JP2024123037A - 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1h-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-n-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態 - Google Patents
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1h-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-n-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】自己免疫および自己炎症性疾患の治療のための現在の臨床試験においてTyk2阻害剤である化合物の、様々な保存条件において物理的および化学的に安定な固体形態を提供する。【解決手段】6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態Bが開示される。形態Bは、整った結晶形態のHCl塩である。形態Bの特性データを開示する。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本開示は、米国仮特許出願第62/678451号(2018年5月31日出願)の利益を主張し、当該開示は引用によってその全体が本明細書に援用される。
本開示は、米国仮特許出願第62/678451号(2018年5月31日出願)の利益を主張し、当該開示は引用によってその全体が本明細書に援用される。
本発明は一般に、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド HCl塩の結晶形態に関し、以下「形態B」と称される。
化合物、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドは、式(I):
の構造を有し、本明細書において「化合物(I)」と称される。化合物(I)は、米国特許第9,505,748 B2号に開示され、これは本願の出願人に帰属している。米国特許第9,505,748 B2号はまた、化合物(I)を用いる治療方法を開示する。
の構造を有し、本明細書において「化合物(I)」と称される。化合物(I)は、米国特許第9,505,748 B2号に開示され、これは本願の出願人に帰属している。米国特許第9,505,748 B2号はまた、化合物(I)を用いる治療方法を開示する。
化合物(I)は、乾癬、乾癬性関節炎、ループス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、クローン疾患、および強直性脊椎炎などの、免疫自己免疫および自己炎症性疾患の治療のための現在の臨床試験において、Tyk2阻害剤である。
医薬的使用を目的とした化合物の合成において、医薬製剤における化合物を得るために、合成プロセスの完了時、およびさらなる処理の前に、化合物を単離および精製する必要がある。単離および精製工程は、組み合わせてもよく、または別個の連続した工程であってもよく、反応混合物の他の成分からの単離の間、および/または単離された化合物サンプルから不純物を除去するための精製の間、収率の損失を最小にして、精製された固形物として化合物を提供する。
単離および/または精製工程から再現性よく生成することができる個体形態を提供することが望ましい。
さらに、温度および湿度の異なる条件などの様々な保存条件において、物理的および化学的に安定な固体形態において、精製された化合物を単離することが望ましい。
さらに、例えば、非晶質形態などの他の固体形態に変換することができる、さらなる処理に適した個体形態において、化合物を提供することも望ましい。
さらに、他の固体形態の調製を可能にするために、溶媒/溶液において十分な溶解性を有する固体形態の化合物を提供することが望ましい。
出願人は、驚くべきことに、様々な保存条件において物理的および化学的に安定な固体形態における化合物(I)を提供する、化合物(I)の結晶形態を発見した。
さらに、出願人は、驚くべきことに、様々な保存条件において物理的および化学的に安定であり、他の固体形態の調製を可能にする、溶媒/溶液に十分な溶解度を有する、固体形態における化合物(I)を提供する、化合物(I)の結晶形態を発見した。
さらに、出願人は、驚くべきことに、試験された他の塩よりもpH効果をより緩和する固体形態における化合物(I)を提供する、化合物(I)の結晶形態を発見した。
本発明はまた、他の重要な局面に関する。
本発明は、化合物(I)の結晶形態Bを提供する。例えば「形態B」などの、特定の形態を特徴付けるために本明細書において用いられる用語は、類似または同一の物理的および化学的特徴を有する他の任意の物質に関して、限定的であるとみなされるべきではなく、むしろこの名称は、本明細書においても示される特性情報にしたがって解釈されるべきである、単なる識別子であると理解されるべきである。
本発明の詳細な説明
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことによって、当業者にさらに容易に理解されうる。明確性のために、別個の実施態様の文脈で上記および下記に記載される本発明のいくつかの特徴はまた、組み合わせて単一の実施態様を形成しうることが理解されるべきである。反対に、簡潔性の理由のために、単一の実施態様の文脈で記載される本発明の様々な特徴はまた、それらのサブコンビネーションを形成するように組み合わせられうる。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことによって、当業者にさらに容易に理解されうる。明確性のために、別個の実施態様の文脈で上記および下記に記載される本発明のいくつかの特徴はまた、組み合わせて単一の実施態様を形成しうることが理解されるべきである。反対に、簡潔性の理由のために、単一の実施態様の文脈で記載される本発明の様々な特徴はまた、それらのサブコンビネーションを形成するように組み合わせられうる。
特定の形態を特徴付けるために本明細書において用いられる名前、例えば「形態B」などは、本明細書に提示される特性情報に従って解釈されるべきである、単なる識別子であり、類似または同一の物理的および化学的特性を有する他の任意の物質を排除するように限定されるべきではない。
本明細書に記載される定義は、引用によって本明細書に援用される任意の特許、特許出願、および/または特許出願公開に記載される定義よりも優先される。
語句「約」が前に記載される、成分の量、重量パーセント(wt%)、温度などを表す全ての数値は、表示される数値の僅かに上および下の変動は、表示される数値と実質的に同様の結果を達成するために用いても良いように、単なる近似値として理解されるべきである。したがって、別段の定めがない限り、語句「約」を前に伴う数値パラメーターは、獲得したい目的の性質に応じて変化し得る、近似値である。少なくとも、均等論の適用を特許請求の範囲に限定する試みとしてではなく、各数値パラメーターは、少なくとも、報告された有効数字の桁数を考慮して、および通常の丸め技術を適用して解釈されるべきである。
全ての測定は、実験誤差の影響を受け、本発明の精神の範囲内である。
本明細書で用いられる「多形体」は、同じ化学構造を有するが、結晶を形成する分子および/またはイオンの異なる空間配置を有する結晶形態をいう。
本明細書で用いられる「非晶質」は、結晶ではない分子および/またはイオンの固体形態をいう。非晶質固体は、鋭い最大値を有する決定的なX線回折パターンを示さない。
本明細書で用いられる「実質的に純粋な」は、結晶形態への言及において用いられる場合、化合物の重量に基づいて、化合物(I)の90、91、92、93、94、95、96、97、98、および99重量%より大きい、および約100重量%と等しいものなどの、90重量%より大きな純度を有する化合物を意味する。残りの物質は、化合物の他の形態、および/または反応不純物、および/またはその合成から生じる処理不純物を含む。例えば、化合物(I)の結晶形態は、現時点で既知であり、当技術分野において一般に受け入れられている手段によって測定して、90重量%より大きな純度を有するという点で、実質的に純粋であるとみなしてもよく、ここで、残りの10重量%未満の物質は、化合物(I)の非晶質および/または他の形態、および/または反応不純物、および/または処理不純物を含む。
本明細書で用いられる、特定のピーク群から選択される多くのピークを「含む」粉末X線回折(PXRD)パターンは、特定のピーク群に含まれないさらなるピークを有するPXRDパターンを含むことが意図される。例えば、A、B、C、D、E、F、G、およびHから選択される4つ以上、好ましくは5つ以上の2θ値を含むPXRDパターンは、(a)A、B、C、D、E、F、G、およびHから選択される、4つ以上、好ましくは5つ以上の2θ値;および(b)ピークA、B、C、D、E、F、G、およびHではない、0個以上のピークを有するPXRDパターンを含むことが意図される。
反応不純物および/または処理不純物の存在は、例えば、クロマトグラフィー、核核磁気共鳴分光法、質量分析法、および/または赤外分光法などの、当技術分野において既知の分析技術によって決定されうる。
本明細書で用いられる、単位格子パラメーター「単位格子あたりの分子」は、単位格子中の化合物(I)の分子の数をいう。
実施例(I)の形態B
ある実施態様において、化合物(I)は、形態Bを含む結晶性物質として提供される。化合物(I)の結晶形態BはHCl塩である。
ある実施態様において、化合物(I)は、形態Bを含む結晶性物質として提供される。化合物(I)の結晶形態BはHCl塩である。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、以下:
a=8.55±0.05Å
b=11.60±0.05Å
c=12.00±0.05Å
α=114.3±0.5°
β=94.1±0.5°
γ=93.31±0.5°
空間群:P-1
単位格子あたりの分子(Z):2
単位格子体積=1077±10Å3
計算される密度:1.424g/cm3
とほぼ等しい単位格子パラメーターによって特徴付けられ、ここで、化合物(I)の形態Bの単位格子パラメーターは、約25℃の温度で測定される。
a=8.55±0.05Å
b=11.60±0.05Å
c=12.00±0.05Å
α=114.3±0.5°
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γ=93.31±0.5°
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単位格子あたりの分子(Z):2
単位格子体積=1077±10Å3
計算される密度:1.424g/cm3
とほぼ等しい単位格子パラメーターによって特徴付けられ、ここで、化合物(I)の形態Bの単位格子パラメーターは、約25℃の温度で測定される。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、8.1±0.2;8.9±0.2;10.4±0.2;12.8±0.2;14.9±0.2;16.4±0.2;および18.4±0.2から選択される度数(CuKα)における4つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、ここで、形態BのPXRDパターンは、約25℃の温度で測定される。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、8.1±0.2;8.9±0.2;10.4±0.2;12.8±0.2;14.9±0.2;16.4±0.2;および18.4±0.2から選択される度数(CuKα)における5つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、ここで、形態BのPXRDパターンは、約25℃の温度で測定される。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、8.1±0.2;8.9±0.2;10.4±0.2;12.8±0.2;14.9±0.2;16.4±0.2;および18.4±0.2から選択される度数(CuKα)における6つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、ここで、形態BのPXRDパターンは、約25℃の温度で測定される。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、8.1±0.2および12.8±0.2である度数(CuKα)における2θ値;並びに8.9±0.2;10.4±0.2;14.9±0.2;16.4±0.2および18.4±0.2から選択される度数(CuKα)における3つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ;ここで、形態BのPXRDパターンは、約25℃の温度で測定される。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、175.0;167.6;156.3;150.9;147.2;144.4;142.7;138.2;136.3;125.0;121.6;117.5;98.3;59.8;40.6;26.9;15.6;10.3および7.2から選択されるppm(全て±0.2)における、4つ以上の化学シフト値を含む13C ssNMRスペクトルによって特徴付けられ、ここで、形態Bのスペクトルは、約280°Kの温度で測定される。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、175.0;167.6;156.3;150.9;147.2;144.4;142.7;138.2;136.3;125.0;121.6;117.5;98.3;59.8;40.6;26.9;15.6;10.3および7.2から選択されるppm(全て±0.2)における、5つ以上の化学シフト値を含む13C ssNMRスペクトルによって特徴付けられ、ここで、形態Bのスペクトルは、約280°Kの温度で測定される。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、175.0;167.6;156.3;150.9;147.2;144.4;142.7;138.2;136.3;125.0;121.6;117.5;98.3;59.8;40.6;26.9;15.6;10.3および7.2から選択されるppm(全て±0.2)における、6つ以上の化学シフト値を含む13C ssNMRスペクトルによって特徴付けられ;ここで、形態Bのスペクトルは、約280°Kの温度で測定される。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、117.5および40.6であるppm(全て±0.2)における、化学シフト値;並びに175.0;167.6;156.3;150.9;147.2;144.4;142.7;138.2;136.3;125.0;121.6;98.3;59.8;26.9;15.6;10.3および7.2から選択されるppmにおける3つ以上の化学シフト値を含む13C ssNMRスペクトルによって特徴付けられ、形態Bのスペクトルは、約280°Kの温度で測定される。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、(i)8.1±0.2および12.8±0.2である度数(CuKα)における2θ値を含む、粉末X線回折パターン;約25℃の温度で測定;並びに(ii)約203℃から約217℃のおよその範囲である、ブロードな吸熱によって特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、実質的に図1に示される通りの、観測された粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、約203℃から約217℃のおよその範囲である、ブロードな吸熱によって特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、実質的に図2に示される通りの、熱示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、(i)8.1±0.2および12.8±0.2である度数(CuKα)における2θ値を含む、粉末X線回折パターン、約25℃の温度で測定;並びに(ii)図2において示されるものと実質的に一致する、熱示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、約150℃の温度に加熱された時に、形態Bのサンプルの重量に基づいて、0.2%未満の重量減少を有する熱重量分析(TGA)サーモグラムによって特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、実質的に図3に示される通りの熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、実質的に図4に示される通りの水蒸気吸着等温線を示す。
ある実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、実質的に図5に示される通りの固体NMR(ssNMR)によって特徴付けられる。
またさらなる実施態様において、化合物(I)の結晶形態Bは、実質的に純粋である。
別の実施態様において、化合物(I)の結晶形態は、実質的に形態Bから成る。この実施態様の結晶形態は、結晶形態の重量に基づいて、少なくとも約90wt%、好ましくは少なくとも約95wt%、およびさらに好ましくは少なくとも約99wt%の化合物(I)の形態Bを含みうる。
ある実施態様は、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドを含む組成物を提供し、ここで、前記6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの少なくとも95wt%、好ましくは少なくとも97wt%、およびさらに好ましくは少なくとも99wt%は、結晶形態Bである。
結晶形態は、例えば、適切な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融液からの成長、他の相からの固相化、超臨界流体からの結晶化、およびジェット噴射などの様々な方法によって調製されうる。溶媒混合物からの結晶化、または結晶形態の再結晶化のための技術としては、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の減少、分子および/または塩の過飽和溶媒混合物の結晶播種、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への逆溶媒(カウンター溶媒)の添加が挙げられる。ハイスループット結晶化技術は、多形体などの結晶形態を調製するために用いられうる。
多形体などの薬物の結晶、調製方法、および薬物結晶の特性評価は、Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)において記載されている。
溶媒を用いる結晶化技術について、1つまたは複数の溶媒の選択は通常、化合物の溶解度、結晶化技術、および溶媒の蒸気圧などの1つ以上の因子に依存する。溶媒の組み合わせを用いてもよく、例えば、化合物は第一溶媒に可溶化させて溶液を得て、次いで逆溶媒を添加して、溶液中の化合物の溶解度を減少させ、結晶を形成させてもよい。逆溶媒は、化合物が低い溶解度を有する溶媒である。
結晶を調製するためのある方法において、化合物を適切な溶媒中で懸濁および/または撹拌させて、スラリーを得て、これを加熱して溶解を促進してもよい。本明細書で用いられる用語「スラリー」は、化合物の飽和溶液であって、所定の温度で不均一の化合物および溶媒の混合物を生じるための、化合物のさらなる分量もまた含んでいてもよい。
種結晶は、結晶化を促進するために任意の結晶化混合物に加えてもよい。種は、特定の多形体の成長を制御するため、または結晶性生成物の粒子径分布を制御するために用いられうる。そのため、必要な種の量の計算は、利用可能な種の大きさおよび平均的な生成物の粒子径の目的の大きさに依存し、これは、例えば、「Programmed Cooling of Batch Crystallizers,」 J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377において記載される。一般に、バッチ内の結晶の成長を効率的に制御するためには、小さなサイズの種が必要である。小さなサイズの種は、大きな結晶のふるい分け、粉砕、または微紛化によって、または溶液の微結晶化によって生成されうる。結晶の粉砕または微細化は、目的の結晶形態から、結晶形のいかなる変化(すなわち、非晶質または他の多形体への変化)も生じないことに注意すべきである。
冷却した結晶化混合物を真空で濾過し、単離した固体を冷却した再結晶化溶媒などの適当な溶媒で洗浄し、窒素パージ下で乾燥させて、目的の結晶形態が得られうる。単離した固体を固体核磁気共鳴、熱示差走査熱量測定、粉末X線回折などの適切な分光学的または分析技術によって解析し、生成物の好ましい結晶形態の形成が保証されうる。得られる結晶形態は、一般に、結晶化手順において最初に用いた化合物の重量に基づいて、約70重量%を超える単離収率、好ましくは90重量%を超える単離収率で生成される。必要に応じて、生成物は共粉砕するか、またはメッシュスクリーンを通して生成物を砕塊してもよい。
結晶形態は、化合物(I)を調製するための最終工程の反応媒体から直接調製されうる。これは、例えば、化合物(I)が結晶化しうる溶媒、または溶媒の混合物を、最終処理工程において用いることによって達成されうる。あるいは、結晶形態は、蒸留または溶媒添加技術によって得られうる。この目的に適切な溶媒としては、例えば、前記の非極性溶媒および極性溶媒、例えばアルコールなどのプロトン性極性溶媒、およびケトンなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。
サンプル中の複数の多形体の存在は、粉末X線回折(PXRD)または固体核磁気共鳴(ssNMR)分光法などの技術によって決定されうる。例えば、実験的に測定されたPXRDパターンと、シミュレーションによるPXRDパターンとを比較した際の、余分なピークの存在は、サンプル中の1つより多い多形体を示しうる。シミュレーションによるPXRDは、単結晶X線データから計算されうる、Smith, D.K., 「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,」 Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)を参照されたい。
化合物(I)の形態Bは、操作が当業者に周知の様々な技術を使用して、特徴付けることができる。形態は、一定の分析温度における単結晶の単位格子測定に基づいて、単結晶X線回折を用いて特徴付け、区別されうる。単位格子の詳細な説明は、Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3に記載され、これは参照によって本明細書に援用される。あるいは、結晶構造を特徴付ける他の方法は、回折プロファイルを純粋な粉末物質を示すシミュレーションプロファイルと比較する、粉末X線回折分析によって行われ、いずれも同じ分析温度において実行し、対象の測定は度における一連の2θ値(通常は4つ以上)として特徴付けられる。
固体核磁気共鳴、熱示差走査熱量測定、熱解析、および振動分光法などの、形態を特徴付ける他の方法を用いてもよい。これらのパラメーターはまた、対象の形態を特徴付けるために組み合わせて用いてもよい。
有用性
化合物(I)の結晶形態Bは、合成プロセスの完了時に、他の成分から化合物(I)を単離するために;および/または1つまたは一連の結晶化工程によって化合物(I)を精製するために用いることができる。単離および精製工程は、組み合わせてもよく、あるいは別個の処理工程として行ってもよい。
化合物(I)の結晶形態Bは、合成プロセスの完了時に、他の成分から化合物(I)を単離するために;および/または1つまたは一連の結晶化工程によって化合物(I)を精製するために用いることができる。単離および精製工程は、組み合わせてもよく、あるいは別個の処理工程として行ってもよい。
本発明は、本発明の好ましい実施態様である、以下の実施例によってさらに説明される。全ての温度は、特に言及されない限り、セルシウス度(℃)である。これらの実施例は、限定的ではなく例示的であり、付属の特許請求の範囲によって定義される、本発明の精神および範囲に属する他の実施態様が存在しうることが理解されるべきである。
参照を容易にするために、以下の略語が用いられうる。
実施例1:化合物(I)の結晶形態Bの製造
51mgの化合物(I)および0.5mLの0.25M HClを、2mLのIPA中に混合し、55℃に加熱することによって溶液を調製した。混合物を55℃で一晩撹拌し、その後加熱を止め、室温で一晩撹拌し、化合物(I)の形態Bの粘度の高いスラリーが生じた。
51mgの化合物(I)および0.5mLの0.25M HClを、2mLのIPA中に混合し、55℃に加熱することによって溶液を調製した。混合物を55℃で一晩撹拌し、その後加熱を止め、室温で一晩撹拌し、化合物(I)の形態Bの粘度の高いスラリーが生じた。
実施例2:化合物(I)の結晶形態Bの製造
室温(25℃)において、550mgの化合物(I)を、完全に溶解するまで、35mL THFおよび2mL 水中に混合し、そこに108μLの37%HClを加えて、溶液を調製した。得られたスラリーを、Speedvacを用いて一晩乾燥させた。乾燥した固形物を5mLのBuOAcに60℃で懸濁させ、得られたスラリーを60℃で一晩熟成させた。スラリーを濾過し、湿ったケーキを50-60℃の範囲の温度で、真空オーブンで乾燥させて、化合物(I)形態Bを得た。
室温(25℃)において、550mgの化合物(I)を、完全に溶解するまで、35mL THFおよび2mL 水中に混合し、そこに108μLの37%HClを加えて、溶液を調製した。得られたスラリーを、Speedvacを用いて一晩乾燥させた。乾燥した固形物を5mLのBuOAcに60℃で懸濁させ、得られたスラリーを60℃で一晩熟成させた。スラリーを濾過し、湿ったケーキを50-60℃の範囲の温度で、真空オーブンで乾燥させて、化合物(I)形態Bを得た。
実施例3:化合物(I)の結晶形態Bの調製
395μLの37%HCl(1.0モル当量)、25mLのBuOAc、および7.6mLのDMAを60℃で混合させて、HCl溶液を調製した。別途、2gの化合物Iおよび15mLのDMAを、60℃で100mLの三口丸底フラスコに加え、透明な溶液が生じ、3mLのHCl溶液を加えて透明な溶液を維持した。40mgの化合物(I)形態B種を加えた後、曇った溶液が生じ、その後残ったHCl溶液をシリンジポンプで3時間にわたり加えた。得られたスラリーを1時間にわたり60℃から50℃に冷却し、15時間にわたり50℃で撹拌した。次いで、スラリーを1時間にわたり20℃に冷却し、一晩撹拌した。次いで、冷却したスラリーを濾過し、湿ったケーキを6mLのBuOAcで洗浄した。湿ったケーキを50℃で真空オーブンにおいて一晩乾燥させて、2.1gの化合物(I)HCl塩 形態B(収率93%)を得た。
395μLの37%HCl(1.0モル当量)、25mLのBuOAc、および7.6mLのDMAを60℃で混合させて、HCl溶液を調製した。別途、2gの化合物Iおよび15mLのDMAを、60℃で100mLの三口丸底フラスコに加え、透明な溶液が生じ、3mLのHCl溶液を加えて透明な溶液を維持した。40mgの化合物(I)形態B種を加えた後、曇った溶液が生じ、その後残ったHCl溶液をシリンジポンプで3時間にわたり加えた。得られたスラリーを1時間にわたり60℃から50℃に冷却し、15時間にわたり50℃で撹拌した。次いで、スラリーを1時間にわたり20℃に冷却し、一晩撹拌した。次いで、冷却したスラリーを濾過し、湿ったケーキを6mLのBuOAcで洗浄した。湿ったケーキを50℃で真空オーブンにおいて一晩乾燥させて、2.1gの化合物(I)HCl塩 形態B(収率93%)を得た。
実施例4:化合物(I)の結晶形態Bの調製
1.4kgの粗製化合物(I)および8.400LのNMPを加え、50℃に加熱することによって、溶液を調製した。得られた溶液を50℃でセライト545のベッドで研磨濾過した。溶解容器を2.5LのNMPで2回ゆすぎ、それぞれの洗浄液もまた研磨濾過した。溶液を50℃に加熱し、0.421kgの37重量%塩酸溶液で溶液中の化合物(I)HCl塩が形成された。14Lの酢酸エチルを、30分にわたりバッチに加え、形態Bのスラリーにした。スラリーを60分にわたり20℃に冷却した。冷却したスラリーを12時間熟成させ、その後濾過した。湿ったケーキを2x5.6Lの酢酸エチルで洗浄した。湿ったケーキを真空オーブンに入れ、55℃で乾燥させて、1.3kgの形態Bの化合物(I)(98.95AP、収率85.2%)を得た。
1.4kgの粗製化合物(I)および8.400LのNMPを加え、50℃に加熱することによって、溶液を調製した。得られた溶液を50℃でセライト545のベッドで研磨濾過した。溶解容器を2.5LのNMPで2回ゆすぎ、それぞれの洗浄液もまた研磨濾過した。溶液を50℃に加熱し、0.421kgの37重量%塩酸溶液で溶液中の化合物(I)HCl塩が形成された。14Lの酢酸エチルを、30分にわたりバッチに加え、形態Bのスラリーにした。スラリーを60分にわたり20℃に冷却した。冷却したスラリーを12時間熟成させ、その後濾過した。湿ったケーキを2x5.6Lの酢酸エチルで洗浄した。湿ったケーキを真空オーブンに入れ、55℃で乾燥させて、1.3kgの形態Bの化合物(I)(98.95AP、収率85.2%)を得た。
実施例5:化合物(I)の結晶形態Bの調製
2.323kgの粗製化合物(I)および16.26LのNMPを加えて、50℃に加熱することによって、溶液を調製した。得られた溶液を50℃で研磨濾過した。溶解容器を2.32LのNMPでゆすぎ、洗浄液をまた研磨濾過した。溶液を50℃に加熱し、0.55kgの37重量%塩酸溶液で、溶液中に化合物(I)HCl塩が精製した。0.04kgの化合物(I)形態B種および0.47Lの酢酸エチルをバッチに加え、スラリーが生じた。得られたスラリーを90分間熟成させて、次いで13.48Lの酢酸エチルを60分にわたりバッチに加えた。スラリーを50℃で60分間熟成させ、次いでスラリーを60分にわたり20℃に冷却した。冷却したスラリーを12時間熟成させ、その後濾過した。湿ったケーキを2x9.29Lの酢酸エチルで洗浄した。湿ったケーキを真空オーブンに入れ、65℃で乾燥させて、2.27kgの形態Bの化合物(I)(99.93AP、収率89.1%)を得た。
2.323kgの粗製化合物(I)および16.26LのNMPを加えて、50℃に加熱することによって、溶液を調製した。得られた溶液を50℃で研磨濾過した。溶解容器を2.32LのNMPでゆすぎ、洗浄液をまた研磨濾過した。溶液を50℃に加熱し、0.55kgの37重量%塩酸溶液で、溶液中に化合物(I)HCl塩が精製した。0.04kgの化合物(I)形態B種および0.47Lの酢酸エチルをバッチに加え、スラリーが生じた。得られたスラリーを90分間熟成させて、次いで13.48Lの酢酸エチルを60分にわたりバッチに加えた。スラリーを50℃で60分間熟成させ、次いでスラリーを60分にわたり20℃に冷却した。冷却したスラリーを12時間熟成させ、その後濾過した。湿ったケーキを2x9.29Lの酢酸エチルで洗浄した。湿ったケーキを真空オーブンに入れ、65℃で乾燥させて、2.27kgの形態Bの化合物(I)(99.93AP、収率89.1%)を得た。
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの合成
ステップ1:化合物2の合成
グラスライニング反応器に、トルエン(0.26kg)、スルホラン(3.4kg)、化合物1(1.0kg)およびPOCl3(2.7kg)を加えた。粗製物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.89kg)を加え、得られた粗製混合物を65℃に加熱し、反応が完了するまで熟成させた。反応物質を5℃に冷却した。
ステップ1:化合物2の合成
グラスライニング反応器に、トルエン(0.26kg)、スルホラン(3.4kg)、化合物1(1.0kg)およびPOCl3(2.7kg)を加えた。粗製物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.89kg)を加え、得られた粗製混合物を65℃に加熱し、反応が完了するまで熟成させた。反応物質を5℃に冷却した。
別の反応器に水(7.5kg)を加え、5℃に冷却した。反応物質をゆっくりと水溶液に加え、内部温度を5℃以下に維持した。さらに水(0.5kg)を用いて反応器をゆすぎ、移動を補助した。得られた混合物を5℃で3時間撹拌し、次いでMTBEで3回抽出した(3x4.5kg)。有機層を合わせて、pH7 緩衝水溶液(5.0L/kg、15wt% KH2PO4/K2HPO4)および水(2.5kg)で順次洗浄した。粗生成物を、総体積が約3L/kgになるまで、真空で蒸留した。ACN(2x6.3kg)を加え、続いてさらに蒸留し、~3L/kgに戻した。粗生成物を20℃に冷却し、化合物2を30~36wt%の溶液として、収率90~95%で得た。
ステップ2:化合物3の合成
ACN(2.7kg)、リチウムブロマイド(1.18kg)、および水(0.65kg)を、グラスライニング反応器に25℃で加えた。上記で調製した化合物2の粗製溶液(制限試薬)、次いでDIPEA(1.82kg)を加えた。得られたスラリーを、反応が完了するまで、25℃で撹拌した。生成物を濾過によって単離した。粗製の固形物をACN(1.6kg)で洗浄した。ケーキを真空下25℃で乾燥させた。化合物3を98APおよび収率83%で単離した。
ACN(2.7kg)、リチウムブロマイド(1.18kg)、および水(0.65kg)を、グラスライニング反応器に25℃で加えた。上記で調製した化合物2の粗製溶液(制限試薬)、次いでDIPEA(1.82kg)を加えた。得られたスラリーを、反応が完了するまで、25℃で撹拌した。生成物を濾過によって単離した。粗製の固形物をACN(1.6kg)で洗浄した。ケーキを真空下25℃で乾燥させた。化合物3を98APおよび収率83%で単離した。
ステップ3:化合物8の合成
水(6.0kg、6.0L/kg)および化合物7(1.0kg)を、グラスライニング反応器に25℃で加えた。無水酢酸亜鉛(1.08kg、1.0当量)、次いで化合物3(1.28kg、1.20当量)を加えた。反応ラインを2-プロパノプロパノール(0.79kg、1.0L/kg)および水(1.50kg、1.50L/kg)でゆすいだ。得られた均一な溶液を65℃に加熱し、反応が完了するまで熟成させた。水(7.0kg、7.0L/kg)を加え、粗製混合物を20℃に冷却し、30分間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。粗製固形物を水(6.0kg、6.0L/kg)、水(6.0kg、6.0L/kg)、THF(5.3kg、6.0L/kg)、およびTHF(5.3kg、6.0L/kg)で順次洗浄した。ケーキを真空下70℃で乾燥させた。化合物8を、98APおよび収率94%で単離した。
水(6.0kg、6.0L/kg)および化合物7(1.0kg)を、グラスライニング反応器に25℃で加えた。無水酢酸亜鉛(1.08kg、1.0当量)、次いで化合物3(1.28kg、1.20当量)を加えた。反応ラインを2-プロパノプロパノール(0.79kg、1.0L/kg)および水(1.50kg、1.50L/kg)でゆすいだ。得られた均一な溶液を65℃に加熱し、反応が完了するまで熟成させた。水(7.0kg、7.0L/kg)を加え、粗製混合物を20℃に冷却し、30分間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。粗製固形物を水(6.0kg、6.0L/kg)、水(6.0kg、6.0L/kg)、THF(5.3kg、6.0L/kg)、およびTHF(5.3kg、6.0L/kg)で順次洗浄した。ケーキを真空下70℃で乾燥させた。化合物8を、98APおよび収率94%で単離した。
ステップ4:化合物9の合成
別のグラスライニング反応器を窒素で通気した。トルエン(0.87kg、1.0L/kg)およびMeCN(0.79kg、1.0L/kg)、次いで(2R)-1-[(1R)-1-[ビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]-2-(ジシクロフェノキシホスフィノ)フェロセン(Josiphos SL-009-01)(14.1g、1.0mol%)および酢酸パラジウム(2.9g、0.5mol%)を加えた。反応ラインをトルエン(0.43kg、0.5L/kg)でゆすいだ。得られた予め生成した触媒溶液は、次の使用まで窒素下で保管した。
別のグラスライニング反応器を窒素で通気した。トルエン(0.87kg、1.0L/kg)およびMeCN(0.79kg、1.0L/kg)、次いで(2R)-1-[(1R)-1-[ビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]-2-(ジシクロフェノキシホスフィノ)フェロセン(Josiphos SL-009-01)(14.1g、1.0mol%)および酢酸パラジウム(2.9g、0.5mol%)を加えた。反応ラインをトルエン(0.43kg、0.5L/kg)でゆすいだ。得られた予め生成した触媒溶液は、次の使用まで窒素下で保管した。
20℃において、トルエン(3.46kg、4.0L/kg)およびACN(1.57kg、2.0L/kg)を、窒素通気したグラスライニング反応器に加えた。化合物8(1.00kg)、次いでDBU(0.39kg、1.00当量)を加えた。反応ラインをトルエン(0.43kg、0.5L/kg)でゆすいだ。化合物10(0.54kg、2.5当量)およびK2CO3(325メッシュグレード、0.70kg、2.0当量)を反応混合物に加え、次いでトルエン(1.30kg、1.5L/kg)およびACN(0.79kg、1.0L/kg)を加えた。予め生成した触媒溶液を反応混合物に移し、これを次いで75℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。
反応粗製物を20℃に冷却した。酢酸水溶液(50体積%、4.0kg、4.0L/kg)を1時間にわたり、ゆっくりと加えた。氷酢酸(10.5kg、10.0L/kg)を次いで加えた。得られた均一な溶液を、ヘプタン(2x3.42kg、2x5.0L/kg)で2回洗浄した。下層の水層を集め、新たな反応器に移した。水(5.0kg、5.0L/kg)、次いで化合物9の種(0.01kg、1.0wt%)を加えた。スラリーを20℃で2時間熟成させた。さらに水(2.0kg、2.0L/kg)を加え、スラリーをさらに6時間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。粗製ケーキをACN水溶液(50体積%、4.5kg、5.0L/kg)、次いでACN(3.9kg、5.0L/kg)で洗浄した。ケーキを真空下65℃で乾燥させた。化合物9を98.5APおよび収率84%で単離した。
ステップ5:化合物(I)の合成
NMP(2.06kg、2.0L/kg)およびACN(0.78kg、1.0L/kg)を、グラスライニング反応器に加え、20℃で撹拌した。N-メチルイミダゾール(0.13kg、0.7当量)、化合物13(0.17kg、1.2当量)、および化合物9(1.00kg)を、反応混合物に加えた。混合物を65℃に加熱し、均一になるまで熟成させた。次いで、HOBt 20%湿潤(0.17kg、0.5当量)、続いてEDC HCl(0.54kg、1.4当量)を反応混合物に加えた。反応容器をACN(0.78kg、1.0L/kg)でゆすぎ、次いで得られた混合物を、反応が完了するまで、65℃で熟成させた。反応を、水(1.0kg、1L/kg)を加えてクエンチし、次いでACN(3.0kg、3L/kg)で希釈した。反応混合物を65℃で1時間熟成させ、その後0℃に冷却し、さらに12時間、0℃で熟成させた。生成物を濾過によって単離した。湿ったケーキを2:1 水:ACN(2.8kg、3L/kg)、次いでACN(2.4kg、3L/kg)で洗浄し、その後高真空下、65℃で乾燥させた。化合物(I)を>99.5%の純度および収率91%で単離した。
NMP(2.06kg、2.0L/kg)およびACN(0.78kg、1.0L/kg)を、グラスライニング反応器に加え、20℃で撹拌した。N-メチルイミダゾール(0.13kg、0.7当量)、化合物13(0.17kg、1.2当量)、および化合物9(1.00kg)を、反応混合物に加えた。混合物を65℃に加熱し、均一になるまで熟成させた。次いで、HOBt 20%湿潤(0.17kg、0.5当量)、続いてEDC HCl(0.54kg、1.4当量)を反応混合物に加えた。反応容器をACN(0.78kg、1.0L/kg)でゆすぎ、次いで得られた混合物を、反応が完了するまで、65℃で熟成させた。反応を、水(1.0kg、1L/kg)を加えてクエンチし、次いでACN(3.0kg、3L/kg)で希釈した。反応混合物を65℃で1時間熟成させ、その後0℃に冷却し、さらに12時間、0℃で熟成させた。生成物を濾過によって単離した。湿ったケーキを2:1 水:ACN(2.8kg、3L/kg)、次いでACN(2.4kg、3L/kg)で洗浄し、その後高真空下、65℃で乾燥させた。化合物(I)を>99.5%の純度および収率91%で単離した。
NMP(6.2kg、6.0L/kg)および化合物(I)(1.0kg)を、グラスライニング容器に加えた。バッチを70℃に加熱し、淡黄色の溶液が生成され、これを次いで70℃において、研磨濾過を介して新たな容器に移した。2-プロパノール(2.4kg、3L/kg)、次いで化合物(I)種(0.005kg、0.005kg/kg)を加えた。1時間熟成した後、さらに2-プロパノール(4.8kg、6L/kg)を、2時間にわたり加えた(3L/kg/h)。スラリーを70℃で1時間熟成させ、ゆっくりと0℃に冷却し、さらに12時間0℃で熟成させた。生成物を濾過によって単離した。湿ったケーキを2-プロパノール(2x3.1kg、2x4L/kg)によって洗浄し、その後高真空下、65℃で乾燥させた。化合物(I)を>99.9%の純度および収率83%で単離した。
化合物7の合成
ステップ1:N-メチル-N-ホルミルヒドラジンの合成
グラスライニング反応器に、メタノール(1.6kg/kg、2.0L/kg)およびメチルヒドラジン(1kg)を0℃で加えた。メチルホルメート(0.57kg/kg、1.1当量)を滴下して加えた。粗製物質を20℃に昇温させて、さらに6時間熟成させた。粗製物質を、総体積が約0.5L/kgになるまで、真空で蒸留した。共沸乾燥のために、2-MeTHF(5x3.6kg/kg)を用いて、5回の蒸留を行った。粗製物質を20℃に冷却した。N-メチル-N-ホルミルヒドラジンを、89~90wt%の溶液として、収率89~91%で単離した。
ステップ1:N-メチル-N-ホルミルヒドラジンの合成
グラスライニング反応器に、メタノール(1.6kg/kg、2.0L/kg)およびメチルヒドラジン(1kg)を0℃で加えた。メチルホルメート(0.57kg/kg、1.1当量)を滴下して加えた。粗製物質を20℃に昇温させて、さらに6時間熟成させた。粗製物質を、総体積が約0.5L/kgになるまで、真空で蒸留した。共沸乾燥のために、2-MeTHF(5x3.6kg/kg)を用いて、5回の蒸留を行った。粗製物質を20℃に冷却した。N-メチル-N-ホルミルヒドラジンを、89~90wt%の溶液として、収率89~91%で単離した。
ステップ2:化合物5の合成
グラスライニング反応器に、カリウム tert-ブトキシド(1.5kg/kg、2.4当量)およびTHF(12.2kg/kg)を0℃で加えた。化合物4(1.0kg)、N-メチル-N-ホルミル ヒドラジン(1.0kg/kg、2.30当量)、およびTHF(5.3kg/kg、6.0L/kg)の混合物を、ゆっくりと加えた。反応ラインをTHF(0.5kg/kg)でゆすいだ。反応粗製物を、反応が完了するまで、0℃で熟成させた。水(5.0kg/kg)を加えて、得られた混合物を0℃で30分間熟成させ、40℃に加熱し、さらに30分間熟成させた。層を分離し、水層を捨てた。有機層をブライン(15wt%、5.7kg/kg)で洗浄し、その後真空下で、総体積が約5L/kgになるまで蒸留した。共沸乾燥のために、酢酸エチル(4x10L/kg)を用いて4回蒸留を行った。粗製物質を20℃に冷却した。硫酸(0.66kg/kg、1.10当量)を加え、スラリーを2~3時間撹拌した。生成物を濾過によって単離した。ケーキを順次、酢酸エチル(2x6.5L/kg)およびヘプタン(8L/kg)によって洗浄し、真空下、45℃で乾燥させた。化合物5を99APおよび収率83%で単離した。
グラスライニング反応器に、カリウム tert-ブトキシド(1.5kg/kg、2.4当量)およびTHF(12.2kg/kg)を0℃で加えた。化合物4(1.0kg)、N-メチル-N-ホルミル ヒドラジン(1.0kg/kg、2.30当量)、およびTHF(5.3kg/kg、6.0L/kg)の混合物を、ゆっくりと加えた。反応ラインをTHF(0.5kg/kg)でゆすいだ。反応粗製物を、反応が完了するまで、0℃で熟成させた。水(5.0kg/kg)を加えて、得られた混合物を0℃で30分間熟成させ、40℃に加熱し、さらに30分間熟成させた。層を分離し、水層を捨てた。有機層をブライン(15wt%、5.7kg/kg)で洗浄し、その後真空下で、総体積が約5L/kgになるまで蒸留した。共沸乾燥のために、酢酸エチル(4x10L/kg)を用いて4回蒸留を行った。粗製物質を20℃に冷却した。硫酸(0.66kg/kg、1.10当量)を加え、スラリーを2~3時間撹拌した。生成物を濾過によって単離した。ケーキを順次、酢酸エチル(2x6.5L/kg)およびヘプタン(8L/kg)によって洗浄し、真空下、45℃で乾燥させた。化合物5を99APおよび収率83%で単離した。
ステップ3:化合物6の合成
グラスライニング反応器に、0~5℃で濃硫酸(4.5kg/kg)および化合物5(1.0kg)を加えた。硝酸(68wt%、0.35kg/kg、1.2当量)を滴下して加えた。混合物を、反応が完了するまで、0~5℃で撹拌した。
グラスライニング反応器に、0~5℃で濃硫酸(4.5kg/kg)および化合物5(1.0kg)を加えた。硝酸(68wt%、0.35kg/kg、1.2当量)を滴下して加えた。混合物を、反応が完了するまで、0~5℃で撹拌した。
別の反応器において、水(12kg/kg)およびメタノール(6.5kg/kg、8.3L/kg)を20℃で十分に混合した。ニトロ化粗製物をゆっくりと、メタノール水混合物に移した。反応ラインをメタノール(0.5kg/kg)でゆすいだ。粗製物質を40~45℃で加熱した。水酸化アンモニウム水溶液(25wt%、7.4kg/kg)をゆっくりと加えた。得られたスラリーを20℃に冷却し、3時間撹拌した。生成物を濾過によって単離した。ケーキを水(2x6L/kg)で洗浄し、真空下、45℃で乾燥させた。化合物6を99APおよび収率95%で単離した。
ステップ4:化合物7の合成
窒素を通気した高圧反応器に、メタノール(8.0kg/kg)および化合物6(1.0kg)を加えた。酸素を注意深く排除して、重炭酸ナトリウム(0.6kg/kg、2.0当量)およびPd/C(10%添加、50%湿潤、0.02kg/kg)を加えた。反応器を水素(41-46psi)で加圧し、反応混合物を20℃で6時間熟成させ、次いで45℃に加熱し、反応が完了するまで熟成させた。反応器を窒素で通気し、反応粗製物を濾過し、Pd/Cを除去した。メタノール(5kg/kg)を用いて移動を補助した。濾液を合わせて、総体積が約2.5L/kgになるまで、真空で蒸留した。水(10kg/kg)を加え、総体積が約2.5L/kgになるまで、粗製物質を真空で蒸留した。粗生成物を70℃に加熱した。ブライン(25wt%、9.0kg/kg)を加え、得られた粗製物質を70℃で6時間撹拌した。0℃に冷却した後、粗生成物をさらに6時間撹拌した。生成物を濾過によって単離した。ケーキをブライン(予め0℃に冷却、25wt%、2.0kg/kg)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させた。化合物7を99APおよび収率88%で単離した。
窒素を通気した高圧反応器に、メタノール(8.0kg/kg)および化合物6(1.0kg)を加えた。酸素を注意深く排除して、重炭酸ナトリウム(0.6kg/kg、2.0当量)およびPd/C(10%添加、50%湿潤、0.02kg/kg)を加えた。反応器を水素(41-46psi)で加圧し、反応混合物を20℃で6時間熟成させ、次いで45℃に加熱し、反応が完了するまで熟成させた。反応器を窒素で通気し、反応粗製物を濾過し、Pd/Cを除去した。メタノール(5kg/kg)を用いて移動を補助した。濾液を合わせて、総体積が約2.5L/kgになるまで、真空で蒸留した。水(10kg/kg)を加え、総体積が約2.5L/kgになるまで、粗製物質を真空で蒸留した。粗生成物を70℃に加熱した。ブライン(25wt%、9.0kg/kg)を加え、得られた粗製物質を70℃で6時間撹拌した。0℃に冷却した後、粗生成物をさらに6時間撹拌した。生成物を濾過によって単離した。ケーキをブライン(予め0℃に冷却、25wt%、2.0kg/kg)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させた。化合物7を99APおよび収率88%で単離した。
化合物13の合成
ステップ1:化合物11および化合物12の合成
窒素を通気したグラスライニング容器に、水(16.3L/kg)および水酸化ナトリウム(3.3kg、3.0当量)を加えた。水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで、混合物を熟成させた。粗生成物を0℃に冷却した。d4-メタノール(1.0kg)およびTHF(4.5L/kg)を加えた。TsCl(6.3kg、1.2当量)のTHF(6.3kg、7.1L/kg)中の溶液を、2時間にわたり加えた。反応が完了するまで、粗生成物を0℃で撹拌した。バッチを20℃に昇温させた。層を分離した。有機層を合わせて、MTBE(4.0kg、5.4L/kg)で希釈し、ブラインで2回洗浄した(25wt%、4.0kg、次いで12kg)。総体積が約10L/kgになるまで、有機層を真空で蒸留した。共沸乾燥のために、ACN(2x10L/kg)を用いた2回の蒸留を行った。粗生成物を20℃に冷却した。ACN(10.0kg、12.8L/kg)およびNaN(CHO)2(3.3kg、1.2当量)を加えた。粗生成物を65℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。5℃に冷却した後、混合物を濾過し、粗製ケーキをACNで2回洗浄した(2x2.5kg、2x3.2L/kg)。濾液を合わせて、総体積が約3L/kgになるまで、真空で蒸留した。粗製物質を20℃に冷却した。化合物12を油状物として、80~85wt%、収率60~70%で単離した。
ステップ1:化合物11および化合物12の合成
窒素を通気したグラスライニング容器に、水(16.3L/kg)および水酸化ナトリウム(3.3kg、3.0当量)を加えた。水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで、混合物を熟成させた。粗生成物を0℃に冷却した。d4-メタノール(1.0kg)およびTHF(4.5L/kg)を加えた。TsCl(6.3kg、1.2当量)のTHF(6.3kg、7.1L/kg)中の溶液を、2時間にわたり加えた。反応が完了するまで、粗生成物を0℃で撹拌した。バッチを20℃に昇温させた。層を分離した。有機層を合わせて、MTBE(4.0kg、5.4L/kg)で希釈し、ブラインで2回洗浄した(25wt%、4.0kg、次いで12kg)。総体積が約10L/kgになるまで、有機層を真空で蒸留した。共沸乾燥のために、ACN(2x10L/kg)を用いた2回の蒸留を行った。粗生成物を20℃に冷却した。ACN(10.0kg、12.8L/kg)およびNaN(CHO)2(3.3kg、1.2当量)を加えた。粗生成物を65℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。5℃に冷却した後、混合物を濾過し、粗製ケーキをACNで2回洗浄した(2x2.5kg、2x3.2L/kg)。濾液を合わせて、総体積が約3L/kgになるまで、真空で蒸留した。粗製物質を20℃に冷却した。化合物12を油状物として、80~85wt%、収率60~70%で単離した。
ステップ2:実施例13の合成
グラスライニング反応器に、化合物12(1.0kg)およびメタノール(3.9kg、5.0L/kg)を20℃で加えた。HClのIPA中の溶液(5-6規定、4.5kg、1.5当量)を加えた。得られた混合物を50℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。THF(10kg、11.2L/kg)をゆっくりと加え、粗製物質を2時間にわたり0℃に冷却し、スラリーを得た。生成物を濾過によって単離した。ケーキをTHF(3.7kg、4.1L/kg)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させた。化合物13を収率80%で単離した。
グラスライニング反応器に、化合物12(1.0kg)およびメタノール(3.9kg、5.0L/kg)を20℃で加えた。HClのIPA中の溶液(5-6規定、4.5kg、1.5当量)を加えた。得られた混合物を50℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。THF(10kg、11.2L/kg)をゆっくりと加え、粗製物質を2時間にわたり0℃に冷却し、スラリーを得た。生成物を濾過によって単離した。ケーキをTHF(3.7kg、4.1L/kg)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させた。化合物13を収率80%で単離した。
化合物13の任意の再結晶化:
メタノール(5.6kg、8.3L/kg)および化合物13(1.0kg)を、グラスライニング反応器に加えた。DBU(0.1kg)をゆっくりと加えた。粗製物質を1時間撹拌した。THF(12.4kg、13.9L/kg)をゆっくりと加え、得られたスラリーを2時間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。ケーキをTHF(2.6kg、2.9L/kg)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させた。化合物13を収率60%で単離した(第一収穫物)。母液を、総体積が約1L/kgになるまで、蒸留した。メタノール(2x2.8kg、2x3.6L/kg)を用いて2回蒸留を行い、溶液を濃縮して~1L/kgに戻した。粗製物質を20℃に冷却した。THF(4.8kg、5.4L/kg)を加え、得られたスラリーを2時間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。ケーキをTHF(1.0kg)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させた。化合物13を収率25%で単離した(第二収穫物)。
メタノール(5.6kg、8.3L/kg)および化合物13(1.0kg)を、グラスライニング反応器に加えた。DBU(0.1kg)をゆっくりと加えた。粗製物質を1時間撹拌した。THF(12.4kg、13.9L/kg)をゆっくりと加え、得られたスラリーを2時間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。ケーキをTHF(2.6kg、2.9L/kg)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させた。化合物13を収率60%で単離した(第一収穫物)。母液を、総体積が約1L/kgになるまで、蒸留した。メタノール(2x2.8kg、2x3.6L/kg)を用いて2回蒸留を行い、溶液を濃縮して~1L/kgに戻した。粗製物質を20℃に冷却した。THF(4.8kg、5.4L/kg)を加え、得られたスラリーを2時間熟成させた。生成物を濾過によって単離した。ケーキをTHF(1.0kg)で洗浄し、真空下45℃で乾燥させた。化合物13を収率25%で単離した(第二収穫物)。
実施例6:化合物(I)の形態Bの物理的および化学的安定性
化合物(I)の形態Bのサンプルを、温度および湿度の異なる条件下で4週間保管した。DSC、TGA、およびPXRDによって特徴付けられる物理的安定性を、2週間および4週間において測定した。物理的形態における変化は、少なくとも4週間の間、サンプルにおいて検出されなかった。表3におけるデータは、サンプルの化学的安定性において、観測された変化が存在しなかったことを示す。表4におけるデータは、形態Bの長期安定性を示す。表示される%は、水および全揮発物質について補正した値を含み、場合によっては100%を超える。
化合物(I)の形態Bのサンプルを、温度および湿度の異なる条件下で4週間保管した。DSC、TGA、およびPXRDによって特徴付けられる物理的安定性を、2週間および4週間において測定した。物理的形態における変化は、少なくとも4週間の間、サンプルにおいて検出されなかった。表3におけるデータは、サンプルの化学的安定性において、観測された変化が存在しなかったことを示す。表4におけるデータは、形態Bの長期安定性を示す。表示される%は、水および全揮発物質について補正した値を含み、場合によっては100%を超える。
化合物(I)の形態Bの水蒸気吸着等温線を、図4に示す。化合物(I)の形態Bは、25℃、25~75%の間の相対湿度において、0.5%未満の水蒸気吸着を示す。
表5は、潜在的な塩の微量溶解比較試験の結果を示す。これは、遊離塩基によって示されるpH効果によって行われた。HCl塩は、MSAおよび硫酸(SO4)塩よりもpH効果を緩和することが示された。
表6は、1mpk用量における遊離塩基対HCl塩のpH効果を試験した、イヌPK試験を示す。ファモチジンで処理したイヌにおいて、HCl塩の平均バイオアベイラビリティは、遊離塩基よりも60%よりも高い。これは、遊離塩基と比較して、HCl塩のpH影響リスクが低いことを示す、微量溶解pH移動モデルと一致する。
結果は、化合物(I)の形態Bが、非吸湿性物質であり、良好な効力を有し、有意な物理的または化学的分解がなく、不純物プロファイルが、試験温度および湿度条件下において、変化しないことを示した。さらに、遊離塩基または他の塩形態に対して、pH効果の緩和を提供する。
単結晶データ
単結晶X線データは、銅陽極微小焦点密閉X線チューブ(CuKα)およびDectris Pilatus3 R 200K hybrid pixel array detectorを備えた、Rigaku SuperNova diffractometerを用いて回収した。データ収集中、単結晶は室温(約25℃)であった。
単結晶X線データは、銅陽極微小焦点密閉X線チューブ(CuKα)およびDectris Pilatus3 R 200K hybrid pixel array detectorを備えた、Rigaku SuperNova diffractometerを用いて回収した。データ収集中、単結晶は室温(約25℃)であった。
最終的な単位格子パラメーターは、4.1400°<θ<77.1740°の範囲において、4529反射の設定角度を用いて、最小二乗法精密化からから得た。構造は、SHELXTソフトウェアを用い、SHELXL-2014ソフトウェアを用いた完全行列最小二乗法アプローチによる精密化を用いた、直接法によって解明した(Sheldrick, G.M. Acta Cryst. 2015, A71, 3-8.; Sheldrick, G.M. Acta Cryst., 2008, A64, 112-122)。構造の精密化は、Σw(|Fo|-|Fc|)2によって定義される関数の最小化を伴っており、ここで、wは観測された強度における誤差に基づく適切な重み係数であり、Foは測定された反射に基づく構造定数であり、Fcは計算された反射に基づく構造定数である。精密化した結晶構造モデルおよび実験上のX線回折データの一致は、残留係数R=Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|およびwR=[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|]1/2を用いることによって評価する。精密化の全ての段階において、差フーリエマップを調べた。全ての非水素原子は、異方性熱変位パラメーターによって精密化した。水素原子は独立して精密化した。
PXRD
粉末X線回折(PXRD)データを、Vantec-500検出器を有するBruker C2 GADDSを用いて得た。放射線はCuKα(40KV、40mA)であった。サンプル-検出器の距離は~20cmであった。入射光学は、ゲーベルミラーおよび0.3mmコリメーターを含む。粉末サンプルを、直径1mm以下の密閉されたガラスキャピラリーに入れ;データ収集の間、キャピラリーを回転させた。少なくとも1000秒のサンプル露出時間で、データを2<2θ<35°で回収した。得られた2次元回折アークを統合して、2θが~2から~30の範囲において、2θが0.05度の刻み幅で、従来の1次元PXRDパターンを作成した。
粉末X線回折(PXRD)データを、Vantec-500検出器を有するBruker C2 GADDSを用いて得た。放射線はCuKα(40KV、40mA)であった。サンプル-検出器の距離は~20cmであった。入射光学は、ゲーベルミラーおよび0.3mmコリメーターを含む。粉末サンプルを、直径1mm以下の密閉されたガラスキャピラリーに入れ;データ収集の間、キャピラリーを回転させた。少なくとも1000秒のサンプル露出時間で、データを2<2θ<35°で回収した。得られた2次元回折アークを統合して、2θが~2から~30の範囲において、2θが0.05度の刻み幅で、従来の1次元PXRDパターンを作成した。
DSC
TA Instruments(登録商標)モデル Q2000において、熱示差走査熱量測定(DSC)実験を行った。サンプル(約2~6mg)をアルミニウム製の鍋に秤量し、100分の1ミリグラムまで正確に記録し、DSCに移した。機器に50mL/分で窒素ガスをパージした。データは、室温から300℃の間で、10℃/分の加熱速度で収集した。プロットは、吸熱ピークを下に向けて作成した。
TA Instruments(登録商標)モデル Q2000において、熱示差走査熱量測定(DSC)実験を行った。サンプル(約2~6mg)をアルミニウム製の鍋に秤量し、100分の1ミリグラムまで正確に記録し、DSCに移した。機器に50mL/分で窒素ガスをパージした。データは、室温から300℃の間で、10℃/分の加熱速度で収集した。プロットは、吸熱ピークを下に向けて作成した。
TGA
TA Instruments(登録商標)モデル Q5000において、熱重量分析(TGA)実験を行った。サンプル(約10~30mg)を、予め風袋を秤量した白金鍋に入れた。サンプルの重量を正確に測定し、機器によって1000分の1ミリグラムまで記録した。炉内を100mL/分で窒素ガスによってパージした。データは、室温から300℃の間で、10℃/分の加熱速度で収集した。
TA Instruments(登録商標)モデル Q5000において、熱重量分析(TGA)実験を行った。サンプル(約10~30mg)を、予め風袋を秤量した白金鍋に入れた。サンプルの重量を正確に測定し、機器によって1000分の1ミリグラムまで記録した。炉内を100mL/分で窒素ガスによってパージした。データは、室温から300℃の間で、10℃/分の加熱速度で収集した。
水蒸気吸着等温線
水蒸気吸着等温線は、約10mgのサンプルを用いて、TA Instrument VTI-SA+ Vapor Sorption Analyzerにおいて収集した。サンプルを、10分間で0.0005重量%/分の減少率が得られるまで、60℃で乾燥させた。サンプルを25℃、並びに3または4、5、15、25、35、45、50、65、75、85、および95%RHで試験した。35分間にわたり0.0003重量%/分の速度が達成された時、または最大600分において、各RHにおいて平衡に到達した。
水蒸気吸着等温線は、約10mgのサンプルを用いて、TA Instrument VTI-SA+ Vapor Sorption Analyzerにおいて収集した。サンプルを、10分間で0.0005重量%/分の減少率が得られるまで、60℃で乾燥させた。サンプルを25℃、並びに3または4、5、15、25、35、45、50、65、75、85、および95%RHで試験した。35分間にわたり0.0003重量%/分の速度が達成された時、または最大600分において、各RHにおいて平衡に到達した。
ssNMR
炭素-13 交差分極マジック角度回転(CPMAS)固体NMR(ssNMR)実験を、400.13MHzのプロトン周波数において、Bruker AV III機器において行った。固体サンプルを4mm ZrO2ローターで、13kHzで回転させた。接触時間は2ミリ秒で、プロトンチャネルで50から100%に増加させた(A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951)、(G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227)。緩和の遅延は、APIの5x1H T1、すなわち16秒で維持した。プロトン脱カップリングは、3.8マイクロ秒のパルス(66kHzの見かけのバンド幅)による、TPPMシーケンスを用いて適用した。スペクトル掃引幅は、100ppmを中心に300ppmであった。2972のデータポイントが得られ(20Hzのデジタル解像度が得られる)、20Hzのラインブロードニングでアポディゼーションの前に0が8192に充填された。3072の自由誘導減衰が加わった。スペクトルは、3-メチルグルタル酸を用いて、TMSを間接的に参照した(D. Barich, E. Gorman, M. Zell, and E. Munson, Solid State Nuc. Mag. Res., 2006, 30, 125-129)。約70mgのサンプルをそれぞれの実験に用いた。温度は280°Kに設定した。
炭素-13 交差分極マジック角度回転(CPMAS)固体NMR(ssNMR)実験を、400.13MHzのプロトン周波数において、Bruker AV III機器において行った。固体サンプルを4mm ZrO2ローターで、13kHzで回転させた。接触時間は2ミリ秒で、プロトンチャネルで50から100%に増加させた(A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951)、(G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227)。緩和の遅延は、APIの5x1H T1、すなわち16秒で維持した。プロトン脱カップリングは、3.8マイクロ秒のパルス(66kHzの見かけのバンド幅)による、TPPMシーケンスを用いて適用した。スペクトル掃引幅は、100ppmを中心に300ppmであった。2972のデータポイントが得られ(20Hzのデジタル解像度が得られる)、20Hzのラインブロードニングでアポディゼーションの前に0が8192に充填された。3072の自由誘導減衰が加わった。スペクトルは、3-メチルグルタル酸を用いて、TMSを間接的に参照した(D. Barich, E. Gorman, M. Zell, and E. Munson, Solid State Nuc. Mag. Res., 2006, 30, 125-129)。約70mgのサンプルをそれぞれの実験に用いた。温度は280°Kに設定した。
Claims (8)
- 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態B。
- 以下:
(i)8.1±0.2;8.9±0.2;10.4±0.2;12.8±0.2;14.9±0.2;16.4±0.2;および18.4±0.2から選択される度数(CuKα)における4つ以上の2θ値を含む、粉末X線回折パターン、ここで、形態BのPXRDパターンは約25℃の温度で測定される;または
(ii)実質的に図1に示される、観測された粉末X線回折パターン;または
(iii)以下:
a=8.55±0.05Å
b=11.60±0.05Å
c=12.00±0.05Å
α=114.3±0.5°
β=94.1±0.5°
γ=93.31±0.5°
空間群:P-1
単位格子あたりの分子(Z):2
と実質的に等しい単位格子パラメーター、ここで、化合物(I)の形態Bの単位格子パラメーターは、約25℃の温度で測定される、
の少なくとも1つによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態。 - 8.1±0.2;8.9±0.2;10.4±0.2;12.8±0.2;14.9±0.2;16.4±0.2;および18.4±0.2から選択される度数(CuKα)における5つ以上の2θ値を含む、粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態であって、形態BのPXRDパターンは約25℃の温度で測定される、結晶形態。
- 8.1±0.2および12.8±0.2の度数(CuKα)における2θ値;並びに8.9±0.2;10.4±0.2;14.9±0.2;16.4±0.2;および18.4±0.2から選択される度数(CuKα)における、3つ以上の2θ値を含む、粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態であって、形態BのPXRDパターンは約25℃の温度において測定される、結晶形態。
- (i)25℃の温度で測定した、8.1±0.2および112.8±0.2の度数(CuKα)における2θ値を含む、粉末X線回折パターン;並びに(ii)175.0;167.6;156.3;150.9;147.2;144.4;142.7;138.2;136.3;125.0;121.6;117.5;98.3;59.8;40.6;26.9;15.6;10.3;および7.2から選択されるppm(全て±0.2)における5つ以上の化学シフトを含む、13C ssNMRスペクトル;ここで、形態Bのスペクトルは約280°Kの温度で測定される;によって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態。
- 実質的に形態Bから成る、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記形態Bが実質的に純粋な形態である、請求項1に記載の結晶形態。
- 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドを含む、組成物であって、前記6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの少なくとも95重量%が結晶形態Bである、組成物。
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