JP2024016042A - FcRn抗体およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を提供する。【解決手段】妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、(1)CDR L1、CDRL2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域、ならびに(2)CDR H1、CDRH2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域を含む方法である。【選択図】なし
Description
発明の背景
治療用タンパク質、例えば、治療用抗体は、免疫疾患を有する患者に対して急速に臨床
的に重要な薬剤クラスとなっている。多数の自己免疫疾患および同種免疫疾患は、病原性
抗体によって媒介される。免疫疾患を治療する新規な方法の必要性が存在する。
治療用タンパク質、例えば、治療用抗体は、免疫疾患を有する患者に対して急速に臨床
的に重要な薬剤クラスとなっている。多数の自己免疫疾患および同種免疫疾患は、病原性
抗体によって媒介される。免疫疾患を治療する新規な方法の必要性が存在する。
本発明は、ヒト新生児Fc受容体(FcRn)に対する新規抗体を特徴とする。これら
の抗FcRn抗体は、例えば、対象における自己抗体の除去を促進するため、対象におけ
る抗原提示を抑制するため、免疫応答を遮断するため、例えば、対象における免疫応答の
免疫複合体に基づく活性化を遮断するため、または対象における免疫疾患(例えば、自己
免疫疾患)を治療するために有用である。
の抗FcRn抗体は、例えば、対象における自己抗体の除去を促進するため、対象におけ
る抗原提示を抑制するため、免疫応答を遮断するため、例えば、対象における免疫応答の
免疫複合体に基づく活性化を遮断するため、または対象における免疫疾患(例えば、自己
免疫疾患)を治療するために有用である。
一態様では、本発明は、ヒトFcRnに結合する単離された抗体を特徴とする。単離さ
れた抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、及びCDR L3を含む軽鎖可変領域
、及び(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域を含
有し、ここで、CDR L1が、
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、CDR L2が、GDSE
RPS(SEQ ID NO:2)の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列
を含み、CDR L3が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、CDR H1が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、CDR H2が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、かつCDR H3が、LA
IGDSY(SEQ ID NO:11)の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有す
る配列を含む。
れた抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、及びCDR L3を含む軽鎖可変領域
、及び(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域を含
有し、ここで、CDR L1が、
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、CDR L2が、GDSE
RPS(SEQ ID NO:2)の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列
を含み、CDR L3が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、CDR H1が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、CDR H2が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、かつCDR H3が、LA
IGDSY(SEQ ID NO:11)の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有す
る配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、200pM未満、150pM未満、100pM未満
、50pM未満、または40pM未満のKDで、ヒトFcRnに結合する。
、50pM未満、または40pM未満のKDで、ヒトFcRnに結合する。
いくつかの実施形態では、抗体は、N022、N023、N024、N026、または
N027の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有し、さらに比較される抗体のFc領域と
同じFc領域を有する抗体のKD 以下のKDで、ヒトFcRnに結合する。別の態様で
は、本発明は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変
領域、および(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領
域を含む単離抗体を特徴とし、ここで、CDR L1は、
の配列を含み、CDR L2は、GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)の配
列を含み、CDR L3は、
の配列を含み、CDR H1は、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を含
み、CDR H2は、
の配列を含み、かつCDR H3は、LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)
の配列を含み、ここで、X1は極性または疎水性アミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸
であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性または酸性のアミノ酸であり、X5は極
性または疎水性アミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性または酸性の
アミノ酸であり、Z2は極性または疎水性アミノ酸であり、Z3はG、S、またはAであ
り、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性または塩基性のアミノ酸であり、ならび
にZ6はG、S、D、Q、またはHであり、かつここで、抗体がヒトFcRnを、N02
6の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有し、さらに比較される抗体と同じFc領域を有
する抗体のKD以下のKDで結合する。いくつかの実施形態では、X1はT、A、S、ま
たはIである。その他の実施形態では、X2はLまたはIである。いくつかの実施形態で
は、X3 はS、N、またはTである。さらなるその他の実施形態では、X4はQ、E、
またはNであり、X5はC、S、I、またはYである。いくつかの実施形態では、X6は
AまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNである。さらなる実施形態では、Z2
はSまたはAである。いくつかの実施形態では、Z4はKまたはRである。さらにその他
の実施形態では、Z5はI、L、またはHである。
N027の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有し、さらに比較される抗体のFc領域と
同じFc領域を有する抗体のKD 以下のKDで、ヒトFcRnに結合する。別の態様で
は、本発明は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変
領域、および(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領
域を含む単離抗体を特徴とし、ここで、CDR L1は、
の配列を含み、CDR L2は、GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)の配
列を含み、CDR L3は、
の配列を含み、CDR H1は、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を含
み、CDR H2は、
の配列を含み、かつCDR H3は、LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)
の配列を含み、ここで、X1は極性または疎水性アミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸
であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性または酸性のアミノ酸であり、X5は極
性または疎水性アミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性または酸性の
アミノ酸であり、Z2は極性または疎水性アミノ酸であり、Z3はG、S、またはAであ
り、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性または塩基性のアミノ酸であり、ならび
にZ6はG、S、D、Q、またはHであり、かつここで、抗体がヒトFcRnを、N02
6の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有し、さらに比較される抗体と同じFc領域を有
する抗体のKD以下のKDで結合する。いくつかの実施形態では、X1はT、A、S、ま
たはIである。その他の実施形態では、X2はLまたはIである。いくつかの実施形態で
は、X3 はS、N、またはTである。さらなるその他の実施形態では、X4はQ、E、
またはNであり、X5はC、S、I、またはYである。いくつかの実施形態では、X6は
AまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNである。さらなる実施形態では、Z2
はSまたはAである。いくつかの実施形態では、Z4はKまたはRである。さらにその他
の実施形態では、Z5はI、L、またはHである。
別の態様では、本発明は、
の配列を有するCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2、及び
の配列を有するCDR L3を含む、軽鎖可変領域と、Z1YAMG(SEQ ID N
O:15)の配列を有するCDR H1、
の配列を有するCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配
列を有するCDR H3を含む、重鎖可変領域とを含有する単離抗体を特徴とし、ここで
、Z1がT、D、またはNであり、Z2がSまたはAであり、かつZ3がG、S、または
Aである。
の配列を有するCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2、及び
の配列を有するCDR L3を含む、軽鎖可変領域と、Z1YAMG(SEQ ID N
O:15)の配列を有するCDR H1、
の配列を有するCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配
列を有するCDR H3を含む、重鎖可変領域とを含有する単離抗体を特徴とし、ここで
、Z1がT、D、またはNであり、Z2がSまたはAであり、かつZ3がG、S、または
Aである。
いくつかの実施形態では、単離抗体が、
の配列を有するCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2、
の配列を有するCDR L3、TYAMG(SEQ ID NO:4)の配列を有するC
DR H1、
の配列を有するCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配
列を有するCDR H3を含有する。
の配列を有するCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2、
の配列を有するCDR L3、TYAMG(SEQ ID NO:4)の配列を有するC
DR H1、
の配列を有するCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配
列を有するCDR H3を含有する。
いくつかの実施形態では、単離抗体が、
の配列を有するCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2、
の配列を有するCDR L3、DYAMG(SEQ ID NO:5)の配列を有するC
DR H1、
の配列を有するCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配
列を有するCDR H3を含有する。
の配列を有するCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2、
の配列を有するCDR L3、DYAMG(SEQ ID NO:5)の配列を有するC
DR H1、
の配列を有するCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配
列を有するCDR H3を含有する。
いくつかの実施形態では、単離抗体が、
の配列を有するCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2、
の配列を有するCDR L3、NYAMG(SEQ ID NO:6)の配列を有するC
DR H1、
の配列を有するCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配
列を有するCDR H3を含有する。
の配列を有するCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2、
の配列を有するCDR L3、NYAMG(SEQ ID NO:6)の配列を有するC
DR H1、
の配列を有するCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配
列を有するCDR H3を含有する。
他の実施形態では、単離抗体が、
の配列を有するCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2、
の配列を有するCDR L3、TYAMG(SEQ ID NO:4)の配列を有するC
DR H1、
の配列を有するCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配
列を有するCDR H3を含有する。
の配列を有するCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2、
の配列を有するCDR L3、TYAMG(SEQ ID NO:4)の配列を有するC
DR H1、
の配列を有するCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配
列を有するCDR H3を含有する。
さらに他の実施形態では、単離抗体が、
の配列を有するCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2、
の配列を有するCDR L3、TYAMG(SEQ ID NO:4)の配列を有するC
DR H1、
の配列を有するCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配
列を有するCDR H3を含有する。
の配列を有するCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2、
の配列を有するCDR L3、TYAMG(SEQ ID NO:4)の配列を有するC
DR H1、
の配列を有するCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配
列を有するCDR H3を含有する。
別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖
は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む。
は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む。
別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖
は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む。
は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む。
別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖
は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む。
は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む。
別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖
は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む。
は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む。
さらに別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここ
で軽鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む。
で軽鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体の重鎖は、SEQ ID NO:20~2
4のいずれか一つの配列と少なくとも95%、97%、99%、または100%の同一性
を有する配列を含む。他の実施形態では、本発明の単離抗体の軽鎖は、SEQ ID N
O:19の配列と少なくとも95%、97%、99%、または100%の同一性を有する
配列を含む。
4のいずれか一つの配列と少なくとも95%、97%、99%、または100%の同一性
を有する配列を含む。他の実施形態では、本発明の単離抗体の軽鎖は、SEQ ID N
O:19の配列と少なくとも95%、97%、99%、または100%の同一性を有する
配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体はさらに、SEQ ID NO:20~2
4のいずれか一つの配列に対して、アミノ酸置換N297Aを含む。
4のいずれか一つの配列に対して、アミノ酸置換N297Aを含む。
他の実施形態では、単離抗体はさらに、SEQ ID NO:20~24のいずれか一
つの配列に対して、アミノ酸置換D355E、およびL357Mを含む。
つの配列に対して、アミノ酸置換D355E、およびL357Mを含む。
他の実施形態では、本発明の単離抗体は、以下のアミノ酸置換のうちの任意の一つ以上
をさらに含む: SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対してA23
V、S30R、L80V、A84T、E85D、A93V、およびSEQ ID NO:
19の配列に対してQ38H、V58I、およびG99D。
をさらに含む: SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対してA23
V、S30R、L80V、A84T、E85D、A93V、およびSEQ ID NO:
19の配列に対してQ38H、V58I、およびG99D。
さらに他の実施形態では、本発明の単離抗体は、SEQ ID NO:20~24のい
ずれか一つの配列に対して、残基446にC末端リジンを含有しない。
ずれか一つの配列に対して、残基446にC末端リジンを含有しない。
いくつかの実施形態では、上記のいずれかの態様の抗体は、N022、N023、N0
24、N026、もしくはN027の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有し、かつまた
、比較される抗体のFc領域と同じFc領域を有する抗体のKD以下のKDで、ヒトFc
Rnに結合する。例えば、特定のKDアッセイでは、抗体のKDは、200pM未満、1
50pM未満、100pM未満、50pM未満、または40pM未満である。
24、N026、もしくはN027の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有し、かつまた
、比較される抗体のFc領域と同じFc領域を有する抗体のKD以下のKDで、ヒトFc
Rnに結合する。例えば、特定のKDアッセイでは、抗体のKDは、200pM未満、1
50pM未満、100pM未満、50pM未満、または40pM未満である。
本明細書に記載される任意の単離抗体の相補性決定領域(CDR)およびフレームワー
ク領域(FR)に割り当てられたアミノ酸位置は、KabatのEUインデックス(Se
quences of Proteins of Immunological Int
erest,5th Ed.Public Health Service,Natio
nal Institutes of Health,Bethesda,MD.(19
91))に従って定義される。
ク領域(FR)に割り当てられたアミノ酸位置は、KabatのEUインデックス(Se
quences of Proteins of Immunological Int
erest,5th Ed.Public Health Service,Natio
nal Institutes of Health,Bethesda,MD.(19
91))に従って定義される。
上記のいずれかの態様のいくつかの実施形態では、本発明の単離抗体はモノクローナル
抗体である。いくつかの実施形態では、単離抗体はIgG1である。いくつかの実施形態
では、単離抗体はλ軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、単離抗体はカッパ軽鎖を含む
。
抗体である。いくつかの実施形態では、単離抗体はIgG1である。いくつかの実施形態
では、単離抗体はλ軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、単離抗体はカッパ軽鎖を含む
。
上記のいずれかの態様のいくつかの実施形態では、本発明の単離抗体は、ヒト化抗体、
または完全ヒト抗体である。
または完全ヒト抗体である。
いくつかの実施形態では、単離抗体は、1~100、5~150、5~100、5~7
5、5~50、10~50、または10~40pMのKDで、ヒトFcRnに結合する。
5、5~50、10~50、または10~40pMのKDで、ヒトFcRnに結合する。
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体は、齧歯類、例えば、マウスまたはラット
FcRnに結合する。いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体は、齧歯類、例えば、
マウスまたはラットFcRnを、200pM未満、150pM未満、100pM未満、5
0pM未満、または40pM未満のKDで結合する。
FcRnに結合する。いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体は、齧歯類、例えば、
マウスまたはラットFcRnを、200pM未満、150pM未満、100pM未満、5
0pM未満、または40pM未満のKDで結合する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子
を特徴とする。
を特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の抗体をコードする核酸分
子を含有するベクターを特徴とする。
子を含有するベクターを特徴とする。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の単離抗体を発現する宿主細胞を
特徴とする。宿主細胞は、本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子、
または本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子を含有するベクターを
含み、ここで、核酸分子またはベクターは宿主細胞によって発現される。
特徴とする。宿主細胞は、本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子、
または本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子を含有するベクターを
含み、ここで、核酸分子またはベクターは宿主細胞によって発現される。
いくつかの実施形態では、宿主細胞はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞であ
る。いくつかの実施形態では、宿主細胞はSp2細胞またはNS0細胞である。
る。いくつかの実施形態では、宿主細胞はSp2細胞またはNS0細胞である。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の単離抗体を調製する方法を特徴
とする。方法は、a)本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子、また
は本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子を含有するベクターを提供
すること、およびb)抗体の形成を可能にする条件下で、宿主細胞内で核酸分子またはベ
クターを発現すること、を含む。
とする。方法は、a)本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子、また
は本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子を含有するベクターを提供
すること、およびb)抗体の形成を可能にする条件下で、宿主細胞内で核酸分子またはベ
クターを発現すること、を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、例えば、約1~100、1~50、1~25、2~
50、5~50、または2~20mg/mlの濃度で、宿主細胞から抗体を回収するステ
ップを含む。
50、5~50、または2~20mg/mlの濃度で、宿主細胞から抗体を回収するステ
ップを含む。
他の実施形態では、方法で使用される宿主細胞はCHO細胞である。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の単離抗体、および一つ以上の薬
学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
いくつかの実施形態では、医薬組成物には、治療有効量の抗体が含まれる。
別の態様では、本発明は、対象におけるIgGの異化を亢進させる方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象内の自己抗体を減少させる方法を特徴とする。さらに別の
態様では、本発明は、対象内の免疫複合体に基づく免疫応答の活性化の治療方法または減
少方法を特徴とする。方法は、本明細書に記載される任意の単離抗体、または本明細書に
記載される任意の単離抗体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、対象内の自己抗体を減少させる方法を特徴とする。さらに別の
態様では、本発明は、対象内の免疫複合体に基づく免疫応答の活性化の治療方法または減
少方法を特徴とする。方法は、本明細書に記載される任意の単離抗体、または本明細書に
記載される任意の単離抗体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象における免疫応答は、急性または慢性の免疫応答である
。
。
いくつかの実施形態では、対象が、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラ
ン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介
性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性
紫斑病(ITP)、自己免疫溶血性貧血(AIHA)、免疫性好中球減少症、拡張型心筋
症、および血清病からなる群より選択される医学的状態を有するか、または急性免疫応答
が、それらからなる群より選択される医学的状態によって活性化される。
ン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介
性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性
紫斑病(ITP)、自己免疫溶血性貧血(AIHA)、免疫性好中球減少症、拡張型心筋
症、および血清病からなる群より選択される医学的状態を有するか、または急性免疫応答
が、それらからなる群より選択される医学的状態によって活性化される。
いくつかの実施形態では、対象が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、全身性
ループス、急性治療を必要とする障害の慢性形態、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変
、潰瘍性大腸炎、および抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎からなる群より選択
される医学的状態を有するか、または慢性免疫応答が、それらからなる群より選択される
医学的状態によって活性化される。
ループス、急性治療を必要とする障害の慢性形態、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変
、潰瘍性大腸炎、および抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎からなる群より選択
される医学的状態を有するか、または慢性免疫応答が、それらからなる群より選択される
医学的状態によって活性化される。
いくつかの実施形態では、対象が自己免疫疾患を有するか、または免疫応答が自己免疫
疾患により活性化される。特に、自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂
質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天
疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性
脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症
(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性
混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲
状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、IgA
腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混
合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性
症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁
性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サル
コイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動
脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択
される。
疾患により活性化される。特に、自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂
質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天
疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性
脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症
(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性
混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲
状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、IgA
腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混
合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性
症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁
性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サル
コイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動
脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択
される。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む
、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1
、CDR H2、およびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは
該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、TGT
GSDVGSYNLVS(SEQ ID NO:1)の配列に対して2つ以下のアミノ酸
置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L
2が、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列に対して一つ以下のアミノ酸置
換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L3
が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、CDR H1が、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DY
AMG(SEQ ID NO:5)またはNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列
に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になり、CDR H2が、
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、ならびにCDR H3が、LAIGDSY(SEQ ID NO
:11)の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、
または該配列から本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む
、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1
、CDR H2、およびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは
該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、TGT
GSDVGSYNLVS(SEQ ID NO:1)の配列に対して2つ以下のアミノ酸
置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L
2が、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列に対して一つ以下のアミノ酸置
換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L3
が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、CDR H1が、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DY
AMG(SEQ ID NO:5)またはNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列
に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になり、CDR H2が、
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、ならびにCDR H3が、LAIGDSY(SEQ ID NO
:11)の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、
または該配列から本質的になる。
すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体は、抗体N026のKD以下のKDでヒ
トFcRnに結合する。
トFcRnに結合する。
すべての態様のいくつかの実施形態では、CDR L1は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2は、配列GDS
ERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR L3は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1は、配列TYA
MG(SEQ ID NO::4)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的に
なり、CDR H2は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびCDR H3は、配列
LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になる。
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2は、配列GDS
ERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR L3は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1は、配列TYA
MG(SEQ ID NO::4)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的に
なり、CDR H2は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびCDR H3は、配列
LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になる。
すべての態様のいくつかの実施形態では、CDR L1は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2は、配列GDS
ERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR L3は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1は、配列DYA
MG(SEQ ID NO::5)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的に
なり、CDR H2は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびCDR H3は、配列
LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になる。
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2は、配列GDS
ERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR L3は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1は、配列DYA
MG(SEQ ID NO::5)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的に
なり、CDR H2は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびCDR H3は、配列
LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になる。
すべての態様のいくつかの実施形態では、CDR L1は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2は、配列GDS
ERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR L3は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1は、配列NYA
MG(SEQ ID NO::6)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的に
なり、CDR H2は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびCDR H3は、配列
LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になる。
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2は、配列GDS
ERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR L3は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1は、配列NYA
MG(SEQ ID NO::6)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的に
なり、CDR H2は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびCDR H3は、配列
LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になる。
すべての態様のいくつかの実施形態では、CDR L1は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2は、配列GDS
ERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR L3は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1は、配列TYA
MG(SEQ ID NO::4)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的に
なり、CDR H2は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびCDR H3は、配列
LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になる。
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2は、配列GDS
ERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR L3は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1は、配列TYA
MG(SEQ ID NO::4)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的に
なり、CDR H2は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびCDR H3は、配列
LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になる。
すべての態様のいくつかの実施形態では、CDR L1は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2は、配列GDS
ERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR L3は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1は、配列TYA
MG(SEQ ID NO::4)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的に
なり、CDR H2は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびCDR H3は、配列
LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になる。
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2は、配列GDS
ERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR L3は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1は、配列TYA
MG(SEQ ID NO::4)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的に
なり、CDR H2は、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびCDR H3は、配列
LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になる。
すべての態様のいくつかの実施形態では、対象は、胎児および新生児の同種免疫障害お
よび/または自己免疫障害を以前に有していたという経歴を有する。例えば、いくつかの
実施形態では、妊娠中の対象は以前に、胎児または新生児が、胎児および新生児の同種免
疫障害および/または自己免疫障害を有している妊娠をした。すべての態様のいくつかの
実施形態では、対象は、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を
有する危険性を有する。
よび/または自己免疫障害を以前に有していたという経歴を有する。例えば、いくつかの
実施形態では、妊娠中の対象は以前に、胎児または新生児が、胎児および新生児の同種免
疫障害および/または自己免疫障害を有している妊娠をした。すべての態様のいくつかの
実施形態では、対象は、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を
有する危険性を有する。
すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の同種免疫障害および/ま
たは自己免疫障害は、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児および新生児の
溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生
児の重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発
性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス
病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児I型糖尿病からなる群
より選択される。すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫
および/または自己免疫障害は、胎児および新生児の溶血性疾患である。すべての態様の
いくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害は、
胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症である。すべての態様のいくつかの実施形態
では、胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害は、先天性心ブロックで
ある。
たは自己免疫障害は、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児および新生児の
溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生
児の重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発
性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス
病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児I型糖尿病からなる群
より選択される。すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫
および/または自己免疫障害は、胎児および新生児の溶血性疾患である。すべての態様の
いくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害は、
胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症である。すべての態様のいくつかの実施形態
では、胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害は、先天性心ブロックで
ある。
すべての態様のいくつかの実施形態では、治療は流産の危険性を低減させる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む
、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1
、CDR H2、およびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは
該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1は極性または疎水性アミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸
であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性または酸性のアミノ酸であり、X5は極
性または疎水性アミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性または酸性の
アミノ酸であり、Z2は極性または疎水性アミノ酸であり、Z3はG、S、またはAであ
り、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性または塩基性のアミノ酸であり、ならび
にZ6はG、S、D、Q、またはHであり、かつここにおいて抗体は、200pM未満、
150pM未満、100pM未満、50pM未満、または40pM未満のKDで、ヒトF
cRnに結合する。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む
、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1
、CDR H2、およびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは
該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1は極性または疎水性アミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸
であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性または酸性のアミノ酸であり、X5は極
性または疎水性アミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性または酸性の
アミノ酸であり、Z2は極性または疎水性アミノ酸であり、Z3はG、S、またはAであ
り、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性または塩基性のアミノ酸であり、ならび
にZ6はG、S、D、Q、またはHであり、かつここにおいて抗体は、200pM未満、
150pM未満、100pM未満、50pM未満、または40pM未満のKDで、ヒトF
cRnに結合する。
すべての態様のいくつかの実施形態では、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
すべての態様のいくつかの実施形態では、CDR L1が、
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、CDR L2が、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の
配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配
列から本質的になり、CDR L3が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、CDR H1が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、CDR H2が、
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、ならびにCDR H3が、LAIGDSY(SEQ ID NO
:11)の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、
または該配列から本質的になる。
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、CDR L2が、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の
配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配
列から本質的になり、CDR L3が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、CDR H1が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、CDR H2が、
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、ならびにCDR H3が、LAIGDSY(SEQ ID NO
:11)の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、
または該配列から本質的になる。
すべての態様のいくつかの実施形態では、対象は、胎児および新生児の同種免疫障害お
よび/または自己免疫障害を以前に有していたという経歴を有する。例えば、いくつかの
実施形態では、妊娠中の対象は以前に、胎児および新生児の同種免疫障害および/または
自己免疫障害を有していた胎児または新生児を妊娠をしていたことがある。すべての態様
のいくつかの実施形態では、対象は、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自
己免疫障害を有する危険性を有する。
よび/または自己免疫障害を以前に有していたという経歴を有する。例えば、いくつかの
実施形態では、妊娠中の対象は以前に、胎児および新生児の同種免疫障害および/または
自己免疫障害を有していた胎児または新生児を妊娠をしていたことがある。すべての態様
のいくつかの実施形態では、対象は、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自
己免疫障害を有する危険性を有する。
すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の同種免疫障害および/ま
たは自己免疫障害は、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児および新生児の
溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生
児の重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発
性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス
病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児I型糖尿病からなる群
より選択される。すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫
および/または自己免疫障害は、胎児および新生児の溶血性疾患である。すべての態様の
いくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害は、
胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症である。すべての態様のいくつかの実施形態
では、胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害は、先天性心ブロックで
ある。すべての態様のいくつかの実施形態では、治療は流産の危険性を低減させる。
たは自己免疫障害は、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児および新生児の
溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生
児の重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発
性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス
病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児I型糖尿病からなる群
より選択される。すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫
および/または自己免疫障害は、胎児および新生児の溶血性疾患である。すべての態様の
いくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害は、
胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症である。すべての態様のいくつかの実施形態
では、胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害は、先天性心ブロックで
ある。すべての態様のいくつかの実施形態では、治療は流産の危険性を低減させる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、配列
を有するCDR L1、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を有するCDR
L2、および配列
を有するCDR L3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変
領域と、CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む、それらからなる、ま
たはそれらから本質的になる重鎖可変領域であって、CDR H1が、配列Z1YAMG
(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり
、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびCDR H3が、配列
LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になり、かつここで、Z1は、T、D、またはNであり、Z2はSまたはAであ
り、Z3はG、S、またはAである、重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖
可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、配列
を有するCDR L1、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を有するCDR
L2、および配列
を有するCDR L3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変
領域と、CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む、それらからなる、ま
たはそれらから本質的になる重鎖可変領域であって、CDR H1が、配列Z1YAMG
(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり
、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびCDR H3が、配列
LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列からなる、または該配列か
ら本質的になり、かつここで、Z1は、T、D、またはNであり、Z2はSまたはAであ
り、Z3はG、S、またはAである、重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖
可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になり、および重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になり、および重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になり、および重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になり、および重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になり、および重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になり、および重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になり、および重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になり、および重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になり、および重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になり、および重鎖は、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になる。
すべての態様のいくつかの実施形態では、重鎖は、SEQ ID NO:20~24の
いずれか一つの配列と少なくとも95%、97%、99%、または100%の同一性を有
する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。すべての態様のいく
つかの実施形態では、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも95%、9
7%、99%、または100%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になる。
いずれか一つの配列と少なくとも95%、97%、99%、または100%の同一性を有
する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。すべての態様のいく
つかの実施形態では、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも95%、9
7%、99%、または100%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になる。
すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体はさらに、SEQ ID NO:20~
24のいずれか一つの配列に対してアミノ酸置換N297Aを含む、それからなる、また
はそれから本質的になる。すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体はさらに、SE
Q ID NO:20~24のうちのいずれか一つの配列に対してアミノ酸置換D355
EおよびL357Mを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる。すべての
態様のいくつかの実施形態では、抗体はさらに、以下のアミノ酸置換のうちのいずれか一
つ以上を含む、それらからなる、または本質的にそれらからなる:SEQ ID NO:
20~24のいずれか一つの配列に対してA23V、S30R、L80V、A84T、E
85D、A93V、およびSEQ ID NO:19の配列に対してQ38H、V58I
、およびG99D。
24のいずれか一つの配列に対してアミノ酸置換N297Aを含む、それからなる、また
はそれから本質的になる。すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体はさらに、SE
Q ID NO:20~24のうちのいずれか一つの配列に対してアミノ酸置換D355
EおよびL357Mを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる。すべての
態様のいくつかの実施形態では、抗体はさらに、以下のアミノ酸置換のうちのいずれか一
つ以上を含む、それらからなる、または本質的にそれらからなる:SEQ ID NO:
20~24のいずれか一つの配列に対してA23V、S30R、L80V、A84T、E
85D、A93V、およびSEQ ID NO:19の配列に対してQ38H、V58I
、およびG99D。
すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体は、SEQ ID NO:20~24の
いずれか一つの配列に対して、残基446にC末端リジンを含まない。
いずれか一つの配列に対して、残基446にC末端リジンを含まない。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法を特徴
とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になり、ここで、軽鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法を特徴とし、ここ
で、抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む、それらか
らなる、またはそれらから本質的になる軽鎖と、(2)CDR H1、CDR H2、お
よびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域
と、を含む、それらからなる、あるいはそれらから本質的になり、ここで、CDR L1
が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法を特徴とし、ここ
で、抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む、それらか
らなる、またはそれらから本質的になる軽鎖と、(2)CDR H1、CDR H2、お
よびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域
と、を含む、それらからなる、あるいはそれらから本質的になり、ここで、CDR L1
が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法を特徴とし、ここ
で、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、こ
こで、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配
列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ I
D NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID
NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列と少なく
とも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的にな
る。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法を特徴とし、ここ
で、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、こ
こで、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配
列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ I
D NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID
NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列と少なく
とも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的にな
る。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法を特徴とし、ここ
で、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、こ
こで、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:2
1、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO
:24からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法を特徴とし、ここ
で、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、こ
こで、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列を含む、該配列からなる、または該配列
から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:2
1、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO
:24からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になる。
すべての態様のいくつかの実施形態では、方法は、妊娠中の対象、妊娠中の対象の胎児
、および/またはそれらの組み合わせを治療する。
、および/またはそれらの組み合わせを治療する。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、(1)CDR L1、C
DR L2、およびCDR L3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的にな
る軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む、そ
れらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域
と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的に
なり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、
X2 はLまたはIであり、X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNで
あり、X5はC、S、I、またはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、
D、またはNであり、Z2はSまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4は
KまたはRであり、Z5はI、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、または
Hである。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、(1)CDR L1、C
DR L2、およびCDR L3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的にな
る軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む、そ
れらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域
と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的に
なり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、
X2 はLまたはIであり、X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNで
あり、X5はC、S、I、またはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、
D、またはNであり、Z2はSまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4は
KまたはRであり、Z5はI、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、または
Hである。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、そ
れらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、SEQ ID NO:
19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO
:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID
NO:24からなる群より選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含
む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、そ
れらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、SEQ ID NO:
19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO
:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID
NO:24からなる群より選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含
む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、そ
れらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、SEQ ID NO:
19の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、S
EQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SE
Q ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的にな
る、自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、そ
れらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、SEQ ID NO:
19の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、S
EQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SE
Q ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
すべての態様のいくつか実施形態では、自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、
抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水
疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢
性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身
性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス
、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状
腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症
、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエー
ル病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎
、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原
発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節
炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎
、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症からなる群
より選択される。
抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水
疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢
性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身
性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス
、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状
腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症
、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエー
ル病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎
、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原
発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節
炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎
、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症からなる群
より選択される。
すべての態様のいくつかの実施形態では、治療は流産/胎児の喪失の危険性を低減させ
る。
る。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象にFcRn抗体を投与することを含む、妊娠中
の対象にFcRn抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象にFcRn抗体を投
与することから本質的になる、自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免
疫障害もしくは同種免疫障害の発症の危険性を低減させる方法を特徴とし、ここで、抗体
は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む、それらからなる、
またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、お
よびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域
と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該
重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
の対象にFcRn抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象にFcRn抗体を投
与することから本質的になる、自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免
疫障害もしくは同種免疫障害の発症の危険性を低減させる方法を特徴とし、ここで、抗体
は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む、それらからなる、
またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、お
よびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域
と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該
重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象にFcRn抗体を投与することを含む、妊娠中
の対象にFcRn抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象にFcRn抗体を投
与することから本質的になる、自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免
疫障害もしくは同種免疫障害の発症の危険性を低減させる方法を特徴とし、ここで、抗体
は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽
鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む
、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO
:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:
23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列と少なくとも90
%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
の対象にFcRn抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象にFcRn抗体を投
与することから本質的になる、自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免
疫障害もしくは同種免疫障害の発症の危険性を低減させる方法を特徴とし、ここで、抗体
は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽
鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む
、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO
:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:
23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列と少なくとも90
%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象にFcRn抗体を投与することを含む、妊娠中
の対象にFcRn抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象にFcRn抗体を投
与することから本質的になる、自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免
疫障害もしくは同種免疫障害の発症の危険性を低減させる方法を特徴とし、ここで、抗体
は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽
鎖は、SEQ ID NO:19の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質
的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SE
Q ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24か
らなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
の対象にFcRn抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象にFcRn抗体を投
与することから本質的になる、自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免
疫障害もしくは同種免疫障害の発症の危険性を低減させる方法を特徴とし、ここで、抗体
は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽
鎖は、SEQ ID NO:19の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質
的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SE
Q ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24か
らなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
すべての態様のいくつか実施形態では、自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、
抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水
疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢
性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身
性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス
、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状
腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症
、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエー
ル病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎
、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原
発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節
炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎
、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症からなる群
より選択される。
抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水
疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢
性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身
性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス
、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状
腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症
、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエー
ル病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎
、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原
発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節
炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎
、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症からなる群
より選択される。
すべての態様のいくつかの実施形態では、治療は流産/胎児の喪失の危険性を低減させ
る。
る。
別の態様では、本発明は、対象における抗体の異化を亢進させる方法を特徴とし、方法
は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することから
なる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、投与される
抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む、それらからな
る、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2
、およびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変
領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域
と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することから
なる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、投与される
抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む、それらからな
る、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2
、およびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変
領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域
と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
別の態様では、本発明は、対象における抗体の異化を亢進させる方法を特徴とし、方法
は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することから
なる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、投与される
抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで
、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を
含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID
NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID N
O:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列と少なくとも
90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することから
なる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、投与される
抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで
、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を
含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID
NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID N
O:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列と少なくとも
90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
別の態様では、本発明は、対象における抗体の異化を亢進させる方法を特徴とし、方法
は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することから
なる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、投与される
抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで
、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、
SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:2
4からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的にな
る。
は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することから
なる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、投与される
抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで
、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、
SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:2
4からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的にな
る。
すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体の異化を亢進させることは、病原性抗体
の異化を亢進させることを含む。すべての態様のいくつかの実施では、病原性抗体は、母
親、胎児、または母親と胎児の両方に病原性である。すべての態様のいくつかの実施形態
では、病原性抗体はIgG抗体である。すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体は
、妊娠中の対象内の胎児において、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己
免疫障害を引き起こす。
の異化を亢進させることを含む。すべての態様のいくつかの実施では、病原性抗体は、母
親、胎児、または母親と胎児の両方に病原性である。すべての態様のいくつかの実施形態
では、病原性抗体はIgG抗体である。すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体は
、妊娠中の対象内の胎児において、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己
免疫障害を引き起こす。
すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の同種免疫障害および/ま
たは自己免疫障害は、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症胎児および新生児の溶
血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児
の重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性
筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス病
、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児I型糖尿病からなる群よ
り選択される。
たは自己免疫障害は、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症胎児および新生児の溶
血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児
の重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性
筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス病
、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児I型糖尿病からなる群よ
り選択される。
別の態様では、本発明は、対象内の自己抗体を低減させる方法を特徴とし、方法は、妊
娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、
または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、(1)C
DR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む、それらからなる、またはそれら
から本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR
H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、
該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域
とから本質的になり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、
X2 はLまたはIであり、X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNで
あり、X5はC、S、I、またはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、
D、またはNであり、Z2はSまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4は
KまたはRであり、Z5はI、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、または
Hである。
娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、
または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、(1)C
DR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む、それらからなる、またはそれら
から本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR
H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、
該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域
とから本質的になり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、
X2 はLまたはIであり、X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNで
あり、X5はC、S、I、またはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、
D、またはNであり、Z2はSまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4は
KまたはRであり、Z5はI、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、または
Hである。
別の態様では、本発明は、対象内の自己抗体を低減させる方法を特徴とし、方法は、妊
娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、
妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを
含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、SEQ ID
NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、
または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ I
D NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ
ID NO:24からなる群より選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する
配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、
妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを
含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、SEQ ID
NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、
または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ I
D NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ
ID NO:24からなる群より選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する
配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
別の態様では、本発明は、対象内の自己抗体を低減させる方法を特徴とし、方法は、妊
娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、
または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重
鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、SEQ
ID NO:19の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、お
よび重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID N
O:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より
選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、
または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重
鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、SEQ
ID NO:19の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、お
よび重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID N
O:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より
選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
別の態様では、本発明は、対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減さ
せる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象
に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的に
なり、ここで、抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む
、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1
、CDR H2、およびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは
該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
せる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象
に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的に
なり、ここで、抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む
、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1
、CDR H2、およびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的
になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは
該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
別の態様では、本発明は、対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減さ
せる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象
に抗体を投与することからなる、妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、
ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり
、ここで、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有す
る配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ
ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ
ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列と少
なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になる。
せる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象
に抗体を投与することからなる、妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、
ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり
、ここで、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有す
る配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ
ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ
ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列と少
なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になる。
別の態様では、本発明は、対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減さ
せる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象
に抗体を投与することからなる、妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、
ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり
、ここで、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO
:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID
NO:24からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本
質的になる。
せる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象
に抗体を投与することからなる、妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、
ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり
、ここで、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列を含む、該配列からなる、または該
配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO
:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID
NO:24からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本
質的になる。
すべての態様のいくつかの実施形態では、免疫応答は、対象における急性または慢性の
免疫応答である。
免疫応答である。
すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答が、尋常性天疱瘡、ループス腎
炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体
症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難
聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋
症、および血清病からなる群より選択される医学的状態によって活性化される。例えば、
いくつかの実施形態では、急性免疫応答は、妊娠中の対象の医学的状態によって活性化さ
れる。例えば、いくつかの実施形態では、急性免疫応答は、妊娠中の対象の医学的状態に
よって、胎児または新生児内で活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、
急性免疫応答は、妊娠中の対象の医学的状態によって活性化される。すべての態様のいく
つかの実施形態では、急性免疫応答は、妊娠中の対象の医学的状態によって、胎児または
新生児内で活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は特発
性血小板減少性紫斑病によって活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、
急性免疫応答は、尋常性天疱瘡によって活性化される。すべての態様のいくつかの実施形
態では、急性免疫応答は、劇症型抗リン脂質抗体症候群によって活性化される。すべての
態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は、視神経脊髄炎によって活性化される。
すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は、抗体介在性拒絶反応によって
活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は、重症筋無力症
によって活性化される。
炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体
症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難
聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋
症、および血清病からなる群より選択される医学的状態によって活性化される。例えば、
いくつかの実施形態では、急性免疫応答は、妊娠中の対象の医学的状態によって活性化さ
れる。例えば、いくつかの実施形態では、急性免疫応答は、妊娠中の対象の医学的状態に
よって、胎児または新生児内で活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、
急性免疫応答は、妊娠中の対象の医学的状態によって活性化される。すべての態様のいく
つかの実施形態では、急性免疫応答は、妊娠中の対象の医学的状態によって、胎児または
新生児内で活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は特発
性血小板減少性紫斑病によって活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、
急性免疫応答は、尋常性天疱瘡によって活性化される。すべての態様のいくつかの実施形
態では、急性免疫応答は、劇症型抗リン脂質抗体症候群によって活性化される。すべての
態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は、視神経脊髄炎によって活性化される。
すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は、抗体介在性拒絶反応によって
活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は、重症筋無力症
によって活性化される。
また、妊娠中の対象に対してM281(例えば、15mg/kgまたは30mg/kg
の用量、例えば、週用量)を投与すること、および、対象が低アルブミン血症(例えば、
30g/l、25g/l、20g/l未満の血清アルブミンレベル)を示した場合、投与
を終了することを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる、胎児および新
生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法も本明細書に記載される
。また、妊娠中の対象に対してM281(例えば、15mg/kgまたは30mg/kg
の用量、例えば、週用量)を投与すること、および、対象が低アルブミン血症(例えば、
30g/l、25g/l、20g/l未満の血清アルブミンレベル)を示した場合、アル
ブミンを投与することを含む、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫
障害を治療することを含む、該治療することからなる、または該治療することから本質的
になる方法も記載される。また、妊娠中の対象に対してM281(例えば、15mg/k
gまたは30mg/kgの用量、例えば、週用量)を投与すること、および、対象が低ア
ルブミン血症(例えば、30g/l、25g/l、20g/l未満の血清アルブミンレベ
ル)を示した場合、高張液(例えば、マンニトール、または当技術分野で公知の他の溶液
)を投与することを含む、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害
を治療することを含む、該治療することからなる、または該治療することから本質的にな
る方法も記載される。また、妊娠中の対象に対してM281(例えば、15mg/kgま
たは30mg/kgの用量、例えば、週用量)を投与すること、および、M281投与の
前またはM281投与の後に少なくとも1回、対象の血清アルブミンレベルを試験するこ
とを含む、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療すること
を含む、該治療することからなる、または該治療することから本質的になる方法も記載さ
れる。本方法のいくつかの事例では、M281の投与は継続されてもよく、またはそうで
なくてもよい。
の用量、例えば、週用量)を投与すること、および、対象が低アルブミン血症(例えば、
30g/l、25g/l、20g/l未満の血清アルブミンレベル)を示した場合、投与
を終了することを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる、胎児および新
生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法も本明細書に記載される
。また、妊娠中の対象に対してM281(例えば、15mg/kgまたは30mg/kg
の用量、例えば、週用量)を投与すること、および、対象が低アルブミン血症(例えば、
30g/l、25g/l、20g/l未満の血清アルブミンレベル)を示した場合、アル
ブミンを投与することを含む、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫
障害を治療することを含む、該治療することからなる、または該治療することから本質的
になる方法も記載される。また、妊娠中の対象に対してM281(例えば、15mg/k
gまたは30mg/kgの用量、例えば、週用量)を投与すること、および、対象が低ア
ルブミン血症(例えば、30g/l、25g/l、20g/l未満の血清アルブミンレベ
ル)を示した場合、高張液(例えば、マンニトール、または当技術分野で公知の他の溶液
)を投与することを含む、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害
を治療することを含む、該治療することからなる、または該治療することから本質的にな
る方法も記載される。また、妊娠中の対象に対してM281(例えば、15mg/kgま
たは30mg/kgの用量、例えば、週用量)を投与すること、および、M281投与の
前またはM281投与の後に少なくとも1回、対象の血清アルブミンレベルを試験するこ
とを含む、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療すること
を含む、該治療することからなる、または該治療することから本質的になる方法も記載さ
れる。本方法のいくつかの事例では、M281の投与は継続されてもよく、またはそうで
なくてもよい。
すべての態様のいくつかの実施形態では、慢性免疫応答が、慢性炎症性脱髄性多発神経
炎(CIDP)、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎
、および抗好中球細胞質抗体関連血管炎からなる群より選択される医学的状態によって活
性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、慢性免疫応答は、慢性炎症性脱髄
性多発神経炎によって活性化される。
炎(CIDP)、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎
、および抗好中球細胞質抗体関連血管炎からなる群より選択される医学的状態によって活
性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、慢性免疫応答は、慢性炎症性脱髄
性多発神経炎によって活性化される。
すべての態様のいくつかの実施形態では、対象は自己免疫疾患を有する。すべての態様
のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症
候群、アジソン病、溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血、抗因子抗体、ヘパリン起因
性血小板減少症、感作移植、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心
筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多
発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CRE
ST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型ク
リオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能
低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、イ
ンスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合
組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、
リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変
、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドー
シス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰
瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される。
すべての態様のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、温式自己免疫性溶血性貧血で
ある。すべての態様のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、抗因子抗体である。す
べての態様のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患ヘパリン起因性血小板減少症。すべ
ての態様のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、感作移植である。
のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症
候群、アジソン病、溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血、抗因子抗体、ヘパリン起因
性血小板減少症、感作移植、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心
筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多
発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CRE
ST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型ク
リオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能
低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、イ
ンスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合
組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、
リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変
、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドー
シス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰
瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される。
すべての態様のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、温式自己免疫性溶血性貧血で
ある。すべての態様のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、抗因子抗体である。す
べての態様のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患ヘパリン起因性血小板減少症。すべ
ての態様のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、感作移植である。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象の胎盤を通過する抗体移行を低減させる方法を
特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投
与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここ
で、抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む、それらか
らなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR
H2、およびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖
可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変
領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、
CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投
与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここ
で、抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む、それらか
らなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR
H2、およびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖
可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変
領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、
CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象の胎盤を通過する抗体移行を低減させる方法を
特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投
与することからなる、妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗
体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、
軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含
む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID N
O:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO
:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列と少なくとも9
0%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投
与することからなる、妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗
体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、
軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含
む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID N
O:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO
:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列と少なくとも9
0%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象の胎盤を通過する抗体移行を低減させる方法を
特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投
与することからなる、妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗
体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、
軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本
質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、S
EQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24
からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる
。
特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投
与することからなる、妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗
体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、
軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本
質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、S
EQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24
からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる
。
別の態様では、本発明は、胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強
を治療する方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中
の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本
質的になり、ここで、抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3
を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR
H1、CDR H2、およびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから
本質的になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あ
るいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、
配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
を治療する方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中
の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本
質的になり、ここで、抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3
を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、(2)CDR
H1、CDR H2、およびCDR H3を含む、それらからなる、またはそれらから
本質的になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あ
るいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、CDR L1が、
配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR L2が、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、CDR L3が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H1が、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列からなる、または該配列から本質的
になり、CDR H2が、配列
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、CDR H3が、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列からなる、または該配列から
本質的になり、ここで、X1はT、A、S、またはIであり、X2はLまたはIであり、
X3はS、N、またはTであり、X4はQ、E、またはNであり、X5はC、S、I、ま
たはYであり、X6はAまたはVであり、Z1は、E、T、D、またはNであり、Z2は
SまたはAであり、Z3はG、S、またはAであり、Z4はKまたはRであり、Z5はI
、L、またはHであり、かつZ6はG、S、D、Q、またはHである。
別の態様では、本発明は、胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強
を治療する方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中
の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本
質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから
本質的になり、ここで、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の
同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重
鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:2
2、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択さ
れる配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配
列から本質的になる。
を治療する方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中
の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本
質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから
本質的になり、ここで、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の
同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重
鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:2
2、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択さ
れる配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配
列から本質的になる。
別の態様では、本発明は、胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強
を治療する方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中
の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本
質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから
本質的になり、ここで、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列を含む、該配列からな
る、または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ
ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびS
EQ ID NO:24からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または
該配列から本質的になる。
を治療する方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中
の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本
質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから
本質的になり、ここで、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列を含む、該配列からな
る、または該配列から本質的になり、および重鎖は、SEQ ID NO:20、SEQ
ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびS
EQ ID NO:24からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または
該配列から本質的になる。
すべての態様のいくつかの実施形態では、ウイルス性疾患は、αウイルス感染症、フラ
ビウイルス感染症、ジカウイルス感染症、チクングニヤウイルス感染症、ロスリバーウイ
ルス感染症、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥インフ
ルエンザ感染症、インフルエンザウイルス感染症、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症、エ
ボラウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウ
イルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染
症、シンドビスウイルス感染症、ブニヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイルス感染
症、日本脳炎ウイルスB感染症、家兎痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感
染症、レオウイルス感染症、狂犬病ウイルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器
呼吸器症候群ウイルス感染症、サル出血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染
症、ヤギ関節炎ウイルス感染症、アフリカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイルス感染症
、BKパポバウイルス感染症、マレー渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイルス感染症
、サイトメガロウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、モルビリウイルス感染症及び
麻疹ウイルス感染症からなる群より選択されるウイルスによって引き起こされる。
ビウイルス感染症、ジカウイルス感染症、チクングニヤウイルス感染症、ロスリバーウイ
ルス感染症、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥インフ
ルエンザ感染症、インフルエンザウイルス感染症、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症、エ
ボラウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウ
イルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染
症、シンドビスウイルス感染症、ブニヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイルス感染
症、日本脳炎ウイルスB感染症、家兎痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感
染症、レオウイルス感染症、狂犬病ウイルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器
呼吸器症候群ウイルス感染症、サル出血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染
症、ヤギ関節炎ウイルス感染症、アフリカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイルス感染症
、BKパポバウイルス感染症、マレー渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイルス感染症
、サイトメガロウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、モルビリウイルス感染症及び
麻疹ウイルス感染症からなる群より選択されるウイルスによって引き起こされる。
すべての態様のいくつかの実施形態では、妊娠中の対象が、妊娠中の対象において免疫
応答を活性化する医学的状態を有するか、またはそれを有する危険性を有する。すべての
態様のいくつかの実施形態では、医学的状態は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無
力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫
複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血
小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症(dial
ated cardiomyopathy)、血清病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、全
身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、抗好中球細胞質抗
体(ANCA)関連血管炎、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病
、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリア
ック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チ
ャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)
、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリ
ン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症
性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存
性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発
性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多
発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイ
ノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症
、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、
ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症である。
応答を活性化する医学的状態を有するか、またはそれを有する危険性を有する。すべての
態様のいくつかの実施形態では、医学的状態は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無
力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫
複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血
小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症(dial
ated cardiomyopathy)、血清病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、全
身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、抗好中球細胞質抗
体(ANCA)関連血管炎、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病
、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリア
ック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チ
ャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)
、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリ
ン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症
性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存
性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発
性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多
発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイ
ノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症
、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、
ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症である。
すべての態様のいくつかの実施形態では、妊娠中の対象は、胎児および新生児の同種免
疫障害および/または自己免疫障害を有していた胎児または新生児を以前に有していたと
いう経歴を有する。例えば、いくつかの実施形態では、妊娠中の対象は、胎児および新生
児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を有していた胎児または新生児を以前に妊
娠をしていたことがある。
疫障害および/または自己免疫障害を有していた胎児または新生児を以前に有していたと
いう経歴を有する。例えば、いくつかの実施形態では、妊娠中の対象は、胎児および新生
児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を有していた胎児または新生児を以前に妊
娠をしていたことがある。
すべての態様のいくつかの実施形態では、妊娠中の対象から得られた生体試料において
、免疫疾患に関連する抗体が検出される。すべての態様のいくつかの実施形態では、生体
試料は血液試料または尿試料である。すべての態様のいくつかの実施形態では、生体試料
は血液試料である。
、免疫疾患に関連する抗体が検出される。すべての態様のいくつかの実施形態では、生体
試料は血液試料または尿試料である。すべての態様のいくつかの実施形態では、生体試料
は血液試料である。
すべての態様のいくつかの実施形態では、投与される抗体はモノクローナル抗体である
。すべての態様のいくつかの実施形態では、投与される抗体はIgG1である。すべての
態様のいくつかの実施形態では、投与される抗体は、λ軽鎖を含む、それからなる、また
は本質的にそれからなる。
。すべての態様のいくつかの実施形態では、投与される抗体はIgG1である。すべての
態様のいくつかの実施形態では、投与される抗体は、λ軽鎖を含む、それからなる、また
は本質的にそれからなる。
別の態様では、本発明は、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障
害を治療する、または胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を発
症する危険性を低減するための方法を特徴とし、方法は、SEQ ID NO:19のア
ミノ酸配列を有する軽鎖およびSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を有する重鎖を
含む抗体(M281)を含む組成物を妊婦に投与することを含み、ここでM281の投与
は、在胎齢34週の後に終了する。
害を治療する、または胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を発
症する危険性を低減するための方法を特徴とし、方法は、SEQ ID NO:19のア
ミノ酸配列を有する軽鎖およびSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を有する重鎖を
含む抗体(M281)を含む組成物を妊婦に投与することを含み、ここでM281の投与
は、在胎齢34週の後に終了する。
別の態様では、本発明は、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障
害を治療する、または胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を発
症する危険性を低減するための方法を特徴とし、SEQ ID NO:19のアミノ酸配
列を有する軽鎖およびSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体
(M281)を含む組成物を妊婦に投与することを含み、ここでM281の投与は、少な
くとも出生の1週前に終了する。
害を治療する、または胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を発
症する危険性を低減するための方法を特徴とし、SEQ ID NO:19のアミノ酸配
列を有する軽鎖およびSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体
(M281)を含む組成物を妊婦に投与することを含み、ここでM281の投与は、少な
くとも出生の1週前に終了する。
両方の方法の様々な態様では、当該方法は以下を含む:M281投与の終了後および出
生前(例えば、出生の、40~100時間前、または1~15日前)に妊婦にIVIGを
投与すること;在胎35週の後にM281の投与を終了する;在胎36、37、または3
8週の前にM281の投与を終了する;妊婦の体重に基づいて200mg/kg~100
0mg/kgでIVIGを投与する;妊婦の体重に基づいて30mg/kgでM281を
投与する;妊婦の体重に基づいて15mg/kgでM281を投与する;用量は、投与当
たりの用量であり、初回投与時の妊婦の体重に基づき、かつ妊婦の体重の増加に基づいて
上方調整されない;用量は、投与当たりの用量であり、初回投与時の妊婦の体重に基づき
、かつ妊婦の体重の増加に基づいて上方調整される;組成物は少なくとも隔週で投与され
る;組成物は隔週で投与される;
組成物は少なくとも毎週投与される;組成物は毎週投与される;投与は妊娠第1三半期
に開始される;投与は妊娠第2三半期に開始される;投与は妊娠第3三半期に開始される
;投与経路は静脈内である;妊婦は重度の胎児貧血の産科歴を有する;妊婦は上昇した抗
RhD、抗Rhc、または抗Kellイムノグロブリン同種抗体力価を有する;妊婦は上
昇した抗Rhcまたは抗Kellイムノグロブリン同種抗体力価を有する;妊婦は抗Lu
a、Lub、Bg、Kna、Yta、E.c.K.Cw、Fya、cE、ce、D、Ce
、cE、K、Kpa、Kpb、Fya、M、N、S、Lea、Leb、Fy、Jka.D
iego、P、およびMia/Murからなる群より選択される一つ以上の抗体について
上昇したイムノグロブリン同種抗体力価を有する;妊婦は、重度の胎児貧血、または在胎
≦24週での死産の産科歴、および上昇した抗Dまたは抗Kell IgG同種抗体力価
を有し、かつ抗原陽性の胎児を妊娠している;初回投与は妊娠12~16週である;初回
投与は妊娠14週である;および、投与は妊娠第1三半期に開始される。
生前(例えば、出生の、40~100時間前、または1~15日前)に妊婦にIVIGを
投与すること;在胎35週の後にM281の投与を終了する;在胎36、37、または3
8週の前にM281の投与を終了する;妊婦の体重に基づいて200mg/kg~100
0mg/kgでIVIGを投与する;妊婦の体重に基づいて30mg/kgでM281を
投与する;妊婦の体重に基づいて15mg/kgでM281を投与する;用量は、投与当
たりの用量であり、初回投与時の妊婦の体重に基づき、かつ妊婦の体重の増加に基づいて
上方調整されない;用量は、投与当たりの用量であり、初回投与時の妊婦の体重に基づき
、かつ妊婦の体重の増加に基づいて上方調整される;組成物は少なくとも隔週で投与され
る;組成物は隔週で投与される;
組成物は少なくとも毎週投与される;組成物は毎週投与される;投与は妊娠第1三半期
に開始される;投与は妊娠第2三半期に開始される;投与は妊娠第3三半期に開始される
;投与経路は静脈内である;妊婦は重度の胎児貧血の産科歴を有する;妊婦は上昇した抗
RhD、抗Rhc、または抗Kellイムノグロブリン同種抗体力価を有する;妊婦は上
昇した抗Rhcまたは抗Kellイムノグロブリン同種抗体力価を有する;妊婦は抗Lu
a、Lub、Bg、Kna、Yta、E.c.K.Cw、Fya、cE、ce、D、Ce
、cE、K、Kpa、Kpb、Fya、M、N、S、Lea、Leb、Fy、Jka.D
iego、P、およびMia/Murからなる群より選択される一つ以上の抗体について
上昇したイムノグロブリン同種抗体力価を有する;妊婦は、重度の胎児貧血、または在胎
≦24週での死産の産科歴、および上昇した抗Dまたは抗Kell IgG同種抗体力価
を有し、かつ抗原陽性の胎児を妊娠している;初回投与は妊娠12~16週である;初回
投与は妊娠14週である;および、投与は妊娠第1三半期に開始される。
定義
本明細書では「抗体」という用語は最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体、ポ
リクローナル抗体、多選択性抗体(例えば、二特異性抗体)、およびFcRn抗原結合活
性を示す限り抗体断片を含むがこれに限定されない様々な抗体構造を包含する。
本明細書では「抗体」という用語は最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体、ポ
リクローナル抗体、多選択性抗体(例えば、二特異性抗体)、およびFcRn抗原結合活
性を示す限り抗体断片を含むがこれに限定されない様々な抗体構造を包含する。
「抗体断片」は、インタクトな抗体、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合または可
変領域の一部を含む。抗体断片の例には、Fab、Fab'、F(ab')2、およびFv
断片、二重特異性抗体、線状抗体、単鎖抗体分子、および多重特異性抗体が含まれる。
変領域の一部を含む。抗体断片の例には、Fab、Fab'、F(ab')2、およびFv
断片、二重特異性抗体、線状抗体、単鎖抗体分子、および多重特異性抗体が含まれる。
本明細書で使用される場合、「単離抗体」という用語は、その製造宿主細胞環境の構成
要素から分離及び/又は回収された抗体を指す。その製造宿主細胞環境の汚染物質の構成
要素は、抗体の研究、診断、または治療用途に干渉する物質である。汚染物質の構成要素
は、酵素、ホルモン、およびその他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含みうる
。いくつかの実施形態では、抗体は、(1)例えば、ローリー法(Lowry meth
od)により決定されるように、抗体の95重量%より大きく、またいくつかの実施形態
では99重量%より大きく、(2)例えば、スピニングカップシーケネーター(spin
ning cup sequenator)の使用によって、N末端または内部アミノ酸
配列の少なくとも15残基を得るのに十分な程度まで、あるいは(3)例えば、クーマシ
ーブルーまたは銀染色を使用した還元条件下または非還元条件下でSDS-PAGEによ
って均質に、精製される。単離抗体には組み換え細胞内にin situで抗体が含まれ
る。しかしながら、通常は単離抗体は、少なくとも一つの精製ステップによって調製され
る。単離抗体の医薬品調製は、典型的には、FDA「産業用ガイダンス」文献による推奨
どおりに実施されるELISAベースのHCPアッセイにより決定される宿主細胞タンパ
ク質(HCP)の250ppm(例えば、200ppm、150ppm、100ppm未
満)未満である。
要素から分離及び/又は回収された抗体を指す。その製造宿主細胞環境の汚染物質の構成
要素は、抗体の研究、診断、または治療用途に干渉する物質である。汚染物質の構成要素
は、酵素、ホルモン、およびその他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含みうる
。いくつかの実施形態では、抗体は、(1)例えば、ローリー法(Lowry meth
od)により決定されるように、抗体の95重量%より大きく、またいくつかの実施形態
では99重量%より大きく、(2)例えば、スピニングカップシーケネーター(spin
ning cup sequenator)の使用によって、N末端または内部アミノ酸
配列の少なくとも15残基を得るのに十分な程度まで、あるいは(3)例えば、クーマシ
ーブルーまたは銀染色を使用した還元条件下または非還元条件下でSDS-PAGEによ
って均質に、精製される。単離抗体には組み換え細胞内にin situで抗体が含まれ
る。しかしながら、通常は単離抗体は、少なくとも一つの精製ステップによって調製され
る。単離抗体の医薬品調製は、典型的には、FDA「産業用ガイダンス」文献による推奨
どおりに実施されるELISAベースのHCPアッセイにより決定される宿主細胞タンパ
ク質(HCP)の250ppm(例えば、200ppm、150ppm、100ppm未
満)未満である。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗
体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、母集団内の個別抗体は、少量で存在し得る
自然に起きる突然変異を除いて、同一の一次配列を有する。モノクローナル抗体は、極め
て特異的であり、単一の抗原性部位(すなわち、ヒトFcRn上のエピトープ)に対して
向けられる。異なるエピトープに対して向けられる異なる抗体を典型的に含むポリクロー
ナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一エピトープに対し
て向けられる。修飾因子「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られる
抗体の特性を示し、特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されるべきではない
。
体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、母集団内の個別抗体は、少量で存在し得る
自然に起きる突然変異を除いて、同一の一次配列を有する。モノクローナル抗体は、極め
て特異的であり、単一の抗原性部位(すなわち、ヒトFcRn上のエピトープ)に対して
向けられる。異なるエピトープに対して向けられる異なる抗体を典型的に含むポリクロー
ナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一エピトープに対し
て向けられる。修飾因子「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られる
抗体の特性を示し、特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されるべきではない
。
本明細書で使用される場合、「可変領域」及び「可変ドメイン」という用語は、相補性
決定領域(CDR、例えば、CDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H1
、CDR H2、及びCDR H3)、およびフレームワーク領域(FR)のアミノ酸配
列を含む抗体の軽鎖および重鎖の一部を指す。本発明で使用される方法によると、CDR
及びFRに割り当てられたアミノ酸位置は、Kabatに従って定義される(Seque
nces of Proteins of Immunological Intere
st、5th Ed.Public Health Service、National
Institutes of Health、Bethesda、MD.(1991)
)。このナンバリングシステムを使用すると、実際の直鎖アミノ酸配列は、可変領域のC
DR(さらに本明細書に定義される)またはFR(さらに本明細書に定義される)の短縮
化、または可変領域のCDR(さらに本明細書に定義される)またはFR(さらに本明細
書に定義される)の中への挿入に対応する、より少ないアミノ酸、または追加のアミノ酸
を含有してもよい。例えば、重鎖可変領域は、CDR H2の残基52の後に単一の挿入
された残基(すなわち、Kabatによる残基52a)および重鎖FRの残基82の後に
挿入された残基(すなわち、Kabatによる残基82a、82b、82cなど)を含み
うる。残基のKabatナンバリングは、抗体の配列の相同性の領域における一致の領域
によって、「標準」Kabatナンバリング配列で、抗体の配列の相同性領域でアライン
メントすることによって所与の抗体に対して決定され得る。
決定領域(CDR、例えば、CDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H1
、CDR H2、及びCDR H3)、およびフレームワーク領域(FR)のアミノ酸配
列を含む抗体の軽鎖および重鎖の一部を指す。本発明で使用される方法によると、CDR
及びFRに割り当てられたアミノ酸位置は、Kabatに従って定義される(Seque
nces of Proteins of Immunological Intere
st、5th Ed.Public Health Service、National
Institutes of Health、Bethesda、MD.(1991)
)。このナンバリングシステムを使用すると、実際の直鎖アミノ酸配列は、可変領域のC
DR(さらに本明細書に定義される)またはFR(さらに本明細書に定義される)の短縮
化、または可変領域のCDR(さらに本明細書に定義される)またはFR(さらに本明細
書に定義される)の中への挿入に対応する、より少ないアミノ酸、または追加のアミノ酸
を含有してもよい。例えば、重鎖可変領域は、CDR H2の残基52の後に単一の挿入
された残基(すなわち、Kabatによる残基52a)および重鎖FRの残基82の後に
挿入された残基(すなわち、Kabatによる残基82a、82b、82cなど)を含み
うる。残基のKabatナンバリングは、抗体の配列の相同性の領域における一致の領域
によって、「標準」Kabatナンバリング配列で、抗体の配列の相同性領域でアライン
メントすることによって所与の抗体に対して決定され得る。
本明細書で使用される場合、「相補性決定領域」および「CDR」は、配列中で高頻度
可変性である、および/または構造的に定義されたループを形成する、抗体可変ドメイン
の領域を指す。CDRはまた、高頻度可変性領域として知られている。軽鎖および重鎖可
変領域はそれぞれ3つのCDRを持つ。軽鎖可変領域には、CDR L1、CDR L2
、およびCDR L3が含まれる。重鎖可変領域には、CDR H1、CDR H2、お
よびCDR H3が含まれる。各CDRは、Kabatによって定義される相補性決定領
域からのアミノ酸残基を含み得る(すなわち、軽鎖可変領域中に、およそ、残基24~3
4(CDR L1)、50~56(CDR L2)、および89~97(CDR L3)
、および重鎖可変領域中に、およそ、残基31~35(CDR H1)、50~65(C
DR H2)、および95~102(CDR H3)。
可変性である、および/または構造的に定義されたループを形成する、抗体可変ドメイン
の領域を指す。CDRはまた、高頻度可変性領域として知られている。軽鎖および重鎖可
変領域はそれぞれ3つのCDRを持つ。軽鎖可変領域には、CDR L1、CDR L2
、およびCDR L3が含まれる。重鎖可変領域には、CDR H1、CDR H2、お
よびCDR H3が含まれる。各CDRは、Kabatによって定義される相補性決定領
域からのアミノ酸残基を含み得る(すなわち、軽鎖可変領域中に、およそ、残基24~3
4(CDR L1)、50~56(CDR L2)、および89~97(CDR L3)
、および重鎖可変領域中に、およそ、残基31~35(CDR H1)、50~65(C
DR H2)、および95~102(CDR H3)。
本明細書で使用される場合、「FcRn」という用語は、IgG抗体、例えばIgG1
抗体のFc領域に結合する新生児Fc受容体を指す。例示的なFcRnは、UniPro
t ID番号P55899を持つヒトFcRnである。ヒトFcRnは、IgGのリサイ
クルに対して、内在性IgGを恒常的に結合し、かつ輸送して細胞表面に戻すことにより
、IgGの半減期を維持する責任があると考えられる。
抗体のFc領域に結合する新生児Fc受容体を指す。例示的なFcRnは、UniPro
t ID番号P55899を持つヒトFcRnである。ヒトFcRnは、IgGのリサイ
クルに対して、内在性IgGを恒常的に結合し、かつ輸送して細胞表面に戻すことにより
、IgGの半減期を維持する責任があると考えられる。
本明細書で使用される場合、「親和性」および「結合親和性」という用語は、二つの分
子間の結合相互作用の強度を指す。一般的に、結合親和性は、単離抗体とその標的のよう
な(例えば、本発明の単離抗FcRn抗体とヒトFcRn)、分子の単一結合部位と、そ
の結合パートナーとの間の非共有相互作用の合計の強度を指す。別途指示がない限り、結
合親和性は、結合対の要素間の1:1の相互作用を反映する固有結合親和性を指す。二つ
の分子間の結合親和性は、一般に解離定数(KD)または親和定数(KA)によって記載
される。互いに結合親和性が低い二つの分子は、一般的にゆっくりと結合し、簡単に解離
する傾向があり、大きなKDを示す。互いに高い親和性を持つ二つの分子は、一般的に簡
単に結合し、より長く結合したままである傾向があり、小さなKDを示す。ヒトFcRn
への抗体のKDを決定するための一つの方法を、実施例2に記載する(「SPR法」)。
この方法を使用して、N022、N023、N024、N026、およびN027のKD
は、それぞれ31、31.4、35.5、36.5、および19.3pMであった。
子間の結合相互作用の強度を指す。一般的に、結合親和性は、単離抗体とその標的のよう
な(例えば、本発明の単離抗FcRn抗体とヒトFcRn)、分子の単一結合部位と、そ
の結合パートナーとの間の非共有相互作用の合計の強度を指す。別途指示がない限り、結
合親和性は、結合対の要素間の1:1の相互作用を反映する固有結合親和性を指す。二つ
の分子間の結合親和性は、一般に解離定数(KD)または親和定数(KA)によって記載
される。互いに結合親和性が低い二つの分子は、一般的にゆっくりと結合し、簡単に解離
する傾向があり、大きなKDを示す。互いに高い親和性を持つ二つの分子は、一般的に簡
単に結合し、より長く結合したままである傾向があり、小さなKDを示す。ヒトFcRn
への抗体のKDを決定するための一つの方法を、実施例2に記載する(「SPR法」)。
この方法を使用して、N022、N023、N024、N026、およびN027のKD
は、それぞれ31、31.4、35.5、36.5、および19.3pMであった。
本明細書で使用される場合、「FcRnに対するIgG結合を阻害する」とは、ヒトF
cRnへのIgG(例えば、IgG1)の結合を遮断または阻害するための本発明の抗F
cRn抗体の能力を指す。いくつかの実施形態では、本発明の抗FcRn抗体は、例えば
、IgGが結合するヒトFcRn上の部位において、FcRnに結合する。したがって、
本発明の抗FcRn抗体は、IgG(例えば、対象の自己抗体)のFcRnへの結合を阻
害することができる。いくつかの実施形態では、分子(例えば、本発明の抗FcRn抗体
)は、IgGへの結合を実質的に又は完全に阻害する。いくつかの実施形態では、IgG
の結合は、10%、20%、30%、50%、70%、80%、90%、95%、又は1
00%までも減少される。
cRnへのIgG(例えば、IgG1)の結合を遮断または阻害するための本発明の抗F
cRn抗体の能力を指す。いくつかの実施形態では、本発明の抗FcRn抗体は、例えば
、IgGが結合するヒトFcRn上の部位において、FcRnに結合する。したがって、
本発明の抗FcRn抗体は、IgG(例えば、対象の自己抗体)のFcRnへの結合を阻
害することができる。いくつかの実施形態では、分子(例えば、本発明の抗FcRn抗体
)は、IgGへの結合を実質的に又は完全に阻害する。いくつかの実施形態では、IgG
の結合は、10%、20%、30%、50%、70%、80%、90%、95%、又は1
00%までも減少される。
本明細書で使用される場合、「FcRnに対する病原性抗体の結合を阻害する」とは、
ヒトFcRnへの病原性抗体(例えば、病原性IgG抗体)の結合を遮断または阻害する
ための本発明の抗FcRn抗体の能力を指す。いくつかの実施形態では、抗FcRn抗体
は、例えば、病原性抗体が結合するヒトFcRn上の部位において、FcRnに結合する
。したがって、抗FcRn抗体は、FcRnに対する病原性抗体(例えば、病原性IgG
抗体)の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、分子(例えば、抗Fc
Rn抗体)は、病原性抗体への結合を実質的に又は完全に阻害する。いくつかの実施形態
では、病原性抗体のFcRnへの結合は、10%、20%、30%、50%、70%、8
0%、90%、95%、又は100%までも減少される。
ヒトFcRnへの病原性抗体(例えば、病原性IgG抗体)の結合を遮断または阻害する
ための本発明の抗FcRn抗体の能力を指す。いくつかの実施形態では、抗FcRn抗体
は、例えば、病原性抗体が結合するヒトFcRn上の部位において、FcRnに結合する
。したがって、抗FcRn抗体は、FcRnに対する病原性抗体(例えば、病原性IgG
抗体)の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、分子(例えば、抗Fc
Rn抗体)は、病原性抗体への結合を実質的に又は完全に阻害する。いくつかの実施形態
では、病原性抗体のFcRnへの結合は、10%、20%、30%、50%、70%、8
0%、90%、95%、又は100%までも減少される。
本明細書で使用される場合、「疎水性アミノ酸」という用語は、比較的低水溶性を有す
るアミノ酸を意味する。疎水性アミノ酸には、ロイシン、イソロイシン、アラニン、フェ
ニルアラニン、バリン、およびプロリンが含まれるがこれらに限定されない。本発明にお
ける特に好ましい疎水性アミノ酸は、アラニン、ロイシン、イソロイシン、およびバリン
である。
るアミノ酸を意味する。疎水性アミノ酸には、ロイシン、イソロイシン、アラニン、フェ
ニルアラニン、バリン、およびプロリンが含まれるがこれらに限定されない。本発明にお
ける特に好ましい疎水性アミノ酸は、アラニン、ロイシン、イソロイシン、およびバリン
である。
本明細書で使用される場合、「極性アミノ酸」という用語は、異なる電子陰性度を有す
る原子によって誘起される、その側鎖に化学的極性を有するアミノ酸を意味する。極性ア
ミノ酸の極性は、アミノ酸の側鎖内の原子間の電子陰性度、および側鎖の構造の非対称性
に依存する。極性アミノ酸としては、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、チ
ロシン、トリプトファン、アスパラギン、およびグルタミンが挙げられるが、これらに限
定されない。本発明の特に好ましい極性アミノ酸は、セリン、スレオニン、アスパラギン
、グルタミン、システイン、およびチロシンである。
る原子によって誘起される、その側鎖に化学的極性を有するアミノ酸を意味する。極性ア
ミノ酸の極性は、アミノ酸の側鎖内の原子間の電子陰性度、および側鎖の構造の非対称性
に依存する。極性アミノ酸としては、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、チ
ロシン、トリプトファン、アスパラギン、およびグルタミンが挙げられるが、これらに限
定されない。本発明の特に好ましい極性アミノ酸は、セリン、スレオニン、アスパラギン
、グルタミン、システイン、およびチロシンである。
本明細書で使用される場合、「酸性アミノ酸」という用語は、その側鎖が3.5~4.
5のpKaを有するカルボン酸基を含有するアミノ酸を意味する。いくつかの実施形態で
は、酸性のアミノ酸は、アスパラギン酸およびグルタミン酸である。
5のpKaを有するカルボン酸基を含有するアミノ酸を意味する。いくつかの実施形態で
は、酸性のアミノ酸は、アスパラギン酸およびグルタミン酸である。
本明細書で使用される場合、「塩基性アミノ酸」という用語は、その側鎖が9.5~1
3のpKaを有するアミノ基を含有するアミノ酸を意味する。いくつかの実施形態では、
塩基性アミノ酸は、ヒスチジン、リジン、及びアルギニンである。
3のpKaを有するアミノ基を含有するアミノ酸を意味する。いくつかの実施形態では、
塩基性アミノ酸は、ヒスチジン、リジン、及びアルギニンである。
本明細書で使用される場合、「パーセント(%)同一性」という用語は、配列を整列さ
せること、および必要であれば、最大のパーセント同一性を達成するために、ギャップを
導入する(すなわち、最適なアラインメントのために候補配列および参照配列の一方、ま
たは両方においてギャップを導入することが可能であり、比較目的のために、非相同の配
列は無視することが可能である)ことの後の、例えば、野生型抗FcRn抗体などの、参
照配列のアミノ酸(または核酸)残基と同一である、例えば本発明の抗FcRn抗体のよ
うな、候補配列のアミノ酸(または核酸)残基のパーセンテージを意味する。パーセント
同一性の決定のためのアラインメントは、BLAST、ALIGN、またはMegali
gn(DNASTAR)ソフトウェアなどの、公的に利用可能なコンピュータソフトウェ
アを使用する、当技術分野内の様々な方法で達成できる。当業者であれば、比較される配
列の全長にわたる最大アラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む
、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。いくつか
の実施形態では、所与の参照配列への、所与の参照配列との、または所与の参照配列に対
する、所与の候補配列のパーセントアミノ酸(または核酸)配列同一性(所与の参照配列
への、所与の参照配列との、または所与の参照配列に対する、特定のパーセントアミノ酸
(または核酸)配列同一性を有するか、あるいは含む所与の候補配列として、代替的に表
しうる。)は、以下のように計算される:
100×(A/Bの分数)
式中、Aは、候補配列と参照配列とのアラインメント内で同一としてスコアされたアミノ
酸(または核酸)残基の数であり、Bは参照配列中のアミノ酸(または核酸)残基の総数
である。候補配列の長さが参照配列の長さと等しくない場合のいくつかの実施形態では、
参照配列への候補配列のパーセントアミノ酸(または核酸)配列同一性は、候補配列への
参照配列のパーセントアミノ酸(または核酸)配列同一性と等しくない。
せること、および必要であれば、最大のパーセント同一性を達成するために、ギャップを
導入する(すなわち、最適なアラインメントのために候補配列および参照配列の一方、ま
たは両方においてギャップを導入することが可能であり、比較目的のために、非相同の配
列は無視することが可能である)ことの後の、例えば、野生型抗FcRn抗体などの、参
照配列のアミノ酸(または核酸)残基と同一である、例えば本発明の抗FcRn抗体のよ
うな、候補配列のアミノ酸(または核酸)残基のパーセンテージを意味する。パーセント
同一性の決定のためのアラインメントは、BLAST、ALIGN、またはMegali
gn(DNASTAR)ソフトウェアなどの、公的に利用可能なコンピュータソフトウェ
アを使用する、当技術分野内の様々な方法で達成できる。当業者であれば、比較される配
列の全長にわたる最大アラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む
、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。いくつか
の実施形態では、所与の参照配列への、所与の参照配列との、または所与の参照配列に対
する、所与の候補配列のパーセントアミノ酸(または核酸)配列同一性(所与の参照配列
への、所与の参照配列との、または所与の参照配列に対する、特定のパーセントアミノ酸
(または核酸)配列同一性を有するか、あるいは含む所与の候補配列として、代替的に表
しうる。)は、以下のように計算される:
100×(A/Bの分数)
式中、Aは、候補配列と参照配列とのアラインメント内で同一としてスコアされたアミノ
酸(または核酸)残基の数であり、Bは参照配列中のアミノ酸(または核酸)残基の総数
である。候補配列の長さが参照配列の長さと等しくない場合のいくつかの実施形態では、
参照配列への候補配列のパーセントアミノ酸(または核酸)配列同一性は、候補配列への
参照配列のパーセントアミノ酸(または核酸)配列同一性と等しくない。
特定の実施形態では、候補配列との比較に対して整列した参照配列は、候補配列の全長
にわたって50%~100%の同一性を示す候補配列、または候補配列の連続するアミノ
酸(または核酸)残基の選択された部分を示してもよい。比較目的に整列された候補配列
の長さは、参照配列の長さの少なくとも30%、例えば、少なくとも40%、例えば、少
なくとも50%、60%、70%、80%、90%、または100%である。候補配列の
位置が、参照配列の対応する位置と同じアミノ酸(または核酸)残基によって占有される
場合、分子はその位置で同一である。位置は、置換、欠失、または挿入によって変更され
てもよい。置換、欠失、または挿入は、一定の数のアミノ酸、(例えば、1、2、3、4
、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、またはそれ以上を含む)
を含みうる。nアミノ酸以下の置換、欠失、または挿入を説明する時、これは、例えば、
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、…または
nアミノ酸を含む置換、欠失、または挿入を意味する。数または置換、欠失、または挿入
は、合計配列(例えば、1%、5%、10%、15%、20%、またはそれ以上)のパー
セントを含むことができ、ここで、置換、欠失、または挿入の数が、合計配列のアミノ酸
の5%、10%、15%、20%以上変化する。
にわたって50%~100%の同一性を示す候補配列、または候補配列の連続するアミノ
酸(または核酸)残基の選択された部分を示してもよい。比較目的に整列された候補配列
の長さは、参照配列の長さの少なくとも30%、例えば、少なくとも40%、例えば、少
なくとも50%、60%、70%、80%、90%、または100%である。候補配列の
位置が、参照配列の対応する位置と同じアミノ酸(または核酸)残基によって占有される
場合、分子はその位置で同一である。位置は、置換、欠失、または挿入によって変更され
てもよい。置換、欠失、または挿入は、一定の数のアミノ酸、(例えば、1、2、3、4
、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、またはそれ以上を含む)
を含みうる。nアミノ酸以下の置換、欠失、または挿入を説明する時、これは、例えば、
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、…または
nアミノ酸を含む置換、欠失、または挿入を意味する。数または置換、欠失、または挿入
は、合計配列(例えば、1%、5%、10%、15%、20%、またはそれ以上)のパー
セントを含むことができ、ここで、置換、欠失、または挿入の数が、合計配列のアミノ酸
の5%、10%、15%、20%以上変化する。
本明細書で使用される場合、「胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免
疫障害」という用語は、胎児および/または新生児の抗原に対する母体抗体(例えば、病
原性母体抗体)の経胎盤移行によって引き起こされる、胎児および/または新生児におけ
る免疫障害を指す。例えば、妊娠中の対象の抗体(例えば、病原性抗体)は、胎児におけ
る抗原(例えば、胎児が胎児の父親から遺伝した抗原)に反応しうる。胎児および新生児
の同種免疫障害および/または自己免疫障害の例が本明細書に提供される。
疫障害」という用語は、胎児および/または新生児の抗原に対する母体抗体(例えば、病
原性母体抗体)の経胎盤移行によって引き起こされる、胎児および/または新生児におけ
る免疫障害を指す。例えば、妊娠中の対象の抗体(例えば、病原性抗体)は、胎児におけ
る抗原(例えば、胎児が胎児の父親から遺伝した抗原)に反応しうる。胎児および新生児
の同種免疫障害および/または自己免疫障害の例が本明細書に提供される。
本明細書で使用される場合、「病原性抗体」という用語は、対象(例えば、妊娠中の対
象)、妊娠中の対象内の胎児、および/または新生児における一つ以上の免疫疾患または
障害を引き起こす抗体を指す。いくつかの実施形態では、病原性抗体は、対象独自のタン
パク質のうちの一つ以上に対して対象(例えば、妊娠中の対象)で産生される自己抗体で
あり、そのため対象の自己免疫疾患または障害を引き起こす。いくつかの実施形態では、
妊娠中の対象における病原性抗体が胎盤を通して胎児に移行し、胎児からの抗原(例えば
、胎児が胎児の父親から遺伝した抗原)に対して反応し、従って、例えば、胎児および新
生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害が起こる。
象)、妊娠中の対象内の胎児、および/または新生児における一つ以上の免疫疾患または
障害を引き起こす抗体を指す。いくつかの実施形態では、病原性抗体は、対象独自のタン
パク質のうちの一つ以上に対して対象(例えば、妊娠中の対象)で産生される自己抗体で
あり、そのため対象の自己免疫疾患または障害を引き起こす。いくつかの実施形態では、
妊娠中の対象における病原性抗体が胎盤を通して胎児に移行し、胎児からの抗原(例えば
、胎児が胎児の父親から遺伝した抗原)に対して反応し、従って、例えば、胎児および新
生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害が起こる。
本明細書で使用される場合、「ウイルス性疾患の抗体介在性増強」という用語は、抗体
が宿主細胞へのウイルスの侵入を促進することができ、それゆえ細胞内の感染性の増加ま
たは増強をもたらすウイルス性疾患を指す。いくつかの実施形態では、抗体がウイルス表
面タンパク質に結合し、抗体/ウイルス複合体は、抗体と受容体との間の相互作用を通し
て細胞表面上のFcRn受容体に結合し得る。その後、抗体/ウイルス複合体は細胞内に
内在化されてもよい。
が宿主細胞へのウイルスの侵入を促進することができ、それゆえ細胞内の感染性の増加ま
たは増強をもたらすウイルス性疾患を指す。いくつかの実施形態では、抗体がウイルス表
面タンパク質に結合し、抗体/ウイルス複合体は、抗体と受容体との間の相互作用を通し
て細胞表面上のFcRn受容体に結合し得る。その後、抗体/ウイルス複合体は細胞内に
内在化されてもよい。
本明細書で使用される場合、「宿主細胞」という用語は、それらの対応する核酸からタ
ンパク質を発現するために必要な、例えば小器官のような、必要な細胞構成要素を含むビ
ヒクルを指す。核酸は、当技術分野で知られている従来技術(例えば、形質転換、形質移
入、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、直接微量注入など)によって宿主細胞に導入され
得る核酸ベクター中に典型的に含まれる。宿主細胞は、原核細胞、例えば、細菌細胞、ま
たは真核細胞、例えば、哺乳類細胞(例えば、CHO細胞)であってもよい。本明細書に
記載されるように、宿主細胞は、本発明の抗FcRn抗体をコードする一つ以上のポリペ
プチドを発現するために使用される。
ンパク質を発現するために必要な、例えば小器官のような、必要な細胞構成要素を含むビ
ヒクルを指す。核酸は、当技術分野で知られている従来技術(例えば、形質転換、形質移
入、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、直接微量注入など)によって宿主細胞に導入され
得る核酸ベクター中に典型的に含まれる。宿主細胞は、原核細胞、例えば、細菌細胞、ま
たは真核細胞、例えば、哺乳類細胞(例えば、CHO細胞)であってもよい。本明細書に
記載されるように、宿主細胞は、本発明の抗FcRn抗体をコードする一つ以上のポリペ
プチドを発現するために使用される。
本明細書で使用される場合、用語「ベクター」は、それが連結された別の核酸分子を輸
送することができる核酸分子を指す。一つのタイプのベクターは、「プラスミド」であり
、これは追加のDNAセグメントが、その中にライゲーションされ得る環状2本鎖DNA
ループを指す。別のタイプのベクターはファージベクターである。別のタイプのベクター
はウイルスベクターであって、ここで、追加のDNAセグメントはウイルスゲノム内にラ
イゲーションされてもよい。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞で自己複製
することができる(例えば、複製の細菌性起源を有する細菌性ベクターおよびエピソーム
の哺乳類ベクター)。その他のベクター(例えば、非エピソームの哺乳類ベクター)は、
宿主細胞に導入されると宿主細胞のゲノムに組み込まれることができ、それによって宿主
ゲノムと共に複製される。さらに、特定のベクターは、それらが動作可能に連結される遺
伝子の発現を指示する能力を有する。このようなベクターは、本明細書では「組み換え発
現ベクター」(または、単に「組み換えベクター」)と呼ばれる。一般に、組み換えDN
A技術における有用な発現ベクターは、多くの場合プラスミドの形態である。
送することができる核酸分子を指す。一つのタイプのベクターは、「プラスミド」であり
、これは追加のDNAセグメントが、その中にライゲーションされ得る環状2本鎖DNA
ループを指す。別のタイプのベクターはファージベクターである。別のタイプのベクター
はウイルスベクターであって、ここで、追加のDNAセグメントはウイルスゲノム内にラ
イゲーションされてもよい。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞で自己複製
することができる(例えば、複製の細菌性起源を有する細菌性ベクターおよびエピソーム
の哺乳類ベクター)。その他のベクター(例えば、非エピソームの哺乳類ベクター)は、
宿主細胞に導入されると宿主細胞のゲノムに組み込まれることができ、それによって宿主
ゲノムと共に複製される。さらに、特定のベクターは、それらが動作可能に連結される遺
伝子の発現を指示する能力を有する。このようなベクターは、本明細書では「組み換え発
現ベクター」(または、単に「組み換えベクター」)と呼ばれる。一般に、組み換えDN
A技術における有用な発現ベクターは、多くの場合プラスミドの形態である。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳類、例えば、好ましくはヒト
を指す。哺乳類としては、限定されないが、ヒト、およびサル(例えば、カニクイザルな
ど)、マウス、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシなどの家畜などが挙げられる。
を指す。哺乳類としては、限定されないが、ヒト、およびサル(例えば、カニクイザルな
ど)、マウス、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシなどの家畜などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「在胎齢」という用語は、妊娠してからどれほど経過して
いるかを記載する。在胎齢は、週単位で記載することができる。在胎齢を決定する方法は
当該技術分野で公知である(例えば、Committee on Obstetric
Practice American Institute of Ultrasoun
d in Medicine Society for Maternal-Fetal
Medicine、Committee Opinion.Number 700.2
017年5月;その全体が本明細書に組み込まれる)。いくつかの実例では、在胎齢は、
超音波によって、最後の月経期間(LMP)の初日からの週によって、またはその組み合
わせによって決定されうる。
いるかを記載する。在胎齢は、週単位で記載することができる。在胎齢を決定する方法は
当該技術分野で公知である(例えば、Committee on Obstetric
Practice American Institute of Ultrasoun
d in Medicine Society for Maternal-Fetal
Medicine、Committee Opinion.Number 700.2
017年5月;その全体が本明細書に組み込まれる)。いくつかの実例では、在胎齢は、
超音波によって、最後の月経期間(LMP)の初日からの週によって、またはその組み合
わせによって決定されうる。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、活性成分、ならびに活性成
分を投与方法に適するようにするために一つ以上の賦形剤および希釈剤を含有する医薬品
または医薬製剤を指す。本発明の医薬組成物は、抗FcRn抗体と互換性のある薬学的に
許容可能な構成要素を含む。医薬組成物は、静脈内投与、または皮下投与用の水性形態で
あってもよく、あるいは経口投与用の錠剤またはカプセル形態であってもよい。
分を投与方法に適するようにするために一つ以上の賦形剤および希釈剤を含有する医薬品
または医薬製剤を指す。本発明の医薬組成物は、抗FcRn抗体と互換性のある薬学的に
許容可能な構成要素を含む。医薬組成物は、静脈内投与、または皮下投与用の水性形態で
あってもよく、あるいは経口投与用の錠剤またはカプセル形態であってもよい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、医薬組成物中
の賦形剤または希釈剤を指す。薬学的に許容可能な担体は、製剤の他の成分と互換性があ
り、レシピエントにとって有害ではないものでなくてはならない。本発明では、薬学的に
許容可能な担体は、Fc構築物に適切な医薬的安定性を提供する必要がある。担体の性質
は投与のモードによって異なる。例えば、静脈内投与については、水溶液担体が一般的に
使用され、経口投与用には固体担体が好ましい。
の賦形剤または希釈剤を指す。薬学的に許容可能な担体は、製剤の他の成分と互換性があ
り、レシピエントにとって有害ではないものでなくてはならない。本発明では、薬学的に
許容可能な担体は、Fc構築物に適切な医薬的安定性を提供する必要がある。担体の性質
は投与のモードによって異なる。例えば、静脈内投与については、水溶液担体が一般的に
使用され、経口投与用には固体担体が好ましい。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、対象または患者における望
ましい生物学的効果の誘発において、または本明細書に記載される状態または障害を有す
る患者の治療において有効な、例えば医薬用量などの、量を指す。「治療有効量」は、単
回用量または任意の投与量または経路で、単独またはその他の治療薬と組み合わせて用い
られて、所望の治療効果を与える量として解釈されうることも本明細書において理解され
るべきである。
ましい生物学的効果の誘発において、または本明細書に記載される状態または障害を有す
る患者の治療において有効な、例えば医薬用量などの、量を指す。「治療有効量」は、単
回用量または任意の投与量または経路で、単独またはその他の治療薬と組み合わせて用い
られて、所望の治療効果を与える量として解釈されうることも本明細書において理解され
るべきである。
本明細書で使用される場合、「以下」という用語は、より少ないかまたは等しい量を指
す。これは整数の量でありうる。たとえば、2つ以下の置換は、0、1、または2つの置
換を指すことができる。
す。これは整数の量でありうる。たとえば、2つ以下の置換は、0、1、または2つの置
換を指すことができる。
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、特定の疾患ま
たは状態を低減させる、減少させる、特定の疾患または状態の危険性を減少させる、また
は特定の疾患または状態の副作用を減少させることを指す。低減させること、減少させる
こと、危険性を減少させること、または副作用を減少させることは、治療を受けていなか
った対象、例えば、対照、ベースラインまたは既知の対照レベル、あるいは測定を受けて
いなかった対象と比較してのものである。
たは状態を低減させる、減少させる、特定の疾患または状態の危険性を減少させる、また
は特定の疾患または状態の副作用を減少させることを指す。低減させること、減少させる
こと、危険性を減少させること、または副作用を減少させることは、治療を受けていなか
った対象、例えば、対照、ベースラインまたは既知の対照レベル、あるいは測定を受けて
いなかった対象と比較してのものである。
発明の詳細な説明
本発明は、高親和性でヒト新生児Fc受容体(FcRn)に結合する単離抗体を特徴と
する。本発明は、抗FcRn抗体、抗FcRn抗体を調整するための方法および組成物、
ならびにFcRn活性を遮断する、免疫複合体に基づく免疫応答の活性化を低減する、お
よび免疫疾患を治療するのための方法を特徴とする。本開示は、抗FcRn抗体、抗Fc
Rn抗体を調整するための方法および組成物、ならびにFcRn活性を遮断する、免疫複
合体に基づく免疫応答の活性化を低減する、および免疫疾患を治療するのための方法を特
徴とする。さらに、抗FcRn抗体を使用して、妊娠中の対象の胎盤を通過する病原性抗
体移行を低減させ、妊娠中の対象における病原性抗体の異化を亢進させ、胎児または新生
児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療することができる。
本発明は、高親和性でヒト新生児Fc受容体(FcRn)に結合する単離抗体を特徴と
する。本発明は、抗FcRn抗体、抗FcRn抗体を調整するための方法および組成物、
ならびにFcRn活性を遮断する、免疫複合体に基づく免疫応答の活性化を低減する、お
よび免疫疾患を治療するのための方法を特徴とする。本開示は、抗FcRn抗体、抗Fc
Rn抗体を調整するための方法および組成物、ならびにFcRn活性を遮断する、免疫複
合体に基づく免疫応答の活性化を低減する、および免疫疾患を治療するのための方法を特
徴とする。さらに、抗FcRn抗体を使用して、妊娠中の対象の胎盤を通過する病原性抗
体移行を低減させ、妊娠中の対象における病原性抗体の異化を亢進させ、胎児または新生
児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療することができる。
I.抗FcRn抗体
一般的に、本発明は、高親和性でヒトFcRnに結合する単離抗体を特徴とする。本発
明の抗FcRn抗体は、ヒトFcRnに結合して、IgG(例えば、IgG自己抗体)の
FcRnへの結合を阻害することができる抗体を指す。いくつかの実施形態では、抗体は
モノクローナル抗体である。他の実施形態では、抗体はポリクローナル抗体である。いく
つかの実施形態では、抗体は、キメラ抗体、親和性成熟抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗
体からなる群より選択される。特定の実施形態では、抗体は、抗体断片、例えば、Fab
、Fab'、Fab'-SH、F(ab′)2、またはscFvである。
一般的に、本発明は、高親和性でヒトFcRnに結合する単離抗体を特徴とする。本発
明の抗FcRn抗体は、ヒトFcRnに結合して、IgG(例えば、IgG自己抗体)の
FcRnへの結合を阻害することができる抗体を指す。いくつかの実施形態では、抗体は
モノクローナル抗体である。他の実施形態では、抗体はポリクローナル抗体である。いく
つかの実施形態では、抗体は、キメラ抗体、親和性成熟抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗
体からなる群より選択される。特定の実施形態では、抗体は、抗体断片、例えば、Fab
、Fab'、Fab'-SH、F(ab′)2、またはscFvである。
いくつかの実施形態では、抗体はキメラ抗体である。例えば、抗体は、異種非ヒト、ヒ
ト、またはヒト化配列(例えば、フレームワークおよび/または定常ドメイン配列)に移
植された、非ヒトドナーからの抗原結合配列を含有する。一実施形態では、非ヒトドナー
はマウスである。別の実施形態では、抗原結合配列は合成であり、例えば、突然変異誘発
(例えば、ファージディスプレイスクリーニングなど)によって得られる。更なる実施形
態では、キメラ抗体は、非ヒト(例えば、マウス)可変領域およびヒト定常領域を有する
。一実施例では、マウス軽鎖可変領域は、ヒトκ軽鎖に融合される。別の実施例では、マ
ウス重鎖可変領域は、ヒトIgG1定常領域に融合される。
ト、またはヒト化配列(例えば、フレームワークおよび/または定常ドメイン配列)に移
植された、非ヒトドナーからの抗原結合配列を含有する。一実施形態では、非ヒトドナー
はマウスである。別の実施形態では、抗原結合配列は合成であり、例えば、突然変異誘発
(例えば、ファージディスプレイスクリーニングなど)によって得られる。更なる実施形
態では、キメラ抗体は、非ヒト(例えば、マウス)可変領域およびヒト定常領域を有する
。一実施例では、マウス軽鎖可変領域は、ヒトκ軽鎖に融合される。別の実施例では、マ
ウス重鎖可変領域は、ヒトIgG1定常領域に融合される。
一態様では、本発明は、ヒトFcRnに結合することができる単離抗体を特徴とする。
単離抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、及びCDR L3を含む軽鎖可変領域
、及び(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域を含
有し、ここで、CDR L1が、
の配列と少なくとも92%の同一性を有する配列を含み、CDR L2が、GDSERP
S(SEQ ID NO:2)の配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を含み、
CDR L3が、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、CDR H1が、
の配列と少なくとも80%の同一性を有する配列を含み、CDR H2が、
の配列と少なくとも92%の同一性を有する配列を含み、かつCDR H3が、LAIG
DSY(SEQ ID NO:11)の配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を
含む。いくつかの実施形態では、抗体は、200pM未満、150pM未満、100pM
未満、50pM未満、または40pM未満のKDで、ヒトFcRnに結合する。いくつか
の実施形態では、抗体は、N022、N023、N024、N026、もしくはN027
の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有し、かつさらに比較される抗体と同じFc領域を
有する抗体のKD以下のKDで、ヒトFcRnに結合する。
単離抗体は、(1)CDR L1、CDR L2、及びCDR L3を含む軽鎖可変領域
、及び(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域を含
有し、ここで、CDR L1が、
の配列と少なくとも92%の同一性を有する配列を含み、CDR L2が、GDSERP
S(SEQ ID NO:2)の配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を含み、
CDR L3が、
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、CDR H1が、
の配列と少なくとも80%の同一性を有する配列を含み、CDR H2が、
の配列と少なくとも92%の同一性を有する配列を含み、かつCDR H3が、LAIG
DSY(SEQ ID NO:11)の配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を
含む。いくつかの実施形態では、抗体は、200pM未満、150pM未満、100pM
未満、50pM未満、または40pM未満のKDで、ヒトFcRnに結合する。いくつか
の実施形態では、抗体は、N022、N023、N024、N026、もしくはN027
の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有し、かつさらに比較される抗体と同じFc領域を
有する抗体のKD以下のKDで、ヒトFcRnに結合する。
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体は、
の配列を含むCDR L1、GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)の配列を
含むCDR L2、
の配列を含むCDR L3、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を含むC
DR H1、
の配列を含むCDR H2、およびLAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)の
配列を含むCDR H3を含み、ここで、X1は極性または疎水性アミノ酸であり(例え
ば、好ましくはT、A、S、またはI)、X2は疎水性アミノ酸であり(例えば、好まし
くはL、またはI)、X3は極性アミノ酸であり(例えば、好ましくはS、N、またはT
)、X4は極性または酸性のアミノ酸であり(例えば、好ましくはQ、E、またはN)、
X5は極性または疎水性アミノ酸であり(例えば、好ましくはC、S、I、またはY)、
X6は疎水性アミノ酸であり(例えば、好ましくはA、またはV)、Z1は極性または酸
性のアミノ酸であり(例えば、好ましくはE、T、D、またはN)、Z2は極性または疎
水性アミノ酸であり(例えば、好ましくはS、またはA)、Z3はG、S、またはAであ
り、Z4は塩基性アミノ酸であり(例えば、好ましくはK、またはR)、Z5は疎水性ま
たは塩基性のアミノ酸であり(例えば、好ましくはI、L、またはH)、ならびにZ6は
G、S、D、Q、またはHであり、かつここで、抗体は、200pM未満、150pM未
満、100pM未満、50pM未満、または40pM未満のKDで、ヒトFcRnに結合
する。
の配列を含むCDR L1、GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)の配列を
含むCDR L2、
の配列を含むCDR L3、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を含むC
DR H1、
の配列を含むCDR H2、およびLAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)の
配列を含むCDR H3を含み、ここで、X1は極性または疎水性アミノ酸であり(例え
ば、好ましくはT、A、S、またはI)、X2は疎水性アミノ酸であり(例えば、好まし
くはL、またはI)、X3は極性アミノ酸であり(例えば、好ましくはS、N、またはT
)、X4は極性または酸性のアミノ酸であり(例えば、好ましくはQ、E、またはN)、
X5は極性または疎水性アミノ酸であり(例えば、好ましくはC、S、I、またはY)、
X6は疎水性アミノ酸であり(例えば、好ましくはA、またはV)、Z1は極性または酸
性のアミノ酸であり(例えば、好ましくはE、T、D、またはN)、Z2は極性または疎
水性アミノ酸であり(例えば、好ましくはS、またはA)、Z3はG、S、またはAであ
り、Z4は塩基性アミノ酸であり(例えば、好ましくはK、またはR)、Z5は疎水性ま
たは塩基性のアミノ酸であり(例えば、好ましくはI、L、またはH)、ならびにZ6は
G、S、D、Q、またはHであり、かつここで、抗体は、200pM未満、150pM未
満、100pM未満、50pM未満、または40pM未満のKDで、ヒトFcRnに結合
する。
他の実施形態では、本発明の単離抗体は、
の配列を含むCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を含むC
DR L2、
の配列を含むCDR L3、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を含むC
DR H1、
の配列を含むCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列
を含むCDR H3を含み、ここでZ1は、E、D、またはNであり、Z2はSまたはA
であり、かつZ3はG、S、またはAである。
の配列を含むCDR L1、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を含むC
DR L2、
の配列を含むCDR L3、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を含むC
DR H1、
の配列を含むCDR H2、およびLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列
を含むCDR H3を含み、ここでZ1は、E、D、またはNであり、Z2はSまたはA
であり、かつZ3はG、S、またはAである。
表1は、本発明のいくつかの例示的抗FcRn抗体の軽鎖相補性決定領域および重鎖相
補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を示す。
補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を示す。
表2は、本発明のこれらの例示的抗FcRn抗体の軽鎖および重鎖のSEQ ID N
O:を示す。
O:を示す。
さらに、本明細書に記載される抗FcRn抗体のうちのいずれかにおいて、抗体の重鎖
は、SEQ ID NO:20~24のうちのいずれか一つの配列に対し少なくとも95
%、97%、99%、または100%の同一性を有する配列を含む。本明細書に記載され
る抗FcRn抗体のうちのいずれかにおいて、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列
に対し少なくとも95%、97%、99%、または100%の同一性を有する配列を含む
。
は、SEQ ID NO:20~24のうちのいずれか一つの配列に対し少なくとも95
%、97%、99%、または100%の同一性を有する配列を含む。本明細書に記載され
る抗FcRn抗体のうちのいずれかにおいて、軽鎖は、SEQ ID NO:19の配列
に対し少なくとも95%、97%、99%、または100%の同一性を有する配列を含む
。
本発明の抗体は、CDRの外側に(すなわち、フレームワーク領域(FR)において)
、アミノ酸置換、追加、および/または欠失をさらに含有しうる。いくつかの実施形態で
は、本発明の抗体は、以下のアミノ酸置換のうちの任意の一つ以上をさらに含みうる:
SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対してA23V、S30R、L
80V、A84T、E85D、A93V、およびSEQ ID NO:19の配列に対し
てQ38H、V58I、およびG99D。
、アミノ酸置換、追加、および/または欠失をさらに含有しうる。いくつかの実施形態で
は、本発明の抗体は、以下のアミノ酸置換のうちの任意の一つ以上をさらに含みうる:
SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対してA23V、S30R、L
80V、A84T、E85D、A93V、およびSEQ ID NO:19の配列に対し
てQ38H、V58I、およびG99D。
抗体は、CDRの外側に(すなわち、フレームワーク領域(FR)において)、アミノ
酸置換、追加、および/または欠失をさらに含有しうる。アミノ酸置換、追加、および/
または欠失は、一つ以上のアミノ酸(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8以上)の
置換、追加、および/または欠失とすることができる。アミノ酸置換、追加、および/ま
たは欠失は、8以下の、7以下の、6以下の、5以下の、4以下の、3以下の、または2
以下の単一アミノ酸の置換、追加、および/または欠失とすることができる。いくつかの
実施形態では、抗体は、以下のアミノ酸置換のうちの任意の一つ以上をさらに含みうる:
SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対してA23V、S30R、
L80V、A84T、E85D、A93V、およびSEQ ID NO:19の配列に対
してQ38H、V58I、およびG99D。
酸置換、追加、および/または欠失をさらに含有しうる。アミノ酸置換、追加、および/
または欠失は、一つ以上のアミノ酸(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8以上)の
置換、追加、および/または欠失とすることができる。アミノ酸置換、追加、および/ま
たは欠失は、8以下の、7以下の、6以下の、5以下の、4以下の、3以下の、または2
以下の単一アミノ酸の置換、追加、および/または欠失とすることができる。いくつかの
実施形態では、抗体は、以下のアミノ酸置換のうちの任意の一つ以上をさらに含みうる:
SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対してA23V、S30R、
L80V、A84T、E85D、A93V、およびSEQ ID NO:19の配列に対
してQ38H、V58I、およびG99D。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、例えば、エフェクター機能の低下、例えば
、補体依存性細胞溶解(CDC)、抗体依存性細胞介在性細胞溶解(ADCC)、及び/
又は抗体依存性細胞媒介食作用(ADCP)の減少、ならびに/あるいはB細胞死滅の減
少をもたらす抗体の定常領域(例えば、Fc領域)における、アミノ酸置換、追加、及び
/又は欠失が含まれ得る。定常領域は、その標的への抗体の結合に直接関与していないが
、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与などの様々なエフェクター機能を呈する。いく
つかの実施形態では、本発明の抗体は、ナチュラルキラー(NK)細胞上のヒト補体因子
C1qおよび/またはヒトFc受容体に対する結合(すなわち、結合の不在)を減少させ
ることにより特徴付けられる。他の実施形態では、本発明の抗体は、ヒトFcγRI、F
cγRIIA、および/またはFcγRIIIAに対する結合(すなわち、結合の不在)
の減少により特徴付けられる。CDC、ADCC、ADCP、及び/またはB細胞死滅な
ど、抗体依存性エフェクター機能を変化または減少させるために、本発明の抗体は、Ig
Gクラスのものであってもよく、一つ以上のアミノ酸置換 E233、L234、G23
6、D265、D270、N297、E318、K320、K322、A327、A33
0、P331、および/またはP329(KabatのEUインデックスに従い番号付け
(Sequences of Proteins of Immunological
Interest、5th Ed.Public Health Service、Na
tional Institutes of Health、Bethesda、MD.
(1991)))を含有しうる。いくつかの実施形態では、抗体は突然変異L234A/
L235AまたはD265A/N297Aを含有する。本発明の抗FcRn抗体は、SE
Q ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対して、アミノ酸hdfn置換N2
97Aを含有し、その結果、本発明の抗体は、非グリコシル化形態に変化されることが好
ましい。結果として得られるエフェクターのない抗体は、補体またはFc受容体への結合
(すなわち、補体C1q結合)が非常に少ないことを示し、低いCDCの可能性を示す。
、補体依存性細胞溶解(CDC)、抗体依存性細胞介在性細胞溶解(ADCC)、及び/
又は抗体依存性細胞媒介食作用(ADCP)の減少、ならびに/あるいはB細胞死滅の減
少をもたらす抗体の定常領域(例えば、Fc領域)における、アミノ酸置換、追加、及び
/又は欠失が含まれ得る。定常領域は、その標的への抗体の結合に直接関与していないが
、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与などの様々なエフェクター機能を呈する。いく
つかの実施形態では、本発明の抗体は、ナチュラルキラー(NK)細胞上のヒト補体因子
C1qおよび/またはヒトFc受容体に対する結合(すなわち、結合の不在)を減少させ
ることにより特徴付けられる。他の実施形態では、本発明の抗体は、ヒトFcγRI、F
cγRIIA、および/またはFcγRIIIAに対する結合(すなわち、結合の不在)
の減少により特徴付けられる。CDC、ADCC、ADCP、及び/またはB細胞死滅な
ど、抗体依存性エフェクター機能を変化または減少させるために、本発明の抗体は、Ig
Gクラスのものであってもよく、一つ以上のアミノ酸置換 E233、L234、G23
6、D265、D270、N297、E318、K320、K322、A327、A33
0、P331、および/またはP329(KabatのEUインデックスに従い番号付け
(Sequences of Proteins of Immunological
Interest、5th Ed.Public Health Service、Na
tional Institutes of Health、Bethesda、MD.
(1991)))を含有しうる。いくつかの実施形態では、抗体は突然変異L234A/
L235AまたはD265A/N297Aを含有する。本発明の抗FcRn抗体は、SE
Q ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対して、アミノ酸hdfn置換N2
97Aを含有し、その結果、本発明の抗体は、非グリコシル化形態に変化されることが好
ましい。結果として得られるエフェクターのない抗体は、補体またはFc受容体への結合
(すなわち、補体C1q結合)が非常に少ないことを示し、低いCDCの可能性を示す。
他の実施形態では、本発明の抗体は、抗体の安定性を改善する特定のアミノ酸変化を有
する抗体を含みうる。
する抗体を含みうる。
さらに、他の実施形態では、潜在的免疫原性を最小化するために、アミノ酸D355お
よびL357(SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対して)をそれ
ぞれグルタミン酸およびメチオニンに置換することにより、本発明のいくつかの抗体、例
えば、N024、N026、およびN027が、G1m17.1からG1m17へのアロ
タイプ変化を経てもよい。
よびL357(SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対して)をそれ
ぞれグルタミン酸およびメチオニンに置換することにより、本発明のいくつかの抗体、例
えば、N024、N026、およびN027が、G1m17.1からG1m17へのアロ
タイプ変化を経てもよい。
他の実施形態では、本発明の抗体、例えばN022~N024、N026、およびN0
27は、SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対して、残基446に
C末端リジンを含有しない。
27は、SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対して、残基446に
C末端リジンを含有しない。
本明細書に記載される抗FcRn抗体のいずれかにおいて、いくつかの実施形態では、
抗体は、200pM未満、150pM未満、100pM未満、50pM未満、または40
pM未満のKDでマウスまたはラットFcRnに結合する。
抗体は、200pM未満、150pM未満、100pM未満、50pM未満、または40
pM未満のKDでマウスまたはラットFcRnに結合する。
本明細書に記載される抗FcRn抗体のいずれかにおいて、いくつかの実施形態では、
抗体は、1~100、5~150、5~100、5~75、5~50、10~50、また
は10~40pMの親和性を有するヒトFcRnに結合する。
抗体は、1~100、5~150、5~100、5~75、5~50、10~50、また
は10~40pMの親和性を有するヒトFcRnに結合する。
本発明の抗FcRn抗体は、免疫グロブリン抗体アイソタイプIgG、IgE、IgM
、IgA、またはIgDであってもよい。抗FcRn抗体は、免疫グロブリン抗体アイソ
タイプIgGであることが好ましい。抗FcRn抗体はまた、任意の免疫グロブリン抗体
アイソタイプのサブクラスであってもよい。例えば、抗FcRn抗体は、IgGのサブク
ラスIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のものであってもよい。抗FcRn
抗体はサブクラスIgG1であることが好ましい。特に、本発明の抗FcRn抗体は、I
gG G1m17またはG1m17.1のアロタイプ重鎖を含有する。いくつかの実施形
態では、抗FcRn抗体の軽鎖は、κ 軽鎖、λ軽鎖、または κ-λ キメラ軽鎖であ
ってもよい。好ましい実施形態では、本発明の抗FcRn抗体は、全長 λ 軽鎖を含有
する。
、IgA、またはIgDであってもよい。抗FcRn抗体は、免疫グロブリン抗体アイソ
タイプIgGであることが好ましい。抗FcRn抗体はまた、任意の免疫グロブリン抗体
アイソタイプのサブクラスであってもよい。例えば、抗FcRn抗体は、IgGのサブク
ラスIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のものであってもよい。抗FcRn
抗体はサブクラスIgG1であることが好ましい。特に、本発明の抗FcRn抗体は、I
gG G1m17またはG1m17.1のアロタイプ重鎖を含有する。いくつかの実施形
態では、抗FcRn抗体の軽鎖は、κ 軽鎖、λ軽鎖、または κ-λ キメラ軽鎖であ
ってもよい。好ましい実施形態では、本発明の抗FcRn抗体は、全長 λ 軽鎖を含有
する。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体はモノクローナルである。本発明の抗体はまた
、ポリクローナル、キメラ型、ヒト化または完全ヒトであってもよい。いくつかの実施形
態では、本発明の抗体は、親和性成熟であり得る。他の実施形態では、本発明の抗体は抗
体断片であってもよい。
、ポリクローナル、キメラ型、ヒト化または完全ヒトであってもよい。いくつかの実施形
態では、本発明の抗体は、親和性成熟であり得る。他の実施形態では、本発明の抗体は抗
体断片であってもよい。
理論に束縛されるものではないが、本発明の抗FcRn抗体は、ヒトFcRnへのIg
Gの結合と競合し、阻害すると考えられる。本発明の抗体の水素重水素交換によるエピト
ープマッピングは、抗体が、Fc-FcRn相互作用界面に位置する、および/または隣
接するFcRn上のエピトープに結合することを示し、このことは本発明の抗体が、方向
阻害によってFcRnに対するIgGの結合を遮断することを示唆する。さらに、エピト
ープマッピングされた結合部位は、FcRnのアルブミン結合部位から離れている。した
がって、血清アルブミン結合は抑制されないべきであり、血清アルブミンレベルは減少さ
せないべきである。実際に、実験的証拠は、マウスアルブミンレベルが抗FcRn抗体投
与後に一定のままであることを示し、アルブミンリサイクルは、FcRnに対する抗体結
合によって阻害されないことを示す。
Gの結合と競合し、阻害すると考えられる。本発明の抗体の水素重水素交換によるエピト
ープマッピングは、抗体が、Fc-FcRn相互作用界面に位置する、および/または隣
接するFcRn上のエピトープに結合することを示し、このことは本発明の抗体が、方向
阻害によってFcRnに対するIgGの結合を遮断することを示唆する。さらに、エピト
ープマッピングされた結合部位は、FcRnのアルブミン結合部位から離れている。した
がって、血清アルブミン結合は抑制されないべきであり、血清アルブミンレベルは減少さ
せないべきである。実際に、実験的証拠は、マウスアルブミンレベルが抗FcRn抗体投
与後に一定のままであることを示し、アルブミンリサイクルは、FcRnに対する抗体結
合によって阻害されないことを示す。
II.FcRn阻害
FcRnは、IgG-および血清アルブミン結合、細胞内小胞輸送タンパク質として機
能するタイプI膜貫通タンパク質である。FcRnは、内皮細胞、内腔上皮細胞、肝細胞
、ポドサイト、顆粒球、単球、マクロファージ、樹状細胞、及びNK細胞で発現されるが
、B細胞又はT細胞上では発現されない。FcRnは、内在性IgGを恒常的に結合し、
かつ輸送して細胞表面に戻すことにより、IgGの半減期を維持する。FcRnによるF
cおよび血清アルブミンの両方の結合は、pH6.0での早期エンドソームに起こり、次
いで小胞内のFcRnの分類を行い、この小胞がFcRn結合IgGまたはアルブミンを
輸送し、FcRnがpH7.4で急速にIgGまたはアルブミンを放出する細胞表面に戻
す。この輸送サイクルは、IgGおよびアルブミンを循環内にリサイクルすることによっ
て、および分解のためにリソソームへの輸送を防止することによって、IgGおよびアル
ブミンの半減期を維持する。FcRnはまた、上皮細胞中の内在性IgG Fcを捕捉し
、それらを対向する頂端膜または測底膜に双方向的に移動させる。この機能により、Ig
Gが胃腸管などの器官の内腔へ輸送され、あるいはIgGまたはIgG抗原複合体の、間
質層の内腔から血管系またはリンパ組織へ輸送が可能になる。
FcRnは、IgG-および血清アルブミン結合、細胞内小胞輸送タンパク質として機
能するタイプI膜貫通タンパク質である。FcRnは、内皮細胞、内腔上皮細胞、肝細胞
、ポドサイト、顆粒球、単球、マクロファージ、樹状細胞、及びNK細胞で発現されるが
、B細胞又はT細胞上では発現されない。FcRnは、内在性IgGを恒常的に結合し、
かつ輸送して細胞表面に戻すことにより、IgGの半減期を維持する。FcRnによるF
cおよび血清アルブミンの両方の結合は、pH6.0での早期エンドソームに起こり、次
いで小胞内のFcRnの分類を行い、この小胞がFcRn結合IgGまたはアルブミンを
輸送し、FcRnがpH7.4で急速にIgGまたはアルブミンを放出する細胞表面に戻
す。この輸送サイクルは、IgGおよびアルブミンを循環内にリサイクルすることによっ
て、および分解のためにリソソームへの輸送を防止することによって、IgGおよびアル
ブミンの半減期を維持する。FcRnはまた、上皮細胞中の内在性IgG Fcを捕捉し
、それらを対向する頂端膜または測底膜に双方向的に移動させる。この機能により、Ig
Gが胃腸管などの器官の内腔へ輸送され、あるいはIgGまたはIgG抗原複合体の、間
質層の内腔から血管系またはリンパ組織へ輸送が可能になる。
IgGホメオスタシスへのFcRnの寄与を調べるために、FcRnの軽鎖と重鎖の部
分が「ノックアウト」されたことでこれらのタンパク質が発現しないように、マウスが操
作された(Junghans et al.、Proc Natl Acad Sci
USA 93:5512,1996)。これらのマウスでは、血清半減期およびIgGの
濃度が劇的に減少し、IgGホメオスタシスのFcRn依存性の機序を示唆している。上
述のものなどの齧歯類モデルでの研究は、FcRnの遮断が、病原性自己抗体のものを含
むIgGの異化を亢進させることができ、それによって疾患(例えば、自己免疫疾患)発
症を阻害することが示唆されている。FcRnはまた、抗原分解およびMHC負荷区画(
MHC loading compartments)への免疫複合体の輸送を通して抗
原提示に寄与する場合がある。
分が「ノックアウト」されたことでこれらのタンパク質が発現しないように、マウスが操
作された(Junghans et al.、Proc Natl Acad Sci
USA 93:5512,1996)。これらのマウスでは、血清半減期およびIgGの
濃度が劇的に減少し、IgGホメオスタシスのFcRn依存性の機序を示唆している。上
述のものなどの齧歯類モデルでの研究は、FcRnの遮断が、病原性自己抗体のものを含
むIgGの異化を亢進させることができ、それによって疾患(例えば、自己免疫疾患)発
症を阻害することが示唆されている。FcRnはまた、抗原分解およびMHC負荷区画(
MHC loading compartments)への免疫複合体の輸送を通して抗
原提示に寄与する場合がある。
本発明は、高親和性でヒトFcRnに結合する単離抗FcRn抗体を提供する。本発明
の抗FcRn抗体は、FcRnに対する他の抗FcRn抗体(例えば、IgG、IgG自
己抗体)の結合と競合しかつ効果的に阻害し、それによって異化を亢進させ、他の抗Fc
Rn抗体(例えば、IgG、IgG自己抗体)の半減期を減少させる。本発明の抗FcR
n抗体は、自己免疫疾患の自己抗体によって生じる免疫応答など、対象における免疫応答
の免疫複合体に基づく活性化の治療または減少の方法で使用されうる。
の抗FcRn抗体は、FcRnに対する他の抗FcRn抗体(例えば、IgG、IgG自
己抗体)の結合と競合しかつ効果的に阻害し、それによって異化を亢進させ、他の抗Fc
Rn抗体(例えば、IgG、IgG自己抗体)の半減期を減少させる。本発明の抗FcR
n抗体は、自己免疫疾患の自己抗体によって生じる免疫応答など、対象における免疫応答
の免疫複合体に基づく活性化の治療または減少の方法で使用されうる。
胎児に対する母体IgG抗体の経胎盤移行は、新生児の液性応答が非効率的である間に
その新生児に対する保護を提供する重要なFcRn依存性機序である。胎生期の間、胎盤
の合胞体栄養細胞層におけるFcRnは、胎児に対する母体IgG抗体の移行に関与して
いる。病原性母体抗体(例えば、病原性母体IgG抗体)もまた、FcRnに結合するこ
とによって胎盤を横断し、胎児および新生児における同種免疫障害および/または自己免
疫障害を引き起こす場合がある。いくつかの実施形態では、妊娠中の対象の病原性抗体は
、妊娠中の対象内の胎児において、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己
免疫障害を引き起こす。本明細書に記載される抗FcRn抗体(例えば、N022~N0
24、N026、およびN027、好ましくはN027および/またはN024)は、F
cRnに対する母体病原性抗体(例えば、母体病原性IgG抗体)の結合と競合しかつ阻
害し、それによってこれら病原性抗体の、異化を亢進させ、半減期を減少させることがで
きる。
その新生児に対する保護を提供する重要なFcRn依存性機序である。胎生期の間、胎盤
の合胞体栄養細胞層におけるFcRnは、胎児に対する母体IgG抗体の移行に関与して
いる。病原性母体抗体(例えば、病原性母体IgG抗体)もまた、FcRnに結合するこ
とによって胎盤を横断し、胎児および新生児における同種免疫障害および/または自己免
疫障害を引き起こす場合がある。いくつかの実施形態では、妊娠中の対象の病原性抗体は
、妊娠中の対象内の胎児において、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己
免疫障害を引き起こす。本明細書に記載される抗FcRn抗体(例えば、N022~N0
24、N026、およびN027、好ましくはN027および/またはN024)は、F
cRnに対する母体病原性抗体(例えば、母体病原性IgG抗体)の結合と競合しかつ阻
害し、それによってこれら病原性抗体の、異化を亢進させ、半減期を減少させることがで
きる。
本開示は、ヒトFcRnに結合する単離抗FcRn抗体を提供する。抗FcRn抗体は
、FcRnに対する他の抗FcRn抗体(例えば、IgG、IgG自己抗体)の結合と競
合しかつ阻害し、それによって異化を亢進させ、他の抗FcRn抗体(例えば、IgG、
IgG自己抗体)の半減期を減少させる。抗FcRn抗体は、自己免疫疾患の自己抗体に
よって生じる免疫応答など、対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化の治療ま
たは減少の方法で使用されうる。免疫応答を減少させることは、治療を受けない対象(例
えば、対照対象)と比較して、免疫応答を減少させることとして記述されうる。抗FcR
n抗体はまた、妊娠中の対象の胎盤を通過する病原性抗体移行(例えば、病原性母体Ig
G抗体移行)を減少させる方法、妊娠中の対象における病原性抗体の異化を亢進させる方
法、およびヒトFcRnに結合する単離抗体を妊娠中の対象に対して投与することによっ
て、胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する方法で使用さ
れてもよい。妊娠中の対象の胎盤を通過する病原性抗体移行を低減させることは、治療を
受けていない対象(例えば、対照対象)と比較して、病原性抗体移行を低減させることと
して記述されうる。
、FcRnに対する他の抗FcRn抗体(例えば、IgG、IgG自己抗体)の結合と競
合しかつ阻害し、それによって異化を亢進させ、他の抗FcRn抗体(例えば、IgG、
IgG自己抗体)の半減期を減少させる。抗FcRn抗体は、自己免疫疾患の自己抗体に
よって生じる免疫応答など、対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化の治療ま
たは減少の方法で使用されうる。免疫応答を減少させることは、治療を受けない対象(例
えば、対照対象)と比較して、免疫応答を減少させることとして記述されうる。抗FcR
n抗体はまた、妊娠中の対象の胎盤を通過する病原性抗体移行(例えば、病原性母体Ig
G抗体移行)を減少させる方法、妊娠中の対象における病原性抗体の異化を亢進させる方
法、およびヒトFcRnに結合する単離抗体を妊娠中の対象に対して投与することによっ
て、胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する方法で使用さ
れてもよい。妊娠中の対象の胎盤を通過する病原性抗体移行を低減させることは、治療を
受けていない対象(例えば、対照対象)と比較して、病原性抗体移行を低減させることと
して記述されうる。
IV.ベクター、宿主細胞、および抗体の産生
本発明の抗FcRn抗体は、宿主細胞から産生することができる。宿主細胞は、それら
の対応する核酸から本明細書に記載されるポリペプチドおよび構築物を発現するために必
要な、例えば小器官のような、必要な細胞構成要素を含むビヒクルを指す。核酸は、当技
術分野で知られている従来技術(例えば、形質転換、形質移入、電気穿孔、リン酸カルシ
ウム沈殿、直接微量注入、感染など)によって宿主細胞に導入され得る核酸ベクター中に
含まれうる。核酸ベクターの選択は、使用される宿主細胞に部分的に依存する。一般的に
、好ましい宿主細胞は、原核生物(例えば、細菌性の)または真核生物(例えば、哺乳類
の)由来のいずれかのものである。
本発明の抗FcRn抗体は、宿主細胞から産生することができる。宿主細胞は、それら
の対応する核酸から本明細書に記載されるポリペプチドおよび構築物を発現するために必
要な、例えば小器官のような、必要な細胞構成要素を含むビヒクルを指す。核酸は、当技
術分野で知られている従来技術(例えば、形質転換、形質移入、電気穿孔、リン酸カルシ
ウム沈殿、直接微量注入、感染など)によって宿主細胞に導入され得る核酸ベクター中に
含まれうる。核酸ベクターの選択は、使用される宿主細胞に部分的に依存する。一般的に
、好ましい宿主細胞は、原核生物(例えば、細菌性の)または真核生物(例えば、哺乳類
の)由来のいずれかのものである。
核酸ベクター構築および宿主細胞
本発明の抗FcRn抗体のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、当該技術分野で既知
の様々な方法によって調製されてもよい。これらの方法には、オリゴヌクレオチド媒介性
(または部位指向性)突然変異誘発および PCR突然変異誘発が含まれるが、これらに
限定されない。本発明の抗FcRn抗体をコードする核酸分子は、標準的な技術、例えば
、遺伝子合成を使用して得られうる。あるいは、野生型抗FcRn抗体をコードする核酸
分子は、当技術分野では例えば、QuikChange(商標)突然変異誘発などの標準
技術を使用して特定のアミノ酸置換を含有するように変異されてもよい。核酸分子は、ヌ
クレオチド合成器またはPCR技術を使用して合成することができる。
本発明の抗FcRn抗体のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、当該技術分野で既知
の様々な方法によって調製されてもよい。これらの方法には、オリゴヌクレオチド媒介性
(または部位指向性)突然変異誘発および PCR突然変異誘発が含まれるが、これらに
限定されない。本発明の抗FcRn抗体をコードする核酸分子は、標準的な技術、例えば
、遺伝子合成を使用して得られうる。あるいは、野生型抗FcRn抗体をコードする核酸
分子は、当技術分野では例えば、QuikChange(商標)突然変異誘発などの標準
技術を使用して特定のアミノ酸置換を含有するように変異されてもよい。核酸分子は、ヌ
クレオチド合成器またはPCR技術を使用して合成することができる。
本発明の抗FcRn抗体をコードする核酸配列は、原核生物又は真核生物の宿主細胞の
核酸分子を複製及び発現することができるベクターに挿入され得る。多くのベクターは当
技術分野で利用可能であり、本発明の目的に使用されうる。各ベクターは、特定の宿主細
胞との適合性を調整し最適化することができる様々な構成要素を含有してもよい。例えば
、ベクター構成要素は、限定はされないが、複製起源、選択マーカー遺伝子、プロモータ
ー、リボソーム結合部位、シグナル配列、関心のタンパク質をコードする核酸配列、及び
転写終結配列を含み得る。
核酸分子を複製及び発現することができるベクターに挿入され得る。多くのベクターは当
技術分野で利用可能であり、本発明の目的に使用されうる。各ベクターは、特定の宿主細
胞との適合性を調整し最適化することができる様々な構成要素を含有してもよい。例えば
、ベクター構成要素は、限定はされないが、複製起源、選択マーカー遺伝子、プロモータ
ー、リボソーム結合部位、シグナル配列、関心のタンパク質をコードする核酸配列、及び
転写終結配列を含み得る。
いくつかの実施形態では、本発明の宿主細胞として哺乳類細胞が使用される。哺乳類細
胞タイプの例には、限定はされないが、ヒト胚性腎臓(HEK)(例えば、HEK293
、HEK 293F)、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)、HeLa、COS、P
C3、Vero、MC3T3、NS0、Sp2/0、VERY、BHK、MDCK、W1
38、BT483、Hs578T、HTB2、BT20、T47D、NS0(いかなる免
疫グロブリン鎖も内生的に産生しないマウス骨髄腫細胞株)、CRL7O3O、およびH
sS78Bst細胞がある。他の実施形態では、本発明の宿主細胞として大腸菌細胞が使
用される。大腸菌 種の例には、限定されないが、大腸菌 294(ATCC(登録商標
)31,446)、大腸菌 λ 1776(ATCC(登録商標)31,537、大腸菌
BL21(DE3)(ATCC(登録商標)BAA-1025)、および 大腸菌 R
V308(ATCC(登録商標)31,608)がある。異なる宿主細胞が、タンパク質
産物の翻訳後処理、および修飾に関する特徴および特定の機序を有する。適切な細胞株ま
たは宿主系は、発現された抗FcRn抗体の正しい修飾および処理を確実にするように選
択されうる。上述の発現ベクターは、例えば、形質転換、形質移入、電気穿孔、リン酸カ
ルシウム沈殿および直接微量注入などの当技術分野の従来的技術を使用して、適切な宿主
細胞に導入されうる。ベクターがタンパク質産生のために宿主細胞に導入されると、宿主
細胞は、プロモーターを誘導するために、形質転換体を選択するために、または所望の配
列をコードする遺伝子を増幅するために適切であるように改変された従来的栄養培地で培
養される。治療用タンパク質の発現のための方法は、当技術分野で公知であり、例えば、
Paulina Balbas、Argelia Lorence(eds.)Reco
mbinant Gene Expression: Reviews and Pro
tocols(Methods in Molecular Biology)、Hum
ana Press;2nd ed.2004(2004年7月 20日)およびVla
dimir Voynov and Justin A.Caravella(eds.
)Therapeutic Proteins: Methods and Proto
cols(Methods in Molecular Biology)Humana
Press;2nd ed.2012(2012 年 6 月 28 日)を参照され
たい。
胞タイプの例には、限定はされないが、ヒト胚性腎臓(HEK)(例えば、HEK293
、HEK 293F)、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)、HeLa、COS、P
C3、Vero、MC3T3、NS0、Sp2/0、VERY、BHK、MDCK、W1
38、BT483、Hs578T、HTB2、BT20、T47D、NS0(いかなる免
疫グロブリン鎖も内生的に産生しないマウス骨髄腫細胞株)、CRL7O3O、およびH
sS78Bst細胞がある。他の実施形態では、本発明の宿主細胞として大腸菌細胞が使
用される。大腸菌 種の例には、限定されないが、大腸菌 294(ATCC(登録商標
)31,446)、大腸菌 λ 1776(ATCC(登録商標)31,537、大腸菌
BL21(DE3)(ATCC(登録商標)BAA-1025)、および 大腸菌 R
V308(ATCC(登録商標)31,608)がある。異なる宿主細胞が、タンパク質
産物の翻訳後処理、および修飾に関する特徴および特定の機序を有する。適切な細胞株ま
たは宿主系は、発現された抗FcRn抗体の正しい修飾および処理を確実にするように選
択されうる。上述の発現ベクターは、例えば、形質転換、形質移入、電気穿孔、リン酸カ
ルシウム沈殿および直接微量注入などの当技術分野の従来的技術を使用して、適切な宿主
細胞に導入されうる。ベクターがタンパク質産生のために宿主細胞に導入されると、宿主
細胞は、プロモーターを誘導するために、形質転換体を選択するために、または所望の配
列をコードする遺伝子を増幅するために適切であるように改変された従来的栄養培地で培
養される。治療用タンパク質の発現のための方法は、当技術分野で公知であり、例えば、
Paulina Balbas、Argelia Lorence(eds.)Reco
mbinant Gene Expression: Reviews and Pro
tocols(Methods in Molecular Biology)、Hum
ana Press;2nd ed.2004(2004年7月 20日)およびVla
dimir Voynov and Justin A.Caravella(eds.
)Therapeutic Proteins: Methods and Proto
cols(Methods in Molecular Biology)Humana
Press;2nd ed.2012(2012 年 6 月 28 日)を参照され
たい。
タンパク質の産生、回収、精製
本発明の抗FcRn抗体を産生するために使用される宿主細胞は、当技術分野で公知で
、かつ選択された宿主細胞の培養に適している培地で成長させてもよい。哺乳類宿主細胞
に適した培地の例としては、最小必須培地(MEM)、ダルベッコ改変イーグル培地(D
MEM)、Expi293(商標)発現培地、ウシ胎児血清(FBS)が補充されたDM
EM、およびRPMI-1640が挙げられる。細菌宿主細胞に適した培地の例には、例
えばアンピシリンなどの必要な補助剤をプラスしたルリア培地(LB)が含まれる。宿主
細胞は、例えば約20℃~約39℃、例えば25℃~約37℃、好ましくは37℃などの
適切な温度で、および例えば5~10%(好ましくは8%)のCO2レベルで、培養され
る。培地のpHは、主に宿主生物に応じて、一般的に約6.8~7.4、例えば7.0で
ある。本発明の発現ベクターで誘導性プロモーターが使用される場合、プロモーターの活
性化に適した条件下でタンパク質発現が誘導される。
本発明の抗FcRn抗体を産生するために使用される宿主細胞は、当技術分野で公知で
、かつ選択された宿主細胞の培養に適している培地で成長させてもよい。哺乳類宿主細胞
に適した培地の例としては、最小必須培地(MEM)、ダルベッコ改変イーグル培地(D
MEM)、Expi293(商標)発現培地、ウシ胎児血清(FBS)が補充されたDM
EM、およびRPMI-1640が挙げられる。細菌宿主細胞に適した培地の例には、例
えばアンピシリンなどの必要な補助剤をプラスしたルリア培地(LB)が含まれる。宿主
細胞は、例えば約20℃~約39℃、例えば25℃~約37℃、好ましくは37℃などの
適切な温度で、および例えば5~10%(好ましくは8%)のCO2レベルで、培養され
る。培地のpHは、主に宿主生物に応じて、一般的に約6.8~7.4、例えば7.0で
ある。本発明の発現ベクターで誘導性プロモーターが使用される場合、プロモーターの活
性化に適した条件下でタンパク質発現が誘導される。
タンパク質回収は典型的に、一般的に浸透圧ショック、超音波処理、または溶解などの
手段による、宿主細胞を破砕することを伴う。細胞が破砕されると、細胞破片は遠心分離
または濾過によって除去されうる。タンパク質はさらに精製されてもよい。本発明の抗F
cRn抗体は、タンパク質精製の当分野に公知の任意の方法、例えば、タンパク質A親和
性、他のクロマトグラフィー(例えば、イオン交換、親和性、およびサイズ除外カラムク
ロマトグラフィー)、遠心分離、吸収率較差溶解度、またはタンパク質の精製に関する任
意の他の標準技術によって精製されうる(Process Scale Purific
ation of Antibodies、Uwe Gottschalk(ed.)J
ohn Wiley & Sons,Inc.,2009を参照されたい)。いくつかの
実例では、抗FcRn抗体は、ペプチドなどのマーカー配列にコンジュゲートされて精製
を促進することができる。マーカーアミノ酸配列の例は、ヘキサヒスチジンペプチド(H
isタグ)であり、これはマイクロモルの親和性でニッケル官能化アガロースアフィニテ
ィーカラムに結合する。精製に有用な他のペプチドタグには、限定されないが、ヘマグル
チニンの「HA」タグが含まれ、これはインフルエンザヘマグルチニンタンパク質に由来
するエピトープに対応するものである。
手段による、宿主細胞を破砕することを伴う。細胞が破砕されると、細胞破片は遠心分離
または濾過によって除去されうる。タンパク質はさらに精製されてもよい。本発明の抗F
cRn抗体は、タンパク質精製の当分野に公知の任意の方法、例えば、タンパク質A親和
性、他のクロマトグラフィー(例えば、イオン交換、親和性、およびサイズ除外カラムク
ロマトグラフィー)、遠心分離、吸収率較差溶解度、またはタンパク質の精製に関する任
意の他の標準技術によって精製されうる(Process Scale Purific
ation of Antibodies、Uwe Gottschalk(ed.)J
ohn Wiley & Sons,Inc.,2009を参照されたい)。いくつかの
実例では、抗FcRn抗体は、ペプチドなどのマーカー配列にコンジュゲートされて精製
を促進することができる。マーカーアミノ酸配列の例は、ヘキサヒスチジンペプチド(H
isタグ)であり、これはマイクロモルの親和性でニッケル官能化アガロースアフィニテ
ィーカラムに結合する。精製に有用な他のペプチドタグには、限定されないが、ヘマグル
チニンの「HA」タグが含まれ、これはインフルエンザヘマグルチニンタンパク質に由来
するエピトープに対応するものである。
あるいは、本発明の抗FcRn抗体を、本発明の抗FcRn抗体をコードする核酸分子
を含有するベクター(例えば、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ポッ
クスウイルスベクター(例えば、改変ワクシニアアンカラ(MVA)などのワクシニアウ
イルスベクター)、アデノ随伴ウイルスベクター、およびアルファウイルスベクター)を
投与することによって、例えば、治療の状況で、対象(例えば、ヒト)の細胞によって産
生することができる。ベクターは、いったん対象の細胞内に入ると(例えば、形質転換、
形質移入、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、直接微量注入、感染などにより)、その後
に細胞から分泌される抗FcRn抗体の発現を促進する。疾患または障害の治療が望まし
い結果である場合、それ以上の措置は必要ない。タンパク質の収集が望ましい場合、血液
を対象から採取し、および当該技術分野で既知の方法によって血液から精製されたタンパ
ク質。
を含有するベクター(例えば、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ポッ
クスウイルスベクター(例えば、改変ワクシニアアンカラ(MVA)などのワクシニアウ
イルスベクター)、アデノ随伴ウイルスベクター、およびアルファウイルスベクター)を
投与することによって、例えば、治療の状況で、対象(例えば、ヒト)の細胞によって産
生することができる。ベクターは、いったん対象の細胞内に入ると(例えば、形質転換、
形質移入、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、直接微量注入、感染などにより)、その後
に細胞から分泌される抗FcRn抗体の発現を促進する。疾患または障害の治療が望まし
い結果である場合、それ以上の措置は必要ない。タンパク質の収集が望ましい場合、血液
を対象から採取し、および当該技術分野で既知の方法によって血液から精製されたタンパ
ク質。
V.医薬組成物および調製物
本発明は、本明細書に記載される一つ以上の抗FcRn抗体を含む医薬組成物を特徴と
する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療用タンパク質として、本発
明の一つ以上の抗体、例えば、N022~N024、N026、及びN027を含有する
。他の実施形態では、本発明の一つ以上の抗体を含有する本発明の医薬組成物、例えば、
N022~N024、N026、及びN027は、他の薬剤(例えば、治療用生物製剤お
よび/または小分子)または療法中の組成物と組み合わせて使用されてもよい。治療有効
量の抗体に加えて、医薬組成物は、当業者に公知の方法によって製剤化され得る、一つ以
上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有してもよい。
本発明は、本明細書に記載される一つ以上の抗FcRn抗体を含む医薬組成物を特徴と
する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療用タンパク質として、本発
明の一つ以上の抗体、例えば、N022~N024、N026、及びN027を含有する
。他の実施形態では、本発明の一つ以上の抗体を含有する本発明の医薬組成物、例えば、
N022~N024、N026、及びN027は、他の薬剤(例えば、治療用生物製剤お
よび/または小分子)または療法中の組成物と組み合わせて使用されてもよい。治療有効
量の抗体に加えて、医薬組成物は、当業者に公知の方法によって製剤化され得る、一つ以
上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有してもよい。
医薬組成物中の許容可能な担体および賦形剤は、使用される投与量および濃度でレシピ
エントに対して無毒である。許容可能な担体および賦形剤には、緩衝液、抗酸化剤、防腐
剤、ポリマー、アミノ酸、および炭水化物が含まれうる。本発明の医薬組成物は、注射可
能な製剤の形態で非経口的に投与することができる。注射(すなわち、静脈内注射)のた
めの医薬組成物は、ビヒクルとしての滅菌溶液または任意の薬学的に許容可能な液体を使
用して製剤化することができる。薬学的に許容可能なビヒクルには、滅菌水、生理食塩水
、および細胞培養培地(例えば、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、α-改変イ
ーグル培地(α-MEM)、F-12培地)が含まれるが、これらに限定されない。製剤
方法は当技術分野で公知である。例えば、Banga(ed.)Therapeutic
Peptides and Proteins: Formulation,Proc
essing and Delivery Systems(2nd ed.)Tayl
or & Francis Group、CRC Press(2006)を参照のこと
。
エントに対して無毒である。許容可能な担体および賦形剤には、緩衝液、抗酸化剤、防腐
剤、ポリマー、アミノ酸、および炭水化物が含まれうる。本発明の医薬組成物は、注射可
能な製剤の形態で非経口的に投与することができる。注射(すなわち、静脈内注射)のた
めの医薬組成物は、ビヒクルとしての滅菌溶液または任意の薬学的に許容可能な液体を使
用して製剤化することができる。薬学的に許容可能なビヒクルには、滅菌水、生理食塩水
、および細胞培養培地(例えば、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、α-改変イ
ーグル培地(α-MEM)、F-12培地)が含まれるが、これらに限定されない。製剤
方法は当技術分野で公知である。例えば、Banga(ed.)Therapeutic
Peptides and Proteins: Formulation,Proc
essing and Delivery Systems(2nd ed.)Tayl
or & Francis Group、CRC Press(2006)を参照のこと
。
医薬組成物は、必要に応じて単位用量で形成されうる。医薬調整物に含まれる活性成分
、例えば、本発明の一つ以上の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026
、およびN027、好ましくはN027および/またはN024)の量は、指定範囲内の
適切な用量が提供される(例えば、体重の0.01~500mg/kgの範囲内の用量)
。
、例えば、本発明の一つ以上の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026
、およびN027、好ましくはN027および/またはN024)の量は、指定範囲内の
適切な用量が提供される(例えば、体重の0.01~500mg/kgの範囲内の用量)
。
VI.経路、投与量、および投与
治療用タンパク質としての一つ以上の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、
N026、およびN027、好ましくはN027および/またはN024)を含む本発明
の医薬組成物は、が静脈内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、動脈内投与、脊髄
内投与、または腹腔内投与用に製剤化されてもよい。特に、静脈内投与が好ましい。医薬
組成物は口腔、鼻腔、スプレー、エアロゾル、直腸、または膣投与のため製剤化されても
よく、またはそれを介して投与されてもよい。注射可能な製剤については、様々な効果的
な医薬品担体が当該技術分野で公知である。
治療用タンパク質としての一つ以上の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、
N026、およびN027、好ましくはN027および/またはN024)を含む本発明
の医薬組成物は、が静脈内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、動脈内投与、脊髄
内投与、または腹腔内投与用に製剤化されてもよい。特に、静脈内投与が好ましい。医薬
組成物は口腔、鼻腔、スプレー、エアロゾル、直腸、または膣投与のため製剤化されても
よく、またはそれを介して投与されてもよい。注射可能な製剤については、様々な効果的
な医薬品担体が当該技術分野で公知である。
本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、治療される疾患、ならびに対象の例えば年
齢、体重、相対的健康などの身体特性を含む因子に依存する。典型的には、単回投与内に
含有される本発明の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026、およびN
027、好ましくはN027またはN024)の量は、有意な毒性を誘発することなく、
疾患を効果的に防止、遅延または治療する量としうる。本発明の医薬組成物は、0.01
~500mg/kg(例えば、0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1
、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、
150、200、250、300、350、400、450、または500mg/kg)
の範囲の本発明の抗FcRn抗体の投与量を、より具体的な実施形態では、約1~約10
0mg/kgの、より具体的な実施形態では約1~約50mg/kgの本発明の抗FcR
n抗体の投与量を含み得る。投与量は、疾患の程度および対象の様々なパラメータなどの
従来的な因子に従って医師によって適合されうる。さらに、投与量は、在胎齢、出生の準
備、女性の体重増加、および/または妊娠の長さなどの因子に従って医師によって適合さ
れうる。
齢、体重、相対的健康などの身体特性を含む因子に依存する。典型的には、単回投与内に
含有される本発明の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026、およびN
027、好ましくはN027またはN024)の量は、有意な毒性を誘発することなく、
疾患を効果的に防止、遅延または治療する量としうる。本発明の医薬組成物は、0.01
~500mg/kg(例えば、0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1
、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、
150、200、250、300、350、400、450、または500mg/kg)
の範囲の本発明の抗FcRn抗体の投与量を、より具体的な実施形態では、約1~約10
0mg/kgの、より具体的な実施形態では約1~約50mg/kgの本発明の抗FcR
n抗体の投与量を含み得る。投与量は、疾患の程度および対象の様々なパラメータなどの
従来的な因子に従って医師によって適合されうる。さらに、投与量は、在胎齢、出生の準
備、女性の体重増加、および/または妊娠の長さなどの因子に従って医師によって適合さ
れうる。
いくつかの事例では、本明細書に記載される組成物および医薬組成物は、妊娠全体にわ
たって妊婦に投与される。いくつかの事例では、本明細書に記載される組成物および医薬
組成物は、妊娠期間のおよそ5~25週間(例えば、5、6、7、8、9、10、11、
12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、ま
たは25週間)に妊婦に投与される。いくつかの実例では、組成物及び医薬組成物の投与
は、およそ在胎齢34(34週目)の後(例えば、34週目、35週目、36週目、また
は37週目の後)に終了する。いくつかの実例では、IVIGは、組成物および医薬組成
物の投与終了後に、妊婦に投与される。いくつかの実例では、組成物及び医薬組成物の投
与の終了後、IVIGを、約3~15日(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14、又は15日)間投与する。いくつかの事例では、組成物および
医薬組成物の投与終了後のIVIG投与時間は、女性の体重増加などの因子に従って適合
される。いくつかの実例では、本明細書に記載される組成物及び医薬組成物は、在胎齢1
2(例えば、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、2
3、24、25、26、27、28、29、又は30)の後に最初に投与される。いくつ
かの事例では、それらは、在胎齢14~26(例えば、14~25、15~25、または
15~26など)の間の妊娠中に投与される。いくつかの事例では、在胎齢12~36(
例えば、12~36、12~35、12~34、13~36、13~35、13~34、
14~36、14~35、14~34、15~36、15~35、15~34、16~3
6、16~35、または16および34など)の妊娠中に投与される。
たって妊婦に投与される。いくつかの事例では、本明細書に記載される組成物および医薬
組成物は、妊娠期間のおよそ5~25週間(例えば、5、6、7、8、9、10、11、
12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、ま
たは25週間)に妊婦に投与される。いくつかの実例では、組成物及び医薬組成物の投与
は、およそ在胎齢34(34週目)の後(例えば、34週目、35週目、36週目、また
は37週目の後)に終了する。いくつかの実例では、IVIGは、組成物および医薬組成
物の投与終了後に、妊婦に投与される。いくつかの実例では、組成物及び医薬組成物の投
与の終了後、IVIGを、約3~15日(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14、又は15日)間投与する。いくつかの事例では、組成物および
医薬組成物の投与終了後のIVIG投与時間は、女性の体重増加などの因子に従って適合
される。いくつかの実例では、本明細書に記載される組成物及び医薬組成物は、在胎齢1
2(例えば、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、2
3、24、25、26、27、28、29、又は30)の後に最初に投与される。いくつ
かの事例では、それらは、在胎齢14~26(例えば、14~25、15~25、または
15~26など)の間の妊娠中に投与される。いくつかの事例では、在胎齢12~36(
例えば、12~36、12~35、12~34、13~36、13~35、13~34、
14~36、14~35、14~34、15~36、15~35、15~34、16~3
6、16~35、または16および34など)の妊娠中に投与される。
医薬組成物は、投与製剤に適合する方法で、治療上有効な量で投与され、症状の改善ま
たは治療をもたらす。医薬組成物は、様々な投薬形態、例えば、静脈内投薬形態、皮下投
薬形態、および経口投薬形態(例えば、摂取可能溶液、薬剤放出カプセル)で投与される
。一般的に、治療用タンパク質は1~100mg/kg、例えば1~50mg/kgで投
与される。抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026、およびN027、
好ましくはN027またはN024)を含有する本発明の医薬組成物を、例えば、毎日、
毎週、毎月、半年毎、毎年に、1回以上(例えば、1~10回以上)、または医学的必要
に応じて、それを必要とする対象に投与されてもよい。投与量は、単一または複数の投与
レジメンのいずれかに提供されてもよい。医学的状態が改善すると、投与の間のタイミン
グは減少し、患者の健康が低下すると、増加しうる。
たは治療をもたらす。医薬組成物は、様々な投薬形態、例えば、静脈内投薬形態、皮下投
薬形態、および経口投薬形態(例えば、摂取可能溶液、薬剤放出カプセル)で投与される
。一般的に、治療用タンパク質は1~100mg/kg、例えば1~50mg/kgで投
与される。抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026、およびN027、
好ましくはN027またはN024)を含有する本発明の医薬組成物を、例えば、毎日、
毎週、毎月、半年毎、毎年に、1回以上(例えば、1~10回以上)、または医学的必要
に応じて、それを必要とする対象に投与されてもよい。投与量は、単一または複数の投与
レジメンのいずれかに提供されてもよい。医学的状態が改善すると、投与の間のタイミン
グは減少し、患者の健康が低下すると、増加しうる。
VII.治療方法および適応症
本発明の抗FcRn抗体によるヒトFcRnの遮断は、IgG自己抗体によって駆動さ
れる疾患における治療的利益のためでありうる。血清アルブミン、小さな循環代謝産物、
またはリポタンパク質を乱すことなく、全体的なIgGの異化および複数種の自己抗体の
除去を誘導するためのFcRn遮断能力が、自己抗体が駆動する自己免疫疾患病理を有す
る患者への自己抗体除去戦略の公益性および利用可能性を広める方法を提供する。本発明
は理論に束縛されないが、本発明の抗FcRn抗体の作用の主要な機序は、循環中の病原
性自己抗体の異化を亢進させること、および罹患組織における自己抗体と免疫複合体沈着
とを減少させることでありうる。
本発明の抗FcRn抗体によるヒトFcRnの遮断は、IgG自己抗体によって駆動さ
れる疾患における治療的利益のためでありうる。血清アルブミン、小さな循環代謝産物、
またはリポタンパク質を乱すことなく、全体的なIgGの異化および複数種の自己抗体の
除去を誘導するためのFcRn遮断能力が、自己抗体が駆動する自己免疫疾患病理を有す
る患者への自己抗体除去戦略の公益性および利用可能性を広める方法を提供する。本発明
は理論に束縛されないが、本発明の抗FcRn抗体の作用の主要な機序は、循環中の病原
性自己抗体の異化を亢進させること、および罹患組織における自己抗体と免疫複合体沈着
とを減少させることでありうる。
一つ以上の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026、およびN027
、好ましくはN027および/またはN024)を含有する本発明の医薬組成物および方
法は、対象における病原性抗体(例えばIgGおよびIgGの自己抗体)の異化および除
去を促進するために、免疫応答を減少させるために、例えば、対象内の免疫複合体に基づ
く免疫応答の活性化を遮断するために、および対象の免疫学的状態または免疫疾患を治療
するために有用である。特に、本発明の医薬組成物および方法は、免疫複合体に基づく急
性または慢性免疫応答の活性化を低減または治療するために有用である。急性免疫応答が
、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶
反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、
視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫溶血性
貧血(AIHA)、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症(dialated cardi
omyopathy)、および血清病からなる群より選択される医学的状態によって活性
化されうる。慢性免疫応答が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、全身性ループ
ス、急性治療を必要とする障害の慢性形態、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍
性大腸炎、および抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎からなる群より選択される
医学的状態によって活性化されうる。
、好ましくはN027および/またはN024)を含有する本発明の医薬組成物および方
法は、対象における病原性抗体(例えばIgGおよびIgGの自己抗体)の異化および除
去を促進するために、免疫応答を減少させるために、例えば、対象内の免疫複合体に基づ
く免疫応答の活性化を遮断するために、および対象の免疫学的状態または免疫疾患を治療
するために有用である。特に、本発明の医薬組成物および方法は、免疫複合体に基づく急
性または慢性免疫応答の活性化を低減または治療するために有用である。急性免疫応答が
、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶
反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、
視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫溶血性
貧血(AIHA)、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症(dialated cardi
omyopathy)、および血清病からなる群より選択される医学的状態によって活性
化されうる。慢性免疫応答が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、全身性ループ
ス、急性治療を必要とする障害の慢性形態、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍
性大腸炎、および抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎からなる群より選択される
医学的状態によって活性化されうる。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物および方法は、自己免疫疾患によって活
性化された免疫応答を低減または治療するために有用である。自己免疫疾患は、円形脱毛
症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、
ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫
機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類
天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋
炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレ
ーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候
群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、
ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動
脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマ
グロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ
熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン
症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー
肉芽腫症からなる群より選択されうる。
性化された免疫応答を低減または治療するために有用である。自己免疫疾患は、円形脱毛
症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、
ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫
機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類
天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋
炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレ
ーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候
群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、
ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動
脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマ
グロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ
熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン
症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー
肉芽腫症からなる群より選択されうる。
特に、本発明の医薬組成物および方法は、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群
、尋常性天疱瘡/水疱性類天疱瘡、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、重症筋
無力症、または視神経脊髄炎によって活性化された免疫応答を低減または治療するために
有用である。
、尋常性天疱瘡/水疱性類天疱瘡、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、重症筋
無力症、または視神経脊髄炎によって活性化された免疫応答を低減または治療するために
有用である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物および方法は、胎児における貧血のリスクを減少
させるか、またはそれの発症のリスクを減少させるために有用である。いくつかの実施形
態では、医薬組成物及び方法は、IUT(子宮内輸血)の必要性を低減または回避するた
めに有用である。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び方法は、出生前PP+IVI
g、出生後輸血、IVIg、及び/または光線療法の必要性を減少させるか、又は回避す
るために有用である。
させるか、またはそれの発症のリスクを減少させるために有用である。いくつかの実施形
態では、医薬組成物及び方法は、IUT(子宮内輸血)の必要性を低減または回避するた
めに有用である。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び方法は、出生前PP+IVI
g、出生後輸血、IVIg、及び/または光線療法の必要性を減少させるか、又は回避す
るために有用である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物および方法は、自己免疫疾患によって活性化され
た免疫応答を低減または治療するために有用である。自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直
性脊椎炎、抗リン脂質症候群(例えば、抗リン脂質抗体症候群)、アジソン病、溶血性貧
血(例えば、温式自己免疫性溶血性貧血)、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱
性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性
炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性
強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、
本態性混合型クリオグロブリン血症、表皮水疱症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病
、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発
性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス
、膜性腎症、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性
動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガン
マグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマ
チ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマ
ン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナ
ー肉芽腫症からなる群より選択されうる。いくつかの実施形態では、医薬組成物および方
法は、胎児または新生児の免疫応答を低減または治療するために有用である。いくつかの
実施形態では、医薬組成物および方法は、妊娠した母親の自己免疫疾患によって活性化さ
れた、胎児または新生児の免疫応答を低減または治療するために有用である。
た免疫応答を低減または治療するために有用である。自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直
性脊椎炎、抗リン脂質症候群(例えば、抗リン脂質抗体症候群)、アジソン病、溶血性貧
血(例えば、温式自己免疫性溶血性貧血)、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱
性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性
炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性
強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、
本態性混合型クリオグロブリン血症、表皮水疱症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病
、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発
性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス
、膜性腎症、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性
動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガン
マグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマ
チ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマ
ン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナ
ー肉芽腫症からなる群より選択されうる。いくつかの実施形態では、医薬組成物および方
法は、胎児または新生児の免疫応答を低減または治療するために有用である。いくつかの
実施形態では、医薬組成物および方法は、妊娠した母親の自己免疫疾患によって活性化さ
れた、胎児または新生児の免疫応答を低減または治療するために有用である。
特に、医薬組成物および方法は、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、尋常性
天疱瘡/水疱性類天疱瘡、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、重症筋無力症、
または視神経脊髄炎によって活性化された免疫応答を低減または治療するために有用であ
る。いくつかの実施形態では、医薬組成物および方法は、胎児または新生児の免疫応答を
低減または治療するために有用である。いくつかの実施形態では、医薬組成物および方法
は、妊娠した母親の、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、尋常性天疱瘡/水疱
性類天疱瘡、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、重症筋無力症、または視神経
脊髄炎によって活性化された免疫応答を低減または治療するために有用である。
天疱瘡/水疱性類天疱瘡、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、重症筋無力症、
または視神経脊髄炎によって活性化された免疫応答を低減または治療するために有用であ
る。いくつかの実施形態では、医薬組成物および方法は、胎児または新生児の免疫応答を
低減または治療するために有用である。いくつかの実施形態では、医薬組成物および方法
は、妊娠した母親の、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、尋常性天疱瘡/水疱
性類天疱瘡、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、重症筋無力症、または視神経
脊髄炎によって活性化された免疫応答を低減または治療するために有用である。
医薬組成物および方法は、妊娠中の対象の胎盤を通過する病原性抗体移行(例えば、病
原性母体IgG抗体移行)を減少させる方法、妊娠中の対象における病原性抗体の異化を
亢進させる方法、およびヒトFcRnに結合する単離抗体を妊娠中の対象に対して投与す
ることによって、胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する
方法で有用である。本明細書に記載される単離抗FcRn抗体(例えば、N022~N0
24、N026、およびN027、好ましくはN027および/またはN024)による
FcRn阻害から利益を得ることができる疾患および障害には、胎児および/または新生
児に妊娠中の対象から胎盤を通過しての母体の病原性抗体(例えば、母体の病原性IgG
抗体)の移行により引き起こされる、胎児および/または新生児における疾患と障害とを
含む。
原性母体IgG抗体移行)を減少させる方法、妊娠中の対象における病原性抗体の異化を
亢進させる方法、およびヒトFcRnに結合する単離抗体を妊娠中の対象に対して投与す
ることによって、胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する
方法で有用である。本明細書に記載される単離抗FcRn抗体(例えば、N022~N0
24、N026、およびN027、好ましくはN027および/またはN024)による
FcRn阻害から利益を得ることができる疾患および障害には、胎児および/または新生
児に妊娠中の対象から胎盤を通過しての母体の病原性抗体(例えば、母体の病原性IgG
抗体)の移行により引き起こされる、胎児および/または新生児における疾患と障害とを
含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される単離抗FcRn抗体(例えば、N02
2~N024、N026、およびN027、好ましくはN027および/またはN024
)によるFcRn阻害から利益を得ることができる疾患および障害は、胎児および新生児
の同種免疫障害および/または自己免疫障害である。胎児および新生児の同種免疫障害は
、妊娠中の対象の病原性抗体によって引き起こされる胎児および/または新生児の障害で
ある。妊娠中の対象の病原性抗体は、胎児の抗原(例えば、胎児が胎児の父親から遺伝し
た抗原)を攻撃し、胎児または新生児が、胎児および新生児の同種免疫障害および/また
は自己免疫障害を持つことを起こしうる。
2~N024、N026、およびN027、好ましくはN027および/またはN024
)によるFcRn阻害から利益を得ることができる疾患および障害は、胎児および新生児
の同種免疫障害および/または自己免疫障害である。胎児および新生児の同種免疫障害は
、妊娠中の対象の病原性抗体によって引き起こされる胎児および/または新生児の障害で
ある。妊娠中の対象の病原性抗体は、胎児の抗原(例えば、胎児が胎児の父親から遺伝し
た抗原)を攻撃し、胎児または新生児が、胎児および新生児の同種免疫障害および/また
は自己免疫障害を持つことを起こしうる。
本明細書に記載される方法により治療されうる胎児および新生児の同種免疫障害および
/または自己免疫障害の例には、限定されないが、胎児および新生児の同種免疫性血小板
減少症(FNAIT)、胎児および新生児の溶血性疾患(HDFN)、同種免疫性の汎血
小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児の重症筋無力症、新生児自己
免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性筋炎、皮膚筋炎、新生児ルー
プス、新生児強皮症が含まれる。ベーチェット病、新生児グレーヴス病、新生児川崎病、
新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児I型糖尿病。
/または自己免疫障害の例には、限定されないが、胎児および新生児の同種免疫性血小板
減少症(FNAIT)、胎児および新生児の溶血性疾患(HDFN)、同種免疫性の汎血
小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児の重症筋無力症、新生児自己
免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性筋炎、皮膚筋炎、新生児ルー
プス、新生児強皮症が含まれる。ベーチェット病、新生児グレーヴス病、新生児川崎病、
新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児I型糖尿病。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される単離抗FcRn抗体(例えば、N02
2~N024、N026、およびN027、好ましくはN027および/またはN024
)によるFcRn阻害から利益を得ることができる疾患および障害はウイルス性疾患であ
り、ここで、抗体が宿主細胞内へのウイルス侵入を促進し、例えばウイルス性疾患の抗体
介在性増強など、細胞内の感染性の増加または増強をもたらす。いくつかの実施形態では
、抗体がウイルス表面タンパク質に結合し、抗体/ウイルス複合体は、抗体と受容体との
間の相互作用を通して細胞表面上のFcRnに結合し得る。その後、抗体/ウイルス複合
体は細胞内に内在化されてもよい。例えば、ウイルスは、母体IgG抗体と複合体を形成
することによって、胎児の細胞および/または組織内への侵入を得る場合がある。母体I
gG抗体はウイルス表面タンパク質に結合し、IgG/ウイルス複合体は胎盤の合胞体栄
養細胞のFcRnに結合しうる、それはその後胎児の中へと複合体を移動させる。
2~N024、N026、およびN027、好ましくはN027および/またはN024
)によるFcRn阻害から利益を得ることができる疾患および障害はウイルス性疾患であ
り、ここで、抗体が宿主細胞内へのウイルス侵入を促進し、例えばウイルス性疾患の抗体
介在性増強など、細胞内の感染性の増加または増強をもたらす。いくつかの実施形態では
、抗体がウイルス表面タンパク質に結合し、抗体/ウイルス複合体は、抗体と受容体との
間の相互作用を通して細胞表面上のFcRnに結合し得る。その後、抗体/ウイルス複合
体は細胞内に内在化されてもよい。例えば、ウイルスは、母体IgG抗体と複合体を形成
することによって、胎児の細胞および/または組織内への侵入を得る場合がある。母体I
gG抗体はウイルス表面タンパク質に結合し、IgG/ウイルス複合体は胎盤の合胞体栄
養細胞のFcRnに結合しうる、それはその後胎児の中へと複合体を移動させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ウイルス性疾患の抗体介在性
増強を治療するために使用されうる。いくつかの実施形態では、病原性抗体(例えば、病
原性IgG抗体)により増強されるウイルス性疾患は、限定されないが、αウイルス感染
症、フラビウイルス感染症、ジカウイルス感染症、チクングニヤウイルス感染症、ロスリ
バーウイルス感染症、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、
鳥インフルエンザ感染症、インフルエンザウイルス感染症、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感
染症、エボラウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫
不全症ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイ
ルス感染症、シンドビスウイルス感染症、ブニヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイ
ルス感染症、日本脳炎ウイルスB感染症、家兎痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウ
イルス感染症、レオウイルス感染症、狂犬病ウイルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブ
タ生殖器呼吸器症候群ウイルス感染症、サル出血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイ
ルス感染症、ヤギ関節炎ウイルス感染症、アフリカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイル
ス感染症、BKパポバウイルス感染症、マレー渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイル
ス感染症、サイトメガロウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、モルビリウイルス感
染症及び麻疹ウイルス感染症によって引き起こされるウイルス性疾患を含む。
増強を治療するために使用されうる。いくつかの実施形態では、病原性抗体(例えば、病
原性IgG抗体)により増強されるウイルス性疾患は、限定されないが、αウイルス感染
症、フラビウイルス感染症、ジカウイルス感染症、チクングニヤウイルス感染症、ロスリ
バーウイルス感染症、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、
鳥インフルエンザ感染症、インフルエンザウイルス感染症、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感
染症、エボラウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫
不全症ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイ
ルス感染症、シンドビスウイルス感染症、ブニヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイ
ルス感染症、日本脳炎ウイルスB感染症、家兎痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウ
イルス感染症、レオウイルス感染症、狂犬病ウイルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブ
タ生殖器呼吸器症候群ウイルス感染症、サル出血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイ
ルス感染症、ヤギ関節炎ウイルス感染症、アフリカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイル
ス感染症、BKパポバウイルス感染症、マレー渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイル
ス感染症、サイトメガロウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、モルビリウイルス感
染症及び麻疹ウイルス感染症によって引き起こされるウイルス性疾患を含む。
抗FcRn抗体によるヒトFcRnの遮断は、病原性抗体(例えば、病原性IgG抗体
)によって駆動される疾患における治療的利益のためでありうる。乱すことなく、全体的
な病原性抗体の異化、および複数種の自己抗体、小さな循環代謝産物、またはリポタンパ
ク質の除去を誘導するためのFcRn遮断能力が、病原性抗体が駆動する自己免疫疾患病
理を有する患者への病原性抗体除去戦略の公益性および利用可能性を広める方法を提供す
る。理論に束縛されないが、抗FcRn抗体の作用の主要な機序は、循環中の病原性抗体
の異化を亢進させること、および罹患組織における病原性抗体と免疫複合体沈着とを減少
させることでありうる。
)によって駆動される疾患における治療的利益のためでありうる。乱すことなく、全体的
な病原性抗体の異化、および複数種の自己抗体、小さな循環代謝産物、またはリポタンパ
ク質の除去を誘導するためのFcRn遮断能力が、病原性抗体が駆動する自己免疫疾患病
理を有する患者への病原性抗体除去戦略の公益性および利用可能性を広める方法を提供す
る。理論に束縛されないが、抗FcRn抗体の作用の主要な機序は、循環中の病原性抗体
の異化を亢進させること、および罹患組織における病原性抗体と免疫複合体沈着とを減少
させることでありうる。
本明細書に記載される抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026、およ
びN027、好ましくはN027および/またはN024)は、妊娠中の対象の免疫応答
を活性化する医学的状態を持つか、またはそれを持つ危険性がある妊娠中の対象に投与さ
れてもよい。いくつかの実施形態では、妊娠中の対象が、妊娠中の対象において免疫応答
を活性化する医学的状態を過去に有していたことがあってもよい。いくつかの実施形態で
は、妊娠中の対象は、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を有
していた胎児または新生児を以前に有していたという経歴を有する。いくつかの実施形態
では、免疫疾患に関連する病原性抗体が、妊娠中の対象から得られた生体試料(例えば、
血液試料または尿試料)において検出された場合、本明細書に記載される抗FcRn抗体
が妊娠中の対象に投与されうる。いくつかの実施形態では、妊娠中の対象の生体試料にお
いて検出された病原性抗体は、妊娠中の対象において胎児の抗原(例えば、胎児が胎児の
父親から遺伝した抗原)に結合することが知られている。
びN027、好ましくはN027および/またはN024)は、妊娠中の対象の免疫応答
を活性化する医学的状態を持つか、またはそれを持つ危険性がある妊娠中の対象に投与さ
れてもよい。いくつかの実施形態では、妊娠中の対象が、妊娠中の対象において免疫応答
を活性化する医学的状態を過去に有していたことがあってもよい。いくつかの実施形態で
は、妊娠中の対象は、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を有
していた胎児または新生児を以前に有していたという経歴を有する。いくつかの実施形態
では、免疫疾患に関連する病原性抗体が、妊娠中の対象から得られた生体試料(例えば、
血液試料または尿試料)において検出された場合、本明細書に記載される抗FcRn抗体
が妊娠中の対象に投与されうる。いくつかの実施形態では、妊娠中の対象の生体試料にお
いて検出された病原性抗体は、妊娠中の対象において胎児の抗原(例えば、胎児が胎児の
父親から遺伝した抗原)に結合することが知られている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗FcRn抗体(例えば、N022~
N024、N026、およびN027、好ましくはN027および/またはN024)は
、妊娠を計画する対象に、および妊娠中の対象において免疫応答を活性化する医学的状態
を持つかもしくは持つ危険性がある対象に、および/または過去に妊娠中の対象において
免疫応答を活性化する医学的状態を持っていたことがある対象に投与されてもよい。いく
つかの実施形態では、対象は、妊娠を計画している、ならびに胎児および新生児の同種免
疫障害および/または自己免疫障害を有していた胎児または新生児を以前に有していたと
いう経歴を持つ。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗FcRn抗体は、妊
娠を計画しており、およびその生態試料に免疫疾患に関連する病原性抗体を含有する対象
に投与されてもよい。
N024、N026、およびN027、好ましくはN027および/またはN024)は
、妊娠を計画する対象に、および妊娠中の対象において免疫応答を活性化する医学的状態
を持つかもしくは持つ危険性がある対象に、および/または過去に妊娠中の対象において
免疫応答を活性化する医学的状態を持っていたことがある対象に投与されてもよい。いく
つかの実施形態では、対象は、妊娠を計画している、ならびに胎児および新生児の同種免
疫障害および/または自己免疫障害を有していた胎児または新生児を以前に有していたと
いう経歴を持つ。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗FcRn抗体は、妊
娠を計画しており、およびその生態試料に免疫疾患に関連する病原性抗体を含有する対象
に投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗FcRn抗体は、対象における急性
または慢性免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減または治療するために、対象(例
えば、妊娠中の対象)に投与されうる。急性免疫応答は、医学的状態(例えば、尋常性天
疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症
型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄
炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、免疫性好中球減
少症、拡張型心筋症(dialated cardiomyopathy)、血清病、慢
性炎症性脱髄性多発神経炎、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰
瘍性大腸炎、または抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎)によって活性化されう
る。
または慢性免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減または治療するために、対象(例
えば、妊娠中の対象)に投与されうる。急性免疫応答は、医学的状態(例えば、尋常性天
疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症
型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄
炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、免疫性好中球減
少症、拡張型心筋症(dialated cardiomyopathy)、血清病、慢
性炎症性脱髄性多発神経炎、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰
瘍性大腸炎、または抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎)によって活性化されう
る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗FcRn抗体は、自己免疫疾患によ
って活性化される免疫応答を減少または治療するために、対象(例えば、妊娠中の対象)
に投与されうる。自己免疫疾患は、例えば、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候
群、アジソン病、溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血(wAIHA)、抗因子抗体、
ヘパリン起因性血小板減少症(HICT)、感作移植、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェッ
ト病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症
候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限
局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状
ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、
橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性
肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、
メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発
性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン
血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマ
チ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高
安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症で
ありうる。
って活性化される免疫応答を減少または治療するために、対象(例えば、妊娠中の対象)
に投与されうる。自己免疫疾患は、例えば、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候
群、アジソン病、溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血(wAIHA)、抗因子抗体、
ヘパリン起因性血小板減少症(HICT)、感作移植、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェッ
ト病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症
候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限
局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状
ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、
橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性
肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、
メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発
性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン
血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマ
チ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高
安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症で
ありうる。
実施例1-抗体の産生
IgG重鎖および軽鎖核酸分子を、オステオネクチン分泌シグナルを使用してベクター
pCDNA 3.3でクローニングした。HEK 293F細胞を、37℃で、8%のC
O2でExpi293培地中で増殖させた。細胞を1リットル当たり1mgの合計DNA
を用いて3x106/mlの密度でトランスフェクトした。製造業者の指示に従って、2
日目および3日目にエンハンサーを加え、細胞生存率が50%~60%未満に低下する前
に、5日または6日まで細胞を培養した。次いで、細胞を遠心分離によりスピンアウトし
、使用済み培地を滅菌濾過し、抗体精製まで4℃で保存した。抗体を2カラムの手順で精
製した: POROS プロテイン A クロマトグラフィーに続いてPOROS HS
-50陽イオン交換クロマトグラフィー。前者は発現抗体からの宿主細胞タンパク質のほ
とんどを分離した、一方後者は重鎖二量体、軽鎖二量体、および半抗体を除去し、ならび
により高分子量の種を除去した。HS-50陽イオン交換カラムからの画分をSDS-P
AGEゲル分析に基づいて貯留し、全長抗体の純度を最大化した。収集した画分を、pH
7.2でPBS中で平衡化されたSephadex G50緩衝液交換カラム上に置いた
。ピーク画分を貯留し、30kDaのスピンコンセントレータを使用して10mg/ml
超に濃縮し、2mgおよび5mgの一定分量で-30℃で凍結させた。最終タンパク質試
料をSDS-PAGEにより純度についてチェックした。
IgG重鎖および軽鎖核酸分子を、オステオネクチン分泌シグナルを使用してベクター
pCDNA 3.3でクローニングした。HEK 293F細胞を、37℃で、8%のC
O2でExpi293培地中で増殖させた。細胞を1リットル当たり1mgの合計DNA
を用いて3x106/mlの密度でトランスフェクトした。製造業者の指示に従って、2
日目および3日目にエンハンサーを加え、細胞生存率が50%~60%未満に低下する前
に、5日または6日まで細胞を培養した。次いで、細胞を遠心分離によりスピンアウトし
、使用済み培地を滅菌濾過し、抗体精製まで4℃で保存した。抗体を2カラムの手順で精
製した: POROS プロテイン A クロマトグラフィーに続いてPOROS HS
-50陽イオン交換クロマトグラフィー。前者は発現抗体からの宿主細胞タンパク質のほ
とんどを分離した、一方後者は重鎖二量体、軽鎖二量体、および半抗体を除去し、ならび
により高分子量の種を除去した。HS-50陽イオン交換カラムからの画分をSDS-P
AGEゲル分析に基づいて貯留し、全長抗体の純度を最大化した。収集した画分を、pH
7.2でPBS中で平衡化されたSephadex G50緩衝液交換カラム上に置いた
。ピーク画分を貯留し、30kDaのスピンコンセントレータを使用して10mg/ml
超に濃縮し、2mgおよび5mgの一定分量で-30℃で凍結させた。最終タンパク質試
料をSDS-PAGEにより純度についてチェックした。
実施例2-結合親和性
親和性成熟を通して、本発明者らは、サブマイクロモル範囲内でKDでヒトFcRnへ
の結合親和性を有する100を超える抗FcRn抗体を特定した。5つの抗体(N022
~N024、N026、及びN027)をさらなる特徴付けのために選択した。表面プラ
ズモン共鳴(SPR)を使用して、これら5つの各抗体について、オンレートおよびオフ
レート(それぞれka、および kd)を決定した。簡潔に述べると、Bio-Rad
GLCセンサーチップをProteOn XPR 36に挿入し、エアを初期化した。初
期化後、ランニング緩衝液を、適切に、新たに調整された緩衝液、HBSP+(0.01
M HEPES、0.15 M NaCl、0.05% P20、pH7.4)または
リン酸ナトリウム緩衝液(0.02 M リン酸ナトリウム、0.15 M NaCl、
0.05% P20、pH6.0)のいずれか、に切り替え、これをアッセイの残りのた
めに、およびすべての希釈のために使用した。チップは、0.5%のSDS、50mM
NaOHおよび10mM HClのそれぞれを、30μl/分で60秒間(s)の1回の
注射を用いて前処理した。GE Healthcare(BR100839)からのマウ
ス抗ヒトFc mAbを10 mM酢酸塩緩衝液pH 5.0中で10μg/mlに希釈
し、およそ5,700の応答単位(RU)を標準アミンカップリング化学を用いて、GL
Cセンサーチップ上で水平方向に固定した。試験される抗hFcRn mAbを、相互作
用スポット当たりおよそ200応答単位(RU)を固定する目標で、垂直方向に表面上に
捕捉した。rhFcRnは、1.25μg/mlで始まる5点3倍希釈系列で希釈され、
二重参照のために、緩衝液のみとして一つのレーンを残した。分析物を、3600秒解離
時間で、240秒間、100μl/分で水平方向に、センサー表面にわたって流した。3
MmgCl2を、水平方向と垂直方向両方で30秒間100μl/分で注入することによ
って再生が達成された。これらの手順はすべてのリガンドに対して繰り返された。
親和性成熟を通して、本発明者らは、サブマイクロモル範囲内でKDでヒトFcRnへ
の結合親和性を有する100を超える抗FcRn抗体を特定した。5つの抗体(N022
~N024、N026、及びN027)をさらなる特徴付けのために選択した。表面プラ
ズモン共鳴(SPR)を使用して、これら5つの各抗体について、オンレートおよびオフ
レート(それぞれka、および kd)を決定した。簡潔に述べると、Bio-Rad
GLCセンサーチップをProteOn XPR 36に挿入し、エアを初期化した。初
期化後、ランニング緩衝液を、適切に、新たに調整された緩衝液、HBSP+(0.01
M HEPES、0.15 M NaCl、0.05% P20、pH7.4)または
リン酸ナトリウム緩衝液(0.02 M リン酸ナトリウム、0.15 M NaCl、
0.05% P20、pH6.0)のいずれか、に切り替え、これをアッセイの残りのた
めに、およびすべての希釈のために使用した。チップは、0.5%のSDS、50mM
NaOHおよび10mM HClのそれぞれを、30μl/分で60秒間(s)の1回の
注射を用いて前処理した。GE Healthcare(BR100839)からのマウ
ス抗ヒトFc mAbを10 mM酢酸塩緩衝液pH 5.0中で10μg/mlに希釈
し、およそ5,700の応答単位(RU)を標準アミンカップリング化学を用いて、GL
Cセンサーチップ上で水平方向に固定した。試験される抗hFcRn mAbを、相互作
用スポット当たりおよそ200応答単位(RU)を固定する目標で、垂直方向に表面上に
捕捉した。rhFcRnは、1.25μg/mlで始まる5点3倍希釈系列で希釈され、
二重参照のために、緩衝液のみとして一つのレーンを残した。分析物を、3600秒解離
時間で、240秒間、100μl/分で水平方向に、センサー表面にわたって流した。3
MmgCl2を、水平方向と垂直方向両方で30秒間100μl/分で注入することによ
って再生が達成された。これらの手順はすべてのリガンドに対して繰り返された。
ProteOnマネージャソフトウェアを使用してデータ分析を実行した。各相互作用
ステップは、自動プロセスツールを使用してYおよびX方向に調整され、その後スポット
間チャネル参照で非特異的な相互作用を除去して、ブランクレーン二重参照でアッセイド
リフトを除去した。データは、ラングミュア1:1速動性モデルを用いて、群分けされた
Rmaxと一致させた。1回の実行でProteOnマネージャから取得されたka、k
d およびKD 値は、平均化され、Nが3以上の場合は、そのパーセントCVがマイク
ロソフトエクセル(Microsoft Excel)で算出された。
ステップは、自動プロセスツールを使用してYおよびX方向に調整され、その後スポット
間チャネル参照で非特異的な相互作用を除去して、ブランクレーン二重参照でアッセイド
リフトを除去した。データは、ラングミュア1:1速動性モデルを用いて、群分けされた
Rmaxと一致させた。1回の実行でProteOnマネージャから取得されたka、k
d およびKD 値は、平均化され、Nが3以上の場合は、そのパーセントCVがマイク
ロソフトエクセル(Microsoft Excel)で算出された。
表3は、本発明の5つの抗FcRn抗体、N022、N022、N024、N026、
及びN027を示し、その全てが、pH7.4でヒトFcRnに高親和性で結合すること
を示している。本発明の抗FcRn抗体の平衡解離定数、KDは、pH7.4でのヒトF
cRnへの結合について、19.4pM(N027)~36.5pM(N026)の範囲
であった。表3はまた、5つの抗FcRn抗体の急速なオンレートおよび遅いオフレート
を示す。pH7.4では、ヒトFcRnへの結合について、オンレートは0.93~1.
42 X 106 1/Msの範囲内であった。オフレートは2.31~4.44X10
6 1/sの範囲内であった。
及びN027を示し、その全てが、pH7.4でヒトFcRnに高親和性で結合すること
を示している。本発明の抗FcRn抗体の平衡解離定数、KDは、pH7.4でのヒトF
cRnへの結合について、19.4pM(N027)~36.5pM(N026)の範囲
であった。表3はまた、5つの抗FcRn抗体の急速なオンレートおよび遅いオフレート
を示す。pH7.4では、ヒトFcRnへの結合について、オンレートは0.93~1.
42 X 106 1/Msの範囲内であった。オフレートは2.31~4.44X10
6 1/sの範囲内であった。
実施例3-IgG競合
ヒトまたはカニクイザルのFcRnへの結合について、本発明の抗FcRn抗体のIg
Gと競合する能力を、細胞表面、グリコホスファチジルイノシトール(GPI)結合Fc
Rnを異所的に発現するヒト胚性腎臓(HEK)293細胞上で評価した。ヒトおよびカ
ニクイザルのFcRnアルファアミノ酸配列は、97.5%の配列同一性を示す。355
個のうちのアミノ酸残基9個は、ヒトおよびカニクイザルのFcRnアルファの間で異な
るが、エピトープマッピング結合領域中にはない。細胞結合IgGのレベルは、66nM
の蛍光プローブ標識非特異的IgGを使用して決定された。細胞表面FcRnへのIgG
の結合をpH6.0で行い、これはIgGのFc部分がFcRnと相互作用することを可
能にした。図1に示されるように、抗FcRn抗体(N022~N024、N026、ま
たはN027)の濃度が増加するにつれて、細胞結合IgGの量が有意に減少した。Ig
Gの結合は、本発明の5つの例示的な抗FcRn抗体の各々により濃度及び飽和に依存す
る様式で阻害され、抗FcRn抗体、N022~N024、N026、及びN027の、
pH6.0でのIgGのFcRnへの結合と効果的に競合し、IgGのFcRnへの結合
を阻害する能力を示した。抗体のEC50値は2~6 nMの範囲であった。
ヒトまたはカニクイザルのFcRnへの結合について、本発明の抗FcRn抗体のIg
Gと競合する能力を、細胞表面、グリコホスファチジルイノシトール(GPI)結合Fc
Rnを異所的に発現するヒト胚性腎臓(HEK)293細胞上で評価した。ヒトおよびカ
ニクイザルのFcRnアルファアミノ酸配列は、97.5%の配列同一性を示す。355
個のうちのアミノ酸残基9個は、ヒトおよびカニクイザルのFcRnアルファの間で異な
るが、エピトープマッピング結合領域中にはない。細胞結合IgGのレベルは、66nM
の蛍光プローブ標識非特異的IgGを使用して決定された。細胞表面FcRnへのIgG
の結合をpH6.0で行い、これはIgGのFc部分がFcRnと相互作用することを可
能にした。図1に示されるように、抗FcRn抗体(N022~N024、N026、ま
たはN027)の濃度が増加するにつれて、細胞結合IgGの量が有意に減少した。Ig
Gの結合は、本発明の5つの例示的な抗FcRn抗体の各々により濃度及び飽和に依存す
る様式で阻害され、抗FcRn抗体、N022~N024、N026、及びN027の、
pH6.0でのIgGのFcRnへの結合と効果的に競合し、IgGのFcRnへの結合
を阻害する能力を示した。抗体のEC50値は2~6 nMの範囲であった。
実施例4-マウスにおけるIgGの異化に対する、抗FcRn抗体の効果
インビボでIgGの異化における本発明の抗FcRn抗体の効果を測定するため、マウ
スFcRnを欠いているが、内因性マウスおよびヒトFcRnと類似した組織分布でヒト
FcRnを発現する、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統FcRn-/-hFc
Rn(32)Tgマウスを使用した。0日目にヒトIgGの500mg/kgを注射され
たFcRn-/-hFcRn(32)Tgマウスに、1日目および4日目に、10mg/
kgの抗FcRn抗体を単回投与した。図2に示されるように、抗FcRn抗体処置マウ
スにおいて経時的に測定されたIgGのより低いレベルで見られるように、IgGの異化
は、抗FcRn抗体の投与によって増加した。N024(KD=35.5pM)、N02
6(KD=36.5pM)、およびN027(KD=19.4pM)の活性は、10mg
/kgで類似していると見なされた。
インビボでIgGの異化における本発明の抗FcRn抗体の効果を測定するため、マウ
スFcRnを欠いているが、内因性マウスおよびヒトFcRnと類似した組織分布でヒト
FcRnを発現する、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統FcRn-/-hFc
Rn(32)Tgマウスを使用した。0日目にヒトIgGの500mg/kgを注射され
たFcRn-/-hFcRn(32)Tgマウスに、1日目および4日目に、10mg/
kgの抗FcRn抗体を単回投与した。図2に示されるように、抗FcRn抗体処置マウ
スにおいて経時的に測定されたIgGのより低いレベルで見られるように、IgGの異化
は、抗FcRn抗体の投与によって増加した。N024(KD=35.5pM)、N02
6(KD=36.5pM)、およびN027(KD=19.4pM)の活性は、10mg
/kgで類似していると見なされた。
実施例5-インビトロ および インビボ での抗FcRn抗体の機能的特性
インビトロ
本発明の抗体の細胞結合親和性を、細胞表面、グリコホスファチジルイノシトール(G
PI)結合ヒト、またはカニクイザルFcRnを異所的に発現するヒト胚性腎臓細胞(H
EK)293で測定した。FcRnは、エンドソーム膜の管腔側、または原形質膜に輸送
された時には、細胞表面に方向づけられる、IgGおよびアルブミン結合ドメインを有す
るI型膜貫通タンパク質である。細胞表面、HEK293細胞上の膜関連FcRn、に対
する抗FcRn抗体のpH7.4での結合は、抗体のFabドメインのみ、Fcドメイン
ではなく、がFcRnと相互作用するような、生理学的に関連性のある環境およびpHで
、結合を模倣する。FcRn細胞外ドメインは、C末端操作GPI結合を通して高密度で
細胞表面上に表示された。本発明の抗FcRn抗体は、蛍光プローブで標識された。抗体
を、氷上で30分間結合させた。次いで4℃で細胞を洗浄し、結合された抗体をフルオロ
フォア標識二次抗体、例えば、ヤギ抗ヒトIgG F(ab)2、を用いて検出した。ヒ
トFcRnへの結合は濃度に依存し、本発明の抗体は4~7nMの範囲のEC50値を示
した。
インビトロ
本発明の抗体の細胞結合親和性を、細胞表面、グリコホスファチジルイノシトール(G
PI)結合ヒト、またはカニクイザルFcRnを異所的に発現するヒト胚性腎臓細胞(H
EK)293で測定した。FcRnは、エンドソーム膜の管腔側、または原形質膜に輸送
された時には、細胞表面に方向づけられる、IgGおよびアルブミン結合ドメインを有す
るI型膜貫通タンパク質である。細胞表面、HEK293細胞上の膜関連FcRn、に対
する抗FcRn抗体のpH7.4での結合は、抗体のFabドメインのみ、Fcドメイン
ではなく、がFcRnと相互作用するような、生理学的に関連性のある環境およびpHで
、結合を模倣する。FcRn細胞外ドメインは、C末端操作GPI結合を通して高密度で
細胞表面上に表示された。本発明の抗FcRn抗体は、蛍光プローブで標識された。抗体
を、氷上で30分間結合させた。次いで4℃で細胞を洗浄し、結合された抗体をフルオロ
フォア標識二次抗体、例えば、ヤギ抗ヒトIgG F(ab)2、を用いて検出した。ヒ
トFcRnへの結合は濃度に依存し、本発明の抗体は4~7nMの範囲のEC50値を示
した。
本発明の抗体の細胞結合親和性は、内生的に発現されたヒトFcRnに対しても測定さ
れた。単球は最高レベルのFcRnを発現し、マウスおよびヒト血液中のFcRn発現の
最高パーセント陽性を示す。単球細胞株THP-1を使用して、pH7.4で内因性ヒト
FcRnに対する抗FcRn抗体の結合を評価した。内因性FcRnは、THP-1細胞
内の細胞内エンドソーム小胞に主にあるため、細胞は最初に中性洗剤で透過性にされ、ウ
シ血清存在下で抗FcRn抗体で、4℃で30分間インキュベートする前に固定され、非
特異的Fc受容体結合を遮断した。このアッセイは、内因性ヒトFcRnに対するより良
好な結合を伴う抗体を区別することができた。THP-1細胞に対する抗FcRn抗体の
結合は濃度に依存する。本発明の全ての抗体、例えば、N022~N024、N026、
及びN027は、IgG1より良好な結合親和性を示した。抗体N027は、3.0 n
MのEC50値で最高結合親和性を示した。
れた。単球は最高レベルのFcRnを発現し、マウスおよびヒト血液中のFcRn発現の
最高パーセント陽性を示す。単球細胞株THP-1を使用して、pH7.4で内因性ヒト
FcRnに対する抗FcRn抗体の結合を評価した。内因性FcRnは、THP-1細胞
内の細胞内エンドソーム小胞に主にあるため、細胞は最初に中性洗剤で透過性にされ、ウ
シ血清存在下で抗FcRn抗体で、4℃で30分間インキュベートする前に固定され、非
特異的Fc受容体結合を遮断した。このアッセイは、内因性ヒトFcRnに対するより良
好な結合を伴う抗体を区別することができた。THP-1細胞に対する抗FcRn抗体の
結合は濃度に依存する。本発明の全ての抗体、例えば、N022~N024、N026、
及びN027は、IgG1より良好な結合親和性を示した。抗体N027は、3.0 n
MのEC50値で最高結合親和性を示した。
ヒトまたはカニクイザルのFcRnへの結合について、本発明の抗FcRn抗体のIg
Gと競合する能力を、細胞表面、GPI結合FcRnを異所的に発現するヒト胚性腎臓細
胞(HEK)293上で評価した。細胞結合IgGのレベルは、蛍光プローブ標識非特異
的IgGを使用して決定された。細胞表面FcRnへのIgGの結合をpH6.0で行い
、これはIgGのFc部分がFcRnと相互作用することを可能にした。実施例3と図1
とに示されるように、抗FcRn抗体の濃度が増加するにつれて、細胞結合IgGの量が
有意に減少した。IgGの結合は、本発明の5つの例示的な抗FcRn抗体、例えば、N
022~N024、N026、及びN027、の各々により濃度及び飽和に依存する様式
で阻害され、抗FcRn抗体の、pH6.0でのIgGのFcRnへの結合と効果的に競
合し、IgGのFcRnへの結合を阻害する能力を示した。抗体のEC50値は2~6
nMの範囲であった。
Gと競合する能力を、細胞表面、GPI結合FcRnを異所的に発現するヒト胚性腎臓細
胞(HEK)293上で評価した。細胞結合IgGのレベルは、蛍光プローブ標識非特異
的IgGを使用して決定された。細胞表面FcRnへのIgGの結合をpH6.0で行い
、これはIgGのFc部分がFcRnと相互作用することを可能にした。実施例3と図1
とに示されるように、抗FcRn抗体の濃度が増加するにつれて、細胞結合IgGの量が
有意に減少した。IgGの結合は、本発明の5つの例示的な抗FcRn抗体、例えば、N
022~N024、N026、及びN027、の各々により濃度及び飽和に依存する様式
で阻害され、抗FcRn抗体の、pH6.0でのIgGのFcRnへの結合と効果的に競
合し、IgGのFcRnへの結合を阻害する能力を示した。抗体のEC50値は2~6
nMの範囲であった。
本発明の抗体の水素重水素交換によるエピトープマッピングは、抗体が、Fc-FcR
n相互作用界面に位置する、および/または隣接するヒトFcRn上のエピトープに結合
することを示した、このことは本発明の抗体が、方向阻害によってFcRnに対するIg
Gの結合を遮断することを示唆する。さらに、エピトープマッピングされた結合部位は、
FcRnのアルブミン結合部位から離れている。酵素結合免疫吸着測定アッセイ(ELI
SA)を使用して、本発明の抗体がFcRnに対する血清アルブミン結合を阻害しないこ
とを確認した。ヒトFcRnの可溶性Hisタグ付き細胞外ドメインをプレート表面に結
合し、pH6.0で抗FcRn抗体の濃度を増加させてプレインキュベートした。西洋ワ
サビペルオキシダーゼ(HRP)結合ヒト血清アルブミンを、溶解性のHisタグ付きF
cRnに結合させた。いずれの抗体も、FcRnに対するアルブミン結合を阻害なかった
。さらに、インビボでの実験的証拠はまた、マウスアルブミンレベルが抗FcRn抗体投
与後に一定のままであることを示し、アルブミンリサイクルは、FcRnに対する抗体結
合によって阻害されないことを示した。
n相互作用界面に位置する、および/または隣接するヒトFcRn上のエピトープに結合
することを示した、このことは本発明の抗体が、方向阻害によってFcRnに対するIg
Gの結合を遮断することを示唆する。さらに、エピトープマッピングされた結合部位は、
FcRnのアルブミン結合部位から離れている。酵素結合免疫吸着測定アッセイ(ELI
SA)を使用して、本発明の抗体がFcRnに対する血清アルブミン結合を阻害しないこ
とを確認した。ヒトFcRnの可溶性Hisタグ付き細胞外ドメインをプレート表面に結
合し、pH6.0で抗FcRn抗体の濃度を増加させてプレインキュベートした。西洋ワ
サビペルオキシダーゼ(HRP)結合ヒト血清アルブミンを、溶解性のHisタグ付きF
cRnに結合させた。いずれの抗体も、FcRnに対するアルブミン結合を阻害なかった
。さらに、インビボでの実験的証拠はまた、マウスアルブミンレベルが抗FcRn抗体投
与後に一定のままであることを示し、アルブミンリサイクルは、FcRnに対する抗体結
合によって阻害されないことを示した。
インビボ
IgGの異化における本発明の抗FcRn抗体のインビボでの効果を試験するため、マ
ウスFcRnを欠いているが、内因性マウスおよびヒトFcRnと類似した組織分布でヒ
トFcRnを発現する、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統FcRn-/-hF
cRn(32)Tgマウスを使用した。0日目にヒトIgGを注射されたFcRn-/-
hFcRn(32)Tgマウスに、1日目および4日目に、10mg/kgの抗FcRn
抗体を単回投与した。実施例3と図2とに示されるように、抗FcRn抗体処置マウスに
おいて経時的に測定されたIgGのより低いレベルで見られるように、IgGの異化は、
抗FcRn抗体の投与によって増加した。N024(KD=35.5pM)、N026(
KD=36.5pM)、およびN027(KD=19.4pM)の活性は、10mg/k
gで類似していると見なされた。
IgGの異化における本発明の抗FcRn抗体のインビボでの効果を試験するため、マ
ウスFcRnを欠いているが、内因性マウスおよびヒトFcRnと類似した組織分布でヒ
トFcRnを発現する、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統FcRn-/-hF
cRn(32)Tgマウスを使用した。0日目にヒトIgGを注射されたFcRn-/-
hFcRn(32)Tgマウスに、1日目および4日目に、10mg/kgの抗FcRn
抗体を単回投与した。実施例3と図2とに示されるように、抗FcRn抗体処置マウスに
おいて経時的に測定されたIgGのより低いレベルで見られるように、IgGの異化は、
抗FcRn抗体の投与によって増加した。N024(KD=35.5pM)、N026(
KD=36.5pM)、およびN027(KD=19.4pM)の活性は、10mg/k
gで類似していると見なされた。
実施例6-マウスにおける、IgGレベルおよび標的占有に対する抗FcRn抗体の効果
500mg/kg IVIg(トレーサー)の、Tg32ヒトFcRn(hFCGRT
)トランスジェニック、マウスFcRn(mFCGRT)ノックアウトマウスへの投与後
、N027が静脈内(i.v.)に24時間投与された。循環ヒトIgGは、毎日ELI
SAによって検出された。免疫表現型検査細胞表面マーカーを用いた細胞のインキュベー
ションに続く固定及び透過処理の後、蛍光活性化セルソーティング(FACS)によって
、標的占有を、溶解された全血からの単球内で毎日測定した。非占有のFcRnを、Dy
650標識されたN027で染色することによって測定した(n=4の雄/群)。図3に
示されるように、IgGレベルおよび非占有のFcRnのパーセンテージは、用量依存的
な様式でN027の投与によって減少した。
500mg/kg IVIg(トレーサー)の、Tg32ヒトFcRn(hFCGRT
)トランスジェニック、マウスFcRn(mFCGRT)ノックアウトマウスへの投与後
、N027が静脈内(i.v.)に24時間投与された。循環ヒトIgGは、毎日ELI
SAによって検出された。免疫表現型検査細胞表面マーカーを用いた細胞のインキュベー
ションに続く固定及び透過処理の後、蛍光活性化セルソーティング(FACS)によって
、標的占有を、溶解された全血からの単球内で毎日測定した。非占有のFcRnを、Dy
650標識されたN027で染色することによって測定した(n=4の雄/群)。図3に
示されるように、IgGレベルおよび非占有のFcRnのパーセンテージは、用量依存的
な様式でN027の投与によって減少した。
実施例7-カニクイザルにおける、IgGの異化および標的占有の選択的誘発
N027はカニクイザルの静脈内にt=0で投与された。循環内因性IgGおよびアル
ブミンはELISAにより検出された。免疫表現型検査細胞表面マーカーを用いた細胞の
インキュベーションに続く固定及び透過処理の後、FACSによって、標的占有を、溶解
された全血からの単球内で測定した。非占有のFcRnを、Dy650標識されたN02
7で染色することによって測定した(n=3の雄/群)。図4に示されるように、IgG
レベルおよび非占有のFcRnのパーセンテージは、用量依存的な様式でN027の投与
によって減少し、一方で血漿アルブミンレベルは変化しなかった。
N027はカニクイザルの静脈内にt=0で投与された。循環内因性IgGおよびアル
ブミンはELISAにより検出された。免疫表現型検査細胞表面マーカーを用いた細胞の
インキュベーションに続く固定及び透過処理の後、FACSによって、標的占有を、溶解
された全血からの単球内で測定した。非占有のFcRnを、Dy650標識されたN02
7で染色することによって測定した(n=3の雄/群)。図4に示されるように、IgG
レベルおよび非占有のFcRnのパーセンテージは、用量依存的な様式でN027の投与
によって減少し、一方で血漿アルブミンレベルは変化しなかった。
実施例8-マウスにおけるN027の生体内分布
フルオロフォア(VT680)で標識したN027またはアイソタイプヒトIgG1対
照抗体を、ものを、Tg32ヒトFcRnトランスジェニック、マウスFcRnノックア
ウトマウスに対して30mg/kgで静脈内に投与した。標識された抗体のレベルは、定
量的エクスビボ光学イメージングによって個別器官で測定された。図5は、マウスの様々
な器官におけるN027の生体内分布を示す。
フルオロフォア(VT680)で標識したN027またはアイソタイプヒトIgG1対
照抗体を、ものを、Tg32ヒトFcRnトランスジェニック、マウスFcRnノックア
ウトマウスに対して30mg/kgで静脈内に投与した。標識された抗体のレベルは、定
量的エクスビボ光学イメージングによって個別器官で測定された。図5は、マウスの様々
な器官におけるN027の生体内分布を示す。
実施例9-マウスコラーゲン抗体誘導性関節炎におけるN027の有効性
コラーゲン抗体誘導性関節炎は、Tg32ヒトFcRnトランスジェニック、マウスF
cRnノックアウトマウスにおいて、第1日目のArthritoMab(商標)カクテ
ル(MD Biosciences)の腹腔内(i.p.)注射により誘発され、4日目
に炎症性疾患活性が100μg LPSの腹腔内(i.p.)により誘発された。N02
7は、疾患誘発およびランダム化後6日目に、5mg/kg(矢印)で治療的に静脈内投
与された。1g/kgのIVIG(陽性対照群)、またはビヒクルPBS(陰性対照)を
、ランダム化後6日目に投与した(n=5/群)。図6に示されるように、N027は、
治療的に投与された時に、ヒトトランスジェニックFcRnマウスにおいてコラーゲン抗
体誘導性関節炎を有効に阻害する。
コラーゲン抗体誘導性関節炎は、Tg32ヒトFcRnトランスジェニック、マウスF
cRnノックアウトマウスにおいて、第1日目のArthritoMab(商標)カクテ
ル(MD Biosciences)の腹腔内(i.p.)注射により誘発され、4日目
に炎症性疾患活性が100μg LPSの腹腔内(i.p.)により誘発された。N02
7は、疾患誘発およびランダム化後6日目に、5mg/kg(矢印)で治療的に静脈内投
与された。1g/kgのIVIG(陽性対照群)、またはビヒクルPBS(陰性対照)を
、ランダム化後6日目に投与した(n=5/群)。図6に示されるように、N027は、
治療的に投与された時に、ヒトトランスジェニックFcRnマウスにおいてコラーゲン抗
体誘導性関節炎を有効に阻害する。
実施例10-マウス慢性特発性血小板減少性紫斑病(ITP)におけるN027の有効性
血小板減少症は、抗血小板抗体(抗CD41、MWReg30)皮下(s.c.)ミニ
浸透圧ポンプの連続注入によって、Tg32ヒトFcRn(hFCGRT)トランスジェ
ニック、マウスFcRn(mFCGRT)ノックアウトマウスにおいて誘発された。循環
血小板レベルは、ポンプ移植後72時間(3日目)までに、300×109/L以下に減
少した。ポンプ移植後72時間目(3日目)および120時間目(5日目)に、N027
を治療的に静脈内に投与した(A、n=4/群、B、n=7/群)。図7は、血小板減少
症を有するマウスにおける血小板レベルに対するN027の効果を示す。
血小板減少症は、抗血小板抗体(抗CD41、MWReg30)皮下(s.c.)ミニ
浸透圧ポンプの連続注入によって、Tg32ヒトFcRn(hFCGRT)トランスジェ
ニック、マウスFcRn(mFCGRT)ノックアウトマウスにおいて誘発された。循環
血小板レベルは、ポンプ移植後72時間(3日目)までに、300×109/L以下に減
少した。ポンプ移植後72時間目(3日目)および120時間目(5日目)に、N027
を治療的に静脈内に投与した(A、n=4/群、B、n=7/群)。図7は、血小板減少
症を有するマウスにおける血小板レベルに対するN027の効果を示す。
実施例11- 標的細胞タイプにおいて、濃度依存FcRn占有がN027により達成さ
れた
N027による受容体占有は、初代ヒト大動脈内皮細胞(HAEC)、ヒト臍帯静脈内
皮細胞(HUVEC)細胞および胎盤トロフォブラスト(HVT)などの異なる細胞型で
比較された。細胞を完全EBM-2培地(Lonza、Waterville)またはト
ロフォブラスト培地(ScienCell)中でコンフルエンシーまで増殖させた。細胞
単層を、37℃で1時間、異なる濃度の標識されていないN027の培地1mlでインキ
ュベートした。洗浄後、VivoTag645で標識された N027(10μg/ml
)による暗所で4℃で30分間のインキュベーション前に、細胞を冷たいHyQTase
で採取し、固定及び透過処理した。インキュベーション後、FACS緩衝液中に再懸濁す
る前に、細胞を透過緩衝液で洗浄した。細胞関連のVivoTag645-N027は、
フローサイトメトリーによって測定された。値は、幾何的平均蛍光強度(gMFI)±
SD(n=2)を表す。図8A、8B、および8Cは、それぞれHAEC、HUVECお
よびHVTについてのN027濃度にわたるFcRn占有を示す。表4に要約される結果
は、ヒトEC(HAEC、HUVEC)ならびに胎盤HVTがN027による同様の濃度
依存受容体占有を示すことを示す。
れた
N027による受容体占有は、初代ヒト大動脈内皮細胞(HAEC)、ヒト臍帯静脈内
皮細胞(HUVEC)細胞および胎盤トロフォブラスト(HVT)などの異なる細胞型で
比較された。細胞を完全EBM-2培地(Lonza、Waterville)またはト
ロフォブラスト培地(ScienCell)中でコンフルエンシーまで増殖させた。細胞
単層を、37℃で1時間、異なる濃度の標識されていないN027の培地1mlでインキ
ュベートした。洗浄後、VivoTag645で標識された N027(10μg/ml
)による暗所で4℃で30分間のインキュベーション前に、細胞を冷たいHyQTase
で採取し、固定及び透過処理した。インキュベーション後、FACS緩衝液中に再懸濁す
る前に、細胞を透過緩衝液で洗浄した。細胞関連のVivoTag645-N027は、
フローサイトメトリーによって測定された。値は、幾何的平均蛍光強度(gMFI)±
SD(n=2)を表す。図8A、8B、および8Cは、それぞれHAEC、HUVECお
よびHVTについてのN027濃度にわたるFcRn占有を示す。表4に要約される結果
は、ヒトEC(HAEC、HUVEC)ならびに胎盤HVTがN027による同様の濃度
依存受容体占有を示すことを示す。
実施例12-100%受容体占有を達成したN027の濃度は、細胞内IgGの蓄積を増
加させる
N027による受容体占有のレベルとIgG細胞内輸送の変化との関係を異なる細胞タ
イプで比較した。ヒト内皮細胞(HAECおよびHUVEC)を内皮細胞培養物(EBM
-2、Lonza)中で培養し、一方でヒト胎盤トロフォブラスト(HVT)をトロフォ
ブラスト培地(ScienCell)中で培養した。次いで、細胞単層を、次のいずれか
を含む、1mL培地中で37℃で4~5時間パルスした:
1.様々な濃度のN027 + VivoTag645-IgG(50μg/mL)
2.様々な濃度のアイソタイプ対照IgG + VivoTag645-IgG(50
μg/mL)
次いで、細胞単層を冷たい培地で洗浄し、その後HyQtase処理により細胞分離を行
った。細胞関連のVivoTag645-N027は、フローサイトメトリーによって測
定された。値は、幾何的平均蛍光強度(gMFI)± SD(n=2)を表す。図9A、
9B、および9Cは、N027の様々な用量に対応する、HAEC、HUVECおよびH
VTそれぞれの細胞内IgGレベルを示す。>100%FcRn占有に対応するN027
用量は、アイソタイプ対照と比較して有意により高いIgG蓄積をもたらした。結果は、
IgG蓄積レベルを飽和させるために必要な有効なN027濃度が、これらの標的細胞タ
イプで類似しており、表5に要約されるように4.99~2.43μg/mLの範囲であ
ることを実証する。
加させる
N027による受容体占有のレベルとIgG細胞内輸送の変化との関係を異なる細胞タ
イプで比較した。ヒト内皮細胞(HAECおよびHUVEC)を内皮細胞培養物(EBM
-2、Lonza)中で培養し、一方でヒト胎盤トロフォブラスト(HVT)をトロフォ
ブラスト培地(ScienCell)中で培養した。次いで、細胞単層を、次のいずれか
を含む、1mL培地中で37℃で4~5時間パルスした:
1.様々な濃度のN027 + VivoTag645-IgG(50μg/mL)
2.様々な濃度のアイソタイプ対照IgG + VivoTag645-IgG(50
μg/mL)
次いで、細胞単層を冷たい培地で洗浄し、その後HyQtase処理により細胞分離を行
った。細胞関連のVivoTag645-N027は、フローサイトメトリーによって測
定された。値は、幾何的平均蛍光強度(gMFI)± SD(n=2)を表す。図9A、
9B、および9Cは、N027の様々な用量に対応する、HAEC、HUVECおよびH
VTそれぞれの細胞内IgGレベルを示す。>100%FcRn占有に対応するN027
用量は、アイソタイプ対照と比較して有意により高いIgG蓄積をもたらした。結果は、
IgG蓄積レベルを飽和させるために必要な有効なN027濃度が、これらの標的細胞タ
イプで類似しており、表5に要約されるように4.99~2.43μg/mLの範囲であ
ることを実証する。
実施例13-100%FcRn占有までの時間の測定
FcRnを飽和させ、IgG輸送を遮断するためにN027によって取られた時間を決
定するために、コンフルエントな血管内皮細胞(HUVEC)単層を、EBM-2培地中
、飽和濃度のN027(16.6μg/ml)の存在下または非存在下で、示された時間
の間、37℃でインキュベートした(図10)。インキュベーション完了時に、細胞を洗
浄し、冷たいHyQtaseを用いて採取し、その後固定して透過処理した。次いで、こ
れらの細胞を、透過緩衝液+10%ヒト血清およびVivoTag645標識されたN0
27(10μg/mL)中で、暗所で4℃で30分間インキュベートした。次いで、細胞
を透過緩衝液で洗浄し、FACS緩衝液中に再懸濁し、細胞関連VivoTag645-
N027をFACSにより測定した。値は平均gMFI±SD(n=2)を表す。図10
に示される結果は、この内皮細胞タイプでは約30分でN027による100%FcRn
-占有が達成されたことを示す。
FcRnを飽和させ、IgG輸送を遮断するためにN027によって取られた時間を決
定するために、コンフルエントな血管内皮細胞(HUVEC)単層を、EBM-2培地中
、飽和濃度のN027(16.6μg/ml)の存在下または非存在下で、示された時間
の間、37℃でインキュベートした(図10)。インキュベーション完了時に、細胞を洗
浄し、冷たいHyQtaseを用いて採取し、その後固定して透過処理した。次いで、こ
れらの細胞を、透過緩衝液+10%ヒト血清およびVivoTag645標識されたN0
27(10μg/mL)中で、暗所で4℃で30分間インキュベートした。次いで、細胞
を透過緩衝液で洗浄し、FACS緩衝液中に再懸濁し、細胞関連VivoTag645-
N027をFACSにより測定した。値は平均gMFI±SD(n=2)を表す。図10
に示される結果は、この内皮細胞タイプでは約30分でN027による100%FcRn
-占有が達成されたことを示す。
実施例14-ヒト血管内皮細胞および胎盤トロフォブラストは、N027によって変更さ
れない同様のFcRn代謝回転速度を示す
ヒトの血管内皮細胞(HUVEC)および胎盤トロフォブラスト(HVT)のFcRn
代謝回転速度を、N027の存在下および不在下で比較した。細胞を、75cm2のフラ
スコで、25%D2O(酸化重水素、Aldrich)含有培地で、3日間培養した。3
日後、培地をN027(100μg/mL)、または対照IgG(100μg/ml)、
またはモック処理を含む正常培地で置換した。次に、培地変更後の指示された時点で、細
胞をフラスコから採取した(図11Aおよび図11B)。細胞単層を洗浄し、細胞を採取
し、ペレット化し、個別のペレットを溶解させ、別々に消化した。ショットガンプロテオ
ミクスおよび標的プロテオミクスを実施した。Qual Browserを使用して、同
位体相対強度を抽出し、各強度を合計で割ることによって各アイソトポマーについて画分
存在量を計算した。画分存在量の値を使用して、系内に残っているD2O標識されたFc
Rnのパーセンテージを計算した。図11Aおよび11Bは、FcRn代謝回転速度が、
ヒト血管内皮細胞(HUVEC)と胎盤トロフォブラスト(HVT)との間で類似してい
ることを示す。さらに、N027での処理によって、FcRn代謝回転速度は変化しなか
った。
れない同様のFcRn代謝回転速度を示す
ヒトの血管内皮細胞(HUVEC)および胎盤トロフォブラスト(HVT)のFcRn
代謝回転速度を、N027の存在下および不在下で比較した。細胞を、75cm2のフラ
スコで、25%D2O(酸化重水素、Aldrich)含有培地で、3日間培養した。3
日後、培地をN027(100μg/mL)、または対照IgG(100μg/ml)、
またはモック処理を含む正常培地で置換した。次に、培地変更後の指示された時点で、細
胞をフラスコから採取した(図11Aおよび図11B)。細胞単層を洗浄し、細胞を採取
し、ペレット化し、個別のペレットを溶解させ、別々に消化した。ショットガンプロテオ
ミクスおよび標的プロテオミクスを実施した。Qual Browserを使用して、同
位体相対強度を抽出し、各強度を合計で割ることによって各アイソトポマーについて画分
存在量を計算した。画分存在量の値を使用して、系内に残っているD2O標識されたFc
Rnのパーセンテージを計算した。図11Aおよび11Bは、FcRn代謝回転速度が、
ヒト血管内皮細胞(HUVEC)と胎盤トロフォブラスト(HVT)との間で類似してい
ることを示す。さらに、N027での処理によって、FcRn代謝回転速度は変化しなか
った。
実施例15-標的細胞におけるFcRnの局在化
N027の局在化は、ヒト血管内皮細胞(HUVEC)および胎盤トロフォブラスト(
HVT)で比較された。細胞を、EBM-2/TM培地中で、ガラスのカバースリップ上
で増殖させた。生細胞を、37℃で1時間、DyLight594-N027(2μg/
mL)を含有する培地中でインキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、適切なフィルタ
ーを使用して、60X乾燥対物レンズを用いて共焦点モードで蛍光顕微鏡上でライブで撮
像した。代表的な単細胞画像は、両方の細胞タイプにおいて、FcRnのエンドサイトー
シスプールに結合したN027の同様の局在化パターンを示す(図12Aおよび12B)
。細胞の中心の円は、核の位置を示す。
N027の局在化は、ヒト血管内皮細胞(HUVEC)および胎盤トロフォブラスト(
HVT)で比較された。細胞を、EBM-2/TM培地中で、ガラスのカバースリップ上
で増殖させた。生細胞を、37℃で1時間、DyLight594-N027(2μg/
mL)を含有する培地中でインキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、適切なフィルタ
ーを使用して、60X乾燥対物レンズを用いて共焦点モードで蛍光顕微鏡上でライブで撮
像した。代表的な単細胞画像は、両方の細胞タイプにおいて、FcRnのエンドサイトー
シスプールに結合したN027の同様の局在化パターンを示す(図12Aおよび12B)
。細胞の中心の円は、核の位置を示す。
実施例16-IgG輸送の動態に対するN027処置の効果: 細胞内IgG蓄積および
リソソームとの共局在
細胞内IgG蓄積の動態に対するN027処置の効果は、ヒト血管内皮細胞(HUVE
C)および胎盤トロフォブラスト(HVT)などの、FcRnを発現する標的細胞タイプ
の間で比較された。細胞をEBM-2培地(Lonza、Waterville)または
TM1培地(ScienCell)中でコンフルエンシーまで増殖させた。次いで、コン
フルエントな細胞単層を、N027(2μg/ml)+ VivoTag645-IgG
(50μg/mL)またはアイソタイプ対照IgG(2μg/mL)+ VivoTag
645-IgG(50μg/ml)のいずれかを含有する1mlの培地中で37℃で20
時間パルスした。次いで、細胞単層を洗浄し、次いで、N027(2μg/mL)、また
はアイソタイプ対照(2μg/ml)のいずれかを含有する追跡培地中で37℃で、0分
間、30分間、および90分間追跡した。各追跡期間後、細胞を洗浄、分離、およびHy
Qtase処置によって収集した。細胞関連のVivoTag645-N027は、フロ
ーサイトメトリーによって測定された。値は、幾何的平均蛍光強度(gMFI)± SD
(n=2)を表す。N027で処理された細胞は、細胞内IgGのレベルがより高いこと
を示した。さらに、細胞内IgG蓄積の動態に対するN027の効果は、図13Aおよび
13Bに示したように試験された二つの細胞タイプの間で同様であった。
リソソームとの共局在
細胞内IgG蓄積の動態に対するN027処置の効果は、ヒト血管内皮細胞(HUVE
C)および胎盤トロフォブラスト(HVT)などの、FcRnを発現する標的細胞タイプ
の間で比較された。細胞をEBM-2培地(Lonza、Waterville)または
TM1培地(ScienCell)中でコンフルエンシーまで増殖させた。次いで、コン
フルエントな細胞単層を、N027(2μg/ml)+ VivoTag645-IgG
(50μg/mL)またはアイソタイプ対照IgG(2μg/mL)+ VivoTag
645-IgG(50μg/ml)のいずれかを含有する1mlの培地中で37℃で20
時間パルスした。次いで、細胞単層を洗浄し、次いで、N027(2μg/mL)、また
はアイソタイプ対照(2μg/ml)のいずれかを含有する追跡培地中で37℃で、0分
間、30分間、および90分間追跡した。各追跡期間後、細胞を洗浄、分離、およびHy
Qtase処置によって収集した。細胞関連のVivoTag645-N027は、フロ
ーサイトメトリーによって測定された。値は、幾何的平均蛍光強度(gMFI)± SD
(n=2)を表す。N027で処理された細胞は、細胞内IgGのレベルがより高いこと
を示した。さらに、細胞内IgG蓄積の動態に対するN027の効果は、図13Aおよび
13Bに示したように試験された二つの細胞タイプの間で同様であった。
また、初代ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)において、N027が細胞内IgG、
およびIgGのリソソームとの共局在を増加させるかどうかを判定した。細胞をガラスの
カバースリップ上で増殖させ、10μg/ml Alexa Fluor 594デキス
トラン(10,000MW、アニオン性、固定可能)を含む培地中で37℃で2時間イン
キュベートした。インキュベーション後、細胞は洗浄され、N027(2μg/ml)+
DyLight 488-IgG(50μg/ml)含有の培地、またはアイソタイプ
対照IgG(2μg/ml)+ DyLight 488-IgG(50μg/ml)含
有の培地、またはいかなるIgG処置も含まない培地中で37℃で20時間パルスした。
プレートを冷たい培地で洗浄し、次いで37℃で0分間または30分間追跡した。以下の
追跡条件を使用した:N027+DyLight 488-IgGパルスセットをN02
7(2μg/mL)の存在下で追跡した;アイソタイプ+DyLight 488-IV
IGパルスセットをアイソタイプ対照IgG(2μg/mL)の存在下で追跡した、いか
なるIgG処置も含まないセットを培地のみの中で追跡した。細胞を洗浄し、BD Cy
tofix/Cytoperm溶液中で4℃で30分間暗所でインキュベートし、パーム
洗浄緩衝液(perm wash buffer)で洗浄し、続いてパーム洗浄緩衝液+
10%正常なマウス血清+5μg/mlマウス抗ヒトLamp1抗体中で、暗所で4℃で
一晩インキュベートした。次いで、細胞をパーム洗浄緩衝液とPBSとで洗浄し、その後
ガラススライド上に取り付けた。オリンパスの蛍光顕微鏡の共焦点モードを使用して、2
X光学倍率で60X乾燥対物レンズで細胞撮像を行った。図13Cおよび13Dに示され
るように、N027処置は、アイソタイプ対照IgG処置細胞と比較して、リソソーム区
画内のIgGの蓄積を増加させることが示された。
およびIgGのリソソームとの共局在を増加させるかどうかを判定した。細胞をガラスの
カバースリップ上で増殖させ、10μg/ml Alexa Fluor 594デキス
トラン(10,000MW、アニオン性、固定可能)を含む培地中で37℃で2時間イン
キュベートした。インキュベーション後、細胞は洗浄され、N027(2μg/ml)+
DyLight 488-IgG(50μg/ml)含有の培地、またはアイソタイプ
対照IgG(2μg/ml)+ DyLight 488-IgG(50μg/ml)含
有の培地、またはいかなるIgG処置も含まない培地中で37℃で20時間パルスした。
プレートを冷たい培地で洗浄し、次いで37℃で0分間または30分間追跡した。以下の
追跡条件を使用した:N027+DyLight 488-IgGパルスセットをN02
7(2μg/mL)の存在下で追跡した;アイソタイプ+DyLight 488-IV
IGパルスセットをアイソタイプ対照IgG(2μg/mL)の存在下で追跡した、いか
なるIgG処置も含まないセットを培地のみの中で追跡した。細胞を洗浄し、BD Cy
tofix/Cytoperm溶液中で4℃で30分間暗所でインキュベートし、パーム
洗浄緩衝液(perm wash buffer)で洗浄し、続いてパーム洗浄緩衝液+
10%正常なマウス血清+5μg/mlマウス抗ヒトLamp1抗体中で、暗所で4℃で
一晩インキュベートした。次いで、細胞をパーム洗浄緩衝液とPBSとで洗浄し、その後
ガラススライド上に取り付けた。オリンパスの蛍光顕微鏡の共焦点モードを使用して、2
X光学倍率で60X乾燥対物レンズで細胞撮像を行った。図13Cおよび13Dに示され
るように、N027処置は、アイソタイプ対照IgG処置細胞と比較して、リソソーム区
画内のIgGの蓄積を増加させることが示された。
実施例17-N027によるカニクイザルにおける内因性母体および胎仔IgGの抑制、
および胎仔循環へのN027移行の欠如
妊娠した雌のカニクイザルに、在胎45日目(GD45)から、在胎100日目(妊娠
中期)または在胎140日目(妊娠後期)での帝王切開まで、毎週投与した。乳仔の出産
が可能な動物のコホートも研究に含まれた(出生日[BD1])。研究の設計を表8に示
す。
および胎仔循環へのN027移行の欠如
妊娠した雌のカニクイザルに、在胎45日目(GD45)から、在胎100日目(妊娠
中期)または在胎140日目(妊娠後期)での帝王切開まで、毎週投与した。乳仔の出産
が可能な動物のコホートも研究に含まれた(出生日[BD1])。研究の設計を表8に示
す。
(表8)研究設計
a 24匹の妊娠した雌が最初に研究に登録された(8匹/群)。1群当たり4匹の妊娠を在胎1
40±2日目帝王切開コホートに割り当て、1群当たり4匹である残りの妊娠を在胎100±2日
目コホートに割り当てた。
a 24匹の妊娠した雌が最初に研究に登録された(8匹/群)。1群当たり4匹の妊娠を在胎1
40±2日目帝王切開コホートに割り当て、1群当たり4匹である残りの妊娠を在胎100±2日
目コホートに割り当てた。
標準的な実証された総IgG ELISAを使用して、母体および新生仔の血液試料で
のIgG濃度を測定した(表9)。簡潔に述べると、ポリスチレンプレート(96ウェル
)は、市販の抗ヒトIgG抗原で被覆された。被覆されたプレートを洗浄して結合してい
ない試料を除去し、その後遮断緩衝液を用いて遮断して、その後洗浄し残留遮断緩衝液を
除去する。血清試料を希釈し、抗ヒトIgGで被覆されたウェルに添加し、室温で60±
5分間インキュベートした。各ウェルは洗浄され、その後西洋ワサビペルオキシダーゼ(
HRP)とコンジュゲートされた二次(検出)抗体を添加し、室温で60±5分間インキ
ュベートされた。次いでテトラメチルベンジジン(TMB)基質を各ウェルに添加し、プ
レート振盪機上で20±5分間室温でインキュベートし、後に2N H2SO4を加えて
酵素反応を止めた。SpectraMax(登録商標)190マイクロプレートリーダー
を使用して、各ウェルの吸収を450nmで読み取った。抗ヒトIgG捕捉抗体と、総I
gGを認識しかつカニクイザルIgGと交差反応性であるHRPコンジュゲート抗ヒトI
gG検出抗体との、任意の市販のまたは私有の対を、ELISA中の総カニクイザルIg
Gを測定するために使用することができる。IgG検出抗体は、例えば、インタクトIg
G、ポリクローナル血清抗体、モノクローナル抗体、またはFab(2)断片であり得る
。
のIgG濃度を測定した(表9)。簡潔に述べると、ポリスチレンプレート(96ウェル
)は、市販の抗ヒトIgG抗原で被覆された。被覆されたプレートを洗浄して結合してい
ない試料を除去し、その後遮断緩衝液を用いて遮断して、その後洗浄し残留遮断緩衝液を
除去する。血清試料を希釈し、抗ヒトIgGで被覆されたウェルに添加し、室温で60±
5分間インキュベートした。各ウェルは洗浄され、その後西洋ワサビペルオキシダーゼ(
HRP)とコンジュゲートされた二次(検出)抗体を添加し、室温で60±5分間インキ
ュベートされた。次いでテトラメチルベンジジン(TMB)基質を各ウェルに添加し、プ
レート振盪機上で20±5分間室温でインキュベートし、後に2N H2SO4を加えて
酵素反応を止めた。SpectraMax(登録商標)190マイクロプレートリーダー
を使用して、各ウェルの吸収を450nmで読み取った。抗ヒトIgG捕捉抗体と、総I
gGを認識しかつカニクイザルIgGと交差反応性であるHRPコンジュゲート抗ヒトI
gG検出抗体との、任意の市販のまたは私有の対を、ELISA中の総カニクイザルIg
Gを測定するために使用することができる。IgG検出抗体は、例えば、インタクトIg
G、ポリクローナル血清抗体、モノクローナル抗体、またはFab(2)断片であり得る
。
研究に割り当てられた全ての妊娠した成体雌について、表10に従って、大腿静脈(推
奨)または橈側皮/伏在静脈から静脈穿刺により血液を収集した。在胎100±2日目ま
たは在胎140±2日目の帝王切開で得られたすべての胎仔について、表10に従って臍
帯から血液を収集した。試料(1mL)を少なくとも60分間凝血し、遠心分離し、得ら
れた血清を分離し、適切に標識された(例えば、IgG)ポリプロピレンチューブに移し
、-80℃を維持するよう設定された冷凍庫内で直ちに凍結した。
奨)または橈側皮/伏在静脈から静脈穿刺により血液を収集した。在胎100±2日目ま
たは在胎140±2日目の帝王切開で得られたすべての胎仔について、表10に従って臍
帯から血液を収集した。試料(1mL)を少なくとも60分間凝血し、遠心分離し、得ら
れた血清を分離し、適切に標識された(例えば、IgG)ポリプロピレンチューブに移し
、-80℃を維持するよう設定された冷凍庫内で直ちに凍結した。
(表10)評価のための試料収集時点
a 時点は、在胎100日目 帝王切開コホートの動物からのみ収集された。
b 在胎44~46日目の潜在的な投与日に基づいてリストされた収集範囲。すべての時点は投
与日に基づいていた。
a 時点は、在胎100日目 帝王切開コホートの動物からのみ収集された。
b 在胎44~46日目の潜在的な投与日に基づいてリストされた収集範囲。すべての時点は投
与日に基づいていた。
内因性母体IgGの抑制
N027の投与により、投与後72時間から始まる成体雌の血清IgGレベルの用量依
存的減少がもたらされ、100および300mg/kg投与された動物の両方において、
在胎51~53日目:投与前の時点で血清IgG濃度の最大減少が観察された(図16)
。第2群(100mg/kg)の血清IgG値は、用量依存的な様式で、投与前のレベル
に向かう傾向があり、在胎65~67日目:投与前の時点から始まって、在胎65~95
日目及び在胎135~137日目の次回投与まで続き、その後、同様の大きさの減少が、
投与から72時間以内に存在した。第3群の動物(300mg/kg)は、投与期間全体
にわたりすべての投与前時点において(表10で参照)、最下点IgG値で維持されたま
まであった。ビヒクルで処置した動物では、ベースラインからのIgGの変化は観察され
なかった(第1群)。
N027の投与により、投与後72時間から始まる成体雌の血清IgGレベルの用量依
存的減少がもたらされ、100および300mg/kg投与された動物の両方において、
在胎51~53日目:投与前の時点で血清IgG濃度の最大減少が観察された(図16)
。第2群(100mg/kg)の血清IgG値は、用量依存的な様式で、投与前のレベル
に向かう傾向があり、在胎65~67日目:投与前の時点から始まって、在胎65~95
日目及び在胎135~137日目の次回投与まで続き、その後、同様の大きさの減少が、
投与から72時間以内に存在した。第3群の動物(300mg/kg)は、投与期間全体
にわたりすべての投与前時点において(表10で参照)、最下点IgG値で維持されたま
まであった。ビヒクルで処置した動物では、ベースラインからのIgGの変化は観察され
なかった(第1群)。
用量依存的な血清IgG濃度の増加は、在胎44~46日目、在胎93~95日目、及
び在胎135~137日目で、投与後2時間後に存在した。これらの増加は、総IgGア
ッセイによるN027の検出の結果であると思われ、N027の薬理に関連するとは考え
られなかった。在胎100日目および在胎140日目での対照値と比較して、胎仔血清I
gGレベルの用量依存的減少が存在し、また出生日時点の新生仔で存在した(図17)。
び在胎135~137日目で、投与後2時間後に存在した。これらの増加は、総IgGア
ッセイによるN027の検出の結果であると思われ、N027の薬理に関連するとは考え
られなかった。在胎100日目および在胎140日目での対照値と比較して、胎仔血清I
gGレベルの用量依存的減少が存在し、また出生日時点の新生仔で存在した(図17)。
母体から胎仔循環へのN027移行の欠如
母体循環から胎仔循環へのN027の移行は、胎仔循環単球に占めるN027FcRn
占有のレベルを測定することによって評価された。N027受容体占有を、N027の飽
和濃度の存在下、および不在下で、遊離/非結合のFcRnに対する蛍光標識されたN0
27の結合を測定するために、フローサイトメトリー(FACS)アッセイを使用して、
単球、顆粒球、Bリンパ球、及びTリンパ球上で評価した。不飽和試料は、各投与前およ
び投与後時点において、各白血球サブセット上に存在する遊離または非結合型FcRn受
容体のパーセンテージを示した。各投与後時点で遊離/非結合のままである任意のFcR
n受容体を完全に飽和させるように決定された標識されていないN027の濃度で、飽和
試料をスパイクさせた。N027受容体占有は、在胎100日目及び在胎140日目の胎
仔全血において、または出生日の新生仔において、上述の不飽和試料分析の状況において
、検出されなかった。
母体循環から胎仔循環へのN027の移行は、胎仔循環単球に占めるN027FcRn
占有のレベルを測定することによって評価された。N027受容体占有を、N027の飽
和濃度の存在下、および不在下で、遊離/非結合のFcRnに対する蛍光標識されたN0
27の結合を測定するために、フローサイトメトリー(FACS)アッセイを使用して、
単球、顆粒球、Bリンパ球、及びTリンパ球上で評価した。不飽和試料は、各投与前およ
び投与後時点において、各白血球サブセット上に存在する遊離または非結合型FcRn受
容体のパーセンテージを示した。各投与後時点で遊離/非結合のままである任意のFcR
n受容体を完全に飽和させるように決定された標識されていないN027の濃度で、飽和
試料をスパイクさせた。N027受容体占有は、在胎100日目及び在胎140日目の胎
仔全血において、または出生日の新生仔において、上述の不飽和試料分析の状況において
、検出されなかった。
実施例18-N027の経胎盤移行の評価
合併症を伴わない満期妊娠者から得られたヒト胎盤をエクスビボの二重灌流単一胎盤小
葉法で利用して、N027の経胎盤移行を評価した。簡潔に述べると、各胎盤の断裂を調
べ、単一の無傷の周辺の胎盤葉を供給する二つの絨毛膜性血管(一つの動脈および静脈)
に、それぞれが3Fおよび5Fの臍帯カテーテルを用いてカニューレを挿入した。胎盤葉
をトリミングし、母体の表面を上向きに灌流チャンバ内に置いた。母体側の絨毛間腔は、
基底プレートを貫通する二つのカテーテルによって灌流された。胎児および母体循環の灌
流液培地の流量は、それぞれ3.0、および12mL/分であった。母体の灌流液を約9
5%のO2および5%のCO2で作製された気体混合物で平衡化した、また胎児の灌流液
は95%のN2および5%のCO2の混合物で平衡化した。すべての実験は、37℃の温
度で実施された。
合併症を伴わない満期妊娠者から得られたヒト胎盤をエクスビボの二重灌流単一胎盤小
葉法で利用して、N027の経胎盤移行を評価した。簡潔に述べると、各胎盤の断裂を調
べ、単一の無傷の周辺の胎盤葉を供給する二つの絨毛膜性血管(一つの動脈および静脈)
に、それぞれが3Fおよび5Fの臍帯カテーテルを用いてカニューレを挿入した。胎盤葉
をトリミングし、母体の表面を上向きに灌流チャンバ内に置いた。母体側の絨毛間腔は、
基底プレートを貫通する二つのカテーテルによって灌流された。胎児および母体循環の灌
流液培地の流量は、それぞれ3.0、および12mL/分であった。母体の灌流液を約9
5%のO2および5%のCO2で作製された気体混合物で平衡化した、また胎児の灌流液
は95%のN2および5%のCO2の混合物で平衡化した。すべての実験は、37℃の温
度で実施された。
各胎盤の小葉は、1時間という初期対照期間の間灌流され、組織が灌流系の開放‐開放
構成(open-open configuration)を使用して新しい環境に安定
化することを可能にした。対照期間中に以下のいずれかが発生した場合に灌流を終了した
:胎児循環における3mL/時間超の体積喪失、または二つの循環の間の不十分な灌流重
複を示す、胎児静脈と動脈の間の60 mmHg未満のpO2差異。対照期間の後に、灌
流系の閉鎖‐閉鎖構成(closed-closed configuration)(
すなわち、培地の再循環)を使用して4時間の実験期間が続いた。後者は、母体および胎
児レザバーの培地の置換と、3mg/mlのBSAの添加とによって開始された。
構成(open-open configuration)を使用して新しい環境に安定
化することを可能にした。対照期間中に以下のいずれかが発生した場合に灌流を終了した
:胎児循環における3mL/時間超の体積喪失、または二つの循環の間の不十分な灌流重
複を示す、胎児静脈と動脈の間の60 mmHg未満のpO2差異。対照期間の後に、灌
流系の閉鎖‐閉鎖構成(closed-closed configuration)(
すなわち、培地の再循環)を使用して4時間の実験期間が続いた。後者は、母体および胎
児レザバーの培地の置換と、3mg/mlのBSAの添加とによって開始された。
ヒト胎盤の小葉にわたるN027の移行を、3つの異なる濃度、0.3mg/ml、3
mg/ml、及び30mg/mlで試験した。14個の個別の胎盤を、0.3mg/ml
、3mg/ml、及び30mg/mlで母体の灌流液にN027を加えて、4時間灌流さ
せた。0.5mLの一定分量で、母体動脈および胎児静脈からの試料を、実験期間中に0
、15、30、60、90、120、150、180、210、および240分で採取し
た。アンチピリンは、循環の完全性を確認するための陽性対照として用いられた(図14
~15)。5ng/mlの定量下限を有する高感度のメソスケール発見(MSD)イムノ
アッセイ( meso scale discovery(MSD)immunoass
ay )を使用して、母体および胎児試料中のN027の濃度を決定した。このアッセイ
は、抗イディオタイプの抗体ペアを使用してサンドイッチ形式を含み、ここで、MSDプ
レートは抗イディオタイプAbで被覆され、その後に試料とのインキュベーションを行い
、そして第2のビオチン化された抗イディオタイプAbで示され、その後にMSDタグ付
けされたストレプトアビジンによる検出とリード緩衝液の追加が続いた。アンチピリンの
濃度は、液体‐液体抽出(liquid-liquid extraction)後26
0 nmでUV検出を用いたHPLCアッセイを使用して決定された。14回の実験にわ
たるアンチピリンの平均胎児移行率は41±2.8%であった。14回の実験にわたるN
027の平均胎児移行率は0.0027±0.0021%で、非常に低いレベルの移行を
示していた。結果は、胎児暴露を起こすことなく、妊娠した患者を治療する方法でN02
7を使用することができることを示唆する。
mg/ml、及び30mg/mlで試験した。14個の個別の胎盤を、0.3mg/ml
、3mg/ml、及び30mg/mlで母体の灌流液にN027を加えて、4時間灌流さ
せた。0.5mLの一定分量で、母体動脈および胎児静脈からの試料を、実験期間中に0
、15、30、60、90、120、150、180、210、および240分で採取し
た。アンチピリンは、循環の完全性を確認するための陽性対照として用いられた(図14
~15)。5ng/mlの定量下限を有する高感度のメソスケール発見(MSD)イムノ
アッセイ( meso scale discovery(MSD)immunoass
ay )を使用して、母体および胎児試料中のN027の濃度を決定した。このアッセイ
は、抗イディオタイプの抗体ペアを使用してサンドイッチ形式を含み、ここで、MSDプ
レートは抗イディオタイプAbで被覆され、その後に試料とのインキュベーションを行い
、そして第2のビオチン化された抗イディオタイプAbで示され、その後にMSDタグ付
けされたストレプトアビジンによる検出とリード緩衝液の追加が続いた。アンチピリンの
濃度は、液体‐液体抽出(liquid-liquid extraction)後26
0 nmでUV検出を用いたHPLCアッセイを使用して決定された。14回の実験にわ
たるアンチピリンの平均胎児移行率は41±2.8%であった。14回の実験にわたるN
027の平均胎児移行率は0.0027±0.0021%で、非常に低いレベルの移行を
示していた。結果は、胎児暴露を起こすことなく、妊娠した患者を治療する方法でN02
7を使用することができることを示唆する。
実施例19-N027の薬物動態および薬力学データ
NHVにおける第1段階、単一中心型、無作為化、二重盲検プラセボ対照SAD/MA
D研究を実施し、N027の安全性、忍容性、PK、及びPDを評価した。SAD研究で
は、5つのコホートは、プラセボの単回IV注入(n=2/コホート)、あるいは0.3
(n=3)、3(n=3)、10(n=6)、30(n=6)、または60(n=6)m
g/kgでN027の拡大する投与量を受け、および8週間の安全性、PK、およびPD
について追跡した(図18及び19)。
NHVにおける第1段階、単一中心型、無作為化、二重盲検プラセボ対照SAD/MA
D研究を実施し、N027の安全性、忍容性、PK、及びPDを評価した。SAD研究で
は、5つのコホートは、プラセボの単回IV注入(n=2/コホート)、あるいは0.3
(n=3)、3(n=3)、10(n=6)、30(n=6)、または60(n=6)m
g/kgでN027の拡大する投与量を受け、および8週間の安全性、PK、およびPD
について追跡した(図18及び19)。
研究のMAD部分では、対象はN027またはプラセボの週最大4回のIV注入を受け
、投与後10週間の安全性、PK、およびPDについて追跡した。第1コホートの対象は
、30mg/kg N027またはプラセボを受けた。結果は、完全なFcRn ROが
達成され、30mg/kgで維持されたことを示した(図20A)。対象の第2コホート
を登録して、15mg/kg のN027(またはプラセボ)を受け、完全なROが15
mg/kg維持されなかったと判定された(図20B)。
、投与後10週間の安全性、PK、およびPDについて追跡した。第1コホートの対象は
、30mg/kg N027またはプラセボを受けた。結果は、完全なFcRn ROが
達成され、30mg/kgで維持されたことを示した(図20A)。対象の第2コホート
を登録して、15mg/kg のN027(またはプラセボ)を受け、完全なROが15
mg/kg維持されなかったと判定された(図20B)。
30mg/kgおよび15mg/kgのコホートの対象に対する平均血清N027濃度
データ(1日目のCmaxおよびトラフ)を図18にグラフを用いて要約する。30mg
/kgのN027では、初回投与後の2時間(Cmax)値は、500~700μg/m
Lの予想範囲(SADデータに基づく)内で、7、14、および21日目のトラフ値は4
0~140μg/mLの範囲であった。繰り返し投与すると、100~200μg/mL
の定常状態が確立されるにつれて群の変動性が低減された。15mg/kgのN027で
は、初回投与後の2時間(Cmax)値は、200~400μg/mLであり、またトラ
フ濃度に考慮すべき変動性が観察され、このデータの大部分は10μg/mL未満に落ち
込み、完全なROを15mg/kg維持できなかったことに対する可能性のある説明を提
供した。
データ(1日目のCmaxおよびトラフ)を図18にグラフを用いて要約する。30mg
/kgのN027では、初回投与後の2時間(Cmax)値は、500~700μg/m
Lの予想範囲(SADデータに基づく)内で、7、14、および21日目のトラフ値は4
0~140μg/mLの範囲であった。繰り返し投与すると、100~200μg/mL
の定常状態が確立されるにつれて群の変動性が低減された。15mg/kgのN027で
は、初回投与後の2時間(Cmax)値は、200~400μg/mLであり、またトラ
フ濃度に考慮すべき変動性が観察され、このデータの大部分は10μg/mL未満に落ち
込み、完全なROを15mg/kg維持できなかったことに対する可能性のある説明を提
供した。
両方の用量レベルで、血清IgGは投与期間中に同様の程度まで抑制された(図21A
および21B)。
および21B)。
15mg/kg用量および30mg/kg用量の両方が、この第1段階研究において安
全かつ忍容性が良好であった。
全かつ忍容性が良好であった。
実施例20-IgG1モノクローナル抗体の経胎盤移行に対するM281(N027)お
よびIVIgの影響
この例では、代表的なIgG1モノクローナル抗体で、胎盤を通過して移行することが
知られているヒュミラ(登録商標)の平均的な母体から胎児への移行が研究され、ヒュミ
ラ(登録商標)のこの経胎盤移行を阻害するM281(すなわち、M281)の可能性を
評価した。IgGの移行に対するM281の効果は、標的介在的性質に起因する増加され
たM281除去についての閾値に近く、およびFcRn受容体の完全な占有の喪失が起こ
った場合のタイムフレームに対するM281薬物動態に関係する10μg/mlから、ヒ
トである健康なボランティアの研究で最初に評価された最高用量である、60mg/kg
M281でCmaxの2~3倍である濃度である3000μg/mlまでの範囲の処置
用量で期待される活性血清濃度の範囲に対して選択された濃度で評価された。さらに、I
gG移行のこの遮断はまた、IgG 移行のためのFcRnの既知の競合阻害剤である陽
性対照IVIg(ポリクローナルIgG混合物)を使用して評価された。
よびIVIgの影響
この例では、代表的なIgG1モノクローナル抗体で、胎盤を通過して移行することが
知られているヒュミラ(登録商標)の平均的な母体から胎児への移行が研究され、ヒュミ
ラ(登録商標)のこの経胎盤移行を阻害するM281(すなわち、M281)の可能性を
評価した。IgGの移行に対するM281の効果は、標的介在的性質に起因する増加され
たM281除去についての閾値に近く、およびFcRn受容体の完全な占有の喪失が起こ
った場合のタイムフレームに対するM281薬物動態に関係する10μg/mlから、ヒ
トである健康なボランティアの研究で最初に評価された最高用量である、60mg/kg
M281でCmaxの2~3倍である濃度である3000μg/mlまでの範囲の処置
用量で期待される活性血清濃度の範囲に対して選択された濃度で評価された。さらに、I
gG移行のこの遮断はまた、IgG 移行のためのFcRnの既知の競合阻害剤である陽
性対照IVIg(ポリクローナルIgG混合物)を使用して評価された。
胎盤灌流
正常な健康な期間(38~40週)の妊娠者の胎盤は、承認された治験プロトコルに従
って帝王切開腹式分娩の直後に収集された。妊娠中の母体感染、全身性疾患、および薬物
またはアルコールの乱用のいずれかの証拠を有する胎盤は、この研究から除外した。
正常な健康な期間(38~40週)の妊娠者の胎盤は、承認された治験プロトコルに従
って帝王切開腹式分娩の直後に収集された。妊娠中の母体感染、全身性疾患、および薬物
またはアルコールの乱用のいずれかの証拠を有する胎盤は、この研究から除外した。
ヒト胎盤小葉の二重灌流(DPPL)の技術は、記載されたものとして定められたプロ
トコルに従って使用された(Nanovskaya T、Deshmukh S、Bro
oks M、Ahmed MS.Transplacental transfer a
nd metabolism of buprenorphine.J Pharmac
ol Exp Ther.2002;300(1):26-33)。簡潔に述べると、各
胎盤の断裂を調べ、単一の無傷の周辺の胎盤葉を供給する二つの絨毛膜性血管(一つの動
脈および静脈)に、それぞれが3Fおよび5Fの臍帯カテーテルを用いてカニューレを挿
入した。胎盤葉をトリミングし、母体の表面を上向きに灌流チャンバ内に置いた。母体側
の絨毛間腔は、基底プレートを貫通する二つのカテーテルによって灌流された。大きな静
脈ドレインが蠕動ポンプに接続され、これはチャンバから流体を連続的に除去し、それを
母体レザバー(閉循環)または別個の容器(開循環)のいずれかに戻した。胎児および母
体循環の灌流液培地の流量は、それぞれ3.0、および12mL/分であった。母体の灌
流液を約95%のO2、5%のCO2で作製された気体混合物で平衡化した、また胎児の
灌流液は95%のN2、5%のCO2の混合物で平衡化した。すべての実験は、37℃の
温度で実施された。
トコルに従って使用された(Nanovskaya T、Deshmukh S、Bro
oks M、Ahmed MS.Transplacental transfer a
nd metabolism of buprenorphine.J Pharmac
ol Exp Ther.2002;300(1):26-33)。簡潔に述べると、各
胎盤の断裂を調べ、単一の無傷の周辺の胎盤葉を供給する二つの絨毛膜性血管(一つの動
脈および静脈)に、それぞれが3Fおよび5Fの臍帯カテーテルを用いてカニューレを挿
入した。胎盤葉をトリミングし、母体の表面を上向きに灌流チャンバ内に置いた。母体側
の絨毛間腔は、基底プレートを貫通する二つのカテーテルによって灌流された。大きな静
脈ドレインが蠕動ポンプに接続され、これはチャンバから流体を連続的に除去し、それを
母体レザバー(閉循環)または別個の容器(開循環)のいずれかに戻した。胎児および母
体循環の灌流液培地の流量は、それぞれ3.0、および12mL/分であった。母体の灌
流液を約95%のO2、5%のCO2で作製された気体混合物で平衡化した、また胎児の
灌流液は95%のN2、5%のCO2の混合物で平衡化した。すべての実験は、37℃の
温度で実施された。
各胎盤の小葉は、1時間という初期対照期間の間灌流され、組織が灌流系の開放‐開放
構成(open-open configuration)を使用して新しい環境に安定
化することを可能にした。対照期間中に以下の質基準のいずれかと合わない場合に灌流を
終了した:i)胎児循環における3mL/時間超の体積喪失、またはii)二つの循環の
間の不十分な灌流重複を示す、胎児静脈と動脈の間の60 mmHg未満のO2圧力差異
。
構成(open-open configuration)を使用して新しい環境に安定
化することを可能にした。対照期間中に以下の質基準のいずれかと合わない場合に灌流を
終了した:i)胎児循環における3mL/時間超の体積喪失、またはii)二つの循環の
間の不十分な灌流重複を示す、胎児静脈と動脈の間の60 mmHg未満のO2圧力差異
。
対照期間の終了時に、母体から10mlの流出物および胎児静脈から10mlの流出物
が収集され、内因性IgGのベースラインレベルを決定した。対照期間の終了時に、灌流
系を閉鎖‐閉鎖構成(closed-closed configuration)(培
地の再循環)に変換した。母体および胎児レザバーの両方で培地を置換し、その後両方の
レザバーに3mg/mlのBSAを添加した。次いで、試験物質(ヒュミラ(登録商標)
、またはヒュミラ(登録商標)+M281、またはヒュミラ(登録商標)+IVIg、ま
たはヒュミラ(登録商標)+IVIg+M281)を母体レザバーに添加し、一定分量(
1mL)を引き出してT=0として保存した後に実験期間を開始した。試験物質を、10
0μg/mlの陽性対照、アンチピリン(AP)と共トランスフュージョンした。0.5
mLの一定分量で、母体動脈および胎児静脈からの試料を、実験期間中に0、30、60
、120、180、240、270、300、330、および360分で採取した。実験
終了時に、灌流された領域を隣接した胎盤組織から切断し、計量しおよび灌流された小葉
の片を、IHC分析のため4%PFAに配置した。
が収集され、内因性IgGのベースラインレベルを決定した。対照期間の終了時に、灌流
系を閉鎖‐閉鎖構成(closed-closed configuration)(培
地の再循環)に変換した。母体および胎児レザバーの両方で培地を置換し、その後両方の
レザバーに3mg/mlのBSAを添加した。次いで、試験物質(ヒュミラ(登録商標)
、またはヒュミラ(登録商標)+M281、またはヒュミラ(登録商標)+IVIg、ま
たはヒュミラ(登録商標)+IVIg+M281)を母体レザバーに添加し、一定分量(
1mL)を引き出してT=0として保存した後に実験期間を開始した。試験物質を、10
0μg/mlの陽性対照、アンチピリン(AP)と共トランスフュージョンした。0.5
mLの一定分量で、母体動脈および胎児静脈からの試料を、実験期間中に0、30、60
、120、180、240、270、300、330、および360分で採取した。実験
終了時に、灌流された領域を隣接した胎盤組織から切断し、計量しおよび灌流された小葉
の片を、IHC分析のため4%PFAに配置した。
すべての母体および胎児試料の一定分量におけるヒュミラ(登録商標)濃度を、サンド
イッチELISAを使用して定量下限(LLOQ)を約1ng/mlとして決定した。ヒ
ュミラ(登録商標)の母体から胎児レザバーへの移行は、
のように計算された胎児移行率(FTR)によって決定された。
イッチELISAを使用して定量下限(LLOQ)を約1ng/mlとして決定した。ヒ
ュミラ(登録商標)の母体から胎児レザバーへの移行は、
のように計算された胎児移行率(FTR)によって決定された。
アンチピリン分析
アンチピリン(AP)は小分子(188 Da)、pH7.4(pKa 1.4)で非イ
オン化でき、結果として受動的拡散を介して胎盤を通って自由に移行する。さらに、AP
は、その低いオクタノール/水分配係数0.33、ならびに血漿タンパク質および血清ア
ルブミンへのその最小結合により、組織に最小保持を有する水性の母体および胎児循環内
に優先的に分布する。それは、様々な実験にわたる胎盤内の変形を考慮するために、内部
透過性陽性対照として灌流モデルでは広範囲に使用されてきた。
アンチピリン(AP)は小分子(188 Da)、pH7.4(pKa 1.4)で非イ
オン化でき、結果として受動的拡散を介して胎盤を通って自由に移行する。さらに、AP
は、その低いオクタノール/水分配係数0.33、ならびに血漿タンパク質および血清ア
ルブミンへのその最小結合により、組織に最小保持を有する水性の母体および胎児循環内
に優先的に分布する。それは、様々な実験にわたる胎盤内の変形を考慮するために、内部
透過性陽性対照として灌流モデルでは広範囲に使用されてきた。
アンチピリン濃度は、前のレポート(Morck T.J.、Sorda G.、Be
chi N.、Rasmussen B.S.、Nielsen J.B.、Ietta
F.、Rytting E.、Mathiesen L.、Paulesu L、Kn
udsen L.E.Placental transport and in vit
ro effects of Bisphenol A.Reproductive T
oxicol.2010;30: 131~137)に記載されている改変HPLC法を
用いた試料で測定された。アンチピリンの母体から胎児レザバーへの移行は、
ように計算された胎児移行率(FTR)によって決定された。
chi N.、Rasmussen B.S.、Nielsen J.B.、Ietta
F.、Rytting E.、Mathiesen L.、Paulesu L、Kn
udsen L.E.Placental transport and in vit
ro effects of Bisphenol A.Reproductive T
oxicol.2010;30: 131~137)に記載されている改変HPLC法を
用いた試料で測定された。アンチピリンの母体から胎児レザバーへの移行は、
ように計算された胎児移行率(FTR)によって決定された。
高い度合いの灌流重複を考えられる35~45%のアンチピリンのFTRがそれぞれの
実験を検証および比較するために使用された。さらに、APの移行についての胎児に母体
に対する(FTM)比率は、各時点で計算され、母体と胎児側の間の平衡を確認した。F
TM比率は、0.75を超える、およそ60~120分ということが予想され、したがっ
て、胎盤の完全性を確認することが理想的である。
実験を検証および比較するために使用された。さらに、APの移行についての胎児に母体
に対する(FTM)比率は、各時点で計算され、母体と胎児側の間の平衡を確認した。F
TM比率は、0.75を超える、およそ60~120分ということが予想され、したがっ
て、胎盤の完全性を確認することが理想的である。
簡潔に述べると、タンパク質を、各々200μlの試料に10μl/mlの内部標準フ
ェナセチンを含む200μl氷冷アセトニトリルによって、沈殿させた。試料を8000
rpmで25分間遠心分離し、上清をHPLCによって分析した。簡潔に述べると、アン
チピリンおよびフェナセチンを、UV検出器を装備したAgilent 1200 HP
LCシステムを使用して解析した。使用される固定相は、逆相C18ベースのカラム(W
aters Atlantis T3、Atlantis T3 Column、100
Å、3μm、3mm×150mm)であった。カラムにはまた、各試料セットの開始前に
変更されたガードカートリッジ(Waters T3、3μm、2.1mmX150mm
)が装備された。カラムおよび試料の温度はそれぞれ25℃および4℃に維持された。試
料は、0.3mL/分の流量で14分間にわたり、25~95%メタノール‐水の範囲の
直線勾配で実行され、注入量は10μLであり、260nmの吸光度を使用して検出が実
施された。
ェナセチンを含む200μl氷冷アセトニトリルによって、沈殿させた。試料を8000
rpmで25分間遠心分離し、上清をHPLCによって分析した。簡潔に述べると、アン
チピリンおよびフェナセチンを、UV検出器を装備したAgilent 1200 HP
LCシステムを使用して解析した。使用される固定相は、逆相C18ベースのカラム(W
aters Atlantis T3、Atlantis T3 Column、100
Å、3μm、3mm×150mm)であった。カラムにはまた、各試料セットの開始前に
変更されたガードカートリッジ(Waters T3、3μm、2.1mmX150mm
)が装備された。カラムおよび試料の温度はそれぞれ25℃および4℃に維持された。試
料は、0.3mL/分の流量で14分間にわたり、25~95%メタノール‐水の範囲の
直線勾配で実行され、注入量は10μLであり、260nmの吸光度を使用して検出が実
施された。
ヒュミラ(登録商標)の移行
ヒュミラ(登録商標)の経胎盤移行は、270μg/mlの固定濃度で研究された。実
験期間にわたって胎盤の完全性を維持し、0.75超のアンチピリンFTM比率、および
胎児レザバーからの体積喪失が3ml/時間以下などの好結果の灌流についての質基準に
合致した全ての8つの実験を、表12にて報告している。これらの実験については、灌流
重複および組織生存率それぞれのマーカーとして、酸素移行レベルおよび消費もまたモニ
ターされた。
ヒュミラ(登録商標)の経胎盤移行は、270μg/mlの固定濃度で研究された。実
験期間にわたって胎盤の完全性を維持し、0.75超のアンチピリンFTM比率、および
胎児レザバーからの体積喪失が3ml/時間以下などの好結果の灌流についての質基準に
合致した全ての8つの実験を、表12にて報告している。これらの実験については、灌流
重複および組織生存率それぞれのマーカーとして、酸素移行レベルおよび消費もまたモニ
ターされた。
これらの実験の過程におけるアンチピリンの経胎盤移行は、図22に示され、また各々
の実験において、胎児の母体に対する(FTM)濃度比率が、各時点で、ならびに末端終
了時点で計算された。すべての実験は60~180分以内に平衡(FTM比、0.9~1
.0)を達成することが観察され、8回にわたる実験で、末端終了時点での平均±SD胎
児の母体に対するFTM比率は1.03±0.11と計算され、実験期間にわたる適切な
胎盤の完全性を示した。アンチピリンの母体から胎児への移行レベルは、すべての実験で
>35%と観察され、報告された実験に対して高い度合いの灌流重複を示していた。
の実験において、胎児の母体に対する(FTM)濃度比率が、各時点で、ならびに末端終
了時点で計算された。すべての実験は60~180分以内に平衡(FTM比、0.9~1
.0)を達成することが観察され、8回にわたる実験で、末端終了時点での平均±SD胎
児の母体に対するFTM比率は1.03±0.11と計算され、実験期間にわたる適切な
胎盤の完全性を示した。アンチピリンの母体から胎児への移行レベルは、すべての実験で
>35%と観察され、報告された実験に対して高い度合いの灌流重複を示していた。
8つの実験におけるヒュミラ(登録商標)の経胎盤移行が図23に示されている。表1
2に示されるように、平均±SD胎児移行率は、平均しておよそ0.23±0.21%と
計算され、一方で実験終了時のおよその平均±SD胎児濃度は0.49±0.49μg/
mLの範囲であった。
2に示されるように、平均±SD胎児移行率は、平均しておよそ0.23±0.21%と
計算され、一方で実験終了時のおよその平均±SD胎児濃度は0.49±0.49μg/
mLの範囲であった。
M281存在下でのヒュミラ(登録商標)の移行
ヒュミラ(登録商標)濃度定数を270μg/mlで一定とし、母体レザバー中のM2
81濃度を変化させて、M281の存在下でのヒュミラ(登録商標)の経胎盤移行を研究
した。全ての実験は、実験期間にわたって胎盤の完全性を維持し、0.75超のアンチピ
リンの胎児の母体に対する(FTM)比率、および胎児レザバーからの体積喪失が3ml
/時間以下などの好結果の灌流についての質基準に合致した。研究と結果の概要を、表1
3に示す。前述のように、これらの実験について組織生存率のマーカーとして、酸素移行
レベルもまたモニターされた(注意:実験PP 75はアンチピリンの不存在下で実施さ
れたが、胎児体積や酸素移行などの他のパラメータは測定され、それらは良好な灌流の質
基準に従っていた)。
ヒュミラ(登録商標)濃度定数を270μg/mlで一定とし、母体レザバー中のM2
81濃度を変化させて、M281の存在下でのヒュミラ(登録商標)の経胎盤移行を研究
した。全ての実験は、実験期間にわたって胎盤の完全性を維持し、0.75超のアンチピ
リンの胎児の母体に対する(FTM)比率、および胎児レザバーからの体積喪失が3ml
/時間以下などの好結果の灌流についての質基準に合致した。研究と結果の概要を、表1
3に示す。前述のように、これらの実験について組織生存率のマーカーとして、酸素移行
レベルもまたモニターされた(注意:実験PP 75はアンチピリンの不存在下で実施さ
れたが、胎児体積や酸素移行などの他のパラメータは測定され、それらは良好な灌流の質
基準に従っていた)。
これらの実験の過程におけるアンチピリンの経胎盤移行は、図24に示され、また各々
の実験において、胎児の母体に対する(FTM)移行比率が、各時点で、ならびに末端終
了時点で計算された。アンチピリンを有する8回にわたる実験で、末端終了時点での平均
±SD FTM比率は1.1±0.11(母体および胎児循環において平衡を達成した)
と計算され、実験期間にわたる適切な胎盤の完全性を示した。アンチピリンの母体から胎
児への移行レベルは、>35%と観察され、報告された実験に対して高い度合いの灌流重
複を示していた。
の実験において、胎児の母体に対する(FTM)移行比率が、各時点で、ならびに末端終
了時点で計算された。アンチピリンを有する8回にわたる実験で、末端終了時点での平均
±SD FTM比率は1.1±0.11(母体および胎児循環において平衡を達成した)
と計算され、実験期間にわたる適切な胎盤の完全性を示した。アンチピリンの母体から胎
児への移行レベルは、>35%と観察され、報告された実験に対して高い度合いの灌流重
複を示していた。
9つの実験におけるM281の存在下でのヒュミラ(登録商標)の経胎盤移行が、図2
5に示されている。300μg/mlのM281の存在下でのヒュミラ(登録商標)の胎
児移行率(平均±SD)は、0.06±0.01%(n=5)であると計算された一方、
10μg/mLのM281(n=3)の存在下でのヒュミラ(登録商標)の実験は、平均
胎児移行率0.07±0.01%(平均±SD)を示した。同様に、3000μg/ml
のM281の存在下のヒュミラ(登録商標)の胎児移行率は、0.06(n=1)であっ
た。表13で報告した9つのすべての実験に対するヒュミラ(登録商標)の胎児移行率を
、集合的に、平均しておよそ0.07±0.01%に計算され、一方、平均末端胎児濃度
が0.12±0.02μg/mLであった。
5に示されている。300μg/mlのM281の存在下でのヒュミラ(登録商標)の胎
児移行率(平均±SD)は、0.06±0.01%(n=5)であると計算された一方、
10μg/mLのM281(n=3)の存在下でのヒュミラ(登録商標)の実験は、平均
胎児移行率0.07±0.01%(平均±SD)を示した。同様に、3000μg/ml
のM281の存在下のヒュミラ(登録商標)の胎児移行率は、0.06(n=1)であっ
た。表13で報告した9つのすべての実験に対するヒュミラ(登録商標)の胎児移行率を
、集合的に、平均しておよそ0.07±0.01%に計算され、一方、平均末端胎児濃度
が0.12±0.02μg/mLであった。
9つの実験によるM281の集合的な平均胎児移行率は、0.003±0.007%で
あると計算された。表13に記載されている通り、実験PP77~79の場合、胎児側の
M281レベルは検出限界未満であったが、一方で、300μg/mlのM281(n=
5)を有する実験の平均胎児移行率は0.006±0.009%であった。これらの観察
されたM281の最小限の経胎盤移行率は、以前の実験と一致する(データ非表示)。
あると計算された。表13に記載されている通り、実験PP77~79の場合、胎児側の
M281レベルは検出限界未満であったが、一方で、300μg/mlのM281(n=
5)を有する実験の平均胎児移行率は0.006±0.009%であった。これらの観察
されたM281の最小限の経胎盤移行率は、以前の実験と一致する(データ非表示)。
IVIg存在下でのヒュミラ(登録商標)の移行
ヒュミラ(登録商標)(母体濃度が270μg/mlで一定に維持されている)の経胎
盤移行は、IVIg(6.7mg/ml)の存在下で5回にわたる実験において研究され
た。全ての実験は、実験期間にわたって胎盤の完全性を維持し、0.75超のアンチピリ
ンFTM比率、および胎児レザバーからの体積喪失が3ml/時間以下などの好結果の灌
流についての質基準に合致した。これらの実験については、前述のように、酸素移行レベ
ルもまた、組織生存率のマーカーとしてモニターされた。研究と結果の概要を、
ヒュミラ(登録商標)(母体濃度が270μg/mlで一定に維持されている)の経胎
盤移行は、IVIg(6.7mg/ml)の存在下で5回にわたる実験において研究され
た。全ての実験は、実験期間にわたって胎盤の完全性を維持し、0.75超のアンチピリ
ンFTM比率、および胎児レザバーからの体積喪失が3ml/時間以下などの好結果の灌
流についての質基準に合致した。これらの実験については、前述のように、酸素移行レベ
ルもまた、組織生存率のマーカーとしてモニターされた。研究と結果の概要を、
これらの実験の過程におけるアンチピリンの経胎盤移行は、図26に示され、また各々
の実験において、FTMが末端終了時点で計算された。PP38は5.5時間で終了し、
そのため他の実験に対する6時間と比較して、FTRが5.5時間後に計算されたことに
留意されたい。5回にわたる実験で、末端終了時点での平均±SD胎児の母体に対する(
FTM)濃度比率は1.04±0.04(母体および胎児循環において平衡を達成した)
と計算され、実験期間にわたる適切な胎盤の完全性を示した。アンチピリンの母体から胎
児への移行レベルは、≧35%と観察され、報告された実験に対して高い度合いの灌流重
複を示していた。
の実験において、FTMが末端終了時点で計算された。PP38は5.5時間で終了し、
そのため他の実験に対する6時間と比較して、FTRが5.5時間後に計算されたことに
留意されたい。5回にわたる実験で、末端終了時点での平均±SD胎児の母体に対する(
FTM)濃度比率は1.04±0.04(母体および胎児循環において平衡を達成した)
と計算され、実験期間にわたる適切な胎盤の完全性を示した。アンチピリンの母体から胎
児への移行レベルは、≧35%と観察され、報告された実験に対して高い度合いの灌流重
複を示していた。
5つの実験におけるIVIgの存在下でのヒュミラ(登録商標)の経胎盤移行が、図2
7に示されている。IVIgの存在下でのヒュミラ(登録商標)の胎児移行率は、平均し
ておよそ0.07±0.03%(n=5)と計算され、一方でヒュミラ(登録商標)の平
均末端胎児濃度は0.12±0.06μg/mlの範囲であった。
7に示されている。IVIgの存在下でのヒュミラ(登録商標)の胎児移行率は、平均し
ておよそ0.07±0.03%(n=5)と計算され、一方でヒュミラ(登録商標)の平
均末端胎児濃度は0.12±0.06μg/mlの範囲であった。
IVIg+M281の存在下でのヒュミラ(登録商標)の移行
IVIg+M281の存在下でのヒュミラ(登録商標)の経胎盤移行について、母体レ
ザバー中、ヒュミラ(登録商標)の濃度を270μg/mlで、IVIgを6.7mg/
mLで、およびM281を300μg/mLで維持して、4つの実験について研究を行っ
た。全ての実験は、実験期間にわたって胎盤の完全性を維持し、0.75超のアンチピリ
ンの胎児の母体に対する(FTM)比率、および胎児レザバーからの体積喪失が3ml/
時間以下などの好結果の灌流についての質基準に合致した。実験の概要は、表15に示す
。これらの実験については、前述のように、酸素移行レベルもまた、組織生存率のマーカ
ーとしてモニターされた。
IVIg+M281の存在下でのヒュミラ(登録商標)の経胎盤移行について、母体レ
ザバー中、ヒュミラ(登録商標)の濃度を270μg/mlで、IVIgを6.7mg/
mLで、およびM281を300μg/mLで維持して、4つの実験について研究を行っ
た。全ての実験は、実験期間にわたって胎盤の完全性を維持し、0.75超のアンチピリ
ンの胎児の母体に対する(FTM)比率、および胎児レザバーからの体積喪失が3ml/
時間以下などの好結果の灌流についての質基準に合致した。実験の概要は、表15に示す
。これらの実験については、前述のように、酸素移行レベルもまた、組織生存率のマーカ
ーとしてモニターされた。
これらの実験のアンチピリンの経胎盤移行は、図28に示され、また各々の実験におい
て、FTMが、すべての個別の時点で、ならびに末端終了時点で計算された。表15に示
した、4回にわたる実験でのアンチピリンについての平均±SD FTMが、1.04±
0.03を計算され(母体および胎児循環において平衡を達成した)、実験期間にわたる
適切な胎盤の完全性を示した。アンチピリンの母体から胎児への移行レベルは、>35%
と観察され、報告された実験に対して高い度合いの灌流重複を示していた。
て、FTMが、すべての個別の時点で、ならびに末端終了時点で計算された。表15に示
した、4回にわたる実験でのアンチピリンについての平均±SD FTMが、1.04±
0.03を計算され(母体および胎児循環において平衡を達成した)、実験期間にわたる
適切な胎盤の完全性を示した。アンチピリンの母体から胎児への移行レベルは、>35%
と観察され、報告された実験に対して高い度合いの灌流重複を示していた。
4つの実験におけるIVIgおよびM281の存在下でのヒュミラ(登録商標)の経胎
盤移行が、図29に示されている。表15に示されるように、胎児移行率は、平均してお
よそ0.04±0.05%(n=4)と計算され、一方で平均末端胎児濃度は0.07±
0.09μg/mLの範囲であった。M281の移行はこの一連の実験では測定されなか
った。
盤移行が、図29に示されている。表15に示されるように、胎児移行率は、平均してお
よそ0.04±0.05%(n=4)と計算され、一方で平均末端胎児濃度は0.07±
0.09μg/mLの範囲であった。M281の移行はこの一連の実験では測定されなか
った。
統計的分析
すべての実験データを統計的分析に供した。同じドナー/PE実験からの測定値の間の
相関関係を考慮するために、各ドナーIDに対する傾斜と切片との両方に対するランダム
項を伴う実験すべてのデータの分析に線形混合効果(LME)モデルを使用した。全ての
胎児濃度を、対応する時点で母体濃度で割ってから、対数変換した。起こりうるはずれ値
に対する結果の感度もまた評価され、堅牢であると判断された。P値は複数の比較に対し
て調整された。
すべての実験データを統計的分析に供した。同じドナー/PE実験からの測定値の間の
相関関係を考慮するために、各ドナーIDに対する傾斜と切片との両方に対するランダム
項を伴う実験すべてのデータの分析に線形混合効果(LME)モデルを使用した。全ての
胎児濃度を、対応する時点で母体濃度で割ってから、対数変換した。起こりうるはずれ値
に対する結果の感度もまた評価され、堅牢であると判断された。P値は複数の比較に対し
て調整された。
実施例21-アルブミンレベルに対するM281(N027)の影響
M281(N027)の投与は、対象における血清アルブミンレベルの減少と関連付け
られた。例えば、ベースラインより下最大約20~25%までの減少が、60mg/kg
が単回投与された場合、および15および30mg/kgの用量が1週間に複数回投与さ
れた場合に観察された。低アルブミン血症は無症候性であった。タンパク尿、浮腫、また
は他の有害事象には関連していなかった。
M281(N027)の投与は、対象における血清アルブミンレベルの減少と関連付け
られた。例えば、ベースラインより下最大約20~25%までの減少が、60mg/kg
が単回投与された場合、および15および30mg/kgの用量が1週間に複数回投与さ
れた場合に観察された。低アルブミン血症は無症候性であった。タンパク尿、浮腫、また
は他の有害事象には関連していなかった。
アルブミンに対するM281の影響の分析結果を図30~32に示す。60mg/kg
のM281で単回投与された全ての対象は、正常範囲(正常範囲=34~50g/L)未
満までの血清アルブミンの減少を有し、アルブミンレベルは最下点に達してから1週間以
内に回復した。平均最下点は、約14日目において、ベースラインより23±9%下であ
った(8.6~33%の範囲)。ベースラインへの回復は、最下点から3~4週間で発生
し、FcRn受容体占有が失われた時に始まった。15または30mg/kgで毎週処置
された対象のアルブミンレベルは、ベースラインより21~25%下の平均最下点に達し
た。ベースラインへの回復は、最下点から3~4週間以内に発生した。概して、ベースラ
インアルブミンレベルが低いほど、低アルブミン血症の程度がより高くなった。プラセボ
またはより低い用量のM281で処置された対象は、ほぼ同等の約10%の即時アルブミ
ン減少を示し、7日後に回復した。プラセボで観察されたものより大きいアルブミンの減
少は、30mg/kg以上のM281単回投与で観察された。
のM281で単回投与された全ての対象は、正常範囲(正常範囲=34~50g/L)未
満までの血清アルブミンの減少を有し、アルブミンレベルは最下点に達してから1週間以
内に回復した。平均最下点は、約14日目において、ベースラインより23±9%下であ
った(8.6~33%の範囲)。ベースラインへの回復は、最下点から3~4週間で発生
し、FcRn受容体占有が失われた時に始まった。15または30mg/kgで毎週処置
された対象のアルブミンレベルは、ベースラインより21~25%下の平均最下点に達し
た。ベースラインへの回復は、最下点から3~4週間以内に発生した。概して、ベースラ
インアルブミンレベルが低いほど、低アルブミン血症の程度がより高くなった。プラセボ
またはより低い用量のM281で処置された対象は、ほぼ同等の約10%の即時アルブミ
ン減少を示し、7日後に回復した。プラセボで観察されたものより大きいアルブミンの減
少は、30mg/kg以上のM281単回投与で観察された。
その他の実施形態
本発明は、本発明の特定の実施形態と関連して記載されてきたが、それが更なる変更が
できると理解されたい、また本出願は、一般的に本発明の原理に従う、および本発明が関
連する技術分野内の周知であるか慣例である技術からくる本開示からの逸脱を含む、本発
明のいかなるバリエーション、使用、または適応を網羅することを意図し、上記の本質的
な特徴に適用されうる。
本発明は、本発明の特定の実施形態と関連して記載されてきたが、それが更なる変更が
できると理解されたい、また本出願は、一般的に本発明の原理に従う、および本発明が関
連する技術分野内の周知であるか慣例である技術からくる本開示からの逸脱を含む、本発
明のいかなるバリエーション、使用、または適応を網羅することを意図し、上記の本質的
な特徴に適用されうる。
すべての出版物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願が参照
によりその全体が組み込まれるように特にそれぞれに示されているのと同じ程度で、その
全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
によりその全体が組み込まれるように特にそれぞれに示されているのと同じ程度で、その
全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
その他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (158)
- 胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法であって
、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、(1)CDR L1、CDR
L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域、ならびに(2)CDR H1、CDR
H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域を含み、
前記CDR L1が、
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR L2が、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列に対して一つ
以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR L3が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H1が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H2が、
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、かつ
前記CDR H3が、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列に対して一
つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、方法。 - 前記抗体が、抗体N026のKD以下のKDでヒトFcRnに結合する、請求項1に記
載の方法。 - 前記対象が、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を以前に有
していたという経歴を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象が、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を有する危
険性を有する、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。 - 前記胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害が、胎児および新生
児の同種免疫性血小板減少症、胎児および新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減
少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児の重症筋無力症、新生児自己免疫性
溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、
新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス病、新生児川崎病、新生児自己免疫性
甲状腺疾患、ならびに新生児I型糖尿病からなる群より選択される、請求項1~9のいず
れか一項に記載の方法。 - 前記胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害が、胎児および新生児の
溶血性疾患である、請求項10に記載の方法。 - 前記胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害が、胎児および新生児の
同種免疫性血小板減少症である、請求項10に記載の方法。 - 前記胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害が、先天性心ブロックで
ある、請求項10に記載の方法。 - 治療が流産の危険性を低減させる、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法であって
、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、(1)CDR L1、CDR
L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域、ならびに(2)CDR H1、CDR
H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域を含み、
前記CDR L1が、配列
を含み、
前記CDR L2が、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3が、配列
を含み、
前記CDR H1が、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2が、配列
を含み、
前記CDR H3が、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO::17)を含み
、
X1が、極性または疎水性のアミノ酸であり、
X2が、疎水性アミノ酸であり、
X3が、極性アミノ酸であり、
X4が、極性または酸性のアミノ酸であり、
X5が、極性または疎水性のアミノ酸であり、
X6が、疎水性アミノ酸であり、
Z1が、極性または酸性のアミノ酸であり、
Z2が、極性または疎水性のアミノ酸であり、
Z3が、G、S、またはAであり、
Z4が、塩基性アミノ酸であり、
Z5が、疎水性または塩基性のアミノ酸であり、かつ
Z6が、G、S、D、Q、またはHであり、かつ
前記抗体が、200pM未満、150pM未満、100pM未満、50pM未満、また
は40pM未満のKDでヒトFcRnに結合する、方法。 - 前記CDR L1が、配列
を含み、
前記CDR L2が、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3が、配列
を含み、
前記CDR H1が、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2が、配列
を含み、
前記CDR H3が、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1が、T、A、S、またはIであり、
X2が、LまたはIであり、
X3が、S、N、またはTであり、
X4が、Q、E、またはNであり、
X5が、C、S、I、またはYであり、
X6が、AまたはVであり、
Z1が、E、T、D、またはNであり、
Z2が、SまたはAであり、
Z3が、G、S、またはAであり、
Z4が、KまたはRであり、
Z5が、I、L、またはHであり、かつ
Z6が、G、S、D、Q、またはHである、
請求項15に記載の方法。 - 前記CDR L1が、
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR L2が、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列に対して一つ
以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR L3が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H1が、
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H2が、
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、かつ
前記CDR H3が、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列に対して一
つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、
請求項15または16に記載の方法。 - 前記対象が、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を以前に有
していたという経歴を有する、請求項15~17のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象が、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を有する危
険性を有する、請求項15~18のいずれか一項に記載の方法。 - 前記胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害が、胎児および新生
児の同種免疫性血小板減少症、胎児および新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減
少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児の重症筋無力症、新生児自己免疫性
溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、
新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス病、新生児川崎病、新生児自己免疫性
甲状腺疾患、ならびに新生児I型糖尿病からなる群より選択される、請求項15~19の
いずれか一項に記載の方法。 - 前記胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害が、胎児および新生児の
溶血性疾患である、請求項20に記載の方法。 - 前記胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害が、胎児および新生児の
同種免疫性血小板減少症である、請求項20に記載の方法。 - 前記胎児および新生児の自己免疫および/または自己免疫障害が、先天性心ブロックで
ある、請求項20に記載の方法。 - 治療が流産の危険性を低減させる、請求項15~23のいずれか一項に記載の方法。
- 胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を治療する方法であって
、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、配列
を有するCDR L1、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を有するCDR
L2、および配列SSYAGSGIYV(SEQ ID NO:3)を有するCDR
L3を含む軽鎖可変領域、ならびにCDR H1、CDR H2、およびCDR H3を
含む重鎖可変領域を含み、
前記CDR H1が、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2が、配列
を含み、かつ
前記CDR H3が、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含み、かつ
Z1が、T、D、またはNであり、
Z2が、SまたはAであり、かつ
Z3が、G、SまたはAである、方法 - 前記重鎖が、SEQ ID NO:20~24のいずれか1つの配列と少なくとも95
%、97%、99%、または100%の同一性を有する配列を含む、請求項27~36の
いずれか一項に記載の方法。 - 前記軽鎖が、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも95%、97%、99%、
または100%の同一性を有する配列を含む、請求項27~37に記載の方法。 - 前記抗体が、SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対してアミノ酸
置換N297Aをさらに含む、請求項1~38のいずれか一項に記載の単離抗体。 - 前記抗体が、SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対してアミノ酸
置換D355EおよびL357Mをさらに含む、請求項1~38のいずれか一項に記載の
単離抗体。 - 前記抗体が、以下のアミノ酸置換:SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの
配列に対してA23V、S30R、L80V、A84T、E85D、A93V、ならびに
SEQ ID NO:19の配列に対してQ38H、V58I、およびG99D、のうち
のいずれか一つ以上をさらに含む、請求項1~40のいずれか一項に記載の単離抗体。 - 前記抗体が、SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列に対して、残基4
46にC末端リジンを含まない、請求項1~41のいずれか一項に記載の単離抗体。 - 胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法であって、妊娠中の
対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、(1)CDR L1、CDR L2、お
よびCDR L3を含む軽鎖可変領域、ならびに(2)CDR H1、CDR H2、お
よびCDR H3を含む重鎖可変領域を含み、
前記CDR L1が、配列
を含み、
前記CDR L2が、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3が、配列
を含み、
前記CDR H1が、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2が、配列
を含み、
前記CDR H3が、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1が、T、A、S、またはIであり、
X2が、LまたはIであり、
X3が、S、N、またはTであり、
X4が、Q、E、またはNであり、
X5が、C、S、I、またはYであり、
X6が、AまたはVであり、
Z1が、E、T、D、またはNであり、
Z2が、SまたはAであり、
Z3が、G、S、またはAであり、
Z4が、KまたはRであり、
Z5が、I、L、またはHであり、かつ
Z6が、G、S、D、Q、またはHである、方法。 - 胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法であって、妊娠中の
対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、SE
Q ID NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ前記
重鎖が、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:
22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択
される配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、方法。 - 胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法であって、妊娠中の
対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がSEQ
ID NO:19の配列を含み、かつ前記重鎖が、SEQ ID NO:20、SEQ
ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびS
EQ ID NO:24からなる群より選択される配列を含む、方法。 - 前記妊娠中の対象、前記妊娠中の対象の胎児、および/またはそれらの組み合わせを治
療する、請求項48~50のいずれか一項に記載の方法。 - 自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前
記抗体が、(1)CDR L1、CDR L2、及びCDR L3を含む軽鎖可変領域、
ならびに(2)CDR H1、CDR H2、及びCDR H3を含む重鎖可変領域を含
み、
前記CDR L1が、配列
を含み、
前記CDR L2が、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3が、配列
を含み、
前記CDR H1が、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2が、配列
を含み、
前記CDR H3が、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1が、T、A、S、またはIであり、
X2が、LまたはIであり、
X3が、S、N、またはTであり、
X4が、Q、E、またはNであり、
X5が、C、S、I、またはYであり、
X6が、AまたはVであり、
Z1が、E、T、D、またはNであり、
Z2が、SまたはAであり、
Z3が、G、S、またはAであり、
Z4が、KまたはRであり、
Z5が、I、L、またはHであり、かつ
Z6が、G、S、D、Q、またはHである、方法。 - 自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前
記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、SEQ ID NO:19の配列と少なく
とも90%の同一性を有する配列を含み、かつ前記重鎖が、SEQ ID NO:20、
SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、お
よびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列と少なくとも90%の同一
性を有する配列を含む、方法。 - 自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前
記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がSEQ ID NO:19の配列を含み、か
つ前記重鎖が、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID
NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群よ
り選択される配列を含む、方法。 - 前記自己免疫障害が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶
血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック
・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャー
グ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒
冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血
症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸
疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖
尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬
化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋
痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー
現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シ
ェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブド
ウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項52~54
のいずれか一項に記載の方法。 - 前記治療が、流産/胎児の喪失の危険性を低減させる、請求項52~55のいずれか一
項に記載の方法。 - 自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免疫障害もしくは同種免疫障害
の発症の危険性を低減させる方法であって、妊娠中の対象にFcRn抗体を投与すること
を含み、前記抗体が、(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽
鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変
領域とを含み、
前記CDR L1が、配列
を含み、
前記CDR L2が、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3が、配列
を含み、
前記CDR H1が、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2が、配列
を含み、
前記CDR H3が、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1が、T、A、S、またはIであり、
X2が、LまたはIであり、
X3が、S、N、またはTであり、
X4が、Q、E、またはNであり、
X5が、C、S、I、またはYであり、
X6が、AまたはVであり、
Z1が、E、T、D、またはNであり、
Z2が、SまたはAであり、
Z3が、G、S、またはAであり、
Z4が、KまたはRであり、
Z5が、I、L、またはHであり、かつ
Z6が、G、S、D、Q、またはHである、方法。 - 自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免疫障害もしくは同種免疫障害
の発症の危険性を低減させる方法であって、妊娠中の対象にFcRn抗体を投与すること
を含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、SEQ ID NO:19の配
列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ前記重鎖が、SEQ ID N
O:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO
:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列と少なくとも9
0%の同一性を有する配列を含む、方法。 - 自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免疫障害もしくは同種免疫障害
の発症の危険性を低減させる方法であって、妊娠中の対象にFcRn抗体を投与すること
を含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がSEQ ID NO:19の配列
を含み、かつ前記重鎖が、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SE
Q ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24か
らなる群より選択される配列を含む、方法。 - 前記自己免疫疾患が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶
血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック
・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャー
グ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒
冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血
症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸
疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖
尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬
化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋
痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー
現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シ
ェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブド
ウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項57~59
のいずれか一項に記載の方法。 - 前記治療が、流産/胎児の喪失の危険性を低減させる、請求項57~60のいずれか一
項に記載の方法。 - 対象における抗体の異化を亢進させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与するこ
とを含み、投与される前記抗体が、(1)CDR L1、CDR L2、及びCDR H
3を含む軽鎖可変領域、ならびに(2)CDR H1、CDR H2、及びCDR H3
を含む重鎖可変領域を含み、
前記CDR L1が、配列
を含み、
前記CDR L2が、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3が、配列
を含み、
前記CDR H1が、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2が、配列
を含み、
前記CDR H3が、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1が、T、A、S、またはIであり、
X2が、LまたはIであり、
X3が、S、N、またはTであり、
X4が、Q、E、またはNであり、
X5が、C、S、I、またはYであり、
X6が、AまたはVであり、
Z1が、E、T、D、またはNであり、
Z2が、SまたはAであり、
Z3が、G、S、またはAであり、
Z4が、KまたはRであり、
Z5が、I、L、またはHであり、かつ
Z6が、G、S、D、Q、またはHである、方法。 - 対象における抗体の異化を亢進させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与するこ
とを含み、投与される前記抗体が、軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、SEQ ID
NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ前記重鎖が、S
EQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SE
Q ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列
と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、方法。 - 対象における抗体の異化を亢進させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与するこ
とを含み、投与される前記抗体が、軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がSEQ ID N
O:19の配列を含み、かつ前記重鎖が、SEQ ID NO:20、SEQ ID N
O:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID
NO:24からなる群より選択される配列を含む、方法。 - 抗体の異化を亢進させることが、病原性抗体の異化を亢進させることを含む、請求項6
2~64のいずれか一項に記載の方法。 - 前記病原性抗体が、母親、胎児、または母親と胎児との両方に対して病原性である、請
求項65に記載の方法。 - 前記病原性抗体がIgG抗体である、請求項65または66に記載の方法。
- 前記抗体が、前記妊娠中の対象内の胎児において、胎児および新生児の同種免疫障害お
よび/または自己免疫障害を引き起こす、請求項62~67のいずれか一項に記載の方法
。 - 前記胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害が、胎児および新生
児の同種免疫性血小板減少症、胎児および新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減
少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児の重症筋無力症、新生児自己免疫性
溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、
新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス病、新生児川崎病、新生児自己免疫性
甲状腺疾患、ならびに新生児I型糖尿病からなる群より選択される、請求項68に記載の
方法。 - 対象における自己抗体を減少させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与すること
を含み、前記抗体が、(1)CDR L1、CDR L2、及びCDR L3を含む軽鎖
可変領域、ならびに(2)CDR H1、CDR H2、及びCDR H3を含む重鎖可
変領域を含み、
前記CDR L1が、配列
を含み、
前記CDR L2が、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3が、配列
を含み、
前記CDR H1が、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2が、配列
を含み、
前記CDR H3が、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1が、T、A、S、またはIであり、
X2が、LまたはIであり、
X3が、S、N、またはTであり、
X4が、Q、E、またはNであり、
X5が、C、S、I、またはYであり、
X6が、AまたはVであり、
Z1が、E、T、D、またはNであり、
Z2が、SまたはAであり、
Z3が、G、S、またはAであり、
Z4が、KまたはRであり、
Z5が、I、L、またはHであり、かつ
Z6が、G、S、D、Q、またはHである、方法。 - 対象における自己抗体を減少させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与すること
を含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、SEQ ID NO:19の配
列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ前記重鎖が、SEQ ID N
O:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO
:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列と少なくとも9
0%の同一性を有する配列を含む、方法。 - 対象における自己抗体を減少させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与すること
を含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がSEQ ID NO:19の配列
を含み、かつ前記重鎖が、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SE
Q ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24か
らなる群より選択される配列を含む、方法。 - 対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減させる方法であって、妊娠中
の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、(1)CDR L1、CDR L2、
およびCDR L3を含む軽鎖可変領域、ならびに(2)CDR H1、CDR H2、
およびCDR H3を含む重鎖可変領域を含み、
前記CDR L1が、配列
を含み、
前記CDR L2が、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3が、配列
を含み、
前記CDR H1が、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2が、配列
を含み、
前記CDR H3が、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1が、T、A、S、またはIであり、
X2が、LまたはIであり、
X3が、S、N、またはTであり、
X4が、Q、E、またはNであり、
X5が、C、S、I、またはYであり、
X6が、AまたはVであり、
Z1が、E、T、D、またはNであり、
Z2が、SまたはAであり、
Z3が、G、S、またはAであり、
Z4が、KまたはRであり、
Z5が、I、L、またはHであり、かつ
Z6が、G、S、D、Q、またはHである、方法。 - 対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減させる方法であって、妊娠中
の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、S
EQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ前
記重鎖が、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO
:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選
択される配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、方法。 - 対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減させる方法であって、妊娠中
の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がSE
Q ID NO:19の配列を含み、かつ重鎖が、SEQ ID NO:20、SEQ
ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSE
Q ID NO:24からなる群より選択される配列を含む、方法。 - 前記免疫応答が、前記対象における急性または慢性の免疫応答である、請求項73~7
5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記急性免疫応答が、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症
候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸
球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己
免疫溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、および血清病からなる群より選択
される医学的状態によって活性化される、請求項76に記載の方法。 - 前記急性免疫応答が、特発性血小板減少性紫斑病によって活性化される、請求項77に
記載の方法。 - 前記急性免疫応答が、尋常性天疱瘡によって活性化される、請求項77に記載の方法。
- 前記急性免疫応答が、劇症型抗リン脂質抗体症候群によって活性化される、請求項77
に記載の方法。 - 前記急性免疫応答が、視神経脊髄炎によって活性化される、請求項77に記載の方法。
- 前記急性免疫応答が、抗体介在性拒絶反応によって活性化される、請求項77に記載の
方法。 - 前記急性免疫応答が、重症筋無力症によって活性化される、請求項77に記載の方法。
- 前記慢性免疫応答が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、全身性ループス、反
応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、および抗好中球細胞質抗体関連血管
炎からなる群より選択される医学的状態によって活性化される、請求項76に記載の方法
。 - 前記慢性免疫応答が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎によって活性化される、請求項84
に記載の方法。 - 前記対象が自己免疫疾患を有する、請求項76に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶
血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血、抗因子抗体、ヘパリン起因性血小板減少症、感作
移植、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・ス
プルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・
ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝
集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、
線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患
、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病
、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症
、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、
多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象
、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェー
グレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜
炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項86に記載の方
法。 - 前記自己免疫疾患が、温式自己免疫性溶血性貧血である、請求項87に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、抗因子抗体である、請求項87に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、ヘパリン起因性血小板減少症である、請求項87に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、感作移植である、請求項87に記載の方法。
- 妊娠中の対象の胎盤を通過する抗体移行を低減させる方法であって、妊娠中の対象に抗
体を投与することを含み、前記抗体が、(1)CDR L1、CDR L2、及びCDR
L3を含む軽鎖可変領域、ならびに(2)CDR H1、CDR H2、及びCDR
H3を含む重鎖可変領域を含み、
前記CDR L1が、配列
を含み、
前記CDR L2が、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3が、配列
を含み、
前記CDR H1が、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2が、配列
を含み、
前記CDR H3が、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1が、T、A、S、またはIであり、
X2が、LまたはIであり、
X3が、S、N、またはTであり、
X4が、Q、E、またはNであり、
X5が、C、S、I、またはYであり、
X6が、AまたはVであり、
Z1が、E、T、D、またはNであり、
Z2が、SまたはAであり、
Z3が、G、S、またはAであり、
Z4が、KまたはRであり、
Z5が、I、L、またはHであり、かつ
Z6が、G、S、D、Q、またはHである、方法。 - 妊娠中の対象の胎盤を通過する抗体移行を低減させる方法であって、妊娠中の対象に抗
体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、SEQ ID
NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、かつ前記重鎖が、
SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、S
EQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配
列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、方法。 - 妊娠中の対象の胎盤を通過する抗体移行を低減させる方法であって、妊娠中の対象に抗
体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がSEQ ID
NO:19の配列を含み、かつ前記重鎖が、SEQ ID NO:20、SEQ ID
NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ I
D NO:24からなる群より選択される配列を含む、方法。 - 胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する方法であって、
妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、(1)CDR L1、CDR
L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域、ならびに(2)CDR H1、CDR
H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域を含み、
前記CDR L1が、配列
を含み、
前記CDR L2が、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3が、配列
を含み、
前記CDR H1が、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2が、配列
を含み、
前記CDR H3が、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1が、T、A、S、またはIであり、
X2が、LまたはIであり、
X3が、S、N、またはTであり、
X4が、Q、E、またはNであり、
X5が、C、S、I、またはYであり、
X6が、AまたはVであり、
Z1が、E、T、D、またはNであり、
Z2が、SまたはAであり、
Z3が、G、S、またはAであり、
Z4が、KまたはRであり、
Z5が、I、L、またはHであり、かつ
Z6が、G、S、D、Q、またはHである、方法。 - 胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する方法であって、
妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖
が、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、
かつ前記重鎖が、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID
NO:22、SEQ ID NO:23、およびSEQ ID NO:24からなる群
より選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、方法。 - 胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する方法であって、
妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖
がSEQ ID NO:19の配列を含み、かつ前記重鎖が、SEQ ID NO:20
、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、
およびSEQ ID NO:24からなる群より選択される配列を含む、方法。 - 前記ウイルス性疾患が、αウイルス感染症、フラビウイルス感染症、ジカウイルス感染
症、チクングニヤウイルス感染症、ロスリバーウイルス感染症、重症急性呼吸器症候群コ
ロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥インフルエンザ感染症、インフルエンザウイ
ルス感染症、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症、エボラウイルス感染症、黄熱病ウイルス
感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス
感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染症、シンドビスウイルス感染症、ブニ
ヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウイルスB感染症、家兎
痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感染症、レオウイルス感染症、狂犬病ウ
イルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス感染症、サル出
血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染症、ヤギ関節炎ウイルス感染症、アフ
リカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイルス感染症、BKパポバウイルス感染症、マレー
渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、ニュ
ーモウイルス感染症、モルビリウイルス感染症及び麻疹ウイルス感染症からなる群より選
択されるウイルスによって引き起こされる、請求項95~97のいずれか一項に記載の方
法。 - 前記妊娠中の対象が、前記妊娠中の対象において免疫応答を活性化する医学的状態を有
するか、またはそれを有する危険性を有する、請求項1~98のいずれか一項に記載の方
法。 - 前記医学的状態が、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候
群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球
体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免
疫溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、血清病、慢性炎症性脱髄性多発神経
炎、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、抗好中球細
胞質抗体(ANCA)関連血管炎、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジ
ソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、
セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経
炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症
候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグ
ロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症
、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリ
ン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病
、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマ
チ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬
、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、
強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大
腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症である、請求項99に記載の方法。 - 前記妊娠中の対象が、胎児および新生児の同種免疫障害および/または自己免疫障害を
有していた胎児または新生児を以前に有していたという経歴を有する、請求項1~100
のいずれか一項に記載の方法。 - 前記妊娠中の対象から得られた生体試料において、免疫疾患に関連する抗体が検出され
る、請求項1~101のいずれか一項に記載の方法。 - 前記生体試料が血液試料または尿試料である、請求項102に記載の方法。
- 前記生体試料が血液試料である、請求項103に記載の方法。
- 投与される前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1~104のいずれか一項
に記載の方法。 - 投与される前記抗体が、IgG1である、請求項1~105のいずれか一項に記載の方
法。 - 投与される前記抗体が、λ軽鎖を含む、請求項1~106のいずれか一項に記載の方法
。 - 投与される前記抗体が非グリコシル化抗体である、請求項1~106のいずれか一項に
記載の方法。 - 前記胎児または新生児が貧血の発症の危険性を有する、請求項1~9および12~47
のいずれか一項に記載の方法。 - 投与される前記抗体がSEQ ID NO:19及びSEQ ID NO:24(NO
27)を含む、請求項1~109のいずれか一項に記載の方法。 - 胎児および新生児の同種免疫障害および/もしくは自己免疫障害を治療するためまたは
その発症の危険性を低減するための方法であって、SEQ ID NO:19のアミノ酸
配列を有する軽鎖とSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を有する重鎖とを含む抗体
(N027)を含む組成物を妊婦に投与することを含む、方法。 - 前記抗体が、前記妊婦の体重に基づいて30mg/kgで投与される、請求項111に
記載の方法。 - 前記抗体が、前記妊婦の体重に基づいて15mg/kgで投与される、請求項111に
記載の方法。 - 前記用量が、投与当たりの用量であり、初回投与時の前記妊婦の体重に基づいており、
かつ前記妊婦の体重の増加に基づいて上方調整されない、請求項112または113に記
載の方法。 - 前記用量が、投与当たりの用量であり、初回投与時の前記妊婦の体重に基づいており、
かつ前記妊婦の体重の増加に基づいて上方調整される、請求項112または113に記載
の方法。 - 前記組成物が少なくとも隔週で投与される、請求項111~115のいずれか一項に記
載の方法。 - 前記組成物が隔週で投与される、請求項116に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも毎週投与される、請求項111~115のいずれか一項に記載
の方法。 - 前記組成物が毎週投与される、請求項118に記載の方法。
- 投与が妊娠第1三半期に開始される、請求項111~119のいずれか一項に記載の方
法。 - 投与が妊娠第2三半期に開始される、請求項111~119のいずれか一項に記載の方
法。 - 投与が妊娠第3三半期に開始される、請求項111~119のいずれか一項に記載の方
法。 - 投与経路が静脈内である、請求項111~122のいずれか一項に記載の方法。
- 前記妊婦が重度の胎児貧血の産科歴を有する、請求項111~123のいずれか一項に
記載の方法。 - 前記妊婦が、上昇した抗RhD、抗Rhc、または抗Kellイムノグロブリン同種抗
体力価を有する、請求項111~124のいずれか一項に記載の方法。 - 前記妊婦が、上昇した抗Rhcまたは抗Kellイムノグロブリン同種抗体力価を有す
る、請求項125に記載の方法。 - 前記妊婦が、抗Lua、Lub、Bg、Kna、Yta、E.c.K.Cw、Fya、
cE、ce、D、Ce、cE、K、Kpa、Kpb、Fya、M、N、S、Lea、Le
b、Fy、Jka.Diego、P、およびMia/Murからなる群より選択される1
つ以上の抗体について上昇したイムノグロブリン同種抗体力価を有する、請求項111~
125のいずれか一項に記載の方法。 - 前記妊婦が、重度の胎児貧血または在胎24週以前での死産の産科歴、および上昇した
抗Dまたは抗Kell IgG同種抗体力価を有し、かつ抗原陽性の胎児を妊娠している
、請求項111~127のいずれか一項に記載の方法。 - 前記初回投与が妊娠12~16週である、請求項111~119および123~128
のいずれか一項に記載の方法。 - 前記初回投与が妊娠14週である、請求項129に記載の方法。
- 胎児および新生児の同種免疫障害および/もしくは自己免疫障害を治療するためまたは
その発症の危険性を低減するための方法であって、SEQ ID NO:19のアミノ酸
配列を有する軽鎖とSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を有する重鎖とを含む抗体
(M281)を含む組成物を妊婦に投与することを含み、M281の投与が在胎齢34週
の後に終了する、方法。 - IVIGが、M281投与の終了後かつ出生前に前記妊婦に投与される、請求項131
に記載の方法。 - IVIGが、出生の40~100時間前に前記妊婦に投与される、請求項131に記載
の方法。 - M281の投与が、在胎35週の後に終了する、請求項131に記載の方法。
- M281の投与が、在胎36、37、または38週の前に終了する、請求項131に記
載の方法。 - IVIGが、前記妊婦の体重に基づいて200mg/kg~1000mg/kgで投与
される、請求項131に記載の方法。 - 前記抗体が、前記妊婦の体重に基づいて30mg/kgで投与される、請求項131に
記載の方法。 - 前記抗体が、前記妊婦の体重に基づいて15mg/kgで投与される、請求項131に
記載の方法。 - 前記用量が、投与当たりの用量であり、初回投与時の前記妊婦の体重に基づいており、
かつ前記妊婦の体重の増加に基づいて上方調整されない、請求項137または138に記
載の方法。 - 前記用量が、投与当たりの用量であり、初回投与時の前記妊婦の体重に基づいており、
かつ前記妊婦の体重の増加に基づいて上方調整される、請求項137または138に記載
の方法。 - 前記組成物が少なくとも隔週で投与される、請求項131~140のいずれか一項に記
載の方法。 - 前記組成物が隔週で投与される、請求項141に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも毎週投与される、請求項141に記載の方法。
- 前記組成物が毎週投与される、請求項118に記載の方法。
- 投与が妊娠第1三半期に開始される、請求項131~144のいずれか一項に記載の方
法。 - 投与が妊娠第2三半期に開始される、請求項131~144のいずれか一項に記載の方
法。 - 投与が妊娠第3三半期に開始される、請求項131~144のいずれか一項に記載の方
法。 - 前記投与の経路が静脈内である、請求項131~147のいずれか一項に記載の方法。
- 前記妊婦が、重度の胎児貧血の産科歴を有する、請求項131~148のいずれか一項
に記載の方法。 - 前記妊婦が、上昇した抗RhD、抗Rhc、または抗Kellイムノグロブリン同種抗
体力価を有する、請求項131~148のいずれか一項に記載の方法。 - 前記妊婦が、上昇した抗Rhcまたは抗Kellイムノグロブリン同種抗体力価を有す
る、請求項150に記載の方法。 - 前記妊婦が、抗Lua、Lub、Bg、Kna、Yta、E.c.K.Cw、Fya、
cE、ce、D、Ce、cE、K、Kpa、Kpb、Fya、M、N、S、Lea、Le
b、Fy、Jka.Diego、P、およびMia/Murからなる群より選択される1
つ以上の抗体について上昇したイムノグロブリン同種抗体力価を有する、請求項131~
148のいずれか一項に記載の方法。 - 前記妊婦が、重度の胎児貧血または在胎24週以前での死産の産科歴、および上昇した
抗Dまたは抗Kell IgG同種抗体力価を有し、かつ抗原陽性の胎児を妊娠している
、請求項131~148のいずれか一項に記載の方法。 - 前記初回投与が妊娠12~16週である、請求項131~144および149~153
のいずれか一項に記載の方法。 - 前記初回投与が妊娠14週である、請求項154に記載の方法。
- 投与が妊娠第1三半期に開始される、請求項131~144のいずれか一項に記載の方
法。 - 胎児および新生児の同種免疫障害および/もしくは自己免疫障害を治療するためまたは
その発症の危険性を低減するための方法であって、SEQ ID NO:19のアミノ酸
配列を有する軽鎖とSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を有する重鎖とを含む抗体
(M281)を含む組成物を妊婦に投与することを含み、M281の投与が、少なくとも
出生の1週前に終了する、方法。 - M281の投与の終了後1~15日でIVIgの投与が開始される、請求項132に記
載の方法。
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