JP2024501982A - 体内使用を意図したリン脂質組成物を混合するためのカートリッジ - Google Patents

Abstract

本発明は、カートリッジに関する。より具体的には、本発明は、カートリッジ内に保持されたリン脂質組成物を、カートリッジ内で、カートリッジ内に保持された更なる液体と、又は加圧されたガスと混合することができるカートリッジに関する。本発明は更に、そのようなカートリッジと、カートリッジが解放可能に挿入され得るデバイスと、を備える、カートリッジシステムに関し、デバイスは、液体を混合する目的で、カートリッジ内部で液体を移動させるための推進剤として使用される、及び／又は混合されるガスとして使用される、加圧されたガスを提供するように構成されている。

Description

本発明は、カートリッジに関する。より具体的には、本発明は、カートリッジ内に保持されたリン脂質組成物を、カートリッジ内で、カートリッジ内に保持された更なる液体と、又は加圧されたガスと混合することができるカートリッジに関する。本発明は更に、そのようなカートリッジと、カートリッジが解放可能に挿入され得るデバイスと、を備える、カートリッジシステムに関し、デバイスは、液体を混合する目的で、カートリッジ内部で液体を移動させるための推進剤として使用される、及び／又は混合されるガスとして使用される、加圧されたガスを提供するように構成されている。本発明はまた、上で言及されるカートリッジを解放可能に受容するためのデバイス、及びリン脂質組成物を含むブリスタパッケージに関する。

治療用又は診断用の液体が体内で使用される場合、液体の無菌状態が確保され得ることが不可欠である。そのような液体を別の液体と混合するなどの追加の処理工程なしに使用することができる場合、１人用の無菌容器に入れて液体を供給することが可能である。代替的に、必要な量を引き出すことができるより大きい無菌液体源を使用することができる。しかしながら、この後者の場合には、リザーバが配置される環境及び所望の量がリザーバから得られる方法に、厳しい要件が適用される。この後者の態様は、病院又は診療所などの環境に対して、より大きいリザーバの使用を非実用的なものにする。

しかしながら、液体が使用前に処理される必要がある場合、異なる状況が生じる。例えば、患者に投与される治療用又は診断用の物質は、個別化された組成物又は投与量を必要とする。代替的に、治療用又は診断用の物質が本質的に不安定であり、調製後迅速に投与されなければならないことが起こり得る。そのような状況では、最終生成物の無菌状態を確保することはより困難である。

本発明の目的は、上で言及される問題に対する解決策を提供することである。

本発明によれば、この目的は、請求項１において規定されるようなカートリッジによって達成される。このカートリッジは、カートリッジ内に保持された液体を、カートリッジ内で、カートリッジ内に保持された更なる液体と、又はカートリッジに供給される加圧された第１のガスと混合するように構成されており、液体は、リン脂質組成物であり、リン脂質の濃度は、少なくとも１２ｍｇ／ｍｌである。

一実施形態では、カートリッジは、リン脂質組成物を加圧された第１のガスと混合するように構成された混合ユニットを備え、混合ユニットは、リン脂質組成物内に加圧された第１のガスで充填されたマイクロバブルを発生させるように構成されたマイクロ流体デバイスを備える。

代替的に、カートリッジは、カートリッジ本体と、カートリッジ本体内に形成された１つ以上のガス入口と、カートリッジ本体内に形成されており、かつ１つ以上の流体貯蔵ユニットを備える、流体貯蔵システムであって、各流体貯蔵ユニットは、それぞれの流体を保持するように、かつ加圧されたガスが１つ以上のガス入口のうちのガス入口を通して流体貯蔵ユニットに供給されることに応答して、供給されたガスを推進剤として使用することによって、上記流体を出力するように構成されている、流体貯蔵システムと、を備え得る。

カートリッジは、カートリッジ本体内に配置又は装着されており、カートリッジ本体内に形成された流体チャネルを使用して、流体貯蔵ユニットと流体連通している、混合ユニットを更に備え得る。混合ユニットは、それぞれの流体貯蔵ユニットから出力されたそれぞれの流体を混合するように、又は流体貯蔵ユニットから出力された流体を、１つ以上のガス入口のうちのガス入口を通して受容された加圧された第１のガスと混合するように構成することができる。流体貯蔵システム内に保持され、混合されるように構成された少なくとも１つの流体は、リン脂質組成物である。好ましい実施形態では、各流体貯蔵ユニットは、液体を保持する。複数の流体貯蔵ユニットが使用される場合、これらのユニットによって保持される液体は、同一である場合又は同一ではない場合がある。

本発明のカートリッジの場合、混合される液体をカートリッジ内部に無菌様式で保持することが可能になる。更に、少なくとも１２ｍｇ／ｍｌのリン脂質の濃度を有するリン脂質組成物を用いて、例えばマイクロ流体チップにおいて合体しないバブルを高速で生成することが可能である。リン脂質のより高い濃度は、バブルのサイズの均一性に有利である。より高い濃度はまた、例えば、リン脂質組成物を好適なガスと接触させることによってバブルを発生させるためにチップが使用される場合、１秒当たり１００万超のマイクロバブルを生成するために有利である。リン脂質組成物がジパルミトイルホスファチジン酸（dipalmitoylphosphatidic acid、ＤＰＰＡ）を含まないことが更に有利である。

更に、加圧されたガスを使用して、この／これらのガスを推進剤として使用することによって、混合プロセスを制御することができる。したがって、液体は、カートリッジ内で混合することができ、それによって、混合ユニットと液体のリザーバとの間で起こり得る液体の非滅菌輸送を回避する。カートリッジと交換される唯一の流体はガス状であり、ガスは、液体よりもはるかに簡便に無菌状態に保つことができる。

好ましくは、リン脂質組成物は、
－第１のリン脂質を、リン脂質の相転移温度を上回る温度で有機溶媒中に溶解させて、溶解したリン脂質溶媒混合物を形成することと、
－第２のリン脂質を、リン脂質の相転移温度を上回る温度で溶解したリン脂質溶媒混合物中に溶解させて、溶解したリン脂質溶媒混合物を形成することと、
－溶解したリン脂質溶媒混合物に水性リン酸緩衝液を添加して、緩衝リン脂質溶媒混合物を形成することと、
－緩衝リン脂質溶媒混合物を撹拌して、水和リン脂質溶媒混合物を形成することと、によって調製された、水和リン脂質溶媒混合物を含む。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において本発明の説明において使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本発明を限定することを意図していない。

本明細書で使用される場合、「マイクロバブル」という用語は、同じ共振周波数を本質的に示し、単分散マイクロバブルとも称されるバブルを含む。

本明細書で使用される場合、「単分散」という用語は、マイクロバブルの集合体を特徴付けることを含み、ＰＤＩ＝ｓ／ｎとして数学的に定義される集合体の多分散指数（poly-dispersity index、ＰＤＩ）（ｎが、平均バブル半径を示し、ｓが、バブル半径の標準偏差を示す）が、１０×１０^－２、好ましくは５×１０^－２より小さいことを意味すると解釈することができる。すなわち、ＰＤＩ＜１０％を有するバブルの集合体は、単分散であるとみなすことができる。本発明の文脈内で、マイクロバブルは、１０マイクロメートル以下、好ましくは２～５マイクロメートルの範囲の直径を有するバブルである。１０マイクロメートルより大きい直径を有するバブルは、患者の血管系の最も小さい毛細血管を通って安全に流れず、浮腫を引き起こす可能性がある。一方、より小さいバブルは、超音波反射率が低い可能性がある。

本明細書で使用される場合、「分散相流体」という用語は、ＳＦ_６、Ｎ_２、ＣＯ_２、Ｏ_２、Ｈ_２、Ｈｅ、Ａｒ、周囲空気、及びＣＦ_４、Ｃ_２Ｆ_６、Ｃ_２Ｆ_８、Ｃ_３Ｆ_６、Ｃ_３Ｆ_８、Ｃ_４Ｆ_６、Ｃ_４Ｆ_８、Ｃ_４Ｆ_１０、Ｃ_５Ｆ_１０、Ｃ_５Ｆ_１２及びそれらの混合物などのペルフルオロカーボンガスからなる群からの１つ以上のガスを含む。

マイクロバブルは、一般に、ガスコアで充填されているシェルを含む。ガスコアとシェルとの組み合わせは、マイクロバブルの共振周波数を決定する。マイクロバブルが、マイクロバブルの共振周波数に等しいか又は少なくとも近い好適な周波数の超音波を受けると、バブルは、マイクロバブルの共振周波数で共振する。この共振は、超音波撮像装置によって拾うことができる。このようにして、マイクロバブルに富んだ領域とマイクロバブルに乏しい領域との間で高いコントラストを達成することができる。

マイクロバブル発生ユニットは、国際公開第２０１６／１１８０１０（Ａ）号から既知である。この特許出願の内容は、あらゆる目的のために、参照により本明細書に援用される。

本明細書で使用される場合、「リン脂質の相転移温度」という用語は、炭化水素鎖が完全に伸長して密に詰まった秩序ゲル相から、炭化水素鎖がランダムに配向して流体である無秩序液晶相への脂質の物理的状態の変化を誘導するために必要な温度を含む。

本明細書で使用される場合、「リン脂質」又は「脂質」という用語は、その分子が、リン酸基を含有する親水性「頭部」と、アルコール残基によって結合された脂肪酸に由来する２つの疎水性「尾部」とを有する、脂質のクラスを含む。リン酸基は、コリン、エタノールアミン又はセリンなどの単純な有機分子で修飾することができる。リン脂質は、全ての細胞膜の重要な成分である。リン脂質は、それらの両親媒性特性のために脂質二重層を形成することができる。真核生物において、細胞膜はまた、リン脂質間に散在する別のクラスの脂質、ステロールを含む。この組み合わせは、破断に対する機械的強度と組み合わされた二次元の流動性を提供する。

「非毒性溶媒」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト及び動物などの生きている生物の健康に無害である溶媒のクラスを含む。例は、（限定されないが）プロピレングリコール、エチレングリコール、水、種々のリン酸緩衝液などである。

リン脂質組成物の調製は、好ましくは、新規かつ環境に優しいプロセスによる。完全に生体適合性であり、容易にスケールアップすることができ、最も重要なことに、均一な濾過可能なリン脂質溶液の形成をもたらすのは、脂質製剤の実用的な製造プロセスである。溶液は、マイクロ流体フローフォーカシング技術を使用してマイクロバブル形成のために使用する準備ができている。バブル形成中に合体が起こらないことが好ましい。

脂質の溶解は、好ましくは室温で必要量を秤量することによって実行することが好ましい。必要であれば、脂質を最初に解凍する。次いで、好ましくは予熱した有機溶媒、より好ましくは予熱した非毒性有機溶媒を用いて、リン脂質の相転移温度を上回る温度で、脂質をフラスコ中で１つずつ溶解させる。次の脂質は、前の脂質が好ましくは（非毒性）有機溶媒中に完全に溶解した後にのみ混合物に添加される。（非毒性）有機溶媒中に完全に溶解するとは、脂質の少なくとも８０重量％が溶解し、好ましくは少なくとも９０重量％が溶解し、より好ましくは少なくとも９５重量％が溶解し、更により好ましくは少なくとも９９重量％が溶解することを意味する。温度がリン脂質の相転移温度を上回るとは、温度が、最も高い相転移温度を有するリン脂質の相転移温度より高いことを意味する。第１のリン脂質を、第１のリン脂質の相転移温度を上回る温度で有機溶媒中に溶解させて、溶解したリン脂質溶媒混合物を形成し、続いて第２のリン脂質を、第２のリン脂質の相転移温度を上回る温度で溶解したリン脂質溶媒混合物中に溶解させて、溶解したリン脂質溶媒混合物を形成することが可能である。しかしながら、最も高い相転移温度を有するリン脂質の相転移温度を上回る温度で、予熱された有機溶媒を使用することが好ましく、予熱された非毒性有機溶媒を使用することが更により好ましい。好ましくは、予熱された有機溶媒は、６５℃を上回る、より好ましくは７０℃を上回る温度である。

リン脂質の相転移温度を上回る温度で、溶媒を有する別々のフラスコ中で脂質を別々に溶解させて、次いで溶解した脂質溶液を一緒に添加して、１つの溶解したリン脂質溶媒混合物を形成することは、更なる選択肢である。しかしながら、これは好ましい手段ではない。

例えば米国特許第９８０１９５９（Ｂ）号では、脂質の混合物がプロピレングリコール中に溶解されるため、脂質の混合物の調製は、本発明の最初の工程とは異なる。従来から、脂質の混合物のリポソーム溶液は、主に薄膜水和法として既知であるＢａｎｇｈａｍ法に従って調製される（Ｂａｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６５，１３：２３８）。簡単に述べると、この手順は、有機溶媒（すなわち、クロロホルム及びメタノール）中でのリン脂質固体混合物の可溶化からなる。続いて、有機溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、その後、得られた薄膜をプロピレングリコールに添加し、水性緩衝液で水和する。この手順の欠点は、毒性溶媒が最終生成物中に存在する可能性があることである。微量の有機溶媒を除去するための後処理、並びに生成物が毒性でないことを証明するための追加の臨床試験が必要である。

脂質懸濁液中で使用される溶媒系は、水性又は非水性ビヒクルのいずれかに分類される。典型的な溶媒系の選択は、最終製剤の溶解度及び長期安定性に依存する。脂質を溶解させるために本発明において使用される有機溶媒は、好ましくはプロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール３０００、及び／又はグリセロールの群から選択され、より好ましくは、有機溶媒は、プロピレングリコールである。これらの有機溶媒は、非水性水混和性剤として分類され、共溶媒として使用される。有機溶媒は更に、非毒性である。ＰＧとも称されるプロピレングリコール、１，２－プロパンジオール又はプロパン－１，２－ジオール、式Ｃ_３Ｈ_８Ｏ_２を有する有機化合物（ジオール又は二重アルコール）の使用は、それが無色透明の粘性液体であり、吸湿性であり、水と混和性であるため、最も好ましい。ＰＧは、リン脂質化合物の溶解度を改善するための共溶媒として作用するために、この場合に最も好ましく使用される。臨床的には、市販製品における賦形剤としてのＰＧの使用は、一般的に十分に許容されている。ＰＧは、好ましくは、５～６０％Ｖ／Ｖの範囲で使用される。

次の工程において、水性リン酸緩衝液を、溶解したリン脂質溶媒混合物に添加して、緩衝リン脂質溶媒混合物を形成する。水性リン酸緩衝液は、好ましくは、リン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline、ＰＢＳ）、グリセリンを含むリン酸緩衝生理食塩水、水、生理食塩水、生理食塩水／グリセリン、及び／又は、生理食塩水／グリセリン／非水溶液であり、より好ましくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）と組み合わせた非水性及び非毒性溶媒としてのプロピレングリコール（propylene glycol、ＰＧ）の組み合わせを使用することが最も好ましく、これは、混合物のｐＨを生理学的ｐＨ近くに調整及び安定化するために選択される。

溶媒対緩衝液の比（最も好ましい場合、ＰＢＳ／ＰＧ）は、好ましくは８０／２０％Ｖ／Ｖの範囲、より好ましくは９０／１０％Ｖ／Ｖ～９８／２％Ｖ／Ｖまでの範囲である。９５／５％Ｖ／Ｖ ＰＢＳ／ＰＧ±１．５Ｖ／Ｖ ＰＢＳ／ＰＧの最終液体組成物を有することが最も好ましい。

本発明による好ましいリン脂質は、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＳＰＧ、ＤＭＰＣ、ＤＢＰＣ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５０００、ＤＭＰＥ－ＰＥＧ－２０００及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の群から選択される。より好ましくは、リン脂質は、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＳＰＧ、ＤＭＰＣ、ＤＢＰＣ、ＤＰＰＥの群からの少なくとも１つと、ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５０００、ＤＭＰＥ－ＰＥＧ－２０００及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の群からの少なくとも１つとの組み合わせであり、更により好ましくは、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＥの群からの１つと、ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５０００及びＤＳＰＥの群からの１つとの組み合わせであり、最も好ましくは、ＤＰＰＣとＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５０００との組み合わせである。ＤＰＰＣは、例えば、単一マイクロバブル溶解研究において、ＤＰＰＣでコーティングされたマイクロバブルが滑らかなままであることが観察されたため、最も好ましい脂質である。更に、ＤＰＰＣは、表面剪断及び酸素ガス透過に対して測定可能な抵抗を示さなかった。ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５０００、ＤＭＰＥ－ＰＥＧ－２０００及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の群からは、ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５０００が、優れたリポポリマー乳化剤であるため、好ましい。

有利には、２種の脂質が水和リン脂質溶媒混合物中に存在する場合の脂質の比は、９５：５～７０：３０の範囲、より好ましくは９０：１０～７５：２５の範囲、更により好ましくは８５：１５～８０：２０の範囲である。

有利には、１つ以上のリン脂質は、リン脂質の相転移温度を上回る温度で、溶解したリン脂質溶媒混合物中に連続的に溶解され得る。したがって、２つより多い脂質を含む最終生成物が、好ましくは、本発明において予見される。追加の脂質として、二官能性ＰＥＧ化脂質が用いられ得る。

二官能性ＰＥＧ化脂質としては、限定はされないが、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ（２０００）スクシニル１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［スクシニル（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ（２０００）ＰＤＰ１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［ＰＤＰ（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ（２０００）マレイミド１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－エタノールアミン－Ｎ－［マレイミド（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ（２０００）ビオチン１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［マレイミド（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ（２０００）シアヌル１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［シアヌル（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ（２０００）アミン１，２－ジステアロイル；－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［アミノ（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、ＤＰＰＥ－ＰＥＧ（５，０００）－マレイミド、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［ジベンゾシクロオクチル（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［アジド（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［スクシニル（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［カルボキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［マレイミド（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［ＰＤＰ（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［アミノ（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［ビオチニル（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［シアヌル（ポリエチレングリコール）２０００］（アンモニウム塩）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［葉酸（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［葉酸（ポリエチレングリコール）－５０００］（アンモニウム塩）、Ｎ－パルミトイル－スフィンゴシン－１－｛スクシニル［メトキシ（ポリエチレングリコール）２０００］｝及びＮ－パルミトイル－スフィンゴシン－１｛スクシニル［メトキシ（ポリエチレングリコール）５０００］｝が挙げられる。二官能性脂質は、抗体、ペプチド、ビタミン、糖ペプチド及び他の標的リガンドをマイクロバブルに取着させるために使用され得る。ＰＥＧ鎖ＭＷは、脂質中で約１０００～約５０００ダルトンで変動し得る。

本発明によれば、全てのプロセス工程をリン脂質の相転移温度を上回る温度で実施することが好ましい。その利点は、この場合に、脂質が全プロセス中に全て液晶相にあるため、脂質が均質に混合されることである。相転移温度は、炭化水素鎖が完全に伸長して密に詰まった秩序ゲル相から、炭化水素鎖がランダムに配向して流体である無秩序液晶相への脂質の物理的状態の変化を誘導するために必要な温度として定義される。

有利には、緩衝リン脂質プロピレングリコール混合物は、少なくとも１時間、より好ましくは少なくとも２時間、更により好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも８時間撹拌される。この工程において、脂質の広範な水和が起こる。撹拌工程は、手順をより大きいバッチサイズにスケールアップする場合に容易な工程である。撹拌は、標準的なバッフルミキサー反応器を用いて行うことができる。

有利には、水和リン脂質溶媒混合物を、滅菌フィルタ上で濾過して、滅菌水和リン脂質溶媒混合物を形成する。不純物が、リン脂質溶媒混合物から取り出される。より好ましくは、滅菌フィルタは、０．２マイクロメートルの孔径を有する。溶液中に懸濁した細菌を除去するためには、０．２μｍの孔径が有効であると考えられる。このフィルタを用いて、マイクロバブルを生成するマイクロ流体プロセスにおいて影響を有し得るより大きい粒子も除去される。

有利には、水和リン脂質溶媒混合物は、少なくとも２回濾過され、より好ましくは、室温を上回る、より好ましくは５０℃を上回る混合物の温度で濾過され、室温を下回る、より好ましくは１５℃を下回る混合物の温度で濾過される。第２の工程は、好ましくは、水和リン脂質溶媒混合物の貯蔵前に行われ、より安定な混合物を生じる。

本発明によれば、水和リン脂質溶媒混合物中の脂質の濃度は、５～２０ｍｇ／ｍｌの範囲、好ましくは１０～１８ｍｇ／ｍｌの範囲である。水和リン脂質溶媒混合物中の脂質のこのより高い濃度は、マイクロ流体製造に有利である。これらのより高い濃度は、通常、「標準的な」リン脂質組成物が使用される場合、合体及び長い安定化時間に関連する問題を生じる。マイクロバブルが安定化するには、通常は最大で２４時間又は更にそれ以上かかり得る。本発明のプロセスにより、これらの問題は克服された。多分散マイクロバブルをもたらすマイクロバブルの合体は、本発明のプロセスが適用される場合、もはや観察されない。単分散マイクロバブル集団を維持するために、合体は依然として回避されるべきである。更に、本発明のプロセスを介して調製されたリン脂質組成物を用いて、マイクロ流体製造で調製されたマイクロバブルは、実際に使用する準備ができており、これは、バブルが生成後数分以内に準備され、安定化されることを意味する。

本発明は更に、リン脂質の総濃度が少なくとも１２ｍｇ／ｍｌである、本明細書に記載されるような本発明のプロセスによって得ることができるリン脂質組成物に関する。有利には、リン脂質の総濃度は少なくとも１５ｍｇ／ｍｌである。このより高い濃度のリン脂質は、マイクロ流体製造に有利である。より高い濃度は、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）が存在する場合に問題を生じる。有利には、本発明によるリン脂質組成物は、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）を含まない。リン脂質組成物が先行技術のプロセスを介して調製される場合、これらのより高い濃度は、合体に関連する困難を生じる。マイクロバブルの合体は多分散マイクロバブルをもたらす。単分散マイクロバブル集団を維持するために、合体は回避されるべきである。

リン脂質のサイズ及びシェル特性の両方が、マイクロバブルの挙動にとって重要である。同じサイズであるが異なるシェル特性を有するマイクロバブルは、音響的に異なる挙動を示すことが文献において既知である。有利には、本明細書に記載されるような本発明のプロセスによって得ることができるリン脂質組成物は、１～１０μｍ、好ましくは２～５μｍの平均直径を有する単分散マイクロバブルを含む。代替的に定義すると、本明細書に記載されるような本発明のプロセスによって得ることができるリン脂質組成物は、好ましくは、幾何標準偏差（geometric standard deviation、ＧＳＤ）≦１．１と一致する単分散性ＰＤＩ≦１０％を有するマイクロバブルを含む。本発明によるリン脂質組成物を調製するためのプロセスは、より均質なリポソーム分布に有利に働き、マイクロバブルシェル間のより多くの均一性をもたらし、したがって音響的により均一に挙動する。

超音波検査中、超音波撮像装置の操作者は、検査が実施されるべき超音波の所望の周波数を決定する。この周波数は、組織又は器官の深さ及び分析される身体構造のタイプ並びに超音波手順によって決定される。好適なコントラストを達成するために、マイクロバブルの共振周波数が所望の周波数に対応することが望ましい。更に、マイクロバブル間の共振周波数の変動は、十分に低くなければならない。これは一例であるが、超音波照射周波数は、例えば、マイクロバブルの共振周波数の２倍であり得る。マイクロバブルの音響挙動における変動は十分に低く、予測可能であることが望ましい。このために、マイクロバブルの制御された製造が望ましい。

したがって、本発明は、本明細書において前に説明されるしたリン脂質組成物を有するマイクロバブルの制御された製造のためのシステムに関する。簡単な説明：マイクロ流体工学において、マイクロバブルは、狭い狭窄部を通って流れるようにガス流を「フローフォーカシング」することを用いて生成される。内側ガスは、外側のともに流れる液体流によって、狭い狭窄部を通って流れるように強制される。この狭窄部において、ガス流は、均一なマイクロバブルに分解する細いガス状のスレッドを形成する。これらのマイクロバブルのサイズは、ガス対液体の流量比によって支配される。マイクロバブルは、毎秒１００，０００～１，０００，０００マイクロバブルの典型的な生成速度で生成される。マイクロバブルは、生成されると、減速して衝突する。これは、マイクロバブルを生成するマイクロ流体方法に関連する。これらの衝突は激しく、合体（２つのバブルの融合）を引き起こす可能性がある。これは、脂質濃度を（「標準」脂質濃度よりも１０倍高い約１５ｍｇ／ｍＬまで）増加させることによって回避され得る。通常、脂質濃度を増加させることは、リポソームの均質な分散液を得るための問題につながる。これは、リン脂質組成物の調製を改善し、ＤＰＰＡの使用を回避することによって解決された。高い脂質濃度及びＤＰＰＡの存在は、凝集物の形成につながり得る。凝集物は、マイクロ流体生成を妨害し、濾過能力の低下をもたらす。凝集体（又はリン脂質組成物の不十分な均質性）は、マイクロバブルシェルの形成に悪影響を及ぼし、マイクロバブルをより合体しやすくする。単分散マイクロバブルを得るためには、合体を回避するべきである。

リン脂質組成物を有するカートリッジの更なる利点は、液体を滅菌様式で流体貯蔵ユニット内に保つことができるため、投与前にカートリッジを生成してかなりの期間にわたって貯蔵することが可能になることである。

本発明は、特に、少なくとも１つの液体が流体貯蔵システム内に保持されたカートリッジであって、ヒト又は動物における体内使用、例えば静脈内使用又は腔内使用を意図したカートリッジに関する。例えば、少なくとも１つの液体は、医療用撮像のための造影剤などの診断剤若しくは薬剤などの治療剤を含み得るか、又はそれらを形成するために使用され得る。それにもかかわらず、本発明は、混合される液体の無菌性及び混合された生成物の無菌性が重要である他の用途にも関することができる。

各流体貯蔵ユニットは、流体貯蔵ユニット入口及び流体貯蔵ユニット出口を備え得、流体貯蔵ユニットは、流体貯蔵ユニット入口を通して流体貯蔵ユニットに供給された加圧されたガスが、流体貯蔵ユニット出口を通して、流体貯蔵ユニット内の流体を押すように構成されている。推進剤として、相対的に容易に無菌状態に保つことができるガスを使用することによって、流体貯蔵ユニットから混合ユニットへの輸送中に液体の無菌状態を確保することができる。加えて、少なくとも１つの流体貯蔵ユニットは、液体が無菌かつ密封様式で保持される密封容器を受容するように構成された貯蔵チャンバと、貯蔵チャンバと流体連通している液体リザーバであって、流体貯蔵ユニット入口は、貯蔵チャンバ及び液体リザーバのうちの一方に接続されており、流体貯蔵ユニット出口は、液体リザーバに接続されている、液体リザーバと、を備え得る。液体リザーバは、容器が破壊、破断、切断、又は穿刺された後に、容器から放出される液体を収集するように構成することができる。密封容器は、例えば、ブリスタパッケージを備え得る。この密封容器は、例えば、接着剤によって貯蔵チャンバ内に固定して保持され得る。代替的に、ブリスタパッケージは、使用直前に貯蔵チャンバ内に挿入される。例えば、ブリスタパッケージは、ブリスタパッケージをカートリッジに固定することができる接着ストリップを備え得る。そのような接着ストリップは、ブリスタパッケージがカートリッジに固定されるときに取り外されるカバーストリップによって覆われ得る。したがって、本発明は、カートリッジ及び密封容器が、単一の実体によって、若しくは異なる実体によって別々にエンドユーザに販売される２つの別々のアイテムである実施形態に関し得るか、又は本発明は、密封容器がカートリッジに固定されてからその組み合わせがエンドユーザに販売される実施形態に関し得る。

少なくとも１つの流体貯蔵ユニットについて、液体リザーバは、貯蔵チャンバの一部として形成され得る。この場合、密封容器から放出される液体は、少なくとも部分的に貯蔵チャンバ自体に収集される。代替的に、少なくとも１つの流体貯蔵ユニットは、貯蔵チャンバと液体リザーバとを接続する、カートリッジ本体内に形成された流体チャネルを備え得る。したがって、液体は、放出された後、この流体チャネルを通って液体リザーバに輸送される。

少なくとも１つの流体貯蔵ユニットのうちの流体貯蔵ユニットについて、貯蔵チャンバは、密封容器を支持するための支持表面と、密封容器に十分な力が加えられた場合に、密封容器を穿通する目的で、密封容器に向かって延在する少なくとも１つの突出ピン又は針と、を備え得る。密封容器は、力が加えられたときに容器の壁又はセグメントがピン又は針に係合するように、変形可能であり得る。十分な力が印加されると、ピン又は針は、密封容器を穿通し、それによってその容器によって保持されている液体を放出させる。本発明は、液体を放出させる目的で容器を破壊、切断、破断、又は別様に開くことができる他の手段を排除するものではないことに留意されたい。ピン又は針は、支持表面から突出し得る。他の実施形態では、ピン又は針は、容器が支持表面によって支持されており、容器に外力が加えられないときに、ピン又は針が容器に係合しないように、異なる表面に提供され得る。

加えて、少なくとも１つの流体貯蔵ユニットに、密封容器が貯蔵チャンバ内に配置されたときに、密封容器よりも更にカートリッジ本体から離れるように突出する保護リングが提供され得る。このようにして、容器がテーブルに向かって下向きになった状態でカートリッジがテーブル上に配置されるとき、容器に加えられる著しい力はない。

カートリッジは、複数の流体貯蔵ユニットを備え得、少なくとも２つの流体貯蔵ユニットの流体貯蔵ユニット入口は、互いに流体連通している。この場合、少なくとも２つの流体貯蔵ユニットに対して同一のガスを使用することができる。更なる実施形態では、複数の流体貯蔵ユニットによって推進剤として使用されるガスは、同一であり得る。追加的に又は代替的に、加圧された第１のガスが受容されるガス入口は、少なくとも１つの流体貯蔵ユニットによって推進剤として使用される、加圧されたガスが受容されるガス入口と同じであり得る。加圧された第１のガスは、少なくとも１つの流体貯蔵ユニットによって推進剤として使用される加圧されたガスとは異なり得る。

本発明は、特に、表１に記載されるようなガスと液体との組み合わせに関する。この表において、（ｍ）は、ガスが、混合されるガスとして使用されることを示し、（ｐ）は、ガスが、推進剤として使用されることを示す。例えば、表において言及される第２の組み合わせは、第１のガスが、混合される加圧された第１のガスとして使用され、第２のガスが、異なる液体、すなわち、それぞれの流体貯蔵ユニット内に保持された液体１及び液体２を混合ユニットに向かって推進するための推進剤として使用されることを示す。第５の組み合わせでは、第１のガスがガス入口１を通して給送され、推進剤及び混合されるガスの両方として使用される。他の組み合わせも排除されない。

これらの組み合わせの中で、本発明は、特に、カートリッジが単一の流体貯蔵ユニット及び２つのガス入口を有し、２つのガス入口のうちの第１のガス入口が混合ユニットと流体連通しており、２つのガス入口のうちの第２のガス入口が流体貯蔵ユニットと流体連通している実施形態に関する。これは、上記の表における第３の組み合わせに対応する。

混合ユニットは、流体貯蔵システムから受容された少なくとも１つの液体を、加圧された第１のガスと混合するように構成することができ、混合ユニットは、加圧された第１のガスで充填されている少なくとも１つの液体内にマイクロバブルを発生させるように構成されたマイクロ流体デバイスを備える。マイクロ流体デバイスは、２つ以上の基板、例えばガラス基板を備え得、少なくとも１つの基板は、例えばウェットエッチングを使用して作製された溝の構造を備え、基板は、例えば、融着結合を使用して一緒に結合されて、１～１０００マイクロメートルの範囲の断面寸法を有するチャネルの構造を形成する。マイクロ流体デバイスは、１０マイクロメートル未満、好ましくは２～５マイクロメートルの範囲の直径を有するマイクロバブルを発生させるように構成することができる。そのようなマイクロバブルは、超音波撮像のための造影剤として、又は、超音波指向性薬物送達若しくは集束超音波療法などの、超音波と組み合わせた治療用途で使用され得る。そのような用途のために、加圧された第１のガスは、ＳＦ_６、Ｎ_２、ＣＯ_２、Ｏ_２、Ｈ_２、Ｈｅ、Ａｒ、周囲空気、及びＣＦ_４、Ｃ_２Ｆ_６、Ｃ_２Ｆ_８、Ｃ_３Ｆ_６、Ｃ_３Ｆ_８、Ｃ_４Ｆ_６、Ｃ_４Ｆ_８、Ｃ_４Ｆ_１０、Ｃ_５Ｆ_１０、Ｃ_５Ｆ_１２及びそれらの混合物などのペルフルオロカーボンガスからなる群からの１つ以上のガスを含み得る。

超音波撮像のための造影剤を生成するための上で言及される用途において使用される場合、カートリッジは、好ましくは、加圧された第１のガスを受容するためのガス入口と、単一の流体貯蔵ユニットのために使用される推進剤ガスを受容するためのガス入口と、を備える。

マイクロ流体デバイスは、加圧された第１のガスを受容するための第１の入口と、上記リン脂質組成物を受容するための第２の入口と、第１の入口を通して受容された第１の加圧されたガスの流れと、第２の入口を通して受容されたリン脂質組成物の流れと、に基づいて、マイクロバブルを発生させるためのバブル形成チャネルと、を備え得る。加えて、カートリッジ本体は、第１の開口部と、第２の開口部と、第３の開口部と、を備え得、第１の開口部は、加圧された第１のガスを受容するガス入口と流体連通しており、第２の開口部は、リン脂質組成物を受容する目的で流体貯蔵システムと流体連通している。この場合、マイクロ流体デバイスは、第１の開口部がマイクロ流体デバイスの第１の入口と位置合わせされ、第２の開口部がマイクロ流体デバイスの第２の入口と位置合わせされ、第３の開口部がマイクロ流体デバイスの出口と位置合わせされるように、カートリッジに対して位置決めされている。マイクロ流体デバイスは、接着剤又はモノリシック結合を使用して、カートリッジ本体に固定して接続され得る。代替的に、マイクロ流体デバイスは、カートリッジ本体と一体的に形成することができる。

マイクロ流体デバイスは、流れ集束接合部と、一方の端部において第２の入口に接続され、別の端部において流れ集束接合部に接続された第１のチャネルと、一方の端部において第２の入口に接続され、別の端部において流れ集束接合部に接続された第２のチャネルと、一方の端部において第１の入口に接続され、別の端部において流れ集束接合部に接続された第３のチャネルと、を備え得る。バブル形成チャネルは、流れ集束接合部に接続され得る。更に、流れ集束接合部は、第３のチャネルを介して受容された第１の加圧されたガスの流れに垂直に衝突する、２つの対向する方向からの第１のチャネル及び第２のチャネルを介した上記リン脂質組成物の流れを受容するように構成され得る。加圧されたガスの流れは、第３のチャネルからバブル形成チャネル内に方向付けられ得る。

上で説明されるようなマイクロ流体デバイスは、国際公開第２０１３／１４１６９５号及び国際公開第２０１６／１１８０１０号から既知である。これらの刊行物の内容は、全ての目的のために本明細書に援用される。

カートリッジは、混合ユニットによって混合された流体を出力するためにカートリッジ本体内に形成された出口を備え得る。この出口は、シリンジとのルアーテーパ接続を可能にするように形成することができる。

カートリッジは、カートリッジ本体内に形成されており、混合ユニットと出口との間に配置された緩衝液リザーバを備え得、緩衝液リザーバは、流体貯蔵システム内に保持される液体の体積を超える容量を有する。典型的には、緩衝液リザーバは、流体貯蔵システム内に保持される液体の体積よりも少なくとも３０パーセント大きい。

カートリッジは、緩衝液リザーバと流体連通している、カートリッジ本体内に形成された通気孔を更に備え得る。通気孔は、緩衝液リザーバ内の過圧を防止するために提供されている。更に、通気孔は、緩衝液リザーバが混合前に所定のガスでパージされることを可能にする。例えば、上で説明されるマイクロ流体デバイスを有する実施形態では、マイクロバブルを充填するガスと同じガスで緩衝液リザーバをパージすることが可能である。このガスで充填された緩衝液リザーバを有することによって、マイクロバブルの安定性を改善することができ、例えば、他のガス状媒体が緩衝液リザーバ内に存在する実施形態と比較して、マイクロバブルの溶解速度を低減することができる。通気孔は更に、例えばシリンジを使用して液体が緩衝液リザーバから取り出されるときに、緩衝液リザーバ内の圧力均等化を可能にする。通気孔がなければ、緩衝液リザーバ内に負圧が発生し、これがマイクロバブルを壊し、緩衝液リザーバ内の液体の取り出しを複雑にする。

カートリッジは、１つ以上のガス入口と混合ユニットとの間でカートリッジ本体内に形成された流体チャネルと、１つ以上のガス入口と流体貯蔵システムとの間でカートリッジ本体内に形成された流体チャネルと、流体貯蔵システムと混合ユニットとの間でカートリッジ本体内に形成された流体チャネルと、混合ユニットと緩衝液リザーバとの間でカートリッジ本体内に形成された流体チャネルと、緩衝液リザーバと通気孔との間でカートリッジ本体内に形成された流体チャネルと、を更に備え得る。これらの流体チャネルは、本質的に同じ流体チャネル平面内に延在し得る。いくつかの実施形態では、カートリッジは、一緒に相対的に近接する、上部表面及び下部表面を備え得、上部表面及び下部表面は、流体チャネル平面に平行な平面内に本質的に延在する。そのようなカートリッジは、バー形状であり得る。

カートリッジは、上記混合中に第１の配向にあるように構成され得、第１の配向において、流体チャネル平面に対する法線が、実質的に水平であり、混合ユニットは、流体貯蔵システムに対して、かつ加圧された第１のガスが受容されるガス入口に対して、より低い位置に位置決めされており、混合ユニットと緩衝液リザーバとの間の流体チャネルは、この配向において、緩衝液リザーバの下端部において、好ましくは緩衝液リザーバの最下点で又はその近くで、緩衝液リザーバ内に出力する。以下、水平及び鉛直という用語は、別途記載しない限り、地球の重力の方向に関するものとして使用される。例えば、鉛直は、地球の表面に垂直な方向を指すために使用され、水平は、地球の表面に平行な方向を指すために使用されるものとする。

典型的には、マイクロバブルを充填するガスは、周囲空気よりも重い。カートリッジが第１の配向に保持されており、緩衝液リザーバが混合前にこのガスでフラッシュされているとき、マイクロ流体デバイスを出る液体は、緩衝液リザーバに入るときに、このガス及び／又は既に出力された液体と係合する。このようにして、出力された液体と緩衝液リザーバ内に存在し得る周囲空気との間の接触を最小限に抑えることができるため、マイクロバブルの安定性を改善することができる。

カートリッジは、例えば貯蔵中に第２の配向になるように構成することができ、第２の配向では、流体チャネル平面に対する法線は実質的に鉛直であり、混合ユニットと緩衝液リザーバとの間の流体チャネルは、カートリッジが第２の配向にあるときに、混合ユニットによって緩衝液リザーバ内に出力された液体が、混合ユニットと緩衝液リザーバとの間の流体チャネル内に逆流することを防止するために、緩衝液リザーバ内の液体－空気界面の上方の位置で緩衝液リザーバ内に出力する。したがって、カートリッジが第１の配向に保持された状態で混合した後、カートリッジを、テーブル上に平らに配置することができる。この構成は、概して、第２の配向に対応する。流体チャネルを混合ユニットと緩衝液リザーバとの間に説明されるように配置することにより、緩衝液リザーバ内の液体が、この流体チャネルを通って混合ユニットに向かって逆流しないことを達成することができる。

通気孔と緩衝液リザーバとの間の流体チャネルは、カートリッジが第２の配向にあるときに、液体－空気界面の上方の位置で緩衝液リザーバ内に出力し得る。したがって、カートリッジがテーブル上に平らに、すなわち第２の配向に対応して配置されるとき、緩衝液リザーバ内の液体は、流体チャネル内に通気孔に向かって流れることを防止することができる。

緩衝液リザーバは、カートリッジが、流体チャネル平面に対する法線が水平である配向、例えば、第１の配向に保持されるとき、鉛直に細長いものとすることができる。このようにして、混合ユニットによって緩衝液リザーバ内に出力される液体は、緩衝液リザーバ内のガスに曝露され得る相対的に小さい領域のみを見る。したがって、細長い形状を有することにより、マイクロバブルの安定性を改善することができる。

緩衝液リザーバは、ユーザがその内容物又はそのレベルを視覚的に点検することを可能にするように透明であり得る。

緩衝液リザーバに関する上で言及される特徴は、マイクロバブルの形成以外の用途にも同様に有利であることに留意されたい。

カートリッジは、カートリッジ本体に形成された上記１つ以上のガス入口の各々に、及び適用可能な場合には、通気孔に配置されたフィルタを更に備え得る。これらのフィルタは、細菌及び／又は他の病原体がカートリッジに入ることを防止するように構成されている。これらのフィルタは、好ましくは疎水性である。少なくとも１つのフィルタは、フィルタ膜と、第１のフィルタ支持体と、第２のフィルタ支持体と、を備え得、第１のフィルタ支持体及び第２のフィルタ支持体は、カートリッジ本体に固定して取着されているか、又はカートリッジ本体と一体的に形成されており、フィルタ膜は、第１のフィルタ支持体と第２のフィルタ支持体との間に配置されている。第１のフィルタ支持体及び第２のフィルタ支持体は、フィルタ膜がカートリッジから取り外されること、又は負圧若しくは過圧の突然の変化の場合に破れるか若しくは引き裂かれることを防止する。第１のフィルタ支持体及び第２のフィルタ支持体は、カートリッジ本体の外側から、又はカートリッジ本体の内側から、ガス入口及び通気孔のための開口部にわたって延在するリブを備え得る。

カートリッジは、超音波溶接を使用して第１のカートリッジ部分及び第２のカートリッジ部分を固定して取着することによって形成されている場合があり、各カートリッジ部分は、ベース層を備える。これらの部分を固定して取着する前に、第１のカートリッジ部分及び第２のカートリッジ部分の一方は、超音波溶接中に、第１のカートリッジ部分及び第２のカートリッジ部分の他方のベース層から延在する突出部分及び／又は隆起部と協働するように構成された、ベース層から延在する隆起部及び／又は突出部分を備えている場合がある。超音波溶接の結果、突出部分は、対応する隆起部に一体的に接続されるようになる。一体的に接続された隆起部及び突出部分と、第１のカートリッジ部分及び第２のカートリッジ部分のベース層とは、混合ユニット、流体貯蔵システム、１つ以上のガス入口、出口、緩衝液リザーバ、及びそれらを接続するための流体チャネルのうちの少なくとも１つを一緒に画定し得る。好ましくは、これらの構造の全てがこのようにして形成される。第１のカートリッジ部分及び第２のカートリッジ部分は、射出成形を使用して、ポリカーボネートなどの熱可塑性材料の群からの１つ以上の材料から作製することができる。

第２の態様によれば、本発明は、上で説明されるようなカートリッジと、カートリッジが解放可能に挿入され得る開口部を有するハウジングを備えるデバイスと、を備える、カートリッジシステムを提供する。デバイスは、カートリッジの混合ユニットによる上記混合の目的で、それぞれの加圧されたガスを１つ以上のガス入口にそれぞれ挿入するための１つ以上のノズルを備える。

カートリッジは、上で言及される密封容器を備えるものとして構成することができる。この場合、デバイスは、密封容器を破壊、破断、又は切断若しくは穿刺させる目的で、少なくとも１つの流体貯蔵ユニットの貯蔵チャンバ内に配置された密封容器に係合するための係合ユニットを更に備え得る。

デバイスは、ノズル及び／又は係合ユニットを１つ以上のガス入口及び密封容器とそれぞれ係合及び係合解除させるための駆動システムを備え得る。デバイスは、駆動システムを制御するためのコントローラを備え得る。更に、上記１つ以上のノズルのうちの少なくとも１つは、制御可能な弁に接続され得、コントローラは、制御可能な弁を介して、上記１つ以上のノズルのうちの上記少なくとも１つを通る加圧されたガスの流れを制御するように構成されている。デバイスは、加圧されたガスを保持するための１つ以上のリザーバを備え得、上記１つ以上のリザーバは、１つ以上のノズルに接続されている。代替的に、デバイスは、１つ以上のノズルにそれぞれ接続された１つ以上の更なるガス入口を備え得、１つ以上の更なるガス入口は、デバイスの外部の１つ以上のガスリザーバに接続されるように構成されている。したがって、デバイスは、必要なガスの内部貯蔵に依存することができるか、又は必要なガスが提供される外部インフラストラクチャに接続され得る。両方の場合において、制御可能な弁は、好ましくはデバイス内に配置されている。

コントローラは、ノズル及び係合ユニットがカートリッジから離れて位置決めされている第１の状態で動作可能であるようにデバイスを制御するように構成され得る。システムは更に、コントローラが、駆動システムを制御して、ノズルを１つ以上のガス入口と接触させ、コントローラが、制御可能な弁を制御して、加圧されたガスがそれぞれのノズル及びカートリッジのガス入口を介してカートリッジに給送される第２の状態で動作可能であり得る。このようにして、カートリッジ内部の様々な流体チャネル及び任意選択的に緩衝液リザーバを、１つ以上の所定のガスでフラッシュすることができる。

デバイスは更に、コントローラが、駆動システムを制御して、密封容器を破壊、破断、又は切断若しくは穿刺させる目的で係合ユニットを密封容器に係合させ、その後、制御可能な弁を制御して、カートリッジの混合ユニットによる上記混合の目的で、加圧されたガスをそれぞれのノズル及びカートリッジのガス入口を介してカートリッジに提供する第３の状態において動作可能であり得る。典型的には、推進剤ガスを適用する瞬間と、密封容器がその液体を放出する瞬間との間にいくらかの時間が残され、混合プロセスの前に、関連する流体貯蔵ユニットの液体リザーバ内に液体の全て又は大部分が収集されることを可能にする。

コントローラは、第２の状態から第３の状態に変化するときに、制御可能な弁を制御して、カートリッジへの加圧されたガスの供給を停止するように構成され得る。このようにして、密封容器から液体リザーバへの液体の流れは影響を受けない。

駆動システムは、１つ以上のノズルが移動可能に装着されており、かつ係合ユニットが装着されている、第１のユニットを備え得る。駆動システムは、カートリッジがデバイス内に挿入されたときに、カートリッジに対して第１のユニットを移動させるためのアクチュエータを更に備え得る。

ノズルは、ノズルが、第１のユニットに対して、カートリッジに向かう第１の方向及び第１の方向に垂直に移動することを可能にするように、第１のユニット内にばね付勢式に装着されている。上で説明されるように、第１のユニットは、カートリッジに向かって移動し、ノズルがカートリッジに係合することを可能にし得る。このとき、係合ユニットは密封容器に係合していない。そのような係合は、第１のユニットがカートリッジに向かって更に移動するときに得られる。ノズルを第１のユニット内にばね付勢式に装着することによって、ノズルは、ガス入口との係合を維持しながら、第１のユニットのこの最後の移動中に第１のユニットに向かって戻ることができる。このようにして、ノズル及び／又はカートリッジのガス入口の損傷を防止することができる。

係合ユニットは、第１のユニットに移動可能に装着され得る。第１のユニットに対する係合ユニットの移動は、密封容器及びガス入口の相対位置及び／又は形状における非ゼロ公差に適応するために使用することができる。例えば、係合ユニットは、カートリッジに向かう方向以外の１つ以上の方向に並進すること、及び／又はこれらの方向を中心に回転することが可能であり得る。同様の自由度が１つ以上のノズルに適用され得る。両方の場合において、自由度は、カートリッジの製造プロセスにおける公差に適応するために使用される。言い換えれば、自由度は、カートリッジに対するノズル及び係合ユニットの位置合わせを可能にする。

駆動システムは、第１のユニットに連結されている第２のユニットを更に備え得、第１のユニットは、第２のユニットに対して少なくとも１つの自由度で移動することが可能であり、アクチュエータは、第２のユニットを第１の方向に、すなわちカートリッジに向かって移動させるように構成されている。このようにして、第２のユニットの移動は、アクチュエータによって完全に指示される。しかしながら、第１のユニットの移動は、概して、ノズル及び係合ユニットとカートリッジとの位置合わせにも依存し得る。これは、第１のユニットが第２のユニットに対して移動することができるという事実によって可能になる。第１のユニットと第２のユニットとの間の相互移動は、１つ以上の曲げられた板ばねを使用して第２のユニットを第１のユニットに連結させることによって可能にすることができる。したがって、アクチュエータは、第１のユニットを間接的に、すなわち第２のユニットを介して駆動する。

第１のユニットは、第２のユニットに対して、第１の方向に直交する第２の方向、並びに第１の方向及び第２の方向の両方に直交する第３の方向に移動することが可能であり得る。カートリッジに向かう第１の方向をｚ方向として参照すると、第１の方向及び第２の方向は、それぞれ、ｘ方向及びｙ方向に対応し得る。第１のユニットは更に、第２のユニットに対して第１の方向を中心に回転することが可能であり得る。好ましくは、第１のユニットは、ｘ方向及び／又はｙ方向に並進することによって、かつｚ方向を中心に回転することによってのみ、第２のユニットに対して移動することが可能である。

１つ以上のノズルのうちのノズルは、第１のユニットに対して第１の方向に沿って移動することが可能であり、かつ第１の方向を中心に回転することが可能であり得、１つ以上のノズルのうちの別のノズルは、第１の方向、第２の方向及び第３の方向に沿って移動することが可能であり、かつ第２の方向及び第３の方向のうちの一方を中心に回転することが可能であり得る。例えば、２つのノズルが使用される場合、第１のノズルは専ら、ｚ方向に沿って移動すること、及び、この方向を中心に回転することが可能である。この場合、他方のノズルは専ら、ｘ方向、ｙ方向、及びｚ方向に沿って移動することが可能であり、ｙ方向を中心に回転することが可能であり得る。これらのノズルの他の自由度が調整され得る。

駆動システムは、アクチュエータによって駆動され、かつ第１の方向に延在するねじ付きスピンドルを備え得、第２のユニットは、ねじ付きスピンドルが回転すると、第１の方向における第２のユニットの並進を引き起こすように、ねじ付きスピンドルに連結されている。好ましくは、スピンドルの回転は、第１の方向における第２のユニットの移動のみを引き起こす。

デバイスは、ハウジングに固定して接続された第２のフレームを更に備え得、ねじ付きスピンドルは、第２のフレーム内に回転可能に受容されており、第２のフレームは、好ましくは、第１の方向に実質的に垂直に延在し、かつねじ付きスピンドルが回転可能に受容される壁セグメントを備える。

デバイスは、係合ユニットが密封容器に対して押圧している力を感知するための力センサを備え得、コントローラは、感知された力に応じて駆動システムを制御するように構成されている。

上で言及される第２のフレームは、第１の部分と、第１の部分に連結された第２の部分と、を備え得、第１の部分及び第２の部分は、力が係合ユニットによってカートリッジに加えられたときに互いに対して移動することが可能である。この場合、力センサは、第１の部分と第２の部分との間の相互変位に応じて上記力を決定するように構成することができる。例えば、第１の部分及び第２の部分は、蛇行バー又は格子状のバーなど、第１の方向に圧縮可能な構造を使用して接続され得る。圧縮は、既知の方法で位置センサを使用して決定することができる。次いで、圧縮可能な構造の既知の機械的特性と組み合わせた位置センサの出力を使用して、カートリッジに加えられる力、又はそのような力を表す、及び／若しくはそのような力に対応するパラメータを計算することができる。

第３の態様によれば、本発明は、カートリッジ内に保持された液体を、カートリッジ内で、カートリッジ内に保持された更なる液体と、又はカートリッジに供給される加圧されたガスと混合するように構成されたカートリッジを提供し、液体は、ヒト又は動物における体内使用、例えば静脈内使用又は腔内使用を意図され、カートリッジ内に保持された液体は、医療用撮像のための造影剤などの診断剤若しくは薬剤などの治療剤を含むか、又はそれらを形成するために使用される。このカートリッジは、先に規定したカートリッジとして構成することができる。

第４の態様によれば、本発明は、本発明の第３の態様によるカートリッジと、カートリッジが解放可能に挿入され得るデバイスと、を備える、カートリッジシステムを提供し、デバイスは、液体を混合する目的で、カートリッジ内部で液体を移動させるための推進剤として使用される、及び／又は混合されるガスとして使用される、加圧されたガスを提供するように構成されている。このデバイスは、前に説明されるように構成することができる。

本発明は、リン脂質の濃度が少なくとも１２ｍｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも１５ｍｇ／ｍｌである、リン脂質組成物を含むブリスタパッケージにも関する。ブリスタパッケージの主な利点は、リン脂質組成物が長期間にわたって無菌のままであることである。好ましくは、リン脂質組成物は、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）を含まない。

次に、本発明を、添付の図面を参照して、より詳細に説明する。
本発明によるカートリッジシステムの一実施形態の斜視図を例解する。 図１のカートリッジシステムのカートリッジの異なる図を提示する。 図１のカートリッジシステムのカートリッジの異なる図を提示する。 図２のカートリッジの構造に関する詳細を例解する。 図２のカートリッジで使用されるマイクロ流体デバイスを例解する。 図２の密封容器とカートリッジとの間の協働を例解する。 図２のカートリッジで使用されるフィルタに関する詳細を例解する。 図２のカートリッジで使用されるフィルタに関する詳細を例解する。 図１に示されるデバイスの内部を例解する。 図８に示すデバイスの内部の異なる部分の異なる詳細図を例解する。 図８に示すデバイスの内部の異なる部分の異なる詳細図を例解する。 図８に示すデバイスの内部の異なる部分の異なる詳細図を例解する。 図８に示すデバイスの内部の異なる部分の異なる詳細図を例解する。 図８に示すデバイスの内部の異なる部分の異なる詳細図を例解する。 図８に示すデバイスの内部の異なる部分の異なる詳細図を例解する。 図１のカートリッジシステムを概略的に例解する。 異なるマイクロバブル集団のサイズ分布を例解する。 異なるマイクロバブルサンプルについての正規化された減衰を例解する。

図１は、本発明によるカートリッジシステムの一実施形態を例解する。このシステムは、カートリッジ１００及びデバイス２００を備える。後者のデバイスは、ハウジング２０１と、カートリッジ１００が解放可能に挿入され得るハウジング２０１内の開口部２０２と、を備える。実際、デバイス２００は、その中に挿入されたカートリッジ１００を有して示されている。

カートリッジ１００は、カートリッジ本体１０１を備え、密封容器１２０内に保持された液体を、カートリッジ内で、ガス入口１１１を通して供給されるガスと混合するように構成されている。そのために、カートリッジ１００は、ガス入口１１１を介して供給されるガスで充填されたマイクロバブルを発生させるマイクロ流体デバイスの形態の混合ユニットを備える。この混合ユニットについては、図５に関連して後でより詳細に考察する。

マイクロ流体デバイスは受動デバイスであるため、すなわち、作動するためにエネルギーを必要とするため、加圧されたガスをガス入口１１１に給送し、マイクロ流体デバイスに向けて給送しなければならない。更に、液体が容器１２０から放出されると、加圧されたガスがガス入口１１０に給送されて、放出された液体をマイクロ流体デバイスに向かって押す。別の言い方をすれば、ガス入口１１０に供給されるガスは、容器１２０から放出される液体をマイクロ流体デバイスに向かって推進するための推進剤として使用される。

容器１２０内の液体は、容器１２０を破壊することによって放出することができる。そのために、後で説明するように、十分な力が容器１２０に加えられるべきである。

デバイス２００は、上で説明される動作を実施するように構成されている。換言すれば、カートリッジ１００が開口部２０２に挿入されると、デバイス２００は、適切なガスがカートリッジ１００に供給され、容器１２０が壊されることを保証する。この機能については、図９～図１５を参照して後で説明する。

マイクロ流体デバイスの出力部は、混合液体を一時的に貯蔵することができる緩衝液リザーバ１４０に接続されている。このリザーバは、図３に関連してより詳細に考察されるが、リザーバ１４０内に過剰な圧力が蓄積することを防止するために通気孔１１２に接続されている。更に、緩衝液リザーバ１４０は、図１では閉鎖キャップ１１４によって覆われているカートリッジ１００の出力部１１３に接続されている。

図１に示されるように、密封容器１２０は、ブリスタパッケージを備える。このパッケージは、図１のパッケージの上側に力が加えられると、パッケージの裏側がカートリッジ本体１０１に向かって曲がるように構成されている。容器１２０は、少なくとも１２ｍｇ／ｍｌであるリン脂質の濃度を有する、上で言及されるリン脂質組成物を含み得る。容器１２０内に保持される液体の例示的な体積は、約２ｍｌである。

ガス入口１１０に供給されるガスは、推進剤として使用され、ＳＦ_６又はＣ_３Ｆ_８であり得る。この同じガスが、ガス入口１１１に給送され得る。後で説明するように、これらの流体に基づいて、マイクロ流体デバイスは、水溶液中のＳＦ_６又はＣ_３Ｆ_８で充填されたマイクロバブルの懸濁液を発生させる。そのような懸濁液は、超音波撮像のための造影剤として使用され得る。

マイクロバブルのＳＦ_６又はＣ_３Ｆ_８コアのサイズは、リン脂質によって形成されるシェルと組み合わせて、マイクロバブルの共振周波数を決定する。マイクロバブルが、マイクロバブルの共振周波数に等しいか又は少なくとも近い好適な周波数の超音波を受けると、バブルは、マイクロバブルの共振周波数で共振する。この共振は、超音波撮像装置によって拾うことができる。このようにして、マイクロバブルに富んだ領域とマイクロバブルに乏しい領域との間で高いコントラストを達成することができる。

図２は、カートリッジ１００の分解図を例解する。ここで、接着剤１２１を見ることができ、これを用いて、容器１２０がカートリッジ本体１０１に固定して取着されている。更に、カートリッジ本体１０１は、超音波溶接又は何らかの他の形態のモノリシック結合を使用して互いに固定して接続された第１の部分１０１Ａ及び第２の部分１０１Ｂを備える。

第１の部分１０１Ａ及び第２の部分１０１Ｂの両方は、ベース層から延在する隆起部及び／又は突出部を備える。このベース層は、緩衝液リザーバ１４０などの構造を最終カートリッジ内に形成するために、凹部などの構造を備え得る。突出部１０２及び隆起部１０３の例を図４に示す。ここで、各隆起部１０３は、間に開口部が形成された一対の隆起部分１０３Ａ、１０３Ｂを備える。この開口部において、第１の部分１０１Ａ及び第２の部分１０１Ｂが適切に相互に位置合わせされると、他方の本体部分の突出部１０２が延在することができる。その後、部分１０１Ａ及び１０１Ｂを超音波溶接を用いて相互に接続することにより、突出部１０２の先端が溶融して、隆起部分１０３Ａ及び１０３Ｂと一体的な接続をなす。図４では、２つの隆起部が上で説明される方法で接続されている。その結果、長方形「Ｃ」によって示される流体チャネルが、２つの隆起部の間に形成されている。

ここで図２に戻ると、ガス入口１１０及び１１１はそれぞれ、円筒形突出部１１０Ｃ及び１１１Ｃを使用して各々形成されている。突出部は、本体部分１０１Ａから延在する。更に、本体部分１０１Ａ、１０１Ｂの間には、疎水性フィルタ膜１１５が、入口１１０、１１１及び通気孔１１２の位置に配置されている。これらのフィルタは、好適な支持構造によってその２つの側で支持されている。図２は、本体部分１０１Ａ、１０１Ｂを取着する前に超音波溶接を使用して本体部分１０１Ａに接続される第１のフィルタ支持体１１６を例解する。フィルタ膜１１５の他方の側には、星形の第２のフィルタ支持体１１７が設けられている。ガス入口１１１の断面図及び上面図についてはそれぞれ図７Ａ及び図７Ｂを参照のこと。

再び図２に戻ると、マイクロ流体デバイス１３０を、図２では構成要素１３１として表されている好適な接着剤を使用して、カートリッジ本体１０１に、より具体的には、本体部分１０１Ｂに装着することができる。

図２は、カバー１５０がカートリッジ１００の裏側に装着され、それによってマイクロ流体デバイス１３０を覆うことができることを更に例解する。このカバー１５０には、カートリッジ１００に関するデータを印刷することができる。

図３は、カートリッジ１００の概略上面図を例解する。この図では、カートリッジ１００の様々な構成要素がより詳細に示されている。この図では、様々なガス－液体界面１２６、１４１が、液体媒体（Ｌ）とガス状媒体（Ｇ）との間の境界を示すために示されていることに留意されたい。界面１２６、１４１は、図３に示される構成が、依然としてデバイス２００の内部にあるカートリッジ１００に対応することを明らかにする。言い換えれば、地球の重力が、図３の右から左の方向に働く。

図３に見られるように、ガス入口１１０から、流体チャネル１１０Ａが液体リザーバ１２５まで延在する。このリザーバでは、後で説明するように、容器１２０からの液体が収集される。リザーバ１２５の底部において、流体チャネル１２５Ａが、カートリッジ本体１０１内の開口部１２５Ｂに向かって延在する。ガス入口１１１から、流体チャネル１１１Ａが、カートリッジ本体１０１内の開口部１１１Ｂまで延在する。

開口部１２５Ｂ、１１１Ｂは、それぞれ液体及びガスを、図５に例解されるマイクロ流体デバイス１３０に輸送するために使用される。この図では、開口部１２５Ｂがマイクロ流体デバイス１３０内の第１のチャネル１３２Ａ及び第２のチャネル１３２Ｂに接続されており、開口部１１１Ｂがマイクロ流体デバイス１３０内の相対的に短いチャネル１３３に接続されていることが分かる。

第１及び第２のチャネル１３２Ａ、１３２Ｂ、並びにチャネル１３３は、流れ集束接合部１３４に出る。この接合部において、チャネル１３３内のＳＦ_６又はＣ_３Ｆ_８ガスの流れが、ＳＦ_６又はＣ_３Ｆ_８で充填されたマイクロバブルがバブル形成チャネル１３５内で発生するように、チャネル１３２Ａ、１３２Ｂ内の液体の流れによって制限される。マイクロバブルを有する液体は、カートリッジ本体１０１の開口部１３０Ｂを通ってマイクロ流体デバイス１３０から出力される。マイクロ流体デバイス１３０の動作は、国際公開第２０１３／１４１６９５号及び国際公開第２０１６／１１８０１０号から既知であることに留意されたい。マイクロ流体デバイス１３０は、典型的には、ホウケイ酸ガラスなどのガラス基板、又はポリマー材料から製造される。

ここで再び図３を参照すると、マイクロ流体デバイス１３０によって出力された液体は、開口部１３０Ｂ及び流体チャネル１３０Ａを介して緩衝液リザーバ１４０に給送される。このリザーバは、鉛直方向に細長い。その結果、液体が緩衝液リザーバ１４０に入るとき、緩衝液リザーバ１４０が水平方向に細長い場合よりも、リザーバ１４０内のガス状媒体と混合する可能性が低くなる。

緩衝液リザーバ１４０と通気孔１１２との間に延在する流体チャネル１１２Ａを介して、過剰な圧力を軽減することができる。

緩衝液リザーバ１４０は、出口１１３に接続されている。緩衝液リザーバ１４０は、シリンジを使用して、出口１１３を通して取り出すことができる。シリンジと出口１１３との間に密封接続を提供するために、ルアーテーパ接続が出口１１３に使用される。液体が緩衝液リザーバ１４０から取り出されるとき、周囲空気は、圧力均等化のために通気孔１１２を通して引き付けられ得、それによって、マイクロバブルを破壊し、液体の取り出しを複雑にするであろう緩衝液リザーバ１４０内の深刻な減圧を防止することに留意されたい。

液体が緩衝液リザーバ１４０内に収集された後、カートリッジ１００をデバイス２００から取り外すことができる。通常、ユーザは、次に、カートリッジ１００をテーブルなどの支持表面上に配置する。リザーバ１４０から流体チャネル１３０Ａへの液体の不注意な流れを防止するために、カートリッジ１００のこの配向において、流体チャネル１３０Ａ及び流体チャネル１１２Ａが、ガス－液体界面より上の位置で緩衝液リザーバ１４０に出ることが保証される。したがって、この利点を達成するために、リザーバ１４０の容量は、容器１２０内の液体の体積に応じて選択されるべきである。

ここで図６を参照すると、容器１２０は、縁部分１２２Ａ及び中心部分１２２Ｂを備える支持表面を有する貯蔵チャンバ１２２内に配置される。容器１２０は、構成要素１２１として図６に示される好適な接着剤を使用して、縁部分１２２Ａに固定して取着することができる。

中央部分１２２Ｂから、３本の針１２４が容器１２０に向かって延在する。容器１２０の上側に十分な力が加えられると、その裏側が下方に曲がり、それによって針１２４と係合する。その結果、容器１２０の裏側が穿通され、容器１２０内部の液体が放出される。この液体は、中央部分１２２Ｂの上部に位置する開口部１２３を通って流れる。開口部１２３を通って流れると、液体は、液体リザーバ１２５内に収集される。その結果、カートリッジ１００がデバイス１００の内部にあるとき、少量の液体が開口部１２３の下の貯蔵チャンバ１２２内に残る。開口部１２３の位置決めは、カートリッジ１００がデバイス２００内部にあるときに、開口部１２３がガス－液体界面１２６の上方に留まるようにすべきである。このようにして、ガス入口１１０を通して給送されるガスは、液体リザーバ内部の液体を貯蔵チャンバ１２２内に押し戻すことができない。

次に、デバイス２００の機能について、図８～図１５を参照して説明する。まず、図８において、デバイス２００の最も関連する構成要素が示されている。例えば、デバイス２００は、アクチュエータ２１０、例えば、ベルト２１３を使用して連結されている第１の歯車２１１及び第２の歯車２１２を介してねじ付きスピンドル２１４を駆動する電気モータを備える。

スピンドル２１４は、壁セグメント２２１に回転可能に装着されている。この壁セグメントは、ハウジング２０１に固定して接続されたフレーム２２０の一部である。ここで、図８は、例解目的上、フレーム２２０の一部のみを例解していることに留意されたい。

図９に示されるように、フレーム２２０は、第１の部分２２０Ａと第２の部分２２０Ｂと、を備え、これらは、複数の平行かつ離間した部分バー２２２を用いて接続されている。バー２２２を設けることにより、第１の部分２２０Ａを第２の部分２２０Ｂに向かって移動させることが可能であり、逆もまた同様である。後で説明するように、この特徴は、力センサを形成するために使用される。

図９は、ガス入口１１０を通して加圧されたＳＦ_６又はＣ_３Ｆ_８ガスを挿入するためのノズル２４２Ａと、入口１１１を通して加圧されたＳＦ_６又はＣ_３Ｆ_８ガスを挿入するためのノズル２４２Ｂとを更に例解する。同じガスを運ぶという事実にもかかわらず、異なる入口１１０、１１１が使用されるが、この理由は、このガスの機能が異なるためであり、すなわち、混合ガスとしての使用又は推進剤の使用であることに留意されたい。図９は、リザーバ１２０に力を加えるために使用される係合ユニット２４１を更に例解する。ノズル２４２Ａ、２４２Ｂ、及び係合ユニット２４１は各々、ユニット２４０内に移動可能に装着されている。

ここで図１０を参照すると、ねじ付きスピンドル２１４は、Ｕ字形フレーム２３０に接続されている。より具体的には、スピンドル２１４が回転すると、フレーム２３０は、カートリッジ１００に向かう方向又はカートリッジ１００からの方向にのみ移動する。以下、この方向は、ｚ方向と称される。加えて、ｘ方向は、ｚ方向に直交する方向に対応し、カートリッジ１００がデバイス２００内に挿入される方向に対応する。残りのｙ方向は、ｚ方向及びｘ方向に直交する。

図１１は、ねじ２３１を使用してＵフレーム２３０をユニット２４０に接続する様々な折り畳まれた板ばね２３２Ａ～２３２Ｃを例解する。ばね２３２Ａ～２３２Ｃは、ユニット２４０がＵフレーム２３０に対して移動することが可能であるように構成されている。より具体的には、ユニット２４０は、Ｕフレーム２３０に対して、ｘ方向、ｙ方向にのみ移動することが可能であり、ｚ方向を中心に回転することが可能である。

図１２は、ユニット２４０の断面を例解する。この図は、ノズル２４２Ａ、２４２Ｂが、それぞればね２４３Ａ、２４３Ｂを使用してユニット２４０内にばね付勢式に装着されていることを例解する。ガスは、それぞれノズル入口２４４Ａ、２４４Ｂを通してノズル２４２Ａ、２４２Ｂに給送される。典型的には、これらの入口は、管（図示せず）に接続されている。

図１２では、ノズル２４２Ａは、ｚ方向に移動することが可能であり、ユニット２４０に対してこの方向を中心に回転することができる。ノズル２４２Ｂは、ノズル２４２Ｂがユニット２４０に対してｘ方向及びｙ方向に移動し、ｙ方向を中心に回転することを可能にする長穴内に装着されている。

ここで図１３を参照すると、係合ユニット２４１は、三脚状構造２４７に固定して接続されている。係合ユニット２４１は、接続リング２４６を通して配置されている。この接続リングは、ロッド２４５を通して構造体２４７の底部に接続されている。

ここで図１２及び図１３の両方を参照すると、接続リング２４６は、ユニット２４０内に固定された様式で装着されている。しかしながら、ロッド２４５を設けることにより、係合ユニット２４１がユニット２４０に対してｘ方向及びｙ方向を中心に回転することが可能になる。このようにして、係合ユニット２４１は、容器１２０に最適に係合するようにカートリッジ１００に対するその位置を調整することができる。更に、漏れを回避するために、Ｏリング（図示せず）を、係合ユニット２４１の接触エリア上の溝２４８内に配置することができる。

図１４は、ノズル２４２Ａがカートリッジ１００のガス入口１１０にどのように係合するかを例解する部分断面を提示する。ノズル２４２Ａには、ガス入口１１０との密封接続を提供するためにＯリング２４９を設けることができる。

次に、図１のカートリッジシステムの可能な動作サイクルを、図１５におけるこのシステムの概略例解図を参照して説明する。

第１の工程として、カートリッジ１００は、図１の開口部２０２を通してデバイス２００内に装着される。その後、デバイス２００内のコントローラ２５０が、任意選択的に、ガス漏れ試験又はカートリッジ１００が適切に位置決めされていることのチェックなどの種々のチェックを実施し得る。

カートリッジ１００が開口部２０２内にちょうど配置されたとき、システム、したがってデバイス２００は、ユニット２４０及びＵフレーム２３０がカートリッジ１００から相対的に離れて位置決めされている第１の状態にある。その後、コントローラ２５０は、アクチュエータ２１０を動作させて、Ｕフレーム２３０をカートリッジ１００に向かって移動させる。その結果、ノズル２４２Ａ、２４２Ｂは、入口１１０、１１１と係合する。これらのノズルの自由度及びＵフレーム２３０に対するユニット２４０の自由度により、カートリッジ１００に対するユニット２４０の位置合わせが得られる。加えて、適切に係合すると、コントローラ２５０は、加圧されたＳＦ_６又はＣ_３Ｆ_８を伴う容器１０００とノズル２４２Ａ、２４２Ｂとの間に配置された、制御可能な弁２５１、２５２を制御する。より具体的には、弁２５１、２５２は、ガス入口１１０、１１１及びそれに接続されたカートリッジ１００の構成要素が、ＳＦ_６又はＣ_３Ｆ_８でフラッシュされることを可能にするように制御される。これは、システム及びデバイス２００の第２の状態と称される。フラッシング動作が終了すると、コントローラは、アクチュエータ２１０を制御して、係合ユニット２４１が容器１２０に係合することができるように、Ｕフレーム２３０、したがってユニット２４０をカートリッジ１００に近づける。この移動の間、ノズル２４２Ａ、２４２Ｂは、ばね付勢力に抗してユニット２４０に対して後方に移動する。実際、ばね２４３Ａ、２４３Ｂのばね定数は、ノズル２４２Ａ、２４２Ｂが入口１１０、１１１をそれぞれ押圧する力を大きく決定する。入口１１０、１１１に供給されるガスが同一であるため、単一の容器１０００を使用することもできることに更に留意されたい。

ユニット２４０の移動中、コントローラ２５０は、力センサ２５３を使用して、係合ユニット２４１によってリザーバ１２０に加えられる力をチェックする。この後者のセンサは、入口１１０、１１１にそれぞれ係合するノズル２４２Ａ、２４２Ｂによって生じる力を既に感知している場合がある。特に、入口１１０、１１１によってそれぞれノズル２４２Ａ、２４２Ｂに加えられる反力は、ユニット２４０、Ｕフレーム２３０、及びスピンドル２１４を介して壁セグメント２２１に伝達される。その結果、図９から分かり得るように、フレーム部分２２０Ｂは、フレーム部分２２０Ａから離れるように移動する傾向がある。この変位は、バー２２２によって可能になり、位置センサによって測定される。力センサ２５３は、観察された変位に基づいて、結果として生じる力を計算する。力センサ２５３は、コントローラ２５０内に統合され得ることに留意されたい。加えて、実際の力は、この力も十分であり得ることを表すパラメータとして計算される必要はない。

係合ユニット２４１がリザーバ１２０を十分に強く押圧すると、リザーバは壊れ、その液体を液体リザーバ１２５に放出する。その後、液体が容器１２０から放出されている間は典型的には閉鎖されていた弁２５１、２５２を制御して、混合プロセスを開始する。弁２５１、２５２は、好ましくは、液体が液体リザーバ１２５に到達した後に制御される。

混合プロセス中、ＳＦ_６又はＣ_３Ｆ_８は、入口１１０に給送されて、液体を液体リザーバ１２５からマイクロ流体デバイス１３０に移動させる推進剤として作用する。同時に、ＳＦ_６又はＣ_３Ｆ_８は、マイクロバブルを発生させるためにマイクロ流体デバイス１３０によって使用されるガスとして入口１１１に給送される。

所定の時間が経過した後、弁２５１、２５２は、コントローラ２５０によって閉じられ、ユニット２４０は、カートリッジ１００から離れるように移動される。その後、マイクロバブル懸濁液が緩衝液リザーバ１４０内に保持された状態で、カートリッジ１００をデバイス２００から取り外すことができる。

プロセスの最後の部分、すなわちユニット２４０をカートリッジ１００に向かって移動させることによって、係合ユニット２４１がリザーバ１２０に係合することを可能にし、その後の混合プロセスは、システム、したがってデバイス２００が第３の状態にあるときに実施される。

上記において、本発明を、造影剤として体内で使用されることが意図されたマイクロバブル懸濁液の生成を対象とした実施形態を使用して説明してきた。しかしながら、当業者であれば、本発明がそのような用途に限定されないことを理解するであろう。カートリッジ内に保持された滅菌液体が、カートリッジ内で、カートリッジ内に保持された別の滅菌液体又はカートリッジに供給されるガスと混合される他の用途も同様に可能である。

本出願のシステムを使用して、ユーザは、使用直前に生成することができるケース又は個人専用の混合生成物を繰り返し生成することができる。最終生成物の無菌性は、重要な成分、すなわち液体が容器内に保持されるため、また混合プロセスもカートリッジ内で行われるため、保証される。外部デバイス、すなわちデバイス２００との接触は、ガス状媒体の交換のみを伴う。この交換は、既製のフィルタを使用して無菌様式で実施することができる。

したがって、本発明の利点は、デバイス２００を非無菌環境、例えば、病院の検査室に配置することができ、しかも無菌混合生成物を得ることを可能にすることである。

上記を考慮して、本発明は示された実施形態に限定されないと結論付けられなければならない。代わりに、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲から逸脱することなく、様々な修正が可能であり、他の用途が実現され得る。

以下の非限定的な実施例は、本発明を例解するために提供される。

実施例１
５：９５の（Ｖ／Ｖ％）体積比を有するＰＧ及びＰＢＳの液体溶液に溶解された、それぞれ８５：１５のモル比及び１５ｍｇ／ｍｌの総質量脂質濃度を有するＤＰＰＣ及びＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５０００Ｋの３０ｍｌのリン脂質溶液を調製するために、以下の成分を秤量した。
－０，１８９ｇのＤＰＰＣ
－０，２６１ｇのＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５０００Ｋ
－１，５ｇのＰＧ
－２８，４ｇのＰＢＳ。

ＰＧ及びＰＢＳを別々の丸底フラスコ内で７４℃に予熱した。この場合、最初にＤＰＰＣを添加し、予熱したＰＧに溶解させ、完全に溶解した後、ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５０００ｋを、溶解したＤＰＰＣを含む予熱したＰＧ溶液に添加した。ＰＧ中の脂質の完全な可溶化を達成した後、予熱したＰＢＳを添加した。得られた溶液を７４℃で一晩撹拌し、０．２２μｍの酢酸セルロース膜を使用して濾過した。

最終リン脂質溶液を保存し、室温まで冷却し、使用の準備をした。

このリン脂質製剤、Ｃ_３Ｆ_８ガス及びフローフォーカシングマイクロ流体デバイスを使用して、異なるガス対液体流量比を使用して７つのマイクロバブルサンプルを生成した。マイクロバブルを、この目的のために設計された収集リザーバ内に収集した。粒径標準分析器Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、各マイクロバブルサンプルのサイズを特徴付け、表１にまとめたような結果を得た。

更に、共振周波数を測定するために減衰測定を実施した。単分散マイクロバブルの場合、共振周波数は、減衰曲線におけるピーク値の周波数に対応する。結果を図１６及び図１７に示す。

図１６は、異なるマイクロバブル集団のサイズ分布を示す。図から結論付けることができるように、マイクロバブルのサイズ分布は狭く、多分散マイクロバブルをもたらすマイクロバブルの合体は起こらなかった。

図１７は、異なるマイクロバブルサンプルについての正規化された減衰を示す。共振周波数は、減衰曲線におけるピーク値に対応する。共振周波数は、マイクロバブル直径の逆数に線形依存する。

全体として、リン脂質組成物を生成するための本発明のプロセスが成功していること、及びリン脂質組成物が、高濃度のリン脂質を用いて調製され得、マイクロバブルの制御された製造のためのシステムにおいて好適に使用することができることが実証されている。

上記において、本発明を、その実施例を使用して開示した。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの実施例に限定されず、添付の特許請求の範囲及びその均等物によって規定される本発明の範囲から逸脱することなく、より多くの実施例が可能であることを理解するであろう。

Claims (70)

1. カートリッジであって、前記カートリッジ内に保持された液体を、前記カートリッジ内で、前記カートリッジ内に保持された更なる液体と、又は前記カートリッジに供給される加圧された第１のガスと混合するように構成されており、前記液体が、リン脂質組成物であり、リン脂質の濃度が、少なくとも１２ｍｇ／ｍｌである、カートリッジ。
2. カートリッジ本体と、
   前記カートリッジ本体内に形成された１つ以上のガス入口と、
   前記カートリッジ本体内に形成されており、かつ１つ以上の流体貯蔵ユニットを備える、流体貯蔵システムであって、各流体貯蔵ユニットが、それぞれの流体を保持するように、かつ加圧されたガスが前記１つ以上のガス入口のうちのガス入口を通して前記流体貯蔵ユニットに供給されることに応答して、前記供給されたガスを推進剤として使用することによって、前記流体を出力するように構成されている、流体貯蔵システムと、
   前記カートリッジ本体内に配置又は装着されており、前記カートリッジ本体内に形成された流体チャネルを使用して、前記流体貯蔵ユニットと流体連通している、混合ユニットであって、それぞれの流体貯蔵ユニットから出力されたそれぞれの流体を混合するように、又は流体貯蔵ユニットから出力された流体を、前記１つ以上のガス入口のうちのガス入口を通して受容された前記加圧された第１のガスと混合するように構成されている、混合ユニットと、を備え、
   前記流体貯蔵システム内に保持され、混合されるように構成された少なくとも１つの流体が、前記リン脂質組成物である、請求項１に記載のカートリッジ。
3. 前記リン脂質組成物を前記加圧された第１のガスと混合するように構成された混合ユニットを備え、前記混合ユニットが、前記リン脂質組成物内に前記加圧された第１のガスで充填されたマイクロバブルを発生させるように構成されたマイクロ流体デバイスを備える、請求項１に記載のカートリッジ。
4. 前記リン脂質組成物が、
   －第１のリン脂質を、前記リン脂質の相転移温度を上回る温度で有機溶媒中に溶解させて、溶解したリン脂質溶媒混合物を形成することと、
   －第２のリン脂質を、前記リン脂質の相転移温度を上回る温度で前記溶解したリン脂質溶媒混合物中に溶解させて、溶解したリン脂質溶媒混合物を形成することと、
   －前記溶解したリン脂質溶媒混合物に水性リン酸緩衝液を添加して、緩衝リン脂質溶媒混合物を形成することと、
   －前記緩衝リン脂質溶媒混合物を撹拌して、水和リン脂質溶媒混合物を形成することと、によって調製された、水和リン脂質溶媒混合物を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のカートリッジ。
5. 前記水和リン脂質溶媒混合物が、滅菌フィルタ上で濾過される、請求項４に記載のカートリッジ。
6. 前記リン脂質が、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＳＰＧ、ＤＭＰＣ、ＤＢＰＣ、ＤＰＰＥの群からの少なくとも１つと、ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５０００、ＤＭＰＥ－ＰＥＧ－２０００、及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の群からの少なくとも１つとの組み合わせであり、好ましくはＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＥの群からの少なくとも１つと、ＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５０００及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の群からの少なくとも１つとの組み合わせであり、より好ましくはＤＰＰＣとＤＰＰＥ－ｍＰＥＧ５０００との組み合わせである、請求項４又は５に記載のカートリッジ。
7. 前記有機溶媒が、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール３０００、及び／又はグリセロールの群から選択され、好ましくは、前記有機溶媒が、プロピレングリコールである、請求項４～６のいずれか一項に記載のカートリッジ。
8. 前記水性リン酸緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、グリセリンを含むリン酸緩衝生理食塩水、水、生理食塩水、生理食塩水／グリセリン、及び／又は、生理食塩水／グリセリン／非水溶液であり、好ましくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項４～７のいずれか一項に記載のカートリッジ。
9. 前記水和リン脂質溶媒混合物中の前記リン脂質の濃度が、１２～２０ｍｇ／ｍｌの範囲、好ましくは１５～１８ｍｇ／ｍｌの範囲である、請求項４～８のいずれか一項に記載のカートリッジ。
10. 前記リン脂質の比が、９５：５～７０：３０の範囲、好ましくは９０：１０～７５：２５の範囲、より好ましくは８５：１５～８０：２０の範囲である、請求項４～９のいずれか一項に記載のカートリッジ。
11. 各流体貯蔵ユニットが、流体貯蔵ユニット入口及び流体貯蔵ユニット出口を備え、前記流体貯蔵ユニットが、前記流体貯蔵ユニット入口を通して前記流体貯蔵ユニットに供給された前記加圧されたガスが、前記流体貯蔵ユニット出口を通して、前記流体貯蔵ユニット内の前記流体を押すように構成されている、請求項２に従属する限りにおける請求項１～１０のいずれか一項に記載のカートリッジ。
12. 少なくとも１つの流体貯蔵ユニットが、
    液体が無菌かつ密封様式で保持される密封容器を受容するように構成された貯蔵チャンバと、
    前記貯蔵チャンバと流体連通している液体リザーバであって、前記流体貯蔵ユニット入口が、前記貯蔵チャンバ及び前記液体リザーバのうちの一方に接続されており、前記流体貯蔵ユニット出口が、前記液体リザーバに接続されている、液体リザーバと、を備え、
    前記液体リザーバが、前記容器が破壊、破断、切断、又は穿刺された後に、前記容器から放出される液体を収集するように構成されている、請求項１１に記載のカートリッジ。
13. 前記密封容器が、ブリスタパッケージを備える、請求項１２に記載のカートリッジ。
14. 前記密封容器が、例えば、接着剤によって前記貯蔵チャンバ内に固定して保持されている、請求項１２又は１３に記載のカートリッジ。
15. 少なくとも１つの流体貯蔵ユニットについて、前記液体リザーバが、前記貯蔵チャンバの一部として形成されている、請求項１２～１４のいずれか一項に記載のカートリッジ。
16. 前記少なくとも１つの流体貯蔵ユニットが、前記貯蔵チャンバと前記液体リザーバとを接続する、前記カートリッジ本体内に形成された流体チャネルを備える、請求項１２～１４のいずれか一項に記載のカートリッジ。
17. 前記少なくとも１つの流体貯蔵ユニットのうちの流体貯蔵ユニットについて、前記貯蔵チャンバが、前記密封容器を支持するための支持表面と、前記密封容器に十分な力が加えられた場合に、前記密封容器を穿通する目的で、前記密封容器に向かって延在する少なくとも１つの突出ピン又は針と、を備える、請求項１２～１６のいずれか一項に記載のカートリッジ。
18. 少なくとも１つの流体貯蔵ユニットに、前記密封容器が前記貯蔵チャンバ内に配置されたときに、前記密封容器よりも更に前記カートリッジ本体から離れるように突出する保護リングが提供されている、請求項１７に記載のカートリッジ。
19. 複数の前記流体貯蔵ユニットを備え、少なくとも２つの流体貯蔵ユニットの前記流体貯蔵ユニット入口が、互いに流体連通している、請求項２に従属する限りにおける請求項１～１８のいずれか一項に記載のカートリッジ。
20. 前記複数の流体貯蔵ユニットによって推進剤として使用される前記ガスが、同一である、請求項１９に記載のカートリッジ。
21. 前記加圧された第１のガスが受容される前記ガス入口が、少なくとも１つの流体貯蔵ユニットによって推進剤として使用される、前記加圧されたガスが受容される前記ガス入口と同じである、請求項２に従属する限りにおける請求項１～２０のいずれか一項に記載のカートリッジ。
22. 前記加圧された第１のガスが、前記少なくとも１つの流体貯蔵ユニットによって推進剤として使用される前記加圧されたガスとは異なる、請求項２に従属する限りにおける請求項１～２１のいずれか一項に記載のカートリッジ。
23. 前記カートリッジが、単一の流体貯蔵ユニットと、２つのガス入口と、を有し、前記２つのガス入口のうちの第１のガス入口が、前記混合ユニットと流体連通しており、前記２つのガス入口のうちの第２のガス入口が、前記流体貯蔵ユニットと流体連通している、請求項２２に記載のカートリッジ。
24. 前記混合ユニットが、前記流体貯蔵システムから受容された少なくとも１つの液体を、前記加圧された第１のガスと混合するように構成されており、前記混合ユニットが、前記加圧された第１のガスで充填されている前記少なくとも１つの液体内にマイクロバブルを発生させるように構成されたマイクロ流体デバイスを備える、請求項２に従属する限りにおける請求項１～２３のいずれか一項に記載のカートリッジ。
25. 前記マイクロ流体デバイスが、１０マイクロメートル未満、好ましくは２～５マイクロメートルの範囲の直径を有するマイクロバブルを発生させるように構成されている、請求項２３又は３に記載のカートリッジ。
26. 前記加圧された第１のガスが、ＳＦ_６、Ｎ_２、ＣＯ_２、Ｏ_２、Ｈ_２、Ｈｅ、Ａｒ、周囲空気、並びにＣＦ_４、Ｃ_２Ｆ_６、Ｃ_２Ｆ_８、Ｃ_３Ｆ_６、Ｃ_３Ｆ_８、Ｃ_４Ｆ_６、Ｃ_４Ｆ_８、Ｃ_４Ｆ_１０、Ｃ_５Ｆ_１０、Ｃ_５Ｆ_１２及びそれらの混合物などのペルフルオロカーボンガスからなる群からの１つ以上のガスを含む、請求項２４又は２５に記載のカートリッジ。
27. 前記マイクロ流体デバイスが、
    前記加圧された第１のガスを受容するための第１の入口と、
    前記リン脂質組成物を受容するための第２の入口と、
    前記第１の入口を通して受容された前記第１の加圧されたガスの流れと、前記第２の入口を通して受容された前記リン脂質組成物の流れと、に基づいて、前記マイクロバブルを発生させるためのバブル形成チャネルと、を備える、請求項２２～２６のいずれか一項に記載のカートリッジ。
28. 前記カートリッジ本体が、第１の開口部と、第２の開口部と、第３の開口部と、を備え、前記第１の開口部が、前記加圧された第１のガスを受容する前記ガス入口と流体連通しており、前記第２の開口部が、前記リン脂質組成物を受容する目的で前記流体貯蔵システムと流体連通しており、
    前記マイクロ流体デバイスが、前記第１の開口部が前記マイクロ流体デバイスの前記第１の入口と位置合わせされ、前記第２の開口部が前記マイクロ流体デバイスの前記第２の入口と位置合わせされ、前記第３の開口部が前記マイクロ流体デバイスの出口と位置合わせされるように、前記カートリッジに対して位置決めされており、
    前記マイクロ流体デバイスが、接着剤若しくはモノリシック結合を使用して、前記カートリッジ本体に固定して接続されているか、又は前記マイクロ流体デバイスが、前記カートリッジ本体と一体的に形成されている、請求項２７に記載のカートリッジ。
29. 前記マイクロ流体デバイスが、
    流れ集束接合部と、
    一方の端部において前記第２の入口に接続され、別の端部において前記流れ集束接合部に接続された第１のチャネルと、
    一方の端部において前記第２の入口に接続され、別の端部において前記流れ集束接合部に接続された第２のチャネルと、
    一方の端部において前記第１の入口に接続され、別の端部において前記流れ集束接合部に接続された第３のチャネルと、を備え、
    前記バブル形成チャネルが、前記流れ集束接合部に接続されており、
    前記流れ集束接合部が、前記第３のチャネルを介して受容された前記第１の加圧されたガスの流れに垂直に衝突する、２つの対向する方向からの前記第１のチャネル及び前記第２のチャネルを介した前記リン脂質組成物の流れを受容するように構成されており、前記加圧されたガスの前記流れが、前記第３のチャネルから前記バブル形成チャネル内に方向付けられている、請求項２７又は２８に記載のカートリッジ。
30. 前記混合ユニットによって混合された前記流体を出力するために前記カートリッジ本体内に形成された出口を更に備える、請求項２に従属する限りにおける請求項１～２９のいずれか一項に記載のカートリッジ。
31. 前記出口が、シリンジとのルアーテーパ接続を可能にするように形成されている、請求項３０に記載のカートリッジ。
32. 前記カートリッジ本体内に形成されており、前記混合ユニットと前記出口との間に配置された緩衝液リザーバを更に備え、前記緩衝液リザーバが、前記流体貯蔵システム内に保持される液体の体積を超える容量を有する、請求項３０又は３１に記載のカートリッジ。
33. 前記緩衝液リザーバと流体連通している、前記カートリッジ本体内に形成された通気孔を更に備える、請求項３２に記載のカートリッジ。
34. 前記カートリッジが、
    前記１つ以上のガス入口と前記混合ユニットとの間で前記カートリッジ本体内に形成された流体チャネルと、
    前記１つ以上のガス入口と前記流体貯蔵システムとの間で前記カートリッジ本体内に形成された流体チャネルと、
    前記流体貯蔵システムと前記混合ユニットとの間で前記カートリッジ本体内に形成された流体チャネルと、
    前記混合ユニットと前記緩衝液リザーバとの間で前記カートリッジ本体内に形成された流体チャネルと、
    前記緩衝液リザーバと前記通気孔との間で前記カートリッジ本体内に形成された流体チャネルと、を備え、
    前記流体チャネルが、本質的に同じ流体チャネル平面内に延在する、請求項３３に記載のカートリッジ。
35. 前記カートリッジが、前記混合中に第１の配向にあるように構成されており、前記第１の配向において、
    前記流体チャネル平面に対する法線が、実質的に水平であり、
    前記混合ユニットが、前記流体貯蔵システムに対して、かつ前記加圧された第１のガスが受容される前記ガス入口に対して、より低い位置に位置決めされており、
    前記混合ユニットと前記緩衝液リザーバとの間の前記流体チャネルが、前記緩衝液リザーバの下端部において、好ましくは前記緩衝液リザーバの最下点で又はその近くで、前記緩衝液リザーバ内に出力する、請求項３４に記載のカートリッジ。
36. 前記カートリッジが、貯蔵中に第２の配向にあるように構成されており、前記第２の配向において、
    前記流体チャネル平面に対する法線が、実質的に鉛直であり、
    前記混合ユニットと前記緩衝液リザーバとの間の前記流体チャネルが、前記カートリッジが前記第２の配向にあるときに、前記混合ユニットによって前記緩衝液リザーバ内に出力された液体が、前記混合ユニットと前記緩衝液リザーバとの間の前記流体チャネル内に逆流することを防止するために、前記緩衝液リザーバ内の液体－空気界面の上方の位置で前記緩衝液リザーバ内に出力する、請求項３４又は３５に記載のカートリッジ。
37. 前記通気孔と前記緩衝液リザーバとの間の前記流体チャネルが、前記カートリッジが前記第２の配向にあるときに、前記液体－空気界面の上方の位置で前記緩衝液リザーバ内に出力する、請求項３６に記載のカートリッジ。
38. 前記緩衝液リザーバが、前記流体チャネル平面に対する法線が水平である配向に前記カートリッジが保持されているときに、鉛直方向に細長い、請求項３２～３７のいずれか一項に記載のカートリッジ。
39. 前記緩衝液リザーバが、透明である、請求項３２～３８のいずれか一項に記載のカートリッジ。
40. 前記カートリッジ本体に形成された前記１つ以上のガス入口の各々に、及び適用可能な場合には、前記通気孔に配置されたフィルタを更に備える、請求項１～３９のいずれか一項に記載のカートリッジ。
41. 少なくとも１つのフィルタが、フィルタ膜と、第１のフィルタ支持体と、第２のフィルタ支持体と、を備え、前記第１のフィルタ支持体及び前記第２のフィルタ支持体が、前記カートリッジ本体に固定して取着されているか、又は前記カートリッジ本体と一体的に形成されており、前記フィルタ膜が、前記第１のフィルタ支持体と前記第２のフィルタ支持体との間に配置されている、請求項４０に記載のカートリッジ。
42. 前記カートリッジが、モノリシック結合を使用して、例えば、超音波溶接を使用して、第１のカートリッジ部分と第２のカートリッジ部分とを固定して取着することによって形成されており、各カートリッジ部分が、ベース層を含み、
    前記固定して取着する前に、前記第１のカートリッジ部分及び前記第２のカートリッジ部分の一方が、超音波溶接中に、前記第１のカートリッジ部分及び前記第２のカートリッジ部分の他方の前記ベース層から延在する突出部分及び／又は隆起部と協働するように構成された、前記ベース層から延在する隆起部及び／又は突出部分を備え、その結果、前記突出部分が、対応する前記隆起部に一体的に接続され、
    前記一体的に接続された隆起部及び突出部分と、前記第１のカートリッジ部分及び前記第２のカートリッジ部分の前記ベース層とが、前記混合ユニット、前記流体貯蔵システム、前記１つ以上のガス入口、前記出口、前記緩衝液リザーバ、及びそれらを接続するための前記流体チャネルのうちの少なくとも１つを一緒に画定する、請求項２に従属する限りにおける請求項１～４１のいずれか一項に記載のカートリッジ。
43. 前記第１のカートリッジ部分及び前記第２のカートリッジ部分が、射出成形を使用して、ポリカーボネートなどの熱可塑性材料の群からの１つ以上の材料から作製されている、請求項４２に記載のカートリッジ。
44. カートリッジシステムであって、
    請求項２に従属する限りにおける請求項１～４３のいずれか一項において規定されるようなカートリッジと、
    前記カートリッジが解放可能に挿入され得る開口部を有するハウジングを備えるデバイスと、を備え、
    前記デバイスが、前記カートリッジの前記混合ユニットによる前記混合の目的で、それぞれの加圧されたガスを前記１つ以上のガス入口にそれぞれ挿入するための１つ以上のノズルを備える、カートリッジシステム。
45. 前記カートリッジが、少なくとも請求項１２において規定されているように構成されており、前記デバイスが、密封容器を破壊、破断、又は切断若しくは穿刺させる目的で、少なくとも１つの流体貯蔵ユニットの貯蔵チャンバ内に配置された前記密封容器に係合するための係合ユニットを更に備える、請求項４４に記載のシステム。
46. 前記デバイスが、前記ノズル及び／又は前記係合ユニットを前記１つ以上のガス入口及び前記密封容器とそれぞれ係合及び係合解除させるための駆動システムを備える、請求項４４又は４５に記載のシステム。
47. 前記デバイスが、前記駆動システムを制御するためのコントローラを更に備える、請求項４６に記載のシステム。
48. 前記１つ以上のノズルのうちの少なくとも１つが、制御可能な弁に接続されており、前記コントローラが、前記制御可能な弁を介して、前記１つ以上のノズルのうちの前記少なくとも１つを通る加圧されたガスの流れを制御するように構成されている、請求項４７に記載のシステム。
49. 前記デバイスが、加圧されたガスを保持するための１つ以上のリザーバを備え、前記１つ以上のリザーバが、前記１つ以上のノズルに接続されており、又は前記デバイスが、前記１つ以上のノズルにそれぞれ接続されている１つ以上の更なるガス入口を備え、前記１つ以上の更なるガス入口が、前記デバイスの外部の１つ以上のガスリザーバに接続されるように構成されている、請求項４８に記載のシステム。
50. 前記コントローラが、
    前記ノズル及び前記係合ユニットが前記カートリッジから離れて位置決めされている第１の状態と、
    前記コントローラが、前記駆動システムを制御して、前記ノズルを前記１つ以上のガス入口と接触させ、前記コントローラが、前記制御可能な弁を制御して、加圧されたガスがそれぞれの前記ノズル及び前記カートリッジの前記ガス入口を介して前記カートリッジに給送される第２の状態と、
    前記コントローラが、前記駆動システムを制御して、前記密封容器を破壊、破断、又は切断若しくは穿刺させる目的で前記係合ユニットを前記密封容器に係合させ、その後、前記制御可能な弁を制御して、前記カートリッジの前記混合ユニットによる前記混合の目的で、加圧されたガスをそれぞれの前記ノズル及び前記カートリッジの前記ガス入口を介して前記カートリッジに提供する第３の状態と、において動作可能であるように前記デバイスを制御するように構成されている、請求項４５に従属する限りにおける、請求項４８又は４９に記載のシステム。
51. 前記コントローラが、前記第２の状態から前記第３の状態に変化するときに、前記制御可能な弁を制御して、前記カートリッジへの加圧されたガスの供給を停止するように構成されている、請求項５０に記載のシステム。
52. 前記駆動システムが、
    前記１つ以上のノズルが移動可能に装着され、前記係合ユニットが装着された第１のユニットと、
    前記カートリッジが前記デバイス内に挿入されたときに、前記カートリッジに対して前記第１のユニットを移動させるためのアクチュエータと、を備える、請求項４６～５１及び請求項４５のいずれか一項に記載のシステム。
53. 前記ノズルが、前記第１のユニット内にばね付勢式に装着されており、前記ノズルが、前記第１のユニットに対して、前記カートリッジに向かう第１の方向及び前記第１の方向に垂直に移動することを可能にする、請求項５２に記載のシステム。
54. 前記係合ユニットが、前記第１のユニットに移動可能に装着されている、請求項５２又は５３に記載のシステム。
55. 前記第１のユニットに連結されている第２のユニットを更に備え、前記第１のユニットが、前記第２のユニットに対して少なくとも１つの自由度で移動することが可能であり、前記アクチュエータが、前記第２のユニットを前記第１の方向に移動させるように構成されている、請求項５２～５４のいずれか一項に記載のシステム。
56. 前記第２のユニットが、１つ以上の曲げられた板ばねを使用して前記第１のユニットに連結されている、請求項５５に記載のシステム。
57. 前記第１のユニットが、前記第２のユニットに対して、前記第１の方向に直交する第２の方向、並びに前記第１の方向及び前記第２の方向の両方に直交する第３の方向に移動することが可能である、請求項５５又は５６に記載のシステム。
58. 前記第１のユニットが、前記第２のユニットに対して前記第１の方向を中心に更に回転することが可能である、請求項５７に記載のシステム。
59. 前記１つ以上のノズルのうちのノズルが、前記第１のユニットに対して前記第１の方向に沿って移動することが可能であり、かつ前記第１の方向を中心に回転することが可能であり、前記１つ以上のノズルのうちの別のノズルが、前記第２の方向及び前記第３の方向に沿って移動することが可能であり、かつ前記第２の方向及び前記第３の方向のうちの一方を中心に回転することが可能である、請求項５７又は５８に記載のシステム。
60. 前記駆動システムが、前記アクチュエータによって駆動され、かつ前記第１の方向に延在するねじ付きスピンドルを備え、前記第２のユニットが、前記ねじ付きスピンドルが回転すると、前記第１の方向における前記第２のユニットの並進を引き起こすように、前記ねじ付きスピンドルに連結されている、請求項５５～５９のいずれか一項に記載のシステム。
61. 前記駆動システムが、前記ハウジングに固定して接続された第２のフレームを更に備え、前記ねじ付きスピンドルが、前記第２のフレーム内に回転可能に受容されており、前記第２のフレームが、好ましくは、前記第１の方向に実質的に垂直に延在し、かつ前記ねじ付きスピンドルが回転可能に受容される壁セグメントを備える、請求項６０に記載のシステム。
62. 前記デバイスが、前記係合ユニットが前記密封容器に対して押圧している力を感知するための力センサを更に備え、前記コントローラが、前記感知された力に応じて前記駆動システムを制御するように構成されている、請求項４８～６１及び請求項４５のいずれか一項に記載のシステム。
63. 前記第２のフレームが、第１の部分と、前記第１の部分に連結された第２の部分と、を備え、前記第１の部分及び前記第２の部分が、力が前記係合ユニットによって前記カートリッジに加えられたときに互いに対して移動することが可能であり、前記力センサが、前記第１の部分と前記第２の部分との間の相互変位に応じて前記力を決定するように構成されている、請求項６１及び６２に記載のシステム。
64. 前記第１の部分及び前記第２の部分が、蛇行バー又は格子状のバーなど、前記第１の方向に圧縮可能な構造を使用して接続されている、請求項６３に記載のシステム。
65. 請求項１～４３のいずれか一項において規定されるような前記カートリッジと、前記カートリッジが解放可能に挿入され得るデバイスと、を備える、カートリッジシステムであって、前記デバイスが、前記液体を混合する目的で前記カートリッジ内部で前記液体を移動させるための推進剤として使用される、及び／又は前記加圧された第１のガスとして使用される、加圧されたガスを提供するように構成されている、カートリッジシステム。
66. 前記デバイスが、請求項４４～６４のいずれか一項において規定されているように更に構成されている、請求項６５に記載のカートリッジシステム。
67. 請求項１～４３のいずれか一項において規定されるような前記カートリッジを解放可能に受容するために好適なデバイスであって、前記液体を混合する目的で前記カートリッジ内部で前記液体を移動させるための推進剤として使用される、及び／又は前記加圧された第１のガスとして使用される、加圧されたガスを提供するように構成されており、前記デバイスが、更に好ましくは、請求項４４～６４のいずれか一項において規定された前記デバイスとして構成されている、デバイス。
68. リン脂質の濃度が、少なくとも１２ｍｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも１５ｍｇ／ｍｌである、リン脂質組成物を含むブリスタパッケージ。
69. 前記リン脂質組成物が、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）を含まない、請求項６８に記載のブリスタパッケージ。
70. 前記ブリスタパッケージが、請求項１２に従属する限りにおける請求項１～４３のいずれか一項において規定されるようなカートリッジ内に挿入されるように構成されている、請求項６８又は６９に記載のブリスタパッケージ。

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