JP2024501700A - Fxrを調節するための化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書では、ファルネソイドX受容体(FXR)作動薬として使用することができる化合物、これらの化合物を含有する組成物、及びその使用方法が開示される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年12月30日に出願された米国仮特許出願第63/132,363号の優先権及び利益を主張するものであり、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2020年12月30日に出願された米国仮特許出願第63/132,363号の優先権及び利益を主張するものであり、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は概して、ファルネソイドX受容体(FXR)を調節するための化合物及びその使用方法に関する。
FXR作動薬は、トリグリセリド、コレステロール、及び炭水化物代謝を制御する遺伝子の転写を調節する核内受容体のリガンドである。上記取り組み等にもかかわらず、FXRの強力かつ有効な作動薬(インビトロ及びインビボモデルに基づく)を発見し、開発する必要性が依然として存在する。そのような化合物は、肝臓炎、肝線維症、アルコール性線維症、脂肪症(steatosis)、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎(PSC)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)などの、肝障害の治療を必要とする患者の生活の救済又は改善に有用であると考えられる。
本明細書では、ファルネソイドX受容体(FXR)作動薬として使用することができる化合物、これらの化合物を含有する組成物、及びFXRによって媒介される疾患又は状態を治療するための方法が開示される。
一態様では、本明細書に詳述されるように、式(I)の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容可能な塩が提供される。
更に、式(I)の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、FXRによって媒介される疾患又は状態の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患又は状態は、肝疾患である。一部の実施形態では、障害又は疾患は、肝臓炎、肝線維症、アルコール性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎(PSC)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。また、本明細書に開示される方法で使用するための、本明細書に詳述される式(I)の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供される。また、本明細書に開示される疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、本明細書に詳述される式(I)の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
更に、式(I)の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を含むキットが更に提供される。一部の実施形態では、キットは、本明細書で記述される方法による使用説明書を含む。
更に別の態様では、式(I)の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を作製する方法が提供される。式(I)の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の合成において有用な化合物中間体も提供される。
定義
本明細書で使用される場合は、別段の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。更に、本明細書で使用されるいずれかの用語又は記号が以下に記載するように定義されていない場合、その用語又は記号は、当該技術分野でのその通常の意味を有するものとする。
本明細書で使用される場合は、別段の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。更に、本明細書で使用されるいずれかの用語又は記号が以下に記載するように定義されていない場合、その用語又は記号は、当該技術分野でのその通常の意味を有するものとする。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」は、文脈により別途明確に指示されない限り、複数形を含む。
本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、組成物又は剤形の成分の用量、量、又は重量パーセントに関連して使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、指定された用量、量、又は重量パーセントから得られるものと同等の薬理効果を提供すると当業者によって認識される用量、量、又は重量パーセントを意味する。具体的には、値に関連して使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、指定された値の±15%以内、±10%以内、±5%以内、±4%以内、±3%以内、±2%以内、±1%以内、又は±0.5%以内のばらつきを企図する。「約」値又はパラメータへの言及は、本明細書では、その値又はパラメータ自体に向けられた実施形態を含む(及び記述する)。例えば、「約X」に言及する記述は、「X」の記述を含む。
「含む」とは、組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他のものを除外しないことを意味することを意図する。組成物及び方法を定義するために使用される場合、「から本質的になる」とは、何らかの本質的な重要性を持つその他の要素を組み合わせから除外することを意味するものとする。例えば、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、特許請求される発明の基本特性及び新規特性に実質的に影響を与えないその他の要素を除外しないことになる。「からなる」とは、例えば、列挙された他の成分及び実質的な方法ステップなどの微量を超えるものを排除することを意味するものとする。これらの変遷用語の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
「併用療法」「併用治療」とは、治療における2つ以上の薬物又は薬剤の使用を指し、例えば本明細書で利用される式(I)の化合物を、NAFLD、NASHなどの肝障害並びにそれらの各症状及び兆候を治療するために有用な別の薬剤と一緒に使用することは、併用療法である。「併用」投与とは、2つの薬剤(例えば、本明細書で利用される式(I)の化合物及び別の薬剤)を、その両方の薬理作用が同時に患者に現れる任意の方法で投与することを指す。したがって、併用投与は、両方の薬剤の投与について単一の医薬組成物、同じ剤形、又は同じ投与経路を使用することでさえ、又は2つの薬剤を正確に同時に投与することを必要としない。両方の薬剤は、単一の薬学的に許容可能な組成物中で製剤化することもできる。こうした単一の組成物の非限定的な例は、経口組成物又は経口剤形である。例えば、限定されるものではないが、式(I)の化合物は、本開示に従って、別の薬剤との併用療法で投与できることが企図される。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、本開示の化合物を活性成分として含有する錠剤など、薬剤又は医薬品の製造に使用されてもよい不活性成分又は不活性物質を意味する。賦形剤という用語によって、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮助剤/カプセル化助剤、クリーム若しくはローション、滑沢剤、非経口投与用溶液、チュアブル錠剤用材料、甘味料若しくは風味剤、懸濁/ゲル化剤、又は湿式造粒剤として使用される任意の物質を含むがこれらに限定されない、様々な物質を包含され得る。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられる。コーティングとしては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられる。圧縮助剤/カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースdc(dc=「直接圧縮可能」)、ハチミツdc、ラクトース(無水物又は一水和物、任意選択でアスパルテーム、セルロース、又は微結晶セルロースとの組み合わせ)、デンプンdc、スクロースなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、グリコール酸デンプンナトリウムなどが挙げられる。クリーム又はローションには、例えば、マルトデキストリン、カラゲナンなどが挙げられる。潤滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。チュアブル錠剤の材料には、例えば、デキストロース、フルクトースdc、ラクトース(一水和物、任意選択でアスパルテーム又はセルロースとの組み合わせ)などが含まれる。懸濁剤/ゲル化剤としては、例えば、カラゲナン、グリコール酸デンプンナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられる。甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースdc、ソルビトール、スクロースdcなどが挙げられる。及び湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが挙げられる。
「薬学的に許容可能な」とは、好ましくはインビボのために、より好ましくはヒト投与のために、安全かつ非毒性を意味する。
「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能である塩を指す。本明細書に記述される化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与されてもよい。
「塩」とは、酸と塩基との間に形成されるイオン化合物を指す。本明細書で提供される化合物が酸性官能基を含有する場合、こうした塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、アンモニウム塩は、プロトン化窒素塩基及びアルキル化窒素塩基を含有する塩を含む。薬学的に許容可能な塩において有用な例示的かつ非限定的なカチオンとしては、Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、イミダゾリウム、及び天然に存在するアミノ酸に基づくアンモニウムカチオンが挙げられる。本明細書で利用される化合物が塩基性官能基を含有する場合、こうした塩としては、カルボン酸及びスルホン酸などの有機酸、並びにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの鉱酸、及びこれに類するものの塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩において有用な例示的かつ非限定的なアニオンとしては、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、塩化物、硫酸塩、重硫酸塩、一塩基リン酸塩、二塩基リン酸塩、及び三塩基リン酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、及びこれに類するものが挙げられる。
「立体異性体」とは、1つ以上の立体中心のキラリティにおける、又は炭素-炭素又は炭素-窒素二重結合のシス構造又はトランス構造に関連するなどの、しかしこれらに限定されない、構成原子のステレオジェニシティが異なる化合物を指す。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマーが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスが挙げられるがこれらに限定されない、動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書で、例えば、ヒトなどの哺乳類の対象に関して互換可能に使用される。
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療する」とは、臨床結果を含む有益な、又は望ましい結果を得るためのアプローチである。本開示の目的上、有益又は望ましい結果には、疾患又は障害から生じる1つ以上の症状を減少させること、疾患又は障害の程度を縮小させること、疾患又は障害を安定させること(例えば、疾患又は障害の悪化を防止するか又は遅延させること)、疾患又は障害の発生又は再発を遅延させること、疾患又は障害の進行を遅延させ又は遅くすること、疾患又は障害状態を改善すること、疾患又は障害の(部分的又は完全いずれにしても)寛解を提供すること、疾患又は障害を治療するために必要な1つ以上の他の薬剤の用量を減量すること、疾患又は障害を治療するために使用される別の薬剤の効果を強化すること、疾患又は障害の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び/又は患者の生存を延長させることのうちの1つ以上を含むが、これらに限定されない。また、疾患又は障害の病理的帰結の低減も「治療」に包含される。本開示の方法は、治療のこれらの態様のうちのいずれか1つ以上も企図する。
化合物又は組成物の「治療有効量」又は用量とは、患者における症状の低減若しくは阻害、又は生存の延長を結果としてもたらす化合物又は組成物のその量を指す。結果は、化合物又は組成物の複数の用量を必要とする場合がある。
「アルキル」とは、1~12個の炭素原子、好ましくは1~10個の炭素原子、より好ましくは1~6個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語としては、例として、メチル(CH3-)、エチル(CH3CH2-)、n-プロピル(CH3CH2CH2-)、イソプロピル((CH3)2CH-)、n-ブチル(CH3CH2CH2CH2-)、イソブチル((CH3)2CHCH2-)、sec-ブチル((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル((CH3)3C-)、n-ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2-)、及びネオペンチル((CH3)3CCH2-)などの直鎖及び分岐ヒドロカルビル基が含まれる。Cxアルキルとは、x個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
「アルキレン」とは、1~12個の炭素原子、好ましくは1~10個の炭素原子、より好ましくは1~6個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語としては、例として、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-又は-CH(Me)-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-又は-CH(Me)CH2-、又は-CH(Et)-)などの直鎖及び分岐ヒドロカルビル基、及びこれに類するものが挙げられる。
「アルコキシ」とは、アルキルが本明細書で定義される基-O-アルキルを指す。アルコキシとしては、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、及びn-ペントキシが挙げられる。
「アリール」とは、単環(例えば、フェニル(Ph))又は複数の縮合環(例えば、ナフチル又はアントリル)を有する、6~14個の炭素原子の1価の芳香族炭素環基を指し、その縮合環は、結合点が芳香族炭素原子におけるという条件で、芳香族であってもよく、芳香族でなくてもよい(例えば、2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イル、及びこれに類するもの)。好ましいアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。「アリーレン」とは、本明細書で定義される2価アリール基を指すことが理解される。例えば、「フェニレン」は2価フェニル基を指す。
「シアノ」は、基-C≡Nを指す。
「シクロアルキル」とは、3~10個の炭素原子、好ましくは3~8個の炭素原子、より好ましくは3~6個の炭素原子からの飽和又は不飽和であるが非芳香族の環状アルキル基を指し、単一の又は縮合、架橋、及びスピロ環系を含む複数の環状環を有する。Cxシクロアルキルとは、x個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロオクチルが挙げられる。結合点が非芳香族、非複素環式環飽和炭素環を介することを条件として、1つ以上の環をアリール、ヘテロアリール、又は複素環式とすることができる。
本明細書で使用される場合、用語「脂質異常症」は、血液中の脂質及びリポタンパク質の異常、又は異常量、並びにそのような異常によって生じる、引き起こされる、悪化する、又はそれに付随する、病態を指す(Dorland’s Illustrated Medical Dictionary,29th edition,W.B Saunders publishing Company,New York,N.Y.を参照されたい)。本明細書で使用される場合、脂質異常症の定義内に包含される病態には、高脂血症、高トリグリセリド血症(hypertriglyceremia)、低血漿HDL、高血漿LDL、高血漿VLDL、肝胆汁性うっ滞(liver cholestosis)、及び高コレステロール血症が含まれる。
本明細書で使用される場合、「脂質異常症に関連する疾患」という語句は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、脳卒中、及び高血圧を含むがこれに限定されない疾患を指す。脂質異常症に関連する疾患には、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、及びそれらの合併症などの代謝性疾患も含まれる。糖尿病の合併症には、限定されるものではないが、糖尿病性網膜症が含まれる。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指し、そして好ましくはフルオロ又はクロロである。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基-OHを指す。
「ヘテロアリール」は、環内に1~10個の炭素原子と、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1~4個のヘテロ原子との芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジニル又はフリル)又は複数の縮合環(例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル)を有することができ、縮合環は芳香族であってもよく、若しくは芳香族でなくてもよく、かつ/又は結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介することを条件として、ヘテロ原子を含有してもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素及び/又は硫黄環原子は、任意選択で酸化されて、N-オキシド(N→O)部分、スルフィニル部分、又はスルホニル部分を提供する。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、チオフェニル、及びフラニルなどの5又は6員のヘテロアリールが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールとしては、例えばインドリル、キノリニル、キノロニル、イソキノリニル、及びイソキノロニルなどの9又は10員のヘテロアリールが挙げられる。「ヘテロアリーレン」とは、本明細書で定義される2価ヘテロアリール基を指すことが理解される。
「複素環」又は「複素環式」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、1~10個の環炭素原子、好ましくは1~8個の炭素原子、より好ましくは1~6個の炭素原子と、窒素、硫黄、又は酸素からなる群から選択される、1~4個の環ヘテロ原子、好ましくは1~3個のヘテロ原子、及びより好ましくは1~2個のヘテロ原子とを有する、芳香族ではない飽和又は部分的に飽和した基を指す。Cxヘテロシクロアルキルとは、環ヘテロ原子を含むx個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。複素環は、単環又は縮合架橋及びスピロ環系を含む複数の縮合環を包含する。縮合環系では、結合点が非芳香族環を介するという条件で、1つ以上の環は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであることができる。一実施形態では、複素環基の窒素及び/又は硫黄原子は、任意選択で酸化されて、N-オキシド部分、スルフィニル部分、又はスルホニル部分を提供する。
ヘテロシクリル及びヘテロアリールの例としては、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、プリニル,キノリジニル,イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、イソオキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、フタルイミジル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チオフェニル、ベンゾ[b]チオフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも呼ばれる)、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「オキソ」は、原子(=O)又は(O)を指す。
本明細書全体を通して使用される場合、「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、その後に記述される事象又は状況が生じる場合があるが、必ずしも生じないことを意味し、また、記述は、事象又は状況が生じる事例、及び事象又は状況が生じない事例を含む。例えば、「窒素原子が任意選択で酸化されてN-オキシド(N→O)部分を提供する」とは、窒素原子は酸化されてもよいが酸化される必要はないことを意味し、そしてその記述は、窒素原子が酸化されない状況及び窒素原子が酸化される状況を含む。
「任意選択で置換される」は、別途指定のない限り、基は置換されなくてもよく、又はその基について列挙された1つ以上(例えば、1個、2個、3個、4個、又は5個)の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい。一実施形態では、任意選択で置換される基は、1つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換される基は、2つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換される基は、3つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換される基は、4つの置換基を有する。一部の実施形態では、任意選択で置換される基は、1~2、1~3、1~4、1~5、2~3、2~4、又は2~5個の置換基を有する。一実施形態では、任意選択で置換される基は非置換である。
任意選択で置換される部分は、部分の置換に利用可能な原子価の数によって許容される場合、5つを超える置換基で置換することができることが理解される。例えば、プロピル基は、7つのハロゲン原子で置換されて、ペルハロプロピル基を提供することができる。置換基は、同じであってもよく、又は異なっていてもよい。
化合物
一態様では、式(I)の化合物:
又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、
R1及びR2は独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、又はC1-C6アルコキシであり、C1-C6アルキル及びC1-C6アルコキシは、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換され、
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
pは、0、1、又は2であり、
qは、0、1又は2であり、
Ra及びRbは独立して、ハロゲン又はC1-C6アルキルであり、
又はp及びqは、両方とも1であり、Ra及びRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC4-C6架橋を形成し、
Lは、-C(=O)-、フェニレン、又は5若しくは6員のヘテロアリーレンであり、フェニレン及び5若しくは6員のヘテロアリーレンは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換され、
Xは、N、O、及びSからなる群から選択される1~4個の環状ヘテロ原子を各々含有する3~6員のヘテロシクリル又は3~6員のヘテロアリールであり、3~6員のヘテロシクリル及び3~6員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、及びオキソからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される。
一態様では、式(I)の化合物:
R1及びR2は独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、又はC1-C6アルコキシであり、C1-C6アルキル及びC1-C6アルコキシは、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換され、
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
pは、0、1、又は2であり、
qは、0、1又は2であり、
Ra及びRbは独立して、ハロゲン又はC1-C6アルキルであり、
又はp及びqは、両方とも1であり、Ra及びRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC4-C6架橋を形成し、
Lは、-C(=O)-、フェニレン、又は5若しくは6員のヘテロアリーレンであり、フェニレン及び5若しくは6員のヘテロアリーレンは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換され、
Xは、N、O、及びSからなる群から選択される1~4個の環状ヘテロ原子を各々含有する3~6員のヘテロシクリル又は3~6員のヘテロアリールであり、3~6員のヘテロシクリル及び3~6員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、及びオキソからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される。
ある部分/変数のあらゆる記述、変形、実施形態、又は態様は、あたかも記述のありとあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、他の部分/変数のあらゆる記述、変形、実施形態、又は態様と組み合わされてもよいことが理解される。例えば、式(I)、又は式(II)~(IV)などの任意の関連する式のR1に関して本明細書に提供されるあらゆる記述、変形、実施形態、又は態様は、あたかもありとあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、R2、m、n、p、q、Ra、Rb、L及び/若しくはXの、あらゆる記述、変形、実施形態、又は態様と組み合わされてもよい。
一部の実施形態では、式(II)の化合物:
又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、R1、R2、L及びXは、式(I)について本明細書で詳述された通りである。
一部の実施形態では、式(III)の化合物:
又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、R1、R2、L及びXは、式(I)について本明細書で詳述された通りである。
一部の実施形態では、式(IV)の化合物:
又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、R1、R2、Ra、Rb、m、n、p、q及びXは、式(I)について本明細書で詳述された通りである。
式(I)若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、R1は、水素である。一部の実施形態では、R1は、クロロ又はフルオロなどのハロゲンである。一部の実施形態では、R1は、クロロである。一部の実施形態では、R1は、フルオロである。一部の実施形態では、R1は、1~3個のハロゲンによって任意に置換されるC1-C6アルキルであり、例えば、その各々が、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるメチル又はエチルである。一部の実施形態では、R1は、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるメチルである。一部の実施形態では、R1は、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるエチルである。一部の実施形態では、R1は、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるC1-C6アルコキシであり、例えば、その各々が、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるメトキシ又はエトキシである。一部の実施形態では、R1は、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるメトキシである。一部の実施形態では、R1は、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるエトキシである。一部の実施形態では、R1は、水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである。一部の実施形態では、R1は、クロロ又はフルオロである。一部の実施形態では、R1は、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである。
式(I)若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、R2は、水素である。一部の実施形態では、R2は、クロロ又はフルオロなどのハロゲンである。一部の実施形態では、R2は、クロロである。一部の実施形態では、R2は、フルオロである。一部の実施形態では、R2は、1~3個のハロゲンによって任意に置換されるC1-C6アルキルであり、例えば、その各々が、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるメチル又はエチルである。一部の実施形態では、R2は、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるメチルである。一部の実施形態では、R2は、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるエチルである。一部の実施形態では、R2は、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるC1-C6アルコキシであり、例えば、その各々が、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるメトキシ又はエトキシである。一部の実施形態では、R2は、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるメトキシである。一部の実施形態では、R2は、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されるエトキシである。一部の実施形態では、R2は、水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである。一部の実施形態では、R2は、クロロ又はフルオロである。一部の実施形態では、R2は、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである。
式(I)若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、R1及びR2は独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、又は1~3個のハロゲンによって任意選択で置換されたC1-C6アルコキシである。一部の実施形態では、R1及びR2は独立して、水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである。一部の実施形態では、R1及びR2のうちの少なくとも1つは、水素ではない。一部の実施形態では、R1及びR2は、両方ともハロゲンである。一部の実施形態では、R1及びR2は、両方ともクロロである。一部の実施形態では、R1及びR2は、両方ともフルオロである。一部の実施形態では、R1及びR2のうちの一方は、水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロメトキシであり、他方は水素である。
式(I)若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、mは、0である。一部の実施形態では、mは、1である。一部の実施形態では、mは、2である。
式(I)若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、nは、1である。一部の実施形態では、nは、2である。一部の実施形態では、mは、0であり、nは、1である。一部の実施形態では、mは、0であり、nは、2である。一部の実施形態では、mは、1であり、nは、1である。一部の実施形態では、mは、1であり、nは、2である。一部の実施形態では、mは、2であり、nは、1である。一部の実施形態では、mは、2であり、nは、2である。
式(I)若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、pは、0である。一部の実施形態では、pは、1である。一部の実施形態では、pは、2である。
式(I)若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、qは、0である。一部の実施形態では、qは、1である。一部の実施形態では、qは、2である。一部の実施形態では、p及びqは、両方とも0である。一部の実施形態では、p及びqは、両方とも1である。一部の実施形態では、p及びqは、両方とも2である。一部の実施形態では、p及びqのうちの一方は、0であり、他方は、1である。一部の実施形態では、p及びqのうちの一方は、0であり、他方は、2である。
式(I)若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Raは独立して、クロロ又はフルオロなどのハロゲンである。一部の実施形態では、各Raは独立して、メチル又はエチルなどのC1-C6アルキルである。一部の実施形態では、各Raは独立して、クロロ、フルオロ、又はメチルである。
式(I)若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Rbは独立して、クロロ又はフルオロなどのハロゲンである。一部の実施形態では、各Rbは独立して、メチル又はエチルなどのC1-C6アルキルである。一部の実施形態では、各Rbは独立して、クロロ、フルオロ、又はメチルである。一部の実施形態では、Ra及びRbは独立して、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ra及びRbは独立して、C1-C6アルキルである。一部の実施形態では、Ra及びRbは独立して、クロロ、フルオロ、又はメチルである。
式(I)若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、p及びqは、両方とも1であり、Ra及びRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC4-C6架橋を形成する。一部の実施形態では、p及びqは、両方とも1であり、Ra及びRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
などのC4架橋を形成する。一部の実施形態では、Ra及びRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C5架橋を形成する。一部の実施形態では、Ra及びRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C6架橋を形成する。
式(I)若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Lは-C(=O)-である。一部の実施形態では、Lは、フェニレン又は5又は6員のヘテロアリーレンであり、フェニレン及び5若しくは6員のヘテロアリーレンは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Lは、フェニレン又は5又は6員のヘテロアリーレンであり、フェニレン及び5若しくは6員のヘテロアリーレンは、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Lは、フェニレン、又は5若しくは6員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換されるフェニレンである。一部の実施形態では、Lは、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換されるフェニレンである。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される5又は6員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される5員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される6員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Lは、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される5又は6員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Lは、
であり、その各々は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換されており、式中、*は、窒素を介した分子の残りの部分への結合点を表し、**は、X部分への結合点を表す。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される
である。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される
である。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される
である。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される
である。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される
である。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される
である。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される
である。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される
である。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される
である。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される
である。一部の実施形態では、Lは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される
である。
式(I)若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の一部の実施形態では、Xは、各々が、N及びOからなる群から選択される2個又は3個の環状ヘテロ原子を含有する3~6員のヘテロシクリル又は3~6員のヘテロアリールであり、3~6員のヘテロシクリル及び3~6員のヘテロアリールは、シアノ及びオキソからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Xは、N、O、及びSからなる群から選択される2個又は3個の環状ヘテロ原子を含有する3~6員のヘテロシクリルであり、3~6員のヘテロシクリルは、シアノ及びオキソからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Xは、N、O、及びSからなる群から選択される2個又は3個の環状ヘテロ原子を含む5又は6員のヘテロアリールであり、5又は6員のヘテロアリールは、1~3個のシアノによって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Xは、
であり、その各々は、シアノ及びオキソからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Xは、
である。
代表的な化合物を以下の表1に列挙する。一部の実施形態では、表1の化合物から選択される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供される。一部の実施形態では、表1の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
別の態様では、式(I)の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を作製する方法が提供される。本明細書に記述される化合物は、一般的な手順及び実施例によって例示されるように、一般的なスキームに従って調製されてもよい。一般的な手順に従う場合、温度、濃度、反応時間、及びその他のパラメータの軽微な変更をなすことができ、これは手順の結果に実質的に影響を与えない。
式(I)の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の合成において有用な化合物中間体も提供される。代表的な化合物及び中間体の合成が、以下の実施例に示される。
本明細書で示した化合物は、塩が示されていない場合でさえも塩として存在してもよく、また当業者によってよく理解されるように、本開示が、本明細書に示された化合物の全ての塩及び溶媒和物だけでなく、化合物の非塩及び非溶媒和形態も包含することが理解される。一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩である。1つ以上の三級アミン部分が化合物中に存在する場合、N-オキシドも提供され、かつ記述される。
本明細書に記述される化合物のいずれかに対して互変異性型が存在し得る場合、1つ又は一部の互変異性型しか明示的に示されない場合がある場合でさえも、ありとあらゆる互変異性型が意図される。具体的に示される互変異性型は、溶液の状態で、又は本明細書に記述される方法に従って使用される時に、主たる形態であってもよく、そうでなくてもよい。
本開示はまた、記述される化合物の任意のエナンチオマー型又はジアステレオマー型を含む、立体化学形態のいずれか又は全ても含む。本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有してもよく、したがって、異なるエナンチオマー型又はジアステレオマー型で存在してもよい。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、及び任意の比のそれらの混合物は、式の範囲内であると考えられる。それゆえに、本明細書で与えられる任意の式は、特定の立体化学が別途示されない限り、ラセミ体、1つ以上のエナンチオマー形態、1つ以上のジアステレオマー形態、1つ以上のアトロプ異性形態、及びそれらの任意の比率での混合物を表すことが意図される。表1の化合物が特定の立体化学的配置で示される場合、本明細書には、化合物の任意の代替的な立体化学的配置だけでなく、任意の比の化合物の立体異性体の混合物も提供される。例えば、表1の化合物が、「S」立体化学的配置にある立体中心を有する場合、その立体中心が「R」立体化学的配置にある化合物のエナンチオマーも本明細書に提供される。同様に、表1の化合物が、「R」構成の立体中心を有する場合、本明細書では、「S」立体化学的配置の化合物のエナンチオマーも提供される。また、化合物の混合物も、「S」及び「R」の両方の立体化学的配置で提供される。
本開示はまた、本明細書に記述される化合物の同位体標識及び/又は同位体濃縮形態も意図する。本明細書の化合物は、こうした化合物を構成する原子のうちの1つ以上において、非天然の比率の原子同位体を含有してもよい。一部の実施形態では、化合物は、1つ以上の原子の部分が同じ元素の同位体によって置き換えられている、本明細書で記述される式(I)の同位体標識化合物又はその変形など、同位体標識される。本開示の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識化合物(例えば、3H及び14C)は、化合物又は基質の組織分布研究に有用である。重水素(2H)などのより重い同位体を組み込むことは、例えば、インビボでの半減期の増加、又は必要用量の低減など、より大きい代謝安定性からもたらされるある特定の治療的な利点をもたらすことができるため、場合によっては、好ましい場合がある。
本開示の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている標準的な方法及び技法によって、又は対応する非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を代用する、添付の実施例に記述されるものと同様の手順によって調製することができる。
本開示はまた、記述される化合物のいずれかのうちの任意の又は全ての代謝物も含む。代謝物は、ヒトへの投与後にインビボで生成されるような、化合物の中間体及び代謝産物などの記述される化合物のいずれかの生体内変換によって生成される任意の化学種を含んでもよい。
薬学的に許容可能な組成物及び製剤
本明細書で詳述される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容可能な組成物又は単に「医薬組成物」は、本開示によって包含される。したがって、本開示は、式(I)の化合物(式(II)~(IV)の化合物を含む)、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤と、を含む医薬組成物を含む。
本明細書で詳述される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容可能な組成物又は単に「医薬組成物」は、本開示によって包含される。したがって、本開示は、式(I)の化合物(式(II)~(IV)の化合物を含む)、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤と、を含む医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、無機酸又は有機酸を用いて形成される塩などの酸付加塩である。本開示による医薬組成物は、経口投与、口腔投与、非経口投与、鼻腔投与、局所的投与、若しくは直腸投与に対して好適な形態、又は吸入による投与に対して好適な形態を取ってもよい。
本明細書で詳述されるような化合物は、一態様では、精製形態であり、そして精製形態の化合物を含む組成物が本明細書で詳述される。本明細書で詳述されるような化合物又はその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。一部の実施形態では、本明細書で詳述されるような化合物又はその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態にある。1つの変形では、「実質的に純粋な」とは、35%以下の不純物を含有する組成物を意図し、不純物は、組成物又はその塩の大部分を含む化合物以外の化合物を意味する。例えば、実質的に純粋な化合物の組成物は、35%以下の不純物を含有する組成物を意図し、不純物は、当該化合物又はその塩以外の化合物を意味する。1つの変形では、組成物が、25%以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。別の変形では、組成物が、20%以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。更に別の変形では、組成物が、10%以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。更なる変形では、組成物が、5%以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。別の変形では、組成物が、3%以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。更に別の変形では、組成物が、1%以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。更なる変形では、組成物が、0.5%以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。なお他の変形では、実質的に純粋な化合物の組成物は、15%以下、又は好ましくは10%以下、又はより好ましくは5%以下、又はなおより好ましくは3%以下、そして最も好ましくは1%以下の不純物を含有する組成物を意味し、不純物は異なる立体化学的形態の化合物であってもよい。
1つの変形では、本明細書の化合物は、ヒトなどの個体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形では、本開示は、本明細書で詳述される化合物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物を包含する。別の変形では、化合物を投与する方法が提供される。化合物の精製形態、医薬組成物、及び投与方法は、本明細書で詳述される任意の化合物又はその形態に対して好適である。
化合物は、経口、粘膜(例えば、経鼻、舌下、膣内、口腔、又は直腸)、非経口(例えば、筋肉内、皮下、又は静脈内)、局所、又は経皮送達形態を含む、任意の使用可能な送達経路に対して製剤化されてもよい。化合物は、錠剤、カプレット、カプセル(硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルなど)、カシェー、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散剤、座薬、軟膏、パップ剤(湿布)、ペースト、粉末、包帯剤、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル(例えば、鼻スプレー又は吸入器)、ゲル、懸濁液(例えば、水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型乳剤又は油中水型液体乳剤)、溶液、及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない送達形態を提供するために好適な担体とともに製剤化されてもよい。
本明細書に記述される化合物は、化合物を活性成分として、上述のもののような薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって、製剤処方などの製剤の調製に使用することができる。システムの治療形態に応じて(例えば、経皮パッチ対経口錠剤)、担体は様々な形態であってもよい。加えて、製剤処方は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、及び浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤、を含有してもよい。化合物を含む製剤はまた、価値ある治療特性を有する他の物質も含有してもよい。製剤処方は、知られている薬学的な方法によって調製されてもよい。好適な製剤は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott Williams & Wilkins,21st ed.(2005)の中に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記述されるような化合物は、個体(例えば、ヒト)に、錠剤、コーティングされた錠剤、及び硬質シェル若しくは軟質シェル内のゲルカプセル、乳剤、又は懸濁液などの一般的に許容される経口組成物の形態で投与されてもよい。こうした組成物の調製のために使用されてもよい担体の例としては、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが挙げられる。軟質シェルを有するゲルカプセルのための許容可能な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。加えて、製剤処方は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、及び浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤、を含有してもよい。
使用方法及び用途
本明細書に記述される化合物及び組成物は、一部の態様では、FXRによって媒介される疾患及び/又は症状、例えば、肝障害、脂質異常症及び脂質異常症に関連する疾患の治療で使用されてもよい。医薬組成物は、式(I)のいずれかの実施形態の化合物若しくは表1の化合物から選択される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記述される疾患又は状態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法は、治療有効量の式(I)の化合物(式(II)~(IV)の化合物を含む)、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記述される疾患又は状態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法は、治療有効量の表1の化合物から選択される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む。
本明細書に記述される化合物及び組成物は、一部の態様では、FXRによって媒介される疾患及び/又は症状、例えば、肝障害、脂質異常症及び脂質異常症に関連する疾患の治療で使用されてもよい。医薬組成物は、式(I)のいずれかの実施形態の化合物若しくは表1の化合物から選択される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記述される疾患又は状態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法は、治療有効量の式(I)の化合物(式(II)~(IV)の化合物を含む)、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記述される疾患又は状態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法は、治療有効量の表1の化合物から選択される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む。
肝障害としては、肝臓炎、線維症、及び脂肪性肝炎が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、肝障害の治療を必要とする対象(例えば、ヒトの患者)におけるそれを治療する方法であって、治療有効量の本明細書で記述される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象へと投与することを含む方法が、本明細書で提供される。例示的な肝障害としては、肝臓炎、線維症、及び脂肪性肝炎が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、肝障害は、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞(PNAC)、細菌過剰繁殖又は敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、移植片対宿主病、移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内又は肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、及びoti-アンチトリプシン欠乏症からなるリストから選択される。一部の実施形態では、肝障害は、肝臓炎、肝線維症、アルコール性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎(PSC)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)からなるリストから選択される。一部の実施形態では、肝障害は、肝線維症、アルコール性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、NAFLD、及びNASHからなる群から選択される。一実施形態では、肝障害はNASHである。別の実施形態では、肝障害は肝臓炎である。別の実施形態では、肝障害は肝線維症である。別の実施形態では、肝障害はアルコール性線維症である。別の実施形態では、肝障害は脂肪症である。別の実施形態では、肝障害はアルコール性脂肪症である。別の実施形態では、肝障害はNAFLDである。一実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、NAFLDのNASHへの進行を妨げる、又は遅らせる。一実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、NASHの進行を妨げる、又は遅らせる。NASHは、例えば、肝硬変、肝がんなどのうちの1つ以上へと進行する可能性がある。一部の実施形態では、肝障害はNASHである。一部の実施形態では、患者は肝生検を受けている。一部の実施形態では、方法は、肝生検の結果を得ることを更に含む。
一部の実施形態では、本明細書は、肝障害の治療を必要とする対象(例えば、ヒト患者)において、それを治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法を提供し、肝障害は、肝臓炎、肝線維症、アルコール性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎(PSC)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)からなる群から選択される。
本明細書では、また、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)から非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)への進行の防止又は遅延を必要とする患者(例えば、ヒト患者)において、それを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、脂質異常症又は脂質異常症に関連する疾患の治療を必要とする対象(例えば、ヒトの患者)におけるそれを治療する方法であって、治療有効量の本明細書で記述される化合物又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、脂質異常症が治療される。本明細書で使用される場合、用語「脂質異常症」は、血液中の脂質及びリポタンパク質の異常、又は異常量、並びにそのような異常によって生じる、引き起こされる、悪化する、又はそれに付随する、病態を指す(Dorland’s Illustrated Medical Dictionary,29th edition,W.B Saunders publishing Company,New York,N.Y.を参照されたい)。本明細書で使用される場合、脂質異常症の定義内に包含される病態には、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血漿HDL、高血漿LDL、高血漿VLDL、肝胆汁性うっ滞、及び高コレステロール血症が含まれる。一部の実施形態では、脂質異常症に関連する疾患が治療される。本明細書で使用される場合、「脂質異常症に関連する疾患」という語句は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、脳卒中、及び高血圧を含むがこれに限定されない疾患を指す。脂質異常症に関連する疾患には、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、及びそれらの合併症などの代謝性疾患も含まれる。糖尿病の合併症には、限定されるものではないが、糖尿病性網膜症が含まれる。
更に、そう痒症は、いくつかのFXR作動薬の十分裏付けられた有害作用であり、患者の不快感、患者の生活の質の低下、及び治療を中止する可能性の増加をもたらす可能性がある。そう痒症は、慢性的薬剤投与の可能性が高い、NASHを含む本明細書に記述したものなどの適応症に対して特に負担となる。本明細書に記述される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の、組織特異性、特に皮膚組織よりも肝臓が優先されることは、その化合物が皮膚でのそう痒症を引き起こさない可能性を高める、顕著でありかつ予測されなかった観察であり、これまでヒトでの臨床試験によって実証された理論である。
したがって、本明細書では、肝障害の治療を必要とする対象(例えば、ヒトの患者)におけるそれを治療する方法であって、治療有効量の本明細書で記述される化合物又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法であり、それは腎臓、肺、心臓、皮膚の1つ以上よりも肝臓組織に優先的に分布する。一部の実施形態では、投与は、重症度がグレード2より大きい患者においてそう痒症を生じさせない。一部の実施形態では、投与は、重症度がグレード1より大きい患者においてそう痒症を生じさせない。一部の実施形態では、投与は、患者におけるそう痒症を生じさせない。有害作用の等級付けが知られている。有害事象共通用語規準第5版(Version 5 of the Common Terminology Criteria for Adverse Events)(2017年11月27日公開)によれば、グレード1のそう痒症は、「軽度又は限局性;局所的介入を要する」と特徴付けられる。グレード2のそう痒症は、「広範囲かつ断続的;掻破による皮膚の変化(例えば、浮腫、丘疹形成、擦過傷、苔蘚化、滲出/かさぶた);経口介入を要する;手段的ADLの制限」と特徴付けられる。グレード3のそう痒症は、「広範囲かつ一定;身の回りのADL又は睡眠の制限 全身性コルチコステロイド又は免疫抑制療法を要する。」と特徴付けられる。日常生活動作(ADL)は、「手段的日常生活動作(Instrumental ADL)とは食事の準備、日用品又は衣服の買い物、電話の使用、金銭の管理などを指す」と「身の回りの日常生活動作(Self care ADL)とは入浴、着衣及び脱衣、食事の摂取、トイレの使用、薬の内服を指し、寝たきりではない」の2つのカテゴリーに分けられる。したがって、本明細書では、肝障害の治療を必要とする患者(例えば、ヒト患者)において、検出可能なそう痒症をもたらさないFXR作動薬を用いて、それを必要とする患者において、肝障害を治療する方法が提供される。
一部の実施形態では、患者はヒトである。肥満は、NAFLD及びNASHと高度に相関するが、痩せた人も、NAFLD及びNASHを発症する可能性がある。したがって、一部の実施形態では、患者は肥満体である。一部の実施形態では、患者は肥満体でない。肥満はまた、糖尿病又は心血管障害などの、他の疾患と相関するか又はそれらを引き起こすことがある。したがって、一部の実施形態では、患者は、糖尿病及び/又は心血管障害も有する。理論に拘束されるものではないが、肥満、糖尿病、及び心血管障害などの併存症は、NAFLD及びNASHの治療をより困難にする場合があると考えられる。反対に、NAFLD及びNASHに対処するための現在認識されている唯一の方法は減量であり、これは痩せた患者にほとんど又は全く効果がない可能性が高い。
NAFLD及びNASHのリスクは年齢とともに増加するが、2歳の若さの子供に関する文献報告もあって、子供もNAFLD及びNASHを患う可能性がある(Schwimmer,et al.,Pediatrics,2006,118:1388-1393)。一部の実施形態では、患者は2~17歳であり、例えば2~10歳、2~6歳、2~4歳、4~15歳、4~8歳、6~15歳、6~10歳、8~17歳、8~15歳、8~12歳、10~17歳、又は13~17歳である。一部の実施形態では、患者は18~64歳であり、例えば18~55歳、18~40歳、18~30歳、18~26歳、18~21歳、21~64歳、21~55歳、21~40歳、21~30歳、21~26歳、26~64歳、26~55歳、26~40歳、26~30歳、30~64歳、30~55歳、30~40歳、40~64歳、40~55歳、又は55~64歳である。一部の実施形態では、患者は65歳以上であり、例えば70歳以上、80歳以上、又は90歳以上である。
NAFLD及びNASHは、肝臓移植の一般的な原因であるが、すでに1回の肝臓移植を受けた患者は、NAFLD及び/又はNASHを再び発症することがよくある。したがって、一部の実施形態では、患者は肝臓移植を受けたことがある。
一部の実施形態では、患者のアルカリホスファターゼ、γグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、及び/又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)のレベルは上昇している。一部の実施形態では、GGT、ALT、及び/又はASTレベルは、本明細書に記載される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩による治療の前に上昇する。一部の実施形態では、患者のALTレベルは、正常レベルの上限よりも約2~4倍高い。一部の実施形態では、患者のASTレベルは、正常レベルの上限よりも約2~4倍高い。一部の実施形態では、患者のGGTレベルは、正常レベルの上限よりも約1.5~3倍高い。一部の実施形態では、患者のアルカリホスファターゼレベルは、正常レベルの上限よりも約1.5~3倍高い。これらの分子のレベルを決定する方法は周知である。血液中のALTの正常レベルは、約7~56単位/リットルの範囲である。血液中のASTの正常レベルは、約10~40単位/リットルの範囲である。血液中のGGTの正常レベルは、約9~48単位/リットルの範囲である。血液中のアルカリホスファターゼの正常レベルは、20~50歳の男性では約53~128単位/リットル、20~50歳の女性では約42~98単位/リットルの範囲である。
したがって、一部の実施形態では、本明細書に記述される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩は、AST、ALT、及び/又はGGTレベルの上昇を有する個体におけるAST、ALT、及び/又はGGTのレベルを低下させる。一部の実施形態では、ALTのレベルは、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、又は少なくとも5倍低下する。一部の実施形態では、ALTのレベルは、約2倍~約5倍低下する。一部の実施形態では、ASTのレベルは、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、又は少なくとも5倍低下する。一部の実施形態では、ASTのレベルは約1.5~約3倍低下する。一部の実施形態では、GGTのレベルは、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、又は少なくとも5倍低下する。一部の実施形態では、GGTのレベルは約1.5~約3倍低下する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の対象への投与は、NAFLD活性(NAS)スコアの低下をもたらす。例えば、一部の実施形態では、脂肪症、炎症、及び/又は風船様腫大(ballooning)を治療時に低減させる。一部の実施形態では、肝線維症を、低減させる。一部の実施形態では、化合物は、血清トリグリセリドを低減させる。一部の実施形態では、化合物は、肝臓トリグリセリドを低減させる。
一部の実施形態では、患者は、本明細書に提供される方法に従って投与する前に有害作用を発現するリスクがある。一部の実施形態では、有害作用は、腎臓、肺、心臓、及び/又は皮膚に影響を及ぼす有害作用である。一部の実施形態では、有害作用は、そう痒症である。
一部の実施形態では、患者は、1つ以上の先行する治療を受けたことがある。一部の実施形態では、肝障害が、治療中に進行した。一部の実施形態では、患者は、1つ以上の先行する治療のうちの少なくとも1つの間にそう痒症に罹っていた。一部の実施形態では、本明細書に記述する方法は、患者におけるそう痒症を治療することを含まない。
一部の実施形態では、治療有効量は、患者に有害作用を誘発するレベルに達しない、例えばグレード2又はグレード3のそう痒症などのそう痒症を誘発するレベルに達しないものである。
また、本明細書に記載される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする個体に投与するための投与レジメンが本明細書に提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容可能な塩の治療有効量は、500μg/日~600mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、500μg/日~300mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、500μg/日~150mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、500μg/日~100mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、500μg/日~20mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、1mg/日~600mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、1mg/日~300mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、1mg/日~150mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、1mg/日~100mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、1mg/日~20mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、5mg/日~300mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、5mg/日~150mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、5mg/日~100mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、5mg/日~20mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、5mg/日~15mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、10mg/日~300mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、10mg/日~150mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、10mg/日~100mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、10mg/日~30mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、10mg/日~20mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、10mg/日~15mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、25mg/日~300mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、25mg/日~150mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、25mg/日~100mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、500μg/日~5mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、500μg/日~4mg/日である。一部の実施形態では、治療有効量は、5mg/日~600mg/日である。別の実施形態では、治療有効量は75mg/日~600mg/日である。
本明細書に記載の化合物の投与量は、化合物の遊離塩基などの化合物の遊離塩基に基づいて決定される。一部の実施形態では、約1mg~約30mgの本明細書に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が、個体に投与される。一部の実施形態では、約1mg~約5mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約1mg~約3mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約5mg~約10mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約10mg~約15mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約15mg~約20mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約20mg~約25mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約25mg~約30mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約1mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約2mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約3mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約4mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約5mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約6mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約7mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約8mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約9mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約10mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約15mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約20mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約25mgの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約30mgの化合物が、個体に投与される。
治療期間は、一般に1週間以上とすることができる。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、1年、2年、3年、4年、又はそれ以上である。一部の実施形態では、治療期間は、約1週間~約1か月、約1か月~約1年、約1年~約数年である。一部の実施形態では、治療期間は、約1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、1年、2年、3年、4年、又はそれ以上のうち少なくともいずれかである。一部の実施形態では、治療期間は、患者の残りの寿命である。
投与は、1週間以上の治療期間にわたって、1日1回、1日2回、又は隔日で行うことができる。一部の実施形態では、投与は、本明細書に記述される化合物及び/又は組成物を、1週間以上の治療期間にわたって毎日投与することを含む。一部の実施形態では、投与は、本明細書に記述される化合物及び/又は組成物を、1週間以上の治療期間にわたって1日2回投与することを含む。一部の実施形態では、投与は、本明細書に記述される化合物及び/又は組成物を、1週間以上の治療期間にわたって隔日で投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記述される化合物及び/又は組成物は、少なくとも7日間、1日1回個体に投与され、1日量が独立して、約1mg~約10mg、約1mg~約5mg、若しくは約1mg~約3mgの範囲、又は約1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、若しくは10mgのうちのいずれかである。一部の実施形態では、本明細書に記述される化合物及び/又は組成物は、少なくとも14日間、1日1回個体に投与され、1日量が独立して、約1mg~約10mg、約1mg~約5mg、若しくは約1mg~約3mgの範囲、又は約1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、若しくは10mgのうちのいずれかである。一部の実施形態では、本明細書に記述される化合物及び/又は組成物は、1週間~4週間の期間、1日1回個体に投与され、1日量が独立して、約1mg~約10mg、約1mg~約5mg、若しくは約1mg~約3mgの範囲、又は約1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、若しくは10mgのうちのいずれかである。
本出願によると、本明細書に記述される化合物及び/又は組成物は、任意の好適な経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、及び意図される治療のために有効な用量で、投与することができる。本明細書に記述される化合物及び/又は組成物は、経口、経直腸、経膣、非経口、又は局所的に投与されてもよい。
一部の実施形態では、化合物及び/又は組成物は、経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下が伴ってもよく、又はそれにより化合物が口から直接的に血流に入る、口腔又は舌下投与が採用されてもよい。
一部の実施形態では、化合物及び/又は組成物は、血流の中へと、筋肉の中へと、又は内臓の中へと直接的に投与されてもよい。非経口投与のために好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が挙げられる。非経口投与のために好適な装置としては、針(マイクロニードルを含む)注射器、針のない注射器、及び注入技法が挙げられる。
一部の実施形態では、化合物及び/又は組成物は、表皮又は粘膜へと、すなわち皮膚に、又は経皮的に局所的に投与されてもよい。一部の実施形態では、化合物及び/又は組成物は、鼻腔内で、又は吸入によって投与されてもよい。一部の実施形態では、化合物及び/又は組成物は、直腸内、又は膣内投与されてもよい。一部の実施形態では、化合物及び/又は組成物は、目又は耳に直接的に投与されてもよい。
本明細書に記述される化合物及び/又は組成物に対する投与レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別、及び医学的状態;病態の重症度:投与経路;及び採用される特定の化合物の活性を含む様々な因子に基づく。それゆえに、投与レジメンは大幅に異なる場合がある。一部の実施形態では、本明細書で考察される示された病態の治療のための、本出願の化合物の総1日用量は、典型的に、約0.001~約100mg/kg(すなわち、体重1kg当たりのmgの化合物)である。一実施形態では、本出願の化合物の総1日用量は約0.01~約30mg/kgであり、別の実施形態では、約0.03~約10mg/kgであり、また別の実施形態では、約0.1~約3である。本出願の化合物の投与が、1日に複数回(典型的には4回以下)繰り返されることは珍しくない。1日当たりの複数回投与は、望ましい場合には、典型的に、総1日用量を増加させるために使用されてもよい。
経口投与については、本明細書に記述される化合物及び/又は組成物は、患者への用量の症候的な調整のために、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、30.0 50.0、75.0、100、125、150、175、200、250及び500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されてもよい。薬剤は、典型的に、約0.01mg~約500mgの活性成分、又は別の実施形態では、約1mg~約100mgの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、一定速度の注入中、約0.01~約10mg/kg/分の範囲であってもよい。
本明細書に記述される化合物及び/又は組成物は、単独で、又は他の治療薬と組み合わせて使用することができる。2つ以上の薬剤を「組み合わせて」投与する、とは、薬剤の全てを、各々が同じ時間枠内に生物学的効果を生じ得る十分に接近した時間内に投与することを意味する。1つの薬剤の存在は、その他の薬剤の生物学的効果を変化させる場合がある。2つ以上の薬剤は、同時に(simultaneously)、並行して(concurrently)、又は逐次的に投与されてもよい。加えて、同時投与は、投与前に薬剤を混合することによって、又は同じ時点であるが、しかし別個の剤形として同じ又は異なる投与部位に化合物を投与することによって、実行されてもよい。
本出願は、本明細書で記述される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が、1つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用される、本明細書で定義される、使用、方法、又は組成物のうちのいずれかを提供する これには、本明細書で記述される実施形態のうちのいずれかで定義される、本明細書で記述される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤及び1つ以上の他の治療薬と混合して含まれる。
一部の実施形態では、1つ以上の他の治療薬は、PF-05221304、FXR作動薬(例えば、オベチコール酸)、PPAR a/d作動薬(例えば、エラフィブラノール)、合成脂肪酸-胆汁酸コンジュゲート(例えば、アラムコール)、カスパーゼ阻害剤(例えば、エムリカサン)、抗リシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)モノクローナル抗体(例えば、シムツズマブ)、ガレクチン3阻害剤(例えば、GR-MD-02)、MAPK5阻害剤(例えば、GS-4997)、ケモカイン受容体2(CCR2)とCCR5との二重拮抗薬(例えば、セニクリビロック)、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)作動薬(例えば、BMS-986036)、ロイコトリエンD4(LTD4)受容体拮抗薬(例えば、チペルカスト)、ナイアシン類似体(例えば、ARI 3037MO)、ASBT阻害剤(例えば、ボリキシバット)、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤(例えば、NDI010976)、ケトヘキソキナーゼ(KHK)阻害剤、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ2(DGAT2)阻害剤、CB1受容体拮抗薬、抗CB1 R抗体、又はアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤、を含むがこれに限定されないNASHを治療する薬剤であり、具体的に名前を挙げた薬剤の薬学的に許容可能な塩、並びに当該薬剤及び塩の薬学的に許容可能な溶媒和物を含む。
製造品及びキット
本開示は、本出願による化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩、本明細書で記述される組成物、あるいは本明細書で記述される1つ以上の単位用量を、好適な包装内に含む、製造品を更に提供する。ある特定の実施形態では、製造品は、本明細書で記述される方法のうちのいずれかで使用するためのものである。好適なパッケージ(例えば、容器)は当技術分野で知られており、例えば、バイアル、ベッセル、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性のパッケージ、及びこれに類するものが挙げられる。製造品は更に、滅菌及び/又は密封されてもよい。
本開示は、本出願による化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩、本明細書で記述される組成物、あるいは本明細書で記述される1つ以上の単位用量を、好適な包装内に含む、製造品を更に提供する。ある特定の実施形態では、製造品は、本明細書で記述される方法のうちのいずれかで使用するためのものである。好適なパッケージ(例えば、容器)は当技術分野で知られており、例えば、バイアル、ベッセル、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性のパッケージ、及びこれに類するものが挙げられる。製造品は更に、滅菌及び/又は密封されてもよい。
キットは、単位剤形、バルクパッケージ(例えば、複数回用量パッケージ)、又はサブ単位用量であってもよい。例えば、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、3か月、4か月、5か月、7か月、8か月、9か月、又はそれ以上など、長期間にわたって、個体の効果的な治療を提供するために、本出願による十分な用量の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩、本明細書で記述される組成物及び/又は本明細書で詳述される疾患に対して有用な他の治療薬を含有するキットが提供されてもよい。キットは、本明細書で記述される複数単位用量の化合物/組成物、及び使用に関する使用説明書も含んでもよく、また薬局(例えば、病院の薬局及び調剤薬局)での保管及び使用のために十分な量でパッケージ化されてもよい。
キットには、一連の指示説明、一般に書面による使用説明書を任意選択で含んでもよいが、本開示の方法の構成要素の使用に関連して、使用説明書を含む電子記憶媒体(例えば、磁気ディスケット又は光ディスク)も許容される。キットに含まれる使用説明書には、概して、構成成分及び個体へのそれらの投与に関する情報が含まれる。
合成例
容易に理解されるように、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載されるものと類似した方法及び手順を含む、当技術分野で周知かつ確立された方法によって容易に調製され得る。例えば、米国特許第8,153,624号は、ファルネソイドX受容体(FXR)として有用であるとされる化合物の調製のための、スキーム1、2、3、及び4に示される一般的な反応を開示しており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
容易に理解されるように、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載されるものと類似した方法及び手順を含む、当技術分野で周知かつ確立された方法によって容易に調製され得る。例えば、米国特許第8,153,624号は、ファルネソイドX受容体(FXR)として有用であるとされる化合物の調製のための、スキーム1、2、3、及び4に示される一般的な反応を開示しており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
実施例1
3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物1)。THF(0.5mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(50mg、123.85umol)及びTEA(50.13mg、495.38umol、68.95uL)の溶液に、0℃まで冷却し、次いで5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボニルクロリド(1a)(1.5M、123.85uL)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を、25℃で50分間撹拌した。反応物を、1NのHCl溶液でpHを7に調整し、酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(カラム:Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm×5um、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:42%~72%、12分)により精製して、化合物1を得た。[M+H]+(C21H20Cl2N4O5)について計算されたMS質量は、m/z,479.1/481.1を必要とし、LCMSは、m/z,479.1/481.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.47-7.40(m,2H)、7.38-7.33(m,1H)、4.33(s,2H)、4.08-3.96(m,1H)、3.86-3.67(m,2H)、3.58(td,J=2.7,5.8Hz,1H)、3.48(ddd,J=3.5,9.3,13.1Hz,1H)、2.12(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.75-1.55(m,4H)、1.31-1.23(m,2H)、1.17-1.09(m,2H)。
3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
実施例2
4-(((1-(4-(1H-ジアジリン-3-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(2b)。DMSO(2mL)中の4-フルオロベンゾニトリル(2a)(89.99mg、743.07umol)の溶液に、K2CO3(136.93mg、990.76umol)及び5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(100mg、247.69umol)を25℃で添加し、混合物を70℃に16時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、2bを得た。[M+H]+(C25H23Cl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,468.1/470.1を必要とし、LCMSは、m/z,468.1/470.1を検出した。
4-(((1-(4-(1H-ジアジリン-3-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(2c)。エタノール(5mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(2b)(90mg、192.15umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(26.71mg、384.31umol)及びTEA(38.89mg、384.31umol)を25℃で加え、混合物を85℃で16時間撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製して、2cを得た。[M+H]+(C25H26Cl2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,501.1/503.1を必要とし、LCMSは、m/z,501.2/503.2を検出した;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.32(s,1H)、7.63-7.58(m,2H)、7.55-7.50(m,1H)、7.48(d,J=8.8Hz,2H)、6.83(br d,J=8.9Hz,2H)、5.61(s,2H)、4.31(s,2H)、3.25(br s,1H)、2.84(br t,J=9.2Hz,2H)、2.37-2.30(m,1H)、1.68(br s,2H)、1.37-1.27(m,2H)、1.18-1.12(m,2H)、1.11-1.07(m,2H)。
4-(((1-(4-(1H-ジアジリン-3-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(化合物2)。THF(2mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(2c)(50mg、99.72umol)の溶液に、CDI(32.34mg、199.44umol)及びTEA(20.18mg、199.44umol)を25℃で添加した。混合物を、40℃に1時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物2を得た。[M+H]+(C25H24Cl2N4O2)について計算されたMS質量は、m/z,483.1/485.1を必要とし、LCMSは、m/z,483.2/485.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.42-7.36(m,2H)、7.33-7.28(m,1H)、6.94-6.81(m,4H)、4.34(s,2H)、3.39(td,J=4.0,7.9Hz,1H)、3.24-3.13(m,2H)、2.79(ddd,J=3.1,8.8,12.0Hz,2H)、2.16(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.84-1.76(m,2H)、1.62-1.54(m,2H)、1.28(dd,J=2.4,5.0Hz,2H)、1.16-1.10(m,2H)。
実施例3
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物3)。エタノール(10mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシベンズイミドアミド(2c)の溶液(200mg、398.88umol)に、CH3ONa(517.18mg、2.39mmol、MeOH中30%)及び炭酸ジエチル(376.96mg、3.19mmol)を25℃で添加した。混合物を、100℃に40時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物3を得た。[M+H]+(C26H24Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,527.1/529.1を必要とし、LCMSは、m/z,527.0/529.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.67-7.57(m,2H)、7.40(br d,J=7.8Hz,2H)、7.31(br d,J=7.8Hz,1H)、6.89(br d,J=8.4Hz,2H)、4.36(s,2H)、3.49(br s,1H)、3.38(br s,2H)、3.13-3.03(m,2H)、2.16(br s,1H)、1.78(br s,2H)、1.57(br s,2H)、1.28(br s,2H)、1.14(br d,J=5.6Hz,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
実施例4
4-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
4-(((1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(4b)。DMF(3mL)中の5-ブロモ-2-フルオロピリジン(4a)(156.92mg、891.69umol、91.77uL)及び5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(300mg、743.07umol)の溶液に、Cs2CO3(532.63mg、1.63mmol)を20℃で加えた。混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)中に注いで、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、4bを得た。[M+H]+(C23H22BrCl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,524.0/522.0/526.1を必要とし、LCMSは、m/z,524.0/521.9/526.0を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=8.08(d,J=2.1Hz,1H)、7.41(dd,J=9.0,2.6Hz,1H)、7.33(d,J=1.1Hz,1H)、7.31(s,1H)、7.20-7.26(m,1H)、6.43(d,J=9.0Hz,1H)、4.27(s,2H)、3.51-3.64(m,2H)、3.38(tt,J=7.7,3.7Hz,1H)、2.97-3.13(m,2H)、2.08(tt,J=8.4,5.1Hz,1H)、1.61-1.70(m,2H)、1.32-1.45(m,2H)、1.20(dd,J=5.0,2.5Hz,2H)、1.01-1.09(m,2H)。
4-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(4c)。THF(5mL)中の4-(((1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(4b)(220mg、420.45umol)の溶液に、n-BuLi(2.5M、218.63uL)を-78℃で滴下して加えた。30分後、ホウ酸トリイソプロピル(158.15mg、840.90umol、193.34uL)を-78℃で混合物に加え、混合物を-78℃で2時間撹拌した。混合物を、NH4Cl溶液(0.5mL)、水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:30%~60%、10分)により精製して、化合物4cを得た。[M+H]+(C23H24BCl2N3O4)について計算されたMS質量は、m/z,488.1/490.1を必要とし、LCMSは、m/z,488.1/490.0を検出した。
4-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物4)。DMF(1mL)中の(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(4c)(20mg、40.97umol)の溶液に、1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(4d)(4.63mg、40.97umol)、Cu(OAc)2(7.44mg、40.97umol)、TEA(8.29mg、81.94umol、11.40uL)及び4A MS(50mg)を25℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、O2で3回パージした。混合物を、65℃で4時間、O2バルーン下で撹拌し、アセトニトリル(1mL)を添加した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 150×30mm×5um、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:35%~65%、10分)により精製して、化合物4を得た。[M+H]+(C26H24Cl2N6O4)について計算されたMS質量は、m/z,555.1/557.1を必要とし、LCMSは、m/z,555.0/557.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=10.62(s,1H)8.35(s,1H)7.50-7.62(m,1H)7.40-7.49(m,3H)7.31-7.39(m,1H)6.92(d,J=9.3Hz,1H)4.36(s,2H)3.60(d,J=4.9Hz,5H)2.08-2.21(m,1H)1.77(s,2H)1.68(d,J=5.0Hz,2H)1.25-1.33(m,2H)1.09-1.20(m,2H)。
実施例5
3-(2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(5b)。エタノール(2mL)中の2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(5a)(20.74mg、148.61umol)の溶液に、5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(50mg、123.85umol)及びDIPEA(32.01mg、247.69umol、43.14uL)を25℃で加えた。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで加熱還流して18時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLCにより精製して、5bを得た。[M+H]+(C23H21Cl2N5O2)について計算されたMS質量は、m/z,470.1/472.1を必要とし、LCMSは、m/z,470.1,471.8を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.46(s,2H)、7.43(d,J=1.0Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.38-7.30(m,1H)、4.36(s,2H)、3.95-3.81(m,2H)、3.72-3.60(m,2H)、3.58-3.48(m,1H)、2.20-2.12(m,1H)、1.75-1.65(m,2H)、1.50(dtd,J=3.9,7.1,13.7Hz,2H)、1.30-1.26(m,2H)、1.18-1.10(m,2H)。
3-(2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシイミドアミド(5c)。エタノール(5mL)中の2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(5b)(110mg、233.87umol)の溶液に、TEA(47.33mg、467.74umol、65.10uL)及び塩酸ヒドロキシルアミン(32.50mg、467.74umol)を25℃で加えた。混合物を脱気し、N2で3回パージし、加熱還流して18時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLCにより精製して、5cを得た。[M+H]+(C23H24Cl2N6O3)について計算されたMS質量は、m/z,503.1,505.1を必要とし、LCMSは、m/z,503.1,504.9を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.50(s,2H)、7.43(d,J=1.0Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.36-7.30(m,1H)、、4.80-4.71(m,2H)、4.36(s,2H)、4.00(ddd,J=3.7,7.1,13.2Hz,2H)、3.55-3.43(m,3H)、2.20-2.12(m,1H)、1.76-1.68(m,2H)、1.45(dq,J=3.9,8.3Hz,2H)、1.31-1.25(m,2H)、1.18-1.10(m,2H)。
3-(2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物5)。密封管中で、エタノール(1mL)中の(Z)-2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシイミドアミド(5c)(40mg、79.46umol)の溶液に、NaOMe(100.17mg、556.24umol、MeOH中30%)及び炭酸ジエチル(103.26mg、874.09umol、105.90uL)を加えた。反応混合物を、100℃で18時間撹拌し、25℃に冷却した。NaOMe(100.17mg、556.24umol、MeOH中30%)及び炭酸ジエチル(103.26mg、874.09umol、105.90uL)の別のバッチを添加した。混合物を100℃に再度加熱して、更に24時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLC(中性条件、カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~50%、8分)によって精製し、凍結乾燥して、化合物5を得た。[M+H]+(C24H22Cl2N6O4)について計算されたMS質量は、m/z,529.1,531.1を必要とし、LCMSは、m/z,529.0,531.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.61(s,2H)、7.43(s,1H)、7.42(s,1H)、7.38-7.31(m,1H)、4.37(s,2H)、3.95(br s,2H)、3.62(br s,2H)、3.54(br s,1H)、2.21-2.12(m,1H)、1.71(br s,2H)、1.50(br s,2H)、1.33-1.24(m,2H)、1.19-1.09(m,2H)。
実施例6
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(6b)。DMF(1mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(137.77mg、341.25umol)の溶液に、K2CO3(141.49mg、1.02mmol)を25℃で添加し、混合物を25℃で10分間撹拌した。6-フルオロニコチノニトリル(6a)(50mg、409.50umol)を25℃で混合物に加え、混合物を脱気し、N2で3回パージした。反応混合物を、N2下で70℃で16時間撹拌し、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLCにより精製して、6bを得た。[M+H]+(C24H22Cl2N4O2)について計算されたMS質量は、m/z,469.1/471.1を必要とし、LCMSは、m/z,469.0/471.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ-=8.38(d,J=1.98Hz,1H)7.57(dd,J=8.93,2.32Hz,1H)7.36-7.45(m,2H)7.27(s,2H)6.56(d,J=9.04Hz,1H)4.36(s,2H)3.66-3.76(m,2H)3.53(dt,J=7.11,3.61Hz,1H)3.35-3.42(m,2H)2.10-2.25(m,1H)1.65-1.79(m,2H)1.44-1.53(m,2H)1.23-1.33(m,2H)1.07-1.17(m,2H)。
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(6c)。エタノール(2mL)中の6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(6b)(120mg、255.67umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(35.53mg、511.33umol)及びTEA(51.74mg、511.33umol、71.17uL)をN2下、25℃で添加した。混合物を脱気し、そしてN2で3回パージし、N2雰囲気下で85℃で16時間撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して6cを得た。[M+H]+(C24H25Cl2N5O3)について計算されたMS質量は、m/z,502.1/504.1を必要とし、LCMSは、m/z,502.0/504.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.38(d,J=2.32Hz,1H)7.74(dd,J=5.69,3.36Hz,1H)7.38-7.43(m,2H)7.29-7.35(m,1H)6.59(d,J=9.05Hz,1H)4.77(br s,2H)4.35(s,2H)、3.70-3.79(m,2H)3.45-3.54(m,1H)3.18-3.29(m,2H)2.12-2.21(m,1H)1.70-1.79(m,2H)1.48(dtd,J=12.55,8.31,8.31,3.73Hz,2H)1.24-1.31(m,2H)1.09-1.17(m,2H)。
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物6)。密封管中で、炭酸ジエチル(1mL)及びエタノール(1mL)中の(Z)-6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(6c)(90mg、179.14umol)の溶液に、CH3ONa(193.56mg、1.07mmol、MeOH中30%)を、25℃で加えた。混合物を、100℃で16時間撹拌し、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLCにより精製して、化合物6を得た。[M+H]+(C25H23Cl2N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,528.1/530.1を必要とし、LCMSは、m/z,528.1/530.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.48(d,J=2.20Hz,1H)7.77(dd,J=9.15,2.32Hz,1H)7.39-7.44(m,2H)7.31-7.36(m,1H)6.66(d,J=9.04Hz,1H)4.36(s,2H)3.70-3.78(m,2H)3.53(br d,J=3.31Hz,1H)3.35-3.43(m,2H)2.11-2.21(m,1H)1.69-1.79(m,2H)1.51(br s,2H)1.27(td,J=7.00,3.64Hz,2H)1.11-1.17(m,2H)。
実施例7
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(7b)。THF(20mL)中の3-ブロモベンゾニトリル(7a)(135.25mg、743.07umol)及び5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(200mg、495.38umol)の混合物に、Cs2CO3(322.81mg、990.76umol)、Xphos-Pd-G3(50.32mg、59.45umol)をN2下、25℃で添加した。混合物を、100℃で16時間撹拌し、水(20mL)中に注いで、混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、7bを得た。[M+H]+(C25H23Cl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,468.1/ 470.1を必要とし、LCMSは、m/z,468.1/469.9を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.41-7.34(m,2H)、7.29(dd,J=6.6,8.4Hz,2H)、7.08-7.01(m,3H)、4.33(s,2H)、3.43(td,J=3.8,7.4Hz,1H)、3.23(ddd,J=3.6,7.7,11.6Hz,2H)、2.91(ddd,J=3.6,8.6,12.2Hz,2H)、2.19-2.09(m,1H)、1.81-1.72(m,2H)、1.59(m,2H)、1.30-1.22(m,2H)、1.16-1.09(m,2H)。
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(7c)。エタノール(20mL)中の3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(7b)(180mg、384.31umol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(53.41mg、768.62umol)の混合物に、TEA(77.78mg、768.62umol、106.98uL)をN2下、25℃で添加した。混合物を、80℃で12時間撹拌し、次いで25℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、7cを得た。[M+H]+(C25H26Cl2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,501.1,503.1を必要としLCMSは、m/z,501.0,503.0を検出した;
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物7)。密封管中で、エタノール(2mL)中の(Z)-3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(7c)(120mg、239.33umol)及び炭酸ジエチル(1.95g、16.51mmol、2mL)の混合物に、CH3ONa(258.59mg、1.44mmol、MeOH中30%)を、25℃で加えた。混合物を、100℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、化合物7を得た。[M+H]+(C26H24Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,527.1,529.1を必要とし、LCMSは、m/z,527.2,529.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.37-7.42(m,2H)7.28-7.34(m,2H)7.23(s,1H)7.10(br d,J=7.50Hz,1H)7.03(br d,J=7.50Hz,1H)4.35(s,2H)3.40-3.47(m,1H)3.30(br d,J=4.41Hz,2H)2.94(br t,J=8.93Hz,2H)2.12-2.20(m,1H)1.75-1.83(m,2H)1.57(dt,J=8.21,4.38Hz,2H)1.27(br d,J=4.85Hz,2H)1.10-1.17(m,2H)。
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物7)。密封管中で、エタノール(2mL)中の(Z)-3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(7c)(120mg、239.33umol)及び炭酸ジエチル(1.95g、16.51mmol、2mL)の混合物に、CH3ONa(258.59mg、1.44mmol、MeOH中30%)を、25℃で加えた。混合物を、100℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、化合物7を得た。[M+H]+(C26H24Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,527.1,529.1を必要とし、LCMSは、m/z,527.2,529.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.37-7.42(m,2H)7.28-7.34(m,2H)7.23(s,1H)7.10(br d,J=7.50Hz,1H)7.03(br d,J=7.50Hz,1H)4.35(s,2H)3.40-3.47(m,1H)3.30(br d,J=4.41Hz,2H)2.94(br t,J=8.93Hz,2H)2.12-2.20(m,1H)1.75-1.83(m,2H)1.57(dt,J=8.21,4.38Hz,2H)1.27(br d,J=4.85Hz,2H)1.10-1.17(m,2H)。
実施例8
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボニトリル(8b)。1,4-ジオキサン(5mL)中の5-ブロモピリミジン-2-カルボニトリル(8a)(105.21mg、571.79umol)及び5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(140mg、381.19umol)の溶液に、Cs2CO3(372.60mg、1.14mmol)、キサントホス(33.08mg、57.18umol)及びPd2(dba)3(17.45mg、19.06umol)を25℃で添加した。反応物を脱気し、N2で3回パージし、100℃に16時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、8bを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.46(s,2H)、7.45-7.40(m,2H)、7.37-7.31(m,1H)、4.36(s,2H)、3.93-3.85(m,2H)、3.69-3.61(m,2H)、3.58-3.51(m,1H)、2.19-2.11(m,1H)、1.73-1.66(m,2H)、1.53-1.45(m,2H)、1.28(dd,J=2.3,4.7Hz,2H)、1.17-1.11(m,2H)。
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシイミドアミド(8c)。5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボニトリル(8b)(80mg、170.09umol)のエタノール(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(23.64mg、340.17umol)及びTEA(34.42mg、340.17umol、47.35uL)を25℃で加えた。得られた混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いでN2雰囲気下で25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取TLC(SiO2、酢酸エチル)により精製して、8cを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.50(s,2H)、7.43(d,J=1.2Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.35-7.31(m,1H)、4.73(br s,2H)、4.36(s,2H)、4.04-3.96(m,2H)、3.54-3.50(m,1H)、3.49-3.43(m,2H)、2.17(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.75-1.67(m,2H)、1.50-1.41(m,2H)、1.28(dd,J=2.4,5.0Hz,2H)、1.16-1.11(m,2H)。
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物8)。密封管中で、エタノール(3mL)中の(Z)-5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキシイミドアミド(8c)(60mg、119.19umol)の混合物に、炭酸ジエチル(1.46g、12.38mmol、1.5mL)及びCH3ONa(128.79mg、715.17umol、MeOH中30%)を25℃で加えた。得られた混合物を脱気し、そしてN2で3回パージし、次いで、混合物を、N2雰囲気下で100℃で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~50%、8分)により精製して、化合物8を得た。[M+H]+(C24H22Cl2N6O4)について計算されたMS質量は、m/z,529.1/531.1を必要とし、LCMSは、m/z 529.1/531.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.61(s,2H)、7.45-7.41(m,2H)、7.38-7.32(m,1H)、4.37(s,2H)、4.00-3.92(m,2H)、3.67-3.59(m,2H)、3.55(td,J=3.6,6.8Hz,1H)、2.21-2.13(m,1H)、1.77-1.67(m,2H)、1.55-1.46(m,2H)、1.32-1.26(m,2H)、1.18-1.12(m,2H)。
実施例9
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピコリノニトリル(9b)。DMF(2mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(100mg、247.69umol)の溶液に、5-フルオロピコリノニトリル(9a)(36.29mg、297.23umol)及びDIPEA(64.02mg、495.37umol)を25℃で加えた。混合物を脱気し、N2で3回パージし、90℃に18時間加熱した。反応混合物を、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL*3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、9bを得た。[M+H]+(C24H22Cl2N4O2)について計算されたMS質量は、m/z,469.1/471.1を必要とし、LCMSは、m/z,469.1/470.9を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.24(d,J=2.9Hz,1H)、7.53-7.45(m,1H)、7.43-7.37(m,2H)、7.35-7.28(m,1H)、7.02(dd,J=2.9,8.8Hz,1H)、4.35(s,2H)、3.53(td,J=3.2,6.7Hz,1H)、3.33(ddd,J=3.7,8.3,12.5Hz,2H)、3.21-3.10(m,2H)、2.21-2.08(m,1H)、1.77(dt,J=4.2,8.7Hz,2H)、1.64-1.56(m,2H)、1.34-1.25(m,2H)、1.17-1.08(m,2H)。
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’ヒドロキシピコリニ-ミドアミド(9c)。エタノール(5mL)中のメチル5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピコリノニトリル(9b)(94mg、200.27umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(27.83mg、400.54umol)及びTEA(40.53mg、400.54umol)を25℃で加え、混合物を85℃に16時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL*2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、9cを得た。[M+H]+(C24H25Cl2N5O3)について計算されたMS質量は、m/z,502.1/504.1を必要とし、LCMSは、m/z,502.0/504.0を検出した。
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物9)。エタノール(2mL)中の(Z)-5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(9c)(80mg、159.24umol)の溶液に、CH3ONa(172.05mg、955.43umol、MeOH中30%)及び炭酸ジエチル(1.95g、16.51mmol、2mL)を25℃で加え、混合物を100℃に40時間加熱した。反応混合物を、H2O(5mL)中に注いで、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物9を得た。[M+H]+(C25H23Cl2N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,528.1/530.1を必要とし、LCMSは、m/z,528.1/530.1を検出した;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.11(s,1H)、7.83(br d,J=9.3Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.56(s,1H)、7.56-7.46(m,2H)、4.34(s,2H)、3.50(br s,1H)、3.42(br s,2H)、3.16(br s,2H)、2.35-2.29(m,1H)、1.74(br s,2H)、1.43(br s,2H)、1.15(br d,J=8.2Hz,2H)、1.10(br d,J=2.4Hz,2H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.44-8.34(m,1H)、8.22(br d,J=9.0Hz,1H)、7.71(br d,J=8.7Hz,1H)、7.50-7.42(m,2H)、7.40(br d,J=6.7Hz,1H)、4.44(s,2H)、3.69(br s,1H)、3.54(br s,2H)、3.43(br s,2H)、2.16(br d,J=4.8Hz,1H)、1.88(br s,2H)、1.75(br s,2H)、1.32(br s,2H)、1.24-1.18(m,2H)。
実施例10
6-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
4-(((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(10b)。DMF(5mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(280mg、762.38umol)の溶液に、(4-ブロモフェニル)ボロン酸(10a)(306.21mg、1.52mmol)、Cu(OAc)2(166.17mg、914.86umol)、ピリジン(120.61mg、1.52mmol)、及び4A M.S.を25℃で加え、混合物をO2雰囲気下で65℃に24時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、10bを得た。[M+H]+(C24H23BrCl2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,521.0を必要とし、LCMSは、m/z,521.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.42-7.36(m,2H)、7.34-7.28(m,3H)、6.77-6.71(m,2H)、4.34(s,2H)、3.40(tt,J=3.7,7.8Hz,1H)、3.25-3.18(m,2H)、2.84(ddd,J=3.4,8.7,12.3Hz,2H)、2.16(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.83-1.74(m,2H)、1.58-1.53(m,2H)、1.28(dd,J=2.4,4.9Hz,2H)、1.16-1.10(m,2H)。
6-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(10c)。1,4-ジオキサン(4mL)中のメチル4-(((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(10b)(70mg、134.03umol)の溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(102.11mg、402.10umol)、Pd(dppf)Cl2(9.81mg、13.40umol)及びKOAc(26.31mg、268.07umol)を25℃で加え、混合物を100℃に16時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、10cを得た。[M+H]+(C30H35BCl2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,569.2/571.2を必要とし、LCMSは、m/z,569.2/571.2を検出した。
6-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物10)。THF(4mL)及びH2O(1mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(10c)(40mg、70.26umol)及び6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(10d)(40.46mg、210.78umol)の溶液に、K3PO4(29.83mg、140.52umol)及びPd(dtbpf)Cl2(4.58mg、7.03umol)を25℃で加え、混合物を80℃に16時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 150×30mm×5um、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:40%~70%、10分)により精製して、化合物10を得た。[M+H]+(C27H25Cl2N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,554.1を必要とし、LCMSは、m/z,554.1/556.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=10.35(br s,1H)、9.53(br s,1H)、8.04(br d,J=7.0Hz,2H)、7.46-7.36(m,2H)、7.31(br d,J=8.2Hz,3H)、4.36(s,2H)、3.61(br s,1H)、3.35(br d,J=9.5Hz,2H)、3.26(br s,2H)、2.19-2.02(m,3H)、1.77(br s,2H)、1.33-1.25(m,2H)、1.20-1.10(m,2H)。
実施例11
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリル(11b)。DMSO(3mL)中の4-フルオロ-2-メチルベンゾニトリル(11a)(100mg、739.98umol)及び5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(271.77mg、739.98umol)の溶液に、K2CO3(204.55mg、1.48mmol)を25℃で加えた。次いで、反応物を脱気し、N2で3回パージし、混合物を、N2雰囲気下で80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、11bを得た。[M+H]+(C26H25Cl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,482.1/484.1を必要とし、LCMSは、m/z 482.1/484.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.42-7.38(m,3H)、7.33-7.28(m,1H)、6.67-6.62(m,2H)、4.35(s,2H)、3.51-3.44(m,1H)、3.40-3.32(m,2H)、3.08-3.00(m,2H)、2.46(s,3H)、2.15(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.80-1.72(m,2H)、1.55-1.48(m,2H)、1.29-1.26(m,2H)、1.16-1.10(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシ-2-メチルベンズイミドアミド(11c)。エタノール(3mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリル(11b)(50mg、103.65umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(20.54mg、310.94umol、3mL、水中50%)を25℃で添加し、反応混合物を脱気し、N2で3回パージし、混合物を、N2雰囲気下で70℃で48時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、11cを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.43-7.38(m,2H)、7.34-7.28(m,1H)、7.27-7.23(m,1H)、6.72-6.66(m,2H)、4.74(br s,2H)、4.34(s,2H)、3.40(qd,J=3.9,7.8Hz,1H)、3.35-3.28(m,2H)、2.98-2.84(m,2H)、2.40(s,3H)、2.16(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.82-1.75(m,2H)、1.59-1.49(m,2H)、1.29-1.26(m,2H)、1.15-1.10(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物11)。密封管中で、エタノール(3mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシ-2-メチルベンズイミドアミド(11c)(60mg、116.41umol)の混合物に、炭酸ジエチル(1.46g、12.38mmol、1.5mL)及びCH3ONa(125.77mg、698.45umol、MeOH中30%)を25℃で添加した。次いで反応混合物を、100℃で48時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~60%、8分)により精製して、化合物11を得た。[M+H]+(C27H26Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,541.1/543.1を必要とし、LCMSは、m/z 541.1/543.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.43-7.38(m,2H)、7.38-7.29(m,2H)、6.78-6.71(m,2H)、4.36(s,2H)、3.47(tt,J=3.6,7.4Hz,1H)、3.43-3.35(m,2H)、3.08-3.00(m,2H)、2.53(s,3H)、2.16(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.82-1.73(m,2H)、1.55(dtd,J=3.7,8.2,12.4Hz,2H)、1.31-1.26(m,2H)、1.17-1.11(m,2H)。
実施例12
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
エチル4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾエート(12b)。DMSO(2mL)中のエチル4-フルオロベンゾエート(12a)(187.44mg、1.11mmol、164.42uL)及び5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(300mg、743.07umol)の溶液に、K2CO3(308.09mg、2.23mmol)を20℃で加え、次いで混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)中に注いで、酢酸エチル(15ml×3)で抽出し、合わせた有機層を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)12bを得た:1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.90(d,J=9.0Hz,2H)、7.36-7.42(m,2H)、7.27-7.32(m,1H)、6.81(d,J=9.0Hz,2H)、4.28-4.38(m,4H)、3.47(tt,J=7.5,3.6Hz,1H)、3.32-3.41(m,2H)、3.03(ddd,J=12.6,8.6,3.5Hz,2H)、2.12-2.20(m,1H)、1.72-1.84(m,2H)、1.48-1.57(m,2H)、1.37(t,J=7.1Hz,3H)、1.27-1.29(m,2H)、1.10-1.17(m,2H)。
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)安息香酸(12c)。THF(0.13mL)、メタノール(0.13mL)及びH2O(0.13mL)中のエチル4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾエート(12b)(150mg、291.02umol)の溶液に、LiOH.H2O(0.9M、1.29mL)を20℃で加えた。混合物を、20℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、有機溶媒を除去した。水相を、希HCl溶液でpH4に調整し、次いで、混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、12c(120mg、粗製)を赤色油として得て、これを次のステップに直接使用した。[M+H]+(C25H24Cl2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,487.1/489.1を必要とし、LCMSは、m/z,487.1/489.1を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.96(d,J=8.9Hz,2H)、7.36-7.42(m,2H)、7.28-7.33(m,1H)、6.82(d,J=9.0Hz,2H)、4.35(s,2H)、3.48(tt,J=7.3,3.5Hz,1H)、3.35-3.44(m,2H)、3.03-3.13(m,2H)、2.15(tt,J=8.4,5.1Hz,1H)、1.72-1.83(m,2H)、1.49-1.61(m,2H)、1.25-1.31(m,2H)、1.10-1.17(m,2H)。
tert-ブチル2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾイル)-ヒドラジンカルボキシレート(12d)。DMF(2mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)安息香酸(12c)(100mg、205.18umol)及びtert-ブチルN-アミノカルバメート(32.54mg、246.22umol)の溶液に、EDCI(51.13mg、266.74umol)及びDMAP(501.33ug、4.10umolの混合物を、20℃で加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)中に注いで、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、12dを得た。[M+H]+(C30H34Cl2N4O5)について計算されたMS質量は、m/z,601.2/603.2を必要とし、LCMSは、m/z,601.2/603.1を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.81(br s,1H)、7.69(d,J=8.9Hz,2H)、7.34-7.41(m,2H)、7.26-7.31(m,2H)、6.80(d,J=8.9Hz,2H)、6.61-6.74(m,1H)、4.34(s,2H)、3.46(tt,J=7.4,3.6Hz,1H)、3.28-3.38(m,2H)、2.97-3.08(m,2H)、2.15(tt,J=8.5,5.1Hz,1H)、1.73-1.81(m,2H)、1.52-1.60(m,2H)、1.50(s,9H)、1.25-1.30(m,2H)、1.09-1.16(m,2H)。
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾヒドラジド(12e)。tert-ブチル2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾイル)-ヒドラジンカルボキシレート(12d)(110mg、182.87umol)を酢酸エチル(2mL)中に溶解し、次いでHCl/酢酸エチル(2mL)を添加した。混合物を、20℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、12dを得た。[M+H]+(C25H26Cl2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,501.1/503.1を必要とし、LCMSは、m/z,501.1/503.1を検出した。
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(化合物12)。THF(5mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾ-ヒドラジド(12e)(100mg、185.92umol、HCl)及びTEA(56.44mg、557.76umol、77.63uL)の溶液を2分間撹拌し、次いでCDI(60.29mg、371.84umol)を20℃で添加した。次いで、混合物を12時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。次いで、残渣を、分取TLCにより精製して、化合物12を得た。[M+H]+(C26H24Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,527.1/529.1を必要とし、LCMSは、m/z,527.1/529.1を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=8.39(br s,1H)、7.61(d,J=9.0Hz,2H)、7.28-7.35(m,2H)、7.22(dd,J=8.8,7.3Hz,1H)、6.79(d,J=9.0Hz,2H)、4.28(s,2H)、3.40(tt,J=7.4,3.6Hz,1H)、3.23-3.34(m,2H)、2.96(ddd,J=12.6,8.6,3.5Hz,2H)、2.08(tt,J=8.5,5.1Hz,1H)、1.65-1.76(m,2H)、1.42-1.57(m,2H)、1.16-1.25(m,2H)、1.00-1.11(m,2H)。
実施例13
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(13b)。THF(5mL)中の4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(13a)(111.46mg、557.30umol)及び5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(150mg、371.54umol)の溶液に、Cs2CO3(242.11mg、743.07umol)及びXPhos-Pd-G3(37.74mg、44.58umol)を25℃で加えた。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで90℃で10時間撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLCにより精製して、13bを得た。[M+H]+(C25H22Cl2FN3O2)について計算されたMS質量は、m/z,486.1/488.1を必要とし、LCMSは、m/z,486.1/487.9を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.28-7.43(m,4H)6.57(dd,J=8.93,2.32Hz,1H)6.41-6.51(m,1H)4.35(s,2H)3.52(dt,J=6.67,3.61Hz,1H)3.27-3.39(m,2H)3.05-3.17(m,2H)2.09-2.19(m,1H)1.74(td,J=8.54,3.86Hz,2H)1.48-1.63(m,2H)1.22-1.32(m,2H)1.09-1.18(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(13c)。エタノール(5mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(13b)(140mg、287.85umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(40.01mg、575.70umol)及びTEA(58.25mg、575.70umol、80.13uL)を25℃で加えた。混合物を、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、13cを得た。[M+H]+(C25H25Cl2FN4O3)について計算されたMS質量は、m/z,519.1/521.1を必要とし、LCMSは、m/z,519.2/520.9を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.53(t,J=8.93Hz,1H)7.36-7.43(m,2H)7.27-7.34(m,1H)6.54-6.64(m,1H)6.49(dd,J=15.77,2.54Hz,1H)5.08(br s,2H)4.29-4.37(m,2H)3.46(td,J=7.22,3.20Hz,1H)3.23-3.34(m,2H)2.91-3.01(m,2H)2.10-2.21(m,1H)1.68-1.83(m,2H)1.55(br dd,J=8.38,3.97Hz,2H)1.26-1.31(m,2H)1.06-1.18(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物13)。エタノール(1.5mL)及び炭酸ジエチル(1mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(13c)(50mg、96.27umol)の溶液に、CH3ONa(173.35mg、962.66umol、MeOH中30%)を25℃で加えた。混合物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で100℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥させ、残渣を分取HPLCにより精製して、化合物13を得た。[M+H]+(C26H23Cl2FN4O4)について計算されたMS質量は、m/z,545.1/547.1を必要とし、LCMSは、m/z,545.2/547.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.76(t,J=8.93Hz,1H)7.37-7.44(m,2H)7.28-7.35(m,1H)6.65-6.72(m,1H)6.52(br d,J=17.64Hz,1H)4.33-4.38(m,1H)4.35(s,1H)3.52(br d,J=3.53Hz,1H)3.31-3.40(m,2H)3.07-3.16(m,2H)2.09-2.19(m,1H)1.71-1.81(m,2H)1.55(br s,2H)1.25-1.32(m,2H)1.10-1.17(m,2H)。
実施例14
3-(2-クロロ-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
2-クロロ-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(14b)。DMSO(1mL)中の2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾニトリル(231.18mg、1.49mmol)及び5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(300mg、743.07umol)の溶液に、K2CO3(308.09mg、2.23mmol)を一度に加えた。混合物を、80℃で12時間撹拌し、水(10mL)中に注いで、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、14bを得た。[M+H]+(C25H22Cl3N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,502.1/504.1を必要としLCMSは、m/z,502.1/504.1を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.37-7.45(m,3H)、7.28-7.34(m,1H)、6.80(d,J=2.4Hz,1H)、6.67(dd,J=8.9,2.5Hz,1H)、4.35(s,2H)、3.51(tt,J=6.9,3.5Hz,1H)、3.26-3.36(m,2H)、3.03-3.16(m,2H)、2.14(tt,J=8.5,5.1Hz,1H)、1.67-1.79(m,2H)、1.50-1.60(m,2H)、1.25-1.31(m,2H)、1.10-1.17(m,2H)。
3-(2-クロロ-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-2-クロロ-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(14c)。エタノール(10mL)中の2-クロロ-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(14b)(280mg、556.86umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(1.40g、10.07mmol、2mL、水中50%)を20℃で加えた。反応混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mL×2)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、14cを得た。[M+H]+(C25H25Cl3N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,535.1/537.1を必要としLCMSは、m/z,535.0/537.0を検出した。
3-(2-クロロ-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物14)。エタノール(5mL)中の(Z)-2-クロロ-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(14c)(150mg、279.93umol)の溶液に、CH3ONa(403.28mg、2.24mmol、MeOH中30%)及び炭酸ジエチル(1.98g、16.80mmol、2.03mL)を20℃で添加した。混合物を、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、化合物14を得た。[M+H]+(C26H23Cl3N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,561.1/563.1を必要とし、LCMSは、m/z,561.1/563.1を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.64(d,J=8.8Hz,1H)、7.29-7.35(m,2H)、7.20-7.27(m,1H)、6.62-6.78(m,2H)、4.27(s,2H)、3.38-3.47(m,1H)、3.19-3.31(m,2H)、2.97-3.07(m,2H)、2.02-2.12(m,1H)、1.63-1.73(m,2H)、1.48(br dd,J=12.6,3.8Hz,2H)、1.17-1.24(m,2H)、1.02-1.10(m,2H)。
実施例15
3-(4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
tert-ブチル3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(15c)。THF(10mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(15a)(50mg、267.04umol)の溶液に、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン(105.88mg、400.57umol)、t-BuOK(1M、400.57uL)を0℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージし、混合物を、N2雰囲気下で25℃で0.5時間撹拌した。4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-イソオキサゾール(15b)(101.94mg、293.75umol)を加え、混合物を25℃で15.5時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、15cを得た。[M+H]+(C22H26Cl2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,453.1/455.1を必要とし、LCMSは、m/z 453.1/455.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.44-7.39(m,2H)、7.38-7.32(m,1H)、4.34-4.22(m,2H)、3.94(br s,1H)、3.41-3.31(m,1H)、3.31-3.13(m,3H)、2.12(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.77(br s,2H)、1.45(s,9H)、1.26(br s,2H)、1.16-1.10(m,2H)。
3-(4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピロリジン-3-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール(15d)。酢酸エチル(2mL)中のtert-ブチル3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(15c)(100mg、220.58umol)の溶液に、HCl/酢酸エチル(2mL、4M)を25℃で加え、混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、15dを得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ=7.58-7.48(m,3H)、4.44-4.32(m,2H)、4.18(br s,1H)、3.33-3.15(m,4H)、2.33-2.26(m,1H)、2.03-1.88(m,2H)、1.22-1.16(m,4H)。
4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル(15f)。DMSO(5mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピロリジン-3-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール(15d)(60mg、153.96umol)及び4-フルオロベンゾニトリル(2a)(186.47mg、1.54mmol)の溶液に、K2CO3(106.39mg、769.82umol)を25℃で加えた。次いで、反応物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、15fを得た。[M+H]+(C24H21Cl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,454.1/456.1を必要とし、LCMSは、m/z 454.1/456.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.48-7.42(m,2H)、7.31(dd,J=1.2,7.8Hz,1H)、7.25(d,J=1.2Hz,1H)、7.21-7.16(m,1H)、6.40(d,J=8.8Hz,2H)、4.39-4.28(m,2H)、4.16-4.12(m,1H)、3.37-3.22(m,3H)、3.11(d,J=11.0Hz,1H)、2.11(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、2.07-1.92(m,2H)、1.30-1.25(m,2H)、1.15-1.09(m,2H)。
(Z)-4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピロリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(15g)。エタノール(6mL)中の4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピロリジン-1-イル)-ベンゾニトリル(15f)(60mg、132.06umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(145.40mg、2.20mmol、0.6mL、水中50%)を25℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージし、混合物を、N2雰囲気下で70℃で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を加え、水相を酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、酢酸エチル)により精製して、15gを得た。[M+H]+(C24H24Cl2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,487.1/489.1を必要とし、LCMSは、m/z 487.1/489.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.49(d,2H)、7.31(d,1H)、7.24(s,1H)、7.14-7.21(m,1H)、6.42(d,2H)、4.81(br s,2H)、4.28-4.38(m,2H)、4.13(br d,1H)、3.34(dd,1H)、3.21-3.30(m,2H)、3.07(br d,1H)、2.08-2.16(m,1H),1.95-2.02(m,2H),1.26-1.29(m,2H)、1.12(br dd,2H)。
3-(4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物15)。エタノール(3mL)中の(Z)-4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピロリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(15g)(35mg、71.81umol)の混合物に、炭酸ジエチル(975.00mg、8.25mmol、1mL)及びCH3ONa(77.59mg、430.88umol、MeOH中30%)25℃で添加した。次いで、反応物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で100℃で24時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:20%~50%、10分)により精製して、化合物15を得た。[M+H]+(C25H22Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,513.1/515.1を必要とし、LCMSは、m/z 513.2/515.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.61(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(dd,J=1.2,7.9Hz,1H)、7.26(m,1H)、7.23-7.18(m,1H)、6.49(d,J=8.9Hz,2H)、4.34(q,J=12.0Hz,2H)、4.15(br d,J=2.4Hz,1H)、3.40-3.25(m,3H)、3.14(br d,J=10.8Hz,1H)、2.12(tt,J=5.0,8.4Hz,1H)、2.07-1.94(m,2H)、1.30-1.24(m,2H)、1.16-1.08(m,2H)。
実施例16
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
エチル3-(4-ブロモフェニル)プロピオレート(16c)。THF(25mL)中の1-ブロモ-4-エチニルベンゼン(16a)(1g、5.52mmol)の溶液に、LDA(2M、6.90mL)を-70℃で滴下して加えた。添加後、混合物をこの温度で0.5時間撹拌し、次いでクロロギ酸エチル(16b)(2.70g、24.86mmol、2.37mL)を-70℃で滴下で加えた。得られた混合物を、25℃で5.5時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(5ml)でクエンチした。次いで、水(5mL)及び酢酸エチル(10mL)を混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0~0:1)により精製して、16cを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.56-7.50(m,2H)、7.48-7.42(m,2H)、4.31(q,J=7.2Hz,2H)、1.36(t,J=7.2Hz,3H)。
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
エチル3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)プロピオレート(16d)。1,4-ジオキサン(5mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(100mg、272.28umol)及びエチル3-(4-ブロモフェニル)プロピオレート(16c)(137.82mg、544.56umol)の溶液に、Cs2CO3(266.14mg、816.84umol)、キサントホス(31.51mg、54.46umol)及びPd2(dba)3(24.93mg、27.23umol)を25℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージし、混合物を、N2雰囲気下で100℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(20mL)で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、16dを得た。[M+H]+(C29H28Cl2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,539.2/541.2を必要とし、LCMSは、m/z 539.2/541.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.46(d,J=8.8Hz,2H)、7.40-7.36(m,2H)、7.31-7.27(m,1H)、6.77(d,J=8.8Hz,2H)、4.34(s,2H)、4.32-4.25(m,2H)、3.50-3.43(m,1H)、3.38-3.30(m,2H)、3.01(ddd,J=3.5,8.6,12.6Hz,2H)、2.15(tt,J=5.0,8.5Hz,1H)、1.81-1.72(m,2H)、1.56-1.49(m,2H)、1.35(t,J=7.1Hz,3H)、1.29-1.26(m,2H)、1.15-1.10(m,2H)。
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン(化合物16)。メタノール(5mL)中のエチル3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-フェニル)プロピオレート(16d)(30mg、55.61umol)の混合物に、ヒドロキシルアミン、塩酸塩(38.65mg、556.12umol)及びKOH(56.16mg、1.00mmol)を25℃で添加した。反応物を、50℃で24時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~55%、10分)により精製して、化合物16を得た。[M+H]+(C27H25Cl2N3O4)について計算されたMS質量は、m/z,526.1/528.1を必要とし、LCMSは、m/z 526.1/528.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.59(d,J=8.8Hz,2H)、7.42-7.37(m,2H)、7.32-7.28(m,1H)、6.88(d,J=9.0Hz,2H)、6.02(s,1H)、4.36(s,2H)、3.46(td,J=3.9,7.4Hz,1H)、3.40-3.32(m,2H)、3.00(ddd,J=3.3,8.5,12.4Hz,2H)、2.20-2.13(m,1H)、1.84-1.76(m,2H)、1.57(dtd,J=3.6,8.2,12.4Hz,2H)、1.31-1.26(m,2H)、1.17-1.11(m,2H)。
実施例17
2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(17a)。DCM(10mL)中の4d(1g、8.84mmol)の溶液に、DIPEA(3.43g、26.53mmol、4.62mL)及びSEM-Cl(1.47g、8.84mmol、1.57mL)を20℃で加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を、H2O(20mL)中に注いで、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機層を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~5:1)及び分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製して、17aを得た。[M-H]-(C9H17N3O3Si)について計算されたMS質量は、m/z,242.1,を必要とし、LCMSは、m/z,242.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=10.11(br s,1H)、7.44(s,1H)、5.37(s,2H)、3.74-3.67(m,2H)、1.01-0.95(m,2H)、0.04--0.02(m,9H)。
2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)ボロン酸(17b)。1,4-ジオキサン(0.5mL)及びH2O(1.5mL)中の10c(50mg、87.82umol)の溶液に、HCl(H2O中6M、892.86uL)をN2下で25℃で一度に加えた。混合物を、25℃で12時間撹拌した。残渣を、分取HPLCにより精製して、17bを得た。[M+H]+(C24H25BCl2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,486.1/489.1を必要とし、LCMSは、m/z,487.1/489.0を検出した。
2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(17c)。ジクロロメタン(2mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)ボロン酸(17b)(20mg、41.05umol)及び4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(17a)(19.98mg、82.10umol)の溶液に、Cu(OAc)2(8.95mg、49.26umol、TEA(8.31mg、82.10umol、11.43uL)及び4A M.S.(10mg)を一度に加えた。得られた混合物を脱気し、O2で3回パージし、O2バルーン下で、25℃で18時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン(10mL×2)ですすいだ。合わせた濾液を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製して、17cを得た。[M+H]+(C33H39Cl2N5O5Si)について計算されたMS質量は、m/z,684.2/686.2を必要とし、LCMSは、m/z,684.3/686.3を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.55(s,1H)、7.41-7.37(m,2H)、7.36-7.28(m,3H)、6.91(br d,J=8.8Hz,2H)、5.44(s,2H)、4.35(s,2H)、3.78-3.71(m,2H)、3.44(br s,1H)、3.30(br s,2H)、2.93(br s,2H)、2.16(br d,J=5.4Hz,1H)、1.80(br s,2H)、1.56(br s,2H)1.31-1.27(m,2H)、1.16-1.10(m,2H)、1.03-0.95(m,2H)、0.02(s,9H)。
2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物17)。EtOH(0.5mL)中の2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(17c)(15mg、21.91umol)の溶液に、HCl水溶液(1.1mL、2N)を加え、次いで50℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(TFA条件、カラム:Phenomenex Luna C18 150×30mm×5um、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:40%~70%、8分)により精製し、凍結乾燥して化合物17を得た。[M+H]+(C27H25Cl2N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,554.1/556.1を必要とし、LCMSは、m/z,554.0/556.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.57(br s,1H)、7.74-7.55(m,3H)、7.46-7.41(m,2H)、7.39(s,1H)、7.37-7.29(m,2H)、4.37(s,2H)、3.62(br s,1H)、3.38-3.31(m,2H)、3.23(br d,J=12.3Hz,2H)、2.24-2.03(m,3H)、1.77(br d,J=10.4Hz,2H)、1.34-1.27(m,2H)、1.23-1.10(m,2H)。
実施例18
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-カルボキシレート(18b)。THF(3mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(18a)(200mg、928.99umol)の溶液に、N2雰囲気下25℃で、18-クラウン-6(368.32mg、1.39mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いでt-BuOK(1M、1.39mL)の溶液を0℃で滴下して加えた。混合物を、25℃で30分間撹拌した。THF(3mL)中の4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(15b)(322.39mg、928.99umol)の溶液を、25℃で滴下して加えた。混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLCにより精製して、18bを得た。[M+H]+(C24H30Cl2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,481.2/483.2を必要とし、LCMSは、m/z,481.1/483.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.39-7.44(m,2H)7.29-7.38(m,1H)4.21-4.33(m,2H)3.28-3.52(m,3H)3.05-3.25(m,2H)2.09-2.18(m,1H)1.53-1.77(m,6H)1.39-1.49(m,9H)1.23-1.29(m,2H)1.09-1.16(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
4-((アゼパン-4-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(18c)。HCl/酢酸エチル(5mL)中のtert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-カルボキシレート(18b)(270mg、560.85umol)の溶液を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、18cを得た。[M+H]+(C19H22Cl2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,381.1/383.1を必要とし、LCMSは、m/z,381.1/382.9を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=9.40(br s,1H)7.41-7.50(m,2H)7.30-7.41(m,1H)4.19-4.35(m,2H)3.62(br s,1H)2.90-3.26(m,4H)2.03-2.17(m,1H)1.96(br d,J=19.85Hz,2H)1.78(br d,J=10.36Hz,4H)、1.23-1.34(m,2H)1.14(br d,J=5.73Hz,2H)。
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)ベンゾニトリル(18d)。DMSO(3mL)中の4-((アゼパン-4-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(18c)(180mg、472.08umol)及び4-フルオロベンゾニトリル(2a)(571.74mg、4.72mmol)の混合物に、K2CO3(260.97mg、1.89mmol)をN2下で、25℃で一度に添加した。混合物を、70℃で12時間撹拌し、酢酸エチル(10mL)中に注いだ。混合物を、水(10mL×2)、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、18dを得た。[M+H]+(C26H25Cl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,482.2/483.9を必要とし、LCMSは、m/z,482.1/484.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.46-7.38(m,4H)、7.37-7.31(m,1H)、6.59(d,J=8.9Hz,2H)、4.33-4.22(m,2H)、3.51-3.44(m,1H)、3.43-3.36(m,1H)、3.35-3.29(m,2H)、3.28-3.20(m,1H)、2.16-2.07(m,1H)、1.83-1.59(m,5H)、1.51-1.42(m,1H)、1.31-1.22(m,2H)、1.16-1.07(m,2H)。
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(18e)。エタノール(2mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)ベンゾニトリル(18d)(100mg、207.30umol)の混合物に、ヒドロキシルアミン(6.85mg、207.30umol、1mL)を、N2下で、20℃で一度に加えた。混合物を、70℃で12時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、18eを得た。[M+H]+(C26H28Cl2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,515.2/517.2を必要とし、LCMSは、m/z,515.2/517.0を検出した。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物18)。密封管中で、エタノール(1mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(18e)(65mg、126.11umol)及び炭酸ジエチル(975.00mg、8.25mmol、1mL)の混合物に、CH3ONa(136.26mg、756.65umol、メタノール中30%)をN2下で、20℃で一度に加えた。混合物を、100℃で16時間撹拌し、水(15mL)中に注いだ。混合物を、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLCにより精製して、化合物18を得た。[M+H]+(C27H26Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,541.1/543.1を必要とし、LCMSは、m/z,541.2/543.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.58(d,J=8.9Hz,2H)、7.47-7.41(m,2H)、7.39-7.33(m,1H)、6.70(d,J=8.9Hz,2H)、4.36-4.24(m,2H)、3.52-3.41(m,2H)、3.41-3.32(m,2H)、3.32-3.23(m,1H)、2.18-2.09(m,1H)、1.86-1.64(m,5H)、1.55-1.46(m,1H)、1.31-1.25(m,2H)、1.17-1.10(m,2H)。
実施例19
3-(4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
tert-ブチル3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(19b)。THF(10mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(19a)(50mg、288.67umol)の溶液に、18-クラウン-6(114.45mg、433.00umol)、t-BuOK(1M、433.00uL)を0℃で加えた。次いで、反応物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で25℃で0.5時間撹拌した。4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(15b)(110.20mg、317.54umol)を添加した。混合物を、25℃で15.5時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、19aを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.46-7.41(m,2H)、7.39-7.33(m,1H)、4.22(s,2H)、4.18-4.11(m,1H)、3.93(dd,J=6.6,9.2Hz,2H)、3.62(dd,J=4.2,9.4Hz,2H)、2.16-2.07(m,1H)、1.43(s,9H)、1.31-1.26(m,2H)、1.18-1.12(m,2H)。
3-(4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
4-((アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(19c)。ジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(19b)(60mg、136.57umol)の溶液に、TFA(924.00mg、8.10mmol、600uL)を25℃で添加し、混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を、N2下で濃縮して、ジクロロメタンを除去した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)及びジクロロメタン(5mL)を混合物に添加した。混合物を、ジクロロメタン(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して19cを得た。[M+H]+(C16H16Cl2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,339.1/341.1を必要とし、LCMSは、m/z 339.0/341.1を検出した。
4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)ベンゾニトリル(19d)。DMSO(2mL)中の4-((アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(19c)(30mg、88.44umol)及び4-フルオロベンゾニトリル(2a)(107.11mg、884.39umol)の溶液に、K2CO3(48.89mg、353.76umol)を25℃で加えた。次いで、反応物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で80℃で16時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、19d(25mg、53.94umol、収率60.99%、純度95%)を無色油状物として得た。[M+H]+(C23H19Cl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,440.1/442.1を必要とし、LCMSは、m/z 440.0/442.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.44(d,J=8.6Hz,2H)、7.41-7.36(m,2H)、7.32-7.27(m,1H)、6.29(d,J=8.8Hz,2H)、4.41-4.35(m,1H)、4.29(s,2H)、4.06-4.00(m,2H)、3.58(dd,J=4.3,8.7Hz,2H)、2.13(tt,J=5.0,8.4Hz,1H)、1.32-1.26(m,2H)、1.19-1.13(m,2H)。
(Z)-4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(19e)。エタノール(6mL)中の4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-ベンゾニトリル(19d)(25mg、56.78umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(145.40mg、2.20mmol、0.6mL、水中50%)を25℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、酢酸エチル)により精製して、19eを得た。[M+H]+(C23H22Cl2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,473.1/475.1を必要とし、LCMSは、m/z 473.0/475.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.47(d,J=8.6Hz,2H)、7.39-7.34(m,2H)、7.29(s,1H)、7.28-7.27(m,1H)、7.25(s,1H)、6.35(d,J=8.6Hz,2H)、4.80(br s,2H)、4.41-4.33(m,1H)、4.28(s,2H)、4.03-3.97(m,2H)、3.50(dd,J=4.5,8.3Hz,2H)、2.14(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.29-1.26(m,2H)、1.19-1.13(m,2H)。
3-(4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物19)。エタノール(3mL)中の(Z)-4-(3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(19e)(25mg、52.81umol)の混合物に、炭酸ジエチル(1.95g、16.51mmol、2mL)及びCH3ONa(57.06mg、316.89umol、MeOH中30%)を25℃で添加した。次いで、反応物を脱気し、N2で3回パージし、混合物を、N2雰囲気下で、100℃で48時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:20%~50%、10分)により精製して、化合物19を得た。[M+H]+(C24H20Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,499.1/501.1を必要とし、LCMSは、m/z 499.1/501.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.51(d,J=8.6Hz,2H)、7.36-7.32(m,2H)、7.29-7.23(m,1H)、6.33(d,J=8.4Hz,2H)、4.34(quin,J=5.2Hz,1H)、4.24(s,2H)、3.99(t,J=7.3Hz,2H)、3.51(dd,J=4.2,8.2Hz,2H)、2.15-2.06(m,1H)、1.24-1.20(m,2H)、1.15-1.09(m,2H)。
実施例20
3-(4-((2S,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(2S,4R)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(20b)。THF(10mL)中の(2S,4R)-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(20a)(500mg、2.32mmol)の混合物に、18-クラウン-6(920.79mg、3.48mmol)をN2下で25℃で一度に加え、次いでt-BuOK(1M、3.48mL)をN2下で0℃で滴下して加えた。混合物を、25℃で30分間撹拌し、次いで4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(3b)(805.97mg、2.32mmol)を添加した。混合物を、25℃で12時間撹拌した。残渣を、水(10mL)中に注いだ。水相を、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)により精製して、20bを得た。[M+H]+(C24H30Cl2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,481.2/483.2を必要とし、LCMSは、m/z,481.2/483.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.45-7.39(m,2H)、7.37-7.31(m,1H)、4.47-4.37(m,1H)、4.36-4.26(m,2H)、3.95(br d,J=13.5Hz,1H)、3.44(tt,J=4.2,11.2Hz,1H)、2.73(dt,J=2.5,13.5Hz,1H)、2.14(tt,J=5.0,8.4Hz,1H)、1.80-1.71(m,1H)、1.65(td,J=2.1,12.6Hz,1H)、1.51-1.41(m,9H),1.30-1.40(m,1H)1.29-1.23(m,2H)、1.15-1.09(m,3H)、1.03(d,J=7.1Hz,3H)。
3-(4-((2S,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2S,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(20c)。酢酸エチル(5mL)中の(2S,4R)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(20b)(468mg、972.14umol)の溶液に、HCl/EtOAc(10mL、4M)を25℃で加え、混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して酢酸エチルを除去し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル(5mL)で希釈し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液(201.09mg、2.39mmol、93.10uL)をN2下で、25℃で一度に加えた。混合物25℃で10分間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、20cを得た。[M+H]+(C19H22Cl2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,381.1/383.1を必要としLCMSは、m/z,381.0/382.9を検出した;
4-((2S,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(20e)。ジクロロメタン(10mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2S,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-イソオキサゾール(20c)(230mg、603.21umol)及び(4-シアノフェニル)ボロン酸(20d)(177.27mg、1.21mmol)の溶液に、Cu(OAc)2(131.48mg、723.85umol)、4A M.S.(30mg)、TEA(122.08mg、1.21mmol、167.92uL)を25℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、O2で数回パージした。混合物を、O2バルーン下で、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(50mL)で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、20eを得た。[M+H]+(C26H25Cl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,482.1/484.1を必要とし、LCMSは、m/z 482.0/484.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.49-7.41(m,4H)、7.38-7.33(m,1H)、6.78(d,J=9.2Hz,2H)、4.41-4.32(m,2H)、4.26(br t,J=5.2Hz,1H)、3.62-3.52(m,2H)、2.98-2.87(m,1H)、2.21-2.13(m,1H)、1.93(br d,J=12.3Hz,1H)、1.82(td,J=2.1,12.5Hz,1H)、1.39-1.29(m,2H)、1.28-1.23(m,2H)、1.17-1.11(m,2H)、1.04(d,J=6.8Hz,3H)。
4-((2S,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(20e)。ジクロロメタン(10mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2S,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-イソオキサゾール(20c)(230mg、603.21umol)及び(4-シアノフェニル)ボロン酸(20d)(177.27mg、1.21mmol)の溶液に、Cu(OAc)2(131.48mg、723.85umol)、4A M.S.(30mg)、TEA(122.08mg、1.21mmol、167.92uL)を25℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、O2で数回パージした。混合物を、O2バルーン下で、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(50mL)で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、20eを得た。[M+H]+(C26H25Cl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,482.1/484.1を必要とし、LCMSは、m/z 482.0/484.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.49-7.41(m,4H)、7.38-7.33(m,1H)、6.78(d,J=9.2Hz,2H)、4.41-4.32(m,2H)、4.26(br t,J=5.2Hz,1H)、3.62-3.52(m,2H)、2.98-2.87(m,1H)、2.21-2.13(m,1H)、1.93(br d,J=12.3Hz,1H)、1.82(td,J=2.1,12.5Hz,1H)、1.39-1.29(m,2H)、1.28-1.23(m,2H)、1.17-1.11(m,2H)、1.04(d,J=6.8Hz,3H)。
(Z)-4-((2S,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(20f)。エタノール(6mL)中の4-((2S,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(20e)(100mg、207.30umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(3mL、水中50%)を25℃で添加し、次いで反応物を脱気し、N2で3回パージした。混合物を、N2雰囲気下で80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、20fを得た。[M+H]+(C26H28Cl2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,515.2/517.2を必要とし、LCMSは、m/z 515.1/517.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.49(d,J=8.8Hz,2H)、7.45-7.40(m,2H)、7.37-7.31(m,1H)、6.84(d,J=8.8Hz,2H)、4.80(br s,2H)、4.41-4.31(m,2H)、4.15(br s,1H)、3.59-3.51(m,1H)、3.42(td,J=4.0,12.7Hz,1H)、2.88(dt,J=2.8,12.4Hz,1H)、2.21-2.13(m,1H)、1.91(br d,J=11.9Hz,1H)、1.79(br d,J=12.6Hz,1H)、1.60(dt,J=5.1,11.7Hz,1H)、1.44-1.33(m,1H)、1.31-1.26(m,2H)、1.16-1.10(m,2H)、0.96(d,J=6.8Hz,3H)。
3-(4-((2S,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物20)。エタノール(3mL)中の(Z)-4-((2S,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(20f)(90mg、174.61umol)の混合物に、炭酸ジエチル(1.95g、16.51mmol、2mL)及びCH3ONa(188.65mg、1.05mmol、MeOH中30%)、25℃で添加した。次いで、反応物を脱気し、N2で3回パージした。混合物を、100℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:20%~50%、10分)により精製して、化合物20を得た。[M+H]+(C27H26Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,541.1/543.1を必要とし、LCMSは、m/z 541.2/543.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.61(br d,J=8.7Hz,2H)、7.47-7.41(m,2H)、7.40-7.33(m,1H)、6.88(br d,J=8.8Hz,2H)、4.42-4.32(m,2H)、4.28(br s,1H)、3.63-3.53(m,2H)、3.00-2.89(m,1H)、2.22-2.13(m,1H)、1.94(br d,J=12.3Hz,1H)、1.83(br d,J=12.6Hz,1H)、1.57(dt,J=5.4,11.8Hz,1H)、1.42-1.33(m,1H)、1.32-1.26(m,2H)、1.17-1.11(m,2H)、1.04(d,J=6.8Hz,3H)
実施例21
3-(4-((2R,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(2R、4S)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(21b)。THF(5mL)中の(2R,4S)-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(21a)(300mg、1.39mmol)の溶液に、18-クラウン-6(552.49mg、2.09mmol)及びt-BuOK(THF中1M、2.09mL)を0℃で加え、混合物を25℃で30分間撹拌し、次いで、4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(15b)(483.58mg、1.39mmol)を上記溶液に加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0~5:1)により精製して、21bを得た。[M+H]+(C24H30Cl2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,481.1/483.2を必要とし、LCMSは、m/z,481.1/483.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.45-7.40(m,2H)、7.38-7.32(m,1H)、4.42(br s,1H)、4.37-4.27(m,2H)、3.96(br d,J=13.9Hz,1H)、3.45(tt,J=4.4,11.2Hz,1H)、2.74(dt,J=2.4,13.6Hz,1H)、2.19-2.11(m,1H)、1.80-1.72(m,1H)、1.66(td,J=2.0,12.6Hz,1H)、1.44(s,9H)、1.36(dt,J=5.7,12.0Hz,1H)、1.30-1.25(m,3H)、1.16-1.09(m,2H)、1.04(d,J=7.1Hz,3H)。
3-(4-((2R,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2R,4S)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(21c)。酢酸エチル(5mL)中の(2R,4S)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(21b)(510mg、1.06mmol)の溶液に、HCl/酢酸エチル(10mL、4M)を25℃で添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して酢酸エチルを除去し、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル(5mL)で25℃で10分間粉砕し、混合物を濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、21cを得た。[M+H]+(C19H22Cl2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,381.1/383.1を必要とし、LCMSは、m/z,381.1/383.1を検出した;1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.59-7.55(m,2H)、7.54-7.49(m,1H)、4.44-4.33(m,2H)、3.72(br s,1H)、3.10(br dd,J=2.8,12.7Hz,1H)、3.06-2.97(m,1H)、2.91(dt,J=3.1,13.1Hz,1H)、2.31-2.23(m,1H)、1.86(br d,J=14.3Hz,2H)、1.76-1.64(m,1H)、1.56-1.46(m,1H)、1.20(s,2H)、1.19-1.15(m,5H)。
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2R,4S)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(21d)。酢酸エチル(10mL)及びH2O(2mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2R,4S)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-イソオキサゾール(21c)(300mg、718.12umol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(603.27mg、7.18mmol)を25℃で加え、混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、21dを得た。
4-((2R,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(21e)。ジクロロメタン(10mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2R,4S)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-イソオキサゾール(21d)(273mg、715.98umol)及び(4-シアノフェニル)ボロン酸(20d)(210.41mg、1.43mmol)の溶液に、TEA(144.90mg、1.43mmol)、Cu(OAc2)(156.06mg、859.18umol)及び4A M.S.(715.98umol)を25℃で加え、混合物をO2バルーン下で25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をH2O(15mL)中に注いで、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~5:1)により精製して、21eを得た。[M+H]+(C26H25Cl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,482.1/484.1を必要とし、LCMSは、m/z,482.1/484.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.46(d,J=9.0Hz,2H)、7.44-7.41(m,2H)、7.39-7.32(m,1H)、6.78(d,J=9.0Hz,2H)、4.41-4.32(m,2H)、4.26(br t,J=5.7Hz,1H)、3.62-3.51(m,2H)、2.92(dt,J=3.1,13.0Hz,1H)、2.21-2.12(m,1H)、1.97-1.88(m,1H)、1.82(td,J=1.9,12.7Hz,1H)、1.57-1.50(m,1H)、1.40-1.31(m,1H)、1.30-1.25(m,2H)、1.17-1.10(m,2H)、1.04(d,J=6.8Hz,3H)。
(Z)-4-((2R,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(21f)。エタノール(5mL)中のメチル4-((2R,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(21e)(120mg、248.76umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(16.43mg、248.76umol)を25℃で添加し、混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、21fを得た。[M+H]+(C26H28Cl2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,515.2/517.2を必要とし、LCMSは、m/z,515.1/517.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.49(d,J=8.8Hz,2H)、7.45-7.40(m,2H)、7.37-7.31(m,1H)、6.84(d,J=8.8Hz,2H)、4.81(br s,2H)、4.42-4.31(m,2H)、4.19-4.14(m,1H)、3.60-3.50(m,1H)、3.42(td,J=4.1,12.7Hz,1H)、2.87(dt,J=2.9,12.4Hz,1H)、2.17(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.95-1.86(m,1H)、1.78(br d,J=11.9Hz,1H)、1.65-1.55(m,1H)、1.45-1.32(m,1H)、1.31-1.27(m,2H)、1.17-1.10(m,2H)、0.96(d,J=6.8Hz,3H)。
3-(4-((2R,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物21)。エタノール(2mL)中の(Z)-4-((2R,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(21f)(105mg、203.71umol)の溶液に、CH3ONa(293.48mg、1.63mmol、MeOH中30%)、炭酸ジエチル(1.95g、16.51mmol、81.03当量)を25℃で加え、混合物を100℃に16時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:35%~65%、8分)により精製して、化合物21を得た。[M+H]+(C27H26Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,541.1/543.1を必要とし、LCMSは、m/z,541.2/543.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.61(d,J=8.7Hz,2H)、7.48-7.41(m,2H)、7.40-7.33(m,1H)、6.88(br d,J=8.8Hz,2H)、4.43-4.33(m,2H)、4.28(br s,1H)、3.64-3.53(m,2H)、2.99-2.88(m,1H)、2.22-2.13(m,1H)、1.94(br d,J=12.1Hz,1H)、1.83(br d,J=13.0Hz,1H)、1.58(dt,J=5.4,11.8Hz,1H)、1.42-1.33(m,1H)、1.32-1.26(m,2H)、1.18-1.11(m,2H)、1.04(d,J=6.7Hz,3H)。
実施例22
3-(4-((2S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(2S,4S)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(22a)。THF(10mL)中の(2S,4S)-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(22f)(372.22mg、1.73mmol)の溶液に、18-クラウン-6(685.47mg、2.59mmol)を20℃で加え、次いでt-BuOK(THF中1M、2.59mL)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を、20℃に加温し、30分間撹拌した。THF(5mL)中に溶解された4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(15b)(600mg、1.73mmol)を、この温度で滴下して加えた。得られた混合物を、20℃で更に17.5時間撹拌した。反応混合物を、0~10℃の水(10mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、22aを得た。[M+H]+(C24H30Cl2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,481.2/483.2を必要とし、LCMSは、m/z,481.1/483.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.41-7.39(m,1H)、7.44-7.38(m,1H)、7.37-7.30(m,1H)、4.33-4.21(m,2H)、4.20-4.16(m,1H)、3.69(td,J=2.4,13.2Hz,1H)、3.57(t,J=3.2Hz,1H)、2.96(dt,J=2.9,13.2Hz,1H)、2.18-2.09(m,1H)、1.61(t,J=3.9Hz,2H)、1.52-1.46(m,1H)、1.44(s,9H)、1.29-1.26(m,1H)、1.29-1.24(m,2H)、1.15-1.10(m,2H)、1.08(d,J=6.8Hz,3H)。
3-(4-((2S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2S,4S)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(22b)。HCl/EtOAc(4M、8.62mL)中の(2S,4S)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(22a)(0.83g、1.72mmol)の溶液を、20℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、20℃で酢酸エチル(10mL)で粉砕し、18時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを真空中で乾燥させて、22bを得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ=7.63-7.43(m,3H)、4.39(s,2H)、3.54-3.42(m,1H)、3.39-3.32(m,1H)、3.15(ddd,J=2.9,6.4,12.3Hz,1H)、2.91(dt,J=2.9,13.3Hz,1H)、2.28(td,J=6.7,13.5Hz,1H)、2.11-1.98(m,2H)、1.43-1.31(m,1H)、1.28(d,J=6.6Hz,3H)、1.23-1.10(m,5H)。
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2S,4S)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(22c)。酢酸エチル(5mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2S,4S)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(22b)(590mg、1.41mmol)の懸濁液に、H2O(2mL)中のNaHCO3(1.19g、14.12mmol、549.27uL)を20℃で加え、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(20mL×2)ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、22cを得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ=7.60-7.43(m,3H)、4.35(s,2H)、3.28-3.16(m,1H)、3.02-2.89(m,1H)、2.55-2.38(m,2H)、2.27(五重線,J=6.7Hz,1H)、1.83-1.68(m,2H)、1.21-1.14(m,4H)、1.12-1.06(m,1H)、1.03(d,J=6.4Hz,3H)、0.86-0.72(m,1H)。
4-((2S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(22d)。ジクロロメタン(10mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2S,4S)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-イソオキサゾール(22c)(210mg、550.75umol)及び(4-シアノフェニル)ボロン酸(20d)(242.78mg、1.65mmol)の溶液に、Cu(OAc)2(120.04mg、660.91umol)、4A M.S.(50mg)、TEA(111.46mg、1.10mmol、153.32uL)を25℃で加えた。懸濁液を脱気し、O2で数回パージした。混合物を、O2バルーン下で、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(50mL)で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、22dを得た。[M+H]+(C26H25Cl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,482.1/484.1を必要とし、LCMSは、m/z 482.1/484.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.48-7.39(m,4H)、7.37-7.31(m,1H)、6.77(d,J=8.9Hz,2H)、4.37-4.27(m,2H)、3.94(dt,J=3.1,6.4Hz,1H)、3.61(quin,J=3.7Hz,1H)、3.28(td,J=4.1,12.8Hz,1H)、3.18-3.10(m,1H)、3.18-3.10(m,1H)、2.15(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.83-1.76(m,1H)、1.76-1.64(m,3H)、1.28(dd,J=2.4,5.0Hz,2H)、1.16-1.11(m,2H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)。
(E)-4-((2S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(22e)。エタノール(10mL)中の4-((2S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(22d)(60mg、124.38umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(3mL、水中50%)を25℃で加えた。反応混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いでN2雰囲気下で80℃に16時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、22eを得た。[M+H]+(C26H28Cl2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,515.2/517.2を必要とし、LCMSは、m/z 515.1/517.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.48-7.39(m,4H)、7.37-7.31(m,1H)、6.77(d,J=8.9Hz,2H)、4.37-4.27(m,2H)、3.94(dt,J=3.1,6.4Hz,1H)、3.61(quin,J=3.7Hz,1H)、3.28(td,J=4.1,12.8Hz,1H)、3.18-3.10(m,1H)、3.18-3.10(m,1H)、2.15(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.83-1.76(m,1H)、1.76-1.64(m,3H)、1.28(dd,J=2.4,5.0Hz,2H)、1.16-1.11(m,2H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)。
3-(4-((2S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物22)。密封管中で、エタノール(5mL)中の(E)-4-((2S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(22e)(50mg、97.01umol)の溶液に、炭酸ジエチル(3.90g、33.01mmol、4mL)及びCH3ONa(174.69mg、970.06umol、MeOH中30%)を25℃で加えた。次いで、反応混合物を、100℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:20%~50%、10分)により精製して、化合物22を得た。[M+H]+(C27H26Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,541.1/543.1を必要とし、LCMSは、m/z 541.2/543.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.60(d,J=8.9Hz,2H)、7.45-7.40(m,2H)、7.37-7.32(m,1H)、6.87(d,J=9.1Hz,2H)、4.38-4.29(m,2H)、3.98-3.90(m,1H)、3.62(br t,J=3.8Hz,1H)、3.27(td,J=4.2,12.7Hz,1H)、3.18-3.09(m,1H)、2.16(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.85-1.78(m,1H)、1.78-1.68(m,3H)、1.31-1.25(m,2H)、1.17-1.11(m,2H)、1.08(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例23
3-(4-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(2R,4R)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(23b)。THF(3mL)中の(2R,4R)-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(23a)(0.2g、928.99umol)の溶液に、18-クラウン-6(368.32mg、1.39mmol)及びt-BuOK(THF中1M、1.39mL)を25℃で加えた。混合物を1時間撹拌した。次いで、4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(15b)(354.63mg、1.02mmol)を、25℃で混合物に加えた。混合物を、25℃で12時間撹拌し、次いで水(5mL)中に注いだ。混合物を、酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(5mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、23bを得た。[M+H]+(C24H30Cl2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,481.2/483.2を必要とし、LCMSは、m/z,481.0/483.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.38-7.43(m,2H)7.30-7.36(m,1H)4.21-4.33(m,2H)4.12-4.20(m,1H)3.69(dt,J=13.3,2.3Hz,1H)3.54-3.59(m,1H)2.95(td,J=13.2,2.9Hz,1H)2.04-2.10(m,1H)1.55-1.64(m,4H)1.44(s,9H)1.23-1.29(m,2H)1.10-1.15(m,2H)1.08(d,J=7.0Hz,3H)。
3-(4-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2R,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(23c)。HCl/EtOAc(5mL、4M)中の(2R,4R)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(23b)(0.4g、830.89umol)の溶液を、25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)及び重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、30分間撹拌した。混合物を分離し、水性物を酢酸エチル(5mL*2)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して23cを得た。[M+H]+(C19H22Cl2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,381.1/383.1を必要とし、LCMSは、m/z,381.0/383.0を検出した。
4-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(23d)。ジクロロメタン(10mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2R,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-イソオキサゾール(23c)(130mg、340.94umol)及び(4-シアノフェニル)ボロン酸(20d)(150.29mg、1.02mmol)の混合物に、Cu(OAc)2(74.31mg、409.13umol)及びTEA(69.00mg、681.89umol、94.91uL)をN2下、20℃で一度に加えた。混合物を、20℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水(10mL)で洗浄した。有機相を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、23dを得た。[M+H]+(C26H25Cl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,482.1/484.1を必要とし、LCMSは、m/z,482.2/484.2を検出した。
(Z)-4-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(23e)。エタノール(3mL)中の4-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(23d)(45mg、93.28umol)の混合物に、ヒドロキシルアミン(3.08mg、93.28umol、1mL、水中50%)を、N2下、25℃で一度に加えた。混合物を、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、23eを得た。[M+H]+(C26H28Cl2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,515.2/517.2を必要とし、LCMSは、m/z,515.0/517.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.50(d,J=8.7Hz,2H)、7.45-7.39(m,2H)、7.37-7.31(m,1H)、6.91(d,J=8.7Hz,2H)、4.80(br s,2H)、4.39-4.26(m,2H)、3.58-3.46(m,2H)、3.13-3.05(m,1H)、3.01-2.92(m,1H)、2.21-2.12(m,1H)、1.87-1.80(m,1H)、1.79-1.61(m,1H)、1.60-1.51(m,2H)、1.28(dd,J=2.3,5.0Hz,2H)、1.16-1.10(m,2H)、0.98(d,J=6.5Hz,3H)。
3-(4-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物23)。エタノール(2mL)中の(Z)-4-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(23e)(30mg、58.20umol)及び炭酸ジエチル(975.00mg、8.25mmol、1mL)の混合物に、CH3ONa(62.89mg、349.22umol、MeOH中30%)をN2下で、20℃で一度に加えた。混合物を、100℃で16時間撹拌した。残渣を、水(10mL)中に注いだ。水相を、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、化合物23を得た。[M+H]+(C27H28Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,541.1/543.1を必要とし、LCMSは、m/z,541.2/543.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.53(br d,J=8.3Hz,2H)、7.43-7.36(m,2H)、7.35-7.29(m,1H)、6.75(br d,J=7.7Hz,2H)、4.37-4.25(m,2H)、3.85-3.73(m,1H)、3.56(br s,1H)、3.19-2.98(m,2H)、2.18-2.10(m,1H)、1.77-1.73(m,1H)1.72-1.61(m,3H)、1.31-1.23(m,2H)、1.15-1.08(m,2H)、0.99(br d,J=6.2Hz,3H)。
実施例24.2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
実施例25.4-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(24b)。1,1,3,3-テトラメチル尿素(6mL)中の6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(24a)(1g、5.21mmol)の溶液に、CuCN(933.09mg、10.42mmol、2.28mL)を25℃で加えた。混合物を、25℃で12時間撹拌し、水(20mL)中に注いだ。酢酸エチル(20mL)を加え、スラリーを濾過し、濾液を分離した。水相を、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、24bを得た。[M-H]-(C4H2N4O2)について計算されたMS質量は、m/z,137.0を必要とし、LCMSは、m/z,137.0を検出した。
実施例25.4-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物24)及び4-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物25)。DMF(1mL)中の3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(24b)(11.34mg、82.10umol)及び(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)ボロン酸(17c)(20mg、41.05umol)の混合物に、Cu(OAc)2(7.46mg、41.05umol)、ピリジン(6.49mg、82.10umol、6.63uL)及び4A M.S.(20mg)を20℃で加えた。混合物を、O2バルーン下で、50℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)中に注いで、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機相を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC及び分取HPLC(TFA条件)により精製し、化合物25:[M+H]+(C28H24Cl2N6O4)について計算されたMS質量は、m/z,579.1/581.1を必要とし、LCMSは、m/z,579.2/581.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.41-7.36(m,2H)、7.32-7.28(m,1H)、7.07(d,J=9.0Hz,2H)、6.93(d,J=9.0Hz,2H)、4.35(s,2H)、3.45(tt,J=3.6,7.5Hz,1H)、3.35-3.28(m,2H)、2.97(ddd,J=3.4,8.7,12.4Hz,2H)、2.16(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.84-1.75(m,2H)、1.57(ddd,J=3.7,8.3,12.4Hz,2H)、1.31-1.26(m,2H)、1.17-1.11(m,2H)、及び化合物24:[M+H]+(C28H24Cl2N6O4)について計算されたMS質量は、m/z,579.1/581.1を必要とし、LCMSは、m/z,579.2/581.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.41-7.37(m,2H)、7.32-7.28(m,3H)、6.88(br d,J=8.9Hz,2H)、4.35(s,2H)、3.45(td,J=3.8,7.5Hz,1H)、3.31(br d,J=5.3Hz,2H)、2.96(br t,J=9.0Hz,2H)、2.21-2.10(m,1H)、1.84-1.74(m,2H)、1.61-1.50(m,2H)、1.31-1.24(m,2H)、1.16-1.10(m,2H)、を得た。
実施例26.3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
実施例27.3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-エトキシ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
実施例28.3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(E)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドオキシム(26b)。H2O(3mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(733.53mg、10.56mmol)及びNaOH(422.20mg、10.56mmol)の溶液を、エタノール(10mL)中の2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(26a)(1g、7.04mmol)の混合物に0℃で添加した。混合物を、25℃で16時間撹拌した反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、26bを得た。[M+H]+(C7H5F2NO)について計算されたMS質量は、m/z,158.0を必要とし、LCMSは、m/z,158.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=9.75(s,1H)、8.35(s,1H)、7.39-7.29(m,1H)、6.98(t,J=8.6Hz,2H)。
実施例27.3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-エトキシ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
実施例28.3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-2,6-ジフルオロ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(26c)。DMF(8mL)中の(E)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドオキシム(26b)(800mg、5.09mmol)の溶液に、NCS(747.91mg、5.60mmol)を25℃で添加し、混合物を25℃で16時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。26cの反応混合物(975mg、粗製物)を、次のステップに直接使用した。
メチル5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(26e)。THF(20mL)中のメチル3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエート(26d)(795.87mg、5.60mmol)の溶液に、K2CO3(773.77mg、5.60mmol)を添加した。DMF(8mL)中の(Z)-2,6-ジフルオロ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(26c)(975mg、5.09mmol)を25℃で滴下して加え、混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を、H2O(15mL)中に注いで、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~20:1)により精製して、26eを得た。[M+H]+(C14H11F2NO3)について計算されたMS質量は、m/z,280.0を必要とし、LCMSは、m/z,280.0を検出した;1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ=7.55(tt,J=6.5,8.5Hz,1H)、7.14-7.06(m,2H)、3.70(s,3H)、2.96-2.87(m,1H)、1.31(s,2H)、1.31-1.29(m,2H)。
(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メタノール(26f)。THF(10mL)中のLiAlH4(289.51mg、7.63mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、次いでTHF(10mL)中のメチル5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(26e)(710mg、2.54mmol)の溶液を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(10mL)の添加によってクエンチし、続いて水(5mL)を加え、次いでNa2SO4で乾燥させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~5:1)により精製して、26fを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.50-7.40(m,1H)、7.05(t,J=7.9Hz,2H)、4.50(s,2H)、2.25-2.16(m,1H)、1.29-1.24(m,2H)、1.18-1.11(m,2H)。
4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール(26g)。ジクロロメタン(20mL)中の(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メタノール(26f)(518mg、2.06mmol)の溶液に、CBr4(1.03g、3.09mmol)を25℃で添加し、混合物を氷浴(約0~5℃)中で冷却し、次いでPPh3(1.08g、4.12mmol)を添加した。混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)により精製して、26gを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.54-7.42(m,1H)、7.06(br t,J=7.9Hz,2H)、4.32(s,2H)、2.18-2.08(m,1H)、1.32-1.25(m,2H)、1.24-1.15(m,2H)。
tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(26i)。THF(10mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(26h)(333.17mg、1.66mmol)の溶液に、18-クラウン-6(656.32mg、2.48mmol)及びt-BuOK(1MのTHF溶液、2.48mL)を0℃で添加し、0℃で30分間撹拌した後、4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール(26g)(520mg、1.66mmol)を0℃で添加した。混合物を、20℃で16時間撹拌し、H2O(10mL)に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)により精製して、26iを得た。[M+H]+(C
23H28F2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,435.2を必要とし、LCMSは、m/z,435.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.43(tt,J=6.4,8.5Hz,1H)、7.06-6.98(m,2H)、4.37(s,2H)、3.63-3.52(m,2H)、3.37(tt,J=3.7,7.9Hz,1H)、3.01(ddd,J=3.5,9.1,13.2Hz,2H)、2.14(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.69-1.58(m,2H)、1.44(s,9H)、1.36(dtd,J=3.9,8.5,12.8Hz,2H)、1.26-1.22(m,2H)、1.14-1.08(m,2H)。
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール(26j)。酢酸エチル(5mL)中のtert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(26i)(560mg、1.29mmol)の溶液に、HCl/酢酸エチル(4M、10mL)を20℃で加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、26jを得た。[M+H]+(C18H20F2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,335.2を必要とし、LCMSは、m/z,335.1を検出した。
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(26k)。DMSO(5mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール(26j)(150mg、404.51umol、HCl)の溶液に、K2CO3(279.53mg、2.02mmol)及び4-フルオロベンゾニトリル2a(293.94mg、2.43mmol)を25℃で加え、混合物を80℃に16時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、26kを得た。[M+H]+(C25H23F2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,436.2を必要とし、LCMSは、m/z,436.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.46(d,J=9.0Hz,2H)、7.44-7.37(m,1H)、7.05-6.97(m,2H)、6.80(d,J=9.0Hz,2H)、4.41(s,2H)、3.52-3.46(m,1H)、3.46-3.38(m,2H)、3.11-3.02(m,2H)、2.14(tt,J=5.2,8.4Hz,1H)、1.83-1.73(m,2H)、1.57-1.50(m,2H)、1.27-1.22(m,2H)、1.15-1.08(m,2H)。
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(26l)。エタノール(1.5mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-ベンゾニトリル(26K)(140mg、321.50umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(21.24mg、321.50umol、水中50%)を25℃で添加し、混合物を80℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をH2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、26lを得た。[M+H]+(C25H26F2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,469.2を必要とし、LCMSは、m/z,469.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.49(d,J=8.8Hz,2H)、7.45-7.36(m,1H)、7.05-6.97(m,2H)、6.86(d,J=8.8Hz,2H)、4.81(br s,2H)、4.41(s,2H)、3.46-3.34(m,3H)、2.92(ddd,J=3.2,9.1,12.4Hz,2H)、2.20-2.11(m,1H)、1.85-1.76(m,2H)、1.62-1.51(m,2H)、1.28-1.22(m,2H)、1.15-1.09(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物26)。密封管中で、エタノール(5mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(26l)(55mg、117.40umol)の溶液に、炭酸ジエチル(1.95g、16.51mmol)及びCH3ONa(105.70mg、586.99umol、MeOH中30%)を20℃で加えた。混合物を、100℃に0.5時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製し、化合物26:[M+H]+(C26H24F2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,495.1を必要とし、LCMSは、m/z,541.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=10.91(br s,1H)、7.53(d,J=8.8Hz,2H)、7.41-7.29(m,1H)、6.94(t,J=7.8Hz,2H)、6.82(br d,J=8.8Hz,2H)、4.34(s,2H)、3.46-3.31(m,3H)、3.06-2.94(m,2H)、2.13-2.02(m,1H)、1.73(br dd,J=3.7,12.6Hz,2H)、1.50-1.43(m,2H)、1.18(br d,J=5.0Hz,2H)、1.10-1.00(m,2H)、を得た。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-エトキシ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物27)及び3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物28)。密封管中で、エタノール(2mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(26l)(80mg、170.76umol)の溶液に、炭酸ジエチル(1.95g、16.51mmol)及びCH3ONa(246.00mg、1.37mmol、MeOH中30%)を20℃で加え、混合物を100℃に16時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um、移動相:[水(10Mm NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~40%、8分)により精製し、化合物27:[M+H]+(C28H29FN4O5)について計算されたMS質量は、m/z,521.2を必要とし、LCMSは、m/z,521.3を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.59(br d,J=8.2Hz,2H)、7.34(q,J=7.4Hz,1H)、6.89(br d,J=8.2Hz,2H)、6.82-6.72(m,2H)、4.37(s,2H)、4.05(q,J=6.8Hz,2H)、3.44(br s,3H)、3.03(br t,J=9.4Hz,2H)、2.22-2.12(m,1H)、1.74(br s,2H)、1.54(br s,2H)、1.32(br t,J=6.7Hz,3H)、1.26(br s,2H)、1.10(br d,J=8.2Hz,2H)、及び化合物28:[M+H]+(C27H27FN4O5)について計算されたMS質量は、m/z,507.2を必要とし、LCMSは、m/z,507.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.59(d,J=8.8Hz,2H)、7.41-7.33(m,1H)、6.89(d,J=9.0Hz,2H)、6.83-6.75(m,2H)、4.36(s,2H)、3.81(s,3H)、3.50-3.39(m,3H)、3.09-3.00(m,2H)、2.20-2.12(m,1H)、1.81-1.72(m,2H)、1.57(td,J=3.8,8.0Hz,2H)、1.26(dd,J=2.2,4.9Hz,2H)、1.14-1.07(m,2H)、を得た。
実施例29
3-(2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)オキサゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボニトリル(29b)。DMSO(4mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(150mg、371.54umol)の溶液に、DIPEA(144.05mg、1.11mmol、194.14uL)及び2-ブロモオキサゾール-4-カルボニトリル(29a)(64.26mg、371.54umol)を加え、130℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し(5mL)、酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を、ブライン(5mL×5)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、29bを得た。[M+H]+(C22H20Cl2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,459.1/461.1を必要とし、LCMSは、m/z,459.0,461.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.66(s,1H)、7.47-7.38(m,2H)、7.37-7.31(m,1H)、4.34(s,2H)、3.59-3.40(m,3H)、3.35-3.20(m,2H)、2.22-2.06(m,1H)、1.79-1.63(m,2H)、1.57-1.45(m,2H)、1.31-1.24(m,2H)、1.20-1.08(m,2H)。
3-(2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)オキサゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシオキサゾール-4-カルボキシイミドアミド(29c)。エタノール(2mL)中の2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボニトリル(29b)(100mg、217.71umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(2mL、水中50%)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(8mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、29cを得た。[M+H]+(C22H23Cl2N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,492.1/494.1を必要とし、LCMSは、m/z,492.1/494.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.48(s,1H)、7.44-7.38(m,2H)、7.36-7.29(m,1H)、5.08(br s,2H)、4.34(s,2H)、3.61-3.49(m,2H)、3.46(td,J=3.8,7.1Hz,1H)、3.22(ddd,J=3.7,8.2,12.6Hz,2H)、2.20-2.09(m,1H)、1.77-1.67(m,2H)、1.56-1.44(m,2H)、1.34-1.23(m,2H)、1.19-1.06(m,2H)。
3-(2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)オキサゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物29)。密封管中で、エタノール(1mL)中の(Z)-2-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシオキサゾール-4-カルボキシイミドアミド(29c)(50mg、101.55umol)の溶液に、炭酸ジエチル(719.79mg、6.09mmol、738.25uL)及びNaOMe(109.73mg、609.32umol、MeOH中30%)を加え、100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥させてエタノールを除去し、水(10mL)で希釈した。混合物を、酢酸エチル(20mL*2)で抽出し、合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLC(中性条件、カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:23%~53%、8分)により精製して化合物29を得た。[M+H]+(C23H21Cl2N5O5)について計算されたMS質量は、m/z,518.1/520.1を必要とし、LCMSは、m/z,518.1/520.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.77(s,1H)、7.47-7.39(m,2H)、7.38-7.30(m,1H)、4.35(s,2H)、3.59-3.45(m,3H)、3.33-3.24(m,2H)、2.19-2.08(m,1H)、1.79-1.66(m,2H)、1.60-1.46(m,2H)、1.33-1.24(m,2H)、1.19-1.09(m,2H)。
実施例30
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(30b)。トルエン(5mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(200mg、495.38umol)及び4-ブロモチオフェン-2-カルボニトリル(30a)(102.47mg、544.92umol)の混合物に、Pd2(dba)3(45.36mg、49.54umol)、BINAP(370.15mg、594.46umol)、Cs2CO3(807.02mg、2.48mmol)及びTEA(100.25mg、990.76umol、137.90uL)をN2で添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、18時間加熱還流した。反応混合物を、酢酸エチル(10mL)で希釈し、500mgの3-メルカプトプロピル官能化シリカゲルを加え、懸濁液を45℃で1時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=20:1~10:1)により精製して、30bを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.41-7.35(m,2H)、7.32-7.28(m,1H)、7.26(d,J=2.0Hz,1H)、6.33(d,J=1.8Hz,1H)、4.34(s,2H)、3.41(td,J=3.7,7.5Hz,1H)、3.15-3.04(m,2H)、2.88-2.74(m,2H)、2.19-2.10(m,1H)、1.85-1.71(m,2H)、1.64-1.55(m,2H)、1.31-1.26(m,2H)、1.16-1.07(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシイミドアミド(30c)。エタノール(0.5mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(30b)(25mg、52.70umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(0.2mL、水中50%)を添加した。混合物を80℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を、真空で乾燥させ、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、30cを得た。[M+H]+(C23H24Cl2N4O3S)について計算されたMS質量は、m/z,507.1/509.1を必要とし、LCMSは、m/z,507.1/508.9を検出した。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物30)。密封管中で、エタノール(0.5mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシイミドアミド(30c)(20mg、39.41umol)の溶液に、炭酸ジエチル(279.36mg、2.36mmol、286.52uL)及びNaOMe(35.49mg、197.07umol、MeOH中30%)を添加した。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLC(TFA条件、カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:35%~65%、10分)により精製して、化合物30を得た。[M+H]+(C24H22Cl2N4O4S)について計算されたMS質量は、m/z,533.1/535.1を必要とし、LCMSは、m/z,533.1/535.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.49-7.34(m,3H)、7.33-7.27(m,1H)、6.46(s,1H)、4.35(s,2H)、3.45(br s,1H)、3.16(br t,J=7.7Hz,2H)、2.90(br t,J=7.9Hz,2H)、2.20-2.09(m,1H)、1.84(br s,2H)、1.64(br d,J=8.8Hz,2H)、1.32-1.22(m,2H)、1.18-1.09(m,2H)。
実施例31.3-(4-((3R,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
実施例32.3-(4-((3S,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
実施例33.3-(4-((3S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
実施例34.3-(4-((3R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(31b)。THF(10mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(31a)(600mg、2.79mmol)の溶液に、18-クラウン-6(1.10g、4.18mmol)及びt-BuOK(THF中の1M溶液、4.18mL)を0℃で加えた。混合物を、25℃で30分間撹拌し、次いでTHF(10mL)中の4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(15b)(1.02mg、2.93mmol)を25℃で滴下して加えた。混合物を、25℃で16時間撹拌し、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~3:1)により精製して、31bを得た。[M+H]+(C24H30Cl2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,481.2を必要とし、LCMSは、m/z,481.2を検出した。
実施例32.3-(4-((3S,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
実施例33.3-(4-((3S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
実施例34.3-(4-((3R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((3-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(31b)。酢酸エチル(5mL)中のtert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(31b)(1.34g、2.78mmol)の溶液に、HCl/酢酸エチル(10mL、4M)を20℃で加えた。混合物を、20℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、31bを得た。[M+H]+(C19H22Cl2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,381.1/383.1を必要とし、LCMSは、m/z,381.0/383.0を検出した;
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(31d)。DMSO(15mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((3-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(31c)(1.1g、2.63mmol、HCl)の溶液に、K2CO3(1.82g、13.17mmol)及び4-フルオロベンゾニトリル(2a)(2.00g、16.51mmol)を25℃で加えた。混合物を、80℃に16時間加熱し、水(15mL)中に注いで、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~5:1)により精製して、31dを得た。[M+H]+(C26H25Cl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,482.1/484.1を必要とし、LCMSは、m/z,482.2/484.1を検出した。
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(31d)。DMSO(15mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((3-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(31c)(1.1g、2.63mmol、HCl)の溶液に、K2CO3(1.82g、13.17mmol)及び4-フルオロベンゾニトリル(2a)(2.00g、16.51mmol)を25℃で加えた。混合物を、80℃に16時間加熱し、水(15mL)中に注いで、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~5:1)により精製して、31dを得た。[M+H]+(C26H25Cl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,482.1/484.1を必要とし、LCMSは、m/z,482.2/484.1を検出した。
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(31e)。エタノール(10mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(31d)(950mg、1.97mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(10mL、水中50%)を25℃で加えた。混合物を、80℃に16時間加熱し、濾過した。濾液をH2O(15mL)中に注いで、混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~1:1)により精製して、31eを得た。[M+H]+(C26H28Cl2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,515.2/517.2を必要とし、LCMSは、m/z,515.1/517.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.49(d,J=8.8Hz,3H)、7.44-7.39(m,2H)、7.39-7.30(m,2H)、7.27-7.23(m,1H)、6.88-6.79(m,3H)、4.80(br s,3H)、4.45(d,J=12.1Hz,1H)、4.39(d,J=11.7Hz,1H)、4.26-4.18(m,2H)、3.56(br d,J=12.6Hz,1H)、3.50(br d,J=12.6Hz,1H)、3.41(br d,J=2.9Hz,1H)、3.19-3.09(m,1H)、2.99-2.89(m,1H)、2.89-2.77(m,1H)、2.77-2.68(m,1H)、2.47(dd,J=10.3,12.5Hz,1H)、2.24-2.09(m,2H)、1.91-1.80(m,2H)、1.78-1.66(m,2H)、1.60(br d,J=9.5Hz,1H)、1.48-1.36(m,1H)、1.31-1.23(m,4H)、1.17-1.09(m,3H)、0.87(d,J=6.6Hz,3H)、0.84(d,J=6.8Hz,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(31f)。密封管中で、エタノール(10mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-メチルピペリジン-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(31e)(850mg、1.65mmol)の溶液に、炭酸ジエチル(4.88g、41.27mmol、5mL)及びCH3ONa(2Ml、MeOH中30%)を20℃で加え、混合物を100℃に16時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~0:1)により精製して4つの異性体の混合物として31fを得、これは、SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm、10um)、移動相:[0.1%NH3H2O MeOH]、B%:50%~50%)により分離して、化合物33(トランス異性体のうちの1つ)を得た:[M+H]+(C27H26Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,541.1/543.1を必要とし、LCMSは、m/z,541.1/543.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=11.11(br s,1H)、7.61(d,J=8.9Hz,2H)、7.46-7.39(m,2H)、7.37-7.31(m,1H)、6.89(d,J=8.9Hz,2H)、4.45(d,J=12.0Hz,1H)、4.23(d,J=11.9Hz,1H)、3.67-3.54(m,2H)、3.01(dt,J=3.9,8.9Hz,1H)、2.91-2.81(m,1H)、2.61(dd,J=10.0,12.9Hz,1H)、2.22-2.13(m,1H)、1.90-1.81(m,1H)、1.76-1.65(m,1H)、1.46-1.35(m,1H)、1.32-1.27(m,2H)、1.18-1.11(m,2H)、0.88(d,J=6.6Hz,3H)。
化合物34(トランス異性体のうちの1つ):[M+H]+(C27H26Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,541.1/543.1を必要とし、LCMSは、m/z,541.1/543.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.60(d,J=8.9Hz,2H)、7.46-7.39(m,2H)、7.37-7.31(m,1H)、6.89(d,J=9.0Hz,2H)、4.45(d,J=12.0Hz,1H)、4.23(d,J=11.9Hz,1H)、3.67-3.53(m,2H)、3.01(dt,J=4.1,9.0Hz,1H)、2.91-2.81(m,1H)、2.61(dd,J=9.9,13.0Hz,1H)、2.22-2.13(m,1H)、1.91-1.81(m,1H)、1.76-1.64(m,1H)、1.47-1.34(m,1H)、1.32-1.26(m,2H)、1.19-1.11(m,2H)、0.88(d,J=6.7Hz,3H)。
化合物31及び化合物32の混合物(170mg)が、最初のSFC分離で得られ、次いで、SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×50mm、10um)、移動相:[0.1%NH3H2O MEOH]、B%:45%~45%)によって再精製されて、化合物31(シス異性体のうちの1つ)を得た:[M+H]+(C27H26Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,541.1/543.1を必要とし、LCMSは、m/z,541.1/543.1を検出した、LCMSは、m/z,541.1/543.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.60(d,J=8.9Hz,2H)、7.42-7.34(m,2H)、7.30-7.27(m,1H)、6.88(d,J=9.0Hz,2H)、4.40(d,J=11.6Hz,1H)、4.25(d,J=11.6Hz,1H)、3.47-3.40(m,1H)、3.32-3.20(m,2H)、3.02-2.85(m,2H)、2.14(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.91-1.72(m,2H)、1.62-1.52(m,1H)、1.32-1.24(m,2H)、1.18-1.11(m,2H)、0.84(d,J=6.8Hz,3H)。
化合物32(シス異性体のうちの1つ):[M+H]+(C27H26Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,541.1/543.1を必要とし、LCMSは、m/z,541.1/543.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.57(br d,J=8.2Hz,2H)、7.41-7.33(m,2H)、7.27-723(m,1H)、6.83(br d,J=7.2Hz,2H)、4.39(d,J=11.6Hz,1H)、4.24(d,J=11.6Hz,1H)、3.42(br s,1H)、3.21(br d,J=12.0Hz,2H)、2.99-2.80(m,2H)、2.18-2.09(m,1H)、1.89-1.69(m,2H)、1.55(br t,J=12.0Hz,1H)、1.31-1.23(m,2H)、1.17-1.09(m,2H)、0.83(br d,J=6.8Hz,3H)。
実施例35
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(35b)。トルエン(20mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(483.07mg、1.20mmol)及び5-ブロモチオフェン-2-カルボニトリル(35a)(150mg、797.68umol)の溶液に、Cs2CO3(1.56g、4.79mmol)、Pd2(dba)3(73.05mg、79.77umol)、BINAP(596.03mg、957.22umol)、TEA(161.43mg、1.60mmol、222.05uL)を25℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、N2で数回パージした。混合物を120℃に加熱し、N2下で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に添加し、分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0~0:1)により精製して、35bを得た。[M+H]+(C23H21Cl2N3O2S)について計算されたMS質量は、m/z,474.1/476.1を必要とし、LCMSは、m/z,474.0/476.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.41-7.36(m,2H)、7.34-7.28(m,2H)、5.90(d,J=4.3Hz,1H)、4.34(s,2H)、3.50(tt,J=3.3,6.6Hz,1H)、3.16(ddd,J=3.9,8.4,12.2Hz,2H)、3.06-2.98(m,2H)、2.13(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.82-1.73(m,2H)、1.64(qd,J=6.7,10.8Hz,2H)、1.29-1.26(m,2H)、1.17-1.11(m,2H)。
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシイミドアミド(35c)。エタノール(6mL)の5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(35b)(110mg、231.87umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(3mL、水中50%)を25℃で添加した。反応物を脱気し、N2で3回パージし、混合物をN2雰囲気下で80℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、35cを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.44-7.37(m,2H)、7.34-7.28(m,1H)、6.94(br d,J=4.1Hz,1H)、6.65(br s,1H)、5.91(br d,J=4.1Hz,1H)、4.74(br s,2H)、4.33(s,2H)、3.50-3.40(m,1H)、3.26-3.09(m,2H)、3.04-2.86(m,2H)、2.23-2.07(m,1H)、1.92-1.73(m,2H)、1.67-1.58(m,2H)、1.38-1.24(m,2H)、1.22-1.09(m,2H)。
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物35)。密封管中で、エタノール(4mL)中の(Z)-5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシイミドアミド(35c)(80mg、157.66umol)の混合物に、炭酸ジエチル(1.95g、16.51mmol、2mL)及びCH3ONa(0.5mL、MeOH中30%)を20℃で添加した。混合物を、100℃で10時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:20%~50%、10分)により精製して、化合物35を得た。[M+H]+(C24H22Cl2N4O4S)について計算されたMS質量は、m/z,533.1/535.1を必要とし、LCMSは、m/z,533.1/535.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.41-7.36(m,2H)、7.33-7.29(m,1H)、7.28(br s,1H)、7.26(s,1H)、5.98(d,J=4.2Hz,1H)、4.34(s,2H)、3.50(td,J=3.3,6.6Hz,1H)、3.18(ddd,J=3.7,8.3,12.2Hz,2H)、3.08-2.99(m,2H)、2.14(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.78(dt,J=4.0,8.6Hz,2H)、1.64(qd,J=6.5,10.9Hz,2H)、1.31-1.25(m,2H)、1.17-1.11(m,2H)。
実施例36
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(E)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドオキシム(36b)。水(5mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(402.06mg、5.79mmol)及びNaOH(252.46mg、6.31mmol)の溶液を、エタノール(10mL)中の2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(36a)(1g、5.26mmol)の溶液に20℃で滴下して加えた。混合物を35℃で6時間撹拌し、濃縮してほとんどのエタノールを除去した。水(10mL)を添加し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、36bを得た。[M+H]+(C8H6F3NO2)について計算されたMS質量は、m/z,206.0を必要とし、LCMSは、m/z,206.0を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=8.43(s,1H)、7.90(dd,J=7.7,1.5Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.40-7.47(m,1H)、7.28-7.36(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-N-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズイミドイルクロリド(36c)。DMF(8mL)中の(E)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドオキシム(36b)(800mg、3.90mmol)の溶液に、NCS(572.84mg、4.29mmol)を20℃で加え、12時間撹拌した。無色の溶液としてDMFに溶解された36cを次のステップに直接使用した。[M+H]+(C8H5ClF3NO2)について計算されたMS質量は、m/z,240.0/242.0を必要とし、LCMSは、m/z,240.0/242.0を検出した。
メチル5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(36d)。THF(10mL)中のメチル3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエート(26d)(503.15mg、3.54mmol)及びK2CO3(489.19mg、3.54mmol)の溶液に、DMF(8mL)中の(Z)-N-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズイミドイルクロリド(36c)(800mg、3.34mmol)を20℃で滴下して加えた。混合物を20℃で12時間撹拌し、濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。水(10mL)を残渣に添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、36dを得た。[M+H]+(C15H12F3NO4)について計算されたMS質量は、m/z,328.1を必要とし、LCMSは、m/z,328.0を検出した;1H NMR(メタノール-d4,400MHz):δ=7.58-7.65(m,1H)、7.50-7.54(m,1H)、7.40-7.48(m,2H)、3.67(s,3H)、2.82-2.93(m,1H)、1.23-1.33(m,4H)。
(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メタノール(36e)。THF(20mL)中のメチル5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(36d)(500mg、1.53mmol)の溶液に、LiAlH4(173.97mg、4.58mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで15℃で1時間加温した。過剰な酢酸エチル(20mL)を18℃で滴下により添加して反応混合物をクエンチした。得られた混合物を、20℃で30分間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、36eを得た。[M+H]+(C14H12F3NO3)について計算されたMS質量は、m/z,300.1を必要とし、LCMSは、m/z,300.0を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.47-7.54(m,1H)、7.44(dd,J=7.7,2.0Hz,1H)、7.33(t,J=7.1Hz,2H)、4.42(s,2H)、2.11(tt,J=8.4,5.1Hz,1H)、1.12-1.22(m,2H)、1.01-1.08(m,2H)。
4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(36f)。ジクロロメタン(10mL)中の(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メタノール(36e)(200mg、668.35umol)の溶液に、PPh3(350.60mg、1.34mmol)を一度に添加し、続いてCBr4(332.46mg、1.00mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を、18℃で1時間撹拌し、水(10mL)中に注いで、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗製物を、分取TLCにより精製して、36fを得た。[M+H]+(C14H11BrF3NO2)について計算されたMS質量は、m/z,362.0/364.0を必要とし、LCMSは、m/z,361.9/363.9を検出した;1HNMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.58-7.63(m,1H)、7.55(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)、7.39-7.48(m,2H)、4.34(s,2H)、2.13(tt,J=8.4,5.1Hz,1H)、1.27-1.30(m,2H)、1.16-1.23(m,2H)。
tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(36g)。THF(5mL)中のtert-ブチル4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(36f)(200mg、552.27umol)及び4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(26h)(144.50mg、717.95umol)の溶液に、18-クラウン-6(218.96mg、828.41umol)及びt-BuOK(THF中1Mの溶液、828.41uL)を0℃で滴下して加えた。混合物を、20℃で2時間撹拌し、水(10ml)中に注いで、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、これを分取TLCにより精製して36gを得た。[M+H]+(C24H29F3N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,483.2を必要とし、LCMSは、m/z,483.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.40-7.55(m,2H)、7.31(t,J=7.1Hz,2H)、4.29(s,2H)、3.46-3.58(m,2H)、3.31(tt,J=7.9,3.8Hz,1H)、2.86-2.99(m,2H)、2.05(tt,J=8.5,5.1Hz,1H)、1.58(br d,J=2.7Hz,2H)、1.37(s,9H)、1.25-1.34(m,2H)、1.13-1.18(m,2H)、0.98-1.06(m,2H)。
5-シクロプロピル-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(36h)。酢酸エチル(2mL)中のtert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(36g)(200mg、414.52umol)の溶液に、HCl/酢酸エチル(2mL、4M)を20℃で2時間かけて加えた。反応混合物を濃縮して、36hを得た。[M+H]+(C19H21F3N2O3)について計算されたMS質量は、m/z,383.2を必要とし、LCMSは、m/z,383.2を検出した。
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(36i)。DMSO(2mL)中の5-シクロプロピル-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール塩酸塩(36h)(100mg、238.76umol)及び4-フルオロベンゾニトリル(2a)(144.58mg、1.19mmol)の溶液に、K2CO3(98.99mg、716.27umol)を20℃で加えた。混合物を80℃で2時間撹拌し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mL×2、5mL×2)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、36iを得た。[M+H]+(C26H24F3N3O3)について計算されたMS質量は、m/z,484.2を必要とし、LCMSは、m/z,484.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.43-7.53(m,4H)、7.37(d,J=7.9Hz,2H)、6.80(d,J=8.8Hz,2H)、4.40(s,2H)、3.40-3.54(m,3H)、2.99-3.09(m,2H)、2.09-2.18(m,1H)、1.73-1.85(m,2H)、1.53-1.61(m,2H)、1.20-1.28(m,2H)、1.06-1.13(m,2H)。
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(36j)。エタノール(5mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(36i)(100mg、206.83umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(0.5mL、水中50%)を18℃で加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで残渣を酢酸エチル(15mL)で希釈し、ブライン(5mL×2)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、36jを得た。[M+H]+(C26H27F3N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,517.2を必要とし、LCMSは、m/z,517.2を検出した。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物36)。エタノール(2mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(36j)(50mg、96.80umol)及び炭酸ジエチル(686.13mg、5.81mmol、703.72uL)の溶液に、CH3ONa(139.45mg、774.43umol、25.81uL、MeOH中30%)を18℃で加えた。混合物を80℃で2時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過及び濃縮して残渣を得、これを分取TLCにより精製して化合物36を得た。[M+H]+(C27H25F3N4O5)について計算されたMS質量は、m/z,543.2を必要とし、LCMSは、m/z,543.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.53(d,J=8.9Hz,2H)、7.39-7.51(m,2H)、7.26-7.34(m,2H)、6.82(d,J=8.9Hz,2H)、4.33(s,2H)、3.33-3.46(m,3H)、2.92-3.04(m,2H)、2.01-2.14(m,1H)、1.68-1.82(m,2H)、1.50(dtd,J=12.5,8.3,3.7Hz,2H)、1.12-1.22(m,2H)、0.95-1.08(m,2H)。
実施例37
5-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
メチル6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ニコチネート(37b)。CH3CN(10mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(200mg、495.38umol)及びメチル6-フルオロニコチネート(37a)(153.69mg、990.76umol)の溶液に、DIPEA(320.12mg、2.48mmol、431.42uL)を20℃で加えた。反応物を80℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を、水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)で希釈し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、37bを得た。[M+H]+(C25H25Cl2N3O4)について計算されたMS質量は、m/z,502.1/504.1を必要とし、LCMSは、m/z,502.1/504.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.77(d,J=2.1Hz,1H)、7.99(dd,J=2.3,9.0Hz,1H)、7.44-7.37(m,2H)、7.33-7.28(m,1H)、6.55(d,J=9.0Hz,1H)、4.36(s,2H)、3.87(s,3H)、3.80-3.72(m,2H)、3.55-3.51(m,1H)、3.38-3.30(m,2H)、2.20-2.12(m,1H)、1.78-1.69(m,2H)、1.54-1.43(m,2H)、1.31-1.25(m,2H)、1.16-1.11(m,2H)。
5-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ニコチノヒドラジド(37c)。エタノール(4mL)中のメチル6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ニコチネート(37b)(100mg、199.05umol)の溶液に、ヒドラジン水和物(4.12g、82.30mmol、4mL)を20℃で加えた。反応物を20℃で6時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、37cを得た。[M+H]+(C24H25Cl2N5O3)について計算されたMS質量は、m/z,502.1/504.1を必要とし、LCMSは、m/z,502.1/504.2を検出した。
5-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(化合物37)。THF(10mL)中の6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ニコチノヒドラジド(37c)(100mg、199.05umol)の混合物に、CDI(64.55mg、398.10umol)、TEA(60.42mg、597.14umol、83.12uL)を20℃で加えた。反応混合物を、20℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)で希釈し、次いで相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:30%~60%、10分)により精製して、化合物37を得た。[M+H]+(C25H23Cl2N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,528.1/530.1を必要としLCMSは、m/z 528.1/530.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.69-8.55(m,2H)、7.81(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)、7.43-7.39(m,2H)、7.35-7.30(m,1H)、6.63(d,J=9.0Hz,1H)、4.36(s,1H)、4.38-4.35(m,1H)、3.79-3.72(m,2H)、3.53(tt,J=3.6,7.3Hz,1H)、3.40-3.32(m,2H)、2.16(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.79-1.70(m,2H)、1.55-1.45(m,2H)、1.31-1.26(m,2H)、1.17-1.11(m,2H)。
実施例38
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-3-カルボニトリル(38b)。5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(386.46mg、957.22umol、HCl)及び5-ブロモチオフェン-3-カルボニトリル(38a)(120mg、638.15umol)のトルエン(20mL)中の混合物に、TEA(129.15mg、1.28mmol、177.64uL)、Pd2(dba)3(29.22mg、31.91umol)、Cs2CO3(1.25g、3.83mmol)及び[1-(2-ジフェニルホスファニル-1-ナフチル)-2-ナフチル]-ジフェニル-ホスファン(476.83mg、765.77umol)をN2下で、20℃で加えた。混合物を、115℃で12時間撹拌し、水(10mL)中に注いだ。混合物を、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、38bを得た。[M+H]+(C23H21Cl2N3O2S)について計算されたMS質量は、m/z,474.1/476.1を必要とし、LCMSは、m/z,474.0/476.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.42-7.35(m,2H)、7.33-7.28(m,1H)、7.15(d,J=1.5Hz,1H)、6.10(d,J=1.5Hz,1H)、4.34(s,2H)、3.45(tt,J=3.3,7.0Hz,1H)、3.10(ddd,J=3.8,7.9,11.9Hz,2H)、2.91(ddd,J=3.9,7.6,11.8Hz,2H)、2.14(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.83-1.73(m,2H)、1.67-1.58(m,2H)、1.31-1.25(m,2H)、1.16-1.09(m,2H)。
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシチオフェン-3-カルボキシイミドアミド(38c)。エタノール(3mL)中の5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-3-カルボニトリル(38b)(100mg、210.79umol)の混合物に、ヒドロキシルアミン(1mL、水中50%)を、N2下で、25℃で一度に添加した。混合物を、80℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、38cを得た。[M+H]+(C23H24Cl2N4O3S)について計算されたMS質量は、m/z,507.1/509.1を必要とし、LCMSは、m/z,507.2/509.2を検出した。
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物38)。エタノール(2mL)中の炭酸ジエチル(975.00mg、8.25mmol、1mL)及び(Z)-5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシチオフェン-3-カルボキシイミドアミド(38c)(80.00mg、157.59umol)の混合物に、CH3ONa(283.91mg、1.58mmol、MeOH中30%)を、N2下で、20℃で一度に添加した。混合物を、80℃で12時間撹拌し、水(10mL)中に注いだ。混合物を、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物38を得た。[M+H]+(C24H22Cl2N4O4S)について計算されたMS質量は、m/z,533.1/535.1を必要とし、LCMSは、m/z,533.1/535.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=11.01-10.48(m,1H)、7.47-7.38(m,2H)、7.37-7.30(m,1H)、7.14(br s,1H)、6.38(br s,1H)、4.37(s,2H)、3.49(br s,1H)、3.17(br s,2H)、2.98(br s,2H)、2.22-2.10(m,1H)、1.82(br s,2H)、1.68(br s,2H)、1.30(br d,J=4.9Hz,2H)、1.16(br d,J=7.5Hz,2H)。
実施例39
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(39b)。DMSO(3mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(100mg、247.69umol)の溶液に、K2CO3(171.16mg、1.24mmol)及び3,4-ジフルオロベンゾニトリル(39a)(103.36mg、743.07umol)を20℃で添加した。混合物を、80℃に16時間加熱し、H2O(10mL)中に注いだ。混合物を、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、39bを得た。[M+H]+(C25H22Cl2FN3O2)について計算されたMS質量は、m/z,486.1/488.1を必要とし、LCMSは、m/z,486.1/488.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.45-7.38(m,2H)、7.37-7.29(m,2H)、7.23(s,1H)、6.85(t,J=8.6Hz,1H)、4.35(s,2H)、3.46(td,J=3.8,7.2Hz,1H)、3.26-3.16(m,2H)、2.92(ddd,J=3.3,8.2,11.9Hz,2H)、2.20-2.11(m,1H)、1.87-1.77(m,2H)、1.66-1.57(m,2H)、1.32-1.24(m,2H)、1.17-1.10(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(39c)。エタノール(5mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(39b)(110mg、226.17umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(1mL、水中50%)を20℃で添加し、混合物を80℃に2時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、39cを得た。[M+H]+(C25H25Cl2FN4O3)について計算されたMS質量は、m/z,519.1/521.1を必要とし、LCMSは、m/z,519.1/521.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.44-7.37(m,2H)、7.35-7.30(m,2H)、7.29(br d,J=2.5Hz,1H)、6.87(t,J=8.5Hz,1H)、4.80(br s,2H)、4.35(s,2H)、3.42(tt,J=3.7,7.6Hz,1H)、3.18-3.08(m,2H)、2.80(ddd,J=3.2,8.5,11.7Hz,2H)、2.21-2.13(m,1H)、1.88-1.78(m,2H)、1.68-1.57(m,2H)、1.31-1.25(m,2H)、1.17-1.10(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物39)。エタノール(2.5mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(39c)(50mg、96.27umol)の溶液に、炭酸ジエチル(487.50mg、4.13mmol、0.5mL)及びCH3ONa(138.68mg、770.13umol、MeOH中30%)を20℃で添加した。混合物を100℃に1時間加熱し、H2O(10mL)中に注いだ。混合物を、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物39を得た。[M+H]+(C26H23Cl2FN4O4)について計算されたMS質量は、m/z,545.1/547.1を必要とし、LCMSは、m/z,545.1/547.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.42-7.38(m,2H)、7.32-7.32(m,1H)、7.38-7.32(m,1H)、7.31-7.27(m,1H)、6.85(br s,1H)、4.35(s,2H)、3.44(br s,1H)、3.16(br s,2H)、2.86(br s,2H)、2.21-2.11(m,1H)、1.80(br s,2H)、1.60(br d,J=8.2Hz,2H)、1.31-1.24(m,2H)、1.17-1.09(m,2H)。
実施例40
5-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
メチル5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピコリネート(40b)。DMSO(10mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(250mg、619.23umol)及びメチル5-フルオロピコリネート(40a)(192.12mg、1.24mmol)の溶液に、DIPEA(320.12mg、2.48mmol、431.42uL)を20℃で加えた。反応物を120℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、酢酸エチル)により精製して、40bを得た。[M+H]+(C25H25Cl2N3O4)について計算されたMS質量は、m/z,502.1/504.1を必要とし、LCMSは、m/z 502.1/504.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.28(d,J=2.8Hz,1H)、7.98(d,J=8.8Hz,1H)、7.41-7.35(m,2H)、7.31-7.28(m,1H)、7.09(dd,J=2.9,8.8Hz,1H)、4.35(s,2H)、3.97(s,3H)、3.52(td,J=3.5,7.0Hz,1H)、3.37-3.29(m,2H)、3.17-3.09(m,2H)、2.18-2.10(m,1H)、1.79(dt,J=3.9,8.6Hz,2H)、1.65-1.57(m,2H)、1.27(t,J=3.0Hz,2H)、1.17-1.11(m,2H)。
5-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピコリノヒドラジド(40c)。エタノール(6mL)中のメチル5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピコリネート(40b)(100mg、199.05umol)の溶液に、ヒドラジン水和物(3.09g、61.73mmol、3mL)を20℃で加え、反応物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、40cを得た。[M+H]+(C24H25Cl2N5O3)について計算されたMS質量は、m/z,502.1/504.1を必要とし、LCMSは、m/z 502.1/504.1を検出した。
5-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(化合物40)。THF(2mL)中の5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピコリノヒドラジド(40c)(100mg、199.05umol)の混合物に、CDI(64.55mg、398.10umol)及びTEA(60.42mg、597.14umol、83.12uL)を20℃で加え、16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)で希釈し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~55%、10分)により精製して、化合物40を得た。[M+H]+(C25H23Cl2N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,528.1/530.1を必要とし、LCMSは、m/z 528.1/530.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.35(d,J=2.8Hz,1H)、7.68(d,J=8.9Hz,1H)、7.42-7.37(m,2H)、7.30(dd,J=7.1,8.9Hz,1H)、7.13(dd,J=2.9,8.9Hz,1H)、4.36(s,2H)、3.52(td,J=3.5,6.9Hz,1H)、3.34(ddd,J=3.8,8.2,12.3Hz,2H)、3.16-3.09(m,2H)、2.19-2.11(m,1H)、1.79(dt,J=4.0,8.4Hz,2H)、1.63-1.59(m,2H)、1.31-1.26(m,2H)、1.17-1.11(m,2H)。
実施例41
6-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
4-(((1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(41b)。ジクロロメタン(8mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(120mg、326.74umol)及び(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ボロン酸(41a)(121.54mg、555.45umol)の溶液に、Cu(OAc)2(71.22mg、392.08umol)、TEA(66.12mg,653.47umol、90.95uL)及びモレキュラーシーブ4A(50mg)を20℃で添加し、混合物をO2雰囲気下で20℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、41bを得た。[M+H]+(C24H22BrCl2FN2O2)について計算されたMS質量は、m/z,541.0/539.0を必要とし、LCMSは、m/z,541.0/539.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.42-7.36(m,2H)、7.34-7.28(m,2H)、6.59(dd,J=2.7,12.1Hz,1H)、6.52(dd,J=2.6,8.9Hz,1H)、4.34(s,2H)、3.43(tt,J=3.7,7.5Hz,1H)、3.26-3.16(m,2H)、2.93-2.87(m,2H)、2.20-2.11(m,1H)、1.82-1.72(m,2H)、1.61-1.50(m,2H)、1.31-1.24(m,2H)、1.17-1.09(m,2H)。
6-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((1-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(41c)。1,4-ジオキサン(5mL)中の4-(((1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(41b)(50mg、92.55umol)の溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(70.51mg、277.65umol)、Pd(dppf)Cl2(6.77mg、9.25umol)及びKOAc(18.17mg、185.10umol)を20℃で加えた。混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌し、次いでH2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、41cを得た。[M+H]+(C30H34BCl2FN2O4)について計算されたMS質量は、m/z,587.2/589.2を必要とし、LCMSは、m/z,587.2,589.2を検出した。
6-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物41)。THF(2mL)及びH2O(0.5mL)中の41c(30mg、51.08umol)及び6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(10d)(29.42mg、153.24umol)の溶液に、K3PO4(21.69mg、102.16umol)及びジtertブチル(シクロペンチル)ホスファン;ジクロロパラジウム;鉄(3.33mg、5.11umol)を20℃で加えた。混合物を80℃に16時間加熱し、H2O(5mL)中に注いだ。混合物を、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物41を得た。[M+H]+(C27H24Cl2FN5O4)について計算されたMS質量は、m/z,572.1/574.1を必要とし、LCMSは、m/z,572.2/574.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=9.38(br s,1H)、8.58(br s,1H)、7.44-7.36(m,3H)、7.32(br d,J=7.3Hz,1H)、6.65(br d,J=8.9Hz,1H)、6.56(br d,J=13.9Hz,1H)、4.35(s,2H)、3.47(br s,1H)、3.37-3.27(m,2H)、3.01(br t,J=8.6Hz,2H)、2.20-2.11(m,1H)、1.77(br d,J=9.1Hz,2H)、1.54(br d,J=8.5Hz,2H)、1.26(br d,J=3.6Hz,2H)、1.18-1.09(m,2H)。
実施例42
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
エチル3-ブロモ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキシレート(42c)。-15℃のDMF(3mL)中のヒドロキシカルボンイミド酸ジブロミド(42a)(1g、4.93mmol)の溶液に、アクリル酸エチル(42b)(592.30mg、5.92mmol、643.11uL)及びH2O(4mL)中のKHCO3(987.17mg、9.86mmol)を、15分間かけて添加した(内部温度は0℃に上昇)。混合物を0℃で1時間撹拌し、水(5mL)及びMTBE(5mL)を反応混合物に加えた。相を分離し、水相をMTBE(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、42cを得た。[M+H]+(C6H8BrNO3)について計算されたMS質量は、m/z,222.0/224.0を必要とし、LCMSは、m/z 221.9/223.9を検出した;1H NMR(400MHz,アセトン)δ=5.20(br dd,J=7.0,11.5Hz,1H)、4.22(q,J=7.1Hz,2H)、3.77-3.63(m,1H)、3.61-3.48(m,1H)、1.27(br t,J=7.1Hz,3H)。
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
3-ブロモ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキサミド(42d)。NH3/メタノール(15mL、2M)中のエチル3-ブロモ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキシレート(42c)(960mg、4.32mmol)の溶液を、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、42cを得た。1H NMR(400MHz,アセトン)δ=7.35-6.58(m,2H)、5.08(dd,J=6.4,11.7Hz,1H)、3.71-3.59(m,1H)、3.53-3.42(m,1H)。
3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキサミド(42e)。エタノール(15mL)中の3-ブロモ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキサミド(42d)(540mg、2.80mmol)及び5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(1.36g、3.36mmol)の混合物に、DIPEA(1.27g、9.79mmol、1.71mL)を20℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージし、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)で希釈し、次いで相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、42eを得た。[M+H]+(C22H24Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,479.1/481.1を必要とし、LCMSは、m/z 479.1/481.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.44-7.40(m,2H)、7.38-7.32(m,1H)、6.87(br s,1H)、5.52(br s,1H)、4.89(dd,J=5.8,9.1Hz,1H)、4.31(s,2H)、3.42(tt,J=3.4,7.2Hz,1H)、3.29-3.25(m,2H)、3.25-3.17(m,2H)、3.00-2.87(m,2H)、2.17-2.09(m,1H)、1.72-1.63(m,2H)、1.51-1.42(m,2H)、1.27(dd,J=2.5,5.0Hz,2H)、1.16-1.10(m,2H)。
3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド(42f)。トルエン(6mL)中の3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキサミド(42e)(200mg、417.23umol)及びイミダゾール(85.21mg、1.25mmol)の溶液に、ヨウ素(158.84mg、625.84umol、126.07uL)を20℃で加えた。混合物を、密封管中、120℃で16時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、酢酸エチル)により精製して、42fを得た。[M+H]+(C22H22Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,477.1/479.1を必要とし、LCMSは、m/z 477.1/479.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.45-7.38(m,2H)、7.36-7.29(m,1H)、6.56(s,1H)、6.39(br s,1H)、5.70(br s,1H)、4.34(s,2H)、3.53-3.42(m,1H)、3.36-3.27(m,2H)、3.07-2.97(m,2H)、2.15(tt,J=5.0,8.5Hz,1H)、1.79-1.70(m,2H)、1.58-1.48(m,2H)、1.31-1.24(m,2H)、1.16-1.09(m,2H)。
3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-カルボニトリル(42g)。THF(5mL)中の3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド(42f)(100mg、209.49umol)の溶液に、TFAA(132.00mg、628.48umol、87.42uL)、TEA(84.79mg、837.98umol、116.64uL)を20℃で加え、混合物を30℃で4時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、42gを得た。[M+H]+(C22H20Cl2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,459.1/461.1を必要とし、LCMSは、m/z 459.1/461.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.44-7.38(m,2H)、7.35-7.30(m,1H)、6.51(s,1H)、4.34(s,2H)、3.48(tt,J=3.4,7.1Hz,1H)、3.34-3.26(m,2H)、3.08-3.00(m,2H)、2.18-2.10(m,1H)、1.79-1.69(m,2H)、1.56-1.52(m,2H)、1.29-1.25(m,2H)、1.15-1.10(m,2H)。
(Z)-3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボキシイミドアミド(42h)。エタノール(8mL)中の3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-カルボニトリル(42g)(60mg、130.63umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(3mL、水中50%)を20℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で80℃で4時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、酢酸エチル)により精製して、42hを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.44-7.38(m,2H)、7.35-7.29(m,1H)、6.90(br s,1H)、6.19(s,1H)、5.01(br s,2H)、4.33(s,2H)、3.44(td,J=3.9,7.4Hz,1H)、3.36-3.28(m,1H)、3.36-3.28(m,1H)、2.99(ddd,J=3.6,8.4,12.5Hz,2H)、2.19-2.11(m,1H)、1.79-1.69(m,2H)、1.52(dtd,J=3.9,8.2,12.5Hz,2H)、1.30-1.26(m,2H)、1.16-1.10(m,2H)。
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物42)。密封管中で、エタノール(4mL)中の(Z)-3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボキシイミドアミド(42h)(55mg、111.71umol)の混合物に、炭酸ジエチル(585.00mg、4.95mmol、0.6mL)及びCH3ONa(120.69mg、670.25umol、1.5mL、MeOH中30%)を20℃で加えた。反応混合物を、100℃で4時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件)により精製して、化合物42を得た。[M+H]+(C23H21Cl2N5O5)について計算されたMS質量は、m/z,518.1/520.1を必要とし、LCMSは、m/z 518.1/520.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.39-7.34(m,2H)、7.30(s,1H)、6.38(s,1H)、4.30(s,2H)、3.37(br s,1H)、3.21(br s,2H)、2.91(br s,2H)、2.17-2.08(m,1H)、1.66(br s,2H)、1.44(br d,J=6.7Hz,2H)、1.28-1.19(m,2H)、1.15-1.06(m,2H)[M+H]+(C23H21Cl2N5O5)について計算されたMS質量はm/z,518.1/520.1を必要とし、LCMSは、m/z 518.1/520.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.39-7.34(m,2H)、7.30(s,1H)、7.26(s,1H)、6.38(s,1H)、4.30(s,2H)、3.37(br s,1H)、3.21(br s,2H)、2.91(br s,2H)、2.17-2.08(m,1H)、1.66(br s,2H)、1.44(br d,J=6.7Hz,2H)、1.28-1.19(m,2H)、1.15-1.06(m,2H)。
実施例43
6-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
4-(((1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(43a)。DMF(4mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(200mg、495.38umol)及び5-ブロモ-2-フルオロピリジン(4a)(95.90mg、544.92umol、56.08uL)の溶液に、K2CO3(205.39mg、1.49mmol)を添加した。混合物を115℃に加熱し、N2下で18時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(5mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)により精製して、43aを得た。[M+H]+(C23H22BrCl2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,524.0/522.0を必要とし、LCMSは、m/z,524.0/522.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.16(d,J=2.4Hz,1H)、7.50(dd,J=2.4,9.3Hz,1H)、7.45-7.36(m,2H)、7.35-7.28(m,1H)、6.51(d,J=9.3Hz,1H)、4.35(s,2H)、3.72-3.58(m,2H)、3.46(tt,J=3.5,7.7Hz,1H)、3.14(ddd,J=3.7,8.8,13.0Hz,2H)、2.21-2.10(m,1H)、1.80-1.66(m,2H)、1.47(dtd,J=3.9,8.4,12.6Hz,2H)、1.32-1.22(m,2H)、1.20-1.05(m,2H)。
6-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(43b)。1,4-ジオキサン(4mL)中の4-(((1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(43a)(200mg、382.23umol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(194.12mg、764.45umol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(55.94mg、76.45umol)及びKOAc(75.02mg、764.45umol)をN2下で加えた。得られた混合物を脱気し、N2で3回パージし、100℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を45℃に冷却し、酢酸エチル(5mL)で希釈した。3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(100mg)を混合物に添加した。混合物を1時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(10mL×2)ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=20:1~15:1)により精製して、43bを得た。[M+H]+(C23H24BCl2N3O4)について計算されたMS質量は、m/z,488.1/490.1を必要とし、LCMSは、m/z,488.0/490.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.87(br s,1H)、8.07(br s,1H)、7.41(br d,J=7.8Hz,3H)、6.64(br d,J=8.3Hz,1H)、4.36(br d,J=8.3Hz,2H)、3.79(br s,3H)、3.52(br s,1H)、3.33(m,1H)、2.16(br s,1H)、1.75(m,1H)、1.56(m,3H)、1.27(br s,2H)、1.15(br s,2H)。
6-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物43)。THF(4mL)及びH2O(1mL)中の(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(43b)(150mg、263.01umol)及び6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(10d)(100.98mg、526.03umol)の溶液に、K3PO4(111.66mg、526.03umol)及びジtertブチル(シクロペンチル)ホスファン;ジクロロパラジウム;鉄(17.14mg、26.30umol)を添加した。反応混合物を脱気し、N2で3回パージし、80℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(5mL)で希釈した。3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(100mg)を添加した。混合物を、45℃で2時間撹拌し、それをセライトパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製し、分取HPLC(中性条件、カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:35%~55%、8分)により再精製して、化合物43を得た。[M+H]+(C26H24Cl2N6O4)について計算されたMS質量は、m/z,555.1/557.1を必要とし、LCMSは、m/z,555.2/557.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=9.51(br s,1H)、8.88(d,J=2.0Hz,1H)、8.08(dd,J=2.1,9.2Hz,1H)、7.45-7.28(m,3H)、6.62(d,J=8.8Hz,1H)、4.36(s,2H)、3.84-3.70(m,2H)、3.56-3.46(m,1H)、3.37-3.24(m,2H)、2.21-2.11(m,1H)、1.74(br d,J=3.5Hz,2H)、1.54-1.44(m,2H)、1.31-1.23(m,2H)、1.18-1.06(m,2H)。
実施例44
3-(4-(4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール(44a)。メタノール(5mL)中のPd/C(50mg、純度10%)の溶液に、5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(500mg、1.24mmol)を加えた。混合物を脱気し、H2で3回パージし、次いでH2バルーン下で、15℃で4時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール(10mL)ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(HCl条件、カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10um、移動相:[水(0.05%HCl)-ACN]、B%:10%~30%、10分)により精製して、化合物44aを得た。[M+H]+(C18H21ClN2O2)について計算されたMS質量は、m/z,333.1/335.1を必要とし、LCMSは、m/z,333.1/335.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=9.36(br s,1H)、7.55-7.49(m,1H)、7.49-7.43(m,1H)、7.42-7.35(m,2H)、4.35(s,2H)、3.57(br s,1H)、3.08-2.96(m,2H)、2.89(br s,2H)、2.10-2.04(m,1H)、2.02-1.87(m,2H)、1.76(br d,J=11.5Hz,2H)、1.31-1.22(m,2H)、1.15-1.06(m,2H)
3-(4-(4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
4-(4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(44b)。密封管中で、DMSO(2mL)中の3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール(44a)(100mg、300.46umol)及び4-フルオロベンゾニトリル(2a)(145.56mg、1.20mmol)の溶液に、K2CO3(166.10mg、1.20mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、24時間撹拌し、H2O(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、44bを得た。[M+H]+(C25H24ClN3O2)について計算されたMS質量は、m/z,434.2/436.2を必要とし、LCMSは、m/z,434.0/436.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.54-7.29(m,6H)、6.80(d,J=8.8Hz,2H)、4.40(s,2H)、3.55-3.33(m,3H)、3.05(ddd,J=3.7,8.6,12.7Hz,2H)、2.14(tt,J=5.3,8.4Hz,1H)、1.85-1.72(m,2H)、1.64-1.47(m,2H)、1.32-1.21(m,2H)、1.16-1.04(m,2H)
(Z)-4-(4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(44c)。エタノール(1mL)中の4-(4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(44b)(0.07g、161.32umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(0.5mL、水中50%)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL)で抽出した。有機相を、ブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、15℃で10分間、石油エーテル(5mL)で粉砕し、濾過した。収集した固体を真空中で乾燥させて、44cを得た。[M+H]+(C25H27ClN4O3)について計算されたMS質量は、m/z,467.2/469.2を必要とし、LCMSは、m/z,467.1/469.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.53-7.30(m,6H)、6.86(d,J=8.8Hz,2H)、4.81(br s,2H)、4.40(s,2H)、3.48-3.32(m,3H)、2.92(ddd,J=3.1,9.1,12.5Hz,2H)、2.21-2.09(m,1H)、1.81(br d,J=11.8Hz,2H)、1.64-1.51(m,2H)、1.29-1.21(m,2H)、1.16-1.06(m,2H)。
3-(4-(4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物44)。密封管中で、エタノール(1mL)中の(Z)-4-(4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(44c)(0.06g、128.49umol)の溶液に、炭酸ジエチル(910.72mg、7.71mmol、934.07uL)及びCH3ONa(138.82mg、770.95umol、MeOH中30%)を添加した。混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL)で抽出した。有機相を、ブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(中性条件、カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN、B%:25%~55%、10分)により精製して、化合物44を白色固体として得た(31.90mg、64.03umol、収率49.83%、純度98.95%)。[M+H]+(C26H25ClN4O4)について計算されたMS質量は、m/z,493.2/495.2を必要とし、LCMSは、m/z,493.2/495.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.60(d,J=8.8Hz,2H)、7.53-7.29(m,4H)、6.90(d,J=8.8Hz,2H)、4.41(s,2H)、3.56-3.37(m,3H)、3.12-2.98(m,2H)、2.20-2.11(m,1H)、1.86-1.75(m,2H)、1.63-1.51(m,2H)、1.29-1.21(m,2H)、1.16-1.08(m,2H)。
実施例45
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル(45b)。ジクロロメタン(40mL)中の5-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(45a)(2g、11.56mmol)の溶液に、TEA(1.76g、17.34mmol、2.41mL)及びSEM-Cl(2.02g、12.14mmol、2.15mL)を20℃で加えた。混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を、H2O(15mL)中に注いで、混合物をジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~20:1)により精製して、45bを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=5.66-5.53(m,2H)、3.76-3.64(m,2H)、1.02-0.91(m,2H)、0.09--0.02(m,9H)。
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル(45d)。CH3CN(10mL)中の3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル(45b)(1.36g、4.49mmol)及びピペリジン-4-オール(45c)(907.29mg、8.97mmol)の溶液に、K2CO3(1.86g、13.46mmol)を20℃で加えた。混合物を16時間加熱還流し、H2O(15mL)中に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~3:1)により精製して、45dを得た。[M+H]+(C14H25N5O2Si)について計算されたMS質量は、m/z,324.2を必要とし、LCMSは、m/z,324.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=5.33(s,2H)、3.94(dt,J=4.0,8.4Hz,1H)、3.80-3.71(m,4H)、3.22(ddd,J=3.1,9.5,13.0Hz,2H)、2.07-1.96(m,2H)、1.75-1.64(m,2H)、0.98-0.90(m,2H)、0.05-0.00(m,9H)。
3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル(45e)。THF(20mL)中の3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル(45d)(350mg、1.08mmol)及び4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(15b)(350mg、1.08mmol)の溶液に、18-クラウン-6(429.00mg、1.62mmol)及びt-BuOK(THF中の1M溶液、1.62mL)を0℃で加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~3:1)により精製して、45eを得た。[M+H]+(C27H34Cl2N6O3Si)について計算されたMS質量は、m/z,589.2/591.2を必要とし、LCMSは、m/z,589.2/591.2。
(Z)-3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキシイミドアミド(45f)。エタノール(10mL)中の3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル(45e)(350mg、593.64umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(0.7mL、水中50%)を20℃で加え、混合物を80℃で0.5時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をH2O(10mL)中に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、45fを得た。[M+H]+(C27H37Cl2N7O4Si)について計算されたMS質量は、m/z,622.2/624.2を必要とし、LCMSは、m/z,622.3/624.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.46-7.39(m,2H)、7.37-7.31(m,1H)、6.44(br s,1H)、5.26(s,2H)、5.10(s,2H)、4.33(s,2H)、3.80-3.71(m,2H)、3.56-3.47(m,2H)、3.40(tt,J=3.8,7.8Hz,1H)、3.08(ddd,J=2.9,9.2,12.6Hz,2H)、2.20-2.12(m,1H)、1.79(ddd,J=3.1,6.3,9.5Hz,2H)、1.59-1.48(m,2H)、1.31-1.24(m,2H)、1.17-1.10(m,2H)、0.96-0.88(m,2H)、0.00(s,9H)。
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(45g)。密封管中で、エタノール(5mL)中の(Z)-3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキシイミドアミド(45f)(200mg、321.22umol)の溶液に、炭酸ジエチル(1.95g、16.51mmol、2.00mL)及びCH3ONa(289.23mg、1.61mmol、MeOH中30%)を20℃で加えた。混合物を、100℃に1時間加熱した。そしてH2O(10mL)中に注いだ。混合物を、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、45gを得た。[M+H]+(C28H35Cl2N7O5Si)について計算されたMS質量は、m/z,648.2/650.2を必要とし、LCMSは、m/z,648.2/650.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.87(br s,1H)、7.48-7.39(m,2H)、7.38-7.32(m,1H)、5.31(s,2H)、4.34(s,2H)、3.75(br t,J=8.0Hz,2H)、3.51(br s,2H)、3.45(br s,1H)、3.24-3.12(m,2H)、2.20-2.11(m,1H)、1.78(br s,2H)、1.56(br d,J=8.6Hz,2H)、1.28(br s,2H)、1.21-1.10(m,2H)、0.93(br t,J=8.2Hz,2H)、0.01(s,9H)。
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物45)。ジクロロメタン(2mL)中の3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(45g)(60mg、92.51umol)の溶液に、TFA(924.00mg、8.10mmol、0.6mL)を20℃で加え、混合物を20℃で6時間で撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ジクロロメタンを除去した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物45を得た。[M+H]+(C22H21Cl2N7O4)について計算されたMS質量は、m/z,518.1/520.1を必要とし、LCMSは、m/z,518.1/520.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=12.59(br s,1H)、10.98(br s,1H)、7.41(br s,2H)、7.35(br s,1H)、4.35(br s,2H)、3.53(br s,1H)、3.46(br s,2H)、3.30(br s,2H)、2.21-2.08(m,1H)、1.73(br s,2H)、1.59(br s,2H)、1.26(br s,2H)、1.15(br d,J=5.7Hz,2H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.21(br s,1H)、12.97(br s,1H)、7.60(br d,J=7.2Hz,2H)、7.52(br d,J=7.1Hz,1H)、4.30(br s,2H)、3.50-3.34(m,4H)、3.10(br s,1H)、2.33(br s,1H)、1.65(br s,2H)、1.30(br s,2H)、1.14(br d,J=8.1Hz,2H)、1.09(br s,2H)。
実施例46
6-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
6-(トリメチルスタンニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(46a)。1,4-ジオキサン(100mL)中の6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(10d)(1g、5.21mmol)及びトリメチル(トリメチルスタンニル)スタンナン(2.56g、7.81mmol、1.62mL)の混合物に、Pd(PPh3)4(300.97mg、260.46umol)を、N2下で、20℃で加えた。混合物を加熱還流して2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=20:1~10:1)により精製して、46aを得た。[M+H]+(C6H11N3O2Sn)について計算されたMS質量は、m/z,278.0/276.0を必要とし、LCMSは、m/z,278.0/276.0を検出した;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.43(s,1H)、11.67(s,1H)、2.38-2.27(m,9H)。
6-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
4-(((1-(6-ブロモピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(46c)。DMF(15mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(500mg、1.36mmol)及び(6-ブロモピリジン-3-イル)ボロン酸(46b)(274.75mg、1.36mmol)の混合物に、Cu(OAc)2(296.73mg、1.63mmol)及びピリジン(215.37mg、2.72mmol、219.77uL)を20℃で添加した。混合物を、65℃で12時間撹拌し、酢酸エチル(20mL)及び水(10mL)中に注いだ。相を分離し、水相を水(10mL×2)で洗浄した。合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により精製して、46cを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.95(d,J=3.1Hz,1H)、7.41-7.36(m,2H)、7.32-7.27(m,2H)、7.03(dd,J=3.1,8.7Hz,1H)、4.34(s,2H)、3.51-3.39(m,1H)、3.17(ddd,J=3.7,7.8,11.9Hz,2H)、2.91(ddd,J=3.5,8.2,12.2Hz,2H)、2.21-2.10(m,1H)、1.84-1.72(m,2H)、1.65-1.57(m,2H)、1.29-1.26(m,2H)、1.16-1.09(m,2H)。
6-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物46)。1,4-ジオキサン(5mL)中の、4-(((1-(6-ブロモピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(46c)(80mg、152.89umol)及び6-(トリメチルスタンニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(46a)(84.36mg、305.78)の混合物に、Pd(PPh3)4(17.67mg、15.29umol)及びCuI(29.12mg、152.89umol)をN2下で、20℃で添加した。混合物を、120℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(TFA条件)により精製し、次いで分取HPLC(中性条件、カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:30%~60%、8分)により再精製して、化合物46を得た。[M+H]+(C26H24Cl2N6O4)について計算されたMS質量は、m/z,555.1/557.1を必要とし、LCMSは、m/z,555.2/557.2を検出した;[M-H]-(C26H24Cl2N6O4)について計算されたMS質量は、m/z,553.1/555.1を必要とし、LCMSは、m/z,553.2/555.2を検出した;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.73(br s,2H)、8.28(br s,1H)、7.71(br d,J=8.8Hz,1H)、7.64-7.55(m,2H)、7.53-7.44(m,1H)、7.32-7.23(m,1H)、4.32(s,2H)、3.41(br d,J=3.4Hz,1H)、3.31(br s,2H)、2.98(br t,J=9.0Hz,2H)、2.41-2.28(m,1H)、1.70(br s,2H)、1.34(br d,J=8.8Hz,2H)、1.20-1.12(m,2H)、1.12-1.02(m,2H)。
実施例47
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-カルボキシレート(47a)。THF(5mL)中の18-クラウン-6(164.22mg、621.30umol)及びtert-ブチル4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(18a)(115.93mg、538.46umol)の溶液に、t-BuOK(THF中1Mの溶液、621.30uL)を0℃で滴下して加えた。20℃で0.5時間撹拌した後、4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(36f)(150mg、414.20umol)を加え、混合物を20℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×1、10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、47aを得た。1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.59-7.48(m,2H)、7.42-7.36(m,2H)、4.38-4.26(m,2H)、3.53-3.30(m,3H)、3.26-3.11(m,2H)、2.16-2.08(m,1H)、1.83-1.69(m,2H)、1.61(br d,J=2.9Hz,3H)、1.49(br s,1H)、1.44(s,9H)、1.26-1.20(m,2H)、1.17-1.07(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
4-((アゼパン-4-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(47b)。酢酸エチル(2mL)中のtert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-カルボキシレート(47a)(170mg、342.38umol)の溶液に、HCl/酢酸エチル(2mL、4M)を20℃で2時間かけて添加した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、47bを得た。
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)ベンゾニトリル(47c)。DMSO(5mL)中の4-((アゼパン-4-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール塩酸塩(47b)(140mg、323.43umol)及び4-フルオロベンゾニトリル(2a)(195.85mg、1.62mmol)の溶液に、K2CO3(178.80mg、1.29mmol)を20℃で加え、混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mL×2、5mL×2)で洗浄した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、47cを得た。[M+H]+(C27H26F3N3O3)について計算されたMS質量は、m/z,498.2を必要とし、LCMSは、m/z,498.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.57-7.49(m,2H)、7.44(d,J=9.0Hz,2H)、7.41-7.35(m,2H)、6.60(d,J=9.0Hz,2H)、4.39-4.29(m,2H)、3.52-3.39(m,3H)、3.36(t,J=5.6Hz,2H)、3.32-3.24(m,1H)、2.14-2.05(m,1H)、1.87-1.78(m,2H)、1.77-1.63(m,3H)、1.24-1.20(m,2H)、1.11-1.06(m,2H)。
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(47d)。エタノール(6mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)-
ベンゾニトリル(47c)(50mg、100.50umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(1mL、水中50%)を20℃で加え、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(15mL)で希釈し、ブライン(5mL×2)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、47dを得た。[M+H]+(C27H29F3N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,531.2を必要とし、LCMSは、m/z,531.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.58-7.43(m,4H)、7.42-7.35(m,2H)、6.62(br d,J=7.9Hz,2H)、4.80(br s,2H)、4.39-4.28(m,2H)、3.49-3.40(m,2H)、3.35(br t,J=5.4Hz,2H)、3.30-3.22(m,1H)、2.15-2.07(m,1H)、1.83(br dd,J=6.4,19.3Hz,2H)、1.77-1.63(m,4H)、1.25-1.19(m,2H)、1.12-1.06(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物47)。密封管中で、エタノール(4mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(47d)(50mg、94.24umol)及び炭酸ジエチル(975.00mg、8.25mmol、1mL)の溶液に、CH3ONa(169.70mg、942.44umol、0.2mL、MeOH中30%)を20℃で加え、混合物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を反応混合物に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~55%、10分)により精製して、化合物47を得た。[M+H]+(C28H27F3N4O5)について計算されたMS質量は、m/z,557.2を必要とし、LCMSは、m/z,557.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.58(d,J=9.0Hz,2H)、7.56-7.50(m,2H)、7.42-7.36(m,2H)、6.69(d,J=9.0Hz,2H)、4.39-4.30(m,2H)、3.52-3.43(m,2H)、3.39(br t,J=5.0Hz,2H)、3.35-3.27(m,1H)、2.15-2.07(m,1H)、1.90-1.80(m,2H)、1.79-1.64(m,3H)、1.58-1.50(m,1H)、1.25-1.20(m,2H)、1.13-1.07(m,2H)。
実施例48
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
エチル4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロベンゾエート(48b)。ジクロロメタン(20mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(300mg、816.84umol)及び(4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸(48a)(207.79mg、980.21umol)の混合物に、Cu(OAc)2(148.37mg、816.84umol)、及びTEA(247.97mg、2.45mmol、341.08uL)、モレキュラーシーブ4A(150mg)を15℃で加えた。混合物を、O2バルーン下で、20℃で12時間撹拌し、反応混合物を水(20mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=20:1~10:1)により精製して、48bを得た。[M+H]+(C27H27Cl2FN2O4)について計算されたMS質量は、m/z,533.1/535.1を必要とし、LCMSは、m/z,533.2/535.0を検出した。
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ安息香酸(48c)。THF(1.5mL)、メタノール(1.5mL)及びH2O(1.5mL)中のエチル4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロベンゾエート(48b)(190mg、356.19umol)の混合物に、LiOH.H2O(1M、1.58mL)をN2下で20℃で添加した。混合物を、20℃で12時間撹拌し、N2下で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。HCl(1N)を混合物に20℃で添加してpH=4~5に調整すると、白色固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、48cを得た。[M+H]+(C25H23Cl2FN2O4)について計算されたMS質量は、m/z,505.1/507.1を必要とし、LCMSは、m/z,505.2/507.0を検出した。
tert-ブチル2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロベンゾイル)ヒドラジンカルボキシレート(48d)。DMF(5mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ安息香酸(48c)(120mg、237.45umol)及びtert-ブチルN-アミノカルバメート(62.76mg、474.90umol)の溶液に、EDCI(59.18mg、308.69umol)及びDMAP(580.18ug、4.75umol)を20℃で加え、混合物を25℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、混合物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、48dを得た。[M+H]+(C30H33Cl2FN4O5)について計算されたMS質量は、m/z,619.2/621.2を必要とし、LCMSは、m/z,619.4/621.4を検出した。
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロベンゾヒドラジド(48e)。酢酸エチル(2.5mL)中のtert-ブチル2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロベンゾイル)ヒドラジンカルボキシレート(48d)(50mg、80.71umol)の溶液に、HCl/酢酸エチル(2.5mL、4M)を20℃で加え、混合物を20℃で4時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、48eを得た。[M+H]+(C25H25Cl2FN4O3)について計算されたMS質量は、m/z,519.1/521.1を必要とし、LCMSは、m/z,519.3/521.3を検出した。
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(化合物48)。THF(5mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロベンゾヒドラジド塩酸塩(48e)(45mg、80.96umol)の溶液に、CDI(26.25mg、161.91umol)及びTEA(24.58mg、242.87umol、33.80uL)を20℃で加え、混合物を20℃で4時間撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物48を得た。[M+H]+(C26H23Cl2FN4O4)について計算されたMS質量は、m/z,545.1/547.1を必要とし、LCMSは、m/z,545.2/547.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.72(br s,1H)、7.58(t,J=8.8Hz,1H)、7.44-7.36(m,2H)、7.35-7.28(m,1H)、6.64(dd,J=2.4,8.9Hz,1H)、6.56(dd,J=2.3,14.7Hz,1H)、4.35(s,2H)、3.50(tt,J=3.5,7.1Hz,1H)、3.38-3.28(m,2H)、3.13-3.03(m,2H)、2.20-2.10(m,1H)、1.76(dt,J=3.8,8.5Hz,2H)、1.59-1.50(m,2H)、1.32-1.25(m,2H)、1.18-1.10(m,2H)。
実施例49
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-カルボキシレート(49a)。THF(5mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(18a)(150.78mg、700.36umol)の溶液に、18-クラウン-6(277.68mg、1.05mmol)及びt-BuOK(THFの1M溶液、1.05mL)を0℃で添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。THF(5mL)中の4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール(26g)(220mg、700.36umol)を、混合物に20℃で滴下して加え、混合物を20℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、49aを得た。[M+H]+(C24H30F2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,449.2を必要とし、LCMSは、m/z,449.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.43(quin,J=7.3Hz,1H)、7.02(br t,J=7.6Hz,2H)、4.40-4.28(m,2H)、3.53-3.28(m,3H)、3.27-3.06(m,3H)、2.25-2.05(m,1H)、1.77-1.66(m,2H)、1.62-1.58(m,2H)、1.54(br s,1H)、1.49-1.45(m,1H)、1.44(s,9H)、1.28-1.20(m,2H)、1.12(br d,J=7.9Hz,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
4-((アゼパン-4-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール(49b)。酢酸エチル(2mL)中のtert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-カルボキシレート(49a)(200mg、445.93umol)の溶液に、HCl/酢酸エチル(4mL、4M)を20℃で加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、49bを得た。[M+H]+(C19H22F2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,349.2を必要とし、LCMSは、m/z,349.1を検出した。
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)ベンゾニトリル(49c)。DMSO(5mL)中の4-((アゼパン-4-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール塩酸塩(49b)(140mg、363.78umol)の溶液に、K2CO3(251.38mg、1.82mmol)及び4-フルオロベンゾニトリル(2a)(220.29mg、1.82mmol)を20℃で添加し、混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、49cを得た。[M+H]+(C26H25F2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,450.2を必要とし、LCMSは、m/z,450.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.48-7.39(m,3H)、7.06-6.98(m,2H)、6.59(d,J=9.0Hz,2H)、4.40-4.29(m,2H)、3.52-3.38(m,2H)、3.38-3.32(m,2H)、3.32-3.23(m,1H)、2.10(tt,J=5.0,8.4Hz,1H)、1.87-1.58(m,5H)、1.54-1.45(m,1H)、1.30-1.20(m,2H)、1.14-1.06(m,2H)。
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(49d)。エタノール(5mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)ベンゾニトリル(49c)(100mg、222.47umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(0.5mL、水中50%)を20℃で添加し、混合物を80℃に1時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、49dを得た。[M+H]+(C26H28F2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,483.2を必要とし、LCMSは、m/z,483.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.49-7.38(m,3H)、7.06-6.98(m,2H)、6.61(d,J=9.0Hz,2H)、4.78(br s,2H)、4.38-4.29(m,2H)、3.48-3.39(m,2H)、3.34(br t,J=4.1Hz,2H)、3.30-3.21(m,1H)、2.16-2.07(m,1H)、1.90-1.75(m,2H)、1.75-1.65(m,2H)、1.63-1.50(m,2H)、1.26-1.20(m,2H)、1.13-1.05(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物49)。エタノール(2.5mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)アゼパン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(49d)(50mg、103.62umol)の溶液に、炭酸ジエチル(487.50mg、4.13mmol、0.5mL)及びCH3ONa(93.30mg、518.11umol、MeOH中30%)を20℃で添加し、混合物を100℃に0.5時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物49を得た。[M+H]+(C27H26F2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,509.2を必要とし、LCMSは、m/z,509.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=11.07-10.88(m,1H)、7.58(d,J=9.0Hz,2H)、7.49-7.40(m,1H)、7.03(t,J=7.9Hz,2H)、6.68(d,J=8.8Hz,2H)、4.40-4.29(m,2H)、3.46(br d,J=6.0Hz,2H)、3.37(br d,J=5.3Hz,2H)、3.34-3.26(m,1H)、2.16-2.07(m,1H)、1.81(br d,J=4.9Hz,2H)、1.77-1.68(m,2H)、1.60(br s,1H)、1.56-1.48(m,1H)、1.28-1.20(m,2H)、1.14-1.06(m,2H)。
実施例50
3-(4-((1R,F,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(1R,3R,5S)-tert-ブチル3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(50b)。THF(5mL)中の(1R,3R,5S)-tert-ブチル3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(50a)(125.53mg、552.27umol)の溶液に、4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(36f)(200mg、552.27umol)及び18-クラウン-6(218.96mg、828.41umol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、t-BuOK(THF中1M、828.41uL)をこの温度で滴下して加えた。得られた混合物を、15℃に加温し、4時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)により精製して、50bを得た。[M+H]+(C26H31F3N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,509.2を必要とし、LCMSは、m/z,509.4を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.62-7.47(m,2H)、7.42-7.33(m,2H)、4.29(br d,J=4.9Hz,2H)、4.17-3.95(m,2H)、3.58-3.51(m,1H)、2.16-2.07(m,1H)、1.98-1.82(m,2H)、1.81-1.71(m,4H)、1.66(br s,1H)、1.62(br s,1H)、1.44(s,9H)、1.27-1.18(m,2H)、1.15-1.07(m,2H)。
3-(4-((1R,F,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
4-(((1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(50c)。HCl/酢酸エチル(4M、6.00mL)中の(1R,3R,5S)-tert-ブチル3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(50b)(180mg、353.96umol)の溶液を、15℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、50cを得た。[M+H]+(C21H23F3N2O3)について計算されたMS質量は、m/z,409.2を必要とし、LCMSは、m/z,409.1を検出した
4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ベンゾニトリル(50d)。密封管中で、DMSO(3mL)中の4-(((1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール塩酸塩(50c)(150mg、337.17umol、HCl)の溶液に、K2CO3(279.60mg、2.02mmol)及び4-フルオロベンゾニトリル(2a)(204.18mg、1.69mmol)を添加した。得られた混合物を、100℃に加熱し、26時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(8mL*3)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(5mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)により精製して、50dを得た。[M+H]+(C28H26F3N3O3)について計算されたMS質量は、m/z,510.2を必要とし、LCMSは、m/z,510.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.60-7.48(m,2H)、7.44(d,J=8.8Hz,2H)、7.39(t,J=7.3Hz,2H)、6.64(d,J=8.8Hz,2H)、4.31(s,2H)、4.13-4.07(m,2H)、3.44(t,J=4.6Hz,1H)、2.15-2.07(m,1H)、2.02-1.92(m,2H)、1.92-1.82(m,4H)、1.60(br d,J=14.9Hz,2H)、1.26-1.20(m,2H)、1.16-1.06(m,2H)。
(Z)-4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(50e)。エタノール(1mL)中の4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ベンゾニトリル(50d)(110mg、215.89umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(0.5mL、水中50%)を加え、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、50eを得た。[M+H]+(C28H29F3N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,543.2を必要とし、LCMSは、m/z,543.4を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.60-7.44(m,4H)、7.39(br t,J=7.0Hz,2H)、6.69(br d,J=8.8Hz,2H)、4.78(br s,2H)、4.30(s,2H)、4.16-4.00(m,2H)、3.41(br d,J=4.4Hz,1H)、2.18-2.08(m,1H)、2.02-1.83(m,6H)、1.54(br d,J=14.5Hz,2H)、1.26-1.17(m,2H)、1.16-1.07(m,2H)。
3-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物50)。密封管中で、エタノール(2mL)中の(Z)-4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(50e)(75mg、138.24umol)の溶液に、炭酸ジエチル(979.80mg、8.29mmol、1.00mL)及びCH3ONa(56.44mg、829.42umol、30%)を加えた。得られた混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(中性条件、カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN、B%:35%~65%、10分)により精製して、化合物50を白色固体として得た(30mg、52.57umol、収率38.03%、純度99.626%)。[M+H]+(C29H27F3N4O5)について計算されたMS質量は、m/z,569.2を必要とし、LCMSは、m/z,569.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.51-7.48(m,1H)、7.51-7.48(m,1H)、7.62-7.47(m,2H)、7.44-7.35(m,2H)、6.74(d,J=9.0Hz,2H)、4.38-4.24(m,2H)、4.14(br s,2H)、3.48-3.41(m,1H)、2.12(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、2.03-1.78(m,6H)、1.61(br d,J=14.6Hz,2H)、1.28-1.18(m,2H)、1.14-1.07(m,2H)。
実施例51
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
エチル4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾエート(51b)。ジクロロメタン(10mL)中の5-シクロプロピル-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(36h)(75mg、196.14umol)及び(4-(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(51a)(76.10mg、392.28umol)の溶液に、Cu(OAc)2(42.75mg、235.37umol)、4A M.S.(20mg)、TEA(39.70mg、392.28umol、54.60uL)を20℃で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、O2で数回パージし、次いでO2バルーン下で20℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(20mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、51bを得た。[M+H]+(C28H29F3N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,531.2を必要とし、LCMSは、m/z 531.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.90(d,J=8.9Hz,2H)、7.57(d,J=7.5Hz,1H)、7.54-7.47(m,1H)、7.41-7.35(m,2H)、6.86-6.80(m,2H)、4.41(s,2H)、4.33(q,J=7.2Hz,2H)、3.53-3.44(m,3H)、3.03(ddd,J=3.3,9.1,12.7Hz,2H)、2.18-2.10(m,1H)、1.87-1.79(m,2H)、1.62-1.57(m,1H)、1.53(br d,J=3.9Hz,1H)、1.37(t,J=7.1Hz,3H)、1.27-1.22(m,2H)、1.14-1.08(m,2H)。
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾヒドラジド(51c)。エタノール(5mL)中のエチル4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾエート(51b)(50mg、94.24umol)の溶液に、ヒドラジン水和物(3.09g、61.73mmol、3mL)を20℃で加えた。反応物を、管中で50℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去して粗製51cを得た。[M+H]+(C26H27F3N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,517.2を必要とし、LCMSは、m/z 517.2を検出した。
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(化合物51)。THF(10mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ベンゾヒドラジド(51c)(50mg、96.80umol)の混合物に、CDI(47.09mg、290.41umol)、TEA(39.18mg、387.21umol、53.90uL)を20℃で添加した。反応物を、35℃で8時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:40%~70%、10分)により精製して、化合物51を得た。[M+H]+(C27H25F3N4O5)について計算されたMS質量は、m/z,543.2を必要とし、LCMSは、m/z 543.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.49(br s,1H)、7.69(d,J=9.0Hz,2H)、7.57(dd,J=1.7,7.8Hz,1H)、7.54-7.47(m,1H)、7.42-7.35(m,2H)、6.88(d,J=8.9Hz,2H)、4.41(s,2H)、3.53-3.43(m,3H)、3.04(ddd,J=3.4,9.0,12.7Hz,2H)、2.15(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.88-1.78(m,2H)、1.63-1.57(m,2H)、1.28-1.22(m,2H)、1.15-1.08(m,2H)。
実施例52
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
エチル3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)プロピオレート(52a)。1,4-ジオキサン(10mL)中の5-シクロプロピル-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール塩酸塩(36h)(190mg、453.64umol)及びエチル3-(4-ブロモフェニル)プロピオレート(16c)(229.62mg、907.27umol)の溶液に、Cs2CO3(591.22mg、1.81mmol)、キサントホス(52.50mg、90.73umol)及びPd2(dba)3(41.54mg、45.36umol)を20℃で加えた。混合物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で100℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(20mL)で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、52aを得た。[M+H]+(C30H29F3N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,555.2を必要とし、LCMSは、m/z 555.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.59-7.55(m,1H)、7.55-7.48(m,1H)、7.46(d,J=8.9Hz,2H)、7.41-7.35(m,2H)、6.78(d,J=8.9Hz,2H)、4.40(s,2H)、4.29(q,J=7.1Hz,2H)、3.50-3.41(m,3H)、3.01(ddd,J=3.4,8.9,12.7Hz,2H)、2.18-2.09(m,1H)、1.85-1.77(m,2H)、1.61-1.52(m,2H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H)、1.26-1.22(m,2H)、1.13-1.08(m,2H)。
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン(化合物52)。メタノール(6mL)中のエチル3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)プロピオレート(52a)(90mg、162.29umol)の混合物に、ヒドロキシルアミン、塩酸塩(112.78mg、1.62mmol)、及びKOH(163.91mg、2.92mmol)を20℃で加えた。混合物を、50℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~55%、10分)により精製して、化合物52を得た。[M+H]+(C28H26F3N3O5)について計算されたMS質量は、m/z,542.2を必要とし、LCMSは、m/z 542.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.58(br d,J=7.9Hz,3H)、7.51(br t,J=7.8Hz,1H)、7.41-7.35(m,2H)、6.88(br d,J=8.6Hz,2H)、5.99(s,1H)、4.41(s,2H)、3.46(br d,J=4.2Hz,3H)、2.99(br t,J=9.3Hz,2H)、2.19-2.11(m,1H)、1.83(br s,1H)、1.89-1.79(m,1H)、1.59(br d,J=8.4Hz,2H)、1.27-1.22(m,2H)、1.14-1.08(m,2H)。
実施例53
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(53b)。THF(5mL)中のtert-ブチル4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(15b)(200mg、576.31umol)の溶液に、3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(53a)(136.73mg、576.31umol)及び18-クラウン-6(228.49mg、864.47umol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、t-BuOK(1M、864.47uL)を滴下して加えた。添加後、反応混合物を、15℃に加温して4時間撹拌した後、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)により精製して、53bを得た。[M+H]+(C23H26Cl2F2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,503.1/505.1を必要とし、LCMSは、m/z,503.1/505.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.47-7.40(m,2H)、7.38-7.32(m,1H)、4.58(br d,J=10.8Hz,1H)、4.38(d,J=12.2Hz,1H)、3.76(br s,1H)、3.63-3.46(m,2H)、3.32(br s,1H)、3.03(br s,1H)、2.19-2.08(m,1H)、1.68(br d,J=9.8Hz,1H)、1.56(m,1H)、1.49-1.39(m,9H)、1.30-1.24(m,2H)、1.19-1.11(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(53c)。HCl/酢酸エチル(5mL、4M)中のtert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(53b)(190mg、377.46umol)の溶液を、15℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、53cを得た。[M+H]+(C18H18Cl2F2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,403.1/405.1を必要とし、LCMSは、m/z,403.0/405.0を検出した。
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(53e)。トルエン(2mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(53c)(100mg、247.99umol)及び4-ヨードベンゾニトリル(53d)(85.19mg、371.98umol)の溶液に、Xphos-Pd-G3(20.99mg、24.80umol)及びCs2CO3(161.60mg、495.97umol)を、N2下で、加えた。懸濁液を脱気し、N2で3回パージし、100℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を45℃に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(100mg)を添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(10mL)ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、53eを得た。[M+H]+(C25H21Cl2F2N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,504.1/506.1を必要としLCMSは、m/z,504.3/506.3を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.53-7.46(m,2H)、7.44-7.37(m,2H)、7.44-7.37(m,1H)、6.82(d,J=8.8Hz,2H)、4.63(d,J=11.7Hz,1H)、4.42(d,J=11.9Hz,1H)、3.68-3.51(m,2H)、3.34(dq,J=2.8,13.2Hz,2H)、3.21-3.04(m,1H)、2.14(tt,J=5.0,8.4Hz,1H)、1.92-1.79(m,1H)、1.76-1.63(m,1H)、1.34-1.22(m,2H)、1.21-1.08(m,2H)。
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(53f)。密封管中で、エタノール(1mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(53e)(40mg、79.31umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(0.5mL、50%溶液)を15°で添加した。混合物を80℃に加熱し、4時間撹拌し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、53eを得た。[M+H]+(C25H24Cl2F2N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,537.1/539.1を必要とし、LCMSは、m/z,537.0/538.9を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.51(d,J=8.8Hz,2H)、7.44-7.36(m,2H)、7.36-7.28(m,1H)、6.85(d,J=9.0Hz,2H)、4.79(br s,2H)、4.63(d,J=11.9Hz,1H)、4.42(d,J=11.9Hz,1H)、3.60(br s,1H)、3.48-3.37(m,1H)、3.30(br d,J=13.0Hz,1H)、3.22(br s,1H)、3.06(br t,J=10.3Hz,1H)、2.22-2.08(m,1H)、1.88(br s,1H)、1.74(br s,1H)、1.35-1.21(m,2H)、1.15(br dd,J=2.6,8.2Hz,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物53)。
密封管中で、エタノール(0.3mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(53f)(40mg、74.43umol)の溶液に、炭酸ジエチル(527.58mg、4.47mmol、541.11uL)及びCH3ONa(101.31mg、446.61umol、30%溶液)を加えた。混合物を、100℃に加熱し、2時間撹拌した後、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(中性条件、カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:30%~60%、10分)により精製して化合物53を得た。[M+H]+(C26H22Cl2F2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,563.1/565.1を必要とし、LCMSは、m/z,563.1/565.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.63(br d,J=8.8Hz,2H)、7.48-7.37(m,2H)、7.37-7.30(m,1H)、6.91(br d,J=8.8Hz,2H)、4.64(d,J=11.7Hz,1H)、4.43(d,J=12.2Hz,1H)、3.68-3.52(m,2H)、3.44-3.27(m,2H)、3.14(br t,J=10.5Hz,1H)、2.21-2.09(m,1H)、1.88(br s,1H)、1.76-1.65(m,1H)、1.37-1.22(m,2H)、1.22-1.08(m,2H)。
実施例54
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(54a)。THF(20mL)中のtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(53a)(255.49mg、1.08mmol)の溶液に、18-クラウン-6(328.45mg、1.24mmol)、t-BuOK(1M、1.24mL)を0℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージした。混合物を20℃で0.5時間撹拌し、次いで4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(36f)(300mg、828.41umol)を加え、混合物を20℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(35mL)及び酢酸エチル(55mL)を反応混合物に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(25mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(40mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、20g Sepa Flash(登録商標)Silica Flash Column、150mL/分で0~20%の酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶離液)により精製して、54aを得た。[M+H]+(C24H27F5N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,519.2を必要とし、LCMSは、m/z,519.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.57-7.51(m,1H)、7.57-7.51(m,1H)、7.40(t,J=7.2Hz,2H)、4.63(br d,J=11.2Hz,1H)、4.45(d,J=11.8Hz,1H)、3.75(br s,1H)、3.59-3.52(m,2H)、3.50-3.30(m,2H)、3.05(br s,1H)、2.15-2.08(m,1H)、1.71(br s,1H)、1.45(s,9H)、1.26-1.22(m,2H)、1.16-1.10(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(54b)。酢酸エチル(2mL)中のtert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(54a)(420mg、810.07umol)の溶液に、HCl/酢酸エチル16mL、4M)を20℃で2時間かけて加えた。反応混合物を、減圧下で濃縮して、54bを得た。[M+H]+(C19H19F5N2O3)について計算されたMS質量は、m/z,419.1を必要とし、LCMSは、m/z,419.1を検出した。
5-シクロプロピル-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(54c)。酢酸エチル(12mL)及びH2O(1.5mL)中の5-シクロプロピル-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール塩酸塩(54b)(300mg、659.60umol)の溶液に、NaHCO3(443.31mg、5.28mmol、205.23uL)を20℃で加えた。混合物を、20℃で4時間撹拌した。反応混合物を分離し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、54cを得た。[M+H]+(C19H19F5N2O3)について計算されたMS質量は、m/z,419.1を必要とし、LCMSは、m/z,419.1を検出した。
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(54d)。トルエン(10mL)中の5-シクロプロピル-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(54c)(100mg、239.03umol)及び4-ヨードベンゾニトリル(53d)(82.11mg、358.55umol)の溶液に、Cs2CO3(155.76mg、478.06umol)及びXphos-Pd-G3(20.23mg、23.90umol)を20℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、N2で数回パージし、N2下で100℃で16時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0~0:1)により精製して、54dを得た。[M+H]+(C26H22F5N3O)について計算されたMS質量は、m/z,520.2を必要とし、LCMSは、m/z 520.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.58-7.46(m,4H)、7.42-7.37(m,2H)、6.82(d,J=9.0Hz,2H)、4.69(d,J=11.7Hz,1H)、4.50(d,J=11.7Hz,1H)、3.68-3.54(m,2H)、3.48-3.28(m,2H)、3.19-3.09(m,1H)、2.12(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.86(ddd,J=3.8,9.9,13.7Hz,1H)、1.77-1.64(m,1H)、1.28-1.25(m,2H)、1.17-1.12(m,2H)。
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(54e)。エタノール(6mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(54d)(60mg、115.50umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(22.89mg、346.51umol、3mL、水中50%)を20℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)で希釈し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、54eを得た。[M+H]+(C26H25F5N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,553.2を必要とし、LCMSは、m/z 553.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.59-7.49(m,4H)、7.42-7.36(m,2H)、6.85(d,J=8.9Hz,2H)、4.79(br s,2H)、4.69(d,J=11.7Hz,1H)、4.49(d,J=11.7Hz,1H)、3.65-3.57(m,1H)、3.49-3.30(m,2H)、3.22-3.14(m,1H)、3.13-3.04(m,1H)、2.18-2.09(m,1H)、1.94-1.83(m,1H)、1.72(br dd,J=3.9,9.8Hz,1H)、1.27-1.22(m,2H)、1.16-1.10(m,2H)
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物54)。エタノール(6mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(54e)(60mg、108.60umol)の混合物に、炭酸ジエチル(1.95g、16.51mmol、2mL)及びCH3ONa(195.55mg、1.09mmol、0.6mL、MeOH中30%)を20℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージし、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)で希釈し、次いで相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~60%、10分)により精製して化合物54を得た。[M+H]+(C27H23F5N4O5)について計算されたMS質量は、m/z,579.2を必要とし、LCMSは、m/z 579.3を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.63(d,J=8.9Hz,2H)、7.59-7.50(m,2H)、7.43-7.37(m,2H)、6.92(d,J=9.0Hz,2H)、4.70(d,J=11.7Hz,1H)、4.50(d,J=11.7Hz,1H)、3.68-3.54(m,2H)、3.50-3.38(m,1H)、3.33(br d,J=13.3Hz,1H)、3.20-3.11(m,1H)、2.13(tt,J=5.0,8.4Hz,1H)、1.89(ddd,J=3.7,9.7,13.5Hz,1H)、1.72(br dd,J=4.3,9.6Hz,1H)、1.28-1.23(m,2H)、1.17-1.11(m,2H)。
実施例55
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(55a)。THF(10mL)中の4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール(26g)(219.02mg、923.20umol)及びtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(53c)(290mg、923.20umol)の溶液に、18-クラウン-6(366.03mg、1.38mmol)及びK-BuOK(THF中1M、1.38mL)を0℃で滴下して加えた。混合物を、20℃で2時間撹拌し、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、55aを得た。[M+H]+(C23H26F4N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,471.2を必要とし、LCMSは、m/z,415.3を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.44(tt,J=6.4,8.5Hz,1H)、7.07-6.98(m,2H)、4.63(br d,J=12.0Hz,1H)、4.45(d,J=12.0Hz,1H)、3.79(br d,J=14.2Hz,1H)、3.64-3.45(m,2H)、3.44-3.24(m,1H)、3.05(br s,1H)、2.12(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.77-1.64(m,1H)、1.56-1.49(m,1H)、1.45(s,9H)、1.28-1.22(m,2H)、1.17-1.10(m,2H)。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(55b)。酢酸エチル(5mL)中のtert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(55a)(230mg、488.89umol)の溶液に、HCl/酢酸エチル(5.00mL、4M)を20℃で添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、55bを得た。[M+H]+(C18H18F4N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,371.1を必要とし、LCMSは、m/z,371.1を検出した。
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(55c)。酢酸エチル(5mL)及びH2O(1mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(55b)(240mg、589.97umol)の溶液に、NaHCO3(247.82mg、2.95mmol、114.73uL)を20℃で加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、55cを得た。
4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(55d)。トルエン(4mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(55c)(80mg、216.02umol)及び4-ヨードベンゾニトリル(53d)(74.21mg、324.03umol)の溶液に、[2-(2-アミノフェニル)フェニル]パラジウム(1+);ジシクロヘキシル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン;メタンスルホネート(18.28mg、21.60umol)及びCs2CO3(140.77mg、432.03umol)を20℃で加えた。混合物を、100℃に16時間加熱し、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLCにより精製して、55dを得た。[M+H]+(C25H21F4N3O2)について計算されたMS質量は、m/z,472.2を必要とし、LCMSは、m/z,472.2を検出した。
(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(55e)。エタノール(5mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-
1-イル)ベンゾニトリル(55d)(50mg、106.06umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(7.01mg、106.06umol、0.5mL、水中50%)を20℃で添加し、混合物を80℃に1時間加熱した。水(10mL)を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、55eを得た。[M+H]+(C25H24F4N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,505.2を必要とし、LCMSは、m/z,505.2を検出した。
3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物55)。密封管中で、エタノール(4mL)中の(Z)-4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(55e)(40mg、79.29umol)の溶液に、炭酸ジエチル(468.33mg、3.96mmol、480.34uL)及びCH3ONa(71.39mg、396.45umol、MeOH中30%)を20℃で加えた。混合物を、100℃に0.5時間加熱し、水(10mL)を混合物に加えた。混合物を、酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、化合物55を得た。[M+H]+(C26H22F4N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,531.2を必要とし、LCMSは、m/z,531.3を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.62(d,J=8.8Hz,2H)、7.49-7.39(m,1H)、7.03(t,J=7.8Hz,2H)、6.92(br d,J=8.9Hz,2H)、4.69(d,J=12.0Hz,1H)、4.50(d,J=12.0Hz,1H)、3.68-3.53(m,2H)、3.48-3.30(m,2H)、3.21-3.11(m,1H)、2.19-2.09(m,1H)、1.87(br d,J=9.8Hz,1H)、1.71(br dd,J=4.8,9.9Hz,1H)、1.29-1.26(m,2H)、1.18-1.12(m,2H)。
実施例56
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((1-(チアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(56b)。トルエン(10mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(1g、2.48mmol)及び5-ブロモチアゾール(56a)(487.52mg、2.97mmol)の溶液に、Xphos-Pd-G3(419.31mg、495.38umol)及びt-BuONa(714.12mg、7.43mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、得られた混合物を100℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を45℃に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈した。3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(200mg)を加え、混合物を45℃で2時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(10mL×3)ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1~1:1)により精製して、56bを得た。[M+H]+(C21H21Cl2N3O2S)について計算されたMS質量は、m/z,450.1/452.1を必要とし、LCMSは、m/z,450.0/452.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.18(s,1H)、7.41-7.27(m,3H)、6.97(s,1H)、4.34(s,2H)、3.44(td,J=3.7,7.3Hz,1H)、3.08(ddd,J=3.7,7.6,11.7Hz,2H)、2.88(ddd,J=3.7,7.9,11.9Hz,2H)、2.20-2.09(m,1H)、1.86-1.73(m,2H)、1.69-1.58(m,2H)、1.32-1.23(m,2H)、1.19-1.08(m,2H)。
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
4-(((1-(2-ブロモチアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(56c)。THF(2mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((1-(チアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(56b)(300mg、666.10umol)の溶液に、LDA(2M、499.58uL)を-78℃で加え、10分間撹拌し、次いでTHF(2mL)中に溶解したCBr4(242.99mg、732.71umol)をこの温度で滴下して加え、この混合物を0℃で更に2時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~5:1)により精製して、56cを得た。[M+H]+(C21H20BrCl2N3O2S)について計算されたMS質量は、m/z,530.0/528.0を必要とし、LCMSは、m/z,530.0/528.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.43-7.35(m,2H)、7.33-7.28(m,1H)、6.64(s,1H)、4.33(s,2H)、3.44(td,J=3.4,6.8Hz,1H)、3.00(tdd,J=3.9,7.8,11.7Hz,2H)、2.82(ddd,J=3.9,7.6,12.0Hz,2H)、2.18-2.09(m,1H)、1.77(tdd,J=3.7,8.3,12.7Hz,2H)、1.68-1.56(m,2H)、1.32-1.23(m,2H)、1.19-1.07(m,2H)。
5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-カルボニトリル(56d)。密封管中で、トルエン(3mL)中の4-(((1-(2-ブロモチアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(56c)(200mg、377.87umol)の溶液に、K4[Fe(CN)6](55.67mg、151.15umol)、CuI(21.59mg、113.36umol)、及び1-メチルイミダゾール(62.05mg、755.75umol、60.24uL)を加え、次いでN2で1時間バブリングした。得られた混合物を160℃に加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:2)により精製して、56dを得た。[M+H]+(C22H20Cl2N4O2S)について計算されたMS質量は、m/z,475.1/477.1を必要としLCMSは、m/z,475.0/477.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.45-7.35(m,2H)、7.33-7.27(m,1H)、6.99(s,1H)、4.34(s,2H)、3.60-3.49(m,1H)、3.24-3.11(m,2H)、3.09-3.00(m,2H)、2.17-2.08(m,1H)、1.85-1.74(m,2H)、1.73-1.63(m,2H)、1.28-1.23(m,2H)、1.19-1.09(m,2H)。
(Z)-5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシチアゾール-2-カルボキシイミドアミド(56e)。エタノール(0.5mL)中の5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-カルボニトリル(56d)(40mg、84.14umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(0.2mL、水中50%)を加え、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、56eを得た。[M+H]+(C22H23Cl2N5O3S)について計算されたMS質量は、m/z,508.1/510.1を必要とし、LCMSは、m/z,508.0/510.0を検出した。
3-(5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物56)。
密封管中で、エタノール(1mL)中の(Z)-5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシチアゾール-2-カルボキシイミドアミド(56e)(25mg、49.17umol)の溶液に、炭酸ジエチル(348.52mg、2.95mmol、357.46uL)及びCH3ONa(15.94mg、295.03umol)を添加した。混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(5mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(TFA条件;カラム:Nano-micro Kromasil C18 100×40mm 10um、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:25%~57%、8分)により精製し、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により再精製して、化合物56を得た。[M+H]+(C23H21Cl2N5O4S)について計算されたMS質量は、m/z,534.1/536.1を必要とし、LCMSは、m/z,534.2/536.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.51-7.32(m,3H)、7.09(br s,1H)、4.43(s,2H)、3.63(br s,1H)、3.37-3.24(m,2H)、3.15(br d,J=5.3Hz,2H)、2.17(br s,1H)、1.85(br s,2H)、1.74(br s,2H)、1.33(br s,2H)、1.23(br s,2H)。
実施例57
6-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
4-(((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(57a)。ジクロロメタン(4mL)中の5-シクロプロピル-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(36h)(80mg、209.22umol)の溶液に、(4-ブロモフェニル)ボロン酸(10a)(63.02mg、313.83umol)、Cu(OAc)2(45.60mg、251.06umol)、TEA(42.34mg、418.44umol、58.24uL)及びモレキュラーシーブ4A(20mg)を20℃で加えた。混合物を、O2バルーン下で、20℃で16時間撹拌し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、濾過した。濾液を、H2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLCにより精製して、57aを得た。[M+H]+(C25H24BrF3N2O3)について計算されたMS質量は、m/z,537.0を必要とし、LCMSは、m/z,537.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.58(dd,J=1.4,7.9Hz,1H)、7.54-7.47(m,1H)、7.42-7.35(m,2H)、7.31(d,J=9.1Hz,2H)、6.75(d,J=8.9Hz,2H)、4.40(s,2H)、3.42(tt,J=3.9,8.1Hz,1H)、3.36-3.27(m,2H)、2.84(ddd,J=3.2,9.2,12.3Hz,2H)、2.20-2.10(m,1H)、1.84(br dd,J=3.0,15.4Hz,2H)、1.64-1.56(m,2H)、1.28-1.21(m,2H)、1.15-1.08(m,2H)。
6-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
5-シクロプロピル-4-(((1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(57b)。1,4-ジオキサン(5mL)中の4-(((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(57a)(90mg、167.48umol)の溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(127.59mg、502.45umol)、Pd(dppf)Cl2(12.25mg、16.75umol)及びKOAc(32.87mg、334.97umol)を20℃で加えた。得られた混合物を脱気し、N2で3回パージし、100℃に16時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(30mL)で希釈し、濾過し、濾液を、H2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLCにより精製して、57bを得た。[M+H]+(C31H36BF3N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,585.3/586.3を必要とし、LCMSは、m/z,585.0/586.1を検出した。
6-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物57)。THF(3.2mL)及びH2O(0.8mL)中の5-シクロプロピル-4-(((1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(57b)(45mg、77.00umol)及び6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(10d)(44.34mg、230.99umol)の溶液に、ジtert-ブチル(シクロペンチル)ホスファン;ジクロロパラジウム;鉄(5.02mg、7.70umol)及びK3PO4(32.69mg、154.00umol、2当量)を20℃で加えた。得られた混合物を脱気し、N2で3回パージし、80℃に加熱し、N2雰囲気下で16時間撹拌した。水(10mL)を混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(カラム:Nano-micro Kromasil C18 100×40mm 10um、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:25%~55%、8分)により精製し、凍結乾燥して、化合物57を得た。[M+H]+(C28H26F3N5O5)について計算されたMS質量は、m/z,570.2を必要とし、LCMSは、m/z,570.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=10.08(br s,1H)、9.25(br s,1H)、8.05(br d,J=8.4Hz,2H)、7.58(br d,J=7.5Hz,1H)、7.54-7.47(m,1H)、7.44-7.34(m,2H)、7.33-7.28(m,1H)、7.26-7.20(m,1H)、4.45(s,2H)、4.35-3.80(m,1H)、3.63(br s,1H)、3.44-3.31(m,2H)、3.26(br s,2H)、2.12(br t,J=8.3Hz,3H)、1.79(br d,J=11.4Hz,2H)、1.30-1.21(m,2H)、1.18-1.09(m,2H)。
実施例58
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
エチル3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(58b)。ジクロロメタン(20mL)中のエチル3-ブロモ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(58a)(0.88g、4.02mmol)の溶液に、TEA(609.81mg、6.03mmol、838.80uL)及びSEM-Cl(703.31mg、4.22mmol、746.61uL)を15℃で滴下して加え、混合物を18時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)により精製して、58bを得た。[M+H]+(C12H21BrN2O3Si)について計算されたMS質量は、m/z,351.1/349.1を必要とし、LCMSは、m/z,291.2/293.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.64(s,1H)、6.18(s,2H)、4.74(q,J=7.1Hz,2H)、3.99(t,2H)、1.75(t,J=7.2Hz,3H)、1.31-1.23(m,2H)、0.35(s,9H)。
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(5-(エトキシカルボニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(58c)。1,4-ジオキサン(20mL)中の、エチル3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(58b)(900mg、2.58mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.27g、12.88mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(377.07mg、515.32umol)及びKOAc(505.74mg、5.15mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、N2で3回パージし、100℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(5mL)で希釈し、3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(500mg)を加え、混合物を45℃で2時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(5mL×3)ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(TFA条件、カラム:Phenomenex luna c18 250mm×100mm×15um、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:35%~65%、20分)により精製し、凍結乾燥して、58cを得た。[M+H]+(C12H23BN2O5Si)について計算されたMS質量は、m/z,315.2/314.2を必要とし、LCMSは、m/z,315.3/314.3を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.30(s,1H)、6.01-5.83(m,2H)、4.44-4.31(m,2H)、3.69-3.52(m,2H)、1.45-1.34(m,3H)、0.97-0.84(m,2H)、0.10--0.19(m,9H)。
エチル3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(58d)。ジクロロメタン(5mL)中の(5-(エトキシカルボニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(58c)(200mg、636.50umol)及び5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(268.83mg、731.98umol)の混合物に、Cu(OAc)2(115.61mg、636.50umol)、TEA(128.81mg、1.27mmol、177.19uL)及びモレキュラーシーブ4A(30mg)を15℃で加えた。得られた懸濁液を脱気し、O2で3回パージし、25℃に加温し、O2バルーン下で20時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(10mL×2)ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、58dを得た。[M+H]+(C30H40Cl2N4O5Si)について計算されたMS質量は、m/z,635.2/637.2を必要としLCMSは、m/z,635.2/637.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.44-7.37(m,2H)、7.35-7.28(m,1H)、6.28(s,1H)、5.68(s,2H)、4.40-4.23(m,4H)、3.68-3.51(m,2H)、3.45-3.30(m,1H)、3.45-3.30(m,1H)、3.45-3.30(m,1H)、2.84(br t,J=9.3Hz,2H)、2.23-2.11(m,1H)、1.75(br s,1H)、1.83-1.69(m,1H)、1.54-1.44(m,2H)、1.37(t,J=7.1Hz,3H)、1.32-1.23(m,3H)、1.13(br dd,J=2.7,8.3Hz,1H)、1.18-1.07(m,1H)、0.94-0.86(m,2H)、0.03(s,9H)。
3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(58e)。密封管中で、NH3/メタノール(8mL、4M)中の、エチル3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(58d)(100mg、157.32umol)の溶液を、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、58eを得た。[M+H]+(C28H37Cl2N5O4Si)について計算されたMS質量は、m/z,606.2/608.2を必要とし、LCMSは、m/z,606.2/608.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.44-7.37(m,2H)、7.36-7.29(m,1H)、7.01(br s,1H)、6.20(s,1H)、5.55(s,2H)、4.34(s,2H)、3.74-3.59(m,2H)、3.47-3.29(m,3H)、2.93-2.74(m,2H)、2.21-2.10(m,1H)、1.83-1.70(m,2H)、1.51(br dd,J=4.2,8.7Hz,2H)、1.31-1.24(m,3H)、1.17-1.08(m,2H)、0.99-0.86(m,2H)、0.06--0.07(m,9H)。
3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル(58f)。THF(1mL)中の3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(58e)(40mg、65.94umol)の溶液に、TEA(40.03mg、395.64umol、55.07uL)を0℃で加え、次いで、TFAA(41.55mg、197.82umol、27.52uL)を加え、混合物を15℃で10分間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、58fを得た。[M+H]+(C28H35Cl2N5O3Si)について計算されたMS質量は、m/z,588.2/590.2を必要とし、LCMSは、m/z,588.1/590.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.45-7.36(m,2H)、7.35-7.28(m,1H)、6.17(s,1H)、5.39(s,2H)、4.34(s,2H)、3.68-3.54(m,2H)、3.44-3.26(m,3H)、2.88(ddd,J=3.4,9.0,12.5Hz,2H)、2.22-2.09(m,1H)、1.74(br s,2H)、1.62-1.42(m,3H)、1.32-1.19(m,3H)、1.17-1.06(m,2H)、1.00-0.85(m,2H)、0.00(s,9H)。
(Z)-3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシイミドアミド(58g)。エタノール(1mL)中の3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル(58f)(50mg、84.95umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(0.5mL、水中50%)を一度に加えた。混合物を80℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、58gを得た。[M+H]+(C28H38Cl2N6O4Si)について計算されたMS質量は、m/z,621.2/623.2を必要とし、LCMSは、m/z,621.2/623.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.44-7.36(m,2H)、7.35-7.29(m,1H)、6.80(br s,1H)、5.97(s,1H)、5.45(s,2H)、4.34(s,2H)、3.71-3.61(m,2H)、3.43-3.30(m,3H)、2.87-2.74(m,2H)、2.24-2.09(m,1H)、1.81-1.68(m,2H)、1.56-1.44(m,2H)、1.29-1.23(m,2H)、1.18-1.07(m,2H)、0.97-0.85(m,2H)、-0.01(s,9H)。
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(58h)。密封管中で、エタノール(1mL)中の(Z)-3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシイミドアミド(58g)(45mg、72.39umol)の溶液に、CH3ONa(78.21mg、434.34umol、MeOH中30%)及び炭酸ジエチル(513.09mg、4.34mmol、526.25uL)を添加した。混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、58hを得た。[M+H]+(C29H36Cl2N6O5Si)について計算されたMS質量は、m/z,647.2/649.2を必要とし、LCMSは、m/z,/647.2/649.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.44-7.37(m,2H)、7.36-7.29(m,1H)、6.31(br s,1H)、5.45(s,2H)、4.34(s,2H)、3.72-3.63(m,2H)、3.46-3.29(m,3H)、2.87(br t,J=9.0Hz,2H)、2.22-2.10(m,1H)、1.75(br s,2H)、1.57-1.47(m,2H)、1.30-1.25(m,2H)、1.17-1.06(m,2H)、1.03-0.90(m,2H)、0.10-0.04(m,9H)。
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物58)。ジクロロメタン(0.2mL)中の3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(58h)(8mg、12.35umol)の溶液に、TFA(0.1mL)を加え、15℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(TFA条件、カラム:Phenomenex luna C18 80×40mm×3um、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:40%~60%、12分)により精製し、凍結乾燥して、化合物58を得た。[M+H]+(C23H22Cl2N6O4)について計算されたMS質量は、m/z,517.1/519.1を必要とし、LCMSは、m/z,517.1/519.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=13.40(br s,1H)、7.44-7.37(m,2H)、7.35-7.29(m,1H)、5.99(s,1H)、4.34(s,2H)、3.49(td,J=3.4,6.5Hz,1H)、3.21-3.08(m,2H)、2.97(ddd,J=3.9,7.1,11.5Hz,2H)、2.14(tt,J=5.0,8.5Hz,1H)、1.82-1.75(m,2H)、1.65(br dd,J=6.8,10.8Hz,2H)、1.34-1.24(m,2H)、1.19-1.09(m,2H)。
実施例59
5-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
エチル3-(6-フルオロピリジン-3-イル)プロピオレート(59c)。DMF(3mL)中の2-フルオロ-5-ヨードピリジン(59a)(0.3g、1.35mmol)及びエチルプロピオレート(59b)(395.94mg、4.04mmol、395.94uL)の溶液に、Cu2O(19.25mg、134.54umol、13.75uL)をN2下で添加した。得られた混合物を脱気し、N2で3回パージし、110℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=100:1~50:1)により精製して、59cを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.47(d,J=2.4Hz,1H)、7.98(ddd,J=2.4,7.3,8.3Hz,1H)、6.99(dd,J=2.9,8.3Hz,1H)、4.32(q,J=7.3Hz,2H)、1.37(t,J=7.3Hz,3H)。
5-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
エチル3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロピオレート(59d)。CH3CN(1mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(209.00mg、517.67umol)の溶液に、TEA(104.77mg、1.04mmol、144.11uL)及びエチル3-(6-フルオロピリジン-3-イル)プロピオレート(59c)(100mg、517.67umol)を加え、混合物を80℃に加熱し、23時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、59dを得た。[M+H]+(C28H27Cl2N3O4)について計算されたMS質量は、m/z,540.1/542.1を必要とし、LCMSは、m/z,540.2/542.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.37(d,J=2.0Hz,1H)、7.61-7.55(m,1H)、7.41(d,J=1.5Hz,1H)、7.40(s,1H)、7.34-7.28(m,1H)、6.54(d,J=8.8Hz,1H)、4.35(s,2H)、4.29(q,J=7.3Hz,2H)、3.78-3.65(m,2H)、3.51(tt,J=3.7,7.3Hz,1H)、3.38-3.26(m,2H)、2.15(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.77-1.66(m,2H)、1.54-1.43(m,2H)、1.39-1.32(m,3H)、1.31-1.27(m,2H)、1.18-1.09(m,2H)。
5-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イソオキサゾール-3(2H)-オン(化合物59)。メタノール(2mL)中のエチル3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロピオレート(59d)(130mg、240.55umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(167.16mg、2.41mmol)及びKOH(242.93mg、4.33mmol)を15℃で添加した。混合物を50℃に加熱し、18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物59を得た。[M+H]+(C26H24Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,527.1/529.1を必要とし、LCMSは、m/z,527.2/529.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.51(d,J=2.4Hz,1H)、7.74(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)、7.46-7.38(m,2H)、7.36-7.29(m,1H)、6.63(d,J=8.8Hz,1H)、6.03(br s,1H)、4.36(s,2H)、3.82-3.67(m,2H)、3.51(td,J=3.9,7.5Hz,1H)、3.40-3.24(m,2H)、2.16(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.83-1.66(m,2H)、1.50(dtd,J=3.9,8.2,12.5Hz,2H)、1.32-1.24(m,2H)、1.19-1.08(m,2H)。
実施例60
5-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
エチル3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロピオレート(60a)。アセトニトリル(1mL)中のエチル3-(6-フルオロピリジン-3-イル)プロピオレート(59c)(50mg、258.83umol)及び5-シクロプロピル-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(36h)(98.97mg、258.83umol)の溶液に、TEA(52.38mg、517.67umol、72.05uL)を添加した。混合物を80℃に加熱し、24時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、60aを得た。[M+H]+(C29H28F3N3O5)について計算されたMS質量は、m/z,556.2/557.2を必要とし、LCMSは、m/z,556.1,557.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.37(d,J=1.5Hz,1H)、7.62-7.54(m,2H)、7.53-7.47(m,1H)、7.43-7.35(m,2H)、6.55(d,J=8.8Hz,1H)、4.41(s,2H)、4.29(q,J=7.3Hz,2H)、3.87-3.76(m,2H)、3.53(tt,J=3.7,7.6Hz,1H)、3.36-3.26(m,2H)、2.14(tt,J=5.3,8.4Hz,1H)、1.83-1.72(m,2H)、1.55-1.45(m,2H)、1.36(t,J=7.1Hz,3H)、1.27-1.21(m,2H)、1.16-1.07(m,2H)。
5-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
5-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イソオキサゾール-3(2H)-オン(化合物60)。メタノール(2mL)中の3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロピオン酸エチル(60a)(80mg、144.00umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(100.07mg、1.44mmol)及びKOH(145.43mg、2.59mmol)を15℃で添加した。混合物を50℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物60を得た。[M+H]+(C27H25F3N4O5)について計算されたMS質量は、m/z,543.2/544.2を必要とし、LCMSは、m/z,543.2/544.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.51(d,J=2.0Hz,1H)、7.74(dd,J=2.0,8.8Hz,1H)、7.58(dd,J=1.7,8.1Hz,1H)、7.55-7.46(m,1H)、7.45-7.32(m,2H)、6.65(d,J=8.8Hz,1H)、6.03(br s,1H)、4.42(s,2H)、3.93-3.77(m,2H)、3.60-3.47(m,1H)、3.39-3.22(m,2H)、2.15(tt,J=5.3,8.4Hz,1H)、1.88-1.73(m,2H)、1.53(dtd,J=3.7,8.5,12.7Hz,2H)、1.29-1.20(m,2H)、1.15-1.04(m,2H)。
実施例61
5-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
メチル6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ニコチネート(61a)。密封管中で、アセトニトリル(5mL)中の5-シクロプロピル-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(59h)(100mg、261.52umol)及びメチル6-フルオロニコチネート(40a)(81.14mg、523.05umol)の溶液に、DIPEA(169.00mg、1.31mmol、227.76uL)を20℃で加えた。反応物を、密封管中で80℃で16時間撹拌し、水(10mL)中に注いで、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(PE:EA=2:1、Rf=0.4)により精製して、61aを得た。[M+H]+(C26H26F3N3O5)について計算されたMS質量は、m/z,518.2を必要とし、LCMSは、m/z 518.0を検出した。
5-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ニコチノヒドラジド(61b)。密封管中で、エタノール(4mL)中のメチル6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ニコチネート(61a)(100mg、193.24umol)の溶液に、N2H4.H2O(4.12g、80.65mmol、4.00mL、98%の純度)を20℃で添加し、次いで反応物を20℃で6時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、61bを得た。
5-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(化合物61)。THF(10mL)中の6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ニコチノヒドラジド(61b)(50mg、96.62umol)の溶液に、CDI(31.33mg、193.24umol)及びTEA(29.33mg、289.86umol、40.34uL)を加えた。反応混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:35%~65%、10分)により精製して、化合物61を得た。[M+H]+(C26H24F3N5O5)について計算されたMS質量は、m/z,544.5を必要とし、LCMSは、m/z 544.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.80(s,1H)、8.2(d,1H)、7.81-7.80(d,J=8,1H)、7.58(d,1H)、7.56-7.49(m,1H)、7.40-7.27(m,2H)、7.65-7.63(d,J=8Hz,2H)、4.42(s,2H)、3.87-3.83(m,2H)、3.54(tt,J=3.7,7.6Hz,1H)、3.36-3.2(m,2H)、2.14(tt,J=5.3,8.4Hz,1H)、1.84-1.78(m,2H)、1.55-1.51(m,2H)、1.25-1.23(m,2H)、1.13-1.10(m,2H)。
実施例62
4-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(62a)。アセトニトリル(2mL)中の1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(4d)(100mg、884.37umol、1当量)の溶液に、(E)-トリメチルシリルN-(トリメチルシリル)アセトイミデート(359.82mg、1.77mmol、437.20uL)を20℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージし、次いで80℃に加熱し、N2雰囲気下で撹拌した。3時間後、反応混合物を20℃に冷却し、SEM-Cl(176.93mg、1.06mmol、187.83uL)及びNaI(26.51mg、176.87umol)を添加した。反応物を脱気し、N2で3回パージし、この温度で更に13時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(25mL)及び酢酸エチル(25mL)を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(15mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、62aを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.67(br s,1H)、7.44(s,1H)、5.32(s,2H)、3.74-3.68(m,2H)、1.01-0.95(m,2H)、0.04-0.01(m,9H)。
4-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
4-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(62b)。ジクロロメタン(4mL)中の4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)ボロン酸(17c)(40mg、82.10umol)及び2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(62a)(29.97mg、123.16umol)に、Cu(OAc)2(17.90mg、98.53umol)、TEA(16.62mg、164.21umol、22.86uL)及びモレキュラーシーブ4A(40mg)を20℃で加えた。混合物を、O2バルーン下で、20℃で16時間撹拌し、H2O(10mL)中に注いだ。混合物を、ジクロロメタン(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製して、62bを得た。[M+H]+(C33H39Cl2N5O5Si)について計算されたMS質量は、m/z,684.2/686.2を必要とし、LCMSは、m/z,684.3/686.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.56(s,1H)、7.40(d,J=1.0Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.33-7.29(m,1H)、7.07(d,J=8.9Hz,2H)、6.97-6.90(m,2H)、5.36(s,2H)、4.35(s,2H)、3.78-3.71(m,2H)、3.42(qd,J=3.9,7.7Hz,1H)、3.34-3.26(m,2H)、2.97-2.89(m,2H)、2.21-2.12(m,1H)、1.85-1.75(m,2H)、1.59(br d,J=3.3Hz,1H)、1.55-1.50(m,1H)、1.30-1.25(m,2H)、1.17-1.11(m,2H)、1.03-0.96(m,2H)、0.06--0.01(m,9H)。
4-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物62)。4-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(62b)(10mg、14.61umol)のエタノール(0.2mL)溶液に、水性HCl(2M、0.4mL)を20℃で添加し、混合物を50℃で16時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。エタノール(0.5mL)及びNaOAc(9.59mg、116.84umol)を混合物に加え、混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を、H2O(5mL)中に注いで、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:40%~70%、8分)により精製して、化合物62を得た。[M+H]+(C27H25Cl2N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,554.1/556.1を必要とし、LCMSは、m/z,554.2/556.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=9.31(br s,1H)、7.52(s,1H)、7.42-7.36(m,2H)、7.35-7.28(m,1H)、7.09(d,J=8.8Hz,2H)、6.94(d,J=9.0Hz,2H)、4.35(s,2H)、3.43(td,J=3.9,7.7Hz,1H)、3.37-3.28(m,2H)、2.93(ddd,J=3.1,8.8,12.3Hz,2H)、2.21-2.12(m,1H)、1.84-1.75(m,2H)、1.57-1.50(m,2H)、1.32-1.25(m,2H)、1.18-1.10(m,2H)。
実施例63
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(63a)。DMF(5mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(55c)(100mg、270.02umol)の溶液に、K2CO3(149.27mg、1.08mmol)及び6-フルオロニコチノニトリル(6a)(98.91mg、810.07umol)を20℃で加え、混合物を70℃に16時間加熱した。反応混合物を、H2O(15mL)中に注いで、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、63aを得た。[M+H]+(C24H20F4N4O2)について計算されたMS質量は、m/z,473.2を必要とし、LCMSは、m/z,473.1を検出した。
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(63b)。エタノール(4mL)中の6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(63a)(80mg、169.34umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(0.8mL、水中50%)を20℃で添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、63bを得た。[M+H]+(C24H23F4N5O3)について計算されたMS質量は、m/z,506.2を必要とし、LCMSは、m/z,506.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.39(d,J=2.1Hz,1H)、7.72(dd,J=2.4,8.9Hz,1H)、7.51-7.38(m,1H)、7.10-6.97(m,2H)、6.62(d,J=9.0Hz,1H)、4.80(br s,2H)、4.69(d,J=12.0Hz,1H)、4.49(d,J=12.1Hz,1H)、4.16-4.02(m,1H)、3.74-3.53(m,3H)、3.34-3.24(m,1H)、2.15(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.87-1.76(m,1H)、1.66(br dd,J=4.3,9.5Hz,1H)、1.29-1.23(m,2H)、1.18-1.10(m,2H)。
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物63)。エタノール(3mL)中の(Z)-6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(63b)(60mg、118.70umol)の溶液に、炭酸ジエチル(585.00mg、4.95mmol、0.6mL)及びCH3ONa(106.87mg、593.91umol、MeOH中30%)を20℃で添加した。反応混合物を、100℃に0.5時間加熱し、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX 150×30mm×5um、移動相:[水(10Mm NH4HCO3)-ACN]、B%:15%~45%、8分)により精製して、化合物63を得た。[M+H]+(C25H21F4N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,532.2を必要とし、LCMSは、m/z,532.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.50(s,1H)、7.82(br d,J=7.5Hz,1H)、7.50-7.41(m,1H)、7.04(t,J=7.8Hz,2H)、6.71(br d,J=9.2Hz,1H)、4.70(d,J=12.0Hz,1H)、4.50(d,J=12.0Hz,1H)、4.29-4.18(m,1H)、3.84(br d,J=14.1Hz,1H)、3.65(br s,1H)、3.63-3.53(m,1H)、3.31(br t,J=11.4Hz,1H)、2.19-2.10(m,1H)、1.82(br s,1H)、1.67(br d,J=14.5Hz,1H)、1.26(br s,2H)、1.15(br dd,J=2.8,8.1Hz,2H)。
実施例64
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(64a)。DMF(1mL)中の5-シクロプロピル-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール塩酸塩(54c)(40mg、87.95umol)及び6-フルオロニコチノニトリル(6a)(21.48mg、175.89umol)の混合物に、K2CO3(36.46mg、263.84umol)を15℃で加え、混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。水(10mL)を混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、64aを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.40(d,J=1.8Hz,1H)、7.63(dd,J=2.3,9.0Hz,1H)、7.58-7.50(m,2H)、7.43-7.37(m,2H)、6.66-6.58(m,1H)、4.70(d,J=11.7Hz,1H)、4.50(d,J=11.7Hz,1H)、4.22(td,J=8.8,14.3Hz,1H)、3.82(br d,J=14.1Hz,1H)、3.69-3.53(m,2H)、3.33-3.22(m,1H)、2.13(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.86-1.74(m,1H)、1.71-1.61(m,1H)、1.28-1.26(m,1H)、1.26(br s,1H)、1.25-1.22(m,1H)、1.18-1.11(m,2H)。
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(64b)。エタノール(2mL)中の6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(64a)(37mg、71.09umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(0.4mL、水中50%)を15℃で添加し、混合物を80℃に加熱し、0.5時間撹拌した。水(10mL)を混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、64bを得た。[M+H]+(C25H24F5N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,554.2を必要とし、LCMSは、m/z,554.1を検出した。
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物64)。
エタノール(3mL)中の(Z)-6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(64b)(20mg、36.13umol)の溶液に、炭酸ジエチル(195.00mg、1.65mmol、0.2mL)及びCH3ONa(32.54mg、180.67umol、MeOH中30%)を15℃で添加し、混合物を100℃に加熱し、0.5時間撹拌した。水(10mL)を混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、化合物64を得た。[M+H]+(C26H22F5N5O5)について計算されたMS質量は、m/z,580.2を必要とし、LCMSは、m/z,580.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.51(d,J=2.2Hz,1H)、7.82(dd,J=2.4,9.1Hz,1H)、7.60-7.50(m,2H)、7.45-7.36(m,2H)、6.77-6.64(m,1H)、4.70(d,J=11.7Hz,1H)、4.51(d,J=11.9Hz,1H)、4.29-4.14(m,1H)、3.82(br d,J=13.8Hz,1H)、3.72-3.53(m,2H)、3.31(br t,J=10.5Hz,1H)、2.14(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.89-1.75(m,1H)、1.72-1.62(m,1H)、1.29-1.22(m,2H)、1.18-1.11(m,2H)。
実施例65
5-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
エチル4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ベンゾエート(65a)。密封管中で、DMSO(5mL)中の4-(((1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール塩酸塩(50c)(100mg、224.78umol)の溶液に、K2CO3(186.40mg、1.35mmol)及びエチル4-フルオロベンゾエート(65c)(189.00mg、1.12mmol、165.79uL)を添加した。得られた混合物を、110℃に加熱し、96時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、65aを得た。[M+H]+(C30H31F3N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,557.2/558.2を必要とし、LCMSは、m/z,557.3/558.3を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.89(d,J=8.7Hz,2H)、7.58-7.49(m,2H)、7.39(t,J=7.3Hz,2H)、6.65(d,J=8.8Hz,2H)、4.35-4.28(m,4H)、4.14(br s,2H)、3.42(t,J=4.7Hz,1H)、2.16-2.08(m,1H)、1.99-1.85(m,6H)、1.60(s,1H)、1.57(s,1H)、1.36(t,J=7.2Hz,3H)、1.25-1.20(m,2H)、1.14-1.09(m,2H)。
5-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ベンゾヒドラジド(65b)。エタノール(1.5mL)中のエチル4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ベンゾエート(65a)(40mg、71.87umol)の溶液に、ヒドラジン水和物(2.06g、41.15mmol、2mL)を20℃で加えた。反応物を55℃で36時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製65bを得た。[M+H]+(C28H29F3N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,543.2/544.2を必要とし、LCMSは、m/z 543.3/544.2を検出した。
5-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(化合物65)。THF(2mL)中の4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ベンゾヒドラジド(65b)(40mg、73.73umol)の混合物に、CDI(35.86mg、221.18umol)及びTEA(29.84mg、294.90umol、41.05uL)を20℃で添加した。反応物を、30℃で16時間撹拌した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:50%~80%、10分)により精製し、凍結乾燥させて、化合物65を得た。[M+H]+(C29H27F3N4O5)について計算されたMS質量は、m/z,569.2/570.2を必要とし、LCMSは、m/z 569.2/570.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.37(s,1H)、7.67(d,J=9.0Hz,2H)、7.58-7.49(m,2H)、7.39(t,J=7.1Hz,2H)、6.71(d,J=8.8Hz,2H)、4.31(s,2H)、4.13(br s,2H)、3.44(t,J=4.6Hz,1H)、2.12(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、2.01-1.85(m,6H)、1.61(s,2H)、1.27-1.21(m,2H)、1.15-1.09(m,2H)。
実施例66
3-(6-((1R,3r,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリル(66a)。CH3CN(1mL)中の4-(((1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール塩酸塩(50c)(100mg、224.78umol)の溶液に、6-フルオロニコチノニトリル(6a)(30.19mg、247.26umol)及びDIPEA(87.15mg、674.35umol、117.46uL)を添加した。反応混合物を90℃に加熱し、18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、66aを得た。[M+H]+(C27H25F3N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,511.2を必要とし、LCMSは、m/z,511.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.38(d,J=2.4Hz,1H)、7.59-7.49(m,3H)、7.44-7.34(m,2H)、6.42(d,J=8.3Hz,1H)、4.62-4.35(m,2H)、4.33(s,2H)、3.49(t,J=4.6Hz,1H)、2.12(tt,J=5.3,8.4Hz,1H)、2.01-1.92(m,2H)、1.91-1.81(m,4H)、1.69(m,2H)、1.27-1.20(m,2H)、1.16-1.06(m,2H)。
3-(6-((1R,3r,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(66b)。エタノール(3mL)中の6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリル(66a)(70mg、137.12umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(1.5mL、水中50%)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、66bを得た。[M+H]+(C27H28F3N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,544.2を必要とし、LCMSは、m/z,544.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.38(d,J=2.0Hz,1H)、7.68(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)、7.59-7.48(m,2H)、7.43-7.35(m,2H)、6.47(d,J=8.8Hz,1H)、4.76(br s,2H)、4.44-4.34(m,2H)、4.32(s,2H)、3.46(br t,J=4.6Hz,1H)、2.13(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.99-1.93(m,2H)、1.92-1.85(m,4H)、1.65(br d,J=14.2Hz,2H)、1.28-1.19(m,2H)、1.16-1.04(m,2H)。
3-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物66)。エタノール(1mL)中の(Z)-6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(66b)(60mg、110.39umol)の溶液に、炭酸ジエチル(782.41mg、6.62mmol、802.47uL)及びCH3ONa(119.26mg、662.33umol、MeOH中の30%)を添加した。混合物を、100℃に加熱し、1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、H2O(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(中性条件、カラム:Phenomenex Gemini-NX 150×30mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:15%~45%、8分)により精製して、化合物66を得た。[M+H]+(C28H26F3N5O5)について計算されたMS質量は、m/z,570.2を必要とし、LCMSは、m/z,570.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.45(br s,1H)、7.76(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)、7.60-7.47(m,2H)、7.45-7.33(m,2H)、6.53(br d,J=8.8Hz,1H)、4.41(br s,2H)、4.33(s,2H)、3.49(br s,1H)、2.17-2.05(m,1H)、2.04-1.81(m,6H)、1.70(br d,J=14.2Hz,2H)、1.27-1.18(m,2H)、1.16-1.07(m,2H)。
実施例67
6-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
4-((((1R,3R,5S)-8-(4-ブロモフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(67a)。ジクロロメタン(5mL)中の4-(((1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール塩酸塩(50c)(80mg、195.88umol)及び(4-ブロモフェニル)ボロン酸(10a)(59.01mg、293.82umol)の混合物に、Cu(OAc)2(42.69mg、235.06umol)、TEA(39.64mg、391.76umol、54.53uL)及びモレキュラーシーブ4A(10mg)をN2下で20℃で添加した。懸濁液を脱気し、そしてO2で数回パージした。混合物を、20℃で16時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、67aを得た。[M+H]+(C27H26BrF3N2O3)について計算されたMS質量は、m/z,563.1/565.1を必要とし、LCMSは、m/z,563.2/565.1を検出した。
6-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
5-シクロプロピル-4-((((1R,3R,5S)-8-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(67b)。1,4-ジオキサン(5mL)中の4-((((1R,3R,5S)-8-(4-ブロモフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(67a)(50mg、88.75umol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(67.61mg、266.24umol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(6.49mg、8.87umol)及びKOAc(17.42mg、177.49umol)をN2下、20℃で添加した。混合物を、100℃で16時間撹拌し、氷水(20mL)中に注いだ。混合物を、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、67bを得た。[M+H]+(C33H38BF3N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,611.3/612.3を必要とし、LCMSは、m/z,611.3/612.3を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.68(d,J=8.7Hz,2H)、7.58-7.49(m,2H)、7.43-7.37(m,2H)、6.69(d,J=8.7Hz,2H)、4.30(s,2H)、4.13(br s,2H)、3.39(t,J=4.8Hz,1H)、2.18-2.09(m,1H)、2.03-1.85(m,6H)、1.34(s,12H)、1.25-1.21(m,2H)、1.15-1.09(m,2H)。
6-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物67)。THF(2mL)及びH2O(0.5mL)中の5-シクロプロピル-4-((((1R,3R,5S)-8-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(67b)(30mg、49.14umol)及び6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(10d)(28.30mg、147.43umol)の混合物に、K3PO4(20.86mg、98.28umol)及びジtertブチル(シクロペンチル)ホスフィン;ジクロロパラジウム:鉄(3.20mg、4.91umol)をN2下、20℃で添加した。懸濁液を脱気し、N2で3回パージし、次いで80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)中に注いだ。混合物を、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(中性条件)により精製し、凍結乾燥して、化合物67を得た。[M+H]+([M+H]+(C30H28F3N5O5について計算されたMS質量)m/z,596.20を必要とし、LCMSは、m/z,596.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.21(s,1H)、8.47(br s,1H)、7.94(d,J=9.0Hz,2H)、7.63-7.49(m,2H)、7.41(t,J=7.1Hz,2H)、6.73(d,J=9.0Hz,2H)、4.32(s,2H)、4.14(br s,2H)、3.43(br s,1H)、2.21-2.09(m,1H)、2.03-1.84(m,6H),1.61(br s,2H)、1.29-1.21(m,2H)、1.17-1.06(m,2H)。
実施例68
5-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
メチル6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチネート(68a)。アセトニトリル(3mL)中の4-((((1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール塩酸塩(50c)(100mg、245.44umol)及びメチル6-フルオロニコチネート(40a)(45.69mg、294.53umol)の混合物に、DIPEA(158.61mg、1.23mmol、213.75uL)をN2下、20℃で添加した。混合物を、80℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、68aを得た。[M+H]+(C28H28F3N3O5)について計算されたMS質量は、m/z,544.2/545.2を必要とし、LCMSは、m/z,544.2/545.2を検出した。
5-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチン酸(68b)。H2O(1mL)、THF(1mL)及びメタノール(1mL)中のメチル6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチネート(68a)(60mg、110.39umol)の混合物に、LiOH.H2O(27.79mg、662.33umol)をN2下、20℃で添加した。混合物を、35℃で16時間撹拌し、1N HClでpH=5に酸性化した。残渣を、減圧下で濃縮して、粗製68bを得た。[M+H]+(C27H26F3N3O5)について計算されたMS質量は、m/z,530.2を必要とし、LCMSは、m/z,530.2を検出した。
tert-ブチル2-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノイル)ヒドラジンカルボキシレート(68c)。DMF(2mL)中の6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチン酸(68b)(58mg、109.54umol)及びtert-ブチルヒドラジンカルボキシレート(28.95mg、219.07umol)の混合物に、EDCI(27.30mg、142.40umol)及びDMAP(267.64ug、2.19umol)をN2下、20℃で添加した。混合物を、20℃で4時間撹拌し、氷水(20mL)中に注いだ。水相を、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、68cを得た。[M+H]+(C32H36F3N5O6)について計算されたMS質量は、m/z,644.2/645.2を必要とし、LCMSは、m/z,644.2/645.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.50(d,J=2.2Hz,1H)、7.76(dd,J=2.4,8.9Hz,1H)、7.58-7.40(m,3H)、7.34-7.28(m,2H)、6.36(d,J=9.0Hz,1H)、4.43-4.28(m,2H)、4.27-4.19(m,2H)、3.44-3.32(m,1H)、3.01(s,1H)、2.04(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.92-1.72(m,6H)、1.60(br d,J=14.9Hz,2H)、1.45-1.40(m,9H)、1.19-1.11(m,2H)、1.07-0.98(m,2H)。
6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノヒドラジド(68d)。酢酸エチル(0.5mL)中のtert-ブチル2-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノイル)ヒドラジンカルボキシレート(68c)(40mg、62.15umol)の混合物に、HCl/酢酸エチル(4mL、4M)をN2下、20℃で加えた。混合物を、20℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、68dを得た。[M+H]+(C27H28F3N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,544.2を必要とし、LCMSは、m/z,544.2を検出した。
5-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(化合物68)。THF(3mL)中の6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノヒドラジド(68d)(33mg、60.71umol)の混合物に、CDI(19.69mg、121.43umol)及びTEA(18.43mg、182.14umol、25.35uL)をN2下、20℃で添加した。混合物を、20℃で6時間撹拌し、水(10mL)中に注いだ。混合物を、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(TFA条件)により精製し、凍結乾燥して、化合物68を得た。[M+H]+([M+H]+(C28H26F3N5O5について計算されたMS質量)について計算されたMS質量は、m/z,570.2を必要とし、LCMSは、m/z,570.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=9.95(br s,1H)、8.36(s,1H)、8.08-7.93(m,1H)、7.58-7.49(m,2H)、7.40(t,J=7.2Hz,2H)、6.81(d,J=9.5Hz,1H)、4.57(br s,2H)、4.36(s,2H)、3.57(br s,1H)、2.11-1.90(m,7H)、1.90-1.81(m,2H)、1.27-1.20(m,2H)、1.17-1.09(m,2H)。
実施例69
5-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
5-シクロプロピル-4-((((1R,3R,5S)-8-(5-ヨードピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(69b)。密封管中で、アセトロニトリル(5mL)中の4-(((1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール塩酸塩(50c)(200mg、449.57umol)の溶液に、DIPEA(290.51mg、2.25mmol、391.53uL)及び2-フルオロ-5-ヨードピリジン(69a)(300.74mg、1.35mmol)を添加した。混合物を100℃に加熱し、48時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、69bを得た。[M+H]+(C26H25F3IN3O3)について計算されたMS質量は、m/z,612.1/613.1を必要とし、LCMSは、m/z,612.0/613.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.27(d,J=2.5Hz,1H)、7.64-7.46(m,3H)、7.39(br t,J=7.3Hz,2H)、6.34(d,J=8.5Hz,1H)、4.31(s,2H)、4.27(br s,2H)、3.51-3.38(m,1H)、2.18-2.06(m,1H)、2.00-1.74(m,6H)、1.61(br d,J=14.6Hz,2H)、1.28-1.19(m,2H)、1.16-1.06(m,2H)。
5-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
エチル3-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)プロピオレート(69c)。密封管中で、DMF(2mL)中の5-シクロプロピル-4-((((1R,3R,5S)-8-(5-ヨードピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(69b)(80mg、130.85umol)及びエチルプロパ-2-イノアート(128.36mg、1.31mmol、128.36uL)の溶液に、Cu2O(3.74mg、26.17umol、2.67uL)を添加した。混合物を110℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル(30mL)ですすいだ。合わせた濾液を、水(10mL)及びブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)及び分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、69cを得た。[M+H]+(C31H30F3N3O5)について計算されたMS質量は、m/z,582.2/583.2を必要とし、LCMSは、m/z,582.2.2/583.2を検出した。
5-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)イソオキサゾール-3(2H)-オン(化合物69)。メタノール(2mL)中のエチル3-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)プロピオレート(69c)(20mg、34.39umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(23.90mg、343.89umol)及びKOH(34.73mg、619.00umol)を加えた。得られた混合物を50℃に加熱し、18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製し、次いで分取HPLC(TFA、カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:35%~65%、8分)により再精製して、化合物69を得た。[M+H]+(C29H27F3N4O5)について計算されたMS質量は、m/z,569.2/570.2を必要とし、LCMSは、m/z,569.2/570.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.30(br s,1H)、7.83(br d,J=9.3Hz,1H)、7.60-7.48(m,2H)、7.40(br t,J=7.2Hz,2H)、6.77(br d,J=9.5Hz,1H)、6.08(s,1H)、4.53(br s,2H)、4.36(s,2H)、3.57(br s,1H)、2.18-1.88(m,7H)、1.83(br d,J=14.8Hz,2H)、1.29-1.19(m,2H)、1.18-1.05(m,2H)。
実施例70
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
エチル3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(70b)。ジクロロメタン(10mL)中のエチル3-ブロモ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(70a)(1g、4.57mmol)の溶液に、DIPEA(1.18g、9.13mmol、1.59mL)及びMeI(1.30g、9.13mmol、568.43uL)を15℃で滴下して加えた。反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(5mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、70bを得た。[M+H]+(C7H9BrN2O2)について計算されたMS質量は、m/z,233.0/235.0を必要とし、LCMSは、m/z,232.9/234.9を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=6.83(s,1H)、4.36(q,J=6.8Hz,2H)、4.16(s,3H)、1.38(t,J=7.1Hz,3H)。
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(5-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(70c)。1,4-ジオキサン(5mL)中のエチル3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(70b)(200mg、858.14umol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.09g、4.29mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(125.58mg、171.63umol)及びKOAc(168.44mg、1.72mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、N2で3回パージし、加熱還流して18時間撹拌した。反応混合物を45℃に冷却し、酢酸エチル(10ml)で希釈した。3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(2g)を加え、混合物を45℃で2時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(TFA条件、カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10um、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:1%~40%、10分)により精製して、化合物70cを得た。[M+H]+(C7H11BN2O4)について計算されたMS質量は、m/z,199.1/198.1を必要とし、LCMSは、m/z,199.1/198.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.50(s,1H)、7.30(s,1H)、6.97(s,1H)、4.42-4.34(m,2H)、4.29(s,1H)、4.26(s,2H)、1.46-1.36(m,3H)。
エチル3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(70d)。(ジクロロメタン(5mL)中の5-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(70c)(140mg、707.13umol)及び5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(259.71mg、707.13umol)の溶液に、Cu(OAc)2(128.44mg、707.13mol)、TEA(214.66mg、2.12mmol、295.27uL)及びモレキュラーシーブ4A(50mg)を添加した。得られた混合物を脱気し、O2で3回パージし、25℃で18時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(10mL×2)ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物70dを得た。[M+H]+(C25H28Cl2N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,519.2/521.2を必要とし、LCMSは、m/z,519.1/521.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.45-7.37(m,2H)、7.35-7.28(m,1H)、6.16(s,1H)、4.38-4.27(m,4H)、4.02(s,3H)、3.42-3.30(m,3H)、2.79(ddd,J=3.4,9.5,12.5Hz,2H)、2.17(ddd,J=3.4,5.1,8.6Hz,1H)、1.82-1.71(m,2H)、1.55-1.46(m,2H)、1.37(t,J=7.3Hz,3H)、1.30-1.24(m,2H)、1.17-1.08(m,2H)
3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(70e)。密封管中で、NH3/MeOH(15mL、10M)中のエチル3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(70d)(110mg、211.78umol)の溶液を、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、別のバッチと合わせて、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:MeOH=10:1)により精製して、70eを得た。[M+H]+(C23H25Cl2N5O3)について計算されたMS質量は、m/z,490.1/492.1を必要とし、LCMSは、m/z,490.1/492.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.45-7.36(m,2H)、7.34-7.29(m,1H)、5.86(s,1H)、4.34(s,2H)、4.02(s,3H)、3.43-3.29(m,3H)、2.86-2.74(m,2H)、2.21-2.12(m,1H)、1.76(br s,2H)、1.54-1.44(m,2H)、1.31-1.24(m,2H)、1.18-1.07(m,2H)。
3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル(70f)。THF(5mL)中の3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(70e)(80mg、163.14umol)の溶液に、TEA(99.05mg、978.83umol、136.24uL)及びTFAA(102.79mg、489.42umol、68.07uL)を0℃で滴下して加えた。混合物を、15℃で10分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、70fを得た。[M+H]+(C23H23Cl2N5O2)について計算されたMS質量は、m/z,472.1/474.1を必要とし、LCMSは、m/z,472.1/474.1を検出した。
(Z)-3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシイミドアミド(70g)。EtOH(2mL)中の3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル(70f)(80mg、169.36umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(1mL、純度50%)を添加した。混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、70gを得た。[M+H]+(C23H26Cl2N6O3)について計算されたMS質量は、m/z,505.1/507.1を必要とし、LCMSは、m/z,505.1/507.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.46-7.37(m,2H)、7.34(br d,J=7.1Hz,1H)、6.00(br s,1H)、4.34(s,2H)、3.99(br s,3H)、3.35(m,3H)、2.83(br s,2H)、2.16(br s,1H)、1.76(br s,2H)、1.52(br d,J=8.8Hz,2H)、1.31-1.20(m,2H)、1.18-1.08(m,2H)。
3-(3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物70)。密封管中で、EtOH(2mL)中の(Z)-3-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシイミドアミド(70g)(70mg、138.51umol)の溶液に、CH3ONa(149.65mg、831.03umol、MeOH中30%)及び炭酸ジエチル(981.71mg,8.31mmol、1.01mL)を加えた。混合物を、100℃に加熱し、1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLC(中性条件、カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:20%~50%、8分)により精製して化合物70を得た。[M+H]+(C24H24Cl2N6O4)について計算されたMS質量は、m/z,531.1/533.1を必要とし、LCMSは、m/z,517.1/519.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.46-7.37(m,2H)、7.34(br d,J=7.1Hz,1H)、6.00(br s,1H)、4.34(s,2H)、3.99(br s,3H)、3.35(br s,3H)、2.83(br s,2H)、2.16(br s,1H)、1.76(br s,2H)、1.52(br d,J=8.8Hz,2H)、1.31-1.20(m,2H)、1.18-1.08(m,2H)。
実施例71
3-(6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(2R,4R)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(71a)。THF(8mL)中の(2R,4R)-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(62mg、287.99umol)の溶液に、18-クラウン-6(114.18mg、431.98umol)、t-BuOK(THF中1M、431.98uL)を0℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で、25℃で0.5時間撹拌した。次いで、4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(15b)(99.94mg、287.99umol)を加え、混合物を20℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に加えた。相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.31)により精製して、71aを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.43-7.37(m,2H)、7.36-7.31(m,1H)、4.32-4.22(m,2H)、3.69(br d,J=16.2Hz,1H)、3.57(t,J=3.3Hz,1H)、3.00-2.91(m,1H)、2.18-2.10(m,1H)、1.63-1.57(m,3H)、1.53-1.47(m,1H)、1.44(s,9H)、1.29-1.24(m,3H)、1.15-1.10(m,2H)、1.08(d,J=7.0Hz,3H)。
3-(6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2R,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(71b)。酢酸エチル(2mL)中の(2R,4R)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(71a)(120mg、249.27umol)の溶液に、酢酸エチル/HCl(5mL)を20℃で加え、混合物を4時間撹拌した。白色固体が沈殿し、反応混合物を濃縮して71bを得た。
6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(71c)。DMSO(3mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((((2R,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(71b)(45mg、107.72umol)及び6-フルオロニコチノニトリル(6a)(65.76mg、538.60umol)の溶液に、K2CO3(89.32mg、646.32umol)を20℃で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、N2で数回パージした。混合物を、110℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1、Rf=0.50)により精製して、71cを得た。[M+H]+(C25H24Cl2N4O2)について計算されたMS質量は、m/z,483.1/485.1を必要とし、LCMSは、m/z 483.2/485.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.37(d,J=2.2Hz,1H)、7.55(dd,J=2.3,9.1Hz,1H)、7.44-7.39(m,2H)、7.37-7.32(m,1H)、6.49(d,J=9.2Hz,1H)、4.51-4.42(m,1H)、4.38-4.28(m,2H)、4.08(br d,J=12.7Hz,1H)、3.65(t,J=3.4Hz,1H)、3.14(dt,J=2.8,13.1Hz,1H)、2.35-2.27(m,1H)、2.18-2.11(m,1H)、1.77-1.72(m,2H)、1.64-1.57(m,1H)、1.30-1.26(m,2H)、1.17-1.10(m,5H)。
(Z)-6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(71d)。エタノール(2mL)中の6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(71c)(40mg、82.75umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(16.40mg、248.25umol、2mL、H2O中50%)を20℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=0:1、Rf=0.13)により精製して、71dを得た。[M+H]+(C25H27Cl2N5O3)について計算されたMS質量は、m/z,516.2/518.2を必要とし、LCMSは、m/z 516.2/518.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.37(d,J=2.4Hz,1H)、7.68(dd,J=2.5,9.0Hz,1H)、7.44-7.40(m,2H)、7.36-7.31(m,1H)、6.53(d,J=9.2Hz,1H)、4.75(br s,2H)、4.45(br s,1H)、4.38-4.28(m,2H)、3.99(br d,J=12.0Hz,1H)、3.64(t,J=3.3Hz,1H)、3.11(br t,J=12.9Hz,1H)、2.20-2.11(m,1H)、1.75(br d,J=3.7Hz,2H)、1.72(br s,1H)、1.65(br d,J=4.3Hz,1H)、1.29-1.26(m,2H)、1.16-1.11(m,5H)。
3-(6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物71)。エタノール(2mL)中の(Z)-6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(71d)(35mg、67.77umol)の混合物に、炭酸ジエチル(975.00mg、8.25mmol、1mL)及びCH3ONa(73.22mg、406.65umol、0.2mL、MeOH中30%)を20℃で添加した。反応物を脱気し、N2で3回パージし、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣中に加えた。相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:20%~55%、10分)により精製して、化合物71を得た。[M+H]+(C26H25Cl2N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,542.1/544.1を必要とし、LCMSは、m/z 542.1/544.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.48(d,J=2.4Hz,1H)、7.75(dd,J=2.5,9.2Hz,1H)、7.44-7.39(m,2H)、7.38-7.32(m,1H)、6.59(d,J=9.3Hz,1H)、4.55-4.45(m,1H)、4.39-4.28(m,2H)、4.11(br d,J=11.9Hz,1H)、3.66(t,J=3.3Hz,1H)、3.15(dt,J=2.8,13.1Hz,1H)、2.16(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.82-1.70(m,3H)、1.67-1.56(m,1H)、1.31-1.25(m,2H)、1.17(d,J=6.8Hz,3H)、1.16-1.11(m,2H)。
実施例72
3-(6-((2R,4R)-4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メタノール(72a)。MeOH(5mL)中のPd/C(5mg、1.56mmol、純度10%)の混合物に、(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メタノール(15b)(500mg、1.56mmol)を加えた。混合物を脱気し、H2で3回パージし、H2下(15psi)で、20℃で1.5時間撹拌した。1.5時間後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾過ケーキを、MeOH(10mL)ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(HCl条件:カラム:Phenomenex luna C18 80×40mm×3um、移動相:[水(0.04%HCl)-ACN]、B%:27%~47%、7分)により精製して、72aを得た。[M+H]+(C13H12ClNO2)について計算されたMS質量は、m/z,250.1/252.1を必要とし、LCMSは、m/z,250.0/252.0を検出した。
3-(6-((2R,4R)-4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
4-(ブロモメチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール(72b)。ジクロロメタン(3mL)中の(3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メタノール(72a)(60mg、240.30umol)の溶液に、PPh3(126.05mg、480.59umol)、続いてCBr4(119.53mg、360.44umol)を少しずつ加えた。反応混合物を、20℃で6時間撹拌し、水(15mL)中に注いで、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLCにより精製して、72bを得た。[M+H]+(C13H11BrClNO)について計算されたMS質量は、m/z,312.0/314.0を必要とし、LCMSは、m/z,311.9/313.9を検出した;1HNMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.54-7.37(m,4H)、4.33(s,2H)、2.13(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.32-1.26(m,2H)、1.25-1.17(m,2H)。
(2R,4R)-tert-ブチル4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(72c)。THF(8mL)中の18-クラウン-6(88.79mg、335.90umol)及びtert-ブチル(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-ピペリジン-1-カルボキシレート(53.03mg、246.33umol)の溶液に、t-BuOK(THF中1M、335.90uL)を0℃で加えた。混合物を、20℃で0.5時間撹拌し、4-(ブロモメチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール(72b)(70mg、223.94umol)を加えた。混合物を、20℃で3.5時間撹拌し、水(5mL)中に注いで、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、72cを得た。[M+H]+(C24H31ClN2O4)について計算されたMS質量は、m/z,447.2/449.2を必要とし、LCMSは、m/z,447.3/449.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.51-7.46(m,1H)、7.45-7.38(m,2H)、7.37-7.32(m,1H)、4.32(s,2H)、4.17(br s,1H)、3.74-3.67(m,1H)、3.58(t,J=3.2Hz,1H)、2.95(dt,J=2.9,13.2Hz,1H)、2.13(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.61(br dd,J=3.2,5.4Hz,2H)、1.47(s,2H)、1.44(s,9H)、1.27-1.24(m,2H)、1.13-1.08(m,2H)、1.07(d,J=7.0Hz,3H)。
3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-4-((((2R,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(72d)。酢酸エチル(2mL)中の(2R,4R)-tert-ブチル4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(72c)(70mg、156.61umol)の溶液に、HCl/EtOAc(5mL、4M)を20℃で加え、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、72dを得た。
6-((2R,4R)-4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(72e)。密封管中で、DMSO(3mL)中の3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-4-((((2R,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(72d)(60mg、156.53umol)及び6-フルオロニコチノニトリル(6a)(95.56mg、782.65umol)の溶液に、K2CO3(129.80mg、939.18umol)を20℃で加えた。混合物を、密封管中で110℃で16時間撹拌し、酢酸エチル(5mL)で希釈し、ブライン(20mL×2)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1、Rf=0.50)により精製して、72eを得た。[M+H]+(C25H25ClN4O2)について計算されたMS質量は、m/z,449.2/451.2を必要とし、LCMSは、m/z,449.2/451.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=8.29(d,J=2.1Hz,1H)、7.47(dd,J=2.4,9.1Hz,1H)、7.44-7.40(m,1H)、7.37-7.31(m,2H)、7.29-7.24(m,1H)、6.41(d,J=9.0Hz,1H)、4.38(br s,1H)、4.30(s,2H)、4.00(br d,J=11.5Hz,1H)、3.58(t,J=3.4Hz,1H)、3.03(dt,J=2.9,13.2Hz,1H)、2.10-2.02(m,1H)、1.73-1.64(m,3H)、1.57-1.49(m,1H)、1.19-1.16(m,2H)、1.08-1.01(m,5H)。
(Z)-6-((2R,4R)-4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(72f)。エタノール(2mL)中の6-((2R,4R)-4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(72e)(55mg、122.51umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(24.28mg、367.53umol、1mL、水中50%)を20℃で加えた。混合物を80℃で2時間撹拌し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル(5mL)で希釈し、ブライン(20mL×2)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1、Rf=0.13)により精製して、72fを得た。[M+H]+(C25H28ClN5O3)について計算されたMS質量は、m/z,482.2/484.2を必要とし、LCMSは、m/z,482.3/484.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=8.37(d,J=2.0Hz,1H)、7.68(dd,J=2.3,9.0Hz,1H)、7.53-7.47(m,1H)、7.46-7.38(m,2H)、7.36-7.30(m,1H)、6.52(d,J=9.0Hz,1H)、4.76(br s,2H)、4.43(br s,1H)、4.37(s,2H)、3.99(br d,J=14.5Hz,1H)、3.65(br s,1H)、3.09(br t,J=11.9Hz,1H)、2.20-2.09(m,1H)、1.81-1.72(m,3H)、1.64(br d,J=12.8Hz,1H)、1.25(br d,J=2.6Hz,2H)、1.11(br d,J=7.0Hz,5H)。
3-(6-((2R,4R)-4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物72)。エタノール(3mL)中の(Z)-6-((2R,4R)-4-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(72f)(45mg、93.37umol)及び炭酸ジエチル(1.46g、12.38mmol、1.5mL)の溶液に、NaOMe(1.46g、12.38mmol、1.5mL、MeOH中30%)を20℃で添加した。混合物を、100℃で4時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣にし、これを分取HPLC(中性条件:カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:30%~50%、8分)により精製して、化合物72を得た。[M+H]+(C26H26ClN5O4)について計算されたMS質量は、m/z,508.2/510.2を必要とし、LCMSは、m/z,508.1/510.1を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=8.48(br s,1H)、7.76(br d,J=8.2Hz,1H)、7.53-7.48(m,1H)、7.46-7.38(m,2H)、7.37-7.31(m,1H)、6.59(br d,J=8.8Hz,1H)、4.49(br d,J=6.2Hz,1H)、4.39(s,2H)、4.10(br d,J=13.5Hz,1H)、3.66(t,J=3.2Hz,1H)、3.19-3.08(m,1H)、2.19-2.11(m,1H)、1.82-1.73(m,3H)、1.68-1.56(m,1H)、1.29-1.24(m,2H)、1.17-1.09(m,5H)。
実施例73
3-(6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(2R,4R)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(73a)。THF(5mL)中の(2R,4R)-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(205.61mg、955.03umol)の溶液に、18-クラウン-6エーテル(378.65mg、1.43mmol)及びt-BuOK(1M、1.91mL)を0℃で加えた。混合物を、20℃で30分間撹拌し、次いでTHF(5mL)中の4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール(26g)(300mg、955.03umol)を、混合物に20℃で滴下で加えた。混合物を、20℃で2時間撹拌し、H2O(15mL)中に注いで、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~5:1)によって精製して、73aを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.48-7.38(m,1H)、7.02(t,J=7.8Hz,2H)、4.33(s,2H)、4.22-4.12(m,1H)、3.69(br d,J=13.1Hz,1H)、3.58(t,J=3.2Hz,1H)、2.94(dt,J=3.1,13.2Hz,1H)、2.17-2.08(m,1H)、1.67-1.56(m,3H)、1.50-1.47(m,1H)、1.44(s,8H)、1.25-1.20(m,2H)、1.14-1.08(m,2H)、1.05(d,J=7.0Hz,3H)。
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-((((2R,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(73b)。EtOAc(2mL)中の(2R,4R)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(73a)(190mg、423.63umol)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、2mL)を20℃で加えた。混合物を、20℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、73bを得た。[M+H]+(C19H22F2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,349.1を必要とし、LCMSは、m/z,349.1を検出した。
3-(6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-((((2R,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(73b)。EtOAc(2mL)中の(2R,4R)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(73a)(190mg、423.63umol)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、2mL)を20℃で加えた。混合物を、20℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、73bを得た。[M+H]+(C19H22F2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,349.1を必要とし、LCMSは、m/z,349.1を検出した。
6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(73c)。DMSO(2.5mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-((((2R,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(73b)(150mg、389.77umol、HCl)の溶液に、K2CO3(269.34mg、1.95mmol)及び6-フルオロニコチノニトリル(6a)(237.95mg、1.95mmol)を20℃で加え、混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、73cを得た。[M+H]+(C25H24F2N4O2)について計算されたMS質量は、m/z,451.1を必要とし、LCMSは、m/z,451.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.37(d,J=2.1Hz,1H)、7.55(dd,J=2.4,9.1Hz,1H)、7.48-7.39(m,1H)、7.07-6.98(m,2H)、6.49(d,J=9.0Hz,1H)、4.52-4.42(m,1H)、4.39(s,2H)、4.09(br d,J=13.4Hz,1H)、3.67(t,J=3.2Hz,1H)、3.12(dt,J=2.8,13.2Hz,1H)、2.14(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.78(br s,1H)、1.73(br t,J=3.8Hz,2H)、1.66-1.58(m,1H)、1.29-1.22(m,2H)、1.14(s,2H)、1.13-1.09(m,3H)。
(Z)-6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(73d)。EtOH(3mL)中の6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(73c)(70mg、155.39umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(10.27mg、155.39umol、0.5mL、水中50%)を20℃で添加し、混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、73dを得た。[M+H]+(C25H27F2N5O3)について計算されたMS質量は、m/z,484.2を必要とし、LCMSは、m/z,484.2を検出した。
3-(6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物73)。EtOH(3mL)中の(Z)-6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(73d)(60mg、124.09umol)の溶液に、炭酸ジエチル(585.00mg、4.95mmol)及びCH3ONa(111.73mg、620.46umol、MeOH中30%)を20℃で加え、混合物を80℃に30分間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~55%、8分)により精製して、化合物73を得た。[M+H]+(C26H25F2N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,510.1を必要とし、LCMSは、m/z,510.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.49(d,J=2.0Hz,1H)、7.76(dd,J=2.1,9.0Hz,1H)、7.50-7.38(m,1H)、7.03(br t,J=7.8Hz,2H)、6.58(br d,J=9.3Hz,1H)、4.48(br s,1H)、4.40(s,2H)、4.10(br d,J=13.3Hz,1H)、3.67(br s,1H)、3.18-3.06(m,1H)、2.20-2.09(m,1H)、1.81-1.70(m,3H)、1.68-1.57(m,1H)、1.32-1.21(m,2H)、1.14(br s,2H)、1.12(br s,3H)。
実施例74
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(74a)。CH3CN(2mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール(26j)(100mg、299.08umol)及び6-フルオロニコチノニトリル(6a)(43.82mg、358.89umol)の溶液に、K2CO3(90.94mg、657.97umol)を20℃で加えた。反応混合物を、100℃で4時間撹拌し、水(6mL)中に注いで、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取TLCにより精製して、(74a)を得た。[M+1]+(C24H22F2N4O2)について計算されたMS質量は、m/z 437.2を必要とし、LCMSは、m/z 437.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ(ppm)8.30(d,J=1.8Hz,1H)、7.49(dd,J=9.1,2.4Hz,1H)、7.35(tt,J=8.4,6.4Hz,1H)、6.87-6.99(m,2H)、6.48(d,J=9.2Hz,1H)、4.34(s,2H)、3.61-3.74(m,2H)、3.46(tt,J=7.2,3.6Hz,1H)、3.22-3.37(m,2H)、2.07(tt,J=8.5,5.1Hz,1H)、1.60-1.71(m,2H)、1.38-1.48(m,2H)、1.15-1.19(m,2H)、1.00-1.08(m,2H)。
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシニコチンイミドアミド(74b)。EtOH(4mL)中の5-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(74a)(80mg、183.30umol)の溶液に、NH2OH(1.5mL、50%水溶液)を20℃で加えた。反応混合物を、80℃に30分間加熱し、濃縮した。得られた混合物を、水(5mL)中に注いで、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製74bを得た。[M+1]+(C24H25F2N5O3)について計算されたMS質量は、m/z 470.2を必要とし、LCMSは、m/z 470.1を検出した。
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物74)。
EtOH(3mL)中の6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシニコチンイミドアミド(74b)(30mg、63.90umol)及び炭酸ジエチル(377.43mg、3.20mmol、387.11uL)の溶液に、NaOMe(69.04mg、383.40umol、MeOH中30%)を20℃で添加した。混合物を80℃で30分間撹拌し、水(5mL)中に注いで、混合物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣にした。残渣を、分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物74を得た。[M+1]+(C25H23F2N5O4)について計算されたMS質量は、m/z 496.2を必要とし、LCMSは、m/z 496.1を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ(ppm)8.43(d,J=2.0Hz,1H)、7.71(dd,J=9.2,2.1Hz,1H)、7.30-7.40(m,1H)、6.95(t,J=7.8Hz,2H)、6.57(d,J=9.0Hz,1H)、4.35(s,2H)、3.66-3.78(m,2H)、3.45(dt,J=7.2,3.7Hz,1H)、3.22-3.35(m,2H)、2.01-2.12(m,1H)、1.61-1.74(m,2H)、1.43(dtd,J=12.4,8.0,3.7Hz,2H)、1.16-1.22(m,2H)、1.00-1.08(m,2H)。
実施例75
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(75a)。密封管中で、DMSO(3mL)中の5-シクロプロピル-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(36h)(160mg、418.44umol)及び6-フルオロニコチノニトリル(6a)(153.27mg、1.26mmol)の溶液に、K2CO3(173.49mg、1.26mmol)を添加した。混合物を90℃に加熱し、18時間撹拌し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を、ブライン(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物75aを得た。[M+H]+(C25H23F3N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,485.2を必要とし、LCMSは、m/z,485.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.38(d,J=2.0Hz,1H)、7.65-7.55(m,2H)、7.54-7.48(m,1H)、7.45-7.33(m,2H)、6.57(d,J=9.3Hz,1H)、4.42(s,2H)、3.85-3.72(m,2H)、3.55(tt,J=3.5,7.3Hz,1H)、3.44-3.29(m,2H)、2.18-2.08(m,1H)、1.83-1.70(m,2H)、1.55-1.43(m,2H)、1.26-1.21(m,2H)、1.17-1.06(m,2H)。
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(75b)。EtOH(1mL)中の6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(75a)(100mg、206.41umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(0.5mL、純度50%)を添加した。密封管中で、混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(10ml×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、化合物75bを得た。[M+H]+(C25H26F3N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,518.2を必要とし、LCMSは、m/z,518.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.38(d,J=2.0Hz,1H)、7.70(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)、7.57(dd,J=1.7,8.1Hz,1H)、7.54-7.47(m,1H)、7.42-7.34(m,2H)、6.61(d,J=8.8Hz,1H)、4.77(br s,2H)、4.41(s,2H)、3.90-3.79(m,2H)、3.51(tt,J=3.9,7.8Hz,1H)、3.23(ddd,J=3.4,9.0,13.0Hz,2H)、2.15(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.84-1.75(m,2H)、1.51(tdd,J=4.2,8.6,12.8Hz,2H)、1.26-1.21(m,2H)、1.16-1.07(m,2H)。
3-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物75)。密封管中で、EtOH(1.5mL)中の(Z)-6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(75b)(90mg、173.91umol)の溶液に、NaOMe(187.91mg、1.04mmol、MeOH中30%)及び炭酸ジエチル(513.61mg、4.35mmol、526.78uL))を添加した。混合物を、100℃に加熱し、1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取HPLC(中性条件、カラム:Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:15%~45%、8分)により精製して、化合物75を得た。[M+H]+(C26H24F3N5O5)について計算されたMS質量は、m/z,544.2を必要とし、LCMSは、m/z,544.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.49(d,J=2.4Hz,1H)、7.81-7.74(m,1H)、7.61-7.49(m,2H)、7.44-7.35(m,2H)、6.66(d,J=9.3Hz,1H)、4.42(s,2H)、3.89-3.78(m,2H)、3.55(td,J=3.7,7.3Hz,1H)、3.42-3.31(m,2H)、2.21-2.09(m,1H)、1.86-1.71(m,2H)、1.60-1.46(m,2H)、1.29-1.18(m,2H)、1.17-1.06(m,2H)。
実施例76
3-(6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(2R,4R)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(76a)。THF(8mL)中の18-クラウン-6(164.22mg、621.30umol)及び(2R,4R)-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(98.09mg、455.62umol)の溶液に、t-BuOK(THF中1M、621.30uL)を0℃で加えた。混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。次いで、4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(36f)(150mg、414.20umol)を混合物に加え、混合物を20℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)中に注いで、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、76aを得た。[M+H]+(C25H31F3N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,497.2を必要とし、LCMSは、m/z,497.3を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.57-7.49(m,2H)、7.41-7.36(m,2H)、4.33(s,2H)、4.21-4.15(m,1H)、3.75-3.68(m,1H)、3.59(t,J=3.2Hz,1H)、3.50(d,J=5.3Hz,1H)、2.96(dt,J=2.9,13.2Hz,1H)、2.16-2.09(m,1H)、1.64-1.59(m,2H)、1.44(s,9H)、1.28-1.25(m,1H)、1.23(dd,J=2.3,4.9Hz,2H)、1.11(td,J=3.3,8.3Hz,2H)、1.06(d,J=7.0Hz,3H)。
3-(6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-4-((((2R,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(76b)。酢酸エチル(2mL)中の(2R,4R)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(76a)(140mg、281.96umol)の溶液に、酢酸エチル/HCl(15mL、4M)を20℃で加え、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、76bを得た。
6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(76c)。DMSO(4mL)中の5-シクロプロピル-4-((((2R,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール塩酸塩(76b)(100mg、231.02umol)及び6-フルオロニコチノニトリル(6a)(141.04mg、1.16mmol)の溶液に、K2CO3(191.58mg、1.39mmol)を20℃で加えた。混合物を110℃で16時間撹拌し、水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を反応混合物に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1、Rf=0.50)により精製して、76cを得た。[M+H]+(C26H25F3N4O3)について計算されたMS質量は、m/z,499.2を必要とし、LCMSは、m/z,499.3を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=8.37(d,J=1.8Hz,1H)、7.58-7.53(m,2H)、7.53-7.49(m,1H)、7.41-7.36(m,2H)、6.49(d,J=8.9Hz,1H)、4.50-4.42(m,1H)、4.40(d,J=1.3Hz,2H)、4.10(br d,J=16.1Hz,1H)、3.68(t,J=3.4Hz,1H)、3.13(dt,J=3.0,13.2Hz,1H)、2.13(tt,J=5.0,8.5Hz,1H)、1.79(br dd,J=2.8,13.9Hz,1H)、1.74(t,J=4.0Hz,2H)、1.66-1.56(m,1H)、1.27-1.22(m,2H)、1.14-1.09(m,5H)。
(Z)-6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(76d)。エタノール(3mL)中の6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル(76c)(105mg、210.63umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(41.74mg、631.90umol、1mL、水中50%)を20℃で加えた。混合物を、80℃で1時間撹拌した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を反応混合物に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1、Rf=0.13))により精製して、76dを得た。1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=8.37(d,J=2.4Hz,1H)、7.68(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)、7.60-7.48(m,2H)、7.42-7.35(m,2H)、6.53(d,J=9.2Hz,1H)、4.76(br s,2H)、4.46-4.40(m,1H)、4.39(s,2H)、4.01(br d,J=13.2Hz,1H)、3.67(br t,J=3.4Hz,1H)、3.11(dt,J=2.7,13.0Hz,1H)、2.18-2.09(m,1H)、1.82-1.72(m,3H)、1.71-1.64(m,1H)、1.24(td,J=4.7,7.1Hz,2H)、1.14-1.08(m,5H)。
3-(6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物76)。エタノール(3mL)中の(Z)-6-((2R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-メチルピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(76d)(100mg、188.14umol)及び炭酸ジエチル(682.50mg、5.78mmol、0.7mL)の溶液にNaOMe(203.26mg、1.13mmol、0.3mL、MeOH中30%))を20℃で添加した。混合物を、100℃で4時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣にし、これを分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:20%~55%、10分)により精製して、化合物76を得た。[M+H]+(C27H26F3N5O5)について計算されたMS質量は、m/z,558.2/559.2を必要とし、LCMSは、m/z,558.1/559.1を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=8.48(d,J=2.2Hz,1H)、7.75(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)、7.59-7.50(m,2H)、7.42-7.36(m,2H)、6.59(d,J=9.3Hz,1H)、4.54-4.45(m,1H)、4.40(d,J=1.1Hz,2H)、4.13(br d,J=13.0Hz,1H)、3.68(t,J=3.3Hz,1H)、3.15(dt,J=2.8,13.2Hz,1H)、2.14(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.84-1.74(m,3H)、1.68-1.58(m,1H)、1.27-1.22(m,2H)、1.15-1.09(m,5H)。
実施例77
3-(6-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(E)-2-クロロベンズアルデヒドオキシム(77b)。水(5mL)中のNH2OH.HCl(543.80mg、7.83mmol)及びNaOH(341.45mg、8.54mmol)の溶液を、エタノール(10mL)中の2-クロロベンズアルデヒド(77a)(1g、7.11mmol、801.09uL)の溶液に0℃で滴下して加えた。混合物を、35℃で4時間撹拌し、濃縮して、ほとんどのエタノールを除去した。水(10mL)を混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物77bを得た。[M+H]+(C7H6ClNO)について計算されたMS質量は、m/z,156.0/158.0を必要とし、LCMSは、m/z,156.1/158.0を検出した。
3-(6-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-2-クロロ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(77c)。DMF(6mL)中の(E)-2-クロロベンズアルデヒドオキシム(77b)(1g、6.43mmol)の溶液に、NCS(944.09mg、7.07mmol)を20℃で16時間かけて添加した。DMF中の77cのこの混合物を、次のステップで直接使用した。[M+H]+(C7H5Cl2NO)について計算されたMS質量は、m/z,190.0/192.0を必要とし、LCMSは、m/z,190.0/191.9を検出した。
エチル3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-カルボキシレート(77e)。THF(12mL)中のメチル3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエート(77d)(987.45mg、6.95mmol)及びK2CO3(960.06mg、6.95mmol)の溶液に、DMF(6mL)中の(Z)-2-クロロ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(77c)を0℃で滴下して加えた。混合物を、30℃で8時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水(20mL)を混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、77eを得た。[M+H]+(C14H12ClNO3)について計算されたMS質量は、m/z,278.1/280.1を必要とし、LCMSは、m/z,278.0/280.1を検出した;1H NMR(METHANOL-d4,400MHz):δ=7.50-7.46(m,1H)、7.44-7.39(m,2H)、7.38-7.33(m,1H)、3.70(s,3H)、2.89(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.41-1.36(m,2H)、1.30-1.23(m,2H)。
(3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メタノール(77f)。THF(15mL)中のエチル3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-カルボキシレート(77e)(1.10g、3.96mmol)の溶液に、LiAlH4(450.97mg、11.88mmol)を0℃で加えた。混合物を、0℃で30分間撹拌し、次いで20℃で1.5時間加温した。反応混合物を、0℃での水(0.451mL)の滴加、次いで0℃での15%のNaOH溶液(0.451mL)の滴加によりクエンチした。混合物を、20℃で10分間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した、77fを得た。[M+H]+(C13H12ClNO2)について計算されたMS質量は、m/z,250.1/252.1を必要とし、LCMSは、m/z,250.1/252.1を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.54-7.49(m,1H)、7.47-7.40(m,2H)、7.40-7.35(m,1H)、4.50(d,J=5.6Hz,2H)、2.20(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.51(t,J=5.7Hz,1H)、1.30-1.23(m,2H)、1.18-1.10(m,2H)。
4-(ブロモメチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール(77g)。ジクロロメタン(20mL)中の(3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メタノール(77f)(0.75g、3.00mmol)の溶液に、PPh3(1.58g、6.01mmol)、続いてCBr4(1.49g、4.51mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を、20℃で1時間撹拌し、水(15mL)中に注いで、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、77gを得た。1HNMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.55-7.50(m,1H)、7.50-7.42(m,2H)、7.42-7.37(m,1H)、4.47-4.31(m,2H)、2.18-2.09(m,1H)、1.32-1.25(m,2H)、1.23-1.16(m,2H)。
(1R,3R,5S)-tert-ブチル3-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(77h)。THF(5mL)中の18-クラウン-6(190.26mg、719.79umol)及び(1R,3R,5S)-tert-ブチル3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(114.53mg、503.86umol)の溶液に、t-BuOK(THF中1M、719.79uL)を0℃で加えた。混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。4-(ブロモメチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール(77g)(150.00mg、479.86umol)を混合物に加え、混合物を20℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)中に注いで、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、77hを得た。[M+H]+(C25H31ClN2O4)について計算されたMS質量は、m/z,459.2/461.2を必要とし、LCMSは、m/z,459.2/461.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.51-7.47(m,1H)、7.44-7.38(m,2H)、7.37-7.32(m,1H)、4.28(br d,J=5.9Hz,2H)、4.14-3.94(m,2H)、3.55-3.49(m,1H)、2.12(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.92-1.71(m,6H)、1.64(br d,J=14.7Hz,2H)、1.44(s,9H)、1.25-1.21(m,2H)、1.13-1.08(m,2H)。
4-(((1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール(77i)。酢酸エチル/HCl(10mL、4M)中の(1R,3R,5S)-tert-ブチル3-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(77h)(180mg、392.18umol)の溶液を、20℃で4時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、77iを得た。[M+H]+(C20H23ClN2O2)について計算されたMS質量は、m/z,359.1/361.1を必要とし、LCMSは、m/z,359.1/361.1を検出した。
6-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリル(77j)。DMSO(5mL)中の4-(((1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール塩酸塩(77i)(80mg、202.37umol)及び6-フルオロニコチノニトリル(6a)(123.54mg、1.01mmol)の溶液に、K2CO3(167.81mg、1.21mmol)を20℃で添加した。混合物を、密封管中で、110℃で16時間撹拌した。LCMSは、反応が終了したことを示し、反応混合物を酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(5mL×4)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1、Rf=0.50)により精製して、77jを得た。[M+H]+(C26H25ClN4O2)について計算されたMS質量は、m/z,461.2/463.2を必要とし、LCMSは、m/z,461.2/463.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=8.37(d,J=1.8Hz,1H)、7.54(dd,J=2.3,8.9Hz,1H)、7.52-7.47(m,1H)、7.44-7.39(m,2H)、7.37-7.32(m,1H)、6.41(d,J=8.9Hz,1H)、4.42(br s,2H)、4.32(s,2H)、3.48(t,J=4.6Hz,1H)、2.12(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、2.01-1.92(m,2H)、1.90-1.82(m,4H)、1.75-1.68(m,2H)、1.26-1.22(m,2H)、1.15-1.09(m,2H)。
(Z)-6-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(77k)。エタノール(3mL)中の6-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリル(77j)(90mg、195.25umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(38.69mg、585.74umol、1mL、水中50%)を20℃で加えた。混合物を、80℃で2時間撹拌した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1、Rf=0.13)により精製して、77kを得た。1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=8.37(d,J=2.0Hz,1H)、7.67(dd,J=2.4,8.9Hz,1H)、7.52-7.47(m,1H)、7.44-7.38(m,2H)、7.37-7.32(m,1H)、6.47(d,J=8.8Hz,1H)、4.76(br s,2H)、4.36(br s,2H)、4.30(s,2H)、3.48-3.41(m,1H)、2.18-2.09(m,1H)、1.97-1.84(m,1H)、1.99-1.84(m,6H)、1.67(br s,1H)、1.63(br s,1H)、1.26-1.23(m,2H)、1.15-1.08(m,2H)。
3-(6-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物77)。エタノール(3mL)中の(Z)-6-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(77k)(80mg、161.95umol)及び炭酸ジエチル(2.54g、21.47mmol、2.60mL)の溶液に、NaOMe(174.97mg、971.69umol、0.3mL、MeOH中30%)を20℃で加えた。混合物を、100℃で4時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣にし、これを分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~50%、8分)により精製して、化合物77を得た。[M+H]+(C27H26ClN5O4)について計算されたMS質量は、m/z,520.2/522.2を必要とし、LCMSは、m/z,520.2/522.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=8.45(br s,1H)、7.75(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)、7.52-7.47(m,1H)、7.45-7.39(m,2H)、7.38-7.32(m,1H)、6.53(d,J=9.0Hz,1H)、4.42(br s,2H)、4.32(s,2H)、3.48(br s,1H)、2.17-2.09(m,1H)、1.97(br d,J=7.5Hz,2H)、1.93-1.82(m,4H)、1.71(br d,J=14.6Hz,2H)、1.27-1.22(m,2H)、1.16-1.08(m,2H)。
実施例78
3-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(1R,3R,5S)-tert-ブチル3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(78a)。THF(2mL)中の(1R,3R,5S)-tert-ブチル3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(100mg、439.95umol)の溶液に、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン(174.43mg、659.92umol)及びt-BuOK(THF中1M、659.92uL)を0℃で加え、混合物を20℃で30分間撹拌した。THF(2mL)中の4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール(26g)(138.20mg、439.95umol)を、混合物に20℃で滴下して加え、混合物を20℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、78aを得た。[M+H]+(C25H30F2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,461.2を必要とし、LCMSは、m/z,405.1,483.1を検出した。
3-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
4-(((1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール(78b)。EtOAc(1mL)中の(1R,3R,5S)-tert-ブチル3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート78a(70mg、152.00umol)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、2mL)を20℃で加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、78bを得た。[M+H]+(C20H22F2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,361.1を必要とし、LCMSは、m/z,361.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=9.41(br s,2H)、7.50-7.38(m,1H)、7.02(br t,J=7.7Hz,2H)、4.29(s,2H)、3.89(br s,2H)、3.61(br s,1H)、2.34(br s,2H)、2.12-1.90(m,4H)、1.81(br s,2H)、1.62(br s,3H)、1.31-1.20(m,2H)、1.13(br d,J=6.1Hz,2H)。
6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリル(78c)。DMSO(2mL)中の4-(((1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール塩酸塩(78b)(50mg、125.99umol)の溶液に、K2CO3(69.65mg、503.96umol)及び6-フルオロニコチノニトリル(6a)(61.53mg、503.96umol)を20℃で加え、混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、78cを得た。[M+H]+(C26H24F2N4O2)について計算されたMS質量は、m/z,463.1を必要とし、LCMSは、m/z,463.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.37(d,J=1.8Hz,1H)、7.54(dd,J=2.3,8.9Hz,1H)、7.44(tt,J=6.4,8.4Hz,1H)、7.07-6.99(m,2H)、6.42(d,J=8.9Hz,1H)、4.53-4.33(m,2H)、4.33(s,2H)、3.52-3.46(m,1H)、2.12(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、2.02-1.92(m,2H)、1.92-1.81(m,4H)、1.74-1.66(m,2H)、1.28-1.21(m,2H)、1.16-1.08(m,2H)。
(Z)-6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(78d)。EtOH(2mL)中の6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリル(78c)(40mg、86.49umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(5.71mg、86.49umol、水中50%)を20℃で加え、混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、78dを得た。[M+H]+(C26H27F2N5O3)について計算されたMS質量は、m/z,496.2を必要とし、LCMSは、m/z,496.2を検出した。
3-(6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物78)。EtOH(1.5mL)中の(Z)-6-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N’-ヒドロキシニコチンイミドアミド(78d)(30mg、60.54umol)の溶液に、炭酸ジエチル(292.50mg、2.48mmol)及びCH3ONa(54.51mg、302.71umol、MeOH中30%)を20℃で加え、混合物を80℃で0.5時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、化合物78を得た。[M+H]+(C27H25F2N5O4)について計算されたMS質量は、m/z,522.1を必要とし、LCMSは、m/z,522.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.44(br s,1H)、7.71(br s,1H)、7.49-7.38(m,1H)、7.02(br t,J=7.7Hz,2H)、6.48(br s,1H)、4.50-4.32(m,2H)、4.31(br s,2H)、3.46(br s,1H)、2.11(br d,J=4.9Hz,1H)、1.94(br s,2H)、1.85(br s,4H)、1.66(br d,J=14.1Hz,2H)、1.22(br s,2H)、1.11(br d,J=6.1Hz,2H)。
実施例79
3-(4-((3R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(3R,4R)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(79a)。THF(3mL)中の4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(36f)(200mg、552.27umol)及び(3R,4R)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(121.09mg、552.27umol)の溶液に、18-クラウン-6(218.96mg、828.40umol)を15℃で加えた。混合物を0℃に冷却し、t-BuOK(THF中、1M、828.40uL)を滴下して加え、得られた混合物を15℃で更に2時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物79aを得た。[M+H]+(C24H28F4N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,501.2を必要とし、LCMSは、m/z,445.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.60-7.48(m,2H)、7.39(t,J=7.1Hz,2H)、4.49(s,2H)、4.33(br s,0.5H)、4.20(br s,0.5H)、3.74(br s,1H)、3.57-3.37(m,2H)、3.22(br s,1H)、3.06(br s,1H)、2.17-2.08(m,1H)、1.76(br d,J=6.8Hz,1H)、1.50-1.34(m,1H)、1.44(s,9H),1.26-1.20(m,2H)、1.16-1.08(m,2H)。
3-(4-((3R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-4-((((3R,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(79b)。HCl/酢酸エチル(10mL、4M)中の(3R,4R)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(79a)(250mg、499.52umol)の溶液を、15℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して79bを得、これを次のステップに直接使用した。[M+H]+(C19H20F4N2O3)について計算されたMS質量は、m/z,401.1/402.1を必要とし、LCMSは、m/z,401.1/402.1を検出した。
4-((3R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(79c)。ジクロロメタン(5mL)中の5-シクロプロピル-4-((((3R,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(79b)(140mg、349.68umol)及び(4-シアノフェニル)ボロン酸(20d)(102.76mg、699.36umol)の溶液に、Cu(OAc)2(63.51mg、349.68umol)、TEA(70.77mg、699.36umol、97.34uL)及びモレキュラーシーブ4A(20mg)を加えた。懸濁液を脱気し、O2で3回パージし、次いで25℃で18時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、パッドをジクロロメタン(15mL)ですすいだ。合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣にした。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物79cを得た。[M+H]+(C26H23F4N3O3)について計算されたMS質量は、m/z,502.2を必要とし、LCMSは、m/z,502.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.62-7.44(m,3H)、7.40(br d,J=7.3Hz,2H)、7.26-7.16(m,1H)、6.83(br d,J=8.3Hz,2H)、4.68-4.51(m,2H)、4.37(br s,1H)、3.73-3.58(m,1H)、3.54(br s,1H)、3.40(br s,1H)、3.20(td,J=6.8,13.3Hz,1H)、3.03(br d,J=9.8Hz,1H)、2.14(br s,1H)、1.89(br s,1H)、1.55(br s,1H)、1.24(br s,2H)、1.13(br d,J=7.3Hz,2H)。
(Z)-4-((3R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(79d)。EtOH(2mL)中の4-((3R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(79c)(100mg、199.41umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(19.94umol、1mL、水中50%)を添加した。混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌し、減圧下で濃縮して残渣にした。残渣を、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して化合物79dを得、これを次のステップに直接使用した。[M+H]+(C26H26F4N4O4)について計算されたMS質量は、m/z,535.2を必要とし、LCMSは、m/z,535.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.59(dd,J=1.5,7.8Hz,1H)、7.55-7.44(m,3H)、7.43-7.31(m,2H)、6.87(d,J=8.8Hz,2H)、4.80(br s,2H)、4.64-4.47(m,2H)、4.42(dt,J=4.4,7.8Hz,1H)、3.71(dt,J=3.7,13.1Hz,1H)、3.54-3.37(m,2H)、3.05-2.91(m,1H)、2.90-2.76(m,1H)、2.16(dt,J=4.2,8.9Hz,1H)、1.90(dt,J=4.2,8.7Hz,1H)、1.65-1.51(m,1H)、1.31-1.21(m,2H)、1.17-1.07(m,2H)。
3-(4-((3R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物79)。密封管中で、EtOH(2mL)中の(Z)-4-((3R,4R)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(79d)(100mg、187.09umol)の溶液に、NaOMe(202.15mg、1.12mmol、MeOH中30%)及び炭酸ジエチル(1.33g、11.23mmol、1.36mL)を添加した。混合物を100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水(10mL)で希釈した。混合物を、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLC(中性条件、Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:31%~51%、6分)により精製して、淡黄色固体として化合物79を得た(55mg、97.15umol、収率51.92%、純度99%)。[M+H]+(C27H24F4N4O5)について計算されたMS質量は、m/z,561.2を必要とし、LCMSは、m/z,561.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.63(d,J=8.8Hz,2H)、7.60-7.48(m,2H)、7.44-7.35(m,2H)、6.92(d,J=8.8Hz,2H)、4.60-4.47(m,2H)、4.60 4.35(m,1H)、3.76-3.62(m,1H)、3.60-3.49(m,1H)、3.44(br d,J=13.5Hz,1H)、3.24-3.11(m,1H)、3.07-2.95(m,1H)、2.21-2.08(m,1H)、1.97-1.85(m,1H)、1.57(tdd,J=4.4,9.0,13.4Hz,1H)、1.28-1.22(m,2H)、1.17-1.10(m,2H)。
実施例80
3-(4-((3S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
(3S,4S)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(80a)。THF(2mL)中の18-クラウン-6(109.48mg、414.20umol)及び(3S,4S)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(66.60mg、303.75umol)の溶液に、t-BuOK(THF中1M、414.20uL)を0℃で加え、混合物を20℃で0.5時間撹拌した。次いで、4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2-フルオロフェニル)イソオキサゾール(36f)(100mg、276.14umol)を加え、混合物を20℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)中に注いで、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、80aを得た。1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.58-7.50(m,1H)、7.58-7.50(m,1H)、7.40(t,J=7.3Hz,2H)、4.54-4.46(m,2H)、4.39-4.16(m,1H)、3.73(br s,1H)、3.55-3.41(m,2H)、3.32-3.00(m,2H)、2.18-2.07(m,1H)、1.74(br s,1H)、1.45(s,10H)、1.27-1.22(m,2H)、1.15-1.09(m,2H)。
3-(4-((3S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
5-シクロプロピル-4-((((3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(80b)。酢酸エチル(2mL)中の(3S,4S)-tert-ブチル4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(80a)(110mg、219.79umol)の溶液に、HCl/EtOAc(15mL、4M)を20℃で加え、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、80bを得た。1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.66-7.38(m,4H)、4.52-4.40(m,2H)、3.62(br s,1H)、3.27(br s,1H)、3.07(br s,1H)、2.88(br s,1H)、2.14(br s,1H)、2.06(br d,J=19.1Hz,2H)、1.77-1.53(m,2H)、1.24(br s,2H)、1.14(br d,J=7.5Hz,2H)。
5-シクロプロピル-4-((((3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(80c)。酢酸エチル(12mL)及びH2O(1.5mL)中の5-シクロプロピル-4-((((3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール塩酸塩(80b)(90mg、206.03umol)の溶液に、NaHCO3(138.47mg、1.65mmol)を20℃で加え、混合物を20℃で4時間撹拌した。反応混合物を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、80cを得た。
4-((3S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(80d)。ジクロロメタン(10mL)中の5-シクロプロピル-4-((((3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(80c)(80mg、199.82umol)及び(4-シアノフェニル)ボロン酸(20d)(44.04mg、299.73umol)の溶液に、Cu(OAc)2(43.55mg、239.78umol)、4A MS(199.82umol)及びTEA(40.44mg、399.63umol、55.62uL)をO2下、20℃で加えた。懸濁液を脱気し、O2で数回パージした。混合物を、O2(15psi)下で、20℃で16時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を残渣に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1、Rf=0.25)により精製して、80dを得た。[M+H]+(C26H23F4N3O3)について計算されたMS質量は、m/z,502.2を必要とし、LCMSは、m/z 502.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.59-7.47(m,4H)、7.42-7.36(m,2H)、6.83(d,J=8.9Hz,2H)、4.56-4.50(m,2H)、3.71-3.60(m,1H)、3.59-3.49(m,1H)、3.45-3.37(m,1H)、3.24-3.15(m,1H)、3.04(ddd,J=3.4,9.2,12.9Hz,1H)、2.14(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.95-1.86(m,1H)、1.60-1.57(m,1H)、1.54-1.51(m,1H)、1.28-1.23(m,2H)、1.16-1.10(m,2H)。
(Z)-4-((3S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(80e)。エタノール(3mL)中の4-((3S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(80d)(65mg、129.62umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン(25.69mg、388.86umol、1mL、水中50%)を20℃で加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1、Rf=0.13)により精製して、80eを得た。1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.54-7.43(m,4H)、7.42-7.33(m,2H)、6.87(br d,J=8.9Hz,2H)、4.80(br s,2H)、4.60-4.49(m,2H)、3.75-3.64(m,1H)、3.52-3.38(m,2H)、3.01-2.80(m,2H)、2.21-2.09(m,1H)、1.94-1.84(m,1H)、1.61-1.52(m,2H)、1.27-1.23(m,2H)、1.15-1.08(m,2H)。
3-(4-((3S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(化合物80)。エタノール(3mL)中の(Z)-4-(((3S,4S)-4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(80e)(45mg、84.19umol)及び炭酸ジエチル(305.42mg、2.59mmol、313.25uL)の溶液に、NaOMe(90.96mg、505.14umol、0.3mL、MeOH中30%)を20℃で加え、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、これを分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~60%、10分)により精製して、化合物80を得た。[M+H]+(C27H24F4N4O5)について計算されたMS質量は、m/z,561.2/562.2を必要とし、LCMSは、m/z,561.0/562.0を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.65-7.50(m,4H)、7.42-7.37(m,2H)、6.92(d,J=9.3Hz,2H)、4.60-4.52(m,2H)、4.52-4.36(m,1H)、3.70(br t,J=13.1Hz,1H)、3.59-3.50(m,1H)、3.45(br d,J=13.5Hz,1H)、3.23-3.14(m,1H)、3.03(br t,J=9.6Hz,1H)、2.19-2.11(m,1H)、1.90(br s,1H)、1.62-1.53(m,1H)、1.28-1.23(m,2H)、1.16-1.10(m,2H)。
実施例81
5-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
5-シクロプロピル-4-((((1R,3R,5S)-8-(4-ヨードフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(81a)。DCM(30mL)中の(4-ヨードフェニル)ボロン酸(17a)(339.81mg、1.37mmol)及び4-(((1R,3R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(50b)(280mg、685.58umol)の溶液に、Cu(OAc)2(136.98mg、754.14umol)をO2下で加え、混合物を30℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製して、81aを得た。1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.40-7.51(m,2H)、7.34-7.38(m,2H)、7.27-7.33(m,2H)、6.36-6.43(m,2H)、4.21(s,2H)、3.92(br s,2H)、3.32(t,J=4.8Hz,1H)、2.00-2.09(m,1H)、1.73-1.93(m,6H)、1.45(br s,1H)、1.42(s,1H)、1.12-1.17(m,2H)、0.98-1.06(m,2H)。
5-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-4-((((1R,3R,5S)-8-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(81b)。5-シクロプロピル-4-((((1R,3R,5S)-8-(4-ヨードフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(81a)(250mg、409.56umol)、Pd(PPh3)2Cl2(287.47mg、409.56umol)及びCuI(78.00mg、409.56umol)の溶液の入ったフラスコを排気(evacuate)し、窒素で3回フラッシュした。次いで、TEA(3mL)及びエチニル(トリメチル)シラン(321.81mg、3.28mmol)を、窒素下で混合物に加えた。フラスコを排気し、再度窒素でフラッシュし、30℃で16時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(30mL)及び水(10mL)で希釈し、混合物を5分間撹拌し、次いで相を分離した。有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.61)により精製して、81bを得た。[M+H]+(C32H35F3N2O3Si)について計算されたMS質量は、m/z,581.2を必要とし、LCMSは、m/z,581.2を検出した;
5-シクロプロピル-4-((((1R,3R,5S)-8-(4-エチニルフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(81c)。MeOH(5mL)中の5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-4-((((1R,3R,5S)-8-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(81b)(240mg、413.29umol)の溶液に、K2CO3(57.12mg、413.29umol)を20℃で加え、反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣にした。残渣を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製して、81cを得た。[M+H]+(C29H27F3N2O3)について計算されたMS質量は、m/z,509.2を必要とし、LCMSは、m/z,509.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.39-7.52(m,2H)、7.22-7.37(m,4H)、6.49-6.58(m,2H)、4.21(s,2H)、3.99(br s,2H)、3.62-3.71(m,1H)、2.88(s,1H)、2.04(tt,J=8.4,5.1Hz,1H)、1.78-1.91(m,6H)、1.43-1.51(m,2H)、1.12-1.17(m,2H)、0.99-1.05(m,2H)。
5-シクロプロピル-4-((((1R,3R,5S)-8-(4-エチニルフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(81c)。MeOH(5mL)中の5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-4-((((1R,3R,5S)-8-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(81b)(240mg、413.29umol)の溶液に、K2CO3(57.12mg、413.29umol)を20℃で加え、反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣にした。残渣を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製して、81cを得た。[M+H]+(C29H27F3N2O3)について計算されたMS質量は、m/z,509.2を必要とし、LCMSは、m/z,509.2を検出した;1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ=7.39-7.52(m,2H)、7.22-7.37(m,4H)、6.49-6.58(m,2H)、4.21(s,2H)、3.99(br s,2H)、3.62-3.71(m,1H)、2.88(s,1H)、2.04(tt,J=8.4,5.1Hz,1H)、1.78-1.91(m,6H)、1.43-1.51(m,2H)、1.12-1.17(m,2H)、0.99-1.05(m,2H)。
エチル3-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)プロピオレート(81d)。THF(4mL)中の5-シクロプロピル-4-((((1R,3R,5S)-8-(4-エチニルフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(81c)(80mg、157.32umol)の溶液に、n-BuLi(2.5M、188.78uL)を-78℃で滴下して加えた。添加が完了した後、混合物をこの温度で0.5時間撹拌した。クロロギ酸エチル(85.36mg、786.58umol)を混合物に-78℃で滴下して加えた。得られた混合物を、20℃で2時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(4mL)でクエンチした。H2O(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、81dを得た。[M+H]+(C32H31F3N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,581.2を必要とし、LCMSは、m/z,581.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.60-7.49(m,2H)、7.44(d,J=8.8Hz,2H)、7.42-7.36(m,2H)、6.62(d,J=8.8Hz,2H)、4.31(s,2H)、4.29-4.24(m,2H)、4.10(br s,2H)、3.47-3.40(m,1H)、2.11(tt,J=5.0,8.4Hz,1H)、1.99-1.94(m,2H)、1.94-1.84(m,4H)、1.60(s,2H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H)、1.28-1.20(m,2H)、1.16-1.08(m,2H)。
5-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン(化合物81)。MeOH(2mL)中のエチル3-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)プロピオレート(81d)(40mg、68.90umol)の溶液に、NH2OH.HCl(47.88mg、688.95umol)及びKOH(69.58mg、1.24mmol)を20℃で加え、混合物を50℃で16時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna 80×30mm×3um、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:50%~80%、7分)により精製して、化合物81を得た。[M+H]+(C30H28F3N3O5)について計算されたMS質量は、m/z,568.2を必要とし、LCMSは、m/z,568.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ==7.56(br d,J=8.2Hz,3H)、7.52(br d,J=7.7Hz,1H)、7.44-7.35(m,2H)、6.72(br d,J=7.5Hz,2H)、5.97(s,1H)、4.31(s,2H)、4.13(br s,2H)、3.43(br s,1H)、2.12(br d,J=4.4Hz,1H)、1.96(br d,J=8.2Hz,4H)、1.90(br s,2H)、1.58(br d,J=14.8Hz,2H)、1.24(br s,2H)、1.12(br d,J=7.3Hz,2H)。
実施例82
2-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
実施例83
4-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(82b)。DMSO(10mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール塩酸塩(1b)(500mg、1.24mmol)及び2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(82a)(552.48mg、2.48mmol)の溶液に、K2CO3(855.81mg、6.19mmol)を20℃で加え、混合物をマイクロ波で100℃で1時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:35%~98%、8分)により精製して、82bを得た。[M+H]+(C29H34BCl2N3O4)について計算されたMS質量は、m/z,570.2を必要とし、LCMSは、m/z,569.1,570.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.51(d,J=1.2Hz,1H)、7.78(dd,J=1.9,8.6Hz,1H)、7.45-7.35(m,2H)、7.33-7.27(m,1H)、6.56(d,J=8.7Hz,1H)、4.35(s,2H)、3.82-3.71(m,2H)、3.47(tt,J=3.7,7.7Hz,1H)、3.27-3.16(m,2H)、2.16(tt,J=5.1,8.5Hz,1H)、1.73(ddd,J=3.2,6.6,9.4Hz,2H)、1.45(dtd,J=3.9,8.4,12.6Hz,2H)、1.32(s,12H)、1.29-1.24(m,2H)、1.17-1.10(m,2H)。
2-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
実施例83
4-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(82c)。ジオキサン(2.5mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(82b)(280mg、490.96umol)の溶液に、20℃でHCl水溶液(6M、2.5mL)を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。残渣を、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge C18 150×50mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:35%~55%、6分)により精製して、82cを得た。[M+H]+(C23H24BCl2N3O4)について計算されたMS質量は、m/z,488.1を必要とし、LCMSは、m/z,487.0,488.1を検出した;1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ=8.45-7.78(m,2H)、7.55-7.48(m,2H)、7.47-7.39(m,1H)、7.01-6.64(m,1H)、4.40(s,2H)、3.57(br s,3H)、3.37-3.32(m,2H)、2.34-2.23(m,1H)、1.76(br s,2H)、1.50(br s,2H)、1.19(s,2H)、1.17(s,2H)。
2-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物82)及び4-(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物83)。DMF(3mL)中の(6-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(82c)(80mg、163.88umol)及び3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(45.26mg、327.75umol)の溶液に、Cu(OAc)2(35.72mg、196.65umol)、モレキュラーシーブ4A(30mg)及びピリジン(25.93mg、327.75umol)を20℃で加えた。混合物を、O2雰囲気下で、50℃で16時間撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、化合物82(粗製物)及び(化合物83)(粗製物)を得た。
化合物82(粗製物)を、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~55%、8分)により再精製して、化合物82を得た。[M+H]+(C27H23Cl2N7O4)について計算されたMS質量は、m/z,580.1を必要とし、LCMSは、m/z,580.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.21(d,J=2.6Hz,1H)、7.49(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)、7.42-7.36(m,2H)、7.33-7.28(m,1H)、6.60(d,J=9.0Hz,1H)、4.35(s,2H)、3.68(br d,J=7.3Hz,2H)、3.53-3.45(m,1H)、3.27(br t,J=9.0Hz,2H)、2.20-2.11(m,1H)、1.71(br d,J=3.1Hz,2H)、1.47(br d,J=8.6Hz,2H)、1.31-1.24(m,2H)、1.16-1.09(m,2H)。
(化合物83)(粗製物)を、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10Mm NH4HCO3)-ACN]、B%:20%~55%、10分)により再精製して、化合物83を得た。[M+H]+(C27H23Cl2N7O4)について計算されたMS質量は、m/z,580.1を必要とし、LCMSは、m/z,580.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.02(d,J=2.6Hz,1H)、7.43-7.38(m,2H)、7.34-7.30(m,1H)、7.29(br d,J=6.0Hz,1H)、6.68(d,J=9.0Hz,1H)、4.36(s,2H)、3.75-3.65(m,2H)、3.52(td,J=3.7,7.5Hz,1H)、3.34-3.24(m,2H)、2.20-2.12(m,1H)、1.80-1.70(m,2H)、1.54-1.44(m,2H)、1.31-1.25(m,2H)、1.18-1.11(m,2H)。
実施例84
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
Tert-5-シクロプロピル-4-(((3,3-ジフルオロ-1-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(84a)。ジクロロメタン(5mL)中の5-シクロプロピル-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(54c)(400mg、956.12umol)及び(4-ヨードフェニル)ボロン酸(17a)(473.90mg、1.91mmol)の溶液に、Cu(OAc)2(173.66mg、956.12umol)、TEA(193.50mg、1.91mmol、266.16uL)及びモレキュラーシーブ4A(20mg)を添加した。反応混合物を脱気し、O2で3回パージし、25℃で18時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、パッドをジクロロメタン(15mL)ですすぎ、合わせた濾液を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0~30:1)により精製して、化合物84aを得た。[M+H]+(C25H22F5IN2O3)について計算されたMS質量は、m/z,621.2を必要とし、LCMSは、m/z,621.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.61-7.45(m,4H)、7.43-7.33(m,2H)、6.63(br d,J=9.3Hz,2H)、4.68(d,J=11.7Hz,1H)、4.48(d,J=12.2Hz,1H)、3.59(br dd,J=5.1,9.0Hz,1H)、3.38-3.20(m,2H)、3.15-2.94(m,2H)、2.19-2.07(m,1H)、1.87(dt,J=4.6,8.9Hz,1H)、1.71(br dd,J=3.9,9.8Hz,1H)、1.26-1.20(m,2H)、1.16-1.08(m,2H)。
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
5-シクロプロピル-4-(((3,3-ジフルオロ-1-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(84b)。TEA(5mL)中の5-シクロプロピル-4-(((3,3-ジフルオロ-1-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(84a)(350mg、564.20umol)及びエチニル(トリメチル)シラン(554.14mg、5.64mmol、781.59uL)の溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(396.01mg、564.20umol)及びCuI(107.45mg、564.20umol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、40℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(40mL)で希釈した。3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(1g)を混合物に加え、得られた混合物を40℃で2時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、12g SepaFlash(登録商標)Silica Flash Column、30mL/分で0~10%の酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶離液)により精製して、化合物84bを得た。[M+H]+(C30H31F5N2O3Si)について計算されたMS質量は、m/z,591.2を必要とし、LCMSは、m/z,591.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.58-7.48(m,2H)、7.42-7.37(m,2H)、7.35(d,J=8.9Hz,2H)、6.75(d,J=8.9Hz,2H)、4.68(d,J=11.7Hz,1H)、4.49(d,J=11.8Hz,1H)、3.60(br dd,J=4.7,9.2Hz,1H)、3.50-3.26(m,2H)、3.21-3.11(m,1H)、3.11-2.98(m,1H)、2.13(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.87(ddd,J=3.9,9.4,13.7Hz,1H)、1.71(br dd,J=4.1,9.7Hz,1H)、1.25(qd,J=3.3,5.1Hz,2H)、1.18-1.08(m,2H)、0.24(s,9H)。
5-シクロプロピル-4-(((1-(4-エチニルフェニル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(84c)。メタノール(1mL)中の5-シクロプロピル-4-(((3,3-ジフルオロ-1-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(84b)(300mg、507.91umol)の溶液に、K2CO3(70.20mg、507.91umol)を加え、混合物を15℃で3時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物84cを得た。[M+H]+(C27H23F5N2O3)について計算されたMS質量は、m/z,519.2を必要とし、LCMSは、m/z,519.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.63-7.46(m,2H)、7.45-7.30(m,4H)、6.78(br d,J=8.3Hz,2H)、4.68(br d,J=11.7Hz,1H)、4.49(br d,J=11.7Hz,1H)、3.60(br d,J=4.4Hz,1H)、3.48-3.27(m,2H)、3.22-3.12(m,1H)、3.11-3.03(m,1H)、2.99(s,1H)、2.20-2.08(m,1H)、1.88(br s,1H)、1.73(br s,1H)、1.29-1.21(m,2H)、1.13(br d,J=5.4Hz,2H)。
エチル3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)プロピオレート(84d)。THF(2mL)中の5-シクロプロピル-4-(((1-(4-エチニルフェニル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(84c)(100mg、192.87umol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、385.75uL)を-70℃で滴下して加え、30分間撹拌した。次いで、THF(1mL)中のクロロギ酸エチル(104.66mg、964.37umol、91.80uL)を混合物に滴下して加え、得られた混合物をこの温度で4時間撹拌した。反応混合物を0℃に加温し、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物84dを得た。[M+H]+(C30H27F5N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,591.2を必要とし、LCMSは、m/z,591.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.63-7.46(m,2H)、7.45-7.30(m,4H)、6.78(br d,J=8.3Hz,2H)、4.68(br d,J=11.7Hz,1H)、4.49(br d,J=11.7Hz,1H)、3.60(br d,J=4.4Hz,1H)、3.48-3.27(m,2H)、3.22-3.12(m,1H)、3.11-3.03(m,1H)、2.99(s,1H)、2.20-2.08(m,1H)、1.88(br s,1H)、1.73(br s,1H)、1.29-1.21(m,2H)、1.13(br d,J=5.4Hz,2H)。
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン(化合物84)。MeOH(1mL)中のエチル3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)プロピオレート(84d)(30mg、50.80umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(35.30mg、508.01umol)及びKOH(51.30mg、914.42umol)を加えた。混合物を50℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLC(中性条件、カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:30%~60%、8分)により精製し、凍結乾燥して、化合物84を得た。[M+H]+(C28H24F5N3O5)について計算されたMS質量は、m/z,578.2を必要とし、LCMSは、m/z,578.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.60(br d,J=8.3Hz,2H)、7.58-7.46(m,2H)、7.40(br d,J=6.8Hz,2H)、6.89(br d,J=8.8Hz,2H)、6.04(s,1H)、4.70(br d,J=11.7Hz,1H)、4.50(br d,J=11.7Hz,1H)、3.63(br d,J=2.9Hz,1H)、3.57-3.34(m,2H)、3.25(br s,1H)、3.20-3.07(m,1H)、2.19-2.09(m,1H)、1.90(br s,1H)、1.74(br s,1H)、1.25(br s,2H)、1.14(br d,J=4.9Hz,2H)。
実施例85
2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(2)。DCM(10mL)中の6-ブロモ-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン(10g、52.09mmol)の溶液に、SEM-Cl(8.68g、52.09mmol、9.22mL)及びDIEA(13.46g、104.18mmol、18.15mL)を20℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で20℃で6時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。水(25mL)及び酢酸エチル(25mL)を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(30mL×6)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、120gのSepaFlash(登録商標)Silica Flash Column、80mL/分で0~100%の酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶離液)により精製して、85dを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=10.46(s,1H)、5.42(s,2H)、3.75-3.69(m,2H)、1.01-0.95(m,2H)、0.01(s,9H)。
2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
3,5-ジオキソ-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(85b)。1,1,3,3-テトラメチル尿素(5.81g、50.00mmol、6mL)中の6-ブロモ-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン(1.00g、3.10mmol)の溶液に、CuCN(555.88mg、6.21mmol、1.36mL)を20℃で加えた。反応物を脱気し、N2で3回パージし、次いで混合物を170℃で8時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)中に注いで、次いで酢酸エチル(150mL)を加え、次いでスラリーを濾過し、濾液を分離した。水相を、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製して、化合物85bを得た;[M-H]-(C10H16N4O3Si)について計算されたMS質量は、m/z,267.10を必要とし、LCMSは、m/z,266.9を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=5.42-5.36(m,2H)、3.75-3.68(m,2H)、1.01-0.95(m,2H)、0.06-0.00(m,9H)。
2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(85a)。DMF(4mL)中の3,5-ジオキソ-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(85b)(32.05mg、119.45umol)及び4-(((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(86a)(40mg、79.64umol)の溶液に、Cu(OAc)2(14.46mg、79.64umol)、4A MS(10mg)、Py(12.60mg、159.27umol、12.86uL)をO2下で、20℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、O2で数回パージした。混合物を、O2(15psi)下で50℃で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=50:1、Rf=0.50)により精製して、85aを得た。[M+H]+(C35H39F3N6O6Si)について計算されたMS質量は、m/z,725.3を必要とし、LCMSは、m/z,725.3を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.60-7.56(m,1H)、7.54-7.48(m,1H)、7.41-7.35(m,2H)、7.31(d,J=8.9Hz,2H)、6.91(br d,J=8.9Hz,2H)、5.46(s,2H)、4.41(s,2H)、3.78-3.72(m,2H)、3.49-3.39(m,3H)、3.03-2.94(m,2H)、2.18-2.11(m,1H)、1.83(br s,2H)、1.63-1.59(m,1H)、1.25(td,J=2.7,5.2Hz,3H)、1.15-1.09(m,2H)、1.02-0.96(m,2H)、0.03(s,9H)。
2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物85)。エタノール(1mL)中の2-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-4-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(85a)(20mg、27.59umol)の溶液に、HCl水溶液(2M、2.00mL)を20℃で加え、混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~55%、6分)により精製して、化合物85を得た。[M+H]+(C29H25F3N6O5)について計算されたMS質量は、m/z,595.2を必要とし、LCMSは、m/z 595.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.60-7.55(m,1H)、7.54-7.48(m,1H)、7.41-7.35(m,2H)、7.30(s,2H)、6.89(d,J=9.0Hz,2H)、4.40(s,2H)、3.48-3.38(m,3H)、3.02-2.91(m,2H)、2.18-2.10(m,1H)、1.82(br s,2H)、1.64-1.53(m,2H)、1.26-1.22(m,2H)、1.15-1.07(m,2H)。
実施例86
4-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
4-(((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(86a)。DCM(7mL)中の(4-ブロモフェニル)ボロン酸(10a)(275.73mg、1.37mmol)及び5-シクロプロピル-4-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(36h)(350mg、915.33umol)の溶液に、Cu(OAc)2(199.50mg、1.10mmol)、TEA(185.24mg、1.83mmol)及びモレキュラーシーブ4A(70mg)を20℃で加え、混合物をO2雰囲気下で、20℃で16時間撹拌した。反応混合物を、DCM(30mL)で希釈し、濾過し、濾液を、H2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~5:1)によって精製して、86aを得た。[M+H]+(C25H24BrF3N2O3)について計算されたMS質量は、m/z,537.0を必要とし、LCMSは、m/z,537.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.58(dd,J=1.7,7.8Hz,1H)、7.54-7.47(m,1H)、7.42-7.35(m,2H)、7.34-7.29(m,2H)、6.78-6.72(m,2H)、4.40(s,2H)、3.42(tt,J=3.8,8.0Hz,1H)、3.36-3.27(m,2H)、2.84(ddd,J=3.3,9.1,12.4Hz,2H)、2.15(tt,J=5.1,8.4Hz,1H)、1.88-1.80(m,2H)、1.65-1.56(m,2H)、1.28-1.21(m,2H)、1.15-1.07(m,2H)。
4-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
5-シクロプロピル-4-(((1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(86b)。ジオキサン(16mL)中の4-(((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(86a)(400mg、744.37umol)の溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(567.07mg、2.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(54.47mg、74.44umol)及びKOAc(146.10mg、1.49mmol)を20℃で加え、混合物を100℃に16時間加熱した。反応混合物を45℃に冷却し、次いで酢酸エチル(20mL)及び3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(500mg)を添加した。混合物を、45℃で2時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~3:1)により精製して、86bを得た。[M+H]+(C31H36BF3N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,585.2を必要とし、LCMSは、m/z,584.3,585.3を検出した。
(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)ボロン酸(86c)。ジオキサン(2.5mL)中の5-シクロプロピル-4-(((1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(86b)(300mg、513.32umol)の溶液に、HCl水溶液(6M、2.5mL)を20℃で加え、混合物を1時間撹拌した。残渣を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:40%~70%、6分)により精製して、化合物86cを得た。[M+H]+(C25H26BF3N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,503.1を必要とし、LCMSは、m/z,502.2,503.2を検出した;1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.59(d,J=7.6Hz,2H)、7.54-7.49(m,2H)、7.48-7.44(m,2H)、6.88(br d,J=8.2Hz,2H)、4.43(s,2H)、3.47(tt,J=3.8,8.0Hz,1H)、3.40-3.33(m,1H)、3.40-3.33(m,1H)、2.89(ddd,J=3.0,9.1,12.3Hz,2H)、2.32-2.22(m,1H)、1.88-1.79(m,2H)、1.60-1.48(m,2H)、1.18-1.16(m,2H)、1.15(s,2H)。
4-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(86d)。DMF(3mL)中の(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)ボロン酸(86c)(60mg、119.45umol)及び3,5-ジオキソ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(29.97mg、123.16umol)の溶液に、Cu(OAc)2(26.04mg、143.34umol)、モレキュラーシーブ4A(20mg)及びピリジン(18.90mg、238.91umol)を20℃で加えた。混合物を、O2雰囲気下で、50℃で16時間加熱した。反応混合物を、H2O(10mL)中に注いで、DCM(15mL×3)で抽出した。有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=30:1)により精製して、86dを得た。[M+H]+(C35H39F3N6O6Si)について計算されたMS質量は、m/z,724.2を必要とし、LCMSは、m/z,725.4を検出した。
4-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物86)。EtOH(0.5mL)中の4-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(86d)(20mg、27.59umol)の溶液に、HCl(2M、1mL)を20℃で添加し、混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣にした。残渣を、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:25%~55%、8分)により精製して、化合物86を得た。[M+H]+(C29H25F3N6O5)について計算されたMS質量は、m/z,595.1を必要とし、LCMSは、m/z,595.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.57(br d,J=7.3Hz,1H)、7.54-7.47(m,1H)、7.43-7.34(m,2H)、7.07(br d,J=8.8Hz,2H)、6.94(br d,J=9.0Hz,2H)、4.41(s,2H)、3.53-3.37(m,3H)、3.05-2.91(m,2H)、2.22-2.10(m,1H)、1.83(br s,2H)、1.62-1.56(m,2H)、1.30-1.21(m,2H)、1.17-1.07(m,2H)。
実施例87
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
tert-ブチル5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((3,3-ジフルオロ-1-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(87a)。ジクロロメタン(10mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(53c)(500mg、1.24mmol)及び(4-ヨードフェニル)ボロン酸(17a)(614.57mg、2.48mmol)の溶液に、Cu(OAc)2(225.21mg、1.24mmol)、TEA(250.93mg、2.48mmol、345.16uL)及びモレキュラーシーブ4A(10mg)を添加した。懸濁液を脱気し、O2で3回パージし、25℃で18時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(20ml×2)ですすいだ。合わせた濾液を、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0~30:1)により精製して、化合物87aを得た。[M+H]+(C24H21Cl2F2IN2O2)について計算されたMS質量は、m/z,605.0/607.0を必要とし、LCMSは、m/z,605.1/607.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.38(d,J=2.0Hz,1H)、7.64-7.54(m,2H)、7.54-7.46(m,1H)、7.43-7.33(m,2H)、6.57(d,J=9.3Hz,1H)、4.42(s,2H)、3.88-3.69(m,2H)、3.55(tt,J=3.5,7.3Hz,1H)、3.43-3.27(m,2H)、2.20-2.06(m,1H)、1.85-1.66(m,2H)、1.56-1.45(m,2H)、1.30-1.19(m,2H)、1.17-1.02(m,2H)。
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((3,3-ジフルオロ-1-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(87b)。密封管中で、TEA(2mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((3,3-ジフルオロ-1-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(87a)(150mg、247.83umol及びエチニル(トリメチル)シラン(243.42mg、2.48mmol、343.33uL)の溶液に、CuI(47.20mg、247.83umol)及びPd(PPh3)2Cl2(173.96mg、247.83umol)をN2下で加えた。得られた混合物を、N2で10秒間泡立て、次いで40℃に加熱し、20時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(15mL)で希釈した。混合物を、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、87bを得た。[M+H]+(C29H30Cl2F2N2O2Si)について計算されたMS質量は、m/z,575.1/577.1を必要とし、LCMSは、m/z,575.1/577.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.45-7.27(m,5H)、6.79-6.71(m,2H)、4.63(d,J=11.7Hz,1H)、4.42(d,J=11.7Hz,1H)、3.76(br t,J=6.6Hz,1H)、3.59(br dd,J=4.6,9.0Hz,1H)、3.48-3.33(m,1H)、3.20-3.13(m,1H)、3.07-2.95(m,1H)、2.15(tt,J=5.3,8.4Hz,1H)、1.91-1.81(m,1H)、1.77-1.64(m,1H)、1.32-1.24(m,2H)、1.19-1.09(m,2H)、0.34-0.05(m,9H)。
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((1-(4-エチニルフェニル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(87c)。メタノール(5mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((3,3-ジフルオロ-1-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(87b)(230mg、399.62umol)の溶液に、K2CO3(55.23mg、399.62umol)を添加した。混合物を、15℃で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、87cを得た。[M+H]+(C26H22Cl2F2N2O2)について計算されたMS質量は、m/z,503.1/505.1を必要とし、LCMSは、m/z,503.0/505.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.48-7.34(m,4H)、7.34-7.29(m,1H)、6.77(d,J=8.8Hz,2H)、4.63(d,J=11.7Hz,1H)、4.42(d,J=12.2Hz,1H)、3.65-3.54(m,1H)、3.48-3.35(m,1H)、3.33-3.13(m,2H)、3.10-3.01(m,1H)、3.00(s,1H)、2.19-2.10(m,1H)、1.87(ddd,J=4.2,9.7,13.6Hz,1H)、1.76-1.67(m,1H)、1.32-1.26(m,2H)、1.15(qd,J=2.9,8.4Hz,2H)。
エチル3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)プロピオレート(87d)。THF(1mL)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(((1-(4-エチニルフェニル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)イソオキサゾール(87c)(50mg、99.33umol)の溶液に、LDA(THF中1M、119.20uL)を-70℃で滴下して加え、次いでクロロギ酸エチル(21.56mg、198.66umol、18.91uL)を同じ温度で滴下して加え、反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで、LDA(1M、119.20uL)及びクロロギ酸エチル(21.56mg、198.66umol、18.91uL)を、混合物に-70℃で滴下して加え、反応混合物を、15℃で更に2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムjavascript:void(0);溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、87dを得た。[M+H]+(C29H26Cl2F2N2O4)について計算されたMS質量は、m/z,575.1/577.1を必要とし、LCMSは、m/z,575.0/577.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.47(d,J=8.6Hz,2H)、7.43-7.37(m,2H)、7.35-7.29(m,1H)、6.79(d,J=8.8Hz,2H)、4.63(d,J=11.9Hz,1H)、4.42(d,J=11.7Hz,1H)、4.29(q,J=7.2Hz,2H)、3.61(br d,J=5.3Hz,1H)、3.56-3.45(m,1H)、3.30(br d,J=11.9Hz,2H)、3.15-3.04(m,1H)、2.20-2.09(m,1H)、1.86(br s,1H)、1.70(br dd,J=4.3,10.0Hz,1H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H)、1.28(br s,2H)、1.15(br dd,J=3.1,8.4Hz,2H)。
5-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン(化合物87)。メタノール(1mL)中のエチル3-(4-(4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)プロピオレート(87d)(20mg、34.76umol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(24.15mg、347.57umol)及びKOH(35.10mg、625.62umol)を加えた。混合物を50℃に加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(中性条件、カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:27%~47%、6分)により精製して、化合物87を得た。[M+H]+(C27H23Cl2F2N3O4)について計算されたMS質量は、m/z,562.1/564.1を必要とし、LCMSは、m/z,562.0/564.0を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.61(d,J=8.6Hz,2H)、7.45-7.37(m,2H)、7.36-7.30(m,1H)、6.89(d,J=8.8Hz,2H)、6.05(s,1H)、4.64(d,J=11.7Hz,1H)、4.43(d,J=11.9Hz,1H)、3.62(br s,1H)、3.55-3.46(m,1H)、3.38-3.24(m,2H)、3.15-3.06(m,1H)、2.19-2.11(m,1H)、1.95-1.83(m,1H)、1.74(br s,1H)、1.29(br s,2H)、1.16(br dd,J=2.9,8.4Hz,2H)。
実施例88
2-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(88c)。DCM(10mL)中の2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン(1g、8.84mmol)の溶液に、DIEA(3.43g、26.53mmol、4.62mL)及びSEM-Cl(1.47g、8.84mmol、1.57mL)を20℃で添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を、H2O(20mL)中に注いで、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~5:1)及び分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=20:1)により精製して、88cを得た。[M-H]-(C9H17N3O3Si)について計算されたMS質量は、m/z,244.1を必要とし、LCMSは、m/z,244.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=10.11(br s,1H)、7.44(s,1H)、5.37(s,2H)、3.74-3.67(m,2H)、1.01-0.95(m,2H)、0.04--0.02(m,9H)。
2-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン
4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)ボロン酸(88a)。ジオキサン(2mL)中の5-シクロプロピル-4-((((1R,3R,5S)-8-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)オキシ)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(67b)(250mg、409.52umol)の溶液に、HCl水溶液(6M、2mL)を20℃で加え、混合物を50℃に16時間加熱した。残渣を、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:55%~80%、8分)により精製して、化合物88aを得た。[M+H]+(C27H28BF3N2O5)について計算されたMS質量は、m/z,529.2/530.2を必要とし、LCMSは、m/z,529.1/530.1を検出した;1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.65-7.56(m,2H)、7.53-7.46(m,4H)、6.78-6.68(m,2H)、4.35(s,2H)、4.10(br s,2H)、3.47-3.42(m,1H)、3.43(br s,1H)、2.29-2.22(m,1H)、2.02-1.79(m,6H)、1.56(br d,J=14.5Hz,2H)、1.18-1.13(m,4H)。
2-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(88b)。DMF(2mL)中の4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(88c)(27.63mg、113.57umol)及び(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8イル)フェニル)ボロン酸(88a)(40mg、75.71umol)の溶液に、Cu(OAc)2(13.75mg、75.71umol)、4A MS(20mg)、Py(11.98mg、151.42umol、12.22uL)を、O2下、20℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、O2で数回パージした。混合物を、O2(15psi)下で50℃で16時間撹拌した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=50:1、Rf=0.50)により精製して、88bを得た。[M+H]+(C36H42F3N5O6Si)について計算されたMS質量は、m/z,726.3/727.3を必要とし、LCMSは、m/z,726.4/727.3を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.57-7.51(m,3H)、7.42-7.36(m,3H)、7.29(s,1H)、6.72(d,J=8.9Hz,2H)、5.44(s,2H)、4.30(s,2H)、4.08(br s,2H)、3.77-3.72(m,2H)、3.42-3.39(m,1H)、2.16-2.09(m,1H)、2.01-1.95(m,3H)、1.94-1.91(m,2H)、1.57(s,1H)、1.27-1.22(m,4H)、1.13-1.10(m,2H)、1.02-0.96(m,2H)、0.02(s,9H)。
2-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(化合物88)。エタノール(1mL)中の2-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(88b)(20mg、27.55umol)に、HCl水溶液(2N,2.00mL)を20℃で加え、混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:35%~70%、10分)により精製して、化合物88を得た。[M+H]+(C30H28F3N5O5)について計算されたMS質量は、m/z,596.2/597.2を必要とし、LCMSは、m/z 596.1/597.1を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.49(br s,1H)、7.58-7.49(m,3H)、7.40(t,J=7.1Hz,2H)、7.30(s,2H)、6.73(br d,J=8.9Hz,2H)、4.30(s,2H)、4.08(br s,2H)、3.41(br s,1H)、2.17-2.08(m,1H)、2.03-1.84(m,6H)、1.57-1.52(m,2H)、1.28-1.21(m,2H)、1.16-1.09(m,2H)。
実施例89
2-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
2-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(89a)。DMF(2mL)中の3,5-ジオキソ-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(2)(30.47mg、113.57umol)及び(4-((1R,3R,5S)-3-(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)ボロン酸(88a)(40mg、75.71umol)の溶液に、Cu(OAc)2(13.75mg、75.71umol)、4A MS(20mg)及びピリジン(11.98mg、151.42umol、12.22uL)をO2下で、20℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、O2で数回パージした。混合物を、O2(15psi)下で50℃で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)を反応混合物に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=50:1、Rf=0.50)により精製して、89aを得た。[M+H]+(C37H41F3N6O6Si)について計算されたMS質量は、m/z,751.3/752.3を必要とし、LCMSは、m/z,751.3/752.3を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.58-7.50(m,2H)、7.40(t,J=7.1Hz,2H)、7.28(s,1H)、7.26(s,1H)、6.72(d,J=9.0Hz,2H)、5.45(s,2H)、4.33-4.29(m,2H)、4.09(br s,2H)、3.78-3.71(m,2H)、3.42(br s,1H)、2.16-2.09(m,1H)、1.99-1.94(m,3H)、1.92-1.87(m,2H)、1.59(s,1H)、1.28-1.22(m,1H)、1.28-1.21(m,3H)、1.15-1.09(m,2H)、1.02-0.96(m,2H)、0.04--0.01(m,9H)。
2-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
2-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(化合物89)。エタノール(1mL)中の2-(4-((1R,3R,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)フェニル)-3,5-ジオキソ-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(89a)(20mg、26.64umol)の溶液に、HCl水溶液(2M、2.00mL)を20℃で加え、混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取HPLC(中性条件:カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5um、移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:30%~60%、10分)により精製して、化合物89を得た。[M+H]+(C31H27F3N6O5)について計算されたMS質量は、m/z,621.2/622.2を必要とし、LCMSは、m/z 621.2/622.2を検出した;1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=60-7.50(m,2H)、7.41(t,J=7.1Hz,2H)、7.26(s,2H)、6.72(d,J=9.1Hz,2H)、4.32(s,2H)、4.09(br s,2H)、3.43(br s,1H)、2.18-2.10(m,1H)、2.02-1.84(m,6H)、1.58(br d,J=14.3Hz,2H)、1.29-1.22(m,2H)、1.17-1.10(m,2H)。
生物学的実施例
実施例B1.FXR細胞アッセイ及びFXR生化学的アッセイ
細胞ベースのFXRアッセイを使用して、活性化された(リガンド結合した)全長ヒトFXRタンパク質と、ステロイド受容体コアクチベーターペプチド(SCRP)ドメインを含有する核融合タンパク質との間のタンパク質間相互作用を検出した。このアプローチでは、安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO-K1)細胞内で、β-gal酵素の2つの弱く相補的な断片が発現された。β-gal酵素の相補断片(ProLink、PK、及び酵素アクセプター、EA)は、全長FXRのC末端及びSRCPにそれぞれ翻訳融合された。相補性は、SRCP-EAとProLink標識FXRとの間のタンパク質間相互作用によって駆動された。FXR-SRCP結合に伴い、β-gal相補体の2つの断片は、基質分子を加水分解して化学発光シグナルを生成することができる機能酵素を形成する。
実施例B1.FXR細胞アッセイ及びFXR生化学的アッセイ
細胞ベースのFXRアッセイを使用して、活性化された(リガンド結合した)全長ヒトFXRタンパク質と、ステロイド受容体コアクチベーターペプチド(SCRP)ドメインを含有する核融合タンパク質との間のタンパク質間相互作用を検出した。このアプローチでは、安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO-K1)細胞内で、β-gal酵素の2つの弱く相補的な断片が発現された。β-gal酵素の相補断片(ProLink、PK、及び酵素アクセプター、EA)は、全長FXRのC末端及びSRCPにそれぞれ翻訳融合された。相補性は、SRCP-EAとProLink標識FXRとの間のタンパク質間相互作用によって駆動された。FXR-SRCP結合に伴い、β-gal相補体の2つの断片は、基質分子を加水分解して化学発光シグナルを生成することができる機能酵素を形成する。
SRCP-EA及びProLink標識FXRを含有するCHO-K1細胞を384ウェルマイクロプレートに播種し、37℃で一晩インキュベートした。陽性対照FXR作動薬であるGW4064(0~10マイクロモル)、又は試験化合物(0~10マイクロモル)を、播種細胞に添加し、37℃で6時間インキュベートした(最終DMSOビヒクル濃度は1%であった)。アッセイシグナルは、50%(v/v)検出試薬(19:5:1、細胞アッセイ緩衝液:基質試薬1:基質試薬2、DiscoverX)を添加し、続いて周囲室温で1時間インキュベーションすることによって生成された。Envisionリーダー(PerkinElmer Life and Analytical Sciences、シグナル=化学発光)を使用してマイクロプレートを分析した。EC50値は、GraphPad Prismの非線形回帰曲線フィッティングを使用して計算され、以下の表2に示されている。
新規のFXR化合物の機能的効力を測定するために、FXRについて、無細胞のコアクチベーターリクルートメントアッセイを開発した。このアッセイでは、新規のFXR化合物を、組換えヒトFXRのリガンド結合ドメイン(LBD)に結合させた。このリガンド結合ホモ二量体複合体が、コアクチベータータンパク質ステロイド受容体コアクチベーター1(SRC-1)をリクルートする能力を、時間分解蛍光-蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)を使用して測定した。
ヒトFXR(アミノ酸244~476)のLBDを、SF9昆虫細胞におけるタンパク質発現用の発現ベクターにクローニングした。精製FXR LBDを、試験化合物(0~10マイクロモル)及び標識されたSRC-1の核受容体相互作用ドメインとともに、TR-FRETコレギュレーターバッファーG(Eurofins)中で、25℃で60分間インキュベートした(最終DMSOビヒクル濃度は1.2%であった)。アッセイは、Envision TR-FRETリーダー(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)を使用して分析した。各濃度における化合物活性は、天然FXRリガンド作動薬であるケノデオキシコール酸(CDCA)の最大活性のパーセンテージとして定義され、用量反応曲線を生成した。EC50値は、GraphPad Prismの非線形回帰曲線フィッティングを使用して計算され、以下の表2に示されている。
ND:未検
本明細書で述べられる特許、特許出願、及び科学論文を含む全ての出版物は、その全体が、全ての目的のために、あたかも特許、特許出願、又は科学論文を含む各個々の出版物が、参照により本明細書に組み込まれるように具体的かつ個別に示されているのと同じ程度まで参照により組み込まれる。
本明細書で述べられる特許、特許出願、及び科学論文を含む全ての出版物は、その全体が、全ての目的のために、あたかも特許、特許出願、又は科学論文を含む各個々の出版物が、参照により本明細書に組み込まれるように具体的かつ個別に示されているのと同じ程度まで参照により組み込まれる。
前述の開示は、理解の明瞭にする目的のために、例示及び実施例によっていくらかの詳細を記述してきたが、上記の教示に照らしてある特定の軽微な変更及び修正が実施されるであろうことが、当業者には明らかである。したがって、記述及び実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
Claims (35)
- 式(I)の化合物:
R1及びR2は独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、又はC1-C6アルコキシであり、前記C1-C6アルキル及びC1-C6アルコキシは、1~3個のハロゲンによって任意選択で置換され、
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
pは、0、1、又は2であり、
qは、0、1又は2であり、
Ra及びRbは独立して、ハロゲン又はC1-C6アルキルであり、
又はp及びqは、両方とも1であり、Ra及びRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC4-C6架橋を形成し、
Lは、-C(=O)-、フェニレン、又は5若しくは6員のヘテロアリーレンであり、前記フェニレン及び5若しくは6員のヘテロアリーレンは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換され、
Xは、N、O、及びSからなる群から選択される1~4個の環状ヘテロ原子を各々含有する3~6員のヘテロシクリル又は3~6員のヘテロアリールであり、前記3~6員のヘテロシクリル及び3~6員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、及びオキソからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される、化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。 - R1及びR2が独立して、水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである、請求項1に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- R1及びR2のうちの少なくとも1つが、水素ではない、請求項1に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- R1及びR2のうちの一方が、クロロ、フルオロ、メトキシ、又はトリフルオロメトキシであり、他方が、水素である、請求項1に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- mが、1であり、nが、2である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- mが、2であり、nが、2である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- mが、0であり、nが、1である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- Ra及びRbが独立して、ハロゲンである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- Ra及びRbが独立して、クロロ、フルオロ、又はメチルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- p及びqが、両方とも0である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- p及びqが、両方とも1である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- p及びqのうちの一方が、0であり、もう一方が2である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- p及びqが、両方とも2である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- p及びqが、両方とも1であり、Ra及びRbが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C4-C6架橋を形成する、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- Ra及びRbが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C4架橋を形成する、請求項14に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- Lが、-C(=O)-である、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- Lが、フェニレン又は5若しくは6員のヘテロアリーレンであり、前記フェニレン及び5若しくは6員のヘテロアリーレンが、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- Lが、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換されるフェニレンである、請求項18に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- Lが、フェニレンである、請求項19に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- Lが、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される5又は6員のヘテロアリーレンである、請求項18に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- Lが、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される5員のヘテロアリーレンである、請求項21に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- Lが、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される1~3個の置換基によって任意選択で置換される6員のヘテロアリーレンである、請求項21に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- 前記化合物が、表1の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- ファルネソイドX受容体(FXR)によって媒介される疾患の治療を必要とする個体において、それを治療する方法であって、前記個体に、治療有効量の請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩、又は請求項28に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患が、肝疾患である、請求項29に記載の方法。
- 前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞(PNAC)、細菌過剰繁殖又は敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、移植片対宿主病、移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内又は肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、又はoti-アンチトリプシン欠乏症である、請求項30に記載の方法。
- 前記肝疾患が、NASHである、請求項31に記載の方法。
- 前記疾患が、脂質異常症又は関連疾患である、請求項29に記載の方法。
- FXRによって媒介される疾患の治療に使用するため請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
- FXRによって媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の使用。
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