JP2024502431A - 肥満患者における、ブレクスピプラゾールを用いた精神疾患の治療方法 - Google Patents

肥満患者における、ブレクスピプラゾールを用いた精神疾患の治療方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、統合失調症または大うつ病性障害の患者において、ブレクスピプラゾール治療を開始する方法に関する。本開示はさらに、肥満患者および／またはＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者である患者に対する、改変投薬レジメンに関する。実施形態において改変投薬レジメンは、治療開始の間、１日用量の二倍を投与する。【選択図】図１Ａ

Description

ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）とも呼ばれるブレクスピプラゾール（Ｂｒｅｘｐｉｐｒａｚｏｌｅ）は、大うつ病性障害および統合失調症の治療に使用される非定型抗精神病薬である。大うつ病性障害（ＭＤＤ：ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および統合失調症の治療におけるブレクスピプラゾールの作用機序は不明である。しかしながら、ブレクスピプラゾールの有効性は、セロトニン５－ＨＴ１ＡおよびドーパミンＤ２受容体での部分的なアゴニスト活性、ならびにセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体でのアンタゴニスト活性によるものである可能性がある。
２０２０年３月に改訂されたブレクスピプラゾールの（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））の食品医薬品局（ＦＤＡ）のラベルには、ブレクスピプラゾールを必要とする患者に対する適切な用量に関する最新情報を反映しており、患者の臨床反応と忍容性に基づく漸増スケジュールとともに、ブレクスピプラゾールの開始用量、推奨用量、および最大用量に関する指示が提示されている。ＦＤＡのラベルは、ＣＹＰ２Ｄ６が代謝不良である患者には、通常用量の半分を投与する指示も記載している。
ブレクスピプラゾールの理想的な投薬レジメンによって、精神科の患者は、ブレクスピプラゾールの副作用を回避しつつ、可能な限り素早く治療レベルのブレクスピプラゾールに到達することができる。過剰なブレクスピプラゾールを投与することによる重篤な副作用の一つは、アカシジア、運動障害、ならびに動揺、極度の不安、および不穏の状態である精神的苦痛の障害である。ブレクスピプラゾール患者におけるアカシジア率は用量依存性であり、ブレクスピプラゾール暴露が増加するにつれて上昇することが示されている。
肥満と統合失調症またはうつ病はしばしば併発するという事実があるにもかかわらず、現時点で患者の体重または肥満状態に基づいてブレクスピプラゾールの投薬レジメンを調整するべきであるとは当分野で認識されていない。ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）のラベルは、例えば、体重増加はブレクスピプラゾールを用いた治療の副作用である可能性があること、または過体重であることは、例えば高血糖症などの他の副作用のリスク因子であることを記載しているが、ラベルは、正常体重の患者と比較して、肥満患者または過体重患者に対して投薬に変更を行うことを指示していない。ブレクスピプラゾールの投薬調整は、治療される適応症、肝臓もしくは腎臓の機能障害の状態、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤もしくはＣＹＰ３Ａ４阻害剤またはそれら誘導剤との薬物相互作用に基づいた場合にのみ、推奨される。
発明者らは、ブレクスピプラゾールの薬物動態が肥満患者ではかなり異なっており、同じ臨床反応（統合失調症または大うつ病性障害の効果的な治療）を得るためには、ブレクスピプラゾールを用いた治療を開始する際に用量を変化させることが必要であることを見出した。本発明より以前の標準治療ではそのような肥満患者は治療されず、または過少治療の状態にあり、彼らの疾患の回復が遅くなっていた。
本発明は、この追加的な複雑さに対処するものであり、ブレクスピプラゾールを用いた治療を安全に、および効果的に開始するために重要な改変投薬レジメンを特定するものである。様々な実施形態において、本発明はとくに、過少治療を回避しながら、患者を重篤な副作用に曝すことが判明している暴露レベルを超えない、特定の用量調整を目的とする。様々な実施形態において、本発明はとくに、様々な適応症に必要とされ、および様々なＣＹＰ２Ｄ６代謝状態の対象に必要とされる特定の投薬レジメンを目的とする。
予想される薬剤プロファイル
ブレクスピプラゾールのＦＤＡラベル（２０２０年３月に改訂）に従う、統合失調症および大うつ病性障害（ＭＤＤ）の患者に対するブレクスピプラゾール治療の開始期間（１～２８日目）中に予測される血漿ブレクスピプラゾール濃度を、図１Ａおよび図１Ｂにそれぞれ示す。当分野において、患者の肥満状態に基づいて、ブレクスピプラゾールを用いた治療開始の投薬レジメンを調整するべきであるという認識はなく、肥満状態は、ブレクスピプラゾールの血漿濃度に影響を与えるとは予想されていなかった。言い換えれば、統合失調症または大うつ病性障害の肥満患者は、正常体重の患者と定性的に類似した血漿濃度を有すると予測されていた。
本発明者らは、当分野において、ＦＤＡが承認したブレクスピプラゾールのラベルに開示されている、肥満患者および正常体重患者に対して同じブレクスピプラゾール投薬レジメンを使用することを否定する事実は何も認識していない。体格や肥満は、一部の薬剤の薬物動態には影響を及ぼし得ることが当分野で認識されているが、この影響の臨床的関連性は、当該薬剤の特定の性質に大きく依存している。例えば、Ｈａｎｌｅｙらは、薬物動態に対する肥満の影響を検討する際に、問題となっている特定の薬剤に対する適切な薬剤投与は個別化されるべきであり、肥満患者における薬剤の分布は、薬剤の生理化学的な特性（例えば、親油性、親水性）のみでは完全には予測できないことを見出した。（Ｈａｎｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ，Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ ２０１０，４９（２）：７０－８７．）ブレクスピプラゾールの承認に至った薬物動態試験には、ＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ２を超える患者は含まれておらず、過去の研究では、ブレクスピプラゾールの薬物動態に対する体重の影響は２０％未満であり、ブレクスピプラゾールの薬物動態における重要な決定因子ではないことが判明している。発明者らは、ブレクスピプラゾールの薬物動態に関し、肥満は臨床上で意義のある影響を及ぼすため、肥満患者と正常体重患者の間でブレクスピプラゾールの投薬レジメンに何等かの差をつけることを必要とするであろうことを示唆する、先行技術におけるエビデンスを何も認識していない。したがって、本出願の時点で、ＦＤＡに承認された投薬指示は、肥満患者および正常体重患者で同一である。しかしながら、本発明は、患者がブレクスピプラゾールの治療レベルに到達するのにかかる時間に、患者の体格が大きな影響を及ぼすという発見に基づいている。図２Ａおよび図２Ｂを参照のこと。
この新しい情報がなければ、当分野において、（本開示の時点で）既存のブレクスピプラゾールのＦＤＡ承認ラベルにあるブレクスピプラゾール投与に関する指示を使用した場合、ブレクスピプラゾール治療の開始時に肥満患者は正常体重患者ほど早くはブレクスピプラゾールの治療レベルに達しないとは認識されていなかった。別の言い方をすれば、ＦＤＡ承認ラベルの指示を使用した場合、正常体重患者と比較し、肥満患者はブレクスピプラゾールの治療レベルに到達するのに有意に長い時間がかかることが見出された。
ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベルは、患者がＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者（ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭまたは単にＰＭ）である場合に、通常の用量の半分にブレクスピプラゾールの用量を減少させるよう教示している。同様に、本発明者らは、ＰＭでもある肥満患者がブレクスピプラゾールの治療レベルに到達するのに必要とされる時間は、ＦＤＡが承認したブレクスピプラゾール投薬レジメンを使用した場合（すなわち、推奨用量の半分）、正常体重のＰＭよりも長いことも見出した。
したがって、本発明の前には、肥満患者集団（本明細書に記載される通り）は、正常体重患者と同程度の時間では治療濃度に到達しなかったため、患者の精神障害（例えば、統合失調症および大うつ病性障害）は、意図せず過少治療の状態となっていた。そのような意図されない精神障害の過少治療は非常に深刻である可能性があり、未治療の精神障害の合併症としては、自殺の試み、不安、うつ病、アルコール依存や薬物乱用、仕事ができない、または学校に通学できない、経済的問題、ホームレス、社会的な隔離、健康や医療上の問題、被害者意識、および攻撃的な行動などが挙げられる。
したがって、本開示の新しい投薬レジメンの開発によって、肥満患者は、アカシジアのリスクに陥ることなく、正常体重患者と同じぐらい迅速に治療レベルのブレクスピプラゾールに到達することが可能になった。
本開示は、例えば統合失調症または大うつ病性障害などの精神障害を有する患者の治療に関し、ブレクスピプラゾールを用いた代替的な投薬レジメンを提供するものであり、この場合において当該患者は、以下の特徴のうちの一つ以上を有する：（ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、（ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、（ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）より大きいウエストサイズ、（ｉｖ）約４０％を超える体脂肪率％、（ｖ）約４０％を超えるアンドロイド（ａｎｄｒｏｉｄ）体脂肪率％、（ｖｉ）約４０％を超えるガイノイド（ｇｙｎｏｉｄ）体脂肪率％、（ｖｉｉ）約４０ｋｇを超える合計体脂肪、または（ｖｉｉｉ）ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者。
本発明者らは、ブレクスピプラゾールＦＤＡラベルの投薬指示に従い投与された、前述の特徴のいずれかを有する患者が、非肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者ほど迅速には治療レベルのブレクスピプラゾールに到達しないことを見出した。特に肥満である（例えば、以下の特徴のうちの一つ以上を有する：（ｉ）少なくとも約３５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ、（ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、（ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）より大きいウエストサイズ、（ｉｖ）約４０％を超える体脂肪率％、（ｖ）約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、（ｖｉ）約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、（ｖｉｉ）約４０ｋｇを超える合計体脂肪、または（ｖｉｉｉ）肥満（本明細書に定義される）のＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者（ＰＭ））の患者は、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６代謝正常者（ＥＭ：ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）の患者と同じような治療濃度に到達するまで長い時間がかかる（図２Ａおよび２Ｂ）。ＦＤＡラベルで推奨されるブレクスピプラゾール投薬レジメンを、表１に示す。
ＭＤＤに対する補助的な治療については、ＦＤＡラベルは、０．５ｍｇのブレクスピプラゾール開始用量、その後、１日１回、１ｍｇ（０．５ｍｇで始まる場合）までブレクスピプラゾール開始用量を漸増させ、次いで１日１回、２ｍｇの推奨用量まで漸増させることを推奨している。あるいは、ＦＤＡラベルは、１日１回、１ｍｇの開始用量を使用して、その後、１日１回、２ｍｇの推奨用量まで漸増することを推奨している。用量増加は、患者の臨床反応および忍容性に基づいて、週に１回の間隔で行われるべきである。最大１日用量は、３ｍｇである。
統合失調症の治療については、ラベルは、治療の最初の４日間（１～４日目）のそれぞれで１日１回、１ｍｇのブレクスピプラゾールを投与する初期用量または開始用量から開始し、その後の治療の３日間（５日目～７日目）は１日１回、２ｍｇを投与し、その後は患者の臨床反応および忍容性に基づいて、８日目に１日１回、４ｍｇを投与する、と教示している。最大１日用量は、４ｍｇである。
ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者（ＣＹＰ２Ｄ６の活性が正常レベルの場合と比較して、ＣＹＰ２Ｄ６の活性がほとんどない、または全くないＣＹＰ２Ｄ６酵素表現型を有すると分類される患者）に対する用量は、患者がＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者ではない場合に投与されるであろう用量の半分である。
出願人は、ブレクスピプラゾールを用いた治療を開始するための改変ブレクスピプラゾールの投薬レジメンを開発した。当該レジメンによって、肥満患者および／または肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ（代謝不良者）患者が、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者（代謝正常者。すなわち、正常レベルのＣＹＰ２Ｄ６活性を有するＣＹＰ２Ｄ６酵素表現型を有すると分類される患者）と比較して、同程度の時間で治療有効濃度に到達することが可能となる（図３～９）。実施例２の表Ｄが示すように、本発明の改変投薬レジメンの一つの実施形態は、１～７日目に、ブレクスピプラゾールのＦＤＡラベルの合計１日用量の二倍を提供する。実施例３の表Ｊが示すように、改変投薬レジメンの他の実施形態は、１～１４日目に、または１～２１日目に、ブレクスピプラゾールのＦＤＡラベルの合計１日用量の二倍を提供する。
ブレクスピプラゾールのＦＤＡラベル（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）改訂２０２０年３月）は、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者および／または肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者ほど迅速には治療レベルに到達しないことを認識しておらず、またこの（これまで知られていない）問題を補正する投薬レジメンも提供していない。その代わりに、このラベルは、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭは、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭと同じ用量を投与されるべきであることを暗黙的に教示し、すべてのＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者（すなわち、正常体重および肥満の患者）は、ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者が受ける用量の半分を投与されるべきであることを明示的に教示する。しかしながら、出願人は、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭが受けるのと同じ用量を肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭに投与すること、および肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭに対する用量の半分（ＦＤＡラベルにより教示される）では、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者および肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者よりもゆっくりと治療濃度のブレクスピプラゾールに到達することを見出した。本明細書に提供される改変投薬レジメンに従ってブレクスピプラゾールを投与することによって、肥満患者および／または肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者が、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と同じぐらい迅速に治療レベルのブレクスピプラゾールに至ることができる（図３～９）。
複数の実施形態において、本開示は、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者ではない肥満患者における、ブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法を提供するものであり、当該方法は、以下を含む：（ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の４日間のそれぞれで、１日２回、１ｍｇのブレクスピプラゾールを投与すること、（ｂ）工程（ａ）の後に続く３日間のそれぞれで、１日２回、２ｍｇのブレクスピプラゾールを投与すること、および（ｃ）その後、１日１回、推奨用量のブレクスピプラゾールを投与することであって、この場合において、当該肥満患者は、以下の特徴のうちの一つ以上を有する：（ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、（ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、（ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）より大きいウエストサイズ、（ｉｖ）約４０％を超える体脂肪率％、（ｖ）約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、（ｖｉ）約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、または（ｖｉｉ）約４０ｋｇを超える合計体脂肪。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量は２～４ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量は２ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量は２．２５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量は２．５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量は２．７５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量は３ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量は３．２５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量は３．５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量は３．７５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量は４ｍｇ／日である。
複数の実施形態において、本開示は、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者である肥満患者における、ブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法を提供するものであり、当該方法は、以下を含む：（ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の４日間のそれぞれで、１日２回、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与すること、（ｂ）工程（ａ）の後に続く３日間のそれぞれで、１日２回、１ｍｇのブレクスピプラゾールを投与すること、および（ｃ）その後、１日１回、推奨１日用量の半分のブレクスピプラゾールを投与することであって、この場合において、当該肥満患者は、以下の特徴のうちの一つ以上を有する：（ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、（ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、（ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）より大きいウエストサイズ、（ｉｖ）約４０％を超える体脂肪率％、（ｖ）約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、（ｖｉ）約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、または（ｖｉｉ）約４０ｋｇを超える合計体脂肪。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は１～２ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は１ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は１．２５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は１．５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は１．７５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は２ｍｇ／日である。
複数の実施形態において、本開示は、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者ではない肥満患者における、ブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の補助的治療を開始する方法を提供するものであり、当該方法は、以下を含む：（ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれで、１日２回、０．５ｍｇまたは１ｍｇのいずれかのブレクスピプラゾールを投与すること、（ｂ）工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれで、１日１回、工程（ａ）の個々のブレクスピプラゾール投与量の二倍を投与すること、および（ｃ）その後、１日１回、推奨１日用量のブレクスピプラゾールを投与することであって、この場合において、当該肥満患者は、以下の特徴のうちの一つ以上を有する：（ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、（ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、（ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）より大きいウエストサイズ、（ｉｖ）約４０％を超える体脂肪率％、（ｖ）約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、（ｖｉ）約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、または（ｖｉｉ）約４０ｋｇを超える合計体脂肪。ブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の補助的治療を開始する方法の実施形態において、工程（ａ）は、ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれについて、１日２回、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することであり、工程（ｂ）は、工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれについて、１日１回、１ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することである。ブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の治療を開始する方法の実施形態において、工程（ａ）は、ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれについて、１日２回、１ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することであり、工程（ｂ）は、工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれについて、１日１回、２ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することである。複数の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量は２～３ｍｇ／日である。複数の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量は２ｍｇ／日である。複数の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量は２．２５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量は２．５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量は２．７５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量は３ｍｇ／日である。
複数の実施形態において、本開示は、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者である肥満患者における、ブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の補助的治療を開始する方法を提供するものであり、当該方法は、以下を含む：（ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれで、１日２回、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与すること、（ｂ）工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれで、１日２回、１ｍｇを投与すること、および（ｃ）その後、１日１回、推奨１日用量の半分のブレクスピプラゾールを投与することであって、この場合において、当該肥満患者は、以下の特徴のうちの一つ以上を有する：（ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、（ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、（ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）より大きいウエストサイズ、（ｉｖ）約４０％を超える体脂肪率％、（ｖ）約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、（ｖｉ）約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、または（ｖｉｉ）約４０ｋｇを超える合計体脂肪。複数の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量の半分は１～１．５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量の半分は１ｍｇ／日である。複数の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量の半分は１．２５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量の半分は１．５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量の半分は１．７５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量の半分は２ｍｇ／日である。
複数の実施形態において、本開示は、ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者である肥満患者における、ブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の補助的治療を開始する方法を提供するものであり、当該方法は、以下を含む：（ａ）ブレクスピプラゾールを用いた治療の最初の７日間のそれぞれで、１日２回、０．２５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与すること、（ｂ）工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれで、１日２回、０．５を投与すること、（ｃ）工程（ｂ）の後に続く７日間のそれぞれで、１日２回、１ｍｇを投与すること、次いで
（ｄ）その後、１日１回、推奨１日用量の半分のブレクスピプラゾールを投与することであって、この場合において当該肥満患者は、以下の特徴のうちの一つ以上を有する：（ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、（ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、（ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）より大きいウエストサイズ、（ｉｖ）約４０％を超える体脂肪率％、（ｖ）約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、（ｖｉ）約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、または（ｖｉｉ）約４０ｋｇを超える合計体脂肪。一部の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量の半分は１～１．５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量の半分は１ｍｇ／日である。一部の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量の半分は１．２５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量の半分は１．５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量の半分は１．７５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、工程（ｃ）の推奨１日用量の半分は２ｍｇ／日である。
出願人はさらに驚くべきことに、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭほど迅速には治療レベルに到達しないことも見出した（図１Ａおよび図１Ｂ）。本明細書に提供される改変投薬レジメンに従ってブレクスピプラゾールを投与することによって、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者が、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と同じぐらい迅速に治療レベルのブレクスピプラゾールに至ることができる（図５、１１および１２）。
複数の実施形態において、本開示は、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者である正常体重の患者における、ブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法を提供するものであり、当該方法は、以下を含む：（ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の４日間のそれぞれで、１日２回、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与すること、（ｂ）工程（ａ）の後に続く３日間のそれぞれで、１日２回、１ｍｇのブレクスピプラゾールを投与すること、次いで（ｃ）その後、１日１回、推奨用量の半分のブレクスピプラゾールを投与することであって、この場合において、当該正常体重の患者は、以下の特徴のうちの少なくとも一つを有する：（ｉ）約３５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩ、（ｉｉ）約１５０％未満のＩＢＷ％、（ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）より小さいウエストサイズ、（ｉｖ）約４０％よりも小さい体脂肪率％、（ｖ）約４０％よりも小さいアンドロイド体脂肪率％、（ｖｉ）約４０％よりも小さいガイノイド体脂肪率％、または（ｖｉｉ）約４０ｋｇよりも少ない合計体脂肪。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は１～２ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は１ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は１．２５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は１．５ｍｇ／日である。
複数の実施形態において、本開示は、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者ではない正常体重の患者における、ブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の補助的治療を開始する方法を提供するものであり、当該方法は、以下を含む：（ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれで、１日２回、０．２５ｍｇまたは０．５ｍｇのいずれかのブレクスピプラゾールを投与すること、（ｂ）工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれで、１日１回、工程（ａ）の個々のブレクスピプラゾール投与量の二倍を投与すること、次いで（ｃ）その後、１日１回、推奨１日用量のブレクスピプラゾールを投与することであって、この場合において、当該正常体重の患者は、以下の特徴のうちの少なくとも一つを有する：（ｉ）約３５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩ、（ｉｉ）約１５０％未満のＩＢＷ％、（ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）より小さいウエストサイズ、（ｉｖ）約４０％よりも小さい体脂肪率％、（ｖ）約４０％よりも小さいアンドロイド体脂肪率％、（ｖｉ）約４０％よりも小さいガイノイド体脂肪率％、または（ｖｉｉ）約４０ｋｇよりも少ない合計体脂肪。ブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の補助的治療を開始する方法の実施形態において、工程（ａ）は、ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれについて、１日２回、０．２５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することであり、工程（ｂ）は、工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれについて、１日１回、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することである。ブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の治療を開始する方法の実施形態において、工程（ａ）は、ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれについて、１日２回、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することであり、工程（ｂ）は、工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれについて、１日１回、１ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することである。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は１～１．５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は１ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は１．２５ｍｇ／日である。複数の実施形態では、ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分は１．５ｍｇ／日である。
図１Ａは、ブレクスピプラゾールＦＤＡラベルに従い治療された統合失調症の正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者およびＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者におけるブレクスピプラゾールの血漿レベルを示すものである。ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者のブレクスピプラゾール血漿レベルの定常状態は、ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者のブレクスピプラゾールの血漿レベルよりも低いが、これらの定常状態レベルは、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者に対して治療有効濃度とみなされる。
図１Ｂは、ブレクスピプラゾールＦＤＡラベルに従い、０．５ｍｇの開始用量で治療された大うつ病性障害（ＭＤＤ）の正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者およびＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者におけるブレクスピプラゾールの血漿レベルを示すものである。ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者におけるブレクスピプラゾール血漿レベルの定常状態は、ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者におけるブレクスピプラゾールの血漿レベルよりも低いが、これらの定常状態レベルは、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者に対して治療有効濃度とみなされる。
図２Ａは、ブレクスピプラゾールＦＤＡラベルに従い治療された統合失調症の正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者、および肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者におけるブレクスピプラゾールの血漿レベルを示すものである。肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者および肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者よりも、治療濃度のブレクスピプラゾールに到達するのに長い時間がかかり、ブレクスピプラゾール投与から最初の２８日間では治療濃度に全く達しない可能性がある。
図２Ｂは、ブレクスピプラゾールＦＤＡラベルに従い、０．５ｍｇの開始用量で治療されたＭＤＤの正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者、および肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者におけるブレクスピプラゾールの血漿レベルを示すものである。肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者および肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者よりも、治療濃度のブレクスピプラゾールに到達するのに長い時間がかかり、ブレクスピプラゾール投与から最初の２８日間では治療濃度に全く達しない可能性がある。
図３は、１～４日目に１日２回、１ｍｇのブレクスピプラゾールを投与され、５～７日目に２ｍｇをＢＩＤ投与された肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ統合失調症患者の経時的なブレクスピプラゾールの血漿レベルを示す（表３、改変投薬レジメン１）。本開示の改変投薬レジメンに従って治療された肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者は、ブレクスピプラゾールＦＤＡラベルに従って治療された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と類似した治療濃度に到達する。
図４は、１～４日目に１日２回、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与され、５～７日目に１ｍｇをＢＩＤ投与され、次いで８～１４日目に１日２回、２ｍｇのブレクスピプラゾールを投与された肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ統合失調症患者の経時的なブレクスピプラゾールの血漿レベルを示す（表３、改変投薬レジメン２）。改変投薬レジメンに従って治療された肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、ブレクスピプラゾール ＦＤＡラベルに従って治療された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と同じような時間でブレクスピプラゾールの治療濃度に到達する。ＦＤＡラベルに従ってブレクスピプラゾールを投与した場合、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、投与から最初の２８日間では治療濃度に到達しない。
図５は、表Ｄの改変投薬レジメンに従いブレクスピプラゾールを投与された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ統合失調症患者の経時的な血漿ブレクスピプラゾール濃度を示す。
図６は、最初の７日間に１日２回、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与された肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭの大うつ病性障害患者の経時的なブレクスピプラゾールの血漿レベルを示す（表４、改変投薬レジメンＡ）。本開示の改変投薬レジメンに従って治療された肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者は、ブレクスピプラゾール ＦＤＡラベルに従って治療された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と類似した治療濃度に到達する。
図７は、最初の７日間に１日２回、１ｍｇのブレクスピプラゾールを投与された肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭの大うつ病性障害患者の経時的なブレクスピプラゾールの血漿レベルを示す（表４、改変投薬レジメンＢ）。改変投薬レジメンに従って治療された肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者は、ブレクスピプラゾール ＦＤＡラベルに従って治療された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と同じような時間でブレクスピプラゾールの治療濃度に到達する。
図８は、最初の７日間に１日２回、０．２５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与され、８～１５日目に１日２回、０．５ｍｇを投与され、そして１６～２１日目に１日２回、１ｍｇを投与された肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭの大うつ病性障害患者の経時的なブレクスピプラゾールの血漿レベルを示す（表４、改変投薬レジメンＣ）。本開示の改変投薬レジメンに従って治療された肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、ブレクスピプラゾール ＦＤＡラベルに従って治療された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と類似した治療濃度に到達する。ＦＤＡラベルに従ってブレクスピプラゾールを投与した場合、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、投与から最初の２８日間では治療濃度に到達しない。
図９は、最初の７日間に１日２回、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与され、８～１４日目に１日２回、１ｍｇを投与された肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭの大うつ病性障害患者の経時的なブレクスピプラゾールの血漿レベルを示す（表４、改変投薬レジメンＤ）。改変投薬レジメンに従って治療された肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、ブレクスピプラゾール ＦＤＡラベルに従って治療された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と同じような時間でブレクスピプラゾールの治療濃度に到達する。ＦＤＡラベルに従ってブレクスピプラゾールを投与した場合、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、投与から最初の２８日間では治療濃度に到達しない。
図１０は、患者が、（ｉ）ブレクスピプラゾールＦＤＡラベルに従い、（ｉｉ）本開示の改変投薬レジメンに従い７日間、ＢＩＤで、および（ｉｉｉ）１４日間、ＢＩＤで、ブレクスピプラゾールを投与された場合の肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭに関する経時的なブレクスピプラゾールの血漿レベルを示す。ＢＩＤ投与によって、本開示の改変用量を超えた場合、血漿レベルは、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭよりも有意に上昇し、重篤な副作用のリスクを呈する。
図１１は、最初の７日間に１日２回、０．２５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭの大うつ病性障害患者の経時的なブレクスピプラゾールの血漿レベルを示す（表４、改変投薬レジメンＥ）。改変投薬レジメンに従って治療された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、ブレクスピプラゾール ＦＤＡラベルに従って治療された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と同じような時間でブレクスピプラゾールの治療濃度に到達する。
図１２は、最初の７日間に１日２回、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭの大うつ病性障害患者の経時的なブレクスピプラゾールの血漿レベルを示す（表４、改変投薬レジメンＦ）。改変投薬レジメンに従って治療された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、ブレクスピプラゾール ＦＤＡラベルに従って治療された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と同じような時間でブレクスピプラゾールの治療濃度に到達する。
定義
本明細書におけるブレクスピプラゾールへの何等かの言及は、薬学的に許容可能な異性体（例えば、立体異性体）、溶媒和物、水和物、多形体、塩、およびプロドラッグ（例えば、エステルおよびリン酸塩）の全ても包含する。
本明細書で使用される場合、「正常」、「正常体重」、またはそれらの他の派生語または変化形は、以下の特徴のうちの少なくとも一つを有し得る人物における、非肥満状態を指す：約３５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩ、約１５０％未満のＩＢＷ％、約４２より小さいウエストサイズ、約４０％よりも小さい体脂肪率％、約４０％よりも小さいアンドロイド体脂肪率％、約４０％よりも小さいガイノイド体脂肪率％、および約４０ｋｇよりも少ない合計体脂肪。別段の修正がない限り、「正常代謝者」は、正常なＣＹＰ２Ｄ６代謝者も意味する。
本明細書で使用される場合、「参照用量」、「参照１日用量」、「推奨用量」、または「通常用量」という用語は、メーカーのＦＤＡ承認ラベル（例えば、２０２０年３月の時点で有効な最新のＦＤＡ承認ラベル）に示される、ブレクスピプラゾールの維持用量を指す。また、ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベルは、「推奨用量」とは異なる「開始用量」および「最大用量」にも言及している。口語的には、「推奨される」または「通常の」用量という用語は、ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベルに教示される任意の用量を指す可能性があるが、本開示では、「推奨用量」という用語は、正常体重の正常ＣＹＰ２Ｄ６代謝患者の維持治療（かかる治療に好適な「最大用量」を含む）に推奨される用量を、より狭義に指す。したがって、ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベルがＭＤＤ患者に対し、１日１回で２ｍｇから１日１回で３ｍｇの最大用量までを投与することを教示する場合、そのような用量または用量範囲は、「推奨される」用量または用量範囲である。ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベルが、「ＣＹＰ２Ｄ６代謝者と判明している者」に対し、「通常用量の半分まで」減少させることを教示する場合、本明細書で使用される推奨用量または通常用量は、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭではない患者に対して、「推奨される」または「通常の」用量である。
特定の薬剤が複数の様々な適応症に対して承認されることは一般的であり、各適応症は異なる参照用量または推奨用量を有する場合がある。例えば、２０２０年３月のＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベルに列挙される「推奨用量」は、１日１回、２～３ｍｇがＭＤＤの「推奨用量」であり、１日１回、２～４ｍｇが統合失調症の「推奨用量」であると示している。
本明細書で使用される場合、「治療濃度」とは、正常体重患者で測定された、ＦＤＡによるブレクスピプラゾールの承認を支持する薬物動態試験に基づくブレクスピプラゾールの定常状態の薬物動態プロファイルを指す。図１Ａおよび図１Ｂに示されるように、ブレクスピプラゾールで治療された正常体重の患者は、典型的には図１Ａおよび図１Ｂに従う、およそ１４～２１日目の治療といった初期フェーズの治療を開始した後に、定常状態の薬物動態に到達する。図１Ａおよび図１Ｂの血漿レベルは全患者の平均を表しているため、特定の患者または患者集団では平均の定常状態薬物動態プロファイルからいくらか逸脱することが予測されており、そのような逸脱は当分野では許容されている。本開示の改変投薬レジメンは、図１Ａおよび図１Ｂに示されるように、肥満患者および肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者におけるブレクスピプラゾールの血漿濃度を、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者の平均定常状態の薬物動態プロファイルからの適切な逸脱の程度内に収める。これによって、肥満患者または肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と同じ時点でブレクスピプラゾール治療濃度に到達することができ、より良好な臨床反応が得られる。本明細書に開示される改変投薬レジメンの薬物動態プロファイルは、ＦＤＡの承認を支持する薬物動態試験に基づくブレクスピプラゾールの薬物動態プロファイルと正確に重複する必要はない。
本明細書で使用される場合、「ＢＩＤ」とは、１日２回の投与を指す。
本明細書で使用される場合、「ＱＤ」とは、１日１回の投与を指す。
ブレクスピプラゾール
ブレクスピプラゾールは、ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）として入手可能な非定型抗精神病薬であり、大うつ病性障害治療のための抗うつ剤の補助的療法として使用され、および統合失調症の治療剤として使用される。ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）のＦＤＡラベル（Ｏｔｓｕｋａ社およびＬｕｎｄｂｅｃｋ社、２０２０年３月改訂）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ブレクスピプラゾールは、７－｛４－［４－（１－ベンゾチオフェン－４－イル）ピペラジン－１－イル］ブトキシ｝キノリン－２（１Ｈ）－オンである。経験式は、Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓであり、その分子量は４３３．５７である。
ブレクスピプラゾールの化学構造は、以下である。
ＦＤＡラベルには、大うつ病性障害に対する補助的治療について、以下の投薬指示が記載される：補助的治療としてのブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））の開始用量は、０．５ｍｇまたは１ｍｇを１日１回であり、食物とともに、または食物を伴わずに経口的に摂取する。１日１回、１ｍｇに漸増させ、その後、１日１回、２ｍｇの推奨用量まで漸増させる。用量増加は、患者の臨床反応および忍容性に基づいて、週に１回の間隔で行われるべきである。推奨される最大１日用量は、３ｍｇである。治療の継続的な必要性、および適切な用量を決定するために、定期的に再評価する。
ＦＤＡラベルには、統合失調症に関する以下の投薬指示が記載される：ブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））の開始用量は、１～４日目に１ｍｇを１日１回であり、食物とともに、または食物を伴わずに経口的に摂取する。推奨されるブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））の用量は、１日１回、２ｍｇ～４ｍｇである。５日目から７日目に１日１回、２ｍｇに漸増させ、患者の臨床反応と忍容性に基づいて８日目に４ｍｇまで漸増させる。最大１日用量は、４ｍｇである。
ＦＤＡラベルは、ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者に対する投薬改変を記載し、およびＣＹＰ阻害剤またはＣＹＰ誘導剤との併用についても記載する： チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６の代謝不良が判明している患者、およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤またはＣＹＰ２Ｄ６阻害剤または強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤を併用している患者では投薬調整が推奨される（表２を参照）。併用投与された薬剤が中断された場合、ＲＥＸＵＬＴＩの用量を元のレベルに調整する。併用投与されたＣＹＰ３Ａ４誘導剤が中断された場合、ＲＥＸＵＬＴＩの用量を１～２週間かけて元のレベルに減少させる。
出願人は、ブレクスピプラゾールを用いた治療の開始に関する、ブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））の投薬指示は、肥満患者または肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者に対し、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭほど迅速にはブレクスピプラゾールの治療有効レベルに到達しないことを見出した。
投薬レジメン
本発明の様々な投与方法は、本明細書に記載されるように、一つ以上の規定期間、ブレクスピプラゾールの１日用量を増加させて投与し、その後の適切なとき（本明細書に記載される）に、当該適応症（例えば、統合失調症または大うつ病性障害）に適したＦＤＡ推奨用量を投与することによって、治療を開始することを含む。単回での用量増加は血漿レベルに鋭い「ピーク」を生じさせ、例えばアカシジアなどの重篤な副作用を引き起こす可能性があるため、最初の１日用量の増加は、複数回での１日用量の形態で投与される。本発明の様々な実施形態に従う、ブレクスピプラゾール治療の開始時に投与されるブレクスピプラゾールの複数回での１日用量は、典型的には、二つの等しい１日用量の形態で投与され、それらが組み合わせられると、ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベルに記載されるブレクスピプラゾールの開始用量よりも多いブレクスピプラゾールの１日用量となる。典型的には、ブレクスピプラゾール治療の開始時に投与されるブレクスピプラゾールの複数回での１日用量は、ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベルに記載されるブレクスピプラゾールの開始用量の二倍である１日用量となる。しかしながら、本明細書に記載される発見を考慮すると、本発明に従うブレクスピプラゾールの初期用量は、等しくない用量を含んでもよく、および／または２回を超える（例えば、３回または４回）の１日用量で投与されてもよい。あるいは、ブレクスピプラゾール治療の開始時に複数回で１日用量を投与する代わりに、本明細書に記載される開始用量（例えば、ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベルに記載されるブレクスピプラゾールの開始用量の二倍）を、持続放出製剤または徐放製剤で１日１回、投与してもよい。そのような製剤は、１日２回（またはそれ以上）のブレクスピプラゾール投与と類似した様式で、１日の経過中にブレクスピプラゾールを放出することができる。本明細書に開示される方法に従う、ブレクスピプラゾール投与を開始するための指針となる原則は、規定期間、ブレクスピプラゾール１日用量を増加させることであり、それによって、本発明の前にＦＤＡが承認したブレクスピプラゾールのラベルに記載される投薬レジメンを使用した場合に肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者または肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者よりも、より迅速に、当該患者は治療血漿レベルのブレクスピプラゾールに達する。さらに、このような増加したブレクスピプラゾールの１日用量（例えば、本発明の前に公表されているＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベルに記載される１日の「開始用量」および／または「推奨用量」と比較して増加している）を提供するための複数回での１日用量（例えば、ＢＩＤ投与）の使用は、かかる患者のブレクスピプラゾールの血漿レベルを、例えばアカシジアなどの重篤な副作用のリスクを増大させるレベルまで単回投与で上昇させないように設計される。推奨用量または通常の維持用量のブレクスピプラゾールに戻す前の、限られた時間でのかかる複数回での投与も、例えばアカシジアなどの重篤な副作用のリスクを増大させ得るブレクスピプラゾール血漿レベルの上昇を予防するように設計される。図１０は、治療の最初の１４日間中の、肥満の統合失調症患者におけるＢＩＤ投与の効果を示す。ＢＩＤ投与から７日後、ブレクスピプラゾールの血漿レベルは、ＦＤＡラベルに従って治療された正常体重患者に発生するであろう血漿レベルを超えて上昇し始める。曝露増加は、１４日目までのＢＩＤ治療のそれぞれの日でより顕著になり、危険性が増す可能性がある。これは、許容できない重篤な副作用リスクを呈する血漿濃度をもたらす。
当業者であれば、様々な実施形態において、ブレクスピプラゾールの初期用量の大きさ、および／または回数は、初期投与期間の継続時間とともに変化させ得ること、それによって、本発明に従う肥満患者（ＥＭおよびＰＭ）は、重篤な副作用のリスクを増大させることなく、本発明の前にＦＤＡに承認されたブレクスピプラゾールラベルに記載される投薬レジメンを使用した場合よりも迅速にブレクスピプラゾールの治療血漿レベルに到達することを理解するであろう。
当業者であれば、ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベル（２０２０年３月）が、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤または強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を併用した場合の用量調整に関する条件（例えば、用量の半分を投与する）を含んでいること、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤および強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を併用した場合の用量調整に関する条件（例えば、用量の四分の一を投与する）を含んでいることを理解する。これらの用量調整は、任意の関連する任意の推奨用量または患者集団に適用される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される改変投薬レジメンは、特定の患者集団（例えば、肥満患者、または肥満でＣＹＰ２Ｄ６が不良代謝である患者）に対して、治療有効レベルのブレクスピプラゾールを提供する。
一部の実施形態では、本発明の改変投薬レジメンは、開始用量を提供する。本明細書で使用される場合、「開始用量」は、ブレクスピプラゾールを用いた治療を開始するときに投与される、ブレクスピプラゾールの最小用量である。一部の実施形態では、開始用量は、ブレクスピプラゾール治療の１日目に投与される。一部の実施形態では、開始用量は、ブレクスピプラゾール治療の１～４日目に投与される。一部の実施形態では、開始用量は、ブレクスピプラゾール治療の１～７日目に投与される。一部の実施形態では、本発明のブレクスピプラゾール改変投薬レジメンの開始用量は、ブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））ＦＤＡラベル（０３／２０２０）により指示される開始用量の二倍である。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾール改変投薬レジメンの開始用量は、ブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））ＦＤＡラベル（０３／２０２０）により指示される開始用量の三倍である。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾール改変投薬レジメンの１～４日目の開始用量は、ブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））ＦＤＡラベル（０３／２０２０）により指示される１～４日目の開始用量の二倍である。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾール改変投薬レジメンの１～７日目の開始用量は、ブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））ＦＤＡラベル（０３／２０２０）により指示される１～７日目の開始用量の二倍である。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾール改変投薬レジメンの８～１４日目または８～２１日目に投与される用量は、ブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））ＦＤＡラベル（０３／２０２０）により指示される８～１４日目または８～２１日目の用量の二倍である。本明細書で使用される場合、「１～４日目」、「５～７日目」、「１～７日目」などの語句は、ブレクスピプラゾールを最初に投与開始した後の日数を指す。すなわち、「１日目」は、治療開始時に患者にブレクスピプラゾールが投与される最初の日であり、７日目は、ブレクスピプラゾール治療から７日目である。ブレクスピプラゾール治療の開始とは、ブレクスピプラゾールを投与されたことがないブレクスピプラゾール－未感作の患者への最初の投与、または過去にブレクスピプラゾールを投与され得たが、充分な期間、ブレクスピプラゾールを用いた治療を中止しており、推奨用量まで増加させる前に、低いブレクスピプラゾール開始用量を用いたブレクスピプラゾールの再導入を必要とする患者への最初の投与を指す場合がある。
一部の実施形態では、患者は、約０．２５ｍｇ～約３ｍｇのブレクスピプラゾール、例えば、約０．２５、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、または約３ｍｇのブレクスピプラゾールの開始用量を投与される。一部の実施形態では、患者は、１～４日目、または１～７日目に（患者の状態に応じて）、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールの合計１日用量を投与される。一部の実施形態では、患者は、１～４日目、または１～７日目に（患者の状態に応じて）、１ｍｇのブレクスピプラゾールの合計１日用量を投与される。一部の実施形態では、患者は、１～４日目、または１～７日目に（患者の状態に応じて）、１．５ｍｇのブレクスピプラゾールの合計１日用量を投与される。一部の実施形態では、患者は、１～４日目、または１～７日目に（患者の状態に応じて）、２ｍｇのブレクスピプラゾールの合計１日用量を投与される。
様々な実施形態では、本明細書に記載される開始用量のいずれかは、例えば、１、２、３、４、５、６、または７日間、またはそれらの任意の組み合わせ、もしくは範囲の間などの規定の期間、１日２回（ＢＩＤ）、二つの等しい用量として投与される。一部の実施形態では、患者は、１～７日目に、１日２回、０．２５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与される。一部の実施形態では、患者は、１～４日目、または１～７日目に（患者の状態に応じて）、１日２回のブレクスピプラゾールで、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与される。一部の実施形態では、患者は、１～４日目、または１～７日目に（患者の状態に応じて）、１日２回のブレクスピプラゾールで、０．７５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与される。一部の実施形態では、患者は、１～４日目、または１～７日目に（患者の状態に応じて）、１日２回、１ｍｇのブレクスピプラゾールを投与される。
一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は、開始用量から増加する。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は、２～３日ごと、３～４日ごと、４～５日ごと、または６～７日ごとに増加する。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は、毎週、２週間ごと、３週間ごと、または毎月、増加する。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾール投与の５日目で、ブレクスピプラゾールの用量は、ＦＤＡラベルに記載される５日目の用量の二倍になる。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾール投与の８日目で、ブレクスピプラゾールの用量は、ＦＤＡラベルに記載される８日目の用量の二倍になる。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾール投与の１５日目で、ブレクスピプラゾールの用量は、ＦＤＡラベルに記載される１５日目の用量の二倍になる。
一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は、開始用量から、約０．２５ｍｇ～約２ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、または約２ｍｇの範囲（その間のすべての値および範囲を含む）の量まで増加する。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は、約０．２５ｍｇ～約６ｍｇの範囲の量、例えば、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、または約６ｍｇ（その間のすべての値および範囲を含む）まで、２～３日ごと、３～４日ごと、４～５日ごと、または６～７日ごとに増加する。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は、約０．５ｍｇ～約６ｍｇの範囲の量、例えば、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、または約６ｍｇ（その間のすべての値および範囲を含む）まで、毎週、２週ごと、３週ごと、または毎月、増加する。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾール投与の５日目に、ブレクスピプラゾールの用量は、開始用量の二倍になる。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾール投与の８日目に、ブレクスピプラゾールの用量は、開始用量の二倍になる。
統合失調症
一部の実施形態では、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者または肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、本明細書に開示される改変投薬レジメンに従い、１～４日目の合計１日用量として１ｍｇまたは２ｍｇのブレクスピプラゾールの開始用量を投与される。一部の実施形態では、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者または肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、本明細書に開示される改変投薬レジメンに従い、１～４日目に１日２回、０．５ｍｇまたは１ｍｇのブレクスピプラゾールの開始用量を投与される。
一部の実施形態では、５日目にブレクスピプラゾールの用量は開始用量から増加する。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は５日目に増加し、ブレクスピプラゾールの使用期間中、維持される。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は５日目に増加し、増加した用量は、５～７日目に投与される。一部の実施形態では、５～７日目に投与される合計１日用量は、２～４ｍｇ（２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、または４ｍｇ、それらの間のすべての値および範囲を含む）である。一部の実施形態では、５～７日目に投与される用量は、１日２回、１～２ｍｇ（例えば、１ｍｇ、１．５ｍｇ、または２ｍｇ、それらの間のすべての値および範囲を含む）のブレクスピプラゾールである。
一部の実施形態では、患者は、８日目から推奨１日用量の投与を再開する。一部の実施形態では、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者または肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、８日目に２～４ｍｇ（２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、または４ｍｇ、その間のすべての値および範囲を含む）を投与される。
一部の実施形態では、８日目にブレクスピプラゾールの用量は開始用量から増加する。一部の実施形態では、８日目にブレクスピプラゾールの用量は、５～７日目に投与された用量から増加する。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は、８日目に、開始用量から、または５～７日目に投与された用量から増加する。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は８日目に増加し、ブレクスピプラゾールの使用期間中、維持される。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は、８日目に、開始用量から、または５～７日目に投与された用量から増加し、当該増加は、ブレクスピプラゾールが使用される８～１４日目の間、維持される。一部の実施形態では、８～１４日目に投与される用量は、合計１日用量として、１～４ｍｇ（１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、または４ｍｇ、それらの間のすべての値および範囲を含む）である。一部の実施形態では、８～１４日目に投与される用量は、１日２回、１～２ｍｇ（例えば、１ｍｇ、１．５ｍｇ、または２ｍｇ、それらの間のすべての値および範囲を含む）のブレクスピプラゾールである。
一部の実施形態では、患者は、１５日目から推奨１日用量の投与を再開する。一部の実施形態では、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者または肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、１５日目に２～４ｍｇ（２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、または４ｍｇ、その間のすべての値および範囲を含む）を投与される。
一部の実施形態では、１～４日目では約０．５ｍｇ～約１ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、５～７日目では約１ｍｇ～約２ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、８日目からは約２ｍｇ～約４ｍｇのブレクスピプラゾールが１日１回または１日２回投与される。一部の実施形態では、１～４日目では約０．５ｍｇ～約１ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、５～７日目では約１ｍｇ～約２ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、８～１５日目では約２ｍｇ～約４ｍｇのブレクスピプラゾールが１日１回または１日２回投与され、１５日目からは約２～４ｍｇのブレクスピプラゾールが１日１回投与される。一部の実施形態では、１～４日目では約０．５ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、５～７日目では約１ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、８～１５日目では約２ｍｇのブレクスピプラゾールが１日２回投与され、１５日目からは約１～２ｍｇのブレクスピプラゾールが１日１回投与される。一部の実施形態では、１～４日目では約１ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、５～７日目では約２ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、８～１５日目からは約２～４ｍｇのブレクスピプラゾールが１日１回投与される。一部の実施形態では、１～４日目では約０．５ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、５～７日目では約１ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、８日目からは約１～２ｍｇのブレクスピプラゾールが１日１回投与される。一部の実施形態では、１～４日目では約１ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、５～７日目では約２ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、８日目からは約２～４ｍｇのブレクスピプラゾールが１日１回投与される。
一部の実施形態では、１～４日目では約１ｍｇ～約２ｍｇのブレクスピプラゾール合計１日用量が投与され、５～７日目では約２ｍｇ～約４ｍｇのブレクスピプラゾール合計１日用量が投与され、８日目からは約２ｍｇ～４ｍｇのブレクスピプラゾールの合計１日用量が投与される。
一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は５日目に開始用量から増加し、５～７日目で維持され、次いで８日目ではブレクスピプラゾールの使用期間中、推奨１日用量に減少される。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は５日目に開始用量から増加し、５～７日目は維持され、次いで８日目では再度増加し、８～１４日目は維持され、１５日目ではブレクスピプラゾールの使用期間中、推奨１日用量に減少される。一部の実施形態では、１５日目に投与される用量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、または４ｍｇである。
一部の実施形態では、統合失調症の患者は、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者ではない肥満患者（言い換えれば、患者は、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者である）であり、方法は、（ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の４日間のそれぞれで、１ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、（ｂ）工程（ａ）の後に続く３日間のそれぞれで、２ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、次いで（ｃ）その後、１日１回、推奨用量のブレクスピプラゾール（２～４ｍｇ／日）を投与すること、を含む。一部の実施形態では、統合失調症の患者は、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者である肥満患者であり、方法は、（ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の４日間のそれぞれで、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、（ｂ）工程（ａ）の後に続く３日間のそれぞれで、１ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、次いで（ｃ）その後、１日１回、推奨１日用量の半分のブレクスピプラゾール（例えば、１～２ｍｇ／日）を投与すること、を含む。
一部の実施形態では、統合失調症の患者は、表３に見出される改変投薬レジメンを用いて治療される。表３にある用量は、ブレクスピプラゾールの合計１日用量である。一部の実施形態では、合計１日用量は、２回の用量に分割される。例えば、４ｍｇのブレクスピプラゾールの合計１日用量を投与される患者は、第一の用量の２ｍｇのブレクスピプラゾール、および第二の用量の２ｍｇのブレクスピプラゾールを投与されてもよい。
大うつ病性障害の補助的治療
一部の実施形態では、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者または肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、本明細書に開示される改変投薬レジメンに従い、１～７日目に、合計１日用量で０．５ｍｇ、１ｍｇまたは２ｍｇのブレクスピプラゾールを開始１日用量として投与される。一部の実施形態では、肥満患者または肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、本明細書に開示される改変投薬レジメンに従い、１～７日目に１日２回、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇまたは１ｍｇのブレクスピプラゾールの開始用量を投与される。
一部の実施形態では、８日目にブレクスピプラゾールの用量は開始用量から増加する。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は８日目に増加し、ブレクスピプラゾールの使用期間中、維持される。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は８日目に増加し、増加した用量は、８～１４日目に投与される。一部の実施形態では、患者は、８日目から、または１５日目から推奨１日用量の投与を再開する。一部の実施形態では、８～１４日目に投与されるブレクスピプラゾールの合計１日用量は、１～４ｍｇ（例えば、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、または４ｍｇ、それらの間のすべての値および範囲を含む）である。一部の実施形態では、８～１４日目に１日２回、０．５～２ｍｇ（０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、または２ｍｇ、その間のすべての値および範囲を含む）が投与される。
一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は、８～１４日目のブレクスピプラゾール使用で投与された用量から１５日目に増加する。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は、８～１４日目で投与された用量から１５日目に増加し、ブレクスピプラゾールの使用期間中、維持される。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は、８～１４日目に投与された用量から１５日目に増加し、当該用量は、ブレクスピプラゾール治療の１５～２１日目に投与される。一部の実施形態では、１５～２１日目に投与されるブレクスピプラゾールの合計１日用量は、１～６ｍｇ（例えば、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、または６ｍｇ、それらの間のすべての値および範囲を含む）である。一部の実施形態では、８～１４日目に１日２回、０．５～３ｍｇ（０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、または３ｍｇ、その間のすべての値および範囲を含む）が投与される。
一部の実施形態では、患者は、２２日目から推奨１日用量の投与を再開する。
一部の実施形態では、８日目にブレクスピプラゾールの用量は開始用量から増加する。一部の実施形態では、８日目に投与される用量は、１日目に投与される開始用量の二倍である。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの開始用量は、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、または２ｍｇである。一部の実施形態では、８～１４日目に投与されるブレクスピプラゾールの用量は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、または２ｍｇである。
一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は８日目に開始用量から増加し、８～１４日目は維持され、１４日目に再度増加し、１４～２１日目は維持され、２２日目でブレクスピプラゾールの使用期間中、推奨１日用量に減少される。一部の実施形態では、２２日目から投与されるブレクスピプラゾールの用量は、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇまたは３ｍｇである。
一部の実施形態では、ブレクスピプラゾールの用量は８日目に開始用量から増加し、８～１４日目で維持され、次いで１５日目ではブレクスピプラゾールの使用期間中、推奨１日用量に減少される。一部の実施形態では、１５日目から投与されるブレクスピプラゾールの用量は、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇまたは３ｍｇである。
一部の実施形態では、患者は、１～７日目では２ｍｇの開始用量、８～１４日目では４ｍｇの合計１日用量、１５日目からブレクスピプラゾールの使用期間中、２～３ｍｇの合計１日用量を投与される。
一部の実施形態では、１～７日目では約０．５ｍｇ～約２ｍｇのブレクスピプラゾール合計１日用量が投与され、８～１４日目では約１ｍｇ～約４ｍｇのブレクスピプラゾール合計１日用量が投与され、１５日目からは約１～６のブレクスピプラゾールの合計１日用量が投与される。一部の実施形態では、１～７日目では約０．５ｍｇ～約１ｍｇのブレクスピプラゾール合計１日用量が投与され、８～１４日目では約１ｍｇ～約２ｍｇのブレクスピプラゾール合計１日用量が投与され、１５日目からは約２～３ｍｇのブレクスピプラゾールの合計１日用量が投与される。一部の実施形態では、１～７日目では約０．５ｍｇのブレクスピプラゾール合計１日用量が投与され、８～１４日目では約１ｍｇのブレクスピプラゾール合計１日用量が投与され、１４～２１日目では約２ｍｇの合計１日用量が投与され、２２日目から治療期間中は約２～３ｍｇの合計１日用量が投与される。一部の実施形態では、１～７日目では約１ｍｇのブレクスピプラゾール合計１日用量が投与され、８～１４日目では約１ｍｇのブレクスピプラゾール合計１日用量が投与され、１４～２１日目では約２ｍｇの合計１日用量が投与され、２２日目から治療期間中は約２～３ｍｇの合計１日用量が投与される。一部の実施形態では、１～７日目では約０．５ｍｇのブレクスピプラゾール合計１日用量が投与され、８～１４日目では約１ｍｇのブレクスピプラゾール合計１日用量が投与され、１４～２１日目では約１～１．５ｍｇの合計１日用量が投与され、２２日目から治療期間中は約１～１．５ｍｇの合計１日用量が投与される。
一部の実施形態では、１～７日目では約０．２５ｍｇ～約１ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、８～１４日目では約０．５ｍｇ～約４ｍｇのブレクスピプラゾール用量が投与され、１５日目からは約１ｍｇ～約３ｍｇのブレクスピプラゾールが投与される。一部の実施形態では、１～７日目では約０．２５ｍｇ～約１ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、８～１４日目では約０．５ｍｇ～約２ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、１５日目からは約１ｍｇ～約３ｍｇのブレクスピプラゾールが１日１回投与される。一部の実施形態では、１～７日目では約０．２５ｍｇ～約１ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、８～１４日目では約０．５ｍｇ～約１ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、１４～２１日目では約１ｍｇ～約２ｍｇのブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、２２日目からは約１～１．５ｍｇの用量が投与される。
一部の実施形態では、１～７日目では約０．５ｍｇ～約１ｍｇのブレクスピプラゾールが１日２回投与され、その後、８～１４日目では約１ｍｇ～約２ｍｇに増加したブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、その後、１５日目からは約１ｍｇ～約３ｍｇのブレクスピプラゾールが１日１回投与される。一部の実施形態では、１～７日目では約０．５ｍｇのブレクスピプラゾールが１日２回投与され、８～１４日目では約１ｍｇのブレクスピプラゾールが１日２回投与され、その後、１５日目からは約２ｍｇ～約３ｍｇが１日１回投与される。一部の実施形態では、１～７日目では約１ｍｇのブレクスピプラゾールが１日２回投与され、８～１４日目では約２ｍｇのブレクスピプラゾールが１日１回投与され、その後、１５日目からは約２ｍｇ～約３ｍｇが１日１回投与される。
一部の実施形態では、ブレクスピプラゾール治療の１～７日目では約０．２５または０．５ｍｇのブレクスピプラゾールが１日２回投与され、８～１４日目では０．５ｍｇまたは約１ｍｇに増加したブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、１５～２１日目では１～１．５ｍｇに増加したブレクスピプラゾール用量が１日２回投与され、２２日目からは約１ｍｇ～約１．５ｍｇの用量が投与される。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾール治療の１～７日目では約０．２５ｍｇのブレクスピプラゾールが１日２回投与され、８～１４日目では約０．５ｍｇのブレクスピプラゾールが１日２回投与され、１５～２１日目では約１ｍｇのブレクスピプラゾールが１日２回投与され、２２日目からは約１～１．５ｍｇのブレクスピプラゾールが１日１回投与される。一部の実施形態では、ブレクスピプラゾール治療の１～７日目では約０．５ｍｇのブレクスピプラゾールが１日２回投与され、８～１４日目では約１ｍｇのブレクスピプラゾールが１日２回投与され、１５～２１日目では約１～１．５ｍｇのブレクスピプラゾールが１日２回投与され、２２日目からは約１～１．５ｍｇのブレクスピプラゾールが１日１回投与される。
一部の実施形態では、ＭＤＤの患者は、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者ではない肥満患者（言い換えれば、患者は、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者である）であり、方法は、（ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれで、０．５または１ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、（ｂ）工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれで、工程（ａ）の個々のブレクスピプラゾール用量の二倍を１日１回、投与すること、次いで（ｃ）その後、１日１回、推奨１日用量のブレクスピプラゾール（例えば、２～３ｍｇ／日）を投与すること、を含む。一部の実施形態では、ＭＤＤの患者は、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者である肥満患者（すなわち、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ）であり、方法は、（ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれで、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、（ｂ）工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれで、１ｍｇを１日２回、投与すること、次いで（ｃ）その後、１日１回、推奨１日用量の半分のブレクスピプラゾール（１～１．５ｍｇ／日）を投与すること、を含む。一部の実施形態では、ＭＤＤの患者は、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者である肥満患者（すなわち、肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ）であり、方法は、（ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれで、０．２５ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、（ｂ）工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれで、０．５を１日２回、投与すること、（ｃ）工程（ｂ）の後に続く７日間のそれぞれで、１ｍｇを１日２回、投与すること、次いで（ｄ）その後、１日１回、推奨１日用量の半分のブレクスピプラゾール（１～１．５ｍｇ／日）を投与すること、を含む。
一部の実施形態では、ＭＤＤの肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者または肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、表４に見出される改変投薬レジメンを用いて治療される。表４に見出される用量は、ブレクスピプラゾールの合計１日用量である。指定される場合、合計１日用量は、二つの用量に分割される。
患者集団
出願人は、特定のクラスの患者、すなわちブレクスピプラゾールのＦＤＡラベル（２０２０年３月改訂）内の指示に従ってブレクスピプラゾールで治療された肥満患者および／または肝酵素代謝不良者（例えば、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ）は、ブレクスピプラゾールを用いた治療を開始したときに、ブレクスピプラゾールの血漿レベルがかなり低く、「正常な」患者と比較して、かなり長いブレクスピプラゾールの排泄半減期（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｈａｌｆ－ｌｉｖｅｓ）（ｔ１／２）を呈し、「正常」患者よりも低いＣｍｉｎ値を有することを見出した。「正常」患者とは、例えばＣＹＰ２Ｄ６代謝が中間型または不良などの肝臓代謝酵素の機能の障害と任意で組み合わされて、例えば、少なくとも約３５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ、少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、約４２インチ（約１０７センチ）より大きいウエストサイズ、約４０％を超える体脂肪率％、約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、または約４０ｋｇを超える合計体脂肪を呈しない患者である。本開示の方法に従ってブレクスピプラゾール治療を開始することによって、より迅速に治療レベルにまでブレクスピプラゾールの血漿レベルが上昇し、本発明より前に公開されたブレクスピプラゾールのＦＤＡ承認されたラベル（例えば、２０２０年３月付けのＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベル）に記載されるレジメンに従って投与された正常患者により得られる治療レベルにまで、より迅速に、ブレクスピプラゾールのＣｍｉｎ値が増加する。
一部の実施形態では、本開示の方法は、肥満である患者を治療するために使用される。一部の実施形態では、肥満患者は、体脂肪状態（ＢＦＳ：ｂｏｄｙ ｆａｔ ｓｔａｔｕｓ）の様々な特徴を有する。「体脂肪状態」、「体脂肪特性」、「肥満状態」、「肥満特性」、「体形」という用語、またはそれらの他の派生語もしくは変形は、本明細書に記載の少なくとも七つの特性（ＢＭＩ、ＩＢＷ％、ウエストサイズ、体脂肪率％、アンドロイド脂肪率％、ガイノイド脂肪率％、および合計体脂肪）を指す。一部の実施形態では、肥満患者は、前述のＢＦＳのうちの一つ以上を使用して分類され得る。一部の実施形態では、肥満患者は、以下の特性のうちの一つ以上を呈する：少なくとも約３５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ、少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、約４２インチ（約１０７センチ）より大きいウエストサイズ、約４０％を超える体脂肪率％、約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、約４０ｋｇを超える合計体脂肪。
一部の実施形態では、本開示の方法により治療される患者のクラスは、少なくとも約２５、少なくとも約２６、少なくとも約２７、少なくとも約２８、少なくとも約２９、少なくとも約３０、少なくとも約３１、少なくとも約３２、少なくとも約３３、少なくとも約３４、少なくとも約３５、少なくとも約３６、少なくとも約３７、少なくとも約３８、少なくとも約３９、少なくとも約４０、少なくとも約４１、少なくとも約４２、少なくとも約４３、少なくとも約４４、少なくとも約４５、少なくとも約４６、少なくとも約４７、少なくとも約４８、少なくとも約４９、少なくとも約５０、少なくとも約５１、少なくとも約５２、少なくとも約５３、少なくとも約５４、少なくとも約５５、少なくとも約５６、少なくとも約５７、少なくとも約５８、少なくとも約５９、少なくとも約６０、少なくとも約６１、少なくとも約６２、少なくとも約６３、少なくとも約６４、少なくとも約６５、少なくとも約６６、少なくとも約６７、少なくとも約６８、少なくとも約６９、少なくとも約７０、少なくとも約７１、少なくとも約７２、少なくとも約７３、少なくとも約７４、少なくとも約７５、少なくとも約７６、少なくとも約７７、少なくとも約７８、少なくとも約７９、少なくとも約８０、少なくとも約８１、少なくとも約８２、少なくとも約８３、少なくとも約８４、少なくとも約８５、少なくとも約８６、少なくとも約８７、少なくとも約８８、少なくとも約８９、少なくとも約９０、少なくとも約９１、少なくとも約９２、少なくとも約９３、少なくとも約９４、少なくとも約９５、少なくとも約９６、少なくとも約９７、少なくとも約９８、少なくとも約９９、少なくとも約１００、少なくとも約１０１、少なくとも約１０２、少なくとも約１０３、少なくとも約１０４、少なくとも約１０５、少なくとも約１０６、少なくとも約１０７、少なくとも約１０８、少なくとも約１０９、少なくとも約１１０、少なくとも約１１１、少なくとも約１１２、少なくとも約１１３、少なくとも約１１４、少なくとも約１１５、少なくとも約１１６、少なくとも約１１７、少なくとも約１１８、少なくとも約１１９、少なくとも約１２０、少なくとも約１２１、少なくとも約１２２、少なくとも約１２３、少なくとも約１２４、少なくとも約１２５、少なくとも約１２６、少なくとも約１２７、少なくとも約１２８、少なくとも約１２９、少なくとも約１３０、少なくとも約１３１、少なくとも約１３２、少なくとも約１３３、少なくとも約１３４、少なくとも約１３５、少なくとも約１３６、少なくとも約１３７、少なくとも約１３８、少なくとも約１３９、少なくとも約１４０、少なくとも約１４１、少なくとも約１４２、少なくとも約１４３、少なくとも約１４４、少なくとも約１４５、少なくとも約１４６、少なくとも約１４７、少なくとも約１４８、少なくとも約１４９、少なくとも約１５０、少なくとも約１５１、少なくとも約１５２、少なくとも約１５３、少なくとも約１５４、少なくとも約１５５、少なくとも約１５６、少なくとも約１５７、少なくとも約１５８、少なくとも約１５９、少なくとも約１６０、少なくとも約１６１、少なくとも約１６２、少なくとも約１６３、少なくとも約１６４、少なくとも約１６５、少なくとも約１６６、少なくとも約１６７、少なくとも約１６８、少なくとも約１６９、少なくとも約１７０、少なくとも約１７１、少なくとも約１７２、少なくとも約１７３、少なくとも約１７４、少なくとも約１７５、少なくとも約１７６、少なくとも約１７７、少なくとも約１７８、少なくとも約１７９、少なくとも約１８０、少なくとも約１８１、少なくとも約１８２、少なくとも約１８３、少なくとも約１８４、少なくとも約１８５、少なくとも約１８６、少なくとも約１８７、少なくとも約１８８、少なくとも約１８９、少なくとも約１９０、少なくとも約１９１、少なくとも約１９２、少なくとも約１９３、少なくとも約１９４、少なくとも約１９５、少なくとも約１９５、少なくとも約１９６、少なくとも約１９７、少なくとも約１９８、少なくとも約１９９、少なくとも約２００、少なくとも約２０１、少なくとも約２０２、少なくとも約２０３、少なくとも約２０４、少なくとも約２０５、少なくとも約２０６、少なくとも約２０７、少なくとも約２０８、少なくとも約２０９、または少なくとも約２１０（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）の体格指数（ＢＭＩ：ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ、別段に特定されない限り、ｋｇ／ｍ２の単位で表される）、および本明細書に記載の任意のＢＭＩを有する。一つの実施形態では、患者は、少なくとも約３５の体格指数（ＢＭＩ）を有する。別の実施形態では、患者は、少なくとも約４０の体格指数（ＢＭＩ）を有する。別の実施形態では、患者は、少なくとも約５０の体格指数（ＢＭＩ）を有する。
一部の実施形態では、本発明方法に従い治療される患者は、少なくとも約２５～少なくとも約２９．９、少なくとも約２５．５～少なくとも約２９、少なくとも約２６～少なくとも約２８．５、少なくとも約２６．５～少なくとも約２８、または少なくとも約２７～少なくとも約２７．５（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）のＢＭＩを有し、太りすぎまたは前肥満と呼称され得る。一部の実施形態では、少なくとも約３０～少なくとも約３４．９、少なくとも約３０．５～少なくとも約３４、少なくとも約３１～少なくとも約３３．５、少なくとも約３１．５～少なくとも約３３、または少なくとも約３２～少なくとも約３２．５（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）のＢＭＩを有する患者は、肥満とみなされ得る。一部の実施形態では、少なくとも約３５～少なくとも約３９．９、少なくとも約３５．５～少なくとも約３９、少なくとも約３６～少なくとも約３８．５、少なくとも約３６．５～少なくとも約３８、または少なくとも約３７～少なくとも約３７．５（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）のＢＭＩ、および本明細書に記載される任意のＢＭＩを有する患者は、肥満とみなされ得る。他の実施形態では、本開示の方法により治療される患者は、少なくとも約３５以上、４０以上、５０以上、６０以上、７０以上、８０以上、９０以上、１００以上、１１０以上、１２０以上、１３０以上、１４０以上、１５０以上、１６０以上、１７０以上、１８０以上、１９０以上、２００以上、または２１０以上（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）のＢＭＩを有する。
一部の実施形態では、本開示の方法に従い治療される患者は、少なくとも約８５パーセンタイル～少なくとも約９５パーセンタイル、少なくとも約８６パーセンタイル～少なくとも約９４パーセンタイル、少なくとも約８７パーセンタイル～少なくとも約９３パーセンタイル、少なくとも約８８パーセンタイル～少なくとも約９２パーセンタイル、少なくとも約８９パーセンタイル～少なくとも約９０パーセンタイル（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）のＢＭＩを有する小児または青年であり、太りすぎまたは前肥満とみなされ得る。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約９５パーセンタイル、少なくとも約９６パーセンタイル、少なくとも約９７パーセンタイル、少なくとも約９８パーセンタイル、少なくとも約９９パーセンタイル、または少なくとも約１００パーセンタイル（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）のＢＭＩを有する患者であり、肥満とみなされ得る。一つの実施形態では、患者は、約５～約１９歳または約７～約１８歳である。
一部の実施形態では、本開示の方法に従い治療される患者は、妊娠初期から妊娠後期にある女性患者であり、少なくとも２５～少なくとも約２９．９、少なくとも約２５．５～少なくとも約２９、少なくとも約２６～少なくとも約２８．５、少なくとも約２６．５～少なくとも約２８、または少なくとも約２７～少なくとも約２７．５（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）のＢＭＩを有し、太りすぎまたは前肥満とみなされ得る。一部の実施形態では、患者は、妊娠初期から妊娠後期にある女性患者であり、少なくとも約３０～少なくとも約３４．９、少なくとも約３０．５～少なくとも約３４、少なくとも約３１～少なくとも約３３．５、少なくとも約３１．５～少なくとも約３３、または少なくとも約３２～少なくとも約３２．５（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）のＢＭＩを有する患者は、肥満とみなされ得る。一部の実施形態では、本発明の方法に従い治療される患者は、妊娠初期から妊娠後期にある女性患者であり、少なくとも約３５～少なくとも約３９．９、少なくとも約３５．５～少なくとも約３９、少なくとも約３６～少なくとも約３８．５、少なくとも約３６．５～少なくとも約３８、少なくとも約３７～少なくとも約３７．５（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）のＢＭＩを有し、重度の肥満とみなされ得る。
一部の実施形態では、ＢＭＩを計算する方法としては限定されないが、キログラム単位での体重／（メートル単位での身長）２、ポンド単位での体重／（インチ単位での身長）２］ｘ７０３などが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の方法に従い治療される患者は、少なくとも約１１０％、少なくとも約１１１％、少なくとも約１１２％、少なくとも約１１３％、少なくとも約１１４％、少なくとも約１１５％、少なくとも約１１６％、少なくとも約１１７％、少なくとも約１１８％、少なくとも約１１９％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１２１％、少なくとも約１２２％、少なくとも約１２３％、少なくとも約１２４％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１２６％、少なくとも約１２７％、少なくとも約１２８％、少なくとも約１２９％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１３１％、少なくとも約１３２％、少なくとも約１３３％、少なくとも約１３４％、少なくとも約１３５％、少なくとも約１３６％、少なくとも約１３７％、少なくとも約１３８％、少なくとも約１３９％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１４１％、少なくとも約１４２％、少なくとも約１４３％、少なくとも約１４４％、少なくとも約１４５％、少なくとも約１４６％、少なくとも約１４７％、少なくとも約１４８％、少なくとも約１４９％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１５１％、少なくとも約１５２％、少なくとも約１５３％、少なくとも約１５４％、少なくとも約１５５％、少なくとも約１５６％、少なくとも約１５７％、少なくとも約１５８％、少なくとも約１５９％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１６１％、少なくとも約１６２％、少なくとも約１６３％、少なくとも約１６４％、少なくとも約１６５％、少なくとも約１６６％、少なくとも約１６７％、少なくとも約１６８％、少なくとも約１６９％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１７１％、少なくとも約１７２％、少なくとも約１７３％、少なくとも約１７４％、少なくとも約１７５％、少なくとも約１７６％、少なくとも約１７７％、少なくとも約１７８％、少なくとも約１７９％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１８１％、少なくとも約１８２％、少なくとも約１８３％、少なくとも約１８４％、少なくとも約１８５％、少なくとも約１８６％、少なくとも約１８７％、少なくとも約１８８％、少なくとも約１８９％、少なくとも約１９０％、少なくとも約１９１％、少なくとも約１９２％、少なくとも約１９３％、少なくとも約１９４％、少なくとも約１９５％、少なくとも約１９６％、少なくとも約１９７％、少なくとも約１９８％、少なくとも約１９９％、少なくとも約２００％、少なくとも約２０１％、少なくとも約２０２％、少なくとも約２０３％、少なくとも約２０４％、少なくとも約２０５％、少なくとも約２０６％、少なくとも約２０７％、少なくとも約２０８％、少なくとも約２０９％、少なくとも約２１０％、少なくとも約２１１％、少なくとも約２１２％、少なくとも約２１３％、少なくとも約２１４％、少なくとも約２１５％、少なくとも約２１６％、少なくとも約２１７％、少なくとも約２１８％、少なくとも約２１９％、少なくとも約２２０％、少なくとも約２２１％、少なくとも約２２２％、少なくとも約２２３％、少なくとも約２２４％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２２６％、少なくとも約２２７％、少なくとも約２２８％、少なくとも約２２９％、少なくとも約２３０％、少なくとも約２３１％、少なくとも約２３２％、少なくとも約２３３％、少なくとも約２３４％、少なくとも約２３５％、少なくとも約２３６％、少なくとも約２３７％、少なくとも約２３８％、少なくとも約２３９％、少なくとも約２４０％、少なくとも約２４１％、少なくとも約２４２％、少なくとも約２４３％、少なくとも約２４４％、少なくとも約２４５％、少なくとも約２４６％、少なくとも約２４７％、少なくとも約２４８％、少なくとも約２４９％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２５１％、少なくとも約２５２％、少なくとも約２５３％、少なくとも約２５４％、少なくとも約２５５％、少なくとも約２５６％、少なくとも約２５７％、少なくとも約２５８％、少なくとも約２５９％、少なくとも約２６０％、少なくとも約２６１％、少なくとも約２６２％、少なくとも約２６３％、少なくとも約２６４％、少なくとも約２６５％、少なくとも約２６６％、少なくとも約２６７％、少なくとも約２６８％、少なくとも約２６９％、少なくとも約２７０％、少なくとも約２７１％、少なくとも約２７２％、少なくとも約２７３％、少なくとも約２７４％、少なくとも約２７５％、少なくとも約２７６％、少なくとも約２７７％、少なくとも約２７８％、少なくとも約２７９％、または少なくとも約２８０％（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）の標準体重割合％（ＩＢＷ％）を有するとして、または本明細書に記載される任意の標準体重割合％として代替的に記載され得る。一つの実施形態では、患者は、少なくとも約１５０％の標準体重割合（ＩＢＷ）％を有する。一つの実施形態では、患者は、少なくとも約２５０％の標準体重割合（ＩＢＷ）％を有する。他の実施形態では、患者は、少なくとも１５０％のＩＢＷ％を有し、肥満とみなされ得る。
一部の実施形態では、本開示に従い治療される患者は代替的に、約３２を超える、約３３を超える、約３４を超える、約３５インチ（約８９センチ）を超える、約３６を超える、約３７を超える、約３８を超える、約３９を超える、約４０を超える、約４１を超える、約４２を超える、約４３を超える、約４４を超える、約４５を超える、約４６を超える、約４７を超える、約４８を超える、約４９を超える、約５０を超える、約５１を超える、約５２を超える、約５３を超える、約５４を超える、約５５を超える、約５６を超える、約５７を超える、約５８を超える、約５９を超える、約６０インチ（約１５２センチ）を超える、約６１インチ（約１５５センチ）を超える、約６２インチ（約１５７センチ）を超える、約６３インチ（約１６０センチ）を超える、約６４インチ（約１６３センチ）を超える、約６５インチ（約１６５センチ）をこえるウエストサイズもしくは胴囲（その間のすべての範囲および下位範囲を含む）、または本明細書に記載される任意のウエストサイズもしくは胴囲を有するとして記載され得る。一つの実施形態では、約４２インチ（約１０７センチ）のウエストサイズまたは胴囲を有する患者は、肥満とみなされ得る。別の実施形態では、患者は、約４８インチ（約１２２センチ）よりも大きいウエストサイズまたは胴囲を有する。他の実施形態では、患者は、少なくとも４２インチ（約１０７センチ）のウエストサイズまたは胴囲を有する。
一部の実施形態では、本開示の方法に従い治療される患者は、約２０％を超える、約２１％を超える、約２２％を超える、約２３％を超える、約２４％を超える、約２５％を超える、約２６％を超える、約２７％を超える、約２８％を超える、約２９％を超える、約３０％を超える、約３１％を超える、約３２％を超える、約３３％を超える、約３４％を超える、約３５％を超える、約３６％を超える、約３７％を超える、約３８％を超える、約３９％を超える、約４０％を超える、約４１％を超える、約４２％を超える、約４３％を超える、約４４％を超える、約４５％を超える、約４６％を超える、約４７％を超える、約４８％を超える、約４９％を超える、または約５０％を超える体脂肪率％（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）、および本明細書に記載される任意の体脂肪率％を有する。一つの実施形態では、患者は、約４０％を超える体脂肪率％を有する。一つの実施形態では、患者は、少なくとも約５０％の体脂肪率％を有する。別の実施形態では、約４０％を超える体脂肪率％を有する患者は、肥満とみなされ得る。一部の実施形態では、体脂肪率％を計算する方法としては限定されないが、総体重の割合として表される総体脂肪が挙げられる。肥満に対する他の基準を使用してもよい。例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ｅｘｅｒｃｉｓｅは、女性の体脂肪の「平均」割合は、約２５～３１％、男性については約１８～２４％、肥満女性については約３２％以上、肥満男性については約２５％以上であると提唱している。
一部の実施形態では、本開示の方法に従い治療される患者は、約３０％を超える、約３１％を超える、約３２％を超える、約３３％を超える、約３４％を超える、約３５％を超える、約３６％を超える、約３７％を超える、約３８％を超える、約３９％を超える、約４０％を超える、約４１％を超える、約４２％を超える、約４３％を超える、約４４％を超える、約４５％を超える、約４６％を超える、約４７％を超える、約４８％を超える、約４９％を超える、約５０％を超える、約５１％を超える、約５２％を超える、約５３％を超える、約５４％を超える、約５５％を超える、約５６％を超える、約５７％を超える、約５８％を超える、約５９％を超える、約６０％を超える、約６１％を超える、約６２％を超える、約６３％を超える、約６４％を超える、約６５％を超える、約６６％を超える、約６７％を超える、約６８％を超える、約６９％を超える、約７０％を超える、約７１％を超える、約７２％を超える、約７３％を超える、約７４％を超える、約７５％を超える、約７６％を超える、約７７％を超える、約７８％を超える、約７９％を超える、または約８０％を超えるアンドロイド体脂肪率％（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）、および本明細書に記載される任意のアンドロイド体脂肪率％を有する。一つの実施形態では、約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％を有する患者は、肥満とみなされ得る。一つの実施形態では、約５０％を超えるアンドロイド体脂肪率％を有する患者は、肥満とみなされ得る。
一部の実施形態では、本開示の方法に従い治療される患者は、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、または少なくとも約８０％（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）のアンドロイド体脂肪率％、および本明細書に記載される任意のアンドロイド体脂肪率％を有する。一つの実施形態では、患者は、少なくとも約５０％のアンドロイド体脂肪率％を有する。
一部の実施形態では、本開示の方法に従い治療される患者は、約３０％を超える、約３１％を超える、約３２％を超える、約３３％を超える、約３４％を超える、約３５％を超える、約３６％を超える、約３７％を超える、約３８％を超える、約３９％を超える、約４０％を超える、約４１％を超える、約４２％を超える、約４３％を超える、約４４％を超える、約４５％を超える、約４６％を超える、約４７％を超える、約４８％を超える、約４９％を超える、約５０％を超える、約５１％を超える、約５２％を超える、約５３％を超える、約５４％を超える、約５５％を超える、約５６％を超える、約５７％を超える、約５８％を超える、約５９％を超える、約６０％を超える、約６１％を超える、約６２％を超える、約６３％を超える、約６４％を超える、約６５％を超える、約６６％を超える、約６７％を超える、約６８％を超える、約６９％を超える、約７０％を超える、約７１％を超える、約７２％を超える、約７３％を超える、約７４％を超える、約７５％を超える、約７６％を超える、約７７％を超える、約７８％を超える、約７９％を超える、または約８０％を超えるガイノイド体脂肪率％（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）、および本明細書に記載される任意のガイノイド体脂肪率％を有する。一つの実施形態では、約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％を有する患者は、肥満とみなされ得る。一つの実施形態では、約５０％を超えるガイノイド体脂肪率％を有する患者は、肥満とみなされ得る。
一部の実施形態では、本開示の方法に従い治療される患者は、約３０ｋｇを超える、約３１ｋｇを超える、約３２ｋｇを超える、約３３ｋｇを超える、約３４ｋｇを超える、約３５ｋｇを超える、約３６ｋｇを超える、約３７ｋｇを超える、約３８ｋｇを超える、約３９ ｋｇ， ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ ａｂｏｕｔ ４０ｋｇを超える、約４１ｋｇを超える、約４２ｋｇを超える、約４３ｋｇを超える、約４４ｋｇを超える、約４５ｋｇを超える、約４６ｋｇを超える、約４７ｋｇを超える、約４８ｋｇを超える、約４９ｋｇを超える、約５０ｋｇを超える、約５１ｋｇを超える、約５２ｋｇを超える、約５３ｋｇを超える、約５４ｋｇを超える、約５５ｋｇを超える、約５６ｋｇを超える、約５７ｋｇを超える、約５８ｋｇを超える、約５９ｋｇを超える、約６０ｋｇを超える、約６１ｋｇを超える、約６２ｋｇを超える、約６３ｋｇを超える、約６４ｋｇを超える、約６５ｋｇを超える、約６６ｋｇを超える、約６７ｋｇを超える、約６８ｋｇを超える、約６９ｋｇを超える、約７０ｋｇを超える、約７１ｋｇを超える、約７２ｋｇを超える、約７３ｋｇを超える、約７４ｋｇを超える、約７５ｋｇを超える、約７６ｋｇを超える、約７７ｋｇを超える、約７８ｋｇを超える、約７９ｋｇを超える、約８０ｋｇを超える、約８１ｋｇを超える、約８２ｋｇを超える、約８３ｋｇを超える、約８４ｋｇを超える、約８５ｋｇを超える、約８６ｋｇを超える、約８７ｋｇを超える、約８８ｋｇを超える、約８９ｋｇを超える、約９０ｋｇを超える、約９１ｋｇを超える、約９２ｋｇを超える、約９３ｋｇを超える、約９４ｋｇを超える、約９５ｋｇを超える、約９６ｋｇを超える、約９７ｋｇを超える、約９８ｋｇを超える、約９９ｋｇを超える、約１００ｋｇを超える、少なくとも１０１ｋｇ、少なくとも１０２ｋｇ、少なくとも１０３ｋｇ、少なくとも１０４ｋｇ、少なくとも１０５ｋｇ、少なくとも１０６ｋｇ、少なくとも１０７ｋｇ、少なくとも１０８ｋｇ、少なくとも１０９ｋｇ、または少なくとも１１０ｋｇの合計体脂肪含量（それらの間のすべての範囲および下位範囲を含む）、および本明細書に記載される任意の合計体脂肪を有すｒう。一つの実施形態では、約４０ｋｇを超える合計体脂肪を有する患者は、肥満とみなされ得る。一つの実施形態では、約５０ｋｇを超える合計体脂肪を有する患者は、肥満とみなされ得る。
他の実施形態では、本開示の方法で治療される患者の肥満状態は、ウェストとヒップの比率で測定されてもよい。他の実施形態では、患者の肥満状態は、皮下脂肪厚によって測定されてもよい。他の実施形態では、患者の肥満状態は、生体電気インピーダンスによって測定されてもよい。他の実施形態では、患者の肥満状態は、水中での計量または密度測定によって測定されてもよい。他の実施形態では、患者の肥満状態は、空気置換プレチスモグラフィーによって測定されてもよい。他の実施形態では、患者の肥満状態は、希釈法または液体比重測定法によって測定されてもよい。他の実施形態では、患者の肥満状態は、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって測定されてもよい。他の実施形態では、患者の肥満状態は、コンピュータ断層撮影法および磁気共鳴撮像法によって測定されてもよい。一部の実施形態では、肥満状態は限定されないが、本明細書に記載される方法を使用する場合、臨床標準、従来標準、および／または世界保健機関および疾病管理センターによって公開された標準（それら両方とも、参照によりその全体ですべての目的に対して本明細書に組み込まれる）によって定義されてもよい。例えば、ＷＨＯは、肥満のヒトとは、ＢＭＩが３０以上のヒトであるとして定義し、過体重のヒトとは、ＢＭＩが２５以上（３０未満）のヒトであると定義している。同様に、ＣＤＣは、正常を１８．５～２５未満とし、２５．０～３０未満を過体重、３０．０以上を肥満として定義している。ＣＤＣはさらに肥満を以下の３つのクラスに分類している：クラス１は、ＢＭＩが３０～３５未満、クラス２はＢＭＩが３５～４０未満、およびクラス３はＢＭＩ４０以上である。ＣＤＣは、クラス３の肥満を「極度」または「重度」の肥満と呼ぶ場合もある。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、指定されたパラメータ値よりも多少多い、または少ない量を指し、例えば、「約」が改変する物体のプラスもしくはマイナスで５または１０％、または当業者が文脈から認識するであろう量（例えば、値の間の間隔の約５０％）を指す。「約」という用語はまた、参照される値も含む。例えば、約４０のＢＭＩは、４０、ならびに４０をやや下回る値または上回る値も含む。
一部の実施形態では、本開示の方法によって治療される患者は、本明細書に記載される生理学的特徴のうちの二つ以上によって特徴付けることができる。例えば、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有してもよく、および少なくとも１５０％のＩＢＷ％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有してもよく、および約４２インチ（約１０７センチ）より大きいウエストサイズを有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有してもよく、および約４０％を超える体脂肪率％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有してもよく、および約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有してもよく、および約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有してもよく、および約４０ｋｇを超える合計体脂肪を有してもよい。様々な他の実施形態では、患者は、本明細書に記載される特定の生理学的パラメータのうちのいずれか二つ以上の任意の組み合わせを有してもよい。
一部の実施形態では、患者は、本明細書に記載の生理学的パラメータ、例えば、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、および約４２インチ（約１０７センチ）よりも大きいウエストサイズのうちの三つ以上を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、および約４０％を超える体脂肪率％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、および約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、および約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、および約４０ｋｇを超える合計体脂肪を有してもよい。様々な他の実施形態では、患者は、本明細書に記載される特定の生理学的パラメータのうちのいずれか三つ以上の任意の組み合わせを有してもよい。
一部の実施形態では、患者は、本明細書に記載の生理学的パラメータ、例えば、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、および約４０％を超える体脂肪率％のうちの四つ以上を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、および約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、および約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、および約４３ｋｇを超える合計体脂肪を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、約４０％を超える体脂肪率％、約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、約４０％を超える体脂肪率％、約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、約４０％を超える体脂肪率％、約４０ｋｇを超える合計体脂肪を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、約４０％を超える体脂肪率％、約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、および約４０ｋｇを超える合計体脂肪を有してもよい。一部の実施形態では、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ％、約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、および約４０％を超える体脂肪率％、約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、および約４０ｋｇを超える合計体脂肪を有する患者。様々な他の実施形態では、患者は、本明細書に記載される特定の生理学的パラメータのうちのいずれか、またはすべての任意の組み合わせを有してもよい。
一部の実施形態では、患者は、約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、約４０％を超える体脂肪率％、約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、約４０％を超える体脂肪率％、約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、約４０％を超える体脂肪率％、約４０ｋｇを超える合計体脂肪を有してもよい。
一部の実施形態では、患者は、約４０％を超える体脂肪率％、約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、および約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、約４０％を超える体脂肪率％、約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、および約４０ｋｇを超える合計体脂肪を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、約４０％を超える体脂肪率％、約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、および約４０ｋｇを超える合計体脂肪を有してもよい。一部の実施形態では、約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、および約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、および約４３ｋｇを超える合計体脂肪を有してもよい。一部の実施形態では、患者は、本明細書に記載される肥満特性の任意の組み合わせを有してもよい。
一部の実施形態では、本開示の方法は、正常体重の患者を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、正常体重の患者は、約１８ｋｇ／ｍ２～２５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する。一部の実施形態では、正常体重の患者は、以下の特性のうちの一つ以上を呈さない：少なくとも約３５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ、少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、約４２インチ（約１０７センチ）より大きいウエストサイズ、約４０％を超える体脂肪率％、約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、約４０ｋｇを超える合計体脂肪。
一部の実施形態では、本開示の方法によって治療される患者は、成人のヒトであってもよい。他の実施形態では、患者は、男性のヒトであってもよい。さらに他の実施形態では、患者は、女性のヒトであってもよい。
一部の実施形態では、本開示の方法は、様々な肝酵素状態を有する患者を治療するために利用される。ブレクスピプラゾールは、例えばＣＹＰ２Ｄ６など、主にＰ４５０アイソザイムを介した酸化により代謝される。あるいは、ブレクスピプラゾールは、例えば、ＣＹＰ３Ａ４／５、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｃ８、またはＣＹＰ２Ｂ６などのＰ４５０アイソザイムを介した酸化により代謝される。各個人は、様々な活性レベルのＰ４５０アイソザイムを有して、ブレクスピプラゾールを代謝し得る。代謝者のカテゴライズとしては限定されないが、Ｐ４５０アイソザイム遺伝子のアレル異質性が挙げられる。例えば、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子は、アレル異質性を有してもよく、その機能性（すなわち、関連する酵素の活性）は、完全機能性、機能性の低下、および非機能性に分類することができる。さらに、ＣＹＰ２Ｄ６の遺伝型は、その代謝状態に基づいて、「遺伝子量」法を使用してカテゴライズされてもよく、以下のスコアリングスケールを有してもよい：（１）完全な機能性を有するアレル：値は１、（２）機能性が低下したアレル：値は０．５、および（３）機能性がないアレル：値は０。あるいは、一部の実施形態では、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝型は、標的バリアント分析を使用することによって検証されてもよい。一部の実施形態では、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝型は、選択されたエクソンの配列解析を使用して検証されてもよい。
「正常」患者または典型的な患者は、２つの正常に機能するＣＹＰ２Ｄ６アレルを有し、完全に「正常な」ＣＹＰ２Ｄ６酵素の機能性または活性を有しており、「正常ＣＹＰ２Ｄ６代謝者」と呼称される。非機能性のＣＹＰ２Ｄ６アレルを一つ、正常に機能するアレルを一つ有する患者は、ＣＹＰ２Ｄ６酵素の機能が低下しており、「中間型ＣＹＰ２Ｄ６代謝者」と呼ばれる。非機能性のＣＹＰ２Ｄ６アレルを２つ有する患者は、ＣＹＰ２Ｄ６の機能性もしくは活性がほとんどない、または全くなく、「不良ＣＹＰ２Ｄ６代謝者」、あるいは「ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者（ＰＭ）」と呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「正常ＣＹＰ２Ｄ６代謝者」という用語は、ＣＹＰ２Ｄ６アレルの遺伝子量スコアが１．５または２であり得るヒトを指し、「中間型ＣＹＰ２Ｄ６代謝者」または「不良ＣＹＰ２Ｄ６代謝者」に割り当てられたカウンターパートと比較して、優れたブレクスピプラゾールの代謝能力を有し得る。本明細書で使用される場合、「中間型ＣＹＰ２Ｄ６代謝者」という用語は、ＣＹＰ２Ｄ６アレルの遺伝子量スコアが０．５～１であり得るヒトを指し、「不良ＣＹＰ２Ｄ６代謝者」に割り当てられたカウンターパートと比較して、優れたブレクスピプラゾールの代謝能力を有し得る。本明細書で使用される場合、「不良ＣＹＰ２Ｄ６代謝者」という用語は、ＣＹＰ２Ｄ６アレルの遺伝子量スコアが０であり得るヒトを指し、「中間型代謝者」または「正常代謝者」に割り当てられたカウンターパートと比較して、最小のブレクスピプラゾール代謝能力を有し得る。一部の実施形態では、ＣＹＰ２Ｄ６代謝者をカテゴライズする他の適切な標準または従来的な標準を使用してもよい。
一部の実施形態では、本開示の方法を使用して、ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者が治療される。一部の実施形態では、本開示の方法を使用して、ＣＹＰ２Ｄ６代謝正常者が治療される。一部の実施形態では、本開示の方法を使用して、中間型ＣＹＰ２Ｄ６代謝者が治療される。
一部の実施形態では、本開示の方法を使用して、中間型ＣＹＰ２Ｄ６代謝者であり、本明細書に記載される肥満の特性の内の少なくとも一つを有する患者が治療される。一部の実施形態では、本開示の方法を使用して、不良ＣＹＰ２Ｄ６代謝者であり、本明細書に記載される肥満の特性の内の少なくとも一つを有する患者が治療される。一部の実施形態では、本開示の方法を使用して、正常ＣＹＰ２Ｄ６代謝者であり、本明細書に記載される肥満の特性の内の少なくとも一つを有する患者が治療される。
一部の実施形態では、本開示の方法を利用して、正常体重であり、中間型ＣＹＰ２Ｄ６代謝者である患者が治療される。一部の実施形態では、本開示の方法を利用して、正常体重であり、不良ＣＹＰ２Ｄ６代謝者である患者が治療される。一部の実施形態では、本開示の方法を利用して、正常体重であり、正常ＣＹＰ２Ｄ６代謝者である患者が治療される。
一部の実施形態では、本開示の方法を利用して、２５ｋｇ／ｍ２を超えるが、３５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、中間型ＣＹＰ２Ｄ６代謝者である患者が治療される。一部の実施形態では、本開示の方法を利用して、２５ｋｇ／ｍ２を超えるが、３５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、不良ＣＹＰ２Ｄ６代謝者である患者が治療される。一部の実施形態では、本開示の方法を利用して、２５ｋｇ／ｍ２を超えるが、３５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、正常ＣＹＰ２Ｄ６代謝者である患者が治療される。
一部の実施形態では、本開示の方法を使用して、大うつ病性障害、統合失調症、外傷後ストレス障害、双極性障害、双極性うつ病、急性躁病、アルツハイマー病に関連する興奮、境界性パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、行動障害、反抗挑発性障害、およびそれらの組み合わせから選択される疾患を有する患者が治療される。
一部の実施形態では、本開示の方法を使用して、大うつ病性障害の患者が治療される。一部の実施形態では、本開示の方法を補助的治療として使用して、大うつ病性障害の患者が治療される。一部の実施形態では、本開示の方法を使用して、統合失調症の患者が治療される。
本明細書で使用される場合、「正常」、「正常体重」、「参照」、またはそれらの他の派生語または変化形は、以下の特徴のうちの少なくとも一つを有し得る人物における、非肥満状態を指す：約３５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩ、約１５０％未満のＩＢＷ％、約４２より小さいウエストサイズ、約４０％よりも小さい体脂肪率％、約４０％よりも小さいアンドロイド体脂肪率％、約４０％よりも小さいガイノイド体脂肪率％、および約４０ｋｇよりも少ない合計体脂肪。別段の改変がない限り、「正常代謝者」は、正常ＣＹＰ２Ｄ６代謝者も意味する。
薬物動態
一部の実施形態では、約０．５ｍｇ～約８ｍｇ（例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ）のブレクスピプラゾールを投与した後、本明細書に開示される改変投薬レジメンに従う、肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者または肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者の治療によって、約３０ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬの最低血漿薬剤濃度（Ｃｍｉｎ）が観察される。一部の実施形態では、Ｃｍｉｎは、ブレクスピプラゾールの１日目の投与から９日後、約３０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、Ｃｍｉｎは、ブレクスピプラゾールの１日目の投与から１６日後、約６０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、Ｃｍｉｎは、少なくとも約４０．４ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、Ｃｍｉｎは、少なくとも約９０．９ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、Ｃｍｉｎは、少なくとも約１０．１ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、Ｃｍｉｎは、ブレクスピプラゾール投与から１４日目に少なくとも約４０．４ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、Ｃｍｉｎは、ブレクスピプラゾール投与から１４日目に少なくとも約９０．９ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、Ｃｍｉｎは、ブレクスピプラゾール投与から１４日目に少なくとも約１０．１ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、Ｃｍｉｎは、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ ｍｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２５ｎｇ／ｍＬ、または約１３０ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての範囲および値を含む）である。一部の実施形態では、Ｃｍｉｎは、前述の値のいずれかの８０％～１２５％、または前述の値の間の範囲のいずれかである。
一部の実施形態では、Ｃｍｉｎに到達するまでの時間は、２０２０年３月付のブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））ＦＤＡラベルに従う用量と比較して、本明細書に記載される改変投薬レジメンに従うブレクスピプラゾールの投薬の後、短縮される。実施例２は、改変投薬レジメンを使用した場合のブレクスピプラゾールの治療濃度に到達するまでの時間が、ブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））ＦＤＡラベルを使用してＣｍｉｎに到達するまでの時間と比較して、本明細書に記載される患者集団において短縮されることを示す。一部の実施形態では、改変投薬レジメンに従いＣｍｉｎに到達するまでの時間は、ブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））ＦＤＡラベルに従う投薬と比較して、約１日～約３５日、例えば、少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、または少なくとも約３５日（それらの間のすべての値および範囲を含む）まで短縮される。
一部の実施形態では、約０．５ｍｇ～約８ｍｇ（例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ）のブレクスピプラゾールを投与した後、肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者または肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者は、約５０ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬの最大血漿薬剤濃度（Ｃｍａｘ）が観察される。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは、ブレクスピプラゾールの１日目の投与から９日後、約５０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは、ブレクスピプラゾールの１日目の投与から１６日後、約８０ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ ｍｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ、または約１５０ｎｇ／ｍＬ（その間のすべての範囲および値を含む）である。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは、前述の値のいずれかの８０％～１２５％、または前述の値の間の範囲のいずれかである。
一部の実施形態では、約０．２５ｍｇ～約８ｍｇ（例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ）のブレクスピプラゾールを投与した後、肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者または肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者は、１０００ｎｇ＊時／ｍＬ～約２０００ｎｇ＊時／ｍＬの０～９日目の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ９）を有する。一部の実施形態では、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの投与後、患者は、１５００ｎｇ＊時間／ｍＬ～２０００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣ９を有する。一部の実施形態では、ＡＵＣ９は、約１０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、または約２０００ｎｇ＊時間／ｍＬ（その間のすべての値および範囲を含む）である。一部の実施形態では、ＡＵＣ９は、前述の値の８０％～１２５％である。
一部の実施形態では、約０．２５ｍｇ～約８ｍｇ（例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ）のブレクスピプラゾールを投与した後、肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者または肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者は、１８００ｎｇ＊時／ｍＬ～約２６００ｎｇ＊時／ｍＬの０～１６日目の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ１６）を有する。一部の実施形態では、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの投与後、患者は、２０００ｎｇ＊時間／ｍＬ～２６００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣ１６を有する。一部の実施形態では、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの投与後、患者は、２０００ｎｇ＊時間／ｍＬ～２３００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣ１６を有する。一部の実施形態では、ＡＵＣ１６は、約１８００ｎｇ＊時／ｍＬ、約１９００ｎｇ＊時／ｍＬ、約２０００ｎｇ＊時／ｍＬ、約２１００ｎｇ＊時／ｍＬ、約２２００ｎｇ＊時／ｍＬ、約２３００ｎｇ＊時／ｍＬ、約２４００ｎｇ＊時／ｍＬ、約２５００ｎｇ＊時／ｍＬ、または約２６００ｎｇ＊時間／ｍＬ（その間のすべての値および範囲を含む）である。一部の実施形態では、ＡＵＣ１６は、前述の値の８０％～１２５％である。
本明細書に引用されるすべての文書または特許は、参照によりその全体がすべての目的に対して組み込まれる。
以下の実施例は、解説を目的として提供されるものであり、限定は目的ではない。
実施例１．肥満および肥満 ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭにおける、ブレクスピプラゾールの薬物動態
ブレクスピプラゾールは、非定型抗精神病薬であり、統合失調症の治療に適用され、大うつ病性障害の治療のための抗うつ剤の補助的療法として使用される。ブレクスピプラゾールは、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との薬物間相互作用を有することが知られており、チトクロームＰ４５０ ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者（ＰＭ）である患者、またはＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を摂取している患者に対しては、用量を減少させることが推奨される。ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者は正常にブレクスピプラゾールを代謝するが、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、ブレクスピプラゾールをよりゆっくりと排泄すると考えられている。ブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））のＦＤＡラベルは、これら患者集団は、ブレクスピプラゾールの通常用量の半分を摂取することを推奨している。表Ａは、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭの患者、およびＣＹＰ２Ｄ６正常代謝者（ＥＭ）の患者における、統合失調症の治療のためのブレクスピプラゾールの推奨投薬スケジュールを示す。ブレクスピプラゾール ＦＤＡラベルは、体格に従うブレクスピプラゾールの用量に関する推奨は含まれていない。したがって、肥満患者（本明細書に記載される）は、（それらのＣＹＰ２Ｄ６代謝者の状態に応じて）ＥＭまたはＰＭと同じ投薬スケジュールに従い治療される。
ＦＤＡラベルに従いブレクスピプラゾールを投与された患者のＰＢＰＫモデリング
生理学に基づいた薬物動態（ＰＢＰＫ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｂａｓｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）モデリングを使用して、ＦＤＡラベル（２０２０年３月付けのＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベル）に従いブレクスピプラゾールを投与された後の以下の統合失調症患者集団のブレクスピプラゾールの薬物動態パラメータを推定した：肥満（ＢＭＩ＞３５ｋｇ／ｍ２）、正常体重（ＢＭＩ＝１８ｋｇ／ｍ２～２５ｋｇ／ｍ２）、ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者（ＰＭ）、およびＣＹＰ２Ｄ６正常代謝者（ＥＭ）。ＰＢＰＫモデリングはＦＤＡラベル（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）、２０２０年３月）に従った統合失調症の投薬レジメンに基づいているが、薬物動態パラメータは用量依存性であり、ＭＤＤでも同様であることが予測される。
様々な条件下でのブレクスピプラゾールをシミュレートするために、全身のＰＢＰＫモデルを構築して、主要組織における薬剤の動態を捕捉した。モデルの組織区画には、脂肪、骨、脳、大腸、小腸、心臓、腎臓、肝臓、肺、筋肉、脾臓、胃、および皮膚組織、ならびに静脈血および動脈血の区画が含まれた。薬剤に対する初回通過クリアランス効果を正確に捕捉するために、当該モデルには消化管および肝臓の正確な描写も含まれた。さらにＰＫサンプリングされた静脈血濃度を描写するために末梢サンプリング部位の区画も使用したところ、より正確に参照となる血漿濃度が捕捉されることが判明した。各組織区画への薬剤分布は、灌流制限動態を想定してモデル化され、Ｐｏｕｌｉｎ ａｎｄ Ｔｈｅｉｌ （２００２）により報告された方法を使用して推定された分割係数（Ｋｐ）によって、組織への分割が記述された。例えば、オクタノール：水の分配係数（ｌｏｇＰ）の対数、負の対数の酸解離定数（ｐＫａ）、血漿中の非結合画分（ｆｕｐ）、血液：血漿の濃度比（ＢＰ）、およびクリアランスなど、ブレクスピプラゾール特異的な生化学的パラメータを文献から取得した。Ｋｐｓを計算するために使用される追加の物理化学的特性は、ＤｒｕｇＢａｎｋを介して取得した。吸収は、単純な一次吸収を想定してモデル化された。ブレクスピプラゾールのクリアランスは、肝臓ですべて発生すると仮定された（約１％の腎クリアランス）。文献によると、ブレクスピプラゾールのクリアランスの４６．７％はＣＹＰ３Ａ４によるものであり、残りのクリアランスはＣＹＰ２Ｄ６（４３．３％）および他の経路（１０％）によるものと想定されている。ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ状態であることの影響は、ベースラインクリアランスを約３０％減少させることが知られている。これはＰＭシミュレーションにおいて、ＣＹＰ２Ｄ６によるベースラインクリアランスのパラメータ低下に反映された。国民健康栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｓｕｒｖｅｙ）のデータセットからサンプリングされた、年齢および性別に特異的な生理学的パラメータ（すなわち、組織の流量および体積）を含む、５００名の正常体重、および５００名の肥満の個人の仮想集団において、シミュレーションを実施した。
利用可能な文献からのＰＫデータをデジタル化し、様々な用量強度、投薬計画（すなわち、単回投与と反復投与の比較）、および投与経路（すなわち、静脈内製剤または経口製剤）の下で、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、およびＣｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）を予測と実測で比較することによって、モデルパラメータを較正し、続いて適格性を確認した。較正および適格性のシミュレーションは、一人の典型的な個人（男性、年齢＝３０歳、体重＝７３ｋｇ、および身長＝１．７６ｍ）を使用して実施された。すべての比較は、２以下の幾何平均倍率誤差（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅａｎ ｆｏｌｄ ｅｒｒｏｒ）であった。したがってこれらの目的に対し、正確であるとみなされた。
出願人のモデルは検証され、以下の表ＢおよびＣに示されるように、実測と文献上の薬物動態パラメータを正確に予測することが示された。
モデリングデータは、肥満患者および肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者が、ブレクスピプラゾール治療を開始するときに、治療血漿レベルのブレクスピプラゾールに達するまでに有意に時間がかかることを示した（表Ｄ、および図２Ａ）。これは、少なくとも部分的には、ブレクスピプラゾールの半減期が体格とＣＹＰ２Ｄ６代謝者の状態の両方に依存するという出願人の驚くべき発見に基づいている。正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭは、肥満患者および／またはＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者よりも低い平均半減期を呈する（表Ｄ）。
さらに、肥満患者および肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は、ＦＤＡラベルの指示を使用して投与されたとき、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭと比較して、定常状態の血漿レベルおよび治療濃度に到達するまでより長い時間がかかる（表Ｅにおいて、ＥＣ５０、ＥＣ８０およびＥＣ９０はそれぞれ、集団の５０％、８０％、または９０％が治療に反応すると予測される血漿濃度に相当する）。したがって、これらの患者は、過去に判明していたよりも治療に有意に長くかかり、一部の患者は、実際にはブレクスピプラゾールの治療濃度に達しない可能性がある。したがって、ＦＤＡラベル（例えば、２０２０年３月付けのＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）ラベル）に従って投与された肥満患者およびＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭの統合失調症患者は、効果的に治療されていない。効果の無い統合失調症治療によって、自殺の試み、不安、うつ病、アルコール依存や薬物乱用、仕事ができない、または学校に通学できない、経済的問題、ホームレス、社会的な隔離、健康や医療上の問題、被害者意識、および攻撃的な行動をはじめとする深刻な合併症をもたらす。
実施例２．統合失調症
改変法に従い高用量で治療された統合失調症患者のＰＢＰＫモデリング
改変投薬レジメンが開発され、肥満患者およびＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は早期に治療レベルに到達するようになった（表Ｆ）。肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭおよび正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭに対する改変投薬レジメンには、投薬レジメンの１～７日目についてはブレクスピプラゾールの合計１日用量を二倍にすることを含む。８日目に、患者は、１日１回の推奨用量の投与に戻された。肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭに対する改変投薬レジメンには、投薬レジメンの１～１４日目についてはブレクスピプラゾールの合計１日用量を二倍にすることを含む。１５日目に、患者は、１日１回の推奨用量の投与に戻された。１～１４日目についてはブレクスピプラゾールの合計１日用量を二倍にする、本明細書に記載される肥満のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭに対する改変投薬レジメンとは対照的に、ブレクスピプラゾールのＦＤＡラベルは、これら患者では、ブレクスピプラゾールの合計１日用量を半分に減少させることを推奨している。
ＰＢＰＫモデリングは、表Ｆの改変投薬レジメンで治療された肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭおよび肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭの統合失調症患者の薬物動態パラメータが、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭに近いことを示す（表Ｉ）。
図３は、改変投薬レジメン１で治療された肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ統合失調症患者が、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と類似したブレクスピプラゾール血漿濃度を有することを示す。最初の７日間に開始１日用量と推奨１日用量の二倍を投与された肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者は、ＦＤＡラベルに従ってブレクスピプラゾールを投与された肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者よりも３日早く治療濃度に到達している（表Ｈ）。
図４は、改変投薬レジメン２に従い治療された肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ統合失調症患者が、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と同様の時間で治療濃度に到達したことを示す。最初の１４日間に開始１日用量と推奨１日用量を二倍でブレクスピプラゾール投与された肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ統合失調症患者は、１日１回投与よりも５日早く、ブレクスピプラゾールの治療濃度に到達している（表Ｈ）。
図５は、改変投薬レジメン３に従いブレクスピプラゾール投与された正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ統合失調症患者が、１日１回投与よりも３日早く治療濃度に到達したことを示す。
表Ｇは、表Ｆの改変投薬レジメンが、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ統合失調症患者および／または肥満統合失調症患者が治療濃度に達するのに必要な時間を短縮させたことを示す。改変投薬レジメンは、肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者、正常体重ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者、および肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者が治療濃度に達するのに必要な時間を、正常体重ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者に近づけた。
表Ｉは、ＦＤＡラベルに従って投与された統合失調症患者と、改変投薬レジメンに従って投与された統合失調症患者との間の曲線下面積、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）の比較を示す。肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者、肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者、および正常体重ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびＣｍｉｎは、改変投薬レジメンで治療を行った後、正常体重ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者に近づいている。
実施例３．大うつ病性障害（ＭＤＤ）
改変法に従い高用量で治療されたＭＤＤ患者のＰＢＰＫモデリング
改変投薬レジメンが開発され、肥満患者およびＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者は早期に治療レベルに到達するようになった（表Ｊ）。肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭについて、改変投薬レジメンには、投薬レジメンの１～７日目のブレクスピプラゾールの合計１日用量をブレクスピプラゾールラベルに対して二倍にすることを含む。８日目に患者はブレクスピプラゾールラベルに従って１日１回、推奨用量を用いて治療される。肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭについて、改変投薬レジメンには、投薬レジメンの１～１４日目または１～２１日目（開始用量に応じる）のブレクスピプラゾールの合計１日用量を二倍にすることを含む。その後（開始用量に応じて１５日目または２２日目）、患者はブレクスピプラゾールラベルに従って１日１回、推奨用量を用いて治療される。肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭに対する改変投薬レジメン（ブレクスピプラゾールの合計１日用量を二倍にする）とは対照的に、ＦＤＡラベルは、これら患者では、ブレクスピプラゾールの合計１日用量を半分に減少させることを推奨している。
ＰＢＰＫモデリングは、表Ｊの改変投薬レジメンで治療された肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭおよび肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭの統合失調症患者の薬物動態パラメータが、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭに近いことを示す（表Ｋおよび表Ｌ）。
図６は、改変投薬レジメンＡに従い治療されたＭＤＤの肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者の血漿プロファイルを示し、図７は、改変投薬レジメンＢに従い治療された肥満患者の血漿プロファイルを示す。図６および図７の両方において、８日目から推奨用量が１日１回投与された。
図６は、改変投薬レジメンＡ（最初の７日間はＢＩＤ、その後、推奨用量に戻される）に従い治療された肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭのＭＤＤ患者が、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と類似したブレクスピプラゾール血漿濃度を有することを示す。
図７は、改変投薬レジメンＢ（最初の７日間はＢＩＤ、その後、推奨用量に戻される）に従い治療された肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭのＭＤＤ患者が、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と類似したブレクスピプラゾール血漿濃度を有することを示す。
図８は、改変投薬レジメンＣに従い治療されたＭＤＤの肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者の血漿プロファイルを示し、図９は、改変投薬レジメンＤに従い治療された肥満患者の血漿プロファイルを示す。図８において、２２日目から推奨用量の半分が１日１回投与された。図９では、１５日目から、推奨用量の半分が１日１回投与された。
図８は、改変投薬レジメンＣ（最初の２１日間はＢＩＤ、その後、推奨用量の半分に戻される）に従い治療された肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭのＭＤＤ患者が、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と同程度の時間で治療濃度に到達することを示す。
図９は、改変投薬レジメンＤ（最初の１４日間はＢＩＤ、その後、推奨用量の半分に戻される）に従い治療された肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭのＭＤＤ患者が、正常体重のＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と類似したブレクスピプラゾール血漿濃度を有することを示す。
図１１および図１２は、それぞれ改変投薬レジメンＥおよび改変投薬レジメンＦに従いブレクスピプラゾールを投与された正常体重ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ ＭＤＤ患者が、正常体重ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者と同程度の時間でブレクスピプラゾールの治療濃度に到達することを示す。
表Ｋは、ＦＤＡラベルに従って投与されたＭＤＤ患者と、改変投薬レジメンＡ（開始用量は０．５ｍｇ ＢＩＤ）および改変投薬レジメンＣ（開始用量は０．２５ｍｇ ＢＩＤ）に従って投与されたＭＤＤ患者との間の曲線下面積、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）の比較を示す。肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者、肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者、および正常体重ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびＣｍｉｎは、改変投薬レジメンで治療を行った後、正常体重ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者に近づいている。
表Ｌは、ＦＤＡラベルに従って投与されたＭＤＤ患者と、改変投薬レジメンＢ（開始用量は１ｍｇ ＢＩＤ）および改変投薬レジメンＤ（開始用量は０．５ｍｇ ＢＩＤ）に従って投与されたＭＤＤ患者との間の曲線下面積、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）の比較を示す。肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者、肥満ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者、および正常体重ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ患者のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびＣｍｉｎは、改変投薬レジメンで治療を行った後、正常体重ＣＹＰ２Ｄ６ ＥＭ患者に近づいている。

Claims (45)

  1. ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者ではない肥満患者において、ブレクスピプラゾールを用いて統合失調症の治療を開始する方法であって、
    （ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の４日間のそれぞれで、１ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、
    （ｂ）工程（ａ）の後に続く３日間のそれぞれで、２ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回投与すること、次いで
    （ｃ）その後、１日１回、推奨用量のブレクスピプラゾールを投与すること、を含み、
    前記肥満患者が、以下の特徴：
    （ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、
    （ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、
    （ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、
    （ｉｖ）約４０％を超える体脂肪率％、
    （ｖ）約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、
    （ｖｉ）約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、または
    （ｖｉｉ）約４０ｋｇを超える合計体脂肪、のうちの一つ以上を有する、方法。
  2. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量が、２～４ｍｇ／日である、請求項１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  3. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量が、２ｍｇ／日である、請求項１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  4. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量が、２．２５ｍｇ／日である、請求項１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  5. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量が、２．５ｍｇ／日である、請求項１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  6. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量が、２．７５ｍｇ／日である、請求項１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  7. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量が、３ｍｇ／日である、請求項１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  8. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量が、３．２５ｍｇ／日である、請求項１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  9. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量が、３．５ｍｇ／日である、請求項１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  10. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量が、３．７５ｍｇ／日である、請求項１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  11. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量が、４ｍｇ／日である、請求項１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  12. ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者である肥満患者において、ブレクスピプラゾールを用いて統合失調症の治療を開始する方法であって、
    （ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の４日間のそれぞれで、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、
    （ｂ）工程（ａ）の後に続く３日間のそれぞれで、１ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回投与すること、次いで
    （ｃ）その後、１日１回、推奨１日用量の半分のブレクスピプラゾールを投与すること、を含み、
    前記肥満患者が、以下の特徴：
    （ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、
    （ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、
    （ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、
    （ｉｖ）約４０％を超える体脂肪率％、
    （ｖ）約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、
    （ｖｉ）約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、または
    （ｖｉｉ）約４０ｋｇを超える合計体脂肪、のうちの一つ以上を有する、方法。
  13. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、１～２ｍｇ／日である、請求項１２に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  14. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、１ｍｇ／日である、請求項１２に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  15. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、１．２５ｍｇ／日である、請求項１２に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  16. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、１．５ｍｇ／日である、請求項１２に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  17. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、１．７５ｍｇ／日である、請求項１２に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  18. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、２ｍｇ／日である、請求項１２に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  19. ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者ではない肥満患者において、ブレクスピプラゾールを用いて大うつ病性障害の補助的治療を開始する方法であって、
    （ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれで、０．５または１ｍｇのいずれかのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、
    （ｂ）工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれで、工程（ａ）の個々のブレクスピプラゾール用量の二倍を１日１回、投与すること、次いで
    （ｃ）その後、１日１回、推奨１日用量のブレクスピプラゾールを投与すること、を含み、
    前記肥満患者が、以下の特徴：
    （ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、
    （ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、
    （ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、
    （ｉｖ）約４０％を超える体脂肪率％、
    （ｖ）約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、
    （ｖｉ）約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、または
    （ｖｉｉ）約４０ｋｇを超える合計体脂肪、のうちの一つ以上を有する、方法。
  20. 工程（ａ）は、ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれについて、１日２回、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することであり、工程（ｂ）は、工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれについて、１日１回、１ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することである、請求項１９に記載のブレクスピプラゾールを用いて大うつ病性障害の補助的治療を開始する方法。
  21. 工程（ａ）は、ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれについて、１日２回、１ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することであり、工程（ｂ）は、工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれについて、１日１回、２ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することである、請求項１９に記載のブレクスピプラゾールを用いて大うつ病性障害の治療を開始する方法。
  22. 工程（ｃ）の前記推奨１日用量が２～３ｍｇ／日である、請求項１９～２１のいずれかに記載のブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の治療を開始する方法。
  23. 工程（ｃ）の前記推奨１日用量が２ｍｇ／日である、請求項１９～２１のいずれかに記載のブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の治療を開始する方法。
  24. 工程（ｃ）の前記推奨１日用量が２．２５ｍｇ／日である、請求項１９～２１のいずれかに記載のブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の治療を開始する方法。
  25. 工程（ｃ）の前記推奨１日用量が２．５ｍｇ／日である、請求項１９～２１のいずれかに記載のブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の治療を開始する方法。
  26. 工程（ｃ）の前記推奨１日用量が２．７５ｍｇ／日である、請求項１９～２１のいずれかに記載のブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の治療を開始する方法。
  27. 工程（ｃ）の前記推奨１日用量が３ｍｇ／日である、請求項１９～２１のいずれかに記載のブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の治療を開始する方法。
  28. ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者である肥満患者において、ブレクスピプラゾールを用いて大うつ病性障害の補助的治療を開始する方法であって、
    （ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれで、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、
    （ｂ）工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれで、１ｍｇを１日２回投与すること、次いで
    （ｃ）その後、１日１回、推奨１日用量の半分のブレクスピプラゾールを投与すること、を含み、
    前記肥満患者が、以下の特徴：
    （ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、
    （ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、
    （ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、
    （ｉｖ）約４０％を超える体脂肪率％、
    （ｖ）約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、
    （ｖｉ）約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、または
    （ｖｉｉ）約４０ｋｇを超える合計体脂肪、のうちの一つ以上を有する、方法。
  29. ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者である肥満患者において、ブレクスピプラゾールを用いて大うつ病性障害の補助的治療を開始する方法であって、
    （ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれで、０．２５ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、
    （ｂ）工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれで、０．５を１日２回投与すること、
    （ｃ）工程（ｂ）の後に続く７日間のそれぞれで、１ｍｇを１日２回投与すること、次いで
    （ｄ）その後、１日１回、推奨１日用量の半分のブレクスピプラゾールを投与すること、を含み、
    前記肥満患者が、以下の特徴：
    （ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、
    （ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ％、
    （ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）を超えるウエストサイズ、
    （ｉｖ）約４０％を超える体脂肪率％、
    （ｖ）約４０％を超えるアンドロイド体脂肪率％、
    （ｖｉ）約４０％を超えるガイノイド体脂肪率％、または
    （ｖｉｉ）約４０ｋｇを超える合計体脂肪、のうちの一つ以上を有する、方法。
  30. 工程（ｃ）の前記推奨１日用量の半分が、１～１．５ｍｇ／日である、請求項２８～２９のいずれかに記載のブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の治療を開始する方法。
  31. 工程（ｃ）の前記推奨１日用量の半分が、１ｍｇ／日である、請求項２８～２９のいずれかに記載のブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の治療を開始する方法。
  32. 工程（ｃ）の前記推奨１日用量の半分が、１．２５ｍｇ／日である、請求項２８～２９のいずれかに記載のブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の治療を開始する方法。
  33. 工程（ｃ）の前記推奨１日用量の半分が、１．５ｍｇ／日である、請求項２８～２９のいずれかに記載のブレクスピプラゾールを用いた大うつ病性障害の治療を開始する方法。
  34. ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者である正常体重患者において、ブレクスピプラゾールを用いて統合失調症の治療を開始する方法であって、
    （ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の４日間のそれぞれで、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、
    （ｂ）工程（ａ）の後に続く３日間のそれぞれで、１ｍｇのブレクスピプラゾールを１日２回投与すること、次いで
    （ｃ）その後、１日１回、推奨用量の半分のブレクスピプラゾールを投与すること、を含み、
    前記正常体重患者が、以下の特徴：
    （ｉ）約３５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩ、
    （ｉｉ）約１５０％未満のＩＢＷ％、
    （ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）未満のウエストサイズ、
    （ｉｖ）約４０％未満の体脂肪率％、
    （ｖ）約４０％未満のアンドロイド体脂肪率％、
    （ｖｉ）約４０％未満のガイノイド体脂肪率％、または
    （ｖｉｉ）約４０ｋｇ未満の合計体脂肪、のうちの少なくとも一つを有する、方法。
  35. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、１～２ｍｇ／日である、請求項３４に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  36. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、１ｍｇ／日である、請求項３４に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  37. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、１．２５ｍｇ／日である、請求項３４に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  38. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、１．５ｍｇ／日である、請求項３４に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  39. ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者ではない正常体重患者において、ブレクスピプラゾールを用いて大うつ病性障害の補助的治療を開始する方法であって、
    （ａ）ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれで、０．２５または０．５ｍｇのいずれかのブレクスピプラゾールを１日２回、投与すること、
    （ｂ）工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれで、工程（ａ）の個々のブレクスピプラゾール用量の二倍を１日１回、投与すること、次いで
    （ｃ）その後、１日１回、推奨１日用量のブレクスピプラゾールを投与すること、を含み、
    前記正常体重患者が、以下の特徴：
    （ｉ） 約３５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩ、
    （ｉｉ）約１５０％未満のＩＢＷ％、
    （ｉｉｉ）約４２インチ（約１０７センチ）未満のウエストサイズ、
    （ｉｖ）約４０％未満の体脂肪率％、
    （ｖ）約４０％未満のアンドロイド体脂肪率％、
    （ｖｉ）約４０％未満のガイノイド体脂肪率％、または
    （ｖｉｉ）約４０ｋｇ未満の合計体脂肪、のうちの少なくとも一つを有する、方法。
  40. 工程（ａ）は、ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれについて、１日２回、０．２５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することであり、工程（ｂ）は、工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれについて、１日１回、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することである、請求項３９に記載のブレクスピプラゾールを用いて大うつ病性障害の補助的治療を開始する方法。
  41. 工程（ａ）は、ブレクスピプラゾール治療の最初の７日間のそれぞれについて、１日２回、０．５ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することであり、工程（ｂ）は、工程（ａ）の後に続く７日間のそれぞれについて、１日１回、１ｍｇのブレクスピプラゾールを投与することである、請求項３９に記載のブレクスピプラゾールを用いて大うつ病性障害の治療を開始する方法。
  42. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、１～１．５ｍｇ／日である、請求項３９～４１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  43. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、１ｍｇ／日である、請求項３９～４１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  44. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、１．２５ｍｇ／日である、請求項３９～４１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
  45. 前記ブレクスピプラゾールの推奨用量の半分が、１．５ｍｇ／日である、請求項３９～４１に記載のブレクスピプラゾールを用いた統合失調症の治療を開始する方法。
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