JP2024016210A - フルベストラントのプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
【課題】フルベストラントプロドラッグの医薬組成物を提供する。【解決手段】式IIのフルベストラントプロドラッグ、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の少なくともいずれかと;薬学的に許容される賦形剤と;を含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。JPEG2024016210000204.jpg3792【選択図】なし
Description
フルベストラントは、抗エストロゲン療法後に疾患が進行した閉経後の女性のホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療のためにFaslodexTMとして市場に出ているエストロゲン受容体アンタゴニストである。フルベストラントは、タモキシフェンによる治療が失敗した患者に臨床治療効果を有する。したがって、乳癌を治療するための多くの薬剤の中で、フルベストラントは、ホルモン感受性乳癌を治療する新たな方法を見出したものであり、タモキシフェンの失敗後の臨床治療で広く使用され得る唯一の抗エストロゲン剤である。フルベストラントは、その溶解性と経口バイオアベイラビリティが低いので、現在、この薬剤はオイルベースのフルベストラント製剤の筋肉内注射によって投与されている。FaslodexTM製品は、1、15、29日目、及びその後は月1回の筋肉内注射による投与が承認されている。この注射は、麻酔レベルとして作用し得る最大10%のベンジルアルコールを含有し、ヒマシ油が、放出速度調整剤として使用され、これは粘性があり、注射時に痛みを伴うことがあり、溶液も黄色がかった色に見える場合がある。FDAの医薬品承認の概要によれば、注射部位の反応とほてりが観察された。
フルベストラントは、水に殆ど溶解しない親油性の高い分子である。このことが、そのバイオアベイラビリティを制限する。溶解度の低い薬剤は、バイオアベイラビリティが低いことが多く、治療上有効な血中薬剤濃度を達成するために高用量の投与が必要になる。
特許文献1は、水性懸濁液の形態でのフルベストラントの筋肉内注射は、使用に適していないことを記載している。これらの懸濁液は、注射部位での大きな局所組織刺激、及び固体粒子の形態のフルベストラントの存在による不十分な放出プロファイルをもたらした。
プロドラッグの使用は、当業者が生物学的に活性な化合物の1以上の性質を変更することを可能にする。プロドラッグは、生物学的に活性な親化合物の化学的誘導体を含み、投与されて、最終的にインビボで活性な親化合物を遊離する。活性薬剤の放出速度は、生物学的に活性な親化合物をプロドラッグ担体に結合させるリンカーの加水分解速度などのいくつかの因子によって影響される。
特許文献2は、乳癌の治療のためのホウ素ベースのフルベストラントプロドラッグを開示している。このPCT出願は、タモキシフェン耐性乳癌の治療レジメンをより効果的にするために、フルベストラントのバイオアベイラビリティを改善する必要性も開示している。フルベストラントの臨床的有効性にもかかわらず、フルベストラントの有用性は、単回注射で投与できる薬剤の量及びバイオアベイラビリティの低下によって制限されている。
非特許文献1は、フルベストラントが、迅速且つ高度のO-グルクロニド化及びO-硫酸化を受けて、不活性且つ水溶性の極性第II相代謝物を形成することを開示している。
したがって、本発明の目的は、良好な水溶性を有し、迅速に代謝されて体内にフルベストラントを生成する化合物又はその塩を提供することである。
本発明者らは、驚くべきことに、少なくともフルベストラントのフェノール性ヒドロキシル基への置換基の導入が、化合物の物理的特性を著しく変化させ、水溶性を改善することを見出した。
J. Med. Chem., 2016, 59 (17), pp. 8134-8140
一態様において、本発明は、式I-Aのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
式中、
Aは、水素、及び下記
から選択され、
Rは、下記:
(式中、R1は、置換アリール;任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びCR2R3からなる群から選択される。R2及びR3は、それらが結合する炭素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大4個の炭素原子がO、S、又はNからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で1以上のR4基で置換されていてもよい。R4基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。);
(式中、R5は、下記:
であり;式中、m及びpは、独立して、0~5から選択され、nは、重合度を表し、1~250から選択され、Zは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである);
(式中、R6は、NH2、NHR7、及びNR8R9から選択される。R7は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。R8及びR9は、それらが結合する窒素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で1以上のR10基で置換されていてもよい。R10基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。);
(式中、R11は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。)
(式中、各R12は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
但し、Aが水素であり、R12置換の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
(式中、各R13は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。);
(式中、R14は、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され;Xは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。);及び
h)水素(但し、Rが水素である場合、Aは水素ではない)からなる群から選択される。
Aは、水素、及び下記
Rは、下記:
但し、Aが水素であり、R12置換の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
h)水素(但し、Rが水素である場合、Aは水素ではない)からなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、式IIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
式中、
Rは、下記:
(式中、R1は、置換アリール;任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びCR2R3からなる群から選択される。R2及びR3は、それらが結合する炭素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大4個の炭素原子がO、S、又はNからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で1以上のR4基で置換されていてもよい。R4基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。);
(式中、R5は、下記:
であり;式中、m及びpは、独立して、0~5から選択され、nは、重合度を表し、1~250から選択され、Zは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである);
(式中、R6は、NH2、NHR7、及びNR8R9から選択される。R7は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。R8及びR9は、それらが結合する窒素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で1以上のR10基で置換されていてもよい。R10基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。);
(式中、R11は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。)
(式中、各R12は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
但し、R12の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
(式中、各R13は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。);及び
(式中、R14は、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され;Xは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。)からなる群から選択される。
Rは、下記:
但し、R12の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
一態様において、本発明は、式IIIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R1は、置換アリール;任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びCR2R3からなる群から選択される。R2及びR3は、それらが結合する炭素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大4個の炭素原子がO、S、又はNからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で1以上のR4基で置換されていてもよい。R4基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。)
一態様において、本発明は、式IVのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R5は、下記:
であり;式中、m及びpは、独立して、0~5から選択され、nは、重合度を表し、1~250から選択され、Zは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである。)
更に別の態様において、本発明は、式Vのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R6は、NH2、NHR7、及びNR8R9から選択される。R7は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。R8及びR9は、それらが結合する窒素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で1以上のR10基で置換されていてもよい。R10基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。)
更に別の態様において、本発明は、式VIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R11は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。)
更に別の態様において、本発明は、式VIIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、各R12は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
但し、R12の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。)
但し、R12の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。)
更に別の態様において、本発明は、式VIIIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R13は、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。)
更に別の態様において、本発明は、式XVのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R14は、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され;Xは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。)
別の態様では、本発明は、式Iのフルベストラントを式IXの化合物と反応させることを含む、式IIIのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R1は、上記の定義と同一の意味を有し、Lは脱離基である。)
更に別の態様では、本発明は、式Iのフルベストラントを式Xの化合物と反応させることを含む、式IVのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R5は、上記の定義と同一の意味を有し、Lは脱離基である。)
更に別の態様では、本発明は、式Iのフルベストラントを式XIの化合物と反応させることを含む、式Vのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R6は、上記の定義と同一の意味を有し、Lは脱離基である。)
更に別の態様では、本発明は、式Iのフルベストラントを式XIIの化合物と反応させることを含む、式VIのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R11は、上記の定義と同一の意味を有し、Lは脱離基である。)
更に別の態様では、本発明は、式Iのフルベストラントを式XIIIの化合物と反応させることを含む、式VIIのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R12は、上記の定義と同一の意味を有し、Lは脱離基である。)
更に別の態様では、本発明は、式Iのフルベストラントを式XIVの化合物と反応させることを含む、式VIIIのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R13は、上記の定義と同一の意味を有し、Lは脱離基である。)
更に別の態様では、本発明は、式XVIIのフルベストラントを式XVIの化合物と反応させることを含む、式XVのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R14とXは、上記の定義と同一の意味である。)
更に別の態様において、本発明は、式IIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
更に別の態様において、本発明は、癌の治療における、式IIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の使用に関する。
更に別の態様において、フルベストラントプロドラッグは、既存のフルベストラント療法よりも有効性を改善する可能性がある経口投与製剤を提供する。
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、投与後、化学的又は生理学的プロセスを介してインビボで生物学的に活性な化合物を放出する前駆体化合物を意味する。プロドラッグ自体は、所望の生物学的活性を欠いていても、有していてもよい。
用語「a」及び「an」は、量の限定を示すのではなく、言及される項目の少なくとも1つの存在を示す。
本明細書で使用される用語「約」は、測定可能な値を意味する場合、特定の値から±10%、好ましくは±5%、より好ましくは±1%、更により好ましくは±0.1%の変動を含むことを意味する。
用語「癌」は、固形癌、リンパ腫、及び白血病を含む状態を意味する。各種タイプの癌の例としては、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎癌、膀胱癌、甲状腺癌、胸膜癌、膵臓癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、肛門癌、胆管癌、消化管カルチノイド腫瘍、食道癌、胆嚢癌、虫垂癌、小腸癌、胃癌、中枢神経系癌、皮膚癌、絨毛癌、頭頸部癌、血液癌、骨形成肉腫、線維肉腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、メラノーマ、B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、単球性白血病、骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病、及び多発性骨髄腫などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、1~約10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和脂肪族基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチルなどを意味する。
用語「アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素を意味する。アルケニル基は、限定するものではないが、1、2、3、4、5個、又はそれ以上の任意の好適な数の二重結合を有することができる。好ましいアルケニル基としては、エテニル(-CH=CH2)、2-プロペニル(アリル、-CH2-CH=CH2)などが挙げられる。
用語「アルキニル」は、2~10個の炭素原子を有し、少なくとも1~2個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味し、好ましいアルキニル基としては、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH2-C≡CH)、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニル、ブタジエニルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、単一の環(例えば、シクロヘキシル)又は複数の縮合環(例えば、ノルボルニル)を有する3~10個の炭素原子の飽和炭素環式基を意味する。好ましいシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記の定義によるC3-C10シクロアルキル基において、最大4個の炭素原子が、O、S又はNからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されているものを意味する。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
用語「アリール」は、少なくとも1つの環が、その性質が芳香族性である6~14個の炭素原子を含む1つの又はさらに縮合する環からなる環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、インダニルなどを意味する。
用語「ヘテロアリール」は、5~14個の環原子、好ましくは5~10個の環原子を含み、少なくとも1つの環の性質が芳香族性であり、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子を含む1つの又はさらに縮合する環からなる環状芳香族炭化水素基、例えば、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、ベンゾキノリルなどを意味する。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
本明細書で使用される用語「脱離基」又は「L」若しくは「L1」は、求核剤の作用によって切断される基質の一部として定義することができる。脱離基の例としては、ハロゲン(F、CI、Br、及びI)、トシレート、メシレート、トリフラート、アセテート、ヒドロキシル、カンファースルホネート、アリールオキシド、アリールオキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」というは、-O-アルキル基を意味する。
用語「アルコキシアルキルオキシ」は、アルキル-O-アルキル-O-基を意味する。
用語「アルコキシカルボニルオキシ」は、アルキル-O-CO-O-基を意味する。
用語「任意に」は、それに続いて記載されるイベント又は状況が生じる可能性があり、生じない可能性もあることを意味し、この記載は、イベント又は状況が生じる場合と生じない場合とを含む。
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の化合物と共に、患者に投与することができ、その薬理学的活性を損なわない非毒性担体を意味する。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される賦形剤」は、ビヒクル、アジュバント、若しくは希釈剤、又は公衆に容易に入手可能な当技術分野において従来のものなどの他の補助物質を含む。例えば、薬学的に許容される賦形剤は、pH調整剤及び緩衝剤、浸透圧調整剤、安定化剤、湿潤剤などを含む。
本明細書で使用される用語「塩」は、本発明の化合物の酸又は塩基塩を意味する。塩基性化合物の塩は、鉱酸、有機カルボン酸、有機スルホン酸などと共に形成された塩である。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。酸性化合物の塩は、塩基、即ち、アルカリ及びアルカリ土類金属カチオン(例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムイオン、及びアンモニウムカチオン(例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、及びジエチルアンモニウム))などのカチオン種と共に形成される。
本発明の化合物は、1以上の不斉炭素原子を含むので、ラセミ体及びラセミ混合物、単独の各エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在する。これらの化合物のそのような全ての異性体形態は、本発明に明確に包含される。各不斉中心炭素は、R又はS配置であることができる。
本明細書で使用される用語「脱保護剤」は、水素とパラジウム炭素(H2、Pd/C)、ギ酸アンモニウムとパラジウム炭素(HCOONH4、Pd/C)、水素と水酸化パラジウム炭素(H2、Pd(OH)2/C)、Pd/CとPd(OH)2/Cの組合せ、及び塩酸、臭化水素酸などの酸を含むが、これらに限定されない。
本発明の目的のために、用語「置換された」は、官能基又は化合物内に含まれる1以上の原子を1以上の異なる原子で付加又は置換することを含むと理解されるものとする。
個々の置換基の定義によって特段の制約がない限り、前記した基、例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」などは、任意に、「C1-C8-アルキル」、「C2-C8-アルケニル」、「C2-C8-アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アミノ」、「アルキルアミノ」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシアルキルオキシ」、「アルコキシカルボニルオキシ」、「カルバメート」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される用語「カップリング試薬」は、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、酸ハライド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール(HOAt)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート(HCTU)、1-[1-(シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチル-アミノモルホリノ]-ウロニウムヘキサ-フルオロホスフェート(COMU)などを含むが、これらに限定されない。
本発明で使用される塩基は、無機及び有機塩基であり得る。有機塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、イミダゾール、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)などのアミン、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウムなどのアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、又はリン酸塩;水素化ナトリウム、水素化リチウム又は水素化カリウムなどの水素化物;ナトリウム又はカリウムメトキシド又はエトキシド、ターシャリーブトキシドなどのアルコキシド、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「溶媒」は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル;ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル;トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化水素;塩化メチレン、二塩化エチレン、四塩化炭素、クロロホルム、クロロベンゼンなどの塩素化炭化水素;N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAc)、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物を含む溶媒を意味するが、これらに限定されない。
本発明の新規化合物は、従来の固体又は液体の医薬形態、例えば、コーティングされていない又はフィルムコーティングされた錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、又はスプレーとして使用することができる。この目的のために、活性物質は、錠剤結合剤、増量剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、流動調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶媒、持続放出剤、抗酸化剤、及び/又は噴霧剤ガスなどの従来の医薬助剤で加工することができる。
本発明のプロドラッグは、予想外に高い水溶性を有することを特徴とする。この溶解性により、より高用量のプロドラッグの投与が可能となり、単位投与量当たりの薬剤量が大きくなる。本発明のプロドラッグはまた、インビボにおいて活性フルベストラントを放出するための容易な加水分解性開裂を特徴とする。高い水溶性と容易なインビボ代謝により、薬剤のバイオアベイラビリティが高まる。
本発明のプロドラッグが他の薬剤との併用療法において組合せ投与される場合、それらは、患者に対して連続的に又は同時に投与することができる。或いは、本発明に係る医薬組成物は、本発明のプロドラッグと別の治療薬との組合せから構成することができる。
一態様において、本発明は、式I-Aのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
式中、
Aは、水素、及び下記
から選択され、
Rは、下記:
(式中、R1は、置換アリール;任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びCR2R3からなる群から選択される。R2及びR3は、それらが結合する炭素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大4個の炭素原子がO、S、又はNからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で1以上のR4基で置換されていてもよい。R4基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。);
(式中、R5は、下記:
であり;式中、m及びpは、独立して、0~5から選択され、nは、重合度を表し、1~250から選択され、Zは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである);
(式中、R6は、NH2、NHR7、及びNR8R9から選択される。R7は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。R8及びR9は、それらが結合する窒素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で1以上のR10基で置換されていてもよい。R10基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。);
(式中、R11は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。);
(式中、各R12は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
但し、Aが水素であり、R12置換の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
(式中、各R13は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。);
(式中、R14は、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され;Xは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。);及び
h)水素(但し、Rが水素である場合、Aは水素ではない)からなる群から選択される。
Aは、水素、及び下記
Rは、下記:
但し、Aが水素であり、R12置換の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
h)水素(但し、Rが水素である場合、Aは水素ではない)からなる群から選択される。
一実施形態においては、本発明は、式III-Aのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R1及びAは、上記の定義と同一の意味を有する。)
別の実施形態においては、本発明は、式IV-Aのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R5及びAは、上記の定義と同一の意味を有する。)
更に別の実施形態においては、本発明は、式V-Aのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R6及びAは、上記の定義と同一の意味を有する。)
更に別の実施形態においては、本発明は、式VI-Aのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R11及びAは、上記の定義と同一の意味を有する。)
更に別の実施形態においては、本発明は、式VII-Aのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R12及びAは、上記の定義と同一の意味を有する。)
更に別の実施形態においては、本発明は、式VIII-Aのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R13及びAは、上記の定義と同一の意味を有する。)
更に別の実施形態においては、本発明は、式XV-Aのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R14、X、及びAは、上記の定義と同一の意味を有する。)
更に別の実施形態においては、本発明は、式IIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
式中、
Rは、下記:
(式中、R1は、置換アリール;任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びCR2R3からなる群から選択される。R2及びR3は、それらが結合する炭素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大4個の炭素原子がO、S、又はNからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で1以上のR4基で置換されていてもよい。R4基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。);
(式中、R5は、下記:
であり;式中、m及びpは、独立して、0~5から選択され、nは、重合度を表し、1~250から選択され、Zは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである);
(式中、R6は、NH2、NHR7、及びNR8R9から選択される。R7は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。R8及びR9は、それらが結合する窒素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で1以上のR10基で置換されていてもよい。R10基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。);
(式中、R11は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。)
(式中、各R12は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
但し、R12の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
(式中、各R13は、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。);及び
(式中、R14は、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され;Xは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。)からなる群から選択される。
Rは、下記:
但し、R12の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
更に別の実施形態においては、本発明は、式IIIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R1は、上記の定義と同一の意味を有する。)
別の実施形態においては、本発明は、式IVのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R5は、上記の定義と同一の意味を有する。)
更に別の実施形態においては、本発明は、式Vのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R6は、上記の定義と同一の意味を有する。)
更に別の実施形態においては、本発明は、式VIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R11は、上記の定義と同一の意味を有する。)
更に別の実施形態においては、本発明は、式VIIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R12は、上記の定義と同一の意味を有する。)
ある態様において、式VIIの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物が提供される。
(式中、R12は、独立して、水素、メチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、及び下記:
から選択され;但し、R12の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。)
更に別の実施形態においては、本発明は、式VIIIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R13は、上記の定義と同一の意味を有する。)
ある態様において、式VIIIの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物が提供される。
(式中、R13は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、ヘキシル、フェニル、3-ピリジルから選択される。)
更に別の実施形態においては、本発明は、式XVのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
(式中、R14及びXは、上記の定義と同一の意味を有する。)
ある態様において、式XVの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物が提供される。
(式中、R14は、水素、メチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチルなどから選択され、Xは、任意に置換されていてもよいアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカンから選択される。)
別の態様において、本発明は、下記:
並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物から選択される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式Iのフルベストラントを式IXの化合物と反応させることを含む、式IIIのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R1は、上記の定義と同一の意味を有し、Lは脱離基である。)
一実施形態においては、プロドラッグの調製のために使用されるフルベストラントは、先行技術に開示され且つ当業者に知られたプロセスにしたがって調製することができる。
式IXの化合物の例としては、ジメチルグリシン、2-(ピペリジン-1-イル)酢酸、サリチル酸、3-モルホリノプロパン酸、2-(ピロリジン-1-イル)酢酸、2-モルホリノ酢酸、3-モルホリノプロパン酸、2-(1-メチルピペリジン-4-イル)酢酸、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸、アントラニル酸、(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリン、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチルプロピオン酸、無水マレイン酸、無水コハク酸、無水グルタル酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
反応は、約-10℃~約120℃の範囲の任意の温度で行うことができる。
更に別の態様において、本発明は、式Iのフルベストラントを式Xの化合物と反応させることを含む、式IVのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R5は、上記の定義と同一の意味を有し、Lは脱離基である。)
式Xの化合物の例としては、2-(2-メトキシエトキシ)アセチルクロリド、3-(2-メトキシエトキシ)プロパノイルクロリド、2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)アセチルクロリド、3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-プロパノイルクロリド、2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)酢酸、2,5,8,11-テトラオキサトリデカン酸-13、2,5,8,11,14-ペンタオキサヘプタデカン酸-17、2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサトリコサン酸-23、2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサイコサン酸-20などが挙げられるが、これらに限定されない。
更に別の態様において、本発明は、式Iのフルベストラントを式XIの化合物と反応させることを含む、式Vのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R6は、上記の定義と同一の意味を有し、Lは脱離基である。)
式XIの化合物の例としては、4-メチルピペラジン-1-カルボニルクロリド、[1,4’-ビピペリジン]-1’-カルボニルクロリド、モルホリン-4-カルボニルクロリド、ピペリジン-1-カルボニルクロリド、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボニルクロリド、(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸クロリドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
更に別の態様において、本発明は、式Iのフルベストラントを式XIIの化合物と反応させることを含む、式VIのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R11は、上記の定義と同一の意味を有し、Lは脱離基である。)
式XIIの化合物の例としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、tert-ブチル 4-((クロロカルボニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート、1-メチルピペリジン-4-イル(4-ニトロフェニル)カーボネート、1-メチルピロリジン-3-イルカルボノクロリデートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
ある態様において、式Iのフルベストラントを、まず、式XIIの保護化合物と反応させて式VIの保護化合物を生成し、続いて脱保護剤と反応させて式VIの化合物を生成する。
任意に、脱保護は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。前記反応に使用できる溶媒は、アセトニトリルなどのニトリル;アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル;メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール;ジメチルアセトアミド、アセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド;トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、又はそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。
脱保護剤のモル比は、当業者であれば決定することができる。例えば、前記モル比は、式VIの保護化合物1モル当たり約0.01、約0.02、約0.05、約0.1、約0.2、約0.5、約1.0、約1.5、約2、約2.5、又は約3モル、又はその他の任意の好適なモル比であることができる。
当業者に通常知られているように、反応時間は、反応を完了させるのに十分である必要があり、スケール及び混合手順に依存する。通常、反応時間は、約数分間から数時間になる場合がある。例えば、反応時間は、約10分間~約24時間、又はその他の好適な時間であり得る。
更に別の態様において、本発明は、式Iのフルベストラントを式XIIIの化合物と反応させることを含む、式VIIのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R12は、上記の定義と同一の意味を有し、Lは脱離基である。)
式XIIIの化合物の例としては、ジメチルクロロホスフェート、ジイソプロピルクロロホスフェート、ジブチルクロロホスフェート、クロロホスホン酸、テトラベンジルピロホスフェート、ジベンジルホスホロクロリデートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
ある態様において、R12が水素である式VIIの化合物は、適切な脱保護試薬との反応によって、R12が水素以外である式VIIの化合物から調製することができる。この工程に使用される溶媒としては、アルコール、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、極性溶媒、極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、約-10℃~約160℃の範囲の任意の温度で行うことができる。
更に別の態様において、本発明は、式Iのフルベストラントを式XIVの化合物と反応させることを含む、式VIIIのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R13は、上記の定義と同一の意味を有し、Lは脱離基である。)
式XIVの化合物の例としては、クロロメチルホスホン酸ジエチルエステル、ブロモメチルホスホン酸ジエチルエステル、クロロメチルホスホン酸ジメチルエステル、((ジメトキシホスホリル)オキシ)メチルメタンスルホネート、ジ-tert-ブチル(クロロメチル)ホスフェート、ジベンジル(クロロメチル)ホスフェートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
前記反応は、溶媒及び塩基の存在下で行うことができる。使用できる溶媒は、エーテル、炭化水素、塩素化炭化水素、極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。使用できる塩基は、DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)、TEA(トリエチルアミン)、ピリジン、DBU、イミダゾール、N,N-ジメチルアニリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、DMAPなど、又はそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。
ある態様において、R13が水素である式VIIIの化合物は、適切な脱保護試薬との反応によって、R13が水素以外である式VIIIの化合物から調製することができる。この工程に使用される溶媒としては、アルコール、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、極性溶媒、極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、約-10℃~約160℃の範囲の任意の温度で行うことができる。
更に別の態様において、本発明は、式XVIIのフルベストラントを式XVIの化合物と反応させることを含む、式XVのフルベストラントのプロドラッグの調製のためのプロセスに関する。
(式中、R14とXは、上記の定義と同一の意味である。)
式(XVI)の化合物の例としては、置換ピロリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
前記反応は、溶媒、塩基、及びカップリング試薬の存在下で行うことができる。使用できる溶媒は、エーテル、炭化水素、塩素化炭化水素、極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。使用できる塩基は、DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)、TEA(トリエチルアミン)、ピリジン、DBU、イミダゾール、N,N-ジメチルアニリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、DMAPなど、又はそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。使用できるカップリング試薬は、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、酸ハライド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール(HOAt)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート(HCTU)、1-[1-(シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチル-アミノモルホリノ]-ウロニウムヘキサ-フルオロホスフェート(COMU)などが挙げられるが、これらに限定されない。
更に別の態様において、本発明は、式I-Aのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
更に別の態様において、本発明は、式IIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
更に別の態様において、本発明は、式I-Aのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
式中、
Aは、水素、及び下記
から選択され、
Rは、下記:
(式中、R1は、置換アリール;任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びCR2R3からなる群から選択される。R2及びR3は、それらが結合する炭素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大4個の炭素原子がO、S、又はNからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で1以上のR4基で置換されていてもよい。R4基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。);
(式中、R5は、下記:
であり;式中、m及びpは、独立して、0~5から選択され、nは、重合度を表し、1~250から選択され、Zは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである);
(式中、R6は、NH2、NHR7、及びNR8R9から選択される。R7は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。R8及びR9は、それらが結合する窒素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で1以上のR10基で置換されていてもよい。R10基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。);
(式中、R11は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。)
(式中、各R12は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
但し、Aが水素であり、R12置換の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
(式中、各R13は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。);
(式中、R14は、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され;Xは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。);及び
h)水素(但し、Rが水素である場合、Aは水素ではない)からなる群から選択される。
Aは、水素、及び下記
Rは、下記:
但し、Aが水素であり、R12置換の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
h)水素(但し、Rが水素である場合、Aは水素ではない)からなる群から選択される。
更に別の態様において、本発明は、式IIのフルベストラントのプロドラッグ、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
式中、
Rは、下記:
(式中、R1は、置換アリール;任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びCR2R3からなる群から選択される。R2及びR3は、それらが結合する炭素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大4個の炭素原子がO、S、又はNからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で1以上のR4基で置換されていてもよい。R4基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。);
(式中、R5は、下記:
であり;式中、m及びpは、独立して、0~5から選択され、nは、重合度を表し、1~250から選択され、Zは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである);
(式中、R6は、NH2、NHR7、及びNR8R9から選択される。R7は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。R8及びR9は、それらが結合する窒素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で1以上のR10基で置換されていてもよい。R10基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。);
(式中、R11は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。)
(式中、各R12は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
但し、R12の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
(式中、各R13は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。);及び
(式中、R14は、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され;Xは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。)からなる群から選択される。
Rは、下記:
但し、R12の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
本開示の医薬組成物は、当業者に知られた任意の形態であることができる。本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所的、直腸、経鼻、バッカル錠、又は移植されたリザーバーを介して投与することができ、好ましくは経口投与又は注射投与により投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口デリバリー用製品の形態であり、前記製品形態は、濃縮物、乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、及びピルからなる群から選択される。本明細書に開示される医薬組成物はまた、担体、結合剤、希釈剤、及び賦形剤を更に含むことができる。
一実施形態においては、本開示は、元の薬剤分子によって治療することが意図される疾患及び/又は症状の治療のためのフルベストラントプロドラッグの形態の医薬組成物を提供する。組成物は、元の薬剤と同程度に治療的に有効な量又は元の薬剤よりも治療的に有効な量のフルベストラントプロドラッグを含むことができる。
別の実施形態においては、本発明は、式I-Aの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の投与を含む、乳房又は生殖器官の良性又は悪性疾患を治療する方法、好ましくは乳癌を治療する方法を提供する。
式中、
Aは、水素、及び下記
から選択され、
Rは、下記:
(式中、R1は、置換アリール;任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びCR2R3からなる群から選択される。R2及びR3は、それらが結合する炭素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大4個の炭素原子がO、S、又はNからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で1以上のR4基で置換されていてもよい。R4基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。);
(式中、R5は、下記:
であり;式中、m及びpは、独立して、0~5から選択され、nは、重合度を表し、1~250から選択され、Zは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである);
(式中、R6は、NH2、NHR7、及びNR8R9から選択される。R7は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。R8及びR9は、それらが結合する窒素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で1以上のR10基で置換されていてもよい。R10基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。);
(式中、R11は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。)
(式中、各R12は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
但し、Aが水素であり、R12置換の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
(式中、各R13は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。);
(式中、R14は、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され;Xは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。);及び
h)水素(但し、Rが水素である場合、Aは水素ではない)からなる群から選択される。
Aは、水素、及び下記
Rは、下記:
但し、Aが水素であり、R12置換の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
h)水素(但し、Rが水素である場合、Aは水素ではない)からなる群から選択される。
別の実施形態においては、本発明は、式IIの化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の投与を含む、乳房又は生殖器官の良性又は悪性疾患を治療する方法、好ましくは乳癌を治療する方法を提供する。
式中、
Rは、下記:
(式中、R1は、置換アリール;任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びCR2R3からなる群から選択される。R2及びR3は、それらが結合する炭素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成する。この環において、最大4個の炭素原子がO、S、又はNからなる群から選択されるヘテロ原子となっており、任意に、置換可能な位置で1以上のR4基で置換されていてもよい。R4基は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキルホスフェート、ホスフェート、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、及びアリールカルボニルからなる群から選択される。);
(式中、R5は、下記:
であり;式中、m及びpは、独立して、0~5から選択され、nは、重合度を表し、1~250から選択され、Zは、任意に置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである);
(式中、R6は、NH2、NHR7、及びNR8R9から選択される。R7は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。R8及びR9は、それらが結合する窒素と共に、3~7員環の飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環を形成しており、任意に、置換可能な位置で1以上のR10基で置換されていてもよい。R10基は、それぞれ独立して、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される。);
(式中、R11は、任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。)
(式中、各R12は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
但し、R12の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
(式中、各R13は、独立して、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。);及び
(式中、R14は、水素;任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、アシル、ヘテロアリールからなる群から選択され;Xは、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。)からなる群から選択される。
Rは、下記:
但し、R12の1つがアルキル及びアリールから選択される場合、他のR12置換は水素である。);
また、他の態様において、本開示は、新たなフルベストラントプロドラッグ化合物及びそれらの立体化学的異性体の形態、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩;前記新たなフルベストラントプロドラッグ化合物を、単独で又は薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物;及び元の薬剤によって治療することが意図された疾患及び/又は症状の治療における、単独で、又は少なくとも1つの追加の治療薬と組み合わせる、新たなフルベストラントプロドラッグ化合物の使用に関する。追加の治療薬との組合せは、新たなフルベストラントプロドラッグ化合物を任意の知られた治療薬と組み合わせるという形態であることができる。
更に別の態様において、本発明は、癌の治療における、式IIのフルベストラントのプロドラッグ並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の使用に関する。本開示はまた、元の薬剤分子によって治療することが意図された疾患及び/又は症状の治療のための式IIに係るフルベストラントプロドラッグの使用に関する。更に、現在教示されているフルベストラントプロドラッグは、投与後に、容易に酸化的分解して、所望の活性薬剤フルベストラントのアリールヒドロキシル構造を生じる。したがって、現在開示されているプロドラッグは、フルベストラントによって現在治療されている症状の治療に対して、大幅に少ない投与量で有用であることができ、偶発的な過剰投与が生じない。
更に別の態様において、フルベストラントプロドラッグは、既存のフルベストラント療法よりも有効性を改善する可能性がある経口投与製剤を提供する。驚くべきことに、開示されたプロドラッグ化合物は、親化合物と比較して優れた溶解性を示すことが見出された。溶解度研究の結果を表1に示すが、溶解度の大幅な増加を示している。
溶解度試験手順I:
各試験化合物の50mモルのストック溶液を、ジメチルスルホキシドを使用して調製した。このストック溶液から、ジメチルスルホキシドで希釈して1mモルの使用溶液を調製した。次に、1mモルの使用溶液を、ジメチルスルホキシドを使用して段階希釈した。次いで、5~20μlのストック溶液を、1mlのpH7.4のリン酸緩衝液に添加した。次に、平衡状態にするため、溶液を25℃で4時間撹拌した。このインキュベーション時間の後、溶液を、0.45ミクロンのPVDFインジェクターフィルターを使用してろ過し、化合物の不溶性画分を除去した後、ろ液を、UV検出器による定量に使用した。試験サンプルの濃度は、線形の検量線を使用して計算した。
表1:試験化合物とフルベストラントの動的溶解度
各試験化合物の50mモルのストック溶液を、ジメチルスルホキシドを使用して調製した。このストック溶液から、ジメチルスルホキシドで希釈して1mモルの使用溶液を調製した。次に、1mモルの使用溶液を、ジメチルスルホキシドを使用して段階希釈した。次いで、5~20μlのストック溶液を、1mlのpH7.4のリン酸緩衝液に添加した。次に、平衡状態にするため、溶液を25℃で4時間撹拌した。このインキュベーション時間の後、溶液を、0.45ミクロンのPVDFインジェクターフィルターを使用してろ過し、化合物の不溶性画分を除去した後、ろ液を、UV検出器による定量に使用した。試験サンプルの濃度は、線形の検量線を使用して計算した。
表1:試験化合物とフルベストラントの動的溶解度
表1に示す結果から、本発明に係る化合物の溶解度は著しく高い。試験化合物の溶解度の向上は、様々な程度で観察された。一般に、試験化合物の同一水性媒体中の溶解度の上昇は、フルベストラントに比較して約8~約3500倍と観察された。
更に別の態様において、フルベストラントプロドラッグは、既存のフルベストラント療法よりも有効性を改善する可能性がある経口投与製剤を提供する。驚くべきことに、開示されたプロドラッグ化合物は、親化合物と比較して優れた熱力学的溶解度を示すことが見出された。溶解度研究の結果を表2に示すが、熱力学的溶解度の大幅な上昇を示している。
溶解度試験手順II:
試験化合物及びフルベストラントのストック溶液を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4及び酢酸ナトリウム緩衝液pH4.0で調製し、同一チューブ内にて100rpmで定速混合しながら室温で24時間インキュベートした。インキュベーション後、チューブを20分間10000rpmで遠心分離した。その後、200μLのサンプルを採取してろ過した。ろ液を、0.0012mg/ml、0.037mg/ml、0.3mg/ml、0.1mg/ml、及び1mg/mlのジメチルスルホキシド(DMSO)ストックに対してHPLC-UVで分析した。更に、データ分析を、次の式にしたがって行った。
溶解度(μg/ml)=[サンプルのピーク面積/標準品のピーク面積]×標準品の濃度
%水溶解度:[試験溶解度(μg/ml)/インキュベーション濃度(μg/ml)]×100
表2:試験化合物とフルベストラントの熱力学的溶解度
試験化合物及びフルベストラントのストック溶液を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4及び酢酸ナトリウム緩衝液pH4.0で調製し、同一チューブ内にて100rpmで定速混合しながら室温で24時間インキュベートした。インキュベーション後、チューブを20分間10000rpmで遠心分離した。その後、200μLのサンプルを採取してろ過した。ろ液を、0.0012mg/ml、0.037mg/ml、0.3mg/ml、0.1mg/ml、及び1mg/mlのジメチルスルホキシド(DMSO)ストックに対してHPLC-UVで分析した。更に、データ分析を、次の式にしたがって行った。
溶解度(μg/ml)=[サンプルのピーク面積/標準品のピーク面積]×標準品の濃度
%水溶解度:[試験溶解度(μg/ml)/インキュベーション濃度(μg/ml)]×100
表2:試験化合物とフルベストラントの熱力学的溶解度
一般に、同一培地中においてフルベストラントと比較して、試験化合物で溶解度の上昇が観察された。
明細書中、次の略語を使用する。
EDCI:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCM:ジクロロメタン
CHCl3:クロロホルム
ACN:アセトニトリル
NMM:N-メチルモルホリン
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
TEA:トリエチルアミン
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
K2CO3:炭酸カリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
TBAB:臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
TLC:薄層クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
EDCI:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCM:ジクロロメタン
CHCl3:クロロホルム
ACN:アセトニトリル
NMM:N-メチルモルホリン
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
TEA:トリエチルアミン
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
K2CO3:炭酸カリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
TBAB:臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
TLC:薄層クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
以下の実施例は、本発明を説明する目的で記載されており、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。
実施例1:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルジメチルグリシネートの調製
ジクロロメタン(5ml)中のフルベストラント(0.150g)とジメチルグリシン(0.025g)の攪拌溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(0.006g)を添加し、0℃で10分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(1ml)中のDCC(0.076g)の溶液を反応混合物に滴下し、室温で16時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、移動相A)5mモル重炭酸アンモニウム+0.1%NH3含有水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルジメチルグリシネート(0.080g,46.77%)を淡灰色の固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.269 (s, 6H), 2.591-2.556 (t, 2H), 3.313 -3.280 (t, 2H), 3.735 (s, 2H), 3.822 (s, 2H), 5.310 (s, 2H), 7.413 (s, 1H) 及び 8.639-8.627 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.269 (s, 6H), 2.591-2.556 (t, 2H), 3.313 -3.280 (t, 2H), 3.735 (s, 2H), 3.822 (s, 2H), 5.310 (s, 2H), 7.413 (s, 1H) 及び 8.639-8.627 (s, 1H).
実施例2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(ピペリジン-1-イル)アセテートの調製
ジクロロメタン(4ml)中のフルベストラント(0.2g)の撹拌溶液に、2-(ピペリジン-1-イル)酢酸(0.052g)、続いてDMAP(0.02g)を0℃で添加し、5分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(1ml)中のDCC(0.102g)の溶液を反応混合物に滴下し、0℃から室温まで16時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、A)10mモル酢酸アンモニウム含有水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(ピペリジン-1-イル)アセテート(0.170g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.337 (d, 1H), 6.863-6.842 (m, 1H), 6 881 (s, 1H), 4.543 (s, 1H), 3.587-3.536 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 2.898-2.687 (m, 11H), 2.546-2.325 (m, 7H), 2.01-1.75 (m, 4H), 1.78-1.48 (m, 4H), 1.48-1.08 (m, 22H), 0.90 (dd, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.337 (d, 1H), 6.863-6.842 (m, 1H), 6 881 (s, 1H), 4.543 (s, 1H), 3.587-3.536 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 2.898-2.687 (m, 11H), 2.546-2.325 (m, 7H), 2.01-1.75 (m, 4H), 1.78-1.48 (m, 4H), 1.48-1.08 (m, 22H), 0.90 (dd, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
実施例3:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(ピペリジン-1-イル)アセテート塩酸塩の調製
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(ピペリジン-1-イル)アセテート(0.08g)を含むジエチルエーテル(4ml)の攪拌溶液に、4M塩酸含有ジオキサン溶液(0.03ml)を0℃で滴下し、1時間撹拌した。反応混合物を室温で加温し、真空下蒸発させて、ジエチル(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(ピペリジン-1-イル)アセテート塩酸塩(0.05g,59.65%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.315 (s, 1H-HCl salt), 7.337 (d, 1H), 6.863-6.842 (m, 1H), 6.881 (s, 1H), 4.543 (s, 1H), 3.587-3.536 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 2.898-2.687 (m, 11H), 2.546-2.325 (m, 7H), 2.01-1.75 (m, 4H), 1.78-1.48 (m, 4H), 1.48-1.08 (m, 22H), 0.90 (dd, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.315 (s, 1H-HCl salt), 7.337 (d, 1H), 6.863-6.842 (m, 1H), 6.881 (s, 1H), 4.543 (s, 1H), 3.587-3.536 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 2.898-2.687 (m, 11H), 2.546-2.325 (m, 7H), 2.01-1.75 (m, 4H), 1.78-1.48 (m, 4H), 1.48-1.08 (m, 22H), 0.90 (dd, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
実施例4:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレートの調製
アセトニトリル(5ml)中のフルベストラント(0.100g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(0.045g)、続いて4-ジメチルアミノピリジン(0.002g)を添加し、室温で30分間撹拌した。次いで、4-メチルピペラジン-1-カルボニルクロリド(0.030g)を0℃で反応混合物に加え、2時間撹拌した。反応混合物の攪拌を、室温で16時間継続した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機画分をブライン(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、A)5mmol重炭酸アンモニウム+0.1%NH3含有水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.038g,31.46%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.281 (d, 1H), 6.857-6.804 (m, 2H), 4.541 (d, 1H), 3.560-3.363 (m, 6H), 2.900-2.648 (m, 7H), 2.541 (s, 7H), 2.521-2.351 (m, 4H), 2.291 (s, 3H), 1.901-1.861 (m, 1H), 1.852-1.218 (m, 20 H), 0.90 (dd, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.281 (d, 1H), 6.857-6.804 (m, 2H), 4.541 (d, 1H), 3.560-3.363 (m, 6H), 2.900-2.648 (m, 7H), 2.541 (s, 7H), 2.521-2.351 (m, 4H), 2.291 (s, 3H), 1.901-1.861 (m, 1H), 1.852-1.218 (m, 20 H), 0.90 (dd, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
実施例5:4-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)-4-オキソブタン酸の調製
アセトニトリル(4ml)中のフルベストラント(0.200g)と無水コハク酸(0.036g)の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(0.008g)、続いて1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(0.076g)を室温で添加して、50℃で16時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、A)0.1%ギ酸水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、4-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)-4-オキソブタン酸(0.126g,54.08%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.074 (s, 1H), 7.061 (d, 1H), 6.527-6.441 (m, 2H), 4.531 (d, 1H), 2.900-2.648 (m, 9H), 2.564- 2.491 (m, 4H), 2.481-2.109 (m, 7H), 2.011-1.952 (m, 3H), 1.901-1.102 (m, 26H), 0.90 (dd, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.074 (s, 1H), 7.061 (d, 1H), 6.527-6.441 (m, 2H), 4.531 (d, 1H), 2.900-2.648 (m, 9H), 2.564- 2.491 (m, 4H), 2.481-2.109 (m, 7H), 2.011-1.952 (m, 3H), 1.901-1.102 (m, 26H), 0.90 (dd, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
実施例6:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-ヒドロキシベンゾエートの調製
ジクロロメタン(4ml)中のフルベストラント(0.15g)の撹拌溶液に、サリチル酸(0.038g)、続いてDMAP(0.015g)を0℃で添加し、5分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(1ml)中のDCC(0.077g)の溶液を、反応混合物に滴下した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。粗生成質を、A)10mモル酢酸アンモニウム含有水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-ヒドロキシベンゾエート(0.034g,18.92%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.423 (s, 1H), 7.987(d, 1H), 7.601 (t, 1H), 7.395 (d, 1H), 7.071-6.995 (m, 3H), 4.554 (d, 1H), 3.587 (d, 2H), 3.587-3.536 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 2.873-2.660 (m, 6H), 2.453-2.338 (m, 4H), 1.995-1.883 (m, 4H), 1.863-1.831 (m, 2H), 1.734-1.601 (m, 5H), 1.525-1.262 (m, 16H), 0.90 (dd, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.423 (s, 1H), 7.987(d, 1H), 7.601 (t, 1H), 7.395 (d, 1H), 7.071-6.995 (m, 3H), 4.554 (d, 1H), 3.587 (d, 2H), 3.587-3.536 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 2.873-2.660 (m, 6H), 2.453-2.338 (m, 4H), 1.995-1.883 (m, 4H), 1.863-1.831 (m, 2H), 1.734-1.601 (m, 5H), 1.525-1.262 (m, 16H), 0.90 (dd, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
実施例7:ジエチル((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)ホスフェートの調製
クロロホルム(5ml)及び水(1ml)中のフルベストラント(0.2g)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(0.132g)、続いてTBAB(0.128g)を室温で添加した。反応混合物を室温で30分間激しく撹拌した。ジエチルホスホロクロリデート(0.074g)を反応混合物に添加し、室温で16時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させ粗生成物を得た。粗生成物を、移動相A)10mモル酢酸アンモニウム含有水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、ジエチル((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)ホスフェート(0.060g,24.50%)を無色半固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.312 (d, 1H), 6.945 (d, 1H), 6.890 (s, 1H), 4.545 (d, 1H), 4.185-4.111 (m, 4H), 3.560 (d, 1H), 3.587-3.536 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 2.880-2.784 (m, 2H), 2.759-2.645 (m, 4H), 2.459-2.279 (m, 4H), 1.996-1.885 (m, 4H), 1.872 (d, 1H), 1.771-1.514 (m, 2H), 1.734-1.601 (m, 5H), 1.525-1.262 (m, 18H), 0.90 (dd, 2H) 及び 0.69 (s, 3H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.312 (d, 1H), 6.945 (d, 1H), 6.890 (s, 1H), 4.545 (d, 1H), 4.185-4.111 (m, 4H), 3.560 (d, 1H), 3.587-3.536 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 2.880-2.784 (m, 2H), 2.759-2.645 (m, 4H), 2.459-2.279 (m, 4H), 1.996-1.885 (m, 4H), 1.872 (d, 1H), 1.771-1.514 (m, 2H), 1.734-1.601 (m, 5H), 1.525-1.262 (m, 18H), 0.90 (dd, 2H) 及び 0.69 (s, 3H)
実施例8:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(ピロリジン-1-イル)アセテートの調製
ジクロロメタン(8ml)中のフルベストラント(0.2g)の撹拌溶液に、2-(ピロリジン-1-イル)酢酸(0.05g)、続いて4-ジメチルアミノピリジン(0.008g)を添加した。ジクロロメタン(1ml)中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.102g)の溶液を0℃で反応混合物に滴下し、次いで室温にて6時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、酢酸エチル及びヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を真空下蒸発させて、標題生成物を得た。得られた生成物を、移動相A)5mモル重炭酸アンモニウム+0.1%NH3含有水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCを使用して更に精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(ピロリジン-1-イル)アセテート(0.055g,23.24%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.336 (d, 1H), 6.865 (d, 1H), 6.813 (s, 1H), 4.544 (d, 1H), 3.575 (s, 3H), 2.893-2.633 (m, 10H), 2.477-2.269 (m, 5H), 1.954-1.492 (m, 13H), 1.392-1.205 (m, 18H), 0.901 (m, 2H) 及び 0.695 (s, 3H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.336 (d, 1H), 6.865 (d, 1H), 6.813 (s, 1H), 4.544 (d, 1H), 3.575 (s, 3H), 2.893-2.633 (m, 10H), 2.477-2.269 (m, 5H), 1.954-1.492 (m, 13H), 1.392-1.205 (m, 18H), 0.901 (m, 2H) 及び 0.695 (s, 3H)
実施例9:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル[1,4’-ビピペリジン]-1’-カルボキシレートの調製
クロロホルム(6ml)及び水(1ml)中のフルベストラント(0.2g)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(0.132g)及びテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド(0.128g)を室温で加え、室温で30分間激しく撹拌した。4-ピペリジノピペリジン-1-カルボニルクロリド(0.097g)を反応混合物に添加し、室温で16時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、移動相A)水5mモル重炭酸アンモニウム+0.1%NH3含有水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル[1,4’-ビピペリジン]-1’-カルボキシレート(0.019g,7.20%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.272 (d, 1H), 6.821 (d, 1H), 6.781 (s, 1H), 4.559 (s, 1H), 4.131 (s, 1H), 4.047 (s, 1H), 3.558 (m, 2H), 3.501-3.486 (m, 5H), 2.961 (s, 2H), 2.892-2.623 (m, 10H), 2.446-2.279 (m, 12H), 1.996-1.885 (m, 4H), 1.835-1.746 (m, 5H), 1.771-1.514 (m, 4H), 1.734-1.601 (m, 8H), 1.525-1.262 (m, 24H), 0.901 (dd, 2H) 及び 0.684 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.272 (d, 1H), 6.821 (d, 1H), 6.781 (s, 1H), 4.559 (s, 1H), 4.131 (s, 1H), 4.047 (s, 1H), 3.558 (m, 2H), 3.501-3.486 (m, 5H), 2.961 (s, 2H), 2.892-2.623 (m, 10H), 2.446-2.279 (m, 12H), 1.996-1.885 (m, 4H), 1.835-1.746 (m, 5H), 1.771-1.514 (m, 4H), 1.734-1.601 (m, 8H), 1.525-1.262 (m, 24H), 0.901 (dd, 2H) 及び 0.684 (s, 3H).
実施例10:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-モルホリノアセテートの調製
ジクロロメタン(5ml)中の2-モルホリノ酢酸(0.03g)の撹拌溶液に、フルベストラント(0.125g)、続いてDMAP(0.005g)を0℃で添加し、5分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(1ml)中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.051g)の溶液を反応混合物に滴下し、0℃で2時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。得られた粗残渣を、シリカゲル及びヘキサン中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、移動相A)5mモル重炭酸アンモニウム+0.1%NH3含有水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで更に精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-モルホリノアセテート(0.050g,33.07%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.342 (d, 1H), 6.871 (d, 1H), 6.823 (s, 1H), 4.549 (d, 1H), 3.681-3.544 (m, 5H), 3.503 (s, 2H), 2.895-2.867 (m, 2H), 2.841-2.726 (m, 4H), 2.596 (t, 4H), 2.444-2.157 (m, 4H), 2.019-1.756 (m, 5H), 1.787-1.487 (m, 4H), 1.448-1.087 (m, 18H), 0.903 (d, 2H) 及び 0.669 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.342 (d, 1H), 6.871 (d, 1H), 6.823 (s, 1H), 4.549 (d, 1H), 3.681-3.544 (m, 5H), 3.503 (s, 2H), 2.895-2.867 (m, 2H), 2.841-2.726 (m, 4H), 2.596 (t, 4H), 2.444-2.157 (m, 4H), 2.019-1.756 (m, 5H), 1.787-1.487 (m, 4H), 1.448-1.087 (m, 18H), 0.903 (d, 2H) 及び 0.669 (s, 3H).
実施例11:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルピペリジン-4-イルカーボネートの調製
工程1:ジクロロメタン(6ml)中のトリホスゲン(0.036g)の攪拌混合物に、ジクロロメタン(2ml)中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.052g)及びトリエチルアミン(0.045ml)の溶液を滴下し、0℃で30分間撹拌した。ジクロロメタン(2ml)中のフルベストラント(0.150g)の溶液を0℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、tert-ブチル4-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.280g)を得た。得られた生成物を精製せずに次工程に使用した。
工程2:ジクロロメタン(2ml)中のtert-ブチル4-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.280g)の攪拌溶液に、メタンスルホン酸(0.023g)を0℃で添加し、2時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相A)0.1%ギ酸水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCを使用して精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルピペリジン-4-イルカーボネート(0.010g,5.36%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.399 (s, 0.5H-formic salt), 7.345 (d, 1H), 6.945(s, 1H), 6.908 (s, 1H), 4.701 (s, 1H), 4.536 (s, 1H), 3.525 (q, 2H), 2.998-2.981 (m, 4H), 2.752-2.714 (m, 5H), 2.664-2.599 (m, 4H), 2.398-2.385 (m, 4H), 1.927-1.888 (m, 5H), 1.827-1.669 (m, 4H), 1.604-1.550 (m, 7H), 1.358-1.257 (m, 21H), 0.881 (s, 1H) 及び 0.677 (s, 3H).
工程2:ジクロロメタン(2ml)中のtert-ブチル4-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.280g)の攪拌溶液に、メタンスルホン酸(0.023g)を0℃で添加し、2時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相A)0.1%ギ酸水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCを使用して精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルピペリジン-4-イルカーボネート(0.010g,5.36%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.399 (s, 0.5H-formic salt), 7.345 (d, 1H), 6.945(s, 1H), 6.908 (s, 1H), 4.701 (s, 1H), 4.536 (s, 1H), 3.525 (q, 2H), 2.998-2.981 (m, 4H), 2.752-2.714 (m, 5H), 2.664-2.599 (m, 4H), 2.398-2.385 (m, 4H), 1.927-1.888 (m, 5H), 1.827-1.669 (m, 4H), 1.604-1.550 (m, 7H), 1.358-1.257 (m, 21H), 0.881 (s, 1H) 及び 0.677 (s, 3H).
実施例12:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(1-メチルピペリジン-4-イル)カーボネートの調製
工程1:1-メチルピペリジン-4-イル(4-ニトロフェニル)カーボネートの調製
ジクロロメタン(8ml)中の1-メチルピペリジン-4-オール(0.5g)の撹拌溶液に、N-メチルモルホリン(0.48g)、続いて、数回に分けて4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.96g)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、3時間激しく撹拌した。反応の進行を、TLCでモニターした。反応完了後、反応混合物をろ過し、ジクロロメタン(2×4ml)で洗浄して、標題化合物をクリーム状固体として得た(0.850g,69.86%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.356 (d, 2H), 7.612 (d, 2H), 5.101 (m, 1H), 2.724-2.682 (m, 4H), 1.938-1.894 (m, 2H) 及び 1.741-1.612 (m, 2H).
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(1-メチルピペリジン-4-イル)カーボネートの調製
ジメチルホルムアミド(2.5ml)中のフルベストラント(0.05g)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.053g)、続いて1-メチルピペリジン-4-イル(4-ニトロフェニル)カーボネート(0.046g)を室温で添加した。反応混合物を70℃で36時間撹拌した。反応の進行を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を水(50ml)に注いだ。反応混合物を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(3×50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を、移動相(A)5mM重炭酸アンモニウム+0.1%NH3含有水溶液及び(B)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(1-メチルピペリジン-4-イル)カーボネートを無色の半固体として得た(0.028g,9.09%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.234 (d, 1H), 6.954 (d, 1H), 6.912 (s, 1H), 4.639 (s, 1H), 4.543 (s, 1H), 3.561 (m, 1H), 2.876-2.841 (s, 2H), 2.743-2.623 (m, 4H), 2.407-2.229 (m, 4H), 2.217 (s, 4H), 1.919 (t, 5H), 1.823 (d, 2H), 1.651-1562 (m, 9H), 1.364-1.242 (m, 18H), 0.905 (dd, 1H) 及び 0.684 (s, 3H).
工程1:1-メチルピペリジン-4-イル(4-ニトロフェニル)カーボネートの調製
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.356 (d, 2H), 7.612 (d, 2H), 5.101 (m, 1H), 2.724-2.682 (m, 4H), 1.938-1.894 (m, 2H) 及び 1.741-1.612 (m, 2H).
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(1-メチルピペリジン-4-イル)カーボネートの調製
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.234 (d, 1H), 6.954 (d, 1H), 6.912 (s, 1H), 4.639 (s, 1H), 4.543 (s, 1H), 3.561 (m, 1H), 2.876-2.841 (s, 2H), 2.743-2.623 (m, 4H), 2.407-2.229 (m, 4H), 2.217 (s, 4H), 1.919 (t, 5H), 1.823 (d, 2H), 1.651-1562 (m, 9H), 1.364-1.242 (m, 18H), 0.905 (dd, 1H) 及び 0.684 (s, 3H).
実施例13:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル3-モルホリノプロパノエートの調製
ジクロロメタン(8ml)中のフルベストラント(0.200g)及び3-モルホリノプロパン酸(0.062g)の撹拌溶液に、DMAP(0.008g)、続いてジクロロメタン(1ml)中のDCC(0.102g)の溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。反応の進行を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物が、ヘキサン中の90~100%酢酸エチルに溶出した。得られた生成物を、移動相(A)10mM酢酸アンモニウム水溶液及び(B)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル3-モルホリノプロパノエート(0.065g,26.37%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.337 (d, 1H), 6.856 (d, 1H), 6.801 (s, 1H) 4.545 (d, 1H), 3.596 (t, 4H), 3.523-3.501 (m, 4H), 2.892-2.624 (m, 10H), 2.42-2.296 (m, 9H), 1.953-1.816 (m, 4H), 1.717-1.515 (m, 5H), 1.372-1.104 (m, 20H), 0.914 (d, 2H) 及び 0.697 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.337 (d, 1H), 6.856 (d, 1H), 6.801 (s, 1H) 4.545 (d, 1H), 3.596 (t, 4H), 3.523-3.501 (m, 4H), 2.892-2.624 (m, 10H), 2.42-2.296 (m, 9H), 1.953-1.816 (m, 4H), 1.717-1.515 (m, 5H), 1.372-1.104 (m, 20H), 0.914 (d, 2H) 及び 0.697 (s, 3H).
実施例14:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)アセテートの調製
ジクロロメタン(5ml)中のフルベストラント(0.2g)及び2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)酢酸(0.082g)の撹拌溶液に、DMAP(0.008g)、続いてEDCI HCl(0.094g)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣を、移動相として酢酸エチル及びヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。画分を真空下蒸発させて残渣を得た。得られた残渣を、移動相(A)0.1%ギ酸水溶液及び(B)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで更に精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)アセテートを淡黄色液体として得た(0.025g,9.89%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 7.334 (d, 1H), 6.898 (d, 1H), 6.852 (s, 1H), 4.542 (d, 1H), 4.401 (s, 2H), 3.687-3.544 (m, 7H), 3.465-3.445 (m, 2H), 3.259 (s, 3H), 2.891-2.823 (m, 2H), 2.781-2.716 (m, 4H), 2.441-2.271 (m, 4H), 2.011-1.891 (m, 5H), 1.842 (d, 2H), 1.781-1.482 (m, 4H), 1.480-1.081 (m, 18H), 0.90 (d, 1H) 及び 0.69 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 7.334 (d, 1H), 6.898 (d, 1H), 6.852 (s, 1H), 4.542 (d, 1H), 4.401 (s, 2H), 3.687-3.544 (m, 7H), 3.465-3.445 (m, 2H), 3.259 (s, 3H), 2.891-2.823 (m, 2H), 2.781-2.716 (m, 4H), 2.441-2.271 (m, 4H), 2.011-1.891 (m, 5H), 1.842 (d, 2H), 1.781-1.482 (m, 4H), 1.480-1.081 (m, 18H), 0.90 (d, 1H) 及び 0.69 (s, 3H).
実施例15:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセテートの調製
ジクロロメタン(5ml)中のフルベストラント(0.2g)及び2-(1-メチルピペリジン-4-イル)酢酸(0.062g)の撹拌溶液に、DMAP(0.008g)、続いてDCC(0.099g)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応の進行を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物が、4~5%メタノール含有ジクロロメタン中に溶出した。得られた生成物を、移動相(A)0.1%ギ酸水溶液及び(B)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで更に精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセテート(0.040g,16.27%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.321 (d, 1H), 6.835 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.542 (d, 1H), 3.564 (s, 1H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.84-2.72 (m, 4H), 2.59 (t, 2H), 2.44-2.15 (m, 4H), 2.01-1.75 (m, 2H), 1.78-1.48 (m, 11H), 1.48-1.08 (m, 18H), 0.90 (d, 1H) 及び 0.69 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.321 (d, 1H), 6.835 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.542 (d, 1H), 3.564 (s, 1H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.84-2.72 (m, 4H), 2.59 (t, 2H), 2.44-2.15 (m, 4H), 2.01-1.75 (m, 2H), 1.78-1.48 (m, 11H), 1.48-1.08 (m, 18H), 0.90 (d, 1H) 及び 0.69 (s, 3H).
実施例16:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセテートの調製
ジクロロメタン(5ml)中のフルベストラント(0.200g)と2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸(0.062g)の溶液に、DMAP(0.008g)、続いてEDCI HCl(0.094g)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物が、4~5%メタノール含有ジクロロメタン中に溶出した。得られた生成物を、移動相(A)0.1%ギ酸水溶液及び(B)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで更に精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.060g,24.37%)を白色固体として得た。
HPLC純度:100%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.321 (d, 1H), 6.856 (d, 1H), 6.813 (s, 1H), 4.541 (d, 1H), 3.563 (d, 1H), 3.487-3.423 (m, 2H), 2.876-2.219 (m, 19H), 2.01-1.75 (m, 6H), 1.78-1.48 (m, 4H), 1.48-1.08 (m, 18H), 0.90 (d, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
HPLC純度:100%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.321 (d, 1H), 6.856 (d, 1H), 6.813 (s, 1H), 4.541 (d, 1H), 3.563 (d, 1H), 3.487-3.423 (m, 2H), 2.876-2.219 (m, 19H), 2.01-1.75 (m, 6H), 1.78-1.48 (m, 4H), 1.48-1.08 (m, 18H), 0.90 (d, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
実施例17:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル3-(ジメチルアミノ)プロパノエートの調製
ジクロロメタン(10ml)中のフルベストラント(0.3g)と3-(ジメチルアミノ)プロパン酸(0.069g)の溶液に、DMAP(0.012g)、続いてDCC(0.166g)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応の進行を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物が、4~5%メタノール含有ジクロロメタンに溶出した。得られた生成物を、移動相(A)0.1%ギ酸水溶液及び(B)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで更に精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル3-(ジメチルアミノ)プロパノエート(0.065g,18.62%)をゴム状固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.321 (d, 1H), 6.843-6.542 (m, 2H), 4.542 (d, 1H), 3.551 (t, 1H), 2.896-2.726 (m, 6H), 2.691-2.581 (m, 5H), 2.441-2.261 (m, 4H), 2.194 (s, 6H), 1.951-1.895 (m, 4H), 1.841-1.491 (m, 6H), 1.448-1.081 (m, 19H), 0.90 (d, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.321 (d, 1H), 6.843-6.542 (m, 2H), 4.542 (d, 1H), 3.551 (t, 1H), 2.896-2.726 (m, 6H), 2.691-2.581 (m, 5H), 2.441-2.261 (m, 4H), 2.194 (s, 6H), 1.951-1.895 (m, 4H), 1.841-1.491 (m, 6H), 1.448-1.081 (m, 19H), 0.90 (d, 2H) 及び 0.69 (s, 3H).
実施例18:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-アミノベンゾエートの調製
ジクロロメタン(5ml)中のフルベストラント(0.25g)の溶液に、アントラニル酸(0.067g)、続いてDMAP(0.01g)を室温で添加した。ジクロロメタン(1ml)中のDCC(0.127g)の溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で16時間激しく撹拌した。反応の進行を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物が、ヘキサン中の56%酢酸エチルに溶出した。得られた生成物を、移動相(A)0.1%ギ酸水溶液及び(B)0.1%ギ酸含有アセトニトリルを使用する分取HPLCで更に精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-アミノベンゾエート(0.025g,8.36%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.883 (d, 1H), 7.361-7.312 (m, 2H), 6.945 (d, 1H), 6.903 (s, 1H), 6.823 (d, 1H), 6.726 (s, 2H), 6.597 (t, 1H), 4.535 (s, 1H), 2.875-2.614 (m, 9H), 2.401-2.345 (m, 5H), 1.923-1.815 (m, 5H), 1.772 (s, 1H), 1.623-1.523 (m, 5H), 1.376-1. 248 (m, 22H), 0.914 (dd, 1H) 及び 0.696 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.883 (d, 1H), 7.361-7.312 (m, 2H), 6.945 (d, 1H), 6.903 (s, 1H), 6.823 (d, 1H), 6.726 (s, 2H), 6.597 (t, 1H), 4.535 (s, 1H), 2.875-2.614 (m, 9H), 2.401-2.345 (m, 5H), 1.923-1.815 (m, 5H), 1.772 (s, 1H), 1.623-1.523 (m, 5H), 1.376-1. 248 (m, 22H), 0.914 (dd, 1H) 及び 0.696 (s, 3H).
実施例19:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートの調製
ジクロロメタン(5ml)中のフルベストラント(0.3g)と1-メチル-1,4-ジアゼパン(0.067g)の溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.120g)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、48時間撹拌した。反応の進行を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物が、7~8%メタノール含有ジクロロメタンに溶出した。得られた生成物を、移動相(A)0.1%ギ酸水溶液及び(B)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで更に精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(0.035g,9.48%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.267 (d, 1H), 6.831(d, 1H), 6.783 (s, 1H), 4.523 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.465 (m, 3H), 2.834-2.501 (m, 10H), 2.391-2.283 (m, 4H), 1.923-1.834 (m, 6H), 1.693-1.499 (m, 4H), 1.357-1.341 (m, 23H), 0.90 (d, 1H) 及び 0.69 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.267 (d, 1H), 6.831(d, 1H), 6.783 (s, 1H), 4.523 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.465 (m, 3H), 2.834-2.501 (m, 10H), 2.391-2.283 (m, 4H), 1.923-1.834 (m, 6H), 1.693-1.499 (m, 4H), 1.357-1.341 (m, 23H), 0.90 (d, 1H) 及び 0.69 (s, 3H).
実施例20:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルリン酸二水素の調製
工程1:ジベンジル((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)ホスフェートの調製
テトラヒドロフラン(10ml)中のフルベストラント(0.25g)の撹拌溶液に、カリウムtert.ブトキシド(0.05g)を室温で添加した。反応混合物を70℃で5分間撹拌した。テトラベンジルピロホスフェート(0.244g)を70℃で反応混合物に添加した。反応混合物を70℃で18時間激しく撹拌した。反応の進行を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水(50ml)に注いだ。反応混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液(50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮して粗残渣を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(0.225g,62.99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.384 (s, 10H), 7.291 (d, 1H), 6.921 (d, 1H), 6.827 (s, 1H), 5.168 (s, 2H), 5.148 (s, 2H), 4.559 (s, 1H), 4.534 (s, 1H), 3.558 (m, 2H), 2.891-2.871 (s, 2H), 2.832-2.623 (m, 4H), 2.456-2.249 (m, 4H), 1.956-1.801 (m, 5H), 1.694 (s, 1H), 1.632-1.492 (m, 4H), 1.525- 1.102 (m, 22H), 0.865 (dd, 1H) 及び 0.684 (s, 3H).
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルリン酸二水素の調製
メタノール(15ml)中のジベンジル((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)リン酸(0.2g)の撹拌溶液に、10%Pd/C(50%水を含む)を室温で添加した。反応混合物を、連続的に水素ガスパージしながら室温で3時間撹拌した。反応の進行を、TLCでモニターした。反応完了後、反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、メタノール(2×5ml)で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させて、粗残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで粉砕することにより精製して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルリン酸二水素(0.02g,12.62%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.165 (d, 1H), 6.911 (d, 1H), 6.857 (s, 1H), 4.559 (s, 1H), 3.558-3.532 (m, 2H), 2.881-2.591 (m, 6H), 2.406-2.249 (m, 6H), 1.956-1.901 (m, 3H), 1.823-1.501 (m, 8H), 1.525-1.102 (m, 22H), 0.905 (dd, 1H) 及び 0.684 (s, 3H).
工程1:ジベンジル((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)ホスフェートの調製
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.384 (s, 10H), 7.291 (d, 1H), 6.921 (d, 1H), 6.827 (s, 1H), 5.168 (s, 2H), 5.148 (s, 2H), 4.559 (s, 1H), 4.534 (s, 1H), 3.558 (m, 2H), 2.891-2.871 (s, 2H), 2.832-2.623 (m, 4H), 2.456-2.249 (m, 4H), 1.956-1.801 (m, 5H), 1.694 (s, 1H), 1.632-1.492 (m, 4H), 1.525- 1.102 (m, 22H), 0.865 (dd, 1H) 及び 0.684 (s, 3H).
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルリン酸二水素の調製
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.165 (d, 1H), 6.911 (d, 1H), 6.857 (s, 1H), 4.559 (s, 1H), 3.558-3.532 (m, 2H), 2.881-2.591 (m, 6H), 2.406-2.249 (m, 6H), 1.956-1.901 (m, 3H), 1.823-1.501 (m, 8H), 1.525-1.102 (m, 22H), 0.905 (dd, 1H) 及び 0.684 (s, 3H).
実施例21:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルリン酸二水素二ナトリウムの調製
水(10ml)中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルリン酸二水素(0.05g)の攪拌溶液に、1M NaOH水溶液(0.15ml)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をろ過し、凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルリン酸二水素二ナトリウム(0.035g)を淡灰色の粘着性固体として得た。
HPLC純度:93.06%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.05-6.80 (m, 3H), 4.47 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.83-2.63 (m, 5H), 2.36-2.19 (m, 4H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.59-1.23 (m, 25H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
HPLC純度:93.06%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.05-6.80 (m, 3H), 4.47 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.83-2.63 (m, 5H), 2.36-2.19 (m, 4H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.59-1.23 (m, 25H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例22:ジ-tert-ブチル((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)メチル)ホスフェートの調製
テトラヒドロフラン(8ml)中のフルベストラント(0.4g)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(0.081g)を室温で添加した。反応混合物を70℃で加熱し、15分間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン(1ml)中のジ-tert-ブチル(クロロメチル)ホスフェート(0.19g)の溶液を添加した。反応混合物を更に70℃で7時間撹拌した。反応の進行を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を冷水(70ml)で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、35~40℃で真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた生成物を、移動相(A)0.1%ギ酸水溶液及び(B)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、ジ-tert-ブチル((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)メチル)ホスフェート(0.025g,26.14%)を無色ゴム状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.245 (d, 1H), 6.801 (d, 1H), 6.764 (s, 1H), 5.434 (s, 2H), 4.542 (d, 1H), 3.554(s, 1H), 2.846-2.812 (m, 2H), 2.751-2.716 (m, 5H), 2.331-2.201 (m, 6H), 2.011-1.891 (m, 6H), 1.842 (d, 2H), 1.781-1.482 (m, 4H), 1.480-1.281 (m, 33H), 0.901 (d, 1H) 及び 0.692 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.245 (d, 1H), 6.801 (d, 1H), 6.764 (s, 1H), 5.434 (s, 2H), 4.542 (d, 1H), 3.554(s, 1H), 2.846-2.812 (m, 2H), 2.751-2.716 (m, 5H), 2.331-2.201 (m, 6H), 2.011-1.891 (m, 6H), 1.842 (d, 2H), 1.781-1.482 (m, 4H), 1.480-1.281 (m, 33H), 0.901 (d, 1H) 及び 0.692 (s, 3H).
実施例23:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルL-バリネート塩酸塩の調製
工程1:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリネートの調製
ジクロロメタン(6ml)中のフルベストラント(0.150g)の撹拌溶液に、DMAP(0.009g)、続いてDCC(0.102g)を0℃で添加し、30分間撹拌した。これに、ジクロロメタン(2ml)中の(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリン(0.080g)の溶液を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗製(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリネート(0.285g)を粘着性固体として得た。
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルL-バリネート塩酸塩の調製
ジクロロメタン(5ml)中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリネート(0.285g)の撹拌溶液に、メタンスルホン酸(0.033g)を0℃で添加し、4時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相A)0.1%HCl水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCを使用して精製した。画分を凍結乾燥して((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルL-バリネート塩酸塩(0.041g)を淡灰色の固体として得た。
HPLC純度:97.12%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.56 (t, 1H), 2.77 (m, 6H), 2.37 (m, 5H), 1.91 (m, 4H), 1.57 (m, 4H), 1.23 (m, 25H), 0.89 (d, 1H) 及び 0.69 (s, 3H).
工程1:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリネートの調製
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルL-バリネート塩酸塩の調製
HPLC純度:97.12%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.56 (t, 1H), 2.77 (m, 6H), 2.37 (m, 5H), 1.91 (m, 4H), 1.57 (m, 4H), 1.23 (m, 25H), 0.89 (d, 1H) 及び 0.69 (s, 3H).
実施例24:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルピペリジン-4-イルカーボネート塩酸塩の調製
工程1:tert-ブチル4-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(6ml)中のトリホスゲン(0.036g)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.045ml)及びジクロロメタン(2ml)中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.052g)の溶液を0℃で滴下し、30分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(2ml)中のフルベストラント(0.150g)の溶液を0℃で反応混合物に添加し、25~27℃で3時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗製tert-ブチル4-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.280g)を得た。これを精製せずに次工程に使用した。
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルピペリジン-4-イルカーボネート塩酸塩の調製
ジクロロメタン(2ml)中のtert-ブチル4-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.280g)に、メタンスルホン酸(0.023g)を0℃で添加し、25~27℃で2時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相A)0.1%ギ酸水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCを使用して精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルピペリジン-4-イルカーボネート(0.063g)を白色固体として得た。得られた(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルピペリジン-4-イルカーボネート(0.040g)を、移動相A)0.1%HCl水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで更に精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルピペリジン-4-イルカーボネート塩酸塩(0.017g)を淡灰色の固体として得た。
HPLC純度:99.85%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.56 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.91 (d,1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 4H), 2.42-2.22 (m, 4H), 2.13-2.07 (m, 2H), 19.4-1.79 (m, 6H), 1.71 (d, 1H), 1.64-1.46 (m, 4H), 1.38-1.16 (m, 18H), 0.80 (m,1 H) 及び 0.67 (s, 3H).
工程1:tert-ブチル4-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルピペリジン-4-イルカーボネート塩酸塩の調製
HPLC純度:99.85%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.56 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.91 (d,1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 4H), 2.42-2.22 (m, 4H), 2.13-2.07 (m, 2H), 19.4-1.79 (m, 6H), 1.71 (d, 1H), 1.64-1.46 (m, 4H), 1.38-1.16 (m, 18H), 0.80 (m,1 H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例25:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート塩酸塩の調製
工程1:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(4-ニトロフェニル)カーボネートの調製
ジクロロメタン(10ml)中のフルベストラント(0.200g)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.068ml)、続いてクロロギ酸4-ニトロフェニル(0.079g)を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間激しく撹拌した。反応を、TLCでモニターした。反応完了後、反応混合物を直接、次工程に使用した。
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート塩酸塩の調製
ジクロロメタン(3ml)中の1-メチル-1,4-ジアゼパン(0.037g)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.05ml)を添加した。これに、工程1で調製した反応混合物を0℃で数回に分けて添加し、室温で16時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相A)0.1%HCl水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート塩酸塩(0.045g)を淡灰色の固体として得た。
HPLC純度:99.06%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.22 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.0-3.86 (m, 1H), 3.65-3.45 (m, 6H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 5H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.94-1.70 (m, 5H), 1.64-1.48(m, 4H), 1.38-1.19 (m, 18H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
工程1:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(4-ニトロフェニル)カーボネートの調製
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート塩酸塩の調製
HPLC純度:99.06%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.22 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.0-3.86 (m, 1H), 3.65-3.45 (m, 6H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 5H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.94-1.70 (m, 5H), 1.64-1.48(m, 4H), 1.38-1.19 (m, 18H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例26:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルジメチルグリシネート塩酸塩の調製
ジエチルエーテル(0.5ml)中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルジメチルグリシネート(0.02g)の撹拌溶液に、4M HCl含有ジオキサン(0.007ml)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相A)0.1%HCl水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルジメチルグリシネート塩酸塩(0.006g)を淡灰色の粘着性固体として得た。
HPLC純度:97.14%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.1 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.55 (t, 1H), 2.88-2.64 (m, 12H), 2.37-2.32 (m, 4H), 2.80-1.80 (m, 4H), 1.72 (d, 1H), 1.64-1.49 (m, 4H), 1.38-1.23 (m, 18H), 0.80 (m,1H) 及び 0.67 (s, 3H).
HPLC純度:97.14%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.1 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.55 (t, 1H), 2.88-2.64 (m, 12H), 2.37-2.32 (m, 4H), 2.80-1.80 (m, 4H), 1.72 (d, 1H), 1.64-1.49 (m, 4H), 1.38-1.23 (m, 18H), 0.80 (m,1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例27:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-モルホリノアセテート塩酸塩の調製
ジエチルエーテル(0.5ml)中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-モルホリノアセテート(0.02g)の撹拌溶液に、4M HCl含有ジオキサン(0.007ml)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-モルホリノアセテート塩酸塩(0.015g)を白色固体として得た。
HPLC純度:95.43%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.8 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.43 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.54 (d, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.39-2.26 (m, 4H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.71 (d, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.38-1.23 (m, 18H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
HPLC純度:95.43%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.8 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.43 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.54 (d, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.39-2.26 (m, 4H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.71 (d, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.38-1.23 (m, 18H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例28:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩の調製
ジエチルエーテル(0.5ml)中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.01g)の撹拌溶液に、4M HCl含有ジオキサン(0.04ml)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩(0.006g)を白色固体として得た。
HPLC純度:97.85%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.08 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.13 (s, 2H) 3.54 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.1 (s, 2H), 2.88-2.59 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.38 (m, 4H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.71 (d, 1H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.38-1.19 (m, 18H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
HPLC純度:97.85%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.08 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.13 (s, 2H) 3.54 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.1 (s, 2H), 2.88-2.59 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.38 (m, 4H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.71 (d, 1H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.38-1.19 (m, 18H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例29:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル[1,4’-ビピペリジン]-1’-カルボキシレート塩酸塩の調製
ジエチルエーテル(4ml)中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル[1,4’-ビピペリジン]-1’-カルボキシレート(0.03g)の撹拌溶液に、4M HCl含有ジオキサン(0.06ml)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル[1,4’-ビピペリジン]-1’-カルボキシレート塩酸塩(0.017g)を白色固体として得た。
HPLC純度:92.30%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.45 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.49-4.15 (m, 3H), 3.55 (t, 1H), 3.41-3.37 (m, 4H), 2.98-2.80 (m, 6H), 2.76-2.57 (m, 3H), 2.37-2.24 (m, 4H), 2.08 (d, 2H), 1.94-1.48 (m, 16H), 1.38-1.19 (m, 19H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
HPLC純度:92.30%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.45 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.49-4.15 (m, 3H), 3.55 (t, 1H), 3.41-3.37 (m, 4H), 2.98-2.80 (m, 6H), 2.76-2.57 (m, 3H), 2.37-2.24 (m, 4H), 2.08 (d, 2H), 1.94-1.48 (m, 16H), 1.38-1.19 (m, 19H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例30:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(1-メチルピロリジン-3-イル)カーボネート塩酸塩の調製
ジエチルエーテル(0.5ml)中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(1-メチルピロリジン-3-イル)カーボネート(0.02g)の撹拌溶液に、4M HCl含有ジオキサン(0.07ml)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(1-メチルピロリジン-3-イル)カーボネート塩酸塩(0.015g)を白色固体として得た。
HPLC純度:99.40%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.29 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H),3.55 (s, 1H), 3.16(s, 2H), 2.86-2.81 (m, 5H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.33-2.26 (m, 6H), 1.94-1.79 (m, 4H), 1.70 (s, 1H), 1.64-1.54 (m, 4H), 1.38-1.19 (m, 18H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
HPLC純度:99.40%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.29 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H),3.55 (s, 1H), 3.16(s, 2H), 2.86-2.81 (m, 5H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.33-2.26 (m, 6H), 1.94-1.79 (m, 4H), 1.70 (s, 1H), 1.64-1.54 (m, 4H), 1.38-1.19 (m, 18H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例31:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセテート塩酸塩の調製
ジエチルエーテル(0.5ml)中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセテート(0.02g)の撹拌溶液に、4M HCl含有ジオキサン(0.01ml)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセテート塩酸塩(0.020g)を淡灰色の粘着性固体として得た。
HPLC純度:90.09%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.35 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.88-2.81 (m, 4H), 2.76-2.62 (m, 8H), 2.42-2.25 (m, 5H), 1.96-1.46 (m, 14H), 1.38-1.19 (m, 18H), 0.80(m, 1H) 及び 0.67(s, 3H).
HPLC純度:90.09%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.35 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.88-2.81 (m, 4H), 2.76-2.62 (m, 8H), 2.42-2.25 (m, 5H), 1.96-1.46 (m, 14H), 1.38-1.19 (m, 18H), 0.80(m, 1H) 及び 0.67(s, 3H).
実施例32:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセテート塩酸塩の調製
ジエチルエーテル(0.5ml)中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.02 g)の撹拌溶液に、4M HCl含有ジオキサン(0.01ml)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相A)0.1%HCl水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセテート塩酸塩(0.007g)を淡灰色の粘着性固体として得た。
HPLC純度:97.43%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.77 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.55(t, 1H), 3.32(s, 2H), 3.05 (d, 4H), 2.86-2.66 (m, 11H), 2.35-2.31 (m, 4H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.71 (d, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.38-1.16 (m, 18H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
HPLC純度:97.43%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.77 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.55(t, 1H), 3.32(s, 2H), 3.05 (d, 4H), 2.86-2.66 (m, 11H), 2.35-2.31 (m, 4H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.71 (d, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.38-1.16 (m, 18H), 0.80 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例33:(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)メチル二水素ホスフェートの調製
工程1:ジベンジル((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)メチル)ホスフェートの調製
アセトニトリル(20ml)中のフルベストラント(1.0g)の攪拌溶液に、炭酸セシウム(0.804g)及びリン酸ジベンジル(クロロメチル)(0.806g)を25℃で添加し、反応混合物を16時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応生成物を、水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下蒸発させて、粗化合物を得た。得られた粗化合物を、移動相A)0.1%ギ酸水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥し、更なる精製は行わずに次工程でそのまま使用した。
工程2:(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)メチル二水素ホスフェートの調製
メタノール(2ml)中のジベンジル((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)メチル)ホスフェート(0.040g)の攪拌溶液に、10%Pd/C(0.010g)を室温で添加した。水素ガスを25℃で30分間反応混合物にパージした。反応を、TLCでモニターした。反応完了後、反応混合物をろ過し、メタノール(2×5ml)で洗浄した。合わせたメタノール溶液にナトリウムメトキシド(2.5当量)を室温で添加し、3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、粗化合物(0.040g)を得た。得られた粗生成物を、移動相A)0.05%酢酸トリエチルアンモニウム水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製し、(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)メチル二水素ホスフェートを半固体として得た。
HPLC純度:66.6%
工程1:ジベンジル((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)メチル)ホスフェートの調製
工程2:(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)メチル二水素ホスフェートの調製
HPLC純度:66.6%
実施例34:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-アミノ-2-メチルプロパノエート塩酸塩の調製
工程1:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパノエートの調製
ジクロロメタン(6ml)中のフルベストラント(0.300g)の撹拌溶液に、DMAP(0.012g)、続いてDCC(0.153g)を0℃で添加し、30分間撹拌した。ジクロロメタン(2ml)中の2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチルプロピオン酸(0.100g)の溶液を0℃で反応混合物に添加し、25~27℃で16時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパノエート(0.180g)を粘着性固体として得た。
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-アミノ-2-メチルプロパノエート塩酸塩の調製
ジクロロメタン(5ml)中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパノエート(0.100g)の撹拌溶液に、0℃でメタンスルホン酸(0.012g)を添加し、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下蒸発させて粗生成物を得、これを移動相A)0.1%HCl水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-アミノ-2-メチルプロパノエート塩酸塩(0.021g)を白色固体として得た。
HPLC純度:96.43%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.61(s, 3H), 7.38 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.87 (s, 1H),4.51 (d, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.88 2.61 (m, 6H),2.42-2.25 (m, 4H), 1.94-1.79 (m, 4H), 1.71 (s, 1H), 1.62-1.46 (m, 10H), 1.38-1.18 (m, 18H), 0.89 (m, 1H) 及び 0.68 (s, 3H).
工程1:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパノエートの調製
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-アミノ-2-メチルプロパノエート塩酸塩の調製
HPLC純度:96.43%
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.61(s, 3H), 7.38 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.87 (s, 1H),4.51 (d, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.88 2.61 (m, 6H),2.42-2.25 (m, 4H), 1.94-1.79 (m, 4H), 1.71 (s, 1H), 1.62-1.46 (m, 10H), 1.38-1.18 (m, 18H), 0.89 (m, 1H) 及び 0.68 (s, 3H).
実施例35:4-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)-4-オキソブタ-2-エン酸の調製
ジクロロメタン(4ml)中のフルベストラント(0.300g)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.2ml)及びDMAP(0.012g)を0℃で添加し、20分間撹拌した。無水マレイン酸(0.150g)を反応混合物に数回に分けて添加し、25℃で16時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下蒸発させて粗生成物を得、これを移動相A)0.1%ギ酸水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、4-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)-4-オキソブタ-2-エン酸(0.025g)を得た。
HPLC純度:97.27%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.983 (bs, 1H), 9.026 (bs, 1H), 7.068 (d, 1H), 6.532-6.300 (m, 2H), 4.701 (t, 1H), 2.898-2.608 (m, 6H), 2.456-2.344 (m, 3H), 2.277-2.129 (m, 3H), 1.959-1.883 (m, 2H), 1.831-1.803 (m, 1H), 1.679-1.487 (m, 6H), 1.459-1.385 (m, 14H), 0.983-0.896 (m, 1H) 及び 0.853 (s, 3H).
HPLC純度:97.27%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.983 (bs, 1H), 9.026 (bs, 1H), 7.068 (d, 1H), 6.532-6.300 (m, 2H), 4.701 (t, 1H), 2.898-2.608 (m, 6H), 2.456-2.344 (m, 3H), 2.277-2.129 (m, 3H), 1.959-1.883 (m, 2H), 1.831-1.803 (m, 1H), 1.679-1.487 (m, 6H), 1.459-1.385 (m, 14H), 0.983-0.896 (m, 1H) 及び 0.853 (s, 3H).
実施例36:5-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)-5-オキソペンタン酸の調製
THF(5ml)中のフルベストラント(0.300g)の攪拌溶液に、カリウムtert-ブトキシド(0.061g)を添加した。反応混合物を70~72℃で30分間撹拌した。テトラヒドロフラン(1ml)中の無水グルタル酸(0.062g)の溶液を反応混合物に添加し、70~72℃で3時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を冷水(40ml)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(2×20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下、40℃未満で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)-5-オキソペンタン酸(0.085g)を淡灰色の固体として得た。
HPLC純度:98.56%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.32 (d, 1H), 6.83 (dd, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 6H), 2.61-2.57 (m, 3H), 2.33-2.30 (m, 6H), 1.93 (t, 3H), 1.89-1.82 (m, 3H), 1.71 (bs, 1H), 1.63-1.51 (m, 3H), 1.51 (bs, 1H), 1.36-1.25 (m, 20H), 0.89 (s, 1H) 及び 0.68 (s, 3H).
HPLC純度:98.56%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.32 (d, 1H), 6.83 (dd, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 6H), 2.61-2.57 (m, 3H), 2.33-2.30 (m, 6H), 1.93 (t, 3H), 1.89-1.82 (m, 3H), 1.71 (bs, 1H), 1.63-1.51 (m, 3H), 1.51 (bs, 1H), 1.36-1.25 (m, 20H), 0.89 (s, 1H) 及び 0.68 (s, 3H).
実施例37:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(1-メチルピロリジン-3-イル)カーボネートの調製
ジクロロメタン(3ml)中のフルベストラント(0.150g)の攪拌溶液に、クロロギ酸4-ニトロフェニル(0.036g)及びトリエチルアミン(0.037g)を0℃で添加し、反応混合物を30分間撹拌した。ジクロロメタン(2ml)中のメチルピロリジン-3-オール(0.101g)の溶液を0℃で反応混合物に添加し、25℃で16時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下蒸発させて粗生成物を得、これを移動相A)重炭酸アンモニウム水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCを使用して精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(1-メチルピロリジン-3-イル)カーボネート(0.060g)として淡灰色の粘着性固体を得た。
HPLC純度:99.86%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.32 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.76-2.59 (m, 7H), 2.35-2.31 (m, 9H), 1.92-1.79 (m, 5H), 1.71 (s, 1H), 1.62-1.46 (m, 4H), 1.38-1.16 (m, 18H), 0.89 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
HPLC純度:99.86%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.32 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.76-2.59 (m, 7H), 2.35-2.31 (m, 9H), 1.92-1.79 (m, 5H), 1.71 (s, 1H), 1.62-1.46 (m, 4H), 1.38-1.16 (m, 18H), 0.89 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例38:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートの調製
工程1:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(4-ニトロフェニル)カーボネートの調製
ジクロロメタン(10ml)中のフルベストラント(0.150g)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.05ml)、続いてクロロギ酸4-ニトロフェニル(0.055g)を0℃で添加した。反応混合物を25~27℃に加温し、3時間激しく攪拌した。反応を、TLCでモニターした。反応完了後、反応混合物を直接、次工程に使用した。
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートの調製
ジクロロメタン(5ml)中の1-メチルピペリジン-4-アミン(0.031g)の溶液にトリエチルアミン(0.05ml)を添加した。これに、工程1で調製した反応混合物を0℃で数回に分けて添加し、25~27℃で6時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相A)10mM酢酸アンモニウム水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(0.045g)を淡灰色の固体として得た。
HPLC純度:99.25%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.65 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.80 (q, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.23 (S, 1H) 2.88-2.60 (m, 7H), 2.43-2.23 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.93-1.67 (m, 10H), 1.63-1.15 (m, 24H), 0.90 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
工程1:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(4-ニトロフェニル)カーボネートの調製
工程2:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートの調製
HPLC純度:99.25%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.65 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.80 (q, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.23 (S, 1H) 2.88-2.60 (m, 7H), 2.43-2.23 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.93-1.67 (m, 10H), 1.63-1.15 (m, 24H), 0.90 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例39:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(ピロリジン-1-イル)アセテート塩酸塩の調製
ジクロロメタン(6ml)中のフルベストラント(0.150g)と2-(ピロリジン-1-イル)酢酸(0.038g)の攪拌溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(0.006g)、続いてDCC(0.076g)含有ジクロロメタン(1ml)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を加温し、25~27℃で16時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下蒸発させて粗物質を得、これを移動相A)0.1%HCl水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2-(ピロリジン-1-イル)アセテート塩酸塩(0.030g)を粘着性白色固体として得た。
HPLC純度:98.95%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.51 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.50 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.21 (d, 2H), 2.76 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 1.88 (m, 8H), 1.72 (d, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.28 (m, 18H), 0.89 (t, 1H) 及び 0.68 (s, 3H).
HPLC純度:98.95%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.51 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.50 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.21 (d, 2H), 2.76 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 1.88 (m, 8H), 1.72 (d, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.28 (m, 18H), 0.89 (t, 1H) 及び 0.68 (s, 3H).
実施例40:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オエートの調製
ジクロロメタン(10ml)中のフルベストラント(0.150g)と2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13(0.549g)の溶液に、DMAP(0.006g)、続いてDCC(0.076g)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相A)10mM重炭酸アンモニウム水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オエート(0.075g)を無色濃厚液体として得た。
HPLC:97.06%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.33 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.68.3.66 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 9H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.87-2.62 (m, 6H), 2.42-2.25 (m, 4H), 1.94-1.79 (m,4H), 1.71 (s, 1H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.38-1.18 (m, 18H), 0.90 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
HPLC:97.06%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.33 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.68.3.66 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 9H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.87-2.62 (m, 6H), 2.42-2.25 (m, 4H), 1.94-1.79 (m,4H), 1.71 (s, 1H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.38-1.18 (m, 18H), 0.90 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例41:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2,5,8,11,14-ペンタオキサヘプタデカン-17-オエートの調製
ジクロロメタン(10ml)中のフルベストラント(0.150g)及び2,5,8,11,14-ペンタオキサヘプタデカン酸-17(0.549g)の撹拌溶液に、DMAP(0.006g)、続いてDCC(0.076g)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相A)10mM重炭酸アンモニウム水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2,5,8,11,14-ペンタオキサヘプタデカン-17-オエート(0.110g)を無色濃厚液体として得た。
HPLC:97.74%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.31 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.77 (s, 1H),4.50 (d, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.54-3.48 (m, 15H), 3.42-3.41 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.87-2.67 (m, 8H), 2.37-2.38 (m, 4H), 1.94-1.79 (m, 4H), 1.71 (s, 1H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.38-1.1 8 (m, 18H), 0.90 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
HPLC:97.74%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.31 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.77 (s, 1H),4.50 (d, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.54-3.48 (m, 15H), 3.42-3.41 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.87-2.67 (m, 8H), 2.37-2.38 (m, 4H), 1.94-1.79 (m, 4H), 1.71 (s, 1H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.38-1.1 8 (m, 18H), 0.90 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例42:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサイコサン-20-オエートの調製
ジクロロメタン(10ml)中のフルベストラント(0.100g)と2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサトリコサン酸-23(0.066g)の攪拌溶液に、DMAP(0.006g)、続いてDCC(0.051g)を0℃で添加し、6時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相A)10mM重炭酸アンモニウム水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサイコサン-20-オエート(0.043g)を白色の半固体として得た。
HPLC:96.83%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.31 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.55-3.48 (m, 22 H), 3.42-3.40 (m,2H), 3.23 (s, 3H), 2.88-2.64 (m, 8H), 2.39-2.25 (m, 5H), 1.94-1.79 (m, 4H), 1.71 (s, 1H), 1.62-1.48 (m ,4H), 1.38-1.18 (m, 18H), 0.90 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
HPLC:96.83%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.31 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.55-3.48 (m, 22 H), 3.42-3.40 (m,2H), 3.23 (s, 3H), 2.88-2.64 (m, 8H), 2.39-2.25 (m, 5H), 1.94-1.79 (m, 4H), 1.71 (s, 1H), 1.62-1.48 (m ,4H), 1.38-1.18 (m, 18H), 0.90 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例43:(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサトリコサン-23-オエートの調製
ジクロロメタン(10ml)中のフルベストラント(0.100g)と2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサイコサン酸-20(0.058g)の攪拌溶液に、DMAP(6.04mg)、続いてDCC(50.99mg)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を真空下蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、移動相A)10mM重炭酸アンモニウム水溶液及びB)アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。画分を凍結乾燥して、(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサイコサン-20-オエート(0.055g)を無色濃厚液体として得た。
HPLC:99.91%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.31 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.77 (s, 1H),4.49 (d, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.55-3.48 (m, 18H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.88-2.62 (m, 8H), 2.37-2.28 (m, 5H), 1.94-1.79 (m, 4H), 1.72 (s, 1H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.38-1.16 (m, 18H), 0.90 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
HPLC:99.91%
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.31 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.77 (s, 1H),4.49 (d, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.55-3.48 (m, 18H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.88-2.62 (m, 8H), 2.37-2.28 (m, 5H), 1.94-1.79 (m, 4H), 1.72 (s, 1H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.38-1.16 (m, 18H), 0.90 (m, 1H) 及び 0.67 (s, 3H).
実施例44:((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)メチル二水素ホスフェートの調製
工程1:ジ-tert-ブチル((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)メチルホスフェートの調製
テトラヒドロフラン(10.0ml)中のフルベストラント(1.0g)の攪拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、カリウムtert-ブトキシド(0.28g)を室温で添加し、この反応混合物を70℃に5分間で加熱した。テトラヒドロフラン(1ml)中のジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート(0.60g)を滴下し、この反応混合物を70℃で3~4時間撹拌した。反応を、TLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物をブライン溶液(10ml)、酢酸エチル(20ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。このようにして、ジ-tert-ブチル((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)メチルホスフェートをゴム状固体として(1.3g,95.58%)粗生成物を単離した。LCMS:81.63%(m/z:830.6、831.6、[M+1]+、[M+2]+)。粗生成物を次工程に使用した。
工程2:((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)メチル二水素ホスフェート
ジクロロメタン(5.0ml)中のジ-tert-ブチル((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)メチルホスフェート(1.3g)の撹拌溶液に、室温でシリカゲル60~120メッシュ(2.6g)を添加した。反応混合物を室温に3時間置いた。反応を、TLCでモニターした。反応混合物をジクロロメタン(5.0ml)で希釈し、スラリーをろ過した。シリカのスラリーを、10%メタノール含有ジクロロメタンで洗浄し、ろ過して透明な溶液を得た。ろ液を合わせ、減圧下濃縮した。単離された粗生成物を、移動相A)10mモル重炭酸アンモニウム水溶液及びB)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)メチル二水素ホスフェート(0.123g,10.98%)を淡灰色の固体として得た。
HPLC純度:96.33%
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.30 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 2.89 - 2.59 (m, 6H), 2.39 - 2.16 (m, 4H), 1.90 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.41 (m, 5H), 1.21 (t, J = 25.0 Hz, 14H), 0.88 (s, 1H), 0.65 (s, 3H).
テトラヒドロフラン(10.0ml)中のフルベストラント(1.0g)の攪拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、カリウムtert-ブトキシド(0.28g)を室温で添加し、この反応混合物を70℃に5分間で加熱した。テトラヒドロフラン(1ml)中のジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート(0.60g)を滴下し、この反応混合物を70℃で3~4時間撹拌した。反応を、TLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物をブライン溶液(10ml)、酢酸エチル(20ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。このようにして、ジ-tert-ブチル((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)メチルホスフェートをゴム状固体として(1.3g,95.58%)粗生成物を単離した。LCMS:81.63%(m/z:830.6、831.6、[M+1]+、[M+2]+)。粗生成物を次工程に使用した。
工程2:((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)メチル二水素ホスフェート
HPLC純度:96.33%
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.30 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 2.89 - 2.59 (m, 6H), 2.39 - 2.16 (m, 4H), 1.90 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.41 (m, 5H), 1.21 (t, J = 25.0 Hz, 14H), 0.88 (s, 1H), 0.65 (s, 3H).
実施例45:(2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸の調製
工程1:(2S)-tert-ブチル2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノエートの調製
テトラヒドロフラン(10.0ml)中の(S)-tert-ブチル2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩(0.38g)の撹拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温で、炭酸ビス(4-ノトロフェニル)(0.56g)を添加し、この反応混合物を0℃に冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.7g)を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に、フルベストラント(1.0g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.7g)を添加し、この反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応を、TLCでモニターした。反応混合物をブライン溶液(10ml)及び酢酸エチル(20ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相A)10mモル重炭酸アンモニウム水溶液及びB)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(2S)-tert-ブチル2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノエートを白色固体として得た(0.65g,48.8%)。
HPLC純度:99.13%
工程2:(2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸の調製
ジクロロメタン(10.0ml)中の(2S)-tert-ブチル2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(0.4g)の攪拌溶液に、氷冷下で、窒素ガス雰囲気下にてトリフルオロ酢酸(0.7ml)を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。反応を、TLCでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離し粗生成物をテトラヒドロフラン(5ml)、水(2.5ml)に溶解し、この反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応を、LCMSでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相A)10mモル重炭酸アンモニウム水溶液及びB)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸を白色固体として得た(0.047g,12.7%)。
HPLC純度:99.32%
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 4H), 2.39 - 2.20 (m, 5H), 2.08 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.54 (dd, J = 25.2, 16.4 Hz, 4H), 1.41 - 1.07 (m, 17H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 5.8 Hz, 7H), 0.65 (s, 3H).
テトラヒドロフラン(10.0ml)中の(S)-tert-ブチル2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩(0.38g)の撹拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温で、炭酸ビス(4-ノトロフェニル)(0.56g)を添加し、この反応混合物を0℃に冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.7g)を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に、フルベストラント(1.0g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.7g)を添加し、この反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応を、TLCでモニターした。反応混合物をブライン溶液(10ml)及び酢酸エチル(20ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相A)10mモル重炭酸アンモニウム水溶液及びB)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(2S)-tert-ブチル2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノエートを白色固体として得た(0.65g,48.8%)。
HPLC純度:99.13%
工程2:(2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸の調製
HPLC純度:99.32%
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 4H), 2.39 - 2.20 (m, 5H), 2.08 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.54 (dd, J = 25.2, 16.4 Hz, 4H), 1.41 - 1.07 (m, 17H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 5.8 Hz, 7H), 0.65 (s, 3H).
実施例46:(2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパン酸の調製
工程1:(2S)-tert-ブチル2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパノエートの調製
テトラヒドロフラン(8.0ml)中の(S)-tert-ブチル2-アミノ-3-フェニルプロパノエート(0.24g)の撹拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温で、炭酸ビス(4-ノトロフェニル)(0.28g)を添加し、この反応混合物を0℃に冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.35g)を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に、フルベストラント(0.5g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.35g)を添加し、この反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応を、TLCでモニターした。反応混合物をブライン溶液(10ml)及び酢酸エチル(20ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相A)10mモル重炭酸アンモニウム水溶液及びB)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(2S)-tert-ブチル2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパノエートを白色固体として得た(0.27g,33.96%)。
工程2:(2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパン酸の調製
ジクロロメタン(5.0ml)中の(2S)-tert-ブチル2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパノエート(0.26g)の攪拌溶液に、氷冷下で、窒素ガス雰囲気下にてトリフルオロ酢酸(0.28ml)を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。反応を、TLCでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離された粗生成物をテトラヒドロフラン(2.0ml)、水(1.0ml)に溶解し、この反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応を、LCMSでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相A)10mモル重炭酸アンモニウム水溶液及びB)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17SS)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-)ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパン酸を白色固体として得た(0.105g,43.2%)。
HPLC純度:98.16%
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 5H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 3H), 2.77 - 2.59 (m, 6H), 2.39 - 2.19 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.54 (dd, J = 25.2, 9.6 Hz, 4H), 1.23 (t, J = 35.2 Hz, 17H), 0.86 (s, 1H), 0.64 (s, 3H).
テトラヒドロフラン(8.0ml)中の(S)-tert-ブチル2-アミノ-3-フェニルプロパノエート(0.24g)の撹拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温で、炭酸ビス(4-ノトロフェニル)(0.28g)を添加し、この反応混合物を0℃に冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.35g)を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に、フルベストラント(0.5g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.35g)を添加し、この反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応を、TLCでモニターした。反応混合物をブライン溶液(10ml)及び酢酸エチル(20ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相A)10mモル重炭酸アンモニウム水溶液及びB)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(2S)-tert-ブチル2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパノエートを白色固体として得た(0.27g,33.96%)。
工程2:(2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロパン酸の調製
HPLC純度:98.16%
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 5H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 3H), 2.77 - 2.59 (m, 6H), 2.39 - 2.19 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.54 (dd, J = 25.2, 9.6 Hz, 4H), 1.23 (t, J = 35.2 Hz, 17H), 0.86 (s, 1H), 0.64 (s, 3H).
実施例47:(7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(2-メトキシエトキシ)メチル水素ホスフェートの調製
テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルリン酸二水素(0.2g)の攪拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温でカリウムtert-ブトキシド(0.06g)及び1-(クロロメトキシ)-2-メトキシエタン(0.04g)を添加し、この反応混合物を70℃で16~18時間撹拌した。反応を、TLCでモニターした。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相A)10mモル重炭酸アンモニウム水溶液及びB)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(2-メトキシエトキシ)メチル水素ホスフェートを淡灰色の泡沫状固体として得た(0.045g,20%)。
HPLC純度:99.12%
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): δ 7.106-7.085 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.832-6.806 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.866-4.843 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.509-4.497 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.568-3.543 (m, 4H), 3.205 (s, 3H), 2.873-2.632 (m, 7H), 2.428-2.191 (m, 5H), 1.948-1.889 (m, 4H), 1.815-1.784 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.685 (s, 1H), 1.66-1.605 (m, 2H), 1.547-1.495 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.462-1.32 (m, 4H), 1.374-1.243 (s, 11H), 1.174 (s, 2H), 0.920 (s, 1H), 0.670 (s, 3H).
HPLC純度:99.12%
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): δ 7.106-7.085 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.832-6.806 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.866-4.843 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.509-4.497 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.568-3.543 (m, 4H), 3.205 (s, 3H), 2.873-2.632 (m, 7H), 2.428-2.191 (m, 5H), 1.948-1.889 (m, 4H), 1.815-1.784 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.685 (s, 1H), 1.66-1.605 (m, 2H), 1.547-1.495 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.462-1.32 (m, 4H), 1.374-1.243 (s, 11H), 1.174 (s, 2H), 0.920 (s, 1H), 0.670 (s, 3H).
実施例48:(ヒドロキシ((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)ホスホリルオキシ)メチルイソプロピルカーボネートの調製
ジメチルホルムアミド(4.0ml)中の(7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル二水素ホスフェート(0.170g)の撹拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.112g)を添加し、この反応混合物を0℃に冷却した。クロロメチルイソプロピルカーボネート(0.113g)を滴下し、この反応混合物を70℃で一晩撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応混合物を2~3時間凍結乾燥した。単離された粗生成物を、移動相A)10mモル重炭酸アンモニウム水溶液及びB)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(ヒドロキシ((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12、13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)ホスホリルオキシ)メチルイソプロピルカーボネートをクリーム色の泡沫状固体として得た(0.084g,42.42%)。
HPLC純度:99.77%
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): δ 7.107-7.086 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.788 (s, 1H), 6.759 (s, 1H), 5.383-5.353 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.724-4.679 (m, 1H), 4.515 (s, 1H), 3.589-3.534 (m, 2H), 3.078-3.023 (q, J = 14.8 Hz, 1H), 2.856-2.784 (m, 1H), 2.758 - 2.621 (m, 6H), 2..381-2.170 (m, 5H), 1.925 - 1.863 (m, 3H), 1.781-1.752 (d, , J = 11.6 Hz, 1H), 1.633-1.587 (m, 1H), 1.589-1.553 (m, 2H), 1.49-1.144 (m, 2H), 1.324-1.289 (m, 4H), 1.222 - 1.19 (m, 16H), 1.01-1.123 (q, J = 6.4 Hz, 6H), 0.854 (s,1H), 0.621 (s, 3H).
HPLC純度:99.77%
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): δ 7.107-7.086 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.788 (s, 1H), 6.759 (s, 1H), 5.383-5.353 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.724-4.679 (m, 1H), 4.515 (s, 1H), 3.589-3.534 (m, 2H), 3.078-3.023 (q, J = 14.8 Hz, 1H), 2.856-2.784 (m, 1H), 2.758 - 2.621 (m, 6H), 2..381-2.170 (m, 5H), 1.925 - 1.863 (m, 3H), 1.781-1.752 (d, , J = 11.6 Hz, 1H), 1.633-1.587 (m, 1H), 1.589-1.553 (m, 2H), 1.49-1.144 (m, 2H), 1.324-1.289 (m, 4H), 1.222 - 1.19 (m, 16H), 1.01-1.123 (q, J = 6.4 Hz, 6H), 0.854 (s,1H), 0.621 (s, 3H).
実施例49:(2S)-2-((2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタナミド)-3-フェニルプロパン酸の調製
工程1:(2S)-tert-ブチル2-((2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタナミド)-3-フェニルプロパノエートの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0ml)中の((2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.3g)の攪拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温でヒドロキシベンゾトリアゾール(0.108g)、EDC-HCl(0.084g)を添加し、この反応混合物を0℃に冷却した。(S)-tert-ブチル2-アミノ-3-フェニルプロパノエート塩酸塩(0.113g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.155g)を滴下し、この反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応混合物を氷水(10ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相A)10mモル重炭酸アンモニウム水溶液及びB)100%アセトニトリルを用いる分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(2S)-tert-ブチル2-((2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタナミド)-3-フェニルプロパノエートを白色固体として得た(0.105g,27.56%)。
HPLC純度:99.23%
工程2:(2S)-2-((2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタナミド)-3-フェニルプロパン酸の調製
ジクロロメタン(2.0ml)中の((2S)-tert-ブチル2-((2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタナミド)-3-フェニルプロパノエート(0.1g)の攪拌溶液に、氷冷下、窒素ガス雰囲気下でトリフルオロ酢酸(0.17ml)を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離した粗生成物をテトラヒドロフラン(2ml)、水(1ml)に溶解し、この反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応を、LCMSでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相A)10mモル重炭酸アンモニウム水溶液及びB)100%アセトニトリルを使用する分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(2S)-2-((2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタナミド)-3-フェニルプロパン酸を白色固体として得た(0.035g,37.23%)。
HPLC純度:95.27%
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): δ 7.942 (s, 1H), 7.775 (s, 1H), 7.268-7.249 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (bs, 5H), 6.811 (s, 1H), 6.747 (s, 1H), 4.527 (s, 1H), 4.271 (s, 1H), 3.796 (s, 1H), 3.543 (s, 1H), 3.040 (s, 1H), 2.932 (m, 1H), 2.823 (m, 2H), 2.726-2.672 (m, 4H), 2.395-2.263 (m, 5H), 1.958-1.878 (m, 4H), 1.815-1.789 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.685 (s, 1H), 1.589 (s, 3H), 1.487 (s, 1H), 1.342 (s, 4H), 1.11-1.3 (m, 11H), 0.85 (s, 1H), 0.837-0.823 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 0.666 (s, 3H).
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0ml)中の((2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.3g)の攪拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温でヒドロキシベンゾトリアゾール(0.108g)、EDC-HCl(0.084g)を添加し、この反応混合物を0℃に冷却した。(S)-tert-ブチル2-アミノ-3-フェニルプロパノエート塩酸塩(0.113g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.155g)を滴下し、この反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応混合物を氷水(10ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。単離した粗生成物を、移動相A)10mモル重炭酸アンモニウム水溶液及びB)100%アセトニトリルを用いる分取HPLCで精製した。生成物画分を凍結乾燥して、(2S)-tert-ブチル2-((2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタナミド)-3-フェニルプロパノエートを白色固体として得た(0.105g,27.56%)。
HPLC純度:99.23%
工程2:(2S)-2-((2S)-2-(((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタナミド)-3-フェニルプロパン酸の調製
HPLC純度:95.27%
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): δ 7.942 (s, 1H), 7.775 (s, 1H), 7.268-7.249 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (bs, 5H), 6.811 (s, 1H), 6.747 (s, 1H), 4.527 (s, 1H), 4.271 (s, 1H), 3.796 (s, 1H), 3.543 (s, 1H), 3.040 (s, 1H), 2.932 (m, 1H), 2.823 (m, 2H), 2.726-2.672 (m, 4H), 2.395-2.263 (m, 5H), 1.958-1.878 (m, 4H), 1.815-1.789 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.685 (s, 1H), 1.589 (s, 3H), 1.487 (s, 1H), 1.342 (s, 4H), 1.11-1.3 (m, 11H), 0.85 (s, 1H), 0.837-0.823 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 0.666 (s, 3H).
実施例50:(2S)-1-(ヒドロキシ((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)ホスホリル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
工程1:(2S)-メチル1-(ヒドロキシ((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)ホスホリル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
t-ブタノール(5ml)中の(7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9、11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルリン酸二水素(0.3g)の攪拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温で、(S)-メチルピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩(0.5g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.4g)、及びN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.46g)を添加し、この反応混合物を室温で16~18時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。このようにして、(2S)-メチル1-(ヒドロキシ((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)ホスホリル)ピロリジン-2-カルボキシレートをライトブラウンのゴム状物を粗生成物をとして単離した(0.85g,粗生成物として)。
LCMS:27.87%(m/z:799.5、[M+1]+、821.5、[M+23]+
HPLC純度:27.89%
工程2:(2S)-1-(ヒドロキシ((7R、8R、13S、14S、17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)ホスホリル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
メタノール(2ml)、水(4ml)中の(7R(2S)-メチル1-(ヒドロキシ((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)ホスホリル)ピロリジン-2-カルボキシレート(0.85g,粗製)の攪拌溶液に、室温で水酸化ナトリウム(0.43g)を添加し、この反応混合物を室温で20~24時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応混合物を凍結乾燥機で濃縮した。このようにして、(2S)-1-(ヒドロキシ((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)ホスホリル)ピロリジン-2-カルボン酸の粗生成物を単離した(0.6g、粗生成物として)。
LCMS:43.11%(m/z:785.5、[M+1]+、807.5、[M+23]+
HPLC:43.11%
LCMS:27.87%(m/z:799.5、[M+1]+、821.5、[M+23]+
HPLC純度:27.89%
工程2:(2S)-1-(ヒドロキシ((7R、8R、13S、14S、17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルオキシ)ホスホリル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
LCMS:43.11%(m/z:785.5、[M+1]+、807.5、[M+23]+
HPLC:43.11%
実施例51:酢酸((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルリン酸)無水物の調製
ピリジン(2ml)中の(7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルリン酸二水素(0.15g)の攪拌溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温で無水酢酸(0.13g)を添加しこの反応混合物を室温で16~18時間撹拌した。反応を、TLC及びLCMSでモニターした。反応混合物を減圧下濃縮した。単離した粗製物をヘキサンで粉砕し、濃縮して、酢酸((7R,8R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルリン酸)無水物の粗生成物をライトブラウンのゴム状物として得た(0.15g、粗生成物として)。
LCMS:20.79%(m/z:730.3、[M+1]+、752.3、[M+23]+
HPLC:20.79%
LCMS:20.79%(m/z:730.3、[M+1]+、752.3、[M+23]+
HPLC:20.79%
実施例52:マウスにおける薬物動態研究
プロドラッグのフルベストラントへのインビボ変換について、プロドラッグを経口投与されたマウスのマウス薬物動態研究で評価した。比較のため、経口用フルベストラントを用いたマウスの薬物動態研究を実施した。研究デザイン及び測定したフルベストラントへの曝露を、表3にまとめる。簡潔に述べると、3頭の雄のスイスアルビノマウスの群に(1)90%PBS(pH7.4)、10%エタノール中の化合物(I-t)又は(2)90%PBS(pH7.4)、10%エタノール中のフルベストラントを経口投与した。血液サンプルを、ヘパリンを含む回収チューブに24時間に亘って複数の時点で回収した。血漿を血液から分離し、内部標準を含むアセトニトリルでタンパク質を沈殿させ、ボルテックスし、遠心分離した。これから、上清を分離し、メタノール:水(1:1)で希釈し、化合物(I-t)とフルベストラントの定量のためにLC-MS分析を行った。化合物(I-t)は、所定用量でマウス血漿に検出されなかった。
表3:マウスにおけるインビボ曝露
プロドラッグのフルベストラントへのインビボ変換について、プロドラッグを経口投与されたマウスのマウス薬物動態研究で評価した。比較のため、経口用フルベストラントを用いたマウスの薬物動態研究を実施した。研究デザイン及び測定したフルベストラントへの曝露を、表3にまとめる。簡潔に述べると、3頭の雄のスイスアルビノマウスの群に(1)90%PBS(pH7.4)、10%エタノール中の化合物(I-t)又は(2)90%PBS(pH7.4)、10%エタノール中のフルベストラントを経口投与した。血液サンプルを、ヘパリンを含む回収チューブに24時間に亘って複数の時点で回収した。血漿を血液から分離し、内部標準を含むアセトニトリルでタンパク質を沈殿させ、ボルテックスし、遠心分離した。これから、上清を分離し、メタノール:水(1:1)で希釈し、化合物(I-t)とフルベストラントの定量のためにLC-MS分析を行った。化合物(I-t)は、所定用量でマウス血漿に検出されなかった。
表3:マウスにおけるインビボ曝露
Claims (4)
- 下記式で表される化合物V、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物のいずれかである化合物。
- 式IIの化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の少なくともいずれかと;
薬学的に許容される賦形剤と;を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 式IIの化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の少なくともいずれかを含むことを特徴とする、乳房又は生殖器官の良性又は悪性疾患治療薬。
Rは、下記:
- 請求項2に定義される式IIの化合物の少なくともいずれかと;
薬学的に許容される賦形剤と;を含むことを特徴とする乳房又は生殖管の良性又は悪性疾患治療用組成物。
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