JP2023554382A - タウ結合化合物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、抗タウ抗体を提供する。また、神経学的適応症の処置及び診断のための抗タウ抗体の使用方法も提供する。【選択図】なし

Description

関連出願
本国際特許出願は、２０２０年１２月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／１２６，０２４号に対する優先権を主張し、その全内容は参照により全体として本明細書に援用される。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。２０２１年１２月１４日に作成された上記のＡＳＣＩＩコピーは、２０５７＿１３１４ＵＳＰＲＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称で、サイズは１３５，１５３バイトである。
本開示は、タウ結合化合物を提示する。特に、本開示は、タウ（例えば、ヒトタウ）に結合する抗体、例えば、ヒトタウ上のリン酸化エピトープに結合する抗体を提供する。
タウオパチーは、微小管関連タンパク質タウの機能不全及び／または凝集を特徴とする神経変性疾患群である。タウは、そのリン酸化の程度に基づいて微小管と会合することが知られている、正常には可溶性がきわめて高いタンパク質である。タウは、その独特で拡張された構造を所与として、特に神経細胞における細胞内輸送プロセスの重要な構成要素と考えられている。タウの過リン酸化は、その微小管への結合及び微小管アセンブリ活性を抑制する。さらに、タウが過リン酸化すると、ミスフォールド及び凝集を起こしやすくなる。タウオパチーでは、タウが過リン酸化され、ミスフォールドし、対らせん状細線維（ＰＨＦ）、ねじれたリボン、または直線フィラメントの神経原線維変化（ＮＦＴ）として凝集する。これらのＮＦＴは、神経細胞の死が近いことを示すと広く考えられており、広範な神経細胞の喪失の一因となって種々の行動障害及び認知障害につながると考えられている。
遺伝学的に定義されるタウオパチーが最初に報告されたのは、タウ遺伝子の変異が、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）として知られる常染色体優性遺伝性タウオパチーにつながることが示されたときであった。これは、タウの変化が脳内の神経変性変化につながり得るという最初のエビデンスであった。これらの分子は、よりアミロイド形成性が高く、つまり、より過リン酸化されやすく、よりＮＦＴへと凝集しやすいと考えられている（Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ ３９３（６６８６）：７０２－５）。
タウ病変の進行に治療的に干渉し、後の分子的帰結及び細胞的帰結を防止するために、幾つかの手法が提案されている。過リン酸化され、ミスフォールドし、凝集した形態のタウからＮＦＴが構成されていることを所与として、これらの段階の各々における干渉により、熱心に追求された一連の標的が得られている。リン酸化を制限する、ミスフォールドをブロックする、または凝集を防止する薬剤の導入により、いずれも有望な結果が得られている。マウスモデルにおける後期抗リン酸化タウ抗体による受動免疫及び能動免疫は、タウ凝集の劇的な減少と認知パラメータの改善をもたらした。また、抗タウ抗体の導入により、タウ病変の経ニューロン性拡散を防止できることも示唆されている。
依然として、タウオパチーの処置、診断、及び他の用途に使用するための抗タウ抗体が必要とされている。本開示は、本明細書に記載される関連化合物及び方法により、この必要性に対処する。
本明細書では、タウ（例えばヒトタウ）に結合する単離された、例えば組換え抗体を提供する。特に、本明細書では、構造的にユニークであるだけでなく、タウの病理を研究するために広く使用されている抗タウ抗体（例えば、ＰＴ３及びＡＴ８）によって認識されるリン酸化エピトープと比較して、タウ内の類似／重複領域に結合するにもかかわらず、タウ内の様々なリン酸化エピトープに対して異なる結合パターンを示す抗タウ抗体を提供する。治療用途に加えて、本明細書で提供される抗タウ抗体は、タウのユニークなリン酸化状態を検出するための診断ツールとしても機能し得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、表４に列挙されるいずれかのアミノ酸配列を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）Ｈ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、またはそのフラグメント、表１に列挙されるいずれかのアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、またはそのフラグメントを含む抗体を提供する。抗体は、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列のセットを含んでいてもよく、その場合、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セットは、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかから選択される。抗体は、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セットのペアを含んでもよく、その場合、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セットのペアは、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかから選択される。ＶＨは、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれか、またはそのフラグメントから選択されるフレームワーク領域（ＦＲ）Ｈ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、及びＦＲＨ４を含み得る。ＶＬは、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれか、またはそのフラグメントから選択されるアミノ酸配列を含むＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、及びＦＲＬ４を含み得る。ＶＨは、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含み得、及び／または表１に列挙される核酸配列のいずれかから選択される核酸配列によってコードされ得る。ＶＬは、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含み得、及び／または表１に列挙される核酸配列のいずれかから選択される核酸配列によってコードされ得る。抗体は、表１に列挙される可変ドメインのいずれかから選択される可変ドメインのペアを含み得る。抗体には、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、抗体模倣体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）形式、及び抗体フラグメントから選択される形式が含まれ得る。抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭから選択される抗体クラスが含まれ得る。抗体は、１つ以上の非ヒト定常ドメインを含み得る。抗体は、１つ以上のヒト定常ドメインを含み得る。１つ以上のヒト定常ドメインは、表５に列挙されるドメインのいずれかから選択され得る。抗体は、ヒトＩｇＧを含んでいてもよく、ヒトＩｇＧには、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択されるアイソタイプが含まれる。抗体は、ヒト抗体であってもよい。抗体は、タウタンパク質エピトープに結合し得る。タウタンパク質エピトープは、表４に列挙されるアミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含んでいてもよく、またはその中に含まれてもよい。タウタンパク質エピトープは、少なくとも２つのタウタンパク質の複合体によって形成される領域を含み得る。抗体は、直接酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって測定される場合、約０．０１ｎＭ～約１００ｎＭの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）にて、濃縮対らせん状細線維タウタンパク質（ｅＰＨＦ）に結合し得る。抗体は、非病理学的タウには結合しない場合がある。抗体は、病理学的なタウのもつれ（ｔａｕ ｔａｎｇｌｅｓ）に結合する場合がある。抗体は、タウの凝集を阻害する場合がある。抗体は、コンジュゲートを含み得る。コンジュゲートは、治療剤を含み得る。コンジュゲートは、検出可能な標識を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、上記のいずれかによる、または本明細書における抗体をコードする構築物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における治療適応症を処置する方法を提供し、方法は、上記のいずれかによる、または本明細書における抗体を対象に投与することを含む。治療適応症には、神経学的適応症が含まれ得る。神経学的適応症には、神経変性疾患、アルツハイマー病（ＡＤ）、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ダウン症候群、ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、皮質基底核症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン病、クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、多系統萎縮症、神経原線維型老年認知症（ｔａｎｇｌｅ－ｏｎｌｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、卒中、または進行性皮質下グリオーシスのうちの１つ以上が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における治療適応症を診断する方法を提供し、方法は、上記のいずれかによる、または本明細書における抗体の使用を含む。治療適応症は、神経学的適応症を含み得る。神経学的適応症には、神経変性疾患、ＡＤ、ＦＴＤＰ－１７、ＦＴＬＤ、ＦＴＤ、ＣＴＥ、ＰＳＰ、ダウン症候群、ピック病、ＣＢＤ、皮質基底核症候群、ＡＬＳ、プリオン病、ＣＪＤ、多系統萎縮症、神経原線維型老年認知症、卒中、及び進行性皮質下グリオーシスのうちの１つ以上が含まれ得る。抗体は、対象組織における病的なタウを検出するために使用され得る。対象組織は、ＣＮＳ組織を含み得る。対象組織は、組織薄片を含み得る。組織薄片は、凍結保存された組織片を含み得る。
当業者であれば、定型的な実験を使用するだけで、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができよう。このような均等物は、以下の列挙される実施形態に包含されることが意図される。
実施形態の列挙
Ｅ１．
ヒトタウ（例えば、配列番号２７４）に結合する、単離された、例えば組換え型の抗体であって、前記抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、または３つを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／または軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、または３つを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む）例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け方式によるＣＤＲ配列を含み、
（ｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８２、９７、１１５、１２７、１４１、及び１５９のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７９、９４、１１１、１２７、１４１、及び１５６のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８０、９５、１１２、１２９、１４３、及び１５７のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｖ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８１、９４、１１４、１２７、１４１、及び１５６のアミノ酸配列を含むか、
（ｖ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８２、１０１、１１９、１３２、１４９、及び１６４のアミノ酸配列を含むか、
（ｖｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７７、９２、１０９、１２７、１４１、及び１５４のアミノ酸配列を含むか、
（ｖｉｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７８、９３、１１０、１２８、１４２、及び１５５のアミノ酸配列を含むか、
（ｖｉｉｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７８、９６、１１３、１３０、１４４、及び１５８のアミノ酸配列を含むか、
（ｘｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８３、９８、１１６、１３１、１４５、及び１６０のアミノ酸配列を含むか、
（ｘ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８４、９９、１１７、１３２、１４６、及び１６１のアミノ酸配列を含むか、
（ｘｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８５、１００、１１８、１３３、１４７、及び１６２のアミノ酸配列を含むか、
（ｘｉｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８５、１００、１１８、１３４、１４８、及び１６３のアミノ酸配列を含むか、
（ｘｉｉｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８６、１０２、１２０、１２７、１４１、及び１５６のアミノ酸配列を含むか、
（ｘｉｖ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８７、１０３、１２１、１３２、１４９、及び１６５のアミノ酸配列を含むか、
（ｘｖ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７８、１０４、１２２、１３５、１４３、及び１６６のアミノ酸配列を含むか、
（ｘｖｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７８、１０４、１２２、１３６、１５０、及び１６７のアミノ酸配列を含むか、
（ｘｖｉｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８８、１０５、１２３、１３７、１５１、及び１６８のアミノ酸配列を含むか、
（ｘｖｉｉｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８９、１０６、１２４、１３８、１５２、及び１６９のアミノ酸配列を含むか、
（ｘｉｘ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号９０、１０７、１２５、１３９、１５１、及び１７０のアミノ酸配列を含むか、
（ｘｘ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号９１、１０８、１２６、１４０、１５３、及び１７１のアミノ酸配列を含むか、
（ｘｘｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３は、表１に示すＨＣＤＲ及びＬＣＤＲ配列のいずれかのアミノ酸配列を含むか、または
（ｘｘｉｉ）（ｉ）～（ｘｘｉ）のいずれか１つの抗体のバリアント、例えば機能的バリアントを含み、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／またはＬＣＤＲ３のうちのいずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはすべてが、１つ、２つ、または多くても３つの置換（例えば、保存的置換）を含むか、あるいは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／またはＬＣＤＲ３のうちのいずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはすべてが、（ｉ）－（ｘｘｉ）の配列のいずれかとは異なる１つ、２つ、または多くても３つのアミノ酸を含む、前記抗体。
Ｅ２．
（ｉ）～（ｘｘｉｉ）のいずれか１つのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３配列を含む、実施形態Ｅ１に記載の抗体。
Ｅ３．
（ｉ）～（ｘｘｉｉ）のいずれか１つのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列を含む、実施形態Ｅ１またはＥ２に記載の抗体。
Ｅ４．
（ｉ）～（ｘｘｉｉ）のいずれか１つのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ３のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ４．
ヒトタウ（例えば、配列番号２７４）に結合する単離された、例えば組換え型の抗体であって、前記抗体は、（ｉ）それぞれ配列番号７及び２５、（ｉｉ）それぞれ配列番号３及び２１、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号４及び２２、（ｉｖ）それぞれ配列番号６及び２４、（ｖ）それぞれ配列番号１１及び３０、（ｖｉ）それぞれ配列番号１及び１９、（ｖｉｉ）それぞれ配列番号２及び２０、（ｖｉｉｉ）それぞれ配列番号５及び２３、（ｉｘ） それぞれ配列番号８及び２６、（ｘ）それぞれ配列番号９及び２７、（ｘｉ）それぞれ配列番号１０及び２８、（ｘｉｉ）それぞれ配列番号１０及び２９、（ｘｉｉｉ）それぞれ配列番号１２及び３１、（ｘｉｖ）それぞれ配列番号１３及び３２、（ｘｖ）それぞれ配列番号１４及び３３、（ｘｖｉ）それぞれ配列番号１４及び３４、（ｘｖｉｉ）それぞれ配列番号１５及び３５、（ｘｖｉｉｉ）それぞれ配列番号１６及び３６、（ｘｉｘ）それぞれ配列番号１７及び３７、または（ｘｘ）それぞれ配列番号１８及び３８
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、及び／または軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
Ｅ５．
ＣＤＲ配列が、Ｋａｂａｔ番号付け方式、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け方式、またはＩＭＧＴ番号付け方式に基づく、実施形態Ｅ４に記載の抗体。
Ｅ６．
（ｉ）表１に示す任意のＶＨのアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｉｉ）表１に示す任意のＶＨのアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、または３個の修飾、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾を含むアミノ酸配列、
(ｉｉｉ）表１に示す任意のＶＨ配列のアミノ酸配列のいずれか１つと比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、または
（ｉｖ）表１Ｘに示す任意のＶＨのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
を含むＶＨを含む、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ７．
（ｉ）配列番号７、３、４、６、及び１１のいずれかのアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号７、３、４、６、及び１１のいずれかのアミノ酸配列の少なくとも１、２、または３個の修飾、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾を含むアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）配列番号７、３、４、６、及び１１のアミノ酸配列のいずれか１つと比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、または
（ｉｖ）配列番号５１、５５、５４、５２、４７、３９、５６、４１、５０、４９、４８、４６、４５、４４、４３、４２、５３、もしくは４０の塩基配列のいずれか、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
を含むＶＨを含む、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ８．
（ｉ）表１に示す任意のＶＬのアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｉｉ）表１に示す任意のＶＬのアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、または３個の修飾、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾を含むアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）表１に示す任意のＶＬ配列のアミノ酸配列のいずれか１つと比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは
（ｉｖ）表１に示す任意のＶＬのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するを有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
を含むＶＬを含む、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ９．
（ｉ）配列番号２５、２１、２２、２４、及び３０のいずれかのアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号２５、２１、２２、２４、及び３０のいずれかのアミノ酸配列の少なくとも１、２、または３個の修飾、ただし３０、２０または１０個以下の修飾を含むアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）配列番号２５、２１、２２、２４、及び３０のいずれかのアミノ酸配列のいずれか１つと比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは
（ｉｖ）配列番号６７、７５、７４、７２、６６、５７、７６、５９、７０、６９、６８、６５、６４、６２、６３、６１、６０、７３、もしくは５８のいずれかの塩基配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
を含むＶＬを含む、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ１０．
（ｉ）
（ａ）表１に示す任意のＶＨのアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｂ）表１に示す任意のＶＨのアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、または３個の修飾、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾を含むアミノ酸配列、
（ｃ）表１に示す任意のＶＨ配列のアミノ酸配列のいずれか１つと比較して、少なくとも１、２、または３個、３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは
（ｄ）表１に示す任意のＶＨのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
を含むＶＨ、及び
（ｉｉ）
（ａ）表１に示す任意のＶＬのアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
（ｂ）表１に示す任意のＶＬのアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、または３個の修飾、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾を含むアミノ酸配列、
（ｃ）表１に示す任意のＶＬ配列のアミノ酸配列のいずれか１つと比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは
（ｄ）表１に示す任意のＶＬのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
を含むＶＬ、
を含む、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ１１．
表１に示す抗体の任意のＶＨのアミノ酸配列、及び表１に示す抗体のＶＬのアミノ酸配列を含む、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ１２．
（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列、それに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号７と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは、配列番号７と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＨ、及び
（ｉｉ）配列番号２５のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号２５と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは、配列番号２５と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ１３．
（ｉ）配列番号３のアミノ酸配列、それに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号３と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは、配列番号３と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＨ、及び
（ｉｉ）配列番号２１のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号２１と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは、配列番号２１と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ１１のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ１４．
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列、それに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号４と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは、配列番号４と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＨ、及び
（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号２２と比較して少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは、配列番号２２と比較して少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ１１のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ１５．
（ｉ）配列番号６のアミノ酸配列、それに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号６と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは、配列番号６と比較して少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＨ、及び
（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号２４と比較して少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは、配列番号２４と比較して少なくとも１、２、または３個、３０、２０、または１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ１１のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ１６．
（ｉ）配列番号１１のアミノ酸配列、それに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号１１と比較して少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは、配列番号１１と比較して少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＨ、及び
（ｉｉ）配列番号３０のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号３０と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは配列番号３０と比較して少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ１１のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ１７．
ヒトタウ（例えば、配列番号２７４）に結合する単離された、例えば、組換え型の抗体であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び／または軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、それらが、（ｉ）それぞれ配列番号７及び／または２５、（ｉｉ）それぞれ配列番号３及び／または２１、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号４及び／または２２、（ｉｖ）それぞれ配列番号６及び／または２４、（ｖ）それぞれ配列番号１１及び／または３０、（ｖｉ）それぞれ配列番号１及び／または１９、（ｖｉｉ）それぞれ配列番号２及び／または２０、（ｖｉｉｉ）それぞれ配列番号５及び／または２３、（ｉｘ）それぞれ配列番号８及び／または２６、（ｘ）それぞれ配列番号９及び／または２７、（ｘｉ）それぞれ配列番号１０及び／または２８、（ｘｉｉ）それぞれ配列番号１０及び／または２９、（ｘｉｉｉ）それぞれ配列番号１２及び／または３１、（ｘｉｖ）それぞれ配列番号１３及び／または３２、（ｘｖ）それぞれ配列番号１４及び／または３３、（ｘｖｉ）それぞれ配列番号１４及び／または３４、（ｘｖｉｉ）それぞれ配列番号１５及び／または３５、（ｘｖｉｉｉ）それぞれ配列番号１６及び／または３６、（ｘｉｘ）それぞれ配列番号１７及び／または３７、（ｘｘ）それぞれ配列番号１８及び／または３８、（ｘｘｉ）前記ＶＨ及び／またはＶＬが、（ｉ）～（ｘｘ）のいずれか１つに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する、（ｉ）～（ｘｘ）のいずれか１つの抗体のバリアント、例えば機能的バリアント、あるいは（ｘｘｉｉ）前記ＶＨ及び／またはＶＬが、少なくとも１、２、もしくは３個の修飾、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾（例えば、アミノ酸置換、例えば、保存的置換）を含むか、またはＶＨ及び／またはＶＬが、少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の異なるアミノ酸を含む、（ｉ）～（ｘｘ）のいずれか１つの抗体のバリアント、例えば機能的バリアントを含む、前記抗体。
Ｅ１８．
前記抗体が、実施形態Ｅ１７の（ｉ）～（ｘｘｉｉ）のいずれか１つのＶＨ配列及びＶＬ配列を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ１７のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ１９．
例えば直接酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって評価した場合に、約０．００１ｎＭ～約１０ｎＭ、または約０．０１ｎＭ～約２ｎＭの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）でタウタンパク質に結合する、実施形態Ｅ１～Ｅ１８のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ２０．
例えば直接酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって評価した場合に、約０．００１ｎＭ～約１００ｎＭ、または約０．０１ｎＭ～約２０ｎＭの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）で、濃縮対らせん状細線維タウタンパク質（ｅＰＨＦ）に結合する、実施形態Ｅ１～Ｅ１９のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ２１．
例えばバイオレイヤー干渉法によって評価した場合に、約０．１～約１０ｎＭ、または約０．２～５ｎＭの解離定数（ＫＤ）でｉＰＨＦに結合する、実施形態Ｅ１～Ｅ２０のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ２２．
少なくとも２つのタウタンパク質の複合体によって形成される領域を含むタウタンパク質エピトープに結合する、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ２３．
前記抗体が、（ａ）１８３～２１２、（ｂ）１８７～２１８、（ｃ）３３～８２、１５９－１８２、１９７－２２６、及び２２９－２４６、（ｄ）２１７－２４２、（ｅ）３５－７６及び１８７－２１８、（ｆ）５－３４、（ｇ）１８７－２１８、（ｈ）３３－８２、１５９－１８８、及び１９１－２３０、（ｉ）３５～６２、１０７～１２４、及び２０３～２２０、（ｊ）３５～８２、１５９～１８８、及び１９７～２２４、ならびに（ｋ）５３～７８、３２９～３４８、または３８１～４０８から選択されるタウのアミノ酸残基の全部または一部に結合し、ヒトタウが配列番号２７４により番号付けされる、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ２４．
ヒトタウ（例えば、配列番号２７４）に結合する単離された、例えば、組換え型の抗体であって、前記抗体が、（ａ）１８３～２１２、（ｂ）１８７～２１８、（ｃ）３３－８２、１５９～１８２、１９７～２２６、及び２２９～２４６、（ｄ）２１７～２４２、（ｅ）３５～７６及び１８７～２１８、（ｆ）５～３４、（ｇ）１８７～２１８、（ｈ）３３～８２、１５９～１８８、及び１９１～２３０、（ｉ）３５～６２、１０７～１２４、及び２０３～２２０、（ｊ）３５～８２、１５９～１８８、及び１９７～２２４、または（ｋ）５３～７８、３２９～３４８、及び３８１～４０８から選択されるタウのアミノ酸残基の全部または一部に結合し、ヒトタウが配列番号２７４により番号付けされる、前記抗体。
Ｅ２５．
（ａ）～（ｋ）から選択されるアミノ酸のストレッチにおけるセリン、スレオニン、及び／またはチロシンのうちの１つ以上がリン酸化されている、実施形態Ｅ２３またはＥ２４に記載の抗体。
Ｅ２６．
（ａ）～（ｋ）から選択されるアミノ酸のストレッチにおけるセリン、スレオニン、及び／またはチロシンのすべてがリン酸化されている、実施形態Ｅ２３～Ｅ２５のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ２７．
実施形態Ｅ３の（ｉ）～（ｘｘｉｉ）のいずれか１つのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列を含む、実施形態Ｅ２４～Ｅ２６のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ２８．
実施形態Ｅ１７の（ｉ）～（ｘｘｉｉ）のいずれか１つのＶＨ配列及びＶＬ配列を含む、実施形態Ｅ２４～Ｅ２７のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ２９．
例えばバイオレイヤー干渉法によって評価した場合に、約１ｐＭ～約５０ｐＭ、または約１～２５ｐＭの解離定数（ＫＤ）で、タウのアミノ酸１９５～２１５の全部または一部に結合する、実施形態Ｅ１～Ｅ２８のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ３０．
例えばバイオレイヤー干渉法によって評価した場合に、約０．１ｎＭ～約１０ｎＭ、または約０．５～５ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、Ｓ１９９でリン酸化されたタウのアミノ酸１９１～２１４の全部または一部に結合する、実施形態Ｅ１～Ｅ２８のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ３１．
例えばバイオレイヤー干渉法によって評価した場合に、約０．１ｎＭ～約１０ｎＭ、または約０．１～５ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、Ｔ２１７、Ｔ２２０、及びＴ２３１でリン酸化されたタウのアミノ酸２１７～２３４の全部または一部に結合する、実施形態Ｅ１～Ｅ２８のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ３２．
例えばバイオレイヤー干渉法によって評価した場合に、約０．１ｎＭ～約２５ｎＭ、または約０．１～１５ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、Ｔ２３１でリン酸化されたタウのアミノ酸２２５～２４０の全部または一部に結合する、実施形態Ｅ１～Ｅ２８のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ３３．
アミノ酸残基Ｓ４０４でリン酸化されたヒトタウ、またはアミノ酸配列ＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴ（ｐＳ）ＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧ（配列番号２８１）（式中、ｐ（Ｓ）は、リン酸化セリン残基に対応する）を含むか、もしくはそれからなるペプチドに結合する単離された、例えば、組換え型の抗体。
Ｅ３４．
前記抗体が、それぞれ配列番号８９、１０６、及び１２４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１３８、１５２、及び１６９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施形態Ｅ３３に記載の抗体。
Ｅ３５．
前記抗体が、それぞれ配列番号１６及び３６を含むＶＨ配列及びＶＬ配列を含む、実施形態Ｅ３３またはＥ３４に記載の抗体。
Ｅ３６．
単離された、例えば組換え型の抗体であって、
（ａ）アミノ酸残基Ｓ１９９でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ２０２及びＴ２０５ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、
（ｂ）アミノ酸残基Ｓ２０２でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９及びＴ２０５ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、
（ｃ）アミノ酸残基Ｔ２０５でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９及びＳ２０２ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、
（ｄ）アミノ酸残基Ｓ１９９とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ２０２ではリン酸化されていないヒトタウに結合し（その場合、例えば、Ｓ１９９とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されたタウへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも３倍強い（例えば、少なくとも４倍強い））、
（ｅ）アミノ酸残基Ｓ２０２とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、ただし残基Ｓ１９９とＳ２０２の組み合わせでリン酸化されているが、Ｔ２０５ではリン酸化されていないヒトタウには結合せず、
（ｆ）アミノ酸残基（ｉ）Ｓ２０２及びＴ２０５（Ｓ１１９は除く）、ならびに（ｉｉ）Ｓ１９９及びＴ２０５（Ｓ２０２は除く）の組み合わせでリン酸化されたヒトタウに、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも２倍（例えば、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、２～６倍、２～５倍、２～４倍、２～３倍、３～５倍、または４～５倍）強く結合し、
（ｇ）アミノ酸残基（ｉ）Ｓ１９９及びＳ２０２（Ｔ２０５は除く）、（ｉｉ）Ｓ２０２及びＴ２０５（Ｓ１９９は除く）、（ｉｉｉ）Ｓ１９９及びＴ２０５（Ｓ２０２は除く）、ならびに（ｉｖ）Ｓ１９９、Ｓ２０２、及びＴ２０５の組み合わせでリン酸化されたヒトタウに結合し、その場合、リン酸化タウへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも、少なくとも１．６倍強く（例えば、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、１．６～３倍、１．６～２倍強く））、
（ｈ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８４）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、
（ｉ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８５）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、
（ｊ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８６）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、あるいは
（ｋ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し（例えば、その場合、前記ペプチドへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも３倍強い（例えば、少なくとも４倍強い））、
（ｌ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、ただしアミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８８）を含むか、またはそれからなるペプチドには結合せず、
（ｍ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）及びＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）を含むか、またはそれらからなるペプチドに結合し（その場合、後者のペプチドへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも２倍（例えば、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、２～６倍、２～５倍、２～４倍、２～３回、３～５倍、または４～５倍）強い）、あるいは
（ｎ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８８）、ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）、ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）、及びＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８７）を含むか、またはそれらからなるペプチドに結合し（例えば、その場合、前記ペプチドへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも１．６倍強い（例えば、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、１．６～４倍、１．６～３倍強い））、
ｐ（Ｓ）及びｐ（Ｔ）が、それぞれリン酸化セリン及びリン酸化スレオニンに対応し、
任意選択で、例えば、実施例７に記載のワンポイントＥＬＩＳＡを使用して結合を評価し、任意選択で、ヒトタウが、配列番号２７４に記載の配列を有する、前記抗体。
Ｅ３７．
前記抗体が、
（ａ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
（ｂ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
（ｃ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
（ｄ）それぞれ配列番号７７、９２、及び１０９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｅ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、実施形態Ｅ３６に記載の抗体。
Ｅ３８．
前記抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨ及び前記ＶＬが、
（ａ）それぞれ配列番号７及び２５、
（ｂ）それぞれ配列番号８及び２１、
（ｃ）それぞれ配列番号６及び２４、
（ｄ）それぞれ配列番号１及び１９、または
（ｅ）それぞれ配列番号１２及び３１
のアミノ酸配列を含む、実施形態Ｅ３６またはＥ３７に記載の抗体。
Ｅ３９．
単離された、例えば組換え型の抗体であって、
（ａ）アミノ酸残基Ｓ１９９でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ２０２及びＴ２０５ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、前記抗体が、それぞれ配列番号８２、９７，及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｂ）アミノ酸残基Ｓ２０２でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９及びＴ２０５ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｃ）アミノ酸残基Ｔ２０５でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９及びＳ２０２ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｄ）アミノ酸残基Ｓ１９９とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ２０２ではリン酸化されていないヒトタウに結合し（例えば、その場合、Ｓ１９９とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されたタウへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも３倍強い（例えば、少なくとも４倍強い））、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｖ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｅ）アミノ酸残基Ｓ２０２とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９ではリン酸化されていないヒトタウであって、ただし残基Ｓ１９９とＳ２０２の組み合わせでリン酸化されているが、Ｔ２０５ではリン酸化されていないヒトタウではない前記ヒトタウに結合し、前記抗体が、それぞれ配列番号７７、９２、及び１０９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｆ）アミノ酸残基（ｉ）Ｓ２０２及びＴ２０５（Ｓ１１９は除く）、及び（ｉｉ）Ｓ１９９及びＴ２０５（Ｓ２０２は除く）の組み合わせでリン酸化されたヒトタウに、バックグラウンド（非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも２倍（例えば、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、２～６倍、２～５倍、２～４倍、２～３倍、３～５倍、または４～５倍）強く結合し、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｖ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｇ）アミノ酸残基（ｉ）Ｓ１９９及びＳ２０２（Ｔ２０５は除く）、（ｉｉ）Ｓ２０２及びＴ２０５（Ｓ１９９は除く）、（ｉｉｉ）Ｓ１９９及びＴ２０５（Ｓ２０２は除く）、ならびに（ｉｖ）Ｓ１９９、Ｓ２０２、及びＴ２０５の組み合わせでリン酸化されたヒトタウに結合し（例えば、その場合、リン酸化タウへの結合は、バックグラウンド（非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも１．６倍強い（例えば、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、１．６～３倍、１．６～２倍強い））、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｖ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｈ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８４）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、前記抗体が、それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｉ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８５）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｊ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８６）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｋ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し（例えば、その場合、前記ペプチドへの結合は、バックグラウンド（非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも３倍強い（例えば、少なくとも４倍強い））、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｖ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｌ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合するが、アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８８）を含むか、またはそれからなるペプチドには結合せず、前記抗体が、それぞれ配列番号７７、９２、及び１０９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｍ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）及びＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）を含むか、またはそれらからなるペプチドに結合し、その場合、後者のペプチドへの結合が、バックグラウンド（非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも２倍（例えば、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、２～６倍、２～５倍、２～４倍、２～３回、３～５倍、または４～５倍）強く、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｖ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、あるいは
（ｎ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８８）、ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）、ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）、及びＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８７）を含むか、またはそれらからなるペプチドに結合し（例えば、その場合、前記ペプチドへの結合は、バックグラウンド（非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも１．６倍強い（少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、１．６～４倍、１．６～３倍強い））、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｖ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ｐ（Ｓ）及びｐ（Ｔ）が、それぞれリン酸化セリン及びリン酸化スレオニンに対応し。
任意選択で、例えば実施例７に記載のワンポイントＥＬＩＳＡを使用して結合を評価し、任意選択で、ヒトタウが配列番号２７４に記載の配列を有する、前記抗体。
Ｅ４０．
単離された、例えば組換え型の抗体であって、
（ａ）Ｔ２１７でリン酸化されているが、Ｔ２１２もしくはＴ２１４ではリン酸化されていないタウに結合するか、または
（ｂ）配列ＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰ（ｐＴ）ＰＰＴＲＥ（配列番号２９３）及びＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰ（ｐＳ）ＬＰ（ｐＴ）ＰＰＴＲＥ（配列番号２９６）を含むか、またはそれらからなるペプチドに結合し、配列ＧＴＰＧＳＲＳＲ（ｐＴ）ＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥ（配列番号２９１）、ＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰ（ｐＳ）ＬＰＴＰＰＴＲＥ（配列番号２９２）、及びＧＴＰＧＳＲＳＲ（ｐＴ）Ｐ（ｐＳ）ＬＰＴＰＰＴＲＥ（配列番号２９４）を含むか、またはそれらからなるペプチドには結合せず、
ｐ（Ｓ）及びｐ（Ｔ）が、それぞれリン酸化セリン及びリン酸化スレオニンに対応し、
任意選択で、タウまたは前記ペプチドに対する前記抗体の結合が、バックグラウンド（非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも１．５倍強く（例えば、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、１．５～４倍、１．５～３、４～６倍強く）、
任意選択で、タウまたは前記ペプチドに対する前記抗体の結合を、例えば実施例８に記載のワンポイントＥＬＩＳＡを使用して評価し、任意選択で、ヒトタウが配列番号２７４に記載の配列を有する、前記抗体。
Ｅ４１．
前記抗体が、
（ａ）それぞれ配列番号８０、９５、及び１１２を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２９、１４３、及び１５７を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
（ｂ）それぞれ配列番号７８、１０４、及び１２２を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１３６、１５０、及び１６７を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（ｃ）それぞれ配列番号９０、１０７、及び１２５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１３９、１５１、及び１７０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、実施形態Ｅ４０に記載の抗体。
Ｅ４２．
前記抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨ及び前記ＶＬが、
（ａ）それぞれ配列番号４及び２２、
（ｂ）それぞれ配列番号１４及び３４、または
（ｃ）それぞれ配列番号１７及び３７
のアミノ酸配列を含む、実施形態Ｅ４０またはＥ４１に記載の抗体。
Ｅ４３．
前記抗体が、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭ抗体である、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ４４．
前記抗体がＩｇＧ抗体である、実施形態Ｅ４３に記載の抗体。
Ｅ４５．
前記ＩｇＧが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から選択されるアイソタイプである、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ４６．
前記抗体がＩｇＧ１抗体である、実施形態Ｅ４５に記載の抗体。
Ｅ４７．
ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、ヒトＩｇＧ４、マウスＩｇＧ１、マウスＩｇＧ２ａ、マウスＩｇＧ２ｂ、マウスＩｇＧ２ｃ、及びマウスＩｇＧ３から選択される重鎖定常領域及び／またはκまたはλの軽鎖定常領域から選択される前記軽鎖定常領域を含む、先行実施形態のいずれかに記載の抗体。
Ｅ４８．
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む、実施形態Ｅ４７に記載の抗体。
Ｅ４９．
前記抗体が、
（ｉ）重鎖定常領域（ＣＨ）、例えば、表５の重鎖定常領域のいずれかのアミノ酸配列、または前記表５の重鎖定常領域の配列に対して少なくとも８０％（例えば、８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性を有する配列、前記表５の重鎖定常領域の配列のアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、もしくは３個の修飾、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾を含むアミノ酸配列、または前記表５の重鎖定常領域配列のアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列を含むＣＨ、及び／または
（ｉｉ）軽鎖定常領域（ＣＬ）、例えば、表５のＣＬ配列のいずれかのアミノ酸配列、または前記表５のＣＬ配列のいずれかに対して少なくとも８０％（例えば、８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性を有する配列、前記表５の軽鎖定常領域配列のアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、または３個の修飾、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾を含むアミノ酸配列、前記表５の軽鎖定常領域配列のアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列を含むＣＬ
を含む、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ５０．
前記抗体分子が、Ｆｃ領域またはそのバリアント、例えば機能的バリアントを含む、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ５１．
前記抗体分子が、例えば参照と比較して、Ｆｃ受容体に対する親和性が改変された、例えば増加または減少している（例えば除去されている）Ｆｃ領域を含み、前記参照が、野生型Ｆｃ受容体である、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ５２．
前記抗体分子が、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従って番号付けされた、位置Ｉ２５３（例えば、Ｉ２３５Ａ）、Ｈ３１０（例えば、Ｈ３１０Ａ）、及び／またはＨ４３５（例えばＨ４３５Ａ）のうちの１つ、２つ、またはすべてに変異を含むＦｃ領域を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ５１のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ５３．
前記抗体が、全長抗体、二重特異性抗体、内部抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、またはラクダ科動物の抗体である、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ５４．
前記抗体において、
（ｉ）前記ＶＨとＶＬが、例えばリンカーなしで直接接続されているか、または
（ｉｉ）前記ＶＨとＶＬが、リンカーを介して接続される、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ５５．
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ５６．
前記抗体が、シグナル配列を含む、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ５７．
前記抗体において、
（ｉ）前記シグナル配列が、ＶＨ及び／または重鎖に対して５’に位置し、及び／または
（ｉｉ）前記シグナル配列が、ＶＬ及び／または軽鎖に対して５’に位置する、
実施形態Ｅ５６に記載の抗体。
Ｅ５８．
前記抗体分子が、タウに結合する前記抗原結合領域とは異なる結合特異性を有する第２の抗原結合領域を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
Ｅ５９．
前記抗体分子が、少なくとも第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む多重特異性抗体分子、例えば二重特異性抗体分子である、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ６０．
前記抗体が、非病理学的タウに結合しない、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ６１．
前記抗体が、病理学的なタウのもつれに結合する、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ６２．
前記抗体が、タウ凝集を阻害する、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ６３．
ヒトタウへの結合に関して先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体と競合する、単離された、例えば組換え型の抗体。
Ｅ６４．
先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体のエピトープと同じエピトープ、それと実質的に同じエピトープ、重複するエピトープ、または実質的に重複するエピトープに結合する、単離された、例えば組換え抗体。
Ｅ６５．
前記抗体が、コンジュゲート、例えば治療剤または検出可能な標識を含む、先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ６６．
先行実施形態のいずれか１項に記載の抗体及び担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）。
Ｅ６７．
実施形態Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１項に記載の抗体をコードする、単離された、例えば組換え核酸、または核酸の組み合わせ。
Ｅ６８．
（ａ）表１に示す任意のＶＨのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する核酸配列、及び／または
（ｂ）表１に示す任意のＶＬのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
を含む、実施形態Ｅ６７に記載の核酸、または核酸の組み合わせ。
Ｅ６９．
（ａ）配列番号５１、５５、５４、５２、４７、３９、５６、４１、５０、４９、４８、４６、４５、４４、４３、４２、５３、４０のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する核酸配列、及び／または
（ｂ）配列番号６７、７５、７４、７２、６６、５７、７６、５９、７０、６９、６８、６５、６４、６２、６３、６１、６０、７３、５８のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
を含む、実施形態Ｅ６７またはＥ６８のいずれか１項に記載の核酸、または核酸の組み合わせ。
Ｅ７０．
前記重鎖可変領域及び／または前記軽鎖可変領域をコードする前記核酸配列がコドン最適化されている、実施形態Ｅ６７～Ｅ６９のいずれか１項に記載の単離された核酸配列。
Ｅ７１．
実施形態Ｅ６７～Ｅ７０のいずれか１項に記載の核酸によってコードされる単離された、例えば組換え型の抗体。
Ｅ７２．
実施形態Ｅ６７～Ｅ７０のいずれか１項に記載の核酸、または核酸の組み合わせを含む、ベクター（例えば、発現ベクター）、またはベクターの組み合わせ（例えば、発現ベクターの組み合わせ）。
Ｅ７３．
実施形態Ｅ６７～Ｅ７０のいずれか１項に記載の核酸、もしくは核酸の組み合わせ、または実施形態Ｅ６２に記載のベクター、もしくはベクターの組み合わせを含む宿主細胞。
Ｅ７４．
前記宿主細胞が、細菌細胞または哺乳類細胞である、実施形態Ｅ７３に記載の宿主細胞。
Ｅ７５．
ヒトタウに結合する抗体の産生方法であって、前記方法が、遺伝子発現に適した条件下で実施形態Ｅ７３またはＥ７４に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記産生方法。
Ｅ７６．
ヒトタウに結合する外来性抗体の対象への送達方法であって、前記方法が、有効量の実施形態Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１項に記載の抗体、または実施形態Ｅ６６に記載の組成物（例えば、医薬組成物）を前記対象に投与することを含む、前記送達方法。
Ｅ７７．
前記対象が、タウの発現に関連する疾患を患っているか、患っていると診断されているか、または患うリスクがある、実施形態Ｅ７６に記載の方法。
Ｅ７８．
前記対象が、神経学的障害、例えば、神経変性障害を患っているか、患っていると診断されているか、または患うリスクがある、実施形態Ｅ７６またはＥ７７に記載の方法。
Ｅ７９．
前記対象が、タウオパチーを患っているか、患っていると診断されているか、または患うリスクがある、実施形態Ｅ７６～Ｅ７８のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ８０．
タウの発現に関連する疾患を患っているか、または患っていると診断されている対象の処置方法であって、前記方法が、有効量の実施形態Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１項に記載の抗体、または実施形態Ｅ６６に記載の組成物（例えば、医薬組成物）を前記対象に投与することを含む、前記処置方法。
Ｅ８１．
神経障害、例えば、神経変性障害を患っている、または患っていると診断されている対象の処置方法であって、前記方法が、有効量の実施形態Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１項に記載の抗体、または実施形態Ｅ６６に記載の組成物（例えば、医薬組成物）を前記対象に投与することを含む、前記処置方法。
Ｅ８２．
タウオパチーを患っている、または患っていると診断されている対象の処置方法であって、前記方法が、有効量の実施形態Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１項に記載の抗体、または実施形態Ｅ６６に記載の組成物（例えば、医薬組成物）を前記対象に投与することを含む、前記処置方法。
Ｅ８３．
前記タウの発現に関連する疾患、前記神経障害、または前記タウオパチーが、アルツハイマー病（ＡＤ）、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ダウン症候群、ピック病、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、皮質基底核症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン病、クロイツフェルト －ヤコブ病（ＣＪＤ）、多系統萎縮症、神経原線維型老年認知症、または進行性皮質下グリオーシスを含む、実施形態Ｅ７７～Ｅ８２のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ８４．
処置が、前記対象における前記疾患または障害の進行の予防を含む、実施形態Ｅ８０～Ｅ８３のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ８５．
前記対象がヒトである、実施形態Ｅ７６～Ｅ８４のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ８６．
前記抗体を静脈内投与する、実施形態Ｅ７６～Ｅ８５のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ８７．
前記抗体の投与により、タウタンパク質の存在、レベル、及び／または活性が減少する、実施形態Ｅ７６～Ｅ８６のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ８８．
タウ発現に関連する障害、神経障害、例えば、神経変性障害の処置または予防に適した追加の治療剤及び／または療法の投与をさらに含む、実施形態Ｅ７６～Ｅ８７のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ８９．
前記追加の治療剤及び／または療法が、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、及び／またはガランタミン）、Ｎ－メチルＤ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、抗精神病薬、抗不安薬、抗けいれん薬、ドパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、及び／またはアポモルヒネ）、ＭＡＯ Ｂ阻害剤（例えば、セレギリン、ラサギリン、及び／またはサフィナミド）、カテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤（エンタカポン、オピカポン、及び／またはトルカポン）、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン及び／またはトリヘキシフェニジル）、アマンタジン、カルビドパ－レボドパ、深部脳刺激（ＤＢＳ）、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態Ｅ８８に記載の方法。
Ｅ９０．
対象における神経障害、神経変性障害、タウの発現もしくは活性に関連する疾患、またはタウ関連疾患（例えば、タウオパチー）の診断方法であって、前記方法が、実施形態Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１項に記載の抗体の使用を含む、前記診断方法。
Ｅ９１．
タウの検出方法であって、前記方法が、サンプル（例えば、ヒト組織、例えば、ヒトＣＮＳ組織などの生体サンプル）を実施形態Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１項に記載の抗体と接触させ、前記抗体とタウとの間の複合体の形成を検出することを含む、前記検出方法。
Ｅ９２．
前記組織が、薄い組織切片または凍結保存された組織切片である、実施形態Ｅ９１に記載の方法。
Ｅ９３．
神経障害、神経変性障害、タウの発現もしくは活性に関連する疾患、またはタウに関連する疾患（例えば、タウオパチー）の処置方法において使用するための実施形態Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１項に記載の抗体。
Ｅ９４．
薬剤の製造に使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１項に記載の抗体、または実施形態Ｅ５６に記載の組成物。
Ｅ９５．
神経障害、神経変性障害、タウの発現もしくは活性に関連する疾患、またはタウに関連する疾患（例えば、タウオパチー）を処置するための医薬の製造に使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１項に記載の抗体、または実施形態Ｅ５６に記載の組成物。
Ｅ９６．
薬剤の製造における、実施形態Ｅ１～Ｅ６５に記載のいずれか１項に記載の抗体、または実施形態Ｅ６６に記載の組成物の使用。
Ｅ９７．
神経障害、神経変性障害、タウの発現もしくは活性に関連する疾患、またはタウに関連する疾患（例えば、タウオパチー）を処置するための医薬の製造における、実施形態Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１項に記載の抗体、または実施形態Ｅ６６に記載の組成物の使用。
さらなる実施形態
１．
（ｉ）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）であって、前記ＶＨが、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含む相補性決定領域（ＣＤＲ）Ｈ１、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含むＣＤＲＨ２、及び表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含むＣＤＲＨ３を含み、（ｉｉ）軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）であって、前記ＶＬが、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含むＣＤＲＬ１、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含むＣＤＲＬ２、及び表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含むＣＤＲＬ３を含む抗体。
２．
前記抗体が、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セットを含み、前記可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セットが、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択される、実施形態１に記載の抗体。
３．
前記抗体が、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セットのペアを含み、前記可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セットのペアが、表１に列挙されるいずれかからなる群から選択される、実施形態１または２に記載の抗体。
４．
（ｉ）前記ＶＨが、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含むフレームワーク領域（ＦＲ）Ｈ１、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含むＦＲＨ２、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含むＦＲＨ３、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含むＦＲＨ４を含み、（ｉｉ）前記ＶＬが、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含むＦＲＬ１、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含むＦＲＬ２、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含むＦＲＬ３、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含むＦＲＬ４を含む、実施形態１～３のいずれか１項に記載の抗体。
５．
前記ＶＨが、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、及び／または表１に列挙される核酸配列のいずれかからなる群から選択される核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、実施形態１～４のいずれか１項に記載の抗体。
６．
前記ＶＬが、表１に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列、及び／または表１に列挙される核酸配列のいずれかからなる群から選択される核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、実施形態１～５のいずれか１項に記載の抗体。
７．
前記抗体が、可変ドメインのペアを含み、前記可変ドメインのペアが、表１に列挙される可変ドメインのいずれかからなる群から選択される、実施形態１～６のいずれか１項に記載の抗体。
８．
前記抗体が、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、抗体模倣体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）形式、及び抗体フラグメントからなる群から選択される形式を含む、実施形態１～７のいずれか１項に記載の抗体。
９．
前記抗体が、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭからなる群から選択される抗体クラスを含む、実施形態１～７のいずれか１項に記載の抗体。
１０．
前記抗体が、１つ以上の非ヒト定常ドメインを含む、実施形態１～７のいずれか１項に記載の抗体。
１１．
前記抗体が、１つ以上のヒト定常ドメインを含む、実施形態１～７のいずれか１項に記載の抗体。
１２．
前記１つ以上のヒト定常ドメインが、表５に列挙される定常ドメインのいずれかからなる群から選択される、実施形態１１に記載の抗体。
１３．
前記抗体が、ヒトＩｇＧを含み、前記ヒトＩｇＧが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択されるアイソタイプを含む、実施形態１２に記載の抗体。
１４．
前記抗体が、ヒト抗体を含む、実施形態１～７のいずれか１項に記載の抗体。
１５．
前記抗体が、タウタンパク質エピトープに結合する、実施形態１～１４のいずれか１項に記載の抗体。
１６．
前記タウタンパク質エピトープが、表４に列挙されるアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはその中に含まれる、実施形態１５に記載の抗体。
１７．
前記タウタンパク質エピトープが、少なくとも２つのタウタンパク質の複合体によって形成される領域を含む、実施形態１５または１６に記載の抗体。
１８．
前記抗体が、直接酵素免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって測定する場合に約０．０１ｎＭ～約１００ｎＭの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）で濃縮対らせん状細線維タウタンパク質（ｅＰＨＦ）に結合する、実施形態１５～１７のいずれか１項に記載の抗体。
１９．
前記抗体が、非病理学的タウに結合しない、実施形態１５～１８のいずれか１項に記載の抗体。
２０．
前記抗体が、病理学的なタウのもつれに結合する、実施形態１５～１９のいずれか１項に記載の抗体。
２１．
前記抗体が、タウの凝集を阻害する、実施形態１５～２０のいずれか１項に記載の抗体。
２２．
前記抗体が、コンジュゲートを含む、実施形態１～２１のいずれか１項に記載の抗体。
２３．
前記コンジュゲートが、治療剤を含む、実施形態２２に記載の抗体。
２４．
前記コンジュゲートが、検出可能な標識を含む、実施形態２２に記載の抗体。
２５．
実施形態１～２１のいずれか１項に記載の抗体をコードする構築物。
２６．
対象における治療適応症の処置方法であって、実施形態１～２４のいずれか１項に記載の抗体を、前記対象に投与することを含む、前記処置方法。
２７．
前記治療適応症が、神経学的適応症を含む、実施形態２６に記載の方法。
２８．
前記神経学的適応症が、神経変性疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病（ＡＤ）、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ダウン症候群、ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、皮質基底核症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン病、クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、多系統萎縮症、神経原線維型老年認知症、卒中、または進行性皮質下グリオーシスの１つ以上を含む、実施形態２７に記載の方法。
２９．
対象における治療適応症の診断方法であって、前記方法が、実施形態１～２４のいずれか１項に記載の抗体の使用を含む、前記診断方法。
３０．
前記治療適応症が、神経学的適応症を含む、実施形態２９に記載の方法。
３１．
前記神経学的適応症が、神経変性疾患、ＡＤ、ＦＴＤＰ－１７、ＦＴＬＤ、ＦＴＤ、ＣＴＥ、ＰＳＰ、ダウン症候群、ピック病、ＣＢＤ、皮質基底核症候群、ＡＬＳ、プリオン病、ＣＪＤ、多系統萎縮症、神経原線維型老年認知症、卒中、進行性皮質下グリオーシスのうちの１つ以上を含む、実施形態３０に記載の方法。
３２．
前記抗体を、対象組織内の病理学的なタウを検出するために使用する、実施形態２９～３１のいずれか１項に記載の方法。
３３．
前記対象組織が、ＣＮＳ組織を含む、実施形態３２に記載の方法。
３４．
前記対象組織が、薄い組織切片を含む、実施形態３２または３３に記載の方法。
３５．
前記薄い組織切片が、凍結保存された組織切片を含む、実施形態３４に記載の方法。
ペプチド１２（配列番号２７７に対応する）に対する、示された抗体（±競合物質）の結合に関する競合ＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す。 ＴａｕＳ４０４ペプチドに対する、示された抗体（±競合物質）の結合に関する競合ＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す。 ＡＣ０４ペプチドに対する、示された抗体（±競合物質）の結合に関する競合ＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す。 ＶＹ００３、ＶＹ００７、ＶＹ００６、ＶＹ００１、またはアイソタイプ抗体対照の存在下または非存在下でのＰｅｐＳｃａｎフラグメント９７（配列番号２８３に対応）に対するＡＴ８の結合についての競合ＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す。 以下のリン酸化残基を有するタウペプチドに対する、示された抗体の結合についてのワンポイントＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す：ｐＴ２３１（左バー）、ｐＳ２３５（右バー）、またはｐＴ２３１／ｐＳ２３５（中央バー）。
Ｉ．組成物
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト微小管関連タンパク質タウと相互作用する組成物を提供する。このような組成物は、本明細書では「抗タウ抗体」と呼ばれる、タウタンパク質エピトープと結合する抗体であり得る。タウの機能不全及び／または凝集は、タウオパチーと呼ばれる神経変性疾患のクラスに見られる。タウの過リン酸化は、凝集、及びタウに依存する微小管アセンブリの抑制をもたらす。タウオパチーでは、タウ凝集体が、神経原線維変化（ＮＦＴ）に見られる対らせん状細線維（ＰＨＦ）を形成する。これらの凝集体は、ニューロン喪失及び認知機能低下をもたらす。本開示の抗タウ抗体は、タウオパチーの処置及び／または診断、ならびに本明細書に記載される他の用途に有用であり得る。
抗体
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、抗タウ抗体）及び組成物は、抗体またはそのフラグメントを含む。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば少なくとも２つのインタクト抗体から形成された二重特異性抗体）、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フォーマット、及び抗体フラグメント（例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）２、またはＦｖ）を含むがこれらに限定されない様々な実施形態を具体的に包含するが、これは、それらが機能的活性または生物学的活性を呈する場合に限る。抗体は、主としてアミノ酸ベースの分子であるが、１つ以上の修飾（糖部分、蛍光部分、化学タグの付加を含むがこれらに限定されない）を含んでもよい。
本開示の抗体は、ポリクローナル、モノクローナル抗体、多特異性抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、ダイアボディ、線状抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ発現ライブラリにより産生されるフラグメント、可変ドメイン、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本発明の抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）、細胞内で作られる抗体（すなわち、イントラボディ）、コドン最適化抗体、タンデムｓｃＦｖ抗体、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー、ｍＡｂ２抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、四価二重特異性抗体、生合成抗体、天然抗体、小型化抗体、ユニボディ、マキシボディ、イントラボディ、ラクダ科動物の抗体、及び上記のいずれかのエピトープ結合性フラグメントを含み得るが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「抗体フラグメント」という用語は、インタクト抗体またはその融合タンパク質の一部を指し、場合によっては、少なくとも１つの抗原結合領域を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖフラグメント、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、トリ（ア）ボディ、線状抗体、単鎖抗体分子、及び抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合性フラグメントが産生され、これらは各々が単一の抗原結合部位を有する。また、残留する「Ｆｃ」フラグメントも産生され、その名称は、容易に結晶化するその能力を反映している。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原に架橋することができるＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。本開示の抗体は、これらのフラグメントのうちの１または複数を含んでもよく、例えば、全抗体の酵素消化によって、または組換え発現によって生成され得る。
「天然抗体」は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子は公知であり、各々を構成するセグメントは十分に特徴決定され説明されている（Ｍａｔｓｕｄａ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，１９９８．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．１８８（１１）；２１５１－６２及びＬｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，２００４．Ｂｌｏｏｄ．１０３（１２：４６０２－９、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。各軽鎖は１つのジスルフィド共有結合により重鎖に連結しているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。また、各重鎖及び軽鎖は、規則的な間隔をあけた鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いていくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは重鎖の第１の定常ドメインと並んでおり、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと並んでいる。
本明細書で使用される場合、「可変ドメイン」という用語は、抗体の重鎖と軽鎖との両方に見られ、抗体の中で配列が大きく異なり、特定の各抗体の特定の抗原に対する結合及び特異性に使用される、特定の抗体ドメインを指す。可変ドメインは、超可変領域を含む。本明細書で使用される場合、「超可変領域」という用語は、抗原結合に関与するアミノ酸残基を含む可変ドメイン内の領域を指す。超可変領域内に存在するアミノ酸は、抗体の抗原結合部位の一部となる相補性決定領域（ＣＤＲ）の構造を決定する。本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ」という用語は、抗体のうち、その標的抗原またはエピトープに相補的な構造を含む領域を指す。抗原と相互作用しない可変ドメインの他の部分は、各々「フレームワーク領域」（ＦＲ）と呼ばれる。抗原結合部位（ａｎｔｉｇｅｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ）（抗原結合部位（ａｎｔｉｇｅｎ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｓｉｔｅ）またはパラトープとしても知られる）は、特定の抗原と相互作用するために必要なアミノ酸残基を含む。抗原結合部位を構成する正確な残基は、ＣＤＲ分析によって決定され得る。本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ分析」という用語は、どの抗体可変ドメイン残基がＣＤＲを構成するかを決定するために使用される任意のプロセスを指す。ＣＤＲ分析は、結合した抗原との共結晶構造解析により行うことができる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ分析には、他の抗体との比較に基づくコンピュータによる評価（Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．Ｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ＰＡ．２０１２．Ｃｈ．３，ｐ４７－５４、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）が含まれ得る。ＣＤＲ分析は、Ｋａｂａｔ［Ｗｕ，Ｔ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，１９７０，ＪＥＭ，１３２（２）：２１１－５０及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２８（１）：２１４－８、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される］、Ｃｈｏｔｈｉａ［Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６，９０１（１９８７）、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４２，８７７（１９８９）、及びＡｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３（４）：９２７－４８、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される］、Ｌｅｆｒａｎｃ（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｉｍｍｕｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１：３）、及びＨｏｎｅｇｇｅｒ（Ｈｏｎｅｇｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ａ．２００１．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９（３）：６５７－７０、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される）によって教示されたものを含むがこれらに限定されない、番号付けスキームの使用が含まれ得る。
所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１），“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（Ｋａｂａｔ番号付けスキーム），Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８（Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム）に記載されたスキームを含む、複数の周知のスキームのいずれかを使用して決定することができる。いくつかの実施形態では、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキームに従って定義されるＣＤＲは、超可変ループと呼ばれることもある。
例えば、Ｋａｂａｔでは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のＣＤＲアミノ酸残基は、３１～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のＣＤＲアミノ酸残基は、２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。Ｃｈｏｔｈｉａでは、ＶＨのＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＨＣＤＲ１）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、ＶＬのアミノ酸残基は、２６～３２（ＬＣＤＲ１）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）、及び９１～９６（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの両方のＣＤＲ定義を組み合わせると、ＣＤＲのアミノ酸残基は、ヒトＶＨではアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、ＣＤＲのアミノ酸残基は、ヒトＶＬではアミノ酸残基２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。
ＶＨ及びＶＬドメインは、各々３つのＣＤＲを有する。ＶＬ ＣＤＲは、本明細書では、可変ドメインポリペプチドに沿ってＮ末端からＣ末端へ移動する際の出現順に、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３と呼ばれる。ＶＨ ＣＤＲは、本明細書では、可変ドメインポリペプチドに沿ってＮ末端からＣ末端へ移動する際の出現順に、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３と呼ばれる。ＣＤＲの各々には、抗体間で配列及び長さが高度に可変であり、抗原結合ドメインの種々の三次元構造をもたらし得るアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を例外として、優先される正準構造がある（Ｎｉｋｏｌｏｕｄｉｓ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，２０１４．ＰｅｅｒＪ．２：ｅ４５６）。場合によっては、関連する抗体の一群においてＣＤＲＨ３を分析して、抗体の多様性を評価することがある。ＣＤＲ配列を決定する様々な方法が当技術分野で公知であり、既知の抗体配列に適用され得る（Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．Ｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ＰＡ．２０１２．Ｃｈ．３，ｐ４７－５４、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
ＶＨ及びＶＬドメインは各々、ＣＤＲ領域の前、後、及び間に位置している４つのフレームワーク領域（ＦＲ）を有する。ＶＨフレームワーク領域は、本明細書ではＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、及びＦＲＨ４と呼ばれ、ＶＬフレームワーク領域は、本明細書ではＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、及びＦＲＬ４と呼ばれる。ＶＨドメインにおいて、ＦＲ及びＣＤＲは、通常、Ｎ末端からＣ末端へ、ＦＲＨ１－ＣＤＲＨ１－ＦＲＨ２－ＣＤＲＨ２－ＦＲＨ３－ＣＤＲＨ３－ＦＲＨ４の順である。ＶＬドメインにおいて、ＦＲ及びＣＤＲは、通常、Ｎ末端からＣ末端へ、ＦＲＬ１－ＣＤＲＬ１－ＦＲＬ２－ＣＤＲＬ２－ＦＲＬ３－ＣＤＲＬ３－ＦＲＬ４の順である。
本明細書で使用される場合、「Ｆｖ」という用語は、完全な抗原結合部位を形成するのに必要な抗体の最小のフラグメントを含む抗体フラグメントを指す。これらの領域は、密接な非共有結合性会合状態にある、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの二量体からなる。Ｆｖフラグメントは、タンパク分解的切断によって生成され得るが、大部分が不安定である。安定なＦｖフラグメントを生成するための組換え法が当技術分野で公知であり、これらは典型的に、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に可動性リンカーを挿入すること［これによって単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成する］、または重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインとの間にジスルフィド架橋を導入することによるものである（Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．Ｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ＰＡ．２０１２．Ｃｈ．３，ｐ４６－４７、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
いずれの脊椎動物種に由来する抗体「軽鎖」にも、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なるタイプの一方が割り当てられ得る。抗体には、その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、異なるクラスが割り当てられ得る。
本明細書で使用される場合、「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」という用語は、ＶＨ抗体ドメイン及びＶＬ抗体ドメインの融合タンパク質で、これらのドメインが可動性ペプチドリンカーによってひとつに連結されて単一のポリペプチド鎖になっているものを指す。いくつかの実施形態では、Ｆｖポリペプチドリンカーは、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することを可能にする。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、または他のディスプレイ法と併せて利用され、ここで、ｓｃＦｖは、表面メンバー（例えばファージコートタンパク質）と会合して発現され、所与の抗原に対する高親和性ペプチドの同定に使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ｓｃＦｖＦｃ抗体として調製される。「ｓｃＦｖＦｃ」という用語は、１または複数のｓｃＦｖと抗体Ｆｃドメインの融合を含む抗体フォーマットを指す。
「キメラ抗体」という用語は、２つ以上の供給源に由来する部分を有する抗体を指す。キメラ抗体は、異なる種に由来する部分を含み得る。例えば、キメラ抗体は、マウス可変ドメイン及びヒト定常ドメインを有する抗体を含み得る。キメラ抗体及びそれらを産生する方法のさらなる例としては、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｏｍａｓ ｐｒｏｖｉｄｅ ｎｏｖｅｌ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８５ Ｓｅｐ ２０；２２９（４７１９）：１２０２－７、Ｇｉｌｌｉｅｓ，Ｓ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｇｈ－ｌｅｖｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ａｄａｐｔｅｄ ｃＤＮＡ ｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎ ｃａｓｓｅｔｔｅｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．１９８９ Ｄｅｃ ２０；１２５（１－２）：１９１－２０２．、ならびに米国特許第５，８０７，７１５号、同第４，８１６，５６７号、及び同第４，８１６，３９７号に記載のものすべてが挙げられ、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントで、同じポリペプチド鎖内の軽鎖可変ドメインＶＬに接続された重鎖可変ドメインＶＨを含むフラグメントを指す。同じ鎖上の２つのドメイン間でのペアリングを可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、これらのドメインを別の鎖の相補的ドメインとペアリングさせ、２つの抗原結合部位を作り出す。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７、ＷＯ９３／１１１６１、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）にさらに詳細に記載されており、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「イントラボディ」という用語は、抗体が産生される細胞から分泌されるのではなく、代わりに１または複数の細胞内タンパク質（複数可）を標的とする抗体の形態を指す。イントラボディは、細胞内輸送、転写、翻訳、代謝プロセス、増殖性シグナル伝達、及び細胞分裂を含むがこれらに限定されない、多数の細胞プロセスに影響を与えるために使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、イントラボディに基づく療法を含み得る。このようないくつかの実施形態では、本明細書で開示される可変ドメイン配列及び／またはＣＤＲ配列が、イントラボディに基づく療法のための１または複数の構築物に組み込まれ得る。場合によっては、本発明のイントラボディは、１または複数の糖化細胞内タンパク質を標的とすることもあれば、１または複数の糖化細胞内タンパク質と代替タンパク質との相互作用を調整することもある。
本明細書で使用される「キメラ抗原受容体」または「ＣＡＲ」という用語は、免疫エフェクター細胞の表面で発現されて、かかる免疫エフェクター細胞が、高親和性で人工受容体に結合する実体を発現する細胞を特異的に標的とするように工学操作されている人工受容体を指す。ＣＡＲは、かかるＣＡＲが免疫エフェクター細胞上で発現されると、免疫エフェクター細胞が、ＣＡＲの抗体部分によって認識される細胞と結合してそれらを排除するように、抗体、抗体可変ドメイン及び／または抗体ＣＤＲの１または複数のセグメントを含むように設計され得る。場合によっては、ＣＡＲは、がん細胞と特異的に結合して、がん細胞の免疫調節によるクリアランスをもたらすように設計される。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の細胞（またはクローン）の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は同一である、及び／または同じエピトープと結合するが、ただし、モノクローナル抗体の産生中に生じ得る可能性のあるバリアントは除外され、かかるバリアントは、概して微量で存在する。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むのが一般的であるポリクローナル抗体調製物とは異なり、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。
「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特質を示すものであり、いずれかの特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されてはならない。本明細書におけるモノクローナル抗体には、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または同種であるが、鎖（複数可）の残部は、別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または同種である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびにかかる抗体のフラグメントが含まれる。
本開示の抗体は、哺乳動物、鳥類、爬虫類、及び昆虫を含む任意の動物起源に由来し得る。哺乳動物抗体は、例えば、ヒト、ネズミ科（例えば、マウスまたはラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウシ、またはウマ起源のものであり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、抗体模倣物であり得る。「抗体模倣物」という用語は、抗体の機能または効果を模倣し、その分子標的に特異的かつ高親和性で結合する任意の分子を指す。いくつかの実施形態では、抗体模倣物は、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（Ｆｎ３）をタンパク質足場として組み込むように設計されたモノボディであり得る（ＵＳ６，６７３，９０１、ＵＳ６，３４８，５８４）。いくつかの実施形態では、抗体模倣物は、アフィボディ分子、アフィリン、アフィチン、アンチカリン、アビマー、ＤＡＲＰｉｎ、Ｆｙｎｏｍｅｒ及びＫｕｎｉｔｚならびにドメインペプチドを含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知のものであり得る。他の実施形態では、抗体模倣物は、１または複数の非ペプチド領域を含み得る。
本明細書で使用される場合、「抗体バリアント」という用語は、ある抗体と構造、配列及び／または機能が類似するが、別の抗体または天然抗体と比較するとそのアミノ酸配列、組成または構造にいくつかの相違点を含む生体分子を指す。
イントラボディ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体はイントラボディである。いくつかの実施形態では、イントラボディは、それを産生する細胞から分泌されず、代わりに１つ以上の細胞内タンパク質を標的とする抗体の形態である。イントラボディは、細胞内で発現し、機能し、細胞内輸送、転写、翻訳、代謝プロセス、増殖シグナル伝達、及び細胞分裂を含むがこれらに限定されない、多数の細胞プロセスに影響を及ぼすために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、イントラボディに基づく処置を含む。
いくつかの実施形態では、イントラボディは、組換え核酸分子から発現し、細胞内に保持される（例えば、細胞質、小胞体、またはペリプラズムに保持される）ように工学操作された単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）である。イントラボディは、例えば、イントラボディが結合するタンパク質の機能を除去するために使用され得る。例示的なイントラボディは、（Ｍａｒａｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，１９９３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：７８８９－７８９３；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．５：５９５－６０１；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：５９３２－５９３６；Ｍａｃｉｅｊｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１：６６７－６７３；Ｍａｒａｓｃｏ，１９９５，Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ，１：１－１９；Ｍｈａｓｈｉｌｋａｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９５，ＥＭＢＯ Ｊ．１４：１５４２－５１；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐ．，７：１５１５－１５２５；Ｍａｒａｓｃｏ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．４：１１－１５，１９９７；Ｒｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｍａｒａｓｃｏ，１９９７，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５１：２５７－２８３；Ｃｏｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １７：２４４５－５６；Ｐｒｏｂａ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７５：２４５－２５３；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １７：２４４５－２４５６；Ｈａｓｓａｎｚａｄｅｈ，ｅｔ ａｌ．，１９９８，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４３７：８１－６；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．５：６３５－４４；Ｏｈａｇｅ ａｎｄ Ｓｔｅｉｐｅ，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９１：１１１９－１１２８；Ｏｈａｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９１：１１２９－１１３４；Ｗｉｒｔｚ ａｎｄ Ｓｔｅｉｐｅ，１９９９，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．８：２２４５－２２５０；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：２０７－２２２；Ａｒａｆａｔ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．７：１２５０－６；ｄｅｒ Ｍａｕｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：４５０７５－８５；Ｍｈａｓｈｉｌｋａｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．９：３０７－１９；及びＷｈｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００３，ＦＡＳＥＢ Ｊ．１７：１７３３－５及びその中で引用されている参考文献に記載され、概説されている）。特に、ＣＣＲ５イントラボディは、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８０５－８１０によって産生されている）。一般的には、Ｍａｒａｓｃｏ，ＷＡ，１９９８，“Ｉｎｔｒａｂｏｄｉｅｓ：Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ” Ｓｐｒｉｎｇｅｒ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。ｓｃＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ “Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，”１９９４，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５を参照されたい（これらはすべて、その全体が参照により本明細書に援用される）。
ドナー抗体由来の配列は、イントラボディを開発するために使用され得る。多くの場合、イントラボディを、単離されたＶＨ及びＶＬドメインなどの単一ドメインフラグメントとして、または細胞内で単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）抗体として組換え発現させる。例えば、多くの場合、イントラボディを、単一のポリペプチドとして発現させ、柔軟なリンカーポリペプチドによって結合した重鎖及び軽鎖の可変ドメインを含む単鎖抗体を形成させる。イントラボディは通常、ジスルフィド結合を欠いており、特異的結合活性を通じて標的遺伝子の発現または活性を調節することができる。単鎖抗体は、軽鎖定常領域に結合した単鎖可変領域フラグメントとして発現させることもできる。
いくつかの実施形態では、イントラボディを組み換えポリヌクレオチドベクターに組み込んで、そのＮ末端またはＣ末端で細胞内輸送シグナルをコードし、標的タンパク質が位置する細胞内コンパートメントにおいて、高濃度で発現させることができる。例えば、小胞体（ＥＲ）を標的とするイントラボディは、リーダーペプチドと、任意選択でＫＤＥＬアミノ酸モチーフなどのＣ末端ＥＲ保持シグナルを組み込むように工学操作される。核内で活性を発揮することを目的としたイントラボディは、核局在化シグナルを含むように工学操作される。細胞膜のサイトゾル側にイントラボディを係留するために、脂質部分をイントラボディに結合させる。イントラボディを標的にして、サイトゾルで機能を発揮させることもできる。例えば、サイトゾル内イントラボディは、サイトゾル内に因子を隔離するために使用され、それによって因子が本来の細胞の目的地に輸送されることを防止する。
イントラボディは、病理学的アイソフォームを含むタンパク質の異なる立体構造を特異的に認識する事実上無限の能力を有し、また、イントラボディは、潜在的な凝集部位（細胞内部位と細胞外部位の両方）を標的にすることができるため、タウオパチー、プリオン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病を含むミスフォールディング疾患の処置のための有望な治療剤となり得る。これらの分子は、アミロイド形成タンパク質の凝集を防止することによってアミロイド形成タンパク質に対する中和剤として、及び／またはタンパク質をその潜在的な凝集部位から経路変更することによって細胞内輸送の分子シャンターとして機能することができる（Ｃａｒｄｉｎａｌｅ，ａｎｄ Ｂｉｏｃｃａ，Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００８，８：２－１１）。
抗体の開発
本開示による抗体は、当技術分野で標準的な方法を使用して開発することができる。一次抗体調製技術には、免疫化及び抗体ディスプレイ技術の２つがある。いずれの場合も、所望の抗体は、特定の標的またはエピトープに対する親和性に基づいて、より大きな候補プールから同定される。免疫応答は、異物の存在に対する生物の細胞、組織、及び／または器官の反応によって特徴付けられる。このような免疫応答は、通常、抗原または抗原の一部などの異物に対して生物が１または複数の抗体を産生することにつながる。
抗原
抗体は、例えば、任意の天然起源または合成の抗原を使用して、開発する（例えば、免疫化を介して）、または選択する（例えば、候補のプールから）ことができる。本明細書で使用される場合、「抗原」は、生物において免疫応答を誘導または誘起する実体であり、抗体結合パートナーを指すこともある。免疫応答は、異物の存在に対する生物の細胞、組織、及び／または器官の反応によって特徴付けられる。このような免疫応答は、通常、異物に対して生物が１または複数の抗体を産生することにつながる。いくつかの実施形態では、抗原はタウタンパク質を含む。本明細書で使用される場合、「タウタンパク質」という用語は、微小管関連タンパク質タウまたはそのペプチドフラグメントを含むタンパク質またはタンパク質複合体を指す。タウタンパク質には、「サルコシル不溶性タウ」とも呼ばれる、濃縮対らせん状細線維タウタンパク質（ｅＰＨＦ）、またはそのフラグメントが含まれ得る。タウタンパク質は、１または複数のリン酸化残基を含み得る。このようなリン酸化残基は、疾患に関連するタウタンパク質（本明細書では「病的なタウ］とも呼ばれる）に対応し得る。
免疫化
いくつかの実施形態では、抗体は、目的の抗原で宿主を免疫化することによって調製され得る。宿主動物（例えば、マウス、ウサギ、ヤギ、またはラマ）を抗原性タンパク質で免疫化すると、抗原に特異的に結合するリンパ球を誘発することができる。リンパ球を収集し、不死化細胞株と融合させてハイブリドーマを生成してもよく、これを成長の促進のために好適な培養培地中で培養してもよい（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｆｕｓｅｄ ｃｅｌｌｓ ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｏｆ ｐｒｅｄｅｆｉｎｅｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ．１９７５ Ａｕｇ ７；２５６（５５１７）：４９５－７を参照のこと。同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。あるいは、リンパ球をｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫化してもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウス宿主動物を用いた免疫化を通じて調製され得る。そのような宿主動物には、トランスジェニックマウスが含まれ得る。トランスジェニックマウスには、場合によってはマウス抗体配列を置き換えて、ヒト抗体配列を発現するように工学操作されたマウスが含まれる場合がある。トランスジェニックマウスは、ヒト可変ドメイン配列及び／または定常ドメイン配列を発現し得る。いくつかの実施形態では、免疫化に使用されるマウス宿主動物には、米国特許第７，４３５，８７１号、第７，５４７，８１７号、第９，３４６，８７３号、第９，５８０，４９１号、または第１０，５５５，５０６号に記載されているトランスジェニックマウスのいずれかが含まれる場合があり、それぞれの内容はその全体が参照により本明細書に援用される。
好適な融剤（例えば、ポリエチレングリコール）を使用し、リンパ球を不死化細胞株と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成してもよい（例えば、Ｇｏｄｉｎｇ，Ｊ．Ｗ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ．１９８６；５９－１０３１を参照のこと。同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。不死化細胞株は、形質転換された哺乳動物細胞、特に、齧歯類動物、ウサギ、ウシ、またはヒト起源の骨髄腫細胞であり得る。いくつかの実施形態では、ラットまたはマウスの骨髄腫細胞株が用いられる。ハイブリドーマ細胞は、典型的には未融合細胞の成長または生存を阻害する１または複数の物質を含む、好適な培養培地中で培養され得る。例えば、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠いている親細胞を使用してもよく、結果として得られるハイブリドーマ細胞のための培養培地にヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを補って（「ＨＡＴ培地」）、ＨＧＰＲＴ欠損（未融合）細胞の成長を防止してもよい。
不死化細胞株の望ましい性質は、効率的な融合、選択された抗体産生細胞による高レベルの抗体発現の支持、及び未融合細胞阻害培地（例えば、ＨＡＴ培地）に対する感受性を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、不死化細胞株は、マウス骨髄腫株である。かかる細胞株は、例えば、Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）またはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得ることができる。ヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株も、ヒトモノクローナル抗体の産生に使用され得る（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ａ ｈｕｍａｎ ｈｙｂｒｉｄ ｍｙｅｌｏｍａ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８４ Ｄｅｃ；１３３（６）：３００１－５及びＢｒｏｄｅｕｒ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．１９８７；３３：５１－６３を参照のこと。各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
ハイブリドーマ細胞培養培地は、所望の結合特異性を有するモノクローナル抗体の存在についてアッセイされ得る。アッセイは、免疫沈降アッセイ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイ、及び／または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体の結合特異性は、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ分析によって決定され得る（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｇａｎｄ：ａ ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０ Ｓｅｐ １；１０７（１）：２２０－３９、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
培養されたハイブリドーマにより産生された抗体を分析して、標的抗原に対する結合特異性を決定してもよい。望ましい特徴を有する抗体が同定されたら、対応するハイブリドーマを限界希釈手順によってサブクローニングし、標準的な方法によって成長させることができる。ハイブリドーマによって産生された抗体は、例えば、プロテインＡ－セファロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィ、ゲル電気泳動、透析、またはアフィニティクロマトグラフィなどの標準的な免疫グロブリン精製手順を使用して単離及び精製することができる。あるいは、ハイブリドーマ細胞は、哺乳動物において腹水としてｉｎ ｖｉｖｏで成長させてもよい。いくつかの実施形態では、抗体は、免疫化された宿主の血清から直接単離してもよい。
いくつかの実施形態では、免疫化によって生成された抗体の組換えバージョンを調製してもよい。かかる抗体は、選択されたハイブリドーマから、ゲノム抗体配列を使用して調製され得る。ハイブリドーマのゲノム抗体配列は、ＲＮＡ分子を抗体産生ハイブリドーマ細胞から抽出し、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりｃＤＮＡを産生することによって得ることができる。ＰＣＲは、抗体の重鎖及び軽鎖に特異的なプライマーを使用してｃＤＮＡを増幅するために使用され得る。ＰＣＲ産物は、次いで、配列分析のためにプラスミドにサブクローニングされ得る。抗体は、得られた抗体配列を発現ベクターに挿入することにより産生され得る。いくつかの組換え抗体は、単離されたハイブリドーマ抗体から得られるアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列をコードする合成核酸構築物を使用して調製され得る。
抗体ディスプレイ
いくつかの実施形態では、抗体は、抗体ディスプレイ技術を使用して開発され得る。「ディスプレイ技術」は、アミノ酸ベースの候補化合物をコードする核酸と該化合物が連結しており、標的またはリガンドにアクセス可能なフォーマットで該化合物を発現させるための系及び方法を指す。候補化合物は、ほとんどの系において宿主カプシドまたは細胞の表面で発現されるが、いくつかの無宿主系（例えば、リボソームディスプレイ）が存在する。ディスプレイ技術を使用すると、候補化合物ライブラリメンバーのセットを含むディスプレイ「ライブラリ」を生成することができる。抗体（またはそのバリアントもしくはフラグメント）をライブラリメンバーとして含むディスプレイライブラリを、本明細書では「抗体ディスプレイライブラリ」と呼ぶ。抗体は、抗体ディスプレイライブラリを使用して標的抗原をスクリーニングすることにより、設計、選択、または最適化することができる。抗体ディスプレイライブラリは、各々が固有の抗体ドメインを発現する数百万から数十億のメンバーを含み得る。提示される抗体フラグメントは、ＶＨ及びＶＬの抗体ドメインが可動性リンカーによって結合された融合タンパク質であるｓｃＦｖ抗体フラグメントであり得る。ディスプレイライブラリは、可変ドメインフレームワーク領域とＣＤＲとの間で多様性のレベルが異なる抗体フラグメントを含み得る。ディスプレイライブラリ抗体フラグメントのＣＤＲは、固有の可変ループ長及び／または配列を含み得る。ディスプレイライブラリ選択から得られた抗体可変ドメインまたはＣＤＲは、組換え抗体の産生のために抗体配列に直接組み込んでもよく、変異させてｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性成熟を介したさらなる最適化のために利用してもよい。
抗体ディスプレイライブラリは、抗体ファージディスプレイライブラリを含み得る。抗体ファージディスプレイライブラリは、各々が固有の抗体ドメインを発現する数百万から数十億のメンバーと共に、ファージウイルス粒子を宿主として利用する。このようなライブラリは、１または複数の目的の抗原に対して多様なレベルの親和性をもつ、場合によっては数百もの抗体フラグメントを選択するために使用できる、多様性に富む供給源を提供し得る（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ，ｅｔ ａｌ．，１９９０．Ｎａｔｕｒｅ．３４８：５５２－４、Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｂ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２００３．ＪＭＢ．３３４：１０３－１８、Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，２００７．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．８，Ｒ２５４、及びＰｅｒｓｈａｄ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，２０１０．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ．２３：２７９－８８；各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。提示される抗体フラグメントは、ｓｃＦｖ抗体フラグメントであり得る。ファージディスプレイライブラリメンバーは、ウイルスコートタンパク質（例えばウイルスｐＩＩＩコートタンパク質のＮ末端）に連結された融合タンパク質として発現され得る。ＶＬ鎖を別々に発現させて、ペリプラズム内でＶＨ鎖とアセンブルした後、ウイルスコートに複合体を組み込んでもよい。沈殿したライブラリメンバーを、結合したファージからシーケンシングして、所望の抗体ドメインをコードするｃＤＮＡを取得してもよい。
いくつかの実施形態では、抗体ディスプレイライブラリは、酵母表面ディスプレイ技術を使用して生成され得る。抗体酵母ディスプレイライブラリは、表面提示された抗体または抗体フラグメントを有する酵母細胞から構成されている。抗体酵母ディスプレイライブラリは、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ細胞の表面で発現された抗体可変ドメインを含み得る。酵母ディスプレイライブラリは、酵母表面タンパク質（例えばＡｇａ２ｐタンパク質）との融合タンパク質として目的の抗体フラグメントを提示することによって展開され得る。特定の標的に対する親和性を有する抗体または抗体フラグメントを提示する酵母細胞は、標準的な方法に従って単離することができる。このような方法は、磁気分離及びフローサイトメトリを含み得るが、これらに限定されない。
組換え合成
本開示の抗体は、組換えＤＮＡ技術及び関連プロセスを使用して調製され得る。抗体をコードする構築物（例えば、ＤＮＡ発現プラスミド）を調製し、完全な抗体またはその一部を合成するために使用してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗体可変ドメインをコードするＤＮＡ配列を、他の抗体ドメインをコードする発現ベクター（例えば、哺乳動物発現ベクター）に挿入し、これを使用して、挿入された可変ドメインを有する抗体を調製してもよい。抗体可変ドメインをコードするＤＮＡ配列は、プロモーター／エンハンサーエレメントを有する及び／または免疫グロブリンシグナル配列をコードする上流発現ベクター領域の下流に挿入され得る。抗体可変ドメインをコードするＤＮＡ配列は、免疫グロブリン定常ドメインをコードする下流発現ベクター領域の上流に挿入され得る。コードされる定常ドメインは、任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びＩｇＭ）または種（例えば、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、及び非ヒト霊長類）に由来し得る。いくつかの実施形態では、コードされる定常ドメインは、ヒトＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）の定常ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、コードされる定常ドメインは、マウスＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、またはＩｇＧ３）の定常ドメインをコードする。
本開示の抗体をコードする発現ベクターは、抗体産生のために細胞をトランスフェクトするために使用され得る。かかる細胞は哺乳動物細胞であり得る。抗体発現ベクターが安定にトランスフェクトされた細胞株を調製し、安定な細胞株を確立するために使用してもよい。抗体を産生する細胞株を拡大して抗体を発現させてもよく、これを細胞培養培地から単離または精製してもよい。
抗タウ抗体配列
本明細書において、特定の機能的及び構造的特徴または特性を特徴とする抗体、例えば組換え抗体を記載する。例えば、抗体は、ヒトタウ（例えば、配列番号２７４に示される配列を有するヒトタウ）に特異的に結合する。本明細書に記載される特定の抗体は、抗体ＶＹ０１１、ＶＹ００７、ＶＹ００４、ＶＹ００６、ＶＹ０１８、ＶＹ００３、ＶＹ０１６、ＶＹ０１７、ＶＹ０１２、ＶＹ００９、ＶＹ０１０、ＶＹ０２２、ＶＹ００１、ＶＹ０１９、ＶＹ０２０、ＶＹ００５、ＶＹ００２、ＶＹ０１４、ＶＹ００８、及びＶＹ０１３、ならびにそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する抗体、ならびに列挙されたＶＹ抗体のＶＨ及び／またはＶＬ配列と比較して少なくとも１、２、または３個の修飾、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾（例えば、１～３０、１～２０、１～１０、１～５、１～４、１～３、１～２、または１個のアミノ酸修飾、例えば、アミノ酸置換（例えば、保存的置換））を有する可変領域を有する抗体である。バリアント抗体が、タウ（例えば、野生型タウ（例えば、配列番号２７４）、ｅＰＨＦ、ｉＰＨＦ）に結合する能力は、当技術分野で認められた結合アッセイ、例えば、実施例に記載の結合アッセイを使用して測定することができる。表１は、ＶＹ抗体をコードするアミノ酸配列及びヌクレオチド配列の概要である。
















本開示の抗タウ抗体は、表１に列挙される可変ドメインアミノ酸配列のいずれかによる可変ドメインアミノ酸配列を含み得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体可変ドメインは、列挙される可変ドメインアミノ酸配列のフラグメントまたはバリアントを含む。例えば、いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号７、３、４、６、１１、１、２、５、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、もしくは１８から選択されるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、またはＶＨ配列と比較して、少なくとも１、２、もしくは３個の修飾、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾（例えば、１～３０、１～２０、１～１０、１～５、１～４、１～３、１～２、もしくは１個のアミノ酸修飾、例えばアミノ酸置換（例えば、保存的置換））を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含み得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号２５、２１、２２、２４、３０、１９、２０、２３、２６、２７、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、もしくは３８から選択されるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、またはＶＬ配列と比較して、少なくとも１、２、または３個の修飾、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾（例えば、１～３０、１～２０、１～１０、１～５、１～４、１～３、１～２、または１個のアミノ酸修飾、例えばアミノ酸置換（例えば、保存的置換））を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、ＶＨ及びＶＬを含み得、（ａ）ＶＨは、配列番号７、３、４、６、１１、１、２、５、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、もしくは１８から選択されるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、またはＶＨ配列と比較して、少なくとも１、２、もしくは３個の修飾、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾（例えば、保存的置換などのアミノ酸置換）を有するアミノ酸配列を含み、及び／または（ｂ）ＶＬは、配列番号２５、２１、２２、２４、３０、１９、２０、２３、２６、２７、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、もしくは３８から選択されるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、またはＶＬ配列と比較して、少なくとも１、２、もしくは３個の修飾、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾（例えば、１～３０、１－２０、１～１０、１～５、１～４、１～３、１～２、または１個のアミノ酸修飾、例えばアミノ酸置換（例えば、保存的置換））を有するアミノ酸配列を含む。
本明細書において、（ｉ）それぞれ配列番号７及び／または２５、（ｉｉ）それぞれ配列番号３及び／または２１、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号４及び／または２２、（ｉｖ）それぞれ配列番号６及び／または２４、（ｖ）それぞれ配列番号１１及び／または３０、（ｖｉ）それぞれ配列番号１及び／または１９、（ｖｉｉ）それぞれ配列番号２及び／または２０、（ｖｉｉｉ）それぞれ配列番号５及び／または２３、（ｉｘ）それぞれ配列番号８及び／または２６、（ｘ）それぞれ配列番号９及び／または２７、（ｘｉ）それぞれ配列番号１０及び／または２８、（ｘｉｉ）それぞれ配列番号１０及び／または２９、（ｘｉｉｉ）それぞれ配列番号１２及び／または３１、（ｘｉｖ）それぞれ配列番号１３及び／または３２、（ｘｖ）それぞれ配列番号１４及び／または３３、（ｘｖｉ）それぞれ配列番号１４及び／または３４、（ｘｖｉｉ）それぞれ配列番号１５及び／または３５、（ｘｖｉｉｉ）それぞれ配列番号１６及び／または３６、（ｘｉｘ）それぞれ配列番号１７及び／または３７、または（ｘｘ）それぞれ配列番号１８及び／または３８から選択されるＶＨ及び／またはＶＬ配列を含む、ヒトタウ（例えば、配列番号２７４に記載の配列を有するヒトタウ）に結合する、単離された、例えば、組換え抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗体は、（ｉ）～（ｘｘ）のいずれか１つの配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＶＨ及び／またはＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（ｉ）～（ｘｘ）のいずれか１つのＶＨ及び／またはＶＬ配列と比較して、少なくとも１、２、または３個の修飾、３０、２０、または１０個以下の修飾（例えば、１～３０、１～２０、１～１０、１～５、１～４、１～３、１～２、または１個のアミノ酸修飾、例えばアミノ酸置換（例えば、保存的置換））を有するＶＨ及び／またはＶＬ配列を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトタウに結合する抗体は、（ｉ）それぞれ配列番号７及び２５、（ｉｉ）それぞれ配列番号３及び２１、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号４及び２２、（ｉｖ）それぞれ配列番号６及び２４、（ｖ）それぞれ配列番号１１及び３０、（ｖｉ）それぞれ配列番号１及び１９、（ｖｉｉ）それぞれ配列番号２及び２０、（ｖｉｉｉ）それぞれ配列番号５及び２３、（ｉｘ）それぞれ配列番号８及び２６、（ｘ）それぞれ配列番号９及び２７、（ｘｉ）それぞれ配列番号１０及び２８、（ｘｉｉ）それぞれ配列番号１０及び２９、（ｘｉｉｉ）それぞれ配列番号１２及び３１、（ｘｉｖ）それぞれ配列番号１３及び３２、（ｘｖ）それぞれ配列番号１４及び３３、（ｘｖｉ）それぞれ配列番号１４及び３４、（ｘｖｉｉ）それぞれ配列番号１５及び３５、（ｘｖｉｉｉ）それぞれ配列番号１６及び３６、（ｘｉｘ）それぞれ配列番号１７及び３７、または（ｘｘ）それぞれ配列番号１８及び３８から選択されるＶＨ及びＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（ｉ）～（ｘｘ）のいずれか１つの配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＶＨ配列及びＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（ｉ）～（ｘｘ）のいずれか１つのＶＨ配列及びＶＬ配列と比較して、少なくとも１、２、または３個の修飾、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾（例えば、１～３０、１～２０、１～１０、１～５、１～４、１～３、１～２、または１個のアミノ酸修飾、アミノ酸置換（例えば、保存的置換））を有するＶＨ及び／またはＶＬ配列を含む。
本開示の抗タウ抗体可変ドメインは、表１に列挙される核酸配列によってコードされ得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体可変ドメインをコードする核酸配列は、列挙された核酸配列のフラグメントまたはバリアントを含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＶＨをコードする核酸配列は、配列番号５１、５５、５４、５２、４７、３９、５６、４１、５０、４９、４８、４６、４５、４４、４３、４２、５３、もしくは４０から選択されるヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する核酸配列を含み得る。いくつかの実施形態では、ＶＬをコードする核酸配列は、配列番号６７、７５、７４、７２、６６、５７、７６、５９、７０、６９、６８、６５、６４、６２、６３、６１、６０、７３、もしくは５８から選択されるヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する核酸配列を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される核酸は、抗タウ抗体をコードし得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）配列番号５１、５５、５４、５２、４７、３９、５６、４１、５０、４９、４８、４６、４５、４４、４３、４２、５３、もしくは４０から選択されるＶＨをコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する核酸配列、及び／または（ｂ）配列番号６７、７５、７４、７２、６６、５７、７６、５９、７０、６９、６８、６５、６４、６２、６３、６１、６０、７３、もしくは５８から選択されるＶＬをコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する核酸配列を含み得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｉ）それぞれ配列番号５１及び７１、（ｉｉ）それぞれ配列番号５５及び７５、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号５４及び７４、（ｉｖ）それぞれ配列番号５２及び７２、（ｖ）それぞれ配列番号４７及び６６、（ｖｉ）それぞれ配列番号３９及び５７、（ｖｉｉ）それぞれ配列番号５６及び７６、（ｖｉｉｉ）それぞれ配列番号４１及び５９、（ｉｘ）それぞれ配列番号５０及び７０、（ｘ）それぞれ配列番号４９及び６９、（ｘｉ）それぞれ配列番号４８及び６７、（ｘｉｉ）それぞれ配列番号４８及び６８、（ｘｉｉｉ）それぞれ配列番号４６及び６５、（ｘｉｖ）それぞれ配列番号４５及び６４、（ｘｖ）それぞれ配列番号４４及び６２、（ｘｖｉ）それぞれ配列番号４４及び６３、（ｘｖｉｉ）それぞれ配列番号４３及び６１、（ｘｖｉｉｉ）それぞれ配列番号４２及び６０、（ｉｘ）それぞれ配列番号５３及び７３、または（ｘｘ）それぞれ配列番号４０及び５８から選択されるＶＨをコードするヌクレオチド配列及びＶＬをコードするヌクレオチド配列を含む核酸、または核酸の組み合わせによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体可変ドメインをコードする核酸配列は、列挙された核酸配列のコドン最適化バリアントを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、表１に示す１つ以上の可変ドメインアミノ酸配列由来のアミノ酸配列を有する、１つ以上のＣＤＲ（例えば、１、２、３、４、５、または６つすべてのＣＤＲ）、例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け方式に基づくＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、１つ以上のＣＤＲ（例えば、１、２、３、４、５、または６つすべてのＣＤＲ）を含む。抗タウ抗体ＣＤＲは、表１に示す１つ以上の可変ドメイン核酸配列に由来する核酸配列によってコードされる。抗タウ抗体ＣＤＲは、抗原結合に関与する１つ以上のアミノ酸残基（例えば、結合した抗原との共結晶学によって決定される）を含み得る。本開示の抗タウ抗体は、結合した抗原との共結晶学によるか、他の抗体との比較に基づく計算評価によるか（例えば、Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．Ｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ． Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ＰＡ．２０１２．Ｃｈ．３，ｐ４７－５４を参照のこと）、または、前述したように当技術分野で認められているＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ、Ｌｅｆｒａｎｃ、ＩＭＧＴ、もしくはＨｏｎｅｇｇｅｒ番号付けスキームによる、本明細書に提示される可変ドメイン配列のＣＤＲ分析を通じて同定されたＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体のＣＤＲアミノ酸配列は、表１に示すアミノ酸配列のいずれか、またはそのフラグメントを含み得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、列挙されたアミノ酸配列バリアントを含むＣＤＲを含む。抗タウ抗体ＣＤＲに含まれるアミノ酸フラグメントまたはバリアントは、１つ以上のＣＤＲ配列と、約５０％～約９９．９％の配列同一性（例えば、約５０％～約６０％、約５５％～約６５％、約６０％～約７０％、約６５％～約７５％、約７０％～約８０％、約７５％～約８５％、約８０％～約９０％、約８５％～約９５％、約９０％～約９９．９％、約９５％～約９９．９％、約９７％、約９７．５％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、または約９９．８％）を有し得る。
本明細書に記載される抗タウ抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、または３つを含むＶＨ、及び／または軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、または３つを含むＶＬ、例えば、ＶＹ０１１、ＶＹ００７、ＶＹ００４、ＶＹ００６、ＶＹ０１８、ＶＹ００３、ＶＹ０１６、ＶＹ０１７、ＶＹ０１２、ＶＹ００９、ＶＹ０１０、ＶＹ０２２、ＶＹ００１、ＶＹ０１９、ＶＹ０２０、ＶＹ００５、ＶＹ００２、ＶＹ０１４、ＶＹ００８、及びＶＹ０１３のいずれか１つの、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け方式に基づくＣＤＲを含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書において、ヒトタウに結合する組換え抗体を提供し、この抗体は、（ｉ）それぞれ配列番号７及び２５、（ｉｉ）それぞれ配列番号３及び２１、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号４及び２２、（ｉｖ）それぞれ配列番号６及び２４、（ｖ） それぞれ配列番号１１及び３０、（ｖｉ）それぞれ配列番号１及び１９、（ｖｉｉ）それぞれ配列番号２及び２０、（ｖｉｉｉ）それぞれ配列番号５及び２３、（ｉｘ）それぞれ配列番号８及び２６、（ｘ）それぞれ配列番号９及び２７、（ｘｉ）それぞれ配列番号１０及び２８、（ｘｉｉ）それぞれ配列番号１０及び２９、（ｘｉｉｉ）それぞれ配列番号１２及び３１、（ｘｉｖ）それぞれ配列番号１３及び３２、（ｘｖ）それぞれ配列番号１４及び３３、（ｘｖｉ）それぞれ配列番号１４及び３４、（ｘｖｉｉ）それぞれ配列番号１５及び３５、（ｘｖｉｉｉ）それぞれ配列番号１６及び３６、（ｘｉｘ）それぞれ配列番号１７及び３７、または（ｘｘ）それぞれ配列番号１８及び３８を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、及び／または軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ番号付け方式、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け方式、またはＩＭＧＴ番号付け方式に基づく。
いくつかの実施形態では、本明細書において、（ａ）配列番号７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、または９１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、または１０８から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、または１２６から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される１つ、２つ、または３つすべてのＨＣＤＲ、及び／または（ｂ）配列番号１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、または１４０から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、または１５３から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、または１７１から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１から選択される１つ、２つ、または３つすべてのＬＣＤＲを含む、ヒトタウに結合する単離された、例えば組換え型の抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のうちの１つ以上（１、２、３、４、５、または６つすべてのＣＤＲ）は、１、２、または最大３つのアミノ酸置換（例えば、保存的置換）を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨは、表２に記載のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体は、ＶＨ及びＶＬを含み、ＶＬは、表２に記載のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のうちの１つ以上（１つ、２つ、または３つすべて）、及び／またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のうちの１つ以上（１、２、または３つすべて）が、１つ、２つ、または多くても３つのアミノ酸置換（例えば、保存的置換）を有する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、本明細書に提示される可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セットのペアを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、表３に示す可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セットのペアを含む。

本明細書において、ヒトタウに結合する単離された、例えば組換え抗体を提供し、この抗体は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖相補決定領域３（ＨＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、または３つすべてを含むＶＨ、及び／または軽鎖相補決定領域１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖相補決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）のうちの１つ、２つ、または３つすべてを含むＶＬを含み、その場合、（ｉ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８２、９７、１１５、１２７、１４１、及び１５９のアミノ酸配列を含むか、（ｉｉ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７９、９４、１１１、１２７、１４１、及び１５６のアミノ酸配列を含むか、（ｉｉｉ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８０、９５、１１２、１２９、１４３、及び１５７のアミノ酸配列を含むか、（ｉｖ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８１、９４、１１４、１２７、１４１、及び１５６のアミノ酸配列を含むか、（ｖ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８２、１０１、１１９、１３２、１４９、及び１６４のアミノ酸配列を含むか、（ｖｉ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７７、９２、１０９、１２７、１４１、及び１５４のアミノ酸配列を含むか、（ｖｉｉ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７８、９３、１１０、１２８、１４２、及び１５５のアミノ酸配列を含むか、（ｖｉｉｉ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７８、９６、１１３、１３０、１４４、及び１５８のアミノ酸配列を含むか、（ｘｉ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８３、９８、１１６、１３１、１４５、及び１６０のアミノ酸配列を含むか、（ｘ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８４、９９、１１７、１３２、１４６、及び１６１のアミノ酸配列を含むか、（ｘｉ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８５、１００、１１８、１３３、１４７、及び１６２のアミノ酸配列を含むか、（ｘｉｉ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８５、１００、１１８、１３４、１４８、及び１６３のアミノ酸配列を含むか、（ｘｉｉｉ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８６、１０２、１２０、１２７、１４１、及び１５６のアミノ酸配列を含むか、（ｘｉｖ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８７、１０３、１２１、１３２、１４９、及び１６５のアミノ酸配列を含むか、（ｘｖ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７８、１０４、１２２、１３５、１４３、及び１６６のアミノ酸配列を含むか、（ｘｖｉ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７８、１０４、１２２、１３６、１５０、及び１６７のアミノ酸配列を含むか、（ｘｖｉｉ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８８、１０５、１２３、１３７、１５１、及び１６８のアミノ酸配列を含むか、（ｘｖｉｉｉ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８９、１０６、１２４、１３８、１５２、及び１６９のアミノ酸配列を含むか、（ｘｉｘ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号９０、１０７、１２５、１３９、１５１、及び１７０のアミノ酸配列を含むか、または、（ｘｘ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号９１、１０８、１２６、１４０、１５３、及び１７１のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、（ｉ）～（ｘｘ）のいずれか１つのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（ｉ）～（ｘｘ）のいずれか１つのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、（ｉ）～（ｘｘ）のいずれか１つのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列を含む。
いくつかの実施形態では、（ｉ）～（ｘｘ）の抗体のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のうちの１つ以上（１、２、３、４、５、または６つすべてのＣＤＲ）は、１、２、または最大３つのアミノ酸置換（例えば、保存的置換）を有する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、１つ以上のフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。ＦＲは、表１に示す可変ドメインのアミノ酸配列に由来するアミノ酸配列を含み得る。ＦＲは、表１に示す１つ以上の可変ドメインの核酸配列に由来する核酸配列によってコードされ得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体ＦＲは、表１に示すアミノ酸配列のいずれかによるアミノ酸配列、またはそのフラグメントを含み得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体には、列挙されたアミノ酸配列バリアントを含むＦＲが含まれる。抗タウ抗体ＦＲに含まれるアミノ酸フラグメントまたはバリアントは、列挙される１つ以上のアミノ酸配列と、約５０％～約９９．９％の配列同一性（例えば、約５０％～約６０％、約５５％～約６５％、約６０％～約７０％、約６５％～約７５％、約７０％～約８０％、約７５％～約８５％、約８０％～約９０％、約８５％～約９５％、約９０％～約９９．９％、約９５％～約９９．９％、約９７％、約９７．５％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、または約９９．８％）を含む。いくつかの実施形態では、ＦＲは、表１に列挙されるＦＲ配列に対して、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するか、または表１に列挙されたＦＲと比較して、少なくとも１、２、もしくは３個の修飾、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾（例えば、１～３０、１～２０、１～１０、１～５、１～４、１～３、１～２、もしくは１個のアミノ酸修飾、例えば、アミノ酸置換（例えば、保存的置換））を含む。
本明細書ではまた、タウタンパク質抗原に結合する抗タウ抗体を提供する。タウタンパク質抗原には、ヒト微小管関連タンパク質タウ、アイソフォーム２（配列番号２７４）またはそのフラグメントが含まれ得る。タウタンパク質抗原には、ｅＰＨＦまたはそのフラグメントが含まれ得る。タウタンパク質抗原には、１つ以上のリン酸化残基が含まれ得る。そのようなリン酸化残基は、病理学的なタウで認められる残基に対応する可能性がある。いくつかの実施形態では、タウタンパク質抗原には、表４に列挙される抗原のいずれかが含まれる。表において、各抗原に関連するリン酸化残基は、リン酸化セリンについては（ｐＳ）、リン酸化スレオニンについては（ｐＴ）として示す。いくつかの実施形態では、タウタンパク質には、列挙される配列のバリアント（例えば、リン酸化バリアントもしくは非リン酸化バリアント）またはフラグメントが含まれ得る。

いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、本明細書に記載のタウタンパク質抗原上のタウタンパク質エピトープに結合する。そのようなタウタンパク質エピトープは、表４に列挙されるタウタンパク質抗原アミノ酸配列を含むか、またはその中に含まれ得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、少なくとも２つのタウタンパク質の複合体によって形成される領域を含むタウタンパク質エピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、ＡＴ８及びＰＴ３などの当技術分野で認められている抗体によって認識されるタウの領域と重複する結合を示すが、リン酸化タウに対しては当技術分野で認められている抗体とは異なる結合パターンを示す。
したがって、一態様では、本明細書において、ヒトタウに結合する単離された、例えば組換え型の抗体を提供し、この抗体は、（ａ）１８３～２１２、（ｂ）１８７～２１８、（ｃ）３３～８２、１５９～１８２、１９７～２２６、及び２２９～２４６、（ｄ）２１７～２４２、（ｅ）３５～７６及び１８７～２１８、（ｆ）５～３４、（ｇ）１８７～２１８、（ｈ）３３～８２、１５９～１８８、及び１９１～２３０、（ｉ）３５～６２、１０７～１２４、及び２０３～２２０、（ｊ）３５～８２、１５９～１８８、及び１９７～２２４、または（ｋ）５３－７８、３２９～３４８、及び３８１～４０８から選択されるタウのアミノ酸残基の全部または一部に結合し、ヒトタウは、配列番号２７４によって番号付けされる。いくつかの実施形態では、（ａ）～（ｋ）から選択されるアミノ酸のストレッチにおけるセリン、スレオニン、及び／またはチロシンの１つ以上がリン酸化される。いくつかの実施形態では、（ａ）～（ｋ）から選択されるアミノ酸のストレッチにおけるセリン、スレオニン、及び／またはチロシンのすべてがリン酸化される。いくつかの実施形態では、抗体は、表１に列挙される抗体のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列、またはＶＨ配列及びＶＬ配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、例えば、バイオレイヤー干渉法によって評価される場合に、約１ｐＭ～約５０ｐＭ、または約１～２５ｐＭの解離定数（ＫＤ）で、ヒトタウのアミノ酸１９５～２１５の全部または一部（例えば、このアミノ酸のストレッチに存在するすべてのセリン、スレオニン、及び／またはチロシンがリン酸化されている）に結合する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、例えば、バイオレイヤー干渉法によって評価される場合に、約０．１ｎＭ～約１０ｎＭ、または約０．５～５ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、Ｓ１９９においてリン酸化された（例えば、このアミノ酸ストレッチまたはタウタンパク質全体においてＳ１９９のみでリン酸化された）ヒトタウのアミノ酸１９１～２１４の全部または一部に結合する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、例えば、バイオレイヤー干渉法によって評価される場合に、約０．１ｎＭ～約１０ｎＭ、または約０．１～５ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、Ｔ２１７、Ｔ２２０、及びＴ２３１でリン酸化された（例えば、このストレッチではＴ２１７、Ｔ２２０、及びＴ２３１でのみリン酸化された）ヒトタウのアミノ酸２１７～２３４のすべてまたは一部に結合する。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、例えば、バイオレイヤー干渉法によって評価される場合に、約０．１ｎＭ～約２５ｎＭ、または約０．１～１５ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、Ｔ２３１でリン酸化された（例えば、このアミノ酸ストレッチまたはタウタンパク質全体においてＴ２３１のみでリン酸化された）タウのアミノ酸２２５～２４０の全部または一部に結合する。
別の態様では、アミノ酸残基Ｓ４０４でリン酸化されたヒトタウに結合する単離された、例えば組換え型の抗体、またはアミノ酸配列ＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴ（ｐＳ）ＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧ（配列番号２８１）を含むか、またはそれからなるペプチドを本明細書に提供し、ｐ（Ｓ）は、リン酸化セリン残基に対応する。いくつかの実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号８９、１０６、及び１２４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１３８、１５２、及び１６９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１６及び３６を含むＶＨ及びＶＬ配列を含む。
別の態様では、本明細書において、以下のものに結合する、単離された、例えば、組換え型の抗体を提供する：（ａ）アミノ酸残基Ｓ１９９でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ２０２及びＴ２０５ではリン酸化されていないヒトタウ、（ｂ）アミノ酸残基Ｓ２０２でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９及びＴ２０５ではリン酸化されていないヒトタウ、（ｃ）アミノ酸残基Ｔ２０５でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９及びＳ２０２ではリン酸化されていないヒトタウ、（ｄ）アミノ酸残基Ｓ１９９とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ２０２ではリン酸化されていないヒトタウ（例えば、Ｓ１９９とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されたタウの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも３倍強い（例えば、少なくとも４倍強い））、（ｅ）アミノ酸残基Ｓ２０２とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９ではリン酸化されていないヒトタウ（残基Ｓ１９９とＳ２０２の組み合わせでリン酸化されているが、Ｔ２０５ではリン酸化されていないヒトタウを除く）、（ｆ）アミノ酸残基（ｉ）Ｓ２０２及びＴ２０５（Ｓ１１９を除く）、ならびに（ｉｉ）Ｓ１９９及びＴ２０５（Ｓ２０２を除く）の組み合わせでリン酸化されたヒトタウ（バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも２倍（例えば、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、２～６倍、２～５倍、２～４倍、２～３倍、３～５倍、または４～５倍）強く）（ｇ）アミノ酸残基（ｉ）Ｓ１９９及びＳ２０２（Ｔ２０５は除く）、（ｉｉ）Ｓ２０２及びＴ２０５（Ｓ１９９は除く）、（ｉｉｉ）Ｓ１９９及びＴ２０５（Ｓ２０２は除く）、ならびに（ｉｖ）Ｓ１９９、Ｓ２０２、及びＴ２０５の組み合わせでリン酸化されたヒトタウ（例えば、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも１．６倍強く（例えば、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、１．６～３倍、１．６～２倍強く））、（ｈ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８４）を含むか、またはそれからなるペプチド、（ｉ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８５）を含むか、またはそれからなるペプチド、（ｊ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８６）を含むか、またはそれからなるペプチド、（ｋ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）を含むか、またはそれからなるペプチド（例えば、ペプチドへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも３倍（例えば、少なくとも４倍）強い）、（ｌ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）を含むか、またはそれからなるペプチド（ただし、アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８８）を含むか、またはそれからなるペプチドは除く）、（ｍ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）及びＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）を含むか、またはそれらからなるペプチド（後者のペプチドへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも２倍（例えば、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、２～６倍、２～５倍、２～４倍、２～３倍、３～５倍、または４～５倍）強い）、あるいは、（ｎ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８８）、ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）、ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）、及びＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８７）を含むか、またはそれらからなるペプチド（例えば、そのペプチドへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも１．６倍強く（例えば、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、１．６～４倍、１．６～３倍強く））、ｐ（Ｓ）及びｐ（Ｔ）は、それぞれリン酸化セリン及びリン酸化スレオニンに対応し、任意選択で、例えば、実施例７に記載のワンポイントＥＬＩＳＡを使用して結合を評価する。いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、（ｂ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、（ｃ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、（ｄ）それぞれ配列番号７７、９２、及び１０９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及びそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、（ｅ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、（ｆ）それぞれ配列番号７及び２５を含むＶＨ配列及びＶＬ配列、（ｇ）それぞれ配列番号８及び２１を含むＶＨ配列及びＶＬ配列、（ｈ）それぞれ配列番号６及び２４を含むＶＨ配列及びＶＬ配列、（ｉ）それぞれ配列番号１及び１９を含むＶＨ配列及びＶＬ配列、または（ｊ）それぞれ配列番号１２及び３１を含むＶＨ配列及びＶＬ配列を含む。
別の態様では、本明細書において、（ａ）Ｔ２１７でリン酸化されているが、Ｔ２１２またはＴ２１４ではリン酸化されていないタウに結合するか、あるいは（ｂ）配列ＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰ（ｐＴ）ＰＰＴＲＥ（配列番号２９３）及びＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰ（ｐＳ）ＬＰ（ｐＴ）ＰＰＴＲＥ（配列番号２９６）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合するが、配列ＧＴＰＧＳＲＳＲ（ｐＴ）ＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥ（配列番号２９１）、ＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰ（ｐＳ）ＬＰＴＰＰＴＲＥ（配列番号２９２）、及びＧＴＰＧＳＲＳＲ（ｐＴ）Ｐ（ｐＳ）ＬＰＴＰＰＴＲＥ（配列番号２９４）を含むか、またはそれからなるペプチドには結合しない、単離された、例えば組換え抗体を提供し、ｐ（Ｓ）及びｐ（Ｔ）は、リン酸化セリン及びリン酸化スレオニンに対応し、それぞれ、任意選択で、タウまたはペプチドに対する抗体の結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも１．５倍強く（例えば、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、１．５～４倍、１．５～３倍、４～６倍強く）、任意選択で、タウまたはペプチドに対する抗体の結合を、例えば実施例８に記載のワンポイントＥＬＩＳＡを使用して評価する。いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）それぞれ配列番号８０、９５、及び１１２を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２９、１４３、及び１５７を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、（ｂ）それぞれ配列番号７８、１０４、及び１２２を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１３６、１５０、及び１６７を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、（ｃ）それぞれ配列番号９０、１０７、及び１２５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１３９、１５１、及び１７０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、（ｄ）それぞれ配列番号４及び２２を含むＶＨ配列及びＶＬ配列、（ｅ）それぞれ配列番号１４及び２４を含むＶＨ配列及びＶＬ配列、または（ｆ）それぞれ配列番号１７及び３７を含むＶＨ配列及びＶＬ配列を含む。
実施例において記載されるように、前述のリン酸化残基またはペプチドへの特異的結合を、アッセイ（例えば、ワンポイントＥＬＩＳＡ）のバックグラウンド結合レベル、またはアイソタイプ対照抗体（例えば、ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体）などの陰性対照による結合レベルとの比較によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書において、ヒトタウ、またはヒトタウペプチドへの結合に関して、本明細書に記載の抗タウ抗体のいずれかと競合する抗タウ抗体を提供する。
また、本明細書では、本明細書に記載の抗タウ抗体と同様のエピトープ結合特性、例えばヒトタウ上のリン酸化エピトープに結合する能力を示す抗タウ抗体も提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供する抗体は、本明細書に記載の抗タウ抗体によって認識されるエピトープと同じエピトープ（例えば、リン酸化エピトープ）、実質的に同じエピトープ、重複するエピトープ、または実質的に重複するエピトープに結合する抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体は、立体構造エピトープなどの不連続エピトープに結合する。
抗体が、本明細書に記載の抗体と、ヒトタウ上の同じエピトープ（または実質的に同じエピトープ、重複するエピトープ、もしくは実質的に重複するエピトープ）に結合するかどうかを判定するための例示的な方法としては、例えば、エピトープの原子分解能を提供する抗原：抗体複合体の結晶のＸ線分析エピトープマッピング法が挙げられる。他の方法では、抗原フラグメントまたは抗原の変異バリアントに対する抗体の結合をモニタリングする。この場合、抗原配列内のアミノ酸残基の修飾による結合の喪失は、多くの場合、エピトープ成分の指標とみなされる。エピトープマッピングのための計算によるコンビナトリアル法も使用することができる。方法は、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリから特定の短いペプチド（天然の三次元形態または変性形態のいずれか）を親和性単離する目的の抗体の能力にも依存し得る。エピトープマッピングは、ＭＳベースのプロテインフットプリント（例えば、ＨＤＸ－ＭＳ、ＦＰＯＰ）を使用して実行することもできる。実施例に記載されているように、オーバーラップリン酸化ペプチドスキャニングもエピトープマッピングに使用することができる。
本開示による抗タウ抗体は、本明細書に提示される抗体配列（例えば、可変ドメインアミノ酸配列、可変ドメインアミノ酸配列ペア、ＣＤＲアミノ酸配列、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セット、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セットのペア、及び／またはフレームワーク領域アミノ酸配列）はいずれかを使用して調製され得、いずれも、例えば、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、抗体模倣物、ｓｃＦｖ、または抗体フラグメントとして調製され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提示される抗体配列のいずれかを使用する抗タウ抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭ抗体として調製され得る。マウスＩｇＧ抗体として調製される場合、抗タウ抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、またはＩｇＧ３アイソタイプとして調製され得る。ヒトＩｇＧ抗体として調製される場合、抗タウ抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプとして調製され得る。ヒトまたはヒト化抗体として調製された抗タウ抗体は、１つ以上のヒト定常ドメインを含み得る。本開示の抗タウ抗体に含まれるヒト定常ドメインとしては、表５に列挙されるドメインのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ｉ）重鎖定常領域（ＣＨ）、例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４のＣＨ（例えば、表５に記載のＣＨ）などのヒトＣＨ、またはマウスＣＨのアミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも８０％（例えば、８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性を有する配列、または定常領域配列（例えば、表５に記載のＣＨ）と比較して、少なくとも１、２、もしくは３個の修飾、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾（例えば、１～３０、１～２０、１～１０、１～５、１～４、１～３、１～２、または１個のアミノ酸修飾、例えば置換（例えば、保存的置換））を有するアミノ酸配列を含むＣＨ、及び／または（ｉｉ）軽鎖定常領域（ＣＬ）、例えば、ヒトλ軽鎖もしくはκ軽鎖のＣＬ（例えば、表５に記載のＣＬ）などのヒトＣＬまたはマウスＣＬのアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも８０％（例えば、８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性を有する配列、または定常領域配列（例えば、表５に記載のＣＨ）と比較して、少なくとも１、２、もしくは３個の修飾、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾（例えば、１～３０、１～２０、１～１０、１～５、１～４、１～３、１～２、または１個のアミノ酸修飾、例えば置換（例えば、保存的置換））を有するアミノ酸配列を含むＣＬを含む。
いくつかの実施形態では、重鎖定常領域配列（例えば、ヒト重鎖定常領域配列）は、Ｃ末端リジン（Ｋ）、Ｃ末端グリシン（Ｇ）、またはＣ末端グリシン及びリジン（ＧＫ）を有する。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域配列（例えば、ヒト重鎖定常領域配列）は、Ｃ末端リジン（Ｋ）、Ｃ末端グリシン（Ｇ）、またはＣ末端グリシン及びリジン（ＧＫ）を欠いている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、表５に列挙されるアミノ酸配列のアミノ酸配列バリアント及び／またはフラグメントを含む定常ドメインを含む。抗タウ抗体定常ドメインに含まれるアミノ酸フラグメントまたはバリアントは、表５に列挙されるアミノ酸配列の１つ以上と、約５０％～約９９．９％の配列同一性（例えば、約５０％～約６０％、約５５％～約６５％、約６０％～約７０％、約６５％～約７５％、約７０％～約８０％、約７５％～約８５％、約８０％～約９０％、約８５％～約９５％、約９０％～約９９．９％、約９５％～約９９．９％、約９７％、約９７．５％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、または約９９．８％）を有し得る。いくつかの実施形態では、定常ドメインは、表５に列挙されるアミノ酸配列に対して、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性、または少なくとも１、２、もしくは３個の修飾、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾（例えば、保存的置換などのアミノ酸置換）を有する。
本明細書に記載のＶＨドメイン、またはその１つ以上のＣＤＲは、定常ドメインに連結して重鎖、例えば全長重鎖を形成することができる。同様に、本明細書に記載されるＶＬドメイン、またはその１つ以上のＣＤＲは、定常ドメインに連結されて、軽鎖、例えば全長軽鎖を形成することができる。全長重鎖（Ｃ末端がリジン（Ｋ）以外、Ｃ末端がグリシン（Ｇ）以外で、またはＣ末端がグリシン及びリジン（ＧＫ）以外であり、存在しなくてもよい）及び全長軽鎖が結合して全長抗体を形成し得る。



いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、Ｆｃ領域またはそのバリアント、例えば、その機能的バリアントを含み得る。
いくつかの実施形態では、抗体は、例えば参照と比較して、Ｆｃ受容体に対する親和性が改変された、例えば増加または減少した（例えば除去された）Ｆｃ領域を含み、参照は野生型Ｆｃ受容体である。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従って番号付けされた、位置Ｉ２５３（例えば、Ｉ２３５Ａ）、Ｈ３１０（例えば、Ｈ３１０Ａ）、及び／またはＨ４３５（例えば、Ｈ４３５Ａ）の１つ、２つ、またはすべての位置に変異を含むＦｃ領域を含む。
抗体の特徴決定
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、異なる特徴に基づいて同定、選択、または除外され得る。このような特徴は、物理的特徴及び機能的特徴を含み得るが、これらに限定されない。物理的特徴は、抗体構造の特性［例えば、アミノ酸配列または残基；二次、三次、または四次のタンパク質構造；翻訳後修飾（例えば、グリコシル化）；化学結合、及び安定性］を含み得る。機能的特徴は、抗体親和性（すなわち、特定のエピトープ及び／または抗原に対するもの）及び抗体活性（例えば、標的、プロセス、または経路を活性化または阻害する抗体の能力）を含み得るが、これらに限定されない。
抗体の結合及び親和性
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、特定のエピトープ及び／または抗原に対する結合及び／または親和性のレベルに基づいて同定、選択、または除外され得る。抗体結合及び／または親和性のレベルは、異なる抗原フォーマットを用いて評価され得る。いくつかの実施形態では、異なる抗原フォーマットに対する抗体親和性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで（例えば、ＥＬＩＳＡによって）試験され得る。抗タウ抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、脳のサンプルまたは断片を使用して行われ得る。このようなサンプルまたは断片は、ＡＤを有する対象（例えば、ヒトＡＤ患者）から得ることができる。いくつかの実施形態では、脳のサンプルまたは断片は、非ヒト対象から得られてもよい。このような非ヒト対象には、ＡＤ疾患モデル研究において使用される非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、及び霊長類）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、抗体親和性試験に使用される脳のサンプルまたは断片は、ＴＧ４５１０／Ｐ３０１Ｓマウス系統に由来し得る。抗体親和性は、親和性を分析しようとする特定の抗原を欠いている対照サンプルに対して比較され得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体試験に使用される対照サンプルは、非罹患ヒト対象由来の脳のサンプルまたは断片を含み得る。いくつかの実施形態では、野生型及び／またはタウノックアウトマウス系統由来の脳のサンプルまたは断片を対照サンプルとして使用してもよい。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性試験は、組換えまたは単離されたタンパク質抗原を使用して（例えば、ＥＬＩＳＡによって）行ってもよい。例えば、組換えまたは単離されたｅＰＨＦを抗タウ抗体親和性試験のために使用してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、ＥＬＩＳＡによって評価した場合、ｅＰＨＦへの結合について、約０．０１ｎＭ～約１００ｎＭの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を呈し得る。いくつかの実施形態では、呈されるＥＣ５０は、約５０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、ＥＬＩＳＡによって評価した場合、表４に列挙された抗原のいずれか、または抗原のいずれかを含むもしくはそれに含まれるエピトープ（立体構造エピトープを含むがこれに限定されない）への結合について、約０．０１ｎＭ～約１００ｎＭのＥＣ５０を呈し得る。いくつかの実施形態では、呈されるＥＣ５０は、約５０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、病的なタウには結合するが、病的でないタウには結合しない。このような抗体について、本明細書では、病的形態のタウに対して「選択的」であるという場合がある。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、タウ濃縮体に結合する。
いくつかの実施形態では、抗体親和性分析が、多重特異性抗体を同定、選択、または除外するために使用され得る。本明細書で使用される場合、「多重特異性抗体」という用語は、複数のエピトープまたは抗原に対する親和性を有する抗体を指す。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、認識される各エピトープまたは抗原に対する相対的な親和性に基づいて同定、選択、または除外され得る。例えば、多重特異性抗体は、多重特異性抗体が親和性を示す、あるエピトープまたは抗原に対する親和性が、第２のエピトープまたは抗原と比べて高いことに基づいて、使用またはさらなる開発のために選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、他の抗タウ抗体との競合について試験され得る。このような試験は、抗体により認識される特定のエピトープに関する情報を提供するために行うことができ、競合する抗体と比較したエピトープ親和性のレベルに関連する情報をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、抗体結合及び／または親和性の分析に使用される抗タウ抗体は、米国特許第９，３７１，３７６号に記載されている抗タウ抗体ＰＴ３、米国特許第１０，１９６，４３９号に記載されている抗タウ抗体Ｃ１０．２（同文献では抗体「Ｃ１０－２」と称される）、米国特許第１０，０４０，８４７号に記載されている抗タウ抗体ＩＰＮ００２、抗タウ抗体ＡＴ８（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、抗タウ抗体ＡＴ１００（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、米国特許第５，８４３，７７９号に記載されている抗タウ抗体ＡＴ１２０、またはＶａｎｄｅｒｍｅｅｒｅｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ．２０１８；６５（１）：２６５－２８１に記載されている抗タウ抗体ＰＴ７６を含み得る。
抗体活性
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ある特定の活性を促進または低減する能力に基づいて同定、選択、または除外され得る。抗体活性は、分析アッセイを使用して評価することができる。このようなアッセイは、かかる抗体活性に基づいて抗体を検出、スクリーニング、測定、及び／またはランク付けするように選択または設計され得る。
抗タウ抗体は、タウ凝集を阻害する能力によって特徴決定され得る。阻害は、タウ凝集の物理的破壊に基づくものでもよいし、タウタンパク質の抗タウ抗体依存性枯渇（免疫枯渇）に基づくものでもよい。タウ凝集阻害に基づく特徴決定は、タウ凝集の１または複数のアッセイを使用して評価することができる。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、タウ播種アッセイによって特徴決定され得る。タウ播種アッセイは、典型的には、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのタウ凝集の開始と、試験される候補化合物による凝集阻害の評価とを含む。タウ播種アッセイは、タウ凝集バイオセンサ細胞を使用して行われ得る。タウ凝集バイオセンサ細胞は、タウ凝集に応答して検出可能なシグナル（例えば、蛍光シグナル）を生じる。タウ凝集バイオセンサ細胞は、組換えもしくは単離されたタウと共に、または高タウ脳組織もしくは流体由来のサンプルと共に（タウ凝集を促進するために）培養され、タウ凝集阻害を評価するために候補化合物ありまたはなしで処理され得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、バイオセンサ細胞とのインキュベーションの前に、タウを培地から枯渇させるために使用され得る。枯渇培地による凝集レベルを、非枯渇培地による凝集レベルと比較することで、抗タウ抗体阻害機能を評価することができる。タウ凝集バイオセンサ細胞は、タウＲＤバイオセンサ細胞を含み得るが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、ヒトタウを発現するニューロンが使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、免疫枯渇アッセイによって（例えば、タウＲＤバイオセンサ細胞を使用して）決定した場合、約１ｎＭ～約３０ｎＭの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）でタウ凝集を阻害し得る。
抗体の構造及びバリエーション
本開示の抗体は、ポリペプチド全体、複数のポリペプチド、またはポリペプチドのフラグメントとして存在してもよく、これらは独立して、１または複数の核酸、複数の核酸、核酸のフラグメント、または前述のもののいずれかのバリアントによってコードされ得る。本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」は、ほとんどの場合ペプチド結合によってひとつに連結されているアミノ酸残基（天然または非天然）のポリマーを意味する。この用語は、本明細書で使用される場合、任意のサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、及びペプチドを指す。約５０アミノ酸より小さいポリペプチドは、「ペプチド」という用語を使用して言及される場合がある。ペプチドは、少なくとも約２、３、４、または少なくとも５アミノ酸残基長であり得る。本開示のポリペプチドは、遺伝子産物、天然起源のポリペプチド、合成ポリペプチド、ホモログ、オルソログ、パラログ、フラグメント、または前述のものの他の均等物、バリアント、及び類似体を含み得る。ポリペプチドは、単一分子でもよいし、二量体、三量体、または四量体などの多分子複合体でもよい。ポリペプチドは、単鎖または多連鎖のポリペプチドを含んでもよく、これらは会合または連結されていてもよい。ポリペプチドには、１または複数のアミノ酸残基が、対応する天然起源のアミノ酸の人工化学的類似体である、アミノ酸ポリマーが含まれ得る。
「ポリペプチドバリアント」という用語は、アミノ酸配列が天然配列または参照配列とは異なる分子を指す。アミノ酸配列バリアントは、天然配列または参照配列と比較した場合、アミノ酸配列内のある特定の位置に置換、欠失、及び／または挿入を有し得る。通常、バリアントは、天然配列または参照配列に対して少なくとも約５０％の同一性（相同性）を有し、好ましくは、天然配列または参照配列に対して少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％同一（相同）である。
いくつかの実施形態では、「バリアント模倣体」が提供される。本明細書で使用される場合、「バリアント模倣体」という用語は、活性化された配列を模倣する１または複数のアミノ酸を含むものである。例えば、グルタミン酸は、リン酸化スレオニン及び／またはリン酸化セリンの模倣体として機能し得る。あるいは、バリアント模倣体は、非活性化、または模倣体を含む不活性化産物をもたらし得、例えば、フェニルアラニンは、チロシンの不活性化置換として作用し得るか、またはアラニンは、セリンの不活性化置換として作用し得る。
「アミノ酸配列バリアント」という用語は、天然または出発配列と比較してアミノ酸配列にいくつかの相違点を有する分子を指す。アミノ酸配列バリアントは、アミノ酸配列内のある特定の位置に置換、欠失、及び／または挿入を有し得る。「天然」または「出発」配列は、野生型配列と混同されてはならない。本明細書で使用される場合、天然または出発配列は、比較がなされ得る元の分子を指す相対的な用語である。「天然」または「出発」配列または分子は、野生型（天然に見出される配列）を表し得るが、野生型配列である必要はない。
通常、バリアントは、天然配列と比較して、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％の配列同一性を有する。
アミノ酸配列に適用される「ホモログ」とは、第２の種の第２の配列に対して実質的な同一性を有する、他の種の対応する配列を意味する。
「類似体」は、１または複数のアミノ酸変化、例えば、アミノ酸残基の置換、付加、または欠失によって異なるが、親ポリペプチドの性質を依然として維持するポリペプチドバリアントを含むことが意図される。
本開示は、本明細書で提示される抗体のバリアント及び誘導体を企図する。これらには、置換、挿入、欠失、及び共有結合性のバリアント及び誘導体が含まれる。例えば、配列タグまたは１もしくは複数のリシンなどのアミノ酸が、抗体ペプチド配列に（例えば、Ｎ末端またはＣ末端で）付加され得る。配列タグは、ペプチドの精製または局在化のために使用され得る。リシンは、ペプチドの溶解度を増加させる、またはビオチン化を可能にするために使用され得る。あるいは、ペプチドまたはポリペプチドのアミノ酸配列のカルボキシ末端領域及びアミノ末端領域に位置しているアミノ酸残基を、場合により欠失させて、トランケート型配列をもたらしてもよい。あるいは、例えば、可溶性であるより大きな配列の一部としての、または固体支持体に連結された配列の発現のような、配列の使用に応じて、ある特定のアミノ酸（例えば、Ｃ末端またはＮ末端の残基）を欠失させてもよい。
ポリペプチドに言及している場合の「置換バリアント」とは、天然または出発配列において少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、その代わりに異なるアミノ酸が同じ位置で挿入されているものである。置換は、分子中の１つのアミノ酸のみが置換されている単一置換でもよいし、同じ分子中で２つ以上のアミノ酸が置換されている多重置換でもよい。
本明細書で使用される場合、「保存的アミノ酸置換」という用語は、配列内に通常存在するアミノ酸を、サイズ、電荷、または極性が同様である異なるアミノ酸で置換することを指す。保存的置換の例としては、イソロイシン、バリン、及びロイシンなどの非極性（疎水性）残基を別の非極性残基に置換することが挙げられる。同様に、保存的置換の例としては、アルギニンとリシン、グルタミンとアスパラギン、及びグリシンとセリンのように、ある極性（親水性）残基を別のものに置換することが挙げられる。更に、リシン、アルギニン、もしくはヒスチジンのような塩基性残基を別のものに置換すること、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸のようなある酸性残基を別の酸性残基に置換することは、保存的置換の更なる例である。非保存的置換の例としては、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニンなどの非極性（疎水性）アミノ酸残基を、システイン、グルタミン、グルタミン酸もしくはリシンなどの極性（親水性）残基に置換すること、及び／または極性残基を非極性残基に置換することが挙げられる。
「機能的バリアント」という用語は、参照配列の少なくとも１つの活性を有するポリペプチドバリアントまたはポリヌクレオチドバリアントを指す。
ポリペプチドに言及している場合の「挿入バリアント」とは、天然または出発配列内の特定の位置にあるアミノ酸のすぐ隣に挿入された１または複数のアミノ酸を有するものである。アミノ酸の「すぐ隣」とは、アミノ酸のアルファ－カルボキシまたはアルファ－アミノのいずれかの官能基に接続していることを意味する。
ポリペプチドに言及している場合の「欠失バリアント」とは、天然または出発アミノ酸配列内の１または複数のアミノ酸が除去されたものである。通常、欠失バリアントは、分子の特定の領域内で１または複数のアミノ酸が欠失している。
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、「バリアント」という用語と同義に使用され、参照分子または出発分子に対して何らかのかたちで修飾または変更されている分子を指す。いくつかの実施形態では、誘導体には、タンパク質性または非タンパク質性の有機誘導体化剤及び翻訳後修飾で修飾されている天然または出発ポリペプチドが含まれる。共有結合性修飾は、従来、ポリペプチドのうち標的となるアミノ酸残基を、選択された側鎖もしくは末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させること、または選択された組換え宿主細胞において機能する翻訳後修飾のメカニズムを利用することによって導入される。得られる共有結合誘導体は、生物学的活性、イムノアッセイ、または免疫親和性精製用の抗体の調製のために重要な残基を同定することを目的とするプログラムにおいて有用である。
ある特定の翻訳後修飾は、発現されたポリペプチドに対する組換え宿主細胞の作用の結果である。グルタミニル残基及びアスパラギニル残基は、高頻度で翻訳後に脱アミド化されて対応するグルタミル残基及びアスパルチル残基になる。あるいは、これらの残基は、弱酸性条件下で脱アミド化される。これらの残基のいずれの形態も、本開示に従って使用されるポリペプチドに存在し得る。
他の翻訳後修飾としては、プロリン及びリシンのヒドロキシル化、セリル残基またはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のアルファ－アミノ基のメチル化が挙げられる（Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ｐｐ．７９－８６（１９８３））。
共有結合誘導体は、ポリペプチドが非タンパク質性ポリマーに共有結合している融合分子を具体的に含む。非タンパク質性ポリマーは、親水性合成ポリマー、すなわち、さもなければ天然には見出されないポリマーを含み得る。しかし、天然に存在し、組換え法またはｉｎ ｖｉｔｒｏ法によって生成されるポリマーは、自然界から単離されるポリマーと同じく有用である。親水性ポリビニルポリマーは、ポリビニルアルコール及び／またはポリビニルピロリドンを含み得る。特に有用であるのは、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどのポリビニルアルキレンエーテルである。ポリペプチドは、米国特許第４，６４０，８３５号、同第４，４９６，６８９号、同第４，３０１，１４４号、同第４，６７０，４１７号、同第４，７９１，１９２号、または同第４，１７９，３３７号に記載の様式で、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンなどの様々な非タンパク質性ポリマーに連結されてよく、各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ポリペプチドに言及する場合の「特徴」は、分子の異なるアミノ酸配列に基づく構成要素として定義される。ポリペプチドの特徴には、表面発現、局所的立体構造形状、フォールド、ループ、半ループ、ドメイン、半ドメイン、部位、末端、またはそれらの任意の組み合わせが含まれ得る。
本明細書でポリペプチドについて言及する場合、「表面発現」という用語は、最表面に現れるポリペプチドのアミノ酸ベースの構成要素を指す。
本明細書でポリペプチドについて言及する場合、「局所立体構造形状」という用語は、ポリペプチドの定義可能な空間内に位置するポリペプチドのアミノ酸ベースの構造発現を意味する。
ポリペプチドに言及する場合に本明細書で使用する場合、「フォールド」という用語は、エネルギーを最小化した際に得られるアミノ酸配列の立体構造を意味する。フォールドは、折り曲げプロセスの二次または三次レベルで発生する場合がある。二次レベルのフォールドの例としては、βシート及びαヘリックスが挙げられる。三次フォールドの例としては、エネルギー力の凝集または分離によって形成されるドメイン及び領域が挙げられる。このようにして形成された領域には、疎水性ポケット及び親水性ポケットなどが含まれる。
本明細書で使用する場合、ポリペプチド立体構造に関する「ターン」という用語は、ペプチドまたはポリペプチドの主鎖の方向を変える湾曲部を意味し、１、２、３残基またはそれ以上のアミノ酸残基を含み得る。
ポリペプチドに言及する際に本明細書で使用する場合、「ループ」という用語は、ペプチドまたはポリペプチドの骨格の方向を逆転させ、４つ以上のアミノ酸残基を含む、ペプチドまたはポリペプチドの構造的特徴を指す。Ｏｌｉｖａらは、少なくとも５つのクラスのポリペプチドループを同定している（Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２６６（４）：８１４－８３０；１９９７、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される）。
ポリペプチドに言及する際に本明細書で使用する場合、「半ループ」という用語は、由来元のループとして存在するアミノ酸残基の少なくとも半数を有する同定されたループの一部を指す。ループは必ずしも偶数のアミノ酸残基を含むとは限らないと理解される。したがって、ループが奇数のアミノ酸を含む、または含むと同定される場合、奇数ループの半ループは、ループの整数部分または次の整数部分（ループ／２±０．５アミノ酸の数のアミノ酸）を含む。例えば、７アミノ酸ループと同定されるループは、３アミノ酸または４アミノ酸の半ループを生成し得る（７／２＝３．５±０．５は３または４である）。
ポリペプチドに言及する際に本明細書で使用される場合、「ドメイン」という用語は、１または複数の同定可能な構造的及び／または機能的特徴または性質（例えば、結合能力）を有する、例えば、タンパク質－タンパク質相互作用の部位として機能する、ポリペプチドのモチーフを指す。
ポリペプチドに言及する場合、本明細書で使用される場合、「半ドメイン」という用語は、由来元のドメインの少なくとも半分のアミノ酸残基数を有する同定されたドメインの一部を意味する。ドメインは必ずしも偶数のアミノ酸残基を含むとは限らないと理解される。したがって、ドメインが奇数のアミノ酸を含む、または含むと同定される場合、奇数ドメインの半ドメインは、ドメインの整数部分または次の整数部分（ドメイン／２±０．５アミノ酸の数のアミノ酸）を含む。例えば、７アミノ酸ドメインと同定されるドメインは、３アミノ酸または４アミノ酸の半ドメインを生成し得る（７／２＝３．５±０．５は３または４である）。また、ドメインまたは半ドメイン内でサブドメインが同定される場合があり、これらのサブドメインは、由来元のドメインまたはハーフドメインで同定された構造的または機能的特性のすべてを保有するわけではないことも理解される。また、本明細書におけるドメインタイプのいずれかのアミノ酸は、ポリペプチドの主鎖に沿って連続している必要はない（すなわち、隣接しないアミノ酸が構造的に折りたたまれて、ドメイン、半ドメイン、またはサブドメインを生成し得る）ことも理解される。
ポリペプチドに言及する際に本明細書で使用される場合、「部位」という用語は、「アミノ酸残基」及び「アミノ酸側鎖」と同義である。部位は、ポリペプチド内で修飾、操作、変更、誘導体化、または変化することができるポリペプチド上の位置を表す。
本明細書で使用される場合、「末端（ｔｅｒｍｉｎｉまたはｔｅｒｍｉｎｕｓ）」という用語は、ポリペプチドに言及する際、ペプチドまたはポリペプチドの端部を指す。このような端部は、ペプチドまたはポリペプチドの最初または最後の部位のみに限定されず、末端領域内の更なるアミノ酸を含んでもよい。本開示のポリペプチドベースの分子は、Ｎ末端（遊離アミノ基を有するアミノ酸で終結する）とＣ末端（遊離カルボキシル基を有するアミノ酸で終結する）との両方を有するものと特徴付けられ得る。本開示のタンパク質は、場合によっては、ジスルフィド結合または非共有結合力によってまとめられた複数のポリペプチド鎖から構成されている（多量体、オリゴマー）。これらの類のタンパク質は、複数のＮ末端及びＣ末端を有する。あるいは、ポリペプチドの末端は、場合によっては有機コンジュゲートなどの非ポリペプチドベースの部分で開始または終了するように修飾されてもよい。
抗体の修飾
抗体を修飾して、１または複数の変更された性質を有するバリアントを得ることができる。このような性質は、抗体の構造、機能、親和性、特異性、タンパク質フォールディング、安定性、製造、発現、及び／または免疫原性（すなわち、かかる抗体で処置される対象における免疫反応）を含むか、またはそれに関連し得る。いくつかの実施形態では、抗体フラグメントまたはバリアントを、別の抗体の修飾のために使用してもよいし、合成抗体に組み込んでもよい。
抗体の修飾は、アミノ酸配列修飾を含み得る。このような修飾は、アミノ酸の欠失、付加、及び／または置換を含み得るが、これらに限定されない。修飾の情報は、アミノ酸配列分析によって得られることがある。このような分析は、異なる抗体または抗体バリアント間のアミノ酸配列のアラインメントを含み得る。２つ以上の抗体を比較して、修飾に好適な残基または領域を同定することができる。比較される抗体は、同じエピトープに結合するものを含み得る。比較される抗体は、同じタンパク質または標的の異なる（別個のまたは重複する）エピトープに結合してもよい（例えば、これにより、特定のエピトープに対する特異性を与える残基または領域が同定される）。比較には、軽鎖及び／または重鎖の配列変動の分析、ＣＤＲ配列変動の分析、生殖細胞系配列の分析、及び／またはフレームワーク配列の分析が含まれ得る。このような分析から得られた情報を使用して、同じまたは異なるエピトープに結合する抗体間で保存されているまたは可変である、アミノ酸残基、アミノ酸のセグメント、アミノ酸の側鎖、ＣＤＲの長さ、及び／または他の特性もしくは性質を同定することができる。
機能修飾
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、１または複数の機能的性質（例えば、抗体の親和性または活性）を最適化するように修飾され得る。抗体の機能的性質の非限定的な例としては、エピトープまたは抗原の親和性、標的を動員または固定化する能力、及び標的、プロセス、または経路を活性化または阻害する能力が挙げられる。いくつかの実施形態では、機能的性質は、タンパク質－タンパク質相互作用、タンパク質凝集、酵素活性、受容体－リガンド相互作用、細胞シグナル伝達経路、タンパク分解カスケード、及び／または生物学的応答もしくは生理学的応答を調整する能力を含むか、またはそれに関連する。
抗体の修飾は、エピトープ親和性を調整することにより抗体を最適化し得る。このような修飾は、親和性成熟によって行われ得る。親和性成熟技術は、標的抗原に対して親和性が最も高いＣＤＲをコードする配列を同定するために使用される。いくつかの実施形態では、抗体ディスプレイ技術（例えば、ファージまたは酵母）が使用され得る。このような方法は、最適化される親抗体をコードするヌクレオチド配列を変異させることを含み得る。ヌクレオチド配列は、全体としてランダムに、または特定のアミノ酸残基で発現を変化させて、数百万から数十億のバリアントを作り出すように変異させることができる。部位または残基は、天然のヒト抗体レパートリーにおいて観察される配列またはアミノ酸の頻度に基づいて、変異のために選択され得る。バリアントは、標的抗原結合性について、親和性スクリーニングの複数回の繰り返し［例えば、ディスプレイライブラリスクリーニング技術、表面プラズモン共鳴技術、蛍光関連細胞選別（ＦＡＣＳ）分析、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの使用］にかけられ得る。選択、変異、及び発現の複数回の繰り返しは、標的抗原に対する親和性が最も高い抗体フラグメント配列を同定するために行われ得る。このような配列は、産生のために抗体配列に直接組み込んでもよい。場合によっては、親和性成熟の目標は、抗体親和性を、元の抗体または出発抗体の親和性と比較して、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、少なくとも１，０００倍、または１，０００倍超増加させることである。親和性が所望よりも低い場合には、このプロセスを繰り返してもよい。
いくつかの実施形態では、抗体親和性は、異なる抗原フォーマットを用いて評価され得る。いくつかの実施形態では、異なる抗原フォーマットに対する抗体親和性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで（例えば、ＥＬＩＳＡによって）試験され得る。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、脳のサンプルまたは断片を使用して行われ得る。このようなサンプルまたは断片は、ＡＤを有する対象（例えば、ヒトＡＤ患者）から得ることができる。いくつかの実施形態では、脳のサンプルまたは断片は、非ヒト対象から得られてもよい。このような非ヒト対象には、ＡＤ疾患モデル研究において使用される非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、及び霊長類）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、抗体親和性試験に使用される脳のサンプルまたは断片は、ＴＧ４５１０／Ｐ３０１Ｓマウス系統に由来し得る。抗体親和性は、親和性を分析しようとする特定の抗原を欠いている対照サンプルに対して比較され得る。いくつかの実施形態では、対照サンプルは、非罹患ヒト対象由来の脳のサンプルまたは断片を含み得る。いくつかの実施形態では、野生型及び／またはタウノックアウトマウス系統由来の脳のサンプルまたは断片を対照サンプルとして使用してもよい。ｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性試験は、組換えまたは単離されたタンパク質抗原を使用して（例えば、ＥＬＩＳＡによって）行ってもよい。いくつかの実施形態では、組換えまたは単離されたｅＰＨＦが、抗体親和性試験のために使用される。いくつかの実施形態では、表８に列挙された抗原が使用され得る。
いくつかの実施形態では、抗体親和性分析は、抗体の多重特異性を調整するために（例えば、抗体の多重特異性を低減または増強するために）使用され得る。このような調整は、２つ以上のエピトープまたは抗原に対する相対的な親和性を調整することを含み得る。例えば、抗体は、あるエピトープまたは抗原に対する親和性が第２のエピトープまたは抗原と比べて高いように最適化され得る。
抗体は、抗体の機能的性質を最適化するように修飾され得る。このような機能的性質は、抗体の１または複数の機能的性質に関連する分析アッセイ結果に基づいて評価または工学操作され得る。アッセイを使用して、複数の抗体をスクリーニングし、機能的基準に基づいて抗体を同定またはランク付けしてもよい。抗タウ抗体は、タウ凝集阻害を最適化するように修飾され得る。このような阻害は、タウ凝集の物理的破壊に基づくものでもよいし、アッセイサンプルからタウタンパク質を枯渇させる抗タウ抗体の能力に基づくものでもよい。タウ凝集阻害に基づく最適化は、タウ凝集の１または複数のアッセイを使用して（例えば、タウ播種アッセイによって）評価することができる。
産生の修飾
いくつかの実施形態では、抗体産生を最適化するように修飾を行ってもよい。このような修飾は、タンパク質フォールディング、安定性、発現、及び／または免疫原性のうちの１または複数を含むか、またはそれに関連し得る。修飾は、産生に悪影響を与える１または複数の抗体特性に対処するために行われ得る。このような特性は、不対システインまたは不規則なジスルフィド；グリコシル化部位（例えば、Ｎ結合型ＮＸＳ／Ｔ部位）；酸切断部位、アミノ酸酸化部位、マウス生殖細胞系配列との適合性；アスパラギン脱アミド化部位；アスパラギン酸異性化部位；Ｎ末端ピログルタミン酸形成部位；及び易凝集性アミノ酸配列領域（例えば、ＣＤＲ配列内）を含み得るが、これらに限定されない。
産生方法
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、組換えＤＮＡ技術（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）を使用して調製され得る。抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）単離及びシーケンシングすることができる。いくつかの実施形態では、ハイブリドーマ細胞が好ましいＤＮＡ源として使用され得る。ＤＮＡは、単離されたら発現ベクターに入れることができ、次いでこれが宿主細胞にトランスフェクトされる。宿主細胞は、組換え宿主細胞におけるモノクローナル抗体の合成を行うための、さもなければ免疫グロブリンタンパク質を産生しない、ＨＥＫ２９３細胞、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、及び骨髄腫細胞を含み得るが、これらに限定されない。ＤＮＡは、例えば、相同的なマウス配列の代わりにヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列を置換することによって（米国特許第４，８１６，５６７号）、または非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全部もしくは一部を免疫グロブリンコード配列に共有結合することによって修飾することもできる。
本明細書に記載の抗タウ抗体の産生方法は、例えば、重鎖と軽鎖を発現する核酸配列またはベクター（複数可）（例えば、発現ベクター（複数可））を含む細胞株において抗体の重鎖及び軽鎖を発現させることを含む。これらの核酸配列（例えば、表１など、本明細書に記載の核酸配列）を含む宿主細胞が本明細書に包含される。
ＶＨ及びＶＬセグメントをコードするＤＮＡフラグメントが得られた後、これらのＤＮＡフラグメントを標準的な組換えＤＮＡ技術によってさらに操作して、例えば、可変領域遺伝子を全長抗体鎖遺伝子に、Ｆａｂフラグメント遺伝子に、またはｓｃＦｖ遺伝子に変換することができる。これらの操作では、ＶＬまたはＶＨをコードするＤＮＡフラグメントを、抗体定常領域（例えば、表５に列挙される定常領域）または柔軟なリンカーなどの別のタンパク質をコードする別のＤＮＡフラグメントに作動式に連結する。この文脈で使用される用語「作動式に連結された」は、２つのＤＮＡフラグメントによってコードされるアミノ酸配列をインフレームで維持されるように２つのＤＮＡフラグメントを結合することを意味することを意図する。
ＶＨ領域をコードする単離されたＤＮＡは、このＶＨをコードするＤＮＡを、重鎖定常領域（ヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２及び／またはＣＨ３）、例えば、表５に記載の重鎖定常領域をコードする別のＤＮＡ分子に作動式に連結することによって完全長重鎖遺伝子に変換され得る。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は当技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｌ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照のこと）、これらの領域を包含するＤＮＡフラグメントは、標準的なＰＣＲ増幅によって取得することができる。重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、またはＩｇＤ定常領域、例えば、上述のようにＩｇＧ１領域であり得る。Ｆａｂフラグメント重鎖遺伝子の場合、ＶＨをコードするＤＮＡを、重鎖ＣＨ１定常領域のみをコードする別のＤＮＡ分子に作動式に連結することができる。
ＶＬ領域をコードする単離されたＤＮＡは、このＶＬをコードするＤＮＡを、軽鎖定常領域ＣＬ、例えば表５に記載の軽鎖定常領域をコードする別のＤＮＡ分子に作動式に連結することによって全長軽鎖遺伝子（及びＦａｂ軽鎖遺伝子）に変換され得る。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は当技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照のこと）、これらの領域を包含するＤＮＡフラグメントは、標準的なＰＣＲ増幅によって取得することができる。軽鎖定常領域は、上述のように、κまたはλ定常領域であり得る。
本明細書に記載の抗体を発現させるために、部分的もしくは全長の軽鎖及び重鎖をコードする核酸、または部分的もしくは全長の軽鎖及び重鎖をコードする核酸の組み合わせを、標準的な分子生物学技術（例えば、目的の抗体を発現するハイブリドーマを使用したＰＣＲ増幅またはｃＤＮＡクローニング）によって取得することができ、遺伝子が転写制御配列及び翻訳制御配列に機能的に連結されるように、ＤＮＡを発現ベクターに挿入することができる。これに関して、「作動式に連結された」という用語は、ベクター内の転写制御配列及び翻訳制御配列が抗体遺伝子の転写及び翻訳を調節するという意図された機能を果たすように、抗体遺伝子がベクターに連結されることを意味することを意図する。発現ベクター及び発現制御配列は、使用する発現宿主細胞と適合するように選択される。抗体軽鎖遺伝子及び抗体重鎖遺伝子を別個のベクターに挿入することができ、または両方の遺伝子を同じ発現ベクターに挿入することができる。抗体遺伝子は、標準的な方法（例えば、抗体遺伝子フラグメント及びベクター上の相補的制限酵素部位のライゲーション、または制限酵素部位が存在しない場合には平滑末端ライゲーション）によって発現ベクター（複数可）に挿入される。本明細書に記載される抗体の軽鎖及び重鎖可変領域を使用して、ＶＨセグメントがベクター内のＣＨセグメントに作動式に連結され、ＶＬセグメントがベクター内のＣＬセグメントに作動式に連結されるように、それらを所望のアイソタイプの重鎖定常領域及び軽鎖定常領域をすでにコードしている発現ベクターに挿入することによって、任意の抗体アイソタイプの全長抗体遺伝子を作製することができる。
さらに、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードすることができる。シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで連結されるように、抗体鎖遺伝子をベクターにクローニングすることができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種シグナルペプチド（すなわち、非免疫グロブリンタンパク質由来シグナルペプチド）であり得る。
軽鎖及び重鎖の発現については、発現ベクター（例えば、軽鎖及び重鎖をコードする核酸が１つのベクター中に存在する場合）、または発現ベクターの組み合わせ（例えば、軽鎖をコードする核酸が１つのベクター中に存在し、重鎖をコードする核酸が別個のベクターに存在する場合）を標準的な技術によって宿主細胞にトランスフェクトする。「トランスフェクション」という用語の様々な形態には、原核生物（細菌宿主細胞）または真核生物宿主細胞に外来性ＤＮＡを導入するために一般的に使用される様々な技術、例えばエレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥデキストラントランスフェクションなどが包含されることを意図している。
本明細書に記載される組換え抗体を発現するための例示的な哺乳類細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（例えば、Ｒ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ ａｎｄ Ｐ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１－６２１）に記載されているようなＤＨＦＲ選択マーカーと共に使用するＵｒｌａｕｂ ａｎｄ Ｃｈａｓｉｎ，（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６－４２２０に記載のｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳＯ骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞、及びＳＰ２細胞が挙げられる。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターを哺乳類宿主細胞に導入する場合、宿主細胞内での抗体の発現、またはより好ましくは宿主細胞を増殖させる培地中に、抗体の分泌を可能にするのに十分な期間、宿主細胞を培養することによって抗体が産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を使用して培地から回収することができる。
抗体のヒト化
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、ヒト化抗体として調製され得る。「ヒト化」抗体は、非ヒト免疫グロブリン（例えば、マウス免疫グロブリン）に由来する最小配列（例えば、可変ドメインまたはＣＤＲ）を含むキメラ抗体である。ヒト化抗体は、超可変領域の残基が、１または複数の非ヒト「ドナー」抗体（例えば、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類）由来の超可変領域残基によって置換されている、ヒト（レシピエント）免疫グロブリンから調製され得る。ドナー抗体は、所望の特異性、親和性、及び／または能力に基づいて選択され得る。ヒト化抗体は、ドナー抗体に見出されるアミノ酸への１または複数のアミノ酸の復帰を含む、１または複数の復帰変異を含み得る。逆に、ヒト化抗体に含まれるドナー抗体由来の残基を変異させて、ヒトレシピエント抗体に存在する残基に一致させてもよい。復帰変異は、ヒト化抗体に対するヒト免疫応答を低減するために導入され得る。いくつかの実施形態では、復帰変異は、抗体の製造に関する問題（例えば、タンパク質凝集または翻訳後修飾）を回避するために導入される。
ヒト定常領域を有する完全ヒト化抗体をコードする発現プラスミドを構築するには、抗体可変領域をコードするＤＮＡ配列を、発現ベクター（例えば、哺乳動物発現ベクター）内の、上流のプロモーター／エンハンサー及び免疫グロブリンシグナル配列と、下流の免疫グロブリン定常領域遺伝子との間に挿入してもよい。次いで、ＤＮＡサンプルを抗体産生のために哺乳動物細胞にトランスフェクトしてもよい。任意のクラスのヒト抗体由来の定常ドメインを使用することができる。インタクトヒト抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つの主要なクラスがあり、これらのうち幾つかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２にさらに分類され得る。
ヒト化抗体をコードするＤＮＡが安定にトランスフェクトされた細胞株を調製し、安定な細胞株を確立するために使用してもよい。ヒト化抗体を産生する細胞株を拡大してヒト化抗体を発現させてもよく、これを細胞培養培地から採取して精製してもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のヒト化抗体は、非ヒト種との交差反応性を有し得る。種の交差反応性により、抗体を様々な目的で異なる動物において使用することが可能になり得る。例えば、交差反応性抗体を前臨床動物実験で使用して、抗体の有効性及び／または毒性に関する情報を提供することができる。非ヒト種は、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類（例えばカニクイザル）を含み得るが、これらに限定されない。
抗体コンジュゲート
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、抗体コンジュゲートであり得るか、または抗体コンジュゲートとして調製され得る。本明細書で使用される場合、「コンジュゲート」という用語は、受容実体に付着している任意の薬剤、カーゴ、もしくは化学部分、またはかかる薬剤、カーゴ、もしくは化学部分を付着させるプロセスを指す。本明細書で使用される場合、「抗体コンジュゲート」という用語は、付着した薬剤、カーゴ、または化学部分を有する任意の抗体を指す。抗体コンジュゲートを調製するのに利用されるコンジュゲートは、治療剤を含み得る。このような治療剤は、薬物を含み得る。コンジュゲート薬物を含む抗体コンジュゲートは、本明細書では「抗体薬物コンジュゲート」と呼ばれる。抗体薬物コンジュゲートは、特定の標的に関連するタンパク質またはエピトープに対する関連抗体の親和性に基づいて、コンジュゲート薬物をかかる標的に向けるために使用され得る。このような抗体薬物コンジュゲートは、このようなコンジュゲート薬物に関連する生物学的活性を、標的となる細胞、組織、器官、または他の標的となる実体に局在化させるために使用され得る。いくつかの実施形態では、抗体コンジュゲートを調製するために利用されるコンジュゲートは、検出可能な標識を含む。抗体は、検出の目的で検出可能な標識とコンジュゲートされ得る。このような検出可能な標識は、放射性同位体、フルオロフォア、発色団、化学発光化合物、酵素、酵素補因子、色素、金属イオン、リガンド、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、ハプテン、量子ドット、または当技術分野で公知もしくは本明細書に記載の任意の他の検出可能な標識を含み得るが、これらに限定されない。
コンジュゲートは、直接、またはリンカーを介して抗体に付着させてもよい。直接的な付着は、共有結合によるものでも、非共有結合性会合（例えば、イオン結合、静力学結合、疎水性結合、水素結合、ハイブリダイゼーションなど）によるものでもよい。コンジュゲートの付着に使用されるリンカーは、抗体をコンジュゲートに接続することができる任意の化学構造を含み得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、高分子（例えば、核酸、ポリペプチド、ポリエチレングリコール、炭水化物、脂質、またはそれらの組み合わせ）を含む。抗体コンジュゲートリンカーは、切断可能であり得る（例えば、酵素との接触、ｐＨの変化、または温度の変化を介して）。
ＩＩ．製剤及び送達
医薬組成物
本明細書で開示される化合物は、医薬組成物として調製されてもよい。本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの活性成分と、ほとんどの場合、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物を指す。
本開示による医薬組成物における活性成分（例えば抗体）、薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の更なる成分の相対量は、処置される対象の個性、サイズ、及び／または状態に応じて、またさらに組成物が投与される経路に応じて変わり得る。例えば、組成物は、０．１％～９９％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。例として、組成物は、０．１％～１００％、例えば、．５～５０％、１～３０％、５～８０％、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。
本明細書で提供される医薬組成物の説明はヒトへの投与に好適な医薬組成物を主に対象としているが、当業者には、このような組成物が、任意の他の動物、例えば、非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳動物への投与に概して好適であることは理解されよう。ヒトへの投与に好適な医薬組成物を、様々な動物への投与に好適な組成物にするために修飾することは十分に理解されており、通常の技能を有する獣医薬理学者であれば、実験を行うにしても通常の実験を行うだけで、このような修飾を設計及び／または実行することができる。医薬組成物の投与が企図される対象は、ヒト及び／または他の霊長類、畜牛、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、ラットなどの商業的に有意義な哺乳動物を含む哺乳動物、家禽、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び／または七面鳥などの商業的に有意義な鳥類を含む鳥類を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、組成物は、ヒト、ヒト患者、または対象に投与される。
製剤
本開示の化合物は、（１）安定性を増加させる、（２）細胞透過性を増加させる、（３）徐放もしくは遅延放出（例えば、徐放製剤からの）を可能にする、及び／または（４）生体内分布を変化させる（例えば、抗体の標的を特定の組織または細胞型に定める）ための１または複数の賦形剤を使用して製剤することができる。ありとあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤などの従来の賦形剤に加えて、本開示の製剤は、限定するものではないが、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コア－シェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、トランスフェクト細胞（例えば、対象への移植用）、及びそれらの組み合わせを含み得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において既知の、または今後開発される方法によって調製され得る。このような調製方法は、活性成分を賦形剤及び／または１もしくは複数の他の補助成分と会合させるステップを含み得る。
本開示による医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として、調製、パッケージング、及び／または販売され得る。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、既定量の活性成分を含む医薬組成物の個別量を指す。活性成分の量は、概して、対象に投与される活性成分の投与量、及び／またはこのような投与量の簡便な一部、例えば、このような投与量の半分もしくは１／３などに等しい。
本開示による医薬組成物中の活性成分（例えば抗体）、薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の更なる成分の相対量は、処置される対象の個性、サイズ、及び／または状態に応じて、またさらに投与経路に応じて変わり得る。例えば、組成物は、０．１％～９９％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。例として、組成物は、０．１％～１００％、例えば、０．５～５０％、１～３０％、５～８０％、または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。
本開示によれば、化合物は、ＣＮＳ送達のために製剤され得る。脳血液関門を通過する薬剤を使用してもよい。例えば、分子の標的を脳血液関門内皮に定めることのできるいくつかの細胞透過性ペプチドを製剤に使用してもよい（例えば、Ｍａｔｈｕｐａｌａ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．，２００９，１９，１３７－１４０；同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
賦形剤及び希釈剤
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋であり得る。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒトへの使用及び獣医学的使用のために認可されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局によって認可されていてもよい。いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬グレードのものであり得る。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、及び／または国際薬局方の基準を満たし得る。
賦形剤は、本明細書で使用される場合、所望される特定の剤形に適した、ありとあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤などを含むが、これらに限定されない。医薬組成物を製剤するための様々な賦形剤及び調製技法が当技術分野で知られている（全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６を参照のこと）。いずれかの従来の賦形剤媒体が、何らかの望ましくない生物学的作用をもたらすか、さもなければ本開示の医薬組成物のいずれかの他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することなどにより、ある特定の物質またはそれらの誘導体と適合しない可能性がある場合を除き、従来の賦形剤媒体の使用は、本開示の範囲内であると企図され得る。
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉末糖など、及び／またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
不活性成分
いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、少なくとも１つの不活性成分を含み得る。本明細書で使用される場合、「不活性成分」という用語は、医薬組成物の活性に寄与しない薬剤を指す。いくつかの実施形態では、本開示の製剤において使用され得る不活性成分のうちのすべてまたは一部は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されていても、認可されていなくてもよい。
本明細書で開示される製剤は、カチオンまたはアニオンを含み得る。製剤は、Ｚｎ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｕ２＋、Ｍｎ２＋、Ｍｇ＋、またはそれらの組み合わせを含み得る。非限定的な例として、製剤は、金属カチオンを含むポリマー及び錯体を含み得る（例えば、米国特許第６２６５３８９号及び同第６５５５５２５号を参照のこと。各文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
ＩＩＩ．投与及び投薬
投与
本開示の化合物及び組成物は、治療上有効な転帰をもたらす任意の送達経路によって投与され得る。送達経路は、腸内（腸の中に）、胃腸、硬膜外（硬膜の中に）、経口（口を介して）、経皮、脳内（大脳の中に）、脳室内（脳室の中に）、皮膚上（皮膚への適用）、皮内（皮膚自体の中に）、皮下（皮膚の下に）、経鼻投与（鼻を通して）、静脈内（静脈の中に）、静脈内ボーラス、静脈内点滴、動脈内（動脈の中に）、筋肉内（筋肉の中に）、心臓内（心臓の中に）、骨内注入（骨髄の中に）、鞘内（脊柱管の中に）、実質内（組織、例えば、脳組織の実質の中に）、腹腔内（腹膜への注入または注射）、膀胱内注入、硝子体内（眼を通して）、空洞内注射（病的腔の中に）腔内（陰茎基部の中に）、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身分布のためのインタクトな皮膚を通した拡散）、経粘膜（粘膜を通した拡散）、経膣、吹送（吸引）、舌下、唇下、浣腸、点眼（結膜上に）、点鼻薬、経耳（耳の中または耳を介して）、頬側（頬に向けられた）、経結膜、皮膚性、経歯（単数または複数の歯に）、電気浸透、子宮頸管内、洞内（ｅｎｄｏｓｉｎｕｓｉａｌ）、気管内、体外、血液透析、浸潤、間質内、腹内、羊膜内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、軟骨内（軟骨の中）、尾内（馬尾内）、大槽内（小脳延髄大槽の中）、角膜内（角膜の中）、歯冠内、冠動脈内（冠動脈の中）、海綿体内（陰茎の海綿体の膨張性空間内）、椎間板内（椎間板の中）、腺管内（腺管の中）、十二指腸内（十二指腸の中）、硬膜内（硬膜の中または下）、表皮内（表皮へ）、食道内（食道へ）、胃内（胃の中）、歯肉内（歯肉の中）、回腸内（小腸遠位部の中）、病巣内（局所病巣の中または局所病巣に直接導入される）、管腔内（管腔の中）、リンパ管内（リンパ内）、髄内（骨の髄腔の中）、髄膜内（髄膜の中）、心筋内（心筋の中）、眼内（眼の中）、卵巣内（卵巣の中）、心膜内（心膜の中）、胸膜内（胸膜の中）、前立腺内（前立腺の中）、肺内（肺またはその気管支の中）、洞内（ｉｎｔｒａｓｉｎａｌ）（鼻洞または眼窩周囲洞の中）、脊髄内（脊柱の中）、滑膜内（関節の滑液腔の中）、腱内（腱の中）、精巣内（精巣の中）、鞘内（脳脊髄軸のいずれかのレベルにおける脳脊髄液の中）、胸腔内（胸腔の中）、管内（器官の細管の中）、腫瘍内（腫瘍の中）、鼓室内（中耳の中）、血管内（単数または複数の血管の中）、心室内（心室の中）、イオン泳動（可溶性塩のイオンを体組織に移動させる電流による）、灌注（開放創または体腔を浸すまたは洗い流すため）、喉頭（喉頭に直接）、経鼻胃（鼻を通って胃の中に）、閉鎖包帯技法（局所経路投与の後にその箇所を包帯で覆って塞ぐ）、眼部（外眼部に）、口咽頭（口及び咽喉に直接）、非経口、経皮的、関節周囲、硬膜上、神経周囲、歯周、直腸、呼吸器（局所的または全身的な効果のために経口的または経鼻的に吸入することによって気道の中に）、眼球後（脳橋の後ろまたは眼球の後ろ）、軟部組織、くも膜下、結膜下、粘膜下、局所、経胎盤（胎盤を通過または横断して）、経気管（気管壁を通して）、経鼓室（鼓室を横断または通過して）、尿管（尿管へ）、尿道（尿道へ）、膣、仙骨ブロック、診断、神経ブロック、胆道灌流、心臓灌流、フォトフェレーシス、及び脊髄を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、組成物は、組成物が血液脳関門、血管関門、または他の上皮性関門を通過することを可能にするかたちで投与され得る。本開示の化合物及び組成物は、溶液として、懸濁液として、または溶液もしくは溶液中の懸濁液に好適な固体形態としての形態を含むがこれらに限定されない任意の好適な形態で投与され得る。
いくつかの実施形態では、対象への送達は、単一経路の投与によるものであり得る。いくつかの実施形態では、対象への送達は、複数部位の投与経路によるものであり得る。投与は、ボーラス注入を含んでもよい。投与は、分単位、時間単位、または日単位の期間にわたる持続的な送達を含み得る。注入による投与は、対象、分布、製剤、または他の送達パラメータに応じて変化し得る注入速度を含み得る。投与は、複数の投与経路によるものであり得る。非限定的な例として、併用投与は、鞘内投与及び脳室内投与、または静脈内投与及び実質内投与を含み得る。
静脈内投与
本開示の化合物及び組成物は、全身投与によって対象に投与され得る。全身投与は静脈内投与を含み得る。全身投与は動脈内投与を含み得る。
本開示の化合物及び組成物は、静脈内投与によって対象に投与されてもよい。静脈内投与は、皮下送達によって達成され得る。静脈内投与は、尾静脈注射によって達成され得る（例えば、マウスモデルにおいて）。静脈内投与は、眼窩後注射によって達成されてもよい。
ＣＮＳへの投与
本開示の化合物及び組成物は、脳内への直接注射によって対象に投与されてもよい。非限定的な例として、脳への送達は、海馬内投与によるものであり得る。投与は、実質内投与によるものでもよい。一実施形態では、実質内投与は、中枢神経系の組織に対するものである。投与は、頭蓋内送達によるものでもよい（例えば、米国特許第８１１９６１１号を参照のこと；同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。投与は、ＣＳＦ経路への注射によるものでもよい。ＣＳＦ経路への送達の非限定的な例としては、鞘内投与及び脳室内投与が挙げられる。脳への投与は、全身送達によるものでもよい。非限定的な例として、全身送達は、血管内投与によるものでもよい。非限定的な例として、全身投与または血管内投与は、静脈内でもよい。投与は、眼内送達経路によるものでもよい。眼内投与の非限定的な例としては、硝子体内注射が挙げられる。
用量及びレジメン
本開示は、本開示による化合物及び組成物を、それを必要とする対象に投与する方法を提供する。投与は、疾患、障害、及び／または状態の防止、処置、管理、または診断に有効な任意の量で、任意の投与経路によって行われ得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、全身状態、疾患の重篤度、特定の組成物、投与様式、活性様式などに応じて、対象ごとに異なり得る。対象は、ヒト、哺乳動物、または動物であり得るが、これらに限定されない。組成物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために単位剤形で製剤されてもよい。しかし、本開示の組成物の合計一日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医師により決定され得ることが理解されよう。任意の特定の個体に対する具体的な治療上有効な用量レベル、予防上有効な用量レベル、または適切な診断上の用量レベルは、処置される障害及び障害の重篤度、用いられる特定のペイロードの活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、全体的健康状態、性別、及び食事、用いられる化合物及び組成物の投与時間、投与経路、及び排泄速度、処置期間、用いられる化合物及び組成物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野で周知の同様の要因を含む種々の要因に応じて変わり得る。
特定の実施形態では、本開示による化合物及び組成物は、所望の治療的効果、診断的効果、または予防的効果が得られるように、１日に１回または複数回、対象の体重を基準にして１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルで投与され得る。
特定の実施形態では、所望の投与量は、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、または４回を超える投与）を使用して送達されてもよい。複数回の投与を用いる場合、本明細書に記載されるものなどの分割投薬レジメンを使用してもよい。本明細書で使用される場合、「分割用量」は、「単回単位用量」または合計一日用量を２回以上の用量に分割すること、例えば、「単回単位用量」の２回以上の投与である。本明細書で使用される場合、「単回単位用量」は、１用量で／１回で／単一経路で／単一の接触点で投与される、すなわち、単一の投与事象における任意の治療薬の用量である。
本開示の化合物及び組成物は、「パルス用量」として、または「連続流」として投与されてもよい。本明細書で使用される場合、「パルス用量」は、一定の頻度で一定期間にわたって投与される任意の治療剤の一連の単回単位用量である。本明細書で使用される場合、「連続流」は、単一経路／単一の接触点で一定期間連続的に投与される、すなわち、連続投与事象における治療剤の用量である。２４時間の間に投与または処方される量である合計一日用量は、これらの方法のいずれかによって、またはこれらの方法の組み合わせとして、または医薬投与に好適な任意の他の方法によって投与され得る。
組み合わせ
本開示の化合物及び組成物は、１または複数の他の治療的、予防的、研究的、または診断的な薬剤と組み合わせて使用され得る。「と組み合わせて」には、薬剤が同時に投与されなければならない及び／または送達のために一緒に製剤されなければならないことを暗示する意図はないが、これらの送達方法は本開示の範囲内にある。組成物は、１または複数の他の所望の治療薬または医学的手順と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量及び／またはタイムスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、本開示は、医薬組成物、予防的組成物、研究的組成物、または診断的組成物を、それらのバイオアベイラビリティを向上させる、それらの代謝を低減及び／または改変する、それらの排泄を阻害する、及び／またはそれらの体内分布を改変することのできる薬剤と組み合わせて送達することを包含する。
ＩＶ．組成物の方法及び使用
いくつかの実施形態では、本開示は、治療的適用及び診断的適用のために化合物及び組成物を使用し評価することに関連する方法を提供する。
治療的適用
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本明細書で開示される化合物及び／または組成物を使用して治療適応症を処置する方法を含む。本明細書で使用される場合、「治療適応症」という用語は、何らかの形態の処置もしくは他の治療介入によって軽減、安定化、向上、治癒、または別様に対処され得る任意の症状、状態、障害、または疾患を指す。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本明細書で開示される抗体を投与することによって治療適応症を処置することを含む。いくつかの実施形態では、治療適応症は、神経学的障害、例えば、神経変性障害、タウの発現または活性に関連する疾患、及び／またはタウに関連する疾患（例えば、タウオパチー）である。
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」などの用語は、病的過程の緩和または軽減を指す。本開示の文脈において、「処置する」、「処置」などの用語は、本明細書で下記に挙げる他の状態のいずれかに関する限り、かかる状態に関連する少なくとも１つの症状を緩和もしくは軽減すること、またはかかる状態の進行もしくは予期される進行を緩徐化もしくは逆転させることを意味する。
疾患マーカーまたは症状の文脈における「低下」または「低減」とは、かかるレベルにおける、有意な、多くの場合で統計的に有意な減少を意味する。この減少は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％以上でもよく、好ましくは、かかる障害を有しない個体について正常の範囲内として許容されるレベルまでの低下である。
疾患マーカーまたは症状の文脈における「増加」または「上昇」とは、かかるレベルにおける、有意な、多くの場合で統計的に有意な上昇を意味する。この増加は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％以上でもよく、好ましくは、かかる障害を有しない個体について正常の範囲内として許容されるレベルまでの上昇である。
処置の有効性または疾患の改善は、例えば、疾患進行、疾患寛解、症状の重篤度、疼痛の低減、生活の質、処置の効果を維持するために必要な薬物の用量、疾患マーカーのレベル、または処置されるもしくは防止の標的となる所与の疾患に適切な任意の他の測定可能なパラメータを測定することによって評価することができる。このようなパラメータのいずれか１つまたはパラメータの任意の組み合わせを測定することによって処置または防止の有効性をモニタリングすることは、十分に当業者の能力の範囲内である。本明細書に記載される化合物または組成物の投与との関連における、疾患または障害「に対して有効」は、臨床的に適切な様式での投与が、少なくとも一部の患者に対して、症状の向上、治癒、疾患負荷の低減、タンパク質凝集の低減、神経原線維変化の低減、神経変性の低減、寿命の延長、生活の質の向上、または特定のタイプの疾患もしくは障害の処置に精通した医師によって肯定的であると一般的に認識される他の効果などの有益な効果をもたらすことを示す。
処置または防止の効果が明らかであるのは、病状の１または複数のパラメータにおける、有意な、多くの場合で統計的に有意な向上があるとき、または症状の悪化もしくは発達がさもなければ予期される場合に症状が悪化も発達もしないときである。一例として、疾患の測定可能なパラメータにおける、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％以上の好ましい変化は、有効な処置を示し得る。所与の化合物または組成物についての有効性は、当技術分野で公知の所与の疾患のための実験動物モデルを使用して判断してもよい。実験動物モデルを使用する場合、処置の有効性が証明されるのは、マーカーまたは症状における統計的に有意な調整が観察されるときである。
本開示の化合物と更なる治療剤及び／または療法とは、組み合わせて投与することができる。このような組み合わせは、同じ組成物中でもよいし、または更なる治療剤を別個の組成物の一部として、もしくは本明細書に記載される別の方法によって投与してもよい。いくつかの実施形態では、追加の治療剤及び／または療法は、神経学的障害、例えば神経変性障害、タウの発現または活性に関連する疾患、及び／またはタウに関連する疾患（例えば、タウオパチー）の処置または予防に適した治療剤及び／または療法である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤及び／または療法は、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、及び／またはガランタミン）、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、抗精神病薬、抗不安薬、抗けいれん薬、ドパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、及び／またはアポモルヒネ）、ＭＡＯ Ｂ阻害剤（例えば、セレギリン、ラサギリン、及び／またはサフィナミド）、カテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤（エンタカポン、オピカポン、及び／またはトルカポン）、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン及び／またはトリヘキシフェニジル）、アマンタジン、カルビドパ－レボドパ、深部脳刺激（ＤＢＳ）、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって対処され得る治療適応症は、神経学的適応症を含む。本明細書で使用される場合、「神経学的適応症」は、中枢神経系（ＣＮＳ）に関する任意の治療適応症を指す。本開示による神経学的適応症を処置する方法は、本明細書に記載される化合物（例えば、抗体）及び／または組成物を投与することを含み得る。神経学的適応症は、タウの不規則な発現または凝集を伴う神経疾患及び／または神経障害を含み得る。このような適応症は、神経変性疾患、アルツハイマー病（ＡＤ）、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ダウン症候群、ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、皮質基底核症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン病、クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、多系統萎縮症、神経原線維型老年認知症、卒中、及び進行性皮質下グリオーシスを含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、神経疾患及び／または神経障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法は、（１）抗タウ抗体またはそのフラグメントもしくは組成物を導出、生成、及び／または選択するステップ、ならびに（２）抗タウ抗体またはそのフラグメントもしくは組成物を対象に投与するステップのうちの１または複数を含み得る。対象への投与は、疾患進行を緩徐化、停止、または逆転させ得る。非限定的な例として、疾患進行は、当業者に公知のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）または他の同様の診断ツール（複数可）などだがこれらに限定されない認知テストによって測定され得る。別の非限定的な例として、疾患進行は、対象の脳、ＣＳＦ、または他の組織の病理学的特性における、タウ（可溶性または不溶性のいずれか）のレベルの低下などだがこれに限定されない変化によって測定されてもよい。いくつかの実施形態では、不溶性過リン酸化タウのレベルが低下する。いくつかの実施形態では、可溶性タウのレベルが低下する。いくつかの実施形態では、可溶性タウと不溶性タウとの両方が減少する。いくつかの実施形態では、不溶性過リン酸化タウのレベルが上昇する。いくつかの実施形態では、可溶性タウのレベルが上昇する。いくつかの実施形態では、不溶性タウと可溶性タウとの両方のレベルが上昇する。いくつかの実施形態では、神経原線維変化が、サイズ、数、密度、またはそれらの組み合わせにおいて減少する。別の実施形態では、神経原線維変化が、サイズ、数、密度、またはそれらの組み合わせにおいて増加する。
神経変性
神経変性疾患は、最終的には神経細胞死に至る、ニューロンの構造及び機能の進行性喪失を特徴とする状態の一群を指す。ニューロンは神経系（複数可）の構成要素であり、一般に再生及び／または置換することができず、したがってニューロンの損傷及び／または死は特に壊滅的である。神経細胞喪失につながる卒中などの他の非変性疾患も、同様に消耗性の転帰をもたらす。細胞の構造または機能の悪化の一因となる分子を標的とすることは、神経変性疾患及び卒中を含む神経学的適応症の処置に概して有益であると証明される可能性がある。
ある特定の分子は、神経突起伸長に対する阻害性効果を有すると考えられており、これは損傷を修復する中枢神経系の能力が限られる一因となる。このような分子は、ＲＧＭ（反発ガイダンス分子）、ＮＯＧＯ（神経突起伸長阻害剤）、ＮＯＧＯ受容体、ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）、及びＭＡＩ（ミエリン関連阻害剤）などだがこれらに限定されない、ミエリン関連タンパク質を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体を利用して、前述の抗原（例えば、神経突起伸長阻害剤）を標的とすることができる。
多くの神経変性疾患は、アルファシヌクレイン、タウ（タウオパチーなどの場合）、アミロイドβ、プリオンタンパク質、ＴＤＰ－４３、及びハンチンチンを含むがこれらに限定されない、ミスフォールドタンパク質の凝集に関連している（例えば、Ｄｅ Ｇｅｎｓｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ；１８４４（１１）：１９０７－１９１９、及びＹｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．；１０（３）：４５９－４７２、同文献中の参考文献を参照のこと。これらはすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。凝集は、可溶性タンパク質から不溶性で高秩序の線維性沈着物への疾患特異的な変換から生じる。この変換は、ミスフォールドタンパク質の適切な廃棄または分解を妨げ、それによってさらなる凝集をもたらすと考えられている。アルファシヌクレインのミスフォールド及び凝集に関連する状態は、「シヌクレイン病」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体を利用して、ミスフォールドまたは凝集したタンパク質を標的とすることができる。
アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は消耗性神経変性疾患で、現在世界中で３５００万人超が罹患しており、その数は今後数十年で倍増すると予想されている。対症処置は長年にわたって利用されているが、これらの処置は根底にある病態生理に対処しない。これらの処置及び他の処置を使用した最近の臨床試験は大部分が失敗しており、既知の治療法は現在まで特定されていない。
ＡＤ脳は、βアミロイド（Ａβ）から構成された細胞外プラークと、過リン酸化微小管関連タンパク質タウから成る細胞内神経原線維変化（ＮＦＴ）という、２つの形態の病的凝集体の存在を特徴とする。初期の遺伝子学的所見に基づいて、βアミロイドの変化が疾患を開始すると考えられ、タウの変化は下流とみなされていた。したがって、ほとんどの臨床試験はＡβを中心にしていた。タウ遺伝子の変異はＡＤと関連付けられていないが、その変化はタウオパチーとして知られる認知症群をもたらすことが示されており、タウの変化が神経変性プロセスの一因となり得ることを示している。タウは、そのリン酸化の程度に基づいて微小管と会合することが知られている、正常には可溶性がきわめて高いタンパク質である。タウの過リン酸化は、その微小管への結合及び微小管アセンブリ活性を抑制する。タウオパチーでは、タウが過リン酸化され、ミスフォールドし、対らせん状細線維（ＰＨＦ）、ねじれたリボン、または直線フィラメントのＮＦＴとして凝集する。ＡＤでは、プラークの病理よりもＮＦＴの病理が、ニューロン喪失、シナプス欠損、疾患の重篤度及び認知機能低下などの神経病理学的マーカーとより密接に相関する。ＮＦＴの病理は脳内を類型的に進み、動物実験ではニューロン結合に沿った経細胞伝播メカニズムが示唆されている。
タウ病変の進行に治療的に干渉し、後の分子的帰結及び細胞的帰結を防止するために、幾つかの手法が提案されている。過リン酸化され、ミスフォールドし、凝集した形態のタウからＮＦＴが構成されていることを所与として、これらの段階の各々における干渉は、最も熱心に追求されている一組の標的をもたらしている。リン酸化を制限する、ミスフォールドをブロックする、または凝集を防止する薬剤の導入は、いずれも有望な結果をもたらしている。マウスモデルにおける後期抗ホスホタウ抗体による受動免疫化及び能動免疫化は、タウ凝集の劇的な減少及び認知パラメータの向上につながっている。また、抗タウ抗体の導入により、タウ病変の経ニューロン性拡散を防止できることも示唆されている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、ＡＤ及び他のタウオパチーを患う対象を処置するために、本明細書で提示される方法に従って使用され得る。場合によっては、本開示の方法は、ＡＤまたは他のタウオパチーを発症する疑いのある対象を処置するために使用され得る。
１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）
アルツハイマー病は部分的にはタウ病変の存在を特徴とするが、タウ遺伝子の既知の変異でこの疾患に原因として関連付けられているものはない。タウ遺伝子の変異は、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）として知られる常染色体優性遺伝性タウオパチーにつながることが示されており、タウの変化が脳内の神経変性変化につながり得ることを示している。ＦＴＤＰ－１７につながるタウ遺伝子の変異は、スプライシングパターンに影響を与え、それによって４つの微小管結合ドメイン（３つではなく）をもつタウの割合の上昇をもたらすと考えられている。これらの分子は、よりアミロイド形成性が高く、つまり、より過リン酸化されやすく、よりＮＦＴへと凝集しやすいと考えられている（Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ ３９３（６６８６）：７０２－５、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＦＴＤＰ－１７患者は身体的にも行動的にもアルツハイマー病患者とよく似ているように見えることがあるが、剖検においてＦＴＤＰ－１７脳にはＡＤ脳に顕著なＡβプラーク病理が存在しない（Ｇｏｔｚ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １６５（５）：１２４６－５９、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。タウタンパク質の凝集体を治療的に標的とすると、脳の変性変化を改善及び防止することができ、認知能力の向上につながる可能性がある。
現在のところ、ＦＴＤＰ－１７を防止する、進行を緩徐化する、または治癒する処置は存在しない。攻撃的、激越的または危険な行動を低減するために、薬物が処方されることはある。タウタンパク質を標的とする抗体療法など、根底にある病態生理に影響を与える療法が依然として必要とされている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、ＦＴＤＰ－１７を患う対象を処置するために使用され得る。場合によっては、本開示の方法は、ＦＴＤＰ－１７を発症する疑いのある対象を処置するために使用され得る。
慢性外傷性脳症
遺伝的に連鎖するタウオパチーとは異なり、慢性外傷性脳症は、繰り返された頭部傷害に関連付けられる変性性タウオパチーである。この疾患は、「パンチドランク」の挙動を示したボクサーで初めて報告され、それ以来、アメリカンフットボール、アイスホッケー、レスリング、及び他のコンタクトスポーツを行うアスリートで主に確認されている。ＣＴＥを患うものの脳は、ＮＦＴにおける凝集タウの過リン酸化種の蓄積を伴う脳萎縮の特有のパターンを特徴とする。ＣＴＥにおいて、タウの病理学的変化は、炎症のようないくつかの他の病理生物学的プロセスを伴う（Ｄａｎｅｓｈｖａｒ，Ｄ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ６６（Ｐｔ Ｂ）：８１－９０、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。タウ凝集体を標的とすると、疾患の進行が一時軽減される可能性があり、認知機能向上が可能になり得る。
現在のところ、ＣＴＥを処置または治癒する医学的療法は存在しない。この状態は、ＣＴＥ特異的バイオマーカーを同定するｉｎ ｖｉｖｏ技法が存在しないため、死後に初めて診断される。タウタンパク質を標的とする抗体療法など、根底にある病態生理に影響を与える療法が依然として必要とされている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、ＣＴＥを患う対象を処置するために使用され得る。場合によっては、本開示の方法は、ＣＴＥを発症する疑いのある対象を処置するために使用され得る。
プリオン病
プリオン病は、伝播性海綿状脳症（ＴＳＥ）としても知られ、神経系に影響を及ぼす稀な進行性状態の一群である。関連する状態は稀であり、典型的には、プリオンタンパク質の産生を可能にするＰＲＮＰ遺伝子の変異によって引き起こされる。遺伝子変異は、異常な構造のプリオンタンパク質をもたらす。あるいは、異常なプリオンは、外部源からの曝露によって、例えば、異常なプリオンタンパク質を含む牛肉製品の消費によって獲得される場合がある。異常なプリオンはミスフォールドし、脳組織を急速に変性させる。プリオン病は、クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性不眠症（ＦＦＩ）、可変プロテアーゼ感受性プリオノパチー（ＶＰＳＰｒ）、及びクールーを含むが、これらに限定されない。プリオン病は稀である。米国では毎年およそ３５０例のプリオン病が診断されている。
ＣＪＤは、筋肉の協調の問題、精神的機能障害を含む人格の変化、視覚障害、不随意の筋痙攣、脱力感、そして最終的には昏睡を特徴とする変性脳障害である。ＣＪＤの最も一般的なカテゴリは、孤発性、遺伝子変異による遺伝性、及び獲得性である。孤発性ＣＪＤは、この疾患の既知のリスク因子をもたない人々を侵す最も一般的な形態である。獲得型のＣＪＤは、脳及び神経系組織がプリオンに曝露されることによって伝播する。一例として、バリアントＣＪＤ（ｖＣＤＪ）は、「狂牛病」としても知られるウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）に関連付けられている。ＣＪＤは致死性であり、患者は通常、診断から１年以内に死亡する。
プリオン病は、プリオンタンパク質の代替的立体構造アイソフォームであるＰｒＰＳｃからなる感染因子に関連している。ＰｒＰＳｃの複製は、正常プリオンタンパク質（ＰｒＰＣ）における感染性プリオンの誘導を通じて起こると考えられている。複製は核酸なしで起こる。
現在のところ、ＣＪＤまたは他のプリオン病を管理または治癒する療法は存在しない。通常、処置は、例えば鎮痛剤を用いて、症状を軽減し、患者の快適さを高めることを目的とする。根底にある病態生理に影響を与える療法が依然として必要とされている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、プリオン病を患う対象を処置するために使用され得る。場合によっては、本開示の方法は、プリオン病を発症する疑いのある対象を処置するために使用され得る。
診断的適用
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、抗体）及び組成物は、診断薬として使用され得る。抗タウ抗体は、タウタンパク質を発現する細胞、組織、器官などを同定、標識、または染色するために使用され得る。抗タウ抗体は、タウタンパク質凝集体を有することが分かっているまたは疑われる組織を含む組織切片（例えば、組織学的組織切片）に存在するタウタンパク質を同定するために使用されてもよい。このような抗体は、場合によっては、神経疾患及び／または神経障害を有する対象を同定するために使用されてもよい。組織切片はＣＮＳ組織由来であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の診断方法は、免疫組織化学的技法を使用した１または複数の細胞または組織の分析を含み得る。このような方法は、本明細書に記載されるいずれかの抗タウ抗体の１または複数の使用を含み得る。免疫組織化学的方法は、組織切片を染色して、１または複数のタウタンパク質または他のマーカーの存在及び／またはレベルを決定することを含み得る。組織切片は、対象のＣＮＳ組織（例えば、患者のＣＮＳ、動物のＣＮＳ、及び疾患の動物モデル由来のＣＮＳ）に由来し得る。組織切片は、ホルマリン固定組織、または未固定の新鮮凍結組織に由来してもよい。場合によっては、組織切片は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織に由来する。本明細書に記載される抗タウ抗体は、一次抗体として使用され得る。一次抗体は、組織切片に直接接触し、標的エピトープに結合するために使用される。一次抗体は、検出可能な標識に直接コンジュゲートしてもよいし、または二次抗体などの検出剤の使用によって検出してもよい。いくつかの実施形態では、一次抗体または検出剤は、基質と反応して視認可能な生成物（例えば、沈殿物）を生成するために使用できる酵素を含む。このような酵素は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、及びカタラーゼを含み得るが、これらに限定されない。
本明細書に記載される抗タウ抗体は、組織または細胞におけるタウタンパク質を検出するために、本開示の免疫組織化学的方法に従って使用され得る。場合によっては、これらの抗体は、組織内のタウタンパク質を検出する及び／またはそのレベルを決定するために使用される。免疫組織化学的染色技法で使用される抗タウ抗体のレベルは、視認可能な染色を増加させるため、または染色のバックグラウンドレベルを低下させるために変化させてもよい。いくつかの実施形態では、約０．０１μｇ／ｍｌ～約５０μｇ／ｍｌの抗体濃度が使用される。例えば、約０．０１μｇ／ｍｌ～約１μｇ／ｍｌ、約０．０５μｇ／ｍｌ～約５μｇ／ｍｌ、約０．１μｇ／ｍｌ～約３μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、約２μｇ／ｍｌ～約２０μｇ／ｍｌ、約３μｇ／ｍｌ～約２５μｇ／ｍｌ、約４μｇ／ｍｌ～約３０μｇ／ｍｌ、または約５μｇ／ｍｌ～約５０μｇ／ｍｌの抗体濃度を使用してもよい。
タウタンパク質のレベル及び／または同一性は、タンパク質の同定及び／またはタンパク質レベルの定量化のための当技術分野で公知の任意の方法に従って決定され得る。いくつかの実施形態では、このような方法は、質量分析、アレイ分析（例えば、抗体アレイまたはタンパク質アレイ）、ウエスタンブロッティング、フローサイトメトリ、免疫沈降、表面プラズモン共鳴分析、及びＥＬＩＳＡを含み得るが、これらに限定されない。タウタンパク質は、場合によっては、分析前にサンプルから免疫沈降されてもよい。このような免疫沈降は、本明細書で開示される抗タウ抗体を使用して行われ得る。いくつかの実施形態では、タウタンパク質は、抗タウ抗体を使用して生物学的サンプルから免疫沈降され、次いで質量分析を使用して同定及び／または定量化される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体を使用してタウ（例えば、ヒトタウ）を検出するための方法は、（ａ）サンプル（例えば、組織切片などの生体サンプル）を、本明細書に記載の抗タウ抗体と、抗タウ抗体がサンプル中のタウに特異的に結合するのに十分な時間、接触させ、（ｂ）サンプルを検出試薬、例えば、抗タウ抗体、例えば、抗タウ抗体のＦｃ領域に特異的に結合する抗体と接触させることを含み、それにより、抗タウ抗体が結合するタウを検出することを含む。
また、抗体とタウとの間の複合体の形成を可能にする条件下で、サンプル（例えば、組織サンプルなどの生体サンプル）を本明細書に記載の抗タウ抗体と接触させ、複合体の形成を検出することを含む、サンプル中のタウ（例えば、ヒトタウ）の存在の検出方法、またはタウの量の測定方法も提供する。いくつかの実施形態では、本方法はまた、並行して、サンプルを対照抗体（例えば、アイソタイプ対照抗体）と接触させることを含み得、抗タウ抗体とサンプル、及び対照抗体とサンプルの間の複合体形成の差異は、サンプル中のタウの存在を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体を使用して、免疫親和性精製を介してタウ（例えば、本明細書に記載の抗タウ抗体によって認識される様々なリン酸化タウ種）を精製することができる。
いくつかの実施形態では、処置の情報は、抗タウ抗体を使用して生成された診断情報によって得られる。したがって、本開示は、対象からサンプルを得ることと、抗タウ抗体を使用して１または複数の神経疾患及び／または神経障害を診断することと、診断に基づいて選択された処置を投与することとを含む、神経疾患及び／または神経障害を処置する方法を提供する。このような処置は、抗タウ抗体による処置を含み得る。このような方法に従って投与される抗タウ抗体は、本明細書に記載されるもののいずれを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、捕捉抗体及び検出抗体の使用を通じてサンプル中のタウタンパク質を検出及び／または数量化する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「捕捉抗体」は、分析物を単離または検出できるように分析物と結合する抗体である。捕捉抗体は、表面または他の担体（例えばビーズ）と会合していてもよい。検出抗体は、分析物の存在または非存在の観察を容易にする抗体である。タウタンパク質を検出及び／または数量化するいくつかの方法によれば、捕捉抗体と検出抗体との両方がタウタンパク質に結合する。捕捉抗体及び検出抗体は、結合の競合を避けるために、タウタンパク質の異なるエピトープまたは領域に結合してもよい。いくつかの実施形態では、検出抗体は、直接検出のために検出可能な標識とコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態では、検出抗体の結合は、検出抗体の定常ドメインまたは検出抗体の検出可能な標識に結合する二次抗体を使用して評価され得る。捕捉抗体、検出抗体、及び／または二次抗体は、異なる種に由来し得る。これにより、二次抗体が捕捉抗体と検出抗体との両方に結合するのを防ぐことができる。
Ｖ．キット及びデバイス
キット
いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び組成物は、キットに含まれていてもよい。このような化合物及び組成物は、本明細書で開示される抗タウ抗体を含み得る。非限定的な例において、キットは、タウタンパク質抗原を含む、抗タウ抗体を生成するための試薬を含み得る。キットは、例えば抗タウ抗体を作出または合成するための、更なる試薬及び／または使用説明書を含んでもよい。キットは、１または複数のバッファーを含んでもよい。キットは、更なる構成要素、例えば、抗体または抗原を付着させるための固体支持体または基質を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、１または複数の抗タウ抗体を含む、対象のスクリーニング、モニタリング、及び／または診断のためのキットを含む。このようなキットは、単独で使用されてもよいし、１または複数の他のスクリーニング方法、モニタリング方法、及び／または診断方法と組み合わせて使用されてもよい。キットは、バッファー、生物学的標準物質、二次抗体、検出試薬、及びサンプル前処理用（例えば、抗原回収用、ブロッキング用など）の組成物のうちの１または複数を含んでもよい。
キット構成要素はパッケージングされていてもよい。いくつかの実施形態では、キット構成要素は、水性媒体中または凍結乾燥形態でパッケージングされる。パッケージングには、１または複数のバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ、または成分を入れる及び／または好適に分注することのできる他の容器が含まれ得る。複数のキット構成要素がある場合（標識試薬及び標識は一緒にパッケージングされてもよい）、キットは、更なる構成要素を別々に入れることのできる第２、第３、または他の更なる容器を含み得る。
キット構成要素が１つ及び／または複数の溶液で用意される場合、溶液は水溶液であり得る。溶液は無菌で用意されてもよい。キット構成要素は乾燥粉末（複数可）として用意されてもよい。乾燥粉末成分は、キット使用者により、例えば、好適な溶媒の添加によって再構成されるように用意されてもよい。溶媒は、キットにおいて、１または複数の別個の容器内に用意されてもよい。いくつかの実施形態では、標識色素は、乾燥粉末フォーマットで用意される。
キットは、キット構成要素ならびにキットに含まれていない他の試薬を用いるための説明書を含んでもよい。説明書は、実行可能なバリエーションを含んでもよい。
デバイス
本明細書に記載される化合物及び組成物のいずれも、デバイスと組み合わせるか、デバイス上にコーティングするか、またはデバイスに包埋するか、またはデバイスによって送達することができる。デバイスは、インプラント、ステント、置換骨、人工関節、弁、ペースメーカー、または他の植え込み可能な治療デバイスを含み得るが、これらに限定されない。
ＶＩ．定義
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基が、複数の群または範囲において開示されている。本開示は、このような群及び範囲のメンバーの個々の部分的組み合わせのすべてを含むことが具体的に意図される。
約：本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載された値の±１０％を意味する。
活性：本明細書で使用される場合、「活性」という用語は、物事が起こっているまたは行われている状態を指す。組成物は活性を有することがあり、この活性は１または複数の生物学的事象を伴い得る。
組み合わせて投与される：本明細書で使用される場合、「組み合わせて投与される」または「併用投与」という用語は、２つ以上の薬剤が同時に、または患者に対する各薬剤の効果に重複があり得るような間隔で対象に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、これらは互いの約６０、３０、１５、１０、５、または１分以内に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤の投与は、コンビナトリアル効果（例えば、相乗効果）を達成するのに十分に近い間隔で行われる。
改善：本明細書で使用される場合、「改善」または「改善する」という用語は、状態または疾患の少なくとも１つの指標の重篤度の軽減を指す。例えば、神経変性障害の文脈において、改善にはニューロン喪失の低減が含まれる。
動物：本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発達段階におけるヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発達段階における非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類動物、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、畜牛、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、動物は、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、及び虫を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子工学操作動物、またはクローンである。
およそ：本明細書で使用される場合、１または複数の目的の値に適用される「およそ」または「約」という用語は、記載された参照値と類似する値を指す。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、記載された参照値からいずれかの（それを上回るまたは下回る）方向に２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下に含まれる値の範囲を指すが、別段の記載がある場合、または文脈から別の意味が明らかである場合はこの限りではない（このような数が可能な値の１００％を超える場合を除く）。
会合：本明細書で使用される場合、２つ以上の実体に関して使用される「会合」、「コンジュゲート」、「連結」、「付着」、及び「係留」という用語は、複数の実体が、直接またはリンカーを介して、互いと物理的に会合または接続して、複数の実体が、例えば、作業条件下で、例えば、生理学的条件下で、物理的に会合した状態を保つように、十分に安定した構造を形成していることを意味する。「会合」は共有結合性の化学結合によるものである必要はなく、「会合した」実体が物理的に会合した状態を保つように十分に安定した他の形態の会合または結合、例えば、イオン結合、静力学結合、疎水性結合、水素結合、またはハイブリダイゼーションに基づく接続を含み得る。
二官能性：本明細書で使用される場合、「二官能性」という用語は、少なくとも２つの機能が可能であるまたは少なくとも２つの機能を維持する任意の物質、分子または部分を指す。これらの機能は、同じ結果または異なる結果をもたらしてもよい。機能をもたらす構造は同じでも異なっていてもよい。
生体適合性：本明細書で使用される場合、「生体適合性」という用語は、生きている細胞、組織、器官、または系と適合し、免疫系による傷害、毒性、または拒絶反応のリスクをほとんどまたは全く呈さないことを意味する。
生分解性：本明細書で使用される場合、「生分解性」という用語は、生物の作用によって無害な生成物に分解できることを意味する。
生物学的に活性がある：本明細書で使用される場合、「生物学的に活性がある」という語句は、生物系及び／または生物において活性を有する任意の物質の特徴を指す。例えば、生物に投与された場合にその生物に生物学的効果を及ぼす物質は、生物学的に活性があるとみなされる。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）：本明細書で使用される場合、「キメラ抗原受容体」または「ＣＡＲ」という用語は、少なくとも１つの抗原特異的標的化領域（ＡＳＴＲ）、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む人工キメラタンパク質を指し、この抗原特異的標的化領域は、完全長抗体、またはそのフラグメントを含む。非限定的な例として、ＣＡＲのＡＳＴＲは、本明細書で提示される抗体またはそのフラグメントのいずれでもよい。高い親和性で標的抗原と結合できる任意の分子を、ＣＡＲのＡＳＴＲに使用することができる。ＣＡＲは、場合により、細胞外スペーサードメイン及び／または共刺激ドメインを有し得る。ＣＡＲは、ＣＡＲを担持する細胞傷害性細胞を生成するために使用することもできる。
化合物：本開示の化合物は、中間体または最終化合物において生じる原子の同位体のすべてを含む。「同位体」は、同じ原子番号を有するが、核内の中性子の数が異なるために質量数が異なる原子を指す。例えば、水素の同位体としてはトリチウム及び重水素が挙げられる。
本開示の化合物及び塩は、定型的な方法によって溶媒和物及び水和物を形成するように溶媒または水分子と組み合わせて調製することができる。
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（ＣＰＥ（商標））：本明細書で使用される場合、「ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ」という用語は、抗体可変ドメインの配列に沿ったあらゆる位置におけるアミノ酸変化の効果のマッピングを可能にする抗体進化技術を指す。この包括的な変異誘発技術は、抗体の１または複数の性質または特徴を増強するために使用することができる。
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＣＰＳ（商標））：本明細書で使用される場合、「ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」という用語は、最良の性質を組み合わせて新たな高性能抗体にすることによって抗体の性質または特徴を最適化するために使用され得るコンビナトリアルタンパク質合成技術を指す。
条件付きで活性がある：本明細書で使用される場合、「条件付きで活性がある」という用語は、野生型ポリペプチドの変異体またはバリアントであって、生理学的条件において親ポリペプチドよりも活性が高いまたは低い変異体またはバリアントを指す。さらに、条件付きで活性があるポリペプチドは、親ポリペプチドと比較して異常な条件において増加または減少した活性を有し得る。条件付きで活性があるポリペプチドは、正常な生理学的条件または異常な条件において可逆的または不可逆的に不活性化され得る。
保存されている：本明細書で使用される場合、「保存されている」という用語は、ポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列のそれぞれヌクレオチドまたはアミノ酸残基で、比較される２つ以上の配列の同じ位置で変化せずに生じるものを指す。比較的保存されているヌクレオチドまたはアミノ酸は、配列において他の箇所で出現するヌクレオチドまたはアミノ酸よりも関連性の高い配列の間で保存されているものである。
いくつかの実施形態では、２つ以上の配列は、互いと１００％同一であれば、「完全に保存されている」と言われる。いくつかの実施形態では、２つ以上の配列は、互いと少なくとも７０％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、または少なくとも９５％同一であれば、「高度に保存されている」と言われる。いくつかの実施形態では、２つ以上の配列は、互いと約７０％同一、約８０％同一、約９０％同一、約９５％、約９８％、または約９９％同一であれば、「高度に保存されている」と言われる。いくつかの実施形態では、２つ以上の配列は、互いと少なくとも３０％同一、少なくとも４０％同一、少なくとも５０％同一、少なくとも６０％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、または少なくとも９５％同一であれば、「保存されている」と言われる。いくつかの実施形態では、２つ以上の配列は、互いと約３０％同一、約４０％同一、約５０％同一、約６０％同一、約７０％同一、約８０％同一、約９０％同一、約９５％同一、約９８％同一、または約９９％同一であれば、「保存されている」と言われる。配列の保存は、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの全長に適用されることもあれば、その一部、領域、または特性に適用されることもある。
細胞傷害性：本明細書で使用される場合、「細胞傷害性」は、細胞（例えば、哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞））、細菌、ウイルス、真菌、原生動物、寄生虫、プリオン、もしくはそれらの組み合わせを殺傷すること、またはそれらに対して傷害性、有毒、もしくは致命的な効果をもたらすことを指す。
送達：本明細書で使用される場合、「送達」は、化合物、物質、実体、部分、カーゴ、またはペイロードを対象または目的地に提供する行為または様式を指す。
検出可能な標識：本明細書で使用される場合、「検出可能な標識」は、別の実体に付着する、組み込まれる、または会合する、１または複数のマーカー、シグナル、または部分であって、Ｘ線撮影、蛍光、化学発光、酵素活性、吸光度などを含む当技術分野で公知の方法によって容易に検出されるマーカー、シグナル、または部分を指す。検出可能な標識は、放射性同位体、フルオロフォア、化学発光化合物、発色団、酵素、酵素補因子、色素、金属イオン、リガンド、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、ハプテン、量子ドットなどを含むが、これらに限定されない。検出可能な標識は、それらがコンジュゲートされる、または別様に付着する、組み込まれる、もしくは会合する実体の中または上の任意の位置にあってよい。例えば、ペプチドまたはタンパク質にコンジュゲートされる、または別様に付着する、組み込まれる、もしくは会合する場合、検出可能な標識は、アミノ酸の上、中、もしくは間にあってもよいし、またはＮ末端もしくはＣ末端に付着もしくは会合してもよい。
消化：本明細書で使用される場合、「消化」という用語は、より小さな断片または構成要素に分解することを意味する。ポリペプチドまたはタンパク質について言及している場合、消化は、ペプチドの産生をもたらす。
遠位：本明細書で使用される場合、「遠位」という用語は、中心から離れた、または目的の点もしくは領域から離れた場所にあることを意味する。
投薬レジメン：本明細書で使用される場合、「投薬レジメン」は、投与のスケジュール、または医師が決定した処置、予防、もしくは緩和ケアのレジメンである。
工学操作：本明細書で使用される場合、実施形態が「工学操作」されているのは、特性または性質が、構造的にせよ化学的にせよ、出発化合物、出発物質または出発分子（例えば、野生型または天然分子）から異なるように設計されている場合である。
有効量：本明細書で使用される場合、薬剤の「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果、例えば臨床結果をもたらすのに十分な量であり、したがって「有効量」は、それが適用されている文脈に依存する。例えば、がんを処置する薬剤を投与する文脈において、薬剤の有効量は、例えば、薬剤の投与なしで得られる応答と比較して治療適応症の処置を達成するのに十分な量である。
エピトープ：本明細書で使用される場合、「エピトープ」は、１または複数の実体において、抗体または他の結合生体分子と相互作用することができる表面または領域を指す。例えば、タンパク質エピトープは、抗体と相互作用する１または複数のアミノ酸及び／または翻訳後修飾（例えば、リン酸化残基）を含み得る。いくつかの実施形態では、エピトープは「立体構造エピトープ」でもよく、これは、エピトープを有するまたはエピトープを形成する実体（複数可）の特定の三次元配置を有するエピトープを指す。例えば、タンパク質の立体構造エピトープは、アミノ酸鎖の折り畳まれた非線形区間からのアミノ酸及び／または翻訳後修飾の組み合わせを含み得る。
ＥｖｏＭａｐ（商標）：本明細書で使用される場合、ＥｖｏＭａｐ（商標）は、ポリペプチドの全長における単一アミノ酸変異の効果ならびに該ポリペプチドの性質及び特徴に対するその影響に関して詳細なインフォマティクスを提示する、ポリペプチドのマップを指す。
発現：本明細書で使用される場合、遺伝子、核酸、またはタンパク質の「発現」は、次の事象のうちの１または複数を指す：（１）ＤＮＡ配列からの（例えば、転写による）ＲＮＡ鋳型の産生、（２）ＲＮＡ転写物の（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、及び／または３’末端プロセシングによる）プロセシング、（３）ＲＮＡからポリペプチドまたはタンパク質への翻訳、及び（４）ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾。
特性：本明細書で使用される場合、「特性」は、特徴、性質、または特有の要素を指す。
製剤：本明細書で使用される場合、「製剤」は、製法に従って調製された物質または混合物を指す。製剤は、担体または賦形剤と組み合わせた化合物（例えば、抗体）または物質を含み得る。
フラグメント：本明細書で使用される「フラグメント」は、一部分を指す。例えば、タンパク質のフラグメントは、培養細胞から単離された完全長タンパク質を消化することによって得られるポリペプチドを含み得る。
機能的：本明細書で使用される場合、「機能的」な生物学的分子は、それを特徴付ける性質及び／または活性を呈する形態の生物学的分子である。例えば、「機能的」抗体は、特定の標的と結合する抗体、または特定の生物学的プロセスを活性化もしくは阻害する抗体を含み得る。
最大半量有効濃度：本明細書で使用される場合、「最大半量有効濃度」または「ＥＣ５０」という用語は、所与の反応、活性、またはプロセスを２分の１増加させるのに必要な物質の濃度を指す。例えば、結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ）を使用してサンプル中の標的に対する抗体の結合を測定する場合、ＥＣ５０は、そのアッセイで観察され得る最大結合の５０％をもたらすのに必要なサンプル中の抗体の濃度である。同様に、「最大半量阻害濃度」または「ＩＣ５０」という用語は、所与の反応またはプロセスを２分の１低減するのに必要な濃度を指す。例えば、生物学的プロセスを阻害することができる抗体についてのＩＣ５０は、サンプル中で生物学的プロセスを５０％低減するのに必要な抗体の濃度である。ＥＣ５０及びＩＣ５０の値は、特定の時間制約及び／または条件下で異なり得る。
相同性：本明細書で使用される場合、「相同性」という用語は、高分子間、例えばポリヌクレオチド分子（例えばＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）間及び／またはポリペプチド分子間の全体的関連性を指す。いくつかの実施形態では、高分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一または同様であれば、互いに「相同」であるとみなされる。「相同」という用語は、少なくとも２つの配列（ポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列）間の比較を必然的に指す。本開示によれば、２つのポリヌクレオチド配列は、それらがコードするポリペプチドが、少なくとも約２０アミノ酸からなる少なくとも１つの区間について少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはさらには９９％であれば、相同であるとみなされる。いくつかの実施形態では、相同なポリヌクレオチド配列は、少なくとも４～５個の一意に指定されるアミノ酸の区間をコードする能力によって特徴付けられる。６０ヌクレオチド長未満のポリヌクレオチド配列については、相同性は、少なくとも４～５個の一意に指定されるアミノ酸の区間をコードする能力によって決定される。本開示によれば、２つのタンパク質配列は、これらのタンパク質が、少なくとも約２０アミノ酸からなる少なくとも１つの区間について少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％同一であれば、相同であるとみなされる。
異種領域：本明細書で使用される場合、「異種領域」という用語は、相同領域とはみなされない領域を指す。
相同領域：本明細書で使用される場合、「相同領域」という用語は、位置、構造、進化起源、特質、形態または機能において類似している領域を指す。
同一性：本明細書で使用される場合、「同一性」という用語は、高分子間、例えば、ポリヌクレオチド分子（例えばＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）間及び／またはポリペプチド分子間の全体的関連性を指す。例えば、２つのポリヌクレオチド配列の同一性パーセントの計算は、２つの配列を最適に比較する目的でアラインすることによって行うことができる（例えば、最適なアラインメントのために第１及び第２の核酸配列の一方または両方にギャップを導入してもよく、非同一配列は比較目的で無視してもよい）。ある特定の実施形態では、比較目的でアラインされる配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％である。次いで、対応するヌクレオチド位置にあるヌクレオチドを比較する。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じヌクレオチドによって占有されている場合、これらの分子はその位置において同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要のあるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列に共通する同一の位置の数の関数である。配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４、及びＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１に記載されているものなどの方法を使用して決定することができ、各文献は、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＭｅｙｅｒｓ及びＭｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，１９８９，４：１１－１７）のアルゴリズムを使用し、ＰＡＭ１２０重み残基表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルティ４を使用して決定することができる。２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、代替的に、ＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラムを使用し、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰ行列を使用して決定してもよい。配列間の同一性パーセントを決定するために一般的に用いられる方法は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｃａｒｉｌｌｏ，Ｈ．ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）において開示されているものを含むが、これに限定されない。同一性を決定するための技法は、公的に利用可能なコンピュータプログラムにおいて体系化されている。２つの配列間の相同性を決定するための例示的なコンピュータソフトウェアは、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２（１），３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，２１５，４０３（１９９０））を含むが、これらに限定されない。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ：本明細書で使用される場合、「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物）においてではなく、人工環境において、例えば、試験管または反応容器、細胞培養、ペトリ皿などにおいて起こる事象を指す。
ｉｎ ｖｉｖｏ：本明細書で使用される場合、「ｉｎ ｖｉｖｏ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、もしくは微生物、またはそれらの細胞もしくは組織）において起こる事象を指す。
単離：本明細書で使用される場合、「単離」という用語は、関連付けられている成分の少なくとも一部から分離された物質または実体を指す（天然の環境か実験的環境かにかかわらず）。単離された物質は、それらが関連付けられている物質と比較して、様々なレベルの純度を有し得る。単離された物質及び／または実体は、最初に関連付けられていた他の成分の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはそれ以上から分離され得る。いくつかの実施形態では、単離された薬剤は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９％超の純度である。本明細書で使用される場合、物質は、他の成分を実質的に含まない場合に「純粋」である。
実質的に単離：「実質的に単離」とは、物質が、それが形成または検出された環境から実質的に分離されていることを意味する。実質的な分離には、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９重量％の本開示の化合物またはその塩を含有する組成物が含まれ得る。化合物及びその塩を単離する方法は、当技術分野では日常的である。
リンカー：本明細書で使用される場合、「リンカー」は、２つの分子を接続する分子または分子群を指す。いくつかの実施形態では、リンカーは、切断可能であり得る（例えば、酵素との接触、ｐＨの変化、または温度の変化を介して）。
修飾：本明細書で使用される場合、「修飾」は、分子の状態または構造の変化を指す。分子は、化学的、構造的、及び機能的を含め、多くのかたちで修飾され得る。
天然起源：本明細書で使用される場合、「天然起源」または「野生型」は、人工的な援助または人間の手の関与なしに天然に存在することを意味する。
非ヒト脊椎動物：本明細書で使用される場合、「非ヒト脊椎動物」は、野生種及び家畜種を含む、Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓを除くあらゆる脊椎動物を含む。非ヒト脊椎動物の例は、アルパカ、バンテン、バイソン、ラクダ、ネコ、畜牛、シカ、イヌ、ロバ、ガヤル、ヤギ、モルモット、ウマ、ラマ、ラバ、ブタ、霊長類、ウサギ、トナカイ、ヒツジ、水牛、及びヤクなどの哺乳動物を含むが、これらに限定されない。
オフターゲット：本明細書で使用される場合、「オフターゲット」は、予想される標的以外の実体に対する意図されない活性または結合を指す。
作動可能に連結：本明細書で使用される場合、「作動可能に連結」という語句は、２つ以上の分子、構築物、転写物、実体、部分などの間の機能的接続を指す。
患者：本明細書で使用される場合、「患者」は、特定の疾患もしくは状態について、処置を求めるもしくは必要とする可能性がある対象、処置を要する対象、処置を受けている対象、処置を受けることになる対象、または訓練を受けた専門家によるケアを受けている対象を指す。
ペプチド：本明細書で使用される場合、「ペプチド」は、５０アミノ酸長より短いかまたはそれに等しい、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０アミノ酸長である。
薬学的に許容される：「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を生じずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指すように用いられる。
薬学的に許容される賦形剤または薬学的に許容される担体：本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という語句は、患者において実質的に無毒かつ非炎症性であるという性質を有する、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させることが可能なビヒクル）を指す。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色料）、エモリエント、乳化剤、フィラー（希釈剤）、成膜剤またはコーティング、風味剤、香料、流動促進剤（フローエンハンサー）、滑沢剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールを含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容される塩：本開示には、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって（例えば、遊離塩基を好適な有機酸と反応させることによって）親化合物が修飾されている、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、酢酸、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩を含む。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中または２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８、及びＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１－１９（１９７７）に記載されており、各文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
薬学的に許容される溶媒和物：本明細書で使用される「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている化合物を意味する。好適な溶媒は、投与される投与量で生理学的に耐容可能である。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水、またはそれらの混合物を含む溶液から結晶化、再結晶、または沈殿によって調製され得る。好適な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、一水和物、二水和物、及び三水和物）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２－（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２－ピロリドン、安息香酸ベンジルなどである。水が溶媒である場合、溶媒和物は「水和物」と呼ばれる。
薬物動態：本明細書で使用される場合、「薬物動態」は、生体に投与される物質の運命の決定に関連する、分子または化合物のいずれか１または複数の性質を指す。薬物動態は、吸収、分布、代謝及び排泄の程度及び速度を含む幾つかのエリアに分けられる。これは一般的にＡＤＭＥと呼ばれ、（Ａ）吸収は、物質が血液循環に入るプロセスであり、（Ｄ）分布は、身体の体液及び組織全体にわたる物質の分散または拡散であり、（Ｍ）代謝（または生体内変換）は、親化合物から娘代謝産物への不可逆的変換であり、（Ｅ）排泄（または排除）は、身体からの物質の排除を指す。稀に、いくつかの薬物は体組織に不可逆的に蓄積する。
防止：本明細書で使用される場合、「防止」という用語は、感染症、疾患、障害、及び／または状態の発生を部分的もしくは完全に遅延させること；特定の感染症、疾患、障害、及び／または状態の１もしくは複数の症状、特性、もしくは臨床兆候の発生を部分的もしくは完全に遅延させること；特定の感染症、疾患、障害、及び／または状態の１もしくは複数の症状、特性、もしくは兆候の発生を部分的もしくは完全に遅延させること；感染症、特定の疾患、障害、及び／または状態からの進行を部分的もしくは完全に遅延させること；及び／または感染症、疾患、障害、及び／または状態に関連する病態を発症するリスクを減少させることを指す。
増殖：本明細書で使用される場合、「増殖」という用語は、成長する、拡大する、もしくは増加すること、または成長させる、拡大させる、もしくは急速に増加させることを意味する。「増殖性」は、増殖する能力を有することを意味する。「抗増殖性」は、増殖性の性質に対して反対または不適当な性質を有することを意味する。
予防的：本明細書で使用される場合、「予防的」は、疾患の蔓延を防止するために使用される治療薬または作用の過程を指す。
予防：本明細書で使用される場合、「予防」は、健康を維持するとともに疾患の蔓延を防止するためにとられる措置を指す。
目的のタンパク質：本明細書で使用される場合、「目的のタンパク質」または「所望のタンパク質」という用語は、本明細書で提供されるもの、ならびにそのフラグメント、変異体、バリアント、及び変化形を含む。
精製された：本明細書で使用される場合、「精製する」、「精製された」、「精製」は、実質的に純粋にすること、または不要な成分、物質汚染、夾雑物、もしくは不純物をなくすことを意味する。「精製された」は、純粋である状態を指す。「精製」は、純粋にするプロセスを指す。
領域：本明細書で使用される場合、「領域」という用語は、ゾーンまたは全般的なエリアを指す。いくつかの実施形態では、ポリペプチドまたはタンパク質に言及している場合、領域は、ポリペプチドもしくはタンパク質に沿ったアミノ酸の線形配列を含んでもよく、または三次元エリア、エピトープ、もしくはエピトープのクラスターを含んでもよい。ポリヌクレオチドに言及している場合、領域は、ポリヌクレオチドに沿った核酸の線形配列を含んでもよく、または三次元エリア、二次構造、もしくは三次構造を含んでもよい。領域は末端領域を含み得る。本明細書で使用される場合、「末端領域」という用語は、所与の実体の端部または「末端」に位置している領域を指す。ポリペプチドに言及している場合、末端領域はＮ末端及び／またはＣ末端を含み得る。Ｎ末端は、遊離アミノ酸アミノ基を有するポリペプチドの端部を指す。Ｃ末端は、遊離アミノ酸カルボキシル基を有するポリペプチドの端部を指す。Ｎ末端領域及び／またはＣ末端領域は、いずれかの末端に位置している単一の末端官能基、単一のアミノ酸、または複数のアミノ酸を指すことがある。ポリヌクレオチドに言及している場合、末端領域は５’末端及び３’末端を含み得る。５’末端は、遊離核酸リン酸基を含むポリヌクレオチドの端部を指す。３’末端は、遊離核酸ヒドロキシル基を含むポリヌクレオチドの端部を指す。ポリヌクレオチド末端領域は、末端に位置している、単一の末端官能基、単一のヌクレオチド、または複数のヌクレオチドを指すことがある。
ＲＮＡ及びＤＮＡ：本明細書で使用される場合、「ＲＮＡ」または「ＲＮＡ分子」または「リボ核酸分子」という用語は、リボヌクレオチドのポリマーを指し、「ＤＮＡ」または「ＤＮＡ分子」または「デオキシリボ核酸分子」という用語は、デオキシリボヌクレオチドのポリマーを指す。ＤＮＡ及びＲＮＡは、例えば、それぞれＤＮＡ複製及びＤＮＡの転写によって天然に合成することもでき、または化学的に合成することもできる。ＲＮＡ及びＤＮＡは、一本鎖（すなわち、それぞれｓｓＲＮＡまたはｓｓＤＮＡ）でもよく、または多重鎖（例えば、二本鎖、すなわち、それぞれｄｓＲＮＡ及びｄｓＤＮＡ）でもよい。本明細書で使用される「メッセンジャーＲＮＡ」または「ｍＲＮＡ」という用語は、１または複数のポリペプチド鎖のアミノ酸配列をコードする一本鎖ＲＮＡを指す。
サンプル：本明細書で使用される場合、「サンプル」という用語は、より大きな実体の一部またはサブセットを指す。生物学的な生物または物質からのサンプルは、本明細書では「生物学的サンプル」と呼ばれ、組織、細胞、及び体液（例えば、血液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、羊水、羊膜帯血液、尿、膣液、及び精液）を含み得るが、これらに限定されない。サンプルは、生物全体、または、例えば、血漿、血清、髄液、リンパ液、皮膚の外切片、気管、腸管、及び泌尿生殖器、涙、唾液、乳汁、血液細胞、腫瘍、及び器官を含むがこれらに限定されない、その組織、細胞、もしくは構成要素のサブセット、またはそれらの画分もしくは部分から調製された、ホモジネート、ライセート、もしくは抽出物をさらに含み得る。サンプルは、タンパク質または核酸分子などの細胞成分を含み得る栄養ブロスまたはゲルなどの培地をさらに含み得る。
シグナル配列：本明細書で使用される場合、「シグナル配列」という語句は、タンパク質の輸送または局在化を指示することができる配列を指す。
単回単位用量：本明細書で使用される場合、「単回単位用量」は、１用量で／１回で／単一経路で／単一の接触点で投与される、すなわち、単一の投与事象における任意の治療薬の用量である。いくつかの実施形態では、単回単位用量は、個別の剤形（例えば、錠剤、カプセル、パッチ、充填済みシリンジ、バイアルなど）として用意される。
分割用量：本明細書で使用される場合、「分割用量」は、単回単位用量または合計一日用量を２回以上の用量に分割することである。
安定：本明細書で使用される場合、「安定」は、ある程度の攪乱に耐えられるほど十分に堅牢な実体の状態を指す。例えば、安定な化合物またはタンパク質は、反応混合物から有用な純度まで単離される間にインタクトな状態を保ち得る。
安定化：本明細書で使用される場合、「安定化する」または「安定化された」という用語は、安定にすることまたは安定になることを意味する。
対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本開示による化合物、組成物、方法、キット、またはデバイスが、例えば、実験的、診断的、予防的、及び／または治療的な目的で投与または適用され得る、任意の生物を指す。対象は、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）及び植物を含み得る。医学的処置を受けている、それを必要とする、それに適格である、またはそれを求めている対象は、本明細書では「患者」と呼ばれる。
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、目的の特徴または性質を完全またはほぼ完全な程度または度合いで呈する定性的条件を指す。生物学分野の当業者には、生物学的現象及び化学的現象が完了に至ること、及び／または完了まで進行すること、または絶対的結果を達成もしくは回避することは、あるとしても稀であることが理解されよう。したがって、「実質的に」という用語は、本明細書では、多くの生物学的現象及び化学的現象に内在する完全性の潜在的欠如を捉えるために使用される。
患う：疾患、障害、及び／または状態を「患う」個体は、疾患、障害、及び／または状態の診断を受けているか、またはその１もしくは複数の症状を示す。
易罹患性：疾患、障害、及び／または状態に「易罹患性」のある個体は、疾患、障害、及び／または状態の診断を受けていない及び／またはその症状を呈さない場合があるが、疾患またはその症状を発症する傾向を有する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／または状態（例えば、神経変性疾患）に易罹患性のある個体は、次のうちの１または複数によって特徴付けられ得る：（１）疾患、障害、及び／または状態の発症に関連する遺伝子変異、（２）疾患、障害、及び／または状態の発症に関連する遺伝子多型、（３）疾患、障害、及び／または状態に関連するタンパク質及び／または核酸の発現及び／または活性の増加及び／または減少または機能不全、（４）疾患、障害、及び／または状態の発症に関連する習慣及び／または生活様式、（５）疾患、障害、及び／または状態の家族歴、ならびに（６）疾患、障害、及び／または状態の発症に関連する微生物への曝露及び／または感染。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／または状態に易罹患性のある個体は、疾患、障害、及び／または状態を発症する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／または状態に易罹患性のある個体は、疾患、障害、及び／または状態を発症しない。
徐放：本明細書で使用される場合、「徐放」という用語は、特定の期間にわたる、典型的には比較的制御されたまたは一貫した速度での、化合物または薬剤の放出を指す。
合成：「合成」という用語は、人間の手によって生成される、調製される、及び／または製造されることを意味する。本開示の合成ポリヌクレオチド、ポリペプチド、または他の分子は、化学的プロセスまたは酵素的プロセスを使用して調製され得る。
標的：本明細書で使用される場合、「標的」という用語は、対象、器官、組織、細胞、タンパク質、核酸、生体分子、または前述のもののいずれかの群、複合体、もしくは一部を含み得る、目的または関心対象の実体を指す。いくつかの実施形態では、標的は、抗体が親和性を有する、または抗体が親和性を有するように所望される、設計される、もしくは開発される、タンパク質またはそのエピトープであり得る。本明細書で使用される場合、「標的」という用語は、特定の目的物に向けられた薬剤の活性を指すように使用されることもある。例えば、特定のタンパク質「Ｘ」への親和性を有する抗体は、タンパク質Ｘを標的とすると言われることがあり、またはタンパク質Ｘを標的とする抗体と呼ばれることもあれば、タンパク質Ｘ標的化抗体と呼ばれることもある。同様に、薬剤の活性の対象である目的物は、「標的となる」目的物と呼ばれることもある。例えば、抗体が特定のタンパク質「Ｘ」に対して親和性を有する場合、タンパク質Ｘは、抗体の標的となるものと呼ばれることがある。
治療剤：「治療剤」という用語は、対象に投与されると、治療的、診断的、及び／または予防的な効果を有する、及び／または所望の生物学的効果及び／または薬理学的効果を誘発する、任意の薬剤を指す。生体において生物学的効果をもたらすことができる治療剤は、本明細書では「薬物」と呼ばれる。
治療有効量：本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、感染症、疾患、障害、及び／または状態を患う、またはそれに易罹患性のある対象に送達される薬剤（例えば、抗体または他の治療剤）の量であって、その量で送達または投与されると、感染症、疾患、障害、及び／または状態を処置する、その症状を向上させる、それを診断する、それを防止する、及び／またはその発生を遅延させるのに十分である量を意味する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、単回用量で提供される。いくつかの実施形態では、治療有効量は、複数の用量を含む投与量レジメンで投与される。当業者には、いくつかの実施形態では、単位剤形が、このような投与量レジメンの一部として投与された際に有効である量を含む場合、治療有効量の特定の薬剤または実体を含むとみなされ得ることが理解されよう。
治療上有効な転帰：本明細書で使用される場合、「治療上有効な転帰」という用語は、感染症、疾患、障害、及び／または状態を患う、またはそれに易罹患性のある対象において、感染症、疾患、障害、及び／または状態を処置する、その症状を向上させる、それを診断する、それを防止する、及び／またはその発生を遅延させるのに十分である転帰を意味する。
合計一日用量：本明細書で使用される場合、「合計一日用量」は、２４時間の間に投与または処方される量である。これは単回単位用量として投与されてもよい。
処置する：本明細書で使用される場合、「処置する」という用語は、特定の感染症、疾患、障害、及び／または状態の１または複数の症状または特性を、部分的または完全に軽減すること、改善すること、向上させること、緩和すること、その発生を遅延させること、その進行を阻害すること、その重篤度を低減すること、及び／またはその発生率を低減することを指す。例えば、対象の神経変性疾患を「処置する」ことは、対象の神経変性を阻害すること、神経細胞の健康を促進すること、脳内のプラークもしくは濃縮体の形成を逆転させる、防止する、もしくは低減すること、及び／または記憶喪失もしくは他の神経学的機能もしくは活性の喪失を逆転させる、防止する、もしくは低減することを指す場合がある。処置は、疾患、障害、及び／または状態の徴候を呈さない対象、及び／または疾患、障害、及び／または状態の初期徴候のみを呈する対象に、疾患、障害、及び／または状態に関連する病態を発症するリスクを減少させる目的で投与され得る。
無修飾：本明細書で使用される場合、「無修飾」は、何らかのかたちで変更される前のあらゆる物質、化合物または分子を指す。無修飾は、生体分子の野生型または天然型を指すことがある。分子は一連の修飾を受けることがあり、それによって修飾された各分子は、後の修飾のための「無修飾」出発分子として機能し得る。
ベクター：本明細書で使用される場合、「ベクター」は、異種分子を輸送する、形質導入する、またはその担体として別様に作用する任意の分子または部分である。本開示のベクターは、組換えにより産生されてもよい。
ＶＩＩ．均等物及び範囲
当業者であれば、定型的な実験を使用するだけで、本明細書に記載される本発明に従う特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができよう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されるよう意図されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、別段の記載がある場合または文脈から別の意味が明らかである場合を除き、１または複数を意味し得る。群の１または複数の構成要素の間に「または」を含む請求項または説明は、別段の記載がある場合または文脈から別の意味が明らかである場合を除き、群構成要素のうちの１つ、複数、またはすべてが所与の生成物またはプロセスに存在する、用いられる、または別様に関連していれば満たされるとみなされる。本発明は、群構成要素のうち１つだけが所与の生成物またはプロセスに存在する、用いられる、または別様に関連している実施形態を含む。本発明は、群構成要素のうち複数または全体が所与の生成物またはプロセスに存在する、用いられる、または別様に関連している実施形態を含む。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語はオープンであることが意図され、更なる要素またはステップの包含を許容するが必要とはしないことにも留意されたい。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が本明細書で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語も包含され、開示される。
範囲が与えられている場合、両端点が含まれる。さらに、別段の記載がある場合または文脈及び当業者の理解から別の意味が明らかである場合を除き、範囲として表される値は、文脈上明らかに別の意味が示されない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の様々な実施形態において指定された範囲内の任意の特定の値または部分的範囲をとり得ることを理解されたい。
すべての引用元、例えば、本明細書で引用される参考文献、刊行物、データベース、データベースエントリ、及び技術は、引用に明確に記載されていなくとも、参照により本願に組み込まれる。
セクション及び表の見出しは限定を意図するものではない。
実施例１．抗原調製
抗ヒトタウ抗体の生成及び特徴決定を支持するために、抗原調製を行った。ヒト微小管関連タンパク質タウ、アイソフォーム２（配列番号２７４）を含む濃縮対らせん状細線維（ｅＰＨＦ；サルコシル不溶性タウ）を、病的なタウに対応する異なるリン酸化残基を有する幾つかのタウタンパク質抗原と共に調製した。関連する配列を表６に提示する。表中、リン酸化残基には下線が引かれている。
タウタンパク質抗原を免疫化のためにキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）とコンジュゲートした。ｅＰＨＦ抗原調製のために、ｅＰＨＦをＡＤまたは非ＡＤの前頭皮質組織の画分から単離した。皮質組織画分は、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ及びＤａｖｉｅｓ（１９９０）により説明された方法をわずかに改変した方法に従って調製した（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１６、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。簡潔に述べると、脳組織を、Ｔｅｆｌｏｎガラスホモジナイザーにおいて、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｒａｎｃｈｂｕｒｇ，ＮＪ）及びホスファターゼ阻害剤カクテル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ、カタログ番号７８４３７）または１ｍＭ ＮａＦ／１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４を含む冷たいホモジナイゼーションバッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／１ｍＭ ＥＤＴＡ／０．８Ｍ ＮａＣｌ／１０％スクロース、ｐＨ７．４）でホモジナイズした。次いで、脳ホモジネートを２７，０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。得られた上清を、３７℃で２．５時間にわたり、１％（ｖ／ｖ）の２－メルカプトエタノールの存在下で１％（ｗ／ｖ）のＮ－ラウロイルサルコシンを用いた抽出にかけ、その後、室温で３０分間、１０８，０００×ｇでの遠心分離を行った。この遠心分離から回収したペレットを、０．５ｍＬのＰＢＳ／チューブで１回手早くすすいだ。すすいだＰＢＳは廃棄した。更に０．５ｍＬのＰＢＳを各チューブに加えてＰＨＦを溶解させた。６本のチューブからＰＨＦをプールし、プールしたＰＨＦ溶液を超音波処理した。得られた溶液を約５倍に濃縮し、さらに超音波処理した。次いで、ＰＨＦサンプルを、定性的評価のためにＨＴ７ウエスタンによって、また定量的評価のためにＰＴ３ ＥＬＩＳＡによって分析した。次いでＰＨＦサンプルを－８０℃で保存した。
実施例２．免疫化
ヒト可変ドメインを有する抗体を発現するように開発されたトランスジェニックマウスを、ｅＰＨＦ（実施例１に記載のように調製）による免疫化に使用した。免疫化マウスの血清を、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により、タウタンパク質の抗原に結合する抗体の存在についてスクリーニングした。血清の検査結果が抗原特異的抗体陽性の免疫化マウスを使用して、ハイブリドーマ細胞を調製した。ハイブリドーマ細胞培養培地の上清を直接ＥＬＩＳＡによりスクリーニングして、抗原特異的抗体を産生する細胞を同定した。抗原結合が陽性の抗体を産生するハイブリドーマクローンを選択して、サブクローニング及び抗体配列分析を行った。
選択されたクローンの可変ドメインアミノ酸配列は、表１に提示したものを含んでおり、各ＩＤ番号は、選択されたハイブリドーマクローンによって発現された抗体に対応している。相補性決定領域（ＣＤＲ）分析を行って、重鎖ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３配列、ならびに軽鎖ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３配列を同定した。同定されたＣＤＲアミノ酸配列は、表１に提示したものを含む。
実施例３．タウ結合
表１に提示したものから選択されるクローン特異的可変ドメインのペアと、ヒトＩｇＧ１定常ドメインを使用して、組換えヒトＩｇＧ１抗体のセットを調製した。これらの候補抗体を、野生型タウと比べたｅＰＨＦへの結合及びｅＰＨＦに対する特異性について、直接ＥＬＩＳＡによって分析した。
ＥＰＨＦ及び野生型タウについての直接ＥＬＩＳＡでは、まずプレートをｅＰＨＦまたは野生型タウでコーティングした。抗原のＰＢＳ溶液を調製し、５０μＬを各ウェルにピペットで入れた。プレートを覆い、３７℃で１時間、または４℃で一晩インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、１５０μｌのブロッキングバッファーを各ウェルに加えてブロッキングし、室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄した後、ブロッキングバッファーで調製した段階希釈候補抗体サンプルを加えた。プレートを洗浄し、酵素標識二次抗体のブロッキングバッファー溶液を各ウェルに加えることにより、候補抗体結合の検出を行った。基質を加え、得られた反応生成物の分光光度分析により、二次抗体結合を検出した。ｅＰＨＦ及び野生型タウに結合する抗体の最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を表７に提示する。
実施例４．エピトープ親和性分析
抗ヒトタウ抗体のｉＰＨＦに対する親和性について、Ｏｃｔｅｔ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ）分析によって評価した。表１に提示したものから選択されるクローン特異的可変ドメインペア、及びヒトＩｇＧ１定常ドメインを用い、組換えヒトＩｇＧ１抗体のセットを調製した。候補抗体をキネティックバッファー（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）中でバイオセンサチップ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）に固定化した。次いで、バイオセンサチップを洗浄した後、ｉＰＨＦのキネティックバッファー溶液を導入して、候補抗体との会合及び解離の分析を行った。Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ＨＴバージョン１１．１を使用して親和性測定値（ＫＤ）を取得し、バックグラウンド及び高周波ノイズを補正した。表８に結果を提示する。
表８に示す抗体はすべて、１０ｎＭ未満のＫＤ値を示し、抗体ＶＹ００２、ＶＹ００５、及びＶＹ００７は、１ｎＭ以下のＫＤ値を示した。
実施例５．ペプチド抗原によるエピトープビニング
抗ヒトタウ抗体を、サンドイッチＥＬＩＳＡによるＰＨＦタウエピトープビニング分析に供した。表１に示されているものから選択されたクローン特異的可変ドメインのペアと、ヒトＩｇＧ１定常ドメインを使用して、組換えヒトＩｇＧ１抗体のセットを調製した。このアッセイでは、抗タウ抗体ＡＴ１２０（ペプチド１を対象とする）、ＰＴ３（ペプチド５を対象とする）、及びＣ１０．２（ペプチド１２を対象とする）を捕捉抗体として使用した。捕捉抗体をＰＢＳで１μｇ／ｍｌの濃度に希釈し、溶液５０μｌを使用して各アッセイプレートウェルをコーティングした。プレートを覆い、４℃で一晩インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、１５０μｌのブロッキングバッファーを各ウェルに加えてブロッキングし、室温で１時間インキュベートした。プレートを再度洗浄した後、ブロッキングバッファー中のｅＰＨＦまたは野生型タウでコーティングし、その後、室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄した後、ブロッキングバッファーで調製した段階希釈候補抗体サンプルを加えた。プレートを洗浄し、酵素標識二次抗体のブロッキングバッファー溶液を各ウェルに加えることにより、候補抗体結合の検出を行った。基質を加え、得られた反応生成物の分光光度分析により、二次抗体結合を検出した。試験した各候補抗体についてのエピトープ「ビン」を、試験した各抗タウ捕捉抗体による観察された競合（エピトープブロッキング）に基づいて決定した。結果を表９に示す。
複数の抗体がＰＴ３とエピトープ結合を競合し、１つの抗体はＡＴ１２０と競合し、２つの抗体がＣ１０．２とエピトープ結合を競合した。
ＶＹ０１４の結合特異性をさらに特徴付けるために、追加の競合アッセイを実施した。具体的には、Ｓ４０４のみがリン酸化されたタウ（ｐＳ４０４）ペプチド（ＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴｐＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧ；配列番号２８１）へのＶＹ０１４の結合を試験した。図１に示すように、図１Ａ、表６（配列番号２７７）のペプチド－１２（Ｃ１０．２／ＰＨＦ１によって結合）を用いた競合ＥＬＩＳＡは、タウ（ｐＳ４０４）ペプチドがＶＹ０１４のペプチド－１２への結合を競合的に阻害することを示した。ＰＨＦ－１はタウ（ペプチド１２）のＣ末端への結合を示した（図１Ａ）が、タウ（ｐＳ４０４）ペプチドには結合しなかった（図１Ｂ）。最後に、ＡＣ０４ペプチド（抗体ＰＴ３によって認識され（図１Ｃ）、二重リン酸化ペプチドに対応する：ＣＳＲｐＴＰＳＬＰｐＴＰＰＴＲＥＰＫ；配列番号２８２）は、ＴａｕＳ４０４へのＶＹ０１４の結合を阻害しなかった（図１Ｂ）。これらの結果は、ＶＹ０１４がＳ４０４でリン酸化されたタウに結合し、ＰＨＦ－１と比較してリン酸化タウ種に対して異なる結合パターンを示すことを示唆している。
実施例６．ＰｅｐＳｃａｎ重複リン酸化ペプチドライブラリによる抗ヒトタウ抗体のエピトープビニング
１５種の追加の抗タウ抗体（すなわち、ＶＹ００３、ＶＹ００７、ＶＹ００４、ＶＹ００６、ＶＹ０１１、ＶＹ０１２、ＶＹ００９、ＶＹ０１８、ＶＹ００１、ＶＹ０１９、ＶＹ０２０、ＶＹ００５、ＶＹ００２、ＶＹ００８、及びＶＹ０１３）のエピトープビニングを、ＰｅｐＳｃａｎ重複リン酸化ペプチドライブラリ戦略を使用して実施した。
簡潔に述べると、使用したＰｅｐＳｃａｎライブラリには、２１２個のリン酸化された重複１８量体ペプチドが含まれ、各フラグメントは、少なくとも１つのリン酸化部位を有していた（５つのフラグメントを除く）。タウは、４５個のセリン、３５個のスレオニン、及び５個のチロシンの合計８５個の可能な部位を有する。
対照実験では、ＰＴ３、ＰＨＦ１、及びＣ１０．２抗体を、ＰｅｐＳｃａｎライブラリへの結合について試験し、それらの予想されるエピトープに結合することが判明した。具体的には、ＰＴ３はアミノ酸２０１～２２８に結合し、ＰＨＦ１はアミノ酸１３～３４及び３７７～４０８に結合し、Ｃ１０．２はアミノ酸３９～５６、２０５～２２２、及び３８３～４０２に結合した。
表１０は、ＰｅｐＳｃａｎライブラリを使用して試験した抗体によって認識されるエピトープをまとめたものである。
ＭＣ１及びＩＰＮ００２と同様に、ＶＹ０１２は、タウのＮ末端領域に対して強い結合を示した。
ＶＹ００３、ＶＹ００７、ＶＹ００６、ＶＹ０１１、ＶＹ００１、及びＶＹ０２０は、ＡＴ８抗体と同様のペプチド領域への結合を示した。しかしながら、アミノ酸１９３～２１０にわたるリン酸化ペプチド（ＤＲｐＳＧＹｐＳｐＳＰＧｐＳＰＧｐＴＰＧｐＳＲｐＳ；配列番号２８３）を用いた競合ＥＬＩＳＡでは、ＡＴ８と、ＶＹ００３、ＶＹ００７、ＶＹ００６、及びＶＹ００１との間の競合は示されず（図２）、この抗体が、ＡＴ８と比較して、１９３－２１０領域に対する結合特異性が異なっている可能性が示唆された。
ＶＹ００９及びＶＹ０１８は、ｐＴ２３１（Ｔａｕ２１７－２４２）を含むペプチド領域への結合を示した。
ＶＹ００４、ＶＹ００５、及びＶＹ００８は、ＰＴ３（Ｔａｕ２０１－２２８）と同様に、プロリンに富むドメインに対して強い結合を示したが、ＶＹ００２は、ＰｅｐＳｃａｎ重複リン酸化ペプチド（Ｔａｕ２０３－２２０）に対して非常に弱い結合を示した。ＶＹ００４、ＶＹ００５、ＶＹ００２、及びＶＹ００８は、タウの他の領域、特にＮ末端領域（Ｔａｕ３３－６４及びＴａｕ５３－８２）への強い結合も示した。
ＶＹ０１３は、タウのＣ末端領域（Ｔａｕ３８１－４０８）及びＮ末端領域（Ｔａｕ５３－７８）への強い結合を示した。
実施例７．ＡＴ８ ｂｉｎ抗体の詳細なエピトープマッピング
本実施例は、ＡＴ８ ｂｉｎに属するものとして暫定的に分類された抗体（すなわち、ＶＹ００３、ＶＹ００７、ＶＹ００６、ＶＹ０１１、ＶＹ００１、及びＶＹ０２０）の結合特異性のさらなる特性評価を記載する。
最初の実験として、ＡＴ８ペプチド（タウのアミノ酸１９５～２１５）に結合する抗体の能力をバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ；オクテットアッセイ）によって試験した。簡潔に述べると、リン酸化ペプチドをストレプトアビジンバイオセンサーチップに固定化し、８点濃度勾配を使用して各抗体の結合能力を評価した。
表１１に示すように、ＶＹ００３、ＶＹ００７、ＶＹ００６、ＶＹ０１１、及びＶＹ００１は、ＡＴ８ペプチドとの強い結合を示したが、ＶＹ０２０はこのペプチドとの結合を示さなかった。
ＶＹ００３、ＶＹ００７、ＶＹ００６、ＶＹ０１１、及びＶＹ００１の結合特性をさらに評価するために、ＡＴ８ペプチドの異なるリン酸化種に結合するこれらの抗体の能力を、高分解能サブリン酸化ペプチドライブラリ分析を使用するワンポイントＥＬＩＳＡによって試験した。
簡潔に述べると、複数の可能なリン酸化部位を含む既知のエピトープ内のリン酸化パターンの可能なすべての組み合わせを示すペプチドを生成した。ワンポイントＥＬＩＳＡを使用して、各ペプチドの個々のリン酸化パターンに基づいて結合の差異を決定した。ＯＤ値（４５０ｎｍ）を収集し（表１３に示すように）、強い陽性シグナルは、より高いＯＤ値として示され、結合の増加を示す。
表１２は、結合アッセイで使用したＴａｕ１９１－２１４リン酸化ペプチドを列挙し、表１３は、リン酸化ペプチドに対する抗体の特異的結合パターンをまとめたものである。

表１３に示すように、抗体の多くは、Ｔａｕ１９１－２１４リン酸化ペプチド種に関して、ＡＴ８と比較して異なる結合パターンを示した。ＡＴ８は、単一リン酸化ペプチドのいずれにも結合せず、ｐＳ１９９／ｐＴ２０５ペプチドに対しては弱いながらもすべての二重リン酸化ペプチドに対して結合を示し、三重リン酸化ペプチド（ｐＳ１９９／ｐＳ２０２／ｐＴ２０５）に対しては強く結合した。
ＶＹ００３、ＶＹ００７、ＶＹ００６、ＶＹ０１１、及びＶＹ００１はすべて、三重リン酸化ペプチド（ｐＳ１９９／ｐＳ２０２／ｐＴ２０５）への結合を示した。ＶＹ００３は、ペプチドがｐＳ２０２／ｐＴ２０５で二重リン酸化された場合に結合を示した。ＶＹ００７は、Ｓ２０２及びＴ２０５が単一リン酸化された場合にペプチドに結合を示し、すべての二重リン酸化ペプチドに対して結合を示したが、ｐＳ１９９／ｐＳ２０２で二重リン酸化されたペプチドへの結合は、他の２つの二重リン酸化ペプチド（ｐＳ２０２／ｐＴ２０５及びｐＳ１９９／ｐＴ２０５）と比較して弱かった。ＶＹ００６は、Ｓ２０２とＴ２０５が単一リン酸化された場合にペプチドへの結合を示し、しかしながら、ｐＳ１９９のみがリン酸化された場合には結合は観察されず、ペプチドがｐＳ２０２／ｐＴ２０５及びｐＳ１９９／ｐＴ２０５で二重にリン酸化された場合に最も強い結合が観察された。これは、ＶＹ００６が、ｐＴ２０５ならびに追加のエピトープ、例えば、ｐＳ１９９及び／またはｐＳ２０２に強く結合する可能性が高いことを示唆している。ＶＹ００７とＶＹ００６はどちらも、Ｔ２０５と、ペプチド上の少なくとも１つの他の部位がリン酸化された場合に最も強い結合を示した。ＶＹ００１は、Ｓ２０２及びＴ２０５が単独でリン酸化された場合、及び３つのペプチドすべてが二重リン酸化された場合にペプチドへの結合を示した。
ＶＹ０１１は、Ｓ１９９が単一リン酸化された場合、ならびにペプチドがｐＳ１９９／ｐＴ２０５、ｐＳ２０２／ｐＴ２０５、及びｐＳ１９９／ｐＳ２０２で二重リン酸化された場合にペプチドへの結合を示した。ＶＹ０１１は、３つの部位（ｐＳ１９９／ｐＳ２０２／ｐＴ２０５）がすべてリン酸化された場合に、ペプチドへの最も強い結合を示した。注目すべきことに、ＶＹ０１１は、Ｓ１９９が単一リン酸化された場合にペプチドへの結合を示した唯一の抗体であった。表１４に示すように、ＢＬＩによって評価した場合に、ＶＹ０１１は、ｐＳ１９９ペプチドに対してナノモル結合を示したが、ＶＹ０２０もＡＴ８もペプチドへの結合を示さなかった。
さらに、ＶＹ０１１もＶＹ０２０も、ワンポイントＥＬＩＳＡによってＡＴ２７０ペプチド（ｐＴ１８１；Ｔａｕ１７２－１８６）に結合しないことが判明した。
これらの結果は、集合的に、ＶＹ００３、ＶＹ００７、ＶＹ００６、ＶＹ０１１、及びＶＹ００１抗体が、ＡＴ８と比較して、リン酸化タウ種に対して異なる結合パターンを示すこと、及びＶＹ０１１が、Ｓ１９９で単一リン酸化されたタウペプチドに特異的に結合することを示唆する。これら４つの抗体の異なる結合パターンも相互に観察された。
実施例８．ＰＴ３ ｂｉｎ抗体の詳細なエピトープマッピング
本実施例は、ＰＴ３ ｂｉｎに属するものとして暫定的に分類された抗体（すなわち、ＶＹ００４、ＶＹ００５、ＶＹ００２、及びＶＹ００８）の結合特異性のさらなる特性評価を記載する。
ＶＹ００４、ＶＹ００５、ＶＹ００２、及びＶＹ００８の結合特性を評価するために、これらの抗体がＴａｕ２０４－２２２ペプチドの異なるリン酸化種に結合する能力を、実施例７に記載されているように、高分解能サブリン酸化ペプチドを使用するワンポイントＥＬＩＳＡによって試験した。ＯＤ値（４５０ｎｍ）を収集し（表１６及び１８に示すように）、表中、強い陽性シグナルはより高いＯＤ値として示され、これは結合の増加を示している。
表１５は、結合アッセイで使用したＴａｕ２０４－２２２リン酸化ペプチドを列挙し、表１６は、リンペプチドに対する抗体の特異的結合パターンをまとめたものである。

表１６に示すように、ＶＹ００４、ＶＹ００５、ＶＹ００２、及びＶＹ００８は、Ｔａｕ２０４－２２２リン酸化ペプチド種に関して、ＰＴ３と比較して異なる結合パターンを示した。ＰＴ３は、試験したすべての単一、二重、及び三重リン酸化ペプチドへの結合を示した。
ＶＹ００４は、ペプチドがＴ２１７で単一リン酸化された場合に、ｐＳ２１４／ｐＴ２１７及びｐＴ２１２／ｐＴ２１７で二重リン酸化された場合に（ただし、ｐＳ２１４／ｐＴ２１７に対しては実質的により弱く）、及び三重リン酸化された場合に（ｐＴ２１２／ｐＳ２１４／ｐＴ２１７）、結合を示した。ＶＹ００５及びＶＹ００８は同様の結合パターンを示し、両方とも、ペプチドがＴ２１７で単一リン酸化された場合に、ｐＳ２１４／ｐＴ２１７及びｐＴ２１２／ｐＴ２１７で二重リン酸化された場合に、及び三重リン酸化された場合（ｐＴ２１２／ｐＳ２１４／ｐＴ２１７）に結合を示した。この実験では、ＶＹ００２はリン酸化ペプチドのいずれにも結合しなかった。
上記のＴａｕ２０４－２２２リン酸化ペプチドとは異なる長さを有するＰＴ３エピトープにわたる追加のペプチドを用いてさらなる試験を行った。表１７に、この実験で使用したペプチドを列挙する。
予想通り、ＰＴ３は３つのペプチドすべてに対する結合を示した（表１８）。上記の結果と一致して、ＶＹ００４、ＶＹ００５、及びＶＹ００８はすべて、二重リン酸化（ｐＴ２１２／ｐＴ２１７）ＡＣ０４ペプチドへの結合を示した。ＶＹ００４、ＶＹ００５、及びＶＹ００８はまた、ｔペプチド５（ｐＴ２１２／ｐＳ２１４／ｐＴ２１７）への結合を示したが、ＶＹ００４及びＶＹ００５については、結合は弱かった。
これらの結果は、集合的に、ＶＹ００４、ＶＹ００５、及びＶＹ００８が、ＰＴ３と比較して、リン酸化タウ種に対して異なる結合パターンを示すことを示唆している。さらに、ＶＹ００５とＶＹ００８は、結合のためにＴ２１７のリン酸化を必要とするようである。
実施例９．ＡＴ１８０ ｂｉｎ抗体の詳細なエピトープマッピング
本実施例は、ＡＴ１８０ ｂｉｎ（すなわち、ＶＹ００９、ＶＹ０１８、及びＶＹ０１９）に属するものとして暫定的に分類された抗体の結合特異性のさらなる特性評価を記載する。
重複リン酸化ペプチドライブラリのスクリーニングにより、３つの抗体すべてが、リン酸化ペプチド（ｐＴ）ＰＰ（ｐＴ）ＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲ（ｐＴ）ＰＰＫ（Ｔａｕ２１７－２３４；配列番号２９８）（表１９）への、ＢＬＩで評価されるそれらの結合によって示されるように、ＡＴ１８０と同様の領域に結合する抗体として同定された。
次に、Ｔ２３１で単一リン酸化されたＡＴ１８０ペプチドに対して、これら３つの抗体が結合する能力を試験した（Ｔａｕ２２５－２４０：ＫＶＡＶＶＲ（ｐＴ）ＰＰＫＳＰＳＳＡＫ；配列番号２９９）。表２０に示すように、３つの抗体はすべて、ＢＬＩで評価される場合のナノモル／サブナノモル範囲でｐＴ２３１ペプチドへの結合を示した。
最後に、リン酸化残基の異なる組み合わせを有するＡＴ１８０ペプチドに結合する３つの抗体の能力を、ＥＬＩＳＡを使用して試験した。実験で使用したリン酸化ペプチドを表２１に示す。
図３に示すように、ＶＹ００９、ＶＹ０１８、及びＡＴ１８０（及び低い程度でＶＹ０１９）は、ｐＴ２３１リン酸化ペプチド及びｐＴ２３１／ｐＳ２３５ホスホペプチドへの結合を示したが、どの抗体もｐＳ２３５リン酸化ペプチドへの結合を示さなかった。

Claims (45)

  1. ヒトタウに結合する、単離された、例えば組換え型の抗体であって、前記抗体が、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３が、それぞれ配列番号８２、９７、１１５、１２７、１４１、及び１５９のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３が、それぞれ配列番号７９、９４、１１１、１２７、１４１、及び１５６のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉｉ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３が、それぞれ配列番号８０、９５、１１２、１２９、１４３、及び１５７のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｖ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３が、それぞれ配列番号８１、９４、１１４、１２７、１４１、及び１５６のアミノ酸配列を含むか、または
    （ｖ）前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３が、表１に示すＨＣＤＲ及びＬＣＤＲ配列のいずれかのアミノ酸配列を含む、前記抗体。
  2. （ｉ）表１に示す任意のＶＨのアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
    （ｉｉ）表１に示す任意のＶＨのアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、もしくは３個の修飾、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾を含むアミノ酸配列、
    （ｉｉｉ）表１に示す任意のＶＨ配列のアミノ酸配列のいずれか１つと比較して、少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは
    （ｉｖ）表１に示す任意のＶＨのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
    を含むＶＨを含む、請求項１に記載の抗体。
  3. （ｉ）表１に示す任意のＶＬのアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
    （ｉｉ）表１に示す任意のＶＬのアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、もしくは３個の修飾、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾を含むアミノ酸配列、
    （ｉｉｉ）表１に示す任意のＶＬ配列のアミノ酸配列のいずれか１つと比較して、少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは
    （ｉｖ）表１に示す任意のＶＬのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
    を含むＶＬを含む、請求項１または２に記載の抗体。
  4. （ｉ）配列番号７のアミノ酸配列、それに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号７と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは配列番号７と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＨ、及び
    （ｉｉ）配列番号２５のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号２５と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは配列番号２５と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＬ
    を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体。
  5. （ｉ）配列番号３のアミノ酸配列、それに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号３と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは配列番号３と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＨ、及び
    （ｉｉ）配列番号２１のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号２１と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは配列番号２１と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＬ
    を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体。
  6. （ｉ）配列番号４のアミノ酸配列、それに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号４と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは配列番号４と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＨ、及び
    （ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号２２と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは配列番号２２と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＬ
    を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体。
  7. （ｉ）配列番号６のアミノ酸配列、それに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号６と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは配列番号６と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＨ、及び
    （ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号２４と比較して、少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、または配列番号２４と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＬ
    を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体。
  8. （ｉ）配列番号１１のアミノ酸配列、それに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号１１と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは配列番号１１と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＨ、及び
    （ｉｉ）配列番号３０のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号３０と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列、あるいは配列番号３０と比較して少なくとも１、２、もしくは３個、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾、例えば置換（例えば保存的置換）を含むアミノ酸配列を含むＶＬ
    を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体。
  9. 前記抗体が、
    （ａ）例えば、直接酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって評価される場合、約０．００１ｎＭ～約１０ｎＭ、または約０．０１ｎＭ～約２ｎＭの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）で、タウタンパク質に結合し、
    （ｂ）例えば、直接酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって評価される場合、約０．００１ｎＭ～約１００ｎＭ、または約０．０１ｎＭ～約２０ｎＭの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）で、濃縮対らせん状細線維タウタンパク質（ｅＰＨＦ）に結合し、
    （ｃ）例えば、バイオレイヤー干渉法によって評価される場合、約０．１～約１０ｎＭ、または約０．２～５ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、ｉＰＨＦに結合し、
    （ｄ）少なくとも２つのタウタンパク質の複合体によって形成される領域を含むタウタンパク質エピトープに結合し、及び／または
    （ｅ）（ａ）１８３～２１２、（ｂ）１８７～２１８、（ｃ）３３～８２、１５９～１８２、１９７～２２６、及び２２９～２４６、（ｄ）２１７～２４２、（ｅ）３５～７６、及び１８７～２１８、（ｆ）５～３４、（ｇ）１８７～２１８、（ｈ）３３～８２、１５９～１８８、及び１９１～２３０、（ｉ）３５～６２、１０７～１２４、及び２０３～２２０、（ｊ）３５～８２、１５９～１８８、及び１９７～２２４、または（ｋ）５３～７８、３２９～３４８、及び３８１～４０８から選択されるタウのアミノ酸残基の全部または一部に結合し、ヒトタウが、配列番号２７４で番号付けされ、任意選択で、（ａ）～（ｋ）から選択される前記アミノ酸ストレッチ内のセリン、スレオニン、及び／またはチロシンの１つ以上がリン酸化され、任意選択で、（ａ）～（ｋ）から選択される前記アミノ酸ストレッチ内のすべてのセリン、スレオニン及び／またはチロシンがリン酸化される、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体。
  10. （ａ）例えば、バイオレイヤー干渉法によって評価される場合に、約１ｐＭ～約５０ｐＭ、または約１～２５ｐＭの解離定数（ＫＤ）で、タウのアミノ酸１９５～２１５の全部または一部に結合し、
    （ｂ）例えば、バイオレイヤー干渉法によって評価される場合に、約０．１ｎＭ～約１０ｎＭ、または約０．５～５ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、Ｓ１９９でリン酸化されたタウのアミノ酸１９１～２１４の全部または一部に結合し、
    （ｃ）例えば、バイオレイヤー干渉法によって評価される場合に、約０．１ｎＭ～約１０ｎＭ、または約０．１～５ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、Ｔ２１７、Ｔ２２０、及びＴ２３１でリン酸化されたタウのアミノ酸２１７～２３４の全部または一部に結合し、あるいは
    （ｄ）例えば、バイオレイヤー干渉法によって評価される場合に、約０．１ｎＭ～約２５ｎＭ、または約０．１～１５ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、Ｔ２３１でリン酸化されたタウのアミノ酸２２５～２４０の全部または一部に結合する、
    請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体。
  11. アミノ酸残基Ｓ４０４でリン酸化されたヒトタウ、あるいはアミノ酸配列ＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴ（ｐＳ）ＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧ（配列番号２８１）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合する単離された、例えば組換え型の抗体であって、ｐ（Ｓ）が、リン酸化セリン残基に対応し、前記抗体が、それぞれ配列番号８９、１０６、及び１２４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１３８、１５２、及び１６９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、前記抗体。
  12. 単離された、例えば組換え型の抗体であって、
    （ａ）アミノ酸残基Ｓ１９９でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ２０２及びＴ２０５ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、
    （ｂ）アミノ酸残基Ｓ２０２でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９及びＴ２０５ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、
    （ｃ）アミノ酸残基Ｔ２０５でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９及びＳ２０２ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、
    （ｄ）アミノ酸残基Ｓ１９９とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ２０２ではリン酸化されていないヒトタウに結合し（その場合、例えば、Ｓ１９９とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されたタウへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも３倍強い（例えば、少なくとも４倍強い））、
    （ｅ）アミノ酸残基Ｓ２０２とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、ただし残基Ｓ１９９とＳ２０２の組み合わせでリン酸化されているが、Ｔ２０５ではリン酸化されていないヒトタウには結合せず、
    （ｆ）アミノ酸残基（ｉ）Ｓ２０２及びＴ２０５（Ｓ１１９は除く）、ならびに（ｉｉ）Ｓ１９９及びＴ２０５（Ｓ２０２は除く）の組み合わせでリン酸化されたヒトタウに、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも２倍（例えば、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、２～６倍、２～５倍、２～４倍、２～３倍、３～５倍、または４～５倍）強く結合し、
    （ｇ）アミノ酸残基（ｉ）Ｓ１９９及びＳ２０２（Ｔ２０５は除く）、（ｉｉ）Ｓ２０２及びＴ２０５（Ｓ１９９は除く）、（ｉｉｉ）Ｓ１９９及びＴ２０５（Ｓ２０２は除く）、ならびに（ｉｖ）Ｓ１９９、Ｓ２０２、及びＴ２０５の組み合わせでリン酸化されたヒトタウに結合し、その場合、リン酸化タウへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも、少なくとも１．６倍強く（例えば、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、１．６～３倍、１．６～２倍強く））、
    （ｈ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８４）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、
    （ｉ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８５）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、
    （ｊ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８６）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、あるいは
    （ｋ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し（例えば、その場合、前記ペプチドへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも３倍強い（例えば、少なくとも４倍強い））、
    （ｌ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、ただしアミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８８）を含むか、またはそれからなるペプチドには結合せず、
    （ｍ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）及びＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）を含むか、またはそれらからなるペプチドに結合し（その場合、後者のペプチドへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも２倍（例えば、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、２～６倍、２～５倍、２～４倍、２～３回、３～５倍、または４～５倍）強い）、あるいは
    （ｎ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８８）、ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）、ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）、及びＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８７）を含むか、またはそれらからなるペプチドに結合し（例えば、その場合、前記ペプチドへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも１．６倍強い（例えば、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、１．６～４倍、１．６～３倍強い））、
    ｐ（Ｓ）及びｐ（Ｔ）が、それぞれリン酸化セリン及びリン酸化スレオニンに対応し、
    任意選択で、例えば、実施例７に記載のワンポイントＥＬＩＳＡを使用して結合が評価される、前記抗体。
  13. 前記抗体が、
    （ａ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
    （ｂ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
    （ｃ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
    （ｄ）それぞれ配列番号７７、９２、及び１０９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
    （ｅ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
    を含む、請求項１２に記載の抗体。
  14. 前記抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨ及び前記ＶＬが、
    （ａ）それぞれ配列番号７及び２５、
    （ｂ）それぞれ配列番号８及び２１、
    （ｃ）それぞれ配列番号６及び２４、
    （ｄ）それぞれ配列番号１及び１９、または
    （ｅ）それぞれ配列番号１２及び３１
    のアミノ酸配列を含む、請求項１２または１３に記載の抗体。
  15. 単離された、例えば組換え型の抗体であって、
    （ａ）アミノ酸残基Ｓ１９９でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ２０２及びＴ２０５ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、前記抗体が、それぞれ配列番号８２、９７，及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｂ）アミノ酸残基Ｓ２０２でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９及びＴ２０５ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｃ）アミノ酸残基Ｔ２０５でリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９及びＳ２０２ではリン酸化されていないヒトタウに結合し、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｄ）アミノ酸残基Ｓ１９９とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ２０２ではリン酸化されていないヒトタウに結合し（例えば、その場合、Ｓ１９９とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されたタウへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも３倍強い（例えば、少なくとも４倍強い））、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｖ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｅ）アミノ酸残基Ｓ２０２とＴ２０５の組み合わせでリン酸化されているが、アミノ酸残基Ｓ１９９ではリン酸化されていないヒトタウであって、ただし残基Ｓ１９９とＳ２０２の組み合わせでリン酸化されているが、Ｔ２０５ではリン酸化されていないヒトタウではない前記ヒトタウに結合し、前記抗体が、それぞれ配列番号７７、９２、及び１０９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｆ）アミノ酸残基（ｉ）Ｓ２０２及びＴ２０５（Ｓ１１９は除く）、及び（ｉｉ）Ｓ１９９及びＴ２０５（Ｓ２０２は除く）の組み合わせでリン酸化されたヒトタウに、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも２倍（例えば、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、２～６倍、２～５倍、２～４倍、２～３倍、３～５倍、または４～５倍）強く結合し、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｖ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｇ）アミノ酸残基（ｉ）Ｓ１９９及びＳ２０２（Ｔ２０５は除く）、（ｉｉ）Ｓ２０２及びＴ２０５（Ｓ１９９は除く）、（ｉｉｉ）Ｓ１９９及びＴ２０５（Ｓ２０２は除く）、ならびに（ｉｖ）Ｓ１９９、Ｓ２０２、及びＴ２０５の組み合わせでリン酸化されたヒトタウに結合し（例えば、その場合、リン酸化タウへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも１．６倍強い（例えば、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、１．６～３倍、１．６～２倍強い））、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｖ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｈ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８４）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、前記抗体が、それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｉ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８５）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｊ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８６）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｋ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合し（例えば、その場合、前記ペプチドへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも３倍強い（例えば、少なくとも４倍強い））、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｖ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｌ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）を含むか、またはそれからなるペプチドに結合するが、アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８８）を含むか、またはそれからなるペプチドには結合せず、前記抗体が、それぞれ配列番号７７、９２、及び１０９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｍ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）及びＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）を含むか、またはそれらからなるペプチドに結合し、その場合、後者のペプチドへの結合が、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも２倍（例えば、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、２～６倍、２～５倍、２～４倍、２～３回、３～５倍、または４～５倍）強く、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｖ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、あるいは
    （ｎ）アミノ酸配列ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８８）、ＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８９）、ＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧＳＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２９０）、及びＳＧＤＲＳＧＹＳ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＳ）ＰＧ（ｐＴ）ＰＧＳＲＳＲＴＰＳ（配列番号２８７）を含むか、またはそれらからなるペプチドに結合し（例えば、その場合、前記ペプチドへの結合は、バックグラウンド（例えば、非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも１．６倍強い（少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、１．６～４倍、１．６～３倍強い））、前記抗体が、（ｉ）それぞれ配列番号７９、９４、及び１１１を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉ）それぞれ配列番号８１、９４、及び１１４を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８２、９７、及び１１５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５９を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、または（ｉｖ）それぞれ配列番号８６、１０２、及び１２０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２７、１４１、及び１５６を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    ｐ（Ｓ）及びｐ（Ｔ）が、それぞれリン酸化セリン及びリン酸化スレオニンに対応し。
    任意選択で、例えば実施例７に記載のワンポイントＥＬＩＳＡを使用して結合が評価される、前記抗体。
  16. 単離された、例えば組換え型の抗体であって、
    （ａ）Ｔ２１７でリン酸化されているが、Ｔ２１２もしくはＴ２１４ではリン酸化されていないタウに結合するか、または
    （ｂ）配列ＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰ（ｐＴ）ＰＰＴＲＥ（配列番号２９３）及びＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰ（ｐＳ）ＬＰ（ｐＴ）ＰＰＴＲＥ（配列番号２９６）を含むか、またはそれらからなるペプチドに結合し、配列ＧＴＰＧＳＲＳＲ（ｐＴ）ＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥ（配列番号２９１）、ＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰ（ｐＳ）ＬＰＴＰＰＴＲＥ（配列番号２９２）、及びＧＴＰＧＳＲＳＲ（ｐＴ）Ｐ（ｐＳ）ＬＰＴＰＰＴＲＥ（配列番号２９４）を含むか、またはそれらからなるペプチドには結合せず、
    ｐ（Ｓ）及びｐ（Ｔ）が、それぞれリン酸化セリン及びリン酸化スレオニンに対応し、
    任意選択で、タウまたは前記ペプチドに対する前記抗体の結合が、バックグラウンド（非特異的）結合、例えば、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照による結合のレベルよりも少なくとも１．５倍強く（例えば、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、１．５～４倍、１．５～３、４～６倍強く）、
    任意選択で、タウまたは前記ペプチドに対する前記抗体の結合が、例えば実施例８に記載のワンポイントＥＬＩＳＡを使用して評価される、前記抗体。
  17. 前記抗体が、
    （ａ）それぞれ配列番号８０、９５、及び１１２を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１２９、１４３、及び１５７を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
    （ｂ）それぞれ配列番号７８、１０４、及び１２２を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１３６、１５０、及び１６７を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
    （ｃ）それぞれ配列番号９０、１０７、及び１２５を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１３９、１５１、及び１７０を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
    を含む、請求項１６に記載の抗体。
  18. 前記抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨ及び前記ＶＬが、
    （ａ）それぞれ配列番号４及び２２、
    （ｂ）それぞれ配列番号１４及び３４、または
    （ｃ）それぞれ配列番号１７及び３７
    のアミノ酸配列を含む、請求項１６または１７に記載の抗体。
  19. 前記抗体が、
    （ａ）ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭ抗体であり、
    （ｂ）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から選択されるアイソタイプであり、及び／または
    （ｃ）ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、ヒトＩｇＧ４、マウスＩｇＧ１、マウスＩｇＧ２ａ、マウスＩｇＧ２ｂ、マウスＩｇＧ２ｃ、及びマウスＩｇＧ３から選択される重鎖定常領域、及び／またはκまたはλ軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域
    を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体。
  20. 前記抗体が、
    （ｉ）重鎖定常領域（ＣＨ）、例えば、表５の重鎖定常領域のいずれかのアミノ酸配列、または前記表５の重鎖定常領域の配列に対して少なくとも８０％（例えば、８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性を有する配列、前記表５の重鎖定常領域の配列のアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、もしくは３個の修飾、ただし３０、２０、もしくは１０個以下の修飾を含むアミノ酸配列、または前記表５の重鎖定常領域配列のアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列を含むＣＨ、及び／または
    （ｉｉ）軽鎖定常領域（ＣＬ）、例えば、表５のＣＬ配列のいずれかのアミノ酸配列、または前記表５のＣＬ配列のいずれかに対して少なくとも８０％（例えば、８５、９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％）の配列同一性を有する配列、前記表５の軽鎖定常領域配列のアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、または３個の修飾、ただし３０、２０、または１０個以下の修飾を含むアミノ酸配列、前記表５の軽鎖定常領域配列のアミノ酸配列と比較して、少なくとも１、２、または３個、ただし３０、２０、または１０個以下の異なるアミノ酸を含むアミノ酸配列を含むＣＬ
    を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体。
  21. 前記抗体が、全長抗体、二重特異性抗体、内部抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、またはラクダ科動物の抗体である、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体。
  22. 前記抗体分子が、タウに結合する前記抗原結合領域とは異なる結合特異性を有する第２の抗原結合領域を含み、
    任意選択で、前記抗体分子が、少なくとも第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む多重特異性抗体分子、例えば二重特異性抗体分子である、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体。
  23. 前記抗体が、
    （ａ）非病理学的タウに結合せず、
    （ｂ）病理学的なタウのもつれに結合し、
    （ｃ）タウの凝集を阻害する、
    先行請求項のいずれか１項に記載の抗体。
  24. 先行請求項のいずれか１項に記載の抗体及び担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）。
  25. 請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体をコードする、単離された、例えば組換え核酸、または核酸の組み合わせ。
  26. （ａ）表１に示す任意のＶＨのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する核酸配列、及び／または
    （ｂ）表１に示す任意のＶＬのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
    を含む、請求項２５に記載の核酸、または核酸の組み合わせ。
  27. （ａ）配列番号５１、５５、５４、５２、４７、３９、５６、４１、５０、４９、４８、４６、４５、４４、４３、４２、５３、４０のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する核酸配列、及び／または
    （ｂ）配列番号６７、７５、７４、７２、６６、５７、７６、５９、７０、６９、６８、６５、６４、６２、６３、６１、６０、７３、５８のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
    を含む、請求項２５または２６に記載の核酸、または核酸の組み合わせ。
  28. 前記重鎖可変領域及び／または前記軽鎖可変領域をコードする前記核酸配列がコドン最適化されている、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の単離された核酸配列。
  29. 請求項２５～２８のいずれか１項に記載の核酸によってコードされる単離された、例えば組換え型の抗体。
  30. 請求項２５～２８のいずれか１項に記載の核酸、または核酸の組み合わせを含む、ベクター（例えば、発現ベクター）、またはベクターの組み合わせ（例えば、発現ベクターの組み合わせ）。
  31. 請求項２５～２８のいずれか１項に記載の核酸、もしくは核酸の組み合わせ、または請求項３０に記載のベクター、もしくはベクターの組み合わせを含む宿主細胞であって、任意選択で、宿主細胞が、細菌細胞または哺乳類細胞である、前記宿主細胞。
  32. ヒトタウに結合する抗体の産生方法であって、前記方法が、遺伝子発現に適した条件下で請求項３１に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記産生方法。
  33. ヒトタウに結合する外来性抗体の対象への送達方法であって、前記方法が、有効量の請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体、または請求項２４に記載の組成物（例えば、医薬組成物）を前記対象に投与することを含み、任意選択で、前記対象がヒトである、前記送達方法。
  34. 前記対象が、
    （ａ）タウの発現に関連する疾患、
    （ｂ）神経学的障害、例えば、神経変性障害、及び／または
    （ｃ）タウオパチー
    を患っているか、患っていると診断されているか、または患うリスクがある、請求項３３に記載の方法。
  35. タウの発現または活性に関連する疾患を患っているか、または患っていると診断されている対象の処置方法であって、前記方法が、有効量の請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体、または請求項２４に記載の組成物（例えば、医薬組成物）を前記対象に投与することを含み、任意選択で、前記対象がヒトである、前記処置方法。
  36. 神経障害、例えば、神経変性障害を患っている、または患っていると診断されている対象の処置方法であって、前記方法が、有効量の請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体、または請求項２４に記載の組成物（例えば、医薬組成物）を前記対象に投与することを含み、任意選択で、前記対象がヒトである、前記処置方法。
  37. タウオパチーを患っている、または患っていると診断されている対象の処置方法であって、前記方法が、有効量の請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体、または請求項２４に記載の組成物（例えば、医薬組成物）を前記対象に投与することを含み、任意選択で、前記対象がヒトである、前記処置方法。
  38. 前記タウの発現または活性に関連する疾患、前記神経障害、例えば神経変性障害、または前記タウオパチーが、アルツハイマー病（ＡＤ）、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ダウン症候群、ピック病、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、皮質基底核症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン病、クロイツフェルト－ヤコブ病（ＣＪＤ）、多系統萎縮症、神経原線維変化型認知症、または進行性皮質下グリオーシスを含む、請求項３４～３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記抗体を静脈内投与する、請求項３３～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. タウの発現または活性に関連する障害、神経障害、例えば、神経変性障害、またはタウオパチーの処置または予防に適した追加の治療剤及び／または療法の投与をさらに含み、任意選択で、前記追加の治療剤及び／または療法が、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、及び／またはガランタミン）、Ｎ－メチルＤ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、抗精神病薬、抗不安薬、抗けいれん薬、ドパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、及び／またはアポモルヒネ）、ＭＡＯ Ｂ阻害剤（例えば、セレギリン、ラサギリン、及び／またはサフィナミド）、カテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤（エンタカポン、オピカポン、及び／またはトルカポン）、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン及び／またはトリヘキシフェニジル）、アマンタジン、カルビドパ－レボドパ、深部脳刺激（ＤＢＳ）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３３～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 神経障害、例えば、神経変性障害、タウの発現もしくは活性に関連する疾患、またはタウに関連する疾患（例えば、タウオパチー）の処置方法において使用するための請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体、または請求項２４に記載の組成物。
  42. 薬剤の製造に使用するための、請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体、または請求項２４に記載の組成物。
  43. 神経障害、例えば、神経変性障害、タウの発現もしくは活性に関連する疾患、またはタウに関連する疾患（例えば、タウオパチー）を処置するための医薬の製造に使用するための、請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体、または請求項２４に記載の組成物。
  44. 薬剤の製造における、請求項１～２３に記載のいずれか１項に記載の抗体、または請求項２４に記載の組成物の使用。
  45. 神経障害、例えば、神経変性障害、タウの発現もしくは活性に関連する疾患、またはタウに関連する疾患（例えば、タウオパチー）を処置するための医薬の製造における、請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体、または請求項２４に記載の組成物の使用。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023092004A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
DK1136556T3 (da) 1991-11-25 2005-10-03 Enzon Inc Fremgangsmåde til fremstilling af multivalente antigen-bindende proteiner
EP0673418B1 (en) 1992-12-14 1998-05-06 N.V. Innogenetics S.A. Monoclonal antibodies directed against the microtubule-associated protein tau, hybridomas secreting these antibodies, antigen recognition by these monoclonal antibodies and their applications
US6265389B1 (en) 1995-08-31 2001-07-24 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of oligonucleotides
US6348584B1 (en) 1996-10-17 2002-02-19 John Edward Hodgson Fibronectin binding protein compounds
JP3614866B2 (ja) 1997-06-12 2005-01-26 リサーチ コーポレイション テクノロジーズ，インコーポレイティド 人工抗体ポリペプチド
US6833268B1 (en) 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
US7435871B2 (en) 2001-11-30 2008-10-14 Amgen Fremont Inc. Transgenic animals bearing human Igλ light chain genes
US7605249B2 (en) 2002-11-26 2009-10-20 Medtronic, Inc. Treatment of neurodegenerative disease through intracranial delivery of siRNA
AU2009298458B2 (en) 2008-09-30 2015-10-08 Ablexis, Llc Non-human mammals for the production of chimeric antibodies
LT3248462T (lt) 2010-03-31 2024-05-27 Ablexis, Llc Pelių genų inžinerija, skirta chimerinių antikūnų gamybai
MY164376A (en) * 2010-10-07 2017-12-15 Univ Leuven Kath Phosphospecific antibodies recognizing tau
AR092779A1 (es) * 2011-10-07 2015-05-06 Ac Immune Sa Composicon farmaceutica que comprende anticuerpos que se unen a conformeros de proteinas tau
AU2012359039B2 (en) 2011-12-20 2017-08-24 Janssen Biotech, Inc. Anti-PHF-tau antibodies and their uses
BR112015003326A2 (pt) 2012-08-16 2017-07-04 Ipierian Inc métodos de tratamento de uma tauopatia
US9598484B2 (en) * 2012-12-21 2017-03-21 Biogen Ma Inc. Human anti-tau antibodies
JO3711B1 (ar) 2015-07-13 2021-01-31 H Lundbeck As أجسام مضادة محددة لبروتين تاو وطرق استعمالها
WO2019118906A2 (en) * 2017-12-14 2019-06-20 University Of Florida Research Foundation Monoclonal antibodies targeting phf1 and at8 epitopes of human tau protein
MX2020009991A (es) * 2018-03-28 2020-10-14 Axon Neuroscience Se Metodos basados en anticuerpos para detectar y tratar la enfermedad de alzheimer.

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