上の」置換基は、安定性及び化学的実現性の上記条件が満たされることを条件として１つから利用可能な結合部位の数に基づいて考えられる置換基の最大数に等しい置換基の数を指す。特に示されない限り、任意選択により置換されている基は、基の各置換可能位置における置換基を有し得、置換基は、同じであるか又は異なり得る。本明細書で使用される場合、用語「独立して選択される」は、同じ又は異なる値が単一化合物における複数の場合の所与の可変要素について選択され得ることを意味する。
本明細書で使用される用語「チオキソ」は、＝Ｓ基を意味する。
本明細書で使用される用語「不飽和」は、参照される化学構造が少なくとも１つの多重炭素－炭素結合を含有するが、芳香族でないことを意味する。例えば、本明細書で定義される不飽和シクロアルキル基としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
本開示のある化合物は、互変異性体で存在し得、その化合物の全てのそのような互変異性体は本開示の範囲内であることが当業者に明らかである。特に示されない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての立体化学形態；すなわち各不斉中心についてのＲ及びＳ立体構造を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。Ｒ及びＳ立体化学異性体の両方並びにそれらの全ての混合物は、本開示の範囲に含まれる。
「薬学的に許容可能な」は、合理的な利益／リスク比に相応の、過度の毒性も刺激もアレルギー応答もなく、他の問題も合併症もない、ヒト及び動物の組織との接触に好適である、妥当な医学的判断の範囲内の又はそうでなければＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによりヒト若しくは家畜における使用に許容可能と承認されている化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
「薬学的に許容可能な塩」は、酸及び塩基付加塩の両方を指す。
「治療有効量」は、対象に投与された場合、本明細書に記載の疾患又は障害のための治療をもたらすために十分な化合物のその量を指す。「治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、障害及びその重症度並びに治療される対象の年齢に応じて変動するが、当業者により定型的に決定され得る。
「対象」は、本明細書に記載の１つ以上の疾患又は障害に冒されているか又はそれに冒される潜在性を有する温血動物、例えば哺乳動物、好ましくはヒト又はヒト幼児を指す。
調製方法
開示される化合物の合成に有用な一般に公知の化学合成スキーム及び条件を提供する多くの一般的な参考文献が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；又はＶｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。
本明細書に記載の化合物は、当技術分野で公知の手段、例としてクロマトグラフィー手段、例えばＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーのいずれかにより精製され得る。任意の好適な固定相、例として順相及び逆相並びにイオン樹脂が使用され得る。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲル及び／又はアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９；及びＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
対象化合物の調製のプロセスのいずれかの間、関連分子のいずれかの上の感受性又は反応性基を保護することが必要であり、且つ／又は所望され得る。これは、標準的著作物、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，”Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ，４．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４、Ｈ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ，”Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２及び／又はＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ，”Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４に記載の慣用の保護基により達成され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を使用して簡便な後続の段階で除去され得る。
本明細書に開示される化合物は、当業者が精通し、本明細書に記載の手順を使用して作製され得る。例えば、構造式（Ｉ）～（ＶＩ）の化合物は、一般的手順（下記）及び／又は類似の合成手順に従って調製され得る。当業者は、所望の標的分子に合うように実施例１～１３の反応順序及び一般的手順を適合させ得る。当然のことながら、ある状況では、当業者は、異なる試薬を使用して個々のステップの１つ以上を行うか、又はある置換基の保護バージョンを使用する。さらに、当業者は、本開示の化合物が全く異なる経路を使用して合成され得ることを認識する。
本開示の化合物の調製は、以下の実施例によりさらに説明され、それらは、本開示を範囲又は趣旨においてそれらに記載される具体的な手順及び化合物に限定するものと解釈されるべきではない。全ての場合において、特に示されない限り、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル固相を使用して実施される。
比較例１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アセトアミドエトキシ）－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）安息香酸
Figure 2024503851000062
 ステップ１：ベンジル２－（４－シアノフェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２）：化合物１（１８ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５３ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（７４ｍＬ、９６．３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下において滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＴＨＦ（３２０ｍＬ）で希釈し、次いで－５℃に冷却した。内部温度を０℃以下に維持しながら４－メトキシピリジン（８．９ｍＬ、８６．８ｍｍｏｌ）及びＣｂｚ－Ｃｌ（１２．７ｍＬ、８８．９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を５Ｍの水性ＨＣｌ溶液で０℃においてクエンチし、室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、水、５％の水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１：１）により精製して化合物２（２０．７ｇ、収率６０．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ベンジル２－（４－シアノフェニル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３）：化合物２（２０．７ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、活性化亜鉛（７．９６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下において添加し、反応物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。濾液を水、５％の水性ＮａＨＣＯ３及びブラインでそれぞれ洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）により精製して化合物３（１６．６ｇ、収率６０．６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ベンジル２－（４－シアノフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４）：化合物３（６．６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（１６．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃でＮ２雰囲気下において滴加した。反応物を室温で２時間撹拌し、５０％の水性ＫＨＳＯ４でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）により精製して化合物４（６．２ｇ、収率９２．７％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（４－シアノフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）：化合物４（６．２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（３．８５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（６．６２ｍＬ、２５．４６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物を４０℃で６時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を５％の水性ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１～５：１）により精製して化合物５（４．６６ｇ、収率４３．９％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－シアノフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（６）：化合物５（４．６６ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＴＢＡＦ（１３．４ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、反応物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を５％の水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）により精製し、ＳＦＣによりさらに精製して化合物６（１．０ｇ、収率３６．７％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2024503851000063
ステップ６：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－シアノフェニル）－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７）：化合物６（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３５７ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．４９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を撹拌反応物に滴加し、混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１～１：１）により精製して化合物７（９８０ｍｇ、収率７０．９％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ－ＴＨＰ＋１）＋．
ステップ７：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピペリジン－２－イル）安息香酸（８）：化合物７（９８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、Ｂａ（ＯＨ）２（１．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、水で洗浄した。水層を０．５Ｍの水性ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて化合物８（８００ｍｇ、収率７８．５％）を油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ－ＴＨＰ＋１）＋．
ステップ８：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（９）：化合物８（８００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びトルエン（７ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（１．８ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を滴加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１～３：１）により精製して化合物９（７００ｍｇ、収率８５．６％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ－ＴＨＰ＋１）＋．
ステップ９：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０）：化合物９（７００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：２）により精製して化合物１０（５７０ｍｇ、収率９７．９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１０：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１）：化合物１０（５７０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（５５７ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（３１７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて化合物１１（６７０ｍｇ、収率９８．８％）を黄色油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１１：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アジドエトキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２）：化合物１１（６７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１０６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で一晩撹拌した。混合物を氷水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１～５：１）により精製して化合物１２（３６８ｍｇ、収率６１．６％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2024503851000064
ステップ１２：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アミノエトキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３）：化合物１２（３６８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（６６３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０℃で４時間撹拌した。混合物を０．５Ｍの水性ＨＣｌ溶液で約ｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で約ｐＨ８まで中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて化合物１３（２９０ｍｇ、収率８３．８％）を油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１３：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アセトアミドエトキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４）：化合物１３（２９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２１３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（８２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を水で０℃においてクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～３０：１）により精製して化合物１４（２９０ｍｇ、収率９０．９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１４：メチル４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アセトアミドエトキシ）ピペリジン－２－イル）ベンゾエート（１５）：化合物１４（２９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０１ｍｇ、３５ｗｔ％）を０℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物をＨ２雰囲気下において４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて化合物１５（２００ｍｇ、収率９８．０％）を油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アセトアミドエトキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１６）：化合物１５（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び化合物２２（２３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）により精製して化合物１６（２００ｍｇ、収率８８．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2024503851000065
ステップ１６：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アセトアミドエトキシ）－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）安息香酸（比較例１）：化合物１６（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、水中１Ｍ）を０℃で添加し、混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を０．５Ｍの水性ＨＣｌ溶液で酸性化し、分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（１１．４ｍｇ、収率１４．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．４５（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体：ｔｅｒｔ－ブチル４－（クロロメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２２）の合成
Figure 2024503851000066
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１９）：化合物１８（５００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８１２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４５５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５：１）により精製して化合物１９（７９０ｍｇ、収率９７．５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２０）：Ｎ－メチルホルムアニリド（４７１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（４４２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下において滴加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を化合物１９（７００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、－１４℃でＮ２雰囲気下において滴加した。反応物を－１４℃で３．５時間撹拌し、氷水でクエンチした。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～５：１）により精製して化合物２０（５３０ｍｇ、収率６８．３８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２１）：化合物２０（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＮａＢＨ４（７９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、氷水でクエンチした。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１：１）により精製して化合物２１（３００ｍｇ、収率９９．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ－ＯＨ）＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（クロロメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２２）：化合物２１（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（１９８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において添加し、反応物を０℃で３時間撹拌した。混合物を５％の水性ＮａＨＣＯ３溶液で０℃においてクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を０．２Ｍの水性ＬｉＣｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて化合物２２（２３５ｍｇ、収率８９．４％）を黄色油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
比較例２：Ｎ－（（２－アセトアミドエチル）スルホニル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2024503851000067
 ステップ１：ベンジル（２－スルファモイルエチル）カルバメート：２－アミノエタン－１－スルホンアミド（５００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（８１３ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＣｂｚＣｌ（６８７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を２５℃でＮ２雰囲気下において一晩撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～３：１）により精製して化合物４（２９０ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－４－エトキシピペリジン－２－イル）安息香酸：化合物３（２２０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のメタノール／水（４ｍＬ、ｖ／ｖ＝３／１）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を０．５Ｍの水性ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１～１０：１）により精製して化合物４（１２０ｍｇ、収率６２％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－（（（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート：化合物４（８２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、化合物２（８１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７９ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中懸濁液に、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（１２０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～１：１）により精製して化合物５（１００ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－（（（２－アミノエチル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート：化合物５（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（３６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６３ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（１８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して１３０ｍｇの粗製化合物６を白色固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2024503851000068
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－（（（２－アセトアミドエチル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート：化合物６（１３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。塩化アセチル（９．１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を２５℃でＮ２雰囲気下において３０分間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～１：１）により精製して化合物７（２ステップで３０ｍｇ、収率５７％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：Ｎ－（（２－アセトアミドエチル）スルホニル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）ベンズアミド（比較例２）：化合物７（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のメタノール／水（１ｍＬ、ｖ／ｖ＝３／１）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を４０℃で６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を０．５Ｍの水性ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（４ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝２９．８，１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３及び４：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）－３－メトキシ安息香酸
Figure 2024503851000069
 ステップ１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－メトキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２）：化合物１（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．４４ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を７５℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、濾過した。得られた溶液を酢酸エチル及び水間で分別した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して化合物２（１２．４ｇ、収率７９．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：メチル（Ｓ）－５－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－オキソペンタノエート（３）：５００ｍＬの一首丸底フラスコ中にＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＮａＨＭＤＳ（２１４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で装入した。酢酸メチル（１０．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２（１２．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴加した。反応混合物を－７８℃で３．５時間撹拌し、水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３～１：１）によりさらに精製して化合物３を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：メチル（３Ｒ，５Ｓ）－５－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－ヒドロキシペンタノエート（４）：化合物３（９．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中のＺｎ（ＢＨ４）２（３．９４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を－７８℃でＮ２雰囲気下において滴加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌し、メタノール及び水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝７：１～７：３）により精製して化合物４（７．０ｇ、収率８７．１％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（６Ｓ）－６－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－２－オン（５）：化合物４（１０．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。反応混合物をｐＨ＝８に中和した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で２回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して化合物５（６．０ｇ、収率８２．８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）ピペリジン－４－オール（６）：化合物５（２．０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３／ＤＭＳ（１．９０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において滴加した。反応物を８０℃で２時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでクエンチした。混合物に水性ＮａＨＣＯ３溶液をｐＨ＝８まで添加した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで洗浄し、有機層を分離し、無水酢酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させて化合物６（１．６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、収率８３．９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2024503851000070
ステップ６：ベンジル（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（７）：化合物７及びＴＥＡ（１．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ＣｂｚＣｌ（１．１７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において滴加した。反応物を室温で０．５時間撹拌し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）により精製して化合物７（１．２ｇ、収率７４．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ベンジル（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８）：化合物７（１．０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温でＣＯ雰囲気下において添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製して化合物８（６００ｍｇ、収率６３．２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ベンジル（２Ｓ）－４－エトキシ－２－（４－（エトキシカルボニル）－２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９）：化合物８（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．０５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、窒素下で０．５時間撹拌した。ヨウ化エチル（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃でさらに１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）により精製して化合物９（０．２ｇ、収率６６．７％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：エチル４－（（２Ｓ）－４－エトキシピペリジン－２－イル）－３－メトキシベンゾエート（１０）：化合物９（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を室温でＮ２雰囲気下において添加し、混合物をＨ２雰囲気下において４０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて化合物１０（１２０ｍｇ、収率８５．０％）を油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ）－４－エトキシ－２－（４－（エトキシカルボニル）－２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１２）：化合物１０（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、化合物１１（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びメチル４－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシピペリジン－２－イル］ベンゾエート（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下において０℃でさらに２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）によりさらに精製して化合物１２（９０ｍｇ、収率６７．２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）－３－メトキシ安息香酸（実施例３）及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）－３－メトキシ安息香酸（実施例４）：化合物１２（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）中混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して実施例３（２５ｍｇ、収率：３５．６％）及び実施例４（１０ｍｇ、収率１４．２％）を白色固体として得た。実施例３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２３－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋．実施例４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000071
 ステップ１：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン（２）：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、５－ブロモペント－１－エン（２５７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で窒素下において１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）によりさらに精製してベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）フェニル］－４－ヒドロキシピペリジン（３６０ｍｇ、収率８８．１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）フェニル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３）：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）フェニル］－４－ヒドロキシピペリジン（３６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（９１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加し、窒素下で０．５時間撹拌した。次いで、臭化アリル（２７５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃でさらに０．５時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）によりさらに精製してベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、収率９２．２％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ベンジル（１２Ｓ，１４Ｓ、Ｚ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－カルボキシレート（４）：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、第１世代Ｇｒｕｂｂｓ（２８．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でＮ２雰囲気一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製してベンジル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、収率７６．４％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：１１－ベンジル２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（５）：ベンジル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２１６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温でＣＯ雰囲気下において添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製してベンジル１１－ベンジル２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（１００ｍｇ、収率５２．６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート（６）：１１－ベンジル２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０ｗｔ％）を２５℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物をＨ２雰囲気下において４０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート（１６ｍｇ、収率３７．２％）を油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート（８）：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｈ３ＰＢｒ２（２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、窒素下で１．５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下において０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固させて粗製生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）によりさらに精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート（１６ｍｇ、収率５４．９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボン酸（実施例５）：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）中混合物に対して、混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボン酸（３ｍｇ、収率２３．１％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．６４－１．４５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６：３－（２－アセトアミドエトキシ）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）安息香酸
Figure 2024503851000072
 ステップ１：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２）：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中混合物に窒素下で（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２２６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固させて粗製生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）により精製してベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、収率６２．３％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３６／５３８（Ｍ＋Ｈ／Ｍ＋２＋Ｈ）＋．
ステップ２：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（３）：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物にＮａＨ（１０１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加した。混合物を窒素下で０．５時間撹拌してからヨードエタン（１９６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～３：１）により精製してベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、収率５５．０％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：５６４／５６６（Ｍ＋Ｈ／Ｍ＋２＋Ｈ）＋．
ステップ３：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（４）：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させてベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、９０．４％の収率）を無色油状物として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４／４３６（Ｍ＋Ｈ／Ｍ＋２＋Ｈ）＋．
ステップ４：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（５）：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に窒素下でｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（１３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）により精製してベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、収率４６．７％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７７／５７９（Ｍ＋Ｈ／Ｍ＋２＋Ｈ）＋．
ステップ５：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（６）：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（４－ブロモ－２－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を室温でＣＯ雰囲気下において添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製してベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（３７ｍｇ、収率３４．９％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2024503851000073
ステップ６：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－アミノエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（７）：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させてベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－アミノエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（４４ｍｇ、８８．０％の収率）を白色固体として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－アセトアミドエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（８）：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－アミノエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でＮ２雰囲気下において一晩撹拌した。反応物を１Ｎの水性ＨＣｌ溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：１）により精製してベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－アセトアミドエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、６２．６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：メチル３－（２－アセトアミドエトキシ）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシピペリジン－２－イル）ベンゾエート（９）：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－アセトアミドエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０ｗｔ％）を２５℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物をＨ２雰囲気下において４０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させてメチル３－（２－アセトアミドエトキシ）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシピペリジン－２－イル）ベンゾエート（１４ｍｇ、収率７６．９％）を淡色油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－アセトアミドエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１１）：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物にＰｈ３ＰＢｒ２（２４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を窒素下で１．５時間撹拌してからＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びメチル３－（２－アセトアミドエトキシ）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシピペリジン－２－イル）ベンゾエート（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下において０℃でさらに２時間撹拌してから減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－アセトアミドエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１２ｍｇ、収率４９．５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１０：３－（２－アセトアミドエトキシ）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）安息香酸（実施例６）：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－アセトアミドエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－エトキシピペリジン－１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１Ｎの水性ＨＣｌ溶液でクエンチしてから水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して３－（２－アセトアミドエトキシ）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）安息香酸（２ｍｇ、収率２１．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８３－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ，５Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000074
 ステップ１：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７４６ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温でＣＯ雰囲気下において添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製してベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、収率４２．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：メチル３－ヒドロキシ－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル）ベンゾエート（３）：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を２５℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物をＨ２雰囲気下において３０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させてメチル３－ヒドロキシ－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル）ベンゾエート（２２０ｍｇ、収率９６．４％）を油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）：メチル３－ヒドロキシ－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピペリジン－２－イル）ベンゾエート（２２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（２２０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３７９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌してから減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、９５．１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び６－ブロモヘキス－１－エン（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、６４．０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－３－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）安息香酸（６）；ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加した。混合物を窒素下で３０分間撹拌してから３－ブロモプロプ－１－エン（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－３－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）安息香酸（１１０ｍｇ、収率９４．８％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2024503851000075
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７）：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－３－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）安息香酸（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２０４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９３ｍｇ、８１．５％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（８）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（９３ｍＬ）中溶液に、第１世代Ｇｒｕｂｂｓ（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で窒素下において１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して化合物８（６３ｍｇ、７２．４％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－１１，２４－ジカルボキシレート（９）：化合物８（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（６ｍｇ）を２５℃で窒素下において添加し、混合物をＨ２雰囲気下において３０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－１１，２４－ジカルボキシレート（４８ｍｇ、収率８２．７％）を油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－２４－カルボキシレート（１０）：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－１１，２４－ジカルボキシレート（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－２４－カルボキシレート（３６ｍｇ、９４．９％の収率）を白色固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１０：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－２４－カルボキシレート（１１）：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で窒素下において２時間撹拌してから乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－２４－カルボキシレート（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌してから減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－２４－カルボキシレート（３４ｍｇ、５０．０％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１１：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－２４－カルボン酸（実施例７）：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－２４－カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１Ｎの水性ＨＣｌ溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－２４－カルボン酸（３．７ｍｇ、収率２７．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，）δ ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000076
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び４－ブロモブト－１－エン（１２３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、６０．３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－３－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）安息香酸：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロプ－１－エン（６５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－３－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）安息香酸（１１０ｍｇ、収率９４．８％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（２－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－３－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）安息香酸（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２１９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（２－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、７７．５％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１１，２４－ジカルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（２－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（９０ｍＬ）中溶液に、第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下において２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（５２ｍｇ、６１．９％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１１，２４－ジカルボキシレート：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（６ｍｇ）を２５℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物をＨ２バルーン下において３０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１１，２４－ジカルボキシレート（１７ｍｇ、５６．７％の収率）を淡黄色油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキシレート塩酸塩：メチル１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１１，２４－ジカルボキシレート（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキシレート（１１ｍｇ、９０．６％の収率）を白色固体として得、それをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（１９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を０℃で分けて添加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１．５時間０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキシレート（１５ｍｇ、７５．０％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボン酸（実施例８）：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎの水性ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボン酸（２．２ｍｇ、収率１８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000077
 ステップ１：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボキシレート（１８ｍｇ、１００％の収率）を黄色固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（２６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を０℃で分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボキシレート（１７ｍｇ、６２．９％の収率）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボン酸（実施例９）：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中混合物に対して、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１Ｎの水性ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボン酸（２．４ｍｇ、収率１８．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000078
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び６－ブロモヘキス－１－エン（８３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、収率６７．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－３－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）安息香酸：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で分けて添加した。混合物をＮ２雰囲気下で３０分間撹拌してから３－ブロモプロプ－１－エン（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－３－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）安息香酸（６０ｍｇ、収率７５．９％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－３－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）安息香酸（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１１６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、収率９７．６％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン－１１，２４－ジカルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下において２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（４７ｍｇ、収率８３．２％）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（４０ｍｇ、収率９５．２％）を白色固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン－２４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で分けて添加した。混合物を２時間撹拌してから乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン－２４－カルボキシレート（３５ｍｇ、収率５１．４％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン－２４－カルボン酸（実施例１０）：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン－２４－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎの水性ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１１－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン－２４－カルボン酸（１１．６ｍｇ、収率４０．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３８－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝２８．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝４４．６，２７．８，１７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝４９．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000079
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（４－（メトキシカルボニル）－２－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び５－ブロモペント－１－エン（７６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（４－（メトキシカルボニル）－２－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、収率６０．２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－３－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）安息香酸：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（４－（メトキシカルボニル）－２－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で分けて添加した。混合物をＮ２雰囲気下で３０分間撹拌してから３－ブロモプロプ－１－エン（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－３－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）安息香酸（６０ｍｇ、収率８６．９％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）－２－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－３－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）安息香酸（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１１６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）－２－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５６ｍｇ、収率９６．５％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）－２－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５４ｍＬ）中溶液に、第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下において２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（３５ｍｇ、収率６８．８％）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（３０ｍｇ、収率９９．８％）を白色固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2024503851000080
ステップ６：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で分けて添加した。混合物を２時間撹拌してから乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート（３０ｍｇ、収率５５．６％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸（実施例１１）：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎの水性ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸（１０．４ｍｇ、収率４２．４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝２３．２，１４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝２８．５，１５．５Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２：（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－２１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－５１Ｈ－３，８－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロオクタファン－１４－カルボン酸
Figure 2024503851000081
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－［２－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を室温でＮ２雰囲気下において２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率７４．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－２－イル）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）安息香酸：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で分けて添加した。混合物をＮ２雰囲気下で０．５時間撹拌してから３－ブロモ－１－プロピン（４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して４－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－２－イル］－３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸（３５ｍｇ、収率５０．２％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート：４－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－２－イル］－３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、収率９７．４％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物をＮ２雰囲気下において２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗製生成物を得、それをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によりさらに精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、収率８４．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（２－アジドエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（２３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を２５℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物をＮ２雰囲気下において２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗製生成物を得、それをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によりさらに精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－［２－（２－アジドエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、収率９４．５％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2024503851000082
ステップ６：２１－（ｔｅｒｔ－ブチル）１４－メチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－５１Ｈ－３，８－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロオクタファン－１４，２１－ジカルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－［２－（２－アジドエトキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム塩（３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）中溶液を２５℃でＮ２雰囲気下において２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固させて粗製生成物を得、それをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）によりさらに精製して２１－（ｔｅｒｔ－ブチル）１４－メチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－５１Ｈ－３，８－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロオクタファン－１４，２１－ジカルボキシレート（２０ｍｇ、収率６２．５％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：メチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－５１Ｈ－３，８－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロオクタファン－１４－カルボキシレート：２１－（ｔｅｒｔ－ブチル）１４－メチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－５１Ｈ－３，８－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロオクタファン－１４，２１－ジカルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に室温で添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させてメチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－５１Ｈ－３，８－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロオクタファン－１４－カルボキシレート（１６ｍｇ、収率９８．２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：メチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－２１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－５１Ｈ－３，８－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロオクタファン－１４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチルインドール－１－カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（１７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で１．５時間撹拌してからメチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－５１Ｈ－３，８－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロオクタファン－１４－カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗製生成物を得、それを分取ＴＬＣによりさらに精製してメチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－２１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－５１Ｈ－３，８－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロオクタファン－１４－カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－２１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－５１Ｈ－３，８－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロオクタファン－１４－カルボン酸（実施例１２）：メチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－２１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－５１Ｈ－３，８－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロオクタファン－１４－カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２．８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎの水性ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－２１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－５１Ｈ－３，８－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロオクタファン－１４－カルボン酸（４．０ｍｇ、収率３４．９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３：（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－２１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－５１Ｈ－３，９－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４－カルボン酸
Figure 2024503851000083
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２１５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下において添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率６７．１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）安息香酸（３）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下で０．５時間撹拌してから３－ブロモ－１－プロピン（６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌してから飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて４－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）安息香酸（１００ｍｇ、収率６４．１％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）安息香酸（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、収率６８．６％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物をＮ２雰囲気下において２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗製生成物を得、それをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、収率７２．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（３－アジドプロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデクー７－エン、１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド、２３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を２５℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物をＮ２雰囲気下において８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗製生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によりさらに精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（３－アジドプロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、収率９４．７％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2024503851000084
ステップ６：２１－（ｔｅｒｔ－ブチル）１４－メチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－５１Ｈ－３，９－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４，２１－ジカルボキシレート（７）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－（３－アジドプロポキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム（３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）中溶液を２５℃でＮ２雰囲気下において２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗製生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）によりさらに精製して２１－（ｔｅｒｔ－ブチル）１４－メチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－５１Ｈ－３，９－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４，２１－ジカルボキシレート（２０ｍｇ、収率６６．６％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：メチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－５１Ｈ－３，９－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４－カルボキシレート（８）：２１－（ｔｅｒｔ－ブチル）１４－メチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－５１Ｈ－３，９－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４，２１－ジカルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させてメチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－５１Ｈ－３，９－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４－カルボキシレート（１６ｍｇ、収率９８．２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：メチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－２１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－５１Ｈ－３，９－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４－カルボキシレート（９）：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチルインドール－１－カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（１７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１．５時間撹拌してからメチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－５１Ｈ－３，９－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４－カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに２時間撹拌してから減圧下で濃縮乾固させて粗製生成物を得、それを分取ＴＬＣによりさらに精製してメチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－２１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－５１Ｈ－３，９－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４－カルボキシレート（２０ｍｇ、収率７４．０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－２１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－５１Ｈ－３，９－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４－カルボン酸（実施例１３）：メチル（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－２１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－５１Ｈ－３，９－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４－カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２．８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎの水性ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して（２２Ｓ，２４Ｓ，Ｚ）－２１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－５１Ｈ－３，９－ジオキサ－２（２，４）－ピペリジナ－５（４，１）－トリアゾラ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４－カルボン酸（１．８ｍｇ、収率１１．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ ８．４２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝４２．４，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４～３４
以下の化合物は、実質的に上記手順に従って調製される。
Figure 2024503851000085
Figure 2024503851000086
Figure 2024503851000087
Figure 2024503851000088
Figure 2024503851000089
Figure 2024503851000090
Figure 2024503851000091
Figure 2024503851000092
Figure 2024503851000093
実施例４８及び４９：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸及び（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000094
Figure 2024503851000095
 ステップ１：７－メトキシナフタレン－１－アミン（２）：０℃で、８－アミノナフタレン－２－オール（５０ｇ、３１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１８．８５ｇ、４７２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下において０℃で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（４４．６ｇ、３１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して７－メトキシナフタレン－１－アミン（５５ｇ、１００％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：Ｎ－（７－メトキシナフタレン－１－イル）アセトアミド（３）：７－メトキシナフタレン－１－アミン（５５ｇ、３１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５０ｍＬ）中混合物に無水酢酸（３４ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製してＮ－（７－メトキシ－ナフタレン－１－イル）アセトアミド（５８ｇ、８５．８％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：Ｎ－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）アセトアミド（４）：０℃で、Ｎ－（７－メトキシナフタレン－１－イル）アセトアミド（５５ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（３６．８ｇ、酢酸中２３０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をＮ２雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝４：１）により精製してＮ－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）アセトアミド（６６ｇ、収率８７．６％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－アミン塩酸塩（５）：Ｎ－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）アセトアミド（６５ｇ、２２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６５０ｍＬ）中溶液に、濃縮ＨＣｌ（１８４ｍＬ、２．２１ｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－アミン塩酸塩（５１．５ｇ、収率８０．８％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：１－ブロモ－４－ヨード－６－メトキシナフタレン（６）：４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－アミン塩酸塩（４５ｇ、１７８．５ｍｍｏｌ）の３Ｎの水性ＨＣｌ（２５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（１３．２５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を０℃で滴加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＫＩ（８８．９ｇ、５３５．５ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液を上記混合物に０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝４：１）により精製して１－ブロモ－４－ヨード－６－メトキシナフタレン（３１．５ｇ、収率４７．７％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ６：４－ブロモ－７－メトキシ－１－ナフトニトリル（７）：１－ブロモ－４－ヨード－６－メトキシナフタレン（２３．５ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２００ｍＬ）中混合物にＺｎ（ＣＮ）２（７．９１ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、１００℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して４－ブロモ－７－メトキシ－１－ナフトニトリル（１６．５ｇ、収率９７．８％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
ステップ７：４－ブロモ－７－メトキシ－１－ナフトアルデヒド（８）：４－ブロモ－７－メトキシ－１－ナフトニトリル（１６．５ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１７０ｍＬ）中混合物にＤＩＢＡＬ－Ｈ（１２６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を－７８℃で滴加し、混合物をＮ２雰囲気下において－７８℃で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して４－ブロモ－７－メトキシ－１－ナフトニトリル（１３．４ｇ、収率８０．３％）を黄色固体として得た。
ステップ８：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９）：４－ブロモ－７－メトキシ－１－ナフトアルデヒド（１３．３ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５．２ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（６４．１ｇ、２８０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７．８５ｇ、収率９６．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：メチル（Ｓ）－５－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－オキソペンタノエート（１０）：ＮａＨＭＤＳ（９７ｍＬ、２９１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中溶液に、酢酸メチル（１４．３２ｇ、１９３．３ｍｍｏｌ）を－６５℃で滴加し、混合物を－６５℃で１時間撹拌した。（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７．８ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）中溶液を上記混合物に－６５℃で滴加し、得られた混合物を－２０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して（３Ｒ，５Ｓ）－５－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－ヒドロキシペンタノエート（１８．１ｇ、収率７７．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１０：メチル（３Ｒ，５Ｓ）－５－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－ヒドロキシペンタノエート（１１）：（３Ｒ，５Ｓ）－５－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－ヒドロキシペンタノエート（１８．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＢＨ４）２（７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を－６５℃で滴加し、混合物を－６５℃で３時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製してメチル（３Ｒ，５Ｓ）－５－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－ヒドロキシペンタノエート（１３．８ｇ、収率７６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１１：（４Ｒ，６Ｓ）－６－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－２－オン（１２）：メチル（３Ｒ，５Ｓ）－５－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－ヒドロキシペンタノエート（１３．６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２８ｍＬ、４Ｍ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を５％の水性ＮａＨＣＯ３溶液で約ｐＨ８に塩基性化し、ＴＨＦ（７０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して（４Ｒ，６Ｓ）－６－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－２－オン（８．７ｇ、収率８８．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１２：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）ピペリジン－４－オール（１３）：（４Ｒ，６Ｓ）－６－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－２－オン（８．５７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１２．３ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ、Ｍｅ２Ｓ中１０．０Ｍ）を０℃で滴加し、混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応物を１Ｎの水性ＨＣｌでクエンチし、混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）ピペリジン－４－オール（６．４ｇ、収率７７．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１３：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－７－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピペリジン－４－オール（１４）：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－７－メトキシナフタレン－１－イル）ピペリジン－４－オール（６．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（３６．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を－７８℃で滴加した。添加後、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－７－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピペリジン－４－オール（４．５ｇ、収率７８．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－７－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１５）：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－７－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピペリジン－４－オール（４．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（４．３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、ＳＦＣによりさらに精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－７－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．９６ｇ、３３．２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（７－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－７－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２２ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０ｐｓｉのＣＯ下において５０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～４：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（７－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５６ｇ、収率９６．４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（７－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び５－ブロモペント－１－エン（１２６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１８ｍｇ、収率６６．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１７：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８）：０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下において０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロプ－１－エン（８１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０９ｍｇ、収率９２．１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１８：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（１９）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１９０ｍＬ）中溶液に、第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（３８ｍｇ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下において２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（１３３ｍｇ、収率７５．３％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１９：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（２０）：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（１１０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２０：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート（２１）：０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（８８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（１３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下において０℃で２時間撹拌した。次いで、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１０－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）により精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート（８４ｍｇ、収率５３．５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２１：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸（実施例４８）。メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート（８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）中混合物に対して、混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎの水性ＨＣｌ溶液で約ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸（４５ｍｇ、収率６４．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１１．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２２：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－２４－カルボン酸（実施例４９）。（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（４ｍｇ）を２５℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物をＨ２バルーン下において２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－２４－カルボン酸（６．０ｍｇ、収率３６．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １０．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０：（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000096
 ０℃で、（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボン酸（４ｍｇ、８ｕｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンスルホンアミド（２ｍｇ、１０．５ｕｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（３ｍｇ、１０．８ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍｇ、２４ｕｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ、８ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキサミド（１．０ｍｇ、収率２１．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，１０．９Ｈｚ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１及び５２：（１２Ｒ，１４Ｒ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸及び（１２Ｒ，１４Ｒ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000097
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（７－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び５－ブロモペント－１－エン（１６９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８８ｍｇ、収率７７．４％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（アリルオキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下において０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロプ－１－エン（８５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（アリルオキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、収率６１．０％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｒ，１４Ｒ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（４）：（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（アリルオキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下において２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｒ，１４Ｒ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（７０ｍｇ、収率７４．０％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：メチル（１２Ｒ，１４Ｒ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（５）：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｒ，１４Ｒ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させてメチル（１２Ｒ，１４Ｒ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（５５ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：メチル（１２Ｒ，１４Ｒ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート（６）。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下において０℃で２時間撹拌した。次いで、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル（１２Ｒ，１４Ｒ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）により精製してメチル（１２Ｒ，１４Ｒ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート（５０ｍｇ、収率５３．５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：（１２Ｒ，１４Ｒ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸（実施例５１）。メチル（１２Ｒ，１４Ｒ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎの水性ＨＣｌ溶液で約ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｒ，１４Ｒ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸（４０ｍｇ、収率６４．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：（１２Ｒ，１４Ｒ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－２４－カルボン酸（実施例５２）。（１２Ｒ，１４Ｒ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（４ｍｇ）を２５℃でＮ２雰囲気下において添加し、混合物をＨ２バルーン下において２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｒ，１４Ｒ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－２４－カルボン酸（６．０ｍｇ、収率３６．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000098
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（７－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び５－ブロモペント－１－エン（１６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率６３．８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：４－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－６－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）－１－ナフトエ酸。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（７６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下において０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロプ－１－エン（７７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて４－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－６－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）－１－ナフトエ酸（１２０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－３－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート。４－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－６－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）－１－ナフトエ酸（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２０４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－３－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、収率５７．４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（４－（メトキシカルボニル）－７－（ペント－４－エン－１－イルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に、第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（２３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下において２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（１５ｍｇ、収率２２．７％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩。１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（１５ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（２２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下において０℃で２時間撹拌した。次いで、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１０－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート（１８ｍｇ、収率６９．２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸（実施例５３）。メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）／水（０．２５ｍＬ）中混合物に対して、混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎの水性ＨＣｌ溶液で約ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸（１ｍｇ、収率７．１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000099
 （１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボン酸（１８ｍｇ、３３．３ｕｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、メタンスルホンアミド（４ｍｇ、４２．１ｕｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（６ｍｇ、４６．６ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６ｍｇ、５０ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキサミド（１１．０ｍｇ、収率５３．５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１０－６．００（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．０９（ｍ，５Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－２４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン
Figure 2024503851000100
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（１３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｈ２バルーン下において室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－カルボキシレート（１８４ｍｇ、７３．９％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－カルボキシレート（１８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させて（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン（１５０ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート。４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（２２２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を０℃で分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下において０℃で２時間撹拌した。次いで、（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５７ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中混合物を添加し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、６５．８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、８０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、８７．７％の収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－２４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－２４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン（１．１ｍｇ、２．７％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．４，５．６Ｈｚ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝２５．７，１２．３Ｈｚ，６Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．４５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５６：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000101
 （１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキサミド（８ｍｇ、３３．３ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（４ｍｇ、４２．１ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｈ２バルーン下において室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－２４－カルボキサミド（７．０ｍｇ、収率８７．２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５７：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（フェニルスルホニル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000102
 （１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホンアミド（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（フェニルスルホニル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキサミド（３．３ｍｇ、収率２７．５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６１－１．４０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５８：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１１－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－３－エン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000103
 （１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１１－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－３－エン－２４－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、次いで残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１１－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－３－エン－２４－カルボキサミド（１１．９ｍｇ、収率５１．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７６－３．３９（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．１６－１．８３（ｍ，７Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５９：（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（エチルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000104
 （１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、エタンスルホンアミド（３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（エチルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキサミド（１．２ｍｇ、収率１０．９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６０：（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000105
 （１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキサミド（１．８ｍｇ、収率１５．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｑｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６１：（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（シクロペンチルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000106
 （１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、シクロペンタンスルホンアミド（４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（シクロペンチルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキサミド（３．２ｍｇ、収率２６．２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．７３（ｍ，８Ｈ），１．６６－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６２：（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（シクロペンチルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000107
 ステップ１：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）シクロペンタンスルホンアミド。シクロペンタンスルホニルクロリド（１７０ｍｇ、１．０１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＭＢＮＨ２（３３９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製してＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）シクロペンタン－スルホンアミド（１７０ｍｇ、収率５６．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：シクロペンタンスルホンアミド。Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）シクロペンタンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．４０ｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させてシクロペンタンスルホンアミド（１３０ｍｇ、粗製物）を桃色固体として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（シクロペンチルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキサミド。（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、シクロペンタンスルホンアミド（４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（シクロペンチルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキサミド（４．６ｍｇ、収率３６．９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１６．２，６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，８．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６３：（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000108
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（クロロカルボニル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート。（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボン酸（５ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、１滴のＤＭＦを添加し、次いで二塩化オキサリル（０．１ｍＬ）を０℃で滴加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させてｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（クロロカルボニル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１０ｍｇ、粗製物）黄色油状物として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（ヒドロキシカルバモイル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（クロロカルボニル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（ヒドロキシカルバモイル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（７ｍｇ、収率７２．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキサミド。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（ヒドロキシカルバモイル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（７ｍｇ、０．０１２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキサミド（１．１ｍｇ、収率１８．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．４５（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６４：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000109
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－アリル－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．２２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、アリルトリブチルスタンナン（１．３３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（３４０ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、混合物をＮ２雰囲気下において８０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和水性ＫＦ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－アリル－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（８８０ｍｇ、収率５９．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：３－アリル－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（ノン－８－エン－１－イルオキシ）ピペリジン－２－イル）安息香酸。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－アリル－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下で０．５時間撹拌した。次いで、９－ブロモノン－１－エン（２２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して３－アリル－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（ノン－８－エン－１－イルオキシ）ピペリジン－２－イル）安息香酸（２００ｍｇ、収率７４．９％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－アリル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（ノン－８－エン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート。３－アリル－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（ノン－８－エン－１－イルオキシ）ピペリジン－２－イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（３４９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－アリル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（ノン－８－エン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、収率６５．９％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－１１，２４－ジカルボキシレート及び１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－１１，２４－ジカルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－アリル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－４－（ノン－８－エン－１－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１１７ｍＬ）中溶液に、第２世代Ｇｒｕｂｂｓ（４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（４５ｍｇ、収率４２．９％）を褐色油状物として且つ１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（１０ｍｇ、９．５％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩。１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（４５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（４５ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下において０℃で２時間撹拌した。次いで、メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を添加し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート（５０ｍｇ、５２．６％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボン酸。メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を１．０Ｎの水性ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボン酸（１５ｍｇ、収率３７．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１７－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６５：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１１－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000110
 （１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１１－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－３－エン－２４－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（１ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２バルーン下において室温で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキサミド（１．７ｍｇ、収率１７．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６６：（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（イソプロピルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000111
 （１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、プロパン－２－スルホンアミド（４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－（イソプロピルスルホニル）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキサミド（１．８ｍｇ、収率１５．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９６－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝３７．４，２１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６７：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000112
 （１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキサミド（２．６ｍｇ、収率２１．８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６８：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１０－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－３－エン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000113
 （１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１０－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－３－エン－２４－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１０－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－３－エン－２４－カルボキサミド（６．０ｍｇ、収率２０．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６９：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１０－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－３－エン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000114
 （１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１０－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－３－エン－２４－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１０－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－３－エン－２４－カルボキサミド（６．０ｍｇ、収率２０．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７０：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（フェニルスルホニル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000115
 （１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びベンゼン－スルホンアミド（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウム（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（０．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（フェニルスルホニル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－２４－カルボキサミド（１．２ｍｇ、収率９．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝３１．３，１９．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７１：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１０－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキサミド
Figure 2024503851000116
 （１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１０－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－３－エン－２４－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（２ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２バルーン下において室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１０－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキサミド（２．１ｍｇ、収率２１．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．４５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７２：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000117
 （１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（１ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２バルーン下において室温で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－２４－カルボン酸（２．０ｍｇ、収率１７．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，８Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７３：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000118
 ステップ１：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩。１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（１０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を添加し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート（１０ｍｇ、収率４６．５％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボン酸。メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を１．０Ｎの水性ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１２－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－３－エン－２４－カルボン酸（１．５ｍｇ、収率１８．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．０９－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝４０．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，５Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，１１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７４：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－２４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン
Figure 2024503851000119
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－２４－シアノ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、混合物をＮ２雰囲気下において１３０℃で５時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－２４－シアノ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率４９．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボニトリル塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－２４－シアノ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボニトリル塩酸塩（５０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－２４－シアノ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（５９ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（９２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボニトリル塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を添加し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－２４－シアノ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、６２．５％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－２４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート。４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－２４－シアノ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、Ｍｅ３ＳｉＮ３（３６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及びＢｕ２ＳｎＯ（７８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、混合物をＮ２雰囲気下において１３０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－２４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、４６．２％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－２４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２バルーン下において室温で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、収率８３．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－２４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（１８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジイソプロピルピリジン（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－２４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン（１．０ｍｇ、４．８％の収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７５：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，８－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000120
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（７－（アリルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２）。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（７－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロプ－１－エン（３０２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（７－（アリルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１９８ｍｇ、収率８９．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（７－（アリルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）：０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（７－（アリルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１７８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下において０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロプ－１－エン（９７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（７－（アリルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、収率５７．１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，８－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（４）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（７－（アリルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中溶液に、第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（２２ｍｇ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下において２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，８－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（７０ｍｇ、収率６７．１％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，８－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（５）。１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，８－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，８－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（５８ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロデカファン－７－エン－２４－カルボキシレート（６）。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下において０℃で２時間撹拌した。次いで、メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－３，８－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）により精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，８－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－２４－カルボキシレート（４２ｍｇ、収率４４．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，８－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－２４－カルボン酸（実施例７５）。メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，８－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－２４－カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中混合物に対して、混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎの水性ＨＣｌ溶液で約ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，８－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－２４－カルボン酸（２３ｍｇ、収率６７．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．４０（ｍ，１Ｈ），５．９１－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝３１．７，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７６：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロノナファン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000121
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（７－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（７－ヒドロキシ－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び４－ブロモブト－１－エン（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（７－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、収率６１．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－６－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－１－ナフトエ酸。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（７－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロプ－１－エン（２０８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物にＮａＨ（４６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。氷水でクエンチした後、混合物を１Ｎの水性ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－６－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－１－ナフトエ酸（１２０ｍｇ、収率８０．６％）を黄色油状物として得、それを精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（７－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート。４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－６－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－１－ナフトエ酸（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物にＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（７－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、収率６４．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロノナファン－６－エン－１１，２４－ジカルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－（７－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）－４－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロノナファン－６－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（２５ｍｇ、収率３３．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩。１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロノナファン－６－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（２５ｍｇ、５４ｕｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボキシレート塩酸塩（１７ｍｇ、収率８６．５％）を白色固体として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボキシレート。０℃で、メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボキシレート（１７ｍｇ、４６ｕｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（３０ｍｇ、７１ｕｍｏｌ）を分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１７ｍｇ、５６ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１ｍｇ、１６３ｕｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を添加し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボキシレート（１０ｍｇ、収率３４．８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボン酸。メチル（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボキシレート（１０ｍｇ、１６ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３，９－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，７）－ナフタレナシクロノナファン－６－エン－２４－カルボン酸（２．８ｍｇ、収率３３．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４－５．６３（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２７．３，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３４－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７７：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000122
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１）。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２３ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）及び６－ブロモヘキス－１－エン（１．４４ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、収率４９．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４／４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）フェニル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３）。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（４４５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＰ（２．２５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）フェニル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．０２ｇ、収率８５．４％）を淡色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－アリル－２－（４－ブロモ－２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４）。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）フェニル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、臭化アリルマグネシウム（４．４３ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６０：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－アリル－２－（４－ブロモ－２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、収率２６．４％）を淡色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，Ｅ）－２４－ブロモ－１４－ヒドロキシ－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－８－エン－１１－カルボキシレート（５）。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－アリル－２－（４－ブロモ－２－（ヘキス－５－エン－１－イルオキシ）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、第１世代Ｇｒｕｂｂｓ（１８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、２５℃で２日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，Ｅ）－２４－ブロモ－１４－ヒドロキシ－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－８－エン－１１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、収率６５．９％）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，Ｅ）－１４－ヒドロキシ－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－８－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（６）。ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，Ｅ）－２４－ブロモ－１４－ヒドロキシ－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－８－エン－１１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を７５℃でＣＯ雰囲気下において１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，Ｅ）－１４－ヒドロキシ－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－８－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（９８ｍｇ、収率５３．９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（Ｓ，１４Ｚ，８Ｅ）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－８－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（７）。１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，Ｅ）－１４－ヒドロキシ－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－８－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（７６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃でＮ２雰囲気下において２時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（Ｓ，１４Ｚ，８Ｅ）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－８－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（８４ｍｇ、収率８９．３％）を淡色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ＊）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１，２４－ジカルボキシレート（８）及び１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｒ＊）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１，２４－ジカルボキシレート（８ａ）。１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（Ｓ，１４Ｚ，８Ｅ）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－８－エン－１１，２４－ジカルボキシレート（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１滴）を０℃で添加し、混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｈ２バルーン下において３５℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）及びＳＦＣにより精製して１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ＊）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１，２４－ジカルボキシレート（１３ｍｇ、収率１５．３％）及び１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｒ＊）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１，２４－ジカルボキシレート（５０ｍｇ、収率５９．０％）を淡色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート塩酸塩（９）。１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１，２４－ジカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート塩酸塩（３８ｍｇ、収率９９．０％）を白色固体として得、それをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート。メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート塩酸塩（０．０４３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で分けて添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）及びメチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）により精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート（５９ｍｇ、収率８５．１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１０：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボン酸（実施例７７）。メチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート（５８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で２日間撹拌した。混合物を１Ｎの水性ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボン酸（１４ｍｇ、収率２９．８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２０－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．４４（ｍ，１１Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７８：（１２Ｓ，１４Ｒ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボン酸
Figure 2024503851000123
 ステップ１：メチル（１２Ｓ，１４Ｒ）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート塩酸塩（２）。１１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２４－メチル（１２Ｓ，１４Ｒ）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１，２４－ジカルボキシレート（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させてメチル（１２Ｓ，１４Ｒ）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート塩酸塩（１０ｍｇ、収率１００．０％）を白色固体として得、それを精製せずに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：メチル（１２Ｓ，１４Ｒ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチルインドール－１－カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を０℃で分けて添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びメチル（１２Ｓ，１４Ｒ）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）により精製してメチル（１２Ｓ，１４Ｒ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート（１４ｍｇ、収率７６．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（１２Ｓ，１４Ｒ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボン酸（実施例７８）。メチル（１２Ｓ，１４Ｒ）－１１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で２４時間撹拌した。混合物を１Ｎの水性ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（１２Ｓ，１４Ｒ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－オキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－カルボン酸（２．３ｍｇ、収率２０．３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．３８（ｍ，１１Ｈ），１．２５－１．１０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７９：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－スルホンアミド
Figure 2024503851000124
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（（４－メトキシベンジル）チオ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－ブロモ－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、（４－メトキシフェニル）メタンチオール（７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、混合物をＮ２雰囲気下において１１５℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（（４－メトキシベンジル）チオ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率７８．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（クロロスルホニル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（（４－メトキシベンジル）チオ）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（クロロスルホニル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－カルボキシレート（５０ｍｇ、収率５８．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（Ｎ－メチルスルファモイル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（クロロスルホニル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、メタンアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（Ｎ－メチルスルファモイル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－カルボキシレート（３３ｍｇ、収率６３．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－メチル－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－スルホンアミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（Ｎ－メチルスルファモイル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させて（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－メチル－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－スルホンアミド塩酸塩（３０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル５－メトキシ－７－メチル－４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（Ｎ－メチルスルファモイル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３Ｂｒ２（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で分けて添加し、混合物をＮ２雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、（１２Ｓ，１４Ｓ）－Ｎ－メチル－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－スルホンアミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を添加し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製してｔｅｒｔ－ブチル５－メトキシ－７－メチル－４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（Ｎ－メチルスルファモイル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２３ｍｇ、収率４７．９％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－スルホンアミド。ｔｅｒｔ－ブチル５－メトキシ－７－メチル－４－（（（１２Ｓ，１４Ｓ）－２４－（Ｎ－メチルスルファモイル）－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１１－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（１８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジイソプロピルピリジン（５０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（（１２Ｓ，１４Ｓ）－１１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３，１０－ジオキサ－１（２，４）－ピペリジナ－２（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－２４－スルホンアミド（１．１ｍｇ、収率７．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，１３．７Ｈｚ，４Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
生物学的実施例１：ヒト因子Ｂアッセイ
精製コブラ毒因子から調製されたＣＶＦ－Ｂｂ複合体（３ｎＭ）を種々の濃度の本開示の化合物と、１０ｍＭのＭｇＣＩ２及び０．０５％（ｗ／ｖ）のＣＨＡＰＳを含有するＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で室温において１０分間インキュベートする。ヒト補体因子Ｃ３基質を１μＭの最終濃度まで添加する。室温での１時間のインキュベーション後、濃縮汎プロテアーゼ阻害剤のカクテルの添加により酵素反応を停止させる。反応の産物Ｃ３ａを酵素結合免疫吸着アッセイ及び／又は変性ゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）により定量する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数としてＣＶＦ－Ｂｂ活性の阻害の割合から計算する。本開示のいくつかの実施例についてのＩＣ５０値を表１に提供する。
Figure 2024503851000125
Figure 2024503851000126
Figure 2024503851000127
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、説明目的のためのものにすぎないこと並びにそれらに照らした種々の改変形態又は変更形態が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲内並びに添付の特許請求の範囲内に組み込まれることが理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (144)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024503851000128
     （式中、
    環Ａは、フェニル又はナフチル環を表し；
    環Ｂ及び環Ｃは、二環式ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリル又は二環式シクロアルキル部分を形成し、環Ｂは、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル又は単環式シクロアルキル環であり、及び環Ｃは、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール環であり；
    ｍは、整数０、１、２又は３であり；
    ｎは、整数０、１又は２であり；
    Ｒ１は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）及びアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から独立して選択されるか；又は
    Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；
    Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＣＯＮＨ－ＯＣＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ－ＮＨ２、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２ＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＳＯ２ＮＨ－ＣＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）Ｒ５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ５、－ＰＯ（ＯＨ）２、－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５、ピラゾリル及びテトラゾリルから選択され、
    各Ｒ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意選択により置換されているシクロアルキル及びフェニル並びに単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；及び
    Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、及びＹは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｘ及びＹは、それらが付着されている原子と一緒になって、１０～１６員大員環を形成し、前記大員環は、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており、
    各Ｒ４は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）及びアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択されるか、又は
    ２つのＲ４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する）
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 環Ａは、フェニル環を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉ－１）：
    Figure 2024503851000129
     （例えば、
    Figure 2024503851000130
     ）
    のものである、請求項２に記載の化合物。
  4. 環Ａは、ナフチル環を表す、請求項１に記載の化合物。
  5. 式（Ｉ－２）：
    Figure 2024503851000131
     （例えば、
    Figure 2024503851000132
     ）
    のものである、請求項４に記載の化合物。
  6. 環Ｃは、フェニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 環Ｃは、単環式６員ヘテロアリール環（例えば、ピリジニル）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 環Ｂは、単環式ヘテロアリール（例えば、５員ヘテロアリール）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 環Ｂは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール又はオキサゾールである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 環Ｂは、例えば、式（Ｉ－３）又は式（Ｉ－４）若しくは（Ｉ－５）：
    Figure 2024503851000133
     のピロールである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ｍは、１又は２である（例えば、ｍは、２である）、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１は、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ及びエトキシから独立して選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ｍは、２であり、及び２つのＲ１は、メチル及びメトキシから独立して選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ｎは、０又は１である（例えば、ｎは、０である）、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ２は、（例えば、３位において）ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 式：
    Figure 2024503851000134
     又は式：
    Figure 2024503851000135
     （例えば、
    Figure 2024503851000136
     又は式：
    Figure 2024503851000137
     ）
    のものである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 式：
    Figure 2024503851000138
     又は式
    Figure 2024503851000139
     （例えば、
    Figure 2024503851000140
     又は式：
    Figure 2024503851000141
     ）
    のものである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ３は、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２ＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）Ｒ５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ５、－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５から選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ３は、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）Ｒ５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ５、－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５から選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ３は、－ＣＯ２Ｈである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ３は、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）Ｒ５である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ３は、－ＰＯ（ＯＨ）２又は－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 前記大員環は、少なくとも２つのＲ４基で置換されている、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. ２つのＲ４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成するか、又は２つのＲ４基は、それぞれハロゲン（例えば、フルオロ）である、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｘ及びＹは、それらが付着されている原子と一緒になって、トリアゾールと任意選択により縮合されている１２～１４員大員環を形成し、前記大員環は、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されている、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 前記大員環の
    Figure 2024503851000142
     部分は、１つ以上のＲ４でそれぞれ任意選択により置換されている（例えば、１又は２つのハロゲン、例えばフルオロでそれぞれ任意選択により置換されている）以下の構造
    Figure 2024503851000143
     を有する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、及びＹは、Ｏである（例えば、Ｘ及びＹは、両方ともＯである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 前記
    Figure 2024503851000144
     部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
    Figure 2024503851000145
     である、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｘは、ＣＨ又はＣＨ２であり、及びＹは、Ｏである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 前記
    Figure 2024503851000146
     部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
    Figure 2024503851000147
     である、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｘは、ＮＨであり、及びＹは、Ｏである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 前記
    Figure 2024503851000148
     部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
    Figure 2024503851000149
     である、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｘ及びＹは、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択により置換されている１３員大員環を形成する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｘは、ＮＨ又はＯであり、及びＹは、Ｏである（例えば、Ｘ及びＹは、両方ともＯである）、請求項３８に記載の化合物。
  40. 前記大員環は、少なくとも２つのＲ４基で置換されている、請求項３８又は３９に記載の化合物。
  41. ２つのＲ４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成するか、又は２つのＲ４基は、それぞれハロゲン（例えば、フルオロ）である、請求項４０に記載の化合物。
  42. Figure 2024503851000150
    Figure 2024503851000151
    Figure 2024503851000152
    Figure 2024503851000153
    Figure 2024503851000154
    Figure 2024503851000155
    Figure 2024503851000156
     である、請求項１に記載の化合物。
  43. 式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
    Figure 2024503851000157
     （式中、
    環Ａ１は、フェニル又はナフチル環を表し；
    環Ｂ１及び環Ｃ１は、二環式ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリル又は二環式シクロアルキル部分を形成し、環Ｂ１は、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル又は単環式シクロアルキル環であり、及び環Ｃ１は、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール環であり；
    ｐは、整数０、１又は２であり；
    ｑは、整数０、１又は２であり；
    Ｒ１１は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）及びアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から独立して選択されるか；又は
    Ｒ１２は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；
    Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＣＯＮＨ－ＯＣＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ－ＮＨ２、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、－ＳＯ２ＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、－ＳＯ２ＮＨ－ＣＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１５）Ｒ１５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ１５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ１５、－ＰＯ（ＯＨ）２、－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１５、ピラゾリル及びテトラゾリルから選択され、
    各Ｒ１５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意選択により置換されているシクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    Ｒ１６は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２であり；及び
    Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、及びＹは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｘ及びＹは、それらが付着されている原子と一緒になって、１０～１６員大員環を形成し、前記大員環は、１つ以上のＲ１４で任意選択により置換されており、
    各Ｒ１４は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）及びアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択されるか、又は
    ２つのＲ１４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する）
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  44. 環Ａ１は、フェニル環を表す、請求項４３に記載の化合物。
  45. 式（ＩＩ－１）：
    Figure 2024503851000158
     （例えば、
    Figure 2024503851000159
     ）
    のものである、請求項４４に記載の化合物。
  46. 式（ＩＩＩ－１）：
    Figure 2024503851000160
     （例えば、
    Figure 2024503851000161
     ）
    のものである、請求項４４に記載の化合物。
  47. 環Ｃ１は、フェニルである、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. 環Ｃ１は、単環式６員ヘテロアリール環（例えば、ピリジニル）である、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  49. 環Ｂ１は、単環式ヘテロアリール（例えば、５員ヘテロアリール）である、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 環Ｂ１は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール又はオキサゾールである、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  51. 環Ｂ１は、例えば、式（ＩＩ－２）（例えば、式（ＩＩ－３））又は（ＩＩＩ－２）（例えば、式ＩＩＩ－３）：
    Figure 2024503851000162
     のピロールである、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  52. ｐは、０又は１である（例えば、ｐは、１である）、請求項４３～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項４３～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項４３～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項４３～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ１１は、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ及びエトキシから独立して選択される、請求項４３～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  57. ｐは、１であり、及びＲ１１は、メチルである、請求項４３～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  58. ｑは、０又は１である（例えば、ｑは、０である）、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ１２は、（例えば、３位において）ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項４３～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ１６は、－ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルコキシである、請求項４３～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ１６は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである（例えば、Ｒ１６は、メトキシである）、請求項４３～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  62. 式：
    Figure 2024503851000163
     、例えば、
    Figure 2024503851000164
     （例えば、
    Figure 2024503851000165
     ）
    のものである、請求項４３～６１のいずれか一項に記載の化合物。
  63. 式：
    Figure 2024503851000166
     、例えば、
    Figure 2024503851000167
     （例えば、
    Figure 2024503851000168
     ）
    のものである、請求項４３～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ１１は、メチルである、請求項６２又は６３に記載の化合物。
  65. Ｒ１３は、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２ＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１５）Ｒ１５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ１５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ１５、－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１５から選択される、請求項４３～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ１３は、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１５）Ｒ１５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ１５、－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１５から選択される、請求項４３～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ１３は、－ＣＯ２Ｈである、請求項４３～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ１３は、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１５）Ｒ１５である、請求項４３～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ１３は、－ＰＯ（ＯＨ）２又は－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１５である、請求項４３～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  70. 各Ｒ１４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ１４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する、請求項４３～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  71. 各Ｒ１４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ１４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する、請求項４３～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  72. 前記大員環は、少なくとも２つのＲ１４基で置換されている、請求項４３～７１のいずれか一項に記載の化合物。
  73. ２つのＲ１４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成するか、又は２つのＲ１４基は、それぞれハロゲン（例えば、フルオロ）である、請求項７２に記載の化合物。
  74. Ｘ１及びＹ１は、それらが付着されている原子と一緒になって、トリアゾールと任意選択により縮合されている１２～１４員大員環を形成し、前記大員環は、１つ以上のＲ１４で任意選択により置換されている、請求項４３～７３のいずれか一項に記載の化合物。
  75. 前記大員環の
    Figure 2024503851000169
     部分は、１つ以上のＲ１４でそれぞれ任意選択により置換されている（例えば、１又は２つのハロゲン、例えばフルオロでそれぞれ任意選択により置換されている）以下の構造
    Figure 2024503851000170
     を有する、請求項４３～７３のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、及びＹ１は、Ｏである（例えば、Ｘ１及びＹ１は、両方ともＯである）、請求項４３～７５のいずれか一項に記載の化合物。
  77. 前記
    Figure 2024503851000171
     部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
    Figure 2024503851000172
     である、請求項７６に記載の化合物。
  78. Ｘ１は、ＣＨ又はＣＨ２であり、及びＹ１は、Ｏである、請求項４３～７５のいずれか一項に記載の化合物。
  79. 前記
    Figure 2024503851000173
     部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
    Figure 2024503851000174
     である、請求項７８に記載の化合物。
  80. Ｘ１は、ＮＨであり、及びＹ１は、Ｏである、請求項４３～７５のいずれか一項に記載の化合物。
  81. 前記
    Figure 2024503851000175
     部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
    Figure 2024503851000176
     である、請求項８０に記載の化合物。
  82. Ｘ１及びＹ１は、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択により置換されている１３員大員環を形成する、請求項４３～７３のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｘ１は、ＮＨ又はＯであり、及びＹ１は、Ｏである（例えば、Ｘ１及びＹ１は、両方ともＯである）、請求項８２に記載の化合物。
  84. 前記大員環は、少なくとも２つのＲ１４基で置換されている、請求項８２又は８３に記載の化合物。
  85. ２つのＲ１４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成するか、又は２つのＲ１４基は、それぞれハロゲン（例えば、フルオロ）である、請求項８４に記載の化合物。
  86. Figure 2024503851000177
     である、請求項４３に記載の化合物。
  87. 式（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）：
    Figure 2024503851000178
     （式中、
    環Ａ２は、フェニル又はナフチル環を表し；
    環Ｂ２及び環Ｃ２は、二環式ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリル又は二環式シクロアルキル部分を形成し、環Ｂ２は、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル又は単環式シクロアルキル環であり、及び環Ｃ２は、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール環であり；
    ｓは、整数０、１又は２であり；
    ｔは、整数０、１又は２であり；
    Ｒ２１は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）及びアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から独立して選択されるか；又は
    Ｒ２２は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；
    Ｒ２３は、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＣＯＮＨ－ＯＣＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ－ＮＨ２、－ＣＯＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、－ＳＯ２ＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、－ＳＯ２ＮＨ－ＣＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２５）Ｒ２５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ２５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ２５、－ＰＯ（ＯＨ）２、－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ２５、ピラゾリル及びテトラゾリルから選択され、
    各Ｒ２５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒ２６は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２であり；及び
    Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、及びＹは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｘ及びＹは、それらが付着されている原子と一緒になって、１０～１６員大員環を形成し、前記大員環は、１つ以上のＲ２４で任意選択により置換されており、
    各Ｒ２４は、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）及びアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択されるか、又は
    ２つのＲ２４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する）
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  88. 環Ａ２は、フェニル環を表す、請求項８７に記載の化合物。
  89. 式（ＩＶ－１）、（Ｖ－１）又は（ＶＩ－１）：
    Figure 2024503851000179
     のものである、請求項８８に記載の化合物。
  90. 環Ｃ２は、フェニルである、請求項８７～８９のいずれか一項に記載の化合物。
  91. 環Ｃ２は、単環式６員ヘテロアリール環（例えば、ピリジニル）である、請求項８７～８９のいずれか一項に記載の化合物。
  92. 環Ｂ２は、単環式ヘテロアリール（例えば、５員ヘテロアリール）である、請求項８７～９１のいずれか一項に記載の化合物。
  93. 環Ｂ２は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール又はオキサゾールである、請求項８７～９１のいずれか一項に記載の化合物。
  94. 環Ｂ２は、例えば、式（ＶＩ－２）（例えば、式（ＶＩ－３））、（Ｖ－２）（例えば、式Ｖ－３）又は（ＶＩ－２）（例えば、式ＶＩ－３）：
    Figure 2024503851000180
     のピロールである、請求項８７～９１のいずれか一項に記載の化合物。
  95. ｓは、０又は１である（例えば、ｓは、１である）、請求項８７～９４のいずれか一項に記載の化合物。
  96. Ｒ２１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項８７～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  97. Ｒ２１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項８７～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  98. Ｒ２１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項８７～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  99. Ｒ２１は、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ及びエトキシから独立して選択される、請求項８７～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  100. ｓは、１であり、及びＲ２１は、メチルである、請求項８７～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  101. ｓは、２であり、及び各Ｒ２１は、独立して、メチル又はメトキシである、請求項８７～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  102. ｔは、０又は１である（例えば、ｔは、０である）、請求項８７～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  103. Ｒ２２は、（例えば、３位において）ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項８７～１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  104. Ｒ２６は、－ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルコキシである、請求項８７～１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  105. Ｒ２６は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである（例えば、Ｒ２６は、メトキシである）、請求項８７～１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  106. 式：
    Figure 2024503851000181
     、例えば、
    Figure 2024503851000182
     （例えば、
    Figure 2024503851000183
     ）
    のものである、請求項８７～１０５のいずれか一項に記載の化合物。
  107. 式：
    Figure 2024503851000184
     、例えば、
    Figure 2024503851000185
     （例えば、
    Figure 2024503851000186
     ）
    のものである、請求項８７～１０５のいずれか一項に記載の化合物。
  108. 一方のＲ２１は、メチルであり、及び他方のＲ２１は、メトキシである、請求項１０６又は１０７に記載の化合物。
  109. 式：
    Figure 2024503851000187
     、例えば、
    Figure 2024503851000188
     （例えば、
    Figure 2024503851000189
     ）
    のものである、請求項８７～１０５のいずれか一項に記載の化合物。
  110. Ｒ２１は、メチルである、請求項１０９に記載の化合物。
  111. Ｒ２３は、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＯ２ＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２５）Ｒ２５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ２５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ２５、－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ２５から選択される、請求項８７～１１０のいずれか一項に記載の化合物。
  112. Ｒ２３は、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２５）Ｒ２５、－ＮＨＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ２５、－ＰＯ（ＯＨ）２及び－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ２５から選択される、請求項８７～１１０のいずれか一項に記載の化合物。
  113. Ｒ２３は、－ＣＯ２Ｈである、請求項８７～１１０のいずれか一項に記載の化合物。
  114. Ｒ２３は、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２５）Ｒ２５である、請求項８７～１１０のいずれか一項に記載の化合物。
  115. Ｒ２３は、－ＰＯ（ＯＨ）２又は－ＰＯ（ＯＨ）Ｒ２５である、請求項８７～１１０のいずれか一項に記載の化合物。
  116. 各Ｒ２４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ２４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する、請求項８７～１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  117. 各Ｒ２４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ２４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成する、請求項８７～１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  118. 前記大員環は、少なくとも２つのＲ２４基で置換されている、請求項８７～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  119. ２つのＲ２４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成するか、又は２つのＲ２４基は、それぞれハロゲン（例えば、フルオロ）である、請求項１１８に記載の化合物。
  120. Ｘ２及びＹ２は、それらが付着されている原子と一緒になって、トリアゾールと任意選択により縮合されている１２～１４員大員環を形成し、前記大員環は、１つ以上のＲ２４で任意選択により置換されている、請求項８７～１１９のいずれか一項に記載の化合物。
  121. 前記大員環の
    Figure 2024503851000190
     部分は、１つ以上のＲ２４でそれぞれ任意選択により置換されている（例えば、１又は２つのハロゲン、例えばフルオロでそれぞれ任意選択により置換されている）以下の構造
    Figure 2024503851000191
     を有する、請求項８７～１１９のいずれか一項に記載の化合物。
  122. Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、及びＹ１は、Ｏである（例えば、Ｘ１及びＹは、両方ともＯである）、請求項８７～１２１のいずれか一項に記載の化合物。
  123. 前記
    Figure 2024503851000192
     部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
    Figure 2024503851000193
     である、請求項１２２に記載の化合物。
  124. Ｘ２は、ＣＨ又はＣＨ２であり、及びＹ２は、Ｏである、請求項８７～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
  125. Figure 2024503851000194
     部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
    Figure 2024503851000195
     である、請求項１２４に記載の化合物。
  126. Ｘ２は、ＮＨであり、及びＹ２は、Ｏである、請求項８７～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
  127. Figure 2024503851000196
     部分は、１又は２つのハロゲン（例えば、フルオロ）でそれぞれ任意選択により置換されている
    Figure 2024503851000197
     である、請求項１２６に記載の化合物。
  128. Ｘ２及びＹ２は、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択により置換されている１３員大員環を形成する、請求項８７～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
  129. Ｘ２は、ＮＨ又はＯであり、及びＹ２は、Ｏである（例えば、Ｘ２及びＹ２は、両方ともＯである）、請求項１２８に記載の化合物。
  130. 前記大員環は、少なくとも２つのＲ２４基で置換されている、請求項１２８又は１２９に記載の化合物。
  131. ２つのＲ２４基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、＝Ｏを形成するか、又は２つのＲ２４基は、それぞれハロゲン（例えば、フルオロ）である、請求項１３０に記載の化合物。
  132. Figure 2024503851000198
     である、請求項８７に記載の化合物。
  133. Figure 2024503851000199
     である化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  134. 請求項１～１３３のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を含む医薬組成物。
  135. 補体因子Ｂによって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、請求項１～１３３のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物又は請求項１３３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  136. 前記疾患又は障害は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）又は地図状萎縮（ＧＡ）である、請求項１３５に記載の方法。
  137. 前記疾患又は障害は、網膜変性、眼疾患、多発性硬化症、関節炎又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１３５に記載の方法。
  138. 前記疾患又は障害は、眼疾患である、請求項１３５に記載の方法。
  139. 前記疾患又は障害は、関節リウマチである、請求項１３５に記載の方法。
  140. 前記疾患又は障害は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、請求項１３５に記載の方法。
  141. 前記疾患又は障害は、呼吸器疾患である、請求項１３５に記載の方法。
  142. 前記疾患又は障害は、心血管疾患である、請求項１３５に記載の方法。
  143. 前記疾患又は障害は、非典型又は典型溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）である、請求項１３５に記載の方法。
  144. 前記疾患又は障害は、Ｃ３糸球体症（３Ｇ）、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）並びに糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症、例えば膜性腎症（ＭＮ）及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）である、請求項１３５に記載の方法。
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