JP2024500064A - チェックポイント阻害剤療法に対する耐性を決定する方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、動物モデル、抗がん薬候補のスクリーニング及び試験のための方法、並びに治療、がん治療の有効性の評価、及びがん療法のための患者の選択のための方法に関する。
Description
優先権
本出願は、２０２０年１２月３日に出願された米国仮出願第６３／１２１，０８３号、２０２１年４月９日に出願された第６３／１７３，０９０号、２０２１年６月２８日に出願された第６３／２１５，７３５号、２０２１年１１月５日に出願された第６３／２７６，０６６号の利益及び優先権を主張し、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１２月３日に出願された米国仮出願第６３／１２１，０８３号、２０２１年４月９日に出願された第６３／１７３，０９０号、２０２１年６月２８日に出願された第６３／２１５，７３５号、２０２１年１１月５日に出願された第６３／２７６，０６６号の利益及び優先権を主張し、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、部分的には、薬剤耐性がんの検出及び処置に有用な方法、及び薬剤耐性がんに対する新規な療法を発展させる方法に関する。
電子的に提出されるテキストファイルの説明
本明細書と共に電子的に提出されるテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式のコピー（ファイル名：ＳＨＫ－０３８ＰＣ１＿ＳＴ２５；作成日：２０２１年１２月１日；サイズ１，５７１バイト）。
本明細書と共に電子的に提出されるテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式のコピー（ファイル名：ＳＨＫ－０３８ＰＣ１＿ＳＴ２５；作成日：２０２１年１２月１日；サイズ１，５７１バイト）。
薬剤耐性は依然として、がん治療における最大の課題の１つである。薬物耐性は、分子標的療法、免疫療法、及び化学療法を含む全てのタイプのがん及び全ての治療様式にわたって見られる。更に、がんの処置は典型的には経験的にアプローチされ、化学療法耐性疾患を有する多くの患者は、有効性の欠如が明らかになる前に、しばしば毒性の治療を複数サイクル受ける。特定の治療に対する応答を予測することができないことは、がん患者の転帰を改善するための大きな障害である。一部の患者では、効果的な治療の開始は、応答を予測することができないことによって遅延される。更に、進行がんを有する患者は、腫瘍の縮小を助ける薬物を投与されるが、数週間又は数ヶ月後にがんが再発し、薬物はもはや作用しないことも一般的である。残念なことに、抗チェックポイント療法に耐性のがんを有する一部の患者に利用可能な有効な治療選択肢はほとんどない。したがって、薬物耐性は、処置前に存在する（内因性又は一次耐性）か、又は治療後に発症する（獲得耐性）かのいずれかであり、主な死因の１つであるがんのほとんどの再発の原因である。したがって、薬剤耐性の機序をよりよく理解することが、将来のがん処置に対する指針を提供するために要求される。更に、薬剤耐性がんに罹患している患者に対する新たな治療法、及び薬剤耐性がん患者に対して適切な薬剤を選択する方法を開発するための方法が、がん患者の転帰を改善するために求められている。
したがって、本開示は、例えば抗ＰＤ－１耐性がんの遺伝子発現プロファイルに基づいて、がん処置のために患者を選択する方法及びがん処置のための方法を部分的に提供する。本開示はまた、抗がん薬候補を試験するのに適した動物モデル、及びがんを処置するための医薬組成物を製造する方法を提供する。
一態様では、本開示は、患者のがん処置を決定する方法であって、
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）
（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；及び／又は
（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセス
から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の存在、非存在、又はレベルについて前記試料を評価することと、
（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいて、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を選択することと、
を含む方法に関する。ある実施形態では、前記マウスはＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６系統に属する。ある実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん療法は、抗体である。ある実施形態では、前記抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥ ＴＥＣＨ）、ＭＫ－３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、及びデュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）から選択される。
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）
（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；及び／又は
（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセス
から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の存在、非存在、又はレベルについて前記試料を評価することと、
（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいて、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を選択することと、
を含む方法に関する。ある実施形態では、前記マウスはＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６系統に属する。ある実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん療法は、抗体である。ある実施形態では、前記抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥ ＴＥＣＨ）、ＭＫ－３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、及びデュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）から選択される。
一態様では、本開示は、がん治療のために患者を選択する方法であって、
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）
（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；及び／又は
（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセス
から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の存在、非存在、又はレベルについて前記試料を評価することと、
（ｃ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を選択することと、
を含む方法に関する。ある実施形態では、前記マウスはＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６系統に属する。ある実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん療法は、抗体である。ある実施形態では、前記抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥ ＴＥＣＨ）、ＭＫ－３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、及びデュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）から選択される。
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）
（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；及び／又は
（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセス
から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の存在、非存在、又はレベルについて前記試料を評価することと、
（ｃ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を選択することと、
を含む方法に関する。ある実施形態では、前記マウスはＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６系統に属する。ある実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん療法は、抗体である。ある実施形態では、前記抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥ ＴＥＣＨ）、ＭＫ－３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、及びデュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）から選択される。
一態様では、本開示は、がんを治療する方法であって、
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）
（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；及び／又は
（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセス
から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の存在、非存在又はレベルについて前記試料を評価することと、
（ｃ）
（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；
（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに
（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡ合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）
から選択されるがん療法を選択することと、
（ｄ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法を実施し、任意に、工程（ｃ）（ｉｉ）及び（ｃ）（ｉｉｉ）で選択された前記療法を実施することと、
を含む方法に関する。ある実施形態では、前記マウスはＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６系統に属する。ある実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん療法は、抗体である。ある実施形態では、前記抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥ ＴＥＣＨ）、ＭＫ－３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、及びデュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）から選択される。
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）
（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；及び／又は
（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセス
から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の存在、非存在又はレベルについて前記試料を評価することと、
（ｃ）
（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；
（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに
（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡ合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）
から選択されるがん療法を選択することと、
（ｄ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法を実施し、任意に、工程（ｃ）（ｉｉ）及び（ｃ）（ｉｉｉ）で選択された前記療法を実施することと、
を含む方法に関する。ある実施形態では、前記マウスはＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６系統に属する。ある実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん療法は、抗体である。ある実施形態では、前記抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥ ＴＥＣＨ）、ＭＫ－３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、及びデュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）から選択される。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較した、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん処置に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん処置に対して応答することを示す。
実施形態では、生物学的試料は、新鮮組織試料、凍結腫瘍組織検体、培養細胞、循環腫瘍細胞、又はホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織検体である。実施形態では、生物学的試料は生検試料である。実施形態では、生物学的試料は、血液、血漿、血清、涙液、涙、骨髄、血液、血球、腹水、組織又は細針生検試料、細胞含有体液、遊離浮遊核酸、痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ、婦人科液、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻スワブ、例えば管洗浄液又は気管支肺胞洗浄液のような洗浄液又は灌流液、吸引物、掻取物、骨髄検体、組織生検検体、外科検体、糞便、他の体液、分泌物及び／若しくは排泄物から選択される体液、並びに／又はそれらからの細胞を含む。
実施形態では、生物学的試料は、少なくとも１つの腫瘍細胞を含む。
実施形態では、評価することは、ＤＮＡ配列決定、ＲＮＡ配列決定、免疫組織化学染色、ウエスタンブロッティング、ｉｎ ｃｅｌｌ ｗｅｓｔｅｒｎ、免疫蛍光染色、ＥＬＩＳＡ及び蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）又はそれらの組み合わせによって行われる。
実施形態では、評価することは、試料を、本明細書で同定される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。
実施形態では、評価することは、試料を、本明細書で同定される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の核酸の１又は複数に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。
実施形態では、評価することは、患者を高リスク群又は低リスク群に分類する情報を与える。実施形態では、高リスク分類には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する耐性を有する腫瘍細胞の含有のレベルが高いことが含まれる。実施形態では、低リスク分類には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する耐性を有する腫瘍細胞の含有のレベルが低いことが含まれる。
一態様では、本開示は、１又は複数の腫瘍細胞を含むトランスジェニック非ヒト動物であって、前記腫瘍細胞が、
（ａ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御；及び／又は
（ｂ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御
を有する、トランスジェニック非ヒト動物に関する。ある実施形態では、前記トランスジェニック非ヒト動物はトランスジェニックである。ある実施形態では、前記腫瘍細胞はＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力用いるがん療法に対して耐性がある。ある実施形態では、前記トランスジェニック非ヒト動物は齧歯類である。ある実施形態では、前記齧歯類はマウスである。あある実施形態では、前記マウスはＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６系統に属する。
（ａ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御；及び／又は
（ｂ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御
を有する、トランスジェニック非ヒト動物に関する。ある実施形態では、前記トランスジェニック非ヒト動物はトランスジェニックである。ある実施形態では、前記腫瘍細胞はＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力用いるがん療法に対して耐性がある。ある実施形態では、前記トランスジェニック非ヒト動物は齧歯類である。ある実施形態では、前記齧歯類はマウスである。あある実施形態では、前記マウスはＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６系統に属する。
一態様では、本開示は、抗がん薬候補を試験するための方法であって、
（ａ）本開示の実施形態のいずれか一つのトランスジェニック非ヒト動物を提供することと、
（ｂ）前記抗がん剤候補を前記トランスジェニック非ヒト動物に投与することと、
（ｃ）前記抗がん薬候補が前記トランスジェニック非ヒト動物におけるがん成長を遅らせるか又は阻害するのに有効であるかどうかを評価することと、
を含む、抗がん薬候補を試験するための方法に関する。一態様では、本開示は、化学療法剤、細胞障害剤、及びチェックポイント阻害剤から選択される、前記抗がん薬候補に関する。
（ａ）本開示の実施形態のいずれか一つのトランスジェニック非ヒト動物を提供することと、
（ｂ）前記抗がん剤候補を前記トランスジェニック非ヒト動物に投与することと、
（ｃ）前記抗がん薬候補が前記トランスジェニック非ヒト動物におけるがん成長を遅らせるか又は阻害するのに有効であるかどうかを評価することと、
を含む、抗がん薬候補を試験するための方法に関する。一態様では、本開示は、化学療法剤、細胞障害剤、及びチェックポイント阻害剤から選択される、前記抗がん薬候補に関する。
一態様では、本開示は、がんを処置するための医薬組成物を製造するための方法であって、
（ａ）本開示の実施形態のいずれか一つのトランスジェニック非ヒト動物を提供することと、
（ｂ）前記抗がん薬候補を前記トランスジェニック非ヒト動物に投与することと、
（ｃ）前記トランスジェニック非ヒト動物におけるがん成長を遅らせるか又は阻害するのに有効な抗がん薬を選択することと、
（ｄ）ヒト患者への投与のために前記抗がん薬又は候補を製剤化することと、
を含む方法に関する。一態様では、本開示は、化学療法剤、細胞障害剤、及びチェックポイント阻害剤から選択される、前記抗がん薬候補に関する。
（ａ）本開示の実施形態のいずれか一つのトランスジェニック非ヒト動物を提供することと、
（ｂ）前記抗がん薬候補を前記トランスジェニック非ヒト動物に投与することと、
（ｃ）前記トランスジェニック非ヒト動物におけるがん成長を遅らせるか又は阻害するのに有効な抗がん薬を選択することと、
（ｄ）ヒト患者への投与のために前記抗がん薬又は候補を製剤化することと、
を含む方法に関する。一態様では、本開示は、化学療法剤、細胞障害剤、及びチェックポイント阻害剤から選択される、前記抗がん薬候補に関する。
実施形態では、上方制御は、健康な組織と比較したものである。実施形態では、上方制御は、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者由来の別の生物学的試料と比較したものである。実施形態では、上方制御は、対象から得られた以前の生物学的試料と比較したものである。実施形態では、下方制御は、健康な組織と比較したものである。実施形態では、下方制御は、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較したものである。実施形態では、下方制御は、対象から得られた以前の生物学的試料と比較したものである。
ある実施形態では、前記抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥ ＴＥＣＨ）、ＭＫ－３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、及びデュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）から選択される。
一態様では、本開示は、患者のがん処置を決定する方法に関し、前記方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、（ｉ）ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６及びＫＲＴ１から選択される遺伝子
；及び／又は（ｉｉ）ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子の発現について評価することと、（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいてがん療法を選択することであって、がん療法が、（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡ合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、ことと、を含む。
；及び／又は（ｉｉ）ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子の発現について評価することと、（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいてがん療法を選択することであって、がん療法が、（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡ合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、ことと、を含む。
一態様では、本開示は、がん処置のための患者を選択する方法に関し、方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、（ｉ）ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６及びＫＲＴ１から選択される遺伝子；及び／又は（ｉｉ）ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子の発現について評価することと、（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいてがん療法を選択することであって、がん療法が、（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡ合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、ことと、を含む。
一態様では、本開示は、がんを処置する方法に関し、方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、（ｉ）ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６及びＫＲＴ１から選択される遺伝子；及び／又は（ｉｉ）ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子の発現について評価することと、（ｃ）（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡ合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択されるがん療法を選択することと、（ｄ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を実施することと、任意に、工程（ｃ）（ｉｉ）及び（ｃ）（ｉｉｉ）で選択された治療を投与することと、を含む。
一態様では、本開示は、患者のためのがん処置を決定する方法に関し、方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の活性化について評価することと、（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいてがん療法を選択することであって、がん療法が、（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡ合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、ことと、を含む。
一態様では、本開示は、がん処置のために患者を選択する方法に関し、方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の活性化について評価することと、（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいてがん療法を選択することであって、がん療法が、（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡ合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、ことと、を含む。
一態様では、本開示は、がんを処置する方法に関し、方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の活性化について評価することと、（ｃ）（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡ合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択されるがん療法を選択することと、（ｄ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を実施することと、任意に、工程（ｃ）（ｉｉ）及び（ｃ）（ｉｉｉ）で選択された治療を投与することと、を含む。
一態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法に関し、方法は、代謝拮抗物質化学療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質翻訳阻害剤、リボソーム生合成阻害剤、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡ合成の阻害剤、アミノ酸合成の阻害剤、アミノ酸の取込みの阻害剤、翻訳後修飾の調節剤、タンパク質分解の調節剤、タンパク質輸送の調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤から選択されるがん処置を投与することを含み、ここで、対象は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん剤処置を受けたことがあるか又は受けており、ここで、該対象は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する応答の欠如、耐性又は不応性を生じている。
一態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法に関し、方法は、（ａ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置を投与することと、（ｂ）対象における腫瘍サイズ縮小をモニタリングすることによって、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置による抗腫瘍応答を評価することと、（ｃ）腫瘍サイズ縮小の欠如が観察される場合、Ｔｒｉｍ７調節剤及び／又はプロテアソーム阻害剤を投与することと、（ｄ）対象における腫瘍減少をモニタリングすることによって、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置による抗腫瘍応答を再評価することと、（ｅ）腫瘍サイズの縮小が観察された場合、Ｔｒｉｍ７調節剤投与を取りやめることと、を含む。実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブ及びマリゾミブから選択される。
一態様では、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法に関し、方法は、（ａ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置を投与することと、（ｂ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置による抗腫瘍応答を、（ｉ）対象から生物学的試料を得る工程；及び（ｉｉ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化について生物学的試料を評価する工程；を使用して評価することと、（ｃ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化が観察される場合、Ｔｒｉｍ７調節剤及び／又はプロテアソーム阻害剤を投与することと、（ｄ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置による抗腫瘍応答を、（ｉ）対象から生物学的試料を得る工程；（ｉｉ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化について生物学的試料を評価する工程；を使用して再評価することと、（ｅ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化が観察されない場合、Ｔｒｉｍ７調節剤投与を取りやめることと、を含む。実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブ及びマリゾミブから選択される。
一態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法に関し、方法は、（ａ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置を投与することと、（ｂ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化を、（ｉ）対象から生物学的試料を得る工程；及び（ｉｉ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化について生物学的試料を評価する工程；を使用して評価することと、（ｃ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化が観察される場合、Ｔｒｉｍ７調節剤及び／又はプロテアソーム阻害剤を投与することと、（ｄ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化を、（ｉ）対象から生物学的試料を得る工程；（ｉｉ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化について生物学的試料を評価する工程を使用して再評価することと、（ｅ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化が観察されない場合、Ｔｒｉｍ７調節剤投与を取りやめることと、を含む。実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブ及びマリゾミブから選択される。
実施形態では、Ｔｒｉｍ７モジュレーターはＴｒｉｍ７阻害剤である。実施形態では、Ｔｒｉｍ７モジュレーターは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、小分子、抗体、ペプチド及びペプチド模倣体から選択される。実施形態では、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ、又はガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）は、Ｔｒｉｍ７タンパク質の産生を阻害する。実施形態では、ペプチド模倣体は、Ｔｒｉｍ７の標的を模倣し、それによりＴｒｉｍ７の活性を阻害する。
実施形態では、Ｔｒｉｍ７調節剤は、マイトジェン活性化及びストレス活性化キナーゼ１（ＭＳＫ１）阻害剤であり、ここで、ＭＳＫ１阻害剤は、ＭＳＫ１の阻害の下流効果を介してＴｒｉｍ７を調節する。実施形態では、ＭＳＫ１阻害剤は、Ｒｏ３１－８２２０、ＳＢ－７４７６５１Ａ及びＨ８９から選択される。実施形態では、ＭＳＫ１阻害剤は、ＳＢ－７４７６５１Ａである。
本明細書に開示された任意の態様は、任意の他の態様と組み合わされてもよい。
特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（複数可）を伴うこの特許又は特許出願公開の写しは、請求及び必要な料金の支払いに応じて特許庁によって提供される。
本開示は、一部には、以下の遺伝子オントロジー（ＧＯ）機能に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御：ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、及び炎症応答の調節が、抗ＰＤ－１療法に対する耐性（獲得耐性又は一次耐性）に関連する、という驚くべき発見に基づいている。とりわけ、これらの経路は全て、抗ＰＤ－１抗体に対するがん細胞の感受性に関与することが知られているので、これは驚くべきことである。Ｋａｒａｃｈａｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ，ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｍｅｌａｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ．１０：１７５８８３４０１７７４９７４８（２０１８）；Ｒａｆｉｑｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｂｌｏｃｋａｄｅ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α ｉｎ Ｍｅｌａｎｏｍａ，Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．４２（３）：４３６－４４７（２０１５）；Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＦＮ－β ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ａｎｄ ａｕｇｍｅｎｔｓ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉ－ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ４９０（２）５２１－５２７（２０１７）。したがって、これらの結果は、抗ＰＤ－１療法に対する獲得耐性及び一次耐性に関連するバイオマーカーを確立する。
実施形態では、これらの結果は、抗ＰＤ－１療法に対する獲得耐性及び一次耐性に関連するバイオマーカーを確立する。したがって、これらのバイオマーカーに基づいて、本明細書に開示される実施形態では、患者からの生物学的試料からの本明細書に開示される１又は複数の遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する遺伝子の存在、非存在、又はレベルについて試料を評価することに基づいて、患者が抗ＰＤ－１療法による処置のために選択され得る。例えば、実施形態では、本明細書に開示される様々なＧＯ機能に関連する１又は複数の遺伝子の観察された上方制御又は下方制御が使用されて、抗ＰＤ－１療法に対する耐性（獲得耐性又は一次耐性）を診断することができる。
本明細書に開示されるＰＤ－１阻害性抗体に対する獲得耐性を発達させた腫瘍の単一細胞ＲＮＡ配列決定は、転写的に高活性な表現型の進行性獲得を実証した。具体的には、より多くの転写物が、親ＰＤ－１抗体感受性腫瘍よりもＰＤ－１獲得耐性腫瘍において下方制御されるよりも上方制御された。この観察結果は、理論に拘束されることを望むものではないが、獲得耐性が、特定の経路において遺伝子を上方制御する腫瘍細胞が、全体的な転写活性を上方制御しない、又は下方制御する細胞と比べて、生存優位性を獲得する能動的プロセスであることを示唆する。したがって、実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１ブロッキング剤を含むチェックポイント阻害剤に対する耐性を獲得した腫瘍は、転写的に活性な細胞を標的とするある種の化学療法のクラスに対してより高い感受性を有しうる。したがって、ある態様では、チェックポイント阻害剤に対する耐性を獲得した腫瘍は、転写的に活性な細胞を標的とするある種の化学療法のクラスによって処置されうる。実施形態では、前記化学療法のクラスは、代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジンなど）又はトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）を含む。実施形態では、前記化学療法のクラスは、ネオアジュバント療法及び／又はアジュバント療法として使用されうる。
更に、本明細書に提示されるデータは、獲得耐性腫瘍が転写亢進表現型を特徴とするが、上方制御される転写物の多くは対応するタンパク質発現の増加を伴わないことを実証している。例えば、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ベータ２マクログロブリン、並びにインターフェロン感受性及び抗原提示に関連する他の転写物に関連する遺伝子は、獲得耐性腫瘍において上方制御されるが、獲得耐性腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１又はベータ２マクログロブリンタンパク質発現の量の対応する増加はない。まとめると、これらの知見は、とりわけ、獲得耐性腫瘍が、抗腫瘍免疫応答に対する感受性の増加を推進するであろう重要な遺伝子の多くを上方制御しようと試みているが、１つ又は複数の転写後タンパク質における獲得欠損が応答を乱していることを示唆している。例えば、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡレベルの増加は、ＰＤ－Ｌ１タンパク質のレベルの増加につながると予想される。したがって、実施形態では、タンパク質翻訳（例えば、リボソーム複合体のアセンブリ及び／又は機能、ｔＲＮＡの適切な発現及び／又は機能、アミノ酸の適切な合成及び／又は取り込みなど）、翻訳後修飾（例えば、機能又は分解からの保護に重要な炭水化物による翻訳されたタンパク質の修飾）、又は輸送機構（例えば、翻訳後ペプチドプロセシング、シグナルペプチド認識及び切断、ＥＲ／ゴルジ網を介した輸送など）を含む１又は複数のプロセスのモジュレーターは、翻訳後プロセスの欠陥を組み合わせて、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１遮断薬に対する耐性を発達させるがん細胞集団における合成致死表現型を作成するのに役立ち得る。実施形態では、化学療法のクラスは、ネオアジュバント療法として、又はアジュバント療法として使用され得る。
患者のがん処置を決定する方法；がん処置のために患者を選択する方法；及び処置方法
したがって、一態様では、本開示は、患者のがん処置を決定する方法に関し、前記方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ転移の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング及び提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；並びに／あるいは（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の存在、非存在、又はレベルについて試料を評価することと、（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいて、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を選択することと、を含む。
したがって、一態様では、本開示は、患者のがん処置を決定する方法に関し、前記方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ転移の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング及び提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；並びに／あるいは（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の存在、非存在、又はレベルについて試料を評価することと、（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいて、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を選択することと、を含む。
一態様では、本開示は、がん処置の方法に関し、前記方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ転移の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング及び提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；並びに／あるいは（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の存在、非存在、又はレベルについて試料を評価することと、（ｃ）（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択される用いるがん療法を選択することと、（ｄ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法を実施し、任意に、工程（ｃ）（ｉｉ）及び（ｃ）（ｉｉｉ）で選択された前記療法を実施することと、を含む。
非限定的な実施形態では、細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ転移の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング及び提示の負の調節、及び抗原プロセシング、ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択されるＧＯ経路に関連する遺伝子の上方制御が観察されない場合、並びに／又はリン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニット集合、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセスから選択されるＧＯ経路に関連する遺伝子の下方制御が観察されない場合、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を実施することが継続される。
非限定的な実施形態では、細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング及び提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示から選択されるＧＯ経路に関連する遺伝子の上方制御が観察される場合；並びに／あるいはリン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製及びＡＴＰ生合成プロセスから選択されるＧＯ経路に関連する遺伝子の下方制御が観察される場合、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を実施することが継続され、ここでがん療法の投与の補充は、（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択されるがん療法から選択される。
非限定的な実施形態では、細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング及び提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示から選択されるＧＯ経路に関連する遺伝子の上方制御が観察される場合；並びに／あるいはリン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製及びＡＴＰ生合成プロセスから選択されるＧＯ経路に関連する遺伝子の下方制御が観察される場合、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を実施することが継続されず、ここでがん療法の投与は、（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択されるがん療法から選択される。
実施形態では、健康な組織と比較して、（ｉ）に列挙されるＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較して、（ｉ）に列挙されるＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す。実施形態では、対象から得られた以前の生物学的試料と比較して、（ｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す。
実施形態では、健康な組織と比較した、（ｉ）に列挙されるＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する応答を示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較した、（ｉ）に列挙されるＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する応答を示す。実施形態では、対象から得られた以前の生物学的試料と比較した、（ｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する応答を示す。
実施形態では、健康な組織と比較して、（ｉｉ）に列挙されるＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較して、（ｉｉ）に列挙されるＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す。実施形態では、対象から得られた以前の生物学的試料と比較して、（ｉｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されていること、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性、応答の欠如又は不応性を生じたことを示す。
実施形態では、健康な組織と比較した、（ｉｉ）に列挙されるＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較した、（ｉｉ）に列挙されるＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、対象から得られた以前の生物学的試料と比較した、（ｉｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較したＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示し、ＧＯ経路は、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング及び提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、及び抗原プロセシング、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較したＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示し、ＧＯ経路は、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング及び提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、及び抗原プロセシング、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される。実施形態では、標準と比較したＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示し、ＧＯ経路は、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング及び提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達及び抗原プロセシングの正の調節、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較してＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示し、ＧＯ経路は、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング及び提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、及び抗原プロセシング、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較してＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示し、ＧＯ経路は、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング及び提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、及び抗原プロセシング、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される。実施形態では、標準と比較してＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示し、ＧＯ経路は、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング及び提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達及び抗原プロセシングの正の調節、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、細胞周期プロセスの正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、細胞周期プロセスの正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、細胞周期プロセスの正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、細胞周期プロセスの正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、細胞周期プロセスの正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、細胞周期プロセスの正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、Ｇ１／Ｓ転移の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、Ｇ１／Ｓ転移の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、Ｇ１／Ｓ転移の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、Ｇ１／Ｓ転移の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、Ｇ１／Ｓ転移の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、Ｇ１／Ｓ転移の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、細胞分裂の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、細胞分裂の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、細胞分裂の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、細胞分裂の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、細胞分裂の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、細胞分裂の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、細胞増殖の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、細胞増殖の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、細胞増殖の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、細胞増殖の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、細胞増殖の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、細胞増殖の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較しtえ、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、自然免疫応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、自然免疫応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、自然免疫応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、自然免疫応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、自然免疫応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、自然免疫応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、抗原プロセシング／提示の負の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、抗原プロセシング／提示の負の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、抗原プロセシング／提示の負の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、抗原プロセシング／提示の負の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、抗原プロセシング／提示の負の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、抗原プロセシング／提示の負の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、ＩＦＮα産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、ＩＦＮα産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、ＩＦＮα産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、ＩＦＮα産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、ＩＦＮα産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、ＩＦＮα産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、防御応答の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、防御応答の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、防御応答の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、防御応答の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、防御応答の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、防御応答の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、ＩＦＮβ産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、ＩＦＮβ産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、ＩＦＮβ産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、ＩＦＮβ産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、ＩＦＮβ産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、ＩＦＮβ産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、炎症応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、炎症応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、炎症応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、炎症応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、炎症応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、炎症応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、リン脂質排出に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、リン脂質排出に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、リン脂質排出に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、リン脂質排出に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、リン脂質排出に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、リン脂質排出に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、線維素溶解の負の調節に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、線維素溶解の負の調節に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、線維素溶解の負の調節に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、線維素溶解の負の調節に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、線維素溶解の負の調節に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、線維素溶解の負の調節に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、カイロミクロンアセンブリに関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、カイロミクロンアセンブリに関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、カイロミクロンアセンブリに関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、カイロミクロンアセンブリに関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、カイロミクロンアセンブリに関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、カイロミクロンアセンブリに関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、原形質膜修復に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、原形質膜修復に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、原形質膜修復に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、原形質膜修復に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、原形質膜修復に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、原形質膜修復に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、リボソーム小サブユニットアセンブリに関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、リボソーム小サブユニットアセンブリに関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、リボソーム小サブユニットアセンブリに関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、リボソーム小サブユニットアセンブリに関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、リボソーム小サブユニットアセンブリに関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、リボソーム小サブユニットアセンブリに関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、リン脂質排出に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、リン脂質排出に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、リン脂質排出に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、リン脂質排出に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、リン脂質排出に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、リン脂質排出に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、翻訳の調節に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、翻訳の調節に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、翻訳の調節に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、翻訳の調節に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、翻訳の調節に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、翻訳の調節に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉに関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉに関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉに関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉに関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉに関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉに関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、ミトコンドリア翻訳伸長に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、ミトコンドリア翻訳伸長に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、ミトコンドリア翻訳伸長に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、ミトコンドリア翻訳伸長に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、ミトコンドリア翻訳伸長に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、ミトコンドリア翻訳伸長に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較して、ＡＴＰ生合成プロセスに関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、ＡＴＰ生合成プロセスに関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。実施形態では、標準と比較して、ＡＴＰ生合成プロセスに関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象からの以前の生物学的試料と比較した、ＡＴＰ生合成プロセスに関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、ＡＴＰ生合成プロセスに関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、標準と比較した、ＡＴＰ生合成プロセスに関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法は、例えば、Ｒｐｌ４１、Ｒｐｓ１５及びＲｐｓ８の１又は複数の発現が高く、並びに／あるいはＣｄ２７４、Ｂ２Ｍ、Ｔａｐ１、Ｔａｐ２、Ｃａｓｐ１及びＧａｓｔａ３の１又は複数の発現が低い場合に示され得る。実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法は、例えば、Ｒｐｌ４１、Ｒｐｓ１５及びＲｐｓ８の１又は複数の発現が低く、並びに／あるいはＣｄ２７４、Ｂ２Ｍ、Ｔａｐ１、Ｔａｐ２、Ｃａｓｐ１及びＧａｓｔａ３の１又は複数の発現が高い場合に示され得ない。実施形態では、Ｒｐｌ４１、Ｒｐｓ１５及びＲｐｓ８の１又は複数の低発現並びに／あるいはＣｄ２７４、Ｂ２Ｍ、Ｔａｐ１、Ｔａｐ２、Ｃａｓｐ１及びＧａｓｔａ３の１又は複数の高発現を特徴とする患者は、ＰＤ－１非応答性細胞を排除するアジュバント療法又はネオアジュバント療法から利益を得る可能性が高い。
実施形態では、生物学的試料は、新鮮組織試料、凍結腫瘍組織検体、培養細胞、循環腫瘍細胞、又はホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織検体である。実施形態では、生物学的試料は生検試料である。実施形態では、生検試料は、内視鏡生検、骨髄生検、内視鏡生検（例えば、膀胱鏡検査、気管支鏡検査及び結腸鏡検査）、針生検（例えば、細針吸引、コア針生検、真空支援生検、Ｘ線支援生検、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）支援生検、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）支援生検及び超音波支援生検）、皮膚生検（例えば、シェービング生検、パンチ生検、及び切開生検）及び外科生検から選択される。
実施形態では、生物学的試料は、血液、血漿、血清、涙液、涙、骨髄、血液、血球、腹水、組織又は細針生検試料、細胞含有体液、遊離浮遊核酸、痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ、婦人科液、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻スワブ、例えば管洗浄液又は気管支肺胞洗浄液のような洗浄液又は灌流液、吸引物、掻取物、骨髄検体、組織生検検体、外科検体、糞便、他の体液、分泌物及び／若しくは排泄物から選択される体液、並びに／又はそれらからの細胞を含む。実施形態では、生物学的試料は、掻取り、スワブ、及び生検から選択される技術によって得られる。実施形態では、生物学的試料は、ブラシ、（綿）スワブ、スパチュラ、すすぎ液／洗浄液、パンチ生検装置、針による腔の穿刺又は外科用器具の使用によって得られる。
実施形態では、生物学的試料は、少なくとも１つの腫瘍細胞を含む。実施形態では、腫瘍は、リンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；又は慢性骨髄芽球性白血病から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん；骨がん；脳及び中枢神経系がん；乳がん；腹膜がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸直腸がん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼のがん；頭頸部がん；胃がん（gastric cancer）（胃腸がん（gastrointestinal cancer）を含む）；神経膠芽腫；肝がん（hepatic carcinoma）；肝細胞がん；上皮内新生物；腎又は腎臓がん（kidney or renal cancer）；喉頭がん；白血病；肝臓がん（liver cancer）；肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺扁平上皮がん）；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；唾液腺がん；肉腫；皮膚がん；扁平上皮がん；胃がん（stomach cancer）；精巣がん；甲状腺がん；子宮又は子宮内膜がん；泌尿器系のがん；外陰がん；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、並びにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；並びに他のがん腫及び肉腫；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連するもの）、及びＭｅｉｇｓ症候群がんに関連する異常な血管増殖；腎がん（renal carcinoma）；結腸直腸がん；及び副腎がんである。
実施形態では、評価することは、ＤＮＡ配列決定、ＲＮＡ配列決定、免疫組織化学染色、ウエスタンブロッティング、ｉｎ ｃｅｌｌ ｗｅｓｔｅｒｎ、免疫蛍光染色、ＥＬＩＳＡ及び蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）又はそれらの組み合わせによって行われる。
実施形態では、評価することは、試料を、（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ転移の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング及び提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；並びに／あるいは（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。
実施形態では、評価することは、試料を、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング及び提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、及び抗原プロセシング、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、ＩＦＮα産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、防御応答の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、ＩＦＮβ産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、炎症応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。
実施形態では、評価することは、試料を、（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ転移の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング及び提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；並びに／あるいは（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の核酸の１又は複数に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。
実施形態では、評価することは、試料を、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング及び提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、及び抗原プロセシング、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の核酸に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の核酸に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の核酸に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、ＩＦＮα産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の核酸に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、防御応答の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の核酸に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、ＩＦＮβ産生の正の調節に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の核酸に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、炎症応答の調節に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の核酸に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、核酸の１又は複数に特異的に結合する剤は、核酸プライマー又はプローブである。
実施形態では、評価することは、患者を高リスク群又は低リスク群に分類する情報を与える。実施形態では、高リスク分類には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する耐性を有する腫瘍細胞の含有のレベルが高いことが含まれる。実施形態では、低リスク分類には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する耐性を有する腫瘍細胞の含有のレベルが低いことが含まれる。
実施形態では、低リスク又は高リスク分類は、ネオアジュバント療法を保留することを指示する。実施形態では、低リスク又は高リスク分類は、アジュバント療法を保留することを指示する。実施形態では、評価することは、がん処置に対するポジティブな反応及び／又はがん処置からのポジティブ利益を予測させる。実施形態では、評価することは、がん処置に対するネガティブな反応又は中立的反応並びに／あるいはがん処置からのネガティブな利益又は中立的利益を予測させる。実施形態では、評価することは、ネオアジュバント化学療法に対するポジティブな反応及び／又はネオアジュバント化学療法からのポジティブな利益、あるいはネオアジュバント化学療法に対する非反応性及び／又はネオアジュバント化学療法からの利益の欠如を予測させる。実施形態では、評価することは、アジュバント化学療法に対するポジティブな反応及び／又はアジュバント化学療法からの利益、あるいはアジュバント化学療法に対する非反応性及び／又はアジュバント化学療法からの利益の欠如を予測させる。実施形態では、評価することは、ネオアジュバント化学療法に対するネガティブな反応又は中立的反応及び／又はネオアジュバント化学療法からのネガティブな利益又は中立的利益、あるいはネオアジュバント化学療法に対する非反応性及び／又はネオアジュバント化学療法からの利益の欠如を予測させる。実施形態では、評価することは、アジュバント化学療法に対するネガティブな反応又は中立的反応及び／又はアジュバント化学療法からのネガティブな利益又は中立的利益、あるいはアジュバント化学療法に対する非反応性及び／又はアジュバント化学療法からの利益の欠如を予測させる。実施形態では、評価することは、ネオアジュバント療法の実施を知らせる。実施形態では、評価することは、アジュバント療法の実施を知らせる。実施形態では、評価することは、ネオアジュバント療法の保留を知らせる。実施形態では、評価することは、アジュバント療法の保留を知らせる。実施形態では、ネオアジュバント療法及び／又はアジュバント療法は、化学療法剤である。実施形態では、ネオアジュバント療法及び／又はアジュバント療法は、細胞障害剤である。実施形態では、ネオアジュバント療法及び／又はアジュバント療法は、チェックポイント阻害剤である。
実施形態では、抗がん薬候補は、化学療法剤、細胞障害剤、及びチェックポイント阻害剤から選択される。
実施形態では、化学療法のクラスは、代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジンなど）、又はトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）を含む。
実施形態では、化学療法は、タンパク質翻訳（例えば、リボソーム複合体のアセンブリ及び／又は機能、ｔＲＮＡの適切な発現及び／又は機能、アミノ酸の適切な合成及び／又は取込みなど）、翻訳後修飾（例えば、機能又は分解からの保護に重要な炭水化物による翻訳されたタンパク質の修飾）、又は輸送機構（例えば、翻訳後ペプチドプロセシング、シグナルペプチド認識及び切断、ＥＲ／ゴルジネットワークを介した輸送など）から選択され、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１ブロッキング剤に対する耐性を発達させるがん細胞集団において合成致死表現型を作成するために翻訳後プロセスの欠陥を組み合わせるのに役立ち得る。化学療法のクラスは、代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジンなど）又はトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）を含む。実施形態では、ネオアジュバント療法及び／又はアジュバント療法は、化学療法剤、細胞障害剤、チェックポイント阻害剤、代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）から選択される。実施形態では、ネオアジュバント療法及び／又はアジュバント療法は、タンパク質翻訳阻害剤（例えば、リボソーム複合体のアセンブリ及び／又は機能の調節剤、ｔＲＮＡの発現及び／又は機能の調節剤、アミノ酸の合成及び／又は取込みの調節剤、翻訳後修飾の調節剤（例えば、糖質による翻訳されたタンパク質の修飾）、タンパク質分解の調節剤、並びにタンパク質輸送の調節剤（例えば、翻訳後ペプチドプロセシング、シグナルペプチド認識及び切断、ＥＲ／ゴルジ網を介した輸送など）など）又はトポイソメラーゼ阻害剤から選択される。
実施形態では、ネオアジュバント療法及び／又はアジュバント療法は、タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡ合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸の取り込みの阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤、及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシン）から選択される。
実施形態では、上方制御は、健康な組織と比較したものである。実施形態では、上方制御は、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者由来の別の生物学的試料と比較したものである。実施形態では、上方制御は、対象から得られた以前の生物学的試料と比較したものである。実施形態では、下方制御は、健康な組織と比較したものである。実施形態では、下方制御は、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較したものである。実施形態では、下方制御は、対象から得られた以前の生物学的試料と比較したものである。
実施形態では、生物学的試料は、新鮮組織試料、凍結腫瘍組織検体、培養細胞、循環腫瘍細胞、又はホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織検体である。実施形態では、生物学的試料は生検試料である。実施形態では、生検試料は、内視鏡生検、骨髄生検、内視鏡生検（例えば、膀胱鏡検査、気管支鏡検査及び結腸鏡検査）、針生検（例えば、細針吸引、コア針生検、真空支援生検、Ｘ線支援生検、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）支援生検、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）支援生検及び超音波支援生検）、皮膚生検（例えば、シェービング生検、パンチ生検、及び切開生検）及び外科生検から選択される。実施形態では、生物学的試料は、血液、血漿、血清、涙液、涙、骨髄、血液、血球、腹水、組織又は細針生検試料、細胞含有体液、遊離浮遊核酸、痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ、婦人科液、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻スワブ、例えば管洗浄液又は気管支肺胞洗浄液のような洗浄液又は灌流液、吸引物、掻取物、骨髄検体、組織生検検体、外科検体、糞便、他の体液、分泌物及び／若しくは排泄物から選択される体液、並びに／又はそれらからの細胞を含む。実施形態では、生物学的試料は、掻取り、スワブ、及び生検から選択される技術によって得られる。実施形態では、生物学的試料は、ブラシ、（綿）スワブ、スパチュラ、すすぎ液／洗浄液、パンチ生検装置、針による腔の穿刺又は外科用器具の使用によって得られる。実施形態では、生物学的試料は、少なくとも１つの腫瘍細胞を含む。
実施形態では、腫瘍は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度のびまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；又は慢性骨髄芽球性白血病、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん；骨がん；脳及び中枢神経系がん；乳がん；腹膜がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸直腸がん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼のがん；頭頸部がん；胃がん（胃腸がんを含む）；神経膠芽腫；肝がん；肝細胞がん；上皮内新生物；腎又は腎臓がん；喉頭がん；白血病；肝臓がん；肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺扁平上皮がん）；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；唾液腺がん；肉腫；皮膚がん；扁平上皮がん；胃がん；精巣がん；甲状腺がん；子宮又は子宮内膜がん；泌尿器系のがん；外陰がん；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、並びにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；並びに他のがん腫及び肉腫；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連するもの）、及びＭｅｉｇｓ症候群がんに関連する異常な血管増殖；腎がん；結腸直腸がん；及び副腎がんから選択される。
実施形態では、評価することは、ＤＮＡ配列決定、ＲＮＡ配列決定、免疫組織化学染色、ウエスタンブロッティング、ｉｎ ｃｅｌｌ ｗｅｓｔｅｒｎ、免疫蛍光染色、ＥＬＩＳＡ及び蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）又はそれらの組み合わせによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ転移の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；並びに／あるいは（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。
実施形態では、評価することは、試料を、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング／提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、及び抗原プロセシング、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。
実施形態では、評価することは、試料を、（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ転移の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；並びに／あるいは（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の核酸の１又は複数に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング／提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、及び抗原プロセシング、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の核酸に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の核酸に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の核酸に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、核酸の１又は複数に特異的に結合する剤は、核酸プライマー又はプローブである。
実施形態では、評価することは、患者を高リスク群又は低リスク群に分類する情報を与える。実施形態では、高リスク分類には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する耐性を有する腫瘍細胞の含有のレベルが高いことが含まれる。実施形態では、低リスク分類には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する耐性を有する腫瘍細胞の含有のレベルが低いことが含まれる。実施形態では、低リスク分類は、がん療法を保留することを指示する。実施形態では、高リスク分類は、がん療法を実施することを指示する。
一態様では、本開示は、患者のがん処置を決定する方法に関し、前記方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、（ｉ）ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６及びＫＲＴ１から選択される遺伝子；及び／又は（ｉｉ）ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子の発現について評価することと、（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいてがん療法を選択することと、を含む。
一態様では、本開示は、患者のがん処置を決定する方法に関し、方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、（ｉ）ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６及びＫＲＴ１から選択される遺伝子；及び／又は（ｉｉ）ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子の発現について評価することと、（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいてがん療法を選択することであって、がん療法が、（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、ことと、を含む。
一態様では、本開示は、がん処置のために患者を選択する方法に関し、前記方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、（ｉ）ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６及びＫＲＴ１から選択される遺伝子；及び／又は（ｉｉ）ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子の発現について評価することと、（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいてがん療法を選択することと、を含む。
一態様では、本開示は、がん処置のための患者を選択する方法に関し、方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、（ｉ）ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６及びＫＲＴ１から選択される遺伝子；及び／又は（ｉｉ）ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子の発現について評価することと、（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいてがん療法を選択することであって、がん療法が、（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、ことと、を含む。
一態様では、本開示は、がんを処置する方法に関し、方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、（ｉ）ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６及びＫＲＴ１から選択される遺伝子；及び／又は（ｉｉ）ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子の発現について評価することと、（ｃ）（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択されるがん療法を選択することと、（ｄ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん療法を実施することと、を含む。
非限定的な実施形態では、ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６及びＫＲＴ１から選択される遺伝子の過剰発現の上方制御が観察されず、及び／又はＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子の下方制御が観察されない場合、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん処置の投与が継続される。
非限定的な実施形態では、ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６及びＫＲＴ１から選択される遺伝子の過剰発現の上方制御が観察され、並びに／あるいはＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子が下方制御されることが観察される場合、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法の投与が継続され、（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；及び（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシン）から選択されるがん療法の投与の補充が実施される。
実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん処置が、生物学的試料が少なくとも１つの腫瘍細胞を含む場合に選択され、ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６、及びＫＲＴ１から選択される遺伝子が、健康な組織、対象から得られた以前の生物学的試料、又は抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較して、少なくとも１つの腫瘍細胞において上方制御されておらず、並びに／あるいはＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子は、健康な組織、対象から得られた以前の生物学的試料、又は抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較して、少なくとも１つの腫瘍細胞において下方制御されていない。
実施形態では、生物学的試料が少なくとも１つの腫瘍細胞を含み、かつ、健康な組織、対象から得られた以前の生物学的試料、又は抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較して、前記少なくとも１つの腫瘍細胞においてＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６、及びＫＲＴ１から選択される遺伝子が上方制御される場合、並びに／あるいは健康な組織、対象から得られた以前の生物学的試料、又は抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較して、前記少なくとも１つの腫瘍細胞においてＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子が下方制御される場合、がん療法は、代謝拮抗物質化学療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、リボソーム生合成阻害剤、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡ合成の阻害剤、アミノ酸合成の阻害剤、アミノ酸取込み阻害剤、翻訳後修飾の調節剤、タンパク質分解の調節剤、タンパク質輸送の調節剤、又はトポイソメラーゼ阻害剤から選択される。
実施形態では、健康な組織と比較して、（ｂ）（ｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す。実施形態では、健康な組織と比較して、（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す。
実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較して、（ｂ）（ｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較して、（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す。
実施形態では、対象から得られた以前の生物学的試料と比較して、（ｂ）（ｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する応答の欠如、耐性又は不応性を生じたことを示す。実施形態では、対象から得られた以前の生物学的試料と比較して、（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん処置に対する応答の欠如、耐性又は不応性を生じたことを示す。
実施形態では、健康な組織と比較した、（ｂ）（ｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、健康な組織と比較した、（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較した、（ｂ）（ｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較した、（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。
実施形態では、対象から得られた以前の生物学的試料と比較した、（ｂ）（ｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する応答の欠如が生じることを示す。実施形態では、対象から得られた以前の生物学的試料と比較した、（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する応答の欠如が生じることを示す。
実施形態では、生物学的試料は、新鮮組織試料、凍結腫瘍組織検体、培養細胞、循環腫瘍細胞、又はホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織検体である。実施形態では、生物学的試料は生検試料である。実施形態では、生検試料は、内視鏡生検、骨髄生検、内視鏡生検（例えば、膀胱鏡検査、気管支鏡検査及び結腸鏡検査）、針生検（例えば、細針吸引、コア針生検、真空支援生検、Ｘ線支援生検、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）支援生検、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）支援生検及び超音波支援生検）、皮膚生検（例えば、シェービング生検、パンチ生検、及び切開生検）及び外科生検から選択される。実施形態では、生物学的試料は、血液、血漿、血清、涙液、涙、骨髄、血液、血球、腹水、組織又は細針生検試料、細胞含有体液、遊離浮遊核酸、痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ、婦人科液、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻スワブ、例えば管洗浄液又は気管支肺胞洗浄液のような洗浄液又は灌流液、吸引物、掻取物、骨髄検体、組織生検検体、外科検体、糞便、他の体液、分泌物及び／若しくは排泄物から選択される体液、並びに／又はそれらからの細胞を含む。実施形態では、生物学的試料は、掻取り、スワブ、及び生検から選択される技術によって得られる。実施形態では、生物学的試料は、ブラシ、（綿）スワブ、スパチュラ、すすぎ液／洗浄液、パンチ生検装置、針による腔の穿刺又は外科用器具の使用によって得られる。
実施形態では、生物学的試料は、少なくとも１つの腫瘍細胞を含む。実施形態では、腫瘍は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度のびまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；又は慢性骨髄芽球性白血病、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん；骨がん；脳及び中枢神経系がん；乳がん；腹膜がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸直腸がん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼のがん；頭頸部がん；胃がん（胃腸がんを含む）；神経膠芽腫；肝がん；肝細胞がん；上皮内新生物；腎又は腎臓がん；喉頭がん；白血病；肝臓がん；肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺扁平上皮がん）；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；唾液腺がん；肉腫；皮膚がん；扁平上皮がん；胃がん；精巣がん；甲状腺がん；子宮又は子宮内膜がん；泌尿器系のがん；外陰がん；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、並びにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；並びに他のがん腫及び肉腫；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連するもの）、及びＭｅｉｇｓ症候群がんに関連する異常な血管増殖；腎がん；結腸直腸がん；及び副腎がんから選択される。
実施形態では、評価することは、ＤＮＡ配列決定、ＲＮＡ配列決定、免疫組織化学染色、ウエスタンブロッティング、ｉｎ ｃｅｌｌ ｗｅｓｔｅｒｎ、免疫蛍光染色、ＥＬＩＳＡ及び蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）又はそれらの組み合わせによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、（ｂ）（ｉ）及び／又は（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤は、抗体、抗体様分子又はその結合性断片を含む。実施形態では、評価することは、試料を、（ｂ）（ｉ）及び／又は（ｂ）（ｉｉ）に列挙される遺伝子に関連する１又は複数の遺伝子の核酸の１又は複数に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、核酸の１又は複数に特異的に結合する剤は、核酸プライマー又はプローブである。
一態様では、本開示は、患者のがん処置を決定する方法に関し、方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の活性化について評価することと、（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいてがん療法を選択することであって、がん療法が、（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、ことと、を含む。
一態様では、本開示は、がん処置のために患者を選択する方法に関し、方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の活性化について評価することと、（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいてがん療法を選択することであって、がん療法が、（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、ことと、を含む。
一態様では、本開示は、がんを処置する方法に関し、方法は、（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、（ｂ）生物学的試料を、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の活性化について評価することと、（ｃ）（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択されるがん療法を選択することと、（ｄ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を実施することと、任意に、工程（ｃ）（ｉｉ）及び（ｃ）（ｉｉｉ）で選択された治療を投与することと、を含む。
実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん処置は、生物学的試料が少なくとも１つの腫瘍細胞を含む場合に選択され、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路は、健康な組織、対象から得られた以前の生物学的試料、又は抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較した場合、少なくとも１つの腫瘍細胞において上方制御されない。
実施形態では、生物学的試料が、少なくとも１つの腫瘍細胞を含み、かつ、健康な組織、対象から得られた以前の生物学的試料、又は抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較して、前記少なくとも１つの腫瘍細胞においてＭａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１、及びＲａｓから選択される経路が上方制御される場合、がん療法は、代謝拮抗物質化学療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質翻訳阻害剤、リボソーム生合成阻害剤、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤、アミノ酸合成の阻害剤、アミノ酸取込み阻害剤、翻訳後修飾の調節剤、タンパク質分解の調節剤、タンパク質輸送の調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤から選択される。
実施形態では、健康な組織比較して、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者由来の別の生物学的試料比較して、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す。実施形態では、対象から得られた以前の生物学的試料比較して、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることの発症を示す。
実施形態では、健康な組織と比較した、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者由来の別の生物学的試料と比較した、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す。実施形態では、対象から得られた以前の生物学的試料と比較した、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん処置に対する応答の欠如が生じることを示す。
実施形態では、生物学的試料は、新鮮組織試料、凍結腫瘍組織検体、培養細胞、循環腫瘍細胞、又はホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織検体である。実施形態では、生物学的試料は生検試料である。実施形態では、生検試料は、内視鏡生検、骨髄生検、内視鏡生検（例えば、膀胱鏡検査、気管支鏡検査及び結腸鏡検査）、針生検（例えば、細針吸引、コア針生検、真空支援生検、Ｘ線支援生検、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）支援生検、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）支援生検及び超音波支援生検）、皮膚生検（例えば、シェービング生検、パンチ生検、及び切開生検）及び外科生検から選択される。実施形態では、生物学的試料は、血液、血漿、血清、涙液、涙、骨髄、血液、血球、腹水、組織又は細針生検試料、細胞含有体液、遊離浮遊核酸、痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ、婦人科液、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻スワブ、例えば管洗浄液又は気管支肺胞洗浄液のような洗浄液又は灌流液、吸引物、掻取物、骨髄検体、組織生検検体、外科検体、糞便、他の体液、分泌物及び／若しくは排泄物から選択される体液、並びに／又はそれらからの細胞を含む。実施形態では、生物学的試料は、掻取り、スワブ、及び生検から選択される技術によって得られる。実施形態では、生物学的試料は、ブラシ、（綿）スワブ、スパチュラ、すすぎ液／洗浄液、パンチ生検装置、針による腔の穿刺又は外科用器具の使用によって得られる。
実施形態では、生物学的試料は、少なくとも１つの腫瘍細胞を含む。実施形態では、腫瘍は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度のびまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；又は慢性骨髄芽球性白血病、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん；骨がん；脳及び中枢神経系がん；乳がん；腹膜がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸直腸がん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼のがん；頭頸部がん；胃がん（胃腸がんを含む）；神経膠芽腫；肝がん；肝細胞がん；上皮内新生物；腎又は腎臓がん；喉頭がん；白血病；肝臓がん；肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺扁平上皮がん）；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；唾液腺がん；肉腫；皮膚がん；扁平上皮がん；胃がん；精巣がん；甲状腺がん；子宮又は子宮内膜がん；泌尿器系のがん；外陰がん；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、並びにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；並びに他のがん腫及び肉腫；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連するもの）、及びＭｅｉｇｓ症候群がんに関連する異常な血管増殖；腎がん；結腸直腸がん；及び副腎がんから選択される。
実施形態では、評価することは、ＤＮＡ配列決定、ＲＮＡ配列決定、免疫組織化学染色、ウエスタンブロッティング、ｉｎ ｃｅｌｌ ｗｅｓｔｅｒｎ、免疫蛍光染色、ＥＬＩＳＡ及び蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）又はそれらの組み合わせによって行われる。実施形態では、評価することは、試料を、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤は、抗体、抗体様分子又はその結合性断片を含む。実施形態では、評価することは、試料を、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路に関連する１又は複数の遺伝子の核酸の１又は複数に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる。実施形態では、核酸の１又は複数に特異的に結合する剤は、核酸プライマー又はプローブである。
Ｔｒｉｍ７は、およそ８０個の異なる三者モチーフタンパク質（三者モチーフ含有（ＴＲＩＭ））を含む大きなファミリーのメンバーである。タンパク質ファミリーは、ヒトにおいて８０個のＴＲＩＭタンパク質メンバーを含む。実施形態では、Ｔｒｉｍファミリー活性化は、ＩＦＮ応答性遺伝子（すなわち、ＩＲＦ１／ＩＲＦ３／ＩＲＦ７、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ及びＮＦκＢ）の制御による自然免疫応答の調節によってアッセイされ得る。実施形態では、Ｔｒｉｍファミリーメンバーは、Ｃ末端ＳＰＲＹドメイン（例えば、Ｔｒｉｍ６及びＴｒｉｍ７において）を有し、実施形態では、Ｔｒｉｍ７は、増殖の誘導、ＥＭＴ、及び化学耐性表現型の獲得に基づいてアッセイされる。
実施形態では、Ｔｒｉｍ７経路活性化は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ活性を用いてアッセイされ得る。実施形態では、Ｔｒｉｍ７経路の活性化は、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫシグナル伝達によるｃ－Ｊｕｎ／ＡＰ１活性化によってアッセイされ得る。実施形態では、Ｔｒｉｍ７経路活性化は、タンパク質ユビキチン化をアッセイすることによってアッセイされ得る。
実施形態では、Ｔｒｉｍ７経路活性化は、ＡＰ１コアクチベーターＲＡＣＯ－１のユビキチン化及び安定化並びに／あるいはＡＰ１媒介性遺伝子発現の増加を用いてアッセイされ得る。ＡＰ１媒介遺伝子発現シグネチャは当技術分野で周知である。
実施形態では、Ｔｒｉｍ７経路活性化は、細胞増殖及び自然免疫応答に関与するタンパク質などの標的タンパク質のＫ６３結合ユビキチン化に基づいてアッセイされ得る。実施形態では、Ｔｒｉｍ７経路活性化は、ＲＡＣＯ－１として公知のＡＰ－１共活性化因子のＴｒｉｍ７リン酸化、Ｋ６３結合ユビキチン化及び／又はタンパク質レベルに基づいてアッセイされ得る。実施形態では、Ｔｒｉｍ７経路活性化は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子、ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳ、ＭＰＹＳ、ＴＭＥＭ１７３の刺激因子）のレベル又は活性に基づいてアッセイされ得る。実施形態では、Ｔｒｉｍ７経路活性化は、ＳＴＩＮＧのＫ４８結合ユビキチン化を介してアッセイされ得る。実施形態では、Ｔｒｉｍ７経路活性化は、ＩＦＮｂ、ＩＰ－１０及びＲａｎｔｅｓの上方制御をアッセイすることができる。実施形態では、Ｔｒｉｍ７経路活性化は、図６Ｃに示されるタンパク質の活性化に基づいてアッセイされ得る。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ８相互作用タンパク質１（Ｍａｐｋ８ｉｐ１）は、ｃ－Ｊｕｎ－アミノ末端キナーゼ相互作用タンパク質１としても知られている。実施形態では、Ｍａｐｋ８ｉｐ１経路活性化は、ＲＡＣ１又はＲＡＣ２、ＭＡＰ３Ｋ１１／ＭＬＫ３又はＭＡＰ３Ｋ７／ＴＡＫ１、ＭＡＰ２Ｋ７／ＭＫＫ７、ＭＡＰＫ８／ＪＮＫ１及び／又はＭＡＰＫ９／ＪＮＫ２を含む、ＪＮＫ経路の異なる成分中の機能的多タンパク質複合体のアッセイに基づいてアッセイされ得る。実施形態では、Ｍａｐｋ８ｉｐ１経路活性化は、アポトーシスによるプログラム細胞死のレベル及び／又は感受性に基づいてアッセイされ得る。
実施形態では、ＥＴＳ様－１タンパク質（Ｅｌｋ１）経路活性化は、当技術分野で周知のＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫシグナル伝達の活性化に基づいてアッセイされ得る。実施形態では、Ｅｌｋ１経路活性化は、Ｅｌｋ１リン酸化に基づいてアッセイされ得る。実施形態では、Ｅｌｋ１経路活性化は、当技術分野で周知のＥｌｋ１標的遺伝子の活性化に基づいてアッセイされ得る（例えば、Ｏｄｒｏｗａｚ ａｎｄ Ｓｈａｒｒｏｃｋｓ，ＥＬＫ１ Ｕｓｅｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ＤＮＡ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｍｏｄｅｓ ｔｏ Ｒｅｇｕｌａｔｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ Ｄｉｓｔｉｎｃｔ Ｃｌａｓｓｅｓ ｏｆ Ｔａｒｇｅｔ Ｇｅｎｅｓ，ＰＬＯＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ８（５）：ｅ１００２６９４（２０１２）を参照）。
実施形態では、ロイシンリッチα２－糖タンパク質１（Ｌｒｇ１）経路活性化は、ＴＧＦβ及び／又はＳＭＡＤ１／５／８シグナル伝達の誘導に基づいてアッセイされ得る。
実施形態では、Ｒａｓ経路活性化は、図８Ｃに示されるタンパク質の活性化に基づいてアッセイされ得る。
実施形態では、Ｒａｐ１経路の活性化は、図８Ｄに示されるタンパク質の活性化に基づいてアッセイされ得る。
実施形態では、アルギナーゼ１（Ａｒｇ１）経路活性化は、アルギニンからオルニチン及び尿素へのアッセイ加水分解に基づいてアッセイされ得る。実施形態では、アルギナーゼ１（Ａｒｇ１）経路活性化は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の抑制に基づいてアッセイされ得る。実施形態では、アルギナーゼ１（Ａｒｇ１）経路活性化は、ポリアミンのレベル又は合成（Ｌ－オルニチンを介する）に基づいてアッセイされ得る。
一態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法に関し、方法は、代謝拮抗物質化学療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質翻訳阻害剤、リボソーム生合成阻害剤、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤、アミノ酸合成の阻害剤、アミノ酸の取込みの阻害剤、翻訳後修飾の調節剤、タンパク質分解の調節剤、タンパク質輸送の調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤から選択されるがん処置を投与することを含み、ここで、対象は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん剤処置を受けたことがあるか又は受けており、ここで、該対象は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対する応答の欠如、耐性又は不応性を生じている。
一態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法に関し、方法は、（ａ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置を投与することと、（ｂ）対象における腫瘍サイズ縮小をモニタリングすることによって、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置による抗腫瘍応答を評価することと、（ｃ）腫瘍サイズ縮小の欠如が観察される場合、Ｔｒｉｍ７調節剤及び／又はプロテアソーム阻害剤を投与することと、（ｄ）対象における腫瘍減少をモニタリングすることによって、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置による抗腫瘍応答を再評価することと、（ｅ）腫瘍サイズの縮小が観察された場合、Ｔｒｉｍ７調節剤投与を取りやめることと、を含む。実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブ及びマリゾミブから選択される。
一態様では、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法に関し、方法は、（ａ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置を投与することと、（ｂ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置による抗腫瘍応答を、（ｉ）対象から生物学的試料を得る工程；及び（ｉｉ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化について生物学的試料を評価する工程；を使用して評価することと、（ｃ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化が観察される場合、Ｔｒｉｍ７調節剤及び／又はプロテアソーム阻害剤を投与することと、（ｄ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置による抗腫瘍応答を、（ｉ）対象から生物学的試料を得る工程；（ｉｉ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化について生物学的試料を評価する工程；を使用して再評価することと、（ｅ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化が観察されない場合、Ｔｒｉｍ７調節剤投与を取りやめることと、を含む。実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブ及びマリゾミブから選択される。
一態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法に関し、方法は、（ａ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置を投与することと、（ｂ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化を、（ｉ）対象から生物学的試料を得る工程；及び（ｉｉ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化について生物学的試料を評価する工程；を使用して評価することと、（ｃ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化が観察される場合、Ｔｒｉｍ７調節剤及び／又はプロテアソーム阻害剤を投与することと、（ｄ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化を、（ｉ）対象から生物学的試料を得る工程；（ｉｉ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化について生物学的試料を評価する工程を使用して再評価することと、（ｅ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化が観察されない場合、Ｔｒｉｍ７調節剤投与を取りやめることと、を含む。実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブ及びマリゾミブから選択される。
実施形態では、Ｔｒｉｍ７モジュレーターはＴｒｉｍ７阻害剤である。実施形態では、Ｔｒｉｍ７モジュレーターは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、小分子、抗体、ペプチド及びペプチド模倣体から選択される。実施形態では、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ、又はガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）は、Ｔｒｉｍ７タンパク質の産生を阻害する。実施形態では、ペプチド模倣体は、Ｔｒｉｍ７の標的を模倣し、それによりＴｒｉｍ７の活性を阻害する。
実施形態では、Ｔｒｉｍ７阻害剤は、ＭＡＡＶＧＰＲＴＧＰＧＴＧＡＥＡＬＡＬＡＡＥＬ（配列番号１）、ＡＡＴＲＡＰＰＦＰＬＰＣＰ（配列番号２）、ＨＧＳＱＡＡＡＡＲＡＡＡＡＲＣＧ（配列番号３）及びＮＶＳＬＫＴＦＶＬＫＧＭＬＫＫＦＫＥＤＬＲＧＥＬＥＫＥＥＫＶ（配列番号４）から選択されるタンパク質セグメント又はその近傍においてＴｒｉｍ７タンパク質に結合する小分子又はペプチド阻害剤である。
実施形態では、Ｔｒｉｍ７調節剤は、マイトジェン活性化及びストレス活性化キナーゼ１（ＭＳＫ１）阻害剤であり、ここで、ＭＳＫ１阻害剤は、ＭＳＫ１の阻害の下流効果を介してＴｒｉｍ７を調節する。実施形態では、ＭＳＫ１阻害剤は、Ｒｏ３１－８２２０、ＳＢ－７４７６５１Ａ及びＨ８９から選択される。実施形態では、ＭＳＫ１阻害剤は、ＳＢ－７４７６５１Ａである。
実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブ及びマリゾミブから選択される。
実施形態では、評価することは、ＤＮＡ配列決定、ＲＮＡ配列決定、免疫組織化学染色、ウエスタンブロッティング、ｉｎ ｃｅｌｌ ｗｅｓｔｅｒｎ、免疫蛍光染色、ＥＬＩＳＡ及び蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）又はそれらの組み合わせによって行われる。実施形態では、評価することは、Ｔｒｉｍ７経路によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と試料を接触させることによって行われる。実施形態では、１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤は、抗体、抗体様分子又はその結合性断片を含む。実施形態では、評価することは、Ｔｒｉｍ７経路に関連する１又は複数の遺伝子の核酸の１又は複数に特異的に結合する剤と試料を接触させることによって行われる。実施形態では、核酸の１又は複数に特異的に結合する剤は、核酸プライマー又はプローブである。
実施形態では、評価することは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ活性をアッセイすることによって行われる。実施形態では、評価することは、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）及び／又はＡＰ－１共活性化因子ＲＡＣＯ－１のタンパク質ユビキチン化及び／又はＫ４８結合ユビキチン化をアッセイすることによって行われる。実施形態では、評価することは、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫシグナル伝達によるｃ－Ｊｕｎ／ＡＰ１活性化及び／又はＡＰ１媒介性遺伝子発現の増加をアッセイすることによって行われる。実施形態では、評価することは、ＡＰ１共活性化因子ＲＡＣＯ－１のユビキチン化及び安定化をアッセイすることによって行われる。実施形態では、評価は、細胞増殖及び自然免疫応答に関与するタンパク質などの標的タンパク質のＫ６３結合ユビキチン化をアッセイすることによって行われる。実施形態では、評価することは、ＡＰ－１コアクチベーターＲＡＣＯ－１のＴｒｉｍ７リン酸化、Ｋ６３結合ユビキチン化及び／又はタンパク質レベルをアッセイすることによって行われる。実施形態では、評価することは、ＩＦＮβ、ＩＰ－１０及び／又はＲａｎｔｅｓの上方制御をアッセイすることによって行われる。
実施形態では、方法は、抗チェックポイント剤の投与を更に含む。実施形態では、抗チェックポイント剤は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥ ＴＥＣＨ）、ＭＫ－３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、及びデュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）から選択される抗体である。実施形態では、がん療法を含む医薬組成物及び抗チェックポイント剤は、同時に又は同時期に投与される。実施形態では、がん療法を含む医薬組成物は、抗チェックポイント剤が投与された後に投与される。実施形態では、がん療法を含む医薬組成物は、抗チェックポイント剤が投与される前に投与される。
実施形態では、抗チェックポイント剤は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥ ＴＥＣＨ）、ＭＫ－３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、及びデュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）から選択される抗体である。
がん療法を試験するためのトランスジェニック非ヒト動物モデル
一態様では、本開示は、１又は複数の腫瘍細胞を含むトランスジェニック非ヒト動物に関し、腫瘍細胞は、（ａ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング及び提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御；並びに／あるいは（ｂ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御を有する。実施形態では、トランスジェニック非ヒト動物はトランスジェニックである。
一態様では、本開示は、１又は複数の腫瘍細胞を含むトランスジェニック非ヒト動物に関し、腫瘍細胞は、（ａ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング及び提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御；並びに／あるいは（ｂ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御を有する。実施形態では、トランスジェニック非ヒト動物はトランスジェニックである。
実施形態では、腫瘍細胞は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に耐性である。実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法は抗体である。実施形態では、抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥ ＴＥＣＨ）、ＭＫ－３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、及びデュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）から選択される抗体である。実施形態では、１又は複数の腫瘍細胞は、（ａ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング及び提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御；並びに／あるいは（ｂ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御を有する。実施形態では、１又は複数の腫瘍細胞は、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御を有する。実施形態では、１又は複数の腫瘍細胞は、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御を有する。
トランスジェニック非ヒト動物は、ヒトがんを模倣するのに有用であることが知られている任意の動物であり得る。実施形態では、トランスジェニック非ヒト動物は、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、ロバ、ヤギ、ヒツジ、ラマ、又は非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー）であり得る。実施形態では、トランスジェニック非ヒト動物は哺乳動物である。実施形態では、トランスジェニック非ヒト動物は、ラット、マウス、ハムスター、ウサギ、又はモルモットなどのげっ歯類であり得る。好ましい実施形態では、トランスジェニック非ヒト動物はマウスである。好ましい実施形態では、トランスジェニック非ヒト動物はラットである。実施形態では、マウスは、ＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６系統に属する。そのようなマウスは、異なる供給業者、例えば、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入され得る。実施形態では、トランスジェニック非ヒト動物は、トランスジェニックなトランスジェニック非ヒト動物（限定されないが、例えば、トランスジェニックマウス）である。実施形態では、トランスジェニック非ヒト動物は、トランスジェニックなトランスジェニックマウスである。実施形態では、自然発生腫瘍及び／又は誘導性腫瘍を引き起こす１又は複数の遺伝子変化。
実施形態では、トランスジェニック非ヒト動物（例えば、マウス）における腫瘍の形成は、１又は複数の遺伝子の遺伝子ノックアウトによって引き起こされ、任意で、１又は複数の遺伝子の遺伝子ノックアウトが誘導可能である。実施形態では、１又は複数の遺伝子のノックアウトは、ｃｒｅ－ｌｏｘＰ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９など、又はそれらの組み合わせを用いて行われる。実施形態では、１又は複数の遺伝子のノックアウトは、１又は複数の遺伝子のノックアウトを有する細胞における１又は複数の遺伝子の上方制御に関連する。実施形態では、１又は複数の遺伝子のノックアウトは、１又は複数の遺伝子のノックアウトを有する細胞における１又は複数の遺伝子の下方制御に関連する。実施形態では、１又は複数の遺伝子の上方制御及び下方制御は、独立して、任意に誘導可能である。実施形態では、上方制御及び／又は下方制御は、１又は複数の配列（限定されないが、例えば、ＲＮＡｉ構築物、Ｃｒｅリコンビナーゼ構築物及び遺伝子ノックイン構築物）を、１又は複数の遺伝子の発現を制御するプロモーターの制御下に置くことによって引き起こされる。
実施形態では、トランスジェニックなトランスジェニック非ヒト動物（例えば、マウス）における腫瘍の形成は、１又は複数の腫瘍原因遺伝子のノックインによって引き起こされ、任意で、１又は複数の腫瘍原因遺伝子のノックインは誘導可能である。そのような腫瘍原因遺伝子は当技術分野で周知であり、いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｙｃ、ＨＲＡＳＧ１２Ｖ又はＫｒａｓＧ１２Ｄ及びドミナントネガティブｐ５３変異体から選択される公知のがん遺伝子を含む。実施形態では、１又は複数の腫瘍原因遺伝子のノックインは、ｃｒｅ－ｌｏｘＰ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９など、又はそれらの組み合わせを用いて行われる。実施形態では、１又は複数の腫瘍原因遺伝子のノックインは、１又は複数の腫瘍原因遺伝子のノックインを有する細胞における１又は複数の遺伝子の上方制御に関連する。実施形態では、１又は複数の腫瘍原因遺伝子のノックインは、１又は複数の腫瘍原因遺伝子のノックインを有する細胞における１又は複数の遺伝子の下方制御に関連する。実施形態では、１又は複数の遺伝子の上方制御及び下方制御は、独立して、任意に誘導可能である。実施形態では、上方制御及び／又は下方制御は、１又は複数の配列（限定されないが、例えば、ＲＮＡｉ構築物、Ｃｒｅリコンビナーゼ構築物及び更なる遺伝子ノックイン構築物）を、１又は複数の遺伝子の発現を制御するプロモーターの制御下に置くことによって引き起こされる。
実施形態では、トランスジェニックなトランスジェニック非ヒト動物（例えば、マウス）における腫瘍の形成は、染色体転座によって引き起こされ、任意で、染色体転座は誘導可能である。実施形態では、染色体転座は、ｃｒｅ－ｌｏｘＰ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９など、又はそれらの組み合わせを使用して行われる。実施形態では、染色体転座は、染色体転座を有する細胞における１又は複数の遺伝子の上方制御に関連する。実施形態では、染色体転座は、染色体転座を有する細胞における１又は複数の遺伝子の下方制御に関連する。実施形態では、１又は複数の遺伝子の上方制御及び下方制御は、独立して、任意に誘導可能である。実施形態では、上方制御及び／又は下方制御は、１又は複数の配列（限定されないが、例えば、ＲＮＡｉ構築物、Ｃｒｅリコンビナーゼ構築物及び遺伝子ノックイン構築物）を、１又は複数の遺伝子の発現を制御するプロモーターの制御下に置くことによって引き起こされる。
実施形態では、トランスジェニックなトランスジェニック非ヒト動物（例えば、マウス）における腫瘍の形成は、染色体逆位によって引き起こされ、任意で、染色体逆位は誘導可能である。実施形態では、染色体逆位は、ｃｒｅ－ｌｏｘＰ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９など、又はそれらの組み合わせを用いて行われる。実施形態では、染色体逆位は、染色体逆位を有する細胞における１又は複数の遺伝子の上方制御に関連する。実施形態では、染色体逆位は、染色体逆位を有する細胞における１又は複数の遺伝子の下方制御に関連する。実施形態では、１又は複数の遺伝子の上方制御及び下方制御は、独立して、任意に誘導可能である。実施形態では、上方制御及び／又は下方制御は、１又は複数の配列（限定されないが、例えば、ＲＮＡｉ構築物、Ｃｒｅリコンビナーゼ構築物及び遺伝子ノックイン構築物）を、１又は複数の遺伝子の発現を制御するプロモーターの制御下に置くことによって引き起こされる。
本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、トランスジェニックマウスは、細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング及び提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御を引き起こすノックイン構築物（複数可）を有する。本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、トランスジェニックマウスは、リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御を引き起こすノックイン構築物（複数可）を有する。
本明細書中に開示される実施形態のいずれかにおいて、トランスジェニックマウスは、例えば、ＲＮＡｉ構築物、Ｃｒｅリコンビナーゼ及び／又は遺伝子ノックイン構築物をプロモーターの制御下に置くことによって、１又は複数の遺伝子の上方制御及び／又は１又は複数の遺伝子の下方制御を引き起こす１又は複数の遺伝子の発現を制御するプロモーターを有する。実施形態では、プロモーターは、強力なプロモーターである。実施形態では、プロモーターは、１又は複数の遺伝子の制御された独立した上方制御及び／又は下方制御を可能にする誘導性プロモーターである。実施形態では、プロモーターは、ドキシサイクリン誘導性プロモーター、タモキシフェン誘導性プロモーター及びクマート誘導性プロモーターから選択される。実施形態では、プロモーターは、組織特異的プロモーターであり得る。実施形態では、組織特異的プロモーターは、乳腺での発現のためのマウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）又はホエイ酸性タンパク質（ＷＡＰ）プロモーター、中枢神経系（海馬）特異的発現のためのマウスプロオピオメラノコルチン－アルファ（ＰＯＭＣ）プロモーター、結腸上皮特異的発現のためのヒト尾型ホメオボックス２（ＣＤＸ２）プロモーター、エピブラスト細胞特異的発現のためのマウスＳＲＹボックス含有遺伝子２（Ｓｏｘ２）プロモーター、腎上皮特異的発現のためのガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ１（Ｇｇｔ１）プロモーター、肝臓（肝細胞）特異的発現のためのアルブミンプロモーター／エンハンサ（Ａｌｂ）、肺（内胚葉）特異的発現のためのヒト肺サーファクタント関連タンパク質Ｃ（ＳＦＴＰＣ）プロモーター、膵臓上皮特異的発現のための膵臓及び十二指腸ホメオボックス１（ｐｄｘ１）プロモーター、膵臓β細胞特異的発現のためのラットインスリンＩＩプロモーター並びに小腸及び大腸（陰窩）特異的発現のためのロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役受容体５（Ｌｇｒ５）、脂肪酸結合タンパク質（Ｆａｂｐ）又はマウスリブリン１プロモーターから選択される。
がん研究におけるトランスジェニックマウスモデルの作製方法は、当技術分野で広く知られている（Ｗａｌｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａｄｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０６：１１３－１６４（２０１０））。これらの方法は、通常、マウス胚性幹細胞に導入される改変された配列を有するターゲティングベクターの構築を含む。次いで、遺伝的に改変された胚性幹細胞がマウスに挿入される。胚盤が雌マウスの子宮に移植され、最終的にキメラ子孫をもたらす。次いで、ヘテロ接合マウスが交配されて、ノックアウト遺伝子及び／又はノックインについてホモ接合性であるマウスを得る。遺伝子不活化のための代替方法は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システム（Ｂｅｉｌ－Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．，６：２１３７７）を含む。改変されたプロモーター配列を組み込むための方法は当技術分野で公知であり、上記のように、動物の胚性幹細胞に導入される標的化ベクターの使用を含む。次いで、ノックアウトされた胚性幹細胞が動物の胚盤胞に挿入されて、子孫を作製し、次いでこれが交配されて、ホモ接合マウスを得る。あるいは、ゲノムにおけるプロモーター改変のための方法は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを含み得る。動物のゲノムの改変とは別に、ウイルス又は非ウイルス発現ベクターに依存することによって、トランスジェニック非ヒト動物におけるタンパク質の産生を達成することも可能であろう。
いくつかの方法は、マウスにおいて所望の変化を指示する核酸構築物を有するベクターの注射を含む。実施形態では、ベクターは、ＤＮＡベクターである。実施形態では、ベクターはウイルスベクターである。次いで、ベクターは所望の組織に到達し、マウスにおいて所望の遺伝子変化を誘導する。
マウスなどのトランスジェニック非ヒト動物における導入遺伝子の発現を可能にする発現ベクターが知られている。有用な哺乳動物発現ベクターは先行技術に記載されており、そのような発現系は異なる製造業者によって購入可能である。有用な発現系は、プラスミド又はウイルスベクター系システム、例えばｐＬＩＶＥ（Ｍｉｎｉｓ Ｂｉｏ）、ＬＥＮＴＩ－Ｓｍａｒｔ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ発現ベクター、ｐＡｄＶＡｎｔａｇｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＶｉｒａＰｏｗｅｒ Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ、Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びアデノ随伴ウイルス発現系（Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌａｂｓ）を含む。
適切な哺乳動物発現ベクターは、通常、上方制御された及び／又は下方制御された１又は複数の遺伝子をコードする核酸に機能的に連結されたプロモーターを含む。プロモーター配列はコンパクトでなければならず、強力な発現を保証しなければならない。適切なプロモーターは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター、脾臓フォーカス形成ウイルス（ＳＦＦＶ）Ｕ３プロモーター及びアデノウイルス主要後期プロモーター（Ａｄ ＭＬＰ）並びに上記のプロモーターが含まれるが、これらに限定されない。任意成分として、哺乳動物発現ベクターは、発現レベルを増加させるための適切なエンハンサエレメントを含み得る。例は、ＳＶ４０初期遺伝子エンハンサＤｉｊｋｅｍａ ｅｔ ａｌ（１９８５）ＥＭＢＯ Ｊ．４：７６１及びラウス肉腫ウイルスの長末端反復配列（ＬＴＲ）のエンハンサ（Ｇｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８２ｂ）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７９：６７７７）を含む。発現ベクターはまた、任意に、上方制御及び／又は下方制御される１又は複数の遺伝子をコードする遺伝子の発現を改善するための転写終結配列及びポリアデニル化配列を含む。適切な転写ターミネーター及びポリアデニル化シグナルは、例えば、ＳＶ４０に由来し得る（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ（１９８９），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ）。効率的な発現を支援することが当技術分野で公知の任意の他の要素、例えばウッドチャック肝炎転写後調節要素（ｗＰＲＥ）が発現ベクターに添加され得る。実施形態では、ベクターは、注射によって動物に投与され得るベクターであり得る。実施形態では、哺乳動物発現ベクターは、ｐＬＩＶＥ発現ベクター（Ｍｉｎｉｓ Ｂｉｏ）である。
実施形態では、ベクターは発現ベクターであり、任意でウイルス発現ベクターである。ウイルスベクターは、典型的には、ウイルスの感染力を破壊することなく異種ポリヌクレオチドを導入するために、天然配列の一部が欠失されたウイルスゲノムを含む。ウイルス成分と宿主細胞受容体との間の特異的相互作用のために、ウイルスベクターは標的細胞への遺伝子の効率的な移入に非常に適している。哺乳動物細胞又は生物への遺伝子導入を促進するための適切なウイルスベクターは当技術分野で周知であり、様々なタイプのウイルス、例えばレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、パポバウイルス、ピコルナウイルス、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス又はアルファウイルスに由来し得る。様々なウイルスベクター系の概要については、Ｎｉｅｎｈｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１６：Ｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ，Ｎ．Ｓ．Ｙｏｕｎｇ（ｅｄ．），３５３－４１４（１９９３）。
実施形態では、ベクターは、アデノ随伴ウイルス（ＡＶＶ）ベクター、例えば血清型１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択されるＡＡＶベクター、又はそれらに由来するキメラＡＡＶであり、これは目的の組織における高効率形質導入に更に良好に適している（Ｗｕ ｅｔ ａｌ，２００６，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒａｐｙ １４：３１６－２７；Ｂｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ，２０１２，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０：４４３－４５５）。トランスフェクション時に、ＡＡＶは宿主においてわずかな免疫反応（もしあれば）しか誘発しない。更に、他のベクター系とは対照的に、ＡＡＶベクターはまた、血液から最終分化細胞に効率的に通過することができる。したがって、実施形態では、ＡＡＶは遺伝子導入アプローチに非常に適している。実施形態では、マウスにおける形質導入のために、ＡＡＶ血清型６及びＡＡＶ血清型９が使用される。
組換えウイルスベクターは、標準的な技術に従って生成され得る。例えば、組換えアデノウイルスベクター又はアデノ随伴ウイルスベクターは、ヒト２９３細胞（Ｅ１Ａ及びＥ１Ｂの機能をトランスで提供する）において、１０７～１０１３ウイルス粒子／ｍＬの範囲内の力価まで増殖され得る。それらのインビボ適用の前に、ウイルスベクターは、ゲル濾過法、例えばセファロースカラムによって脱塩され得、その後の濾過によって精製され得る。精製は、ベクターが投与される対象における潜在的な有害作用を減少させる。投与されたウイルスは、野生型及び複製能ウイルスを実質的に含まない。ウイルスの純度は、適切な方法、例えばドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、引き続いて銀染色によって証明され得る。これは、ＡＡＶベクター及びアデノウイルスベクターの両方に適用可能である。
トランスジェニック非ヒト動物へのベクターの形質導入は、全身適用によって、例えばベクターの静脈内（流体力学的尾静脈注射を含む）、動脈内又は腹腔内送達によって達成され得る。好ましい実施形態では、ベクターは全身投与される。
がん療法を試験するためのトランスジェニック非ヒト動物モデルの作製方法
一態様では、本開示は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん療法に対して非応答性、耐性又は不応性である１又は複数のがん細胞を含むトランスジェニック非ヒト動物を作製する方法に関し、方法は、（ａ）非ヒト動物におけるがん療法に応答性である１又は複数の親がん細胞を注射することと、（ｂ）がん療法を非ヒト動物に投与することと、（ｃ）がん療法を生き残ったがん細胞を単離することと、（ｄ）がん療法から生き残ったがん細胞を同じ種の異なる非ヒト動物に注射することと、（ｅ）工程（ｂ）～（ｄ）を更に２回～１０回繰り返すことと、を含む。
一態様では、本開示は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん療法に対して非応答性、耐性又は不応性である１又は複数のがん細胞を含むトランスジェニック非ヒト動物を作製する方法に関し、方法は、（ａ）非ヒト動物におけるがん療法に応答性である１又は複数の親がん細胞を注射することと、（ｂ）がん療法を非ヒト動物に投与することと、（ｃ）がん療法を生き残ったがん細胞を単離することと、（ｄ）がん療法から生き残ったがん細胞を同じ種の異なる非ヒト動物に注射することと、（ｅ）工程（ｂ）～（ｄ）を更に２回～１０回繰り返すことと、を含む。
実施形態では、工程（ｂ）～（ｄ）は、少なくとも更に１回繰り返される。実施形態では、工程（ｂ）～（ｄ）は、少なくとも更に２回繰り返される。実施形態では、工程（ｂ）～（ｄ）は、少なくとも更に３回繰り返される。実施形態では、工程（ｂ）～（ｄ）は５回未満繰り返される。実施形態では、トランスジェニック非ヒト動物は、げっ歯類である。実施形態では、げっ歯類は、マウスである。
実施形態では、マウスは、ＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６系統に属する。実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん療法は、抗体である。実施形態では、抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥ ＴＥＣＨ）、ＭＫ－３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、及びデュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）から選択される抗体である。
実施形態では、がん療法は、親がん細胞腫瘍を有する未処置トランスジェニック非ヒト動物と比べて、親がん細胞腫瘍を有するトランスジェニック非ヒト動物トランスジェニック非ヒト動物に投与した場合に腫瘍の成長を阻害することができる。実施形態では、がん療法を生き残ったがん細胞は、（ａ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング及び提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御；並びに／あるいは（ｂ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御を有する。
実施形態では、１又は複数の腫瘍細胞は、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御を有する。実施形態では、１又は複数の腫瘍細胞は、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御を有する。
一態様では、本開示は、本明細書に開示される実施形態のいずれかの方法に従って作製されたトランスジェニック動物に関する。
がん療法を試験し、がんを処置するための医薬組成物を作製する方法
一態様では、本開示は、抗がん薬候補を試験する方法に関し、（ａ）本明細書に開示される実施形態のいずれかのトランスジェニック非ヒト動物、又は本明細書に開示される実施形態のいずれかに従って作製されたトランスジェニック非ヒト動物を提供することと、（ｂ）抗がん剤候補をトランスジェニック非ヒト動物に投与することと、（ｃ）抗がん剤候補がトランスジェニック非ヒト動物におけるがん成長を遅延又は阻害するのに有効であるかどうかを評価することと、を含む。一態様では、本開示は、化学療法剤、細胞傷害剤及びチェックポイント阻害剤から選択される抗がん薬候補に関する。
一態様では、本開示は、抗がん薬候補を試験する方法に関し、（ａ）本明細書に開示される実施形態のいずれかのトランスジェニック非ヒト動物、又は本明細書に開示される実施形態のいずれかに従って作製されたトランスジェニック非ヒト動物を提供することと、（ｂ）抗がん剤候補をトランスジェニック非ヒト動物に投与することと、（ｃ）抗がん剤候補がトランスジェニック非ヒト動物におけるがん成長を遅延又は阻害するのに有効であるかどうかを評価することと、を含む。一態様では、本開示は、化学療法剤、細胞傷害剤及びチェックポイント阻害剤から選択される抗がん薬候補に関する。
一態様では、本開示は、がんを処置するための医薬組成物を製造する方法に関し、（ａ）本明細書に開示される実施形態のいずれかのトランスジェニック非ヒト動物、又は本明細書に開示される実施形態のいずれかに従って作製されたトランスジェニック非ヒト動物を提供することと、（ｂ）抗がん薬候補をトランスジェニック非ヒト動物に投与することと、（ｃ）トランスジェニック非ヒト動物におけるがん成長を遅延又は阻害するのに有効な抗がん薬を選択することと、（ｄ）ヒト患者への投与のために抗がん薬又は候補を製剤化することと、を含む。実施形態では、抗がん薬候補は、化学療法剤、細胞障害剤、及びチェックポイント阻害剤から選択される。
製剤
本明細書に記載のがん療法（及び／又は追加の剤）は、無機若しくは有機酸と反応することができる十分に塩基性の官能基、又は無機若しくは有機塩基と反応して薬学的に許容される塩を形成することができるカルボキシル基を有し得る。薬学的に許容される酸付加塩は、当技術分野で周知のように、薬学的に許容される酸から形成される。そのような塩は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２－１９（１９７７）ａｎｄ Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｖｅｒｌａｇ，Ｚｕｒｉｃｈ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）２００２に列挙されている薬学的に許容される塩を含む。
本明細書に記載のがん療法（及び／又は追加の剤）は、無機若しくは有機酸と反応することができる十分に塩基性の官能基、又は無機若しくは有機塩基と反応して薬学的に許容される塩を形成することができるカルボキシル基を有し得る。薬学的に許容される酸付加塩は、当技術分野で周知のように、薬学的に許容される酸から形成される。そのような塩は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２－１９（１９７７）ａｎｄ Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｖｅｒｌａｇ，Ｚｕｒｉｃｈ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）２００２に列挙されている薬学的に許容される塩を含む。
実施形態では、本明細書に記載の組成物は、薬学的に許容される塩の形態である。
更に、本明細書に記載の任意のがん療法（及び／又は追加の剤）は、薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む組成物の成分として対象に投与され得る。そのような組成物は、任意に、適切な投与のための形態を提供するように、適切な量の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。医薬賦形剤は、液体、例えば水及び油、例えば石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などであり得る。医薬賦形剤は、例えば、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。更に、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤が使用され得る。一実施形態では、薬学的に許容され得る賦形剤は、対象に投与されるとき、無菌である。水は、本明細書に記載の任意の剤が静脈内投与される場合、有用な賦形剤である。生理食塩水並びにデキストロース水溶液及びグリセロール水溶液もまた、液体賦形剤として、特に注射可能な溶液のために使用され得る。適切な医薬賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども含む。本明細書に記載の任意の剤は、所望であれば、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤も含み得る。
実施形態では、本明細書に記載の組成物は生理食塩水緩衝液（ＴＢＳ、ＰＢＳなどを含むが、これらに限定されない）に再懸濁される。
投与、投薬及び処置レジメン
本開示は、様々な製剤中の記載されたがん療法（及び／又は追加の剤）を含む。本明細書に記載の任意のがん療法（及び／又は追加の剤）は、溶液、懸濁液、エマルジョン、液滴、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、徐放性製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液、又は使用に適した任意の他の形態をとることができる。タンパク質配列をコードするＤＮＡ構築物又はＲＮＡ構築物も使用され得る。一実施形態では、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照されたい）。適切な医薬賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７－１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｓ．，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）に記載されている。
本開示は、様々な製剤中の記載されたがん療法（及び／又は追加の剤）を含む。本明細書に記載の任意のがん療法（及び／又は追加の剤）は、溶液、懸濁液、エマルジョン、液滴、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、徐放性製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液、又は使用に適した任意の他の形態をとることができる。タンパク質配列をコードするＤＮＡ構築物又はＲＮＡ構築物も使用され得る。一実施形態では、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照されたい）。適切な医薬賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７－１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｓ．，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）に記載されている。
必要に応じて、がん療法（及び／又は追加の剤）を含む製剤は、可溶化剤も含むことができる。また、剤は、当技術分野で公知の適切なビヒクル又は送達装置を用いて送達され得る。本明細書に概説される併用療法は、単一の送達ビヒクル又は送達装置で共送達され得る。投与のための組成物は、任意に、注射部位の痛みを軽減するために、例えば、リグノカインなどの局所麻酔薬を含み得る。
本開示のがん療法（及び／又は追加の剤）を含む製剤は、単位剤形で好都合に提供され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。そのような方法は、一般に、治療薬を、１又は複数の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。典型的には、製剤は、治療薬を液体担体、微粉化固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤の剤形に成形することによって調製される（例えば、湿式又は乾式造粒、粉末ブレンドなどの後、当技術分野で公知の従来の方法を使用して打錠する）。
一実施形態では、本明細書に記載の任意のがん療法（及び／又は追加の剤）は、本明細書に記載の投与様式に適合した組成物として日常的な手順に従って製剤化される。
投与経路は、例えば：皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸内、吸入による、又は局所的に、特に耳、鼻、目、又は皮膚への投与を含む。いくつかの実施形態では、投与は、経口又は非経口注射によって行われる。ほとんどの場合、投与は、本明細書に記載の任意の剤の血流中への放出をもたらす。
本明細書に記載の任意のがん療法（及び／又は追加の剤）は、経口投与され得る。そのようながん療法（及び／又は追加の剤）はまた、任意の他の好都合な経路によって、例えば、静脈内注入又はボーラス注射によって、上皮又は皮膚粘膜ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など）を介した吸収によって投与され得、別の生物学的に活性な剤と一緒に投与され得る。投与は全身的又は局所的であり得る。様々な送達系が知られており、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入が知られており、投与に使用され得る。
特定の実施形態では、処置を必要とする領域に局所投与することが望ましい場合がある。一実施形態では、例えばがんの処置において、がん療法（及び／又は追加の剤）は、腫瘍微小環境（例えば、腫瘍血管系を含む、腫瘍細胞を取り囲み及び／又は供給する細胞、分子、細胞外マトリックス及び／又は血管；腫瘍浸潤リンパ球；線維芽細胞網状細胞；内皮前駆細胞（ＥＰＣ）；がん関連線維芽細胞；周皮細胞；他の間質細胞；細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の成分；樹状細胞；抗原提示細胞；Ｔ細胞；制御性Ｔ細胞；マクロファージ；好中球；及び腫瘍の近位に位置する他の免疫細胞）又はリンパ節に投与され、並びに／あるいは腫瘍微小環境又はリンパ節を標的とする。実施形態では、例えばがんの処置において、がん療法（及び／又は追加の剤）は腫瘍内投与される。
非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下及び関節内の注射及び注入）に適した剤形は、例えば、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョンなどを含む。それらはまた、滅菌固体組成物（例えば、凍結乾燥組成物）の形態で製造されてもよく、使用直前に滅菌注射用媒体に溶解又は懸濁され得る。それらは、例えば、当技術分野で公知の懸濁化剤又は分散剤を含有し得る。
本明細書に記載の任意のがん療法（及び／又は追加の剤）の投与量並びに投与スケジュールは、処置される疾患、対象の全般的な健康状態、及び投与する医師の裁量を含むがこれらに限定されない様々なパラメータに依存し得る。本明細書に記載される任意のがん療法は、追加の剤の投与の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、追加の剤の投与と同時に、又は追加の剤の投与に続いて（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、又は１２週間後）、それを必要とする対象に投与され得る。実施形態では、本明細書に記載される任意のがん療法及び追加の剤は、１分間隔、１０分間隔、３０分間隔、１時間未満間隔、１時間間隔、１時間～２時間間隔、２時間～３時間間隔、３時間～４時間間隔、４時間～５時間間隔、５時間～６時間間隔、６時間～７時間間隔、７時間～８時間間隔、８時間～９時間間隔、９時間～１０時間間隔、１０時間～１１時間間隔、１１時間～１２時間間隔、１日間隔、２日間隔、３日間隔、４日間隔、５日間隔、６日間隔、１週間間隔、２週間間隔、３週間間隔、又は４週間間隔で投与される。
本明細書に記載の任意のがん療法（及び／又は追加の剤）の投与量は、症状の重症度、症状が治療又は予防されるかどうか、並びに処置される対象の年齢、体重及び健康状態を含むいくつかの因子に依存し得る。更に、特定の対象に関する薬理ゲノミクス（治療薬の薬物動態、薬力学又は有効性プロファイルに対する遺伝子型の効果）情報は、使用される投与量に影響を及ぼし得る。更に、正確な個々の投与量は、投与される剤の特定の組み合わせ、投与時間、投与経路、製剤の性質、排泄速度、処置される特定の疾患、障害の重症度、及び障害の解剖学的位置を含む様々な要因に応じていくらか調整され得る。投与量のいくつかの変動が予想され得る。
非経口注射による本明細書に記載の任意のがん療法（及び／又は追加の剤）の投与の場合、投与量は、約０．１ｍｇ～約２５０ｍｇ／日、約１ｍｇ～約２０ｍｇ／日、又は約３ｍｇ～約５ｍｇ／日であり得る。一般に、経口投与又は非経口投与される場合、本明細書に記載される任意の剤の投与量は、約０．１ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、又は約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ／日、又は約０．５ｍｇ～約５ｍｇ／日、又は約２００～約１，２００ｍｇ／日（例えば、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，１００ｍｇ、約１，２００ｍｇ／日）であり得る。
実施形態では、本明細書に記載のがん療法（及び／又は更なる剤）の投与は、約０．１ｍｇ～約１５００ｍｇ／処置、又は約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ／処置、又は約０．５ｍｇ～約５ｍｇ／処置、又は約２００～約１，２００ｍｇ／処置（例えば、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，１００ｍｇ、約１，２００ｍｇ／処置）の用量での非経口注射によるものである。
実施形態では、がん療法（及び／又は更なる剤）の適切な投与量は、対象の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ体重（これらの間の全ての値及び範囲を含む）の範囲内である。
別の実施形態では、送達は小胞、特にリポソーム中であり得る（Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３；Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３－３６５（１９８９）を参照されたい）。
本明細書に記載の任意のがん療法（及び／又は追加の剤）は、制御放出手段若しくは徐放手段によって、又は当業者に周知の送達装置によって投与され得る。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６、第５，３５４，５５６号及び５，７３３，５５６を含み、これらに限定されないが、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。そのような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組み合わせを使用して１又は複数の活性成分の制御放出又は持続放出を提供して、所望の放出プロファイルを様々な割合で提供するのに有用であり得る。活性成分の制御放出又は持続放出は、ｐＨの変化、温度の変化、適切な波長の光による刺激、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、又は他の生理学的条件若しくは化合物を含むがこれらに限定されない様々な条件によって刺激され得る。
別の実施形態では、ポリマー材料が使用され得る（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１；ｓｅｅ ａｌｓｏ Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５を参照されたい）。
別の実施形態では、制御放出システムは、処置される標的領域の近くに配置され得、したがって、全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３による総説で論じられている他の制御放出系を使用してもよい。
本明細書中に記載される任意のがん療法（及び／又は更なる剤）の投与は、独立して、１日に１～４回、又は１ヶ月に１～４回、又は１年に１～６回、又は２年、３年、４年又は５年に１回であり得る。投与は、１日又は１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年の期間であってもよく、対象の生涯であってもよい。
本明細書に記載の任意のがん療法（及び／又は追加の剤）を利用する投与レジメンは、対象の種類、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；処置される状態の重症度；投与経路；対象の腎機能又は肝機能；個体の薬理ゲノム構成；及び使用される本発明の特定の化合物を含む様々な因子に従って選択され得る。本明細書に記載される任意のがん療法（及び／又は追加の剤）は、１日１回の用量で投与され得、又は１日の総投与量は、１日２回、３回又は４回の分割用量で投与され得る。更に、本明細書に記載の任意のがん療法（及び／又は追加の剤）は、投与レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的に投与され得る。
本明細書の実施例は、本開示の利点及び利益を例示するため、並びに抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１及び／又は抗ＰＤ－Ｌ２療法に耐性の細胞の調製又は使用に関して当業者を更に支援するために提供される。本明細書の実施例はまた、本開示の好ましい態様をより完全に説明するために提示される。実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。実施例は、上述した本開示の変形、態様又は実施形態のいずれかを含むか、又は組み込むことができる。上述の変形、態様又は実施形態はそれぞれ、本開示の任意の又は全ての他の変形、態様又は実施形態の変形を更に含むか又は組み込むこともできる。
実施例１：抗ＰＤ－１耐性ＣＴ２６腫瘍の生成
マウス結腸がんＣＴ２６細胞を、抗ＰＤ－１処置を生き延びて抗ＰＤ－１抗体耐性ＣＴ２６細胞を生成するための選択に供した。抗ＰＤ－１耐性ＣＴ２６腫瘍細胞の生成に使用した方法を図１Ａに示す。簡単に説明すると、ＢＡＬＢ／ＣマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手し、数日間の順化後、マウスの後側腹部に５００，０００個のマウス結腸がんＣＴ２６細胞を接種した。平均腫瘍体積が８０～１００ｍｍ３に達したら（０日目を示す）、マウスに、０、３及び６日目に１００μｇの抗ＰＤ－１（クローンＲＭＰ１－１４；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の一連の腹腔内注射を行った。最初の処置のおよそ１０～１４日後に、抗ＰＤ－１療法に応答しなかったマウスから腫瘍を切除した。コラゲナーゼ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて腫瘍を解離させ、１×ＰＢＳで洗浄し、１０％ウシ胎児血清、１％ＧＬＵＴｉＭＡＸ及び１％抗生物質－抗真菌剤（全てＧＩＢＣＯ）を補充したＩＭＤＭ培養培地に播種した。細胞を少なくとも５回継代し、次いで、上記のように新しいレシピエントマウスに接種した（ラウンド２）。再び、腫瘍が８０～１００ｍｍ３に達したら、抗ＰＤ－１の別の処置過程を開始した：１００μｇの抗ＰＤ－１（クローンＲＭＰ１－１４；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の腹腔内注射を０日目、３日目、及び６日目に投与した。このプロセスを合計４ラウンド繰り返し、その時点で、処置マウスのいずれも抗ＰＤ－１療法に応答しなかった。２回の抗ＰＤ－１選択後に作製された細胞株は、本開示全体を通して「第２ラウンド」、「第２世代」又は「Ｆ２世代」と呼ばれる。４ラウンドの抗ＰＤ－１選択後に作製された細胞株は、「第４ラウンド」、「第４世代」又は「Ｆ４世代」と呼ばれる。
マウス結腸がんＣＴ２６細胞を、抗ＰＤ－１処置を生き延びて抗ＰＤ－１抗体耐性ＣＴ２６細胞を生成するための選択に供した。抗ＰＤ－１耐性ＣＴ２６腫瘍細胞の生成に使用した方法を図１Ａに示す。簡単に説明すると、ＢＡＬＢ／ＣマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手し、数日間の順化後、マウスの後側腹部に５００，０００個のマウス結腸がんＣＴ２６細胞を接種した。平均腫瘍体積が８０～１００ｍｍ３に達したら（０日目を示す）、マウスに、０、３及び６日目に１００μｇの抗ＰＤ－１（クローンＲＭＰ１－１４；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の一連の腹腔内注射を行った。最初の処置のおよそ１０～１４日後に、抗ＰＤ－１療法に応答しなかったマウスから腫瘍を切除した。コラゲナーゼ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて腫瘍を解離させ、１×ＰＢＳで洗浄し、１０％ウシ胎児血清、１％ＧＬＵＴｉＭＡＸ及び１％抗生物質－抗真菌剤（全てＧＩＢＣＯ）を補充したＩＭＤＭ培養培地に播種した。細胞を少なくとも５回継代し、次いで、上記のように新しいレシピエントマウスに接種した（ラウンド２）。再び、腫瘍が８０～１００ｍｍ３に達したら、抗ＰＤ－１の別の処置過程を開始した：１００μｇの抗ＰＤ－１（クローンＲＭＰ１－１４；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の腹腔内注射を０日目、３日目、及び６日目に投与した。このプロセスを合計４ラウンド繰り返し、その時点で、処置マウスのいずれも抗ＰＤ－１療法に応答しなかった。２回の抗ＰＤ－１選択後に作製された細胞株は、本開示全体を通して「第２ラウンド」、「第２世代」又は「Ｆ２世代」と呼ばれる。４ラウンドの抗ＰＤ－１選択後に作製された細胞株は、「第４ラウンド」、「第４世代」又は「Ｆ４世代」と呼ばれる。
ＣＴ２６細胞又は抗ＰＤ－１抗体耐性ＣＴ２６細胞同種移植片における抗ＰＤ－１抗体の有効性を比較した。簡潔には、ＢＡＬＢ／Ｃマウスに、ＣＴ２６親細胞及びＰＤ－１耐性第４世代細胞を後側腹部に接種した。出発腫瘍体積（ＳＴＶ）が８０～１００ｍｍ３に達したら、マウスを以下の２つの処置群に無作為に分けた：（１）ビヒクル（ＰＢＳ）、及び（２）抗ＰＤ－１抗体。マウスに、０、３及び６日目にビヒクル又は１００μｇの抗ＰＤ－１（クローンＲＭＰ１－１４；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の一連の腹腔内注射を行った。腫瘍体積を示された日に測定し、時間の関数としてプロットした。図１Ｂに示すように、ＣＴ２６親細胞腫瘍の成長は、ビヒクルのみの対照と比べて、抗ＰＤ－１抗体で処置した場合に有意に遅延した（図１Ｂにおいて灰色の実線を黒色の実線と比較する）。対照的に、ＰＤ－１耐性細胞は、存在するとしても、腫瘍の遅延をほとんど示さなかった。これらの結果は、とりわけ、抗ＰＤ－１耐性細胞の抗ＰＤ－１耐性が、免疫適格マウスにおいて処置後に発生した（獲得耐性）ことを実証する。
したがって、抗ＰＤ－１抗体耐性細胞が開発された。また、抗ＰＤ－１耐性細胞を有する細胞のマウスモデルを開発した。したがって、本明細書中に開示されるマウスモデルは、抗ＰＤ－１抗体耐性ＣＴ２６細胞同種移植片を有するマウスに抗がん薬候補を投与し、抗がん薬候補ががん成長の遅延又は阻害に有効であるかどうかを評価することによって、抗がん薬候補を試験するために有用である。がん成長を遅らせるか又は阻害するのに有効な抗がん薬又は候補は、ヒト患者への投与のために製剤化され得る。
実施例２：ＲＮＡ－ｓｅｑを使用した抗ＰＤ－１耐性細胞株のトランスクリプトームプロファイリング
親ＣＴ２６細胞の３つの別個のバイアル（ＡＴＣＣ；“ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｅｐｌｉｃａｔｅｓ”）、「第２ラウンド」マウスからの２つの独立して単離された腫瘍、「第４ラウンド」マウスからの４つの独立して単離された腫瘍（両方とも「生物学的複製物」）を、２０ｎｇ／ｍＬのマウスＩＦＮγ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を有する場合及び有さない場合で、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間培養した。翌日、ＱＩＡＳＨＲＥＤＤＥＲ均質化及びオンカラムＤＮａｓｅＩ消化を含む製造者の指示に従って、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ試薬を使用して細胞からＲＮＡを単離した。単離したＲＮＡをＲＮＡ－ｓｅｑ及びデータ解析に供した。手短に言えば、配列決定ライブラリーを作製し、ＩＬＬＵＭＩＮＡ ＨＩＳＥＱ（２×１５０対のエンドリード）で配列決定し、試料当たり２０×１０６個を超えるリードを標的とした。ＴＲＩＭＭＯＭＡＴＩＣ ｖ．０．３６を使用して配列をトリミングし、ＳＴＡＲ ＡＬＩＧＮＥＲ ｖ．２．５．２ｂを使用してハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）ＧＲＣｍ３８参照ゲノムにマッピングした。ユニーク遺伝子ヒットカウントは、ＳＵＢＲＥＡＤパッケージｖ．１．５．２からのＦＥＡＴＵＲＥＣＯＵＮＴＳを使用することによって計算した。エクソン領域内に入るユニークリードのみをカウントした。示差的遺伝子発現をＤＥＳｅｑ２を使用して決定し、Ｗａｌｄ検定を使用してｐ値及びｌｏｇ２倍数変化を生成した。ｌｏｇ２倍数変化＞１及び調整されたｐ値＜０．０５を有意性のカットオフとする。
親ＣＴ２６細胞の３つの別個のバイアル（ＡＴＣＣ；“ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｅｐｌｉｃａｔｅｓ”）、「第２ラウンド」マウスからの２つの独立して単離された腫瘍、「第４ラウンド」マウスからの４つの独立して単離された腫瘍（両方とも「生物学的複製物」）を、２０ｎｇ／ｍＬのマウスＩＦＮγ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を有する場合及び有さない場合で、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間培養した。翌日、ＱＩＡＳＨＲＥＤＤＥＲ均質化及びオンカラムＤＮａｓｅＩ消化を含む製造者の指示に従って、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ試薬を使用して細胞からＲＮＡを単離した。単離したＲＮＡをＲＮＡ－ｓｅｑ及びデータ解析に供した。手短に言えば、配列決定ライブラリーを作製し、ＩＬＬＵＭＩＮＡ ＨＩＳＥＱ（２×１５０対のエンドリード）で配列決定し、試料当たり２０×１０６個を超えるリードを標的とした。ＴＲＩＭＭＯＭＡＴＩＣ ｖ．０．３６を使用して配列をトリミングし、ＳＴＡＲ ＡＬＩＧＮＥＲ ｖ．２．５．２ｂを使用してハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）ＧＲＣｍ３８参照ゲノムにマッピングした。ユニーク遺伝子ヒットカウントは、ＳＵＢＲＥＡＤパッケージｖ．１．５．２からのＦＥＡＴＵＲＥＣＯＵＮＴＳを使用することによって計算した。エクソン領域内に入るユニークリードのみをカウントした。示差的遺伝子発現をＤＥＳｅｑ２を使用して決定し、Ｗａｌｄ検定を使用してｐ値及びｌｏｇ２倍数変化を生成した。ｌｏｇ２倍数変化＞１及び調整されたｐ値＜０．０５を有意性のカットオフとする。
図２Ａ（上のパネル）に示すように、主成分分析（ＰＣＡ）は、トランスクリプトーム発現に基づいて試料を空間的に分離できることを示した。示差的に発現した遺伝子（ＤＥＧ）を群間で決定し（親対第２世代、親対第４世代、第２世代対第４世代）、ヒートマップにプロットした。図２Ａ（下のパネル）に示すように、階層的クラスタリングを実行して、各行で順序遺伝子をランク付けし、各比較で２つの主要なクラスターに遺伝子を分離し、遺伝子発現のサブセットは一方のデータセットではより低く（青色）、他方ではより高かった（赤色）。次いで、各遺伝子セットに関連する遺伝子オントロジー（ＧＯ）を同定するために、ＰＡＮＴＨＥＲアプリケーションを使用して遺伝子を分析した。遺伝子セットを、関連するｐ値とともに示す。各データセットにおいて、上方制御遺伝子又は下方制御遺伝子を同定した。図２Ｂに示すように、以下のＧＯに関連する遺伝子が、親ＣＴ２６細胞と比べて第２世代細胞で上方制御された：細胞周期プロセスの正の制御、Ｇ１／Ｓ移行の制御、細胞分裂の制御、及び細胞増殖の制御。以下のＧＯに関連する遺伝子は、親ＣＴ２６細胞と比べて第２世代細胞で下方制御された：リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、及び原形質膜修復（図２Ｂ）。更に、図２Ｂに示すように、以下のＧＯに関連する遺伝子は、親ＣＴ２６細胞と比べて第４世代細胞において上方制御された：ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、自然免疫応答の調節。これは、とりわけ、ＩＦＮγに対する細胞応答が抗ＰＤ－１及び他の免疫治療薬に対する感受性に関与することが広く知られているので、驚くべきことであった。以下のＧＯに関連する遺伝子は、親ＣＴ２６細胞と比べて第４世代細胞で下方制御された：膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の制御（図２Ｂ）。興味深いことに、以下のＧＯに関連する遺伝子は、第２世代細胞と比べて第４世代細胞では上方制御された：ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示（図２Ｂ）。以下のＧＯに関連する遺伝子は、第２世代細胞と比べて第４世代細胞で下方制御された：ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセス（図２Ｂ）。全てのデータセット間の遺伝子発現の重複のベン図を作成した。図２Ｃ（上パネル）に示すように、ＤＥＧは、第４世代細胞と第２世代細胞との間に有意な重複を示した。図２Ａ（下のパネル）は、選択された遺伝子における１００万当たりの転写物（ＴＰＭ；正規化式データ）を示し、ＰＤ－Ｌ１、抗原プロセシング／提示、タンパク質翻訳、ＥＲ輸送に関連する遺伝子のより高いベースライン発現を実証し、いくつかのデータセットでは他のデータセットよりも高い。図２Ｃ（下のパネル）に示されるように、遺伝子Ｃｄ２７４、Ｂ２Ｍ、Ｔａｐ１、Ｔａｐ２、Ｃａｓｐ１及びＧａｓｔａ３は、ＣＴ２６親細胞から第２世代細胞及び第４世代細胞へと次第に増加する発現を示した。更に、遺伝子Ｒｐｌ４１、Ｒｐｓ１５及びＲｐｓ８は、ＣＴ２６親細胞から第２世代細胞及び第４世代細胞への発現の漸減を示した（図２Ｃ（底部パネル））。図２Ｄに示されるように、遺伝子Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ２、Ｉｒｆ、Ｌｔｂｒ及びＰｖｒは、ＣＴ２６親細胞から第２世代細胞及び第４世代細胞へと次第に増大する発現を示した。
これらの結果は、とりわけ、抗ＰＤ－１療法に対する獲得耐性に関連するバイオマーカーを確立する。そのようなバイオマーカーは、抗ＰＤ－１療法から利益を受け得る患者又は抗ＰＤ－１療法から利益を受けない患者を同定するために使用され得る。したがって、これらのバイオマーカーに基づいて、患者からの生物学的試料からの本明細書に開示される１又は複数の遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する遺伝子の存在、非存在、又はレベルについて試料を評価することに基づいて、患者が抗ＰＤ－１療法による処置のために選択され得る。ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法は、例えば、Ｒｐｌ４１、Ｒｐｓ１５及びＲｐｓ８の１又は複数の発現が高く、並びに／あるいはＣｄ２７４、Ｂ２ｍ、Ｔａｐ１、Ｔａｐ２、Ｃａｓｐ１及びＧａｓｔａ３の１又は複数の発現が低い場合に示され得る。対照的に、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法は、例えば、Ｒｐｌ４１、Ｒｐｓ１５及びＲｐｓ８の１又は複数の発現が低く、並びに／あるいはＣｄ２７４、Ｂ２ｍ、Ｔａｐ１、Ｔａｐ２、Ｃａｓｐ１及びＧａｓｔａ３の１又は複数の発現が高い場合に示され得ない。Ｒｐｌ４１、Ｒｐｓ１５及びＲｐｓ８の１又は複数の低発現並びに／あるいはＣｄ２７４、Ｂ２ｍ、Ｔａｐ１、Ｔａｐ２、Ｃａｓｐ１及びＧａｓｔａ３の１又は複数の高発現を特徴とする患者は、ＰＤ－１非応答性細胞を排除するアジュバント療法又はネオアジュバント療法から利益を得る可能性が高い。
実施例３：抗ＰＤ－１耐性ＣＴ２６におけるＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＭＨＣクラスＩ及びβ２ミクログロブリンの細胞表面発現
Ｃｄ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、β２ミクログロブリン（Ｂ２ｍ）、並びにＴａｐ１及びＴａｐ２遺伝子（主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ関連抗原のプロセシング及び小胞体への輸送に潜在的に関与する）がＣＴ２６親細胞から第２世代細胞及び第４世代細胞に徐々に下方制御されたため、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＭＨＣクラスＩ及びβ２ミクログロブリン（Ｂ２ｍ）の表面発現を試験した。簡潔には、親を培養物から採取し、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＭＨＣクラスＩ及びβ２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）の表面発現についてフローサイトメトリーによって分析した。ゲートは示されるように描かれ、各プロットの上には各ゲート中の細胞のパーセンテージが示され、各パーセンテージの右側には各マーカーのＭＦＩ（平均蛍光強度）が示される。図３に示すように、ＰＤ－Ｌ１、ＭＨＣクラスＩ及びβ２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）の表面発現は、親細胞と比べて第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞では下方制御されなかった。他方、ＰＤ－Ｌ２の表面発現は、親細胞と比べて第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞において下方制御された。これらのデータは、遺伝子発現及び細胞表面タンパク質発現の不一致が、ＲＮＡ発現と比べてＰＤ－Ｌ１／２ＭＨＣクラスＩ及びＢ２Ｍにおいて表面発現が観察されたことを示す。
Ｃｄ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、β２ミクログロブリン（Ｂ２ｍ）、並びにＴａｐ１及びＴａｐ２遺伝子（主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ関連抗原のプロセシング及び小胞体への輸送に潜在的に関与する）がＣＴ２６親細胞から第２世代細胞及び第４世代細胞に徐々に下方制御されたため、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＭＨＣクラスＩ及びβ２ミクログロブリン（Ｂ２ｍ）の表面発現を試験した。簡潔には、親を培養物から採取し、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＭＨＣクラスＩ及びβ２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）の表面発現についてフローサイトメトリーによって分析した。ゲートは示されるように描かれ、各プロットの上には各ゲート中の細胞のパーセンテージが示され、各パーセンテージの右側には各マーカーのＭＦＩ（平均蛍光強度）が示される。図３に示すように、ＰＤ－Ｌ１、ＭＨＣクラスＩ及びβ２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）の表面発現は、親細胞と比べて第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞では下方制御されなかった。他方、ＰＤ－Ｌ２の表面発現は、親細胞と比べて第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞において下方制御された。これらのデータは、遺伝子発現及び細胞表面タンパク質発現の不一致が、ＲＮＡ発現と比べてＰＤ－Ｌ１／２ＭＨＣクラスＩ及びＢ２Ｍにおいて表面発現が観察されたことを示す。
実施例４：抗ＰＤ－１耐性細胞株及び一次耐性抗ＰＤ－１耐性細胞株のトランスクリプトームプロファイリング
次に、第２世代及び第４世代の抗ＰＤ－１耐性細胞株のトランスクリプトームプロファイルを、互いに、及び抗ＰＤ－１一次耐性細胞株と比較することによって研究した。Ｂ１６．Ｆ１０マウス黒色腫腫瘍細胞株を、これらの腫瘍が抗ＰＤ－１療法に応答しないので、抗ＰＤ－１「一次耐性」のモデルとして使用した。親ＣＴ２６細胞の３つの別個のバイアル（ＡＴＣＣ；「実験的反復」）、「第２ラウンド」マウスからの２つの独立して単離された腫瘍、「第４ラウンド」マウスからの４つの独立して単離された腫瘍（両方とも「生物学的複製物」）、及び親Ｂ１６．Ｆ１０細胞の２つの別個のバイアル（ＡＴＣＣ；「実験的複製物を、２０ｎｇ／ｍＬのマウスＩＦＮγ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）の有無にかかわらず、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間培養して、インビトロ応答性を評価した。これは、免疫細胞が浸潤し、ＩＦＮγのようなエフェクターサイトカインを分泌するので、腫瘍細胞がインビボでどのように応答するかを模倣する。翌日、ＱＩＡＳＨＲＥＤＤＥＲ均質化及びオンカラムＤＮａｓｅＩ消化を含む製造者の指示に従って、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ試薬を使用して細胞からＲＮＡを単離した。単離したＲＮＡをＲＮＡ－ｓｅｑ及びデータ解析に供した。手短に言えば、配列決定ライブラリーを作製し、ＩＬＬＵＭＩＮＡ ＨＩＳＥＱ（２×１５０対のエンドリード）で配列決定し、試料当たり２０×１０６個を超えるリードを標的とした。ＴＲＩＭＭＯＭＡＴＩＣ ｖ．０．３６を使用して配列をトリミングし、ＳＴＡＲ ＡＬＩＧＮＥＲ ｖ．２．５．２ｂを使用してハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）ＧＲＣｍ３８参照ゲノムにマッピングした。ユニーク遺伝子ヒットカウントは、ＳＵＢＲＥＡＤパッケージｖ．１．５．２からのＦＥＡＴＵＲＥＣＯＵＮＴＳを使用することによって計算した。エクソン領域内に入るユニークリードのみをカウントした。示差的遺伝子発現をＤＥＳｅｑ２を使用して決定し、Ｗａｌｄ検定を使用してｐ値及びｌｏｇ２倍数変化を生成した。ｌｏｇ２倍数変化＞１及び調整されたｐ値＜０．０５を有意性のカットオフとする。未処置親ＣＴ２６とＩＦＮγ処置親ＣＴ２６との間でＤＥＧを同定した。図４Ａ（左パネル）に示すように、Ｌｏｇ２倍率変化をヒートマップにプロットし、遺伝子を親ＣＴ２６に基づいて階層的にクラスター化した。これらのうち、３３８個の遺伝子が他のデータセットから使用可能なデータを有しており、それらの値を他の列に示す（図４Ａ（左パネル））。遺伝子を３つの主要なクラスターに分離した（図４Ａ（左パネル））。関連する遺伝子をＰＡＮＴＨＥＲに入力して、調節不全遺伝子に関連する経路を同定し、ＤＥＧに関連するＧＯ経路を同定した。図４Ａ（右パネル）に示されるように、以下のＧＯ経路に関連する遺伝子の発現の上方制御は、親ＣＴ２６細胞及びＢ１６．Ｆ１０細胞の両方と比べて、第２世代細胞及び第４世代細胞において濃縮された：Ｌ－フェニルアラニン異化プロセス、リン脂質排出、チロシン異化プロセス、酸性ｐＨに応答したＲＮＡポリメラーゼＩＩプロモーターからの転写の正の調節、及び薬物輸送。したがって、これらのＧＯ経路の１又は複数に関連する遺伝子の上方制御は、抗ＰＤ－１療法に対する獲得耐性に関連する可能性が高い。更に、以下のＧＯ経路に関連する遺伝子の発現の下方制御は、親ＣＴ２６細胞及びＢ１６．Ｆ１０細胞の両方と比べて第４世代細胞で観察された：ＮＫ細胞媒介性細胞傷害の保護、ＩＧＳ１５－タンパク質コンジュゲーション、ＭＨＣクラスＩを介した抗原プロセシング／提示、ＭＨＣタンパク質複合体アセンブリ、及びＥＲ輸送に対するサイトゾル（図４Ａ（右パネル））。したがって、これらのＧＯ経路の１又は複数の下方制御は、抗ＰＤ－１療法に対する獲得耐性に関連する可能性が高い。図４Ａ（右パネル）に示されるように、以下のＧＯ経路に関連する遺伝子の発現の下方制御は、第４世代細胞及びＢ１６．Ｆ１０細胞において、両方の親ＣＴ２６細胞と比べて濃縮された：ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、及び炎症応答の調節。したがって、これらのＧＯ経路の１又は複数の下方制御は、抗ＰＤ－１療法に対する耐性に関連する可能性が高い。図４Ｂは、選択された遺伝子における１００万当たりの転写物（ＴＰＭ；正規化発現データ）を示す。図４Ｂに示されるように、ＣＴ２６抗ＰＤ－１耐性細胞は、Ｉ型インターフェロン及びＩＩ型インターフェロンのベースライン過活性化を有するが、それらの細胞がＩＦＮγによりチャレンジされるとき、それらの細胞は、これらの遺伝子を下方制御する。これは、とりわけ、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、及び炎症応答の調節が全て抗ＰＤ－１及び他の免疫治療薬に対する感受性に関与することが広く知られているので、驚くべきことであった。
次に、第２世代及び第４世代の抗ＰＤ－１耐性細胞株のトランスクリプトームプロファイルを、互いに、及び抗ＰＤ－１一次耐性細胞株と比較することによって研究した。Ｂ１６．Ｆ１０マウス黒色腫腫瘍細胞株を、これらの腫瘍が抗ＰＤ－１療法に応答しないので、抗ＰＤ－１「一次耐性」のモデルとして使用した。親ＣＴ２６細胞の３つの別個のバイアル（ＡＴＣＣ；「実験的反復」）、「第２ラウンド」マウスからの２つの独立して単離された腫瘍、「第４ラウンド」マウスからの４つの独立して単離された腫瘍（両方とも「生物学的複製物」）、及び親Ｂ１６．Ｆ１０細胞の２つの別個のバイアル（ＡＴＣＣ；「実験的複製物を、２０ｎｇ／ｍＬのマウスＩＦＮγ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）の有無にかかわらず、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間培養して、インビトロ応答性を評価した。これは、免疫細胞が浸潤し、ＩＦＮγのようなエフェクターサイトカインを分泌するので、腫瘍細胞がインビボでどのように応答するかを模倣する。翌日、ＱＩＡＳＨＲＥＤＤＥＲ均質化及びオンカラムＤＮａｓｅＩ消化を含む製造者の指示に従って、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ試薬を使用して細胞からＲＮＡを単離した。単離したＲＮＡをＲＮＡ－ｓｅｑ及びデータ解析に供した。手短に言えば、配列決定ライブラリーを作製し、ＩＬＬＵＭＩＮＡ ＨＩＳＥＱ（２×１５０対のエンドリード）で配列決定し、試料当たり２０×１０６個を超えるリードを標的とした。ＴＲＩＭＭＯＭＡＴＩＣ ｖ．０．３６を使用して配列をトリミングし、ＳＴＡＲ ＡＬＩＧＮＥＲ ｖ．２．５．２ｂを使用してハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）ＧＲＣｍ３８参照ゲノムにマッピングした。ユニーク遺伝子ヒットカウントは、ＳＵＢＲＥＡＤパッケージｖ．１．５．２からのＦＥＡＴＵＲＥＣＯＵＮＴＳを使用することによって計算した。エクソン領域内に入るユニークリードのみをカウントした。示差的遺伝子発現をＤＥＳｅｑ２を使用して決定し、Ｗａｌｄ検定を使用してｐ値及びｌｏｇ２倍数変化を生成した。ｌｏｇ２倍数変化＞１及び調整されたｐ値＜０．０５を有意性のカットオフとする。未処置親ＣＴ２６とＩＦＮγ処置親ＣＴ２６との間でＤＥＧを同定した。図４Ａ（左パネル）に示すように、Ｌｏｇ２倍率変化をヒートマップにプロットし、遺伝子を親ＣＴ２６に基づいて階層的にクラスター化した。これらのうち、３３８個の遺伝子が他のデータセットから使用可能なデータを有しており、それらの値を他の列に示す（図４Ａ（左パネル））。遺伝子を３つの主要なクラスターに分離した（図４Ａ（左パネル））。関連する遺伝子をＰＡＮＴＨＥＲに入力して、調節不全遺伝子に関連する経路を同定し、ＤＥＧに関連するＧＯ経路を同定した。図４Ａ（右パネル）に示されるように、以下のＧＯ経路に関連する遺伝子の発現の上方制御は、親ＣＴ２６細胞及びＢ１６．Ｆ１０細胞の両方と比べて、第２世代細胞及び第４世代細胞において濃縮された：Ｌ－フェニルアラニン異化プロセス、リン脂質排出、チロシン異化プロセス、酸性ｐＨに応答したＲＮＡポリメラーゼＩＩプロモーターからの転写の正の調節、及び薬物輸送。したがって、これらのＧＯ経路の１又は複数に関連する遺伝子の上方制御は、抗ＰＤ－１療法に対する獲得耐性に関連する可能性が高い。更に、以下のＧＯ経路に関連する遺伝子の発現の下方制御は、親ＣＴ２６細胞及びＢ１６．Ｆ１０細胞の両方と比べて第４世代細胞で観察された：ＮＫ細胞媒介性細胞傷害の保護、ＩＧＳ１５－タンパク質コンジュゲーション、ＭＨＣクラスＩを介した抗原プロセシング／提示、ＭＨＣタンパク質複合体アセンブリ、及びＥＲ輸送に対するサイトゾル（図４Ａ（右パネル））。したがって、これらのＧＯ経路の１又は複数の下方制御は、抗ＰＤ－１療法に対する獲得耐性に関連する可能性が高い。図４Ａ（右パネル）に示されるように、以下のＧＯ経路に関連する遺伝子の発現の下方制御は、第４世代細胞及びＢ１６．Ｆ１０細胞において、両方の親ＣＴ２６細胞と比べて濃縮された：ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、及び炎症応答の調節。したがって、これらのＧＯ経路の１又は複数の下方制御は、抗ＰＤ－１療法に対する耐性に関連する可能性が高い。図４Ｂは、選択された遺伝子における１００万当たりの転写物（ＴＰＭ；正規化発現データ）を示す。図４Ｂに示されるように、ＣＴ２６抗ＰＤ－１耐性細胞は、Ｉ型インターフェロン及びＩＩ型インターフェロンのベースライン過活性化を有するが、それらの細胞がＩＦＮγによりチャレンジされるとき、それらの細胞は、これらの遺伝子を下方制御する。これは、とりわけ、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、及び炎症応答の調節が全て抗ＰＤ－１及び他の免疫治療薬に対する感受性に関与することが広く知られているので、驚くべきことであった。
これらの結果は、とりわけ、抗ＰＤ－１療法に対する獲得耐性に関連するバイオマーカー、及び抗ＰＤ－１療法に対する耐性（獲得耐性又は一次耐性）に関連するバイオマーカーを確立する。そのようなバイオマーカーは、抗ＰＤ－１療法から利益を受け得る患者又は抗ＰＤ－１療法から利益を受けない患者を同定するために使用され得る。したがって、これらのバイオマーカーに基づいて、患者からの生物学的試料からの本明細書に開示される１又は複数の遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する遺伝子の存在、非存在、又はレベルについて試料を評価することに基づいて、患者が抗ＰＤ－１療法による処置のために選択され得る。ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法は、例えば、Ｔｒｉｍ７及び／又はＡｎｋ３の発現が高い場合及び／又はＴａｐ２及び／又はＣａｓｐ１の発現が低い場合に示され得る。対照的に、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法は、例えば、Ｔｒｉｍ７及び／又はＡｎｋ３の発現が高い場合及び／又はＴａｐ２及び／又はＣａｓｐ１の発現が低い場合に示されない場合がある。Ｔｒｉｍ７及び／又はＡｎｋ３の高発現、並びに／あるいはＴａｐ２及び／又はＣａｓｐ１の低発現を特徴とする患者は、ＰＤ－１非応答性細胞を排除するアジュバント療法又はネオアジュバント療法から利益を得る可能性が高い。
実施例５：親細胞と比べて抗ＰＤ－１耐性細胞において示差的に調節される遺伝子の逆説的調節不全
次に、野生型ＣＴ２６細胞と比べて第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞において示差的に発現される特定の遺伝子の発現に対するＩＦＮγの効果を試験した。簡潔には、親ＣＴ２６細胞、第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞を、２０ｎｇ／ｍＬのマウスＩＦＮγ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を有する場合及び有さない場合で、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間培養した。翌日、ＱＩＡＳＨＲＥＤＤＥＲ均質化及びオンカラムＤＮａｓｅＩ消化を含む製造者の指示に従って、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ試薬を使用して細胞からＲＮＡを単離した。単離したＲＮＡをＲＮＡ－ｓｅｑ及びデータ解析に供した。手短に言えば、配列決定ライブラリーを作製し、ＩＬＬＵＭＩＮＡ ＨＩＳＥＱ（２×１５０対のエンドリード）で配列決定し、試料当たり２０×１０６個を超えるリードを標的とした。ＴＲＩＭＭＯＭＡＴＩＣ ｖ．０．３６を使用して配列をトリミングし、ＳＴＡＲ ＡＬＩＧＮＥＲ ｖ．２．５．２ｂを使用してハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）ＧＲＣｍ３８参照ゲノムにマッピングした。ユニーク遺伝子ヒットカウントは、ＳＵＢＲＥＡＤパッケージｖ．１．５．２からのＦＥＡＴＵＲＥＣＯＵＮＴＳを使用することによって計算した。エクソン領域内に入るユニークリードのみをカウントした。示差的遺伝子発現をＤＥＳｅｑ２を使用して決定し、Ｗａｌｄ検定を使用してｐ値及びｌｏｇ２倍数変化を生成した。ｌｏｇ２倍数変化＞１及び調整されたｐ値＜０．０５を有意性のカットオフとする。
次に、野生型ＣＴ２６細胞と比べて第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞において示差的に発現される特定の遺伝子の発現に対するＩＦＮγの効果を試験した。簡潔には、親ＣＴ２６細胞、第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞を、２０ｎｇ／ｍＬのマウスＩＦＮγ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を有する場合及び有さない場合で、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間培養した。翌日、ＱＩＡＳＨＲＥＤＤＥＲ均質化及びオンカラムＤＮａｓｅＩ消化を含む製造者の指示に従って、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ試薬を使用して細胞からＲＮＡを単離した。単離したＲＮＡをＲＮＡ－ｓｅｑ及びデータ解析に供した。手短に言えば、配列決定ライブラリーを作製し、ＩＬＬＵＭＩＮＡ ＨＩＳＥＱ（２×１５０対のエンドリード）で配列決定し、試料当たり２０×１０６個を超えるリードを標的とした。ＴＲＩＭＭＯＭＡＴＩＣ ｖ．０．３６を使用して配列をトリミングし、ＳＴＡＲ ＡＬＩＧＮＥＲ ｖ．２．５．２ｂを使用してハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）ＧＲＣｍ３８参照ゲノムにマッピングした。ユニーク遺伝子ヒットカウントは、ＳＵＢＲＥＡＤパッケージｖ．１．５．２からのＦＥＡＴＵＲＥＣＯＵＮＴＳを使用することによって計算した。エクソン領域内に入るユニークリードのみをカウントした。示差的遺伝子発現をＤＥＳｅｑ２を使用して決定し、Ｗａｌｄ検定を使用してｐ値及びｌｏｇ２倍数変化を生成した。ｌｏｇ２倍数変化＞１及び調整されたｐ値＜０．０５を有意性のカットオフとする。
ＩＦＮγの効果を理解するために、過剰発現（Ｃｄ２７４及びＢ２ｍ）又は抑制（Ｔｒｉｍ７及びＬｒｇ１）のいずれかである代表的な遺伝子の１００万当たりの転写物（ＴＰＭ；正規化発現データ）を分析した。予想通り、Ｃｄ２７４（ＰＤ－Ｌ１）の発現は、野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に増加した（図５Ａ（左パネル））。野生型ＣＴ２６細胞において増加したＣｄ２７４の発現は、野生型ＣＴ２６細胞をＩＦＮγで誘導した場合に増加した（図５Ａの閉円データを比較する（左右パネル））。逆説的に、Ｃｄ２７４（ＰＤ－Ｌ１）の発現は、ＩＦＮγに応答して野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図５Ａ（右パネル））。
Ｂ２Ｍの発現はまた、予想通り、野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に増加した（図５Ｂ（左パネル））。野生型ＣＴ２６細胞におけるＢ２Ｍの発現は、野生型ＣＴ２６細胞をＩＦＮγで誘導した場合に増加した（図５Ｂ（左右パネル）の閉円データを比較する）。逆説的に、Ｂ２Ｍの発現は、ＩＦＮγに応答して野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図５Ｂ（右パネル））。
予想通り、Ｔｒｉｍ７の発現は、野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図５Ｃ（左パネル））。野生型ＣＴ２６細胞において増加したＴｒｉｍ７の発現は、野生型ＣＴ２６細胞をＩＦＮγで誘導した場合に増加した（図５Ｃの閉円データを比較する（左右パネル））。逆説的に、Ｔｒｉｍ７の発現は、ＩＦＮγに応答して野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図５Ｃ（右パネル））。
同様に、Ｌｒｇ１の発現は、野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図５Ｄ（左パネル））。野生型ＣＴ２６細胞におけるＬｒｇ１の発現は、野生型ＣＴ２６細胞をＩＦＮγで誘導した場合に増加した（図５Ｄ（左右パネル）の閉円データを比較する）。逆説的に、Ｌｒｇ１の発現は、ＩＦＮγに応答して野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図５Ｄ（右パネル））。
これらの結果は、とりわけ、ＩＦＮγの存在下又は非存在下で成長させた場合における、親がん細胞と比べての、Ｃｄ２７４、Ｂ２ｍ、Ｔｒｉｍ７及びＬｒｇ１などの遺伝子の逆説的な調節不全を示唆している。
実施例６：耐性のドライバー遺伝子の同定
理論に拘束されることなく、複数の遺伝子で調節不全が観察されたので、逆説的な調節不全は、抗ＰＤ－１剤に対する獲得耐性の機能的結果であると仮定された。観察された逆説的調節不全に関与するドライバー遺伝子を同定するために、図６Ａに開示される分析を行った。簡潔には、ＩＦＮγの存在下で増殖させた場合に親ＣＴ２６細胞と比べて第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞において示差的に発現する遺伝子（ＤＥＧ）を同定した。図６Ａ（パネル１）に示されるように、１，９９９個の遺伝子が下方制御され、３６０７個の遺伝子がＣＴ２６細胞と比べてＩＦＮγの存在下で第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞において上方制御される。これらの遺伝子から、第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞を下方制御したがＣＴ２６細胞を上方制御したものを同定した。図６Ａ（パネル２）に示されるように、１，０６０個の遺伝子が、この基準を使用して狭められた（第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞は下方制御されたが、ＣＴ２６細胞は上方制御された）。これらの遺伝子を、ＩＦＮγに対する応答性に基づいて更に狭めた。図６Ａ（パネル３）に示されるように、６８８個の遺伝子は、ＩＦＮγに対する応答性に従って選別することによって明らかにされるように、ＣＴ２６細胞と比べて第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞を下方制御する。これらの遺伝子は、Ｌｒｇ１、Ｓｐｒｙ２、Ａｒｇ１、Ｔｒｉｍ８、Ｔｒｉｍ２、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｔｒｉｍ６などを含む（図６Ａ（パネル３））。
理論に拘束されることなく、複数の遺伝子で調節不全が観察されたので、逆説的な調節不全は、抗ＰＤ－１剤に対する獲得耐性の機能的結果であると仮定された。観察された逆説的調節不全に関与するドライバー遺伝子を同定するために、図６Ａに開示される分析を行った。簡潔には、ＩＦＮγの存在下で増殖させた場合に親ＣＴ２６細胞と比べて第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞において示差的に発現する遺伝子（ＤＥＧ）を同定した。図６Ａ（パネル１）に示されるように、１，９９９個の遺伝子が下方制御され、３６０７個の遺伝子がＣＴ２６細胞と比べてＩＦＮγの存在下で第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞において上方制御される。これらの遺伝子から、第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞を下方制御したがＣＴ２６細胞を上方制御したものを同定した。図６Ａ（パネル２）に示されるように、１，０６０個の遺伝子が、この基準を使用して狭められた（第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞は下方制御されたが、ＣＴ２６細胞は上方制御された）。これらの遺伝子を、ＩＦＮγに対する応答性に基づいて更に狭めた。図６Ａ（パネル３）に示されるように、６８８個の遺伝子は、ＩＦＮγに対する応答性に従って選別することによって明らかにされるように、ＣＴ２６細胞と比べて第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞を下方制御する。これらの遺伝子は、Ｌｒｇ１、Ｓｐｒｙ２、Ａｒｇ１、Ｔｒｉｍ８、Ｔｒｉｍ２、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｔｒｉｍ６などを含む（図６Ａ（パネル３））。
次いで、これらの遺伝子を更に狭めるために、親ＣＴ２６細胞、第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞をマウスにおいてインビボで増殖させた。ＲＮＡを腫瘍から単離し、ＲＮＡ－ｓｅｑ及びデータ分析に供した。（図６Ａ（パネル３）からの６８８個の遺伝子から。インビボでも上方制御されたこれらの遺伝子を同定した。図６Ａ（パネル４）に示されるように、７０個の遺伝子が、ＣＴ２６細胞と比べて、第４世代の抗ＰＤ－１耐性細胞においてインビボで上方制御された。これらの遺伝子は、Ｋｒｔ８、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ａｒｇ１及びＬｒｇ１を含む。図６Ｂは、図６Ａの少なくとも２つの工程で濃縮された遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路を示す。この分析は、ＴＲＩＭタンパク質ファミリー（特に、Ｔｒｉｍ７）、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１がドライバーの一部であることを同定した。図６Ｃは、タンパク質のＴＲＩＭファミリーによって影響される機能的経路を示す。図６Ｄは、Ｅｌｋ１及びｃ－Ｊｕｎが役割を果たす機能的経路を示す。図６Ｅは、Ｌｒｇ１、Ｂ２ｍ及びＡｒｇ１と他の遺伝子との間の機能的接続を示す。図６Ｆは、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）がんゲノミクスプログラムにおける腫瘍及び周囲の正常組織におけるＥｌｋ１の発現レベルを示す。
実施例７：更なる示差的に調節される遺伝子の逆説的な調節不全
過剰発現している更なる代表的な遺伝子（Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ２、Ｉｒｆ１及びＴａｐ１）についての１００万当たりの転写物（ＴＰＭ；正規化発現データ）を分析した。Ｓｔａｔ１の発現は、野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第四世代抗ＰＤ－１耐性細胞に増加した（図７Ａ（左パネル））。野生型ＣＴ２６細胞におけるＳｔａｔ１の発現は、野生型ＣＴ２６細胞をＩＦＮγで誘導した場合に増加した（図７Ａ（左右パネル）の閉円データを比較する）。逆説的に、Ｓｔａｔ１の発現は、ＩＦＮγに応答して野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図７Ａ（右パネル））。
過剰発現している更なる代表的な遺伝子（Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ２、Ｉｒｆ１及びＴａｐ１）についての１００万当たりの転写物（ＴＰＭ；正規化発現データ）を分析した。Ｓｔａｔ１の発現は、野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第四世代抗ＰＤ－１耐性細胞に増加した（図７Ａ（左パネル））。野生型ＣＴ２６細胞におけるＳｔａｔ１の発現は、野生型ＣＴ２６細胞をＩＦＮγで誘導した場合に増加した（図７Ａ（左右パネル）の閉円データを比較する）。逆説的に、Ｓｔａｔ１の発現は、ＩＦＮγに応答して野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図７Ａ（右パネル））。
Ｓｔａｔ２の発現はまた、野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に増加した（図７Ｂ（左パネル））。野生型ＣＴ２６細胞におけるＳｔａｔ２の発現は、野生型ＣＴ２６細胞をＩＦＮγで誘導した場合に増加した（図７Ｂ（左右パネル）の閉円データを比較する）。逆説的に、Ｓｔａｔ２の発現は、ＩＦＮγに応答して野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図７Ｂ（右パネル））。
同様に、Ｉｒｆ１の発現は、野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に増加した（図７Ｃ（左パネル））。野生型ＣＴ２６細胞におけるＩｒｆ１の発現は、野生型ＣＴ２６細胞をＩＦＮγで誘導した場合に増加した（図７Ｃ（左右パネル）の閉円データを比較する）。逆説的に、Ｉｒｆ１の発現は、ＩＦＮγに応答して野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図７Ｃ（右パネル））。
予想通り、Ｔａｐ１の発現は、野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に増加した（図７Ｄ（左パネル））。野生型ＣＴ２６細胞におけるＴａｐ１の発現は、野生型ＣＴ２６細胞をＩＦＮγで誘導した場合に増加した（図７Ｄ（左右パネル）の閉円データを比較する）。逆説的に、Ｔａｐ１の発現は、ＩＦＮγに応答して野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図７Ｄ（右パネル））。
実施例８：示差的に調節された遺伝子の経路分析
経路分析を行うために、ＷＥＢベースのＧＥｎｅ ＳｅＴ ＡｎａＬｙｓｉｓ Ｔｏｏｌｋｉｔ（ＷｅｂＧｅｓｔａｌｔ）を使用して行った。簡潔には、第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞を下方制御したが、ＣＴ２６細胞を上方制御した上位１，０００個の遺伝子（図６Ａ（パネル２）参照）を、第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞と親ＣＴ－２６試料との間の発現の倍率差に基づいて順位付けした。これらの遺伝子及びランキングをＷｅｂＧｅｓｔａｌｔに入力して、遺伝子セット濃縮分析（ＧＳＥＡ）及びＫｙｏｔｏ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅｓ（ＫＥＧＧ）経路機能データベースを使用して、これらの遺伝子に関連する濃縮／脱濃縮経路を同定した。Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ偽陽性率（ＦＤＲ）を統計学的有意性のために使用した。この分析は、親ＣＴ－２６細胞と比べて、第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞では以下の経路が過活性であることを示した：シルカルダン同調、ｃＡＭＰシグナル伝達経路、コリン作動性シナプス、メラニン形成、Ｒａｐ１シグナル伝達経路、ヒトサイトメガロウイルス感染、ヒト免疫不全１ウイルス感染、グルタミン酸作動性シナプス、がんにおける経路及びＲａｓシグナル伝達経路（図８Ａ）。以下の経路が、親ＣＴ－２６細胞と比べて第４世代の抗ＰＤ－１耐性細胞において抑制された：全身性エリテマトーデス、がんにおけるマイクロＲＮＡ、肝細胞がん、結核及び小胞体におけるタンパク質プロセシング。濃縮スコア及び有意性を可視化するために、図８Ａに示すデータに基づいてボルケーノプラットを調製した。図８Ｂは、ボルケーノプロットを示す。図８Ｂに示すように、概日エントレインメントは右に最も遠い「点」であったが、がん及びＲａｓシグナル伝達における経路が最も高かった（すなわち、最も有意なＦＤＲ値を有する）。強い有意性はなかったが（全てのＦＤＲ＞．０５、ゲノミクスのノイズでしばしば起こる）、この不偏分析ではＲａｓ／Ｒａｐ１シグナル伝達経路が同定された。図８Ｃは、ＲＡＳシグナル伝達経路を示し、Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋシグナル伝達との収束を示す。図８Ｄは、ＲＡＰ１シグナル伝達経路を示し、Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋシグナル伝達との収束を示す。
経路分析を行うために、ＷＥＢベースのＧＥｎｅ ＳｅＴ ＡｎａＬｙｓｉｓ Ｔｏｏｌｋｉｔ（ＷｅｂＧｅｓｔａｌｔ）を使用して行った。簡潔には、第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞を下方制御したが、ＣＴ２６細胞を上方制御した上位１，０００個の遺伝子（図６Ａ（パネル２）参照）を、第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞と親ＣＴ－２６試料との間の発現の倍率差に基づいて順位付けした。これらの遺伝子及びランキングをＷｅｂＧｅｓｔａｌｔに入力して、遺伝子セット濃縮分析（ＧＳＥＡ）及びＫｙｏｔｏ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅｓ（ＫＥＧＧ）経路機能データベースを使用して、これらの遺伝子に関連する濃縮／脱濃縮経路を同定した。Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ偽陽性率（ＦＤＲ）を統計学的有意性のために使用した。この分析は、親ＣＴ－２６細胞と比べて、第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞では以下の経路が過活性であることを示した：シルカルダン同調、ｃＡＭＰシグナル伝達経路、コリン作動性シナプス、メラニン形成、Ｒａｐ１シグナル伝達経路、ヒトサイトメガロウイルス感染、ヒト免疫不全１ウイルス感染、グルタミン酸作動性シナプス、がんにおける経路及びＲａｓシグナル伝達経路（図８Ａ）。以下の経路が、親ＣＴ－２６細胞と比べて第４世代の抗ＰＤ－１耐性細胞において抑制された：全身性エリテマトーデス、がんにおけるマイクロＲＮＡ、肝細胞がん、結核及び小胞体におけるタンパク質プロセシング。濃縮スコア及び有意性を可視化するために、図８Ａに示すデータに基づいてボルケーノプラットを調製した。図８Ｂは、ボルケーノプロットを示す。図８Ｂに示すように、概日エントレインメントは右に最も遠い「点」であったが、がん及びＲａｓシグナル伝達における経路が最も高かった（すなわち、最も有意なＦＤＲ値を有する）。強い有意性はなかったが（全てのＦＤＲ＞．０５、ゲノミクスのノイズでしばしば起こる）、この不偏分析ではＲａｓ／Ｒａｐ１シグナル伝達経路が同定された。図８Ｃは、ＲＡＳシグナル伝達経路を示し、Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋシグナル伝達との収束を示す。図８Ｄは、ＲＡＰ１シグナル伝達経路を示し、Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋシグナル伝達との収束を示す。
実施例９：Ｃｃｌ５（ＲＡＮＴＥＳ）、Ｃｘｃｌ１０（ＩＰ－１０）及びＩｆｎｂ１の逆説的調節不全
Ｃｃｌ５（ＲＡＮＴＥＳ）、Ｃｘｃｌ１０（ＩＰ－１０）及びＩｆｎｂ１についての１００万当たりのＮｅｓｔ転写物（ＴＰＭ；正規化発現データ）を分析した。これらの遺伝子は、Ｔｒｉｍ７の活性化によって誘導される。
Ｃｃｌ５（ＲＡＮＴＥＳ）、Ｃｘｃｌ１０（ＩＰ－１０）及びＩｆｎｂ１についての１００万当たりのＮｅｓｔ転写物（ＴＰＭ；正規化発現データ）を分析した。これらの遺伝子は、Ｔｒｉｍ７の活性化によって誘導される。
Ｃｃｌ５（ＲＡＮＴＥＳ）及びＣｘｃｌ１０（ＩＰ－１０）は、ＩＦＮγによって調節される遺伝子である。Ｃｃｌ５（ＲＡＮＴＥＳ）及びＣｘｃｌ１０（ＩＰ－１０）を調節するプロモーターは、ＳＴＡＴ１二量体及び／又はＩＳＧＦ３に対する結合部位を含有する。予想通り、Ｃｃｌ５（ＲＡＮＴＥＳ）の発現は、野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に増加した（図９Ａ（左パネル））。野生型ＣＴ２６細胞において増加したＣｃｌ５（ＲＡＮＴＥＳ）の発現は、野生型ＣＴ２６細胞をＩＦＮγで誘導した場合に増加した（図９Ａの閉円データを比較する（左右パネル））。逆説的に、Ｃｃｌ５（ＲＡＮＴＥＳ）の発現は、ＩＦＮγに応答して野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図９Ａ（右パネル））。
Ｃｘｃｌ１０（ＩＰ－１０）の発現は、予想通り、野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に増加した（図９Ｂ（左パネル））。野生型ＣＴ２６細胞におけるＣｘｃｌ１０（ＩＰ－１０）の発現は、野生型ＣＴ２６細胞をＩＦＮγで誘導した場合に増加した（図９Ｂ（左右パネル）の閉円データを比較する）。逆説的に、Ｃｘｃｌ１０（ＩＰ－１０）の発現は、ＩＦＮγに応答して野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図９Ｂ（右パネル））。
Ｉｆｎｂ１の発現はまた、野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に増加した（図９Ｃ（左パネル））。野生型ＣＴ２６細胞におけるＩｆｎｂ１の発現は、野生型ＣＴ２６細胞をＩＦＮγで誘導した場合に増加した（図９Ｃ（左右パネル）の閉円データを比較する）。逆説的に、Ｉｆｎｂ１の発現は、ＩＦＮγに応答して野生型ＣＴ２６細胞から第２世代抗ＰＤ－１耐性細胞及び第４世代抗ＰＤ－１耐性細胞に減少した（図９Ｃ（右パネル））。
これらの結果は、とりわけ、抗ＰＤ－１に対する獲得耐性が、Ｃｃｌ５（ＲＡＮＴＥＳ）、Ｃｘｃｌ１０（ＩＰ－１０）及びＩｆｎｂ１などのＴｒｉｍ７調節遺伝子の逆説的調節に関連することを示している。したがって、これら３つの結果は、抗ＰＤ－１耐性腫瘍がＴｒｉｍ７調節剤、例えばＴｒｉｍ７阻害剤、によって処置しうることを示唆する。
参照による組込み
本明細書で参照される全ての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。本明細書中のいかなるものも、本開示が先行発明によってそのような刊行物に先行する権利がないことの承認として解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、全ての見出しは単に編成のためのものであり、決して本開示を限定することを意図するものではない。任意の個々のセクションの内容は、全てのセクションに等しく適用可能であり得る。
本明細書で参照される全ての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。本明細書中のいかなるものも、本開示が先行発明によってそのような刊行物に先行する権利がないことの承認として解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、全ての見出しは単に編成のためのものであり、決して本開示を限定することを意図するものではない。任意の個々のセクションの内容は、全てのセクションに等しく適用可能であり得る。
均等物
本発明は、その特定の実施形態に関連して開示されているが、更なる修正が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従って、本発明が関連する技術分野内の既知の又は慣習的な実施に含まれるような、及び添付の特許請求の範囲に記載された以下の本質的な特徴に適用され得るような本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用、又は適合を網羅することを意図していることが理解されよう。
本発明は、その特定の実施形態に関連して開示されているが、更なる修正が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従って、本発明が関連する技術分野内の既知の又は慣習的な実施に含まれるような、及び添付の特許請求の範囲に記載された以下の本質的な特徴に適用され得るような本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用、又は適合を網羅することを意図していることが理解されよう。
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に具体的に開示された特定の実施形態に対する多数の等価物を認識するか、又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
Claims (173)
- 患者のがん処置を決定する方法であって、
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）
（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；及び／又は
（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセス
から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の存在、非存在、又はレベルについて前記試料を評価することと、
（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいて、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を選択することと、
を含む方法。 - がん治療のために患者を選択する方法であって、
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）
（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；及び／又は
（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセス
から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の存在、非存在、又はレベルについて前記試料を評価することと、
（ｃ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法を選択することと、
を含む方法。 - がんを治療する方法であって、
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）
（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；及び／又は
（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセス
から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の存在、非存在又はレベルについて前記試料を評価することと、
（ｃ）
（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；
（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに
（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤
から選択されるがん療法を選択することと、
（ｄ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法を実施し、任意に、工程（ｃ）（ｉｉ）及び（ｃ）（ｉｉｉ）で選択された前記療法を実施することと、
を含む方法。 - 健康な組織と比較して、（ｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること、又は不応性であることを示す、請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較して、（ｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること、又は不応性であることを示す、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象から得られた以前の生物学的試料と比較して、（ｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対する耐性、応答の欠如、又は不応性が生じたことを示す、請求項１～請求項５のいずれか一項に記載の方法。
- 健康な組織と比較した、（ｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較した、（ｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１～請求項３及び請求項７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象から得られた以前の生物学的試料と比較した、（ｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１～請求項３、請求項７及び請求項８のいずれか一項に記載の方法。
- 健康な組織と比較して、（ｉｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること、又は不応性であることを示す、請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較して、（ｉｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること、又は不応性であることを示す、請求項１～請求項６及び請求項１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象から得られた以前の生物学的試料と比較して、（ｉｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる記がん療法に対する耐性、応答の欠如、又は不応性が生じたことを示す、請求項１～請求項６、請求項１０及び請求項１１のいずれか一項に記載の方法。
- 健康な組織と比較した、（ｉｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１～請求項３、及び請求項７～請求項９のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較した、（ｉｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１～請求項３、請求項７～請求項９、及び請求項１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象から得られた以前の生物学的試料と比較した、（ｉｉ）に記載のＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１～請求項３、請求項７～請求項９、請求項１３及び請求項１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象からの以前の生物学的試料と比較した、ＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示し、前記ＧＯ経路が、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング／提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達及び抗原プロセシングの正の調節、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される、請求項１～請求項３、請求項７～請求項９及び請求項１３～請求項１５のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、ＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示し、前記ＧＯ経路が、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング／提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達及び抗原プロセシングの正の調節、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される、請求項１～請求項３、請求項７～請求項９及び請求項１３～請求項１６のいずれか一項に記載の方法。
- 標準と比較した、ＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示し、前記ＧＯ経路が、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング／提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達及び抗原プロセシングの正の調節、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される、請求項１～請求項３、請求項７～９及び請求項１３～請求項１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象からの以前の生物学的試料と比較して、ＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示し、前記ＧＯ経路が、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング／提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達及び抗原プロセシングの正の調節、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される、請求項１～請求項６、及び請求項１０～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、ＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示し、前記ＧＯ経路が、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング／提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達及び抗原プロセシングの正の調節、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される、請求項１～請求項６、請求項１０～請求項１２及び請求項１９のいずれか一項に記載の方法。
- 標準と比較して、ＧＯ経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示し、前記ＧＯ経路が、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング／提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達及び抗原プロセシングの正の調節、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される、請求項１～請求項６、請求項１０～請求項１２、請求項１９及び請求項２０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象からの以前の生物学的試料と比較した、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１～請求項３、請求項７～請求項９、及び請求項１３～請求項１８のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較した、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１～請求項３、請求項７～請求項９、請求項１３～請求項１８及び請求項２２のいずれか一項に記載の方法。
- 標準と比較した、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１～請求項３、又は請求項７～請求項９、請求項１３～請求項１８、請求項２２及び請求項２３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象からの以前の生物学的試料と比較して、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す、請求項１～請求項６、請求項１０～請求項１２及び請求項１９～請求項２１のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す、請求項１～請求項６、請求項１０～請求項１２、請求項１９～請求項２１及び請求項２５のいずれか一項に記載の方法。
- 標準と比較して、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す、請求項１～請求項６、請求項１０～請求項１２、請求項１９～請求項２１、請求項２５及び請求項２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象からの以前の生物学的試料と比較して、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す、請求項１～請求項６、請求項１０～請求項１２、請求項１９～請求項２１、及び請求項２５～請求項２７のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較して、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す、請求項１～請求項６、請求項１０～請求項１２、請求項１９～請求項２１、及び請求項２５～請求項２８のいずれか一項に記載の方法。
- 標準と比較して、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して耐性であること、応答が欠如すること、又は不応性であることを示す、請求項１～請求項６、請求項１０～請求項１２、請求項１９～請求項２１、及び請求項２５～請求項２９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象からの以前の生物学的試料と比較した、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１～請求項３、請求項７～請求項９、請求項１３～請求項１８及び請求項２２～請求項２４のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者と比較したＩ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１～請求項３、請求項７～９、請求項１３～請求項１８、請求項２２～請求項２４及び請求項３１のいずれか一項に記載の方法。
- 標準と比較した、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１～請求項３、請求項７～請求項９、請求項１３～請求項１８、請求項２２～請求項２４、請求項３１及び請求項３２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、新鮮組織試料、凍結腫瘍組織検体、培養細胞、循環腫瘍細胞、又はホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織検体である、請求項１～請求項３３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が生検試料である、請求項１～請求項３４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生検試料が、内視鏡生検、骨髄生検、内視鏡生検（例えば、膀胱鏡検査、気管支鏡検査及び結腸鏡検査）、針生検（例えば、細針吸引、コア針生検、真空支援生検、Ｘ線支援生検、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）支援生検、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）支援生検及び超音波支援生検）、皮膚生検（例えば、シェービング生検、パンチ生検、及び切開生検）及び外科生検から選択される、請求項３５に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、血液、血漿、血清、涙液、涙、骨髄、血液、血球、腹水、組織又は細針生検試料、細胞含有体液、遊離浮遊核酸、痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ、婦人科液、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻スワブ、例えば管洗浄液又は気管支肺胞洗浄液のような洗浄液又は灌流液、吸引物、掻取物、骨髄検体、組織生検検体、外科検体、糞便、他の体液、分泌物及び／若しくは排泄物から選択される体液、並びに／又はそれらからの細胞を含む、請求項１～請求項３４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、掻取り、スワブ、及び生検から選択される技術によって得られる、請求項１～請求項３７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、ブラシ、（綿）スワブ、スパチュラ、すすぎ液／洗浄液、パンチ生検装置、針による腔（cavities）の穿刺又は外科用器具の使用によって得られる、請求項３８に記載の方法。
- 前記生物学的試料が少なくとも１つの腫瘍細胞を含む、請求項３４～請求項３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度のびまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；又は慢性骨髄芽球性白血病、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん；骨がん；脳及び中枢神経系がん；乳がん；腹膜がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸直腸がん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼のがん；頭頸部がん；胃がん（gastric cancer）（胃腸がん（gastrointestinal cancer）を含む）；神経膠芽腫；肝がん（hepatic carcinoma）；肝細胞がん；上皮内新生物；腎又は腎臓がん（kidney or renal cancer）；喉頭がん；白血病；肝臓がん（liver cancer）；肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺扁平上皮がん）；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；唾液腺がん；肉腫；皮膚がん；扁平上皮がん；胃がん（stomach cancer）；精巣がん；甲状腺がん；子宮又は子宮内膜がん；泌尿器系のがん；外陰がん；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、並びにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；並びに他のがん腫及び肉腫；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連するもの）、及びＭｅｉｇｓ症候群がんに関連する異常な血管増殖；腎がん（renal carcinoma）；結腸直腸がん；及び副腎がんから選択される、請求項４０に記載の方法。
- 前記評価することが、ＤＮＡ配列決定、ＲＮＡ配列決定、免疫組織化学染色、ウエスタンブロッティング、ｉｎ ｃｅｌｌ ｗｅｓｔｅｒｎ、免疫蛍光染色、ＥＬＩＳＡ及び蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）又はそれらの組み合わせによって行われる、請求項１～請求項４１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、前記試料を、
（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ転移の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；並びに／あるいは
（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセス
から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる、請求項１～請求項４２のいずれか一項に記載の方法。 - 前記評価することが、前記試料を、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング／提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達及び抗原プロセシングの正の調節、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる、請求項４３に記載の方法。
- 前記評価することが、前記試料を、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる、請求項４３又は請求項４４に記載の方法。
- 前記評価することが、前記試料を、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる、請求項４３～請求項４５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、前記試料を、
（ｉ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ転移の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示；並びに／あるいは
（ｉｉ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製、及びＡＴＰ生合成プロセス
から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の核酸の１又は複数に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる、請求項１～請求項４２のいずれか一項に記載の方法。 - 前記評価することが、前記試料を、（ａ）ＩＦＮγに対する細胞応答、（ｂ）抗原プロセシング／提示の負の調節、（ｃ）Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、（ｄ）ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達及び抗原プロセシングの正の調節、並びに（ｅ）ＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の核酸に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる、請求項４７に記載の方法。
- 前記評価することが、前記試料を、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の核酸に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる、請求項４７又は請求項４８に記載の方法。
- 前記評価することが、前記試料を、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の１又は複数の核酸に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる、請求項４７～請求項４９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸のうちの１又は複数に特異的に結合する前記剤が核酸プライマー又はプローブである、請求項４７～請求項５０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、前記患者を高リスク群又は低リスク群に分類する情報を与える、請求項１～請求項５１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高リスク分類には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対する耐性を有する腫瘍細胞の含有のレベルが高いことが含まれる、請求項５２に記載の方法。
- 前記低リスク分類には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対する耐性を有する腫瘍細胞の含有のレベルが低いことが含まれる、請求項５２に記載の方法。
- 前記低リスク分類又は高リスク分類が、前記ネオアジュバント療法を保留することを指示する、請求項５２～請求項５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低リスク又は高リスク分類が、アジュバント療法を取りやめることを指示する、請求項５２～請求項５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、前記がん処置に対するポジティブな反応及び／又は前記がん治療からの利益を予測するものである、請求項５２～請求項５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、前記がん処置に対するネガティブな反応又は中立的反応及び／又は前記がん処置からのネガティブな利益又は中立的利益を予測するものである、請求項５２～請求項５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、ネオアジュバント化学療法に対するポジティブな反応及び／若しくはネオアジュバント化学療法からの利益、又はネオアジュバント化学療法に対する非応答性及び／若しくはネオアジュバント化学療法からの利益の欠如を予測するものである、請求項５２～請求項５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、アジュバント化学療法に対するポジティブな反応及び／若しくはアジュバント化学療法からの利益、又はアジュバント化学療法に対する非応答性及び／若しくはアジュバント化学療法からの利益の欠如を予測するものである、請求項５２～請求項５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、ネオアジュバント化学療法に対するネガティブな反応若しくは中立的反応及び／又はネオアジュバント化学療法からのネガティブな利益若しくは中立的利益、又はネオアジュバント化学療法に対する非応答性及び／若しくはネオアジュバント化学療法からの利益の欠如を予測するものである、請求項５２～請求項５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、アジュバント化学療法に対するネガティブな反応若しくは中立的反応及び／又はアジュバント化学療法からのネガティブな利益若しくは中立的利益、又はアジュバント化学療法に対する非応答性及び／若しくはアジュバント化学療法からの利益の欠如を予測するものである、請求項５２～請求項５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、前記がん処置を実施すること又は保留することを知らせる、請求項５２～請求項５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、ネオアジュバント療法を実施することを知らせる、請求項５２～請求項５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、アジュバント療法を実施することを知らせる、請求項５２～請求項５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、ネオアジュバント療法を保留することを知らせる、請求項５２～請求項５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、アジュバント療法を保留することを知らせる、請求項５２～請求項５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ネオアジュバント療法及び／又は前記アジュバント療法が、化学療法剤、細胞障害剤、チェックポイント阻害剤、代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）から選択される、請求項５５～請求項６７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ネオアジュバント療法及び／又は前記アジュバント療法が、タンパク質翻訳阻害剤（例えば、リボソーム複合体のアセンブリ及び／又は機能の調節剤、ｔＲＮＡの発現及び／又は機能の調節剤、アミノ酸の合成及び／又は取込みの調節剤、翻訳後修飾の調節剤（例えば、糖質による翻訳されたタンパク質の修飾）、タンパク質分解の調節剤、並びにタンパク質輸送の調節剤（例えば、翻訳後ペプチドプロセシング、シグナルペプチド認識及び切断、ＥＲ／ゴルジネットワークを介した輸送など）など）又はトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、請求項５５～請求項６８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ネオアジュバント療法及び／又は前記アジュバント療法が、タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸の取込みの阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤、及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシン）から選択される、請求項６９に記載の方法。
- １又は複数の腫瘍細胞を含むトランスジェニック非ヒト動物であって、前記腫瘍細胞が、
（ａ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御；及び／又は
（ｂ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御
を有する、トランスジェニック非ヒト動物。 - 前記腫瘍細胞が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に耐性である、請求項７１に記載のトランスジェニック非ヒト動物。
- ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法が抗体である、請求項７２に記載のトランスジェニック非ヒト動物。
- 前記抗体が、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥ ＴＥＣＨ）、ＭＫ－３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、及びデュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）から選択される、請求項７１～請求項７３のいずれか一項に記載のトランスジェニック非ヒト動物。
- 前記１又は複数の腫瘍細胞が、
（ａ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御；及び／又は
（ｂ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御
を有する、請求項７１～請求項７４のいずれか一項に記載のトランスジェニック非ヒト動物。 - 前記１又は複数の腫瘍細胞が、ＩＦＮγに対する細胞応答に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御を有する、請求項７５に記載のトランスジェニック非ヒト動物。
- 前記１又は複数の腫瘍細胞が、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御を有する、請求項７５又は請求項７６に記載のトランスジェニック非ヒト動物。
- 前記トランスジェニック非ヒト動物がげっ歯類である、請求項７１～７７のいずれか一項に記載のトランスジェニック非ヒト動物。
- 前記げっ歯類がマウスである、請求項７８に記載のトランスジェニック非ヒト動物。
- 前記マウスがＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６系統に属する、請求項７９に記載のトランスジェニック非ヒト動物。
- ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有するがん療法に対して非応答性、耐性又は不応性である１又は複数のがん細胞を含む、トランスジェニック非ヒト動物を作製する方法であって、
（ａ）非ヒト動物における前記がん療法に応答性である１又は複数の親がん細胞を注射することと、
（ｂ）前記がん療法を前記非ヒト動物に実施することと、
（ｃ）前記がん療法を生き残ったがん細胞を単離することと、
（ｄ）前記がん療法から生き残ったがん細胞を同じ種の異なる非ヒト動物に注射することと、
（ｅ）工程（ｂ）～（ｄ）を更に２回～１０回繰り返すことと、
を含む、トランスジェニック非ヒト動物を作製する方法。 - 工程（ｂ）～（ｄ）が少なくとももう一回繰り返される、請求項８１に記載の方法。
- 工程（ｂ）～（ｄ）が少なくとも更に２回繰り返される、請求項８１に記載の方法。
- 工程（ｂ）～（ｄ）が少なくとも更に３回繰り返される、請求項８１に記載の方法。
- 工程（ｂ）～（ｄ）が、５回未満繰り返される、請求項８１に記載の方法。
- 前記トランスジェニック非ヒト動物がげっ歯類である、請求項８１～請求項８５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記げっ歯類がマウスである、請求項８６に記載の方法。
- 前記マウスがＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６系統に属する、請求項８７に記載の方法。
- ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する前記がん療法が抗体である、請求項８１～請求項８８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥ ＴＥＣＨ）、ＭＫ－３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、及びデュルバルマブ（ｉｍｆｉｎｚｉ）から選択される抗体である、請求項８９に記載の方法。
- 前記がん療法が、親がん細胞腫瘍を有する未処置トランスジェニック非ヒト動物と比較して、親がん細胞腫瘍を有するトランスジェニック非ヒト動物に実施された場合に、腫瘍の成長を阻害することができる、請求項８１～請求項９０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん療法を生き残った前記腫瘍細胞が、
（ａ）細胞周期プロセスの正の調節、Ｇ１／Ｓ移行の調節、細胞分裂の調節、細胞増殖の調節、ＩκＢキナーゼ／ＮＦκＢシグナル伝達の正の調節、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路、ＩＦＮγに対する細胞応答、ＩＦＮα産生の正の調節、防御応答の正の調節、ＩＦＮβ産生の正の調節、炎症応答の調節、自然免疫応答の調節、抗原プロセシング／提示の負の調節、及びＭＨＣクラスＩを介した内因性ペプチドの抗原プロセシング／提示から選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御；並びに／あるいは
（ｂ）リン脂質排出、線維素溶解の負の調節、カイロミクロンアセンブリ、原形質膜修復、膜へのＳＲＰ依存性共翻訳タンパク質標的化、リボソーム小サブユニットアセンブリ、リン脂質排出、翻訳の調節、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ミトコンドリア翻訳伸長、ＤＮＡ依存性ＤＮＡ複製及びＡＴＰ生合成プロセスから選択される遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路に関連する１又は複数の遺伝子の下方制御
を有する、請求項８１～請求項９１に記載の方法。 - 前記１又は複数の腫瘍細胞が、ＩＦＮγに対する細胞応答及び／又はＩ型ＩＦＮシグナル伝達経路に関連する１又は複数の遺伝子の上方制御を有する、請求項９２に記載の方法。
- 請求項８１～請求項９３のいずれか一項に記載の方法に従って作製されたトランスジェニック動物。
- 抗がん薬候補を試験するための方法であって、
（ａ）請求項７１～請求項８０のいずれか一項に記載のトランスジェニック非ヒト動物又は請求項８１～請求項９４のいずれか一項に記載の方法に従って作製されたトランスジェニック非ヒト動物を提供することと、
（ｂ）前記抗がん剤候補を前記トランスジェニック非ヒト動物に投与することと、
（ｃ）前記抗がん薬候補が前記トランスジェニック非ヒト動物におけるがん成長を遅らせるか又は阻害するのに有効であるかどうかを評価することと、
を含む方法。 - がんを処置するための医薬組成物を製造するための方法であって、
（ａ）請求項７１～請求項８０のいずれか一項に記載のトランスジェニック非ヒト動物又は請求項８１～請求項９４のいずれか一項に記載の方法に従って作製されたトランスジェニック非ヒト動物を提供することと、
（ｂ）前記抗がん薬候補を前記トランスジェニック非ヒト動物に投与することと、
（ｃ）前記トランスジェニック非ヒト動物におけるがん成長を遅らせるか又は阻害するのに有効な抗がん薬を選択することと、
（ｄ）ヒト患者への投与のために前記抗がん薬又は候補を製剤化することと、
を含む方法。 - 前記抗がん薬候補が、化学療法剤、細胞障害剤、及びチェックポイント阻害剤から選択される、請求項９５又は請求項９６に記載の方法。
- 患者のがん処置を決定する方法であって、
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）前記生物学的試料を、
（ｉ）ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６及びＫＲＴ１から選択される遺伝子；及び／又は
（ｉｉ）ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子
の発現について評価することと、
（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいて前記がん療法を選択することであって、前記がん療法が、
（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；
（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに
（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）又はトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、ことと、
を含む方法。 - がん処置のための患者を選択する方法であって、
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）前記生物学的試料を、
（ｉ）ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６及びＫＲＴ１から選択される遺伝子；及び／又は
（ｉｉ）ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子
の発現について評価することと、
（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいて前記がん療法を選択することであって、前記がん療法が、
（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；
（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに
（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）又はトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、ことと、
を含む方法。 - がんを処置する方法であって、
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）前記生物学的試料を、
（ｉ）ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６及びＫＲＴ１から選択される遺伝子；及び／又は
（ｉｉ）ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子の発現について評価することと、
（ｃ）
（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；
（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに
（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤
から選択されるがん療法を選択することと、
（ｄ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する、前記がん療法を実施し、任意に、工程（ｃ）（ｉｉ）及び（ｃ）（ｉｉｉ）で選択された療法を実施することと、
を含む方法。 - 前記生物学的試料が少なくとも１つの腫瘍細胞を含む場合に、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法が選択され、
ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６、及びＫＲＴ１から選択される遺伝子が、健康な組織、前記対象から得られた以前の生物学的試料、又は抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較した場合、前記少なくとも１つの腫瘍細胞において上方制御されていない、及び／又は
ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子は、健康な組織、前記対象から得られた以前の生物学的試料、又は抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較した場合、前記少なくとも１つの腫瘍細胞において下方制御されていない、
請求項９８～請求項１００のいずれか一項に記載の方法。 - 前記生物学的試料が少なくとも１つの腫瘍細胞を含み、かつ
ＣＤ２７４、Ｂ２Ｍ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＩＭ７、ＩＲＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＣＡＳＰ１、ＩＲＦ、ＬＴＢＲ、ＰＶＲ、ＧＡＳＴＡ３、ＬＲＧ１、ＳＰＲＹ２、ＡＲＧ１、ＴＲＩＭ８、ＴＲＩＭ２、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＴＲＩＭ６、及びＫＲＴ１から選択される遺伝子が、健康な組織、前記対象から得られた以前の生物学的試料、又は抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較して、前記少なくとも１つの腫瘍細胞において上方制御されている場合、及び／又は
ＲＰＬ４１、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ８、ＴＲＩＭ７及びＬＲＧ１から選択される遺伝子が、健康な組織、前記対象から得られた以前の生物学的試料、又は抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較した場合、前記少なくとも１つの腫瘍細胞において下方制御されている場合、
前記がん療法が、代謝拮抗物質化学療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質翻訳阻害剤、リボソーム生合成阻害剤、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡ合成の阻害剤、アミノ酸合成の阻害剤、アミノ酸取込み阻害剤、翻訳後修飾の調節剤、タンパク質分解の調節剤、タンパク質輸送の調節剤、又はトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、
請求項９８～請求項１００のいずれか一項に記載の方法。 - 健康な組織と比較して、（ｂ）（ｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す、請求項９８～請求項１０２のいずれか一項に記載の方法。
- 健康な組織と比較して、（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す、請求項９８～請求項１０３のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者由来の別の生物学的試料と比較して、（ｂ）（ｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す、請求項９８～請求項１０４のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者由来の別の生物学的試料と比較して、（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること又は不応性であることを示す、請求項９８～請求項１０４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象から得られた以前の生物学的試料と比較して、（ｂ）（ｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子が上方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対する応答の欠如、耐性又は不応性が生じたことを示す、請求項９８～請求項１０６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象から得られた以前の生物学的試料と比較して、（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子が下方制御されることは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対する応答の欠如、耐性又は不応性が生じたことを示す、請求項９８～請求項１０７のいずれか一項に記載の方法。
- 健康な組織と比較した、（ｂ）（ｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項９８～請求項１０８のいずれか一項に記載の方法。
- 健康な組織と比較した、（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項９８～請求項１０９のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者由来の別の生物学的試料と比較した、（ｂ）（ｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す、請求項９８～請求項１１０のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者由来の別の生物学的試料と比較した、（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いるがん療法に対して応答することを示す、請求項９８～請求項１１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象から得られた以前の生物学的試料と比較した、（ｂ）（ｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対する応答の欠如が生じたことを示す、請求項９８～請求項１１２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象から得られた以前の生物学的試料と比較した、（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子の下方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対する応答の欠如が生じたことを示す、請求項９８～請求項１１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、新鮮組織試料、凍結腫瘍組織検体、培養細胞、循環腫瘍細胞、又はホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織検体である、請求項９８～請求項１１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が生検試料であり、任意に、前記生検試料が、内視鏡生検、骨髄生検、内視鏡生検（例えば、膀胱鏡検査、気管支鏡検査及び結腸鏡検査）、針生検（例えば、細針吸引、コア針生検、真空支援生検、Ｘ線支援生検、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）支援生検、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）支援生検及び超音波支援生検）、皮膚生検（例えば、シェービング生検、パンチ生検、及び切開生検）及び外科生検から選択される、請求項９８～請求項１１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、血液、血漿、血清、涙液、涙、骨髄、血液、血球、腹水、組織又は細針生検試料、細胞含有体液、遊離浮遊核酸、痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ、婦人科液、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻スワブ、例えば管洗浄液又は気管支肺胞洗浄液のような洗浄液又は灌流液、吸引物、掻取物、骨髄検体、組織生検検体、外科検体、糞便、他の体液、分泌物及び／若しくは排泄物から選択される体液、並びに／又はそれらからの細胞を含む、請求項９８～請求項１１６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、掻き取り、スワブ、及び生検から選択される技術によって得られ、任意に、前記生物学的試料が、ブラシ、（綿）スワブ、スパチュラ、リンス／洗浄液、パンチ生検装置、針による腔の穿刺又は外科用器具の使用によって得られる、請求項９８～請求項１１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が少なくとも１つの腫瘍細胞を含む、請求項１１５～請求項１１８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度のびまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；又は慢性骨髄芽球性白血病、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん；骨がん；脳及び中枢神経系がん；乳がん；腹膜がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸直腸がん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼のがん；頭頸部がん；胃がん（gastric cancer）（胃腸がん（gastrointestinal cancer）を含む）；神経膠芽腫；肝がん（hepatic carcinoma）；肝細胞がん；上皮内新生物；腎又は腎臓がん（kidney or renal cancer）；喉頭がん；白血病；肝臓がん（liver cancer）；肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺扁平上皮がん）；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；唾液腺がん；肉腫；皮膚がん；扁平上皮がん；胃がん（stomach cancer）；精巣がん；甲状腺がん；子宮又は子宮内膜がん；泌尿器系のがん；外陰がん；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、並びにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；並びに他のがん腫及び肉腫；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連するもの）、及びＭｅｉｇｓ症候群がんに関連する異常な血管増殖；腎がん（renal carcinoma）；結腸直腸がん；及び副腎がんから選択される、請求項１０１、請求項１０２又は請求項１１９に記載の方法。
- 前記評価することが、ＤＮＡ配列決定、ＲＮＡ配列決定、免疫組織化学染色、ウエスタンブロッティング、ｉｎ ｃｅｌｌ ｗｅｓｔｅｒｎ、免疫蛍光染色、ＥＬＩＳＡ及び蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）又はそれらの組み合わせによって行われる、請求項９８～請求項１２０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、前記試料を、（ｂ）（ｉ）及び／又は（ｂ）（ｉｉ）に列挙される１又は複数の遺伝子によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われ、任意に、１又は複数のタンパク質に特異的に結合する前記剤が、抗体、抗体様分子又はその結合性断片を含む、請求項９８～請求項１２１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、前記試料を、（ｂ）（ｉ）及び／又は（ｂ）（ｉｉ）に列挙される遺伝子に関連する１又は複数の遺伝子の核酸のうちの１又は複数に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる、請求項９８～請求項１２２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸のうちの１又は複数に特異的に結合する前記剤が核酸プライマー又はプローブである、請求項１２３に記載の方法。
- 患者のがん処置を決定する方法であって、
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）前記生物学的試料を、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の活性化について評価することと、
（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいて前記がん療法を選択することであって、がん療法が、
（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；
（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに
（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）又はトポイソメラーゼ阻害剤から選択されることと、
を含む方法。 - がん処置のための患者を選択する方法であって、
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）前記生物学的試料を、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の活性化について評価することと、
（ｃ）工程（ｂ）の評価に基づいて前記がん療法を選択することであって、がん療法が、
（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；
（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに
（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤から選択されることと、
を含む方法。 - がんを治療する方法であって、
（ａ）対象から生物学的試料を得ることと、
（ｂ）前記生物学的試料を、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の活性化について評価することと、
（ｃ）
（ｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する剤；
（ｉｉ）代謝拮抗物質化学療法剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、カペシタビン、アザシチジン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（ＤＯＮ）、アザセリン及びアシビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシンなど）；並びに
（ｉｉｉ）タンパク質翻訳阻害剤（例えば、シルベストロール及びオマセタキシン）リボソーム生合成阻害剤（例えば、ジアザボリン、ラモトリギン及びリボジノインドール）、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤（例えば、カルフロキシン（ＣＸ－３５４３）及びＣＸ－５４６１）、アミノ酸合成の阻害剤（例えば、ＧＬＵＤ１阻害剤Ｒ１６２、ＢＣＡＴ１阻害剤ガバペンチン、グルタミナーゼ阻害剤ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）、ＰＡＧＤＨ阻害剤ＮＣＴ－５０３）、アミノ酸取込み阻害剤（例えば、ＳＬＣ７Ａ１１阻害剤のスルファサラジン、エラスチン又はソラフェニブ）、翻訳後修飾の調節剤（例えば、グリコシル化阻害剤ツニカマイシン、ｐｐＧａｌＮＡｃ－Ｔ３）、タンパク質分解の調節剤及びタンパク質輸送の調節剤（例えば、シクロスポリンＡ、フェンジリン、パルベンダゾール、パロキセチン、パルテノリド、キナクリン、セルトラリン、スピペロン、チメロサール、アステミゾール、ペルヘキシリン、ＨＵＮ－７２９３、ＣＡＭ７４１、ＣＫ１４７及びコトランシンなど）あるいはトポイソメラーゼ阻害剤
から選択される前記がん療法を選択することと、
（ｄ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法を実施し、任意に、工程（ｃ）（ｉｉ）及び（ｃ）（ｉｉｉ）で選択された療法を実施することと、
を含む方法。 - ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する前記がん療法が、前記生物学的試料が少なくとも１つの腫瘍細胞を含む場合に選択され、
Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路は、健康な組織、前記対象から得られた以前の生物学的試料、又は抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較した場合、前記少なくとも１つの腫瘍細胞において上方制御されない、請求項１２５～請求項１２７のいずれか一項に記載の方法。 - 前記生物学的試料が、少なくとも１つの腫瘍細胞を含み、かつ
健康な組織、前記対象から得られた以前の生物学的試料、又は抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較して、前記少なくとも１つの腫瘍細胞において、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１、及びＲａｓから選択される経路が上方制御されている場合、
前記がん療法は、代謝拮抗物質化学療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質翻訳阻害剤、リボソーム生合成阻害剤、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤、アミノ酸合成の阻害剤、アミノ酸取込み阻害剤、翻訳後修飾の調節剤、タンパク質分解の調節剤、タンパク質輸送の調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤から選択される、
請求項１２５～請求項１２７のいずれか一項に記載の方法。 - 健康な組織と比較して、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路が上方制御されている場合、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること、又は不応性であることを示す、請求項１２５～請求項１２９のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者由来の別の生物学的試料と比較して、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路が上方制御されている場合、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答が欠如すること、耐性であること、又は不応性であることを示す、請求項１２５～請求項１３０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象から得られた以前の生物学的試料と比較して、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路が上方制御されている場合、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して、応答の欠如、耐性、又は不応性が生じたことを示す、請求項１２５～請求項１３１のいずれか一項に記載の方法。
- 健康な組織と比較した、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１２５～請求項１３２のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者由来の別の生物学的試料と比較した、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答することを示す、請求項１２５～請求項１３３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象から得られた以前の生物学的試料と比較した、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路の上方制御の欠如は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対する応答の欠如が生じたことを示す、請求項１２５～請求項１３４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、新鮮組織試料、凍結腫瘍組織検体、培養細胞、循環腫瘍細胞、又はホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織検体である、請求項１２５～請求項１３５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が生検試料である、請求項１２５～請求項１３６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生検試料が、内視鏡生検、骨髄生検、内視鏡生検（例えば、膀胱鏡検査、気管支鏡検査及び結腸鏡検査）、針生検（例えば、細針吸引、コア針生検、真空支援生検、Ｘ線支援生検、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）支援生検、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）支援生検及び超音波支援生検）、皮膚生検（例えば、シェービング生検、パンチ生検、及び切開生検）及び外科生検から選択される、請求項１３７に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、血液、血漿、血清、涙液、涙、骨髄、血液、血球、腹水、組織又は細針生検試料、細胞含有体液、遊離浮遊核酸、痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ、婦人科液、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻スワブ、例えば管洗浄液又は気管支肺胞洗浄液のような洗浄液又は灌流液、吸引物、掻取物、骨髄検体、組織生検検体、外科検体、糞便、他の体液、分泌物及び／若しくは排泄物から選択される体液、並びに／又はそれらからの細胞を含む、請求項１２５～１３８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、掻取り、スワブ、及び生検から選択される技術によって得られる、請求項１２５～請求項１３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、ブラシ、（綿）スワブ、スパチュラ、すすぎ液／洗浄液、パンチ生検装置、針による腔の穿刺又は外科用器具の使用によって得られる、請求項１４０に記載の方法。
- 前記生物学的試料が少なくとも１つの腫瘍細胞を含む、請求項１３６～請求項１４１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度のびまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；又は慢性骨髄芽球性白血病、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん；骨がん；脳及び中枢神経系がん；乳がん；腹膜がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸直腸がん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼のがん；頭頸部がん；胃がん（gastric cancer）（胃腸がん（gastrointestinal cancer）を含む）；神経膠芽腫；肝がん（hepatic carcinoma）；肝細胞がん；上皮内新生物；腎又は腎臓がん（kidney or renal cancer）；喉頭がん；白血病；肝臓がん（liver cancer）；肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺扁平上皮がん）；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；唾液腺がん；肉腫；皮膚がん；扁平上皮がん；胃がん（stomach cancer）；精巣がん；甲状腺がん；子宮又は子宮内膜がん；泌尿器系のがん；外陰がん；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、並びにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛状細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；並びに他のがん腫及び肉腫；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連するもの）、及びＭｅｉｇｓ症候群がんに関連する異常な血管増殖；腎がん（renal carcinoma）；結腸直腸がん；及び副腎がんから選択される、請求項１２６、請求項１２７又は請求項１４２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、ＤＮＡ配列決定、ＲＮＡ配列決定、免疫組織化学染色、ウエスタンブロッティング、ｉｎ ｃｅｌｌ ｗｅｓｔｅｒｎ、免疫蛍光染色、ＥＬＩＳＡ及び蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）又はそれらの組み合わせによって行われる、請求項１２５～請求項１４３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、前記試料を、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる、請求項１２５～請求項１４４のいずれか一項に記載の方法。
- １又は複数のタンパク質に特異的に結合する前記剤が、抗体、抗体様分子又はその結合性断片を含む、請求項１４５に記載の方法。
- 前記評価することが、前記試料を、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路に関連する１又は複数の遺伝子の核酸の１又は複数に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる、請求項１２５～請求項１４６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸のうちの１又は複数に特異的に結合する前記剤が核酸プライマー又はプローブである、請求項１４７に記載の方法。
- がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、前記方法は、がん療法を実施することを含み、前記がん療法は、代謝拮抗物質化学療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質翻訳阻害剤、リボソーム生合成阻害剤、ｒＲＮＡ及び／又はｔＲＮＡの合成の阻害剤、アミノ酸合成阻害剤、アミノ酸取込み阻害剤、翻訳後修飾の調節剤、タンパク質分解の調節剤、タンパク質輸送の調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、
前記対象は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる抗がん処置を受けたことがあるか又は受けており、
前記対象は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記がん療法に対して応答の欠如、耐性又は不応性を生じたことがあり、
ここで、Ｍａｐｋ８ｉｐ１、Ｔｒｉｍ７、Ｅｌｋ１、Ｌｒｇ１、Ａｒｇ１、Ｒａｐ１及びＲａｓから選択される経路は、健康な組織、前記対象から得られた以前の生物学的試料、又は抗ＰＤ－１療法に感受性であることが知られている患者からの別の生物学的試料と比較した場合、前記対象の少なくとも１つの腫瘍細胞において上方制御されている、
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法。 - がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、
（ａ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる抗がん処置を実施することと、
（ｂ）前記対象における腫瘍サイズ縮小をモニタリングすることによって、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記抗がん処置による抗腫瘍応答を評価することと、
（ｃ）腫瘍サイズ縮小の欠如が観察される場合、Ｔｒｉｍ７調節剤及び／又はプロテアソーム阻害剤を投与することと、
（ｄ）前記対象における前記腫瘍縮小をモニタリングすることによって、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる抗がん処置による抗腫瘍応答を再評価することと、
（ｅ）腫瘍サイズの縮小が観察された場合、Ｔｒｉｍ７調節剤の投与を取りやめることと、
を含む方法。 - がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、
（ａ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる抗がん処置を実施することと、
（ｂ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記抗がん処置による抗腫瘍応答を、
（ｉ）前記対象から生物学的試料を得る工程；及び
（ｉｉ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化について前記生物学的試料を評価する工程；
を使用して評価することと、
（ｃ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化が観察される場合、Ｔｒｉｍ７調節剤及び／又はプロテアソーム阻害剤を投与することと、
（ｄ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を用いる前記抗がん処置による抗腫瘍応答を、
（ｉ）前記対象から生物学的試料を得る工程；
（ｉｉ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化について前記生物学的試料を評価する工程；
を使用して再評価することと、
（ｅ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化が観察されない場合、Ｔｒｉｍ７調節剤の投与を取りやめることと、
を含む方法。 - がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、
（ａ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の機能及び／又は活性を阻害する能力を有する抗がん処置を実施することと、
（ｂ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化を、
（ｉ）前記対象から生物学的試料を得る工程；及び
（ｉｉ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化について前記生物学的試料を評価する工程；
を使用して評価することと、
（ｃ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化が観察される場合、Ｔｒｉｍ７調節剤及び／又はプロテアソーム阻害剤を投与することと、
（ｄ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化を、
（ｉ）前記対象から生物学的試料を得る工程；
（ｉｉ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化について前記生物学的試料を評価する工程；
を使用して再評価することと、
（ｅ）ＴＲＩＭ７の過剰発現及び／又は活性化が観察されない場合、Ｔｒｉｍ７調節剤投与を取りやめることと、の
を含む方法。 - 前記Ｔｒｉｍ７調節剤がＴｒｉｍ７阻害剤である、請求項１５０～請求項１５２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Ｔｒｉｍ７調節剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、小分子、抗体、ペプチド及びペプチド模倣体から選択される、請求項１５０～請求項１５３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、前記短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、前記マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、前記アンチセンスＲＮＡ、又は前記ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）が、Ｔｒｉｍ７タンパク質の産生を阻害する、請求項１５４に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣体がＴｒｉｍ７の標的を模倣し、それによりＴｒｉｍ７の活性を阻害する、請求項１５４に記載の方法。
- 前記Ｔｒｉｍ７阻害剤が、ＭＡＡＶＧＰＲＴＧＰＧＴＧＡＥＡＬＡＬＡＡＥＬ（配列番号１）、ＡＡＴＲＡＰＰＦＰＬＰＣＰ（配列番号２）、ＨＧＳＱＡＡＡＡＲＡＡＡＡＲＣＧ（配列番号３）及びＮＶＳＬＫＴＦＶＬＫＧＭＬＫＫＦＫＥＤＬＲＧＥＬＥＫＥＥＫＶ（配列番号４）から選択されるタンパク質セグメント又はその近傍においてＴｒｉｍ７タンパク質に結合する小分子又はペプチド阻害剤である、請求項１５３に記載の方法。
- 前記Ｔｒｉｍ７調節剤がマイトジェン及びストレス活性化キナーゼ１（ＭＳＫ１）阻害剤であり、前記ＭＳＫ１阻害剤が、ＭＳＫ１の阻害の下流効果を介してＴｒｉｍ７を調節する、請求項１５０～請求項１５２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＭＳＫ１阻害剤が、Ｒｏ３１－８２２０、ＳＢ－７４７６５１Ａ及びＨ８９から選択される、請求項１５８に記載の方法。
- 前記ＭＳＫ１阻害剤がＳＢ－７４７６５１Ａである、請求項１５９に記載の方法。
- 前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブ及びマリゾミブから選択される、請求項１５０～請求項１６０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、ＤＮＡ配列決定、ＲＮＡ配列決定、免疫組織化学染色、ウエスタンブロッティング、ｉｎ ｃｅｌｌ ｗｅｓｔｅｒｎ、免疫蛍光染色、ＥＬＩＳＡ、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）又はそれらの組み合わせによって行われる、請求項１５１～請求項１６１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、前記試料を、前記Ｔｒｉｍ７経路によってコードされる１又は複数のタンパク質に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる、請求項１５１～請求項１６２のいずれか一項に記載の方法。
- １又は複数のタンパク質に特異的に結合する前記剤が、抗体、抗体様分子又はその結合性断片に結合することを含む、請求項１６３に記載の方法。
- 前記評価することが、前記試料を、前記Ｔｒｉｍ７経路に関連する１又は複数の遺伝子の核酸の１又は複数に特異的に結合する剤と接触させることによって行われる、請求項１５１～請求項１６４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸のうちの１又は複数に特異的に結合する前記剤が核酸プライマー又はプローブである、請求項１６５に記載の方法。
- 前記評価することが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ活性をアッセイすることによって行われる、請求項１５１～請求項１６６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）及び／又はＡＰ－１共活性化因子ＲＡＣＯ－１のタンパク質ユビキチン化及び／又はＫ４８結合ユビキチン化をアッセイすることによって行われる、請求項１５１～請求項１６７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫシグナル伝達を介したｃ－Ｊｕｎ／ＡＰ１活性化及び／又はＡＰ１媒介性遺伝子発現の増加をアッセイすることによって行われる、請求項１５１～請求項１６８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、ＡＰ１共活性化因子ＲＡＣＯ－１のユビキチン化及び安定化をアッセイすることによって行われる、請求項１５１～請求項１６９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、細胞増殖及び自然免疫応答に関与するタンパク質などの標的タンパク質のＫ６３結合ユビキチン化をアッセイすることによって行われる、請求項１５１～請求項１７０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、前記ＡＰ－１共活性化因子ＲＡＣＯ－１のＴｒｉｍ７リン酸化、Ｋ６３結合ユビキチン化及び／又はタンパク質レベルをアッセイすることによって行われる、請求項１５１～請求項１７１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価することが、ＩＦＮβ、ＩＰ－１０及び／又はＲＡＮＴＥＳの上方制御をアッセイすることによって行われる、請求項１５１～請求項１７２のいずれか一項に記載の方法。
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