DE102020215295A1

DE102020215295A1 - Resorbierbare Deckmembran zur medizinischen Wundflächenbehandlung

Info

Publication number: DE102020215295A1
Application number: DE102020215295.0A
Authority: DE
Inventors: Heinrich Planck; Erhard Müller; Svenja Reimer; Christian Planck; Helmut Hierlemann
Original assignee: Polymedics Innovations GmbH
Current assignee: Polymedics Innovations GmbH
Priority date: 2020-12-03
Filing date: 2020-12-03
Publication date: 2022-06-23
Also published as: WO2022117840A3; MX2023006608A; WO2022117840A2; EP4232102A2; US20230390453A1; PE20240364A1; JP2023551572A; KR20230116852A

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Deckmembran (10) zur medizinischen Wundflächenbehandlung, insbesondere von Brandwunden oder zur Adhäsionsprophylaxe. Die Deckmembran (10) weist eine Trägerschicht (12) umfassend ein resorbierbares Polymermaterial und Kollagenpartikel (14) mit einer Partikelgröße I von mehr als 80 µm auf, die im Polymermaterial der Trägerschicht (12) zumindest abschnittsweise eingebettet gehalten angeordnet sind. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Herstellen einer solchen Deckmembran (10).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine resorbierbare Deckmembran zur medizinischen Wundflächenbehandlung.
Eine solche Deckmembran ist beispielsweise aus der EP 1 181 941 A2 bekannt und wird von der Fa. Polymedics GmbH, Deutschland, unter der Bezeichnung Suprathel^® vermarktet. Die Deckmembran ist in der medizinischen Praxis als Wundkontaktmaterial, z. B. als Hautersatzmaterial bei Brandwunden oder auch zur Behandlung von sogenannten Decollements, d. h. von Ablederungswunden der Haut, etabliert.
In der US 8,951,598 B2 ist eine Deckmembran offenbart, die eine biologisch abbaubare Polymer-Trägerschicht aus Polymilchsäure oder Polyglykolsäure aufweist, welche mit Kollagen-Nanopartikeln dotiert ist. Die Polymer-Trägerschicht kann beispielsweise ein Polylactid-Glycolid-Copolymer (PLGA) mit 10 bis 40 Gew.-% nanoskaligen Kollagenteilchen aufweisen.
Die eingangs genannte Deckmembran bietet zwar bei der offenen Wundflächenbehandlung schmerzlindernde und antiinfektiöse Effekte und erlaubt eine weitgehend ungestörte Bildung von Granulationsgewebe bei zugleich guten mechanischen Eigenschaften. Allerdings ist die blutstillende Wirkung der Deckmembranen recht begrenzt und die Deckmembran zeigt auf blutigen bzw. mit Exsudat benetzten Wundoberflächen ein nur langsames Ad- und Absorptionsvermögen der Flüssigkeiten. Bekanntlich treten im klinischen Alltag nach Operationen im Bauchraum häufig postoperative Adhäsionen auf. Derlei Gewebsverwachsungen können rezidivierende chronische Schmerzen, Infertilität und ggf. sogar einen mechanischen Dünndarm-Verschluss ( =Ileus) zur Folge haben. Bekanntlich können bereits mikroskopisch kleine peritoneale Gewebsläsionen in Verbindung mit Blut Adhäsionen hervorrufen. Insoweit sind ergänzende Prophylaxemaßnahmen sinnvoll, die eine beschleunigte postoperative Heilung begünstigen und derlei Adhäsionen entgegenwirken. Die genannten Deckmembranen sind aufgrund ihres langsamen Ad- und Absorptionsvermögen von Flüssigkeiten deshalb auch für intraperitoneale Anwendung zum Zwecke der Adhäsionsprophylaxe nur bedingt geeignet.
Es ist deshalb die Aufgabe der Erfindung, eine Deckmembran anzugeben, die verbesserte blutstillende Eigenschaften aufweist und ein nochmals breiteres Einsatzspektrum erlaubt. Darüber hinaus ist es die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Herstellen einer solchen Deckmembran anzugeben.
Die die Deckmembran betreffende Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine Deckmembran mit den in Patentanspruch 1 angegebenen Merkmalen gelöst. Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist in Anspruch 13 angegeben. Bevorzugte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen sowie in der Beschreibung angegeben.
Die Deckmembran weist erfindungsgemäß Kollagenpartikel mit einer Partikelgröße von mehr als 80 µm auf, die im Polymermaterial der Trägerschicht zumindest abschnittsweise eingebettet gehalten angeordnet sind. Durch die bekannte Quellfähigkeit von fibrillärem, d. h., in seiner Sekundär- bzw. Tertiärstruktur intaktem, Kollagen kann die Bindung von Wasser an die Deckmembran beschleunigt und die Wasserbindungskapazität der Deckmembran pro Flächeneinheit gesteigert werden. Unter fibrillärem bzw. strukturell intaktem Kollagen wird in der vorliegenden Anmeldung Kollagen verstanden, dessen α- und β-Banden im SDS-PAGE Test nachweisbar sind.
Dadurch, dass die Kollagenpartikel in dem - seinerseits wasseraufnahmefähigen - Polymermaterial der Trägerschicht verankert sind, kann zudem die Wasseraufnahme durch das Polymermaterial der Trägerschicht selbst begünstigt werden. Bei Wundflächenapplikation der Deckmembran kann so überschüssiges Blutplasma und/oder Wundexsudat schneller und effektiver von der Wundfläche abgeführt werden. Durch das Aufquellen der Kollagenpartikel nimmt die Dicke der Deckmembran - zumindest lokal- zu, sodass der Abstand zwischen der Deckmembran und der damit versorgten Wundgewebe zumindest lokal begrenzt zunehmen kann.
Darüber hinaus kann eine zügige Kontaktierung von auf der Wundfläche vorhandenem Blut oder Wundexsudat durch die Kollagenpartikel ermöglicht werden. Bei einem Wundkontakt von Kollagen wird bekanntlich die Bindung des von-Willebrand-Faktors (vWF) an das Kollagen sowie an den korrespondierenden Rezeptor der Thrombozytenmembran von Thrombozyten und die Adhäsion von Thrombozyten begünstigt. Die Entleerung von Thrombozyten-Granula (Degranulation) kann verstärkt und die plasmatische Blutgerinnung (sekundäre Hämostase) ausgelöst bzw. verstärkt werden. Dies ist für eine beschleunigte und wirkungsvolle Hämostase vorteilhaft und bei Einsatz nanoskaliger Kollagenpartikel so nicht gegeben. Durch die besonders große Bioverfügbarkeit des Kollagens können somit die blutstillenden Eigenschaften der Deckmembran verbessert, sowie auch eine Vaskularisierung der Wundfläche und damit die Wundheilung beschleunigt werden.
Bei entsprechend flexibel verformbarer Auslegung der Deckmembran kann diese auf einfache Weise selbst an dreidimensional schwierig zu deckende intraperitoneale Oberflächen sowie an Wundflächen der Haut, etwa im Bereich von Gelenken, angepasst werden.
Die Kollagenpartikel weisen bevorzugt eine Partikelgröße im Bereich von 80 µm bis 500 µm, besonders bevorzugt im Bereich von 100 µm bis 250 µm, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 100 µm bis 150 µm, auf. Es hat sich in der Praxis überraschend gezeigt, dass der blutstillende Effekt des Kollagens in situ jenseits einer mittleren Partikelgröße von ungefähr 500 µm abnimmt und die Verankerung des Kollagens in der Trägerschicht gegenüber den bei der Handhabung und Applikation der Deckmembran angreifenden mechanischen Kräften nicht mehr ausreichend stabil ist. Dadurch kann es zu einem unerwünschten Abscheren der Kollagenpartikel von der Trägerschicht kommen. Bei der Partikelgröße zwischen 100 µm bis 150 µm kann eine besonders zuverlässige Blutungsstillung erreicht werden.
Nach einer bevorzugten Weiterbildung der Erfindung weist die Deckmembran 0,4 bis 80 Gew. %, bevorzugt 0,5 bis 25 Gew. %, an Kollagenpartikeln auf. Zu beachten ist, dass die durch das Kollagen vermittelten verbesserten blutstillenden Eigenschaften des Flächenmaterials bereits bei ungefähr 1 Gew% Kollagen erreicht werden. Insoweit kann das Flächenmaterial insbesondere 0,4 - 2 Gew. % Kollagenpartikel aufweisen.
Nach einer bevorzugten Weiterbildung der Erfindung erstreckt sich zumindest ein Teil der Kollagenpartikel von der Trägerschicht weg. Die Kollagenpartikel bilden so auf der Rück- bzw. Vorderseite der Trägerschicht einen Kollagen-Pol. Allein durch die Größe der Kollagenpartikel ist die Deckmembran im Bereich des Kollagen-Pols hydrophiler als ohne derartigen Kollagen-Pol. Bei diesem Aufbau der Deckmembran kann eine unmittelbare Bioverfügbarkeit der Kollagenpartikel und damit eine nochmals zügiger einsetzende blutstillende Wirkung der Deckmembran erreicht werden.
Alternativ oder zusätzlich kann sich zumindest ein Teil der Kollagenpartikel über den das jeweilige Kollagenpartikel umgreifenden bzw. umgebenden vorderseitigen oder rückseitigen Oberflächenbereich der Trägerschicht vorwölben. In diesem Falle ist das jeweilige Kollagenpartikel vorzugsweise vollständig im Polymermaterial der Trägerschicht eingebettet angeordnet gehalten.
Nach der Erfindung weist der vorstehend genannte Kollagen-Pol der Trägerschicht eine Aufbauhöhe von mehr als 10%, bevorzugt von mehr als 20 % der Nenndicke der Trägerschicht auf. Dadurch kann vereinfacht eine zuverlässige Kontaktierung der Wunde durch die Kollagenpartikel unabhängig vom kleinstmöglichen Biegeradius der Deckmembran erreicht werden. Dies ist für die flüssigkeitsabsorbierende und blutstillende Wirkung der Deckmembran über deren gesamte funktionelle Oberfläche von Vorteil. Auf diese Weise kann der Entstehung von unerwünschten Blut- oder Wundflüssigkeitsansammlungen auf der Wunde sowie auch einem damit einhergehenden Infektionsrisiko besonders zuverlässig entgegengewirkt werden.
Die Trägerschicht kann nach der Erfindung beiderseitig einen Kollagen-Pol aus Kollagenfasern aufweisen. Dadurch entfällt einerseits das Risiko einer seitenverkehrten Applikation der Deckmembran auf der damit zu versorgenden Wundfläche. Andererseits können sich die Kollagen-Pole der beiden Seiten der Trägerschicht voneinander in ihrer Nenndicke, der mittleren Dichte ihrer Kollagenfasern pro Flächeneinheit der Deckmembran und/oder der Größe ihrer Kollagenpartikel voneinander unterscheiden. Dadurch kann ein und dieselbe Deckmembran für unterschiedliche Erfordernisse des Wundmanagements eingesetzt werden und so deren Anwendungsbreite nochmals erweitert werden. Darüber hinaus kann so bei einem Umschlagen von Deckmembranabschnitten einem unerwünschten gegenseitigen Festhaften von Deckmembranabschnitten entgegengewirkt werden.
Der Kollagen-Pol der einen Seite der Deckmembran kann beispielsweise Kollagenpartikel mit einer mittleren Partikelgröße von 100 bis 150 µm und der Pol der anderen Seite der Deckmembran Kollagenpartikel mit einer mittleren Partikelgröße zwischen 250 bis 500 µm umfassen. Dadurch kann das Quellverhalten der Kollagenpartikel des jeweiligen Besatzes bzw. Pols der Trägerschicht dem jeweilig zu versorgenden Wundgebiet entsprechend angepasst werden.
Die Kollagenpartikel der Deckmembran können insbesondere aus nativem Kollagen vom Typ I und/oder vom Typ III, insbesondere bovinem Kollagen, hergestellt sein. Derlei Kollagen ist am Markt in ausreichenden Mengen und in großer Reinheit verfügbar.
Nach der Erfindung kann die Trägerschicht insbesondere ein Copolymer auf Basis der Monomere Lactid, Glycolid, Trimethlencarbonat, ε-Caprolacton und/oder 1,4-Dioxan-2-on oder Polyhydroxybutyrat (PHB) oder Mischungen dieser Polymere umfassen. Dadurch kann die Deckmembran eine antiinfektiöse sowie schmerzreduzierende Wirkung entfalten, wobei die vollständige hydrolytische und enzymatische Abbaubarkeit vollständig erhalten bleibt.
Die Trägerschicht kann nach der Erfindung 20 Gew. % bis 99,6 Gew. % an Copolymer und/oder Polyhydroxybutyrat und 0,4 Gew. % bis 80 Gew. % Kollagenpartikel mit einer Partikelgröße > 80 µm, bevorzugt 0,8 Gew.% bis 25 Gew.% der Kollagenpartikel, aufweisen.
Die Trägerschicht kann nach der Erfindung insbesondere ein Terpolymer aus 65 bis 87 Gew. % Lactid, 5 bis 20 Gew. % Trimethylencarbonat und 5 bis 20 Gew. % ε-Caprolacton umfasst. In dem Terpolymer können die Monomere Lactid, Trimethylencarbonat und ε-Caprolacton insbesondere im Bereich von 85/10/5 bis 70/20/10 Gew. % vorliegen.
Die Trägerschicht der Deckmembran weist bevorzugt eine Nenndicke d von 50 bis 3.000 µm, bevorzugt von 80 bis 500 µm oder von 800 bis 2.500 µm auf.
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen der vorstehend erläuterten Deckmembran umfasst die folgenden Schritte:

• Zerkleinern von bereitgestelltem und vorzugsweise getrocknetem nativem Kollagen zu Kollagenpartikeln mit einer mittleren Partikelgröße größer 80 µm, bevorzugt größer 100 µm;
• Herstellen einer Polymerlösung aus einem resorbierbaren Polymer sowie einem geeigneten Lösungsmittel;
• a) Suspendieren der Kollagenpartikel in der Polymerlösung und Aufbringen der so erhaltenen Kollagensuspension mit den darin suspendierten Kollagenpartikeln auf einen flächigen Träger; oder
- b) Aufbringen der Polymerlösung auf einen flächigen Träger nach vorhergehendem Bestreuen des Trägers mit den Kollagenpartikeln und/oder mit nachfolgendem Bestreuen der Polymerlösung mit den Kollagenpartikeln; und
• Entfernen des Lösungsmittels durch Trocknen, insbesondere durch Gefriertrocknen.

Das Suspendieren/Dispergieren der Kollagenpartikel in der Polymerlösung muss sehr vorsichtig erfolgen, um die Kollagenpartikel nicht weiter direkt oder durch Scherkräfte zu beschädigen, insbesondere weiter zu zerkleinern. Sehr fein verteiltes Kollagen (< 50 µm) degradiert in der Polymerlösung ggf. sehr schnell zu Gelatine, so dass die Fibrillen der Kollagenpartikel mit ihrer ursprünglichen Helixform zerstört werden. Es ist daher verfahrenstechnisch notwendig, die Partikelgröße von mehr als 80 µm aufrechtzuerhalten, um die Integrität und gewünschte Funktion des Kollagens in vivo zu bewahren. Es ist mithin auf ein größen- und strukturerhaltendes Suspendieren/Dispergieren der Kollagenpartikel abzustellen. Dies wird erfindungsgemäß bevorzugt dadurch erreicht, dass die die Kollagenpartikel in der Polymerlösung durch maximal zweiminütiges, bevorzugt maximal einminütiges, Rühren dispergiert bzw. suspendiert werden.
Möglich ist auch ein Suspendieren/Dispergieren der Kollagenpartikel durch maximal zweiminütiges, bevorzugt einminütiges Rühren im reinen Lösemittel und anschließendem vorsichtigem Verrühren der Kollagensuspension mit der Polymerlösung.
Durch das Trocknen stabilisiert sich die Trägerschicht der Deckmembran. Außerhalb der Trägerschicht angeordnete Längensegmente der Kollagenpartikel können sich beim Trocknen oder beim Ablösen der Deckmembran von dem flächigen Träger teilweise aufstellen. Ist der flächige Träger beispielsweise in Form einer Platte, insbesondere einer Glasplatte, mit einer vollständig planen Oberfläche ausgeführt, so ist die Rückseite der getrockneten Deckmembran in dazu korrespondierender Weise glatt, d. h. insbesondere ohne sich von der Rückseite des Trägermaterials wegerstreckende Kollagenpartikel, ausgeführt. Soll die Deckmembran beiderseitig einen Kollagen-Pol aufweisen, so kann als flächiger Träger beispielsweise eine Glasplatte mit Mikrovertiefungen oder alternativ ein Träger mit einer mikroporösen Beschichtung eingesetzt werden.
Werden die Kollagenpartikel auf den Träger bzw. auf die auf dem Träger aufgebrachte Polymerlösung/Kollagensuspension aufgestreut, so kann dies allein der Schwerkraft folgend oder auch forciert mittels eines Druckgases/Druckluft erfolgen. Auf diese Weise können die Kollagenpartikel besonders zuverlässig in der Polymerlösung bzw. die Kollagensuspension verankert werden.
Nach der Erfindung wird das native Kollagen vor dessen Zerkleinern oder die zerkleinerten Kollagenpartikel vor dem Suspendieren in der Lösung vorzugsweise getrocknet. Im erstgenannten Fall kann ein besonders effizientes Zerkleinern des Kollagens und im letztgenannten Fall ein besonders effizientes Suspendieren der Kollagenpartikel in der Lösung erreicht werden.
Weitere Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der Beschreibung und der Zeichnung. Ebenso können die vorstehend genannten und die noch weiter ausgeführten Merkmale erfindungsgemäß jeweils einzeln für sich oder zu mehreren in beliebigen Kombinationen Verwendung finden. Die nachstehend beschriebenen Ausführungsbeispiele sind nicht als abschließende Aufzählung zu verstehen, sondern haben für die Schilderung der Erfindung vielmehr beispielhaften Charakter.
In der Zeichnung zeigen:

1 eine Deckmembran mit einer Trägerschicht, in der Kollagenpartikel mit einer Partikelgröße von größer 80 µm verankert sind, in einer schematisierten Schnittansicht;
2 eine Deckmembran in einer Seitenansicht;
3 die Deckmembran gemäß 2 in einer Draufsicht mit Darstellung eines vollständig im Polymermaterial der Trägerschicht eingebettet angeordneten Kollagenpartikels, das sich über den das Kollagenpartikel jeweilig umgreifenden (planen) Oberflächenbereich der Trägerschicht vorwölbt.
4 die Deckmembran gemäß 2 nach mehrstündigem Quellen in Wasser bei 37° Celsius;
5 ein Blockschaltbild eines erfindungsgemäßen Verfahrens zum Herstellen einer erfindungsgemäßen Deckmembran; und
6 ein SDS-PAGE-Test zum Nachweis einer unerwünschten Degradierung von Kollagenpartikeln in Abhängigkeit von der Mischzeit beim Mischen der Kollagenpartikel mit einer Polymerlösung.

1 zeigt eine Deckmembran 10 zur medizinischen Wundflächenbehandlung, die insbesondere auch zur intraperitonealen Adhäsionsprophylaxe geeignet ist. Die Deckmembran 10 umfasst eine Trägerschicht 12 mit einer Vorder- und mit einer Rückseite 12a, 12b. Die Trägerschicht 12 ist hier strukturell durch ein Copolymer auf Basis der Monomere Lactid, Trimethylencarbonat, ε-Caprolacton und/oder 1,4-Dioxan-2-on, oder Polyhydroxybutyrat (PHB) oder Mischungen dieser Polymere gebildet. Die Trägerschicht 12 ist mithin biokompatibel und hydrolytisch und/oder durch körpereigene Enzyme abbaubar und vollständig resorbierbar.
Die Trägerschicht weist eine Nenndicke d auf, die in Abhängigkeit von den an die Deckmembran 10 gestellten mechanischen Einsatzanforderungen von 50 bis 3.000 µm, bevorzugt von 80 bis 500 µm oder von 1.000 bis 2.500 µm, betragen kann.
Für eine verbesserte Blutungsstillung bzw. eine schnellere Absorption von Blut und Wundflüssigkeit sind in dem Material der Trägerschicht 12 Kollagenpartikel 14 zumindest abschnittsweise eingebettet gehalten angeordnet. Die Kollagenpartikel 14 sind mit anderen Worten im Material der Trägerschicht 12 verankert. Die Kollagenpartikel 14 können insgesamt im Polymermaterial der Trägerschicht eingebettet gehalten angeordnet sein und sich gemäß 1 zumindest teilweise von der Trägerschicht 12 wegerstrecken, bzw. über die Vorderseite vorwölben, wie dies weiter unten im Zusammenhang mit 4 erläutert ist. Erstrecken sich die Kollagenpartikel 14 von der Trägerschicht weg, so können diese gemeinsam einen Kollagen-Pol 16 der Trägerschicht 12 bilden. Die Aufbauhöhe h des Kollagen-Pols 16 kann im einsatzbereiten Zustand der Deckmembran 10 mehr als 10%, bevorzugt mehr als 20 %, der Nenndicke d der Trägerschicht 12.
Die Kollagenpartikel 14 bestehen allesamt aus zerkleinertem nativem Kollagen, beispielsweise Typ I und/oder Typ III Kollagen, und können insbesondere bovinen, murinen bzw. porzinen Ursprungs sein. Die Kollagenpartikel 14 weisen eine Partikelgröße I von mehr als 80 µm, bevorzugt zwischen 100 µm und 500 µm, besonders bevorzugt zwischen 100 µm und 250 µm, auf.
Durch den Kollagen-Pol 16 weist die Deckmembran 10 bei dem in 1 gezeigten Ausführungsbeispiel zwei unterschiedliche Nutzseiten 18, 20 auf. Wird die Deckmembran 10 mit seiner polseitigen Nutzseite 18 auf eine Wundfläche (nicht gezeigt) aufgebracht, so ist eine direkte Kontaktierung der Wundfläche durch die Kollagenpartikel 14 ermöglicht. Dadurch wird eine besonders große Bioverfügbarkeit des Kollagens gewährleistet und dessen funktionellen Vorteile bei der Wundflächenbehandlung frühzeitig und umfassend ausgeschöpft. Hierzu zählen insbesondere die bekannten blutungsstillenden (hämostatischen) Eigenschaften von fibrillärem Kollagen, deren Quellfähigkeit durch ein ausgeprägtes Absorptionsvermögen von Blut und Wundexsudat, sowie deren günstige Effekte bezüglich einer zügigen Vaskularisierung der Wundfläche und Wundheilung. In der Praxis hat sich dabei gezeigt, dass bereits geringe Massenanteile der Kollagenpartikel 14 die vorgenannten Effekte begünstigen. Insoweit kann die Deckmembran 10 zwischen 0,5 bis 80 Gew. % Kollagenpartikel 14, bevorzugt zwischen 0,8 bis 25 Gew.% Kollagenpartikel 14 umfassen.
In der Praxis kann die Deckmembran 10 gefaltet und jeweilige Faltabschnitte (nicht gezeigt), z. B. mit ihrer einander zuweisenden Rückseite 12b, aufeinandergelegt werden. Dies bietet insbesondere bei der Adhäsionsprophylaxe den Vorteil eines besonders großen Flüssigkeitsaufnahmevermögens bezogen auf die die Wundfläche jeweils kontaktierende Flächeneinheit 22 der gefalteten Deckmembran 10. Darüber hinaus kann dadurch eine laparoskopische Applikation der Deckmembran erleichtert werden.
Die Deckmembran 10 kann nach einer in der Zeichnung nicht gezeigten Ausführungsform auch beiderseitig einen Kollagen-Pol 16 aus Kollagenpartikeln 14 aufweisen. Dadurch kann in der Praxis einerseits einer versehentlichen seitenverkehrten Applikation der Deckmembran 10 entgegengewirkt und eine beiderseitige Kollagen-Nutzfläche 20 bereitgestellt werden. Zugleich kann dadurch bei der Wundapplikation der Deckmembran einem lästigen Verkleben der Deckmembran 10 mit sich selbst entgegengewirkt werden. Zu beachten ist, dass die Kollagen-Pole 16 der Vorder- und Rückseite 12a, 12b der Trägerschicht 12 in der mittleren Dichte ihrer Kollagenpartikel 14 pro Flächeneinheit 22 der Deckmembran 10 und/oder der Größe ihrer Kollagenpartikel 14 bzw. ihrer Aufbauhöhe h voneinander unterscheiden können. Dadurch kann eine Deckmembran 10 mit unterschiedlichen Kollagen-Nutzseiten 18, 20 bereitgestellt und so das mögliche Einsatzspektrum der Deckmembran 10 bei der Wundflächenversorgung erweitert werden.
In den 2 bis 4 ist eine weitere Deckmembran 10 in ihrem einsatzbereiten Zustand gezeigt. Diese Deckmembran unterscheidet sich von dem vorstehend im Zusammenhang mit 1 erläuterten Ausführungsbeispiel im Wesentlichen darin, dass die Kollagenpartikel 14 vollständig im Polymermaterial der Trägerschicht 12 eingebettet gehalten angeordnet sind. Die Kollagenpartikel 14 sind hier mit anderen Worten vom Polymermaterial der Trägerschicht vollständig umgeben bzw. umhüllt. 2 zeigt eine Seitenansicht der Deckmembran, bei der die Nenndicke d der Trägerschicht gut zu erkennen ist.
3 zeigt die einsatzbereite Deckmembran 10 im Bereich eines Kollagenpartikels 14 in einer mikroskopischen Draufsicht sowie mit einem Höhenprofil entlang der mit S bezeichneten Messstrecke. Das Kollagenpartikel 14 wölbt sich gemeinsam mit dem Polymermaterial (lokal begrenzt) über den das Kollagenpartikel 14 umgebenden Oberflächenbereich 24 der Vorderseite 12a der Trägerschicht 12 vor. Der Oberflächenbereich 24 der Trägerschicht 12 ist dabei plan oder im Wesentlichen plan.
Wird die in 3 gezeigte Deckmembran 10 in Wasser eingelegt und hiernach messtechnisch untersucht, so zeigt sich im Bereich eines Kollagenpartikels 14, d.h. lokal begrenzt, ein verstärktes Quellen der Deckmembran 10 im Vergleich zu kollagenfreien Trägerschichtabschnitten der Deckmembran bzw. des das Kollagenpartikel 14 umgebenen Oberflächenbereichs der Trägerschicht 12. In 4 ist diesbezüglich ein Mikroskop Bild der Deckmembran 10 nach einem Wasserbad bei 37 °C über 22 Stunden gezeigt. Die Nenndicke d (vgl. 1) der Deckmembran 10 beträgt gemäß Höhenprofilbild im Mittel zirka 250 µm, wobei das gezeigte Kollagenpartikel 14 (vgl. 1) ca. 350 µm über den das Kollagenpartikel 14 umgreifenden Oberflächenbereich 24 der Trägerschicht 12 (kollagenpartikelfreier Trägerschichtabschnitt) herausragt.
Die Deckmembran 10 kontaktierendes Wasser diffundiert durch das Polymermaterial der Trägerschicht, die die Kollagenpartikel 14 überzieht, und wird von den Kollagenpartikeln 14 aufgenommen. Die Kollagenpartikel 14 entziehen so einer blutenden Wunde Wasser und beschleunigen damit die Blutstillung. Durch die Kombination der Kollagenpartikel 14 und dem synthetischen resorbierbaren Polymer (z. B. Poly-Lactid-Caprolacton-Trimenthylencarbonat) werden die positiven Eigenschaften beider Materialien kombiniert. Das resorbierbare Polymermaterial der Trägerschicht 12 hat direkten Kontakt mit der Wunde (z.B. Verbrennungswunde) und kann durch enzymatische Freisetzung von Milchsäure die Wundheilung verbessern und schmerzlindernde sowie antiinfektiöse Wirkung entfalten.
Herstellungsverfahren
Bei den nachstehenden Ausführungsbeispielen eines Verfahrens 100 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Deckmembran 10 wird zusätzlich auf das in 5 wiedergegebene Blockdiagramm mit einzelnen Verfahrensschritten des Verfahrens 100 Bezug genommen.
Das Verfahren 100 weist die folgenden Verfahrensschritte auf:

In einem ersten Schritt 102 wird bereitgestelltes und vorzugsweise getrocknetes natives Kollagen 200 zu Kollagenpartikeln 14 mit einer Partikelgröße größer 80 µm, bevorzugt größer 100 µm, zerkleinert.

Die Kollagenpartikel 14 können in einem nachfolgenden optionalen Schritt 104 in einem organischen Lösungsmittel 202, beispielsweise Dimethylsulfoxid (DMSO), unter Bildung einer Kollagen-Stammsuspension 204 suspendiert werden. Erstaunlicherweise sind die Kollagenpartikel 14 in reinem DMSO stabil bzw. weitestgehend stabil, sodass die in DMSO suspendierten Kollagenpartikel 14 nicht degradieren.
In einem weiteren Schritt 106 wird eine Polymerlösung 206 aus einem resorbierbaren Polymer 208 sowie einem geeigneten Lösungsmittel 210 hergestellt.
In Schritt 108 werden die Kollagenpartikel 14 oder die in der Kollagenstammsuspension 204 enthaltenen Kollagenpartikel 14 in der Polymerlösung 206 suspendiert/dispergiert, sodass eine Kollagensuspension 212 erhalten ist.
Hier muss darauf geachtet werden, dass die Kollagenpartikel 14 in ihrer Größe und Funktionalität (d. h. strukturellen Integrität mit Nachweisbarkeit von α- und β-Banden im SDS-PAGE Test) erhalten bleiben. So hat sich überraschend gezeigt, dass die Kollagenpartikel 14 beispielsweise in einer Lösung 206 eines statistischen Terpolymers aus D, L- Lactid - Trimethylencarbonat-Caprolacton nicht stabil sind und über die Zeit zu Kollagenpartikeln 14 mit einer Korngröße < 50 µm degradieren können. Insoweit ist einerseits ein zügiges Verarbeiten der Kollagensuspension 212 angezeigt. Darüber hinaus ist beim Mischen der Kollagenpartikel 14 mit der Polymerlösung 206 ein äußerst sanftes, insbesondere zeitlich begrenztes, Rühren angezeigt, um die Kollagenpartikel 14 nicht direkt oder durch Scherung weiter zu zerkleinern bzw. zu zerstören. Hierzu kann beispielsweise ein Dispergiergerät der Serie Ultra Turrax^® der Firma IKA^®-Werke GmbH & CO. KG, Deutschland, eingesetzt werden.
6 zeigt das Ergebnis eines SDS-PAGE Tests (Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidgelelektrophorese-Test) der Kollagensuspension 212 in Abhängigkeit von der Rührzeit mittels eines vorgenannten Ultra Turrax^® Rührers. In der ersten (linken) Spur wurde ein Proteinmarker PM (Proteinmarker: „Precision Plus Protein Standard“ von BioRad mit definierten Molgewichten zwischen 10 - 250 kDa; 10 µl Probenvolumen) aufgetragen. Es zeigen sich die für den Proteinmarker PM typischen Referenzbanden. In der zweiten Spur wurde eine Lösung mit nativem Rinderkollagen (Probenvolumen 4 µl) aufgetragen. In den Spuren Nrn. 7 bis 10 wurde jeweils eine Probe (Probenvolumen 33 µl) der Kollagensuspension 212 mit einer Rührzeit von 2 x 15 s (Spur 7), 2 x 30 s (Spur 8), 2 x 60 s (Spur 9) und 2 x 5 min (Spur 10) aufgetragen.
Die für Kollagenpartikel 14 typischen Kollagenbanden (α, ß und γ-Regionen) sind bei einer Ultra Turrax^® Mischzeit von 2 x 15 s (Spur 7) deutlich zu erkennen. Bereits bei einer Mischzeit von 2 x 30 s und 2 x 60 s nimmt die Intensität der Banden in der γ- und β-Region zunehmend ab. Bei einer Mischzeit von 2 x 5 min sind die Banden in der γ-Region fast nicht mehr erkennbar und die Banden in der α- und β-Region deutlich weniger intensiv ausgeprägt. Erstaunlicherweise zeigen sich also durch die Verringerung der Intensität der α-, ß- und γ-Regionen somit bereits nach 5 Min Rühren deutlich ein Abbau des Kollagens. Bei noch längerem Rühren sind auch die Alpha- und Betabanden in der Kollagensuspension 212 nicht mehr zu erkennen (nicht gezeigt). Aus den vorgenannten Gründen werden die Kollagenpartikel 14 in der jeweiligen Polymer-Lösung 206 bevorzugt weniger als 2 Minuten, ganz besonders bevorzugt maximal 1 Minute dispergiert/suspendiert.
Die so erhaltene Kollagensuspension 212 wird in Schritt 110, bevorzugt mittels einer Rakel 214, auf einen flächigen Träger 216 aufgebracht. Als flächiger Träger 216 kann insbesondere eine Glasplatte eingesetzt werden.
In einem abschließenden Schritt 112 wird die Kollagensuspension 212 getrocknet, insbesondere gefriergetrocknet, und dadurch das Lösungsmittel 210 entfernt.
Alternativ oder zusätzlich zu den Schritten 104 und 108 können die Kollagenpartikel 14 in Schritt 114 auch vor dem Aufbringen der Lösung 206 bzw. der Kollagen-Stammsuspension 212 auf den flächigen Träger 216 auf den flächigen Träger 210 oder nach dem Aufbringen der Lösung 206/Kollagensuspension 212 auf den flächigen Träger 210 auf die Lösung 206/Kollagensuspension 212 aufgebracht bzw. gestreut werden. Im letztgenannten Fall kann dies mittels eines Druckgases bzw. mittels Druckluft erfolgen, um die Kollagenpartikel 14 zumindest abschnittsweise in die Lösung 206 oder die Kollagensuspension 212 einzubringen.
Beispiel 1
Im Schritt 102 wird 0,5 g getrocknetes bovines Kollagen 200 zu Kollagenpartikeln 14 mit einer Korngröße > 80 µm zerkleinert. Die Kollagenpartikel 14 werden nachfolgend in Schritt 104 in einem organischen Lösungsmittel 202 dispergiert, um eine Kollagenstammsuspension 204 zu erhalten. Hierzu werden die Kollagenpartikel 14 beispielsweise in 49,5 g Dimethylsulfoxid (DMSO) gegeben und darin schonend über 15 sec dispergiert. Dabei erhält man eine 1%-ige Kollagen-Stammsuspension 204.
Im nachfolgenden Schritt 106 wird eine hier beispielhaft 150 g einer 23%igen Lösung 206 eines statistischen Terpolymers aus D,L- Lactid - Trimethylencarbonat-Caprolacton in einem Lösungsmittel 208 bereitgestellt.
Nachfolgend werden in Schritt 108 insgesamt 50 g der 1 % igen DMSO-Kollagen-Stammsuspension 204 mit 150 g der 23%igen Lösung eines statistischen Terpolymers aus D,L- Lactid - Trimethylencarbonat-Caprolacton zur Kollagensuspension 212 gemischt und zweimal über jeweils 15 Sek mittels Rühren homogenisiert.
Die Kollagensuspension 212 wird in Schritt 110 mit einer Rakel 214, mit einem Rakelspalt von 250 µm, auf den Träger 216, beispielsweise eine Glasplatte, gerakelt und anschließend in Schritt 112 gefriergetrocknet. Dabei entsteht eine Deckmembran 10 mit ca. 120 µm Nenndicke d, bestehend aus 98,6% Lactid-Trimenthylencarbonat-Caprolacton-Terpolymer und 1,4% bovinen Kollagenpartikeln 14.
Beispiel 2
In 100ml einer 23%igen Polymerlösung 206 eines statistischen Terpolymers aus D,L-Lactid-Trimethylencarbonat-Caprolacton in DMSO werden in Schritt 108 insgesamt 1,15 g gemahlene Kollagenpartikel 14 mit einer Korngröße >80 µm zugesetzt und schonend zur Kollagensuspension 212 verrührt.
Die Kollagensuspension 212 wird anschließend in Schritt 110 mit einer Rakel 214 mit einem Rakelspalt von 500 µm auf den flächigen Träger 216 gerakelt. Abschließend wird das Lösungsmittel 210 der Kollagensuspension 212 durch Gefriertrocknen der Kollagensuspension 212 entfernt. Dabei entsteht eine ca. 100-250 µm dicke Deckmembran in Form einer Kollagen-Komposit-Membran aus 95% eines statistischen Terpolymers aus Lactid -Trimethylencarbonat-Caprolacton und 5% Kollagenpartikeln 14 mit einer Korngröße > 80µm.
Beispiel 3
Werden gemäß Beispiel 2 in der Polymer-Lösung 206 alternativ insgesamt 4,6 g Kollagenpartikel 14 mit einer Korngröße > 80 µm suspendiert, so erhält man bei ansonsten unveränderten weiteren Verfahrensschritten eine ca. 100-250 µm dicke Deckmembran 10 aus 80% eines statistischen Terpolymers aus D,L- Lactid - Trimethylencarbonat-Caprolacton und 20% bovinen Kollagenpartikeln 14 mit einer Korngröße über 80 µm.
Beispiel 4:
Im ersten Schritt 102 wird natives Rinderkollagen zu Kollagenpartikeln 14 mit einer mittleren Korngröße >80 µm zerkleinert. Hiernach werden in Schritt 104 0,25 g der getrockneten Kollagenpartikel 14 in 49,5g DMSO gegeben und schonend für 15 Sek dispergiert. Dabei erhält man eine 1 % ige Kollagenstammsuspension 204. In Schritt 108 werden 50 g der 1 %igen DMSO-Kollagenstammsuspension 204 in mit 150 g einer 12,5 %igen Lösung eines statistischen Terpolymers aus D,L- Lactid -Trimethylencarbonat-Caprolacton gemischt und 2 x 15 Sek mittels Rühren homogenisiert. Die so erhaltene Kollagensuspension 212 wird mit einer Rakel 214 mit einem Rakelspalt von 600 µm auf den flächigen Träger 216 gerakelt.
In Schritt 112 wird die Kollagensuspension 212 gefriergetrocknet, sodass eine Deckmembran mit zirka 180 µm Nenndicke d aus 98,6 % Lactid-Trimenthylencarbonat-Caprolacton-Terpolymer und 1,4% bovinen Kollagenpartikeln 14 mit einer Korngröße >80 µm erhalten ist.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 1181941 A2 [0002]
US 8951598 B2 [0003]

Claims

Deckmembran (10) zur medizinischen Wundflächenbehandlung, insbesondere von Brandwunden oder zur Adhäsionsprophylaxe, mit einer Trägerschicht (12) umfassend ein resorbierbares Polymermaterial und mit Kollagenpartikeln (14) mit einer Partikelgröße I > 80 µm, die im Polymermaterial der Trägerschicht (12) zumindest abschnittsweise eingebettet gehalten angeordnet sind.
Deckmembran (10) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kollagenpartikel (14) eine mittlere Partikelgröße I im Bereich zwischen 80 µm und 500 µm, bevorzugt im Bereich zwischen 100 µm bis 250 µm, ganz besonders bevorzugt im Bereich zwischen 100 µm bis 150 µm, aufweisen.
Deckmembran (10) gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Deckmembran (10) zwischen 0,4 und 80 Gew. %, bevorzugt zwischen 0,4 und 25 Gew. %, ganz besonders bevorzugt zwischen 0,4 und 2%, an Kollagenpartikeln (14) umfasst.
Deckmembran (10) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sich zumindest ein Teil der Kollagenpartikel (14) über den das jeweilige Kollagenpartikel (14) umgebenden Oberflächenbereich der Trägerschicht (12) hervorwölbt oder unter Bildung eines Kollagen-Pol (16) von der Trägerschicht (12) wegerstreckt.
Deckmembran (10) gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Kollagen-Pol (16) im einsatzbereiten Zustand der Deckmembran (10) eine Aufbauhöhe h von mehr als 10%, bevorzugt von mehr als 20 % der Nenndicke d der Trägerschicht (12) aufweist.
Deckmembran (10) gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägerschicht (12) beiderseitig einen Kollagen-Pol (16) aufweist.
Deckmembran (10) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kollagenpartikel (14) aus nativem, insbesondere bovinem, Kollagen vom Typ I und/oder vom Typ III, hergestellt sind.
Deckmembran (10) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägerschicht (12) • ein Copolymer auf Basis der Monomere Lactid, Trimethlencarbonat, Glycolid, ε-Caprolacton und/oder 1,4-Dioxan-2-on, oder Polyhydroxybutyrat (PHB) oder • Mischungen dieser Polymere umfasst.
Deckmembran (10) gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägerschicht (12) ein Terpolymer aus 65 bis 87 Gew. % Lactid, 5 bis 20 Gew. % Trimethylecarbonat und 5 bis 20 Gew.% ε-Caprolacton umfasst.
Deckmembran (10) gemäß Anspruch 9, wobei in dem Terpolymer die Monomere Lactid, Trimethylencarbonat und ε-Caprolacton im Bereich von 87/8/5 bis 70/20/10 Gew.% vorliegen.
Deckmembran (10) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Trägerschicht (12) eine Nenndicke d von 50 µm bis 3.000 µm, bevorzugt von 80 µm bis 500 µm oder von 1.000 µm bis 2.500 µm, aufweist.
Verfahren (100) zum Herstellen einer Deckmembran (10) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Schritte: • Zerkleinern (102) von bereitgestelltem und vorzugsweise getrocknetem nativem Kollagen (200) zu Kollagenpartikeln (14) mit einer mittleren Partikelgröße größer 80 µm, bevorzugt größer 100 µm; • Herstellen (106) einer Polymerlösung (206) aus einem resorbierbaren Polymer (208) sowie einem geeigneten Lösungsmittel (210); • a) Suspendieren (108) der Kollagenpartikel (14) in der Polymerlösung (206) und Aufbringen (104) der so erhaltenen Kollagensuspension (212) mit den darin suspendierten Kollagenpartikeln (14) auf einen flächigen Träger (216); oder b) Aufbringen (104) der Polymerlösung (204) auf einen flächigen Träger (216) nach vorhergehendem Bestreuen (114) des Trägers (216) mit den Kollagenpartikeln (16) oder mit nachfolgendem Bestreuen (114) der Polymerlösung (206) mit den Kollagenpartikeln (14); und • Entfernen (112) des Lösungsmittels (210) durch Trocknen, insbesondere durch Gefriertrocknen.
Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein Copolymer auf Basis der Monomere Lactid, Trimethlencarbonat, Glycolid, ε-Caprolacton und/oder 1,4-Dioxan-2-on oder Polyhydroxybutyrat (PHB) oder Mischungen dieser Polymere verwendet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Kollagenpartikel (14) in der Polymerlösung (206) durch maximal zweiminütiges, bevorzugt maximal einminütiges, Rühren dispergiert werden.