TW202239765A

TW202239765A - Tau結合化合物

Info

Publication number: TW202239765A
Application number: TW110147015A
Authority: TW
Inventors: 維諾德巴布庫雷拉; 麗劉; 狄隆卡瓦納; 艾倫Ｄ卡普里; 金兆侯; 陶德卡特; 劉文成
Original assignee: 美商航海家醫療公司
Priority date: 2020-12-16
Filing date: 2021-12-15
Publication date: 2022-10-16
Also published as: WO2022132923A1; AU2021403010A1; IL303638A; CN117043183A; EP4263599A1; JP2023554382A; CA3205586A1; US20240059766A1; MX2023007181A; KR20230157296A

Abstract

本發明提供抗tau抗體。本發明亦提供使用抗tau抗體治療及診斷神經性適應症的方法。

Description

TAU結合化合物

本發明提供tau結合化合物。詳言之，本發明提供結合於tau (例如人類tau)之抗體，例如結合於人類tau上之磷酸化抗原決定基(phospho-epitope)的抗體。

Tau蛋白病為一組神經退化性疾病，其特徵在於微管相關蛋白tau之功能異常及/或聚集。Tau通常為可溶性極高之蛋白質，已知其基於其磷酸化程度而與微管締合。鑒於tau之獨特及延伸結構，認為其係細胞內移行(intracellular trafficking)過程之重要組分，尤其在神經元細胞中。tau之過磷酸化會降低其與微管之結合及微管組裝活性。此外，tau之過磷酸化使得其易於錯誤摺疊及聚集。在tau蛋白病中，tau變得過磷酸化、錯誤摺疊且聚集，成為成對螺旋絲(PHF)、扭帶或直絲之神經原纖維纏結(NFT)。此等NFT在很大程度上被視為即將發生的神經元細胞死亡之指示，且認為促成廣泛的神經元細胞損失，引起多種行為及認知缺陷。

當顯示tau基因突變引起體染色體顯性遺傳性tau蛋白病時，描述第一例在遺傳學上定義之tau蛋白病，稱為與17號染色體相關之額顳葉型失智症與巴金森氏症(frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17；FTDP-17)。此為tau之變化可引起腦中之神經退化性變化的第一個因果證據。認為此等分子之類澱粉生成(amyloidogenic)程度更高，意謂其更可能變得過磷酸化且更可能聚集成NFT (Hutton, M.等人, 1998, Nature 393(6686):702-5)。

已提出若干種用於在治療學上干擾tau病變之進程及防止後續分子及細胞結果之方法。鑒於NFT係由tau之過磷酸化、錯誤摺疊及聚集形式構成，此等階段中之每一者處之干擾可產生一組易於追求之目標。引入限制磷酸化、阻斷錯誤摺疊或防止聚集之藥劑皆產生有前景的結果。在小鼠模型中使用晚期抗磷酸化tau抗體進行之被動及主動免疫接種使得tau聚集顯著減少且認知參數改善。亦提出引入抗tau抗體可防止tau病變之跨神經元擴散。

仍需要用於tau蛋白病治療、診斷及其他應用之抗tau抗體。本發明用本文所描述之相關化合物及方法解決此需求。

本文提供經分離、例如重組之抗體，其結合於tau (例如人類tau)。詳言之，本文提供之抗tau抗體不僅在結構上為獨特的，而且相較於由廣泛用於研究tau病變之抗tau抗體所識別的磷酸化抗原決定基(例如PT3及AT8)，對tau中之各種磷酸化抗原決定基展現不同結合模式，即使是結合於tau中之類似/重疊區域。除治療應用以外，本文所提供之抗tau抗體亦可充當偵測tau之獨特磷酸化狀態之診斷性工具。

在一些實施例中，本發明提供一種抗體，其包括：重鏈可變域(VH)，其具有包括根據表 4中所列之任何序列之胺基酸序列或其片段的互補決定區(CDR) H1、CDRH2及CDRH3；及輕鏈可變域(VL)，其具有包括根據表 1中所列之任何序列之胺基酸序列或其片段的CDRL1、CDRL2及CDRL3。抗體可包括可變域CDR胺基酸序列集合，其中該可變域CDR胺基酸序列集合係選自表 1中所列之任何胺基酸序列。抗體可包括一對可變域CDR胺基酸序列集合，其中該可變域CDR胺基酸序列集合對係選自表 1中所列之任何胺基酸序列。VH可包括構架區(FR) H1、FRH2、FRH3及FRH4，其包括選自表 1中所列之任何胺基酸序列的胺基酸序列或其片段。VL可包括FRL1、FRL2、FRL3及FRL4，其包括選自表 1中所列之任何胺基酸序列的胺基酸序列或其片段。VH可包括選自表 1中所列之任何胺基酸序列的胺基酸序列及/或可由選自表 1中所列之任何核酸序列的核酸序列編碼。VL可包括選自表 1中所列之任何胺基酸序列的胺基酸序列及/或可由選自表 1中所列之任何核酸序列的核酸序列編碼。抗體可包括選自表 1中所列之任何可變域的可變域對。抗體可包括選自以下之型式：單株抗體、多特異性抗體、嵌合抗體、抗體模擬物、單鏈Fv (scFv)型式及抗體片段。抗體可包括選自IgA、IgD、IgE、IgG及IgM之抗體類別。抗體可包括一或多個非人類恆定域。抗體可包括一或多個人類恆定域。一或多個人類恆定域可選自表 5中所列之任何域。抗體可包括人類IgG，其中該人類IgG包括選自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之同型。抗體可為人類抗體。抗體可結合於tau蛋白抗原決定基。tau蛋白抗原決定基可包括選自表 4中所列之任何序列的胺基酸序列，或可包括在該胺基酸序列內。tau蛋白抗原決定基可包括由至少兩種tau蛋白之複合物形成的區域。抗體可結合於增濃之成對螺旋絲tau蛋白(ePHF)，半數最大有效濃度(EC50)為約0.01 nM至約100 nM，如藉由直接酶聯免疫吸附分析(ELISA)所測定。抗體可不結合於非病理性tau。抗體可結合於病理性tau纏結。抗體可抑制tau聚集。抗體可包括結合物。結合物可包括治療劑。結合物可包括可偵測標記。

在一些實施例中，本發明提供一種構築體，其編碼根據上文或本文所描述之抗體中之任一者的抗體。

在一些實施例中，本發明提供一種治療個體之治療適應症的方法，該方法包括向個體投與根據上文或本文所描述之抗體中之任一者的抗體。該治療適應症可包括神經性適應症。該神經性適應症可包括以下中之一或多者：神經退化性疾病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease；AD)、與17號染色體相關的額顳葉型失智症與巴金森氏症(FTDP-17)、額顳葉型退化症(frontotemporal lobar degeneration；FTLD)、額顳葉型失智症(FTD)、慢性創傷性腦病變(chronic traumatic encephalopathy；CTE)、進行性核上神經麻痹症(progressive supranuclear palsy；PSP)、唐氏症候群(Down's syndrome)、皮克氏病(Pick's disease)、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration；CBD)、皮質基底核症候群、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、普里昂病(prion disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease；CJD)、多系統萎縮(multiple system atrophy)、單純纏結性失智症(tangle-only dementia)、中風及進行性皮質下神經膠瘤病(progressive subcortical gliosis)。

在一些實施例中，本發明提供一種診斷個體之治療適應症的方法，該方法包括使用根據上文或本文所描述之抗體中之任一者的抗體。該治療適應症可包括神經性適應症。該神經性適應症可包括以下中之一或多者：神經退化性疾病、AD、FTDP-17、FTLD、FTD、CTE、PSP、唐氏症候群、皮克氏病、CBD、皮質基底核症候群、ALS、普里昂病、CJD、多系統萎縮、單純纏結性失智症、中風及進行性皮質下神經膠瘤病。該抗體可用於偵測個體組織之病理性tau。該個體組織可包括CNS組織。該個體組織可包括薄組織切片。該薄組織切片可包括冷凍保存之組織切片。

熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所描述之本發明特定實施例的許多等效物。此類等效物意欲由以下所列舉之實施例涵蓋。所列舉實施例 E1. 一種經分離、例如重組之抗體，其結合於人類tau (例如SEQ ID NO: 274)，其中該抗體包含：重鏈可變區(VH)，其包含重鏈互補決定區1 (HCDR1)、重鏈互補決定區2 (HCDR2)及重鏈互補決定區3 (HCDR3)中之一者、兩者或三者；及/或輕鏈可變區(VL)，其包含輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、輕鏈互補決定區2 (LCDR2)及輕鏈互補決定區3 (LCDR3)中之一者、兩者或三者，該等互補決定區例如根據Chothia編號系統之CDR序列，其中： (i) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82、97、115、127、141及159； (ii) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79、94、111、127、141及156； (iii) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 80、95、112、129、143及157； (iv) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81、94、114、127、141及156； (v) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 82、101、119、132、149及164之胺基酸序列； (vi) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 77、92、109、127、141及154之胺基酸序列； (vii) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 78、93、110、128、142及155之胺基酸序列； (viii) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 78、96、113、130、144及158之胺基酸序列； (xi) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 83、98、116、131、145及160之胺基酸序列； (x) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 84、99、117、132、146及161之胺基酸序列； (xi) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 85、100、118、133、147及162之胺基酸序列； (xii) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 85、100、118、134、148及163之胺基酸序列； (xiii) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 86、102、120、127、141及156之胺基酸序列； (xiv) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 87、103、121、132、149及165之胺基酸序列； (xv) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 78、104、122、135、143及166之胺基酸序列； (xvi) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 78、104、122、136、150及167之胺基酸序列； (xvii) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 88、105、123、137、151及168之胺基酸序列； (xviii) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 89、106、124、138、152及169之胺基酸序列； (xix) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 90、107、125、139、151及170之胺基酸序列； (xx) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 91、108、126、140、153及171之胺基酸序列； (xxi) 該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3包含表 1中所提供之該等HCDR及LCDR序列中之任一者的胺基酸序列；或 (xxii) (i)至(xxi)中之任一者之該等抗體的變體，例如功能性變體，其中該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及/或LCDR3中之任一者、兩者、三者、四者、五者或全部包含一個、兩個或最多三個取代(例如保守取代)；或其中該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及/或LCDR3中之任一者、兩者、三者、四者、五者或全部相對於(i)至(xxi)中之該等序列中之任一者包含一個、兩個或至多三個不同胺基酸。 E2. 如實施例E1之抗體，其中該抗體包含(i)至(xxii)中之任一者之該等HCDR1、HCDR2及HCDR3序列。 E3. 如實施例E1或E2之抗體，其中該抗體包含(i)至(xxii)中之任一者之該等LCDR1、LCDR2及LCDR3序列。 E4. 如實施例E1至E3中任一例之抗體，其中該抗體包含(i)至(xxii)中之任一者之該等HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列。 E4. 一種經分離、例如重組之抗體，其結合於人類tau (例如SEQ ID NO: 274)，其中該抗體包含含有如下重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)之抗體的重鏈CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，該重鏈可變區及輕鏈可變區包含：(i)分別為SEQ ID NO: 7及25；(ii)分別為SEQ ID NO: 3及21；(iii)分別為SEQ ID NO: 4及22；(iv)分別為SEQ ID NO: 6及24；(v)分別為SEQ ID NO: 11及30；(vi)分別為SEQ ID NO: 1及19；(vii)分別為SEQ ID NO: 2及20；(viii)分別為SEQ ID NO: 5及23；(ix)分別為SEQ ID NO: 8及26；(x)分別為SEQ ID NO: 9及27；(xi)分別為SEQ ID NO: 10及28；(xii)分別為SEQ ID NO: 10及29；(xiii)分別為SEQ ID NO: 12及31；(xiv)分別為SEQ ID NO: 13及32；(xv)分別為SEQ ID NO: 14及33；(xvi)分別為SEQ ID NO: 14及34；(xvii)分別為SEQ ID NO: 15及35；(xviii)分別為SEQ ID NO: 16及36；(xix)分別為SEQ ID NO: 17及37；或(xx)分別為SEQ ID NO: 18及38。 E5. 如實施例E4之抗體，其中該等CDR序列係基於Kabat編號系統、Chothia編號系統或IMGT編號系統。 E6. 如前述實施例中任一例之抗體，其包含VH，該VH包含： (i) 表 1中所提供之任何VH之胺基酸序列，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列； (ii) 相對於表 1中所提供之任何VH之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾的胺基酸序列； (iii) 相對於表 1中所提供之任何VH序列之任一胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或 (iv) 由表 1X中所提供之任何VH之核苷酸序列或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。 E7. 如前述實施例中任一例之抗體，其包含VH，該VH包含： (i) 胺基酸序列SEQ ID NO: 7、3、4、6及11中之任一者，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列； (ii) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7、3、4、6及11中之任一者的至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾的胺基酸序列； (iii) 相對於SEQ ID NO: 7、3、4、6及11中之任一者的任一胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或 (iv) 由核苷酸序列SEQ ID NO: 51、55、54、52、47、39、56、41、50、49、48、46、45、44、43、42、53或40中之任一者或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。 E8. 如前述實施例中任一例之抗體，其包含VL，該VL包含： (i) 表 1中所提供之任何VL之胺基酸序列，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列； (ii) 相對於表 1中所提供之任何VL之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾的胺基酸序列； (iii) 相對於表 1中所提供之任何VL序列之任一胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或 (iv) 由表 1中所提供之任何VL之核苷酸序列或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。 E9. 如前述實施例中任一例之抗體，其包含VL，該VL包含： (i) 胺基酸序列SEQ ID NO: 25、21、22、24及30中之任一者，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列； (ii) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25、21、22、24及30中之任一者的至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾的胺基酸序列； (iii) 相對於SEQ ID NO: 25、21、22、24及30中之任一者之任一胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或 (iv) 由核苷酸序列SEQ ID NO: 67、75、74、72、66、57、76、59、70、69、68、65、64、62、63、61、60、73或58中之任一者或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。 E10. 如前述實施例中任一例之抗體，其包含： (i) VH，其包含： (a) 表 1中所提供之任何VH之胺基酸序列，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列； (b) 相對於表 1中所提供之任何VH之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾的胺基酸序列； (c) 相對於表 1中所提供之任何VH序列之任一胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或 (d) 由表 1中所提供之任何VH之核苷酸序列或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之核苷酸序列編碼的胺基酸序列；且 (ii) VL，其包含： (a) 表 1中所提供之任何VL之胺基酸序列，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列； (b) 相對於表 1中所提供之任何VL之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾的胺基酸序列； (c) 相對於表 1中所提供之任何VL序列之任一胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或 (d) 由表 1中所提供之任何VL之核苷酸序列或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。 E11. 如前述實施例中任一例之抗體，其包含表 1中所提供之抗體之任何VH的胺基酸序列，及表 1中所提供之抗體之VL的胺基酸序列。 E12. 如前述實施例中任一例之抗體，其包含： (i) VH，其包含：胺基酸序列SEQ ID NO: 7；與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 7，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 7，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾、例如取代(例如保守取代)的胺基酸序列；及 (ii) VL，其包含：胺基酸序列SEQ ID NO: 25，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 25，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 25，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾、例如取代(例如保守取代)的胺基酸序列。 E13. 如實施例E1至E11中任一例之抗體，其包含： (i) VH，其包含：胺基酸序列SEQ ID NO: 3；與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 3，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 3，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾、例如取代(例如保守取代)的胺基酸序列；及 (ii) VL，其包含：胺基酸序列SEQ ID NO: 21，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 21，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 21，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾、例如取代(例如保守取代)的胺基酸序列。 E14. 如實施例E1至E11中任一例之抗體，其包含： (i) VH，其包含：胺基酸序列SEQ ID NO: 4；與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 4，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾、例如取代(例如保守取代)的胺基酸序列；及 (ii) VL，其包含：胺基酸序列SEQ ID NO: 22，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 22，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 22，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾、例如取代(例如保守取代)的胺基酸序列。 E15. 如實施例E1至E11中任一例之抗體，其包含： (i) VH，其包含：胺基酸序列SEQ ID NO: 6；與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 6，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 6，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾、例如取代(例如保守取代)的胺基酸序列；及 (ii) VL，其包含：胺基酸序列SEQ ID NO: 22，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 24，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 24，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾、例如取代(例如保守取代)的胺基酸序列。 E16. 如實施例E1至E11中任一例之抗體，其包含： (i) VH，其包含：胺基酸序列SEQ ID NO: 11；與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 11，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 11，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾、例如取代(例如保守取代)的胺基酸序列；及 (ii) VL，其包含：胺基酸序列SEQ ID NO: 30，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 30，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 30，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾、例如取代(例如保守取代)的胺基酸序列。 E17. 一種經分離、例如重組之抗體，其結合於人類tau (例如SEQ ID NO: 274)，其中該抗體包含重鏈可變區(VH)及/或輕鏈可變區(VL)，該重鏈可變區及/或輕鏈可變區包含：(i)分別為SEQ ID NO: 7及/或25；(ii)分別為SEQ ID NO: 3及/或21；(iii)分別為SEQ ID NO: 4及/或22；(iv)分別為SEQ ID NO: 6及/或24；(v)分別為SEQ ID NO: 11及/或30；(vi)分別為SEQ ID NO: 1及/或19；(vii)分別為SEQ ID NO: 2及/或20；(viii)分別為SEQ ID NO: 5及/或23；(ix)分別為SEQ ID NO: 8及/或26；(x)分別為SEQ ID NO: 9及/或27；(xi)分別為SEQ ID NO: 10及/或28；(xii)分別為SEQ ID NO: 10及/或29；(xiii)分別為SEQ ID NO: 12及/或31；(xiv)分別為SEQ ID NO: 13及/或32；(xv)分別為SEQ ID NO: 14及/或33；(xvi)分別為SEQ ID NO: 14及/或34；(xvii)分別為SEQ ID NO: 15及/或35；(xviii)分別為SEQ ID NO: 16及/或36；(xix)分別為SEQ ID NO: 17及/或37；(xx)分別為SEQ ID NO: 18及/或38；(xxi) (i)至(xx)中之任一者之抗體的變體，例如功能性變體，其中VH及/或VL具有與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列；或(xxii)(i)至(xx)中之任一者之抗體的變體，例如功能性變體，其中VH及/或VL包含至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾(例如胺基酸取代，例如保守取代)或其中VH及/或VL包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸。 E18. 如實施例E1至E17中任一例之抗體，其中該抗體包含實施例E17中(i)至(xxii)中之任一者的VH及VL序列。 E19. 如實施例E1至E18中任一例之抗體，其結合於tau蛋白的半數最大有效濃度(EC50)為約0.001 nM至約10 nM或約0.01 nM至約2 nm，例如如藉由直接酶聯免疫吸附分析(ELISA)所評估。 E20. 如實施例E1至E19中任一例之抗體，其結合於增濃之成對螺旋絲tau蛋白(ePHF)的半數最大有效濃度(EC50)為例如約0.001 nM至約100 nM或約0.01 nM至約20 nM，例如如藉由直接酶聯免疫吸附分析(ELISA)所評估。 E21. 如實施例E1至E20中任一例之抗體，其結合於iPHF的解離常數(K _D)為約0.1至約10 nM或約0.2至5 nM，例如如藉由生物膜層干涉測量術所評估。 E22. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體結合於包含由至少兩種tau蛋白之複合物形成之區域的tau蛋白抗原決定基。 E23. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體結合於選自以下的tau之胺基酸殘基中之全部或一部分：(a) 183-212；(b) 187-218；(c) 33-82、159-182、197-226及229-246；(d) 217-242；(e) 35-76及187-218；(f) 5-34；(g) 187-218；(h) 33-82、159-188及191-230；(i) 35-62、107-124及203-220；(j) 35-82、159-188及197-224；以及(k) 53-78、329-348或381-408，其中人類tau係根據SEQ ID NO: 274編號。 E24. 一種經分離、例如重組之抗體，其結合於人類tau (例如SEQ ID NO: 274)，其中該抗體結合於選自以下的tau之胺基酸殘基中之全部或一部分：(a) 183-212；(b) 187-218；(c) 33-82、159-182、197-226及229-246；(d) 217-242；(e) 35-76及187-218；(f) 5-34；(g) 187-218；(h) 33-82、159-188及191-230；(i) 35-62、107-124及203-220；(j) 35-82、159-188及197-224；或(k) 53-78、329-348及381-408，其中人類tau係根據SEQ ID NO: 274編號。 E25. 如實施例E23或E24之抗體，其中選自(a)至(k)的胺基酸延伸段中之該等絲胺酸、蘇胺酸及/或酪胺酸中之一或多者經磷酸化。 E26. 如實施例E23至E25中任一例之抗體，其中選自(a)至(k)的胺基酸延伸段中之該等絲胺酸、蘇胺酸及/或酪胺酸全部經磷酸化。 E27. 如實施例E24至E26中任一例之抗體，其中該抗體包含實施例E3中(i)至(xxii)中之任一者之該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列。 E28. 如實施例E24至E27中任一例之抗體，其中該抗體包含實施例E17中(i)至(xxii)中之任一者的VH及VL序列。 E29. 如實施例E1至E28中任一例之抗體，其結合於tau之胺基酸195-215中之全部或一部分的解離常數(K _D)為約1 pM至約50 pM或約1至25 pM，例如如藉由生物膜層干涉測量術所評估。 E30. 如實施例E1至E28中任一例之抗體，其結合於在S199處經磷酸化的tau之胺基酸191-214中之全部或一部分的解離常數(K _D)為約0.1 nM至約10 nM或約0.5至5 nM，例如如藉由生物膜層干涉測量術所評估。 E31. 如實施例E1至E28中任一例之抗體，其結合於在T217、T220及T231處經磷酸化的tau之胺基酸217-234中之全部或一部分的解離常數(K _D)為約0.1 nM至約10 nM或約0.1至5 nM，例如如藉由生物膜層干涉測量術所評估。 E32. 如實施例E1至E28中任一例之抗體，其結合於在T231處經磷酸化的tau之胺基酸225-240中之全部或一部分的解離常數(K _D)為約0.1 nM至約25 nM或約0.1至15 nM，例如如藉由生物膜層干涉測量術所評估。 E33. 一種經分離、例如重組之抗體，其結合於在胺基酸殘基S404處經磷酸化之人類tau，或包含胺基酸序列DHGAEIVYKSPVVSGDT(pS)PRHLSNVSSTG (SEQ ID NO: 281)或由其組成之肽，其中p(S)對應於磷酸化絲胺酸殘基。 E34. 如實施例E33之抗體，其中該抗體包含：重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 89、106及124之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 138、152及169之CDR1、CDR2及CDR3序列。 E35. 如實施例E33或E34之抗體，其中該抗體包含分別包含SEQ ID NO: 16及36的VH及VL序列。 E36. 一種經分離、例如重組之抗體，其結合於： (a)在胺基酸殘基S199處而未在胺基酸殘基S202及T205處經磷酸化的人類tau， (b)在胺基酸殘基S202處而未在胺基酸殘基S199及T205處經磷酸化的人類tau， (c)在胺基酸殘基T205處而未在胺基酸殘基S199及S202處經磷酸化的人類tau， (d)在胺基酸殘基S199及T205之組合處而未在胺基酸殘基S202處經磷酸化的人類tau (例如其中在S199及T205之組合處經磷酸化之tau結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(例如非特定)水準高至少3倍(例如高至少4倍))， (e)在胺基酸殘基S202及T205之組合處而未在胺基酸殘基S199處經磷酸化的人類tau，但不結合在殘基S199及S202之組合處而未在T205處經磷酸化的人類tau， (f)在(i) S202及T205之胺基酸殘基組合處而未在S119處經磷酸化及在(ii) S199及T205之胺基酸殘基組合處而未在S202處經磷酸化的人類tau，其結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(例如非特定)水準高至少2倍(例如至少3倍、至少4倍、至少5倍、2至6倍、2至5倍、2至4倍、2至3倍、3至5倍或4至5倍)， (g)在(i) S199及S202之胺基酸殘基組合處而未在T205處、在(ii) S202及T205之胺基酸殘基組合處而未在S199處、在(iii) S199及T205之胺基酸殘基組合處而未在S202處及在(iv) S199、S202及T205之胺基酸殘基組合處經磷酸化的人類tau (例如其中磷酸化tau之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(例如非特定)水準高至少1.6倍(例如高至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少3倍、1.6至3倍、1.6至2倍))， (h)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PGSPGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 284)或由其組成之肽， (i)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 285)或由其組成之肽， (j)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 286)或由其組成之肽，或 (k)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)或由其組成之肽(例如其中該肽之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(例如非特定)水準高至少3倍(例如高至少4倍))， (l)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)或由其組成之肽，但不結合包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 288)或由其組成之肽， (m)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)及SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)或由其組成之肽，其中與後一肽之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(例如非特定)水準高至少2倍(例如至少3倍、至少4倍、至少5倍、2至6倍、2至5倍、2至4倍、2至3倍、3至5倍或4至5倍)，或 (n)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 288)、SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)、SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)及SGDRSGYS(pS)PG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 287)或由其組成之肽(例如其中該等肽之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(例如非特定)水準高至少1.6倍(例如高至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少3倍、1.6至4倍、1.6至3倍)，其中p(S)及p(T)分別對應於磷酸化絲胺酸及磷酸化蘇胺酸，視情況其中結合係如實例7中所描述，例如使用單點ELISA評估，且視情況其中人類tau具有SEQ ID NO: 274中所闡述之序列。 E37. 如實施例E36之抗體，其中該抗體包含： (a)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列； (b)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (c)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (d)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 77、92及109之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及154之CDR1、CDR2及CDR3序列；或 (e)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列。 E38. 如實施例E36或E37之抗體，其中該抗體包含VH及VL，其中該VH及該VL包含以下胺基酸序列： (a)分別為SEQ ID NO: 7及25， (b)分別為SEQ ID NO: 8及21， (c)分別為SEQ ID NO: 6及24， (d)分別為SEQ ID NO: 1及19，或 (e)分別為SEQ ID NO: 12及31。 E39. 一種經分離、例如重組之抗體，其結合於： (a)在胺基酸殘基S199處而未在胺基酸殘基S202及T205處經磷酸化的人類tau，且其中該抗體包含：重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列； (b)在胺基酸殘基S202處而未在胺基酸殘基S199及T205處經磷酸化的人類tau，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (c)在胺基酸殘基T205處而未在胺基酸殘基S199及S202處經磷酸化的人類tau，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (d)在胺基酸殘基S199及T205之組合處而未在胺基酸殘基S202處經磷酸化的人類tau (例如其中在S199及T205之組合處經磷酸化之tau的結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(例如非特定)水準高至少3倍(例如高至少4倍))，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(iii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iv)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (e)在胺基酸殘基S202及T205之組合處而未在胺基酸殘基S199處經磷酸化的人類tau，但不結合在殘基S199及S202之組合處而未在T205處經磷酸化的人類tau，且其中該抗體包含：重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 77、92及109之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及154之CDR1、CDR2及CDR3序列； (f)在(i) S202及T205之胺基酸殘基組合處而未在S119處及在(ii) S199及T205之胺基酸殘基組合處而未在S202處經磷酸化的人類tau，其結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(非特定)水準高至少2倍(例如至少3倍、至少4倍、至少5倍、2至6倍、2至5倍、2至4倍、2至3倍、3至5倍或4至5倍)，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(iii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iv)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (g)在(i) S199及S202之胺基酸殘基組合處而未在T205處、在(ii) S202及T205之胺基酸殘基組合處而未在S199處、在(iii) S199及T205之胺基酸殘基組合處而未在S202處及在(iv) S199、S202及T205處經磷酸化的人類tau (例如其中磷酸化tau之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(非特定)水準高至少1.6倍(例如高至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少3倍、1.6至3倍、1.6至2倍))，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(iii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iv)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (h)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PGSPGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 284)或由其組成之肽，且其中該抗體包含：重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列； (i)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 285)或由其組成之肽，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (j)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 286)或由其組成之肽，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (k)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)或由其組成之肽(例如其中該肽之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(非特定)水準高至少3倍(例如高至少4倍)，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(iii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iv)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (l)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)或由其組成之肽，但不結合包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 288)或由其組成之肽，且其中該抗體包含：重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 77、92及109之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及154之CDR1、CDR2及CDR3序列； (m)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)及SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)或由其組成之肽，其中後一肽之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(非特定)水準高至少2倍(例如至少3倍、至少4倍、至少5倍、2至6倍、2至5倍、2至4倍、2至3倍、3至5倍或4至5倍)，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(iii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iv)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；或 (n)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 288)、SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)、SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)及SGDRSGYS(pS)PG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 287)或由其組成之肽(例如其中該等肽之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(非特定)水準高至少1.6倍(例如高至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少3倍、1.6至4倍、1.6至3倍)，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(iii)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iv)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；其中p(S)及p(T)分別對應於磷酸化絲胺酸及磷酸化蘇胺酸，視情況其中結合係如實例7中所描述，例如使用單點ELISA評估，且視情況其中人類tau具有SEQ ID NO: 274中所闡述之序列。 E40. 一種經分離、例如重組之抗體，其結合於： (a)在T217處而未在T212或T214處經磷酸化之tau，或 (b)包含序列GTPGSRSRTPSLP(pT)PPTRE (SEQ ID NO: 293)及GTPGSRSRTP(pS)LP(pT)PPTRE (SEQ ID NO: 296)或由其組成之肽，但不結合包含序列GTPGSRSR(pT)PSLPTPPTRE (SEQ ID NO: 291)、GTPGSRSRTP(pS)LPTPPTRE (SEQ ID NO: 292)及GTPGSRSR(pT)P(pS)LPTPPTRE (SEQ ID NO: 294)或由其組成之肽，其中p(S)及p(T)分別對應於磷酸化絲胺酸及磷酸化蘇胺酸，視情況其中該抗體與tau或該肽之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(非特定)水準高至少1.5倍(例如高至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、1.5至4倍、1.5至3、4至6倍)，視情況其中該抗體與tau或該肽之結合係如例如實例8中所描述，例如使用單點ELISA評估，且視情況其中人類tau具有SEQ ID NO: 274中所闡述之序列。 E41. 如實施例E40之抗體，其中該抗體包含： (a)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 80、95及112之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 129、143及157之CDR1、CDR2及CDR3序列； (b)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 78、104及122之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 136、150及167之CDR1、CDR2及CDR3序列；或 (c)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 90、107及125之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 139、151及170之CDR1、CDR2及CDR3序列。 E42. 如實施例E40或E41之抗體，其中該抗體包含VH及VL，其中該VH及該VL包含以下胺基酸序列： (a)分別為SEQ ID NO: 4及22， (b)分別為SEQ ID NO: 14及34，或 (c)分別為SEQ ID NO: 17及37。 E43. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體為IgA、IgD、IgE、IgG或IgM抗體。 E44. 如實施例E43之抗體，其中該抗體為IgG抗體。 E45. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該IgG為選自IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之同型。 E46. 如實施例E45之抗體，其中該抗體為IgG1抗體。 E47. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體包含選自人類IgG1、人類IgG2、人類IgG3、人類IgG4、鼠類IgG1、鼠類IgG2a、鼠類IgG2b、鼠類IgG2c及鼠類IgG3之重鏈恆定區；及/或選自κ或λ輕鏈恆定區之輕鏈恆定區。 E48. 如實施例E47之抗體，其中該抗體包含人類IgG1之重鏈恆定區。 E49. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體包含： (i)重鏈恆定區(CH)，例如包含以下之CH：表 5中之重鏈恆定區中之任一者的胺基酸序列，或與表 5中之該等重鏈恆定區序列具有至少80% (例如85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的序列；相對於表 5中之該等重鏈恆定區序列之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾的胺基酸序列；或相對於表 5中之該等重鏈恆定區序列之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；及/或 (ii)輕鏈恆定區(CL)，例如包含以下之CL：表 5中之CL序列中之任一者之胺基酸序列，或與表 5中之該等CL序列中之任一者具有至少80% (例如85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的序列；相對於表 5中之該等輕鏈恆定區序列之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾的胺基酸序列；相對於表 5中之該等輕鏈恆定區序列之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列。 E50. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體分子包含Fc區或其變體，例如功能性變體。 E51. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體分子包含例如相較於參考，親和力(Fc受體親和力)經修改，例如增大或減小(例如消除)的Fc區，其中該參考為野生型Fc受體。 E52. 如實施例E1至E51中任一例之抗體，其中該抗體分子包含在如在Kabat中根據EU索引編號的位置I253 (例如I235A)、H310 (例如H310A)及/或H435 (例如H435A)中之一者、兩者或全部處包含突變的Fc區。 E53. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體為全長抗體、雙特異性抗體、胞內抗體、Fab、F(ab')2、Fv、單鏈Fv片段(scFv)、單域抗體或駱駝抗體。 E54. 如前述實施例中任一例之抗體，其中在該抗體中， (i)該VH及VL直接連接，例如無連接子；或 (ii)該VH及VL經由連接子連接。 E55. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體為人類、人類化或嵌合抗體。 E56. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體包含信號序列。 E57. 如實施例E56之抗體，其中在該抗體中， (i)相對於該VH及/或該重鏈，該信號序列位於5'；及/或 (ii)相對於該VL及/或該輕鏈，該信號序列位於5'。 E58. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體分子包含結合特異性與結合於tau之抗原結合區不同的第二抗原結合區。 E59. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體分子為至少包含第一抗原結合域及第二抗原結合域之多特異性抗體分子，例如雙特異性抗體分子。 E60. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體不結合於非病理性tau。 E61. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體結合於病理性tau纏結。 E62. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體抑制tau聚集。 E63. 一種經分離、例如重組之抗體，其與如前述實施例中任一例之抗體競爭結合於人類tau。 E64. 一種經分離、例如重組之抗體，其結合於與如前述實施例中任一例之抗體之抗原決定基相同的抗原決定基、實質上相同的抗原決定基、重疊的抗原決定基或實質上重疊的抗原決定基。 E65. 如前述實施例中任一例之抗體，其中該抗體包含結合物，例如治療劑或可偵測標記。 E66. 一種組合物(例如醫藥組合物)，其包含如前述實施例中任一例之抗體，及載劑(例如醫藥學上可接受之載劑)。 E67. 一種經分離、例如重組核酸或核酸組合，其編碼如實施例E1至E65中任一例之抗體。 E68. 如實施例E67之核酸或核酸組合，其包含： (a) 表 1中所提供之任何VH之核苷酸序列，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核酸序列；及/或 (b) 表 1中所提供之任何VL之核苷酸序列，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。 E69. 如實施例E67或E68中任一例之核酸或核酸組合，其包含： (a)核苷酸序列SEQ ID NO: 51、55、54、52、47、39、56、41、50、49、48、46、45、44、43、42、53、40中之任一者，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核酸序列；及/或 (b)核苷酸序列SEQ ID NO: 67、75、74、72、66、57、76、59、70、69、68、65、64、62、63、61、60、73、58中之任一者，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。 E70. 如實施例E67至E69中任一例之經分離之核酸序列，其中編碼重鏈可變區及/或輕鏈可變區之核酸序列經密碼子最佳化。 E71. 一種經分離、例如重組之抗體，其由如實施例E67至E70中任一例之核酸編碼。 E72. 一種載體(例如表現載體)或載體組合(例如表現載體組合)，其包含如實施例E67至E70中任一例之核酸或核酸組合。 E73. 一種宿主細胞，其包含如實施例E67至E70中任一例之核酸或核酸組合，或如實施例E62之載體或載體組合。 E74. 如實施例E73之宿主細胞，其中該宿主細胞為細菌細胞或哺乳動物細胞。 E75. 一種產生結合於人類tau之抗體的方法，該方法包含在適合於基因表現之條件下培養如實施例E73或E74之宿主細胞。 E76. 一種向個體遞送結合於人類tau之外源性抗體的方法，該方法包含向該個體投與有效量的如實施例E1至E65中任一例之抗體或如實施例E66之組合物(例如醫藥組合物)。 E77. 如實施例E76之方法，其中該個體患有、已診斷患有或處於患與tau表現相關之疾病的風險下。 E78. 如實施例E76或E77之方法，其中該個體患有、已診斷患有或處於患神經性、例如神經退化性病症的風險下。 E79. 如實施例E76至E78中任一項之方法，其中該個體患有、已診斷患有或處於患tau蛋白病的風險下。 E80. 一種治療患有或經診斷患有與tau表現相關之疾病之個體的方法，該方法包含向該個體投與有效量的如實施例E1至E65中任一例之抗體或如實施例E66之組合物(例如醫藥組合物)。 E81. 一種治療患有或經診斷患有神經性、例如神經退化性病症之個體的方法，該方法包含向該個體投與有效量的如實施例E1至E65中任一例之抗體或如實施例E66之組合物(例如醫藥組合物)。 E82. 一種治療患有或經診斷患有tau蛋白病之個體的方法，該方法包含向該個體投與有效量的如實施例E1至E65中任一例之抗體或如實施例E66之組合物(例如醫藥組合物)。 E83. 如實施例E77至E82中任一項之方法，其中與tau表現相關之疾病、該神經性病症或該tau蛋白病包含阿茲海默氏症(AD)、與17號染色體相關的額顳葉型失智症與巴金森氏症(FTDP-17)、額顳葉型退化症(FTLD)、額顳葉型失智症(FTD)、慢性創傷性腦病變(CTE)、進行性核上神經麻痹症(PSP)、唐氏症候群、皮克氏病、皮質基底核退化症(CBD)、皮質基底核症候群、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、普里昂病、庫賈氏病(CJD)、多系統萎縮、單純纏結性失智症或進行性皮質下神經膠瘤病。 E84. 如實施例E80至E83中任一項之方法，其中治療包含預防該個體之該疾病或病症之進展。 E85. 如實施例E76至E84中任一項之方法，其中該個體為人類。 E86. 如實施例E76至E85中任一項之方法，其中該抗體係靜脈內投與。 E87. 如實施例E76至E86中任一項之方法，其中投與該抗體使得tau蛋白之存在度、水準及/或活性降低。 E88. 如實施例E76至E87中任一項之方法，其進一步包含投與適合於治療或預防與tau表現相關之病症、神經性(例如神經退化性)病症的額外治療劑及/或療法。 E89. 如實施例E88之方法，其中該額外治療劑及/或療法包含膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)及/或加蘭他敏(galantamine))、N-甲基D-天冬胺酸酯(NMDA)拮抗劑(例如美金剛(memantine))、抗精神病藥、抗焦慮藥、抗驚厥藥、多巴胺促效劑(例如普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)及/或阿樸嗎啡(apomorphine))、MAO B抑制劑(例如司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)及/或沙芬醯胺(safinamide))、兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑(恩他卡朋(entacapone)、阿片哌酮(opicapone)及/或托卡朋(tolcapone))、抗膽鹼劑(例如苯紮托品(benztropine)及/或苯海索(trihexyphenidyl))、阿曼他丁(amantadine)、卡比多巴-左旋多巴(carbidopa-levodopa)、腦深層電刺激(deep brain simulation；DBS)或其組合。 E90. 一種診斷個體之神經性病症、神經退化性病症、與tau表現或活性相關之疾病或tau相關疾病(例如tau蛋白病)的方法，該方法包含使用如實施例E1至E65中任一例之抗體。 E91. 一種偵測tau之方法，該方法包含使樣本(例如生物樣本，諸如人類組織，例如人類CNS組織)與如實施例E1至E65中任一例之抗體接觸及偵測該抗體與tau之間形成的複合物。 E92. 如實施例E91之方法，其中該組織為薄組織切片或冷凍保存之組織切片。 E93. 如實施例E1至E65中任一例之抗體或如實施例E56之組合物，其用於治療神經性病症、神經退化性病症、與tau表現或活性相關之疾病或tau相關疾病(例如tau蛋白病)的方法中。 E94. 如實施例E1至E65中任一例之抗體或如實施例E56之組合物，其用於製造藥物。 E95. 如實施例E1至E65中任一例之抗體或如實施例E56之組合物，其用於製造治療神經性病症、神經退化性病症、與tau表現或活性相關之疾病或tau相關疾病(例如tau蛋白病)的藥物。 E96. 一種如實施例E1至E65中任一例之抗體或如實施例E66之組合物的用途，其用於製造藥物。 E97. 一種如實施例E1至E65中任一例之抗體或如實施例E66之組合物的用途，其用於製造治療神經性病症、神經退化性病症、與tau表現或活性相關之疾病或tau相關疾病(例如tau蛋白病)的藥物。額外實施例 1. 一種抗體，其包含：(i)重鏈可變域(VH)，其中該VH包含：包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的互補決定區(CDR) H1；包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的CDRH2；及包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的CDRH3；以及(ii)輕鏈可變域(VL)，其中該VL包含：包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的CDRL1；包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的CDRL2；及包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的CDRL3。 2. 如實施例1之抗體，其中該抗體包含可變域CDR胺基酸序列集合，其中該可變域CDR胺基酸序列集合係選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群。 3. 如實施例1或2之抗體，其中該抗體包含一對可變域CDR胺基酸序列集合，其中該可變域CDR胺基酸序列集合對係選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群。 4. 如實施例1至3中任一例之抗體，其中：(i)該VH包含：包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的構架區(FR) H1；包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的FRH2；包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的FRH3；及包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的FRH4；且(ii)該VL包含：包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的FRL1；包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的FRL2；包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的FRL3；及包含選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列或其片段的FRL4。 5. 如實施例1至4中任一例之抗體，其中該VH包含：選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列；及/或由選自表 1中所列之任何核酸序列組成之群的核酸序列編碼。 6. 如實施例1至5中任一例之抗體，其中該VL包含：選自由表 1中所列之任何胺基酸序列組成之群的胺基酸序列；及/或由選自由表 1中所列之任何核酸序列組成之群的核酸序列編碼。 7. 如實施例1至6中任一例之抗體，其中該抗體包含可變域對，該可變域對選自由表 1中所列之任何可變域組成之群。 8. 如實施例1至7中任一例之抗體，其中該抗體包含選自由以下組成之群的型式：單株抗體、多特異性抗體、嵌合抗體、抗體模擬物、單鏈Fv (scFv)型式及抗體片段。 9. 如實施例1至7中任一例之抗體，其中該抗體包含選自由以下組成之群的抗體類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM。 10. 如實施例1至7中任一例之抗體，其中該抗體包含一或多個非人類恆定域。 11. 如實施例1至7中任一例之抗體，其中該抗體包含一或多個人類恆定域。 12. 如實施例11之抗體，其中該一或多個人類恆定域係選自由表 5中所列之任何恆定域組成之群。 13. 如實施例12之抗體，其中該抗體包含人類IgG，其中該人類IgG包含選自由以下組成之群的同型：IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。 14. 如實施例1至7中任一例之抗體，其中該抗體包含人類抗體。 15. 如實施例1至14中任一例之抗體，其中該抗體結合於tau蛋白抗原決定基。 16. 如實施例15之抗體，其中該tau蛋白抗原決定基包含選自由表 4中所列之任何序列組成之群的胺基酸序列或包含於該胺基酸序列內。 17. 如實施例15或16之抗體，其中該tau蛋白抗原決定基包含由至少兩種tau蛋白之複合物形成的區域。 18. 如實施例15至17中任一例之抗體，其中該抗體結合於增濃之成對螺旋絲tau蛋白(ePHF)的半數最大有效濃度(EC50)為約0.01 nM至約100 nM，如藉由直接酶聯免疫吸附分析(ELISA)所測定。 19. 如實施例15至18中任一例之抗體，其中該抗體不結合於非病理性tau。 20. 如實施例15至19中任一例之抗體，其中該抗體結合於病理性tau纏結。 21. 如實施例15至20中任一例之抗體，其中該抗體抑制tau聚集。 22. 如實施例1至21中任一例之抗體，其中該抗體包含結合物。 23. 如實施例22之抗體，其中該結合物包含治療劑。 24. 如實施例22之抗體，其中該結合物包含可偵測標記。 25. 一種構築體，其編碼如實施例1至21中任一例之抗體。 26. 一種治療個體之治療適應症的方法，該方法包含向該個體投與如實施例1至24中任一例之抗體。 27. 如實施例26之方法，其中該治療適應症包含神經性適應症。 28. 如實施例27之方法，其中該神經性適應症包含以下中之一或多者：神經退化性疾病、阿茲海默氏症(AD)、與17號染色體相關的額顳葉型失智症與巴金森氏症(FTDP-17)、額顳葉型退化症(FTLD)、額顳葉型失智症(FTD)、慢性創傷性腦病變(CTE)、進行性核上神經麻痹症(PSP)、唐氏症候群、皮克氏病、皮質基底核退化症(CBD)、皮質基底核症候群、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、普里昂病、庫賈氏病(CJD)、多系統萎縮、單純纏結性失智症、中風及進行性皮質下神經膠瘤病。 29. 一種診斷個體之治療適應症的方法，該方法包含使用如實施例1至24中任一例之抗體。 30. 如實施例29之方法，其中該治療適應症包含神經性適應症。 31. 如實施例30之方法，其中該神經性適應症包含以下中之一或多者：神經退化性疾病、AD、FTDP-17、FTLD、FTD、CTE、PSP、唐氏症候群、皮克氏病、CBD、皮質基底核症候群、ALS、普里昂病、CJD、多系統萎縮、單純纏結性失智症、中風及進行性皮質下神經膠瘤病。 32. 如實施例29至31中任一例之方法，其中該抗體用於偵測個體組織中之病理性tau。 33. 如實施例32之方法，其中該個體組織包含CNS組織。 34. 如實施例32或33之方法，其中該個體組織包含薄組織切片。 35. 如實施例34之方法，其中該薄組織切片包含冷凍保存之組織切片。

相關申請案

此國際專利申請案主張2020年12月16日申請之美國臨時專利申請案第63/126,024號之優先權，該案之全部內容特此以全文引用之方式併入。序列表

本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且特此以全文引用之方式併入。2021年12月14日創建之該ASCII複本命名為2057_1314USPRO_SL.txt且大小為135,153個位元組。 I. 組合物

在一些實施例中，本發明提供與人類微管相關蛋白tau相互作用的組合物。此類組合物可為結合tau蛋白抗原決定基之抗體，在本文中稱為「抗tau抗體」。tau功能異常及/或聚集發現於一類稱作tau蛋白病的神經退化性疾病中。Tau過磷酸化引起聚集且抑制tau依賴性微管組裝。在tau蛋白病中，tau聚集物形成發現於神經原纖維纏結(NFT)中之成對螺旋絲(PHF)。此等聚集物導致神經元損失及認知減退。本發明之抗tau抗體可用於治療及/或診斷tau蛋白病，以及本文所描述之其他應用。抗體

在一些實施例中，本發明之化合物(例如抗tau抗體)及組合物包括抗體或其片段。如本文所用，術語「抗體」以最廣泛意義指代且尤其涵蓋各種實施例，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如由至少兩個完整抗體形成的雙特異性抗體)、單鏈Fv (scFv)型式及抗體片段(例如Fab、F(ab')、F(ab') ₂或Fv)，只要其展現功能或生物活性即可。抗體主要為基於胺基酸之分子，但亦可包括一或多個修飾(包括但不限於添加糖部分、螢光部分、化學標籤)。在一些實施例中，抗體為全長抗體。

本發明之抗體可包括但不限於：多株抗體、單株抗體、多特異性抗體、雙特異性抗體、三特異性抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、雙功能抗體、線性抗體、Fab片段、F(ab')片段、F(ab') ₂片段、Fv片段、單鏈Fv片段(scFv)、由Fab表現文庫產生之片段、可變域、抗個體遺傳型(抗Id)抗體(包括例如抗本發明抗體之抗Id抗體)、細胞內產生抗體(亦即胞內抗體)、經密碼子最佳化之抗體、串聯scFv抗體、雙特異性T細胞接合子、mAb2抗體、嵌合抗原受體(CAR)、四價雙特異性抗體、生物合成抗體、原生抗體、微型化抗體、單抗體(unibody)、超大抗體(maxibody)、胞內抗體、駱駝科抗體及以上中之任一者之抗原決定基結合片段。

如本文所用，術語「抗體片段」係指完整抗體或其融合蛋白之一部分，在一些情況下包括至少一個抗原結合區。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab') ₂、Fv片段、單鏈可變片段(scFv)；雙功能抗體；三功能抗體(tri(a)body)；線形抗體；單鏈抗體分子；及由抗體片段形成之多特異性抗體。抗體之木瓜蛋白酶消化產生兩個相同的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，各具有單一抗原結合位點。亦產生殘餘「Fc」片段，其名稱反映其易於結晶之能力。胃蛋白酶處理產生F(ab') ₂片段，其具有兩個抗原結合位點且仍能夠交聯抗原。本發明之抗體可包括一或多個此等片段且可例如經由完整抗體之酶消化或經由重組表現產生。

「原生抗體」通常為約150,000道爾頓之雜四聚體醣蛋白，由兩個相同輕(L)鏈及兩個相同重(H)鏈構成。已知編碼抗體重鏈及輕鏈之基因且已良好表徵及描述其各自組成區段(Matsuda, F.等人, 1998. The Journal of Experimental Medicine. 188(11); 2151-62及Li, A.等人, 2004. Blood. 103(12: 4602-9，各案之內容以全文引用之方式併入本文中)。各輕鏈藉由一個共價二硫鍵連接至重鏈，而在不同免疫球蛋白同型之重鏈當中，二硫鍵之數目不同。各重鏈及輕鏈亦具有規律間隔開之鏈內二硫橋鍵。各重鏈在一端具有可變域(V _H)，繼之以多個恆定域。各輕鏈在一端具有可變域(V _L)且在其另一端具有恆定域；輕鏈之恆定域與重鏈之第一恆定域對準，且輕鏈可變域與重鏈之可變域對準。

如本文所用，術語「可變域」係指發現於抗體重鏈及輕鏈兩者上之特異性抗體域，其在抗體當中在序列方面廣泛不同且用於各特定抗體對其特定抗原之結合及特異性。可變域包括高變區。如本文所用，術語「高變區」係指可變域內包括負責抗原結合之胺基酸殘基的區域。高變區內存在之胺基酸決定變成抗體之抗原結合位點之一部分的互補決定區(CDR)之結構。如本文所用，術語「CDR」係指抗體中包括與其目標抗原或抗原決定基互補之結構的區域。可變域中不與抗原相互作用之其他部分各自稱作「構架區」(FR)。抗原結合位點(亦稱為抗原組合位點或互補位)包括與特定抗原相互作用所必需的胺基酸殘基。構成抗原結合位點之確切殘基可藉由CDR分析測定。如本文所用，術語「CDR分析」係指用於測定構成CDR之抗體可變域殘基的任何過程。CDR分析可藉由與結合抗原之共晶體學進行。在一些實施例中，CDR分析可包括基於與其他抗體之比較的運算評估(Strohl, W.R. Therapeutic Antibody Engineering. Woodhead Publishing, Philadelphia PA. 2012. 第3章, 第47-54頁，該案之內容以全文引用之方式併入本文中)。CDR分析可包括使用編號方案，包括但不限於以下所教示之方案：Kabat [Wu, T.T.等人, 1970, JEM, 132(2):211-50及Johnson, G.等人, 2000, Nucleic Acids Res. 28(1): 214-8，各文獻之內容以全文引用之方式併入本文中]、Chothia [Chothia及Lesk, J. Mol. Biol. 196, 901 (1987)、Chothia等人, Nature 342, 877 (1989)及Al-Lazikani, B.等人, 1997, J. Mol. Biol. 273(4):927-48，各文獻之內容以全文引用之方式併入本文中]、Lefranc (Lefranc, M.P.等人, 2005, Immunome Res. 1:3)及Honegger (Honegger, A.及Pluckthun, A. 2001. J. Mol. Biol. 309(3):657-70，其內容以全文引用之方式併入本文中)。

既定CDR之精確胺基酸序列邊界可使用多種熟知方案中的任一者測定，該等方案包括由Kabat等人(1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (Kabat編號方案)、Al-Lazikani等人, (1997) JMB 273,927-948 (Chothia編號方案)所描述之方案。在一些實施例中，根據Chothia編號方案定義之CDR有時亦稱作高變環。

舉例而言，根據Kabat，重鏈可變域(VH)中之CDR胺基酸殘基編號為31-35 (HCDR1)、50-65 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)；且輕鏈可變域(VL)中之CDR胺基酸殘基編號為24-34 (LCDR1)、50-56 (LCDR2)及89-97 (LCDR3)。根據Chothia，VH中之CDR胺基酸編號為26-32 (HCDR1)、52-56 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)；且VL中之胺基酸殘基編號為26-32 (LCDR1)、50-52 (LCDR2)及91-96 (LCDR3)。結合Kabat及Chothia兩者之CDR定義，人類VH中之CDR胺基酸殘基編號為26-35 (HCDR1)、50-65 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)且人類VL中之CDR胺基酸殘基編號為24-34 (LCDR1)、50-56 (LCDR2)及89-97 (LCDR3)。

VH及VL域各自具有三個CDR。VL CDR在本文中稱作CDRL1、CDRL2及CDRL3，出現次序沿可變域多肽自N端至C端移動。VH CDR在本文中稱作CDRH1、CDRH2及CDRH3，出現次序沿可變域多肽自N端至C端移動。各CDR具有有利正規結構，除CDRH3外，其包括抗體之間可在順序及長度方面高度可變之胺基酸序列，從而在抗原結合域中產生各種三維結構(Nikoloudis, D.等人, 2014. PeerJ. 2:e456)。在一些情況下，可在一組相關抗體當中分析CDRH3以評估抗體多樣性。各種測定CDR序列之方法為此項技術中已知的且可應用於已知抗體序列(Strohl, W.R. Therapeutic Antibody Engineering. Woodhead Publishing, Philadelphia PA. 2012. 第3章, 第47-54頁，其內容以全文引用之方式併入本文中)。

VH及VL域各具有位於CDR區之前、之後及之間的四個構架區(FR)。VH構架區在本文中稱作FRH1、FRH2、FRH3及FRH4，且VL構架區在本文中稱作FRL1、FRL2、FRL3及FRL4。在VH域上，FR及CDR通常自N端至C端呈FRH1-CDRH1-FRH2-CDRH2-FRH3-CDRH3-FRH4之次序。在VL域上，FR及CDR通常自N端至C端呈FRL1-CDRL1-FRL2-CDRL2-FRL3-CDRL3-FRL4之次序。

如本文所用，術語「Fv」係指包括抗體上形成完整抗原結合位點所需之最小片段的抗體片段。此等區域由緊密、非共價締合之一個重鏈及一個輕鏈可變域之二聚體組成。Fv片段可藉由蛋白分解裂解產生，但大部分不穩定。此項技術中已知用於產生穩定Fv片段之重組方法，通常係經由在輕鏈可變域與重鏈可變域之間插入可撓性連接子[以形成單鏈Fv (scFv)]或經由在重鏈與輕鏈可變域之間引入二硫橋鍵(Strohl, W.R. Therapeutic Antibody Engineering. Woodhead Publishing, Philadelphia PA. 2012. 第3章, 第46-47頁，其內容以全文引用之方式併入本文中)。

來自任何脊椎動物物種的抗體「輕鏈」可基於其恆定域之胺基酸序列而歸屬於稱為κ及λ的兩種明顯不同類型中之一者。視其重鏈之恆定域之胺基酸序列而定，可將抗體歸屬於不同類別。

如本文所用，術語「單鏈Fv」或「scFv」係指VH及VL抗體域之融合蛋白，其中此等域藉由可撓性肽連接子連接在一起成為單一多肽鏈。在一些實施例中，Fv多肽連接子使得scFv能夠形成抗原結合所需之結構。在一些實施例中，scFv係與噬菌體呈現、酵母呈現或其他呈現方法結合使用，其中其可與表面成員(例如噬菌體外殼蛋白)結合表現且用於鑑別既定抗原之高親和力肽。在一些實施例中，本發明之抗體係呈scFvFc抗體形式製備。術語「scFvFc」係指包括一或多個scFv與抗體Fc域之融合體的抗體型式。

術語「嵌合抗體」係指具有來源於兩個或更多個來源之部分的抗體。嵌合抗體可包括來源於不同物種之部分。舉例而言，嵌合抗體可包括具有小鼠可變域及人類恆定域之抗體。嵌合抗體及其產生方法之其他實例包括以下中所描述之任何抗體及方法：Morrison, S.L., Transfectomas provide novel chimeric antibodies. Science. 1985年9月20日;229(4719):1202-7；Gillies, S.D.等人, High-level expression of chimeric antibodies using adapted cDNA variable region cassettes. J Immunol Methods. 1989年12月20日;125(1-2):191-202.；及美國專利第5,807,715號、第4,816,567號及第4,816,397號，各案之內容以全文引用之方式併入本文中。

術語「雙功能抗體(diabody)」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段，該等片段包括連接於同一多肽鏈中的輕鏈可變域V _L及重鏈可變域V _H。藉由使用過短以使得同一鏈上之兩個域之間不能配對的連接子，迫使該等域與另一鏈之互補域配對，且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體更充分描述於例如EP 404,097；WO 93/11161；及Hollinger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993)中，各文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。

術語「胞內抗體(intrabody)」係指一種抗體形式，其不由產生其之細胞分泌，而替代地靶向一或多種細胞內蛋白質。胞內抗體可用於影響多種細胞過程，包括但不限於細胞內移行、轉錄、轉譯、代謝過程、增殖信號傳導及細胞分裂。在一些實施例中，本發明之方法可包括基於胞內抗體之療法。在一些此類實施例中，可將本文所揭示之可變域序列及/或CDR序列併入一或多種構築體中以用於基於胞內抗體之療法。在一些情況下，本發明之胞內抗體可靶向一或多種糖化細胞內蛋白質或可調節一或多種糖化細胞內蛋白質與替代蛋白質之間的相互作用。

如本文所用，術語「嵌合抗原受體」或「CAR」係指人工受體，其經工程改造以表現於免疫效應細胞表面上，使得此類免疫效應細胞特異性靶向表現以高親和力結合於人工受體之實體的細胞。CAR可設計成包括抗體之一或多個片段、抗體可變域及/或抗體CDR，使得當此類CAR表現於免疫效應細胞上時，免疫效應細胞結合且清除CAR之抗體部分所識別的任何細胞。在一些情況下，CAR設計成特異性結合癌細胞，引起癌細胞之免疫調節清除。

如本文所用，術語「單株抗體」係指獲自實質上同質細胞群體(或純系)的抗體，亦即除可在產生單株抗體期間產生的可能之變體以外，構成該群體之個別抗體相同及/或結合同一抗原決定基，該等變體一般少量存在。與通常包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相反，各單株抗體針對抗原上之單一決定子。

修飾語「單株」指示抗體係自實質上同質抗體群體獲得之特徵，且不應理解為需要藉由任何特定方法來產生該抗體。本文中之單株抗體包括「嵌合」抗體(免疫球蛋白)，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或子類之抗體中之對應序列一致或同源，而該(等)鏈之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或子類之抗體中之對應序列一致或同源，以及此類抗體之片段。

本發明之抗體可來自任何動物來源，包括哺乳動物、鳥類、爬行動物及昆蟲。哺乳動物抗體可為例如人類、鼠類(例如小鼠或大鼠)、驢、綿羊、兔、山羊、豚鼠、駱駝、牛類或馬來源的。

在一些實施例中，本發明之抗體可為抗體模擬物。術語「抗體模擬物」係指模擬抗體之功能或作用且特異性地以高親和力結合於其分子目標的任何分子。在一些實施例中，抗體模擬物可為設計成併入纖連蛋白III型域(Fn3)作為蛋白質骨架的單功能抗體(US 6,673,901；US 6,348,584)。在一些實施例中，抗體模擬物可為此項技術中已知的，包括但不限於親和抗體(affibody)分子、阿非林(affilin)、阿非汀(affitin)、抗運載蛋白(anticalin)、高親和性多聚體(avimer)、DARPin、非諾莫(Fynomer)及孔尼茲(Kunitz)以及域肽。在其他實施例中，抗體模擬物可包括一或多個非肽區域。

如本文所用，術語「抗體變異體」係指結構、序列及/或功能類似於抗體，但相較於另一抗體或原生抗體包括一些胺基酸序列、組合物或結構差異的生物分子。 胞內抗體

在一些實施例中，本文所描述之抗體為胞內抗體。在一些實施例中，胞內抗體為一種抗體形式，其不由產生其之細胞分泌，而替代地靶向一或多種細胞內蛋白質。胞內抗體在細胞內表現及發揮功能，且可用於影響多種細胞過程，包括但不限於細胞內移行、轉錄、轉譯、代謝過程、增殖性信號傳導及細胞分裂。在一些實施例中，本文所描述之方法包括基於胞內抗體之療法。

在一些實施例中，胞內抗體為自重組核酸分子表現且經工程改造以留存於細胞內(例如留存於細胞質、內質網或胞外質中)的單鏈可變片段(scFv)。胞內抗體可用於例如消除蛋白質與胞內抗體結合之功能。例示性胞內抗體描述及綜述於：(Marasco等人, 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7889-7893；Chen等人, 1994, Hum. Gene Ther. 5:595-601；Chen等人, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 5932-5936；Maciejewski等人, 1995, Nature Med., 1: 667-673；Marasco, 1995, Immunotech, 1: 1-19；Mhashilkar等人, 1995, EMBO J. 14: 1542-51；Chen等人, 1996, Hum. Gene Therap., 7: 1515-1525；Marasco, Gene Ther. 4:11-15, 1997；Rondon及Marasco, 1997, Annu. Rev. Microbiol. 51:257-283；Cohen等人, 1998, Oncogene 17:2445-56；Proba等人, 1998, J. Mol. Biol. 275:245-253；Cohen等人, 1998, Oncogene 17:2445-2456；Hassanzadeh等人, 1998, FEBS Lett. 437:81-6；Richardson等人, 1998, Gene Ther. 5:635-44；Ohage及Steipe, 1999, J. Mol. Biol. 291:1119-1128；Ohage等人, 1999, J. Mol. Biol. 291:1129-1134；Wirtz及Steipe, 1999, Protein Sci. 8:2245-2250；Zhu等人, 1999, J. Immunol. Methods 231:207-222；Arafat等人, 2000, Cancer Gene Ther. 7:1250-6；der Maur等人, 2002, J. Biol. Chem. 277:45075-85；Mhashilkar等人, 2002, Gene Ther. 9:307-19；及Wheeler等人, 2003, FASEB J. 17: 1733-5以及其中引用之參考文獻)。詳言之，已由Steinberger等人, 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:805-810產生CCR5胞內抗體。總體參見Marasco, WA, 1998, 「Intrabodies: Basic Research and Clinical Gene Therapy Applications」 Springer: New York；且對於scFv之綜述，參見Pluckthun 「The Pharmacology of Monoclonal Antibodies」 1994, 第113卷, Rosenburg及Moore編 Springer-Verlag, New York, 第269-315頁；其全部特此以全文引用之方式併入。

來自供體抗體之序列可用於產生胞內抗體。胞內抗體通常在細胞內以重組方式表現為單域片段(諸如經分離之VH及VL域)或單鏈可變片段(scFv)抗體。舉例而言，胞內抗體通常表現為單一多肽以形成包含藉由可撓性連接子多肽接合的重鏈及輕鏈之可變域的單鏈抗體。胞內抗體通常缺乏二硫鍵且能夠經由其特異性結合活性調節目標基因之表現或活性。單鏈抗體亦可表現為接合至輕鏈恆定區之單鏈可變區片段。

在一些實施例中，胞內抗體可經工程改造成重組聚核苷酸載體以在其N或C端編碼亞細胞移行信號，以允許以高濃度表現於目標蛋白所定位之亞細胞區室中。舉例而言，靶向內質網(ER)之胞內抗體經工程改造以併入前導肽及視情況存在之C端ER留存信號，諸如KDEL胺基酸模體。意欲在核中發揮活性的胞內抗體經工程改造以包括核定位信號。脂質部分接合至胞內抗體以將胞內抗體繫栓至該質膜之胞溶質側。胞內抗體亦可以在胞溶質中發揮功能為目標。舉例而言，使用胞溶質胞內抗體螯合胞溶質內之因子，藉此防止其轉運至其天然細胞目的地。

由於其幾乎無限的特異性識別蛋白質之不同構形(包括病理學同功型)之能力且由於其可靶向潛在聚集位點(細胞內及細胞外位點)，胞內抗體可成為用於治療錯誤摺疊疾病(包括tau蛋白病、普里昂病、阿茲海默氏症、帕金森氏症(Parkinson's)及亨廷頓氏症(Huntington's))之有前景的治療劑。此等分子可藉由預防類澱粉生成蛋白聚集而用作類澱粉生成蛋白中和劑，及/或藉由使蛋白質自其可能聚集位點改變線路而用作細胞內流量之分子分流器(Cardinale及Biocca, Curr. Mol. Med. 2008, 8:2-11)。抗體產生

根據本發明之抗體可使用此項技術中之標準方法產生。兩種主要抗體製備技術為免疫接種及抗體呈現技術。在任何情況下，基於對特異性目標或抗原決定基之親和力自較大候選池鑑別所需抗體。免疫反應之特徵在於生物體之細胞、組織及/或器官針對存在外來實體之反應。此類免疫反應通常引起生物體產生針對外來實體(例如抗原或抗原之一部分)之一或多種抗體。抗原

可例如使用任何天然存在或合成之抗原產生(例如經由免疫接種)或選擇(例如自候選池)抗體。如本文所用，「抗原」為誘導或誘發生物體之免疫反應之實體，且亦可指抗體結合搭配物。免疫反應之特徵在於生物體之細胞、組織及/或器官針對存在外來實體之反應。此類免疫反應通常引起生物體產生針對外來實體之一或多種抗體。在一些實施例中，抗原包括tau蛋白。如本文所用，術語「tau蛋白」係指包括微管相關蛋白tau或其肽片段的蛋白質或蛋白質複合物。Tau蛋白可包括亦稱為「十二烷基肌酸鈉不可溶之tau」的增濃之成對螺旋絲tau蛋白(ePHF)，或其片段。Tau蛋白可包括一或多個磷酸化殘基。此等磷酸化殘基可對應於tau蛋白相關疾病(在本文中亦稱作「病理性tau」)。免疫接種

在一些實施例中，抗體可藉由用所關注抗原對宿主進行免疫接種來製備。可用抗原蛋白對宿主動物(例如小鼠、兔、山羊或駱馬)進行免疫接種以誘發特異性結合於抗原之淋巴球。可收集淋巴球且將其與永生化細胞株融合產生融合瘤，其可培養於適合之培養基中以促進生長(例如參見Kohler, G.等人, Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature. 1975年8月7日;256(5517):495-7，該案之內容以全文引用之方式併入本文中)。或者，淋巴球可在活體外免疫接種。

在一些實施例中，本發明之抗體可經由使用小鼠宿主動物進行免疫接種來製備。此類宿主動物可包括轉殖基因小鼠。轉殖基因小鼠可包括經工程改造以表現人類抗體序列，在一些情況下置換小鼠抗體序列的小鼠。轉殖基因小鼠可表現人類可變域序列及/或恆定域序列。在一些實施例中，用於免疫接種之小鼠宿主動物可包括美國專利第7,435,871號、第7,547,817號、第9,346,873號、第9,580,491號或第10,555,506號中所描述之轉殖基因小鼠中之任一者，各案之內容以全文引用之方式併入本文中。

淋巴球可使用適合之融合劑(例如聚乙二醇)與永生化細胞株融合以形成融合瘤細胞(例如參見Goding, J.W., Monoclonal Antibodies: Principles and Practice. Academic Press. 1986; 59-1031，該案之內容以全文引用之方式併入本文中)。永生化細胞株可為轉型哺乳動物細胞，尤其嚙齒動物、兔、牛類或人類來源之骨髓瘤細胞。在一些實施例中，採用大鼠或小鼠骨髓瘤細胞株。融合瘤細胞可培養於適合之培養基中，該培養基通常包括一或多種抑制未融合細胞之生長或存活的物質。舉例而言，可使用缺乏酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT或HPRT)之母體細胞，且用於所得融合瘤細胞之培養基可補充有次黃嘌呤、胺基喋呤及胸苷(「HAT培養基」以防止HGPRT缺乏(未融合)細胞之生長。

永生化細胞株之期望特性可包括但不限於有效融合，支援由所選抗體產生細胞進行高水準抗體表現，及對未融合細胞抑制性培養基(例如HAT培養基)之敏感性。在一些實施例中，永生化細胞株為鼠類骨髓瘤細胞株。此類細胞株可例如自Salk研究所細胞分配中心(Salk Institute Cell Distribution Center )(San Diego, CA)或美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection) (Manassas, VA)獲得。人類骨髓瘤及小鼠-人類融合骨髓瘤細胞株亦可用於產生人類單株抗體(例如參見Kozbor, D.等人, A human hybrid myeloma for production of human monoclonal antibodies. J Immunol. 1984年12月;133(6):3001-5及Brodeur, B.等人, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications. Marcel Dekker, Inc., New York. 1987; 33:51-63，各文獻之內容以全文引用之方式併入本文中)。

可分析融合瘤細胞培養基中具有所需結合特異性之單株抗體的存在。分析可包括但不限於免疫沈澱分析、活體外結合分析、放射免疫分析(RIA)、表面電漿子共振(SPR)分析及/或酶聯免疫吸附分析(ELISA)。在一些實施例中，單株抗體之結合特異性可藉由Scatchard分析測定(Munson, P.J.等人, Ligand: a versatile computerized approach for characterization of ligand-binding systems. Anal Biochem. 1980年9月1日;107(1):220-39，其內容以全文引用之方式併入本文中)。

可分析藉由經培養融合瘤產生之抗體以測定對目標抗原之結合特異性。一旦鑑別具有期望特徵之抗體，可經由限制稀釋程序次選殖對應融合瘤且藉由標準方法使其生長。可使用標準免疫球蛋白純化程序，諸如蛋白A-Sepharose、羥磷灰石層析、凝膠電泳、透析或親和層析，分離及純化藉由融合瘤產生之抗體。或者，融合瘤細胞可呈哺乳動物腹水之形式活體內生長。在一些實施例中，抗體可直接自免疫接種宿主之血清分離。

在一些實施例中，可製備經由免疫接種產生之抗體的重組型式。此類抗體可使用來自所選融合瘤之基因體抗體序列製備。融合瘤基因體抗體序列可藉由自抗體產生融合瘤細胞提取RNA分子及藉由反轉錄酶聚合酶鏈反應(PCR)產生cDNA來獲得。PCR可用以使用對抗體重鏈及輕鏈具有特異性之引子擴增cDNA。隨後，可將PCR產物次選殖至質體中以用於序列分析。可藉由將所得抗體序列插入表現載體中來產生抗體。可使用合成核酸構築體製備一些重組抗體，該等合成核酸構築體編碼對應於自經分離融合瘤抗體獲得之胺基酸序列的胺基酸序列。抗體呈現

在一些實施例中，可使用抗體呈現技術產生抗體。「呈現技術」係指用於表現某種型式的基於胺基酸之候選化合物的系統及方法，在該型式中，候選化合物與編碼其之核酸連接且可接近目標或配體。候選化合物表現於大部分系統中之宿主衣殼或細胞之表面上，然而存在一些無宿主系統(例如核糖體呈現)。呈現技術可用於產生呈現「文庫」，其包括候選化合物文庫成員之集合。抗體(或其變體或片段)作為文庫成員的呈現文庫在本文中稱作「抗體呈現文庫」。抗體可藉由使用抗體呈現文庫篩選目標抗原而經設計、選擇或最佳化。抗體呈現文庫可包括數百萬至數十億之成員，其各自表現獨特的抗體域。呈現之抗體片段可為scFv抗體片段，其為具有藉由可撓性連接子接合之V _H及V _L抗體域的融合蛋白。呈現文庫可包括可變域構架區與CDR之間的多樣性水準不同的抗體片段。呈現文庫抗體片段CDR可包括獨特的可變環長度及/或序列。可將獲自呈現文庫選擇之抗體可變域或CDR直接併入抗體序列中以用於重組抗體產生，或經由活體外親和力成熟進行突變及用於進一步最佳化。

抗體呈現文庫可包括抗體噬菌體呈現文庫。抗體噬菌體呈現文庫利用噬菌體病毒粒子作為宿主且具有數百萬至數十億之成員，其各自表現獨特的抗體域。此類文庫可提供豐富多樣之來源，其可用於潛在地選擇對一或多種所關注抗原具有不同親和力水準的數百個抗體片段(McCafferty等人, 1990. Nature. 348:552-4；Edwards, B.M.等人, 2003. JMB. 334: 103-18；Schofield, D.等人, 2007. Genome Biol. 8, R254及Pershad, K.等人, 2010. Protein Engineering Design and Selection. 23:279-88；各文獻之內容以全文引用之方式併入本文中)。呈現之抗體片段可為scFv抗體片段。噬菌體呈現文庫成員可表現為連接至病毒性外殼蛋白(例如病毒pIII外殼蛋白之N端)的融合蛋白。在複合併入病毒性外殼中之前，V _L鏈可分開地表現以與胞外質中之V _H鏈組裝在一起。可根據結合之噬菌體對沈澱之文庫成員定序以獲得編碼所需抗體域之cDNA。

在一些實施例中，抗體呈現文庫可使用酵母表面呈現技術產生。抗體酵母呈現文庫係由表面呈現抗體或抗體片段的酵母細胞構成。抗體酵母呈現文庫可包括表現於釀酒酵母( Saccharomyces cerevisiae)細胞表面上之抗體可變域。酵母呈現文庫可藉由將所關注抗體片段呈現為與酵母表面蛋白(例如Aga2p蛋白)之融合蛋白來產生。可根據標準方法分離呈現具有特異性目標親和力之抗體或抗體片段的酵母細胞。此類方法可包括但不限於磁性分離法及流動式細胞測量術。重組合成

本發明之抗體可使用重組DNA技術及相關方法製備。可製備編碼抗體之構築體(例如DNA表現質體)且將其用於合成完整抗體或其部分。在一些實施例中，編碼本發明之抗體可變域之DNA序列可插入至編碼其他抗體域之表現載體(例如哺乳動物表現載體)中且用於製備具有插入可變域之抗體。編碼抗體可變域之DNA序列可插入具有啟動子/強化子元件及/或編碼免疫球蛋白信號序列之上游表現載體區的下游。編碼抗體可變域之DNA序列可插入編碼免疫球蛋白恆定域之下游表現載體區的上游。經編碼恆定域可來自任何類別(例如IgG、IgA、IgD、IgE及IgM)或物種(例如人類、小鼠、兔、大鼠及非人類靈長類動物)。在一些實施例中，經編碼恆定域編碼人類IgG (例如IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG2c、IgG3或IgG4)恆定域。在一些實施例中，經編碼恆定域編碼小鼠IgG (例如IgG1、IgG2a、IgG2b或IgG3)恆定域。

編碼本發明之抗體的表現載體可用於轉染供產生抗體之細胞。此類細胞可為哺乳動物細胞。可製備穩定轉染抗體表現載體之細胞株且將其用於形成穩定細胞株。產生抗體之細胞株可經擴增用於表現可自細胞培養基分離或純化的抗體。抗tau抗體序列

本文描述抗體，例如重組抗體，其特徵在於特定功能及結構特徵或特性。舉例而言，該等抗體特異性結合人類tau (例如具有SEQ ID NO: 274中所闡述之序列的人類tau)。本文所描述之特定抗體為：具有抗體VY011、VY007、VY004、VY006、VY018、VY003、VY016、VY017、VY012、VY009、VY010、VY022、VY001、VY019、VY020、VY005、VY002、VY014、VY008及VY013之CDR及/或可變區(VH及/或VL)序列的抗體，以及與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的抗體；及相對於上文所列之VY抗體之VH及/或VL序列，可變區具有至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾(例如1至30、1至20、1至10、1至5、1至4、1至3、1至2或1個胺基酸修飾，諸如胺基酸取代(例如保守取代))的抗體。變異抗體結合於tau (例如野生型tau (例如SEQ ID NO: 274)、ePHF、iPHF)之能力可使用此項技術中公認之結合分析，例如實例中所描述之結合分析來測定。表 1概述胺基酸序列及編碼VY抗體之核苷酸序列。表1.例示性抗tau抗體

Ab ID	SEQ ID	描述	序列
VY011	82	HCDR1	GGSISNYY
97	HCDR2	VYTSGSA
115	HCDR3	ARDRGLYY
175	FR H1	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS
183	FR H2	WTWIRQPAGKGLEWIGR
197	FR H3	NYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLTLSSVTAADTAVYYC
209	FR H4	WGQGTLVTVSS
127	LCDR1	QSLVHSDGNTY
141	LCDR2	KIS
159	LCDR3	MQATQFPLT
219	FR L1	DIVMTQTPLSSLVTLGQPASISCRSS
230	FR L2	LSWLQQRPGQPPRLLIY
250	FR L3	KRFFGVPDRFSGSGAGTDFTLKINRVEAEDVGIYYC
265	FR L4	FGGGTKVEIK
7	VH	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISNYYWTWIRQPAGKGLEWIGRVYTSGSANYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLTLSSVTAADTAVYYCARDRGLYYWGQGTLVTVSS
25	VL	DIVMTQTPLSSLVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYKISKRFFGVPDRFSGSGAGTDFTLKINRVEAEDVGIYYCMQATQFPLTFGGGTKVEIK
51	VH (DNA)	CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAATTACTACTGGACCTGGATCCGGCAGCCCGCCGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGCGTGTCTATACCAGTGGGAGCGCCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATGTCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGACGCTGAGCTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATAGAGGACTCTACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
71	VL (DNA)	GATATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCTCACTTGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAAAGCCTCGTACACAGTGATGGAAACACCTATTTGAGTTGGCTTCAGCAGAGGCCAGGCCAGCCTCCAAGACTCCTAATTTATAAGATTTCTAAGCGGTTCTTTGGGGTCCCAGACAGATTCAGTGGCAGTGGGGCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAACAGGGTGGAAGCTGAGGATGTCGGGATTTATTACTGCATGCAAGCTACACAATTTCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
VY007	79	HCDR1	RFTFSNYN
94	HCDR2	ISSSSSTI
111	HCDR3	ASLGRGY
173	FR H1	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS
182	FR H2	MNWVRQAPGKGLEWISY
194	FR H3	YYADSVKGRFTISRDNAKNSLSLQMNSLRDEDTAVYYC
209	FR H4	WGQGTLVTVSS
127	LCDR1	QSLVHSDGNTY
141	LCDR2	KIS
156	LCDR3	MQATQFPRT
215	FR L1	DIVMTQTPLSSPVTLGQPASISCRSS
230	FR L2	LSWLQQRPGQPPRLLIY
246	FR L3	NRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC
264	FR L4	FGQGSKLEIK
3	VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRFTFSNYNMNWVRQAPGKGLEWISYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLSLQMNSLRDEDTAVYYCASLGRGYWGQGTLVTVSS
21	VL	DIVMTQTPLSSPVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQATQFPRTFGQGSKLEIK
55	VH (DNA)	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTAGATTCACCTTCAGTAACTATAACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTTCATACATTAGTAGTAGTAGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTCTCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGACGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGTCTGGGGAGGGGCTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
75	VL (DNA)	GATATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCTCACCTGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAAAGCCTCGTACACAGTGATGGAAACACCTACTTGAGTTGGCTTCAGCAGAGGCCAGGCCAGCCTCCAAGACTCCTAATTTATAAGATTTCTAACCGGTTCTCTGGGGTCCCAGACAGATTCAGTGGCAGTGGGGCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGGGTGGAAGCTGAGGATGTCGGGGTTTATTATTGTATGCAAGCTACTCAATTTCCTCGCACTTTTGGCCAGGGGTCCAAGCTGGAGATCAAA
VY004	80	HCDR1	GFTFSDYS
95	HCDR2	IRSSSSII
112	HCDR3	ARRGHFDY
174	FR H1	EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAAS
181	FR H2	MNWVRQAPGKGLEWVSY
195	FR H3	YYADSVKGRFTISRDNAKNSLHLQMNSLRDEDTAVYYC
209	FR H4	WGQGTLVTVSS
129	LCDR1	QSVSDY
143	LCDR2	DVS
157	LCDR3	QQRSNWPLT
217	FR L1	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRAS
232	FR L2	LAWYQQKPGQAPRLFIY
247	FR L3	KRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC
265	FR L4	FGGGTKVEIK
4	VH	EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFSDYSMNWVRQAPGKGLEWVSYIRSSSSIIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLHLQMNSLRDEDTAVYYCARRGHFDYWGQGTLVTVSS
22	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSDYLAWYQQKPGQAPRLFIYDVSKRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
54	VH (DNA)	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGGCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATATATTAGGAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGCATTTGCAAATGAACAGCCTGAGAGACGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGACGGGGTCACTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
74	VL (DNA)	GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCGACTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCTTCATCTATGATGTATCCAAGAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCGTAGCAACTGGCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
VY006	81	HCDR1	GFTFSSYT
94	HCDR2	ISSSSSTI
114	HCDR3	ASLGRGDC
173	FR H1	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS
181	FR H2	MNWVRQAPGKGLEWVSY
192	FR H3	YYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYC
209	FR H4	WGQGTLVTVSS
127	LCDR1	QSLVHSDGNTY
141	LCDR2	KIS
156	LCDR3	MQATQFPRT
215	FR L1	DIVMTQTPLSSPVTLGQPASISCRSS
230	FR L2	LSWLQQRPGQPPRLLIY
249	FR L3	KRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC
267	FR L4	FGQGTRLEIK
6	VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYTMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCASLGRGDCWGQGTLVTVSS
24	VL	DIVMTQTPLSSPVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYKISKRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQATQFPRTFGQGTRLEIK
52	VH (DNA)	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGTTATACCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTAGTAGTAGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGACGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGTCTGGGGAGAGGGGACTGCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
72	VL (DNA)	GATATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCTCACCTGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAAAGCCTCGTACACAGTGATGGAAACACCTACTTGAGTTGGCTTCAGCAGAGGCCAGGCCAGCCTCCAAGACTCCTAATTTATAAGATTTCTAAACGGTTCTCTGGGGTCCCAGACAGATTCAGTGGCAGTGGGGCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGGGTGGAAGCTGAGGATGTCGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTACACAATTTCCTCGGACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAA
VY018	82	HCDR1	GGSISNYY
101	HCDR2	IYTSGDT
119	HCDR3	ARAGIVGTPGLGMDV
175	FR H1	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS
187	FR H2	WSWIRQPAGKGLEWIGR
201	FR H3	YYNPSLQSRVTMSVDTSKNQFSLKLSAVTAADTAVYYC
211	FR H4	WGQGTTVTVSS
132	LCDR1	ALPKQY
149	LCDR2	KDS
164	LCDR3	QSADSSGTYRV
224	FR L1	SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGE
238	FR L2	AYWYQQKPGQAPVLVIY
252	FR L3	ERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYC
263	FR L4	FGGGTKLTVL
11	VH	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISNYYWSWIRQPAGKGLEWIGRIYTSGDTYYNPSLQSRVTMSVDTSKNQFSLKLSAVTAADTAVYYCARAGIVGTPGLGMDVWGQGTTVTVSS
30	VL	SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGEALPKQYAYWYQQKPGQAPVLVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSGTYRVFGGGTKLTVL
47	VH (DNA)	CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAATTACTACTGGAGTTGGATCCGGCAGCCCGCCGGGAAGGGTCTGGAGTGGATTGGGCGTATCTATACCAGTGGGGACACCTACTACAACCCCTCCCTCCAGAGTCGAGTCACCATGTCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCGCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTCTATTACTGTGCGAGAGCGGGTATAGTGGGAACTCCGGGACTCGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
66	VL (DNA)	TCCTATGAGCTGACACAGCCACCCTCGGTGTCAGTGTCCCCAGGACAGACGGCCAGGATCACCTGCTCTGGAGAAGCATTGCCAAAGCAATATGCTTATTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTGATATATAAAGACAGTGAGAGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAGCTCAGGGACAACAGTCACGTTGACCATCAGTGGAGTCCAGGCAGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTCAATCAGCAGACAGCAGTGGTACTTATCGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
VY003	77	HCDR1	GFTFSSYR
92	HCDR2	ISSSRSAI
109	HCDR3	ATLGIGY
172	FR H1	EVQMVESGGGLVQPGGSLTLSCAAS
181	FR H2	MNWVRQAPGKGLEWVSY
192	FR H3	YYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYC
209	FR H4	WGQGTLVTVSS
127	LCDR1	QSLVHSDGNTY
141	LCDR2	KIS
154	LCDR3	MQVTQFPRT
215	FR L1	DIVMTQTPLSSPVTLGQPASISCRSS
230	FR L2	LSWLQQRPGQPPRLLIY
244	FR L3	NRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKITRVEAEDVGIYYC
262	FR L4	FGQGTKVEIR
1	VH	EVQMVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFTFSSYRMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSRSAIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCATLGIGYWGQGTLVTVSS
19	VL	DIVMTQTPLSSPVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKITRVEAEDVGIYYCMQVTQFPRTFGQGTKVEIR
39	VH (DNA)	GAGGTGCAGATGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGACACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGAATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGCAGTAGTAGAAGTGCCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGACGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGACCCTGGGGATAGGCTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
57	VL (DNA)	GATATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCTCACCTGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAAAGCCTCGTACACAGTGATGGAAACACCTACTTGAGTTGGCTTCAGCAGAGGCCAGGCCAGCCTCCAAGACTCCTAATTTATAAGATTTCTAACCGGTTCTCTGGGGTCCCAGACAGATTCAGTGGCAGTGGGGCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCACCAGGGTGGAGGCTGAGGATGTCGGGATTTATTACTGCATGCAAGTTACACAATTTCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAGA
VY016	78	HCDR1	GFTFSSYS
93	HCDR2	ISRSGSTI
110	HCDR3	ARGNWAY
173	FR H1	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS
181	FR H2	MNWVRQAPGKGLEWVSY
193	FR H3	YYADSVEGRFTISRDNAYNSLYLQMISLRDDDTAVYYC
210	FR H4	WGQGILVTVSS
128	LCDR1	SSNIGAGYD
142	LCDR2	GNS
155	LCDR3	QSYDSSLSGSV
216	FR L1	QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGS
231	FR L2	VHWYQQLPGTAPKLLIY
245	FR L3	NRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDETDFYC
263	FR L4	FGGGTKLTVL
2	VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSYISRSGSTIYYADSVEGRFTISRDNAYNSLYLQMISLRDDDTAVYYCARGNWAYWGQGILVTVSS
20	VL	QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDETDFYCQSYDSSLSGSVFGGGTKLTVL
56	VH (DNA)	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTCGTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGGAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCTACAACTCACTGTATCTGCAAATGATCAGCCTGAGAGACGATGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGGAACTGGGCCTACTGGGGCCAGGGAATCCTGGTCACCGTCTCCTCA
76	VL (DNA)	CAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGCACTGGGAGCAGCTCCAACATCGGGGCAGGTTATGATGTACACTGGTACCAGCAGCTTCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGACTGATTTTTACTGCCAGTCCTATGACAGCAGCCTGAGTGGTTCGGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTG
VY017	78	HCDR1	GFTFSSYS
96	HCDR2	IRSSSSTI
113	HCDR3	ARRSIADY
173	FR H1	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS
181	FR H2	MNWVRQAPGKGLEWVSY
196	FR H3	YYADSVKGRFTISRDNAKKSLYLQMNSLRDEDTAVYYC
209	FR H4	WGQGTLVTVSS
130	LCDR1	QSVTSY
144	LCDR2	DAS
158	LCDR3	QQRSNWPYT
218	FR L1	EIVLTQSPATLSSSPGERATLSCRAS
233	FR L2	LNWYQQKPGQAPRLLIY
248	FR L3	NRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFALYYC
266	FR L4	FGQGTKLEIK
5	VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSYIRSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKKSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARRSIADYWGQGTLVTVSS
23	VL	EIVLTQSPATLSSSPGERATLSCRASQSVTSYLNWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFALYYCQQRSNWPYTFGQGTKLEIK
41	VH (DNA)	GAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGGAGTAGTAGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAAATCATTGTATCTGCAAATGAATAGTCTGAGAGACGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAAGGAGTATAGCTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
59	VL (DNA)	GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTCGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTACCAGCTACTTAAACTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTCGAGCCTGAAGATTTTGCACTTTATTACTGTCAGCAGCGTAGCAACTGGCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAAACTGGAGATCAAA
VY012	83	HCDR1	GFTYSSYA
98	HCDR2	ISGSSSIT
116	HCDR3	AKGGRYGYFQH
176	FR H1	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS
184	FR H2	MSWVRRAPGKGLEWISI
198	FR H3	YYADSMKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYC
209	FR H4	WGQGTLVTVSS
131	LCDR1	NIGSKS
145	LCDR2	DDS
160	LCDR3	QVWDSSSDPVV
220	FR L1	SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGN
234	FR L2	VHWYQQKPGQAPVLVVY
251	FR L3	DRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYC
268	FR L4	FGGGTMLTVL
8	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTYSSYAMSWVRRAPGKGLEWISIISGSSSITYYADSMKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCAKGGRYGYFQHWGQGTLVTVSS
26	VL	SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDPVVFGGGTMLTVL
50	VH (DNA)	GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCGGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCGGGATTCACCTATAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCGGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCTCAATTATTAGTGGTAGTAGTAGTATCACATACTACGCAGACTCCATGAAGGGCCGGTTCACTATCTCTAGAGACAATTCCAAGAACACGCTTTTTCTGCAAATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAAGGGGGGGAGGTACGGGTACTTCCAACACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
70	VL (DNA)	TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGACAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACAACATTGGAAGTAAAAGTGTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCGTCTATGATGATAGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTAGTGATCCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCATGCTGACCGTCCTA
VY009	84	HCDR1	GFSLSTSEVG
99	HCDR2	IYWNDHK
117	HCDR3	ARRVTGEGFDP
177	FR H1	QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTLS
185	FR H2	VGWIRQPPGKALEWLAI
199	FR H3	RYSPSLKNRLTFTKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYC
209	FR H4	WGQGTLVTVSS
132	LCDR1	ALPKQY
146	LCDR2	KDT
161	LCDR3	QSADSSGSYV
221	FR L1	SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGD
235	FR L2	AYWYQQKPGQAPVLVIF
252	FR L3	ERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYC
269	FR L4	FGTGTKVTVL
9	VH	QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTLSGFSLSTSEVGVGWIRQPPGKALEWLAIIYWNDHKRYSPSLKNRLTFTKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARRVTGEGFDPWGQGTLVTVSS
27	VL	SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYAYWYQQKPGQAPVLVIFKDTERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSGSYVFGTGTKVTVL
49	VH (DNA)	CAGATCACCTTAAAGGAGTCTGGTCCTACGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACGCTGACCTGCACCCTCTCTGGGTTCTCACTCAGCACTAGTGAAGTGGGTGTGGGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGAAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCAATCATTTATTGGAATGATCATAAGCGCTACAGCCCATCTCTGAAGAACAGGCTCACCTTCACCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTATTGTGCACGCAGAGTAACTGGGGAGGGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
69	VL (DNA)	TCCTATGAGCTGACACAGCCACCCTCGGTGTCAGTGTCCCCAGGACAGACGGCCAGGATCACCTGCTCTGGAGATGCATTGCCAAAGCAATATGCTTATTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTGATATTTAAAGACACTGAGAGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAGCTCAGGGACAACAGTCACGTTGACCATCAGTGGAGTCCAGGCAGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTCAATCAGCAGACAGCAGTGGTTCTTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTA
VY010	85	HCDR1	GFTFSTYS
100	HCDR2	ISSGSSYI
118	HCDR3	TVTTHFHH
178	FR H1	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS
186	FR H2	MNWVRQAPGKGLEWVSS
200	FR H3	YYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYC
209	FR H4	WGQGTLVTVSS
133	LCDR1	QSLVYSDGNTY
147	LCDR2	KVS
162	LCDR3	MQGTHWPLT
222	FR L1	DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSS
236	FR L2	LNWFQQRPGQSPRRLIY
253	FR L3	NRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC
267	FR L4	FGQGTRLEIK
10	VH	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSTYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSGSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTVTTHFHHWGQGTLVTVSS
28	VL	DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVYSDGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPLTFGQGTRLEIK
48	VH (DNA)	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTACCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTGGTAGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTACAGTAACTACACACTTCCACCACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
67	VL (DNA)	GATGTTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAAAGCCTCGTATACAGTGATGGAAACACCTACTTGAATTGGTTTCAGCAGAGGCCAGGCCAATCTCCAAGGCGCCTAATTTATAAGGTTTCTAACCGGGACTCTGGGGTCCCAGACAGATTCAGCGGCAGTGGGTCAGGCACTGATTTCACACTAAAAATCAGCAGGGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGGTACACACTGGCCTCTCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAA
VY022	85	HCDR1	GFTFSTYS
100	HCDR2	ISSGSSYI
118	HCDR3	TVTTHFHH
178	FR H1	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS
186	FR H2	MNWVRQAPGKGLEWVSS
200	FR H3	YYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYC
209	FR H4	WGQGTLVTVSS
134	LCDR1	SGINVGAYR
148	LCDR2	YKSDSDK
163	LCDR3	MIWHSSAWV
223	FR L1	QAVLTQPSSLSASPGASARLTCTLR
237	FR L2	LYWYQQKPGSPPQYLLR
254	FR L3	QQGSGVPSRFSGSKDASANAGILLISGLQSEDEADYYC
263	FR L4	FGGGTKLTVL
10	VH	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSTYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSGSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTVTTHFHHWGQGTLVTVSS
29	VL	QAVLTQPSSLSASPGASARLTCTLRSGINVGAYRLYWYQQKPGSPPQYLLRYKSDSDKQQGSGVPSRFSGSKDASANAGILLISGLQSEDEADYYCMIWHSSAWVFGGGTKLTVL
48	VH (DNA)	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTACCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTGGTAGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTACAGTAACTACACACTTCCACCACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
68	VL (DNA)	CAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCTTCCCTCTCTGCATCTCCTGGAGCATCAGCCAGACTCACCTGCACCTTGCGCAGTGGCATCAATGTTGGTGCCTACAGGCTATACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGAAGTCCTCCCCAGTATCTCCTGAGGTACAAATCAGACTCAGATAAGCAGCAGGGCTCTGGAGTCCCCAGCCGCTTCTCTGGATCCAAAGATGCTTCGGCCAATGCAGGGATTTTACTCATCTCTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGACTATTACTGTATGATTTGGCACAGCAGCGCTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
VY001	86	HCDR1	GFTFSSYN
102	HCDR2	ISSSSNTI
120	HCDR3	ATLGRGY
173	FR H1	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS
182	FR H2	MNWVRQAPGKGLEWISY
202	FR H3	YYADSVKGRFTVSRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYC
212	FR H4	WGQGTLVIASS
127	LCDR1	QSLVHSDGNTY
141	LCDR2	KIS
156	LCDR3	MQATQFPRT
225	FR L1	DVVMTQTPLSSPVTLGQPASISCRSS
230	FR L2	LSWLQQRPGQPPRLLIY
246	FR L3	NRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC
266	FR L4	FGQGTKLEIK
12	VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYNMNWVRQAPGKGLEWISYISSSSNTIYYADSVKGRFTVSRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCATLGRGYWGQGTLVIASS
31	VL	DVVMTQTPLSSPVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQATQFPRTFGQGTKLEIK
46	VH (DNA)	GAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAACATGAACTGGGTTCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTTCATACATTAGTAGTAGTAGTAATACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCGTCTCCAGGGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGACGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGACTCTGGGGAGGGGCTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCATCGCCTCCTCA
65	VL (DNA)	GATGTTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCTCACCTGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAAAGCCTCGTACACAGTGATGGAAACACCTACTTGAGTTGGCTTCAGCAGAGGCCAGGCCAGCCTCCAAGACTCCTAATTTATAAGATTTCTAACCGGTTCTCTGGGGTCCCAGACAGATTCAGTGGCAGTGGGGCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGGGTGGAAGCTGAGGATGTCGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTACACAATTTCCTCGCACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA
VY019	87	HCDR1	GGSISSYY
103	HCDR2	IDTSGST
121	HCDR3	ARGGDGYRY
175	FR H1	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS
183	FR H2	WTWIRQPAGKGLEWIGR
203	FR H3	NYNPSLKSRVTMSIDTSKKQFSLKLSSVTAADTAVYYC
209	FR H4	WGQGTLVTVSS
132	LCDR1	ALPKQY
149	LCDR2	KDS
165	LCDR3	QSTDSSGSWV
221	FR L1	SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGD
239	FR L2	ACWYQQKPGQAPVLVIY
255	FR L3	ERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTITGVQAEDEADYYC
263	FR L4	FGGGTKLTVL
13	VH	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWTWIRQPAGKGLEWIGRIDTSGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKKQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGDGYRYWGQGTLVTVSS
32	VL	SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYACWYQQKPGQAPVLVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTITGVQAEDEADYYCQSTDSSGSWVFGGGTKLTVL
45	VH (DNA)	CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGACCTGGATCCGGCAGCCCGCCGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGCGTATCGATACCAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATGTCAATAGACACGTCCAAGAAACAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGAGATGGCTACCGCTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
64	VL (DNA)	TCCTATGAGCTGACACAGCCACCCTCGGTGTCAGTGTCCCCAGGACAGACGGCCAGGATCACCTGCTCTGGAGATGCATTGCCAAAGCAATATGCTTGTTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTGATATATAAAGACAGTGAGAGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAGCTCAGGGACAACAGTCACGTTGACCATCACTGGAGTCCAGGCAGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTCAATCCACAGACAGCAGTGGTTCTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
VY020	78	HCDR1	GFTFSSYS
104	HCDR2	ISSSNSTI
122	HCDR3	ARRSLGDY
173	FR H1	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS
182	FR H2	MNWVRQAPGKGLEWISY
204	FR H3	KYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYC
213	FR H4	WGQGTLVIVSS
135	LCDR1	QSVSSY
143	LCDR2	DVS
166	LCDR3	QQRRNWPYT
217	FR L1	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRAS
240	FR L2	LAWYLQKPGQAPRLLIY
256	FR L3	NRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC
266	FR L4	FGQGTKLEIK
14	VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWISYISSSNSTIKYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARRSLGDYWGQGTLVIVSS
33	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYLQKPGQAPRLLIYDVSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRRNWPYTFGQGTKLEIK
44	VH (DNA)	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTTCATACATTAGTAGTAGTAATAGTACCATAAAGTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGACGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAAGGAGTCTAGGTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCATCGTCTCCTCA
62	VL (DNA)	GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCTACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGTGTCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCGTCGCAACTGGCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA
VY005	78	HCDR1	GFTFSSYS
104	HCDR2	ISSSNSTI
122	HCDR3	ARRSLGDY
173	FR H1	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS
182	FR H2	MNWVRQAPGKGLEWISY
204	FR H3	KYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYC
213	FR H4	WGQGTLVIVSS
136	LCDR1	QGISCS
150	LCDR2	AAS
167	LCDR3	QQFNSYPFT
226	FR L1	DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRAS
241	FR L2	LAWYQQKPGKAPKLLIY
257	FR L3	TLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC
270	FR L4	FGPGTKVDIK
14	VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWISYISSSNSTIKYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARRSLGDYWGQGTLVIVSS
34	VL	DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISCSLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPFTFGPGTKVDIK
44	VH (DNA)	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTTCATACATTAGTAGTAGTAATAGTACCATAAAGTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGACGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAAGGAGTCTAGGTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCATCGTCTCCTCA
63	VL (DNA)	GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTTCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTCAGGGCATTAGCTGTTCTTTAGCCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA
VY002	88	HCDR1	GFTFSNAW
105	HCDR2	IKSKTDGGTT
123	HCDR3	VTDYPKDV
178	FR H1	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS
188	FR H2	MSWVRQAPGKGLEWFGR
205	FR H3	DYAAPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYC
211	FR H4	WGQGTTVTVSS
137	LCDR1	QSVLYSSKNKNY
151	LCDR2	WAS
168	LCDR3	QQYYSSPYT
227	FR L1	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSS
242	FR L2	LAWYQQKPGQPPKLLIY
258	FR L3	TRESGVPDRFSGSGSGTDFTLAISSLQAEDVAVYYC
266	FR L4	FGQGTKLEIK
15	VH	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWFGRIKSKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCVTDYPKDVWGQGTTVTVSS
35	VL	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSKNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLAISSLQAEDVAVYYCQQYYSSPYTFGQGTKLEIK
43	VH (DNA)	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTAAAGCCTGGGGGGTCCCTTAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGTTTGGCCGTATTAAAAGCAAAACTGATGGTGGGACAACAGACTACGCTGCACCCGTGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGAGATGACTCAAAAAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAAACCGAGGACACAGCCGTGTATTACTGTGTCACAGATTACCCGAAGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
61	VL (DNA)	GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAAAAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCGCCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGTAGTCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA
VY014	89	HCDR1	GFTFNNYD
106	HCDR2	IGAAGDT
124	HCDR3	ARAGETLEGATIGYYYGMDV
173	FR H1	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS
189	FR H2	MHWVRQAAGKGLEWVST
206	FR H3	YYPGSVKGRFIISRENAKNSLYLQMNSLRAGDTAVYYC
211	FR H4	WGQGTTVTVSS
138	LCDR1	QSLLHSNGYNY
152	LCDR2	LGS
169	LCDR3	MQALQIPLT
228	FR L1	DILMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSS
243	FR L2	LDWYLQKPGQSPQLLIY
259	FR L3	NRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKFSRVEAEDVGLYYC
265	FR L4	FGGGTKVEIK
16	VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYDMHWVRQAAGKGLEWVSTIGAAGDTYYPGSVKGRFIISRENAKNSLYLQMNSLRAGDTAVYYCARAGETLEGATIGYYYGMDVWGQGTTVTVSS
36	VL	DILMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKFSRVEAEDVGLYYCMQALQIPLTFGGGTKVEIK
42	VH (DNA)	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAATAACTACGACATGCACTGGGTCCGCCAAGCTGCAGGAAAAGGTCTGGAGTGGGTCTCAACTATTGGTGCTGCTGGTGACACATATTATCCAGGCTCCGTGAAGGGCCGATTCATCATCTCCAGAGAAAATGCCAAGAACTCCTTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGGGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCAAGAGCCGGAGAGACCTTAGAGGGAGCTACTATCGGCTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAGGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
60	VL (DNA)	GATATTCTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAATTCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGACTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAATTCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
VY008	90	HCDR1	GYTFTGYY
107	HCDR2	INPNSGGT
125	HCDR3	AGDAFDI
179	FR H1	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS
190	FR H2	MHWVRQAPGQGLEWMGW
207	FR H3	NYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYC
214	FR H4	WGQGTMVTVSS
139	LCDR1	QSVLYSSNNKNY
151	LCDR2	WAS
170	LCDR3	QQYYSTPLT
227	FR L1	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSS
242	FR L2	LAWYQQKPGQPPKLLIY
260	FR L3	TRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC
265	FR L4	FGGGTKVEIK
17	VH	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAGDAFDIWGQGTMVTVSS
37	VL	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPLTFGGGTKVEIK
53	VH (DNA)	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCTGGGGATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
73	VL (DNA)	GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGTACTCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
VY013	91	HCDR1	GFSLINARMA
108	HCDR2	IFSNDEK
126	HCDR3	ARIRGYSYNYGMDV
180	FR H1	QVTLKESGPVLVKPTETLTLTCTVS
191	FR H2	VSWIRQPPGKALEWLAH
208	FR H3	SYSTSLKSRLTISKDTSKSQVVLIMTNMDPVDTATYYC
211	FR H4	WGQGTTVTVSS
140	LCDR1	QSLLHSNGYIY
153	LCDR2	VGS
171	LCDR3	MQTLQIPRT
229	FR L1	DIVMTQSPLSLPVIPGEPASISCRSS
243	FR L2	LDWYLQKPGQSPQLLIY
261	FR L3	NRASGVPDRFSGSGSGTDFKLKISRVEAEDVGVYYC
265	FR L4	FGGGTKVEIK
18	VH	QVTLKESGPVLVKPTETLTLTCTVSGFSLINARMAVSWIRQPPGKALEWLAHIFSNDEKSYSTSLKSRLTISKDTSKSQVVLIMTNMDPVDTATYYCARIRGYSYNYGMDVWGQGTTVTVSS
38	VL	DIVMTQSPLSLPVIPGEPASISCRSSQSLLHSNGYIYLDWYLQKPGQSPQLLIYVGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFKLKISRVEAEDVGVYYCMQTLQIPRTFGGGTKVEIK
40	VH (DNA)	CAGGTCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTGTGCTGGTGAAACCCACAGAGACCCTCACGCTGACCTGCACCGTCTCTGGGTTCTCACTCATCAATGCTAGAATGGCTGTGAGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGGAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCACACATTTTTTCGAATGACGAAAAATCCTACAGCACATCTCTGAAGAGCAGACTCACCATCTCCAAGGACACCTCCAAAAGCCAGGTGGTCCTTATCATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTACTGTGCACGGATCCGTGGATACAGCTATAACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
58	VL (DNA)	GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCATCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACATCTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATGTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTCAAACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAACTCTACAAATTCCGCGCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

本發明之抗tau抗體可包括根據表 1中所列之任何序列的可變域胺基酸序列。在一些實施例中，抗tau抗體可變域包括所列可變域胺基酸序列之片段或變體。舉例而言，在一些實施例中，抗tau抗體可包含VH，該VH包含選自SEQ ID NO: 7、3、4、6、11、1、2、5、8、9、10、12、13、14、15、16、17或18之胺基酸序列，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列，或相對於VH序列具有至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾(例如1至30、1至20、1至10、1至5、1至4、1至3、1至2或1個胺基酸修飾，諸如胺基酸取代(例如保守取代))的胺基酸序列。在一些實施例中，抗tau抗體可包含VL，該VL包含選自SEQ ID NO: 25、21、22、24、30、19、20、23、26、27、28、29、31、32、33、34、35、36、37或38之胺基酸序列，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列，或相對於VL序列具有至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾(例如1至30、1至20、1至10、1至5、1至4、1至3、1至2或1個胺基酸修飾，諸如胺基酸取代(例如保守取代))的胺基酸序列。在一些實施例中，抗tau抗體可包含VH及VL，其中(a)該VH包含選自SEQ ID NO: 7、3、4、6、11、1、2、5、8、9、10、12、13、14、15、16、17或18之胺基酸序列，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列，或相對於VH序列具有至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾(例如胺基酸取代，諸如保守取代)的胺基酸序列；及/或(b)該VL包含選自SEQ ID NO: 25、21、22、24、30、19、20、23、26、27、28、29、31、32、33、34、35、36、37或38之胺基酸序列，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列，或相對於VL序列具有至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾(例如1至30、1至20、1至10、1至5、1至4、1至3、1至2或1個胺基酸修飾，諸如胺基酸取代(例如保守取代))的胺基酸序列。

本文提供經分離、例如重組抗體，其結合於人類tau (例如具有SEQ ID NO: 274中所闡述之序列的人類tau)，其包含選自以下之VH及/或VL序列：(i)分別為SEQ ID NO: 7及/或25；(ii)分別為SEQ ID NO: 3及/或21；(iii)分別為SEQ ID NO: 4及/或22；(iv)分別為SEQ ID NO: 6及/或24；(v)分別為SEQ ID NO: 11及/或30；(vi)分別為SEQ ID NO: 1及/或19；(vii)分別為SEQ ID NO: 2及/或20；(viii)分別為SEQ ID NO: 5及/或23；(ix)分別為SEQ ID NO: 8及/或26；(x)分別為SEQ ID NO: 9及/或27；(xi)分別為SEQ ID NO: 10及/或28；(xii)分別為SEQ ID NO: 10及/或29；(xiii)分別為SEQ ID NO: 12及/或31；(xiv)分別為SEQ ID NO: 13及/或32；(xv)分別為SEQ ID NO: 14及/或33；(xvi)分別為SEQ ID NO: 14及/或34；(xvii)分別為SEQ ID NO: 15及/或35；(xviii)分別為SEQ ID NO: 16及/或36；(xix)分別為SEQ ID NO: 17及/或37；或(xx)分別為SEQ ID NO: 18及/或38。在一些實施例中，抗體包含與(i)至(xx)中之任一者之序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的VH及/或VL序列。在一些實施例中，抗體包含相對於(i)至(xx)中之任一者之VH及/或VL序列，具有至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾(例如1至30、1至20、1至10、1至5、1至4、1至3、1至2或1個胺基酸修飾，諸如胺基酸取代(例如保守取代))的VH及/或VL序列。

在一些實施例中，結合於人類tau之抗體包含選自以下之VH及VL序列：(i)分別為SEQ ID NO: 7及/或25；(ii)分別為SEQ ID NO: 3及/或21；(iii)分別為SEQ ID NO: 4及/或22；(iv)分別為SEQ ID NO: 6及/或24；(v)分別為SEQ ID NO: 11及/或30；(vi)分別為SEQ ID NO: 1及/或19；(vii)分別為SEQ ID NO: 2及/或20；(viii)分別為SEQ ID NO: 5及/或23；(ix)分別為SEQ ID NO: 8及/或26；(x)分別為SEQ ID NO: 9及/或27；(xi)分別為SEQ ID NO: 10及/或28；(xii)分別為SEQ ID NO: 10及/或29；(xiii)分別為SEQ ID NO: 12及/或31；(xiv)分別為SEQ ID NO: 13及/或32；(xv)分別為SEQ ID NO: 14及/或33；(xvi)分別為SEQ ID NO: 14及/或34；(xvii)分別為SEQ ID NO: 15及/或35；(xviii)分別為SEQ ID NO: 16及/或36；(xix)分別為SEQ ID NO: 17及/或37；或(xx)分別為SEQ ID NO: 18及/或38。在一些實施例中，抗體包含與(i)至(xx)中之任一者之序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的VH及VL序列。在一些實施例中，抗體包含相對於(i)至(xx)中之任一者之VH及VL序列，具有至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾(例如1至30、1至20、1至10、1至5、1至4、1至3、1至2或1個胺基酸修飾，諸如胺基酸取代(例如保守取代))的VH及/或VL序列。

本發明之抗tau抗體可變域可由表 1中所列之核酸序列編碼。在一些實施例中，編碼本發明之抗tau抗體可變域的核酸序列可包括所列核酸序列之片段或變體。舉例而言，在一些實施例中，編碼VH之核酸序列可包含選自SEQ ID NO: 51、55、54、52、47、39、56、41、50、49、48、46、45、44、43、42、53或40之核苷酸序列，或與其具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核酸序列。在一些實施例中，編碼VL之核酸序列可包含選自SEQ ID NO: 67、75、74、72、66、57、76、59、70、69、68、65、64、62、63、61、60、73或58之核苷酸序列，或與其具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核酸序列。在一些實施例中，本文所描述之核酸可編碼抗tau抗體。在一些實施例中，抗tau抗體可由包含以下之核酸或核酸組合編碼：(a)編碼VH的選自SEQ ID NO: 51、55、54、52、47、39、56、41、50、49、48、46、45、44、43、42、53或40之核苷酸序列，或與其具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核酸序列；及/或(b)編碼VL的選自SEQ ID NO: 67、75、74、72、66、57、76、59、70、69、68、65、64、62、63、61、60、73或58的核苷酸序列，或與其具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核酸序列。在一些實施例中，抗tau抗體可由核酸或核酸組合編碼，該核酸或核酸組合包含選自以下的編碼VH之核苷酸序列及編碼VL之核苷酸序列：(i)分別為SEQ ID NO: 51及71，(ii)分別為SEQ ID NO: 55及75，(iii)分別為SEQ ID NO: 54及74，(iv)分別為SEQ ID NO: 52及72，(v)分別為SEQ ID NO: 47及66，(vi)分別為SEQ ID NO: 39及57，(vii)分別為SEQ ID NO: 56及76，(viii)分別為SEQ ID NO: 41及59，(ix)分別為SEQ ID NO: 50及70，(x)分別為SEQ ID NO: 49及69，(xi)分別為SEQ ID NO: 48及67，(xii)分別為SEQ ID NO: 48及68，(xiii)分別為SEQ ID NO: 46及65，(xiv)分別為SEQ ID NO: 45及64，(xv)分別為SEQ ID NO: 44及62，(xvi)分別為SEQ ID NO: 44及63，(xvii)分別為SEQ ID NO: 43及61，(xviii)分別為SEQ ID NO: 42及60，(ix)分別為SEQ ID NO: 53及73，或(xx)分別為SEQ ID NO: 40及58。在一些實施例中，編碼本發明之抗tau抗體可變域的核酸序列包括所列核酸序列之經密碼子最佳化變體。

在一些實施例中，本發明之抗tau抗體包括一或多個CDR (例如1、2、3、4、5或全部6個CDR)，例如基於Chothia編號系統之CDR，其中胺基酸序列來源於表 1中所提供之一或多個可變域胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗tau抗體包括由來源於表 1中所提供之一或多個可變域核酸序列之核酸序列編碼的一或多個CDR (例如1、2、3、4、5或全部6個CDR)。抗tau抗體CDR可包括參與抗原結合(例如如藉由與結合抗原之共晶體學所測定)的一或多個胺基酸殘基。本發明之抗tau抗體可包括如下鑑別的CDR：經由本文中經由與結合抗原之共晶體學呈現的可變域序列之CDR分析；藉由基於與其他抗體之比較的運算評估(例如參見Strohl, W.R. Therapeutic Antibody Engineering. Woodhead Publishing, Philadelphia PA. 2012. 第3章, 第47-54頁)；或此項技術中公認的Kabat、Chothia、AL-Lazikani、Lefranc、IMGT或Honegger編號方案，如先前所描述。在一些實施例中，抗tau抗體CDR胺基酸序列可包括表 1中呈現之任何胺基酸序列或其片段。在一些實施例中，本發明之抗tau抗體包括含有所列胺基酸序列之胺基酸序列變體的CDR。抗tau抗體CDR中包括的胺基酸片段或變體可與CDR序列中之一或多者包括約50%至約99.9%序列一致性(例如約50%至約60%、約55%至約65%、約60%至約70%、約65%至約75%、約70%至約80%、約75%至約85%、約80%至約90%、約85%至約95%、約90%至約99.9%、約95%至約99.9%、約97%、約97.5%、約98%、約98.5%、約99%、約99.5%、約99.6%、約99.7%或約99.8%)。

本文所描述之抗tau抗體可包含VY011、VY007、VY004、VY006、VY018、VY003、VY016、VY017、VY012、VY009、VY010、VY022、VY001、VY019、VY020、VY005、VY002、VY014、VY008及VY013中之任一者的VH及/或VL，該VH包含重鏈互補決定區1 (HCDR1)、重鏈互補決定區2 (HCDR2)及重鏈互補決定區3 (HCDR3)中之一者、兩者或三者，該VL包含輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、輕鏈互補決定區2 (LCDR2)及輕鏈互補決定區3 (LCDR3)中之一者、兩者或三者，該等互補決定區例如基於Chothia編號系統之CDR。

在一些實施例中，本文提供一種重組抗體，其結合於人類tau，其中該抗體包含含有重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)之抗體的重鏈CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，該重鏈可變區及輕鏈可變區包含：(i)分別為SEQ ID NO: 7及25；(ii)分別為SEQ ID NO: 3及21；(iii)分別為SEQ ID NO: 4及22；(iv)分別為SEQ ID NO: 6及24；(v)分別為SEQ ID NO: 11及30；(vi)分別為SEQ ID NO: 1及19；(vii)分別為SEQ ID NO: 2及20；(viii)分別為SEQ ID NO: 5及23；(ix)分別為SEQ ID NO: 8及26；(x)分別為SEQ ID NO: 9及27；(xi)分別為SEQ ID NO: 10及28；(xii)分別為SEQ ID NO: 10及29；(xiii)分別為SEQ ID NO: 12及31；(xiv)分別為SEQ ID NO: 13及32；(xv)分別為SEQ ID NO: 14及33；(xvi)分別為SEQ ID NO: 14及34；(xvii)分別為SEQ ID NO: 15及35；(xviii)分別為SEQ ID NO: 16及36；(xix)分別為SEQ ID NO: 17及37；或(xx)分別為SEQ ID NO: 18及38。在一些實施例中，CDR序列係基於Kabat編號系統、Chothia編號系統或IMGT編號系統。

在一些實施例中，本文提供經分離、例如重組抗體，其結合於人類tau，其包含：(a)選自HCDR1、HCDR2及HCDR3的一個、兩個或全部三個HCDR，HCDR1包含選自SEQ ID NO: 77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90或91之胺基酸序列，HCDR2包含選自SEQ ID NO: 92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107或108之胺基酸序列，HCDR3包含選自SEQ ID NO: 109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125或126之胺基酸序列；及/或(b)選自LCDR1、LCDR1、LCDR1的一個、兩個或全部三個LCDR，LCDR1包含選自SEQ ID NO: 127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139或140之胺基酸序列，LCDR1包含選自SEQ ID NO: 141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152或153之胺基酸序列，LCDR1包含選自SEQ ID NO: 154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170或171之胺基酸序列。在一些實施例中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3中之一或多者(1、2、3、4、5或全部6個CDR)具有一個、兩個或最多三個胺基酸取代(例如保守取代)。

在一些實施例中，本文所描述之抗tau抗體包含VH及VL，其中該VH包含表 2中所描述之HCDR1、HCDR2及HCDR3組合。在一些實施例中，本文所描述之抗tau抗體包含VH及VL，其中該VL包含表 2中所描述之LCDR1、LCDR2及LCDR3組合。在一些實施例中，HCDR1、HCDR2及HCDR3中之一或多個(1、2或全部3個)及/或LCDR1、LCDR2及LCDR3中之一或多個(1、2或全部3個)具有一個、兩個或最多三個胺基酸取代(例如保守取代)。表2.可變域CDR胺基酸序列集合

ID#	可變域	CDR1 SEQ ID NO	CDR2 SEQ ID NO	CDR3 SEQ ID NO
VY003	VH	77	92	109
VY016	VH	78	93	110
VY007	VH	79	94	111
VY004	VH	80	95	112
VY017	VH	78	96	113
VY006	VH	81	94	114
VY011	VH	82	97	115
VY012	VH	83	98	116
VY009	VH	84	99	117
VY010	VH	85	100	118
VY022	VH	85	100	118
VY018	VH	82	101	119
VY001	VH	86	102	120
VY019	VH	87	103	121
VY020	VH	78	104	122
VY005	VH	78	104	122
VY002	VH	88	105	123
VY014	VH	89	106	124
VY008	VH	90	107	125
VY013	VH	91	108	126
VY003	VL	127	141	154
VY016	VL	128	142	155
VY007	VL	127	141	156
VY004	VL	129	143	157
VY017	VL	130	144	158
VY006	VL	127	141	156
VY011	VL	127	141	159
VY012	VL	131	145	160
VY009	VL	132	146	161
VY010	VL	133	147	162
VY022	VL	134	148	163
VY018	VL	132	149	164
VY001	VL	127	141	156
VY019	VL	132	149	165
VY020	VL	135	143	166
VY005	VL	136	150	167
VY002	VL	137	151	168
VY014	VL	138	152	169
VY008	VL	139	151	170
VY013	VL	140	153	171

在一些實施例中，本發明之抗tau抗體包括本文中呈現之可變域CDR胺基酸序列集合對。在一些實施例中，本發明之抗tau抗體包括表 3中呈現之可變域CDR胺基酸序列集合對。表3.可變域CDR胺基酸序列集合對

ID#	HCDR1 SEQ ID NO	HCDR2 SEQ ID NO	HCDR3 SEQ ID NO	LCDR1 SEQ ID NO	LCDR2 SEQ ID NO	LCDR3 SEQ ID NO
VY003	77	92	109	127	141	154
VY016	78	93	110	128	142	155
VY007	79	94	111	127	141	156
VY004	80	95	112	129	143	157
VY017	78	96	113	130	144	158
VY006	81	94	114	127	141	156
VY011	82	97	115	127	141	159
VY012	83	98	116	131	145	160
VY009	84	99	117	132	146	161
VY010	85	100	118	133	147	162
VY022	85	100	118	134	148	163
VY018	82	101	119	132	149	164
VY001	86	102	120	127	141	156
VY019	87	103	121	132	149	165
VY020	78	104	122	135	143	166
VY005	78	104	122	136	150	167
VY002	88	105	123	137	151	168
VY014	89	106	124	138	152	169
VY008	90	107	125	139	151	170
VY013	91	108	126	140	153	171

本文提供經分離、例如重組抗體，其結合於人類tau，其中該抗體包含VH及/或VL，該VH包含重鏈互補決定區1 (HCDR1)、重鏈互補決定區2 (HCDR2)及重鏈互補決定區3 (HCDR3)中之一者、兩者或全部三者，該VL包含輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、輕鏈互補決定區2 (LCDR2)及輕鏈互補決定區3 (LCDR3)中之一者、兩者或全部三者，其中：(i) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82、97、115、127、141及159；(ii) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79、94、111、127、141及156；(iii) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 80、95、112、129、143及157；(iv) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81、94、114、127、141及156；(v) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82、101、119、132、149及164；(vi) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77、92、109、127、141及154；(vii) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 78、93、110、128、142及155；(viii) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 78、96、113、130、144及158；(xi) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83、98、116、131、145及160；(x) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84、99、117、132、146及161；(xi) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85、100、118、133、147及162；(xii) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85、100、118、134、148及163；(xiii) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86、102、120、127、141及156；(xiv) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87、103、121、132、149及165；(xv) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 78、104、122、135、143及166；(xvi) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 78、104、122、136、150及167；(xvii) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88、105、123、137、151及168；(xviii) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89、106、124、138、152及169；(xix) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90、107、125、139、151及170；或(xx) HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91、108、126、140、153及171。

在一些實施例中，抗體包含(i)至(xx)中之任一者之HCDR1、HCDR2及HCDR3序列。在一些實施例中，抗體包含(i)至(xx)中之任一者之LCDR1、LCDR2及LCDR3序列。在一些實施例中，抗體包含(i)至(xx)中之任一者之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列。

在一些實施例中，(i)至(xx)之抗體HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3中之一或多者(1、2、3、4、5或全部6個CDR)具有一個、兩個或最多三個胺基酸取代(例如保守取代)。

在一些實施例中，本發明之抗tau抗體包括一或多個構架區(FR)。FR可包括來源於表 1中所提供之可變域胺基酸序列的胺基酸序列。FR可由來源於表 1中所提供之一或多個可變域核酸序列的核酸序列編碼。在一些實施例中，抗tau抗體FR可包括根據表 1中呈現之任何胺基酸序列的胺基酸序列或其片段。在一些實施例中，本發明之抗tau抗體包括含有所列胺基酸序列之胺基酸序列變體的FR。抗tau抗體FR中所包括之胺基酸片段或變體可與所列胺基酸序列中之一或多者包括約50%至約99.9%序列一致性(例如約50%至約60%、約55%至約65%、約60%至約70%、約65%至約75%、約70%至約80%、約75%至約85%、約80%至約90%、約85%至約95%、約90%至約99.9%、約95%至約99.9%、約97%、約97.5%、約98%、約98.5%、約99%、約99.5%、約99.6%、約99.7%或約99.8%)。在一些實施例中，FR與表 1中所列之FR序列具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性，或相對於表 1中所列之FR具有至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾(例如1至30、1至20、1至10、1至5、1至4、1至3、1至2或1個胺基酸修飾，諸如胺基酸取代(例如保守取代))。

本文亦提供結合於tau蛋白抗原之抗tau抗體。Tau蛋白抗原可包括人類微管相關蛋白tau同功型2 (SEQ ID NO: 274)或其片段。Tau蛋白抗原可包括ePHF或其片段。Tau蛋白抗原可包括一或多個磷酸化殘基。此類磷酸化殘基可對應於見於病理性tau之磷酸化殘基。在一些實施例中，tau蛋白抗原包括表 4中所列之任何tau蛋白抗原。在該表中，關於與各抗原相關之磷酸化殘基，磷酸化絲胺酸表示為(pS)且磷酸化蘇胺酸表示為(pT)。在一些實施例中，tau蛋白可包括所列序列之變體(例如磷酸化或未磷酸化變體)或片段。表4.tau蛋白抗原序列

抗原	序列	SEQ ID NO
人類微管相關蛋白tau同功型2	MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL	274
PT3抗原決定基肽(pT212/pT217)	TPGSRSR(p T)PSLP(p T)PPTREPK	275
肽5 (tPeptide 5) (pT212/pS214/pT217)	GTPGSRSR(p T)P(p S)LP(p T)PPTRE	276
肽12 (pS396/pS404/pS409)	RENAKAKTDHGAEIVYK(p S)PVVSGDT(p S)PRHL(p S)NVSSTG	277
肽1 (AT120抗原決定基)	PTREPKKV	278
6C5抗原決定基肽	ARMVSKS	279
UCB D & PT76抗原決定基肽	SPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKS	280
Tau(pS404)	DHGAEIVYKSPVVSGDT(pS)PRHLSNVSSTG	281
AC04肽	CSR(pT)PSLP(pT)PPTREPK	282
PepScan 193-210肽	DR(pS)GY(pS)(pS)PG(pS)PG(pT)PG(pS)R(pS)	283
Tau191-214磷酸化肽(pS199)	SGDRSGYS(pS)PGSPGTPGSRSRTPS	284
Tau191-214磷酸化肽(pS202)	SGDRSGYSSPG(pS)PGTPGSRSRTPS	285
Tau191-214磷酸化肽(pT205)	SGDRSGYSSPGSPG(pT)PGSRSRTPS	286
Tau191-214磷酸化肽(pS199/pS202/pT205)	SGDRSGYSpSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS	287
Tau191-214磷酸化肽(pS199/pS202)	SGDRSGYS(pS)PG(pS)PGTPGSRSRTPS	288
Tau191-214磷酸化肽(pS202/pT205)	SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS	289
Tau191-214磷酸化肽(pS199/pT205)	SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS	290
Tau204-222磷酸化肽(pT212)	GTPGSRSR(pT)PSLPTPPTRE	291
Tau204-222磷酸化肽(pS214)	GTPGSRSRTP(pS)LPTPPTRE	292
Tau204-222磷酸化肽(pT217)	GTPGSRSRTPSLP(pT)PPTRE	293
Tau204-222磷酸化肽(pT212/pS214)	GTPGSRSR(pT)P(pS)LPTPPTRE	294
Tau204-222磷酸化肽(pT212/pT217)	GTPGSRSR(pT)PSLP(pT)PPTRE	295
Tau204-222磷酸化肽(pS214/pT217)	GTPGSRSRTP(pS)LP(pT)PPTRE	296
Tau204-222磷酸化肽(pT212/pS214/pT217)	GTPGSRSR(pT)P(pS)LP(pT)PPTRE	297
Tau217-234磷酸化肽(pT217/pT220/pT231)	(pT)PP(pT)REPKKVAVVR(pT)PPK	298
Tau225-240磷酸化肽(pT231)	KVAVVR(pT)PPKSPSSAK	299
Tau磷酸化肽(pS235)	KVAVVRTPPK(pS)PSSAKPS	300
Tau磷酸化肽(pT231/pS235)	KVAVVR(pT)PPK(pS)PSSAKPS	301

在一些實施例中，本發明之抗tau抗體結合於本文所描述之tau蛋白抗原上之tau蛋白抗原決定基。此類tau蛋白抗原決定基可包括表 4中所列之tau蛋白抗原胺基酸序列，或包括於該胺基酸序列內。在一些實施例中，本發明之抗tau抗體結合於包括由至少兩種tau蛋白之複合物形成之區域的tau蛋白抗原決定基。

在一些實施例中，本發明之抗tau抗體展現與此項技術中公認之抗體(諸如AT8及PT3)所識別的tau區域重疊的結合，但展現不同於此項技術中公認之抗體的磷酸化tau結合模式。

因此，在一個態樣中，本文提供一種經分離、例如重組之抗體，其結合於人類tau，其中該抗體結合於選自以下的tau之胺基酸殘基中之全部或一部分：(a) 183-212；(b) 187-218；(c) 33-82、159-182、197-226及229-246；(d) 217-242；(e) 35-76及187-218；(f) 5-34；(g) 187-218；(h) 33-82、159-188及191-230；(i) 35-62、107-124及203-220；(j) 35-82、159-188及197-224；或(k) 53-78、329-348及381-408，其中人類tau係根據SEQ ID NO: 274編號。在一些實施例中，選自(a)至(k)的胺基酸延伸段中之絲胺酸、蘇胺酸及/或酪胺酸中的一或多者經磷酸化。在一些實施例中，選自(a)至(k)的胺基酸延伸段中之絲胺酸、蘇胺酸及/或酪胺酸全部經磷酸化。在一些實施例中，抗體包含表 1中所列的抗體之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，或VH及VL序列。

在一些實施例中，抗tau抗體結合於人類tau之胺基酸195-215中之全部或一部分(例如存在於此胺基酸延伸段之全部絲胺酸、蘇胺酸及/或酪胺酸經磷酸化)，解離常數(K _D)為約1 pM至約50 pM或約1至25 pM，例如如藉由生物膜層干涉測量術所評估。

在一些實施例中，抗tau抗體結合於在S199處經磷酸化的人類tau之胺基酸191-214中之全部或一部分(例如在此胺基酸延伸段中或遍及整個tau蛋白，僅在S199處經磷酸化)，解離常數(K _D)為約0.1 nM至約10 nM或約0.5至5 nM，例如如藉由生物膜層干涉測量術所評估。

在一些實施例中，抗tau抗體結合於在T217、T220及T231處經磷酸化的人類tau之胺基酸217-234中之全部或一部分(例如在此胺基酸延伸段中或遍及整個tau蛋白，僅在T217、T220及T231處經磷酸化)，解離常數(K _D)為約0.1 nM至約10 nM或約0.1至5 nM，例如如藉由生物膜層干涉測量術所評估。

在一些實施例中，抗tau抗體結合於在T231處經磷酸化的tau之胺基酸225-240中之全部或一部分(例如在此胺基酸延伸段中或遍及整個tau蛋白，僅在T231處經磷酸化)，解離常數(K _D)為約0.1 nM至約25 nM或約0.1至15 nM，例如如藉由生物膜層干涉測量術所評估。

在另一態樣中，本文提供一種經分離、例如重組之抗體，其結合於在胺基酸殘基S404處經磷酸化之人類tau，或包含胺基酸序列DHGAEIVYKSPVVSGDT(pS)PRHLSNVSSTG (SEQ ID NO: 281)或由其組成之肽，其中p(S)對應於磷酸化絲胺酸殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，該重鏈可變區包含分別包含SEQ ID NO: 89、106及124之CDR1、CDR2及CDR3序列，該輕鏈可變區包含分別包含SEQ ID NO: 138、152及169之CDR1、CDR2及CDR3序列。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 16及36之VH及VL序列。

在另一態樣中，本文提供一種經分離、例如重組之抗體，其結合於：(a)在胺基酸殘基S199處而未在胺基酸殘基S202及T205處經磷酸化的人類tau；(b)在胺基酸殘基S202處而未在胺基酸殘基S199及T205處經磷酸化的人類tau；(c)在胺基酸殘基T205處而未在胺基酸殘基S199及S202處經磷酸化的人類tau；(d)在胺基酸殘基S199及T205之組合處而未在胺基酸殘基S202處經磷酸化的人類tau (例如其中在S199及T205之組合處經磷酸化之tau結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(例如非特定)水準高至少3倍(例如高至少4倍))；(e)在胺基酸殘基S202及T205之組合處而未在胺基酸殘基S199處經磷酸化的人類tau，但不結合在殘基S199及S202之組合處而未在T205處經磷酸化的人類tau；(f)在(i) S202及T205之胺基酸殘基組合處而未在S119處經磷酸化及在(ii) S199及T205之胺基酸殘基組合處而未在S202處經磷酸化的人類tau，其結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(例如非特定)水準高至少2倍(例如至少3倍、至少4倍、至少5倍、2至6倍、2至5倍、2至4倍、2至3倍、3至5倍或4至5倍)；(g)在(i) S199及S202之胺基酸殘基組合處而未在T205處、在(ii) S202及T205之胺基酸殘基組合處而未在S199處、在(iii) S199及T205之胺基酸殘基組合處而未在S202處及在(iv) S199、S202及T205之胺基酸殘基組合處經磷酸化的人類tau (例如其中磷酸化tau之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(例如非特定)水準高至少1.6倍(例如高至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少3倍、1.6至3倍、1.6至2倍))；(h)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PGSPGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 284)或由其組成之肽；(i)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 285)或由其組成之肽；(j)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 286)或由其組成之肽；(k)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)或由其組成之肽(例如其中該肽之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(例如非特定)水準高至少3倍(例如高至少4倍))；(l)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)或由其組成之肽，但不結合包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 288)或由其組成之肽；(m)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)及SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)或由其組成之肽，其中與後一肽之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(例如非特定)水準高至少2倍(例如至少3倍、至少4倍、至少5倍、2至6倍、2至5倍、2至4倍、2至3倍、3至5倍或4至5倍)；或(n)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 288)、SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)、SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)及SGDRSGYS(pS)PG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 287)或由其組成之肽(例如其中該等肽之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(例如非特定)水準高至少1.6倍(例如高至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少3倍、1.6至4倍、1.6至3倍)；其中p(S)及p(T)分別對應於磷酸化絲胺酸及磷酸化蘇胺酸，視情況其中結合係如實例7中所描述例如使用單點ELISA評估。在一些實施例中，抗體包含：(a)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列；(b)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(c)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(d)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 77、92及109之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及154之CDR1、CDR2及CDR3序列；(e)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(f)分別包含SEQ ID NO: 7及25之VH及VL序列；(g)分別包含SEQ ID NO: 8及21之VH及VL序列；(h)分別包含SEQ ID NO: 6及24之VH及VL序列；(i)分別包含SEQ ID NO: 1及19之VH及VL序列；或(j)分別包含SEQ ID NO: 12及31之VH及VL序列。

在另一態樣中，本文提供一種經分離、例如重組之抗體，其結合於：(a)在T217處而未在T212或T214處經磷酸化之tau，或(b)包含序列GTPGSRSRTPSLP(pT)PPTRE (SEQ ID NO: 293)及GTPGSRSRTP(pS)LP(pT)PPTRE (SEQ ID NO: 296)或由其組成之肽，但不結合包含序列GTPGSRSR(pT)PSLPTPPTRE (SEQ ID NO: 291)、GTPGSRSRTP(pS)LPTPPTRE (SEQ ID NO: 292)及GTPGSRSR(pT)P(pS)LPTPPTRE (SEQ ID NO: 294)或由其組成之肽，其中p(S)及p(T)分別對應於磷酸化絲胺酸及磷酸化蘇胺酸，視情況其中抗體與tau或肽之結合比結合、例如hIgG1同型對照結合之背景(非特定)水準高至少1.5倍(例如高至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、1.5至4倍、1.5至3、4至6倍)，且視情況其中抗體與tau或肽之結合係如例如實例8中所描述例如使用單點ELISA評估。在一些實施例中，抗體包含：(a)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 80、95及112之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 129、143及157之CDR1、CDR2及CDR3序列；(b)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 78、104及122之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 136、150及167之CDR1、CDR2及CDR3序列；(c)重鏈可變區(VH)，其包含分別包含SEQ ID NO: 90、107及125之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含分別包含SEQ ID NO: 139、151及170之CDR1、CDR2及CDR3序列；(d)分別包含SEQ ID NO: 4及22之VH及VL序列；(e)分別包含SEQ ID NO: 14及24之VH及VL序列；或(f)分別包含SEQ ID NO: 17及37之VH及VL序列。

與前述所列舉磷酸化殘基或肽之特異性結合可例如如實例中所描述，藉由與分析(例如單點ELISA)之背景結合水準或陰性對照(諸如同型對照抗體(例如人類IgG1同型對照抗體))之結合水準比較來測定。

在一些實施例中，本文提供抗tau抗體，其與本文所描述之抗tau抗體中之任一者競爭結合於人類tau或人類tau肽。

本文亦提供抗tau抗體，其展現與本文所描述之抗tau抗體類似的抗原決定基結合特徵，諸如結合於人類tau上之磷酸化抗原決定基的能力。因此，在一些實施例中，本文所提供野兔抗體，其結合於與本文所描述之抗tau抗體所識別之抗原決定基相同的抗原決定基(例如磷酸化抗原決定基)、實質上相同的抗原決定基、重疊的抗原決定基或實質上重疊的抗原決定基。在一些實施例中，本文所描述之抗體結合於非連續抗原決定基，諸如構形抗原決定基。

用於判定抗體是否結合於人類tau上與本文所描述之抗體相同的抗原決定基(或實質上相同的抗原決定基、重疊的抗原決定基或實質上重疊的抗原決定基)的例示性方法包括例如抗原決定基定位法，諸如抗原:抗體複合物之晶體x射線分析，其提供抗原決定基之原子解析。其他方法監測抗體與抗原片段或抗原之突變變體之結合，其中因對抗原序列內之胺基酸殘基進行修飾所致之結合損失通常視為抗原決定基組分之指示。亦可使用用於抗原決定基定位之運算組合法。方法亦可依賴於所關注之抗體自組合噬菌體呈現肽文庫中親和分離特異性短肽(呈原生三維形式或變性形式)的能力。抗原決定基定位亦可使用基於MS之蛋白質足跡(例如HDX-MS、FPOP)進行。如實例中所描述的重疊磷酸化肽掃描亦可用於抗原決定基定位。

根據本發明之抗tau抗體可使用本文中呈現之任何抗體序列(例如可變域胺基酸序列、可變域胺基酸序列對、CDR胺基酸序列、可變域CDR胺基酸序列集合、可變域CDR胺基酸序列集合對及/或構架區胺基酸序列)製備，任何抗體序列可製備為例如單株抗體、多特異性抗體、嵌合抗體、抗體模擬物、scFv或抗體片段。在一些實施例中，使用本文中呈現之任何抗體序列的抗tau抗體可製備為IgA、IgD、IgE、IgG或IgM抗體。當製備為小鼠IgG抗體時，抗tau抗體可製備為IgG1、IgG2a、IgG2b或IgG3同型。當製備為人類IgG抗體時，抗tau抗體可製備為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。製備為人類或人類化抗體的抗tau抗體可包括一或多個人類恆定域。包括於本發明之抗tau抗體中的人類恆定域可包括但不限於表 5中所列之任何恆定域。

在一些實施例中，抗tau抗體包含：(i)重鏈恆定區(CH)，例如包含以下之CH：人類CH，諸如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之CH (例如表 5中所描述之CH)或鼠類CH之胺基酸序列，或與其具有至少80% (例如85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的序列，或相對於恆定區序列(例如表 5中所描述之CH)具有至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾(例如1至30、1至20、1至10、1至5、1至4、1至3、1至2或1個胺基酸修飾，諸如取代(例如保守性取代))的胺基酸序列；及/或(ii)輕鏈恆定區(CL)，例如包含以下之CL：人類CL，諸如人類λ或κ輕鏈之CL(例如表 5中所描述之CL)或鼠類CL之胺基酸序列，或與其具有至少80% (例如85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的序列，或相對於恆定區序列(例如表 5中所描述之CH)具有至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾(例如1至30、1至20、1至10、1至5、1至4、1至3、1至2或1個胺基酸修飾，諸如取代(例如保守性取代))的胺基酸序列。

在一些實施例中，重鏈恆定區序列(例如人類重鏈恆定區序列)具有C端離胺酸(K)、C端甘胺酸(G)或C端甘胺酸及離胺酸(GK)。在一些實施例中，重鏈恆定區序列(例如人類重鏈恆定區序列)缺乏C端離胺酸(K)、C端甘胺酸(G)或C端甘胺酸及離胺酸(GK)。

在一些實施例中，本發明之抗tau抗體包括含有表 5中所列之恆定域的胺基酸序列變體及/或片段的恆定域。包括於抗tau抗體恆定域中之胺基酸片段或變體可與表 5中所列之一或多個胺基酸序列包括約50%至約99.9%序列一致性(例如約50%至約60%、約55%至約65%、約60%至約70%、約65%至約75%、約70%至約80%、約75%至約85%、約80%至約90%、約85%至約95%、約90%至約99.9%、約95%至約99.9%、約97%、約97.5%、約98%、約98.5%、約99%、約99.5%、約99.6%、約99.7%或約99.8%)。在一些實施例中，相對於表 5中所列之胺基酸序列，該等恆定域具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性，或至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾(例如胺基酸取代，諸如保守取代)。

本文所描述之VH域或其一或多個CDR可連接至恆定域以形成重鏈，例如全長重鏈。類似地，本文所描述之VL域或其一或多個CDR可連接至恆定域以形成輕鏈，例如全長輕鏈。全長重鏈(除C端離胺酸(K)外、除C端甘胺酸(G)外或除C端甘胺酸及離胺酸(GK)外，該等胺基酸可不存在)及全長輕鏈可組合形成全長抗體。表5.恆定域

恆定域	序列	SEQ ID NO
人類IgG1重鏈恆定區(1)	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG	271
人類IgG1重鏈恆定區(2)	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG	302
人類IgG2重鏈恆定區	ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK	303
人類IgG3重鏈恆定區	ASTKGPSVFPLAPCSRSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYTCNVNHKPSNTKVDKRVELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFKWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESSGQPENNYNTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNIFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK	304
人類IgG4重鏈恆定區	ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK	305
人類IgG1 λ輕鏈恆定區(子類1)	GQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS	306
人類IgG1 λ輕鏈恆定區(子類2)	GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS	272
人類IgG1 λ輕鏈恆定區(子類3)	GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS	307
人類IgG1 λ輕鏈恆定區(子類6)	GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVKVAWKADGSPVNTGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPAECS	308
人類IgG1 λ輕鏈恆定區(子類7)	GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLVSDFNPGAVTVAWKADGSPVKVGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCRVTHEGSTVEKTVAPAECS	309
人類IgG1 κ輕鏈恆定區	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	273
鼠類mIgG1重鏈恆定區(分泌形式)	AKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSPRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK	310
鼠類mIgG1重鏈恆定區(膜結合形式)	AKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSPRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGLQLD ETCAEAQDGELDGLWTTITIFISLFLLSVCYSAAVTLFKVKWIFSSVVELKQTLVPEYKNMIGQAP	311
鼠類mIgG2a重鏈恆定區	AKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK	312
鼠類mIgG2a重鏈恆定區(分泌形式)	AKTTAPSVYPLVPVCGGTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPALLQSGLYTLSSSVTVTSNTWPSQTITCNVAHPASSTKVDKKIEPRVPITQNPCPPHQRVPPCAAPDLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPMVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNRALPSPIEKTISKPRGPVRAPQVYVLPPPAEEMTKKEFSLTCMITGFLPAEIAVDWTSNGRTEQNYKNTATVLDSDGSYFMYSKLRVQKSTWERGSLFACSVVHEVLHNHLTTKTISRSLGK	313
鼠類mIgG2b重鏈恆定區(分泌形式)	KTTPPSVYPLAPGCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPESVTVTWNSGSLSSSVHTFPALLQSGLYTMSSSVTVPSSTWPSQTVTCSVAHPASSTTVDKKLEPSGPISTINPCPPCKECHKCPAPNLEGGPSVFIFPPNIKDVLMISLTPKVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTIRVVSTLPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPSPIERTISKIKGLVRAPQVYILPPPAEQLSRKDVSLTCLVVGFNPGDISVEWTSNGHTEENYKDTAPVLDSDGSYFIYSKLNMKTSKWEKTDSFSCNVRHEGLKNYYLKKTISRSPGLDLDDICAEAKDGELDGLWTTITIFISLFLLSVCYSASVTLFKVKWIFSSVVELKQKISPDYRNMIGQGA	314
鼠類mIgG2b重鏈恆定區	KTTAPSVYPLAPVCGGTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPALLQSGLYTLSSSVTVTSNTWPSQTITCNVAHPASSTKVDKKIEPRVPITQNPCPPLKECPPCAAPDLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPMVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNRALPSPIEKTISKPRGPVRAPQVYVLPPPAEEMTKKEFSLTCMITGFLPAEIAVDWTSNGRTEQNYKNTATVLDSDGSYFMYSKLRVQKSTWERGSLFACSVVHEGLHNHLTTKTISRSLGLDLDDVCTEAQDGELDGLWTTITIFISLFLLSVCYSASVTLFKVKWIFSSVVELKQKISPDYRNMIGQGA	315
鼠類mIgG3重鏈恆定區(分泌形式)	TTTAPSVYPLVPGCSDTSGSSVTLGCLVKGYFPEPVTVKWNYGALSSGVRTVSSVLQSGFYSLSSLVTVPSSTWPSQTVICNVAHPASKTELIKRIEPRIPKPSTPPGSSCPPGNILGGPSVFIFPPKPKDALMISLTPKVTCVVVDVSEDDPDVHVSWFVDNKEVHTAWTQPREAQYNSTFRVVSALPIQHQDWMRGKEFKCKVNNKALPAPIERTISKPKGRAQTPQVYTIPPPREQMSKKKVSLTCLVTNFFSEAISVEWERNGELEQDYKNTPPILDSDGTYFLYSKLTVDTDSWLQGEIFTCSVVHEALHNHHTQKNLSRSPELELN ETCAEAQDGELDGLWTTITIFISLFLLSVCYSASVTLFKVKWIFSSVVQVKQTAIPDYRNMIGQGA	316
鼠類κ輕鏈恆定區	ADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC	317
鼠類λ輕鏈恆定區(子類1)	QPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS	318
鼠類λ輕鏈恆定區(子類2)	QPKSTPTLTVFPPSSEELKENKATLVCLISNFSPSGVTVAWKANGTPITQGVDTSNPTKEGNKFMASSFLHLTSDQWRSHNSFTCQVTHEGDTVEKSLSPAECL	319
鼠類λ輕鏈恆定區(子類3)	QPKSTPTLTMFPPSPEELQENKATLVCLISNFSPSGVTVAWKANGTPITQGVDTSNPTKEDNKYMASSFLHLTSDQWRSHNSFTCQVTHEGDTVEKSLSPAECL	320

在一些實施例中，抗tau抗體可包含Fc區或其變體，例如功能性變體。

在一些實施例中，抗體包含例如相較於參考親和力(Fc受體親和力)經修改，例如增大或減小(例如消除)的Fc區，其中該參考為野生型Fc受體。

在一些實施例中，抗體包含在如在Kabat中根據EU索引編號的位置I253 (例如I235A)、H310 (例如H310A)及/或H435 (例如H435A)中之一者、兩者或全部處包含突變的Fc區。抗體表徵

在一些實施例中，本發明之抗體可基於不同特徵經鑑別、選擇或排除。此類特徵可包括但不限於實體及功能特性。實體特徵可包括抗體結構特徵[例如胺基酸序列或殘基；二級、三級或四級蛋白質結構；轉譯後修飾(例如糖基化)；化學鍵，及穩定性]。功能特徵可包括但不限於抗體親和力(亦即針對特異性抗原決定基及/或抗原)及抗體活性(例如抗體活化或抑制目標、過程或路徑的能力)。抗體結合及親和力

在一些實施例中，本發明之抗體可基於針對特異性抗原決定基及/或抗原的結合及/或親和力水準來鑑別、選擇或排除。可使用不同抗原型式評估抗體結合及/或親和力水準。在一些實施例中，可活體外測試(例如藉由ELISA)針對不同抗原型式之抗體親和力。抗tau抗體活體外測試可使用腦樣本或部分進行。此類樣本或部分可獲自患有AD之個體(例如人類AD患者)。在一些實施例中，腦樣本或部分可獲自非人類個體。此類非人類個體可包括用於AD疾病模型研究之非人類動物(例如小鼠、大鼠及靈長類動物)。在一些實施例中，用於抗體親和力測試之腦樣本或部分可來源於TG4510/P301S小鼠品系。可將抗體親和力與缺乏供分析親和力之特定抗原的對照樣本進行比較。在一些實施例中，用於抗tau抗體測試之對照樣本可包括來自非患病人類個體之腦樣本或部分。在一些實施例中，來自野生型及/或Tau基因剔除小鼠品系的腦樣本或部分可用作對照樣本。

活體外親和力測試可使用重組或經分離蛋白質抗原進行(例如藉由ELISA)。舉例而言，重組或經分離ePHF可用於抗tau抗體親和力測試。在一些實施例中，當藉由ELISA評估時，對於ePHF結合，本發明之抗tau抗體可展現約0.01 nM至約100 nM之半數最大有效濃度(EC50)。在一些實施例中，展現之EC50可低於約50 nM、低於約20 nM、低於約10 nM或低於約1 nM。在一些實施例中，當藉由ELISA評估時，對於表 4中所列之抗原中之任一者或包括該等抗原中之任一者或包括於該任一者內的抗原決定基(包括但不限於構形抗原決定基)的結合，本發明之抗tau抗體可展現約0.01 nM至約100 nM之EC50。在一些實施例中，展現之EC50可低於約50 nM、低於約20 nM、低於約10 nM或低於約1 nM。

在一些實施例中，本發明之抗tau抗體結合於病理性tau，但不結合於非病理性tau。此類抗體在本文中可稱作對tau之病理性形式具「選擇性」。在一些實施例中，本發明之抗tau抗體結合於tau纏結。

在一些實施例中，抗體親和力分析可用於鑑別、選擇或排除多特異性抗體。如本文所用，術語「多特異性抗體」係指對超過一個抗原決定基或抗原具有親和力的抗體。在一些實施例中，多特異性抗體可基於對所識別之各抗原決定基或抗原之相對親和力來鑑別、選擇或排除。舉例而言，基於對於一個抗原決定基或抗原之親和力高於對多特異性抗體展現親和力的第二抗原決定基或抗原，可選擇多特異性抗體供使用或進一步研發。

在一些實施例中，可測試抗tau抗體與其他抗tau抗體的競爭。可進行此類測試以提供關於由抗體識別之特異性抗原決定基之資訊且可產生關於與競爭抗體相比抗原決定基親和力水準相關之資訊。在一些實施例中，用於抗體結合及/或親和力分析之抗tau抗體可包括：如美國專利第9,371,376號中所描述之抗tau抗體PT3；如美國專利第10,196,439號中所描述之抗tau抗體C10.2 (其中稱作抗體「C10-2」)；如美國專利第10,040,847號中所描述之抗tau抗體IPN002；抗tau抗體AT8 (ThermoFisher, Waltham, MA)；抗tau抗體AT100 (ThermoFisher, Waltham, MA)；如美國專利第5,843,779號中所描述之抗tau抗體AT120；或如Vandermeeren, M.等人, J Alzheimers Dis. 2018;65(1):265-281中所描述之抗tau抗體PT76。抗體活性

在一些實施例中，本發明之抗體可基於其促進或降低某一活性之能力來鑑別、選擇或排除。抗體活性可使用分析性分析評估。此類分析可經選擇或設計以基於此抗體活性偵測、篩選、量測及/或排列抗體。

抗tau抗體可藉由抑制tau聚集之能力表徵。抑制可基於tau聚集之實體破壞或可基於tau蛋白之抗tau抗體依賴性耗竭(免疫耗竭)。基於tau聚集抑制之表徵可使用tau聚集之一或多種分析評估。在一些實施例中，抗tau抗體可藉由tau接種分析表徵。Tau接種分析通常涉及活體外引發tau聚集及評估所測試之候選化合物對聚集之抑制。Tau接種分析可使用tau聚集生物感測細胞進行。Tau聚集生物感測細胞回應於tau聚集產生可偵測信號(例如螢光信號)。Tau聚集生物感測細胞可與重組或經分離tau或與來自高tau腦組織或流體之樣本一起培養(以促進tau聚集)且經候選化合物處理或未處理以評估tau聚集抑制。在一些實施例中，抗tau抗體可用於在與生物感測細胞一起培育之前耗竭培養基之tau。可將使用耗竭培養基之聚集水準與使用非耗竭培養基之聚集水準進行比較，以評估抗tau抗體抑制功能。Tau聚集生物感測細胞可包括但不限於tau RD生物感測細胞。在一些實施例中，可使用表現人類tau之神經元。

在一些實施例中，本發明之抗tau抗體可抑制tau聚集，半數最大抑制濃度(IC50)為約1 nM至約30 nM，如藉由免疫耗竭分析所測定(例如使用tau RD生物感測細胞)。抗體結構及變化形式

本發明之抗體可呈完整多肽、複數個多肽或多肽片段形式存在，該等多肽獨立地可由一或多個核酸、複數個核酸、核酸片段或前述中任一者之變體編碼。如本文所用，「多肽」」意謂最常藉由肽鍵連接在一起的胺基酸殘基(天然或非天然)之聚合物。如本文所用，該術語係指具有任何大小、結構或功能之蛋白質、多肽及肽。小於約50個胺基酸之多肽可使用術語「肽」指代。肽之長度可為至少約2、3、4個或至少5個胺基酸殘基。本發明之多肽可包括基因產物、天然存在之多肽、合成多肽、同源物、異種同源物、同種同源物、片段或前述之其他等效物、變體及類似物。多肽可為單分子或可為多分子複合物，諸如二聚體、三聚體或四聚體。多肽亦可包括可締合或連接的單鏈或多鏈多肽。多肽可包括其中之一或多個胺基酸殘基為對應天然存在胺基酸之人工化學類似物的胺基酸聚合物。

術語「多肽變體」係指其胺基酸序列與原生或參考序列不同之分子。相較於原生或參考序列，胺基酸序列變體可在胺基酸序列內某些位置處具有取代、缺失及/或插入。通常，變體將與原生或參考序列具有至少約50%一致性(同源性)，且較佳地，其將與原生或參考序列至少約80%、更佳至少約90%一致(同源)。

在一些實施例中，提供「變體模擬物」。如本文所用，術語「變體模擬物」為含有一或多個會模擬活化序列之胺基酸的模擬物。舉例而言，麩胺酸酯可充當磷酸化蘇胺酸及/或磷酸化絲胺酸之模擬物。或者，變體模擬物可引起去活化或產生含有該模擬物之不活化產物，例如苯丙胺酸可充當酪胺酸之不活化取代；或丙胺酸可充當絲胺酸之不活化取代。

術語「胺基酸序列變體」係指其胺基酸序列與原生或起始序列相比具有一些差異之分子。胺基酸序列變體可在胺基酸序列內之某些位置處具有取代、缺失及/或插入。「原生」或「起始」序列不應與野生型序列混淆。如本文所用，原生或起始序列為相對術語，係指用於比較的原始分子。「原生」或「起始」序列或分子可表示野生型(在自然中發現之序列)，但未必為野生型序列。

通常，變體將與原生序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5 %、至少99.8%或至少99.9%序列一致性。

在應用於胺基酸序列時，「同源物」意謂與第二物種之第二序列實質上一致的其他物種之對應序列。

「類似物」意在包括仍維持母體多肽之特性的相差一或多個胺基酸改變(例如胺基酸殘基之取代、添加或缺失)的多肽變體。

本發明考慮本文呈現之抗體之變體及衍生物。其包括取代型、插入型、缺失型及共價變體及衍生物。舉例而言，可向抗體肽序列中(例如在N端或C端處)添加序列標籤或胺基酸，諸如一或多個離胺酸。序列標籤可用於肽純化或定位。離胺酸可用於提高肽溶解性或允許生物素化。或者，位於肽或多肽之胺基酸序列的羧基及胺基端區域處的胺基酸殘基可視情況缺失，從而提供截短序列。或者可視序列之用途而定，例如序列表現為可溶的或與固體撐體連接之較大序列的一部分，缺失某些胺基酸(例如C端或N端殘基)。

當提及多肽時，「取代型變體」為將原生或起始序列中之至少一個胺基酸殘基移除且替代其將不同胺基酸插入於同一位置處之變體。取代可為單取代，其中分子中僅一個胺基酸經取代，或其可為多取代，其中同一個分子中兩個或更多個胺基酸經取代。

如本文所用，術語「保守胺基酸取代」係指用具有類似大小、電荷或極性之不同胺基酸取代通常存在於序列中之胺基酸。保守取代之實例包括以諸如異白胺酸、纈胺酸及白胺酸之非極性(疏水性)殘基取代另一非極性殘基。類似地，保守取代之實例包括以一個極性(親水性)殘基取代另一極性殘基，諸如在精胺酸與離胺酸之間、在麩醯胺酸與天冬醯胺酸之間及在甘胺酸與絲胺酸之間。另外，以諸如離胺酸、精胺酸或組胺酸之鹼性殘基取代另一殘基，或以一個諸如天冬胺酸或麩胺酸之酸性殘基取代另一酸性殘基為保守取代之額外實例。非保守取代之實例包括以諸如異白胺酸、纈胺酸、白胺酸、丙胺酸或甲硫胺酸之非極性(疏水性)胺基酸殘基取代諸如半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸或離胺酸之極性(親水性)殘基及/或以極性殘基取代非極性殘基。

術語「功能性變體」係指具有參考序列之至少一種活性的多肽變體或聚核苷酸變體。

當提及多肽時，「插入型變體」為將一或多個胺基酸緊鄰原生或起始序列中之特定位置處之胺基酸插入的變體。「緊鄰」於胺基酸意謂連接至該胺基酸之α-羧基或α-胺基官能基。

當提及多肽時，「缺失型變體」為將原生或起始胺基酸序列中之一或多個胺基酸移除之變體。通常，缺失型變體將在分子之特定區域缺失一或多個胺基酸。

如本文所用，術語「衍生物」與術語「變體」同義地使用，且係指已相對於參考分子或起始分子以任何方式加以修飾或變化的分子。在一些實施例中，衍生物包括已用有機蛋白或非蛋白質衍生劑及轉譯後修飾來加以修飾之原生或起始多肽。共價修飾在傳統上藉由使多肽之目標胺基酸殘基與能夠與所選側鏈或末端殘基反應之有機衍生劑反應，或藉由利用在所選重組宿主細胞中起作用之轉譯後修飾機制而引入。所得共價衍生物適用於鑑別對於生物活性、免疫分析或免疫親和力純化製備抗體十分重要之殘基方面經指導的程式中。

某些轉譯後修飾由重組宿主細胞對所表現之多肽的作用產生。常使麩醯胺醯基及天冬醯胺醯基殘基在轉譯後去醯胺化，成為對應麩胺醯基及天冬胺醯基殘基。或者，在適度酸性條件下使此等殘基去醯胺化。任一形式之此等殘基皆可存在於根據本發明使用之多肽中。

其他轉譯後修飾包括脯胺酸及離胺酸之羥基化；絲胺醯基或蘇胺醯基殘基之羥基之磷酸化；離胺酸、精胺酸及組胺酸側鏈之α-胺基之甲基化(T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, 第79-86頁 (1983))。

共價衍生物特定地包括其中多肽共價鍵結至非蛋白質聚合物的融合分子。非蛋白質聚合物可包括親水性合成聚合物，亦即未以其他方式在自然界中發現的聚合物。然而，在自然界中存在且藉由重組或活體外方法產生之聚合物為適用的，自然界中分離之聚合物亦如此。親水性聚乙烯基聚合物可包括聚乙烯醇及/或聚乙烯吡咯啶酮。尤其適用的為聚乙烯乙烯醚，諸如聚乙二醇及聚丙二醇。多肽可以美國專利第4,640,835號、第4,496,689號、第4,301,144號、第4,670,417號、第4,791,192號或第4,179,337號中所闡述之方式連接至各種非蛋白質聚合物，諸如聚乙二醇、聚丙二醇或聚氧化烯，各案之內容以全文引用之方式併入本文中。

當提及多肽時，「特徵」定義為分子之基於胺基酸序列之獨特組分。多肽特徵可包括表面表現特徵(manifestation)、局部構形形狀、摺疊、環、半環、域、半域、位點、端或其任何組合。

如本文所用，當提及多肽時，術語「表面表現特徵」係指在最外表面上出現的多肽的基於胺基酸之組分。

如本文所用，當提及多肽時，術語「局部構形形狀」意謂位於可定義之多肽空間內的多肽之基於胺基酸之結構表現特徵。

如本文所用，在提及多肽時，術語「摺疊」意謂在能量最小化時所得的胺基酸序列之構形。摺疊可出現於摺疊過程之二級或三級時。二級摺疊之實例包括β摺疊及α螺旋。三級摺疊之實例包括由於能量較高之力的聚集或分離而形成的域及區域。以此方式形成之區域包括疏水性及親水性凹穴，及其類似物。

如本文所用，在與多肽構形相關時，術語「轉折」意謂改變肽或多肽之主鏈方向且可涉及一個、兩個、三個或更多個胺基酸殘基的彎曲。

如本文所用，當提及多肽時，術語「環」係指逆轉肽或多肽之主鏈方向且包括四個或更多個胺基酸殘基的肽或多肽結構特徵。Oliva等人已鑑別出至少5類多肽環(J. Mol Biol 266 (4): 814-830; 1997，其內容以全文引用之方式併入本文中)。

如本文所用，當提及多肽時，術語「半環」係指所鑑別環之一部分，其具有衍生該部分之環之至少半數胺基酸殘基。應理解，環可能並非始終含有偶數個胺基酸殘基。因此，在其中環含有或鑑別為包括奇數個胺基酸之彼等情況下，奇數編號之環的半環將包括該環之整數部分或下一整數部分(環之胺基酸數目/2 +/- 0.5個胺基酸)。舉例而言，經鑑別為7胺基酸環之環可產生3個胺基酸或4個胺基酸之半環(7/2=3.5 +/- 0.5為3或4)。

如本文所用，當提及多肽時，術語「域」係指具有一或多個可鑑別結構或功能特徵或特性(例如結合能力)，從而充當蛋白質-蛋白質相互作用位點的多肽模體。

如本文所用，當提及多肽時，術語「半域」意謂所鑑別域之一部分，其具有衍生該部分之域之至少半數胺基酸殘基。應理解，域可能並非始終含有偶數個胺基酸殘基。因此，在其中域含有或鑑別為包括奇數個胺基酸之情況下，奇數編號之域的半域將包括該域之整數部分或下一整數部分(域之胺基酸數目/2 +/- 0.5個胺基酸)。舉例而言，鑑別為7胺基酸域的域可產生3個胺基酸或4個胺基酸之半域(7/2=3.5 +/- 0.5為3或4)。亦應理解，可在域或半域內鑑別子域，此等子域並不具有在衍生子域之域或半域中所鑑別的全部結構或功能特性。亦應理解，本文中之任一域類型的胺基酸不必沿著多肽主鏈連續(亦即，非相鄰胺基酸可在結構上摺疊以產生域、半域或子域)。

如本文所用，當提及多肽時，術語「位點」與「胺基酸殘基」及「胺基酸側鏈」同義。位點表示多肽上之位置，其可在多肽內經修飾、操縱、改變、衍生或變化。

如本文所用，當提及多肽時，術語「端(termini或terminus)」係指肽或多肽之末端。此類末端並非僅限於肽或多肽之第一或最末位點，而可包括末端區域中之其他胺基酸。本發明之基於多肽的分子之特徵可在於具有N端(由具有游離胺基之胺基酸封端)及C端(由具有游離羧基之胺基酸封端)。在一些情況下，本發明之蛋白質由藉由二硫鍵或藉由非共價力結合在一起之多個多肽鏈構成(多聚體、寡聚體)。此幾類蛋白質將具有多個N端及C端。或者，多肽端可經修飾以使得視具體情況而定，其以基於非多肽之部分、諸如有機結合物起始或結束。抗體修飾

抗體可經修飾以獲得具有一或多個改變之特性的變體。此類特性可包括或關於抗體結構、功能、親和力、特異性、蛋白質摺疊、穩定性、製造、表現及/或免疫原性(亦即正用此類抗體治療之個體的免疫反應)。在一些實施例中，抗體片段或變體可用於修飾另一抗體或可併入合成抗體中。

抗體修飾可包括胺基酸序列修飾。此類修飾可包括但不限於胺基酸缺失、添加及/或取代。修飾可藉由胺基酸序列分析得知。此類分析可包括不同抗體或抗體變體之間的胺基酸序列比對。可比較兩種或更多種抗體以鑑別適合於修飾之殘基或區域。比較之抗體可包括結合於同一抗原決定基的抗體。比較之抗體可結合於同一蛋白質或目標之不同抗原決定基(分開或重疊)(例如以鑑別賦予特定抗原決定基特異性的殘基或區域)。比較可包括輕鏈及/或重鏈序列變化分析、CDR序列變化分析、生殖系序列分析及/或構架序列分析。獲自此類分析之資訊可用於鑑別結合於同一或不同抗原決定基之抗體之間保守或可變的胺基酸殘基、胺基酸區段、胺基酸側鏈、CDR長度及/或其他特徵或特性。功能性修飾

在一些實施例中，本發明之抗體經修飾以最佳化一或多個功能特性(例如抗體親和力或活性)。抗體功能特性之非限制性實例包括抗原決定基或抗原親和力、移動或固定目標之能力及活化或抑制目標、過程或路徑之能力。在一些實施例中，功能特性包括或關於調節蛋白質-蛋白質相互作用、蛋白質聚集、酶活性、受體-配體相互作用、細胞信號傳導路徑、蛋白水解級聯及/或生物學或生理學反應的能力。

抗體修飾可藉由調節抗原決定基親和力而使抗體最佳化。此類修飾可藉由親和力成熟進行。親和力成熟技術用於鑑別編碼具有最高目標抗原親和力之CDR的序列。在一些實施例中，可使用抗體呈現技術(例如噬菌體或酵母)。此類方法可包括使編碼最佳化母體抗體之核苷酸序列突變。核苷酸序列可整體隨機突變或經突變以改變特異性胺基酸殘基處之表現，從而產生數百萬至數十億變體。位點或殘基可基於天然人類抗體譜系中觀測到之序列或胺基酸頻率經選擇以進行突變。變體可經歷關於目標抗原結合的重複多輪親和力篩選[例如使用呈現文庫篩選技術、表面電漿子共振技術、螢光相關細胞分選(FACS)分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)等]。可進行重複多輪選擇、突變及表現以鑑別具有最高目標抗原親和力的抗體片段序列。此類序列可直接併入抗體序列中以進行產生。在一些情況下，親和力成熟之目標在於使抗體親和力相較於原始或起始抗體之親和力提高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍、至少1,000倍或大於1,000倍。在親和力小於所需之情況下，可重複該過程。

在一些實施例中，可使用不同抗原型式評估抗體親和力。在一些實施例中，可活體外測試(例如藉由ELISA)針對不同抗原型式之抗體親和力。活體外測試可使用腦樣本或部分進行。此類樣本或部分可獲自患有AD之個體(例如人類AD患者)。在一些實施例中，腦樣本或部分可獲自非人類個體。此類非人類個體可包括用於AD疾病模型研究之非人類動物(例如小鼠、大鼠及靈長類動物)。在一些實施例中，用於抗體親和力測試之腦樣本或部分可來源於TG4510/P301S小鼠品系。可將抗體親和力與缺乏供分析親和力之特定抗原的對照樣本進行比較。在一些實施例中，對照樣本可包括來自非患病人類個體之腦樣本或部分。在一些實施例中，來自野生型及/或Tau基因剔除小鼠品系的腦樣本或部分可用作對照樣本。活體外親和力測試可使用重組或經分離蛋白質抗原進行(例如藉由ELISA)。在一些實施例中，將重組或經分離ePHF用於抗體親和力測試。在一些實施例中，可使用表 4中所列之抗原。

在一些實施例中，抗體親和力分析可用於調節抗體多特異性(例如降低或增強抗體多特異性)。此類調節可包括調節對兩個或更多個抗原決定基或抗原之相對親和力。舉例而言，抗體可經最佳化使得對一個抗原決定基或抗原之親和力高於對第二抗原決定基或抗原。

抗體可經修飾以最佳化抗體功能特性。可基於與一或多個抗體功能特性相關之分析性分析結果評估或工程改造此類功能特性。分析可用於篩選多種抗體以基於功能準則鑑別或排列抗體。抗tau抗體可經修飾以最佳化tau聚集抑制。此類抑制可基於tau聚集之實體破壞或可基於抗tau抗體耗竭來自分析樣本之tau蛋白的能力。基於tau聚集抑制之最佳化可使用tau聚集之一或多種分析評估(例如藉由tau接種分析)。產生修飾

在一些實施例中，可進行修飾以使抗體產生最佳化。此類修飾可包括或關於蛋白質摺疊、穩定性、表現及/或免疫原性中之一或多者。可進行修飾以解決不利地影響產生的一或多個抗體特徵。此類特徵可包括但不限於不成對半胱胺酸或不規律二硫化物；糖基化位點(例如N連接NXS/T位點)；酸裂解位點、胺基酸氧化位點、小鼠生殖系序列符合度；天冬醯胺去醯胺化位點；天冬胺酸鹽異構化位點；N端焦麩胺酸酯形成位點；及易聚集胺基酸序列區域(例如CDR序列內)。產生方法

在一些實施例中，本發明之抗體可使用重組DNA技術產生(例如參見美國專利第4,816,567號，其特此以全文引用之方式併入)。編碼抗體之DNA可使用習知程序(例如藉由使用能夠特異性結合於編碼鼠類抗體之重鏈及輕鏈的基因的寡核苷酸探針)來分離及定序。在一些實施例中，融合瘤細胞可用作較佳DNA來源。一旦分離，即可將DNA置於表現載體中，隨後轉染至宿主細胞中。宿主細胞可包括但不限於HEK293細胞、HEK293T細胞、猿猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞及骨髓瘤細胞，其不以其他方式產生免疫球蛋白，以在重組宿主細胞中獲得單株抗體之合成。亦可例如藉由用人類重鏈及輕鏈恆定域之編碼序列取代同源鼠類序列(美國專利第4,816,567號)或藉由使非免疫球蛋白多肽之全部或部分編碼序列共價接合於免疫球蛋白編碼序列來修飾DNA。

用於產生本文所描述之抗tau抗體的方法包括例如在包含表現重鏈及輕鏈之核酸序列或載體(例如表現載體)的細胞株中表現抗體之重鏈及輕鏈。本文涵蓋包含此等核酸序列(例如本文中、諸如表 1中所描述之核酸序列)的宿主細胞。

一旦獲得編碼VH及VL區段之DNA片段，即可藉由標準重組DNA技術進一步操縱此等DNA片段，例如以將可變區基因轉化成全長抗體鏈基因、Fab片段基因或scFv基因。在此等操縱中，編碼VL或編碼VH之DNA片段以可操作地連接於編碼另一蛋白質之另一DNA片段，諸如抗體恆定區(例如表 5中所列之恆定區)或可撓性連接子。如此上下文中所用之術語「可操作地連接」意欲意謂兩個DNA片段接合以使得由兩個DNA片段編碼之胺基酸序列保持在框內。

編碼VH區之經分離DNA可藉由將編碼VH之DNA可操作地連接至另一編碼重鏈恆定區(鉸鏈、CH1、CH2及/或CH3)(例如表 5中所描述之重鏈恆定區)之DNA分子來轉化成全長重鏈基因。人類重鏈恆定區基因之序列在此項技術中已知(參見例如Kabat, E. A.等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版，美國衛生及公共服務部(Department of Health and Human Services)，NIH出版物第91-3242號)且包含此等區域的DNA片段可藉由標準PCR擴增獲得。重鏈恆定區可為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恆定區，例如IgG1區域，如上所論述。對於Fab片段重鏈基因，編碼VH之DNA可操作地連接至另一僅編碼重鏈CH1恆定區之DNA分子。

編碼VL區之經分離DNA可藉由將編碼VL之DNA可操作地連接至另一編碼輕鏈恆定區CL(例如表 5中所描述之輕鏈恆定區)的DNA分子來轉化成全長輕鏈基因(以及Fab輕鏈基因)。人類輕鏈恆定區基因之序列在此項技術中已知(參見例如Kabat, E. A.等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版，美國衛生及公共服務部，NIH出版物第91-3242號)且包含此等區域之DNA片段可藉由標準PCR擴增獲得。輕鏈恆定區可為κ或λ恆定區，如上所論述。

為表現本文所描述之抗體，編碼部分或全長輕鏈及重鏈之核酸或編碼部分或全長輕鏈及重鏈之核酸組合可藉由標準分子生物學技術(例如使用表現所關注抗體之融合瘤的PCR擴增或cDNA選殖)獲得，且DNA可插入至表現載體中，使得基因可操作地連接至轉錄及轉譯控制序列。在此上下文中，術語「可操作地連接」意欲意謂抗體基因接合至載體中，使得載體內之轉錄及轉譯控制序列發揮其調節抗體基因之轉錄及轉譯的預期功能。選擇與所用表現宿主細胞相容的表現載體及表現控制序列。抗體輕鏈基因及抗體重鏈基因可插入至單獨載體中，或兩種基因插入至同一表現載體中。抗體基因係藉由標準方法(例如對抗體基因片段及載體上之互補限制位點的接合，或在無限制位點存在的情況下之鈍端連接)插入至表現載體中。本文所描述之抗體之輕鏈可變區及重鏈可變區可用於藉由將其插入已編碼所需同型之重鏈恆定及輕鏈恆定區的表現載體中，使得V _H區段可操作地連接至載體內之C _H區段且V _L區段可操作地連接至載體內之C _L區段，從而產生任何抗體同型之全長抗體基因。

另外，重組表現載體可編碼促進抗體鏈自宿主細胞分泌之信號肽。可將抗體鏈基因選殖至載體中，使得信號肽與抗體鏈基因之胺基端框內連接。信號肽可為免疫球蛋白信號肽或異源信號肽(亦即來自非免疫球蛋白之信號肽)。

為表現輕鏈及重鏈，藉由標準技術將表現載體(例如當編碼輕鏈及重鏈之核酸存在於一個載體中時)或表現載體組合(例如當編碼輕鏈之核酸存在於一個載體中且編碼重鏈之核酸存在於單獨的載體中時)轉染至宿主細胞中。術語「轉染」之各種形式意欲涵蓋常用於將外源DNA引入至原核(細菌宿主細胞)或真核宿主細胞中的多種技術，例如電穿孔、磷酸鈣沈澱、DEAE-聚葡萄糖轉染及類似者。

用於表現本文所描述之重組抗體的例示性哺乳動物細胞包括中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)(包括Urlaub及Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA77:4216-4220中描述之dhfr-CHO細胞，與例如R. J. Kaufman及P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621中所述之DHFR可選標記物一起使用)、NSO骨髓瘤細胞、COS細胞及SP2細胞。當將編碼抗體基因之重組表現載體引入哺乳動物宿主細胞中時，抗體係藉由培養宿主細胞持續足以允許抗體在宿主細胞中表現或更佳地，將抗體分泌至生長宿主細胞之培養基中之時段來產生。可使用標準蛋白質純化方法，自培養基回收抗體。抗體人類化

在一些實施例中，本發明之抗tau抗體可製備為人類化抗體。「人類化」抗體為含有最少來源於非人類免疫球蛋白(例如鼠類免疫球蛋白)之序列(例如可變域或CDR)的嵌合抗體。人類化抗體可自人類(接受者)免疫球蛋白製備，其中來自高變區之殘基經來自一或多個非人類「供體」抗體(例如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)之高變區殘基置換。可基於所需特異性、親和力及/或能力選擇供體抗體。人類化抗體可包括一或多個回復突變，其包括使一或多個胺基酸回復至供體抗體中發現之胺基酸。反之，包括於人類化抗體中的來自供體抗體之殘基可突變以匹配人類接受者抗體中存在之殘基。可引入回復突變以減少對人類化抗體之人類免疫反應。在一些實施例中，引入回復突變以避免關於抗體製造之問題(例如蛋白質聚集或轉譯後修飾)。

為構築編碼具有人類恆定區之完整人類化抗體之表現質體，可將編碼抗體可變區之DNA序列插入至表現載體(例如哺乳動物表現載體)中上游啟動子/強化子及免疫球蛋白信號序列與下游免疫球蛋白恆定區基因之間。隨後可將DNA樣本轉染至哺乳動物細胞中以用於抗體產生。可使用來自任何類別之人類抗體的恆定域。存在五個主要類別之完整人類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等抗體中之若干者可進一步分成「子類」(同型)，例如IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG2c、IgG3、IgG4、IgA及IgA2。

可製備穩定轉染編碼人類化抗體之DNA的細胞株且將其用於形成穩定細胞株。產生人類化抗體之細胞株可經擴增用於表現可自細胞培養基收集及純化的人類化抗體。

在一些實施例中，本發明之人類化抗體可具有與非人類物種之交叉反應性。物種交叉反應性可允許出於各種目的將抗體用於不同動物中。舉例而言，交叉反應抗體可用於臨床前動物研究中以提供關於抗體功效及/或毒性的資訊。非人類物種可包括但不限於小鼠、大鼠、兔、狗、豬、山羊、綿羊及非人類靈長類動物(例如食蟹獼猴)。抗體結合物

在一些實施例中，本發明之抗體可為或製備為抗體結合物。如本文所用，術語「結合物」係指連接至接受者實體之任何藥劑、負荷物或化學部分或連接此藥劑、負荷物或化學部分的過程。如本文所用，術語「抗體結合物」係指連接有藥劑、負荷物或化學部分之任何抗體。用以製備抗體結合物之結合物可包括治療劑。此類治療劑可包括藥物。包括結合之藥物的抗體結合物在本文中稱作「抗體藥物結合物」。抗體藥物結合物可用於基於相關抗體對與特異性目標相關之蛋白質或抗原決定基的親和力，將結合之藥物導引至該等目標。此類抗體藥物結合物可用於將與此類結合之藥物相關的生物活性定位至目標細胞、組織、器官或其他目標實體。在一些實施例中，用以製備抗體結合物之結合物包括可偵測標記。抗體可與用於偵測目的之可偵測標記結合。此類可偵測標記可包括但不限於放射性同位素、螢光團、發色團、化學發光化合物、酶、酶輔因子、染料、金屬離子、配體、生物素、抗生物素蛋白、鏈黴親和素、半抗原、量子點或任何其他此項技術中已知或本文所描述之可偵測標記。

結合物可直接或經由連接子連接至抗體。可藉由共價鍵結或藉由非共價締合(例如離子鍵、靜水壓鍵、疏水鍵、氫鍵、雜交等)直接連接。用於結合物連接之連接子可包括能夠將抗體連接至結合物的任何化學結構。在一些實施例中，連接子包括聚合分子(例如核酸、多肽、聚乙二醇、碳水化合物、脂質或其組合)。抗體結合物連接子可為可裂解的(例如經由接觸酶、pH改變或溫度改變)。 II. 調配及遞送醫藥組合物

本文所揭示之化合物可製備為醫藥組合物。如本文所用，術語「醫藥組合物」係指包括至少一種活性成分且最常包括醫藥學上可接受之賦形劑的組合物。

根據本發明之醫藥組合物中活性成分(例如抗體)\醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何額外成分之相對量可視進行治療之個體的屬性、體型及/或狀況且進一步視將投與組合物之途徑而變化。舉例而言，組合物可包括0.1%至99% (w/w)的活性成分。舉例而言，組合物可包括0.1%至100%，例如0.5至50%、1至30%、5至80%、至少80% (w/w)的活性成分。

儘管本文提供之醫藥組合物的描述大體上涉及適合於向人類投與之醫藥組合物，但熟習此項技術者應理解，此等組合物一般適合於向任何其他動物，例如非人類動物，例如非人類哺乳動物投與。應充分理解，為使組合物適合於向各種動物投與，對適合於向人類投與之醫藥組合物進行修改，且一般熟練的獸醫藥理學家可僅用普通實驗(若存在)設計及/或進行此類修改。醫藥組合物之投與所考慮的個體包括但不限於人類及/或其他靈長類動物；哺乳動物，包括商業相關之哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、貓、狗、小鼠、大鼠；鳥類，包括商業相關之鳥類，諸如家禽、雞、鴨、鵝及/或火雞。

在一些實施例中，向人類、人類患者或個體投與組合物。調配物

本發明化合物可使用一或多種賦形劑調配以：(1)提高穩定性；(2)提高細胞滲透率；(3)允許持續或延遲釋放(例如自持續釋放調配物)；及/或(4)改變生物分佈(例如使抗體靶向特定組織或細胞類型)。除傳統賦形劑，諸如任何及所有溶劑、分散介質、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑之外，本發明之調配物可包括但不限於脂質體、脂質奈米粒子、聚合物、脂質複合物、核殼奈米粒子、肽、蛋白質、經轉染細胞(例如移植至個體中)及其組合。

本文所描述之醫藥組合物可藉由藥理學技術中已知或此後研發之方法製備。此類製備方法可包括使活性成分與賦形劑及/或一或多個其他輔助成分締合的步驟。

根據本發明之醫藥組合物可呈散裝、呈單個單位劑量形式及/或呈複數個單個單位劑量形式製備、封裝及/或出售。如本文所用，「單位劑量」係指包括預定量之活性成分之醫藥組合物的離散量。活性成分之量一般等於將向個體投與之活性成分之劑量及/或此類劑量之適宜分量，諸如此類劑量之二分之一或三分之一。

根據本發明之醫藥組合物中活性成分(例如抗體)、醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何額外成分之相對量可視進行治療之個體的屬性、體型及/或狀況且進一步視投與途徑而變化。舉例而言，組合物可包括0.1%至99% (w/w)之活性成分。舉例而言，組合物可包括0.1%至100%，例如0.5至50%、1至30%、5至80%或至少80% (w/w)的活性成分。

根據本發明，化合物可經調配用於CNS遞送。可使用穿過腦血障壁之藥劑。舉例而言，可使分子靶向腦血障壁內皮之一些細胞穿透肽可用於調配(例如Mathupala, Expert Opin Ther Pat., 2009, 19, 137-140；其內容以全文引用之方式併入本文中)。賦形劑及稀釋劑

在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑之純度可為至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%。在一些實施例中，賦形劑經批准用於人類及用於獸醫學用途。在一些實施例中，賦形劑可經美國食品及藥物管理局(United States Food and Drug Administration)批准。在一些實施例中，賦形劑可為醫藥級。在一些實施例中，賦形劑可符合美國藥典(United States Pharmacopoeia；USP)、歐洲藥典(European Pharmacopoeia；EP)、英國藥典(British Pharmacopoeia)及/或國際藥典(International Pharmacopoeia)之標準。

如本文所用之賦形劑包括但不限於適合於特定所需劑型之任何及所有溶劑、分散介質、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑及其類似物。用於調配醫藥組合物之各種賦形劑及製備技術為此項技術中已知的(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, A. R. Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006；以全文引用之方式併入本文中)。除非任何習知賦形劑介質可能與某些物質或其衍生物不相容，諸如產生任何不期望生物學效應或以有害的方式與本發明之醫藥組合物的任何其他組分另外相互作用，否則可考慮習知賦形劑介質之用途在本發明之範疇內。

例示性稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、乾燥澱粉、玉米澱粉、粉末狀糖等，及/或其組合。非活性成分

在一些實施例中，本發明之調配物可包括至少一種非活性成分。如本文所用，術語「非活性成分」係指不會引起醫藥組合物之活性的藥劑。在一些實施例中，全部、無或一些可用於本發明之調配物之非活性成分可經美國食品及藥物管理局(FDA)批准。

本文所揭示之調配物可包括陽離子或陰離子。調配物可包括Zn ²⁺、Ca ²⁺、Cu ²⁺、Mn ²⁺、Mg ⁺或其組合。作為一非限制性實例，調配物可包括具有金屬陽離子之聚合物及複合物(參見例如美國專利第6265389號及第6555525號，其各自以全文引用之方式併入本文中)。 III. 投與及給藥投與

本發明之化合物及組合物可藉由產生治療有效結果之任何遞送途徑投與。此等途徑包括但不限於經腸(至腸道中)、經胃腸、硬膜外(至硬腦膜中)、經口(藉由口腔)、經皮、腦內(至大腦中)、腦室內(至腦室中)、上表皮(施用於皮膚上)、皮內(至皮膚本身中)、皮下(在皮膚下)、經鼻投與(經由鼻)、靜脈內(至靜脈中)、靜脈內彈丸注射、靜脈內滴注、動脈內(至動脈中)、肌肉內(至肌肉中)、心內(至心臟中)、骨內輸注(至骨髓中)、鞘內(至脊椎管中)、腦實質內(至組織、腦組織之實質中)、腹膜內(至腹膜中輸注或注射)、膀胱內輸注、玻璃體內(經由眼睛)、海綿體內注射(至病理性空腔中)、腔內(至陰莖底部中)、陰道內投與、子宮內、羊膜外投與、經皮(經由完整皮膚擴散以用於全身分佈)、經黏膜(經由黏膜擴散)、經陰道、吹入(鼻吸)、舌下、唇下、灌腸、滴眼(至結膜上)、滴耳、經耳(在耳中或藉由耳)、經頰(針對頰部)、結膜、皮膚、牙齒(至一或多個牙齒)、電滲透、子宮頸內、竇內、氣管內、體外、血液透析、浸潤、間質內、腹內、羊膜內、關節內、膽管內、支氣管內、囊內、軟骨內(在軟骨內)、尾部內(在馬尾內)、腦池內(在小腦延髓池內)、角膜內(在角膜內)、牙髓內、冠狀動脈內(在冠狀動脈內)、海綿體內(在陰莖之海綿體之可膨脹空間內)、椎間盤內(在椎間盤內)、管內(在腺管內)、十二指腸內(在十二指腸內)、硬膜內(在硬腦膜內或在硬腦膜下)、表皮內(至表皮)、食管內(至食道)、胃內(在胃內)、齒齦內(在齒齦內)、回腸內(在小腸之遠端部分內)、病灶內(在局部病灶內或直接引入局部病灶中)、腔內(在管腔內)、淋巴管內(在淋巴內)、髓內(在骨骼之髓腔內)、腦脊膜內(在腦膜內)、心肌內(在心肌內)、眼內(在眼睛內)、卵巢內(在卵巢內)、心包內(在心包內)、胸膜內(在胸膜內)、前列腺內(在前列腺腺體內)、肺內(在肺或其支氣管內)、竇內(在鼻竇或眶周竇內)、脊柱內(在脊柱內)、滑膜內(在關節之滑液腔內)、肌腱內(在肌腱內)、睾丸內(在睾丸內)、鞘內(在任一級腦脊髓軸之腦脊髓液內)、胸內(在胸腔內)、小管內(在器官之小管內)、瘤內(在腫瘤內)、鼓室內(在耳膜內)、血管內(在一或多個血管內)、心室內(在心室內)、離子電滲(藉助於電流，其中可溶性鹽之離子遷移至身體組織中)、灌注(沖刷或沖洗開放傷口或體腔)、經喉(直接在喉上)、經鼻胃管(經由鼻且進入胃)、封閉敷裹技術(局部途徑投與，隨後由封閉該區域之包紮物覆蓋)、經眼(至眼睛外部)、口咽(直接至口腔及咽)、非經腸、經皮、關節周、硬膜周、神經周、牙周、經直腸、呼吸道(在呼吸道內藉由經口或經鼻吸入以實現局部或全身作用)、眼球後(在腦橋後或在眼球後)、軟組織、蛛膜下、結膜下、黏膜下、局部、經胎盤(經由或穿過胎盤)、經氣管(經由氣管壁)、經鼓膜(穿過或經由鼓腔)、經輸尿管(至輸尿管)、經尿道(至尿道)、經陰道、骶管阻滯、診斷、神經阻滯、膽灌注、心臟灌注、光除去法及經脊椎。

在一些實施例中，組合物可按允許其穿過血腦障壁、血管障壁或其他上皮障壁之方式進行投與。本發明之化合物及組合物可呈任何適合之形式投與，包括但不限於呈溶液、呈懸浮液或呈適合於溶液或溶液中之懸浮液的固體形式。

在一些實施例中，向個體遞送可經由單一途徑投與進行。在一些實施例中，向個體遞送可經由多位點投與途徑進行。投與可包括彈丸輸注。投與可包括經數分鐘、數小時或數天之時段的持續遞送。輸注投與可包括可視個體、分佈、調配物或其他遞送參數而改變的輸注速率。投與可藉由超過一個投與途徑進行。作為非限制性實例，組合投與可包括鞘內及腦室內投與，或靜脈內及腦實質內投與。靜脈內投與

本發明之化合物及組合物可藉由全身性投與向個體投與。全身性投與可包括靜脈內投與。全身性投與可包括動脈內投與。

本發明之化合物及組合物可藉由靜脈內投與向個體投與。靜脈內投與可藉由皮下遞送達成。靜脈內投與可藉由尾部靜脈注射達成(例如在小鼠模型中)。靜脈內投與可藉由眼窩後注射達成。向CNS投與

本發明之化合物及組合物可藉由直接注射至腦中來向個體投與。作為一非限制性實例，腦遞送可藉由海馬體內投與進行。投與可藉由腦實質內投與進行。在一個實施例中，腦實質內投與係針對中樞神經系統組織。投與可藉由顱內遞送進行(參見例如美國專利第8119611號；其內容以全文引用之方式併入本文中)。投與可藉由注射至CSF路徑中進行。遞送至CSF路徑之非限制性實例包括鞘內及腦室內投與。向腦投與可藉由全身遞送進行。作為一非限制性實例，全身遞送可藉由血管內投與進行。作為一非限制性實例，全身性或血管內投與可為靜脈內投與。投與可藉由眼內遞送途徑進行。眼內投與之非限制性實例包括玻璃體內注射。劑量及方案

本發明提供向有需要之個體投與根據本發明之化合物及組合物的方法。投與可用有效預防、治療、管理或診斷疾病、病症及/或病況之任何量及任何投與途徑進行。所需之精確量可視個體之物種、年齡、一般狀況、疾病嚴重程度、特定組合物、投與模式、活性模式及類似者而因各個體而變化。個體可為但不限於人類、哺乳動物或動物。組合物可呈單位劑型調配以達成易於投與及劑量均一性。然而，應理解，本發明之組合物的總日用量可由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定個體之特定治療有效、預防有效或適當診斷性劑量水準可視各種因素而定，該等因素包括進行治療之病症及該病症之嚴重程度；所採用之特定有效負載物之活性；所採用之特定組合物；患者之年齡、體重、總體健康狀況、性別及膳食；所採用之化合物及組合物之投與時間及排泄速率；治療持續時間；與所採用之化合物及組合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。

在某些實施例中，根據本發明之化合物及組合物可以足以進行遞送之劑量水準一天一或多次投與以獲得所需治療、診斷或預防作用，該等劑量水準為每天每公斤個體體重約0.0001 mg至約100 mg、約0.001 mg至約0.05 mg、約0.005 mg至約0.05 mg、約0.001 mg至約0.005 mg、約0.05 mg至約0.5 mg、約0.01 mg至約50 mg、約0.1 mg至約40 mg、約0.5 mg至約30 mg、約0.01 mg至約10 mg、約0.1 mg至約10 mg/kg或約1 mg至約25 mg。

在某些實施例中，可使用多次投與(例如兩次、三次、四次或超過四次投與)來遞送所需劑量。當採用多次投與時，可使用分次給藥方案，諸如本文中所描述之方案。如本文所用，「分次劑量(split dose)」係將「單一單位劑量」或總日劑量分為兩次或更多次劑量，例如「單一單位劑量」之兩次或更多次投與。如本文所用，「單一單位劑量」為以一個劑量/一次性/單一途徑/單一接觸點中投與(亦即單次投與事件)的任何治療劑量。

本發明之化合物及組合物可呈「脈衝劑量」或呈「連續流」形式投與。如本文所用，「脈衝劑量」為以固定頻率在一時段內投與的任何治療劑之一系列單一單位劑量。如本文所用，「連續流」為在一時段內以單一途徑/單一接觸點連續地投與(亦即連續投與事件)的治療劑劑量。總日劑量，即在24小時時段內給予或以處方開具之量，可藉由此等方法中之任一者或此等方法之組合或藉由適合醫藥投與之任何其他方法來進行投與。組合

本發明之化合物及組合物可與一或多種其他治療劑、預防劑、研究劑或診斷劑組合使用。「與…組合」不意欲暗示藥劑必須同時投與及/或調配成一起遞送，但此等遞送方法屬於本發明之範疇內。組合物可與一或多種其他所需治療或醫療程序同時投與、在其之前或之後投與。一般而言，各藥劑將以針對彼藥劑所測定的劑量及/或時程來投與。在一些實施例中，本發明涵蓋將醫藥組合物、預防組合物、研究組合物或診斷組合物與可改善其生物可用性、降低及/或修改其代謝、抑制其排泄及/或修改其在體內之分佈的藥劑組合遞送。 IV. 組合物之方法及用途

在一些實施例中，本發明提供關於使用及評估化合物及組合物以用於治療及診斷應用的方法。治療應用

在一些實施例中，本發明方法包括使用本文所揭示之化合物及/或組合物對治療適應症進行治療之方法。如本文所用，術語「治療適應症」係指可藉由一些形式之治療或其他治療性干預緩解、穩定、改善、治癒或以其他方式解決之任何症狀、病況、病症或疾病。在一些實施例中，本發明之方法包括藉由投與本文所揭示之抗體對治療適應症進行治療。在一些實施例中，治療適應症為神經性、例如神經退化性病症、與tau表現或活性相關之疾病及/或tau相關疾病(例如tau蛋白病)。

如本文所用，術語「治療(treat/treatment)」及類似者係指病理過程之減輕或緩解。在本發明之上下文中，只要提及下文所列舉之其他病況中之任一者，術語「治療」及其類似者意謂緩解或減輕與此類病況相關之至少一種症狀，或減緩或逆轉此類病況之進程或預期進程。

在疾病標記物或症狀之上下文中，「降低」或「下降」意謂此水準的通常統計學上顯著之顯著降低。降低可為例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或更多，且較佳地降至無此病症之個體的正常範圍內可接受的水準。

在疾病標記物或症狀之上下文中，「提高」或「上升」意謂此水準的通常統計學上顯著之顯著升高。提高可為例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或更多，且較佳地升至無此病症之個體之正常範圍內可接受的水準。

疾病之治療或改善之功效可例如藉由量測疾病進程、疾病緩解、症狀嚴重程度、疼痛減少、生活品質、維持治療作用所需之藥物劑量、疾病標記物之含量或任何其他適於所治療或靶向之既定疾病預防的可量測參數來評估。藉由量測此類參數中之任一者或任何參數組合來監測治療或預防功效在熟習此項技術者能力範圍內。關於本文所描述之化合物或組合物之投與，對疾病或病症「有效」指示以臨床上適當之方式投與對至少一部分患者產生有益作用，諸如症狀改善、治癒、疾病負擔降低、蛋白質聚集減少、神經原纖維纏結減少、神經退化減少、生命延長、生活品質改善或一般由熟悉特定疾病或病症類型治療之醫生認為正面的其他作用。

當疾病狀態之一或多個參數存在顯著、通常統計學上顯著之改善，或未惡化或未出現預期否則將會出現之症狀時，治療或預防作用明顯。作為一實例，疾病之可量測參數的至少10%及較佳至少20%、30%、40%、50%或超過50%之有利改變可指示有效治療。既定化合物或組合物之功效亦可使用此項技術中已知的針對既定疾病之實驗動物模型判斷。當使用實驗動物模型時，在觀測到標記物或症狀之統計學上顯著之調節時，證明具有治療功效。

本發明之化合物及其他治療劑及/或療法可組合地投與。此類組合可在同一組合物中，或其他治療劑可作為單獨組合物之部分或藉由本文所描述之另一方法投與。在一些實施例中，額外治療劑及/或療法為適合於治療或預防神經性、例如神經退化性病症、與tau表現或活性相關之疾病及/或tau相關疾病(例如tau蛋白病)的治療劑及/或療法。在一些實施例中，該額外治療劑及/或療法為膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、利斯的明及/或加蘭他敏)、N-甲基D-天冬胺酸酯(NMDA)拮抗劑(例如美金剛)、抗精神病藥、抗焦慮藥、抗驚厥藥、多巴胺促效劑(例如普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀及/或阿樸嗎啡)、MAO B抑制劑(例如司來吉蘭、雷沙吉蘭及/或沙芬醯胺)、兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑(恩他卡朋、阿片哌酮及/或托卡朋)、抗膽鹼劑(例如苯紮托品及/或苯海索)、阿曼他丁、卡比多巴-左旋多巴、腦深層電刺激(DBS)或其組合。

在一些實施例中，可藉由本發明之方法解決的治療適應症包括神經性適應症。如本文所用，「神經性適應症」係指任何與中樞神經系統(CNS)相關之治療適應症。根據本發明治療神經性適應症之方法可包括投與本文所描述之化合物(例如抗體)及/或組合物。神經性適應症可包括涉及tau之不規律表現或聚集的神經疾病及/或病症。此類適應症可包括但不限於：神經退化性疾病、阿茲海默氏症(AD)、與17號染色體相關的額顳葉型失智症與巴金森氏症(FTDP-17)、額顳葉型退化症(FTLD)、額顳葉型失智症(FTD)、慢性創傷性腦病變(CTE)、進行性核上神經麻痹症(PSP)、唐氏症候群、皮克氏病、皮質基底核退化症(CBD)、皮質基底核症候群、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、普里昂病、庫賈氏病(CJD)、多系統萎縮、單純纏結性失智症、中風及進行性皮質下神經膠瘤病。

在一些實施例中，治療有需要之個體之神經疾病及/或病症的方法可包括以下步驟中之一或多者：(1)得到、產生及/或選擇抗tau抗體或片段或其組合物；及(2)向個體投與抗tau抗體或片段或其組合物。向個體投與可減緩、阻止或逆轉疾病進程。作為一非限制性實例，可藉由認知測試來量測疾病進程，諸如但不限於簡易心智狀態量表(Mini-Mental State Exam；MMSE)或熟習此項技術者已知之其他類似診斷工具。作為另一非限制性實例，可藉由個體之腦、CSF或其他組織之病理學特徵之變化來量測疾病進程，諸如但不限於tau (可溶或不可溶)含量之降低。在一些實施例中，不可溶過磷酸化tau之水準降低。在一些實施例中，可溶性tau之含量降低。在一些實施例中，可溶性及不可溶tau皆減少。在一些實施例中，不可溶過磷酸化tau之含量提高。在一些實施例中，可溶性tau之含量提高。在一些實施例中，不可溶及可溶性tau含量皆提高。在一些實施例中，神經原纖維纏結之大小、數目、密度或其組合減小。在另一實施例中，神經原纖維纏結之大小、數目、密度或其組合增大。神經退化

神經退化性疾病係指一組病況，其特徵在於神經元結構及功能之進行性損失，最終引起神經元細胞死亡。神經元為神經系統之構築嵌段且通常不能再生及/或置換，且因此神經元損傷及/或死亡之破壞性極高。引起神經元細胞損失之其他非退化性疾病(諸如中風)具有類似的衰弱結果。可證明靶向造成細胞結構或功能退化的分子通常有益於治療神經適應症，包括神經退化性疾病及中風。

咸信某些分子對神經突生長具有抑制作用，從而造成中樞神經系統修復損傷之能力有限。此類分子包括但不限於髓鞘相關蛋白，諸如但不限於RGM (反義導向分子)、NOGO (神經突生長抑制因子)、NOGO受體、MAG (髓鞘相關醣蛋白)及MAI (髓鞘相關抑制因子)。在一些實施例中，本發明之抗tau抗體可用以靶向前述抗原(例如神經突生長抑制因子)。

許多神經退化性疾病與錯誤摺疊蛋白之聚集相關，該等錯誤摺疊蛋白包括但不限於α突觸核蛋白(alpha synuclein)、tau (如tau蛋白病中)、類澱粉蛋白β、普里昂蛋白、TDP-43及亨廷頓蛋白(huntingtin)(參見例如De Genst等人, 2014, Biochim Biophys Acta;1844(11):1907-1919及Yu等人, 2013, Neurotherapeutics.; 10(3): 459-472、其中之參考文獻，其皆以全文引用之方式併入本文中)。聚集係由可溶性蛋白以疾病特異性方式轉化成不可溶、高度有序肌原纖維性沈積物引起。認為此轉化可阻止錯誤摺疊蛋白之適當處理或降解，從而引起進一步聚集。與α突觸核蛋白錯誤摺疊及聚集相關之病況稱作「突觸核蛋白病(synucleinopathy)」。在一些實施例中，本發明之抗tau抗體可用以靶向錯誤摺疊或聚集之蛋白質。阿茲海默氏症

阿茲海默氏症(AD)為衰弱性神經退化性疾病，當前全世界有超過3500萬人深受其苦且預期該數字在未來十年將翻倍。症狀性治療已實現許多年，但此等治療無法解決底層病理生理學。使用此等及其他治療之近期臨床試驗大部分失敗且迄今為止，未發現已知治癒。

AD腦部之特徵在於存在兩種形式的病理學聚集物：由β-澱粉狀蛋白(Aβ)構成之細胞外斑塊及包含過磷酸微管相關蛋白tau的細胞內神經原纖維纏結(NFT)。基於早期遺傳學發現，認為β-類澱粉蛋白變化會引發疾病且認為tau之變化會隨之而來。因此，大部分臨床試驗以Aβ為中心。儘管tau基因突變與AD無關，但已顯示此類改變引起稱為tau蛋白病之失智症族群，證實tau之變化可促進神經退化過程。Tau通常為可溶性極高之蛋白質，已知其基於其磷酸化程度而與微管締合。tau之過磷酸化會降低其與微管之結合及微管組裝活性。在tau蛋白病中，tau變得過磷酸化、錯誤摺疊且聚集，成為成對螺旋絲(PHF)、扭帶或直絲之NFT。在AD中，NFT病變相比斑塊病變與神經病理學標記物(諸如神經元損失、突觸缺陷、疾病之嚴重程度及認知衰退)更緊密地相關。NFT病變以模式化方式侵襲整個腦部且動物研究提出沿神經元連接之跨細胞傳播機制。

已提出若干種用於在治療學上干擾tau病變之進程及防止後續分子及細胞結果之方法。鑒於NFT係由tau之過磷酸化、錯誤摺疊及聚集形式構成，此等階段中之每一者處之干擾可產生一組最易於追求之目標。引入限制磷酸化、阻斷錯誤摺疊或防止聚集之藥劑皆產生有前景的結果。在小鼠模型中使用晚期抗磷酸化tau抗體進行之被動及主動免疫接種使得tau聚集顯著減少且認知參數改善。亦提出引入抗tau抗體可防止tau病變之跨神經元擴散。

在一些實施例中，可根據本文中呈現之方法使用本發明之抗tau抗體來治療患有AD及其他tau蛋白病之個體。在一些情況下，可使用本發明之方法治療懷疑罹患AD或其他tau蛋白病之個體。與17號染色體相關的額顳葉型失智症與巴金森氏症(FTDP-17)

儘管阿茲海默氏症之部分特徵在於存在tau病變，但無已知tau基因突變在因果關係上與疾病相關。已顯示tau基因突變引起體染色體顯性遺傳性tau蛋白病，稱為與17號染色體相關之額顳葉型失智症與巴金森氏症(FTDP-17)，且證實tau之改變可引起腦之神經退化性變化。認為引起FTDP-17之tau基因突變可影響剪接模式，從而引起具有四個微管結合域(而非三個)之tau的比例升高。認為此等分子之類澱粉生成(amyloidogenic)程度更高，意謂其更可能變得過磷酸化且更可能聚集成NFT (Hutton, M.等人, 1998, Nature 393(6686):702-5，其內容以全文引用之方式併入本文中)。儘管在身體上及行為上，FTDP-17患者可表現得與阿茲海默氏症患者相當類似，但在剖檢中，FTDP-17腦部沒有AD腦部之明顯Aβ斑塊病變(Gotz, J.等人, 2012, British Journal of Pharmacology 165(5):1246-59，其內容以全文引用之方式併入本文中)。治療學上靶向tau蛋白聚集物可改善及預防腦之退化性變化及潛在地使得認知能力改善。

迄今為止，尚無可預防FTDP-17、減緩其進程或治癒其之治療。可以處方開具藥物以減少侵略性、激動或危險行為。仍需要影響底層病理生理學之療法，諸如靶向tau蛋白之抗體療法。

在一些實施例中，本發明之抗tau抗體可用於治療患有FTDP-17之個體。在一些情況下，本發明之方法可用於治療懷疑罹患FTDP-17之個體。慢性創傷性腦病變

不同於遺傳相關tau蛋白病，慢性創傷性腦病變為與反覆頭部傷害相關之退化性tau蛋白病。該疾病首先由表現得「東倒西歪」之拳擊運動員描述且此後主要在進行美式足球、冰曲棍球、摔跤及其他接觸性運動之運動員中鑑別。患有CTE之患者之腦部之特徵在於獨特的腦萎縮模式，伴隨有NFT中聚集之tau之過磷酸化物種之積聚。在CTE中，tau之病理學變化伴隨著多個其他病理生物學過程，諸如發炎(Daneshvar, D.H.等人, 2015 Mol Cell Neurosci 66(Pt B): 81-90，其內容以全文引用之方式併入本文中)。靶向tau聚集物可減緩疾病進程且可實現認知改善。

迄今為止，尚無可治療或治癒CTE之醫學療法。由於缺乏用於鑑別CTE特異性生物標記物之活體內技術，病況僅在死亡之後得到診斷。仍需要影響底層病理生理學之療法，諸如靶向tau蛋白之抗體療法。

在一些實施例中，本發明之抗tau抗體可用於治療患有CTE之個體。在一些情況下，本發明之方法可用於治療懷疑罹患CTE之個體。普里昂病

普里昂病，亦稱為傳染性海綿狀腦病(TSE)，為一組罕見的影響神經系統之進行性病況。相關病況罕見且通常由使得能夠產生普里昂蛋白之PRNP基因突變引起。基因突變產生異常結構化普里昂蛋白。或者，異常普里昂蛋白可由暴露於外部來源(例如由攝入含有異常普里昂蛋白之牛肉產品)而獲得。異常普里昂蛋白錯誤摺疊，引起腦組織快速退化。普里昂病包括但不限於庫賈氏病(CJD)、格斯特曼-史特勞斯勒-申克症候群(Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome；GSS)、致死性失眠症(FFI)、可變蛋白酶敏感性普里昂蛋白病(variably protease-sensitive prionopathy；VPSPr)及庫魯病(kuru)。普里昂病罕見。美國每年診斷約350例普里昂病。

CJD為退化性腦部病症，其特徵在於肌肉協調問題、人格變化(包括精神障礙)、視力減弱、非自主性肌肉抽動、虛弱及最終昏迷。最常見CJD類別為偶發性、遺傳性(由基因突變引起)及後天性的。偶發性CJD為最常見的影響不具有已知疾病風險因素之人群的形式。後天性CJD形式由腦部及神經系統組織暴露於普里昂蛋白而傳播。作為一實例，變體CJD (vCDJ)與牛海綿狀腦病(BSE)，亦稱為『瘋牛』病相關。CJD為致死性的且患者通常在診斷後一年內死亡。

普里昂病與由普里昂蛋白之替代性構形同功型PrPSc組成之感染原相關。認為PrPSc複製係經由在正常普里昂蛋白(PrPC)中誘導感染性普里昂蛋白而發生。複製在無核酸之情況下進行。

迄今為止，尚無管理或治癒CJD或其他普里昂病之療法。通常，治療旨在緩解症狀及提高患者之舒適性，例如使用疼痛舒解劑。仍然需要能影響底層病理生理學之療法。

在一些實施例中，本發明之抗tau抗體可用於治療患有普里昂病之個體。在一些情況下，本發明之方法可用於治療懷疑罹患普里昂病之個體。診斷應用

在一些實施例中，本發明之化合物(例如抗體)及組合物可用於診斷。抗tau抗體可用於鑑別、標記或染色表現tau蛋白之細胞、組織、器官等。抗tau抗體可用於鑑別存在於組織切片(例如組織學組織切片)，包括已知或懷疑具有tau蛋白聚集物之組織中的tau蛋白。在一些情況下，此類抗體用於鑑別患有神經疾病及/或病症之個體。組織切片可來自CNS組織。

在一些實施例中，本發明之診斷方法可包括使用免疫組織化學技術分析一或多個細胞或組織。該等方法可包括使用本文所描述之抗tau抗體中任何一或多者。免疫組織化學方法可包括對組織切片染色以測定一或多個tau蛋白或其他標記物之存在及/或含量。組織切片可來源於個體CNS組織(例如患者CNS、動物CNS及來自疾病動物模型之CNS)。組織切片可來源於福馬林固定或未固定之新鮮冷凍組織。在一些情況下，組織切片來源於福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)組織。本文所描述之抗tau抗體可用作初級抗體。初級抗體用於直接接觸組織切片且結合於目標抗原決定基。初級抗體可直接與可偵測標記結合或可經由使用諸如二級抗體之偵測劑偵測。在一些實施例中，初級抗體或偵測劑包括可用以與受質反應而產生可見產物(例如沈澱物)的酶。此類酵可包括但不限於辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶及過氧化氫酶。

可根據本發明之免疫組織化學方法使用本文所描述之抗tau抗體偵測組織或細胞中之tau蛋白。在一些情況下，此等抗體係用於偵測及/或測定組織中tau蛋白之含量。可改變免疫組織化學染色技術中使用之抗tau抗體的含量以增加可見染色或降低背景染色水準。在一些實施例中，使用之抗體濃度為約0.01 µg/ml至約50 µg/ml。舉例而言，可使用之抗體濃度為約0.01 µg/ml至約1 µg/ml、約0.05 µg/ml至約5 µg/ml、約0.1 µg/ml至約3 µg/ml、約1 µg/ml至約10 µg/ml、約2 µg/ml至約20 µg/ml、約3 µg/ml至約25 µg/ml、約4 µg/ml至約30 µg/ml或約5 µg/ml至約50 µg/ml。

可根據此項技術中已知之鑑別蛋白質及/或定量蛋白質含量之任何方法測定tau蛋白之含量及/或屬性。在一些實施例中，該等方法可包括但不限於質譜法、陣列分析(例如抗體陣列或蛋白質陣列)、西方墨點法、流動式細胞測量術、免疫沈澱、表面電漿子共振分析及ELISA。在一些情況下，tau蛋白可在分析之前自樣本免疫沈澱。此免疫沈澱可使用本文所揭示之抗tau抗體進行。在一些實施例中，tau蛋白係使用抗tau抗體自生物樣本免疫沈澱且隨後使用質譜法鑑別及/或定量。

在一些實施例中，使用本文所描述之抗體偵測tau (例如人類tau)的方法包含：(a)使樣本(例如生物樣本，諸如組織切片)與本文所描述之抗tau抗體接觸足以允許抗tau抗體特異性結合樣本中之tau的時間；及(b)使樣本與特異性結合於抗tau抗體(諸如結合於抗tau抗體之Fc區)之偵測試劑(例如抗體)接觸，以藉此偵測與抗tau抗體結合之tau。

亦提供偵測樣本中tau (例如人類tau)之存在或量測tau之量的方法，其包含使樣本(例如生物樣本，諸如組織樣本)與本文所描述之抗tau抗體在允許形成抗體與tau之複合物的條件下接觸，及偵測複合物之形成。在一些實施例中，該方法亦可包括並行地使樣本與對照抗體(例如同型對照抗體)接觸，其中抗tau抗體與樣本及對照抗體與樣本的複合物形成之差異指示樣本中tau之存在。在一些實施例中，本文所描述之抗tau抗體可用於經由免疫親和力純化來純化tau (例如由本文所描述之抗tau抗體識別的各種磷酸化tau物種)。

在一些實施例中，治療係藉由使用抗tau抗體產生之診斷資訊得知。因此，本發明提供治療神經疾病及/或病症之方法，其包括獲得來自個體之樣本，使用抗tau抗體診斷一或多種神經疾病及/或病症，及投與基於診斷選擇之治療。此類治療可包括用抗tau抗體治療。根據該等方法投與之抗tau抗體可包括本文所描述之抗tau抗體中之任一者。

在一些實施例中，本發明提供經由使用捕捉及偵測抗體來偵測及/或量化樣本中之tau蛋白的方法。如本文所用，「捕捉抗體」為以可分離或偵測之方式結合分析物之抗體。捕捉抗體可與表面或其他載劑(例如珠粒)相關。偵測抗體為有助於觀測分析物之存在或不存在的抗體。根據一些偵測及/或量化tau蛋白之方法，捕捉抗體及偵測抗體皆結合於tau蛋白。捕捉及偵測抗體可結合於tau蛋白之不同抗原決定基或區域以避免競爭結合。在一些實施例中，偵測抗體可與用於直接偵測之可偵測標記結合。在一些實施例中，偵測抗體之結合可使用結合於偵測抗體之恆定域或偵測抗體之可偵測標記的二級抗體評估。捕捉、偵測及/或二級抗體可來源於不同物種。此可防止二級抗體結合於捕捉及偵測抗體兩者。 V. 套組及裝置套組

在一些實施例中，本發明之化合物及組合物可包括於套組中。此類化合物及組合物可包括本文所揭示之抗tau抗體。在一非限制性實例中，套組可包括用於產生抗tau抗體之試劑，包括tau蛋白抗原。套組可包括例如用於產生或合成抗tau抗體的額外試劑及/或使用說明書。套組可包括一或多種緩衝劑。套組可包括額外組分，例如用於抗體或抗原連接之固體撐體或受質。

在一些實施例中，本發明包括用於篩選、監測及/或診斷個體之套組，其包括一或多種抗tau抗體。此類套組可單獨或與一或多個其他篩選、監測及/或診斷方法組合使用。套組可包括緩衝劑、生物學標準物、二級抗體、偵測試劑及用於樣本預處理(例如用於抗原修補、阻斷等)之組合物中的一或多者。

套組組分可經封裝。在一些實施例中，套組組分係以水性介質或凍乾形式封裝。包裝可包括一或多個小瓶、試管、燒瓶、瓶子、注射器或其他可放入及/或適宜等分組分的容器。在存在多個套組組分(標記試劑及標記可封裝在一起)的情況下，套組可包括第二、第三或其他可分開放入額外組分的額外容器。

當套組組分以一種及/或更多種溶液提供時，溶液可為水溶液。溶液可提供為無菌的。套組組分可呈乾粉形式提供。可提供乾粉組分以供套組使用者例如藉由添加適合之溶劑來復原。溶劑亦可提供於套組中一或多個分開的容器中。在一些實施例中，標記染料係以乾粉型式提供。

套組可包括用於使用套組組分以及套組中不包括之其他試劑的說明。說明可包括可實施之變化。裝置

本文所描述之化合物及組合物中之任一者可與裝置組合、塗佈至裝置上或嵌入裝置中，或藉由裝置遞送。裝置可包括但不限於植入物、支架、骨骼替代物、人工關節、瓣膜、起搏器或其他可植入治療裝置。 VI. 定義

在本說明書中各處，本發明之化合物的取代基以群組或範圍形式揭示。特別預期本發明包括此類群組及範圍之成員之每一個別子組合。

約：如本文所用，術語「約」意謂所列舉之值的+/- 10%。

活性：如本文所用，術語「活性」係指其中事件正發生或進行之情況。組合物可具有活性，且此活性可涉及一或多個生物學事件。

以組合形式投與：如本文所用，術語「以組合形式投與」或「組合投與」意謂同時或在一定時間間隔內向個體投與兩種或更多種藥劑，使得每種藥劑對患者之作用發生重疊。在一些實施例中，各藥劑彼此間隔約60、30、15、10、5或1分鐘之內投與。在一些實施例中，藥劑之投與係以在一起足夠緊密的程度間隔開以達成組合(例如協同)作用。

改善：如本文所用，術語「改善(amelioration或ameliorating)」係指病況或疾病之至少一種指標的嚴重程度減輕。舉例而言，在神經退化性病症之情形下，改善包括神經元損失之減少。

動物：如本文所用，術語「動物」係指動物界的任何成員。在一些實施例中，「動物」係指處於任何發育階段之人類。在一些實施例中，「動物」係指處於任何發育階段之非人類動物。在某些實施例中，非人類動物為哺乳動物(例如嚙齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、綿羊、牛、靈長類動物或豬)。在一些實施例中，動物包括但不限於哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩棲動物、魚類及蠕蟲。在一些實施例中，動物可為轉殖基因動物、經基因工程化之動物或純系。

大致：如本文所用，在應用於一或多個所關注之值時，術語「大致」或「約」係指與所陳述之參考值類似的值。在某些實施例中，除非另有說明或以其他方式自上下文顯而易見，術語「大致」或「約」係指在所陳述參考值之任一方向上(大於或小於)處於25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小之值範圍內(除數字將超出可能值之100%的情況外)。

與… 結合：如本文所用，術語「與…締合」、「結合」、「連接(linked/attached)」及「繫栓」在關於兩個或更多個實體使用時，意謂該等實體直接或經由連接子彼此實體締合或連接，以形成充分穩定以使得實體例如在工作條件下(例如在生理條件下)保持實體締合的結構。「締合」不必經由共價化學鍵結進行且可包括充分穩定以使得「締合之」實體保持實體締合(例如離子鍵結、靜水壓鍵結、疏水性鍵結、氫鍵結或基於雜交之連接性)的其他結合或鍵結形式。

雙功能：如本文所用，術語「雙功能」係指任何能夠具有或維持至少兩種功能的物質、分子或部分。該等功能可影響相同結果或不同結果。產生功能之結構可相同或不同。

生物相容：如本文所用，術語「生物相容」意謂與活的細胞、組織、器官或系統相容，幾乎無引起損傷、毒性或免疫系統排斥的風險。

生物可降解：如本文所用，術語「生物可降解」意謂能夠藉由活物之作用分解成無害產物。

具生物活性：如本文所用，片語「具生物活性」係指任何在生物系統及/或生物體中具有活性之物質的特徵。舉例而言，當向生物體投與時對彼生物體具有生物學作用之物質視為具生物活性。

嵌合抗原受體(CAR)：如本文所用，術語「嵌合抗原受體」或「CAR」係指包含至少一個抗原特異性靶向區(ASTR)、跨膜域及細胞內信號傳導域之人工嵌合蛋白，其中該抗原特異性靶向區包含全長抗體或其片段。作為一非限制性實例，CAR之ASTR可為本文中呈現之抗體或其片段中之任一者。任何能夠以高親和力結合目標抗原之分子皆可用於CAR之ASTR中。CAR可視情況具有細胞外間隔子域及/或共刺激域。CAR亦可用於產生載運CAR之細胞毒性細胞。

化合物：本發明之化合物包括原子的存在於中間化合物或最終化合物中之所有同位素。「同位素」係指具有相同原子數但因為原子核中之中子數不同而具有不同質量數的原子。舉例而言，氫同位素包括氚及氘。

本發明之化合物及鹽可藉由常規方法與溶劑或水分子組合製備以形成溶劑合物及水合物。

綜合位置演化(CPE™)：如本文所用，術語「綜合位置演化」係指一種抗體演化技術，其實現沿抗體可變域之序列的每一位置處之胺基酸變化之作用的定位。此綜合突變誘發技術可用於增強一或多種抗體特性或特徵。

綜合蛋白質合成(CPS™)：如本文所用，術語「綜合蛋白質合成」係指組合蛋白質合成技術，其可用於藉由將最佳特性合併至新的高效能抗體中來最佳化抗體特性或特徵。

條件性活性：如本文所用，術語「條件性活性」係指野生型多肽之突變體或變體，其中該突變體或變體之活性在生理條件下比母體多肽大或小。此外，條件性活性多肽在異常條件下相較於母體多肽具有增加或減小的活性。條件性活性多肽在正常生理條件或異常條件下可以可逆地或不可逆地不活化。

保守：如本文所用，術語「保守」係指聚核苷酸序列或多肽序列之核苷酸或胺基酸殘基分別在所比較之兩個或更多個序列之相同位置中未發生改變。相對保守之核苷酸或胺基酸為與序列中別處出現之核苷酸或胺基酸相比而言相關性較高之序列中的保守核苷酸或胺基酸。

在一些實施例中，若兩個或更多個序列彼此100%一致，則稱其「完全保守」。在一些實施例中，若兩個或更多個序列為彼此至少70%一致、至少80%一致、至少90%一致或至少95%一致，則稱其「高度保守」。在一些實施例中，若兩個或更多個序列為彼此約70%一致、約80%一致、約90%一致、約95%、約98%或約99%一致，則稱其「高度保守」。在一些實施例中，若兩個或更多個序列為彼此至少30%一致、至少40%一致、至少50%一致、至少60%一致、至少70%一致、至少80%一致、至少90%一致或至少95%一致，則稱其「保守」。在一些實施例中，若兩個或更多個序列為彼此約30%一致、約40%一致、約50%一致、約60%一致、約70%一致、約80%一致、約90%一致、約95%一致、約98%一致或約99%一致，則稱其「保守」。序列之保守可適用於聚核苷酸或多肽之整個長度或可適用於其一部分、區域或特徵。

細胞毒性：如本文所用，「細胞毒性」係指將細胞(例如哺乳動物細胞(例如人類細胞))、細菌、病毒、真菌、原蟲、寄生蟲、普里昂蛋白或其組合殺死或對其造成有害、有毒或致命影響。

遞送：如本文所用，「遞送」係指向個體或目的地提供化合物、物質、實體、部分、負荷或有效負載物的動作或方式。

可偵測標記：如本文所用，「可偵測標記」係指一或多種連接另一實體、併入另一實體中或與另一實體締合的標記物、信號或部分，該等標記物、信號或部分容易藉由此項技術中已知之方法偵測，該等方法包括放射線照相術、螢光、化學發光、酶活性、吸光度及其類似方法。可偵測標記包括但不限於放射性同位素、螢光團、化學發光化合物、發色團、酶、酶輔因子、染料、金屬離子、配體、生物素、抗生物素蛋白、鏈黴親和素、半抗原、量子點及其類似物。可偵測標記可位於實體中或上任何其所結合或以其他方式連接、併入或締合的位置。舉例而言，當結合或以其他方式連接、併入或締合肽或蛋白質時，可偵測標記可在胺基酸上、內或之間，或可與N端、C端連接或締合。

消化：如本文所用，術語「消化」意謂分裂成較小的碎片或組分。在提及多肽或蛋白質時，消化產生肽。

遠端：如本文所用，術語「遠端」意謂位於遠離中心或遠離所關注之點或區域處。

給藥方案：如本文所用，「給藥方案」為投與時程或由醫師確定之治療、預防或緩解性照護方案。

經工程改造：如本文所用，當實施例經設計成具有因起始化合物、材料或分子(例如與野生型或原生分子)而異之特徵或特性(無論結構的或化學的)時，實施例「經工程改造」。

有效量：如本文所用，術語藥劑之「有效量」為足以實現有益的或所需的結果，例如臨床結果的量，且因此「有效量」視其應用情形而定。舉例而言，在投與治療癌症之藥劑的情況下，藥劑之有效量為例如相較於在未投與該藥劑之情況下所獲得的反應，足以達成治療適應症之治療的量。

抗原決定基：如本文所用，「抗原決定基」係指一或多個實體上能夠與抗體或其他結合生物分子相互作用的表面或區域。舉例而言，蛋白質抗原決定基可含有與抗體相互作用的一或多個胺基酸及/或轉譯後修飾(例如磷酸化殘基)。在一些實施例中，抗原決定基可為「構形抗原決定基」，其係指涉及具有或形成抗原決定基之實體之特定三維排列的抗原決定基。舉例而言，蛋白質之構形抗原決定基可包括來自胺基酸鏈之摺疊式非線性延伸段的胺基酸及/或轉譯後修飾之組合。

EvoMap™：如本文所用，EvoMap™係指多肽之定位，其中呈現關於多肽之長度內單胺基酸突變之作用及其對彼多肽之特性及特徵之影響的詳細資訊。

表現：如本文所用，基因、核酸或蛋白質之「表現」係指以下事件中之一或多者：(1)自DNA序列產生RNA模板(例如藉由轉錄)；(2)加工RNA轉錄物(例如藉由剪接、編輯、5'端帽形成及/或3'端加工)；(3)將RNA轉譯成多肽或蛋白質；及(4)對多肽或蛋白質進行轉譯後修飾。

特徵(feature)：如本文所用，「特徵」係指特徵(characteristic)、特性或獨特要素。

調配物：如本文所用，「調配物」係指根據配方製備之材料或混合物。調配物可包括與載劑或賦形劑組合的化合物(例如抗體)或物質。

片段：如本文所用，「片段」係指一部分。舉例而言，蛋白質之片段可包括藉由使自經培養細胞分離之全長蛋白消化而獲得的多肽。

功能性：如本文所用，「功能性」生物分子為展現出某種特性及/或活性的生物分子形式，其以該特性及/或活性為特徵。舉例而言，「功能性」抗體可包括結合特定目標或活化或抑制特定生物過程的抗體。

半數最大有效濃度：如本文所用，術語「半數最大有效濃度」或「EC50」係指將既定反應、活性或過程增加一半所需要的物質之濃度。舉例而言，當使用結合分析(例如ELISA分析)量測樣本中抗體與目標之結合時，EC50為樣本中得到可由彼分析觀測到之最大結合之50%所需的抗體濃度。類似地，術語「半數最大抑制濃度」或「IC50」係指將既定反應或過程減少一半所需之濃度。舉例而言，能夠抑制生物過程的抗體之IC50為樣本中將生活過程減少50%所需的抗體濃度。在特定時間限制及/或條件下，EC50及IC50值可不同。

同源性：如本文所用，術語「同源性」係指聚合分子之間，例如聚核苷酸分子(例如DNA分子及/或RNA分子)之間及/或多肽分子之間的整體相關性。在一些實施例中，若聚合分子之序列至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致或類似，則將其視為彼此「同源」。術語「同源」必然係指在至少兩個序列(聚核苷酸或多肽序列)之間的比較。根據本發明，若對於具有至少約20個胺基酸的至少一個延伸段，兩個聚核苷酸序列編碼之多肽至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或甚至99%一致，則認為該等聚核苷酸序列同源。在一些實施例中，同源聚核酸苷序列之特徵在於能夠編碼具有至少4至5個特別指定之胺基酸的延伸段。對於長度小於60個核苷酸之聚核苷酸序列，同源性由編碼具有至少4至5個特別指定之胺基酸的延伸段的能力來確定。根據本發明，若對於具有至少約20個胺基酸之至少一個延伸段，兩種蛋白質為至少約50%、60%、70%、80%或90%一致，則將該等蛋白質序列視為同源。

異源區：如本文所用，術語「異源區」係指不視為同源區的區域。

同源區：如本文所用，術語「同源區」係指在位置、結構、演進起源、特徵、形式或功能方面類似的區域。

一致性：如本文所用，術語「一致性」係指聚合分子之間，例如聚核苷酸分子(例如DNA分子及/或RNA分子)之間及/或多肽分子之間的整體相關性。舉例而言，兩個聚核苷酸序列之一致性百分比的計算可藉由出於最佳比較目的而比對兩個序列來進行(例如，可將間隙引入第一及第二核酸序列中之一者或兩者中以便最佳比對且出於比較目的可忽略不一致序列)。在某些實施例中，出於比較目的比對之序列的長度為參考序列之長度的至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100%。隨後比較在對應核苷酸位置處之核苷酸。當第一序列中之位置由與第二序列中之對應位置相同的核苷酸佔據時，則該分子在彼位置上一致。在考慮到為了兩個序列之最佳比對需要引入的間隙數目及各間隙長度的情況下，兩個序列之間的一致性百分比與由該等序列共用之一致位置之數目有關。可使用數學演算法實現序列比較及兩個序列之間的一致性百分比之測定。舉例而言，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比可使用諸如以下中所描述之方法來測定：Computational Molecular Biology, Lesk, A. M.編, Oxford University Press, New York, 1988；Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W.編, Academic Press, New York, 1993；Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987；Computer Analysis of Sequence Data, 第I部分, Griffin, A. M.及Griffin, H. G.編, Humana Press, New Jersey, 1994；及Sequence Analysis Primer, Gribskov, M.及Devereux, J.編, M Stockton Press, New York, 1991；其各自以引用之方式併入本文中。舉例而言，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比可使用Meyers及Miller (CABIOS, 1989, 4:11-17)之演算法來測定，該演算法已併入使用PAM120權重殘基表、間隙長度罰分12及間隙罰分4之ALIGN程式(2.0版)中。或者，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比可使用GCG套裝軟體中之GAP程式，使用NWSgapdna.CMP矩陣來測定。通常用於測定序列之間的一致性百分比之方法包括(但不限於) Carillo, H.及Lipman, D., SIAM J Applied Math., 48:1073 (1988)中揭示之方法；該文獻以引用之方式併入本文中。用於測定一致性之技術編碼於公開可獲得之電腦程式中。用以測定兩個序列之間的同源性的例示性電腦軟體包括但不限於GCG套裝程式(Devereux, J.等人, Nucleic Acids Research, 12(1), 387 (1984))、BLASTP、BLASTN及FASTA (Altschul, S. F.等人, J. Molec. Biol., 215, 403 (1990))。

活體外：如本文所用，術語「活體外」係指發生在人工環境中(例如試管或反應容器中、細胞培養物中、皮氏培養皿中等)而非發生在生物體(例如動物、植物或微生物)內的事件。

活體內：如本文所用，術語「活體內」係指發生在生物體(例如動物、植物、或微生物、或其細胞或組織)內之事件。

經分離：如本文所用，術語「經分離」係指物質或實體已與至少一些與其締合(無論是在自然界中抑或在實驗環境中)的組分分離。經分離之物質關於其曾締合之物質的純度水準可不同。經分離之物質及/或實體可與其最初締合之其他組分的至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或更大百分比分離。在一些實施例中，經分離之藥劑之純度超過約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或超過約99%。如本文所用，若物質實質上不含其他組分，則其為「純」的。

實質上經分離：「實質上經分離」意謂物質自形成或偵測該物質之環境實質上分離。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽的組合物。用於分離化合物及其鹽之方法為此項技術中之常規方法。

連接子：如本文所用，「連接子」係指連接兩個分子之分子或分子群組。在一些實施例中，連接子可為可裂解的(例如經由酶接觸、pH改變或溫度改變)。

經修飾：如本文所用，「經修飾」係指分子之狀態或結構改變。可按多種方式修飾分子，包括在化學上、結構上及功能上修飾分子。

天然存在：如本文所用，「天然存在」或「野生型」意謂存在於自然界中而沒有人工輔助或人工參與。

非人類脊椎動物：如本文所用，「非人類脊椎動物」包括除智人外的所有脊椎動物，包括野生及家養物種。非人類脊椎動物之實例包括但不限於哺乳動物，諸如羊駝、爪哇牛(banteng)、野牛、駱駝、貓、牛、鹿、狗、驢、大額牛(gayal)、山羊、豚鼠、馬、駱馬、騾、豬、靈長類動物、兔、馴鹿、綿羊、水牛及犛牛(yak)。

偏離目標：如本文所用，「偏離目標」係指非所欲的活性或與除預期目標外之實體的結合。

可操作地連接：如本文所用，片語「可操作地連接」係指在兩個或更多個分子、構築體、轉錄物、實體、部分或其類似物之間的功能性連接。

患者：如本文所用，「患者」係指可能尋求或需要治療、要求治療、正在接受治療、即將接受治療的個體，或受到針對特定疾病或病況經過訓練之專業人員之照護的個體。

肽：如本文所用，「肽」之長度小於或等於50個胺基酸，例如長度為約5、10、15、20、25、30、35、40、45或50個胺基酸。

醫藥學上可接受：片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指代在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

醫藥學上可接受之賦形劑或醫藥學上可接受之載劑：如本文所用，片語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」係指除本文所描述之化合物(例如能夠懸浮或溶解活性化合物之媒劑)外且具有對患者實質上無毒性及無發炎性之特性的任何成分。賦形劑可包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣、壓縮助劑、崩解劑、染料(顏料)、潤膚劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、調味劑、芳香劑、助滑劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮劑或分散劑、甜味劑及水合用水。例示性賦形劑包括但不限於：丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(磷酸氫二鈣)、硬脂酸鈣、交聯羧甲纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯普維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、普維酮、預膠凝化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。

醫藥學上可接受之鹽：本發明亦包括本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式(例如藉由使游離鹼基團與適合有機酸反應)來修飾母體化合物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及類似物。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、乙酸、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物，以及無毒性銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由習知化學方法合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合之鹽的清單見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁、 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.H. Stahl及C.G. Wermuth (編), Wiley-VCH, 2008及Berge等人, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)，其各自以全文引用之方式併入本文中。

醫藥學上可接受之溶劑合物：如本文所用，術語「醫藥學上可接受之溶劑合物」意謂其中晶格中併入適合之溶劑分子的化合物。適合之溶劑在所投與之劑量下為生理學上可耐受的。舉例而言，溶劑合物可藉由結晶、再結晶或沈澱自包括有機溶劑、水或其混合物之溶液製備。適合溶劑之實例為乙醇、水(例如單水合物、二水合物及三水合物)、 N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲亞碸(DMSO)、 N,N'-二甲基甲醯胺(DMF)、 N,N'-二甲基乙醯胺(DMAC)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMEU)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)、乙腈(ACN)、丙二醇、乙酸乙酯、苯甲醇、2-吡咯啶酮、苯甲酸苯甲酯及其類似物。當水為溶劑時，溶劑合物稱作「水合物」。

藥物動力學：如本文所用，「藥物動力學」係指分子或化合物在涉及確定向活生物體投與之物質的結果時的任何一或多種特性。藥物動力學分成若干領域，包括吸收、分佈、代謝及排泄之程度及速率。此通常稱作ADME，其中：(A)吸收為物質進入血液循環之過程；(D)分佈為物質在整個體液及身體組織中之分散或擴散；(M)代謝(或生物轉化)為母體化合物變成子體代謝物之不可逆轉化；及(E)排泄(或消除)係指自身體消除物質。在罕見情況下，一些藥物在身體組織中不可逆地積聚。

預防：如本文所用，術語「預防」係指部分或完全地延遲感染、疾病、病症及/或病況之發作；部分或完全地延遲特定感染、疾病、病症及/或病況之一或多種症狀、特徵或臨床表現的發作；部分或完全地延遲特定感染、疾病、病症及/或病況之一或多種症狀、特徵或臨床表現的發作；部分或完全地延遲感染、特定疾病、病症及/或病況之進程；及/或降低罹患與感染、疾病、病症及/或病況相關之病變的風險。

增殖：如本文所用，術語「增殖」意謂生長、擴增或增加或引起快速生長、擴增或增加。「增殖性」意謂具有增殖能力。「抗增殖性」意謂具有與增殖性特性相對或相反之特性。

預防性：如本文所用，「預防性(prophylactic)」係指用於預防疾病擴散之治療或作用過程。

預防(prophylaxis)：如本文所用，「預防」係指為維持健康及預防疾病擴散而採用之措施。

所關注蛋白質：如本文所用，術語「所關注蛋白質」或「所需蛋白質」包括本文所提供之蛋白質及其片段、突變體、變體及改變形式。

經純化：如本文所用，「純化(purify)」、「經純化(purified)」、「純化(purification)」意謂自非所需組分、材料污物、混雜物或缺陷品變得實質上純的或乾淨的。「經純化」係指純的狀態。「純化」係指變純的過程。

區/ 區域(Region)：如本文所用，術語「區」係指區帶(zone)或一般區域(area)。在一些實施例中，當提及多肽或蛋白質時，區域可包括沿多肽或蛋白質之線性胺基酸序列，或可包括三維區域、抗原決定基或抗原決定基簇。當提及聚核苷酸時，區域可包括沿聚核苷酸之線性核酸序列，或可包括三維區域、二級結構或三級結構。區域可包括末端區域。如本文所用，術語「末端區域」係指位於既定實體之端部或末端處的區域。當提及多肽時，末端區域可包括N端及/或C端。N端係指多肽的具有游離胺基酸胺基之末端。C端係指多肽的具有游離胺基酸羧基之末端。N端及/或C端區域可指代單一末端官能基、單一胺基酸或位於任一端處之多個胺基酸。當提及聚核苷酸時，末端區域可包括5'端及3'端。5'端係指聚核苷酸的包括游離核酸磷酸酯基之末端。3'端係指聚核苷酸的包括游離核酸羥基之末端。聚核苷酸末端區域可指代單一末端官能基、單一核苷酸或位於末端處之多個核苷酸。

RNA 及DNA：如本文所用，術語「RNA」或「RNA分子」或「核糖核酸分子」係指核糖核苷酸之聚合物；術語「DNA」或「DNA分子」或「去氧核糖核酸分子」指代去氧核糖核苷酸之聚合物。DNA及RNA可分別例如藉由DNA複製及DNA轉錄天然合成；或化學合成。RNA及DNA可為單股(亦即，分別為ssRNA或ssDNA)或多股(例如雙股，亦即分別為dsRNA及dsDNA)。如本文所用之術語「信使RNA」或「mRNA」係指編碼一或多個多肽鏈之胺基酸序列的單股RNA。

樣本：如本文所用，術語「樣本」係指較大實體之一部分或子集。來自生物體或生物學材料之樣本在本文中稱為「生物樣本」且可包括但不限於組織、細胞及體液(例如血液、黏液、淋巴液、滑液、腦脊髓液、唾液、羊水、羊膜臍帶血、尿液、陰道液及精液)。樣本可進一步包括由完整生物體或其組織、細胞或組成部分之子集或其級分或部分製備的均質物、溶解物或提取物，包括但不限於例如血漿；血清；脊髓液；淋巴液；皮膚、呼吸道、腸道及生殖泌尿道之外部切片；淚液；唾液；乳汁；血球；腫瘤；及器官。樣本可進一步包括培養基，諸如營養培養液或凝膠，其可含有細胞組分，諸如蛋白質或核酸分子。

信號序列：如本文所用，片語「信號序列」係指可導引蛋白質之轉運或定位的序列。

單一單位劑量：如本文所用，「單一單位劑量」為以一個劑量/一次性/單一途徑/單一接觸點中投與(亦即單次投與事件)的任何治療劑量。在一些實施例中，單一單位劑量以離散劑型(例如錠劑、膠囊、貼片、已裝載之注射器、小瓶等)提供。

分次劑量：如本文所用，「分次劑量」為將單一單位劑量或總日劑量分成兩個或更多個劑量。

穩定：如本文所用，「穩定」係指實體足夠穩固以經受住某一程度之擾動的狀態。舉例而言，穩定化合物或蛋白質可在自反應混合物分離至適用純度期間保持完整。

穩定化：如本文所用，術語「使…穩定」或「穩定化」意謂使之穩定或變得穩定。

個體：如本文所用，術語「個體」係指可投與或施用根據本發明之化合物、組合物、方法、套組或裝置，例如以用於實驗、診斷、預防及/或治療目的之任何生物體。個體可包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及人類)及植物。接受、需要、符合條件或尋求醫學治療之個體在本文中稱為「患者」。

實質上：如本文所用，術語「實質上」係指展現所關注特徵或特性之總程度或等級或接近總程度或等級之定性狀況。生物技術中之普通技術者應理解，生物及化學現象很少(若曾有)進行完全及/或繼續進行至完全或達成或避免絕對結果。因此，本文使用術語「實質上」以表示許多生物及化學現象中所固有的潛在完整性缺乏。

患有：「患有」疾病、病症及/或病況之個體已診斷患有該疾病、病症及/或病況或呈現其一或多種症狀。

易患：「易患」疾病、病症及/或病況之個體尚未診斷患有該疾病、病症及/或病況及/或可能未展現其症狀，但具有出現疾病或其症狀之傾向。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病況(例如神經退化性疾病)之個體的特徵可在於以下中之一或多者：(1)與罹患該疾病、病症及/或病況相關之基因突變；(2)與罹患該疾病、病症及/或病況相關之遺傳多形現象；(3)與該疾病、病症及/或病況相關之蛋白質及/或核酸的表現及/或活性增大及/或減小或其機能失調；(4)與罹患該疾病、病症及/或病況相關之習慣及/或生活方式；(5)該疾病、病症及/或病況之家族史；及(6)暴露於及/或感染與罹患該疾病、病症及/或病況相關之微生物。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病況之個體將罹患該疾病、病症及/或病況。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病況之個體不會罹患該疾病、病症及/或病況。

持續釋放：如本文所用，術語「持續釋放」係指化合物或藥劑在特定時段內的釋放速率通常相對受控或恆定。

合成：術語「合成」意謂藉由人工產生、製備及/或製造。本發明之合成聚核苷酸、多肽或其他分子可使用化學或酶過程製備。

目標：如本文所用，術語「目標」係指所關注或注意之實體，其可包括個體、器官、組織、細胞、蛋白質、核酸、生物分子或任何前述者之群組、複合物或部分。在一些實施例中，目標可為蛋白質或其抗原決定基，抗體對該蛋白質或其抗原決定基具有親和力或抗體需要、經設計或經發展以具有親和力。如本文所用，術語「目標」亦可用於指代藥劑針對於特定對象之活性。舉例而言，對特定蛋白質「X」具有親和力之抗體可稱為目標蛋白X或可稱作靶向蛋白質X之抗體或稱作蛋白質X 靶向抗體。類似地，作為抗原活性之主體的對象可稱作「靶向」對象。舉例而言，在抗體對特定蛋白質「X」具有親和力之情況下，蛋白質X可稱作由抗體所靶向。

治療劑：術語「治療劑」係指當向個體投與時，具有治療、診斷及/或預防作用及/或引起所需生物學及/或藥理學作用的任何藥劑。能夠在活生物體中產生生物學作用的治療劑在本文中稱作「藥物」。

治療有效量：如本文所用，術語「治療有效量」意謂待向患有或易患感染、疾病、病症及/或病況的個體遞送之藥劑(例如抗體或其他治療劑)的量，當以該量遞送或投與時，足以治療該感染、疾病、病症及/或病況、改善其症狀、對其進行診斷、預防及/或延遲其發作。在一些實施例中，治療有效量將以單一劑量形式提供。在一些實施例中，治療有效量係以包括複數個劑量之劑量方案投與。熟習此項技術者應瞭解，在一些實施例中，若單位劑型包括在作為此類劑量方案之一部分投與時有效的量，則可認為其包括治療有效量之特定藥劑或實體。

治療有效結果：如本文所用，術語「治療有效結果」意謂在患有或易患感染、疾病、病症及/或病況之個體中足以治療該感染、疾病、病症及/或病況、改善其症狀、對其進行診斷、預防及/或延遲其發作的結果。

總日劑量：如本文所用，「總日劑量」為在24小時時段內給予或以處方開具之量。其可呈單一單位劑量形式進行投與。

治療：如本文所用，術語「治療」係指部分或完全地減緩、減輕、改善、緩解特定感染、疾病、病症及/或病況、延遲其發作、抑制其進程、降低其嚴重程度及/或降低其一或多種症狀或特徵的發生率。舉例而言，「治療」個體之神經退化性疾病可指代抑制神經退化；促進神經元細胞健康；逆轉、預防或減少腦中斑塊或纏結之形成；及/或逆轉、預防或減少個體之記憶損失或其他神經功能或活性之損失。出於降低罹患與某種疾病、病症及/或病況相關之病變的風險之目的，可向未展現該疾病、病症及/或病況之病徵的個體及/或向僅展現該疾病、病症及/或病況之早期病徵的個體投與治療。

未經修飾：如本文所用，「未經修飾」係指在以任何方式改變之前的任何物質、化合物或分子。未經修飾可指代生物分子之野生型或原生形式。分子可進行一系列修飾，由此，各經修飾分子可充當用於後續修飾之「未經修飾」起始分子。

載體：如本文所用，「載體」為轉運、轉導或以其他方式充當異源分子載劑的任何分子或部分。本發明之載體可以重組方式產生。 VII. 等效物及範疇

熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定根據本文所描述之發明的特定實施例的許多等效物。本發明之範疇不欲受限於以上描述，而是如隨附申請專利範圍中所闡述。

在申請專利範圍中，除非相反地指示或另外從上下文顯而易見，否則諸如「一(a/an)」及「該」之冠詞可意謂一個或超過一個。除非相反地指示或另外自上下文顯而易見，否則若一個、超過一個或所有群組成員存在於、用於既定產物或過程中或以其他方式與既定產物或過程有關，則在群組的一或多個成員之間包括「或」之申請專利範圍或描述被視為滿足。本發明包括群組中恰好一個成員存在於、用於既定產物或過程中或以其他方式與既定產物或過程相關之實施例。本發明包括超過一個或所有的群組成員存在於、用於既定產物或過程中或以其他方式與既定產物或過程有關的實施例。

亦應注意，術語「包含」意欲為開放性的且允許但不要求包括額外要素或步驟。當本文使用術語「包含」時，亦因此涵蓋及揭示術語「由…組成」。

當給出範圍時，包括端點。此外，應理解，除非另有指示或以其他方式自上下文及一般熟習此項技術者之理解顯而易見，否則表述為範圍之值可在本發明之不同實施例中採用所陳述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另外明確規定，否則達到該範圍下限之單位的十分之一。

即使未以引用文件明確陳述，所有所引用來源，例如本文所引用之參考文獻、公開案、資料庫、資料庫條目及技術仍均以引用之方式併入本申請案中。

章節及表格標題不意欲為限制性的。實例實例1. 抗原製備

進行抗原製備以支援抗人類tau抗體之產生及表徵。與具有對應於病理性tau之不同磷酸化殘基的幾種tau蛋白抗原一起製備包括人類微管相關蛋白tau同功型2 (SEQ ID NO: 274)的增濃之成對螺旋絲(ePHF；十二烷基肌酸鈉不可溶之tau)。相關序列呈現於表 6中。磷酸化殘基在表格中加底線。表6. Tau蛋白抗原

抗原	序列	SEQ ID NO
人類微管相關蛋白tau同功型2	MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL	274
PT3抗原決定基肽 (pT212/pT217)	TPGSRSR TPSLP TPPTREPK	275
肽5 (pT212/pS214/pT217)	GTPGSRSR TP SLP TPPTRE	276
肽12 (pS396/pS404/pS409)	RENAKAKTDHGAEIVYK SPVVSGDT SPRHL SNVSSTG	277
肽1 (AT120抗原決定基)	PTREPKKV	278

Tau蛋白抗原與鑰孔血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin；KLH)結合以供免疫接種。為了ePHF抗原製備，自AD或非AD額葉皮質組織之部分分離ePHF。根據由Greenberg及Davies (1990)關於輕微修飾(Liu等人, J Neuroscience, 2016，其內容以全文引用之方式併入本文中)所描述之方法來製備皮質組織部分。簡言之，用含蛋白酶抑制劑(Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ)及磷酸酶抑制劑混合物(ThermoFisher, Waltham, MA, 目錄號78437)之冷均質化緩衝液(10 mM Tris/1 mM EDTA/0.8 M NaCl/10%蔗糖，pH 7.4)或1 mM NaF/1 mM Na ₃VO ₄在Teflon玻璃均質器中使腦組織均質化。隨後在4℃下以27,000× g離心腦均質物30 min。在1%(v/v) 2-巰基乙醇存在下，在37℃下用1% (w/v) N-月桂醯基肌胺酸萃取所得上清液2.5 h，之後在室溫下以108,000× g離心30 min。用每管0.5 mL PBS快速沖洗自此離心回收之離心塊一次。捨棄沖洗之PBS。將另0.5 mL PBS添加至各管中以溶解PHF。彙集來自6個管之PHF，且對彙集之PHF溶液進行音波處理。將所得溶液濃縮約5×且進一步進行音波處理。隨後藉由定性HT7西方及PT3 ELISA定量評估分析PHF樣本。隨後將PHF樣本儲存於-80℃。實例2. 免疫接種

將發育以表現具有人類可變域之抗體的轉殖基因小鼠用於ePHF(如實例1中所描述來製備)之免疫接種。藉由酶聯免疫吸附分析(ELISA)針對結合於tau蛋白抗原之抗體的存在篩選來自免疫接種小鼠之血清。將血清測試對於抗原特異性抗體呈陽性的免疫接種小鼠用於製備融合瘤細胞。藉由直接ELISA篩選來自融合瘤細胞培養基之上清液以鑑別產生抗原特異性抗體之細胞。選擇產生具有陽性抗原結合之抗體的融合瘤純系以用於次選殖及抗體序列分析。

所選純系之可變域胺基酸序列包括表 1中呈現之序列，其中各ID#對應於由所選融合瘤純系表現之抗體。進行互補決定區(CDR)分析以鑑別重鏈CDRH1、CDRH2及CDRH3序列以及輕鏈CDRL1、CDRL2及CDRL3序列。鑑別之CDR胺基酸序列包括表 1中呈現之序列。實例3. Tau結合

製備一組具有選自表 1中呈現之彼等可變域的純系特異性可變域對及人類IgG1恆定域的重組人類IgG1抗體。藉由直接ELISA分析此等候選抗體之ePHF結合及相對於野生型tau對ePHF之特異性。

針對直接ePHF及野生型tau ELISA，首先用ePHF或野生型tau塗佈盤。在PBS中製備抗原溶液，且將50 µL吸移至各孔。覆蓋盤且在37℃下培育一小時或在4℃下培育隔夜。隨後洗滌盤且藉由添加150 µl阻斷緩衝液至各孔來進行阻斷，且在室溫下培育一小時。隨後洗滌盤，之後添加在阻斷緩衝液中製備的連續稀釋候選抗體樣本。藉由洗滌盤及向各孔添加經酶標記之二級抗體於阻斷緩衝液中之溶液來進行候選抗體結合偵測。藉由添加受質及進行所得反應產物之分光光度分析來偵測二級抗體結合。結合於ePHF及野生型tau之抗體半數最大有效濃度(EC50)呈現於表 7中。表7. ELISA結果

ID#	ePHF EC50 (nM)	野生型Tau EC50 (nM)
VY001	0.02	無結合
VY002	0.03	無結合
VY003	0.06	無結合
VY004	0.07	無結合
VY005	0.07	無結合
VY006	0.11	無結合
VY007	0.18	無結合
VY008	0.27	無結合
VY009	1.74	無結合
VY010	8.99	無結合
VY011	0.03	無結合
VY012	0.04	0.01
VY013	0.06	0.98
VY014	6.23	0.04
VY016	無結合	無結合
VY017	無結合	無結合
VY018	無結合	無結合
VY019	無結合	無結合
VY020	無結合	無結合

實例4. 抗原決定基親和力分析

藉由Octet (ForteBio, Menlo Park, CA)分析評估抗人類tau抗體的iPHF親和力。製備一組具有選自表 1中呈現之彼等可變域的純系特異性可變域對及人類IgG1恆定域的重組人類IgG1抗體。在動力學緩衝液(kinetic buffer)(ForteBio)中將候選抗體固定在生物感測器尖端(ForteBio)上。隨後洗滌生物感測器尖端，之後引入iPHF於動力學緩衝液中之溶液以分析候選抗體之締合及解離。使用Data Analysis HT第11.1版獲得親和力量測結果(K _D)且校正背景及高頻雜訊。結果呈現於表 8中。表8. 親和力分析結果

ID#	iPHF K _D(nM)
VY007	0.6
VY005	1.0
VY002	1.0
VY009	1.1
VY006	1.5
VY010	1.5
VY011	2.0
VY008	2.3
VY020	2.6
VY013	2.9
VY018	3.0
VY004	3.7
VY017	3.7
VY003	4.6
VY012	5.1
VY014	5.3
VY001	7.7

表8中所示之抗體皆展示小於10 nM之K _D值，抗體VY002、VY005及VY007展示小於或等於1 nM之K _D值。實例5. 藉由肽抗原進行抗原決定基分組(binning)

藉由夾心ELISA對抗人類tau抗體進行PHF tau抗原決定基分組分析。製備一組具有選自表 1中呈現之彼等可變域的純系特異性可變域對及人類IgG1恆定域的重組人類IgG1抗體。在分析中將抗tau抗體AT120 (針對肽1)、PT3 (針對肽5)及C10.2 (針對肽12)用作捕捉抗體。於PBS中以1 µg/ml之濃度稀釋捕捉抗體，且將50 µl溶液用於塗佈每個分析盤孔。覆蓋盤且在4℃下培育隔夜。隨後洗滌盤且藉由添加150 µl阻斷緩衝液至各孔來進行阻斷，且在室溫下培育一小時。再次洗滌盤，之後用含ePHF或野生型tau之阻斷緩衝液塗佈，隨後在室溫下培育1小時。隨後洗滌盤，之後添加在阻斷緩衝液中製備的連續稀釋候選抗體樣本。藉由洗滌盤及向各孔添加經酶標記之二級抗體於阻斷緩衝液中之溶液來進行候選抗體結合偵測。藉由添加受質及進行所得反應產物之分光光度分析來偵測二級抗體結合。基於所測試各抗tau捕捉抗體之觀測到的競爭(抗原決定基阻斷)，測定所測試之各候選抗體的抗原決定基「分組(bin)」。結果展示於表 9中。表9. 抗原決定基分組結果

ID#	抗原決定基組
VY017	AT120
VY013	C10.2
VY004	PT3
VY005	PT3
VY014	C10.2
VY002	PT3
VY008	PT3

多種抗體競爭與PT3之抗原決定基結合，一種抗體競爭結合AT120，且兩種抗體競爭與C10.2之抗原決定基結合。

進行額外競爭分析以進一步表徵VY014之結合特異性。特定言之，測試VY014與僅S404經磷酸化之Tau(pS404)肽(DHGAEIVYKSPVVSGDTpSPRHLSNVSSTG；SEQ ID NO: 281)的結合。如圖 1A中所示，使用來自表 6 之肽12 (與C10.2/PHF1結合)(SEQ ID NO: 277)的競爭性ELISA顯示，Tau(pS404)肽競爭性地抑制VY014與肽12之結合。雖然顯示PHF-1結合於tau之C端(肽12)( 圖1A)，但其並不結合於Tau(pS404)肽( 圖1B)。最後，AC04肽(由抗體PT3 ( 圖1C)識別且對應於雙重磷酸化肽：CSRpTPSLPpTPPTREPK；SEQ ID NO: 282)並不抑制VY014結合於TauS404 ( 圖1B)。此等結果表明，VY014結合於在S404處經磷酸化之tau且展現與PHF-1不同的磷酸化tau物種結合模式。實例6. 藉由PepScan重疊磷酸化肽文庫進行抗人類Tau抗體之抗原決定基分組

使用PepScan重疊磷酸化肽文庫策略進行15種額外抗tau抗體(亦即VY003、VY007、VY004、VY006、VY011、VY012、VY009、VY018、VY001、VY019、VY020、VY005、VY002、VY008及VY013)之抗原決定基分組。

簡言之，所用之PepScan文庫包括212個磷酸化重疊18-mer肽，其中各片段含有至少一個磷酸化位點(除5個片段外)。Tau具有45個絲胺酸、35個蘇胺酸及5個酪胺酸，總共85個可能位點。

在對照輪次中，測試PT3、PHF1及C10.2抗體與PepScan文庫之結合，且發現其結合於其預期抗原決定基。特定言之，PT3結合於胺基酸201-228，PHF1結合於胺基酸13-34及377-408，且C10.2結合於胺基酸39-56、205-222及383-402。

表10概述藉由所測試抗體使用PepScan文庫識別之抗原決定基。表10. 抗原決定基定位

抗體	肽抗原決定基 ( 胺基酸殘基 )
PT3	201-228
PHF1	13-34; 377-408
C10.2	39-56, 205-222, 383-402
MC1	1-22
IPN002	2-24
AT8	187-218
AT180	215-238
VY003	35-62, 53-76, 187-218
VY007	187-218
VY006	187-218
VY004	33-64; 53-82, 159-178, 165-182, 197-214, 201-226, 229-246
VY011	183-201; 187-212
VY012	5-34
VY009	217-242
VY018	217-242
VY001	187-218
VY019	217-242
VY020	187-218
VY005	33-64, 53-82, 159-178, 165-188, 191-230
VY002	35-62, 107-124, 203-220
VY008	35-64, 53-82, 159-188, 197-214, 201-224
VY013	53-78, 329-348, 381-408

*胺基酸殘基與具有來自表 10之序列SEQ ID NO: 274的人類tau相關。

與MC1及IPN002類似，VY012展現與Tau之N端區的強結合。

VY003、VY007、VY006、VY011、VY001及VY020展現與AT8抗體類似的肽區域結合。然而，使用橫跨胺基酸193-210之磷酸化肽(DRpSGYpSpSPGpSPGpTPGpSRpS；SEQ ID NO: 283)的競爭性ELISA並未證實AT8與VY003、VY007、VY006及VY001之間的競爭(圖2)，表明此等抗體對於193-210區可具有與AT8不同之結合特異性。

VY009及VY018展現與含有pT231之肽區域(Tau217-242)的結合。

VY004、VY005及VY008展示與PT3 (Tau201-228)類似的富脯胺酸域強結合，而VY002顯示與PepScan重疊磷酸化肽(Tau203-220)之極弱結合。VY004、VY005、VY002及VY008亦顯示與tau之其他區域，尤其N端區(Tau33-64及Tau53-82)的強結合。

VY013顯示與tau之C端區(Tau381-408)以及N端區(Tau53-78)的強結合。實例7. AT8分組抗體之精細抗原決定基定位

此實例描述經試驗性分類屬於AT8分組的抗體(亦即VY003、VY007、VY006、VY011、VY001及VY020)的結合特異性之進一步表徵。

作為初始實驗，藉由生物膜層干涉測量術(BLI；Octet分析)測試抗體結合於AT8肽(tau之胺基酸195-215)的能力。簡言之，將磷酸化肽固定在鏈黴親和素生物感測器尖端上，且使用八點濃度梯度評估各抗體之結合能力。

如表 11中所示，VY003、VY007、VY006、VY011及VY001顯示AT8肽強結合，而VY020未顯示肽結合。表11. 藉由BLI測試的AT8分組抗體對AT8肽之親和力

抗體	KD (pM)
AT8 (陽性對照)	309
hIgG1同型對照	無結合
VY003	12.4
VY007	18.2
VY006	3.82
VY011	8.9
VY001	4.35
VY020	無結合

為進一步評估VY003、VY007、VY006、VY011及VY001之結合特徵，使用高解析度亞磷酸化肽文庫藉由單點ELISA測試此等抗體結合於AT8肽之不同磷酸化物種之能力。

簡言之，產生之肽顯示含有多個可能磷酸化位點之已知抗原決定基內的所有可能磷酸化模式組合。使用單點ELISA來基於各肽之個別磷酸化模式測定差異性結合。收集OD值(450nm)(如表 13中所示)，其中較強陽性信號展示為較高OD值，其指示結合增加。

表12列出用於結合分析之Tau191-214磷酸化肽，且表 13概述抗體與磷酸化肽之特異性結合模式。表12. 用於結合分析之Tau191-214磷酸化肽

SEQ ID	描述	序列
284	pS199	SGDRSGYS(pS)PGSPGTPGSRSRTPS
285	pS202	SGDRSGYSSPG(pS)PGTPGSRSRTPS
286	pT205	SGDRSGYSSPGSPG(pT)PGSRSRTPS
287	pS199-pS202-pT205	SGDRSGYS(pS)PG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS
288	pS199-pS202	SGDRSGYS(pS)PG(pS)PGTPGSRSRTPS
289	pS202-pT205	SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS
290	pS199-pT205	SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS

表13. AT8分組抗體之結合分析(OD值 ^*)

SCBio-4PEG- 肽(Tau191-214)	VY003	VY007	VY006	VY011	VY001	AT8 Mab	pS199 Rab	pS202 Rab	hIgG1 同型對照
pS199-old	0.062	0.057	0.063	0.544	0.059	0.056	3.168		0.060
pS199	0.065	0.057	0.054	0.103	0.059	0.056	3.207		0.058
pS202	0.065	1.142	0.345	0.060	2.996	0.058		3.203	0.055
pT205	0.060	2.023	0.365	0.060	3.117	0.065		0.208	0.054
pS199-pS202-pT205	3.083	3.082	3.124	1.691	3.152	3.069		1.085	0.245
pS199-pS202	0.082	0.544	0.435	1.222	1.906	2.389		3.203	0.062
pS202-pT205	3.064	3.063	3.087	0.402	3.149	2.940		0.740	0.249
pS199-pT205	0.119	3.134	3.124	0.518	3.163	0.139	3.162		0.090

*值係在OD450 nm下之讀數

如表 13中所示，許多抗體顯示不同於AT8的Tau191-214磷酸化肽物種結合模式。AT8未結合於單獨磷酸化之肽中之任一者，展現與所有雙重磷酸化肽之結合，即使與pS199/pT205肽之結合較弱，且與三重磷酸化肽(pS199/pS202/pT205)之結合較強。

VY003、VY007、VY006、VY011及VY001皆展現與三重磷酸化肽(pS199/pS202/pT205)之結合。當肽在pS202/pT205處雙重磷酸化時，VY003展現結合。當S202及T205單獨經磷酸化時，VY007展現肽結合，且VY007對所有雙重磷酸化肽展現結合，儘管相較於另兩個雙重磷酸化肽(pS202/pT205及pS199/pT205)，對在pS199/pS202處雙重磷酸化之肽的結合更弱。當S202及T205單獨經磷酸化時，VY006展現肽結合；然而，當僅pS199經磷酸化時，未觀測到結合，且當肽在pS202/pT205及pS199/pT205處雙重磷酸化時，觀測到最強結合。此表明，VY006可能與pT205及額外抗原決定基(諸如pS199及/或pS202)強結合。當肽上之T205及至少一個其他位點經磷酸化時，VY007及VY006均顯示最強結合。VY001展現與S202及T205單獨經磷酸化之肽以及所有三個雙重磷酸化肽的結合。

當S199單獨經磷酸化時，以及當肽在pS199/pT205、pS202/pT205及pS199/pS202處雙重磷酸化時，VY011展現肽結合。當所有三個位點(pS199/pS202/pT205)經磷酸化時，VY011顯示最強肽結合。值得注意的是，VY011為當S199單獨經磷酸化時展現肽結合的唯一抗體。如表 14中所示，VY011展現pS199肽之奈莫耳結合，而VY020與AT8均未展現肽結合，如藉由BLI所評估。表14. 藉由BLI評估的VY011對pS199之特異性

抗體	KD (nM)
pS199 Ab (陽性對照)	0.004
hIgG1同型對照	無結合
AT8	無結合
VY011	1.049
VY020	無結合
VY003	無結合
VY006	無結合
VY007	無結合
VY001	無結合

另外，藉由單點ELISA發現VY011與VY020均不結合AT270肽(pT181；Tau172-186)。

此等結果總體表明，VY003、VY007、VY006、VY011及VY001抗體展現與AT8不同之磷酸化tau物種結合模式，且VY011唯一地結合於在S199處單獨磷酸化之tau肽。亦觀測到此等四種抗體相對於彼此不同之結合模式。實例8. PT3分組抗體之精細抗原決定基定位

此實例描述經試驗性分類屬於PT3分組的抗體(亦即VY004、VY005、VY002及VY008)的結合特異性之進一步表徵。

為評估VY004、VY005、VY002及VY008之結合特徵，使用高解析度亞磷酸化肽文庫藉由單點ELISA以實例7中所描述之方式測試此等抗體結合於Tau204-222肽之不同磷酸化物種的能力。收集OD值(450nm)(如表 16及表 18中所示)，其中較強陽性信號展示為較高OD值，其指示結合增加。

表15列出用於結合分析之Tau204-222磷酸化肽，且表 16概述抗體與磷酸化肽之特異性結合模式。表15. Tau204-222磷酸化肽

SEQ ID	描述	序列
291	pT212	GTPGSRSR(pT)PSLPTPPTRE
292	pS214	GTPGSRSRTP(pS)LPTPPTRE
293	pT217	GTPGSRSRTPSLP(pT)PPTRE
294	pT212/pS214	GTPGSRSR(pT)P(pS)LPTPPTRE
295	pT212/pT217	GTPGSRSR(pT)PSLP(pT)PPTRE
296	pS214/pT217	GTPGSRSRTP(pS)LP(pT)PPTRE
297	pT212/pS214/pT217	GTPGSRSR(pT)P(pS)LP(pT)PPTRE

表16. PT3分組抗體之結合分析(450nm下之OD值)

SCBiot-(dPEG4)-肽(Tau204-222)	VY004	VY005	VY002	VY008	hIgG1 同型對照	PT3-hIgG1	AT100
pT212	0.082	0.087	0.055	0.112	0.060	3.162	0.069
pS214	0.069	0.092	0.058	0.143	0.061	3.142	0.065
pT217	0.287	2.967	0.068	3.134	0.083	3.132	0.068
pT212, pS214, pT217	0.795	0.789	0.060	2.418	0.053	3.166	0.187
pT212, pS214	0.067	0.111	0.055	0.186	0.059	3.142	0.071
pS214, pT217	0.207	2.468	0.062	2.825	0.059	3.131	0.067
pT212, pT217	2.623	2.593	0.060	3.123	0.057	3.158	0.069

如表 16中所示，VY004、VY005、VY002及VY008顯示不同於PT3的Tau204-222磷酸化肽物種結合模式。PT3對所有測試之單一、雙重及三重磷酸化肽展現結合。

當肽在T217處單獨經磷酸化時、在pS214/pT217及pT212/pT217處雙重磷酸化(儘管對於pS214/pT217而言，顯著較弱)及三重磷酸化(pT212/pS214/pT217)時，VY004展現結合。VY005及VY008顯示類似結合模式，其中當肽在T217處單獨經磷酸化、在pS214/pT217及pT212/pT217處雙重磷酸化及三重磷酸化(pT212/pS214/pT217)時，皆具有結合。在此實驗中，VY002未結合於磷酸化肽中之任一者。

進一步測試具有不同於上文所描述之Tau204-222磷酸化肽之長度的橫跨PT3抗原決定基的額外肽。表 17列出此實驗中使用之肽。表17. 額外PT3肽

肽	特異性	序列	SEQ ID NO:
AC04	pT212, pT217	CSR(pT)PSLP(pT)PPTREPK	282
wtTau C2	AT120	219-227	-
tPeptide 5 (204-222)	pT212, pS214, pT217	GTPGSRSR(pT)P(pS)LP(pT)PPTRE	276

如所預期，PT3對所有3種肽展現結合( 表18)。與上文所描述之結果一致，VY004、VY005及VY008皆顯示對雙重磷酸化(pT212/pT217) AC04肽之結合。VY004、VY005及VY008亦顯示對tpeptide5 (pT212/pS214/pT217)之結合，儘管VY004及VY005之結合較弱。表18. PT3分組抗體之結合分析(450nm下之OD值)

肽	VY004	VY005	VY008	PT3-hIgG1	IPN002-hIgG1	hIgG1 同型對照
AC04	2.850	2.825	2.963	2.802	0.211	0.147
wtTau C2	0.169	0.153	0.125	1.202	0.161	0.124
tPeptide5	0.382	0.288	2.872	2.806	0.281	0.141

此等結果總體表明，VY004、VY005及VY008展現不同於PT3的磷酸化tau物種結合模式。另外，VY005及VY008似乎需要T217磷酸化以進行結合。實例9. AT180分組抗體之精細抗原決定基定位

此實例描述經試驗性分類屬於AT180分組的抗體(亦即VY009、VY018及VY019)的結合特異性之進一步表徵。

重疊磷酸化肽文庫之篩選將所有三種抗體鑑別為結合於與AT180類似之區域，如藉由其與磷酸化肽(pT)PP(pT)REPKKVAVVR(pT)PPK (Tau217-234；SEQ ID NO: 298)之結合所表明( 表 19)，如藉由BLI所評估。表19. AT180分組抗體對Tau217-234磷酸化肽之結合親和力

抗體	KD (nM)
AT180	0.005
VY009	0.31
VY018	4.08
VY019	3.7

接著，測試三種抗體結合在T231處單獨經磷酸化之AT180肽的能力(Tau225-240：KVAVVR(pT)PPKSPSSAK；SEQ ID NO: 299)。如表 20中所示，所有三種抗體展現奈莫耳/次奈莫耳範圍內之pT231肽結合，如藉由BLI所評估。表20. AT180分組抗體對pT231磷酸化肽之結合親和力

抗體	KD (nM)
AT180	0.006
hIgG1同型對照	無結合
pT231 mAb	1.950
VY009	0.439
VY018	3.649
VY019	11.539

最後，使用ELISA測試三種抗體結合於具有不同磷酸化殘基組合之AT180肽的能力。用於該實驗中之磷酸化肽展示於表 21中。表21. AT180磷酸化肽

SEQ ID	描述	序列
299	pT231	KVAVVR(pT)PPKSPSSAK
300	pS235	KVAVVRTPPK(pS)PSSAKPS
301	pT231/pS235	KVAVVR(pT)PPK(pS)PSSAKPS

如圖 3中所示，雖然VY009、VY018及AT180 (及在較小程度上VY019)展現對pT231磷酸化肽及pT231/pS235磷酸化肽之結合，但該等抗體未展現與pS235磷酸化肽之結合。

圖 1A 至圖 1C展示指定抗體(±競爭者)與肽12 (對應於SEQ ID NO: 277)( 圖 1A)、TauS404肽( 圖 1B)或AC04肽( 圖 1C)之結合的競爭ELISA分析結果。

圖 2展示在存在或不存在VY003、VY007、VY006、VY001或同型抗體對照下，AT8與PepScan片段97 (對應於SEQ ID NO: 283)之結合的競爭ELISA分析結果。

圖 3展示指定抗體與具有以下磷酸化殘基之Tau肽之結合的單點ELISA分析結果：pT231 (左側條形)、pS235 (右側條形)或pT231/pS235 (中間條形)。


          <![CDATA[<110> 美商航海家醫療公司(VOYAGER THERAPEUTICS, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> TAU結合化合物]]>
          <![CDATA[<130> 2057.1314USPRO]]>
          <![CDATA[<140> 110147015]]>
          <![CDATA[<141> 2021-12-15]]>
          <![CDATA[<160> 280   ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Glu Val Gln Met Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Arg Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Arg Ser Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Leu Gly Ile Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Tyr Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ile Ser Leu Arg Asp Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Asn Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Leu Gly Arg Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Arg Ser Ser Ser Ser Ile Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu His 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Gly His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Arg Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ser Ile Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Leu Gly Arg Gly Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Val Tyr Thr Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Arg Gly Leu Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Tyr Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Ile Ser Gly Ser Ser Ser Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Met 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Gly Gly Arg Tyr Gly Tyr Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Glu Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala Ile Ile Tyr Trp Asn Asp His Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Asn Arg Leu Thr Phe Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Arg Val Thr Gly Glu Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Thr Thr His Phe His His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Gln 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ala Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Gly Ile Val Gly Thr Pro Gly Leu Gly Met Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Asn Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Leu Gly Arg Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Ala 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Met Ser Ile Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Gly Asp Gly Tyr Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Asn Ser Thr Ile Lys Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ser Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Phe 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 
              50                  55                  60                  
          Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Thr Asp Tyr Pro Lys Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 126]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Ile Gly Ala Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Gly Glu Thr Leu Glu Gly Ala Thr Ile Gly Tyr Tyr Tyr Gly 
                      100                 105                 110         
          Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile Asn Ala 
                      20                  25                  30          
          Arg Met Ala Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Val Leu Ile Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Ile Arg Gly Tyr Ser Tyr Asn Tyr Gly Met Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Val 
                          85                  90                  95      
          Thr Gln Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Thr Asp Phe Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Gln Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Ser Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Phe Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Val Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ser Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Lys Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Gln Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Leu Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Lys Arg Phe Phe Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Gln Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Pro 
                          85                  90                  95      
          Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Met Leu Thr Val Leu 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Phe 
                  35                  40                  45              
          Lys Asp Thr Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Ser Tyr 
                          85                  90                  95      
          Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ala Arg Leu Thr Cys Thr Leu Arg Ser Gly Ile Asn Val Gly Ala 
                      20                  25                  30          
          Tyr Arg Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Pro Pro Gln Tyr 
                  35                  40                  45              
          Leu Leu Arg Tyr Lys Ser Asp Ser Asp Lys Gln Gln Gly Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Ala Ser Ala Asn Ala Gly Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Leu Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Met Ile Trp His Ser Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Leu 
                  115 
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Glu Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Thr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Gln Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala 
                      20                  25                  30          
          Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Asp Ser Ser Gly Ser Trp 
                          85                  90                  95      
          Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Val Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Trp Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Cys Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Lys Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Ile Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Ile Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Ile Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Val Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Lys Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 342]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                聚核苷酸
          <![CDATA[<400> 39]]>
          gaggtgcaga tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgacactc       60
          tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagaa tgaactgggt ccgccaggct      120
          ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagcagta gtagaagtgc catatactac      180
          gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa ctcactgtat      240
          ctgcaaatga acagcctgag agacgaggac acggctgtgt attactgtgc gaccctgggg      300
          ataggctact ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct ca                         342
          <![CDATA[<210> 40]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                聚核苷酸
          <![CDATA[<400> 40]]>
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          acctgcaccg tctctgggtt ctcactcatc aatgctagaa tggctgtgag ctggatccgt      120
          cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc      180
          tacagcacat ctctgaagag cagactcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg      240
          gtccttatca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggatc      300
          cgtggataca gctataacta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc      360
          tcctca                                                                 366
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                聚核苷酸
          <![CDATA[<400> 41]]>
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          ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attaggagta gtagtagtac catatactac      180
          gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa atcattgtat      240
          ctgcaaatga atagtctgag agacgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaaggagt      300
          atagctgact actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctca                      345
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          caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag agccggagag      300
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          acggtcaccg tctcctca                                                    378
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          ccagggaagg ggctggagtg gtttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca      180
          gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgactc aaaaaacacg      240
          ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtgtcaca      300
          gattacccga aggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc a               351
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          ccagggaagg ggctggagtg gatttcatac attagtagta gtaatagtac cataaagtac      180
          gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa ctcactgtat      240
          ctgcaaatga acagcctgag agacgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaaggagt      300
          ctaggtgact actggggcca gggaaccctg gtcatcgtct cctca                      345
          <![CDATA[<210> 45]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          aagctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agggggagat      300
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                聚核苷酸
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          gcagactctg tgaagggccg attcaccgtc tccagggaca atgccaagaa ctcactgtat      240
          ctgcaaatga acagcctgag agacgaggac acggctgtgt attactgtgc gactctgggg      300
          aggggctact ggggccaggg aaccctggtc atcgcctcct ca                         342
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                聚核苷酸
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          aagctgagcg ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtctatt actgtgcgag agcgggtata      300
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          tca                                                                    363
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          gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat      240
          ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtac agtaactaca      300
          cacttccacc actggggcca gggcaccctg gtcaccgtct cctca                      345
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          <![CDATA[<400> 49]]>
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          gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattattg tgcacgcaga      300
          gtaactgggg aggggttcga cccctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca         357
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 354]]>
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          <![CDATA[<400> 50]]>
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          gcagactcca tgaagggccg gttcactatc tctagagaca attccaagaa cacgcttttt      240
          ctgcaaatga atagcctgag agccgaggac acggccgttt attactgtgc gaaggggggg      300
          aggtacgggt acttccaaca ctggggccag ggcaccctgg tcaccgtctc ctca            354
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          <![CDATA[<211> 342]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                聚核苷酸
          <![CDATA[<400> 51]]>
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          acgctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatagagga      300
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                聚核苷酸
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                聚核苷酸
          <![CDATA[<400> 53]]>
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          atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc tggggatgct      300
          tttgatatct ggggccaagg gacaatggtc accgtctctt ca                         342
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          cactttgact actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctca                      345
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                聚核苷酸
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                聚核苷酸
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          ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtcgta gtggtagtac catatactac      180
          gcagactctg tggagggccg attcaccatc tccagagaca atgcctacaa ctcactgtat      240
          ctgcaaatga tcagcctgag agacgatgac acggctgtgt attactgtgc gagagggaac      300
          tgggcctact ggggccaggg aatcctggtc accgtctcct ca                         342
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                聚核苷酸
          <![CDATA[<400> 57]]>
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          gggaccaaac tggagatcaa a                                                321
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          gggaccaaag tggatatcaa a                                                321
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                聚核苷酸
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          ctcaccttcg gccaagggac acgactggag attaaa                                336
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                聚核苷酸
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          ttactcatct ctgggctcca gtctgaggat gaggctgact attactgtat gatttggcac      300
          agcagcgctt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tccta                      345
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          <![CDATA[<211> 321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                聚核苷酸
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                聚核苷酸
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          ggagggacca tgctgaccgt ccta                                             324
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          agcagggtgg aagctgagga tgtcggggtt tattactgca tgcaagctac acaatttcct      300
          cggaccttcg gccaagggac acgactggag attaaa                                336
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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                聚核苷酸
          <![CDATA[<400> 73]]>
          gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc       60
          atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct      120
          tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg      180
          gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc      240
          atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtact      300
          ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaa                             339
          <![CDATA[<210> 74]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                聚核苷酸
          <![CDATA[<400> 74]]>
          gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc       60
          ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc gactacttag cctggtacca acagaaacct      120
          ggccaggctc ccaggctctt catctatgat gtatccaaga gggccactgg catcccagcc      180
          aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct      240
          gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgctcac tttcggcgga      300
          gggaccaagg tggagatcaa a                                                321
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                聚核苷酸
          <![CDATA[<400> 75]]>
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          atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta cacagtgatg gaaacaccta cttgagttgg      120
          cttcagcaga ggccaggcca gcctccaaga ctcctaattt ataagatttc taaccggttc      180
          tctggggtcc cagacagatt cagtggcagt ggggcaggga cagatttcac actgaaaatc      240
          agcagggtgg aagctgagga tgtcggggtt tattattgta tgcaagctac tcaatttcct      300
          cgcacttttg gccaggggtc caagctggag atcaaa                                336
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                聚核苷酸
          <![CDATA[<400> 76]]>
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          tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtaccagcag      120
          cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaatcggcc ctcaggggtc      180
          cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc      240
          caggctgagg atgagactga tttttactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggttcg      300
          gttttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctg                                   333
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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                肽
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          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Arg 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Arg Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Asn 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Gly Phe Thr Tyr Ser Ser Tyr Ala 
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          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Glu Val Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala Trp 
          1               5               
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 89]]>
          Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Asp 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 90]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr 
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          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Gly Phe Ser Leu Ile Asn Ala Arg Met Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Ile Ser Ser Ser Arg Ser Ala Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 93]]>
          Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 94]]>
          Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Ile Arg Ser Ser Ser Ser Ile Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 96]]>
          Ile Arg Ser Ser Ser Ser Thr Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 97]]>
          Val Tyr Thr Ser Gly Ser Ala 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 98]]>
          Ile Ser Gly Ser Ser Ser Ile Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 99]]>
          Ile Tyr Trp Asn Asp His Lys 
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          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Ile Tyr Thr Ser Gly Asp Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Ile Ser Ser Ser Ser Asn Thr Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Ile Asp Thr Ser Gly Ser Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 104]]>
          Ile Ser Ser Ser Asn Ser Thr Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 106]]>
          Ile Gly Ala Ala Gly Asp Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 109]]>
          Ala Thr Leu Gly Ile Gly Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Ala Arg Gly Asn Trp Ala Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Ala Ser Leu Gly Arg Gly Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Ala Arg Arg Gly His Phe Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Ala Arg Arg Ser Ile Ala Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Ala Ser Leu Gly Arg Gly Asp Cys 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Ala Arg Asp Arg Gly Leu Tyr Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Ala Lys Gly Gly Arg Tyr Gly Tyr Phe Gln His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Ala Arg Arg Val Thr Gly Glu Gly Phe Asp Pro 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Thr Val Thr Thr His Phe His His 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Ala Arg Ala Gly Ile Val Gly Thr Pro Gly Leu Gly Met Asp Val 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Ala Thr Leu Gly Arg Gly Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Ala Arg Gly Gly Asp Gly Tyr Arg Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Ala Arg Arg Ser Leu Gly Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Val Thr Asp Tyr Pro Lys Asp Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Ala Arg Ala Gly Glu Thr Leu Glu Gly Ala Thr Ile Gly Tyr Tyr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Gly Met Asp Val 
                      20  
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Ala Gly Asp Ala Phe Asp Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Ala Arg Ile Arg Gly Tyr Ser Tyr Asn Tyr Gly Met Asp Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Gln Ser Val Ser Asp Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 130]]>
          Gln Ser Val Thr Ser Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Asn Ile Gly Ser Lys Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Ala Leu Pro Lys Gln Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr 
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          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Ser Gly Ile Asn Val Gly Ala Tyr Arg 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Gln Gly Ile Ser Cys Ser 
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                肽
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Lys Asn Lys Asn Tyr 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 139]]>
          Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 140]]>
          Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Ile Tyr 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 141]]>
          Lys Ile Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 142]]>
          Gly Asn Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 143]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Asp Val Ser 
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          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 144]]>
          Asp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 145]]>
          Asp Asp Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Lys Asp Thr 
          1           
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Lys Val Ser 
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Tyr Lys Ser Asp Ser Asp Lys 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 149]]>
          Lys Asp Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Ala Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 151]]>
          Trp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Leu Gly Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 153]]>
          Val Gly Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 154]]>
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          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 155]]>
          Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Val 
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          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 156]]>
          Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Arg Thr 
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          <![CDATA[<210> 157]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
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          <![CDATA[<210> 158]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 158]]>
          Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 159]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 159]]>
          Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 160]]>
          Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Pro Val Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 161]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 161]]>
          Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Ser Tyr Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 162]]>
          Met Gln Gly Thr His Trp Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 163]]>
          Met Ile Trp His Ser Ser Ala Trp Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 164]]>
          Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Thr Tyr Arg Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 165]]>
          Gln Ser Thr Asp Ser Ser Gly Ser Trp Val 
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          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 166]]>
          Gln Gln Arg Arg Asn Trp Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 167]]>
          Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 168]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Ser Ser Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 169]]>
          Met Gln Ala Leu Gln Ile Pro Leu Thr 
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          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Met Gln Thr Leu Gln Ile Pro Arg Thr 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
          <![CDATA[<400> 172]]>
          Glu Val Gln Met Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 173]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 174]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 175]]>
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          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser 
                      20                  25  
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          <![CDATA[<211> 25]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 176]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
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          <![CDATA[<211> 25]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 177]]>
          Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 178]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 179]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 179]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 
                      20                  25  
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          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 180]]>
          Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 181]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 181]]>
          Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 182]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ser 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 183]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 183]]>
          Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
          <![CDATA[<210> 184]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 184]]>
          Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ile 
          <![CDATA[<210> 185]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 185]]>
          Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ile 
          <![CDATA[<210> 186]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 186]]>
          Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser 
          <![CDATA[<210> 187]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 187]]>
          Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Phe Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Met His Trp Val Arg Gln Ala Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 
          1               5                   10                  15      
          Thr 
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 190]]>
          Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 
          1               5                   10                  15      
          Trp 
          <![CDATA[<210> 191]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 191]]>
          Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          His 
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 192]]>
          Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 193]]>
          Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ala Tyr Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Ile Ser Leu Arg Asp Asp Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ala Lys Asn Ser Leu Ser Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ala Lys Asn Ser Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 196]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
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                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
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                多肽
          <![CDATA[<400> 197]]>
          Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 198]]>
          Tyr Tyr Ala Asp Ser Met Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 199]]>
          Arg Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Asn Arg Leu Thr Phe Thr Lys Asp Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                多肽
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          Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
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                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
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          <![CDATA[<211> 38]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Gln Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ala Val Thr Ala Ala Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
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          <![CDATA[<211> 38]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 202]]>
          Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn 
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                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
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          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Ile Asp Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Lys Lys Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Asp Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 206]]>
          Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Ser Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Lys Ser Gln Val Val Leu Ile Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 209]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 212]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Ala Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 213]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 214]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 215]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 216]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 217]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 218]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ser Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 219]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Leu Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 220]]>
          Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 223]]>
          Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ala Arg Leu Thr Cys Thr Leu Arg 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 224]]>
          Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Glu 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 225]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 226]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 227]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 228]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 228]]>
          Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 229]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 229]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Ile Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 230]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 230]]>
          Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 231]]>
          Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 232]]>
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Phe Ile 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 233]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 233]]>
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Ala Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile 
          1               5                   10                  15      
          Phe 
          <![CDATA[<210> 236]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 236]]>
          Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 237]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 237]]>
          Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Pro Pro Gln Tyr Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
          <![CDATA[<210> 238]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 238]]>
          Ala Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 239]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 239]]>
          Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 240]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 240]]>
          Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 241]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 241]]>
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 242]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 242]]>
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 243]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 243]]>
          Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 244]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 244]]>
          Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 
                      20                  25                  30          
          Ile Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 245]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 245]]>
          Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Asp Phe Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 246]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 246]]>
          Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 
                      20                  25                  30          
          Val Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 247]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 247]]>
          Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala 
                      20                  25                  30          
          Leu Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 249]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 249]]>
          Lys Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 
                      20                  25                  30          
          Val Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 250]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 250]]>
          Lys Arg Phe Phe Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 
                      20                  25                  30          
          Ile Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 251]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 251]]>
          Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala 
                      20                  25                  30          
          Asp Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 252]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 252]]>
          Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala 
                      20                  25                  30          
          Asp Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 253]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 253]]>
          Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 
                      20                  25                  30          
          Val Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 254]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 254]]>
          Gln Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ala Asn Ala Gly Ile Leu Leu Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 
                  35              
          <![CDATA[<210> 255]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 255]]>
          Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala 
                      20                  25                  30          
          Asp Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 256]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 256]]>
          Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 257]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 257]]>
          Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala 
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 258]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 258]]>
          Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 259]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                多肽
          <![CDATA[<400> 259]]>
          Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Phe Thr Leu Lys Phe Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 260]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 260]]>
          Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 261]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 261]]>
          Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Phe Lys Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 
                      20                  25                  30          
          Val Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 262]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 262]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 263]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 263]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 264]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 264]]>
          Phe Gly Gln Gly Ser Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 265]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 265]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 266]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 266]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 267]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 267]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 268]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 268]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Met Leu Thr Val Leu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 269]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 269]]>
          Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 270]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 270]]>
          Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 271]]>
          <![CDATA[<211> 329]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 271]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210> 272]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 272]]>
          Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 
              50                  55                  60                  
          Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 273]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 273]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 274]]>
          <![CDATA[<211> 441]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 274]]>
          Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 
                  35                  40                  45              
          Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu 
                          85                  90                  95      
          Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly 
              130                 135                 140                 
          Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly 
                      180                 185                 190         
          Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys 
              210                 215                 220                 
          Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val 
                          245                 250                 255     
          Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln 
                  275                 280                 285             
          Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln 
                          325                 330                 335     
          Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn 
                  355                 360                 365             
          Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala 
              370                 375                 380                 
          Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser 
                          405                 410                 415     
          Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val 
                      420                 425                 430         
          Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 
                  435                 440     
          <![CDATA[<210> 275]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223> 磷酸化]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (13)..(13)]]>
          <![CDATA[<223> 磷酸化]]>
          <![CDATA[<400> 275]]>
          Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr 
          1               5                   10                  15      
          Arg Glu Pro Lys 
                      20  
          <![CDATA[<210> 276]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223> 磷酸化]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (11)..(11)]]>
          <![CDATA[<223> 磷酸化]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (14)..(14)]]>
          <![CDATA[<223> 磷酸化]]>
          <![CDATA[<400> 276]]>
          Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro 
          1               5                   10                  15      
          Thr Arg Glu 
          <![CDATA[<210> 277]]>
          <![CDATA[<211> 37]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (18)..(18)]]>
          <![CDATA[<223> 磷酸化]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (26)..(26)]]>
          <![CDATA[<223> 磷酸化]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (31)..(31)]]>
          <![CDATA[<223> 磷酸化]]>
          <![CDATA[<400> 277]]>
          Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ser Ser Thr Gly 
                  35          
          <![CDATA[<210> 278]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 278]]>
          Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 279]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 279]]>
          Ala Arg Met Val Ser Lys Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 280]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 280]]>
          Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met 
          1               5                   10                  15      
          Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser 
                      20

Claims

一種結合於人類tau之經分離(例如重組)抗體，其中該抗體包含：重鏈可變區(heavy chain variable region；VH)，該VH包含重鏈互補決定區1 (HCDR1)、重鏈互補決定區2 (HCDR2)及重鏈互補決定區3 (HCDR3)；及輕鏈可變區(light chain variable region；VL)，該VL包含輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、輕鏈互補決定區2 (LCDR2)及輕鏈互補決定區3 (LCDR3)，其中： (i)該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82、97、115、127、141及159； (ii)該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79、94、111、127、141及156； (iii)該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 80、95、112、129、143及157； (iv)該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81、94、114、127、141及156；或 (v)該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3包含表 1中所提供之該等HCDR及LCDR序列中之任一者的胺基酸序列。
如請求項1之抗體，其包含VH，該VH包含： (i) 表 1中所提供之任何VH之胺基酸序列，或與其具有至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列； (ii)相對於表 1中所提供之任何VH之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾的胺基酸序列； (iii)相對於表 1中所提供之任何VH序列之任一胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或 (iv)由表 1中所提供之任何VH之核苷酸序列或與其具有至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之核苷酸序列所編碼的胺基酸序列。
如請求項1或2之抗體，其包含VL，該VL包含： (i) 表 1中所提供之任何VL之胺基酸序列，或與其具有至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列； (ii)相對於表 1中所提供之任何VL之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾的胺基酸序列； (iii)相對於表 1中所提供之任何VL序列之任一胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或 (iv)由表 1中所提供之任何VL之核苷酸序列或與其具有至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之核苷酸序列所編碼的胺基酸序列。
如前述請求項中任一項之抗體，其包含： (i) VH，該VH包含：SEQ ID NO: 7胺基酸序列；與SEQ ID NO: 7具有至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 7，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 7，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾(例如取代，例如保守取代)的胺基酸序列；及 (ii) VL，該VL包含：SEQ ID NO: 25胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 25具有至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 25，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 25，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾(例如取代，例如保守取代)的胺基酸序列。
如請求項1至4中任一項之抗體，其包含： (i) VH，該VH包含：SEQ ID NO: 3胺基酸序列；與SEQ ID NO: 3具有至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 3，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 3，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾(例如取代，例如保守取代)的胺基酸序列；及 (ii) VL，該VL包含：SEQ ID NO: 21胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 21具有至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 21，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 21，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾(例如取代，例如保守取代)的胺基酸序列。
如請求項1至4中任一項之抗體，其包含： (i) VH，該VH包含：SEQ ID NO: 4胺基酸序列；與SEQ ID NO: 4具有至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 4，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾(例如取代，例如保守取代)的胺基酸序列；及 (ii) VL，該VL包含：SEQ ID NO: 22胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 22具有至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 22，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 22，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾(例如取代，例如保守取代)的胺基酸序列。
如請求項1至4中任一項之抗體，其包含： (i) VH，該VH包含：SEQ ID NO: 6胺基酸序列；與SEQ ID NO: 6具有至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 6，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 6，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾(例如取代，例如保守取代)的胺基酸序列；及 (ii) VL，該VL包含：SEQ ID NO: 22胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 22具有至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 24，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 24，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾、例如取代(例如保守取代)的胺基酸序列。
如請求項1至4中任一項之抗體，其包含： (i) VH，該VH包含：SEQ ID NO: 11胺基酸序列；與SEQ ID NO: 11具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 11，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 11，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾(例如取代，例如保守取代)的胺基酸序列；及 (ii) VL，該VL包含：SEQ ID NO: 30胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 30具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列；相對於SEQ ID NO: 30，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；或相對於SEQ ID NO: 30，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個修飾(例如取代，例如保守取代)的胺基酸序列。
如請求項1至8中任一項之抗體，其中該抗體結合於： (a) tau蛋白，半數最大有效濃度(EC50)為約0.001 nM至約10 nM或約0.01 nM至約2 nM，例如如藉由直接酶聯免疫吸附分析(enzyme-linked immunosorbent assay；ELISA)所評估； (b) 增濃之成對螺旋絲tau蛋白(enriched paired helical filament tau protein；ePHF)，例如半數最大有效濃度(EC50)為約0.001 nM至約100 nM或約0.01 nM至約20 nM，例如如藉由直接酶聯免疫吸附分析(ELISA)所評估； (c) iPHF，解離常數(K _D)為約0.1至約10 nM或約0.2至5 nM，例如如藉由生物膜層干涉測量術所評估； (d) 包含以下之tau蛋白抗原決定基：由至少兩種tau蛋白之複合物形成的區域；及/或 (e)選自以下的tau之胺基酸殘基中之全部或一部分：(a) 183-212；(b) 187-218；(c) 33-82、159-182、197-226及229-246；(d) 217-242；(e) 35-76及187-218；(f) 5-34；(g) 187-218；(h) 33-82、159-188及191-230；(i) 35-62、107-124及203-220；(j) 35-82、159-188及197-224；或(k) 53-78、329-348及381-408，其中人類tau係根據SEQ ID NO: 274編號，視情況其中選自(a)至(k)的胺基酸延伸段中之絲胺酸、蘇胺酸及/或酪胺酸中的一或多者經磷酸化，視情況其中選自(a)至(k)的胺基酸延伸段中之該等絲胺酸、蘇胺酸及/或酪胺酸全部經磷酸化。
如請求項1至9中任一項之抗體，其結合於： (a) tau之胺基酸195-215中之全部或一部分，解離常數(K _D)為約1 pM至約50 pM或約1至25 pM，例如如藉由生物膜層干涉測量術所評估； (b)在S199處經磷酸化的tau之胺基酸191-214中之全部或一部分，解離常數(K _D)為約0.1 nM至約10 nM或約0.5至5 nM，例如如藉由生物膜層干涉測量術評估； (c)在T217、T220及T231處經磷酸化的tau之胺基酸217-234中之全部或一部分，解離常數(K _D)為約0.1 nM至約10 nM或約0.1至5 nM，例如如藉由生物膜層干涉測量術所評估；或 (d)在T231處經磷酸化的tau之胺基酸225-240中之全部或一部分，解離常數(K _D)為約0.1 nM至約25 nM或約0.1-15 nM，例如如藉由生物膜層干涉測量術所評估。
一種經分離(例如重組)之抗體，其結合於在胺基酸殘基S404處經磷酸化之人類tau，或包含胺基酸序列DHGAEIVYKSPVVSGDT(pS)PRHLSNVSSTG (SEQ ID NO: 281)或由該胺基酸序列組成的肽，其中p(S)對應於磷酸化絲胺酸殘基，且其中該抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，該重鏈可變區包含分別包含SEQ ID NO: 89、106及124之CDR1、CDR2及CDR3序列，該輕鏈可變區包含分別包含SEQ ID NO: 138、152及169之CDR1、CDR2及CDR3序列。
一種經分離(例如重組)之抗體，其結合於： (a)在胺基酸殘基S199處經磷酸化而在胺基酸殘基S202及T205處未經磷酸化的人類tau， (b)在胺基酸殘基S202處經磷酸化而在胺基酸殘基S199及T205處未經磷酸化的人類tau， (c)在胺基酸殘基T205處經磷酸化而在胺基酸殘基S199及S202處未經磷酸化的人類tau， (d)在胺基酸殘基S199及T205之組合處經磷酸化而在胺基酸殘基S202處未經磷酸化的人類tau (例如其中與在S199及T205之組合處經磷酸化之tau結合相較例如hIgG1同型對照之背景(例如非特定)結合水準高至少3倍(例如高至少4倍))， (e)在胺基酸殘基S202及T205之組合處經磷酸化而在胺基酸殘基S199處未經磷酸化的人類tau，但不結合在殘基S199及S202之組合處經磷酸化而在T205處未經磷酸化的人類tau， (f)在(i) 胺基酸殘基S202及T205之組合處經磷酸化而在S119處未經磷酸化及在(ii) 胺基酸殘基S199及T205之組合處經磷酸化而在S202處未經磷酸化的人類tau，其結合相較例如hIgG1同型對照之背景(例如非特定)結合水準高至少2倍(例如至少3倍、至少4倍、至少5倍、2至6倍、2至5倍、2至4倍、2至3倍、3至5倍或4至5倍)， (g)在(i) 胺基酸殘基S199及S202之組合處經磷酸化而在T205處未經磷酸化、在(ii) 胺基酸殘基S202及T205之組合處經磷酸化而在S199處未經磷酸化、在(iii) 胺基酸殘基S199及T205之組合處經磷酸化而在S202處未經磷酸化及在(iv) 胺基酸殘基S199、S202及T205之組合處經磷酸化的人類tau (例如其中與磷酸化tau之結合相較例如hIgG1同型對照之背景(例如非特定)結合水準高至少1.6倍(例如高至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少3倍、1.6至3倍、1.6至2倍))， (h)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PGSPGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 284)或由其組成之肽， (i)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 285)或由其組成之肽， (j)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 286)或由其組成之肽，或 (k)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)或由其組成之肽，例如其中該肽之結合相較例如hIgG1同型對照之背景(例如非特定)結合水準高至少3倍(例如高至少4倍)， (l)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)或由其組成之肽，但不結合包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 288)或由其組成之肽， (m)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)及SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)或由其組成之肽，其中與後者肽之結合相較例如hIgG1同型對照之背景(例如非特定)結合水準高至少2倍(例如至少3倍、至少4倍、至少5倍、2至6倍、2至5倍、2至4倍、2至3倍、3至5倍或4至5倍)，或 (n)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 288)、SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)、SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)及SGDRSGYS(pS)PG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 287)或由其組成之肽(例如其中與該等肽之結合相較例如hIgG1同型對照之背景(例如非特定)結合水準高至少1.6倍(例如高至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少3倍、1.6至4倍、1.6至3倍)，其中p(S)及p(T)分別對應於磷酸化絲胺酸及磷酸化蘇胺酸，視情況其中結合係如實例7中所描述，例如使用單點ELISA評估。
如請求項12之抗體，其中該抗體包含： (a)重鏈可變區(VH)，該 VH包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列； (b)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (c)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (d)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 77、92及109之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及154之CDR1、CDR2及CDR3序列；或 (e)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列。
如請求項12或13之抗體，其中該抗體包含VH及VL，其中該VH及該VL包含以下胺基序列： (a)分別為SEQ ID NO: 7及25， (b)分別為SEQ ID NO: 8及21， (c)分別為SEQ ID NO: 6及24， (d)分別為SEQ ID NO: 1及19，或 (e)分別為SEQ ID NO: 12及31。
一種經分離(例如重組)之抗體，其結合於： (a)在胺基酸殘基S199處經磷酸化而在胺基酸殘基S202及T205處未經磷酸化的人類tau，且其中該抗體包含：重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列； (b)在胺基酸殘基S202處經磷酸化而在胺基酸殘基S199及T205處未經磷酸化的人類tau，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (c)在胺基酸殘基T205處經磷酸化而在胺基酸殘基S199及S202處未經磷酸化的人類tau，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (d)在胺基酸殘基S199及T205之組合處經磷酸化而在胺基酸殘基S202處未經磷酸化的人類tau (例如其中與在S199及T205之組合處經磷酸化之tau的結合相較例如hIgG1同型對照之背景(例如非特定)結合水準高至少3倍(例如高至少4倍))，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(iii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iv)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (e)在胺基酸殘基S202及T205之組合處經磷酸化而在胺基酸殘基S199處未經磷酸化的人類tau，但不結合在殘基S199及S202之組合處經磷酸化而在T205處未經磷酸化的人類tau，且其中該抗體包含：重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 77、92及109之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及154之CDR1、CDR2及CDR3序列； (f)在(i) 胺基酸殘基S202及T205之組合處經磷酸化而在S119處未經磷酸化及在(ii) 胺基酸殘基S199及T205之組合處經磷酸化而在S202處未經磷酸化的人類tau，其結合相較例如hIgG1同型對照之背景(例如非特定)結合水準高至少2倍(例如至少3倍、至少4倍、至少5倍、2至6倍、2至5倍、2至4倍、2至3倍、3至5倍或4至5倍)，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(iii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iv)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (g)在(i) 胺基酸殘基S199及S202之組合處經磷酸化而在T205處未經磷酸化、在(ii) 胺基酸殘基S202及T205之組合處經磷酸化而在S199處未經磷酸化、在(iii) 胺基酸殘基S199及T205之組合處經磷酸化而在S202處未經磷酸化及在(iv) S199、S202及T205處經磷酸化的人類tau (例如其中與磷酸化tau之結合相較例如hIgG1同型對照之背景(例如非特定)結合水準高至少1.6倍(例如高至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少3倍、1.6至3倍、1.6至2倍))，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(iii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iv)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (h)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PGSPGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 284)或由其組成之肽，且其中該抗體包含：重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列； (i)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 285)或由其組成之肽，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (j)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 286)或由其組成之肽，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (k)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)或由其組成之肽(例如其中與該肽之結合相較例如hIgG1同型對照之背景(例如非特定)結合水準高至少3倍(例如高至少4倍)，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該 VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(iii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iv)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列； (l)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)或由其組成之肽，但不結合包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 288)或由其組成之肽，且其中該抗體包含：重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 77、92及109之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及154之CDR1、CDR2及CDR3序列； (m)包含胺基酸序列SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)及SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)或由其組成之肽，其中與後者肽之結合相較例如hIgG1同型對照之背景(例如非特定)結合水準高至少2倍(例如至少3倍、至少4倍、至少5倍、2至6倍、2至5倍、2至4倍、2至3倍、3至5倍或4至5倍)，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(iii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iv)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；或 (n)包含胺基酸序列SGDRSGYS(pS)PG(pS)PGTPGSRSRTPS (SEQ ID NO: 288)、SGDRSGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 289)、SGDRSGYS(pS)PGSPG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 290)及SGDRSGYS(pS)PG(pS)PG(pT)PGSRSRTPS (SEQ ID NO: 287)或由其組成之肽(例如其中與該等肽之結合相較例如hIgG1同型對照之背景(例如非特定)結合水準高至少1.6倍(例如高至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少3倍、1.6至4倍、1.6至3倍)，且其中該抗體包含：(i)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 79、94及111之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(ii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 81、94及114之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；(iii)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 82、97及115之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及159之CDR1、CDR2及CDR3序列；或(iv)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 86、102及120之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 127、141及156之CDR1、CDR2及CDR3序列；其中p(S)及p(T)分別對應於磷酸化絲胺酸及磷酸化蘇胺酸，視情況其中結合係如實例7中所描述，例如使用單點ELISA評估。
一種經分離(例如重組)之抗體，其結合於： (a)在T217處經磷酸化而在T212或T214處未經磷酸化之tau，或 (b)包含序列GTPGSRSRTPSLP(pT)PPTRE (SEQ ID NO: 293)及GTPGSRSRTP(pS)LP(pT)PPTRE (SEQ ID NO: 296)或由其組成之肽，但不結合包含序列GTPGSRSR(pT)PSLPTPPTRE (SEQ ID NO: 291)、GTPGSRSRTP(pS)LPTPPTRE (SEQ ID NO: 292)及GTPGSRSR(pT)P(pS)LPTPPTRE (SEQ ID NO: 294)或由其組成之肽，其中p(S)及p(T)分別對應於磷酸化絲胺酸及磷酸化蘇胺酸，視情況其中該抗體與tau或該肽之結合相較例如hIgG1同型對照之背景(非特定)結合水準高至少1.5倍(例如高至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、1.5至4倍、1.5至3、4至6倍)，視情況其中該抗體與tau或該肽之結合係如例如實例8中所描述，例如使用單點ELISA評估。
如請求項16之抗體，其中該抗體包含： (a)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 80、95及112之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 129、143及157之CDR1、CDR2及CDR3序列； (b)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 78、104及122之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 136、150及167之CDR1、CDR2及CDR3序列；或 (c)重鏈可變區(VH)，該VH包含分別包含SEQ ID NO: 90、107及125之CDR1、CDR2及CDR3序列；及輕鏈可變區(VL)，該VL包含分別包含SEQ ID NO: 139、151及170之CDR1、CDR2及CDR3序列。
如請求項16或17之抗體，其中該抗體包含VH及VL，其中該VH及該VL包含以下胺基酸序列： (a)分別為SEQ ID NO: 4及22， (b)分別為SEQ ID NO: 14及34，或 (c)分別為SEQ ID NO: 17及37。
如前述請求項中任一項之抗體，其中該抗體： (a)為IgA、IgD、IgE、IgG或IgM抗體； (b)為選自IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之同型；及/或 (c)包含選自人類IgG1、人類IgG2、人類IgG3、人類IgG4、鼠類IgG1、鼠類IgG2a、鼠類IgG2b、鼠類IgG2c及鼠類IgG3之重鏈恆定區；及/或選自κ或λ輕鏈恆定區之輕鏈恆定區。
如前述請求項中任一項之抗體，其中該抗體包含： (i)重鏈恆定區(CH)，例如包含以下之CH：表 5中之重鏈恆定區中之任一者的胺基酸序列，或與表 5中之該等重鏈恆定區序列具有至少80% (例如85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的序列；相對於表 5中之該等重鏈恆定區序列之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾的胺基酸序列；或相對於表 5中之該等重鏈恆定區序列之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列；及/或 (ii)輕鏈恆定區(CL)，例如包含以下之CL：表 5中之CL序列中之任一者之胺基酸序列，或與表 5中之該等CL序列中之任一者具有至少80% (例如85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的序列；相對於表 5中之該等輕鏈恆定區序列之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾但不多於30、20或10個修飾的胺基酸序列；相對於表 5中之該等輕鏈恆定區序列之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不多於30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列。
如前述請求項中任一項之抗體，其中該抗體為全長抗體、雙特異性抗體、胞內抗體(intrabody)、Fab、F(ab')2、Fv、單鏈Fv片段(scFv)、單域抗體或駱駝抗體。
如前述請求項中任一項之抗體，其中該抗體分子包含結合特異性不同於結合tau之該抗原結合區的第二抗原結合區，視情況其中該抗體分子為至少包含第一抗原結合域及第二抗原結合域之多特異性抗體分子，例如雙特異性抗體分子。
如前述請求項中任一項之抗體，其中該抗體： (a)不結合於非病理性tau； (b)結合於病理性tau纏結；及/或 (c)抑制tau聚集。
一種組合物(例如醫藥組合物)，其包含如前述請求項中任一項之抗體，及載劑(例如醫藥學上可接受之載劑)。
一種經分離(例如重組)之核酸或核酸組合，其編碼如請求項1至23中任一項之抗體。
如請求項25之核酸或核酸組合，其包含： (a) 表 1中所提供之任何VH之核苷酸序列，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核酸序列；及/或 (b) 表 1中所提供之任何VL之核苷酸序列，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
如請求項25或26之核酸或核酸組合，其包含： (a)核苷酸序列SEQ ID NO: 51、55、54、52、47、39、56、41、50、49、48、46、45、44、43、42、53、40中之任一者，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核酸序列；及/或 (b)核苷酸序列SEQ ID NO: 67、75、74、72、66、57、76、59、70、69、68、65、64、62、63、61、60、73、58中之任一者，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
如請求項25至27中任一項之經分離核酸序列，其中編碼重鏈可變區及/或輕鏈可變區之核酸序列經密碼子最佳化。
一種經分離(例如重組)之抗體，其由如請求項25至28中任一項之核酸編碼。
一種載體(例如表現載體)或載體組合(例如表現載體組合)，其包含如請求項25至28中任一項之核酸或核酸組合。
一種宿主細胞，其包含如請求項25至28中任一項之核酸或核酸組合或如請求項30之載體或載體組合，視情況其中宿主細胞為細菌細胞或哺乳動物細胞。
一種產生結合於人類tau之抗體的方法，該方法包含在適合於基因表現之條件下培養如請求項31之宿主細胞。
一種向個體遞送結合於人類tau之外源性抗體的方法，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1至23中任一項之抗體或如請求項24之組合物(例如醫藥組合物)，視情況其中該個體為人類。
如請求項33之方法，其中該個體患有以下、已診斷患有以下或處於以下風險下： (a)與tau表現相關之疾病； (b)神經性病症，例如神經退化性病症；及/或 (c) tau蛋白病。
一種治療患有或經診斷患有與tau表現或活性相關之疾病之個體的方法，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1至23中任一項之抗體或如請求項24之組合物(例如醫藥組合物)，視情況其中該個體為人類。
一種治療患有或經診斷患有神經性病症(例如神經退化性病症)之個體的方法，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1至23中任一項之抗體或如請求項24之組合物(例如醫藥組合物)，視情況其中該個體為人類。
一種治療患有或經診斷患有tau蛋白病之個體的方法，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1至23中任一項之抗體或如請求項24之組合物(例如醫藥組合物)，視情況其中該個體為人類。
如請求項34至37中任一項之方法，其中與tau表現或活性相關之該疾病、該神經性病症(例如神經退化性病症)或該tau蛋白病包含以下：阿茲海默氏症(Alzheimer's disease；AD)、與17號染色體相關的額顳葉型失智症與巴金森氏症(frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17；FTDP-17)、額顳葉型退化症(frontotemporal lobar degeneration；FTLD)、額顳葉型失智症(frontotemporal dementia；FTD)、慢性創傷性腦病變(chronic traumatic encephalopathy；CTE)、進行性核上神經麻痹症(progressive supranuclear palsy；PSP)、唐氏症候群(Down's syndrome)、皮克氏病(Pick's disease)、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration；CBD)、皮質基底核症候群、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、普里昂病(prion disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease；CJD)、多系統萎縮(multiple system atrophy)、單純纏結性失智症(tangle-only dementia)或進行性皮質下神經膠瘤病(progressive subcortical gliosis)。
如請求項33至38中任一項之方法，其中該抗體係靜脈內投與。
如請求項33至39中任一項之方法，其進一步包含投與適合於治療或預防與tau表現或活性相關之病症、神經性病症(例如神經退化性病症)或tau蛋白病的額外治療劑及/或療法，視情況其中該額外治療劑及/或療法包含膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)及/或加蘭他敏(galantamine))、N-甲基D-天冬胺酸酯(NMDA)拮抗劑(例如美金剛(memantine))、抗精神病藥、抗焦慮藥、抗驚厥藥、多巴胺促效劑(例如普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)及/或阿樸嗎啡(apomorphine))、MAO B抑制劑(例如司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)及/或沙芬醯胺(safinamide))、兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑(恩他卡朋(entacapone)、阿片哌酮(opicapone)及/或托卡朋(tolcapone))、抗膽鹼劑(例如苯紮托品(benztropine)及/或苯海索(trihexyphenidyl))、阿曼他丁(amantadine)、卡比多巴-左旋多巴(carbidopa-levodopa)、腦深層電刺激(deep brain simulation；DBS)或其組合。
如請求項1至23中任一項之抗體或如請求項24之組合物，其用於治療以下疾病之方法中：神經性病症(例如神經退化性病症)、與tau表現或活性相關之疾病或tau相關疾病(例如tau蛋白病)。
如請求項1至23中任一項之抗體或如請求項24之組合物，其用於製造藥物。
如請求項1至23中任一項之抗體或如請求項24之組合物，其用於製造用於治療以下疾病之藥物：神經性病症(例如神經退化性病症)、與tau表現或活性相關之疾病或tau相關疾病(例如tau蛋白病)。
一種如請求項1至23中任一項之抗體或如請求項24之組合物的用途，其用於製造藥物。
一種如請求項1至23中任一項之抗體或如請求項24之組合物的用途，其用於製造用於治療以下疾病之藥物：神經性病症(例如神經退化性病症)、與tau表現或活性相關之疾病或tau相關疾病(例如tau蛋白病)。