JP2024010704A

JP2024010704A - 血液透析用の透析液

Info

Publication number: JP2024010704A
Application number: JP2022112133A
Authority: JP
Inventors: 昌明中山; Masaaki Nakayama; 恭良渡辺; Yasuyoshi Watanabe; 良記西澤; Yoshiki Nishizawa; 繁樺山; Shigeru Kabayama
Original assignee: Nihon Trim Co Ltd; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: Nihon Trim Co Ltd; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 2022-07-13
Filing date: 2022-07-13
Publication date: 2024-01-25
Also published as: US20240016832A1

Abstract

【課題】活性酸素を消去して酸化ストレスを軽減することにより、重度疲労の患者の疲労感を、短期間で、飛躍的に改善することができる透析液を提供することを目的とする。【解決手段】血液透析用の透析液は、電解水素水を含有し、溶存水素濃度が１００～２００ｐｐｂであり、疲労感を抑制する活性を有する。【選択図】図１

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り令和３年１０月１６日に、日本透析医学会公式欧文誌「ＲｅｎａｌＲｅｐｌａｃｅｍｅｎｔＴｈｅｒａｐｙ」のウェブサイトにて公開。〔刊行物等〕令和３年１０月１９日に、株式会社日本トリムのウェブサイトにて公開。

本発明は、血液透析用の透析液に関する。

腎機能が低下し、水分量の調節と尿素などの老廃物を含む体内有害物質の除去を行うための尿の排泄ができない腎不全患者のための有効な治療法の一つに、血液透析が知られている。

この血液透析は、血液ポンプを用いて血液を体外に引き出し、透析器（ダイアライザー）を介して透析液と血液とを接触させることにより、濃度勾配による拡散現象を利用して、血液から体内有害物質および水分を除去した後、再び、血液を体内に戻す（返血）操作を連続して行う治療法である。

この透析液としては、例えば、逆浸透膜（ＲＯ膜）で処理され、純化した水（以下、「逆浸透水」という。）に、バブリングにより水素ガスを接触させて、逆浸透水に水素を溶存させることにより、水素が溶存する透析液を製造する方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。

特開２０１６－１３３４９号公報

ここで、近年、上記従来の透析液を使用する血液透析において透析患者に酸化ストレスが発生することが知られている。これは、透析時に発生する活性酸素が原因であると考えられており、この酸化ストレスにより、治療中や治療直後の疲労感等の合併症が引き起こされるため、生活の質（ＱＯＬ）を損なう重大な要因となっており、特に、透析当日のみならず、透析翌日まで継続する重度の疲労感は、生命予後を悪化させ、また社会復帰を阻害する要因となっている。

しかし、上記特許文献１に記載の透析液では、活性酸素を消去することが困難であり、酸化ストレスに起因する患者の疲労感の軽減を図ることができないという問題があった。

そこで、本発明は、上述の問題に鑑みてなされたものであり、活性酸素を消去して酸化ストレスを軽減することにより、重度疲労の患者の疲労感を、短期間で、飛躍的に改善することができる透析液を提供することを目的とする。

上記目的を達成するために、本発明の血液透析用の透析液は、電解水素水を含有し、溶存水素濃度が１００～２００ｐｐｂであり、疲労感を抑制する活性を有することを特徴とする。

本発明によれば、透析患者における抗酸化作用を高めることができるため、酸化ストレスに起因する重度疲労の患者の疲労感を、短期間で、飛躍的に軽減することが可能になる。

本発明の実施形態に係る血液透析用の透析液の製造装置の構成を示す概念図である。本発明の実施形態に係る血液透析用の透析液の製造装置の電解モジュールにおける電解槽を示す図である。本発明の実施形態に係る透析装置を示す図である。実施例における疲労感の強度に関する視覚的評価スケール（ＶＡＳ法：Visual Analogue Scale）の結果を示す図である。

図１は、本発明の実施形態に係る血液透析用の透析液の製造装置の構成を示す概念図である。また、図２は、本発明の実施形態に係る血液透析用の透析液の製造装置の電解モジュールにおける電解槽を示す図である。

本発明における「血液透析用の透析液」は、血液濾過、血液透析濾過など他の血液浄化療法の際の置換液、補充液等の輸液としても用いることもできる。

また、血液透析用の透析液の成分としては、Ｎａ^＋（ナトリウムイオン）、Ｋ^＋（カリウムイオン）、Ｃａ^２＋（カルシウムイオン）、Ｍｇ^２＋（マグネシウムイオン）、Ｃｌ^－（塩化物イオン）、ＣＨ_３ＣＯＯ^－（酢酸イオン）、ＨＣＯ_３ ^―（重炭酸イオン）等の各種電解質や、ブドウ糖、乳酸、クエン酸、糖類、多糖類、アミノ酸等の血液透析用の透析液の成分として好適な成分が挙げられる。

以下、本発明における「血液透析用の透析液」を「透析液」と記す。

図１に示すように、透析液の製造装置１は、透析用水作製装置１０と、透析液調製装置２６とを備えている。

この透析用水作製装置１０は、プレフィルター３と、プレフィルター３に接続された軟水化装置４と、軟水化装置４に接続されたカーボンフィルター（活性炭処理装置）５と、カーボンフィルター５に接続された電解モジュール７と、電解モジュール７に接続された電解水タンク８と、電解水タンク８に接続された逆浸透膜３６と、逆浸透膜３６に接続されたＵＦ（ＵｌｔｒａＦｉｌｔｅｒ）モジュール３０とを備えている。

プレフィルター３は、原水２（硬度成分であるカルシウムイオン、マグネシウムイオンなどの溶解固形物を含む硬水）から不純物（例えば、鉄錆や砂粒子）を除去するためのものである。

軟水化装置４は、原水２から、イオン交換によって硬度成分を置換反応により除去し、軟水とする処理を行うためのものである。なお、本実施形態においては、原水２として、水道水や井戸水、地下水などを用いることができる。

カーボンフィルター５は、軟水化装置４により処理された原水に対して、多孔質の吸着物質である活性炭を用いて、原水中に含まれる残留塩素、クロラミン、有機物などを物理的な吸着作用により除去する処理を行うためのものである。

なお、上述の軟水化装置４、及びカーボンフィルター５としては、公知のものを使用することができる。

電解モジュール７は、水素溶解装置として機能するものであり、カーボンフィルター５により処理された原水２に対して、電気分解処理を行うことにより、透析液調製用水として使用される水素が溶存した水（溶存水素水）を生成するためのものである。

また、本実施形態の電解モジュール７は、図２に示す、固体高分子膜（固体高分子電解質膜）１４を有する電解槽２０を備えている。

この電解槽２０は、図２に示すように、上述の固体高分子膜１４と、固体高分子膜１４を介して、互いに対向して配置され、電解槽２０への給電を行う給電体である陽極１１、及び陰極１２と、固体高分子膜１４と陽極１１との間、及び固体高分子膜１４と陰極１２との間に配置された誘電体層１３とを備えている。

なお、図２に示すように、陽極１１と陰極１２は、電気的に接続されており、これらの固体高分子膜１４、陽極１１、陰極１２、及び誘電体層１３は、電解槽本体１５の内部に収容されている。

また、図２に示すように、電解槽本体１５には、電気分解が行われる原水２を電解槽本体１５内に導入するための導入路１６が形成されている。

陽極１１、及び陰極１２の材料としては、例えば、チタンや白金などが挙げられる。

また、誘電体層１３を形成する材料としては、例えば、チタンや白金などが挙げられる。

また、固体高分子膜１４は、電気分解により、陽極１１側で発生したオキソニウムイオン（Ｈ_３Ｏ^＋）を陰極１２側へと移動させる役割を有するものである。

この固体高分子膜１４としては、例えば、スルホン酸基を有するフッ素系の樹脂材料により形成されたものを好適に使用することができる。より具体的には、ナフィオン（デュポン社製）、Ｆｌｅｍｉｏｎ（旭硝子社製）、Ａｃｉｐｌｅｘ（旭硝子社製）などの市販品を、本発明における固体高分子膜１４として好適に用いることができる。

そして、このような固体高分子膜１４を用いた電解モジュール７における電気分解では、陰極１２における水素の生成原料としてオキソニウムイオン（Ｈ_３Ｏ^＋）が使用され、電解モジュール７における電気分解処理の際に、ＯＨ^－イオンが発生しない。従って、溶存水素の量を増やすために、高い電流値で電気分解処理を行った場合であっても、処理水のｐＨが変化しない。

従って、ｐＨの上限値に起因して、処理水の溶存水素濃度が抑制されてしまうという不都合を生じることがなくなり、所望の高い電流値で電気分解処理を行い、処理水の溶存水素濃度を向上させることが可能になる。その結果、必要な溶存水素濃度を有する処理水を得ることが可能になる。

そして、上述の電気分解処理により生成した処理水（電解水素水）１７は、電解槽本体１５の陰極側に形成された送水路１８により、電解モジュール７に接続された電解水タンク８へと送られる。なお、電気分解処理により、陽極側で発生した溶存酸素水１９は、電解槽本体１５の陽極側に形成された排水路２１により、外部へと排出される。

電解水タンク８は、電解モジュール７により生成した電解水素水を貯蔵するためのものである。

逆浸透膜３６は、半透膜を境界にして、濃度の異なる溶液がある場合、低濃度の溶液から高濃度の溶液へ水が移動する現象（浸透）に対し、高濃度の溶液側に圧力を加えることにより、高濃度側の溶液から低濃度側の溶液へ水を移動させ、低濃度側に浸透した水を得る処理（逆浸透膜処理）を行うためのものであり、電解モジュール７により生成した電解水素水に対して、上述の逆浸透膜処理を行うものである。

そして、この逆浸透膜３６により、上述の一連の処理で得られた原水から、微量金属類などの不純物をさらに除去することができるため、ＩＳＯ１３９５９（透析用水基準）に規定される水質基準を満たす水（逆浸透水）を得ることが可能になる。

この逆浸透膜３６は、図１に示すように、逆浸透膜処理がなされた逆浸透水を貯蔵するための逆浸透水タンク３７に接続されている。

ＵＦモジュール３０は、逆浸透水タンク３７に接続されており、逆浸透水２５中に含まれる菌や微生物を除去する処理を施すためのものである。

そして、図１に示すように、ＵＦモジュール３０には、透析液調製装置２６が接続されており、ＵＦモジュール３０による処理が行われた逆浸透水２５は、透析液調製用水として透析液調製装置２６へと供給される。

透析液調製装置２６では、供給された逆浸透水２５と透析原液とを混合した透析液２７が調製されるとともに、この透析液２７が、透析液調製装置２６に接続された透析装置４０へ供給され、患者５０の血液の浄化が行われる。即ち、透析液調製装置２６は、調製した透析液２７を、透析装置４０へ供給する透析液供給装置としても機能するものである。

図３は、本発明の実施形態に係る透析装置を示す図である。図３に示すように、透析装置４０は、動脈側血液回路４４及び静脈側血液回路４５からなる血液回路４９と、動脈側血液回路４４及び静脈側血液回路４５に接続され、血液回路４９を流れる血液を浄化する血液浄化装置であるダイアライザー４３とを備えている。

また、透析装置４０は、透析液調製装置２６及びダイアライザー４３に接続され、透析液調製装置２６において調製された透析液２７をダイアライザー４３に導入するための透析液導入路４１と、ダイアライザー４３に接続され、ダイアライザー４３に導入された透析液２７を血液中の老廃物とともに排出するための透析液排出路４２とを備えている。

更に、透析装置４０は、動脈側血液回路４４に設けられた血液循環用のポンプ４６、及び気泡除去装置４７と、静脈側血液回路４５に設けられた気泡除去装置４８とを備えている。

なお、ダイアライザー４３は、図３に示すコネクタ（カプラ）５１～５４を介して、透析液導入路４１、透析液排出路４２、動脈側血液回路４４、及び静脈側血液回路４５と接続されている。そして、ダイアライザー４３は、これらのコネクタ５１～５４に対して着脱可能に装着される構成となっている。

そして、本実施形態においては、動脈側穿刺針及び静脈側穿刺針（いずれも不図示）を患者５０に穿刺した状態で、ポンプ４６を駆動させると、患者５０の血液は、気泡除去装置４７により除泡がなされるとともに、動脈側血液回路４４を通ってダイアライザー４３に送られ、このダイアライザー４３によって、血液の浄化が行われる。なお、気泡除去装置４７により除泡がなされないと、気泡が血液に入り、気泡による塞栓症のおそれがある。

また、透析装置４０は気泡検出器（不図示）を備えており、気泡検出器において気泡が通過すると、気泡アラ－ムを発生して動作を停止する（即ち、ポンプ４６を停止するとともに、血液回路を外部から遮断し、体内に空気が入るのを防止する）。従って、この場合、透析装置４０を確認して再起動する必要があるため、安定した透析を実施することが困難になるとともに、透析に長時間を要するという問題がある。

次いで、ダイアライザー４３によって浄化が行われた血液は、気泡除去装置４８により除泡がなされるとともに、静脈側血液回路４５を通って患者５０の体内に戻る構成となっている。

ダイアライザー４３の内部には、所定の内径（例えば、２００μｍ）を有する複数の中空糸が収容されており、この中空糸の内部が血液の流路になるとともに、中空糸の外周面とダイアライザー４３の筐体部の内周面との間が、透析液２７の流路となっている。

また、中空糸には、その外周面と内周面とを貫通した微少な孔が多数形成されて、中空糸の壁が半透膜となっており、この半透膜を介して、血液中の不純物等が透析液２７内に透過するよう構成されている。

そして、今回、電解水素水を含有し、所定の溶存水素濃度を有する透析液２７を使用した透析（電解水透析）を行うことにより、透析時に発生する活性酸素を消去して酸化ストレスを軽減することにより、患者の疲労感を軽減することができることを見出し、本発明を完成するに至った。

より具体的には、本発明の電解水素水を含有する透析液２７を患者５０に投与することにより、血中ミエロペルオキシザーゼならびに単球走化性促進因子（ＭＣＰ－１）の低下が生じ、生体の酸化ストレスが軽減され、酸化ストレスに起因する重度疲労の患者の疲労感を、短期間で、飛躍的に軽減することが可能になる。

その結果、本発明の透析液の臨床的な使用によって、血液透析患者のＱＯＬの向上を達成することができ、患者の社会復帰や家庭生活への復帰を支援することが可能になる。

なお、ここでいう「重度疲労の患者」とは、透析当日のみならず、透析翌日まで疲労感が継続している患者のことをいい、「重度疲労の患者の疲労感」とは、透析当日のみならず、透析翌日まで疲労感が継続している患者が主観的に感じる、血液透析に由来する継続的な疲労感のことをいう。

また、透析液２７の溶存水素濃度は、１００～２００ｐｐｂである。これは、溶存水素濃度が１００ｐｐｂ未満の場合、溶存水素濃度が低いため、上述の疲労感の軽減効果を十分に得られない場合があるためである。また、２００ｐｐｂ以下の場合は、透析液２７における気泡の発生を効果的に抑制して、気泡血栓等が発生するリスクを抑えられるため、安全に透析を行うことができ、かつ透析用水作製装置等の流路に気泡が付着することに起因する電気分解効率の低下やエアロック発生の可能性を減らすことにより、安定して透析液の提供を行うことができるためである。

以下に、本発明を実施例に基づいて説明する。なお、本発明は、これらの実施例に限定されるものではなく、これらの実施例を本発明の趣旨に基づいて変形、変更することが可能であり、それらを発明の範囲から除外するものではない。

＜透析液の製造＞
上述の電解モジュール７を備える図１に示す透析用水作製装置１０を使用して、透析液を製造した。より具体的には、電解モジュールを備える電解水透析多人数用の透析用水作製装置（トリムメディカルインスティテュート社製、商品名：ＥＷ－ＳＰ７５４－ＨＤ）を用いて、逆浸透水を作製し、透析液調製装置（日機装社製、商品名：ＢＨＩ、ＤＲＴ３２）と透析液供給装置（日機装社製、商品名：ＤＡＢ４０Ｅ）とを用いて、逆浸透水と透析原液とを混合した本実施例の透析液（溶存水素濃度が１２０～１６３ｐｐｂ）を調製し、調製した透析液を透析装置（日機装社製、商品名：ＤＣＳ２７またはＤＣＳ１００ＮＸ）へ供給した。

なお、透析原液としては、人工腎臓用透析原液（扶桑薬品（株）製、商品名：キンダリー透析剤ＡＦ４Ｐ号）を使用した。

また、製造した透析液における各種電解質の濃度は、Ｎａ^＋が１４０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ^＋が２．０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃａ^２＋が２．７５ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ^２＋が１．０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ^－が１１２．２５ｍＥｑ／Ｌ、ＣＨ_３ＣＯＯ^－が８ｍＥｑ／Ｌ、ＨＣＯ_３ ^―が２７．５ｍＥｑ／Ｌであり、ブドウ糖（Ｃ_６Ｈ_１２Ｏ_６）の濃度が１２５ｍｑ／ｄＬであった。また、製造した透析液は、ｐＨが７．２～７．４の範囲であり、浸透圧比が０．９５～１．００の範囲であった。

＜疲労感の評価＞
まず、慢性の血液透析患者（９５人、平均透析期間：１０．６年）に対して、透析当日、及び透析翌日の疲労感の有無について聞き取り調査を実施し、疲労感の観点から、患者を以下の３つのグループ（グループＡ～Ｃ）に分けた。

グループＡ：透析当日のみ疲労感あり（９５人中の４０％、３８人）
グループＢ：透析当日、及び透析翌日に疲労感あり（９５人中の１１．６％、１１人）
グループＣ：疲労感なし（９５人中の４８．４％、４６人）

次に、通常の血液透析（すなわち、上述の図１における電解モジュール７を用いて電気分解処理を行わなかったこと以外は、同様にして製造した透析液を使用した通常透析）を行っている上記グループＡ～Ｃの各患者に対して、製造した電解水素水を含有する透析液を使用して、８週間、血液透析（電解水透析）の試験を行い、電解水透析への変更前（通常の血液透析）、電解水透析開始から２週間後、電解水透析開始から４週間後、及び電解水透析開始から８週間後における患者の疲労感（疲労感の強度）の評価を行った。

より具体的には、上記グループＡ～Ｃの各患者本人からの聞き取り調査を実施して、視覚的評価スケール（ＶＡＳ法：Visual Analogue Scale）を用いて「疲労感の強度」を評価し、透析翌日の疲労感の強さについて、全く感じない場合を０、これ以上ないくらい最も強く感じる場合を１０とし、これを疲労感の強度のスコアとした。

なお、ＶＡＳスケールのスコアが４以上を「実質的に疲労感あり」として評価した。以上の結果を図４に示す。

図４に示すように、透析当日、及び透析翌日に疲労感があるグループＢの患者において、電解水透析を開始して２週間後には、ＶＡＳスケールのスコアが４未満となっており、実質的な疲労感が消失していることが分かる。また、電解水透析を開始して８週間後には、他のグループ（グループＡ、及びグループＣ）の患者と同様のレベル（すなわち、ＶＡＳスケールのスコアが２未満）まで疲労感が軽減されていることが分かる。

すなわち、透析当日のみならず、透析翌日まで疲労感が継続していた重度疲労の患者（すなわち、グループＢの患者）の主観的な疲労感（すなわち、血液透析に由来する継続的な疲労感）が、本願発明の透析液を使用した電解水透析を開始してから急激に低下し始め、本願発明の透析液を使用した電解水透析を開始してから短期間で（すなわち、８週間経過後に）、飛躍的に軽減されていることが分かる。

以上より、電解水素水を含有する本願発明の透析液は、血液透析に由来する継続的な疲労感を抑制する活性を有することが分かる。

以上説明したように、本発明は、血液透析用の透析液に、特に、有用である。

１透析液の製造装置
２原水
３プレフィルター
４軟水化装置
５カーボンフィルター
７電解モジュール
８電解水タンク
１０透析用水作製装置
１４固体高分子膜
１１陽極
１２陰極
１３誘電体層
１５電解槽本体
１６導入路
１７処理水
１８送水路
１９溶存酸素水
２０電解槽
２１排水路
２６透析液調製装置
２７透析液
３２制御装置
３６逆浸透膜
３７逆浸透水タンク
４０透析装置
４１透析液導入路
４３ダイアライザー（血液浄化装置）
４４動脈側血液回路
４５静脈側血液回路
５０患者

Claims

電解水素水を含有し、溶存水素濃度が１００～２００ｐｐｂであり、疲労感を抑制する活性を有することを特徴とする血液透析用の透析液。
前記疲労感が、血液透析に由来する継続的な疲労感であることを特徴とする請求項１に記載の血液透析用の透析液。