JP2024501700A - Ｆｘｒを調節するための化合物及び方法 - Google Patents

Ｆｘｒを調節するための化合物及び方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2024501700A
JP2024501700A JP2023540117A JP2023540117A JP2024501700A JP 2024501700 A JP2024501700 A JP 2024501700A JP 2023540117 A JP2023540117 A JP 2023540117A JP 2023540117 A JP2023540117 A JP 2023540117A JP 2024501700 A JP2024501700 A JP 2024501700A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclopropyl
foregoing
pharmaceutically acceptable
dichlorophenyl
tautomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023540117A
Other languages
English (en)
Inventor
シュー，インジー
クルーチャー，ケビン
アンソニー ロメロ，エフ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Terns Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Terns Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Terns Pharmaceuticals Inc filed Critical Terns Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2024501700A publication Critical patent/JP2024501700A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本明細書では、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）作動薬として使用することができる化合物、これらの化合物を含有する組成物、及びその使用方法が開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／１３２，３６３号の優先権及び利益を主張するものであり、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は概して、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を調節するための化合物及びその使用方法に関する。
ＦＸＲ作動薬は、トリグリセリド、コレステロール、及び炭水化物代謝を制御する遺伝子の転写を調節する核内受容体のリガンドである。上記取り組み等にもかかわらず、ＦＸＲの強力かつ有効な作動薬（インビトロ及びインビボモデルに基づく）を発見し、開発する必要性が依然として存在する。そのような化合物は、肝臓炎、肝線維症、アルコール性線維症、脂肪症（ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの、肝障害の治療を必要とする患者の生活の救済又は改善に有用であると考えられる。
本明細書では、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）作動薬として使用することができる化合物、これらの化合物を含有する組成物、及びＦＸＲによって媒介される疾患又は状態を治療するための方法が開示される。
一態様では、本明細書に詳述されるように、式（Ｉ）の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容可能な塩が提供される。
更に、式（Ｉ）の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、ＦＸＲによって媒介される疾患又は状態の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患又は状態は、肝疾患である。一部の実施形態では、障害又は疾患は、肝臓炎、肝線維症、アルコール性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。また、本明細書に開示される方法で使用するための、本明細書に詳述される式（Ｉ）の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供される。また、本明細書に開示される疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、本明細書に詳述される式（Ｉ）の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
更に、式（Ｉ）の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を含むキットが更に提供される。一部の実施形態では、キットは、本明細書で記述される方法による使用説明書を含む。
更に別の態様では、式（Ｉ）の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を作製する方法が提供される。式（Ｉ）の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の合成において有用な化合物中間体も提供される。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合は、別段の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。更に、本明細書で使用されるいずれかの用語又は記号が以下に記載するように定義されていない場合、その用語又は記号は、当該技術分野でのその通常の意味を有するものとする。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈により別途明確に指示されない限り、複数形を含む。
本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、組成物又は剤形の成分の用量、量、又は重量パーセントに関連して使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、指定された用量、量、又は重量パーセントから得られるものと同等の薬理効果を提供すると当業者によって認識される用量、量、又は重量パーセントを意味する。具体的には、値に関連して使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、指定された値の±１５％以内、±１０％以内、±５％以内、±４％以内、±３％以内、±２％以内、±１％以内、又は±０．５％以内のばらつきを企図する。「約」値又はパラメータへの言及は、本明細書では、その値又はパラメータ自体に向けられた実施形態を含む（及び記述する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
「含む」とは、組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他のものを除外しないことを意味することを意図する。組成物及び方法を定義するために使用される場合、「から本質的になる」とは、何らかの本質的な重要性を持つその他の要素を組み合わせから除外することを意味するものとする。例えば、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、特許請求される発明の基本特性及び新規特性に実質的に影響を与えないその他の要素を除外しないことになる。「からなる」とは、例えば、列挙された他の成分及び実質的な方法ステップなどの微量を超えるものを排除することを意味するものとする。これらの変遷用語の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
「併用療法」「併用治療」とは、治療における２つ以上の薬物又は薬剤の使用を指し、例えば本明細書で利用される式（Ｉ）の化合物を、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨなどの肝障害並びにそれらの各症状及び兆候を治療するために有用な別の薬剤と一緒に使用することは、併用療法である。「併用」投与とは、２つの薬剤（例えば、本明細書で利用される式（Ｉ）の化合物及び別の薬剤）を、その両方の薬理作用が同時に患者に現れる任意の方法で投与することを指す。したがって、併用投与は、両方の薬剤の投与について単一の医薬組成物、同じ剤形、又は同じ投与経路を使用することでさえ、又は２つの薬剤を正確に同時に投与することを必要としない。両方の薬剤は、単一の薬学的に許容可能な組成物中で製剤化することもできる。こうした単一の組成物の非限定的な例は、経口組成物又は経口剤形である。例えば、限定されるものではないが、式（Ｉ）の化合物は、本開示に従って、別の薬剤との併用療法で投与できることが企図される。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、本開示の化合物を活性成分として含有する錠剤など、薬剤又は医薬品の製造に使用されてもよい不活性成分又は不活性物質を意味する。賦形剤という用語によって、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮助剤／カプセル化助剤、クリーム若しくはローション、滑沢剤、非経口投与用溶液、チュアブル錠剤用材料、甘味料若しくは風味剤、懸濁／ゲル化剤、又は湿式造粒剤として使用される任意の物質を含むがこれらに限定されない、様々な物質を包含され得る。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられる。コーティングとしては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられる。圧縮助剤／カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、ハチミツｄｃ、ラクトース（無水物又は一水和物、任意選択でアスパルテーム、セルロース、又は微結晶セルロースとの組み合わせ）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、グリコール酸デンプンナトリウムなどが挙げられる。クリーム又はローションには、例えば、マルトデキストリン、カラゲナンなどが挙げられる。潤滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。チュアブル錠剤の材料には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意選択でアスパルテーム又はセルロースとの組み合わせ）などが含まれる。懸濁剤／ゲル化剤としては、例えば、カラゲナン、グリコール酸デンプンナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられる。甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられる。及び湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが挙げられる。
「薬学的に許容可能な」とは、好ましくはインビボのために、より好ましくはヒト投与のために、安全かつ非毒性を意味する。
「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能である塩を指す。本明細書に記述される化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与されてもよい。
「塩」とは、酸と塩基との間に形成されるイオン化合物を指す。本明細書で提供される化合物が酸性官能基を含有する場合、こうした塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、アンモニウム塩は、プロトン化窒素塩基及びアルキル化窒素塩基を含有する塩を含む。薬学的に許容可能な塩において有用な例示的かつ非限定的なカチオンとしては、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、及び天然に存在するアミノ酸に基づくアンモニウムカチオンが挙げられる。本明細書で利用される化合物が塩基性官能基を含有する場合、こうした塩としては、カルボン酸及びスルホン酸などの有機酸、並びにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの鉱酸、及びこれに類するものの塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩において有用な例示的かつ非限定的なアニオンとしては、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、塩化物、硫酸塩、重硫酸塩、一塩基リン酸塩、二塩基リン酸塩、及び三塩基リン酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、及びこれに類するものが挙げられる。
「立体異性体」とは、１つ以上の立体中心のキラリティにおける、又は炭素－炭素又は炭素－窒素二重結合のシス構造又はトランス構造に関連するなどの、しかしこれらに限定されない、構成原子のステレオジェニシティが異なる化合物を指す。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマーが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスが挙げられるがこれらに限定されない、動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書で、例えば、ヒトなどの哺乳類の対象に関して互換可能に使用される。
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療する」とは、臨床結果を含む有益な、又は望ましい結果を得るためのアプローチである。本開示の目的上、有益又は望ましい結果には、疾患又は障害から生じる１つ以上の症状を減少させること、疾患又は障害の程度を縮小させること、疾患又は障害を安定させること（例えば、疾患又は障害の悪化を防止するか又は遅延させること）、疾患又は障害の発生又は再発を遅延させること、疾患又は障害の進行を遅延させ又は遅くすること、疾患又は障害状態を改善すること、疾患又は障害の（部分的又は完全いずれにしても）寛解を提供すること、疾患又は障害を治療するために必要な１つ以上の他の薬剤の用量を減量すること、疾患又は障害を治療するために使用される別の薬剤の効果を強化すること、疾患又は障害の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び／又は患者の生存を延長させることのうちの１つ以上を含むが、これらに限定されない。また、疾患又は障害の病理的帰結の低減も「治療」に包含される。本開示の方法は、治療のこれらの態様のうちのいずれか１つ以上も企図する。
化合物又は組成物の「治療有効量」又は用量とは、患者における症状の低減若しくは阻害、又は生存の延長を結果としてもたらす化合物又は組成物のその量を指す。結果は、化合物又は組成物の複数の用量を必要とする場合がある。
「アルキル」とは、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語としては、例として、メチル（ＣＨ３－）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２－）などの直鎖及び分岐ヒドロカルビル基が含まれる。Ｃｘアルキルとは、ｘ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
「アルキレン」とは、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語としては、例として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ（Ｍｅ）－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２－、又は－ＣＨ（Ｅｔ）－）などの直鎖及び分岐ヒドロカルビル基、及びこれに類するものが挙げられる。
「アルコキシ」とは、アルキルが本明細書で定義される基－Ｏ－アルキルを指す。アルコキシとしては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｎ－ペントキシが挙げられる。
「アリール」とは、単環（例えば、フェニル（Ｐｈ））又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する、６～１４個の炭素原子の１価の芳香族炭素環基を指し、その縮合環は、結合点が芳香族炭素原子におけるという条件で、芳香族であってもよく、芳香族でなくてもよい（例えば、２－ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イル、及びこれに類するもの）。好ましいアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。「アリーレン」とは、本明細書で定義される２価アリール基を指すことが理解される。例えば、「フェニレン」は２価フェニル基を指す。
「シアノ」は、基－Ｃ≡Ｎを指す。
「シクロアルキル」とは、３～１０個の炭素原子、好ましくは３～８個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子からの飽和又は不飽和であるが非芳香族の環状アルキル基を指し、単一の又は縮合、架橋、及びスピロ環系を含む複数の環状環を有する。Ｃｘシクロアルキルとは、ｘ個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロオクチルが挙げられる。結合点が非芳香族、非複素環式環飽和炭素環を介することを条件として、１つ以上の環をアリール、ヘテロアリール、又は複素環式とすることができる。
本明細書で使用される場合、用語「脂質異常症」は、血液中の脂質及びリポタンパク質の異常、又は異常量、並びにそのような異常によって生じる、引き起こされる、悪化する、又はそれに付随する、病態を指す（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｂ Ｓａｕｎｄｅｒｓ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい）。本明細書で使用される場合、脂質異常症の定義内に包含される病態には、高脂血症、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｅｍｉａ）、低血漿ＨＤＬ、高血漿ＬＤＬ、高血漿ＶＬＤＬ、肝胆汁性うっ滞（ｌｉｖｅｒ ｃｈｏｌｅｓｔｏｓｉｓ）、及び高コレステロール血症が含まれる。
本明細書で使用される場合、「脂質異常症に関連する疾患」という語句は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、脳卒中、及び高血圧を含むがこれに限定されない疾患を指す。脂質異常症に関連する疾患には、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、及びそれらの合併症などの代謝性疾患も含まれる。糖尿病の合併症には、限定されるものではないが、糖尿病性網膜症が含まれる。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指し、そして好ましくはフルオロ又はクロロである。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基－ＯＨを指す。
「ヘテロアリール」は、環内に１～１０個の炭素原子と、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子との芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニル又はフリル）又は複数の縮合環（例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル）を有することができ、縮合環は芳香族であってもよく、若しくは芳香族でなくてもよく、かつ／又は結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介することを条件として、ヘテロ原子を含有してもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素及び／又は硫黄環原子は、任意選択で酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）部分、スルフィニル部分、又はスルホニル部分を提供する。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、チオフェニル、及びフラニルなどの５又は６員のヘテロアリールが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールとしては、例えばインドリル、キノリニル、キノロニル、イソキノリニル、及びイソキノロニルなどの９又は１０員のヘテロアリールが挙げられる。「ヘテロアリーレン」とは、本明細書で定義される２価ヘテロアリール基を指すことが理解される。
「複素環」又は「複素環式」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、１～１０個の環炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子と、窒素、硫黄、又は酸素からなる群から選択される、１～４個の環ヘテロ原子、好ましくは１～３個のヘテロ原子、及びより好ましくは１～２個のヘテロ原子とを有する、芳香族ではない飽和又は部分的に飽和した基を指す。Ｃｘヘテロシクロアルキルとは、環ヘテロ原子を含むｘ個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。複素環は、単環又は縮合架橋及びスピロ環系を含む複数の縮合環を包含する。縮合環系では、結合点が非芳香族環を介するという条件で、１つ以上の環は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであることができる。一実施形態では、複素環基の窒素及び／又は硫黄原子は、任意選択で酸化されて、Ｎ－オキシド部分、スルフィニル部分、又はスルホニル部分を提供する。
ヘテロシクリル及びヘテロアリールの例としては、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、プリニル，キノリジニル，イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、イソオキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、フタルイミジル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）又は（Ｏ）を指す。
本明細書全体を通して使用される場合、「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、その後に記述される事象又は状況が生じる場合があるが、必ずしも生じないことを意味し、また、記述は、事象又は状況が生じる事例、及び事象又は状況が生じない事例を含む。例えば、「窒素原子が任意選択で酸化されてＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）部分を提供する」とは、窒素原子は酸化されてもよいが酸化される必要はないことを意味し、そしてその記述は、窒素原子が酸化されない状況及び窒素原子が酸化される状況を含む。
「任意選択で置換される」は、別途指定のない限り、基は置換されなくてもよく、又はその基について列挙された１つ以上（例えば、１個、２個、３個、４個、又は５個）の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい。一実施形態では、任意選択で置換される基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換される基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換される基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換される基は、４つの置換基を有する。一部の実施形態では、任意選択で置換される基は、１～２、１～３、１～４、１～５、２～３、２～４、又は２～５個の置換基を有する。一実施形態では、任意選択で置換される基は非置換である。
任意選択で置換される部分は、部分の置換に利用可能な原子価の数によって許容される場合、５つを超える置換基で置換することができることが理解される。例えば、プロピル基は、７つのハロゲン原子で置換されて、ペルハロプロピル基を提供することができる。置換基は、同じであってもよく、又は異なっていてもよい。
化合物
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024501700000001
 又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｐは、０、１、又は２であり、
ｑは、０、１又は２であり、
Ｒａ及びＲｂは独立して、ハロゲン又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
又はｐ及びｑは、両方とも１であり、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ４－Ｃ６架橋を形成し、
Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニレン、又は５若しくは６員のヘテロアリーレンであり、フェニレン及び５若しくは６員のヘテロアリーレンは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換され、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１～４個の環状ヘテロ原子を各々含有する３～６員のヘテロシクリル又は３～６員のヘテロアリールであり、３～６員のヘテロシクリル及び３～６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、及びオキソからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される。
ある部分／変数のあらゆる記述、変形、実施形態、又は態様は、あたかも記述のありとあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、他の部分／変数のあらゆる記述、変形、実施形態、又は態様と組み合わされてもよいことが理解される。例えば、式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）～（ＩＶ）などの任意の関連する式のＲ１に関して本明細書に提供されるあらゆる記述、変形、実施形態、又は態様は、あたかもありとあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているのと同様に、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｌ及び／若しくはＸの、あらゆる記述、変形、実施形態、又は態様と組み合わされてもよい。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2024501700000002
 又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ及びＸは、式（Ｉ）について本明細書で詳述された通りである。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2024501700000003
 又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ及びＸは、式（Ｉ）について本明細書で詳述された通りである。
一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2024501700000004
 又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びＸは、式（Ｉ）について本明細書で詳述された通りである。
式（Ｉ）若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、クロロ又はフルオロなどのハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、クロロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～３個のハロゲンによって任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、例えば、その各々が、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるメチル又はエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるＣ１－Ｃ６アルコキシであり、例えば、その各々が、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるメトキシ又はエトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるメトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるエトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１は、クロロ又はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである。
式（Ｉ）若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、クロロ又はフルオロなどのハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２は、クロロである。一部の実施形態では、Ｒ２は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ２は、１～３個のハロゲンによって任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、例えば、その各々が、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるメチル又はエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるＣ１－Ｃ６アルコキシであり、例えば、その各々が、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるメトキシ又はエトキシである。一部の実施形態では、Ｒ２は、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるメトキシである。一部の実施形態では、Ｒ２は、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されるエトキシである。一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである。一部の実施形態では、Ｒ２は、クロロ又はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである。
式（Ｉ）若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は１～３個のハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つは、水素ではない。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、両方ともハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、両方ともクロロである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、両方ともフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロメトキシであり、他方は水素である。
式（Ｉ）若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。
式（Ｉ）若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｍは、０であり、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｍは、０であり、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、２である。
式（Ｉ）若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。一部の実施形態では、ｐは、２である。
式（Ｉ）若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｑは、０である。一部の実施形態では、ｑは、１である。一部の実施形態では、ｑは、２である。一部の実施形態では、ｐ及びｑは、両方とも０である。一部の実施形態では、ｐ及びｑは、両方とも１である。一部の実施形態では、ｐ及びｑは、両方とも２である。一部の実施形態では、ｐ及びｑのうちの一方は、０であり、他方は、１である。一部の実施形態では、ｐ及びｑのうちの一方は、０であり、他方は、２である。
式（Ｉ）若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Ｒａは独立して、クロロ又はフルオロなどのハロゲンである。一部の実施形態では、各Ｒａは独立して、メチル又はエチルなどのＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒａは独立して、クロロ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Ｒｂは独立して、クロロ又はフルオロなどのハロゲンである。一部の実施形態では、各Ｒｂは独立して、メチル又はエチルなどのＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒｂは独立して、クロロ、フルオロ、又はメチルである。一部の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは独立して、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは独立して、クロロ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｐ及びｑは、両方とも１であり、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ４－Ｃ６架橋を形成する。一部の実施形態では、ｐ及びｑは、両方とも１であり、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2024501700000005
 などのＣ４架橋を形成する。一部の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５架橋を形成する。一部の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ６架橋を形成する。
式（Ｉ）若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌは、フェニレン又は５又は６員のヘテロアリーレンであり、フェニレン及び５若しくは６員のヘテロアリーレンは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Ｌは、フェニレン又は５又は６員のヘテロアリーレンであり、フェニレン及び５若しくは６員のヘテロアリーレンは、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Ｌは、フェニレン、又は５若しくは６員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されるフェニレンである。一部の実施形態では、Ｌは、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されるフェニレンである。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される５又は６員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される５員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される６員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Ｌは、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される５又は６員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 2024501700000006
 であり、その各々は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されており、式中、＊は、窒素を介した分子の残りの部分への結合点を表し、＊＊は、Ｘ部分への結合点を表す。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される
Figure 2024501700000007
 である。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される
Figure 2024501700000008
 である。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される
Figure 2024501700000009
 である。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される
Figure 2024501700000010
 である。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される
Figure 2024501700000011
 である。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される
Figure 2024501700000012
 である。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される
Figure 2024501700000013
 である。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される
Figure 2024501700000014
 である。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される
Figure 2024501700000015
 である。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される
Figure 2024501700000016
 である。一部の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される
Figure 2024501700000017
 である。
式（Ｉ）若しくは適用可能な場合には任意の関連する式の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の一部の実施形態では、Ｘは、各々が、Ｎ及びＯからなる群から選択される２個又は３個の環状ヘテロ原子を含有する３～６員のヘテロシクリル又は３～６員のヘテロアリールであり、３～６員のヘテロシクリル及び３～６員のヘテロアリールは、シアノ及びオキソからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Ｘは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される２個又は３個の環状ヘテロ原子を含有する３～６員のヘテロシクリルであり、３～６員のヘテロシクリルは、シアノ及びオキソからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Ｘは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される２個又は３個の環状ヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリールであり、５又は６員のヘテロアリールは、１～３個のシアノによって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2024501700000018
 であり、その各々は、シアノ及びオキソからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される。一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2024501700000019
 である。
代表的な化合物を以下の表１に列挙する。一部の実施形態では、表１の化合物から選択される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供される。一部の実施形態では、表１の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
Figure 2024501700000020
Figure 2024501700000021
Figure 2024501700000022
Figure 2024501700000023
Figure 2024501700000024
Figure 2024501700000025
Figure 2024501700000026
Figure 2024501700000027
Figure 2024501700000028
Figure 2024501700000029
Figure 2024501700000030
Figure 2024501700000031
Figure 2024501700000032
Figure 2024501700000033
Figure 2024501700000034
Figure 2024501700000035
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を作製する方法が提供される。本明細書に記述される化合物は、一般的な手順及び実施例によって例示されるように、一般的なスキームに従って調製されてもよい。一般的な手順に従う場合、温度、濃度、反応時間、及びその他のパラメータの軽微な変更をなすことができ、これは手順の結果に実質的に影響を与えない。
式（Ｉ）の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の合成において有用な化合物中間体も提供される。代表的な化合物及び中間体の合成が、以下の実施例に示される。
本明細書で示した化合物は、塩が示されていない場合でさえも塩として存在してもよく、また当業者によってよく理解されるように、本開示が、本明細書に示された化合物の全ての塩及び溶媒和物だけでなく、化合物の非塩及び非溶媒和形態も包含することが理解される。一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩である。１つ以上の三級アミン部分が化合物中に存在する場合、Ｎ－オキシドも提供され、かつ記述される。
本明細書に記述される化合物のいずれかに対して互変異性型が存在し得る場合、１つ又は一部の互変異性型しか明示的に示されない場合がある場合でさえも、ありとあらゆる互変異性型が意図される。具体的に示される互変異性型は、溶液の状態で、又は本明細書に記述される方法に従って使用される時に、主たる形態であってもよく、そうでなくてもよい。
本開示はまた、記述される化合物の任意のエナンチオマー型又はジアステレオマー型を含む、立体化学形態のいずれか又は全ても含む。本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有してもよく、したがって、異なるエナンチオマー型又はジアステレオマー型で存在してもよい。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、及び任意の比のそれらの混合物は、式の範囲内であると考えられる。それゆえに、本明細書で与えられる任意の式は、特定の立体化学が別途示されない限り、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性形態、及びそれらの任意の比率での混合物を表すことが意図される。表１の化合物が特定の立体化学的配置で示される場合、本明細書には、化合物の任意の代替的な立体化学的配置だけでなく、任意の比の化合物の立体異性体の混合物も提供される。例えば、表１の化合物が、「Ｓ」立体化学的配置にある立体中心を有する場合、その立体中心が「Ｒ」立体化学的配置にある化合物のエナンチオマーも本明細書に提供される。同様に、表１の化合物が、「Ｒ」構成の立体中心を有する場合、本明細書では、「Ｓ」立体化学的配置の化合物のエナンチオマーも提供される。また、化合物の混合物も、「Ｓ」及び「Ｒ」の両方の立体化学的配置で提供される。
本開示はまた、本明細書に記述される化合物の同位体標識及び／又は同位体濃縮形態も意図する。本明細書の化合物は、こうした化合物を構成する原子のうちの１つ以上において、非天然の比率の原子同位体を含有してもよい。一部の実施形態では、化合物は、１つ以上の原子の部分が同じ元素の同位体によって置き換えられている、本明細書で記述される式（Ｉ）の同位体標識化合物又はその変形など、同位体標識される。本開示の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃ）は、化合物又は基質の組織分布研究に有用である。重水素（２Ｈ）などのより重い同位体を組み込むことは、例えば、インビボでの半減期の増加、又は必要用量の低減など、より大きい代謝安定性からもたらされるある特定の治療的な利点をもたらすことができるため、場合によっては、好ましい場合がある。
本開示の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている標準的な方法及び技法によって、又は対応する非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を代用する、添付の実施例に記述されるものと同様の手順によって調製することができる。
本開示はまた、記述される化合物のいずれかのうちの任意の又は全ての代謝物も含む。代謝物は、ヒトへの投与後にインビボで生成されるような、化合物の中間体及び代謝産物などの記述される化合物のいずれかの生体内変換によって生成される任意の化学種を含んでもよい。
薬学的に許容可能な組成物及び製剤
本明細書で詳述される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容可能な組成物又は単に「医薬組成物」は、本開示によって包含される。したがって、本開示は、式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）～（ＩＶ）の化合物を含む）、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤と、を含む医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、無機酸又は有機酸を用いて形成される塩などの酸付加塩である。本開示による医薬組成物は、経口投与、口腔投与、非経口投与、鼻腔投与、局所的投与、若しくは直腸投与に対して好適な形態、又は吸入による投与に対して好適な形態を取ってもよい。
本明細書で詳述されるような化合物は、一態様では、精製形態であり、そして精製形態の化合物を含む組成物が本明細書で詳述される。本明細書で詳述されるような化合物又はその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。一部の実施形態では、本明細書で詳述されるような化合物又はその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態にある。１つの変形では、「実質的に純粋な」とは、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、不純物は、組成物又はその塩の大部分を含む化合物以外の化合物を意味する。例えば、実質的に純粋な化合物の組成物は、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、不純物は、当該化合物又はその塩以外の化合物を意味する。１つの変形では、組成物が、２５％以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。別の変形では、組成物が、２０％以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。更に別の変形では、組成物が、１０％以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。更なる変形では、組成物が、５％以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。別の変形では、組成物が、３％以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。更に別の変形では、組成物が、１％以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。更なる変形では、組成物が、０．５％以下の不純物を含有する、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物が提供される。なお他の変形では、実質的に純粋な化合物の組成物は、１５％以下、又は好ましくは１０％以下、又はより好ましくは５％以下、又はなおより好ましくは３％以下、そして最も好ましくは１％以下の不純物を含有する組成物を意味し、不純物は異なる立体化学的形態の化合物であってもよい。
１つの変形では、本明細書の化合物は、ヒトなどの個体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形では、本開示は、本明細書で詳述される化合物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物を包含する。別の変形では、化合物を投与する方法が提供される。化合物の精製形態、医薬組成物、及び投与方法は、本明細書で詳述される任意の化合物又はその形態に対して好適である。
化合物は、経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、膣内、口腔、又は直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下、又は静脈内）、局所、又は経皮送達形態を含む、任意の使用可能な送達経路に対して製剤化されてもよい。化合物は、錠剤、カプレット、カプセル（硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルなど）、カシェー、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散剤、座薬、軟膏、パップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯剤、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、鼻スプレー又は吸入器）、ゲル、懸濁液（例えば、水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型乳剤又は油中水型液体乳剤）、溶液、及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない送達形態を提供するために好適な担体とともに製剤化されてもよい。
本明細書に記述される化合物は、化合物を活性成分として、上述のもののような薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって、製剤処方などの製剤の調製に使用することができる。システムの治療形態に応じて（例えば、経皮パッチ対経口錠剤）、担体は様々な形態であってもよい。加えて、製剤処方は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、及び浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤、を含有してもよい。化合物を含む製剤はまた、価値ある治療特性を有する他の物質も含有してもよい。製剤処方は、知られている薬学的な方法によって調製されてもよい。好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ ｅｄ．（２００５）の中に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記述されるような化合物は、個体（例えば、ヒト）に、錠剤、コーティングされた錠剤、及び硬質シェル若しくは軟質シェル内のゲルカプセル、乳剤、又は懸濁液などの一般的に許容される経口組成物の形態で投与されてもよい。こうした組成物の調製のために使用されてもよい担体の例としては、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが挙げられる。軟質シェルを有するゲルカプセルのための許容可能な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。加えて、製剤処方は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、及び浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤、を含有してもよい。
使用方法及び用途
本明細書に記述される化合物及び組成物は、一部の態様では、ＦＸＲによって媒介される疾患及び／又は症状、例えば、肝障害、脂質異常症及び脂質異常症に関連する疾患の治療で使用されてもよい。医薬組成物は、式（Ｉ）のいずれかの実施形態の化合物若しくは表１の化合物から選択される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記述される疾患又は状態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）～（ＩＶ）の化合物を含む）、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に記述される疾患又は状態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法は、治療有効量の表１の化合物から選択される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む。
肝障害としては、肝臓炎、線維症、及び脂肪性肝炎が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、肝障害の治療を必要とする対象（例えば、ヒトの患者）におけるそれを治療する方法であって、治療有効量の本明細書で記述される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象へと投与することを含む方法が、本明細書で提供される。例示的な肝障害としては、肝臓炎、線維症、及び脂肪性肝炎が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、肝障害は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰繁殖又は敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、移植片対宿主病、移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内又は肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、及びｏｔｉ－アンチトリプシン欠乏症からなるリストから選択される。一部の実施形態では、肝障害は、肝臓炎、肝線維症、アルコール性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなるリストから選択される。一部の実施形態では、肝障害は、肝線維症、アルコール性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、ＮＡＦＬＤ、及びＮＡＳＨからなる群から選択される。一実施形態では、肝障害はＮＡＳＨである。別の実施形態では、肝障害は肝臓炎である。別の実施形態では、肝障害は肝線維症である。別の実施形態では、肝障害はアルコール性線維症である。別の実施形態では、肝障害は脂肪症である。別の実施形態では、肝障害はアルコール性脂肪症である。別の実施形態では、肝障害はＮＡＦＬＤである。一実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、ＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行を妨げる、又は遅らせる。一実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、ＮＡＳＨの進行を妨げる、又は遅らせる。ＮＡＳＨは、例えば、肝硬変、肝がんなどのうちの１つ以上へと進行する可能性がある。一部の実施形態では、肝障害はＮＡＳＨである。一部の実施形態では、患者は肝生検を受けている。一部の実施形態では、方法は、肝生検の結果を得ることを更に含む。
一部の実施形態では、本明細書は、肝障害の治療を必要とする対象（例えば、ヒト患者）において、それを治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法を提供し、肝障害は、肝臓炎、肝線維症、アルコール性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される。
本明細書では、また、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）への進行の防止又は遅延を必要とする患者（例えば、ヒト患者）において、それを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、脂質異常症又は脂質異常症に関連する疾患の治療を必要とする対象（例えば、ヒトの患者）におけるそれを治療する方法であって、治療有効量の本明細書で記述される化合物又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、脂質異常症が治療される。本明細書で使用される場合、用語「脂質異常症」は、血液中の脂質及びリポタンパク質の異常、又は異常量、並びにそのような異常によって生じる、引き起こされる、悪化する、又はそれに付随する、病態を指す（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｂ Ｓａｕｎｄｅｒｓ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい）。本明細書で使用される場合、脂質異常症の定義内に包含される病態には、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血漿ＨＤＬ、高血漿ＬＤＬ、高血漿ＶＬＤＬ、肝胆汁性うっ滞、及び高コレステロール血症が含まれる。一部の実施形態では、脂質異常症に関連する疾患が治療される。本明細書で使用される場合、「脂質異常症に関連する疾患」という語句は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、脳卒中、及び高血圧を含むがこれに限定されない疾患を指す。脂質異常症に関連する疾患には、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、及びそれらの合併症などの代謝性疾患も含まれる。糖尿病の合併症には、限定されるものではないが、糖尿病性網膜症が含まれる。
更に、そう痒症は、いくつかのＦＸＲ作動薬の十分裏付けられた有害作用であり、患者の不快感、患者の生活の質の低下、及び治療を中止する可能性の増加をもたらす可能性がある。そう痒症は、慢性的薬剤投与の可能性が高い、ＮＡＳＨを含む本明細書に記述したものなどの適応症に対して特に負担となる。本明細書に記述される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の、組織特異性、特に皮膚組織よりも肝臓が優先されることは、その化合物が皮膚でのそう痒症を引き起こさない可能性を高める、顕著でありかつ予測されなかった観察であり、これまでヒトでの臨床試験によって実証された理論である。
したがって、本明細書では、肝障害の治療を必要とする対象（例えば、ヒトの患者）におけるそれを治療する方法であって、治療有効量の本明細書で記述される化合物又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法であり、それは腎臓、肺、心臓、皮膚の１つ以上よりも肝臓組織に優先的に分布する。一部の実施形態では、投与は、重症度がグレード２より大きい患者においてそう痒症を生じさせない。一部の実施形態では、投与は、重症度がグレード１より大きい患者においてそう痒症を生じさせない。一部の実施形態では、投与は、患者におけるそう痒症を生じさせない。有害作用の等級付けが知られている。有害事象共通用語規準第５版（Ｖｅｒｓｉｏｎ ５ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（２０１７年１１月２７日公開）によれば、グレード１のそう痒症は、「軽度又は限局性；局所的介入を要する」と特徴付けられる。グレード２のそう痒症は、「広範囲かつ断続的；掻破による皮膚の変化（例えば、浮腫、丘疹形成、擦過傷、苔蘚化、滲出／かさぶた）；経口介入を要する；手段的ＡＤＬの制限」と特徴付けられる。グレード３のそう痒症は、「広範囲かつ一定；身の回りのＡＤＬ又は睡眠の制限 全身性コルチコステロイド又は免疫抑制療法を要する。」と特徴付けられる。日常生活動作（ＡＤＬ）は、「手段的日常生活動作（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ ＡＤＬ）とは食事の準備、日用品又は衣服の買い物、電話の使用、金銭の管理などを指す」と「身の回りの日常生活動作（Ｓｅｌｆ ｃａｒｅ ＡＤＬ）とは入浴、着衣及び脱衣、食事の摂取、トイレの使用、薬の内服を指し、寝たきりではない」の２つのカテゴリーに分けられる。したがって、本明細書では、肝障害の治療を必要とする患者（例えば、ヒト患者）において、検出可能なそう痒症をもたらさないＦＸＲ作動薬を用いて、それを必要とする患者において、肝障害を治療する方法が提供される。
一部の実施形態では、患者はヒトである。肥満は、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨと高度に相関するが、痩せた人も、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨを発症する可能性がある。したがって、一部の実施形態では、患者は肥満体である。一部の実施形態では、患者は肥満体でない。肥満はまた、糖尿病又は心血管障害などの、他の疾患と相関するか又はそれらを引き起こすことがある。したがって、一部の実施形態では、患者は、糖尿病及び／又は心血管障害も有する。理論に拘束されるものではないが、肥満、糖尿病、及び心血管障害などの併存症は、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの治療をより困難にする場合があると考えられる。反対に、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨに対処するための現在認識されている唯一の方法は減量であり、これは痩せた患者にほとんど又は全く効果がない可能性が高い。
ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨのリスクは年齢とともに増加するが、２歳の若さの子供に関する文献報告もあって、子供もＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨを患う可能性がある（Ｓｃｈｗｉｍｍｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２００６，１１８：１３８８－１３９３）。一部の実施形態では、患者は２～１７歳であり、例えば２～１０歳、２～６歳、２～４歳、４～１５歳、４～８歳、６～１５歳、６～１０歳、８～１７歳、８～１５歳、８～１２歳、１０～１７歳、又は１３～１７歳である。一部の実施形態では、患者は１８～６４歳であり、例えば１８～５５歳、１８～４０歳、１８～３０歳、１８～２６歳、１８～２１歳、２１～６４歳、２１～５５歳、２１～４０歳、２１～３０歳、２１～２６歳、２６～６４歳、２６～５５歳、２６～４０歳、２６～３０歳、３０～６４歳、３０～５５歳、３０～４０歳、４０～６４歳、４０～５５歳、又は５５～６４歳である。一部の実施形態では、患者は６５歳以上であり、例えば７０歳以上、８０歳以上、又は９０歳以上である。
ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨは、肝臓移植の一般的な原因であるが、すでに１回の肝臓移植を受けた患者は、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨを再び発症することがよくある。したがって、一部の実施形態では、患者は肝臓移植を受けたことがある。
一部の実施形態では、患者のアルカリホスファターゼ、γグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及び／又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルは上昇している。一部の実施形態では、ＧＧＴ、ＡＬＴ、及び／又はＡＳＴレベルは、本明細書に記載される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩による治療の前に上昇する。一部の実施形態では、患者のＡＬＴレベルは、正常レベルの上限よりも約２～４倍高い。一部の実施形態では、患者のＡＳＴレベルは、正常レベルの上限よりも約２～４倍高い。一部の実施形態では、患者のＧＧＴレベルは、正常レベルの上限よりも約１．５～３倍高い。一部の実施形態では、患者のアルカリホスファターゼレベルは、正常レベルの上限よりも約１．５～３倍高い。これらの分子のレベルを決定する方法は周知である。血液中のＡＬＴの正常レベルは、約７～５６単位／リットルの範囲である。血液中のＡＳＴの正常レベルは、約１０～４０単位／リットルの範囲である。血液中のＧＧＴの正常レベルは、約９～４８単位／リットルの範囲である。血液中のアルカリホスファターゼの正常レベルは、２０～５０歳の男性では約５３～１２８単位／リットル、２０～５０歳の女性では約４２～９８単位／リットルの範囲である。
したがって、一部の実施形態では、本明細書に記述される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩は、ＡＳＴ、ＡＬＴ、及び／又はＧＧＴレベルの上昇を有する個体におけるＡＳＴ、ＡＬＴ、及び／又はＧＧＴのレベルを低下させる。一部の実施形態では、ＡＬＴのレベルは、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、又は少なくとも５倍低下する。一部の実施形態では、ＡＬＴのレベルは、約２倍～約５倍低下する。一部の実施形態では、ＡＳＴのレベルは、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、又は少なくとも５倍低下する。一部の実施形態では、ＡＳＴのレベルは約１．５～約３倍低下する。一部の実施形態では、ＧＧＴのレベルは、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、又は少なくとも５倍低下する。一部の実施形態では、ＧＧＴのレベルは約１．５～約３倍低下する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の対象への投与は、ＮＡＦＬＤ活性（ＮＡＳ）スコアの低下をもたらす。例えば、一部の実施形態では、脂肪症、炎症、及び／又は風船様腫大（ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ）を治療時に低減させる。一部の実施形態では、肝線維症を、低減させる。一部の実施形態では、化合物は、血清トリグリセリドを低減させる。一部の実施形態では、化合物は、肝臓トリグリセリドを低減させる。
一部の実施形態では、患者は、本明細書に提供される方法に従って投与する前に有害作用を発現するリスクがある。一部の実施形態では、有害作用は、腎臓、肺、心臓、及び／又は皮膚に影響を及ぼす有害作用である。一部の実施形態では、有害作用は、そう痒症である。
一部の実施形態では、患者は、１つ以上の先行する治療を受けたことがある。一部の実施形態では、肝障害が、治療中に進行した。一部の実施形態では、患者は、１つ以上の先行する治療のうちの少なくとも１つの間にそう痒症に罹っていた。一部の実施形態では、本明細書に記述する方法は、患者におけるそう痒症を治療することを含まない。
一部の実施形態では、治療有効量は、患者に有害作用を誘発するレベルに達しない、例えばグレード２又はグレード３のそう痒症などのそう痒症を誘発するレベルに達しないものである。
また、本明細書に記載される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする個体に投与するための投与レジメンが本明細書に提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容可能な塩の治療有効量は、５００μｇ／日～６００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、５００μｇ／日～３００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、５００μｇ／日～１５０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、５００μｇ／日～１００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、５００μｇ／日～２０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、１ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、１ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、１ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、１ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、１ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、１０ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、１０ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、１０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、１０ｍｇ／日～３０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、１０ｍｇ／日～１５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、５００μｇ／日～５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、５００μｇ／日～４ｍｇ／日である。一部の実施形態では、治療有効量は、５ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。別の実施形態では、治療有効量は７５ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。
本明細書に記載の化合物の投与量は、化合物の遊離塩基などの化合物の遊離塩基に基づいて決定される。一部の実施形態では、約１ｍｇ～約３０ｍｇの本明細書に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が、個体に投与される。一部の実施形態では、約１ｍｇ～約５ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約１ｍｇ～約３ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約５ｍｇ～約１０ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約１０ｍｇ～約１５ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約１５ｍｇ～約２０ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約２０ｍｇ～約２５ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約２５ｍｇ～約３０ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約１ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約２ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約３ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約４ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約５ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約６ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約７ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約８ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約９ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約１０ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約１５ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約２０ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約２５ｍｇの化合物が、個体に投与される。一部の実施形態では、約３０ｍｇの化合物が、個体に投与される。
治療期間は、一般に１週間以上とすることができる。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１年、２年、３年、４年、又はそれ以上である。一部の実施形態では、治療期間は、約１週間～約１か月、約１か月～約１年、約１年～約数年である。一部の実施形態では、治療期間は、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１年、２年、３年、４年、又はそれ以上のうち少なくともいずれかである。一部の実施形態では、治療期間は、患者の残りの寿命である。
投与は、１週間以上の治療期間にわたって、１日１回、１日２回、又は隔日で行うことができる。一部の実施形態では、投与は、本明細書に記述される化合物及び／又は組成物を、１週間以上の治療期間にわたって毎日投与することを含む。一部の実施形態では、投与は、本明細書に記述される化合物及び／又は組成物を、１週間以上の治療期間にわたって１日２回投与することを含む。一部の実施形態では、投与は、本明細書に記述される化合物及び／又は組成物を、１週間以上の治療期間にわたって隔日で投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記述される化合物及び／又は組成物は、少なくとも７日間、１日１回個体に投与され、１日量が独立して、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、若しくは約１ｍｇ～約３ｍｇの範囲、又は約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、若しくは１０ｍｇのうちのいずれかである。一部の実施形態では、本明細書に記述される化合物及び／又は組成物は、少なくとも１４日間、１日１回個体に投与され、１日量が独立して、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、若しくは約１ｍｇ～約３ｍｇの範囲、又は約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、若しくは１０ｍｇのうちのいずれかである。一部の実施形態では、本明細書に記述される化合物及び／又は組成物は、１週間～４週間の期間、１日１回個体に投与され、１日量が独立して、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、若しくは約１ｍｇ～約３ｍｇの範囲、又は約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、若しくは１０ｍｇのうちのいずれかである。
本出願によると、本明細書に記述される化合物及び／又は組成物は、任意の好適な経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、及び意図される治療のために有効な用量で、投与することができる。本明細書に記述される化合物及び／又は組成物は、経口、経直腸、経膣、非経口、又は局所的に投与されてもよい。
一部の実施形態では、化合物及び／又は組成物は、経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下が伴ってもよく、又はそれにより化合物が口から直接的に血流に入る、口腔又は舌下投与が採用されてもよい。
一部の実施形態では、化合物及び／又は組成物は、血流の中へと、筋肉の中へと、又は内臓の中へと直接的に投与されてもよい。非経口投与のために好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が挙げられる。非経口投与のために好適な装置としては、針（マイクロニードルを含む）注射器、針のない注射器、及び注入技法が挙げられる。
一部の実施形態では、化合物及び／又は組成物は、表皮又は粘膜へと、すなわち皮膚に、又は経皮的に局所的に投与されてもよい。一部の実施形態では、化合物及び／又は組成物は、鼻腔内で、又は吸入によって投与されてもよい。一部の実施形態では、化合物及び／又は組成物は、直腸内、又は膣内投与されてもよい。一部の実施形態では、化合物及び／又は組成物は、目又は耳に直接的に投与されてもよい。
本明細書に記述される化合物及び／又は組成物に対する投与レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別、及び医学的状態；病態の重症度：投与経路；及び採用される特定の化合物の活性を含む様々な因子に基づく。それゆえに、投与レジメンは大幅に異なる場合がある。一部の実施形態では、本明細書で考察される示された病態の治療のための、本出願の化合物の総１日用量は、典型的に、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりのｍｇの化合物）である。一実施形態では、本出願の化合物の総１日用量は約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．０３～約１０ｍｇ／ｋｇであり、また別の実施形態では、約０．１～約３である。本出願の化合物の投与が、１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返されることは珍しくない。１日当たりの複数回投与は、望ましい場合には、典型的に、総１日用量を増加させるために使用されてもよい。
経口投与については、本明細書に記述される化合物及び／又は組成物は、患者への用量の症候的な調整のために、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、３０．０ ５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されてもよい。薬剤は、典型的に、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分、又は別の実施形態では、約１ｍｇ～約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、一定速度の注入中、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってもよい。
本明細書に記述される化合物及び／又は組成物は、単独で、又は他の治療薬と組み合わせて使用することができる。２つ以上の薬剤を「組み合わせて」投与する、とは、薬剤の全てを、各々が同じ時間枠内に生物学的効果を生じ得る十分に接近した時間内に投与することを意味する。１つの薬剤の存在は、その他の薬剤の生物学的効果を変化させる場合がある。２つ以上の薬剤は、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、並行して（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、又は逐次的に投与されてもよい。加えて、同時投与は、投与前に薬剤を混合することによって、又は同じ時点であるが、しかし別個の剤形として同じ又は異なる投与部位に化合物を投与することによって、実行されてもよい。
本出願は、本明細書で記述される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用される、本明細書で定義される、使用、方法、又は組成物のうちのいずれかを提供する これには、本明細書で記述される実施形態のうちのいずれかで定義される、本明細書で記述される化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤及び１つ以上の他の治療薬と混合して含まれる。
一部の実施形態では、１つ以上の他の治療薬は、ＰＦ－０５２２１３０４、ＦＸＲ作動薬（例えば、オベチコール酸）、ＰＰＡＲ ａ／ｄ作動薬（例えば、エラフィブラノール）、合成脂肪酸－胆汁酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、抗リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（例えば、シムツズマブ）、ガレクチン３阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２）、ＭＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７）、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）とＣＣＲ５との二重拮抗薬（例えば、セニクリビロック）、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）作動薬（例えば、ＢＭＳ－９８６０３６）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体拮抗薬（例えば、チペルカスト）、ナイアシン類似体（例えば、ＡＲＩ ３０３７ＭＯ）、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、ボリキシバット）、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＮＤＩ０１０９７６）、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＢ１受容体拮抗薬、抗ＣＢ１ Ｒ抗体、又はアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、を含むがこれに限定されないＮＡＳＨを治療する薬剤であり、具体的に名前を挙げた薬剤の薬学的に許容可能な塩、並びに当該薬剤及び塩の薬学的に許容可能な溶媒和物を含む。
製造品及びキット
本開示は、本出願による化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩、本明細書で記述される組成物、あるいは本明細書で記述される１つ以上の単位用量を、好適な包装内に含む、製造品を更に提供する。ある特定の実施形態では、製造品は、本明細書で記述される方法のうちのいずれかで使用するためのものである。好適なパッケージ（例えば、容器）は当技術分野で知られており、例えば、バイアル、ベッセル、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性のパッケージ、及びこれに類するものが挙げられる。製造品は更に、滅菌及び／又は密封されてもよい。
キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）、又はサブ単位用量であってもよい。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３か月、４か月、５か月、７か月、８か月、９か月、又はそれ以上など、長期間にわたって、個体の効果的な治療を提供するために、本出願による十分な用量の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩、本明細書で記述される組成物及び／又は本明細書で詳述される疾患に対して有用な他の治療薬を含有するキットが提供されてもよい。キットは、本明細書で記述される複数単位用量の化合物／組成物、及び使用に関する使用説明書も含んでもよく、また薬局（例えば、病院の薬局及び調剤薬局）での保管及び使用のために十分な量でパッケージ化されてもよい。
キットには、一連の指示説明、一般に書面による使用説明書を任意選択で含んでもよいが、本開示の方法の構成要素の使用に関連して、使用説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケット又は光ディスク）も許容される。キットに含まれる使用説明書には、概して、構成成分及び個体へのそれらの投与に関する情報が含まれる。
合成例
容易に理解されるように、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載されるものと類似した方法及び手順を含む、当技術分野で周知かつ確立された方法によって容易に調製され得る。例えば、米国特許第８，１５３，６２４号は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）として有用であるとされる化合物の調製のための、スキーム１、２、３、及び４に示される一般的な反応を開示しており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
実施例１
３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000036
 ３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１）。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（５０ｍｇ、１２３．８５ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０．１３ｍｇ、４９５．３８ｕｍｏｌ、６８．９５ｕＬ）の溶液に、０℃まで冷却し、次いで５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（１ａ）（１．５Ｍ、１２３．８５ｕＬ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を、２５℃で５０分間撹拌した。反応物を、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨを７に調整し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ－Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４２％～７２％、１２分）により精製して、化合物１を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４７９．１／４８１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４７９．１／４８１．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０８－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８６－３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｔｄ，Ｊ＝２．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，９．３，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５－１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２
４－（（（１－（４－（１Ｈ－ジアジリン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール
Figure 2024501700000037
 ４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２ｂ）。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－フルオロベンゾニトリル（２ａ）（８９．９９ｍｇ、７４３．０７ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３６．９３ｍｇ、９９０．７６ｕｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（１００ｍｇ、２４７．６９ｕｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、２ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４６８．１／４７０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４６８．１／４７０．１を検出した。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２ｃ）。エタノール（５ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２ｂ）（９０ｍｇ、１９２．１５ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６．７１ｍｇ、３８４．３１ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（３８．８９ｍｇ、３８４．３１ｕｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、２ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０１．１／５０３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０１．２／５０３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６３－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３７－１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１１－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
４－（（（１－（４－（１Ｈ－ジアジリン－３－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（化合物２）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２ｃ）（５０ｍｇ、９９．７２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３２．３４ｍｇ、１９９．４４ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０．１８ｍｇ、１９９．４４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、４０℃に１時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物２を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８３．１／４８５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８３．２／４８５．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９４－６．８１（ｍ，４Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｔｄ，Ｊ＝４．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４－３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，８．８，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000038
 ３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物３）。エタノール（１０ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドアミド（２ｃ）の溶液（２００ｍｇ、３９８．８８ｕｍｏｌ）に、ＣＨ３ＯＮａ（５１７．１８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）及び炭酸ジエチル（３７６．９６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、１００℃に４０時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物３を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２７．１／５２９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２７．０／５２９．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６７－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．１３－３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４
４－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
Figure 2024501700000039
 ４－（（（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４ｂ）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロピリジン（４ａ）（１５６．９２ｍｇ、８９１．６９ｕｍｏｌ、９１．７７ｕＬ）及び５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（３００ｍｇ、７４３．０７ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５３２．６３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、４ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２４．０／５２２．０／５２６．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２４．０／５２１．９／５２６．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２０－７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．５１－３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｔｔ，Ｊ＝７．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７－３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０１－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（４ｃ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（（（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４ｂ）（２２０ｍｇ、４２０．４５ｕｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２１８．６３ｕＬ）を－７８℃で滴下して加えた。３０分後、ホウ酸トリイソプロピル（１５８．１５ｍｇ、８４０．９０ｕｍｏｌ、１９３．３４ｕＬ）を－７８℃で混合物に加え、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製して、化合物４ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２４ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８８．１／４９０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８８．１／４９０．０を検出した。
４－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物４）。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（４ｃ）（２０ｍｇ、４０．９７ｕｍｏｌ）の溶液に、１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（４ｄ）（４．６３ｍｇ、４０．９７ｕｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７．４４ｍｇ、４０．９７ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（８．２９ｍｇ、８１．９４ｕｍｏｌ、１１．４０ｕＬ）及び４Ａ ＭＳ（５０ｍｇ）を２５℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｏ２で３回パージした。混合物を、６５℃で４時間、Ｏ２バルーン下で撹拌し、アセトニトリル（１ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～６５％、１０分）により精製して、化合物４を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５５．１／５５７．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５５５．０／５５７．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．６２（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）７．５０－７．６２（ｍ，１Ｈ）７．４０－７．４９（ｍ，３Ｈ）７．３１－７．３９（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｓ，２Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，５Ｈ）２．０８－２．２１（ｍ，１Ｈ）１．７７（ｓ，２Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）１．２５－１．３３（ｍ，２Ｈ）１．０９－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５
３－（２－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000040
 ２－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（５ｂ）。エタノール（２ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（５ａ）（２０．７４ｍｇ、１４８．６１ｕｍｏｌ）の溶液に、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（５０ｍｇ、１２３．８５ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２．０１ｍｇ、２４７．６９ｕｍｏｌ、４３．１４ｕＬ）を２５℃で加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで加熱還流して１８時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、５ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４７０．１／４７２．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４７０．１，４７１．８を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４６（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．９５－３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５８－３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄｔｄ，Ｊ＝３．９，７．１，１３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－２－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピリミジン－５－カルボキシイミドアミド（５ｃ）。エタノール（５ｍＬ）中の２－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（５ｂ）（１１０ｍｇ、２３３．８７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４７．３３ｍｇ、４６７．７４ｕｍｏｌ、６５．１０ｕＬ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３２．５０ｍｇ、４６７．７４ｕｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、加熱還流して１８時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、５ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０３．１，５０５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０３．１，５０４．９を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５０（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ）、、４．８０－４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，７．１，１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５－３．４３（ｍ，３Ｈ）、２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄｑ，Ｊ＝３．９，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
３－（２－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物５）。密封管中で、エタノール（１ｍＬ）中の（Ｚ）－２－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピリミジン－５－カルボキシイミドアミド（５ｃ）（４０ｍｇ、７９．４６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１００．１７ｍｇ、５５６．２４ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）及び炭酸ジエチル（１０３．２６ｍｇ、８７４．０９ｕｍｏｌ、１０５．９０ｕＬ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１８時間撹拌し、２５℃に冷却した。ＮａＯＭｅ（１００．１７ｍｇ、５５６．２４ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）及び炭酸ジエチル（１０３．２６ｍｇ、８７４．０９ｕｍｏｌ、１０５．９０ｕＬ）の別のバッチを添加した。混合物を１００℃に再度加熱して、更に２４時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５０％、８分）によって精製し、凍結乾燥して、化合物５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２９．１，５３１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２９．０，５３１．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３３－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例６
３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000041
 ６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（６ｂ）。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（１３７．７７ｍｇ、３４１．２５ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４１．４９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。６－フルオロニコチノニトリル（６ａ）（５０ｍｇ、４０９．５０ｕｍｏｌ）を２５℃で混合物に加え、混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応混合物を、Ｎ２下で７０℃で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、６ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４６９．１／４７１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４６９．０／４７１．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－＝８．３８（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３６－７．４５（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｓ，２Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｓ，２Ｈ）３．６６－３．７６（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．１１，３．６１Ｈｚ，１Ｈ）３．３５－３．４２（ｍ，２Ｈ）２．１０－２．２５（ｍ，１Ｈ）１．６５－１．７９（ｍ，２Ｈ）１．４４－１．５３（ｍ，２Ｈ）１．２３－１．３３（ｍ，２Ｈ）１．０７－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（６ｃ）。エタノール（２ｍＬ）中の６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（６ｂ）（１２０ｍｇ、２５５．６７ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５．５３ｍｇ、５１１．３３ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（５１．７４ｍｇ、５１１．３３ｕｍｏｌ、７１．１７ｕＬ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を脱気し、そしてＮ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して６ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０２．１／５０４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０２．０／５０４．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．６９，３．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．３８－７．４３（ｍ，２Ｈ）７．２９－７．３５（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．７０－３．７９（ｍ，２Ｈ）３．４５－３．５４（ｍ，１Ｈ）３．１８－３．２９（ｍ，２Ｈ）２．１２－２．２１（ｍ，１Ｈ）１．７０－１．７９（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．５５，８．３１，８．３１，３．７３Ｈｚ，２Ｈ）１．２４－１．３１（ｍ，２Ｈ）１．０９－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物６）。密封管中で、炭酸ジエチル（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（６ｃ）（９０ｍｇ、１７９．１４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１９３．５６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を、２５℃で加えた。混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、化合物６を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２８．１／５３０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２８．１／５３０．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４４（ｍ，２Ｈ）７．３１－７．３６（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｓ，２Ｈ）３．７０－３．７８（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．３５－３．４３（ｍ，２Ｈ）２．１１－２．２１（ｍ，１Ｈ）１．６９－１．７９（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．００，３．６４Ｈｚ，２Ｈ）１．１１－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例７
３－（３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000042
 ３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（７ｂ）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－ブロモベンゾニトリル（７ａ）（１３５．２５ｍｇ、７４３．０７ｕｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（２００ｍｇ、４９５．３８ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２２．８１ｍｇ、９９０．７６ｕｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５０．３２ｍｇ、５９．４５ｕｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）中に注いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、７ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４６８．１／ ４７０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４６８．１／４６９．９を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８－７．０１（ｍ，３Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｔｄ，Ｊ＝３．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，７．７，１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．６，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（７ｃ）。エタノール（２０ｍＬ）中の３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（７ｂ）（１８０ｍｇ、３８４．３１ｕｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（５３．４１ｍｇ、７６８．６２ｕｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（７７．７８ｍｇ、７６８．６２ｕｍｏｌ、１０６．９８ｕＬ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、７ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０１．１，５０３．１を必要としＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０１．０，５０３．０を検出した；
３－（３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物７）。密封管中で、エタノール（２ｍＬ）中の（Ｚ）－３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（７ｃ）（１２０ｍｇ、２３９．３３ｕｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（１．９５ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、２ｍＬ）の混合物に、ＣＨ３ＯＮａ（２５８．５９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を、２５℃で加えた。混合物を、１００℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、化合物７を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２７．１，５２９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２７．２，５２９．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３７－７．４２（ｍ，２Ｈ）７．２８－７．３４（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｓ，２Ｈ）３．４０－３．４７（ｍ，１Ｈ）３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ）２．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．１２－２．２０（ｍ，１Ｈ）１．７５－１．８３（ｍ，２Ｈ）１．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．２１，４．３８Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，２Ｈ）１．１０－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例８
３－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000043
 ５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル（８ｂ）。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の５－ブロモピリミジン－２－カルボニトリル（８ａ）（１０５．２１ｍｇ、５７１．７９ｕｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（１４０ｍｇ、３８１．１９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３７２．６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３．０８ｍｇ、５７．１８ｕｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１７．４５ｍｇ、１９．０６ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、８ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４６（ｓ，２Ｈ）、７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６９－３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５８－３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピリミジン－２－カルボキシイミドアミド（８ｃ）。５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル（８ｂ）（８０ｍｇ、１７０．０９ｕｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．６４ｍｇ、３４０．１７ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（３４．４２ｍｇ、３４０．１７ｕｍｏｌ、４７．３５ｕＬ）を２５℃で加えた。得られた混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いでＮ２雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、８ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５０（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．０４－３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．５４－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
３－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物８）。密封管中で、エタノール（３ｍＬ）中の（Ｚ）－５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピリミジン－２－カルボキシイミドアミド（８ｃ）（６０ｍｇ、１１９．１９ｕｍｏｌ）の混合物に、炭酸ジエチル（１．４６ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（１２８．７９ｍｇ、７１５．１７ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２５℃で加えた。得られた混合物を脱気し、そしてＮ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５０％、８分）により精製して、化合物８を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２９．１／５３１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５２９．１／５３１．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．４５－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．００－３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．６７－３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔｄ，Ｊ＝３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例９
３－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000044
 ５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリノニトリル（９ｂ）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（１００ｍｇ、２４７．６９ｕｍｏｌ）の溶液に、５－フルオロピコリノニトリル（９ａ）（３６．２９ｍｇ、２９７．２３ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６４．０２ｍｇ、４９５．３７ｕｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、９０℃に１８時間加熱した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、９ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４６９．１／４７１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４６９．１／４７０．９を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔｄ，Ｊ＝３．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，８．３，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．２１－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄｔ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’ヒドロキシピコリニ－ミドアミド（９ｃ）。エタノール（５ｍＬ）中のメチル５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリノニトリル（９ｂ）（９４ｍｇ、２００．２７ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７．８３ｍｇ、４００．５４ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０．５３ｍｇ、４００．５４ｕｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、９ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０２．１／５０４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０２．０／５０４．０を検出した。
３－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物９）。エタノール（２ｍＬ）中の（Ｚ）－５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（９ｃ）（８０ｍｇ、１５９．２４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１７２．０５ｍｇ、９５５．４３ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）及び炭酸ジエチル（１．９５ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を２５℃で加え、混合物を１００℃に４０時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物９を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２８．１／５３０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２８．１／５３０．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５６－７．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．３５－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４４－８．３４（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．２４－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０
６－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
Figure 2024501700000045
 ４－（（（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１０ｂ）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（２８０ｍｇ、７６２．３８ｕｍｏｌ）の溶液に、（４－ブロモフェニル）ボロン酸（１０ａ）（３０６．２１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１６６．１７ｍｇ、９１４．８６ｕｍｏｌ）、ピリジン（１２０．６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及び４Ａ Ｍ．Ｓ．を２５℃で加え、混合物をＯ２雰囲気下で６５℃に２４時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、１０ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２３ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２１．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２１．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．７７－６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，８．７，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（１０ｃ）。１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のメチル４－（（（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１０ｂ）（７０ｍｇ、１３４．０３ｕｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０２．１１ｍｇ、４０２．１０ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８１ｍｇ、１３．４０ｕｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２６．３１ｍｇ、２６８．０７ｕｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、１０ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ３５ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５６９．２／５７１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５６９．２／５７１．２を検出した。
６－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物１０）。ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（１０ｃ）（４０ｍｇ、７０．２６ｕｍｏｌ）及び６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１０ｄ）（４０．４６ｍｇ、２１０．７８ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２９．８３ｍｇ、１４０．５２ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（４．５８ｍｇ、７．０３ｕｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、１０分）により精製して、化合物１０を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５５４．１／５５６．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１９－２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３３－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２０－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000046
 ４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチルベンゾニトリル（１１ｂ）。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（１１ａ）（１００ｍｇ、７３９．９８ｕｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（２７１．７７ｍｇ、７３９．９８ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０４．５５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いで、反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、１１ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８２．１／４８４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４８２．１／４８４．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４２－７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６７－６．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．０８－３．００（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－２－メチルベンズイミドアミド（１１ｃ）。エタノール（３ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチルベンゾニトリル（１１ｂ）（５０ｍｇ、１０３．６５ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（２０．５４ｍｇ、３１０．９４ｕｍｏｌ、３ｍＬ、水中５０％）を２５℃で添加し、反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物を、Ｎ２雰囲気下で７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１１ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．７２－６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｑｄ，Ｊ＝３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５－３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１１）。密封管中で、エタノール（３ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－２－メチルベンズイミドアミド（１１ｃ）（６０ｍｇ、１１６．４１ｕｍｏｌ）の混合物に、炭酸ジエチル（１．４６ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（１２５．７７ｍｇ、６９８．４５ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２５℃で添加した。次いで反応混合物を、１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～６０％、８分）により精製して、化合物１１を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５４１．１／５４３．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．７８－６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｔｔ，Ｊ＝３．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．０８－３．００（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｄｔｄ，Ｊ＝３．７，８．２，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024501700000047
 エチル４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾエート（１２ｂ）。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のエチル４－フルオロベンゾエート（１２ａ）（１８７．４４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１６４．４２ｕＬ）及び５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（３００ｍｇ、７４３．０７ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０８．０９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、次いで混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）１２ｂを得た：１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８－４．３８（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｔｔ，Ｊ＝７．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２－３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．６，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２－２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４８－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７－１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１０－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）安息香酸（１２ｃ）。ＴＨＦ（０．１３ｍＬ）、メタノール（０．１３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１３ｍＬ）中のエチル４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾエート（１２ｂ）（１５０ｍｇ、２９１．０２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．９Ｍ、１．２９ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、有機溶媒を除去した。水相を、希ＨＣｌ溶液でｐＨ４に調整し、次いで、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１２ｃ（１２０ｍｇ、粗製）を赤色油として得て、これを次のステップに直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８７．１／４８９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８７．１／４８９．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｔｔ，Ｊ＝７．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５－３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０３－３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１０－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾイル）－ヒドラジンカルボキシレート（１２ｄ）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）安息香酸（１２ｃ）（１００ｍｇ、２０５．１８ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－アミノカルバメート（３２．５４ｍｇ、２４６．２２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５１．１３ｍｇ、２６６．７４ｕｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５０１．３３ｕｇ、４．１０ｕｍｏｌの混合物を、２０℃で加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１２ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６０１．２／６０３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６０１．２／６０３．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１－６．７４（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８－３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．９７－３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５２－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．２５－１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．０９－１．１６（ｍ，２Ｈ）。
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾヒドラジド（１２ｅ）。ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾイル）－ヒドラジンカルボキシレート（１２ｄ）（１１０ｍｇ、１８２．８７ｕｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）中に溶解し、次いでＨＣｌ／酢酸エチル（２ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、１２ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０１．１／５０３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０１．１／５０３．１を検出した。
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１２）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾ－ヒドラジド（１２ｅ）（１００ｍｇ、１８５．９２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（５６．４４ｍｇ、５５７．７６ｕｍｏｌ、７７．６３ｕＬ）の溶液を２分間撹拌し、次いでＣＤＩ（６０．２９ｍｇ、３７１．８４ｕｍｏｌ）を２０℃で添加した。次いで、混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。次いで、残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、化合物１２を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２７．１／５２９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２７．１／５２９．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３－３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．６，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．００－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000048
 ４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（１３ｂ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル（１３ａ）（１１１．４６ｍｇ、５５７．３０ｕｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（１５０ｍｇ、３７１．５４ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４２．１１ｍｇ、７４３．０７ｕｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３７．７４ｍｇ、４４．５８ｕｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、１３ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８６．１／４８８．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８６．１／４８７．９を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．２８－７．４３（ｍ，４Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．４１－６．５１（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｓ，２Ｈ）３．５２（ｄｔ，Ｊ＝６．６７，３．６１Ｈｚ，１Ｈ）３．２７－３．３９（ｍ，２Ｈ）３．０５－３．１７（ｍ，２Ｈ）２．０９－２．１９（ｍ，１Ｈ）１．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，３．８６Ｈｚ，２Ｈ）１．４８－１．６３（ｍ，２Ｈ）１．２２－１．３２（ｍ，２Ｈ）１．０９－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（１３ｃ）。エタノール（５ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（１３ｂ）（１４０ｍｇ、２８７．８５ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０．０１ｍｇ、５７５．７０ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（５８．２５ｍｇ、５７５．７０ｕｍｏｌ、８０．１３ｕＬ）を２５℃で加えた。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１３ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１９．１／５２１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１９．２／５２０．９を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５３（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６－７．４３（ｍ，２Ｈ）７．２７－７．３４（ｍ，１Ｈ）６．５４－６．６４（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．７７，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．２９－４．３７（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．２２，３．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．２３－３．３４（ｍ，２Ｈ）２．９１－３．０１（ｍ，２Ｈ）２．１０－２．２１（ｍ，１Ｈ）１．６８－１．８３（ｍ，２Ｈ）１．５５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．３８，３．９７Ｈｚ，２Ｈ）１．２６－１．３１（ｍ，２Ｈ）１．０６－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１３）。エタノール（１．５ｍＬ）及び炭酸ジエチル（１ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（１３ｃ）（５０ｍｇ、９６．２７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１７３．３５ｍｇ、９６２．６６ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２５℃で加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１３を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４５．１／５４７．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４５．２／５４７．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．４４（ｍ，２Ｈ）７．２８－７．３５（ｍ，１Ｈ）６．６５－６．７２（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６４Ｈｚ，１Ｈ）４．３３－４．３８（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｓ，１Ｈ）３．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ）３．３１－３．４０（ｍ，２Ｈ）３．０７－３．１６（ｍ，２Ｈ）２．０９－２．１９（ｍ，１Ｈ）１．７１－１．８１（ｍ，２Ｈ）１．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．２５－１．３２（ｍ，２Ｈ）１．１０－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４
３－（２－クロロ－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000049
 ２－クロロ－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１４ｂ）。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロ－ベンゾニトリル（２３１．１８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（３００ｍｇ、７４３．０７ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０８．０９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０２．１／５０４．１を必要としＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０２．１／５０４．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３７－７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２８－７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｔｔ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０３－３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１０－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－２－クロロ－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（１４ｃ）。エタノール（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１４ｂ）（２８０ｍｇ、５５６．８６ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１．４０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、２ｍＬ、水中５０％）を２０℃で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、１４ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３５．１／５３７．１を必要としＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３５．０／５３７．０を検出した。
３－（２－クロロ－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１４）。エタノール（５ｍＬ）中の（Ｚ）－２－クロロ－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（１４ｃ）（１５０ｍｇ、２７９．９３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（４０３．２８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）及び炭酸ジエチル（１．９８ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、化合物１４を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ３Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５６１．１／５６３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５６１．１／５６３．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．６２－６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．３８－３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．１９－３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９７－３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０２－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６３－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０２－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５
３－（４－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000050
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５ｃ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１５ａ）（５０ｍｇ、２６７．０４ｕｍｏｌ）の溶液に、１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン（１０５．８８ｍｇ、４００．５７ｕｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、４００．５７ｕＬ）を０℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物を、Ｎ２雰囲気下で２５℃で０．５時間撹拌した。４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－イソオキサゾール（１５ｂ）（１０１．９４ｍｇ、２９３．７５ｕｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、１５ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４５３．１／４５５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４５３．１／４５５．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．３４－４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４１－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．１３（ｍ，３Ｈ）、２．１２（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピロリジン－３－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール（１５ｄ）。酢酸エチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５ｃ）（１００ｍｇ、２２０．５８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（２ｍＬ、４Ｍ）を２５℃で加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、１５ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５８－７．４８（ｍ，３Ｈ）、４．４４－４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３３－３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．３３－２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．２２－１．１６（ｍ，４Ｈ）。
４－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１５ｆ）。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピロリジン－３－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール（１５ｄ）（６０ｍｇ、１５３．９６ｕｍｏｌ）及び４－フルオロベンゾニトリル（２ａ）（１８６．４７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０６．３９ｍｇ、７６９．８２ｕｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いで、反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１５ｆを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４５４．１／４５６．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４５４．１／４５６．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９－４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．１６－４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３７－３．２２（ｍ，３Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（１５ｇ）。エタノール（６ｍＬ）中の４－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピロリジン－１－イル）－ベンゾニトリル（１５ｆ）（６０ｍｇ、１３２．０６ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１４５．４０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、水中５０％）を２５℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物を、Ｎ２雰囲気下で７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、１５ｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８７．１／４８９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４８７．１／４８９．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１４－７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，２Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．２８－４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，１Ｈ）、３．２１－３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、２．０８－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ）。
３－（４－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１５）。エタノール（３ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（１５ｇ）（３５ｍｇ、７１．８１ｕｍｏｌ）の混合物に、炭酸ジエチル（９７５．００ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（７７．５９ｍｇ、４３０．８８ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）２５℃で添加した。次いで、反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製して、化合物１５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１３．１／５１５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５１３．２／５１５．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｔｔ，Ｊ＝５．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７－１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン
Figure 2024501700000051
 エチル３－（４－ブロモフェニル）プロピオレート（１６ｃ）。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－エチニルベンゼン（１６ａ）（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、６．９０ｍＬ）を－７０℃で滴下して加えた。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いでクロロギ酸エチル（１６ｂ）（２．７０ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ）を－７０℃で滴下で加えた。得られた混合物を、２５℃で５．５時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）でクエンチした。次いで、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製して、１６ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
エチル３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオレート（１６ｄ）。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（１００ｍｇ、２７２．２８ｕｍｏｌ）及びエチル３－（４－ブロモフェニル）プロピオレート（１６ｃ）（１３７．８２ｍｇ、５４４．５６ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６６．１４ｍｇ、８１６．８４ｕｍｏｌ）、キサントホス（３１．５１ｍｇ、５４．４６ｕｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２４．９３ｍｇ、２７．２３ｕｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物を、Ｎ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、１６ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３９．２／５４１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５３９．２／５４１．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．３２－４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，８．６，１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝５．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン（化合物１６）。メタノール（５ｍＬ）中のエチル３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－フェニル）プロピオレート（１６ｄ）（３０ｍｇ、５５．６１ｕｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン、塩酸塩（３８．６５ｍｇ、５５６．１２ｕｍｏｌ）及びＫＯＨ（５６．１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を、５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、１０分）により精製して、化合物１６を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２６．１／５２８．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５２６．１／５２８．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｔｄ，Ｊ＝３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，８．５，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｄｔｄ，Ｊ＝３．６，８．２，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７
２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
Figure 2024501700000052
 ４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１７ａ）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４ｄ（１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４３ｇ、２６．５３ｍｍｏｌ、４．６２ｍＬ）及びＳＥＭ－Ｃｌ（１．４７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～５：１）及び分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、１７ａを得た。［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，２４２．１，を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，２４２．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７４－３．６７（ｍ，２Ｈ）、１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．０４－－０．０２（ｍ，９Ｈ）。
（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（１７ｂ）。１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の１０ｃ（５０ｍｇ、８７．８２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中６Ｍ、８９２．８６ｕＬ）をＮ２下で２５℃で一度に加えた。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１７ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２５ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８６．１／４８９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８７．１／４８９．０を検出した。
２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１７ｃ）。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（１７ｂ）（２０ｍｇ、４１．０５ｕｍｏｌ）及び４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１７ａ）（１９．９８ｍｇ、８２．１０ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８．９５ｍｇ、４９．２６ｕｍｏｌ、ＴＥＡ（８．３１ｍｇ、８２．１０ｕｍｏｌ、１１．４３ｕＬ）及び４Ａ Ｍ．Ｓ．（１０ｍｇ）を一度に加えた。得られた混合物を脱気し、Ｏ２で３回パージし、Ｏ２バルーン下で、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ×２）ですすいだ。合わせた濾液を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、１７ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３３Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６８４．２／６８６．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６８４．３／６８６．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．３１－１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０３－０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物１７）。ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１７ｃ）（１５ｍｇ、２１．９１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（１．１ｍＬ、２Ｎ）を加え、次いで５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、８分）により精製し、凍結乾燥して化合物１７を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５４．１／５５６．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５５４．０／５５６．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７４－７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３８－３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４－２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４－１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２３－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000053
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－カルボキシレート（１８ｂ）。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシレート（１８ａ）（２００ｍｇ、９２８．９９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下２５℃で、１８－クラウン－６（３６８．３２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いでｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、１．３９ｍＬ）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１５ｂ）（３２２．３９ｍｇ、９２８．９９ｕｍｏｌ）の溶液を、２５℃で滴下して加えた。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、１８ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８１．２／４８３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８１．１／４８３．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３９－７．４４（ｍ，２Ｈ）７．２９－７．３８（ｍ，１Ｈ）４．２１－４．３３（ｍ，２Ｈ）３．２８－３．５２（ｍ，３Ｈ）３．０５－３．２５（ｍ，２Ｈ）２．０９－２．１８（ｍ，１Ｈ）１．５３－１．７７（ｍ，６Ｈ）１．３９－１．４９（ｍ，９Ｈ）１．２３－１．２９（ｍ，２Ｈ）１．０９－１．１６（ｍ，２Ｈ）。
４－（（アゼパン－４－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１８ｃ）。ＨＣｌ／酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－カルボキシレート（１８ｂ）（２７０ｍｇ、５６０．８５ｕｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１８ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３８１．１／３８３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３８１．１／３８２．９を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４１－７．５０（ｍ，２Ｈ）７．３０－７．４１（ｍ，１Ｈ）４．１９－４．３５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．９０－３．２６（ｍ，４Ｈ）２．０３－２．１７（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．８５Ｈｚ，２Ｈ）１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，４Ｈ）、１．２３－１．３４（ｍ，２Ｈ）１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ）。
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）ベンゾニトリル（１８ｄ）。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－（（アゼパン－４－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１８ｃ）（１８０ｍｇ、４７２．０８ｕｍｏｌ）及び４－フルオロベンゾニトリル（２ａ）（５７１．７４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２６０．９７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＮ２下で、２５℃で一度に添加した。混合物を、７０℃で１２時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１８ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８２．２／４８３．９を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８２．１／４８４．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６－７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３－４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３５－３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（１８ｅ）。エタノール（２ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）ベンゾニトリル（１８ｄ）（１００ｍｇ、２０７．３０ｕｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン（６．８５ｍｇ、２０７．３０ｕｍｏｌ、１ｍＬ）を、Ｎ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、１８ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１５．２／５１７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１５．２／５１７．０を検出した。
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１８）。密封管中で、エタノール（１ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（１８ｅ）（６５ｍｇ、１２６．１１ｕｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（９７５．００ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）の混合物に、ＣＨ３ＯＮａ（１３６．２６ｍｇ、７５６．６５ｕｍｏｌ、メタノール中３０％）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、水（１５ｍＬ）中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１８を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４１．２／５４３．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６－４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．５２－３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４１－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３２－３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９
３－（４－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000054
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１９ｂ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１９ａ）（５０ｍｇ、２８８．６７ｕｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（１１４．４５ｍｇ、４３３．００ｕｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、４３３．００ｕＬ）を０℃で加えた。次いで、反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で２５℃で０．５時間撹拌した。４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１５ｂ）（１１０．２０ｍｇ、３１７．５４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、１９ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１２（ｍ，２Ｈ）。
４－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１９ｃ）。ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１９ｂ）（６０ｍｇ、１３６．５７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９２４．００ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、６００ｕＬ）を２５℃で添加し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｎ２下で濃縮して、ジクロロメタンを除去した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１９ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３３９．１／３４１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ３３９．０／３４１．１を検出した。
４－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－イル）ベンゾニトリル（１９ｄ）。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１９ｃ）（３０ｍｇ、８８．４４ｕｍｏｌ）及び４－フルオロベンゾニトリル（２ａ）（１０７．１１ｍｇ、８８４．３９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４８．８９ｍｇ、３５３．７６ｕｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いで、反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、１９ｄ（２５ｍｇ、５３．９４ｕｍｏｌ、収率６０．９９％、純度９５％）を無色油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４４０．１／４４２．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４４０．０／４４２．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０６－４．００（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｔｔ，Ｊ＝５．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．１３（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（１９ｅ）。エタノール（６ｍＬ）中の４－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－イル）－ベンゾニトリル（１９ｄ）（２５ｍｇ、５６．７８ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１４５．４０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、水中５０％）を２５℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、１９ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４７３．１／４７５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４７３．０／４７５．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２８－７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４１－４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．０３－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．１３（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物１９）。エタノール（３ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（１９ｅ）（２５ｍｇ、５２．８１ｕｍｏｌ）の混合物に、炭酸ジエチル（１．９５ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、２ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（５７．０６ｍｇ、３１６．８９ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２５℃で添加した。次いで、反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製して、化合物１９を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４９９．１／５０１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４９９．１／５０１．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．２４－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０
３－（４－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000055
 （２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｂ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２０ａ）（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、１８－クラウン－６（９２０．７９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をＮ２下で２５℃で一度に加え、次いでｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、３．４８ｍＬ）をＮ２下で０℃で滴下して加えた。混合物を、２５℃で３０分間撹拌し、次いで４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３ｂ）（８０５．９７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。残渣を、水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）により精製して、２０ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８１．２／４８３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８１．２／４８３．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．４７－４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３６－４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔｔ，Ｊ＝４．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，１Ｈ）１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０９（ｍ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（２０ｃ）。酢酸エチル（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｂ）（４６８ｍｇ、９７２．１４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、４Ｍ）を２５℃で加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して酢酸エチルを除去し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０１．０９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、９３．１０ｕＬ）をＮ２下で、２５℃で一度に加えた。混合物２５℃で１０分間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２０ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３８１．１／３８３．１を必要としＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３８１．０／３８２．９を検出した；
４－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２０ｅ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－イソオキサゾール（２０ｃ）（２３０ｍｇ、６０３．２１ｕｍｏｌ）及び（４－シアノフェニル）ボロン酸（２０ｄ）（１７７．２７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１３１．４８ｍｇ、７２３．８５ｕｍｏｌ）、４Ａ Ｍ．Ｓ．（３０ｍｇ）、ＴＥＡ（１２２．０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１６７．９２ｕＬ）を２５℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｏ２で数回パージした。混合物を、Ｏ２バルーン下で、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、２０ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８２．１／４８４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４８２．０／４８４．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４９－７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１－４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２－３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９－１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｚ）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２０ｆ）。エタノール（６ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２０ｅ）（１００ｍｇ、２０７．３０ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（３ｍＬ、水中５０％）を２５℃で添加し、次いで反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、２０ｆを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１５．２／５１７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５１５．１／５１７．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４１－４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４－１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
３－（４－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物２０）。エタノール（３ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２０ｆ）（９０ｍｇ、１７４．６１ｕｍｏｌ）の混合物に、炭酸ジエチル（１．９５ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、２ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（１８８．６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）、２５℃で添加した。次いで、反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製して、化合物２０を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５４１．２／５４３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２－４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６３－３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．００－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．２２－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２－１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１
３－（４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000056
 （２Ｒ、４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２１ｂ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２１ａ）（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（５５２．４９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０９ｍＬ）を０℃で加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１５ｂ）（４８３．５８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、２１ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８１．１／４８３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８１．１／４８３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７－４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｔｔ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０－１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１６－１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（２１ｃ）。酢酸エチル（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２１ｂ）（５１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ、４Ｍ）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して酢酸エチルを除去し、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）で２５℃で１０分間粉砕し、混合物を濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、２１ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３８１．１／３８３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３８１．１／３８３．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝７．５９－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４４－４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６－２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６－１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，２Ｈ）、１．１９－１．１５（ｍ，５Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（２１ｄ）。酢酸エチル（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－イソオキサゾール（２１ｃ）（３００ｍｇ、７１８．１２ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（６０３．２７ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２１ｄを得た。
４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２１ｅ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－イソオキサゾール（２１ｄ）（２７３ｍｇ、７１５．９８ｕｍｏｌ）及び（４－シアノフェニル）ボロン酸（２０ｄ）（２１０．４１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１４４．９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ２）（１５６．０６ｍｇ、８５９．１８ｕｍｏｌ）及び４Ａ Ｍ．Ｓ．（７１５．９８ｕｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物をＯ２バルーン下で２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～５：１）により精製して、２１ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８２．１／４８４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８２．１／４８４．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１－４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２－３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｔｄ，Ｊ＝１．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４０－１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｚ）－４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２１ｆ）。エタノール（５ｍＬ）中のメチル４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２１ｅ）（１２０ｍｇ、２４８．７６ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１６．４３ｍｇ、２４８．７６ｕｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、２１ｆを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１５．２／５１７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１５．１／５１７．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４２－４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．１９－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔｄ，Ｊ＝４．１，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５－１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
３－（４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物２１）。エタノール（２ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２１ｆ）（１０５ｍｇ、２０３．７１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（２９３．４８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）、炭酸ジエチル（１．９５ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、８１．０３当量）を２５℃で加え、混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～６５％、８分）により精製して、化合物２１を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４１．２／５４３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３－４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６４－３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．９９－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．２２－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２－１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２
３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000057
 （２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２２ａ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２２ｆ）（３７２．２２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（６８５．４７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、次いでｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５９ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を、２０℃に加温し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解された４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１５ｂ）（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、この温度で滴下して加えた。得られた混合物を、２０℃で更に１７．５時間撹拌した。反応混合物を、０～１０℃の水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２２ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８１．２／４８３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８１．１／４８３．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４１－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３３－４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．２０－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（２２ｂ）。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、８．６２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２２ａ）（０．８３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０℃で酢酸エチル（１０ｍＬ）で粉砕し、１８時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを真空中で乾燥させて、２２ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．６３－７．４３（ｍ，３Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，６．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．４３－１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３－１．１０（ｍ，５Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（２２ｃ）。酢酸エチル（５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（２２ｂ）（５９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１．１９ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ、５４９．２７ｕＬ）を２０℃で加え、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ×２）ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、２２ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．６０－７．４３（ｍ，３Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．２８－３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０２－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．５５－２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２７（五重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．２１－１．１４（ｍ，４Ｈ）、１．１２－１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６－０．７２（ｍ，１Ｈ）。
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２２ｄ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－イソオキサゾール（２２ｃ）（２１０ｍｇ、５５０．７５ｕｍｏｌ）及び（４－シアノフェニル）ボロン酸（２０ｄ）（２４２．７８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１２０．０４ｍｇ、６６０．９１ｕｍｏｌ）、４Ａ Ｍ．Ｓ．（５０ｍｇ）、ＴＥＡ（１１１．４６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１５３．３２ｕＬ）を２５℃で加えた。懸濁液を脱気し、Ｏ２で数回パージした。混合物を、Ｏ２バルーン下で、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、２２ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８２．１／４８４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４８２．１／４８４．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４８－７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７－４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｄｔ，Ｊ＝３．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｔｄ，Ｊ＝４．１，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６－１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｅ）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２２ｅ）。エタノール（１０ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２２ｄ）（６０ｍｇ、１２４．３８ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（３ｍＬ、水中５０％）を２５℃で加えた。反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いでＮ２雰囲気下で８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、２２ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１５．２／５１７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５１５．１／５１７．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４８－７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７－４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｄｔ，Ｊ＝３．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｔｄ，Ｊ＝４．１，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６－１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物２２）。密封管中で、エタノール（５ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２２ｅ）（５０ｍｇ、９７．０１ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（３．９０ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ、４ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（１７４．６９ｍｇ、９７０．０６ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２５℃で加えた。次いで、反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製して、化合物２２を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５４１．２／５４３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８－４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．９８－３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｔｄ，Ｊ＝４．２，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５－１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７８－１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３
３－（４－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000058
 （２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２３ｂ）。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２３ａ）（０．２ｇ、９２８．９９ｕｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（３６８．３２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３９ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を１時間撹拌した。次いで、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１５ｂ）（３５４．６３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、２５℃で混合物に加えた。混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、２３ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８１．２／４８３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８１．０／４８３．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３８－７．４３（ｍ，２Ｈ）７．３０－７．３６（ｍ，１Ｈ）４．２１－４．３３（ｍ，２Ｈ）４．１２－４．２０（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）３．５４－３．５９（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ）２．０４－２．１０（ｍ，１Ｈ）１．５５－１．６４（ｍ，４Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）１．２３－１．２９（ｍ，２Ｈ）１．１０－１．１５（ｍ，２Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（２３ｃ）。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４Ｍ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２３ｂ）（０．４ｇ、８３０．８９ｕｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。混合物を分離し、水性物を酢酸エチル（５ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して２３ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３８１．１／３８３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３８１．０／３８３．０を検出した。
４－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２３ｄ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－イソオキサゾール（２３ｃ）（１３０ｍｇ、３４０．９４ｕｍｏｌ）及び（４－シアノフェニル）ボロン酸（２０ｄ）（１５０．２９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７４．３１ｍｇ、４０９．１３ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（６９．００ｍｇ、６８１．８９ｕｍｏｌ、９４．９１ｕＬ）をＮ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、２３ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８２．１／４８４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８２．２／４８４．２を検出した。
（Ｚ）－４－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２３ｅ）。エタノール（３ｍＬ）中の４－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２３ｄ）（４５ｍｇ、９３．２８ｕｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン（３．０８ｍｇ、９３．２８ｕｍｏｌ、１ｍＬ、水中５０％）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、２３ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１５．２／５１７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１５．０／５１７．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３９－４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．５８－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１３－３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８７－１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
３－（４－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物２３）。エタノール（２ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２３ｅ）（３０ｍｇ、５８．２０ｕｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（９７５．００ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）の混合物に、ＣＨ３ＯＮａ（６２．８９ｍｇ、３４９．２２ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。残渣を、水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、化合物２３を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４１．２／５４３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７－４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．８５－３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．１９－２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．７３（ｍ，１Ｈ）１．７２－１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４．２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
実施例２５．４－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 2024501700000059
 ３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２４ｂ）。１，１，３，３－テトラメチル尿素（６ｍＬ）中の６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（２４ａ）（１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（９３３．０９ｍｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）中に注いだ。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、スラリーを濾過し、濾液を分離した。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４ｂを得た。［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ４Ｈ２Ｎ４Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，１３７．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，１３７．０を検出した。
２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物２４）及び４－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物２５）。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２４ｂ）（１１．３４ｍｇ、８２．１０ｕｍｏｌ）及び（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（１７ｃ）（２０ｍｇ、４１．０５ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７．４６ｍｇ、４１．０５ｕｍｏｌ）、ピリジン（６．４９ｍｇ、８２．１０ｕｍｏｌ、６．６３ｕＬ）及び４Ａ Ｍ．Ｓ．（２０ｍｇ）を２０℃で加えた。混合物を、Ｏ２バルーン下で、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製し、化合物２５：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５７９．１／５８１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５７９．２／５８１．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｔｔ，Ｊ＝３．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５－３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，８．７，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，８．３，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）、及び化合物２４：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５７９．１／５８１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５７９．２／５８１．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４１－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｔｄ，Ｊ＝３．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）、を得た。
実施例２６．３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
実施例２７．３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－エトキシ－６－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
実施例２８．３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000060
 （Ｅ）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドオキシム（２６ｂ）。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（７３３．５３ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４２２．２０ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中の２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（２６ａ）（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２６ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ７Ｈ５Ｆ２ＮＯ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，１５８．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，１５８．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３９－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
（Ｚ）－２，６－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（２６ｃ）。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｅ）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドオキシム（２６ｂ）（８００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（７４７．９１ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが検出されたことを示した。２６ｃの反応混合物（９７５ｍｇ、粗製物）を、次のステップに直接使用した。
メチル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート（２６ｅ）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３－シクロプロピル－３－オキソプロパノエート（２６ｄ）（７９５．８７ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７７３．７７ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｚ）－２，６－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（２６ｃ）（９７５ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下して加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～２０：１）により精製して、２６ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１４Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，２８０．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，２８０．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５５（ｔｔ，Ｊ＝６．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，２Ｈ）、１．３１－１．２９（ｍ，２Ｈ）。
（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メタノール（２６ｆ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２８９．５１ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート（２６ｅ）（７１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、続いて水（５ｍＬ）を加え、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～５：１）により精製して、２６ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（２６ｇ）。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メタノール（２６ｆ）（５１８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（１．０３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を氷浴（約０～５℃）中で冷却し、次いでＰＰｈ３（１．０８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）により精製して、２６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５４－７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２４－１．１５（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２６ｉ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２６ｈ）（３３３．１７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（６５６．３２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１ＭのＴＨＦ溶液、２．４８ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌した後、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（２６ｇ）（５２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）により精製して、２６ｉを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４３５．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４３５．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３（ｔｔ，Ｊ＝６．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．６３－３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，９．１，１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｄｔｄ，Ｊ＝３．９，８．５，１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール（２６ｊ）。酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２６ｉ）（５６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、２６ｊを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３３５．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３３５．１を検出した。
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２６ｋ）。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール（２６ｊ）（１５０ｍｇ、４０４．５１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７９．５３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び４－フルオロベンゾニトリル２ａ（２９３．９４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、２６ｋを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４３６．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４３６．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０５－６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４６－３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．１１－３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２６ｌ）。エタノール（１．５ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－ベンゾニトリル（２６Ｋ）（１４０ｍｇ、３２１．５０ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（２１．２４ｍｇ、３２１．５０ｕｍｏｌ、水中５０％）を２５℃で添加し、混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、２６ｌを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４６９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４６９．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０５－６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．４６－３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，９．１，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物２６）。密封管中で、エタノール（５ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２６ｌ）（５５ｍｇ、１１７．４０ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（１．９５ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＯＮａ（１０５．７０ｍｇ、５８６．９９ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で加えた。混合物を、１００℃に０．５時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、化合物２６：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４９５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４１．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．４６－３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．０６－２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１０－１．００（ｍ，２Ｈ）、を得た。
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－エトキシ－６－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物２７）及び３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物２８）。密封管中で、エタノール（２ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２６ｌ）（８０ｍｇ、１７０．７６ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（１．９５ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＯＮａ（２４６．００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で加え、混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（１０Ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～４０％、８分）により精製し、化合物２７：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２１．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２－６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、及び化合物２８：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０７．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１－７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３－６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５０－３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．０９－３．００（ｍ，２Ｈ）、２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｔｄ，Ｊ＝３．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４－１．０７（ｍ，２Ｈ）、を得た。
実施例２９
３－（２－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）オキサゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000061
 ２－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）オキサゾール－４－カルボニトリル（２９ｂ）。ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（１５０ｍｇ、３７１．５４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４４．０５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１９４．１４ｕＬ）及び２－ブロモオキサゾール－４－カルボニトリル（２９ａ）（６４．２６ｍｇ、３７１．５４ｕｍｏｌ）を加え、１３０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し（５ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を、ブライン（５ｍＬ×５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、２９ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４５９．１／４６１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４５９．０，４６１．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．５９－３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．３５－３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２２－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２０－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－２－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシオキサゾール－４－カルボキシイミドアミド（２９ｃ）。エタノール（２ｍＬ）中の２－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）オキサゾール－４－カルボニトリル（２９ｂ）（１００ｍｇ、２１７．７１ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（２ｍＬ、水中５０％）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、２９ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４９２．１／４９４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４９２．１／４９４．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６１－３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｔｄ，Ｊ＝３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，８．２，１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
３－（２－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）オキサゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物２９）。密封管中で、エタノール（１ｍＬ）中の（Ｚ）－２－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシオキサゾール－４－カルボキシイミドアミド（２９ｃ）（５０ｍｇ、１０１．５５ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（７１９．７９ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、７３８．２５ｕＬ）及びＮａＯＭｅ（１０９．７３ｍｇ、６０９．３２ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を加え、１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥させてエタノールを除去し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２３％～５３％、８分）により精製して化合物２９を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１８．１／５２０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１８．１／５２０．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．５９－３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．３３－３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000062
 ４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－２－カルボニトリル（３０ｂ）。トルエン（５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（２００ｍｇ、４９５．３８ｕｍｏｌ）及び４－ブロモチオフェン－２－カルボニトリル（３０ａ）（１０２．４７ｍｇ、５４４．９２ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５．３６ｍｇ、４９．５４ｕｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７０．１５ｍｇ、５９４．４６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０７．０２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１００．２５ｍｇ、９９０．７６ｕｍｏｌ、１３７．９０ｕＬ）をＮ２で添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、１８時間加熱還流した。反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５００ｍｇの３－メルカプトプロピル官能化シリカゲルを加え、懸濁液を４５℃で１時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製して、３０ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｔｄ，Ｊ＝３．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．８８－２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシイミドアミド（３０ｃ）。エタノール（０．５ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－２－カルボニトリル（３０ｂ）（２５ｍｇ、５２．７０ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．２ｍＬ、水中５０％）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を、真空で乾燥させ、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、３０ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０７．１／５０９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０７．１／５０８．９を検出した。
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物３０）。密封管中で、エタノール（０．５ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシイミドアミド（３０ｃ）（２０ｍｇ、３９．４１ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（２７９．３６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２８６．５２ｕＬ）及びＮａＯＭｅ（３５．４９ｍｇ、１９７．０７ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～６５％、１０分）により精製して、化合物３０を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３３．１／５３５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３３．１／５３５．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４９－７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１．３－（４－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
実施例３２．３－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
実施例３３．３－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
実施例３４．３－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000063
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（３１ｂ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（３１ａ）（６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（１．１０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、４．１８ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を、２５℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１５ｂ）（１．０２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下して加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～３：１）により精製して、３１ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８１．２を検出した。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（３－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（３１ｂ）。酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（３１ｂ）（１．３４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ、４Ｍ）を２０℃で加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３１ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３８１．１／３８３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３８１．０／３８３．０を検出した；
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－メチルピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（３１ｄ）。ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（３－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（３１ｃ）（１．１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）及び４－フルオロベンゾニトリル（２ａ）（２．００ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、８０℃に１６時間加熱し、水（１５ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～５：１）により精製して、３１ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８２．１／４８４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８２．２／４８４．１を検出した。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（３１ｅ）。エタノール（１０ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－メチルピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（３１ｄ）（９５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１０ｍＬ、水中５０％）を２５℃で加えた。混合物を、８０℃に１６時間加熱し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注いで、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１：１）により精製して、３１ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１５．２／５１７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１５．１／５１７．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．８８－６．７９（ｍ，３Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６－４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９９－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８９－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７７－２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４－２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９１－１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８－１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．１７－１．０９（ｍ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（３１ｆ）。密封管中で、エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－メチルピペリジン－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（３１ｅ）（８５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（４．８８ｇ、４１．２７ｍｍｏｌ、５ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（２Ｍｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で加え、混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～０：１）により精製して４つの異性体の混合物として３１ｆを得、これは、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］、Ｂ％：５０％～５０％）により分離して、化合物３３（トランス異性体のうちの１つ）を得た：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１１．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７－３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｄｔ，Ｊ＝３．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３４（トランス異性体のうちの１つ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７－３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｄｔ，Ｊ＝４．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３１及び化合物３２の混合物（１７０ｍｇ）が、最初のＳＦＣ分離で得られ、次いで、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］、Ｂ％：４５％～４５％）によって再精製されて、化合物３１（シス異性体のうちの１つ）を得た：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を検出した、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０２－２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３２（シス異性体のうちの１つ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４１．１／５４３．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７２３（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３５
３－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000064
 ５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－２－カルボニトリル（３５ｂ）。トルエン（２０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（４８３．０７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び５－ブロモチオフェン－２－カルボニトリル（３５ａ）（１５０ｍｇ、７９７．６８ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３．０５ｍｇ、７９．７７ｕｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５９６．０３ｍｇ、９５７．２２ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６１．４３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２２２．０５ｕＬ）を２５℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージした。混合物を１２０℃に加熱し、Ｎ２下で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に添加し、分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製して、３５ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４７４．１／４７６．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４７４．０／４７６．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｔｔ，Ｊ＝３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，８．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６－２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｑｄ，Ｊ＝６．７，１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシイミドアミド（３５ｃ）。エタノール（６ｍＬ）の５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－２－カルボニトリル（３５ｂ）（１１０ｍｇ、２３１．８７ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（３ｍＬ、水中５０％）を２５℃で添加した。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、３５ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０４－２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．２３－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６７－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２２－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
３－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物３５）。密封管中で、エタノール（４ｍＬ）中の（Ｚ）－５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシイミドアミド（３５ｃ）（８０ｍｇ、１５７．６６ｕｍｏｌ）の混合物に、炭酸ジエチル（１．９５ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、２ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（０．５ｍＬ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で添加した。混合物を、１００℃で１０時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製して、化合物３５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３３．１／５３５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３３．１／５３５．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｔｄ，Ｊ＝３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，８．３，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８－２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｄｔ，Ｊ＝４．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ｑｄ，Ｊ＝６．５，１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３６
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000065
 （Ｅ）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドオキシム（３６ｂ）。水（５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（４０２．０６ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２５２．４６ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３６ａ）（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に２０℃で滴下して加えた。混合物を３５℃で６時間撹拌し、濃縮してほとんどのエタノールを除去した。水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３６ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ８Ｈ６Ｆ３ＮＯ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，２０６．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，２０６．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２８－７．３６（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリド（３６ｃ）。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドオキシム（３６ｂ）（８００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（５７２．８４ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、１２時間撹拌した。無色の溶液としてＤＭＦに溶解された３６ｃを次のステップに直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ８Ｈ５ＣｌＦ３ＮＯ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，２４０．０／２４２．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，２４０．０／２４２．０を検出した。
メチル５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート（３６ｄ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－シクロプロピル－３－オキソプロパノエート（２６ｄ）（５０３．１５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４８９．１９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリド（３６ｃ）（８００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下して加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３６ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＮＯ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３２８．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３２８．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５８－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５０－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．４８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．８２－２．９３（ｍ，１Ｈ）、１．２３－１．３３（ｍ，４Ｈ）。
（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メタノール（３６ｅ）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート（３６ｄ）（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１７３．９７ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで１５℃で１時間加温した。過剰な酢酸エチル（２０ｍＬ）を１８℃で滴下により添加して反応混合物をクエンチした。得られた混合物を、２０℃で３０分間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３６ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３００．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３００．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．４７－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１２－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．０１－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（３６ｆ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メタノール（３６ｅ）（２００ｍｇ、６６８．３５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（３５０．６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＣＢｒ４（３３２．４６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、１８℃で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗製物を、分取ＴＬＣにより精製して、３６ｆを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＦ３ＮＯ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３６２．０／３６４．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３６１．９／３６３．９を検出した；１ＨＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５８－７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．４８（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７－１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．２３（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３６ｇ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（３６ｆ）（２００ｍｇ、５５２．２７ｕｍｏｌ）及び４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２６ｈ）（１４４．５０ｍｇ、７１７．９５ｕｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（２１８．９６ｍｇ、８２８．４１ｕｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、８２８．４１ｕＬ）を０℃で滴下して加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、水（１０ｍｌ）中に注いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して３６ｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．４０－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．４６－３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｔｔ，Ｊ＝７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６－２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２５－１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．１３－１．１８（ｍ，２Ｈ）、０．９８－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（３６ｈ）。酢酸エチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３６ｇ）（２００ｍｇ、４１４．５２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（２ｍＬ、４Ｍ）を２０℃で２時間かけて加えた。反応混合物を濃縮して、３６ｈを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３８３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３８３．２を検出した。
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（３６ｉ）。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール塩酸塩（３６ｈ）（１００ｍｇ、２３８．７６ｕｍｏｌ）及び４－フルオロベンゾニトリル（２ａ）（１４４．５８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９８．９９ｍｇ、７１６．２７ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×２、５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、３６ｉを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８４．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８４．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．４３－７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．４０－３．５４（ｍ，３Ｈ）、２．９９－３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０９－２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７３－１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２０－１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．０６－１．１３（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（３６ｊ）。エタノール（５ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（３６ｉ）（１００ｍｇ、２０６．８３ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．５ｍＬ、水中５０％）を１８℃で加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、３６ｊを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１７．２を検出した。
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物３６）。エタノール（２ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（３６ｊ）（５０ｍｇ、９６．８０ｕｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（６８６．１３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、７０３．７２ｕＬ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１３９．４５ｍｇ、７７４．４３ｕｍｏｌ、２５．８１ｕＬ、ＭｅＯＨ中３０％）を１８℃で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣにより精製して化合物３６を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．３３－３．４６（ｍ，３Ｈ）、２．９２－３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０１－２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．６８－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．５，８．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１２－１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．９５－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７
５－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024501700000066
 メチル６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチネート（３７ｂ）。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（２００ｍｇ、４９５．３８ｕｍｏｌ）及びメチル６－フルオロニコチネート（３７ａ）（１５３．６９ｍｇ、９９０．７６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２０．１２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、４３１．４２ｕＬ）を２０℃で加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、３７ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０２．１／５０４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０２．１／５０４．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５５－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチノヒドラジド（３７ｃ）。エタノール（４ｍＬ）中のメチル６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチネート（３７ｂ）（１００ｍｇ、１９９．０５ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（４．１２ｇ、８２．３０ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を２０℃で加えた。反応物を２０℃で６時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、３７ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０２．１／５０４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０２．１／５０４．２を検出した。
５－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３７）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチノヒドラジド（３７ｃ）（１００ｍｇ、１９９．０５ｕｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（６４．５５ｍｇ、３９８．１０ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（６０．４２ｍｇ、５９７．１４ｕｍｏｌ、８３．１２ｕＬ）を２０℃で加えた。反応混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、次いで相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製して、化合物３７を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２８．１／５３０．１を必要としＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５２８．１／５３０．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６９－８．５５（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．３８－４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｔｔ，Ｊ＝３．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８
３－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000067
 ５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－３－カルボニトリル（３８ｂ）。５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（３８６．４６ｍｇ、９５７．２２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）及び５－ブロモチオフェン－３－カルボニトリル（３８ａ）（１２０ｍｇ、６３８．１５ｕｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１２９．１５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１７７．６４ｕＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．２２ｍｇ、３１．９１ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及び［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニル－ホスファン（４７６．８３ｍｇ、７６５．７７ｕｍｏｌ）をＮ２下で、２０℃で加えた。混合物を、１１５℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、３８ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４７４．１／４７６．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４７４．０／４７６．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｔｔ，Ｊ＝３．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，７．９，１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，７．６，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６７－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシチオフェン－３－カルボキシイミドアミド（３８ｃ）。エタノール（３ｍＬ）中の５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－３－カルボニトリル（３８ｂ）（１００ｍｇ、２１０．７９ｕｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン（１ｍＬ、水中５０％）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、３８ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０７．１／５０９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０７．２／５０９．２を検出した。
３－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物３８）。エタノール（２ｍＬ）中の炭酸ジエチル（９７５．００ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）及び（Ｚ）－５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシチオフェン－３－カルボキシイミドアミド（３８ｃ）（８０．００ｍｇ、１５７．５９ｕｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３ＯＮａ（２８３．９１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を、Ｎ２下で、２０℃で一度に添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物３８を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３３．１／５３５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３３．１／５３５．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１１．０１－１０．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．２２－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３９
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000068
 ４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（３９ｂ）。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（１００ｍｇ、２４７．６９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７１．１６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び３，４－ジフルオロベンゾニトリル（３９ａ）（１０３．３６ｍｇ、７４３．０７ｕｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を、８０℃に１６時間加熱し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、３９ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８６．１／４８８．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８６．１／４８８．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｔｄ，Ｊ＝３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６－３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，８．２，１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（３９ｃ）。エタノール（５ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（３９ｂ）（１１０ｍｇ、２２６．１７ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１ｍＬ、水中５０％）を２０℃で添加し、混合物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、３９ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１９．１／５２１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１９．１／５２１．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８－３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，８．５，１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物３９）。エタノール（２．５ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（３９ｃ）（５０ｍｇ、９６．２７ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（４８７．５０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（１３８．６８ｍｇ、７７０．１３ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で添加した。混合物を１００℃に１時間加熱し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物３９を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４５．１／５４７．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４５．１／５４７．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０
５－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024501700000069
 メチル５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリネート（４０ｂ）。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（２５０ｍｇ、６１９．２３ｕｍｏｌ）及びメチル５－フルオロピコリネート（４０ａ）（１９２．１２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２０．１２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、４３１．４２ｕＬ）を２０℃で加えた。反応物を１２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、４０ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０２．１／５０４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５０２．１／５０４．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｔｄ，Ｊ＝３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７－３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１７－３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ＝３．９，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリノヒドラジド（４０ｃ）。エタノール（６ｍＬ）中のメチル５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリネート（４０ｂ）（１００ｍｇ、１９９．０５ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（３．０９ｇ、６１．７３ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を２０℃で加え、反応物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、４０ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０２．１／５０４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５０２．１／５０４．１を検出した。
５－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４０）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリノヒドラジド（４０ｃ）（１００ｍｇ、１９９．０５ｕｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（６４．５５ｍｇ、３９８．１０ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（６０．４２ｍｇ、５９７．１４ｕｍｏｌ、８３．１２ｕＬ）を２０℃で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、１０分）により精製して、化合物４０を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２８．１／５３０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５２８．１／５３０．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｔｄ，Ｊ＝３．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，８．２，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６－３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１
６－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
Figure 2024501700000070
 ４－（（（１－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４１ｂ）。ジクロロメタン（８ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（１２０ｍｇ、３２６．７４ｕｍｏｌ）及び（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）ボロン酸（４１ａ）（１２１．５４ｍｇ、５５５．４５ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７１．２２ｍｇ、３９２．０８ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（６６．１２ｍｇ，６５３．４７ｕｍｏｌ、９０．９５ｕＬ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（５０ｍｇ）を２０℃で添加し、混合物をＯ２雰囲気下で２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、４１ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２２ＢｒＣｌ２ＦＮ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４１．０／５３９．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４１．０／５３９．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６－３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９３－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（１－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（４１ｃ）。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（（（１－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４１ｂ）（５０ｍｇ、９２．５５ｕｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７０．５１ｍｇ、２７７．６５ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．７７ｍｇ、９．２５ｕｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１８．１７ｍｇ、１８５．１０ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、４１ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ３４ＢＣｌ２ＦＮ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５８７．２／５８９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５８７．２，５８９．２を検出した。
６－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物４１）。ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４１ｃ（３０ｍｇ、５１．０８ｕｍｏｌ）及び６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１０ｄ）（２９．４２ｍｇ、１５３．２４ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２１．６９ｍｇ、１０２．１６ｕｍｏｌ）及びジｔｅｒｔブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（３．３３ｍｇ、５．１１ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を８０℃に１６時間加熱し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物４１を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５７２．１／５７４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５７２．２／５７４．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３７－３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４２
３－（３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000071
 エチル３－ブロモ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキシレート（４２ｃ）。－１５℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中のヒドロキシカルボンイミド酸ジブロミド（４２ａ）（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸エチル（４２ｂ）（５９２．３０ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ、６４３．１１ｕＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（９８７．１７ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて添加した（内部温度は０℃に上昇）。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（５ｍＬ）及びＭＴＢＥ（５ｍＬ）を反応混合物に加えた。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４２ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ６Ｈ８ＢｒＮＯ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，２２２．０／２２４．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ２２１．９／２２３．９を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン）δ＝５．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７－３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６１－３．４８（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
３－ブロモ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド（４２ｄ）。ＮＨ３／メタノール（１５ｍＬ、２Ｍ）中のエチル３－ブロモ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキシレート（４２ｃ）（９６０ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、４２ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン）δ＝７．３５－６．５８（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１－３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．４２（ｍ，１Ｈ）。
３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド（４２ｅ）。エタノール（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド（４２ｄ）（５４０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（１．３６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．２７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ）を２０℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、次いで相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、４２ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４７９．１／４８１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４７９．１／４８１．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｔｔ，Ｊ＝３．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．２５－３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド（４２ｆ）。トルエン（６ｍＬ）中の３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド（４２ｅ）（２００ｍｇ、４１７．２３ｕｍｏｌ）及びイミダゾール（８５．２１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（１５８．８４ｍｇ、６２５．８４ｕｍｏｌ、１２６．０７ｕＬ）を２０℃で加えた。混合物を、密封管中、１２０℃で１６時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、４２ｆを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４７７．１／４７９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４７７．１／４７９．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．５３－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３６－３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．０７－２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝５．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－カルボニトリル（４２ｇ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド（４２ｆ）（１００ｍｇ、２０９．４９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（１３２．００ｍｇ、６２８．４８ｕｍｏｌ、８７．４２ｕＬ）、ＴＥＡ（８４．７９ｍｇ、８３７．９８ｕｍｏｌ、１１６．６４ｕＬ）を２０℃で加え、混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、４２ｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４５９．１／４６１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４５９．１／４６１．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｔｔ，Ｊ＝３．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４－３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．０８－３．００（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボキシイミドアミド（４２ｈ）。エタノール（８ｍＬ）中の３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－カルボニトリル（４２ｇ）（６０ｍｇ、１３０．６３ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（３ｍＬ、水中５０％）を２０℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、４２ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔｄ，Ｊ＝３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６－３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．３６－３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｄｔｄ，Ｊ＝３．９，８．２，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
３－（３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物４２）。密封管中で、エタノール（４ｍＬ）中の（Ｚ）－３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボキシイミドアミド（４２ｈ）（５５ｍｇ、１１１．７１ｕｍｏｌ）の混合物に、炭酸ジエチル（５８５．００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（１２０．６９ｍｇ、６７０．２５ｕｍｏｌ、１．５ｍＬ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で加えた。反応混合物を、１００℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、化合物４２を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１８．１／５２０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５１８．１／５２０．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８－１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０６（ｍ，２Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量はｍ／ｚ，５１８．１／５２０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５１８．１／５２０．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８－１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４３
６－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
Figure 2024501700000072
 ４－（（（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４３ａ）。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（２００ｍｇ、４９５．３８ｕｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－フルオロピリジン（４ａ）（９５．９０ｍｇ、５４４．９２ｕｍｏｌ、５６．０８ｕＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０５．３９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１５℃に加熱し、Ｎ２下で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、４３ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２４．０／５２２．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２４．０／５２２．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．７２－３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｔｔ，Ｊ＝３．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，８．８，１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｄｔｄ，Ｊ＝３．９，８．４，１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２０－１．０５（ｍ，２Ｈ）。
（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（４３ｂ）。１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の４－（（（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４３ａ）（２００ｍｇ、３８２．２３ｕｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１９４．１２ｍｇ、７６４．４５ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５．９４ｍｇ、７６．４５ｕｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（７５．０２ｍｇ、７６４．４５ｕｍｏｌ）をＮ２下で加えた。得られた混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を４５℃に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。３－メルカプトプロピル官能化シリカゲル（１００ｍｇ）を混合物に添加した。混合物を１時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１～１５：１）により精製して、４３ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２４ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８８．１／４９０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８８．０／４９０．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、６．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
６－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物４３）。ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（４３ｂ）（１５０ｍｇ、２６３．０１ｕｍｏｌ）及び６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１０ｄ）（１００．９８ｍｇ、５２６．０３ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１１１．６６ｍｇ、５２６．０３ｕｍｏｌ）及びジｔｅｒｔブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１７．１４ｍｇ、２６．３０ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。３－メルカプトプロピル官能化シリカゲル（１００ｍｇ）を添加した。混合物を、４５℃で２時間撹拌し、それをセライトパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～５５％、８分）により再精製して、化合物４３を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５５．１／５５７．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５５５．２／５５７．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５－７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８４－３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５６－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３７－３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４４
３－（４－（４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000073
 ３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピル－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール（４４ａ）。メタノール（５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）の溶液に、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次いでＨ２バルーン下で、１５℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール（１０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～３０％、１０分）により精製して、化合物４４ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３３３．１／３３５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３３３．１／３３５．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．０８－２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０６（ｍ，２Ｈ）
４－（４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（４４ｂ）。密封管中で、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピル－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール（４４ａ）（１００ｍｇ、３００．４６ｕｍｏｌ）及び４－フルオロベンゾニトリル（２ａ）（１４５．５６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６６．１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、２４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、４４ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４３４．２／４３６．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４３４．０／４３６．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５４－７．２９（ｍ，６Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．５５－３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，８．６，１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０４（ｍ，２Ｈ）
（Ｚ）－４－（４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（４４ｃ）。エタノール（１ｍＬ）中の４－（４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（４４ｂ）（０．０７ｇ、１６１．３２ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．５ｍＬ、水中５０％）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、１５℃で１０分間、石油エーテル（５ｍＬ）で粉砕し、濾過した。収集した固体を真空中で乾燥させて、４４ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４６７．２／４６９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４６７．１／４６９．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５３－７．３０（ｍ，６Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．４８－３．３２（ｍ，３Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，９．１，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物４４）。密封管中で、エタノール（１ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（４４ｃ）（０．０６ｇ、１２８．４９ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（９１０．７２ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、９３４．０７ｕＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（１３８．８２ｍｇ、７７０．９５ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、Ｂ％：２５％～５５％、１０分）により精製して、化合物４４を白色固体として得た（３１．９０ｍｇ、６４．０３ｕｍｏｌ、収率４９．８３％、純度９８．９５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４９３．２／４９５．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４９３．２／４９５．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３－７．２９（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．５６－３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．１２－２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４５
３－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000074
 ３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル（４５ｂ）。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル（４５ａ）（２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．７６ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ）及びＳＥＭ－Ｃｌ（２．０２ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注いで、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～２０：１）により精製して、４５ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．６６－５．５３（ｍ，２Ｈ）、３．７６－３．６４（ｍ，２Ｈ）、１．０２－０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．０９－－０．０２（ｍ，９Ｈ）。
３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル（４５ｄ）。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル（４５ｂ）（１．３６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及びピペリジン－４－オール（４５ｃ）（９０７．２９ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８６ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を１６時間加熱還流し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～３：１）により精製して、４５ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３２４．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３２４．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｄｔ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，９．５，１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６４（ｍ，２Ｈ）、０．９８－０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．０５－０．００（ｍ，９Ｈ）。
３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル（４５ｅ）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル（４５ｄ）（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１５ｂ）（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（４２９．００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１．６２ｍＬ）を０℃で加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～３：１）により精製して、４５ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５８９．２／５９１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５８９．２／５９１．２。
（Ｚ）－３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシイミドアミド（４５ｆ）。エタノール（１０ｍＬ）中の３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル（４５ｅ）（３５０ｍｇ、５９３．６４ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．７ｍＬ、水中５０％）を２０℃で加え、混合物を８０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、４５ｆを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ７Ｏ４Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６２２．２／６２４．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６２２．３／６２４．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５６－３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，９．２，１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，６．３，９．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９６－０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）。
３－（３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（４５ｇ）。密封管中で、エタノール（５ｍＬ）中の（Ｚ）－３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキシイミドアミド（４５ｆ）（２００ｍｇ、３２１．２２ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（１．９５ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（２８９．２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で加えた。混合物を、１００℃に１時間加熱した。そしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、４５ｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６４８．２／６５０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６４８．２／６５０．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２４－３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．２１－１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．０１（ｓ，９Ｈ）。
３－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物４５）。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３－（３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（４５ｇ）（６０ｍｇ、９２．５１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９２４．００ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を２０℃で６時間で撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ジクロロメタンを除去した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物４５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ７Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１８．１／５２０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１８．１／５２０．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．２１－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１２．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．５０－３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例４６
６－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
Figure 2024501700000075
 ６－（トリメチルスタンニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（４６ａ）。１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１０ｄ）（１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（２．５６ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００．９７ｍｇ、２６０．４６ｕｍｏｌ）を、Ｎ２下で、２０℃で加えた。混合物を加熱還流して２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製して、４６ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ６Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓｎ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，２７８．０／２７６．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，２７８．０／２７６．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４３（ｓ，１Ｈ）、１１．６７（ｓ，１Ｈ）、２．３８－２．２７（ｍ，９Ｈ）。
４－（（（１－（６－ブロモピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４６ｃ）。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び（６－ブロモピリジン－３－イル）ボロン酸（４６ｂ）（２７４．７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２９６．７３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２１５．３７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２１９．７７ｕＬ）を２０℃で添加した。混合物を、６５℃で１２時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に注いだ。相を分離し、水相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製して、４６ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．５１－３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，７．８，１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，８．２，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
６－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物４６）。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の、４－（（（１－（６－ブロモピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４６ｃ）（８０ｍｇ、１５２．８９ｕｍｏｌ）及び６－（トリメチルスタンニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（４６ａ）（８４．３６ｍｇ、３０５．７８）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．６７ｍｇ、１５．２９ｕｍｏｌ）及びＣｕＩ（２９．１２ｍｇ、１５２．８９ｕｍｏｌ）をＮ２下で、２０℃で添加した。混合物を、１２０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、８分）により再精製して、化合物４６を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５５．１／５５７．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５５５．２／５５７．２を検出した；［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５３．１／５５５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５５３．２／５５５．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１－２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０－１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１２－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４７
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000076
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－カルボキシレート（４７ａ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１８－クラウン－６（１６４．２２ｍｇ、６２１．３０ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシレート（１８ａ）（１１５．９３ｍｇ、５３８．４６ｕｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、６２１．３０ｕＬ）を０℃で滴下して加えた。２０℃で０．５時間撹拌した後、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（３６ｆ）（１５０ｍｇ、４１４．２０ｕｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×１、１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、４７ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５９－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．３８－４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．５３－３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．２６－３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
４－（（アゼパン－４－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（４７ｂ）。酢酸エチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－カルボキシレート（４７ａ）（１７０ｍｇ、３４２．３８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（２ｍＬ、４Ｍ）を２０℃で２時間かけて添加した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、４７ｂを得た。
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）ベンゾニトリル（４７ｃ）。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（（アゼパン－４－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール塩酸塩（４７ｂ）（１４０ｍｇ、３２３．４３ｕｍｏｌ）及び４－フルオロベンゾニトリル（２ａ）（１９５．８５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７８．８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×２、５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、４７ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４９８．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４９８．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５７－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９－４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．５２－３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２－３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８７－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．２４－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１１－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（４７ｄ）。エタノール（６ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）－
ベンゾニトリル（４７ｃ）（５０ｍｇ、１００．５０ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１ｍＬ、水中５０％）を２０℃で加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、４７ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３１．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５８－７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３９－４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．４９－３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１９．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７－１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．２５－１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１２－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物４７）。密封管中で、エタノール（４ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（４７ｄ）（５０ｍｇ、９４．２４ｕｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（９７５．００ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１６９．７０ｍｇ、９４２．４４ｕｍｏｌ、０．２ｍＬ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で加え、混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、１０分）により精製して、化合物４７を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５５７．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９－４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５－３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例４８
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024501700000077
 エチル４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾエート（４８ｂ）。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（３００ｍｇ、８１６．８４ｕｍｏｌ）及び（４－（エトキシカルボニル）－３－フルオロフェニル）ボロン酸（４８ａ）（２０７．７９ｍｇ、９８０．２１ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１４８．３７ｍｇ、８１６．８４ｕｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２４７．９７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３４１．０８ｕＬ）、モレキュラーシーブ４Ａ（１５０ｍｇ）を１５℃で加えた。混合物を、Ｏ２バルーン下で、２０℃で１２時間撹拌し、反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製して、４８ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３３．１／５３５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３３．２／５３５．０を検出した。
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸（４８ｃ）。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のエチル４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾエート（４８ｂ）（１９０ｍｇ、３５６．１９ｕｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１Ｍ、１．５８ｍＬ）をＮ２下で２０℃で添加した。混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、Ｎ２下で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。ＨＣｌ（１Ｎ）を混合物に２０℃で添加してｐＨ＝４～５に調整すると、白色固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、４８ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０５．１／５０７．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０５．２／５０７．０を検出した。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシレート（４８ｄ）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸（４８ｃ）（１２０ｍｇ、２３７．４５ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－アミノカルバメート（６２．７６ｍｇ、４７４．９０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５９．１８ｍｇ、３０８．６９ｕｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５８０．１８ｕｇ、４．７５ｕｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を２５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、４８ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ３３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６１９．２／６２１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６１９．４／６２１．４を検出した。
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾヒドラジド（４８ｅ）。酢酸エチル（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾイル）ヒドラジンカルボキシレート（４８ｄ）（５０ｍｇ、８０．７１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（２．５ｍＬ、４Ｍ）を２０℃で加え、混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、４８ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１９．１／５２１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１９．３／５２１．３を検出した。
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４８）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾヒドラジド塩酸塩（４８ｅ）（４５ｍｇ、８０．９６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（２６．２５ｍｇ、１６１．９１ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（２４．５８ｍｇ、２４２．８７ｕｍｏｌ、３３．８０ｕＬ）を２０℃で加え、混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物４８を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４５．１／５４７．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４５．２／５４７．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｔｔ，Ｊ＝３．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８－３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１３－３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｄｔ，Ｊ＝３．８，８．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000078
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－カルボキシレート（４９ａ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシレート（１８ａ）（１５０．７８ｍｇ、７００．３６ｕｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（２７７．６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦの１Ｍ溶液、１．０５ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（２６ｇ）（２２０ｍｇ、７００．３６ｕｍｏｌ）を、混合物に２０℃で滴下して加え、混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、４９ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４４９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４４９．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０－４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５３－３．２８（ｍ，３Ｈ）、３．２７－３．０６（ｍ，３Ｈ）、２．２５－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．４９－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２８－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）。
４－（（アゼパン－４－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（４９ｂ）。酢酸エチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－カルボキシレート（４９ａ）（２００ｍｇ、４４５．９３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（４ｍＬ、４Ｍ）を２０℃で加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、４９ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３４９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３４９．１を検出した。
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）ベンゾニトリル（４９ｃ）。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（（アゼパン－４－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール塩酸塩（４９ｂ）（１４０ｍｇ、３６３．７８ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５１．３８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び４－フルオロベンゾニトリル（２ａ）（２２０．２９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、４９ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４５０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４５０．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４８－７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０－４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３８－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３２－３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｔｔ，Ｊ＝５．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７－１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．５４－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１４－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（４９ｄ）。エタノール（５ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）ベンゾニトリル（４９ｃ）（１００ｍｇ、２２２．４７ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．５ｍＬ、水中５０％）を２０℃で添加し、混合物を８０℃に１時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、４９ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４９－７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３８－４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４８－３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１３－１．０５（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物４９）。エタノール（２．５ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）アゼパン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（４９ｄ）（５０ｍｇ、１０３．６２ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（４８７．５０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（９３．３０ｍｇ、５１８．１１ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で添加し、混合物を１００℃に０．５時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物４９を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０９．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１１．０７－１０．８８（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０－４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４－３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．５６－１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１４－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例５０
３－（４－（（１Ｒ，Ｆ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000079
 （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｂ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ａ）（１２５．５３ｍｇ、５５２．２７ｕｍｏｌ）の溶液に、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（３６ｆ）（２００ｍｇ、５５２．２７ｕｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（２１８．９６ｍｇ、８２８．４１ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、８２８．４１ｕＬ）をこの温度で滴下して加えた。得られた混合物を、１５℃に加温し、４時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、５０ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０９．４を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６２－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５８－３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
４－（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（５０ｃ）。ＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、６．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｂ）（１８０ｍｇ、３５３．９６ｕｍｏｌ）の溶液を、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、５０ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４０９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４０９．１を検出した
４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ベンゾニトリル（５０ｄ）。密封管中で、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール塩酸塩（５０ｃ）（１５０ｍｇ、３３７．１７ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７９．６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び４－フルオロベンゾニトリル（２ａ）（２０４．１８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１００℃に加熱し、２６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、５０ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１０．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（５０ｅ）。エタノール（１ｍＬ）中の４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ベンゾニトリル（５０ｄ）（１１０ｍｇ、２１５．８９ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．５ｍＬ、水中５０％）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５０ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４３．４を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０－７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．１６－４．００（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．８３（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６－１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物５０）。密封管中で、エタノール（２ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（５０ｅ）（７５ｍｇ、１３８．２４ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（９７９．８０ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（５６．４４ｍｇ、８２９．４２ｕｍｏｌ、３０％）を加えた。得られた混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、Ｂ％：３５％～６５％、１０分）により精製して、化合物５０を白色固体として得た（３０ｍｇ、５２．５７ｕｍｏｌ、収率３８．０３％、純度９９．６２６％）。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５６９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５６９．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５１－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．５１－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．６２－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８－４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３－１．７８（ｍ，６Ｈ）、１．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８－１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．１４－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024501700000080
 エチル４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾエート（５１ｂ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（３６ｈ）（７５ｍｇ、１９６．１４ｕｍｏｌ）及び（４－（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（５１ａ）（７６．１０ｍｇ、３９２．２８ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４２．７５ｍｇ、２３５．３７ｕｍｏｌ）、４Ａ Ｍ．Ｓ．（２０ｍｇ）、ＴＥＡ（３９．７０ｍｇ、３９２．２８ｕｍｏｌ、５４．６０ｕＬ）を２０℃で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｏ２で数回パージし、次いでＯ２バルーン下で２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、５１ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５３１．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．８６－６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３－３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，９．１，１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾヒドラジド（５１ｃ）。エタノール（５ｍＬ）中のエチル４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾエート（５１ｂ）（５０ｍｇ、９４．２４ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（３．０９ｇ、６１．７３ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を２０℃で加えた。反応物を、管中で５０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去して粗製５１ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５１７．２を検出した。
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物５１）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾヒドラジド（５１ｃ）（５０ｍｇ、９６．８０ｕｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（４７．０９ｍｇ、２９０．４１ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９．１８ｍｇ、３８７．２１ｕｍｏｌ、５３．９０ｕＬ）を２０℃で添加した。反応物を、３５℃で８時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、１０分）により精製して、化合物５１を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５４３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．５３－３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，９．０，１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン
Figure 2024501700000081
 エチル３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオレート（５２ａ）。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール塩酸塩（３６ｈ）（１９０ｍｇ、４５３．６４ｕｍｏｌ）及びエチル３－（４－ブロモフェニル）プロピオレート（１６ｃ）（２２９．６２ｍｇ、９０７．２７ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５９１．２２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、キサントホス（５２．５０ｍｇ、９０．７３ｕｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４１．５４ｍｇ、４５．３６ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、５２ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５５．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５５５．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０－３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，８．９，１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１３－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン（化合物５２）。メタノール（６ｍＬ）中のエチル３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオレート（５２ａ）（９０ｍｇ、１６２．２９ｕｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン、塩酸塩（１１２．７８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（１６３．９１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を、５０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、１０分）により精製して、化合物５２を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４２．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５４２．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ）、７．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000082
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５３ｂ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１５ｂ）（２００ｍｇ、５７６．３１ｕｍｏｌ）の溶液に、３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５３ａ）（１３６．７３ｍｇ、５７６．３１ｕｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（２２８．４９ｍｇ、８６４．４７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、８６４．４７ｕＬ）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を、１５℃に加温して４時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、５３ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０３．１／５０５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０３．１／５０５．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６３－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４９－１．３９（ｍ，９Ｈ）、１．３０－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（５３ｃ）。ＨＣｌ／酢酸エチル（５ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５３ｂ）（１９０ｍｇ、３７７．４６ｕｍｏｌ）の溶液を、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、５３ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４０３．１／４０５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４０３．０／４０５．０を検出した。
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５３ｅ）。トルエン（２ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（５３ｃ）（１００ｍｇ、２４７．９９ｕｍｏｌ）及び４－ヨードベンゾニトリル（５３ｄ）（８５．１９ｍｇ、３７１．９８ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２０．９９ｍｇ、２４．８０ｕｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６１．６０ｍｇ、４９５．９７ｕｍｏｌ）を、Ｎ２下で、加えた。懸濁液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を４５℃に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、３－メルカプトプロピル官能化シリカゲル（１００ｍｇ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、５３ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０４．１／５０６．１を必要としＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０４．３／５０６．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｄｑ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１－３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．３４－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２１－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（５３ｆ）。密封管中で、エタノール（１ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５３ｅ）（４０ｍｇ、７９．３１ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．５ｍＬ、５０％溶液）を１５°で添加した。混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、５３ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３７．１／５３９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３７．０／５３８．９を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４８－３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．３５－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物５３）。
密封管中で、エタノール（０．３ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（５３ｆ）（４０ｍｇ、７４．４３ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（５２７．５８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、５４１．１１ｕＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（１０１．３１ｍｇ、４４６．６１ｕｍｏｌ、３０％溶液）を加えた。混合物を、１００℃に加熱し、２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製して化合物５３を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５６３．１／５６５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５６３．１／５６５．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８－３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４４－３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７６－１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．３７－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２２－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５４
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000083
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５４ａ）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５３ａ）（２５５．４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（３２８．４５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、１．２４ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（３６ｆ）（３００ｍｇ、８２８．４１ｕｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（３５ｍＬ）及び酢酸エチル（５５ｍＬ）を反応混合物に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（２５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ Ｓｅｐａ Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、１５０ｍＬ／分で０～２０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、５４ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２７Ｆ５Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１９．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５９－３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１５－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２６－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（５４ｂ）。酢酸エチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５４ａ）（４２０ｍｇ、８１０．０７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル１６ｍＬ、４Ｍ）を２０℃で２時間かけて加えた。反応混合物を、減圧下で濃縮して、５４ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４１９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４１９．１を検出した。
５－シクロプロピル－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（５４ｃ）。酢酸エチル（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール塩酸塩（５４ｂ）（３００ｍｇ、６５９．６０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（４４３．３１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、２０５．２３ｕＬ）を２０℃で加えた。混合物を、２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を分離し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５４ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４１９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４１９．１を検出した。
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５４ｄ）。トルエン（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（５４ｃ）（１００ｍｇ、２３９．０３ｕｍｏｌ）及び４－ヨードベンゾニトリル（５３ｄ）（８２．１１ｍｇ、３５８．５５ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５５．７６ｍｇ、４７８．０６ｕｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２０．２３ｍｇ、２３．９０ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージし、Ｎ２下で１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製して、５４ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２２Ｆ５Ｎ３Ｏ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５２０．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５８－７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８－３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４８－３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，９．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１２（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（５４ｅ）。エタノール（６ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５４ｄ）（６０ｍｇ、１１５．５０ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（２２．８９ｍｇ、３４６．５１ｕｍｏｌ、３ｍＬ、水中５０％）を２０℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、５４ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｆ５Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５５３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５９－７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５－３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４９－３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２２－３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９４－１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物５４）。エタノール（６ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（５４ｅ）（６０ｍｇ、１０８．６０ｕｍｏｌ）の混合物に、炭酸ジエチル（１．９５ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、２ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（１９５．５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、次いで相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～６０％、１０分）により精製して化合物５４を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２３Ｆ５Ｎ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５７９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５７９．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８－３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｔｔ，Ｊ＝５．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，９．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５５
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000084
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５５ａ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（２６ｇ）（２１９．０２ｍｇ、９２３．２０ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５３ｃ）（２９０ｍｇ、９２３．２０ｕｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（３６６．０３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＫ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３８ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５５ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４７１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４１５．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４（ｔｔ，Ｊ＝６．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７－６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４－３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４４－３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１２（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（５５ｂ）。酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５５ａ）（２３０ｍｇ、４８８．８９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（５．００ｍＬ、４Ｍ）を２０℃で添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、５５ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３７１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３７１．１を検出した。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（５５ｃ）。酢酸エチル（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（５５ｂ）（２４０ｍｇ、５８９．９７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２４７．８２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１１４．７３ｕＬ）を２０℃で加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５５ｃを得た。
４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５５ｄ）。トルエン（４ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（５５ｃ）（８０ｍｇ、２１６．０２ｕｍｏｌ）及び４－ヨードベンゾニトリル（５３ｄ）（７４．２１ｍｇ、３２４．０３ｕｍｏｌ）の溶液に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホネート（１８．２８ｍｇ、２１．６０ｕｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４０．７７ｍｇ、４３２．０３ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を、１００℃に１６時間加熱し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、５５ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４７２．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４７２．２を検出した。
（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（５５ｅ）。エタノール（５ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－
１－イル）ベンゾニトリル（５５ｄ）（５０ｍｇ、１０６．０６ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（７．０１ｍｇ、１０６．０６ｕｍｏｌ、０．５ｍＬ、水中５０％）を２０℃で添加し、混合物を８０℃に１時間加熱した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、５５ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０５．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０５．２を検出した。
３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物５５）。密封管中で、エタノール（４ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（５５ｅ）（４０ｍｇ、７９．２９ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（４６８．３３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、４８０．３４ｕＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（７１．３９ｍｇ、３９６．４５ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で加えた。混合物を、１００℃に０．５時間加熱し、水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、化合物５５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３１．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８－３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４８－３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６
３－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チアゾール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000085
 ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（１－（チアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（５６ｂ）。トルエン（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び５－ブロモチアゾール（５６ａ）（４８７．５２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４１９．３１ｍｇ、４９５．３８ｕｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（７１４．１２ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、得られた混合物を１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を４５℃に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。３－メルカプトプロピル官能化シリカゲル（２００ｍｇ）を加え、混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×３）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、５６ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４５０．１／４５２．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４５０．０／４５２．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４１－７．２７（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔｄ，Ｊ＝３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，７．６，１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，７．９，１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
４－（（（１－（２－ブロモチアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（５６ｃ）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（１－（チアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（５６ｂ）（３００ｍｇ、６６６．１０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、４９９．５８ｕＬ）を－７８℃で加え、１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解したＣＢｒ４（２４２．９９ｍｇ、７３２．７１ｕｍｏｌ）をこの温度で滴下して加え、この混合物を０℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～５：１）により精製して、５６ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３０．０／５２８．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３０．０／５２８．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔｄ，Ｊ＝３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｔｄｄ，Ｊ＝３．９，７．８，１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，７．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｔｄｄ，Ｊ＝３．７，８．３，１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チアゾール－２－カルボニトリル（５６ｄ）。密封管中で、トルエン（３ｍＬ）中の４－（（（１－（２－ブロモチアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（５６ｃ）（２００ｍｇ、３７７．８７ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］（５５．６７ｍｇ、１５１．１５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１．５９ｍｇ、１１３．３６ｕｍｏｌ）、及び１－メチルイミダゾール（６２．０５ｍｇ、７５５．７５ｕｍｏｌ、６０．２４ｕＬ）を加え、次いでＮ２で１時間バブリングした。得られた混合物を１６０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、５６ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４７５．１／４７７．１を必要としＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４７５．０／４７７．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６０－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０９－３．００（ｍ，２Ｈ）、２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシチアゾール－２－カルボキシイミドアミド（５６ｅ）。エタノール（０．５ｍＬ）中の５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チアゾール－２－カルボニトリル（５６ｄ）（４０ｍｇ、８４．１４ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．２ｍＬ、水中５０％）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、５６ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０８．１／５１０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０８．０／５１０．０を検出した。
３－（５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チアゾール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物５６）。
密封管中で、エタノール（１ｍＬ）中の（Ｚ）－５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシチアゾール－２－カルボキシイミドアミド（５６ｅ）（２５ｍｇ、４９．１７ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（３４８．５２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、３５７．４６ｕＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（１５．９４ｍｇ、２９５．０３ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ １０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５７％、８分）により精製し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により再精製して、化合物５６を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３４．１／５３６．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３４．２／５３６．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５１－７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３７－３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例５７
６－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
Figure 2024501700000086
 ４－（（（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（５７ａ）。ジクロロメタン（４ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（３６ｈ）（８０ｍｇ、２０９．２２ｕｍｏｌ）の溶液に、（４－ブロモフェニル）ボロン酸（１０ａ）（６３．０２ｍｇ、３１３．８３ｕｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４５．６０ｍｇ、２５１．０６ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（４２．３４ｍｇ、４１８．４４ｕｍｏｌ、５８．２４ｕＬ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（２０ｍｇ）を２０℃で加えた。混合物を、Ｏ２バルーン下で、２０℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、５７ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３７．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３７．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｔｔ，Ｊ＝３．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６－３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．０，１５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－４－（（（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（５７ｂ）。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（（（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（５７ａ）（９０ｍｇ、１６７．４８ｕｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２７．５９ｍｇ、５０２．４５ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．２５ｍｇ、１６．７５ｕｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３２．８７ｍｇ、３３４．９７ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。得られた混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、５７ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３１Ｈ３６ＢＦ３Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５８５．３／５８６．３を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５８５．０／５８６．１を検出した。
６－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物５７）。ＴＨＦ（３．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（５７ｂ）（４５ｍｇ、７７．００ｕｍｏｌ）及び６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１０ｄ）（４４．３４ｍｇ、２３０．９９ｕｍｏｌ）の溶液に、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（５．０２ｍｇ、７．７０ｕｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３２．６９ｍｇ、１５４．００ｕｍｏｌ、２当量）を２０℃で加えた。得られた混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、８０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ １０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、８分）により精製し、凍結乾燥して、化合物５７を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５７０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５７０．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．３５－３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４４－３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８
３－（３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000087
 エチル３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５８ｂ）。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５８ａ）（０．８８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６０９．８１ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ、８３８．８０ｕＬ）及びＳＥＭ－Ｃｌ（７０３．３１ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、７４６．６１ｕＬ）を１５℃で滴下して加え、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）により精製して、５８ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１２Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３５１．１／３４９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，２９１．２／２９３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６４（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．３５（ｓ，９Ｈ）。
（５－（エトキシカルボニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（５８ｃ）。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の、エチル３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５８ｂ）（９００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．２７ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７７．０７ｍｇ、５１５．３２ｕｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５０５．７４ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、３－メルカプトプロピル官能化シリカゲル（５００ｍｇ）を加え、混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ×３）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ×１００ｍｍ×１５ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～６５％、２０分）により精製し、凍結乾燥して、５８ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１２Ｈ２３ＢＮ２Ｏ５Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３１５．２／３１４．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３１５．３／３１４．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．０１－５．８３（ｍ，２Ｈ）、４．４４－４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．６９－３．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４５－１．３４（ｍ，３Ｈ）、０．９７－０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．１０－－０．１９（ｍ，９Ｈ）。
エチル３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５８ｄ）。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（５－（エトキシカルボニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（５８ｃ）（２００ｍｇ、６３６．５０ｕｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（２６８．８３ｍｇ、７３１．９８ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１１５．６１ｍｇ、６３６．５０ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２８．８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１７７．１９ｕＬ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（３０ｍｇ）を１５℃で加えた。得られた懸濁液を脱気し、Ｏ２で３回パージし、２５℃に加温し、Ｏ２バルーン下で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ×２）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、５８ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６３５．２／６３７．２を必要としＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６３５．２／６３７．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．４０－４．２３（ｍ，４Ｈ）、３．６８－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４５－３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４５－３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４５－３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．８３－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８－１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．９４－０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）。
３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（５８ｅ）。密封管中で、ＮＨ３／メタノール（８ｍＬ、４Ｍ）中の、エチル３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５８ｄ）（１００ｍｇ、１５７．３２ｕｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、５８ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６０６．２／６０８．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６０６．２／６０８．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．７４－３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４７－３．２９（ｍ，３Ｈ）、２．９３－２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．９９－０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．０６－－０．０７（ｍ，９Ｈ）。
３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（５８ｆ）。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（５８ｅ）（４０ｍｇ、６５．９４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４０．０３ｍｇ、３９５．６４ｕｍｏｌ、５５．０７ｕＬ）を０℃で加え、次いで、ＴＦＡＡ（４１．５５ｍｇ、１９７．８２ｕｍｏｌ、２７．５２ｕＬ）を加え、混合物を１５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、５８ｆを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５８８．２／５９０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５８８．１／５９０．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６８－３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４４－３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，９．０，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６２－１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．３２－１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．１７－１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．００－０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）。
（Ｚ）－３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシイミドアミド（５８ｇ）。エタノール（１ｍＬ）中の３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（５８ｆ）（５０ｍｇ、８４．９５ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．５ｍＬ、水中５０％）を一度に加えた。混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、５８ｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６２１．２／６２３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６２１．２／６２３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．８７－２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．２４－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．９７－０．８５（ｍ，２Ｈ）、－０．０１（ｓ，９Ｈ）。
３－（３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（５８ｈ）。密封管中で、エタノール（１ｍＬ）中の（Ｚ）－３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシイミドアミド（５８ｇ）（４５ｍｇ、７２．３９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（７８．２１ｍｇ、４３４．３４ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）及び炭酸ジエチル（５１３．０９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、５２６．２５ｕＬ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、５８ｈを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６４７．２／６４９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，／６４７．２／６４９．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４６－３．２９（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．５７－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．０３－０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．１０－０．０４（ｍ，９Ｈ）。
３－（３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物５８）。ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の３－（３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（５８ｈ）（８ｍｇ、１２．３５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～６０％、１２分）により精製し、凍結乾燥して、化合物５８を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１７．１／５１９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１７．１／５１９．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｔｄ，Ｊ＝３．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１－３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，７．１，１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９
５－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン
Figure 2024501700000088
 エチル３－（６－フルオロピリジン－３－イル）プロピオレート（５９ｃ）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－フルオロ－５－ヨードピリジン（５９ａ）（０．３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びエチルプロピオレート（５９ｂ）（３９５．９４ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、３９５．９４ｕＬ）の溶液に、Ｃｕ２Ｏ（１９．２５ｍｇ、１３４．５４ｕｍｏｌ、１３．７５ｕＬ）をＮ２下で添加した。得られた混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５０：１）により精製して、５９ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
エチル３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロピオレート（５９ｄ）。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（２０９．００ｍｇ、５１７．６７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０４．７７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１４４．１１ｕＬ）及びエチル３－（６－フルオロピリジン－３－イル）プロピオレート（５９ｃ）（１００ｍｇ、５１７．６７ｕｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱し、２３時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、５９ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４０．１／５４２．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４０．２／５４２．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８－３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．３１－１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
５－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン（化合物５９）。メタノール（２ｍＬ）中のエチル３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロピオレート（５９ｄ）（１３０ｍｇ、２４０．５５ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６７．１６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２４２．９３ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物５９を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２７．１／５２９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２７．２／５２９．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８２－３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔｄ，Ｊ＝３．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄｔｄ，Ｊ＝３．９，８．２，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例６０
５－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン
Figure 2024501700000089
 エチル３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロピオレート（６０ａ）。アセトニトリル（１ｍＬ）中のエチル３－（６－フルオロピリジン－３－イル）プロピオレート（５９ｃ）（５０ｍｇ、２５８．８３ｕｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（３６ｈ）（９８．９７ｍｇ、２５８．８３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５２．３８ｍｇ、５１７．６７ｕｍｏｌ、７２．０５ｕＬ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、６０ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５６．２／５５７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５５６．１，５５７．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７－３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６－３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
５－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン（化合物６０）。メタノール（２ｍＬ）中の３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロピオン酸エチル（６０ａ）（８０ｍｇ、１４４．００ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１００．０７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１４５．４３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物６０を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４３．２／５４４．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４３．２／５４４．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４５－７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．９３－３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６０－３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３９－３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄｔｄ，Ｊ＝３．７，８．５，１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０４（ｍ，２Ｈ）。
実施例６１
５－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024501700000090
 メチル６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチネート（６１ａ）。密封管中で、アセトニトリル（５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（５９ｈ）（１００ｍｇ、２６１．５２ｕｍｏｌ）及びメチル６－フルオロニコチネート（４０ａ）（８１．１４ｍｇ、５２３．０５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６９．００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２２７．７６ｕＬ）を２０℃で加えた。反応物を、密封管中で８０℃で１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、６１ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１８．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５１８．０を検出した。
６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチノヒドラジド（６１ｂ）。密封管中で、エタノール（４ｍＬ）中のメチル６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチネート（６１ａ）（１００ｍｇ、１９３．２４ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（４．１２ｇ、８０．６５ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、９８％の純度）を２０℃で添加し、次いで反応物を２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、６１ｂを得た。
５－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物６１）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチノヒドラジド（６１ｂ）（５０ｍｇ、９６．６２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３１．３３ｍｇ、１９３．２４ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（２９．３３ｍｇ、２８９．８６ｕｍｏｌ、４０．３４ｕＬ）を加えた。反応混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～６５％、１０分）により精製して、化合物６１を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４４．５を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５４４．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、７．８１－７．８０（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．６５－７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．８７－３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６－３．２（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１３－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例６２
４－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
Figure 2024501700000091
 ２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（６２ａ）。アセトニトリル（２ｍＬ）中の１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（４ｄ）（１００ｍｇ、８８４．３７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｅ）－トリメチルシリルＮ－（トリメチルシリル）アセトイミデート（３５９．８２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、４３７．２０ｕＬ）を２０℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで８０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。３時間後、反応混合物を２０℃に冷却し、ＳＥＭ－Ｃｌ（１７６．９３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１８７．８３ｕＬ）及びＮａＩ（２６．５１ｍｇ、１７６．８７ｕｍｏｌ）を添加した。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、この温度で更に１３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、６２ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．７４－３．６８（ｍ，２Ｈ）、１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．０４－０．０１（ｍ，９Ｈ）。
４－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（６２ｂ）。ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（１７ｃ）（４０ｍｇ、８２．１０ｕｍｏｌ）及び２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（６２ａ）（２９．９７ｍｇ、１２３．１６ｕｍｏｌ）に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１７．９０ｍｇ、９８．５３ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６．６２ｍｇ、１６４．２１ｕｍｏｌ、２２．８６ｕＬ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（４０ｍｇ）を２０℃で加えた。混合物を、Ｏ２バルーン下で、２０℃で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、６２ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３３Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６８４．２／６８６．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６８４．３／６８６．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｑｄ，Ｊ＝３．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４－３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．９７－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０３－０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．０６－－０．０１（ｍ，９Ｈ）。
４－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物６２）。４－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（６２ｂ）（１０ｍｇ、１４．６１ｕｍｏｌ）のエタノール（０．２ｍＬ）溶液に、水性ＨＣｌ（２Ｍ、０．４ｍＬ）を２０℃で添加し、混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。エタノール（０．５ｍＬ）及びＮａＯＡｃ（９．５９ｍｇ、１１６．８４ｕｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、８分）により精製して、化合物６２を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５４．１／５５６．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５５４．２／５５６．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｔｄ，Ｊ＝３．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７－３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，８．８，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３
３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000092
 ６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（６３ａ）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（５５ｃ）（１００ｍｇ、２７０．０２ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４９．２７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び６－フルオロニコチノニトリル（６ａ）（９８．９１ｍｇ、８１０．０７ｕｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注いで、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、６３ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４７３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４７３．１を検出した。
（Ｚ）－６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（６３ｂ）。エタノール（４ｍＬ）中の６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（６３ａ）（８０ｍｇ、１６９．３４ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．８ｍＬ、水中５０％）を２０℃で添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、６３ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０６．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０６．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１０－６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物６３）。エタノール（３ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（６３ｂ）（６０ｍｇ、１１８．７０ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（５８５．００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（１０６．８７ｍｇ、５９３．９１ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で添加した。反応混合物を、１００℃に０．５時間加熱し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０Ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、８分）により精製して、化合物６３を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３２．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３２．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９－４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６４
３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000093
 ６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（６４ａ）。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール塩酸塩（５４ｃ）（４０ｍｇ、８７．９５ｕｍｏｌ）及び６－フルオロニコチノニトリル（６ａ）（２１．４８ｍｇ、１７５．８９ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３６．４６ｍｇ、２６３．８４ｕｍｏｌ）を１５℃で加え、混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、６４ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．６６－６．５８（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９－３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３３－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．２５－１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．１８－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（６４ｂ）。エタノール（２ｍＬ）中の６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（６４ａ）（３７ｍｇ、７１．０９ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．４ｍＬ、水中５０％）を１５℃で添加し、混合物を８０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６４ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２４Ｆ５Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５４．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５５４．１を検出した。
３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物６４）。
エタノール（３ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（６４ｂ）（２０ｍｇ、３６．１３ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（１９５．００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（３２．５４ｍｇ、１８０．６７ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を１５℃で添加し、混合物を１００℃に加熱し、０．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、化合物６４を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２２Ｆ５Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５８０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５８０．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．７７－６．６４（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２－３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９－１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例６５
５－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024501700000094
 エチル４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ベンゾエート（６５ａ）。密封管中で、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール塩酸塩（５０ｃ）（１００ｍｇ、２２４．７８ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８６．４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びエチル４－フルオロベンゾエート（６５ｃ）（１８９．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１６５．７９ｕＬ）を添加した。得られた混合物を、１１０℃に加熱し、９６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、６５ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５７．２／５５８．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５５７．３／５５８．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５－４．２８（ｍ，４Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．６０（ｓ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，１Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１４－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ベンゾヒドラジド（６５ｂ）。エタノール（１．５ｍＬ）中のエチル４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ベンゾエート（６５ａ）（４０ｍｇ、７１．８７ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．０６ｇ、４１．１５ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を２０℃で加えた。反応物を５５℃で３６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製６５ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４３．２／５４４．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５４３．３／５４４．２を検出した。
５－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物６５）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ベンゾヒドラジド（６５ｂ）（４０ｍｇ、７３．７３ｕｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（３５．８６ｍｇ、２２１．１８ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（２９．８４ｍｇ、２９４．９０ｕｍｏｌ、４１．０５ｕＬ）を２０℃で添加した。反応物を、３０℃で１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５０％～８０％、１０分）により精製し、凍結乾燥させて、化合物６５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５６９．２／５７０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５６９．２／５７０．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１－１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．６１（ｓ，２Ｈ）、１．２７－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例６６
３－（６－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000095
 ６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリル（６６ａ）。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４－（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール塩酸塩（５０ｃ）（１００ｍｇ、２２４．７８ｕｍｏｌ）の溶液に、６－フルオロニコチノニトリル（６ａ）（３０．１９ｍｇ、２４７．２６ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８７．１５ｍｇ、６７４．３５ｕｍｏｌ、１１７．４６ｕＬ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、６６ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１１．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９－７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２－４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｔｔ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９１－１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（６６ｂ）。エタノール（３ｍＬ）中の６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリル（６６ａ）（７０ｍｇ、１３７．１２ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１．５ｍＬ、水中５０％）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、６６ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４４．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４４．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４４－４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９－１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８－１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０４（ｍ，２Ｈ）。
３－（６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物６６）。エタノール（１ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（６６ｂ）（６０ｍｇ、１１０．３９ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（７８２．４１ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、８０２．４７ｕＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（１１９．２６ｍｇ、６６２．３３ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中の３０％）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、８分）により精製して、化合物６６を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５７０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５７０．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１７－２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０４－１．８１（ｍ，６Ｈ）、１．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７－１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６７
６－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
Figure 2024501700000096
 ４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（４－ブロモフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（６７ａ）。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール塩酸塩（５０ｃ）（８０ｍｇ、１９５．８８ｕｍｏｌ）及び（４－ブロモフェニル）ボロン酸（１０ａ）（５９．０１ｍｇ、２９３．８２ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４２．６９ｍｇ、２３５．０６ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９．６４ｍｇ、３９１．７６ｕｍｏｌ、５４．５３ｕＬ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（１０ｍｇ）をＮ２下で２０℃で添加した。懸濁液を脱気し、そしてＯ２で数回パージした。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、６７ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５６３．１／５６５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５６３．２／５６５．１を検出した。
５－シクロプロピル－４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（６７ｂ）。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（４－ブロモフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（６７ａ）（５０ｍｇ、８８．７５ｕｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６７．６１ｍｇ、２６６．２４ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．４９ｍｇ、８．８７ｕｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１７．４２ｍｇ、１７７．４９ｕｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、氷水（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、６７ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３３Ｈ３８ＢＦ３Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６１１．３／６１２．３を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６１１．３／６１２．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）、１．２５－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
６－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物６７）。ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（６７ｂ）（３０ｍｇ、４９．１４ｕｍｏｌ）及び６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１０ｄ）（２８．３０ｍｇ、１４７．４３ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（２０．８６ｍｇ、９８．２８ｕｍｏｌ）及びジｔｅｒｔブチル（シクロペンチル）ホスフィン；ジクロロパラジウム：鉄（３．２０ｍｇ、４．９１ｕｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。懸濁液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製し、凍結乾燥して、化合物６７を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５について計算されたＭＳ質量）ｍ／ｚ，５９６．２０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５９６．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例６８
５－（６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024501700000097
 メチル６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチネート（６８ａ）。アセトニトリル（３ｍＬ）中の４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール塩酸塩（５０ｃ）（１００ｍｇ、２４５．４４ｕｍｏｌ）及びメチル６－フルオロニコチネート（４０ａ）（４５．６９ｍｇ、２９４．５３ｕｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１５８．６１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１３．７５ｕＬ）をＮ２下、２０℃で添加した。混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、６８ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４４．２／５４５．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４４．２／５４５．２を検出した。
６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチン酸（６８ｂ）。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のメチル６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチネート（６８ａ）（６０ｍｇ、１１０．３９ｕｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７．７９ｍｇ、６６２．３３ｕｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。混合物を、３５℃で１６時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。残渣を、減圧下で濃縮して、粗製６８ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３０．２を検出した。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノイル）ヒドラジンカルボキシレート（６８ｃ）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチン酸（６８ｂ）（５８ｍｇ、１０９．５４ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（２８．９５ｍｇ、２１９．０７ｕｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（２７．３０ｍｇ、１４２．４０ｕｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２６７．６４ｕｇ、２．１９ｕｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。混合物を、２０℃で４時間撹拌し、氷水（２０ｍＬ）中に注いだ。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、６８ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３２Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ６）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６４４．２／６４５．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６４４．２／６４５．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８－７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３－４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．２７－４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．４４－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，１Ｈ）、２．０４（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２－１．７２（ｍ，６Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５－１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０７－０．９８（ｍ，２Ｈ）。
６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノヒドラジド（６８ｄ）。酢酸エチル（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノイル）ヒドラジンカルボキシレート（６８ｃ）（４０ｍｇ、６２．１５ｕｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／酢酸エチル（４ｍＬ、４Ｍ）をＮ２下、２０℃で加えた。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、６８ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４４．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４４．２を検出した。
５－（６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物６８）。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノヒドラジド（６８ｄ）（３３ｍｇ、６０．７１ｕｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（１９．６９ｍｇ、１２１．４３ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（１８．４３ｍｇ、１８２．１４ｕｍｏｌ、２５．３５ｕＬ）をＮ２下、２０℃で添加した。混合物を、２０℃で６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製し、凍結乾燥して、化合物６８を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５について計算されたＭＳ質量）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５７０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５７０．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０８－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１１－１．９０（ｍ，７Ｈ）、１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例６９
５－（６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－３－イル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン
Figure 2024501700000098
 ５－シクロプロピル－４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（５－ヨードピリジン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（６９ｂ）。密封管中で、アセトロニトリル（５ｍＬ）中の４－（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール塩酸塩（５０ｃ）（２００ｍｇ、４４９．５７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９０．５１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３９１．５３ｕＬ）及び２－フルオロ－５－ヨードピリジン（６９ａ）（３００．７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、４８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、６９ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３ＩＮ３Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６１２．１／６１３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６１２．０／６１３．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４－７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．５１－３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８－１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
エチル３－（６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－３－イル）プロピオレート（６９ｃ）。密封管中で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（５－ヨードピリジン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（６９ｂ）（８０ｍｇ、１３０．８５ｕｍｏｌ）及びエチルプロパ－２－イノアート（１２８．３６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１２８．３６ｕＬ）の溶液に、Ｃｕ２Ｏ（３．７４ｍｇ、２６．１７ｕｍｏｌ、２．６７ｕＬ）を添加した。混合物を１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）及び分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、６９ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３１Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５８２．２／５８３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５８２．２．２／５８３．２を検出した。
５－（６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－３－イル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン（化合物６９）。メタノール（２ｍＬ）中のエチル３－（６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－３－イル）プロピオレート（６９ｃ）（２０ｍｇ、３４．３９ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．９０ｍｇ、３４３．８９ｕｍｏｌ）及びＫＯＨ（３４．７３ｍｇ、６１９．００ｕｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～６５％、８分）により再精製して、化合物６９を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５６９．２／５７０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５６９．２／５７０．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１８－１．８８（ｍ，７Ｈ）、１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９－１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例７０
３－（３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000099
 エチル３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７０ｂ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７０ａ）（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、１．５９ｍＬ）及びＭｅＩ（１．３０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、５６８．４３ｕＬ）を１５℃で滴下して加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、７０ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，２３３．０／２３５．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，２３２．９／２３４．９を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．８３（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
（５－（エトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（７０ｃ）。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７０ｂ）（２００ｍｇ、８５８．１４ｕｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２５．５８ｍｇ、１７１．６３ｕｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１６８．４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、加熱還流して１８時間撹拌した。反応混合物を４５℃に冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。３－メルカプトプロピル官能化シリカゲル（２ｇ）を加え、混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～４０％、１０分）により精製して、化合物７０ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ７Ｈ１１ＢＮ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，１９９．１／１９８．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，１９９．１／１９８．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、４．４２－４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、１．４６－１．３６（ｍ，３Ｈ）。
エチル３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７０ｄ）。（ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－（エトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（７０ｃ）（１４０ｍｇ、７０７．１３ｕｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（２５９．７１ｍｇ、７０７．１３ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１２８．４４ｍｇ、７０７．１３ｍｏｌ）、ＴＥＡ（２１４．６６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２９５．２７ｕＬ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を脱気し、Ｏ２で３回パージし、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ×２）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物７０ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１９．２／５２１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１９．１／５２１．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．３８－４．２７（ｍ，４Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．４２－３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，９．５，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，５．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ）
３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（７０ｅ）。密封管中で、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、１０Ｍ）中のエチル３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７０ｄ）（１１０ｍｇ、２１１．７８ｕｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、別のバッチと合わせて、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、７０ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４９０．１／４９２．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４９０．１／４９２．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．４３－３．２９（ｍ，３Ｈ）、２．８６－２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（７０ｆ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（７０ｅ）（８０ｍｇ、１６３．１４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９９．０５ｍｇ、９７８．８３ｕｍｏｌ、１３６．２４ｕＬ）及びＴＦＡＡ（１０２．７９ｍｇ、４８９．４２ｕｍｏｌ、６８．０７ｕＬ）を０℃で滴下して加えた。混合物を、１５℃で１０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７０ｆを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４７２．１／４７４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４７２．１／４７４．１を検出した。
（Ｚ）－３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシイミドアミド（７０ｇ）。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（７０ｆ）（８０ｍｇ、１６９．３６ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１ｍＬ、純度５０％）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、７０ｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０５．１／５０７．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０５．１／５０７．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
３－（３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物７０）。密封管中で、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｚ）－３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシイミドアミド（７０ｇ）（７０ｍｇ、１３８．５１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１４９．６５ｍｇ、８３１．０３ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）及び炭酸ジエチル（９８１．７１ｍｇ，８．３１ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）を加えた。混合物を、１００℃に加熱し、１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、８分）により精製して化合物７０を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３１．１／５３３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１７．１／５１９．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例７１
３－（６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000100
 （２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（７１ａ）。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（６２ｍｇ、２８７．９９ｕｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（１１４．１８ｍｇ、４３１．９８ｕｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、４３１．９８ｕＬ）を０℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１５ｂ）（９９．９４ｍｇ、２８７．９９ｕｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に加えた。相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．３１）により精製して、７１ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．３２－４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．００－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６３－１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．５３－１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１５－１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（７１ｂ）。酢酸エチル（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（７１ａ）（１２０ｍｇ、２４９．２７ｕｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル／ＨＣｌ（５ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を４時間撹拌した。白色固体が沈殿し、反応混合物を濃縮して７１ｂを得た。
６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（７１ｃ）。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（７１ｂ）（４５ｍｇ、１０７．７２ｕｍｏｌ）及び６－フルオロニコチノニトリル（６ａ）（６５．７６ｍｇ、５３８．６０ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８９．３２ｍｇ、６４６．３２ｕｍｏｌ）を２０℃で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージした。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、７１ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８３．１／４８５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４８３．２／４８５．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１－４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３８－４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５－２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，５Ｈ）。
（Ｚ）－６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７１ｄ）。エタノール（２ｍＬ）中の６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（７１ｃ）（４０ｍｇ、８２．７５ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１６．４０ｍｇ、２４８．２５ｕｍｏｌ、２ｍＬ、Ｈ２Ｏ中５０％）を２０℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．１３）により精製して、７１ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１６．２／５１８．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５１６．２／５１８．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３８－４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．１１（ｍ，５Ｈ）。
３－（６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物７１）。エタノール（２ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７１ｄ）（３５ｍｇ、６７．７７ｕｍｏｌ）の混合物に、炭酸ジエチル（９７５．００ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）及びＣＨ３ＯＮａ（７３．２２ｍｇ、４０６．６５ｕｍｏｌ、０．２ｍＬ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で添加した。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣中に加えた。相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５５％、１０分）により精製して、化合物７１を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４２．１／５４４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５４２．１／５４４．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３９－４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２－１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６７－１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例７２
３－（６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000101
 （３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メタノール（７２ａ）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、純度１０％）の混合物に、（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メタノール（１５ｂ）（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、Ｈ２下（１５ｐｓｉ）で、２０℃で１．５時間撹拌した。１．５時間後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾過ケーキを、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２７％～４７％、７分）により精製して、７２ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮＯ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，２５０．１／２５２．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，２５０．０／２５２．０を検出した。
４－（ブロモメチル）－３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール（７２ｂ）。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メタノール（７２ａ）（６０ｍｇ、２４０．３０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１２６．０５ｍｇ、４８０．５９ｕｍｏｌ）、続いてＣＢｒ４（１１９．５３ｍｇ、３６０．４４ｕｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、２０℃で６時間撹拌し、水（１５ｍＬ）中に注いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、７２ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３１２．０／３１４．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３１１．９／３１３．９を検出した；１ＨＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５４－７．３７（ｍ，４Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（７２ｃ）。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１８－クラウン－６（８８．７９ｍｇ、３３５．９０ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（５３．０３ｍｇ、２４６．３３ｕｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、３３５．９０ｕＬ）を０℃で加えた。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌し、４－（ブロモメチル）－３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール（７２ｂ）（７０ｍｇ、２２３．９４ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で３．５時間撹拌し、水（５ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、７２ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４４７．２／４４９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４４７．３／４４９．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７４－３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１３－１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピル－４－（（（（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（７２ｄ）。酢酸エチル（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（７２ｃ）（７０ｍｇ、１５６．６１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４Ｍ）を２０℃で加え、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、７２ｄを得た。
６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（７２ｅ）。密封管中で、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピル－４－（（（（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（７２ｄ）（６０ｍｇ、１５６．５３ｕｍｏｌ）及び６－フルオロニコチノニトリル（６ａ）（９５．５６ｍｇ、７８２．６５ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２９．８０ｍｇ、９３９．１８ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を、密封管中で１１０℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、７２ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４４９．２／４５１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４４９．２／４５１．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７３－１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．５７－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．１９－１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．０８－１．０１（ｍ，５Ｈ）。
（Ｚ）－６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７２ｆ）。エタノール（２ｍＬ）中の６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（７２ｅ）（５５ｍｇ、１２２．５１ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（２４．２８ｍｇ、３６７．５３ｕｍｏｌ、１ｍＬ、水中５０％）を２０℃で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．１３）により精製して、７２ｆを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８２．２／４８４．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８２．３／４８４．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ）。
３－（６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物７２）。エタノール（３ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７２ｆ）（４５ｍｇ、９３．３７ｕｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（１．４６ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１．４６ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で添加した。混合物を、１００℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣にし、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～５０％、８分）により精製して、化合物７２を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０８．２／５１０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０８．１／５１０．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９－３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．６８－１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０９（ｍ，５Ｈ）。
実施例７３
３－（６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000102
 （２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（７３ａ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２０５．６１ｍｇ、９５５．０３ｕｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６エーテル（３７８．６５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、１．９１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を、２０℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（２６ｇ）（３００ｍｇ、９５５．０３ｕｍｏｌ）を、混合物に２０℃で滴下で加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～５：１）によって精製して、７３ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４８－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．２２－４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６７－１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．５０－１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，８Ｈ）、１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（７３ｂ）。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（７３ａ）（１９０ｍｇ、４２３．６３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、７３ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３４９．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３４９．１を検出した。
６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（７３ｃ）。ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（７３ｂ）（１５０ｍｇ、３８９．７７ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６９．３４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び６－フルオロニコチノニトリル（６ａ）（２３７．９５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、７３ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４５１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４５１．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０７－６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２－４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，２Ｈ）、１．１３－１．０９（ｍ，３Ｈ）。
（Ｚ）－６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７３ｄ）。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（７３ｃ）（７０ｍｇ、１５５．３９ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１０．２７ｍｇ、１５５．３９ｕｍｏｌ、０．５ｍＬ、水中５０％）を２０℃で添加し、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、７３ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８４．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８４．２を検出した。
３－（６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物７３）。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７３ｄ）（６０ｍｇ、１２４．０９ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（５８５．００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＯＮａ（１１１．７３ｍｇ、６２０．４６ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で加え、混合物を８０℃に３０分間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、８分）により精製して、化合物７３を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１０．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．１８－３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６８－１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
実施例７４
３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000103
 ５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－２－カルボニトリル（７４ａ）。ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール（２６ｊ）（１００ｍｇ、２９９．０８ｕｍｏｌ）及び６－フルオロニコチノニトリル（６ａ）（４３．８２ｍｇ、３５８．８９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９０．９４ｍｇ、６５７．９７ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を、１００℃で４時間撹拌し、水（６ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、（７４ａ）を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４３７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４３７．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔｔ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７－６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６１－３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｔｔ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２－３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．００－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７４ｂ）。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の５－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）チオフェン－２－カルボニトリル（７４ａ）（８０ｍｇ、１８３．３０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ（１．５ｍＬ、５０％水溶液）を２０℃で加えた。反応混合物を、８０℃に３０分間加熱し、濃縮した。得られた混合物を、水（５ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製７４ｂを得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４７０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４７０．１を検出した。
３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物７４）。
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７４ｂ）（３０ｍｇ、６３．９０ｕｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（３７７．４３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３８７．１１ｕＬ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（６９．０４ｍｇ、３８３．４０ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、水（５ｍＬ）中に注いで、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣にした。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物７４を得た。［Ｍ＋１］＋（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ ４９６．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４９６．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０－７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．６６－３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２－３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．０１－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．４，８．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．００－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例７５
３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000104
 ６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（７５ａ）。密封管中で、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（３６ｈ）（１６０ｍｇ、４１８．４４ｕｍｏｌ）及び６－フルオロニコチノニトリル（６ａ）（１５３．２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７３．４９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、１８時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、ブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物７５ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８５．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８５．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．８５－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔｔ，Ｊ＝３．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４－３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２６－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７５ｂ）。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（７５ａ）（１００ｍｇ、２０６．４１ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．５ｍＬ、純度５０％）を添加した。密封管中で、混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、化合物７５ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１８．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１８．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．９０－３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，９．０，１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｔｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６，１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
３－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物７５）。密封管中で、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７５ｂ）（９０ｍｇ、１７３．９１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１８７．９１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）及び炭酸ジエチル（５１３．６１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、５２６．７８ｕＬ））を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、８分）により精製して、化合物７５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５４４．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５４４．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６１－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．８９－３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔｄ，Ｊ＝３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２－３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例７６
３－（６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000105
 （２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（７６ａ）。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１８－クラウン－６（１６４．２２ｍｇ、６２１．３０ｕｍｏｌ）及び（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（９８．０９ｍｇ、４５５．６２ｕｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、６２１．３０ｕＬ）を０℃で加えた。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（３６ｆ）（１５０ｍｇ、４１４．２０ｕｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を２０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、７６ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４９７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４９７．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５７－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．６４－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２８－１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１１（ｔｄ，Ｊ＝３．３，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
５－シクロプロピル－４－（（（（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（７６ｂ）。酢酸エチル（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（７６ａ）（１４０ｍｇ、２８１．９６ｕｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル／ＨＣｌ（１５ｍＬ、４Ｍ）を２０℃で加え、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、７６ｂを得た。
６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（７６ｃ）。ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール塩酸塩（７６ｂ）（１００ｍｇ、２３１．０２ｕｍｏｌ）及び６－フルオロニコチノニトリル（６ａ）（１４１．０４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９１．５８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、７６ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４９９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４９９．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０－４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｔｔ，Ｊ＝５．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１４－１．０９（ｍ，５Ｈ）。
（Ｚ）－６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７６ｄ）。エタノール（３ｍＬ）中の６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（７６ｃ）（１０５ｍｇ、２１０．６３ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（４１．７４ｍｇ、６３１．９０ｕｍｏｌ、１ｍＬ、水中５０％）を２０℃で加えた。混合物を、８０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．１３））により精製して、７６ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４６－４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｔ，Ｊ＝２．７，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｔｄ，Ｊ＝４．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４－１．０８（ｍ，５Ｈ）。
３－（６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物７６）。エタノール（３ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７６ｄ）（１００ｍｇ、１８８．１４ｕｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（６８２．５０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）の溶液にＮａＯＭｅ（２０３．２６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、ＭｅＯＨ中３０％））を２０℃で添加した。混合物を、１００℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣にし、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５５％、１０分）により精製して、化合物７６を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５５８．２／５５９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５５８．１／５５９．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４－１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０９（ｍ，５Ｈ）。
実施例７７
３－（６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000106
 （Ｅ）－２－クロロベンズアルデヒドオキシム（７７ｂ）。水（５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（５４３．８０ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３４１．４５ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中の２－クロロベンズアルデヒド（７７ａ）（１ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、８０１．０９ｕＬ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を、３５℃で４時間撹拌し、濃縮して、ほとんどのエタノールを除去した。水（１０ｍＬ）を混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物７７ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ７Ｈ６ＣｌＮＯ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，１５６．０／１５８．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，１５６．１／１５８．０を検出した。
（Ｚ）－２－クロロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（７７ｃ）。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｅ）－２－クロロベンズアルデヒドオキシム（７７ｂ）（１ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（９４４．０９ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を２０℃で１６時間かけて添加した。ＤＭＦ中の７７ｃのこの混合物を、次のステップで直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ７Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，１９０．０／１９２．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，１９０．０／１９１．９を検出した。
エチル３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－カルボキシレート（７７ｅ）。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のメチル３－シクロプロピル－３－オキソプロパノエート（７７ｄ）（９８７．４５ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９６０．０６ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｚ）－２－クロロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（７７ｃ）を０℃で滴下して加えた。混合物を、３０℃で８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７７ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮＯ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，２７８．１／２８０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，２７８．０／２８０．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１－１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．２３（ｍ，２Ｈ）。
（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メタノール（７７ｆ）。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－カルボキシレート（７７ｅ）（１．１０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４５０．９７ｍｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃で１．５時間加温した。反応混合物を、０℃での水（０．４５１ｍＬ）の滴加、次いで０℃での１５％のＮａＯＨ溶液（０．４５１ｍＬ）の滴加によりクエンチした。混合物を、２０℃で１０分間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した、７７ｆを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮＯ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，２５０．１／２５２．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，２５０．１／２５２．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
４－（ブロモメチル）－３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール（７７ｇ）。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メタノール（７７ｆ）（０．７５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１．５８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、続いてＣＢｒ４（１．４９ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、２０℃で１時間撹拌し、水（１５ｍＬ）中に注いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７７ｇを得た。１ＨＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ）、４．４７－４．３１（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２３－１．１６（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７７ｈ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１８－クラウン－６（１９０．２６ｍｇ、７１９．７９ｕｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１４．５３ｍｇ、５０３．８６ｕｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、７１９．７９ｕＬ）を０℃で加えた。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。４－（ブロモメチル）－３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール（７７ｇ）（１５０．００ｍｇ、４７９．８６ｕｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、７７ｈを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４５９．２／４６１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４５９．２／４６１．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４－３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２－１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２５－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１３－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
４－（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ）メチル）－３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール（７７ｉ）。酢酸エチル／ＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｍ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７７ｈ）（１８０ｍｇ、３９２．１８ｕｍｏｌ）の溶液を、２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、７７ｉを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３５９．１／３６１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３５９．１／３６１．１を検出した。
６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリル（７７ｊ）。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ）メチル）－３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール塩酸塩（７７ｉ）（８０ｍｇ、２０２．３７ｕｍｏｌ）及び６－フルオロニコチノニトリル（６ａ）（１２３．５４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６７．８１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を、密封管中で、１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、７７ｊを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４６１．２／４６３．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４６１．２／４６３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９０－１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７５－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．２６－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７７ｋ）。エタノール（３ｍＬ）中の６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリル（７７ｊ）（９０ｍｇ、１９５．２５ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（３８．６９ｍｇ、５８５．７４ｕｍｏｌ、１ｍＬ、水中５０％）を２０℃で加えた。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．１３）により精製して、７７ｋを得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．８４（ｍ，６Ｈ）、１．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．２６－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
３－（６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物７７）。エタノール（３ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７７ｋ）（８０ｍｇ、１６１．９５ｕｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（２．５４ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１７４．９７ｍｇ、９７１．６９ｕｍｏｌ、０．３ｍＬ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で加えた。混合物を、１００℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣にし、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５０％、８分）により精製して、化合物７７を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２０．２／５２２．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２０．２／５２２．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３－１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例７８
３－（６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000107
 （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７８ａ）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、４３９．９５ｕｍｏｌ）の溶液に、１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン（１７４．４３ｍｇ、６５９．９２ｕｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、６５９．９２ｕＬ）を０℃で加え、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（２６ｇ）（１３８．２０ｍｇ、４３９．９５ｕｍｏｌ）を、混合物に２０℃で滴下して加え、混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、７８ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４６１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４０５．１，４８３．１を検出した。
４－（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（７８ｂ）。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート７８ａ（７０ｍｇ、１５２．００ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、７８ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，３６１．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，３６１．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．５０－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１２－１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．３１－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリル（７８ｃ）。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール塩酸塩（７８ｂ）（５０ｍｇ、１２５．９９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９．６５ｍｇ、５０３．９６ｕｍｏｌ）及び６－フルオロニコチノニトリル（６ａ）（６１．５３ｍｇ、５０３．９６ｕｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、７８ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４６３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４６３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔｔ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７－６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３－４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７４－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７８ｄ）。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリル（７８ｃ）（４０ｍｇ、８６．４９ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（５．７１ｍｇ、８６．４９ｕｍｏｌ、水中５０％）を２０℃で加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７８ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４９６．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４９６．２を検出した。
３－（６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物７８）。ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミドアミド（７８ｄ）（３０ｍｇ、６０．５４ｕｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジエチル（２９２．５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＯＮａ（５４．５１ｍｇ、３０２．７１ｕｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で加え、混合物を８０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物７８を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２２．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２２．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４９－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５０－４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例７９
３－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000108
 （３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（７９ａ）。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（３６ｆ）（２００ｍｇ、５５２．２７ｕｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２１．０９ｍｇ、５５２．２７ｕｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（２１８．９６ｍｇ、８２８．４０ｕｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を０℃に冷却し、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中、１Ｍ、８２８．４０ｕＬ）を滴下して加え、得られた混合物を１５℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物７９ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２８Ｆ４Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４４５．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ）、４．２０（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５７－３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０－１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－４－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（７９ｂ）。ＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ、４Ｍ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（７９ａ）（２５０ｍｇ、４９９．５２ｕｍｏｌ）の溶液を、１５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して７９ｂを得、これを次のステップに直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４０１．１／４０２．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４０１．１／４０２．１を検出した。
４－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（７９ｃ）。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（７９ｂ）（１４０ｍｇ、３４９．６８ｕｍｏｌ）及び（４－シアノフェニル）ボロン酸（２０ｄ）（１０２．７６ｍｇ、６９９．３６ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６３．５１ｍｇ、３４９．６８ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（７０．７７ｍｇ、６９９．３６ｕｍｏｌ、９７．３４ｕＬ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（２０ｍｇ）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｏ２で３回パージし、次いで２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、パッドをジクロロメタン（１５ｍＬ）ですすいだ。合わせた有機相を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣にした。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物７９ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０２．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０２．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６２－７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８－４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７３－３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（７９ｄ）。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（７９ｃ）（１００ｍｇ、１９９．４１ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１９．９４ｕｍｏｌ、１ｍＬ、水中５０％）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌し、減圧下で濃縮して残渣にした。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して化合物７９ｄを得、これを次のステップに直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３５．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３５．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５－７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４３－７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．６４－４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｄｔ，Ｊ＝４．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４－３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０５－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９０－２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｄｔ，Ｊ＝４．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｄｔ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物７９）。密封管中で、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（７９ｄ）（１００ｍｇ、１８７．０９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２０２．１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）及び炭酸ジエチル（１．３３ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３１％～５１％、６分）により精製して、淡黄色固体として化合物７９を得た（５５ｍｇ、９７．１５ｕｍｏｌ、収率５１．９２％、純度９９％）。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５６１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５６１．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０－４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．６０ ４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６０－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０７－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２１－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｔｄｄ，Ｊ＝４．４，９．０，１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８０
３－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 2024501700000109
 （３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（８０ａ）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１８－クラウン－６（１０９．４８ｍｇ、４１４．２０ｕｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（６６．６０ｍｇ、３０３．７５ｕｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、４１４．２０ｕＬ）を０℃で加え、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２－フルオロフェニル）イソオキサゾール（３６ｆ）（１００ｍｇ、２７６．１４ｕｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、８０ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５８－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４－４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３９－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５５－３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３２－３．００（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，１０Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－４－（（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８０ｂ）。酢酸エチル（２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（８０ａ）（１１０ｍｇ、２１９．７９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ、４Ｍ）を２０℃で加え、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、８０ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．６６－７．３８（ｍ，４Ｈ）、４．５２－４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－４－（（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８０ｃ）。酢酸エチル（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール塩酸塩（８０ｂ）（９０ｍｇ、２０６．０３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１３８．４７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８０ｃを得た。
４－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（８０ｄ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８０ｃ）（８０ｍｇ、１９９．８２ｕｍｏｌ）及び（４－シアノフェニル）ボロン酸（２０ｄ）（４４．０４ｍｇ、２９９．７３ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４３．５５ｍｇ、２３９．７８ｕｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（１９９．８２ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０．４４ｍｇ、３９９．６３ｕｍｏｌ、５５．６２ｕＬ）をＯ２下、２０℃で加えた。懸濁液を脱気し、Ｏ２で数回パージした。混合物を、Ｏ２（１５ｐｓｉ）下で、２０℃で１６時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を残渣に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．２５）により精製して、８０ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０２．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５０２．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５９－７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６－４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７１－３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５９－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４５－３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，９．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
（Ｚ）－４－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（８０ｅ）。エタノール（３ｍＬ）中の４－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（８０ｄ）（６５ｍｇ、１２９．６２ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（２５．６９ｍｇ、３８８．８６ｕｍｏｌ、１ｍＬ、水中５０％）を２０℃で加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．１３）により精製して、８０ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５４－７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．４２－７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．６０－４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．０１－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物８０）。エタノール（３ｍＬ）中の（Ｚ）－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（８０ｅ）（４５ｍｇ、８４．１９ｕｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（３０５．４２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、３１３．２５ｕＬ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（９０．９６ｍｇ、５０５．１４ｕｍｏｌ、０．３ｍＬ、ＭｅＯＨ中３０％）を２０℃で加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～６０％、１０分）により精製して、化合物８０を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５６１．２／５６２．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５６１．０／５６２．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．６５－７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０－４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．５２－４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．６２－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８１
５－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン
Figure 2024501700000110
 ５－シクロプロピル－４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（４－ヨードフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８１ａ）。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（４－ヨードフェニル）ボロン酸（１７ａ）（３３９．８１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び４－（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（５０ｂ）（２８０ｍｇ、６８５．５８ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１３６．９８ｍｇ、７５４．１４ｕｍｏｌ）をＯ２下で加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、８１ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．４０－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．３６－６．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．００－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７３－１．９３（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，１Ｈ）、１．１２－１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．９８－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（８１ｂ）。５－シクロプロピル－４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（４－ヨードフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８１ａ）（２５０ｍｇ、４０９．５６ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８７．４７ｍｇ、４０９．５６ｕｍｏｌ）及びＣｕＩ（７８．００ｍｇ、４０９．５６ｕｍｏｌ）の溶液の入ったフラスコを排気（ｅｖａｃｕａｔｅ）し、窒素で３回フラッシュした。次いで、ＴＥＡ（３ｍＬ）及びエチニル（トリメチル）シラン（３２１．８１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を、窒素下で混合物に加えた。フラスコを排気し、再度窒素でフラッシュし、３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を５分間撹拌し、次いで相を分離した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．６１）により精製して、８１ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５８１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５８１．２を検出した；
５－シクロプロピル－４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（４－エチニルフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８１ｃ）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（８１ｂ）（２４０ｍｇ、４１３．２９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５７．１２ｍｇ、４１３．２９ｕｍｏｌ）を２０℃で加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣にした。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、８１ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０９．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３９－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２２－７．３７（ｍ，４Ｈ）、６．４９－６．５８（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６２－３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，１Ｈ）、２．０４（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８－１．９１（ｍ，６Ｈ）、１．４３－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．１２－１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．９９－１．０５（ｍ，２Ｈ）。
エチル３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）プロピオレート（８１ｄ）。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（４－エチニルフェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８１ｃ）（８０ｍｇ、１５７．３２ｕｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１８８．７８ｕＬ）を－７８℃で滴下して加えた。添加が完了した後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。クロロギ酸エチル（８５．３６ｍｇ、７８６．５８ｕｍｏｌ）を混合物に－７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を、２０℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４ｍＬ）でクエンチした。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、８１ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３２Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５８１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５８１．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．２９－４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｔｔ，Ｊ＝５．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９－１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９４－１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
５－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン（化合物８１）。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のエチル３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）プロピオレート（８１ｄ）（４０ｍｇ、６８．９０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４７．８８ｍｇ、６８８．９５ｕｍｏｌ）及びＫＯＨ（６９．５８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５０％～８０％、７分）により精製して、化合物８１を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５６８．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５６８．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝＝７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例８２
２－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
実施例８３
４－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 2024501700000111
 ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（８２ｂ）。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩（１ｂ）（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（８２ａ）（５５２．４８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８５５．８１ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物をマイクロ波で１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～９８％、８分）により精製して、８２ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ３４ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５７０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５６９．１，５７０．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．８２－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７－３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，６．６，９．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝３．９，８．４，１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）、１．２９－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（８２ｃ）。ジオキサン（２．５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（８２ｂ）（２８０ｍｇ、４９０．９６ｕｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＨＣｌ水溶液（６Ｍ、２．５ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～５５％、６分）により精製して、８２ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２４ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，４８８．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，４８７．０，４８８．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４５－７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４７－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０１－６．６４（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，２Ｈ）。
２－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物８２）及び４－（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物８３）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（８２ｃ）（８０ｍｇ、１６３．８８ｕｍｏｌ）及び３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４５．２６ｍｇ、３２７．７５ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３５．７２ｍｇ、１９６．６５ｕｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ（３０ｍｇ）及びピリジン（２５．９３ｍｇ、３２７．７５ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を、Ｏ２雰囲気下で、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物８２（粗製物）及び（化合物８３）（粗製物）を得た。
化合物８２（粗製物）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、８分）により再精製して、化合物８２を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５８０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５８０．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
（化合物８３）（粗製物）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０Ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５５％、１０分）により再精製して、化合物８３を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５８０．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５８０．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｔｄ，Ｊ＝３．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４－３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例８４
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン
Figure 2024501700000112
 Ｔｅｒｔ－５－シクロプロピル－４－（（（３，３－ジフルオロ－１－（４－ヨードフェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８４ａ）。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（５４ｃ）（４００ｍｇ、９５６．１２ｕｍｏｌ）及び（４－ヨードフェニル）ボロン酸（１７ａ）（４７３．９０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１７３．６６ｍｇ、９５６．１２ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９３．５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２６６．１６ｕＬ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｏ２で３回パージし、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、パッドをジクロロメタン（１５ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３０：１）により精製して、化合物８４ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２２Ｆ５ＩＮ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６２１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６２１．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６１－７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８－３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１５－２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．１９－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－４－（（（３，３－ジフルオロ－１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８４ｂ）。ＴＥＡ（５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（３，３－ジフルオロ－１－（４－ヨードフェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８４ａ）（３５０ｍｇ、５６４．２０ｕｍｏｌ）及びエチニル（トリメチル）シラン（５５４．１４ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、７８１．５９ｕＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３９６．０１ｍｇ、５６４．２０ｕｍｏｌ）及びＣｕＩ（１０７．４５ｍｇ、５６４．２０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、４０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。３－メルカプトプロピル官能化シリカゲル（１ｇ）を混合物に加え、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、化合物８４ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ３１Ｆ５Ｎ２Ｏ３Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５９１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５９１．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５８－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０－３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．１１－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，９．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２５（ｑｄ，Ｊ＝３．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８－１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．２４（ｓ，９Ｈ）。
５－シクロプロピル－４－（（（１－（４－エチニルフェニル）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８４ｃ）。メタノール（１ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（３，３－ジフルオロ－１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８４ｂ）（３００ｍｇ、５０７．９１ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７０．２０ｍｇ、５０７．９１ｕｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物８４ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５１９．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５１９．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６３－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８－３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２２－３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，１Ｈ）、２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
エチル３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオレート（８４ｄ）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（１－（４－エチニルフェニル）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８４ｃ）（１００ｍｇ、１９２．８７ｕｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３８５．７５ｕＬ）を－７０℃で滴下して加え、３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（１０４．６６ｍｇ、９６４．３７ｕｍｏｌ、９１．８０ｕＬ）を混合物に滴下して加え、得られた混合物をこの温度で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に加温し、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物８４ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ２７Ｆ５Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５９１．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５９１．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６３－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８－３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２２－３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，１Ｈ）、２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン（化合物８４）。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチル３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオレート（８４ｄ）（３０ｍｇ、５０．８０ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５．３０ｍｇ、５０８．０１ｕｍｏｌ）及びＫＯＨ（５１．３０ｍｇ、９１４．４２ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、８分）により精製し、凍結乾燥して、化合物８４を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２８Ｈ２４Ｆ５Ｎ３Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５７８．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５７８．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７－３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２０－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例８５
２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 2024501700000113
 ６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（２）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１０ｇ、５２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＥＭ－Ｃｌ（８．６８ｇ、５２．０９ｍｍｏｌ、９．２２ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１３．４６ｇ、１０４．１８ｍｍｏｌ、１８．１５ｍＬ）を２０℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）を残渣に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ×６）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、８０ｍＬ／分で０～１００％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、８５ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．４６（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、３．７５－３．６９（ｍ，２Ｈ）、１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．０１（ｓ，９Ｈ）。
３，５－ジオキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（８５ｂ）。１，１，３，３－テトラメチル尿素（５．８１ｇ、５０．００ｍｍｏｌ、６ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（５５５．８８ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ）を２０℃で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を１７０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注いで、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、次いでスラリーを濾過し、濾液を分離した。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、化合物８５ｂを得た；［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ１０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，２６７．１０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，２６６．９を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．４２－５．３６（ｍ，２Ｈ）、３．７５－３．６８（ｍ，２Ｈ）、１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．０６－０．００（ｍ，９Ｈ）。
２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（８５ａ）。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３，５－ジオキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（８５ｂ）（３２．０５ｍｇ、１１９．４５ｕｍｏｌ）及び４－（（（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８６ａ）（４０ｍｇ、７９．６４ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１４．４６ｍｇ、７９．６４ｕｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（１０ｍｇ）、Ｐｙ（１２．６０ｍｇ、１５９．２７ｕｍｏｌ、１２．８６ｕＬ）をＯ２下で、２０℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｏ２で数回パージした。混合物を、Ｏ２（１５ｐｓｉ）下で５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、８５ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３５Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，７２５．３を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，７２５．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４９－３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．０３－２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６３－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｔｄ，Ｊ＝２．７，５．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０２－０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）。
２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物８５）。エタノール（１ｍＬ）中の２－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－４－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（８５ａ）（２０ｍｇ、２７．５９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２．００ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、６分）により精製して、化合物８５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５９５．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５９５．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．４８－３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．０２－２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２６－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例８６
４－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 2024501700000114
 ４－（（（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８６ａ）。ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（４－ブロモフェニル）ボロン酸（１０ａ）（２７５．７３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（３６ｈ）（３５０ｍｇ、９１５．３３ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１９９．５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８５．２４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（７０ｍｇ）を２０℃で加え、混合物をＯ２雰囲気下で、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～５：１）によって精製して、８６ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ３）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５３７．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５３７．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．７８－６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｔｔ，Ｊ＝３．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６－３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，９．１，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－４－（（（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８６ｂ）。ジオキサン（１６ｍＬ）中の４－（（（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８６ａ）（４００ｍｇ、７４４．３７ｕｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５６７．０７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４．４７ｍｇ、７４．４４ｕｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１４６．１０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を４５℃に冷却し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）及び３－メルカプトプロピル官能化シリカゲル（５００ｍｇ）を添加した。混合物を、４５℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～３：１）により精製して、８６ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３１Ｈ３６ＢＦ３Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５８５．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５８４．３，５８５．３を検出した。
（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（８６ｃ）。ジオキサン（２．５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（８６ｂ）（３００ｍｇ、５１３．３２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、２．５ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、６分）により精製して、化合物８６ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２６ＢＦ３Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０３．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０２．２，５０３．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｔｔ，Ｊ＝３．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，９．１，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，２Ｈ）。
４－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（８６ｄ）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（８６ｃ）（６０ｍｇ、１１９．４５ｕｍｏｌ）及び３，５－ジオキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２９．９７ｍｇ、１２３．１６ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２６．０４ｍｇ、１４３．３４ｕｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ（２０ｍｇ）及びピリジン（１８．９０ｍｇ、２３８．９１ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を、Ｏ２雰囲気下で、５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、８６ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３５Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，７２４．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，７２５．４を検出した。
４－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物８６）。ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の４－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（８６ｄ）（２０ｍｇ、２７．５９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、１ｍＬ）を２０℃で添加し、混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣にした。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、８分）により精製して、化合物８６を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５９５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５９５．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．５３－３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．０５－２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．２２－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例８７
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン
Figure 2024501700000115
 ｔｅｒｔ－ブチル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（３，３－ジフルオロ－１－（４－ヨードフェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（８７ａ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（５３ｃ）（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び（４－ヨードフェニル）ボロン酸（１７ａ）（６１４．５７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２２５．２１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２５０．９３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、３４５．１６ｕＬ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（１０ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｏ２で３回パージし、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍｌ×２）ですすいだ。合わせた濾液を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３０：１）により精製して、化合物８７ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ２ＩＮ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６０５．０／６０７．０を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，６０５．１／６０７．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５４－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．８８－３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔｔ，Ｊ＝３．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３－３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２０－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（３，３－ジフルオロ－１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（８７ｂ）。密封管中で、ＴＥＡ（２ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（３，３－ジフルオロ－１－（４－ヨードフェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（８７ａ）（１５０ｍｇ、２４７．８３ｕｍｏｌ及びエチニル（トリメチル）シラン（２４３．４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、３４３．３３ｕＬ）の溶液に、ＣｕＩ（４７．２０ｍｇ、２４７．８３ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７３．９６ｍｇ、２４７．８３ｕｍｏｌ）をＮ２下で加えた。得られた混合物を、Ｎ２で１０秒間泡立て、次いで４０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。混合物を、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、８７ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５７５．１／５７７．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５７５．１／５７７．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４５－７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．７９－６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．０７－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｔｔ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．０９（ｍ，２Ｈ）、０．３４－０．０５（ｍ，９Ｈ）。
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（１－（４－エチニルフェニル）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（８７ｃ）。メタノール（５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（３，３－ジフルオロ－１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（８７ｂ）（２３０ｍｇ、３９９．６２ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５．２３ｍｇ、３９９．６２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を、１５℃で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、８７ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５０３．１／５０５．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５０３．０／５０５．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４８－７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５－３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４８－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｓ，１Ｈ）、２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，９．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｑｄ，Ｊ＝２．９，８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
エチル３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオレート（８７ｄ）。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（１－（４－エチニルフェニル）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（８７ｃ）（５０ｍｇ、９９．３３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中１Ｍ、１１９．２０ｕＬ）を－７０℃で滴下して加え、次いでクロロギ酸エチル（２１．５６ｍｇ、１９８．６６ｕｍｏｌ、１８．９１ｕＬ）を同じ温度で滴下して加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで、ＬＤＡ（１Ｍ、１１９．２０ｕＬ）及びクロロギ酸エチル（２１．５６ｍｇ、１９８．６６ｕｍｏｌ、１８．９１ｕＬ）を、混合物に－７０℃で滴下して加え、反応混合物を、１５℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムｊａｖａｓｃｒｉｐｔ：ｖｏｉｄ（０）；溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、８７ｄを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５７５．１／５７７．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５７５．０／５７７．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５－３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
５－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン（化合物８７）。メタノール（１ｍＬ）中のエチル３－（４－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオレート（８７ｄ）（２０ｍｇ、３４．７６ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４．１５ｍｇ、３４７．５７ｕｍｏｌ）及びＫＯＨ（３５．１０ｍｇ、６２５．６２ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２７％～４７％、６分）により精製して、化合物８７を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ４）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５６２．１／５６４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５６２．０／５６４．０を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５５－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例８８
２－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
Figure 2024501700000116
 ４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（８８ｃ）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．４３ｇ、２６．５３ｍｍｏｌ、４．６２ｍＬ）及びＳＥＭ－Ｃｌ（１．４７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ）を２０℃で添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～５：１）及び分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、８８ｃを得た。［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，２４４．１を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，２４４．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７４－３．６７（ｍ，２Ｈ）、１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．０４－－０．０２（ｍ，９Ｈ）。
４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）ボロン酸（８８ａ）。ジオキサン（２ｍＬ）中の５－シクロプロピル－４－（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（６７ｂ）（２５０ｍｇ、４０９．５２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、２ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を５０℃に１６時間加熱した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％～８０％、８分）により精製して、化合物８８ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２７Ｈ２８ＢＦ３Ｎ２Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５２９．２／５３０．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，５２９．１／５３０．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝７．６５－７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ，４Ｈ）、６．７８－６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．２９－２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８－１．１３（ｍ，４Ｈ）。
２－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（８８ｂ）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（８８ｃ）（２７．６３ｍｇ、１１３．５７ｕｍｏｌ）及び（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８イル）フェニル）ボロン酸（８８ａ）（４０ｍｇ、７５．７１ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１３．７５ｍｇ、７５．７１ｕｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（２０ｍｇ）、Ｐｙ（１１．９８ｍｇ、１５１．４２ｕｍｏｌ、１２．２２ｕＬ）を、Ｏ２下、２０℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｏ２で数回パージした。混合物を、Ｏ２（１５ｐｓｉ）下で５０℃で１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、８８ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３６Ｈ４２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，７２６．３／７２７．３を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，７２６．４／７２７．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５７－７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．７７－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０１－１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．９４－１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，１Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．１３－１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０２－０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
２－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物８８）。エタノール（１ｍＬ）中の２－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（８８ｂ）（２０ｍｇ、２７．５５ｕｍｏｌ）に、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ，２．００ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～７０％、１０分）により精製して、化合物８８を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，５９６．２／５９７．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ５９６．１／５９７．１を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．８４（ｍ，６Ｈ）、１．５７－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１６－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例８９
２－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 2024501700000117
 ２－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（８９ａ）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３，５－ジオキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２）（３０．４７ｍｇ、１１３．５７ｕｍｏｌ）及び（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）ボロン酸（８８ａ）（４０ｍｇ、７５．７１ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１３．７５ｍｇ、７５．７１ｕｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（２０ｍｇ）及びピリジン（１１．９８ｍｇ、１５１．４２ｕｍｏｌ、１２．２２ｕＬ）をＯ２下で、２０℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｏ２で数回パージした。混合物を、Ｏ２（１５ｐｓｉ）下で５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、相を分離した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、８９ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３７Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓｉ）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，７５１．３／７５２．３を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ，７５１．３／７５２．３を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．３３－４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．９２－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，１Ｈ）、１．２８－１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０２－０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．０４－－０．０１（ｍ，９Ｈ）。
２－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物８９）。エタノール（１ｍＬ）中の２－（４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）フェニル）－３，５－ジオキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（８９ａ）（２０ｍｇ、２６．６４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２．００ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製して、化合物８９を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３１Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ５）について計算されたＭＳ質量は、ｍ／ｚ，６２１．２／６２２．２を必要とし、ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ６２１．２／６２２．２を検出した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６０－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．８４（ｍ，６Ｈ）、１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
生物学的実施例
実施例Ｂ１．ＦＸＲ細胞アッセイ及びＦＸＲ生化学的アッセイ
細胞ベースのＦＸＲアッセイを使用して、活性化された（リガンド結合した）全長ヒトＦＸＲタンパク質と、ステロイド受容体コアクチベーターペプチド（ＳＣＲＰ）ドメインを含有する核融合タンパク質との間のタンパク質間相互作用を検出した。このアプローチでは、安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ－Ｋ１）細胞内で、β－ｇａｌ酵素の２つの弱く相補的な断片が発現された。β－ｇａｌ酵素の相補断片（ＰｒｏＬｉｎｋ、ＰＫ、及び酵素アクセプター、ＥＡ）は、全長ＦＸＲのＣ末端及びＳＲＣＰにそれぞれ翻訳融合された。相補性は、ＳＲＣＰ－ＥＡとＰｒｏＬｉｎｋ標識ＦＸＲとの間のタンパク質間相互作用によって駆動された。ＦＸＲ－ＳＲＣＰ結合に伴い、β－ｇａｌ相補体の２つの断片は、基質分子を加水分解して化学発光シグナルを生成することができる機能酵素を形成する。
ＳＲＣＰ－ＥＡ及びＰｒｏＬｉｎｋ標識ＦＸＲを含有するＣＨＯ－Ｋ１細胞を３８４ウェルマイクロプレートに播種し、３７℃で一晩インキュベートした。陽性対照ＦＸＲ作動薬であるＧＷ４０６４（０～１０マイクロモル）、又は試験化合物（０～１０マイクロモル）を、播種細胞に添加し、３７℃で６時間インキュベートした（最終ＤＭＳＯビヒクル濃度は１％であった）。アッセイシグナルは、５０％（ｖ／ｖ）検出試薬（１９：５：１、細胞アッセイ緩衝液：基質試薬１：基質試薬２、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を添加し、続いて周囲室温で１時間インキュベーションすることによって生成された。Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、シグナル＝化学発光）を使用してマイクロプレートを分析した。ＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの非線形回帰曲線フィッティングを使用して計算され、以下の表２に示されている。
新規のＦＸＲ化合物の機能的効力を測定するために、ＦＸＲについて、無細胞のコアクチベーターリクルートメントアッセイを開発した。このアッセイでは、新規のＦＸＲ化合物を、組換えヒトＦＸＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に結合させた。このリガンド結合ホモ二量体複合体が、コアクチベータータンパク質ステロイド受容体コアクチベーター１（ＳＲＣ－１）をリクルートする能力を、時間分解蛍光－蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）を使用して測定した。
ヒトＦＸＲ（アミノ酸２４４～４７６）のＬＢＤを、ＳＦ９昆虫細胞におけるタンパク質発現用の発現ベクターにクローニングした。精製ＦＸＲ ＬＢＤを、試験化合物（０～１０マイクロモル）及び標識されたＳＲＣ－１の核受容体相互作用ドメインとともに、ＴＲ－ＦＲＥＴコレギュレーターバッファーＧ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ）中で、２５℃で６０分間インキュベートした（最終ＤＭＳＯビヒクル濃度は１．２％であった）。アッセイは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＴＲ－ＦＲＥＴリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。各濃度における化合物活性は、天然ＦＸＲリガンド作動薬であるケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）の最大活性のパーセンテージとして定義され、用量反応曲線を生成した。ＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの非線形回帰曲線フィッティングを使用して計算され、以下の表２に示されている。
Figure 2024501700000118
Figure 2024501700000119
ＮＤ：未検
本明細書で述べられる特許、特許出願、及び科学論文を含む全ての出版物は、その全体が、全ての目的のために、あたかも特許、特許出願、又は科学論文を含む各個々の出版物が、参照により本明細書に組み込まれるように具体的かつ個別に示されているのと同じ程度まで参照により組み込まれる。
前述の開示は、理解の明瞭にする目的のために、例示及び実施例によっていくらかの詳細を記述してきたが、上記の教示に照らしてある特定の軽微な変更及び修正が実施されるであろうことが、当業者には明らかである。したがって、記述及び実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024501700000120
     又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、１～３個のハロゲンによって任意選択で置換され、
    ｍは、０、１又は２であり、
    ｎは、１又は２であり、
    ｐは、０、１、又は２であり、
    ｑは、０、１又は２であり、
    Ｒａ及びＲｂは独立して、ハロゲン又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    又はｐ及びｑは、両方とも１であり、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ４－Ｃ６架橋を形成し、
    Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニレン、又は５若しくは６員のヘテロアリーレンであり、前記フェニレン及び５若しくは６員のヘテロアリーレンは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換され、
    Ｘは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１～４個の環状ヘテロ原子を各々含有する３～６員のヘテロシクリル又は３～６員のヘテロアリールであり、前記３～６員のヘテロシクリル及び３～６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、及びオキソからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される、化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである、請求項１に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つが、水素ではない、請求項１に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、クロロ、フルオロ、メトキシ、又はトリフルオロメトキシであり、他方が、水素である、請求項１に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  5. ｍが、１であり、ｎが、２である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  6. ｍが、２であり、ｎが、２である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  7. ｍが、０であり、ｎが、１である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒａ及びＲｂが独立して、ハロゲンである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒａ及びＲｂが独立して、クロロ、フルオロ、又はメチルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  10. ｐ及びｑが、両方とも０である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  11. ｐ及びｑが、両方とも１である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  12. ｐ及びｑのうちの一方が、０であり、もう一方が２である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  13. ｐ及びｑが、両方とも２である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  14. ｐ及びｑが、両方とも１であり、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４－Ｃ６架橋を形成する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  15. Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４架橋を形成する、請求項１４に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  16. 前記
    Figure 2024501700000121
     部分が、
    Figure 2024501700000122
     である、請求項１５に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  17. Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  18. Ｌが、フェニレン又は５若しくは６員のヘテロアリーレンであり、前記フェニレン及び５若しくは６員のヘテロアリーレンが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  19. Ｌが、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されるフェニレンである、請求項１８に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  20. Ｌが、フェニレンである、請求項１９に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  21. Ｌが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される５又は６員のヘテロアリーレンである、請求項１８に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  22. Ｌが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される５員のヘテロアリーレンである、請求項２１に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  23. Ｌが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換される６員のヘテロアリーレンである、請求項２１に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  24. Ｌが、
    Figure 2024501700000123
     からなる群から選択される５又は６員のヘテロアリーレンであり、式中、
    ＊は、窒素を介した分子の残りの部分への結合点を表し、
    ＊＊は、Ｘ部分への結合点を表し、
    その各々が、メチル、クロロ、又はフルオロによって任意選択で置換されている、請求項２１に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  25. Ｘが、
    Figure 2024501700000124
     であり、その各々が、シアノ及びオキソからなる群から各々独立して選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されている、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  26. Ｘが、
    Figure 2024501700000125
     である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  27. 前記化合物が、表１の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  28. 請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  29. ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される疾患の治療を必要とする個体において、それを治療する方法であって、前記個体に、治療有効量の請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩、又は請求項２８に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  30. 前記疾患が、肝疾患である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰繁殖又は敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、移植片対宿主病、移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内又は肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、又はｏｔｉ－アンチトリプシン欠乏症である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記肝疾患が、ＮＡＳＨである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記疾患が、脂質異常症又は関連疾患である、請求項２９に記載の方法。
  34. ＦＸＲによって媒介される疾患の治療に使用するため請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
  35. ＦＸＲによって媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の使用。
JP2023540117A 2020-12-30 2021-12-29 Ｆｘｒを調節するための化合物及び方法 Pending JP2024501700A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063132363P 2020-12-30 2020-12-30
US63/132,363 2020-12-30
PCT/US2021/073153 WO2022147448A1 (en) 2020-12-30 2021-12-29 Compounds and methods for modulating fxr

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024501700A true JP2024501700A (ja) 2024-01-15

Family

ID=82258672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023540117A Pending JP2024501700A (ja) 2020-12-30 2021-12-29 Ｆｘｒを調節するための化合物及び方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20240116912A1 (ja)
EP (1) EP4271377A1 (ja)
JP (1) JP2024501700A (ja)
KR (1) KR20230142478A (ja)
CN (1) CN116887827A (ja)
AU (1) AU2021413366A1 (ja)
CA (1) CA3207069A1 (ja)
CL (1) CL2023001913A1 (ja)
CO (1) CO2023009817A2 (ja)
IL (1) IL304121A (ja)
PE (1) PE20240118A1 (ja)
WO (1) WO2022147448A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7450951B2 (ja) 2022-02-17 2024-03-18 カスケード ファーマシューティカルズ、インコーポレーテッド 新型ｆｘｒ小分子作動剤の製造およびその使用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4360464A (en) * 1969-11-28 1982-11-23 Teikoku Hormone Mfg. Co. Ltd. Process for production of 1-aryloxy-aminopropane derivatives
CN106946867B (zh) * 2016-01-06 2019-11-12 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
US10080742B2 (en) * 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
EP3954684A1 (en) * 2016-08-23 2022-02-16 Ardelyx, Inc. Process for the preparation of hormone receptor modulators for treating metabolic conditions and disorders
BR112021020681A2 (pt) * 2019-04-19 2021-12-07 Shanghai Inst Materia Medica Cas Agonista de molécula pequena de fxr e método de preparação para o mesmo e uso do mesmo

Also Published As

Publication number Publication date
IL304121A (en) 2023-09-01
CN116887827A (zh) 2023-10-13
KR20230142478A (ko) 2023-10-11
CL2023001913A1 (es) 2024-02-09
CO2023009817A2 (es) 2023-09-08
US20240116912A1 (en) 2024-04-11
AU2021413366A1 (en) 2023-08-17
EP4271377A1 (en) 2023-11-08
WO2022147448A1 (en) 2022-07-07
CA3207069A1 (en) 2022-07-07
PE20240118A1 (es) 2024-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018270685B2 (en) Novel compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
CN109851610B (zh) 作为毒蕈碱m1和/或m4受体激动剂的双环氮杂化合物
US9221809B2 (en) Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
KR20230074486A (ko) Glp-1r 효능제로서의 화합물
US10364256B2 (en) Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators
EP3765458B1 (en) O-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-d-glycopyranosidase inhibitors
JP2018158942A (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼ阻害剤化合物として有用なアミノトリアジン誘導体
NZ588266A (en) Hydroxymethyl pyrrolidines as beta 3 adrenergic receptor agonists
JP2012507512A (ja) アミロイドβのモジュレーター
CN110678463B (zh) 经取代的含氮化合物
AU2019382504A1 (en) Cyclic ureas
RU2229476C2 (ru) Производные фталазина и терапевтические средства для эректильной дисфункции
JP2023533604A (ja) ビシクロヘプタンピロリジンオレキシン受容体アゴニスト
JP2022533147A (ja) 芳香族アミン類のａｒ及びｂｅｔを標的とするタンパク質分解キメラ化合物及び使用
JP2024501700A (ja) Ｆｘｒを調節するための化合物及び方法
AU2011313150A1 (en) 1,4-oxazepane derivatives
US20230023559A1 (en) Arylmethylene heterocyclic compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers
US20220332708A1 (en) Sulfonamide compounds as cardiac sarcomere activators
BR112020005174A2 (pt) composto que possui estrutura cíclica
EP2391617A1 (en) Azetidines as histamine h3 receptor antagonists
WO2022130352A1 (en) Novel compounds suitable for the treatment of dyslipidemia
JP3947627B2 (ja) フタラジン誘導体および勃起機能不全症治療剤
WO2022152852A1 (en) Antagonists of mrgx2
CZ2000857A3 (cs) Ftalazinové deriváty a léčiva pro erektilní dysfunkci