JP2023551572A - 創傷面治療用の吸収性被覆膜 - Google Patents

Abstract

本発明は、創傷面治療用の、特に熱傷の創傷面治療用の、または癒着予防用の被覆膜（１０）に関する。被覆膜（１０）は、吸収性ポリマー材料を含む担体層（１２）と、担体層（１２）のポリマー材料に少なくとも部分的に埋め込まれた状態を保って配置されている、粒径Ｉが８０μｍを超えるコラーゲン粒子（１４）とを有する。本発明はさらに、該被覆膜（１０）の製造方法に関する。

Description

本発明は、創傷面治療用の吸収性被覆膜に関する。

このような被覆膜は、例えば欧州特許出願公開第１１８１９４１号明細書から知られており、Polymedics GmbH（ドイツ）からＳｕｐｒａｔｈｅｌ（登録商標）という名称で販売されている。この被覆膜は、創傷接触材として、例えば熱傷時の皮膚代替材料として、またはさらにはいわゆるデコルマン、すなわち剥皮創の治療用に、医療現場で確立されている。

米国特許第８，９５１，５９８号明細書には、コラーゲンナノ粒子をドープしたポリ乳酸またはポリグリコール酸の生分解性ポリマー担体層を備えた被覆膜が開示されている。ポリマー担体層は、例えばナノスケールのコラーゲン粒子を１０～４０重量％含む乳酸・グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）を有することができる。

冒頭で述べた被覆膜は、確かに、開放創傷面の処置に際して鎮痛効果や抗感染効果をもたらし、またこれと同時に良好な機械的特性で以て、肉芽組織のほぼ支障のない形成を可能にする。しかし、被覆膜の止血効果はかなり限定的であり、被覆膜は、血性のあるいは滲出液で濡れた創傷面ではゆっくりとした液体の吸着および吸収能しか示さない。腹腔内の手術後に術後癒着が頻繁に発生することは、臨床上知られている。このような組織の癒着は、慢性的な痛みの再発や不妊症、また場合によっては小腸の機械的閉塞（＝イレウス）を引き起こすこともある。顕微鏡的に小さな腹膜組織病変でも、血液と一緒になると癒着を起こし得ることが知られている。この点で、術後の治癒の促進を支援し、このような癒着に対抗する補助的な予防措置が有効である。したがって、上記の被覆膜は、そのゆっくりとした液体の吸着および吸収能ゆえ、癒着予防を目的とした腹腔内適用にも限られた範囲でしか適さない。

したがって、本発明の課題は、止血性の改善を示すとともに、さらに広範囲の適用を可能にする被覆膜を規定することである。本発明の課題はさらに、該被覆膜の製造方法を規定することである。

被覆膜に関するこれらの課題は、本発明によれば、請求項１に示された特徴を有する被覆膜によって解決される。本発明による製造方法は、請求項１３に示される。本発明の好ましい発展形態は、従属請求項および明細書に示されている。

本発明によれば、被覆膜は、粒径が８０μｍを超えるコラーゲン粒子を有し、このコラーゲン粒子は、担体層のポリマー材料中に、少なくとも部分的に埋め込まれた状態を保って配置されている。線維性コラーゲン、すなわち二次構造または三次構造がインタクトであるコラーゲンの既知の膨潤能により、被覆膜への水の結合を促進し、被覆膜の単位面積当たりの水結合容量を増加させることができる。本願において、線維性コラーゲン、あるいは構造的にインタクトであるコラーゲンとは、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ試験においてαおよびβバンドが検出可能なコラーゲンを意味する。

また、コラーゲン粒子が担体層のポリマー材料 － 該材料自体が吸水性である － に固定されていることにより、さらに、担体層のポリマー材料自体により吸水を促進することができる。このため、創傷面に被覆膜を適用した際に、余分な血漿および／または創傷滲出液をより迅速かつ効果的に創傷面から除去することができる。コラーゲン粒子の膨潤は、被覆膜の厚さを － 少なくとも局所的に － 増加させるため、被覆膜と該被覆膜が施与される創傷組織との間の距離を、少なくとも局所的に限定的に増加させることができる。

さらに、創傷面上に存在する血液または創傷滲出液の迅速な接触を、コラーゲン粒子によって可能にすることができる。コラーゲンが創傷に接触すると、フォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）のコラーゲンへの結合、ならびに血小板の血小板膜の対応する受容体への結合、および血小板の接着が促進されることは知られている。血小板顆粒の枯渇（脱顆粒）を増大させることができ、血漿の血液凝固（二次止血）を誘発あるいは増大させることができる。これは、加速された効果的な止血に有利であり、ナノスケールのコラーゲン粒子を使用した場合には生じない。コラーゲンの生物学的利用能が特に高いため、被覆膜の止血性を改善することができるとともに、さらに創傷面の血管新生、ひいては創傷治癒を促進することができる。

被覆膜を適切に柔軟に変形可能な設計とすることで、これを、三次元的な被覆が困難な腹腔内表面や、関節領域などの皮膚の創傷面にも容易に適合させることができる。

コラーゲン粒子は、好ましくは、８０μｍ～５００μｍの範囲、特に好ましくは１００μｍ～２５０μｍの範囲、非常に特に好ましくは１００μｍ～１５０μｍの範囲の粒径を有する。実際に驚くべきことに、約５００μｍの平均粒径を超えると、その場でのコラーゲンの止血効果が減少し、担体層におけるコラーゲンの固定が、被覆膜の取扱いおよび適用時に作用する機械力に対してもはや十分に安定でなくなることが判明した。これは、担体層からのコラーゲン粒子の望ましくない脱離につながる可能性がある。粒径が１００μｍ～１５０μｍであれば、特に信頼性の高い止血を達成することができる。

本発明の好ましい一発展形態によれば、被覆膜は、０．４～８０重量％、好ましくは０．５～２５重量％のコラーゲン粒子を有する。コラーゲンによって付与される面状材料の止血性の改善は、約１重量％のコラーゲンですでに達成されていることに留意すべきである。この点で、面状材料は、特に０．４～２重量％のコラーゲン粒子を含むことができる。

本発明の好ましい一発展形態によれば、コラーゲン粒子の少なくとも一部は、担体層から離れて延在している。したがって、コラーゲン粒子は、担体層の裏面または前面にコラーゲン極を形成している。コラーゲン粒子のサイズのみにより、被覆膜は、コラーゲン極の領域内で、そのようなコラーゲン極がない場合に比べて高い親水性を有する。被覆膜のこのような構造により、コラーゲン粒子の即時の生物学的利用能、ひいては被覆膜の止血効果のさらに迅速な発揮を達成することができる。

代替的または追加的に、コラーゲン粒子の少なくとも一部は、各コラーゲン粒子を取り囲むあるいは包囲する担体層の前側または裏側の表面領域から突出することができる。この場合、各コラーゲン粒子は、好ましくは、担体層のポリマー材料に完全に埋め込まれて配置された状態に保たれる。

本発明によれば、担体層の前記コラーゲン極は、担体層の公称厚さの１０％を超える、好ましくは２０％を超える積み上げ高さを有する。これにより、被覆膜の曲げ半径が最小限であっても、コラーゲン粒子による創傷の確実な接触を容易に達成することができる。このことは、被覆膜の機能面全体にわたる液体吸収効果および止血効果にとって有利である。このようにして、創傷上での血液や創傷液の望ましくない蓄積の発生や、それに伴う感染リスクをも特に確実に防ぐことができる。

本発明によれば、担体層は、コラーゲン繊維から構成されるコラーゲン極を両側に１つ有することができる。第一に、これにより、被覆膜を施与すべき創傷面に被覆膜を裏返した状態で適用してしまうリスクが排除される。第二に、担体層の両側に存在するコラーゲン極を、その公称厚さ、被覆膜の単位面積当たりのそのコラーゲン繊維の平均密度、および／またはそのコラーゲン粒子のサイズに関して互いに異なるものとすることができる。これにより、１つの同一の被覆膜を異なる創傷管理要件に使用することができ、したがって、その適用範囲をさらに拡大することができる。したがってさらに、被覆膜の一部をめくった際に被覆膜の一部の望ましくない相互接着が生じるのを防ぐことができる。

被覆膜の一方の側のコラーゲン極が、例えば１００～１５０μｍの平均粒径を有するコラーゲン粒子を含み、被覆膜の他方の側の極が、２５０～５００μｍの平均粒径を有するコラーゲン粒子を含むことが可能である。これにより、担体層のそれぞれの占有物あるいは極のコラーゲン粒子の膨潤挙動を、ケアすべきそれぞれの創傷領域に応じて適合させることができる。

被覆膜のコラーゲン粒子は、特に、Ｉ型および／またはＩＩＩ型のネイティブなコラーゲン、特にウシコラーゲンから製造されていてよい。このようなコラーゲンは、十分な量および高純度で市販されている。

本発明によれば、担体層は、特に、ラクチドモノマー、グリコリドモノマー、トリメチレンカーボネートモノマー、ε－カプロラクトンモノマーおよび／もしくは１，４－ジオキサン－２－オンモノマーをベースとするコポリマーもしくはポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）またはこれらのポリマーの混合物を含むことができる。これにより、被覆膜は、完全な加水分解性および酵素分解性を完全に保持しつつ、抗感染性効果および疼痛軽減効果を発揮することができる。

本発明によれば、担体層は、コポリマーおよび／またはポリヒドロキシブチレート２０重量％～９９．６重量％と、粒径＞８０μｍのコラーゲン粒子０．４重量％～８０重量％、好ましくは該コラーゲン粒子０．８重量％～２５重量％とを含むことができる。

本発明によれば、担体層は、特に、ラクチド６５～８７重量％と、トリメチレンカーボネート５～２０重量％と、ε－カプロラクトン５～２０重量％とから構成されるターポリマーを含むことができる。このターポリマー中に、ラクチドモノマー、トリメチレンカーボネートモノマーおよびε－カプロラクトンモノマーは、特に８５／１０／５～７０／２０／１０重量％の範囲で存在することができる。

被覆膜の担体層は、好ましくは、５０～３，０００μｍ、好ましくは８０～５００μｍまたは８００～２，５００μｍの公称厚さｄを有する。

上記で説明した被覆膜の本発明による製造方法は、以下のステップを含む：
・ 提供され、有利には乾燥されたネイティブなコラーゲンを粉砕して、平均粒径が８０μｍを超える、好ましくは１００μｍを超えるコラーゲン粒子を得るステップ；
・ 吸収性ポリマーと適切な溶媒とから構成されるポリマー溶液を調製するステップ；
・ ａ）コラーゲン粒子をポリマー溶液中に懸濁させ、こうして得られた、コラーゲン粒子を中に懸濁させた状態で含むコラーゲン懸濁液を、面状の担体に施与するステップ；または
ｂ）面状の担体にポリマー溶液を施与するが、ただし、この施与を、担体にコラーゲン粒子を予め散布した後に行い、かつ／またはこの施与の後に、コラーゲン粒子を含むポリマー溶液を散布するステップ；および
・ 乾燥、特に凍結乾燥によって溶媒を除去するステップ。

ポリマー溶液へのコラーゲン粒子の懸濁／分散は、コラーゲン粒子を直接またはせん断力によってさらに損傷させないように、特にさらに粉砕させないように、非常に慎重に行わなければならない。非常に微細に分けられたコラーゲン（＜５０μｍ）は、ポリマー溶液中で非常に急速に分解されてゼラチンとなり、元のらせん形状を持つコラーゲン粒子の線維が破壊されるおそれがある。したがって、生体内のコラーゲンの完全性および望ましい機能を維持するためには、８０μｍを超える粒径を保持することがプロセス工学上必要である。したがって、コラーゲン粒子を、そのサイズおよび構造を維持するような方法で懸濁／分散させなければならない。本発明によれば、これは好ましくは、最大２分間、好ましくは最大１分間撹拌してポリマー溶液中にコラーゲン粒子を分散あるいは懸濁させることによって達成される。

また、純溶媒中で最大２分間、好ましくは１分間撹拌し、次いでコラーゲン懸濁液をポリマー溶液と慎重に混ぜ合わせることによりコラーゲン粒子を懸濁／分散させることも可能である。

乾燥により、被覆膜の担体層が安定化する。担体層の外部に位置するコラーゲン粒子の長手セグメントは、乾燥中または被覆膜が面状の担体から剥離される際に部分的に立つことがある。面状の担体が、例えば完全に平坦な面を有する板、特に板ガラスの形態である場合、乾燥された被覆膜の裏面は、これに相応して平滑であり、すなわち、特にコラーゲン粒子が担体材料の裏面から離れるように延びていない。被覆膜がコラーゲン極を両側に１つ有する場合、面状の担体として、例えば、微細な凹部を有する板ガラスや、あるいはマイクロポーラスコーティングを備えた担体を使用することもできる。

コラーゲン粒子を、担体に、あるいは担体に施与されたポリマー溶液／コラーゲン懸濁液に振りかける場合、これを、重力のみによって行うことも、圧縮ガス／圧縮空気によって強制的に行うこともできる。このようにして、コラーゲン粒子を、ポリマー溶液あるいはコラーゲン懸濁液中に特に確実に固定させることができる。

本発明によれば、ネイティブなコラーゲンを粉砕前に乾燥させるか、または粉砕されたコラーゲン粒子を、溶液への懸濁前に有利に乾燥させる。前者の場合、コラーゲンの特に効率的な粉砕を達成することができ、後者の場合、溶液中のコラーゲン粒子の特に効率的な懸濁を達成することができる。

本発明のさらなる利点は、発明の詳細な説明および図面から明らかである。同様に、上述した特徴およびより詳細に説明される特徴を、本発明によれば、それぞれ個別に使用することも、複数で任意に組み合わせて使用することも可能である。下記の実施例は、決定的な列挙として理解されるものではなく、本発明を説明するための例示的性質を有するものである。

粒径が８０μｍを超えるコラーゲン粒子が固定された担体層を備えた被覆膜の概略的な断面図である。 被覆膜の側面図である。 図２による被覆膜の上面図であって、コラーゲン粒子が、担体層のポリマー材料に完全に埋め込まれた状態で配置されており、かつコラーゲン粒子が、該コラーゲン粒子をそれぞれ取り囲む担体層の（平坦な）表面領域から突出していることを示す図である。 摂氏３７度の水中で数時間膨潤させた後の、図２による被覆膜を示す図である。 本発明による被覆膜の本発明による製造方法のブロック図である。 コラーゲン粒子をポリマー溶液と混合する際に、コラーゲン粒子の望ましくない分解を混合時間に応じて検出するためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ試験を示す図である。

図１は、特に腹腔内の癒着予防にも適した創傷面治療用被覆膜１０を示す。被覆膜１０は、前面および裏面１２ａ，１２ｂを有する担体層１２を備えている。担体層１２は、ここでは構造上、ラクチドモノマー、トリメチレンカーボネートモノマー、ε－カプロラクトンモノマーおよび／もしくは１，４－ジオキサン－２－オンモノマーをベースとするコポリマーもしくはポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）またはこれらのポリマーの混合物により形成されている。したがって、担体層１２は、生体適合性であり、加水分解によるおよび／または内因性酵素による分解が可能であり、完全に吸収性を示す。

担体層は、公称厚さｄを有し、これは、被覆膜１０に課される機械的使用要件に応じて、５０～３，０００μｍ、好ましくは８０～５００μｍまたは１，０００～２，５００μｍとすることができる。止血の改善あるいは血液および創傷液のより迅速な吸収のために、この担体層１２の材料中に、コラーゲン粒子１４が少なくとも部分的に埋め込まれた状態を保って配置されている。言い換えれば、コラーゲン粒子１４は、担体層１２の材料に固定されている。コラーゲン粒子１４は、全体として、担体層のポリマー材料に埋め込まれた状態を保って配置されていてよく、図１に従って、少なくとも部分的に担体層１２から離れて延在していてもよいし、図４に関連して以下にさらに説明するように、前面から突出していてもよい。コラーゲン粒子１４が担体層から離れて延在している場合、これらがまとまって担体層１２のコラーゲン極１６を形成することができる。被覆膜１０の使用準備が整った状態で、コラーゲン極１６の積み上げ高さｈは、担体層１２の公称厚さｄの１０％を超える、好ましくは２０％を超える高さであってよい。

コラーゲン粒子１４は全て、粉砕されたネイティブなコラーゲン、例えばＩ型および／またはＩＩＩ型コラーゲンからなり、特にウシ、マウスあるいはブタ由来であってよい。コラーゲン粒子１４は、８０μｍを超える、好ましくは１００μｍ～５００μｍ、特に好ましくは１００μｍ～２５０μｍの粒径Ｉを有する。

コラーゲン極１６により、図１に示す実施例では、被覆膜１０は、２つの異なる有用面１８，２０を有する。被覆膜１０の極側の有用面１８が創傷面（図示せず）に施与される場合、コラーゲン粒子１４による創傷面の直接接触が可能である。これにより、コラーゲンの特に高い生物学的利用能が保証され、創傷面の処置に際するその機能上の利点が早い段階で十分に利用される。これらには、特に、線維性コラーゲンの既知の止血性、血液および創傷滲出液の顕著な吸収能によるその膨潤性、ならびに創傷面の迅速な血管新生および創傷治癒に関するその有利な効果が挙げられる。ここで、コラーゲン粒子１４の重量割合が少なくてもすでに前述の効果に有利であることが実際に判明した。この点で、被覆膜１０は、０．５～８０重量％のコラーゲン粒子１４、好ましくは０．８～２５重量％のコラーゲン粒子１４を含むことができる。実際に、被覆膜１０は折り畳みが可能であり、それぞれの折り畳まれた部分（図示せず）を、例えばそれらの向かい合う裏面１２ｂで重ね合わせることができる。これにより、特に癒着予防において、折り畳まれた被覆膜１０のそれぞれ創傷面に接触する単位面積２２当たりの流体吸収能が特に大きくなるという利点が提供される。さらに、これにより、腹腔鏡検査における被覆膜の適用を容易にすることができる。

図面に示されていない一実施形態によれば、被覆膜１０が、コラーゲン粒子１４のコラーゲン極１６を両側に１つ有することもできる。これによって実際に、第一に、被覆膜１０が誤って裏返した状態で適用されるのを防ぐことができ、両側に１つのコラーゲン有用面２０を提供することができる。それと同時に、これによって、被覆膜を創傷に適用する際に、被覆膜１０同士の煩わしい付着を防ぐことができる。担体層１２の前面および裏面１２ａ，１２ｂのコラーゲン極１６は、被覆膜１０の単位面積２２当たりのそのコラーゲン粒子１４の平均密度および／またはそのコラーゲン粒子１４のサイズ、あるいはその積み上げ高さｈの点で互いに異なっていてよいことに留意すべきである。このようにして、異なるコラーゲン有用面１８，２０を有する被覆膜１０を提供することができ、したがって、創傷面ケアにおける被覆膜１０の可能な適用範囲を拡大することができる。

図２～図４では、さらなる被覆膜１０が、使用準備が整った状態で示されている。この被覆膜は、コラーゲン粒子１４が、担体層１２のポリマー材料に完全に埋め込まれた状態を保って配置されている点で、図１に関連して上記で説明した実施例と実質的に相違している。言い換えれば、コラーゲン粒子１４は、この場合、担体層のポリマー材料によって完全に包囲されているあるいは覆われている。図２は、被覆膜の側面図を示し、この図では、担体層の公称厚さｄがはっきりと見て取れる。

図３は、使用準備が整った被覆膜１０をコラーゲン粒子１４の領域において顕微鏡による上面図で示すとともに、Ｓで示した測定部に沿った高さプロファイルをさらに示す。コラーゲン粒子１４は、コラーゲン粒子１４を包囲する担体層１２の前面１２ａの表面領域２４からポリマー材料と一緒に（局所的に限定して）突出している。ここで、担体層１２の表面領域２４は、平坦であるかまたは実質的に平坦である。

図３に示す被覆膜１０を水中に浸漬した後、測定により検査すると、コラーゲン粒子１４の領域において、すなわち局所的に限定して、被覆膜のコラーゲンを含まない担体層部分、あるいはコラーゲン粒子１４を包囲する担体層１２の表面領域と比較して、被覆膜１０の膨潤が増大していることが判明した。この点に関して、図４には、３７℃で２２時間水浴に入れた後の被覆膜１０の顕微鏡画像を示す。この高さプロファイル画像によれば、被覆膜１０の公称厚さｄ（図１参照）は、平均で約２５０μｍであり、図示のコラーゲン粒子１４（図１参照）は、コラーゲン粒子１４を取り囲む担体層１２の表面領域２４（コラーゲン粒子を含まない担体層部分）から約３５０μｍ突き出ている。

被覆膜１０に接触した水分は、コラーゲン粒子１４を覆う担体層のポリマー材料によって拡散し、コラーゲン粒子１４に吸収される。このようにして、コラーゲン粒子１４は、出血した創傷から水分を引き抜き、ひいては止血を促進させる。コラーゲン粒子１４と合成吸収性ポリマー（例えば、ポリ－ラクチド－カプロラクトン－トリメチレンカーボネート）との組み合わせにより、両材料の好ましい特性が組み合わせられる。担体層１２の吸収性ポリマー材料は、創傷（例えば熱傷）に直接接触し、酵素による乳酸の放出によって創傷治癒を改善し、鎮痛効果および抗感染効果を発揮することができる。

製造方法
本発明による被覆膜１０の製造方法１００の以下の実施例では、本方法１００の個々の方法ステップを示す図５に表すブロック図も参照される。

方法１００は、以下の方法ステップを有する：
第１のステップ１０２において、提供され、有利には乾燥されたネイティブなコラーゲン２００を粉砕して、粒径が８０μｍを超える、好ましくは１００μｍを超えるコラーゲン粒子１４を得る。

これらのコラーゲン粒子１４を、続く任意のステップ１０４において、有機溶媒２０２、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に懸濁させて、コラーゲンストック懸濁液２０４を形成することができる。驚くべきことに、コラーゲン粒子１４は、純粋なＤＭＳＯ中で安定あるいは十分に安定であるため、ＤＭＳＯ中に懸濁されたコラーゲン粒子１４は、分解しない。

さらなるステップ１０６において、吸収性ポリマー２０８と適切な溶媒２１０とから構成されるポリマー溶液２０６を調製する。

ステップ１０８において、コラーゲン粒子１４またはコラーゲンストック懸濁液２０４に含まれるコラーゲン粒子１４をポリマー溶液２０６中に懸濁／分散させて、コラーゲン懸濁液２１２を得る。

ここで、コラーゲン粒子１４がそのサイズおよび機能性（すなわち、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ試験におけるαおよびβバンドの検出可能性を有する構造的完全性）を保持するように留意する必要がある。驚くべきことに、コラーゲン粒子１４は、例えば、Ｄ，Ｌ－ラクチド－トリメチレンカーボネート－カプロラクトンの統計的ターポリマーの溶液２０６中で安定ではなく、経時的に分解されて粒径＜５０μｍのコラーゲン粒子１４となり得ることが判明した。この点で、一方では、コラーゲン懸濁液２１２の迅速な処理が指示される。さらに、コラーゲン粒子１４をポリマー溶液２０６と混合する際に、コラーゲン粒子１４を直接または剪断によってさらに粉砕あるいは破壊しないために、極めて穏やかな、特に限られた時間での撹拌が指示される。このために、例えば、IKA（登録商標）Werke GmbH & CO. KG社（ドイツ）製Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）シリーズの分散装置を使用することができる。

図６は、コラーゲン懸濁液２１２のＳＤＳ－ＰＡＧＥ試験（ドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動試験）の結果を、上述のＵｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）スターラを用いた撹拌時間に対して示す。第１（左側）のレーンでは、タンパク質マーカーＰＭ（タンパク質マーカー：BioRad社製「Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔａｎｄａｒｄ」、規定分子量１０～２５０ｋＤａ；サンプル体積１０μｌ）を施与した。タンパク質マーカーＰＭの典型的な参照バンドを示す。第２のレーンには、ネイティブなウシコラーゲン（サンプル体積４μｌ）を含む溶液を施与した。第７～第１０のレーンにはそれぞれ、コラーゲン懸濁液２１２のサンプル（サンプル体積３３μｌ）を、２×１５秒（第７のレーン）、２×３０秒（第８のレーン）、２×６０秒（第９のレーン）、および２×５分（第１０のレーン）の撹拌時間で施与した。

Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）の混合時間が２×１５秒である場合（第７のレーン）には、コラーゲン粒子１４に典型的なコラーゲンバンド（α、βおよびγ領域）が明確に確認できる。混合時間が２×３０秒および２×６０秒である場合には、γ領域およびβ領域のバンドの強度はすでに次第に減少している。混合時間が２×５分である場合には、γ領域のバンドはほとんど確認できなくなり、α領域およびβ領域のバンドは明らかに強度が低下している。したがって、驚くべきことに、α、βおよびγ領域の強度の減少は、５分間の撹拌ですでにコラーゲンの分解を明確に示している。さらに長い撹拌により、コラーゲン懸濁液２１２のαおよびβバンドも、もはや確認できなくなる（図示せず）。前述の理由から、コラーゲン粒子１４を、好ましくは２分未満、非常に特に好ましくは最大１分の時間で各ポリマー溶液２０６中に分散／懸濁させる。

こうして得られたコラーゲン懸濁液２１２を、ステップ１１０において、好ましくはブレード２１４で面状の担体２１６に施与する。面状の担体２１６として、特に板ガラスを使用することができる。

最後のステップ１１２において、コラーゲン懸濁液２１２を乾燥、特に凍結乾燥させて溶媒２１０を除去する。

ステップ１０４および１０８に代えてまたはこれらに加えて、コラーゲン粒子１４を、溶液２０６あるいはコラーゲンストック懸濁液２１２を面状の担体２１６に施与する前に面状の担体２１０に、または溶液２０６／コラーゲン懸濁液２１２を面状の担体２１０に施与した後に、ステップ１１４において、溶液２０６／コラーゲン懸濁液２１２に施与あるいは散布することができる。後者の場合、コラーゲン粒子１４を少なくとも部分的に溶液２０６またはコラーゲン懸濁液２１２に導入するために、圧縮ガスによってあるいは圧縮空気によってこれを実施することができる。

実施例１
ステップ１０２において、０．５ｇの乾燥ウシコラーゲン２００を粉砕して、粒径＞８０μｍのコラーゲン粒子１４を得る。コラーゲン粒子１４を、その後、ステップ１０４において有機溶媒２０２中に分散させて、コラーゲンストック懸濁液２０４を得る。このために、コラーゲン粒子１４を、例えば４９．５ｇのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に入れ、その中で穏やかに１５秒間分散させる。このようにして、１％コラーゲンストック懸濁液２０４を得る。

続くステップ１０６において、溶媒２０８中の、ここでは例示的にＤ，Ｌ－ラクチド－トリメチレンカーボネート－カプロラクトンの統計的ターポリマーの２３％溶液２０６を１５０ｇ提供する。

続いて、ステップ１０８において、合計５０ｇの１％ＤＭＳＯコラーゲンストック懸濁液２０４を、Ｄ，Ｌ－ラクチド－トリメチレンカーボネートカプロラクトンの統計的ターポリマーの２３％溶液１５０ｇと混合してコラーゲン懸濁液２１２を得て、これを撹拌によりそれぞれ１５秒間にわたって２回均質化する。

このコラーゲン懸濁液２１２を、ステップ１１０において、ブレードギャップ２５０μｍのブレード２１４を用いて、担体２１６、例えば板ガラスにブレード塗布し、次いでステップ１１２において凍結乾燥させる。これにより、９８．６％のラクチド－トリメチレンカーボネート－カプロラクトンターポリマーと１．４％のウシコラーゲン粒子１４とからなる、約１２０μｍの公称厚さｄの被覆膜１０が生じる。

実施例２
ＤＭＳＯ中のＤ，Ｌ－ラクチド－トリメチレンカーボネート－カプロラクトンの統計的ターポリマーの、１００ｍｌの２３％ポリマー溶液２０６中に、ステップ１０８において、粒径＞８０μｍの粉砕されたコラーゲン粒子１４を合計で１．１５ｇ加え、穏やかに混ぜ合わせてコラーゲン懸濁液２１２を得る。

このコラーゲン懸濁液２１２を、次いでステップ１１０において、ブレードギャップ５００μｍのブレード２１４を用いて面状の担体２１６にブレード塗布する。最後に、コラーゲン懸濁液２１２の溶媒２１０を、コラーゲン懸濁液２１２の凍結乾燥によって除去する。これにより、９５％のラクチド－トリメチレンカーボネート－カプロラクトンの統計的ターポリマーと粒径＞８０μｍの５％のコラーゲン粒子１４とから構成されるコラーゲン複合膜の形態で、厚さ約１００～２５０μｍの被覆膜が生じる。

実施例３
実施例２にしたがってポリマー溶液２０６に、粒径＞８０μｍのコラーゲン粒子１４を代替的に合計で４．６ｇ懸濁させ、それ以外にはさらなる方法ステップを変更せずに、８０％のＤ，Ｌ－ラクチド－トリメチレンカーボネート－カプロラクトンの統計的ターポリマーと粒径が８０μｍを超える２０％のウシコラーゲン粒子１４とから構成される、厚さ約１００～２５０μｍの被覆膜１０を得る。

実施例４：
第１のステップ１０２において、ネイティブなウシコラーゲンを粉砕して、平均粒径＞８０μｍのコラーゲン粒子１４を得る。この後に、ステップ１０４において、０．２５ｇの乾燥コラーゲン粒子１４を４９．５ｇのＤＭＳＯに加え、１５秒間穏やかに分散させる。これにより、１％コラーゲンストック懸濁液２０４を得る。ステップ１０８において、５０ｇの１％ＤＭＳＯコラーゲンストック懸濁液２０４を、Ｄ，Ｌ－ラクチド－トリメチレンカーボネート－カプロラクトンの統計的ターポリマーの１２．５％溶液１５０ｇと混合し、２×１５秒間撹拌により均質化する。このようにして得られたコラーゲン懸濁液２１２を、ブレードギャップ６００μｍのブレード２１４を用いて面状の担体２１６にブレード塗布する。

ステップ１１２において、コラーゲン懸濁液２１２を凍結乾燥させて、９８．６％のラクチド－トリメチレンカーボネート－カプロラクトンターポリマーと粒径＞８０μｍの１．４％ウシコラーゲン粒子１４とから構成される、約１８０μｍの公称厚さｄの被覆膜を得る。

Claims (14)

1. 創傷面治療用の、特に熱傷の創傷面治療用の、または癒着予防用の被覆膜（１０）であって、前記被覆膜（１０）は、
   吸収性ポリマー材料を含む担体層（１２）と、
   前記担体層（１２）の前記ポリマー材料に少なくとも部分的に埋め込まれた状態を保って配置されている、粒径Ｉが＞８０μｍであるコラーゲン粒子（１４）と
   を有する、被覆膜（１０）。
2. 前記コラーゲン粒子（１４）が、８０μｍ～５００μｍの範囲、好ましくは１００μｍ～２５０μｍの範囲、非常に特に好ましくは１００μｍ～１５０μｍの範囲の平均粒径Ｉを有する、請求項１記載の被覆膜（１０）。
3. 前記被覆膜（１０）が、０．４～８０重量％、好ましくは０．４～２５重量％、非常に特に好ましくは０．４～２％のコラーゲン粒子（１４）を有する、請求項１または２記載の被覆膜（１０）。
4. 前記コラーゲン粒子（１４）の少なくとも一部が、各コラーゲン粒子（１４）を包囲する前記担体層（１２）の表面領域から突出しているか、または前記担体層（１２）から離れて延在してコラーゲン極（１６）を形成している、請求項１から３までのいずれか１項記載の被覆膜（１０）。
5. 前記被覆膜（１０）の使用準備が整った状態で、前記コラーゲン極（１６）は、前記担体層（１２）の公称厚さｄの１０％を超える、好ましくは２０％を超える積み上げ高さｈを有する、請求項４記載の被覆膜（１０）。
6. 前記担体層（１２）が、両側に１つのコラーゲン極（１６）を有する、請求項４または５記載の被覆膜（１０）。
7. 前記コラーゲン粒子（１４）が、Ｉ型および／またはＩＩＩ型のネイティブなコラーゲン、特にウシコラーゲンから製造されている、請求項１から６までのいずれか１項記載の被覆膜（１０）。
8. 前記担体層（１２）が、
   ・ ラクチドモノマー、トリメチレンカーボネートモノマー、グリコリドモノマー、ε－カプロラクトンモノマーおよび／もしくは１，４－ジオキサン－２－オンモノマーをベースとするコポリマーもしくはポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）
   または
   ・ 前記ポリマーの混合物
   を含む、請求項１から７までのいずれか１項記載の被覆膜（１０）。
9. 前記担体層（１２）が、ラクチド６５～８７重量％と、トリメチレンカーボネート５～２０重量％と、ε－カプロラクトン５～２０重量％とから構成されるターポリマーを含む、請求項８記載の被覆膜（１０）。
10. 前記ターポリマー中に、前記ラクチドモノマー、前記トリメチレンカーボネートモノマーおよび前記ε－カプロラクトンモノマーが８７／８／５～７０／２０／１０重量％の範囲で存在する、請求項９記載の被覆膜（１０）。
11. 前記担体層（１２）が、５０μｍ～３，０００μｍ、好ましくは８０μｍ～５００μｍまたは１，０００μｍ～２，５００μｍの公称厚さｄを有する、請求項１から１０までのいずれか１項記載の被覆膜（１０）。
12. 請求項１から１１までのいずれか１項記載の被覆膜（１０）の製造方法（１００）であって、
    ・ 提供され、有利には乾燥されたネイティブなコラーゲン（２００）を粉砕（１０２）して、平均粒径が８０μｍを超える、好ましくは１００μｍを超えるコラーゲン粒子（１４）を得るステップ；
    ・ 吸収性ポリマー（２０８）と適切な溶媒（２１０）とから構成されるポリマー溶液（２０６）を調製（１０６）するステップ；
    ・ ａ）前記コラーゲン粒子（１４）を前記ポリマー溶液（２０６）中に懸濁（１０８）させ、こうして得られた、前記コラーゲン粒子（１４）を中に懸濁させた状態で含むコラーゲン懸濁液（２１２）を面状の担体（２１６）に施与（１０４）するステップ；
    または
    ｂ）面状の担体（２１６）に前記ポリマー溶液（２０４）を施与（１０４）するが、ただし、前記施与（１０４）を、前記担体（２１６）に前記コラーゲン粒子（１６）を予め散布（１１４）した後に行うか、または前記施与（１０４）の後に、前記コラーゲン粒子（１４）を含む前記ポリマー溶液（２０６）を散布（１１４）するステップ；および
    ・ 乾燥、特に凍結乾燥によって前記溶媒（２１０）を除去（１１２）するステップ
    を含む、方法。
13. ラクチドモノマー、トリメチレンカーボネートモノマー、グリコリドモノマー、ε－カプロラクトンモノマーおよび／もしくは１，４－ジオキサン－２－オンモノマーをベースとするコポリマーもしくはポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）または前記ポリマーの混合物を使用する、請求項１２記載の方法。
14. 前記コラーゲン粒子（１４）を、最大２分間、好ましくは最大１分間の撹拌により前記ポリマー溶液（２０６）中に分散させる、請求項１２または１３記載の方法。

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