JP2023551480A - ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せを連結されて有する生物学的活性材料結合体の経口製剤 - Google Patents

ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せを連結されて有する生物学的活性材料結合体の経口製剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、（ｉ）生物学的活性材料がビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せと結合体化している生物学的活性材料結合体、及び（ｉｉ）賦形剤を含む、経口医薬組成物に関し、当該生物学的活性材料の吸収率は著しく向上しており、これにより、経口投与するのが難しい従来の薬物、例えばタンパク質またはペプチドが経口投与され得る。本発明は、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せが結合した生理活性物質結合体の経口製剤に関する。

Description

本発明は、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せが結合した生理活性物質結合体の経口製剤に関する。より詳しくは、本発明は、（ｉ）ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体、及び（ｉｉ）賦形剤を含む、経口医薬製剤に関する。
薬物が有効に作用するためには、高い生物学的利用率が保証されていなければならない。生物学的利用率は、薬物投与後に標的部位で利用される薬物の度合いを意味し、当該度合いは、投与方法、標的環境などによって異なる。投与の様式によっては薬物が投与の部位から標的への送達の過程で消失または分解することがある。
典型的には、タンパク質及びポリペプチドなどを含めた治療剤の薬物送達は、非経口投与と経口投与とに分かれる。非経口投与法には、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、舌下投与などが含まれる一方、経口投与法は、薬物を経口的に服用することを意味する。ほとんどの治療剤、例えばタンパク質及びポリペプチドは、生物学的利用率、標的環境及び送達過程などの考慮から非経口法によって投与され、非経口投与法は、直接的かつ迅速な効果を発揮することが知られている。しかしながら、非経口投与は、患者に痛みまたは不快感を引き起こすことがあり、経路によっては副作用、例えば、注射による感染症、及び空気塞栓症が現れることがある。他方、経口投与法の場合、それが簡便であり、口から直接投与する方法によって効果が継続的に発揮され得る、という点において利点がある。それゆえ、多くの製薬会社は治療剤を経口投与によって投与することを試みてきたが、経口投与［によって投与された薬物］が消化管を通過するため酸性環境及び酵素的分解などに対する耐性が要求されるという点において課題がある。特に、タンパク質及びペプチドは、経口投与された場合に約０．１％という低い生物学的利用率を有することが知られている。
経口投与の課題を解決するために、界面活性剤及び吸収増強剤などを一緒に使用して別個な［経口］製剤を調製する試み、または薬物粒子を微粒子化すること及び投与の回数を調整することによって薬物の送達を増進する試みがなされてきた。そのような経口インスリン及び経口ＧＬＰ－１類似体が大手製薬会社によって開発されつつあり、加えて、インターフェロンアルファなどの経口投与のための様々な研究開発活動が進行中である。しかしながら、ペプチド及びタンパク質薬は経口投与するのが難しい物質であり、この課題を解決するために様々な試みがなされてきたが、今までのところ、それは明確には解決されていない。特に、ペプチド及びタンパク質薬は、経口投与された場合に経口吸収率が高くないという点で課題があり、これによって、適切に製剤化されていないと薬学的効果が低くなるという課題が生じる。
発明の分野
本発明の目的は、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せが結合しており、傑出した経口吸収率を有する、生理活性物質結合体を、賦形剤と混合することによって、経口医薬調製物を提供することである。より詳しくは、本発明の目的は、ビオチン部分及び脂肪酸部分が結合した生理活性物質結合体、ならびに賦形剤を含む、経口製剤によって、体内での生理活性物質の吸収率を効率的に向上させることである。
［技術的解決策］
上記目的を達成するために、本発明は、（ｉ）ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体、及び（ｉｉ）賦形剤を含む、経口医薬製剤を提供する。
本発明の別の態様は、ビオチン部分及び脂肪酸部分に結合した生理活性物質結合体、ならびに賦形剤を含む、経口医薬製剤を提供する。
本発明の一実施形態では、賦形剤の例には、胆汁酸、その誘導体、またはその薬学的に許容される塩が含まれ得る。
さらには、本発明の一実施形態では、胆汁酸は、グリココール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸及びリトコール酸を含む群から選択される少なくとも１つである。
さらには、本発明の一実施形態は、アルファ－トコフェロール、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸カリウム、ガラクトース、グルコース、マルトース、没食子酸、没食子酸プロピル、及びその薬学的に許容される塩を含む群から選択される少なくとも１つをさらに含み得る。
発明の効果
本発明は、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体、及び賦形剤を含むことによって、体内における実質的に向上した吸収率の利益を提供する。詳しくは、本発明は、酵素安定性を向上させる賦形剤を含むことによって、体内における実質的に向上した吸収率の利益を提供する。
Ｃａｃｏ－２細胞におけるｈＧＨの、ならびに本発明の実施形態による結合体６８及び６９を含む経口製剤の蓄積量を測定した結果を示す図である。
インスリンの、及び本発明の実施形態による結合体６５を含む経口製剤の血中グルコース調節能力を測定した結果を示す図である。
インスリンの、ならびに本発明の実施形態による結合体６５及び６６を含む経口製剤の血中グルコース調節能力を測定した結果を示す図である。
アミリンの、及び本発明の実施形態による結合体３３、３６、３９、４２、６１、６２、６３または６４を含む経口製剤の体重低減及び食餌摂取量低減作用を測定した結果を示す図である。
本発明の実施形態による結合体５２を含む経口製剤の血中グルコース調節能力を測定した結果を示す図である。
［発明を実施するための最良の形態］
本発明は、（ｉ）ビオチン部分及び脂肪酸部分が結合した生理活性物質結合体、ならびに（ｉｉ）胆汁酸、没食子酸プロピルまたはその組合せを含む、経口医薬製剤に関する。
［発明を実施するための形態］
以下本明細書において、本発明の実施形態及び実施例を、本発明が属する分野の当業者が本発明を容易に実施し得るように詳しく記載することにする。
しかしながら、本発明は多くの異なる形態で具現され得、本明細書に記載の実施形態及び実施例に限定されない。本発明の明細書全体を通して、一部分が、ある特定の成分を「含む」場合、それは、特に断らない限り、他の成分を排除することではなく他の成分がさらに含まれていてもよいことを意味する。
「約」、「実質的に」などの用語は、本発明の明細書全体を通して使用されている限りにおいて、記されている製造及び材料公差に本来備わっている数値と等しいかまたはそれに近い値を指すために使用され、本発明の理解を助けるためまたは本開示の不正利用による不当な侵害を防ぐために使用される。本発明の明細書全体を通して使用される「～（する）ステップ」または「のステップ」という用語は、「～のためのステップ」を意味しない。
本発明の明細書全体を通して、マーカッシュ形式の表現の中に含まれている「その組合せ」という用語は、マーカッシュ形式の表現の中に記されている構成要素を含む群から選択される少なくとも１つの混合物または組合せを指しており、構成要素を含む群から選択される少なくとも１つが含まれることを意味している。本発明の明細書全体を通して、「及び／またはＢ」という語句は、「及びＢ、またはＡもしくはＢ」を意味する。
本発明は、（ｉ）ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体、及び（ｉｉ）賦形剤を含む、経口医薬製剤に関する。
本発明の一態様では、（ｉ）は、ビオチン部分及び脂肪酸部分が連結された生物活性物質結合体である。
本発明の一実施形態では、賦形剤は、胆汁酸、その誘導体、またはその薬学的に許容される塩である。
さらには、本発明の一実施形態では、胆汁酸は、グリココール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸及びリトコール酸を含む群から選択される少なくとも１つである。
さらには、本発明の一実施形態は、アルファ－トコフェロール、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸カリウム、ガラクトース、グルコース、マルトース、没食子酸、没食子酸プロピル、及びその薬学的に許容される塩を含む群から選択される少なくとも１つをさらに含み得る。
典型的には、ペプチド及びタンパク質薬は、水溶性が高く、消化管での吸収部位に制限があるため、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）のクラス３に相当する。ペプチド及びタンパク質薬は、高い親水性及び大きな分子量を有し、低ｐＨの胃酸によって分解し得、トリプシンなどの酵素による攻撃に起因して腸内吸収率が低い。典型的には、ペプチド及びタンパク質薬の経口生物学的利用率（ＢＡ）は約０．１％であり、このため、医薬製剤としてそれらを使用することが難しくなっている。この課題に対処するために、腸溶性カプセルを使用して胃内を通過させる技術が用いられるが、この方法には、ペプチド及びタンパク質の吸収率が根本的に改善され得ないという点において限界がある。
対照的に、本発明の一実施形態による、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体は、腸管膜透過を増進することによって腸内での吸収を促進することができる。
さらには、本発明の一実施形態による、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体は、傑出した薬物動態作用を発揮することができる。
さらには、本発明の一実施形態による、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体は、酵素による生理活性物質、例えばペプチドの分解から保護することができ、究極的には、生理活性物質による腸管膜の透過、及び腸内でのその吸収を促進することができる。
さらには、本発明の一実施形態による、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体は、水溶性ビタミンの一種であるビオチンに結合していることによって、ナトリウム依存性マルチビタミントランポーターによる能動輸送によって吸収され得る。
さらには、本発明の一実施形態による、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せは、生理活性物質の活性部位または不活性部位に結合され得、それゆえ、生理活性物質の活性を阻害しない。
さらには、より詳しくは、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体を賦形剤と混合することによって経口製剤を調製することにより、ペプチドまたはタンパク質の吸収率がさらに改善され得る。
本発明において、「非置換または置換」は、非置換または置換を意味する。「置換された」は、１つ以上の置換基を有することを意味し、置換基は、主要基、例えばアルキレンまたはヘテロアルキレンの任意の原子に共有結合または縮合している化学部分を指す。
本発明において、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを指す。
本発明において、「アルキル」は、脂肪族または脂環式の飽和または不飽和炭化水素化合物、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチルなどの炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分を指す。
本発明において、「ヘテロアルキル」は、１つ以上のヘテロ原子を含有するアルキルであり、当該ヘテロ原子は、アルキルの任意の１つの炭素原子に位置してＣ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３を置き換えているヘテロ原子である。
本発明において、「アルキレン」は、脂肪族または脂環式の飽和または不飽和炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる二価部分を指す。
本発明において、「ヘテロアルキレン」は、１つ以上のヘテロ原子を含有するアルキレンを指す。
本発明において、「アリール」は、環原子を有する芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分を指す。例えば、「Ｃ５－１０アリール」は、５～１０個の炭素の環原子を有する芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分を指す。アリールの例としては、ベンゼン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、アセフェナントレン及びアセアントレンから誘導される基が挙げられる。
本発明において、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子を含有するアリール、例えば、ピリジン、ピリミジン、ベンゾチオフェン、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン、ベンゾジオキサン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、プテリジン、ペリミジン、ピリドインドール、オキサントレン、フェノキサチン、フェナジン、フェノキサジンなどである。
本発明において、「アリーレン」は、環原子を有する芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することによって得られる二価部分を指す。
本発明において、「ヘテロアリーレン」は、１つ以上のヘテロ原子を含有するアリーレンを指す。
本発明において、「アルケニル」は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有するアルキル、例えば、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、イソプロペニル、テニル、ペンテニル及びヘキセニルである。
本発明において、「アルキニル」は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有するアルキル基であり、その例としては、エチニル及び２－プロピニルが挙げられる。
本発明において、一般式の一部分が特定の化合物として定義されている場合、それは、当該化合物を他の成分と化合させた形態を含む。
本発明の一実施形態によれば、ビオチン部分は、以下の一般式Ａで表され得る。
〔一般式Ａ中、
Ｘは、生理活性物質に結合することができる官能基であり、
Ｙはスペーサーであり、
Ｚは結合単位であり、
Ｂは、以下の化学式Ａ－１、
で表され得、
Ｚは、化学式Ａ－１の
に連結されており、
Ｔは末端基であり、
ｍは１～１０の整数であり、
ｎは０または１～１０の整数であり、ｎ＝０である場合にはＹはＢまたはＴに直接結合しており、
ｐは０または１の整数である〕。
本発明の一実施形態によれば、一般式Ａにおいて、Ｘは、生理活性物質に結合することができる官能基である。それに限定されないが、官能基は、チオール基、カルボキシル基及び／またはアミン基と反応することができる官能基、例えば、マレイミド、スクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒド、カルボキシル基、カルボキシルエステル、スクシンイミジルエステル、テトラフルオロフェニル、－Ｏ－テトラフルオロフェニル（ＴＦＰ、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）、テトラフルオロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）、ペンタフルオロフェニルエステル、－Ｏ－ベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾール、スルホテトラフルオロフェニル（ＳＴＰ）、スルホジクロロフェニル（ＳＤＰ）、ニトロフェノール及び炭酸ニトロフェニル（ＮＰＣ）である。
本発明の一実施形態では、官能基Ｘは、生理活性物質に結合したとき、その構造を保持していてもよく、または除去もしくは改変されていてもよい。
Ｙはスペーサーであり、体内における開裂性を有する構造を有し得る。それに限定されるわけではないが、例えば、Ｙは、直接結合であってもよく、または置換もしくは非置換アルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－もしくは－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ－、－ＮＯＲ－、またはそれに類似するものを含んでいてもよい。より詳しくは、Ｙは、直接結合であってもよく、あるいはＹの構造が、置換もしくは非置換Ｃ１－５０直鎖状アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０非直鎖状アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０直鎖状ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０非直鎖状ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０アリーレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０ヘテロアリーレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－または－ＮＯＲ－を含む群の少なくとも１つを含んでいてもよく、Ｒは、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－５０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－５０アリール、またはエチレングリコール繰り返し単位（－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－。式中、ｎは、少なくとも１であるが２０を上回らない整数である）である。
Ｚは、Ｂと結合することができる結合単位であり、例えば、限定はされないが、アミノ酸、ポリペプチド、アルキレン、アミンまたはポリアミドアミン構造を含み得る。
アミノ酸の非限定的な例には、リジン、５－ヒドロキシリジン、４－オキサリシン、４－チアリジン、４－セレナリジン、４－チアホモリジン、５，５－ジメチルリジン、５，５－ジフルオロリジン、ｔｒａｎｓ－４－ジヒドロリジン（ｔｒａｎｓ－４－デヒドロリジン）、２，６－ジアミノ－４－ヘキシン酸、ｃｉｓ－４－ジヒドロリジン（ｃｉｓ－４－デヒドロリジン）、６－Ｎ－メチルリジン、ジアミノピメリン酸、オルニチン、３－メチルオルニチン、α－メチルオルニチン、シトルリン、ホモシトルリン、アルギニン、アスパルテート、アスパラギン、グルタメート、グルタミン、ヒスチジン、オルニチン、プロリン、セリン、スレオニンなどが含まれ得る。
本発明において、ｎが０である場合、ＢまたはＴはＸまたはＹ（スペーサー）と直接結合し得る。
本発明において、Ｔは末端基であり、水素またはＮＨ２であり得るが、これらに限定されない。
本発明において、ｐが０である場合、Ｂは末端部であり得る。
本発明において、Ｘ－Ｙは、一緒になって生理活性物質結合部位を形成していてもよい。
本発明の実施形態によれば、一般式Ａにおいて、ｍは１～１０の整数であり得、詳しくは、整数、または１～８、１～５もしくは１～４であり得る。
本発明の一実施形態では、Ｘは、マレイミド、スクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、コハク酸スクシンイミジル、グルタル酸スクシンイミジル、スクシンイミジル メチルエステル、スクシンイミジル ペンチルエステル、炭酸スクシンイミジル、炭酸ｐ－ニトロフェニル、アルデヒド、アミン、チオール、オキシアミン、ヨードアセトアミド、アミノオキシル、ヒドラジド、ヒドロキシ、プロピオネート、ピリジル、アルキルハライド、ビニルスルホン、カルボキシル、ヒドラジド、ハロゲンアセトアミド、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ６－２０アリールジスルフィド、Ｃ５－２０ヘテロアリールジスルフィド、イソシアネート、チオエステル、イミノエステル、及びその誘導体を含む群から選択され得る。
本発明の特定の実施形態では、Ｘは、マレイミド、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、炭酸スクシンイミジル、炭酸ｐ－ニトロフェニル、チオール、アミノオキシル、アルデヒドまたはアミンである。
本発明の特定の実施形態では、Ｘは、マレイミド、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒドまたはアミンである。
本発明の一実施形態では、Ｙは、存在していないか、あるいは置換もしくは非置換直鎖状もしくは分岐状Ｃ１－５０アルキレン、置換もしくは非置換直鎖状もしくは分岐状Ｃ１－５０ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ６－５０アリーレン、または置換もしくは非置換Ｃ６－５０ヘテロアリーレンであり、置換されている場合には、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、＝ＮＨ及び－ＮＨ２を含む群から選択される少なくとも１つを含む。
本発明の一実施形態では、Ｙは－Ｃ（Ｏ）－を含む。
本発明の一実施形態では、Ｙは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－を含む。
本発明の一実施形態では、Ｙは、置換直鎖状または分岐状Ｃ１－５０ヘテロアルキレンであり、少なくとも１つの－Ｃ（Ｏ）－を含む。
本発明の一実施形態では、Ｙは、－（Ｃ（Ｏ））ｑ－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ｓ－（ＣＨ２）ｒ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－（Ｃ（Ｏ））ｑ－であり、式中、ｑ、ｒ、ｓ、ｔは独立して選択され、ｑ及びｓは０または１であり、ｒは１～２０の整数であり、ｔは０～２０の整数である。
本発明の一実施形態では、Ｙは、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ－であり、ｒは１～２０の整数である。
本発明の一実施形態では、Ｙは、繰り返し単位として－Ｃ（Ｏ）－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｕ－ＮＨ－を含み、式中、ｕは１～２０の整数である。
本発明の一実施形態では、Ｙは、繰り返し単位として－Ｃ（Ｏ）－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｕ－ＮＨ－を含み、式中、ｕは２～４の整数である。
本発明の一実施形態では、Ｙは成分としてアミノ酸を含む。
本発明の特定の実施形態では、Ｙは、成分としてグルタミン酸、グルタミン、グリシン、イソロイシンまたはリジンを含み、各アミノ酸は、結合した形態で存在し得る。
本発明の特定の実施形態では、Ｙは、成分としてグルタミン酸またはリジンを含む。
本発明の実施形態では、Ｙは、成分として脂肪酸を含む。
本発明の特定の実施形態では、ＹはＣ１２－２４脂肪酸を含み、当該脂肪酸は、結合した形態で存在し得る。
本発明の一実施形態では、Ｙは直接結合である。
本発明の一実施形態では、Ｚは、各々独立して選択され得る以下：
Ａ）Ｘと一緒に、またはＸとは別個に、アミノ酸またはその誘導体を形成している；
Ｂ）置換または非置換直鎖状または分岐状Ｃ１－５０ヘテロアルキレンであり、
置換されている場合には、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、＝ＮＨ及び－ＮＨ２を含む群から選択される少なくとも１つを含む、
のいずれか１つである。
本発明の一実施形態では、Ｚは－ＮＨ－によってＢに連結されている。
本発明の一実施形態では、Ｚは親水性アミノ酸またはその誘導体である。
本発明の特定の実施形態では、Ｚは、リジン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、スレオニン、システイン、セリン及びその誘導体を含む群から選択され得る。
本発明の一実施形態では、Ｚは、少なくとも１つのグリセロール、少なくとも１つのポリエチレングリコール、またはその組合せを含む。
それは、
を含み、
は結合部位を表し、当該結合部位の少なくとも１つに、少なくとも１つの
が結合し、式中、ｕは１～２０の整数である。
本発明の一実施形態では、Ｚは、
を含み、
に－（ＣＨ２）３ＮＨ－がさらに結合している。
本発明の一実施形態では、Ｔは、アミン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、チオール、スルホン酸、カルボキシル、フェニル、ベンジル、アルデヒド、アジド、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトリル及びホスホン酸を含む群から選択され得る。
本発明の１つの特定の態様では、Ｔはアミンである。
本発明の一実施形態では、ビオチン部分は、

を含む群から選択される。
本発明の一実施形態によれば、脂肪酸部分は、以下の一般式Ｂ：
［一般式Ｂ］
Ｘ’－Ｙ’－Ｗ
〔上記式中、
Ｘ’は、生理活性物質に結合することができる官能基であり、
Ｙ’はスペーサーであり、
Ｗは脂肪酸である〕
で表され得る。
本明細書において、脂肪酸は、長い飽和または不飽和脂肪族鎖を有するカルボン酸を含み、これには、例えば、限定はされないが、カプリル酸、飽和脂肪酸の一種であるラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、セロチン酸、不飽和脂肪酸の一種であるミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファリノレン酸などが含まれる。
本発明の一実施形態によれば、一般式Ｂにおいて、Ｘ’は、生理活性物質に結合することができる官能基である。ここで、Ｘ’は、一般式Ａ中のＸと同じである。したがって、本発明の一実施形態では、官能基Ｘ’は、生理活性物質に結合したとき、その構造を保持していてもよく、または除去もしくは改変されていてもよい。
本発明の一実施形態によれば、一般式Ｂにおいて、Ｗは脂肪酸に相当し得る。ここで、脂肪酸には、単純なもの、修飾されたもの、付加されたもの、欠失されたものなどを含めたあらゆる種類の脂肪酸が含まれる。
本発明の一態様では、Ｙ’は、上記一般式Ａ中のＹと同じである。したがって、本発明の一実施形態では、スペーサーＹ’は、直接結合であってもよく、あるいはＹの構造の中の置換もしくは非置換Ｃ１－５０直鎖状アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０非直鎖状アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０直鎖状ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０非直鎖状ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０アリーレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０ヘテロアリーレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－または－ＮＯＲ－を含む群の少なくとも１つを含んでいてもよく、Ｒは、水素、または非置換Ｃ１－５０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－５０アリール、またはエチレングリコール繰り返し単位（－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－。式中、ｎは、少なくとも１であるが２０を上回らない整数である）である。
本発明の一実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換直鎖状もしくは分岐状Ｃ１－６０アルキレン、置換もしくは非置換直鎖状もしくは分岐状Ｃ１－６０アルケニレン、置換もしくは非置換直鎖状もしくは分岐状Ｃ１－６０ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換直鎖状または分岐状Ｃ１－６０ヘテロアルケニレンであり、置換されている場合には、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、＝ＮＨ、－ＮＨ２及びハロを含む群から選択される少なくとも１つで置換されていてもよい。
本発明の一態様では、Ｗは、１つ以上の置換Ｃ１２－２４アルキレン、または１つ以上の置換Ｃ３６－４８ヘテロアルキレンであり、置換されている場合には＝Ｏまたは－ＣＯＯＨを含み得る。
本発明の一実施形態では、Ｗは、少なくとも１つが置換されているＣ１２－２４アルキレン、または少なくとも１つが置換されているＣ３６－４８ヘテロアルキレンであり、置換されている場合には＝Ｏまたは－ＣＯＯＨを含み得る。
本発明の一態様では、１つ以上が置換されているＷは、置換または非置換Ｃ１２－２４飽和脂肪酸であり、置換されている場合には－ＣＯＯＨを含む。
本発明の一実施形態では、脂肪酸部分は、以下の一般式Ｂ１の化学式：
［一般式Ｂ１］
Ｘ’１－Ｙ’－Ｃ（Ｏ）－Ｆ１
〔上記式中、
Ｘ’１は、マレイミド、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒド、アミン、テトラフルオロフェニルエステルまたはニトロフェノールであり、
Ｙ’はスペーサーであり、
Ｆ１は、Ｃ６－２８置換もしくは非置換直鎖状もしくは分岐状アルキレン、または置換もしくは非置換直鎖状もしくは分岐状ヘテロアルキレンである〕
を有し得る。
本発明の一実施形態によれば、一般式Ｂ－１において、Ｘ１は、一般式Ａ中のＸと同じであり得る。したがって、本発明の一実施形態では、官能基Ｘ１は、生理活性物質に結合したとき、その構造を保持していてもよく、または除去もしくは改変されていてもよい。
さらには、一般式Ｂ１において、Ｙ’は、一般式Ａ及びＢの中のＹと同じであり得る。
本発明の一実施形態では、Ｙ’は、置換または非置換Ｃ６－５０直鎖状または分岐状ヘテロアルキレンであり、置換されている場合には、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、＝ＮＨ及び－ＮＨ２を含む群から選択される少なくとも１つを含む。
本発明の一実施形態では、Ｙ’は、繰り返し単位として－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）－を含み得る。
本発明の一実施形態では、Ｙ’は、繰り返し単位として－Ｃ（Ｏ）－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｕ－ＮＨ－を含み、式中、ｕは１～２０の整数である。
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｙ’は、繰り返し単位として－Ｃ（Ｏ）－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｕ－ＮＨ－を含み、式中、ｕは２～４の整数である。
本発明の一実施形態では、Ｙ’は、成分としてアミノ酸またはその誘導体を含む。
本発明の特定の実施形態では、Ｙ’は、成分としてグルタミン酸、グルタミン、グリシン、イソロイシンまたはリジンを含み、各アミノ酸は、結合した形態で存在し得る。
本発明の特定の実施形態では、Ｙ’は、成分としてグルタミン酸またはリジンを含む。
本発明の一実施形態では、Ｆ１は、置換または非置換Ｃ１０－２８直鎖状または分岐状アルキレンであり得る。
本発明の特定の実施形態では、少なくとも１つが置換されているＷは、置換または非置換Ｃ１２－２４飽和脂肪酸であり、置換されている場合には－ＣＯＯＨを含む。
本発明の特定の実施形態では、Ｆ１は－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨであり、式中、ｖは１０～２０の整数である。
本発明の特定の態様では、Ｆ１は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨであり、式中、ｖは１０～２０の整数である。
本発明の特定の実施形態では、脂肪酸部分は、

を含む群から選択され得る。
本発明の一実施形態によれば、ビオチン部分と生理活性物質との間の結合は、様々な結合によって形成され得る。それは、ビオチン部分の官能基を生理活性材料の官能基と結合させることによって形成され得、例えば、限定はされないが、チオール－エーテル結合、またはアミド結合として形成され得る。
一例において、ビオチン部分と生理活性物質との間の結合は、以下の反応式１の方法によって形成され得る。反応式１では、
が、チオール基を含む生理活性物質を表しており、本発明の実施形態によるマレイミドを含むビオチン部分と生理活性物質中に存在するシステイン残基のチオール基（－ＳＨ）との反応を表す。
１つの特定の例では、ビオチン部分と生理活性物質との間の結合は、以下の反応式２の方法によって形成され得る。反応式２では、
が、アミン基を含む生理活性物質を表しており、本発明の実施形態によるＮ－ヒドロキシスクシンイミドを含むビオチン部分と生理活性物質中に存在するアミン基（－ＮＨ２）との反応を表す。
本発明の一実施形態によれば、生理活性物質に対する限定は特に存在し得ない。
本発明において、生理活性物質は、特定の目的のために体に投与され得る、及び体内で生理学的または生化学的反応を生じさせる、物質を指す。
本発明の実施形態によれば、生理活性物質は、医薬製剤に使用される物質であり得る。例えば、それは、糖尿病、肥満、脂肪性肝疾患、過敏性腸症候群、神経変性疾患、骨疾患、骨粗鬆症、ヒト成長ホルモン欠乏症、抗がん性または非アルコール性脂肪性肝疾患の予防または治療のために使用される物質であり得る。これらは非限定的な例である。なぜなら、適応症は生理活性物質の種類によって様々であり得るからである。
本発明の一実施形態によれば、生理活性物質は、限定はされないが、ポリペプチドまたは非ペプチド性ポリマーであり得る。非限定的な例としては、ポリペプチド、タンパク質、多糖、またはその誘導体が挙げられる。生理活性物質の非限定的な例としては、グルカゴン（グルガコン）、ＧＬＰ－１（グルカゴン様ペプチド－１）、ＧＬＰ－２（グルカゴン様ペプチド－２）、ＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）、エキセンジン－４、インスリン、副甲状腺ホルモン、インターフェロン、エリスロポエチン、カルシトニン、アミリン、セロトニン、リツキシマブ、トラスツズマブ、ウリカーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子、サイモグロビン、ワクチン、ヘパリンまたはヘパリン類似体、アンチトロンビンＩＩＩ、フィルグラスチム、酢酸プラムリンチド、エキセナチド、エプチフィバチド、アンチベニン、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＨＧＨ、サイロキシン、第ＶＩＩ及び第ＶＩＩＩ血液凝固因子、治療剤として作用する糖脂質、ならびにその誘導体が挙げられる。
本発明の一実施形態によれば、それをビオチン部分に結合させてもよい。
ビオチン部分を生理活性物質に結合させることによって、生理活性物質の生物学的活性を阻害しないことが可能であり、それによって、生理活性物質と同じ生物学的活性、または改善された生物学的活性を有することが可能である。
生理活性物質は、限定はされないが、ビオチン部分が－ＳＨ基に結合し得るように、露出した－ＳＨ基を含み得る。加えて、生理活性物質は、露出した－ＮＨ３ ＋基または－ＮＨ２基にビオチン部分が結合し得るように、露出した－ＮＨ３ ＋基または－ＮＨ２基を含み得る。
本発明の一実施形態によれば、ビオチン部分の生理活性物質との結合部位は、活性を呈する部位を避けつつ結合するように調整され得る。
さらには、本発明の一実施形態によれば、生理活性物質に脂肪酸部分が直接結合していてもよい。さらには、脂肪酸部分の一部がビオチン部分と共有されていてもよい。例えば、以下の実施形態の一態様では、ビオチン部分Ｂ３５及びＢ３６は、脂肪酸部分の一部分である脂肪酸構成部分を共有している。但し、これは一例に相当し、それに限定されない。
本発明の一実施形態によれば、脂肪酸部分が生理活性物質に直接結合しているとともに、脂肪酸部分の生理活性物質に結合していない末端部がビオチン部分に結合していてもよい。
さらには、本発明の一実施形態によれば、脂肪酸部分は、ビオチン部分が結合している部位以外の生理活性物質の部位で生理活性物質に結合していてもよい。
加えて、脂肪酸部分は、ビオチン部分の活性部位または不活性部位にも結合していてもよく、上記特性と同じ特性を呈し得る。
本発明の一実施形態によれば、生理活性物質にはビオチン部分及び脂肪酸部分の両方が結合していてもよく、ビオチン部分及び脂肪酸部分の両方が結合した生理活性物質結合体は、ビオチン部分のみまたは脂肪酸部分のみが結合した結合体に比べて優れた経口吸収率、薬物動態、酵素分解阻害、腸管膜透過などを発揮し得る。
本発明の一実施形態によれば、生理活性物質は、グルカゴン、カルシトニン、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、ＧＩＰ、エキセンジン－４、副甲状腺ホルモン、インスリン、アミリン、ヒト成長ホルモン、またはその誘導体であり得る。
本発明の実施形態によれば、生理活性物質は、以下の配列番号１～７のアミノ酸配列のいずれか１つを有するポリペプチドまたはその誘導体であり得る。詳しくは、配列番号１～７の生理活性物質はそれぞれ、グルカゴン誘導体（配列番号１）、ＧＬＰ－１（配列番号２）、ＧＬＰ－２（配列番号３）、ＧＩＰ（配列番号４）、エキセンジン－４（配列番号５）、副甲状腺ホルモン（配列番号６）及びグルカゴン（配列番号７）である。
配列番号１：Ｈ（Ａｉｂ）ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＱＡＡＫＥＦＶＱＷＬＭＮＴ
配列番号２：ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ
配列番号３：ＨＡＤＧＳＦＳＤＥＭＮＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ
配列番号４：ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号５：ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号６：ＳＶＳＥＩＱＬＭＨＮＬＧＫＨＬＮＳＭＥＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮＦ
配列番号７：ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ
加えて、生理活性物質は、配列番号１５及び１６のアミノ酸配列を有するタンパク質、または配列番号１７及び１６のアミノ酸配列を有するタンパク質であり得、当該タンパク質は、配列番号１５または１７の第６及び第１１システイン間、配列番号１５または１７の第７システインと配列番号１６の第７システインとの間、ならびに配列番号１５または１７の第２０システインと配列番号１６の第１９システインとの間のジスルフィド結合によって連結されている。詳しくは、配列番号１５及び１６のアミノ酸配列を有するタンパク質、または配列番号１７及び１６のアミノ酸配列を有する生理活性物質は、インスリン（配列番号１５（インスリンＡ鎖誘導体）及び１６（インスリンＢ鎖）／配列番号１７（インスリンＡ鎖）及び１６（インスリンＢ鎖））を表す。
配列番号１５ ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＥＱＬＥＮＹＣＮ
配列番号１６：ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ
配列番号１７：ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ
本発明の一実施形態によれば、ビオチン部分との結合の部位を調整するためにポリペプチドに対してシステインによる置換または挿入がなされ得る。
非限定的な例において、配列番号１～７で表されるアミノ酸配列を含む群から選択されるポリペプチドのアミノ酸の任意の少なくとも１つは、システインアミノ酸で置換または挿入され得る。このとき、ビオチン部分は、システインアミノ酸の－ＳＨ基に結合する。
さらには、上記アミノ酸配列を含む群から選択されるポリペプチドのアミノ酸の任意の少なくとも１つは、リジンアミノ酸で置換または挿入され得る。このとき、ビオチン部分は、リジンアミノ酸の－ＮＨ２基に結合する。
さらには、システインアミノ酸が挿入されるポリペプチドは、以下の配列番号８～１４のアミノ酸配列のいずれか１つを有するポリペプチドであり得る。詳しくは、以下の配列番号８～１４の生理活性物質は、システインアミノ酸で置換または挿入された配列番号１～７の生理活性物質を指す（例えば、配列番号８の生理活性物質では、配列番号１の生理活性物質のアミノ酸の少なくとものいずれか１つがシステインで置換されている）。
配列番号８：Ｈ（Ａｉｂ）ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＱＡＡＫＥＦＶＱＷＬＭＮＴＣ
配列番号９：ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＣ
配列番号１０：ＨＡＤＧＳＦＳＤＥＭＮＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤＣ
配列番号１１：ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＣ
配列番号１２：ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ
配列番号１３：ＳＶＳＥＩＱＬＭＨＮＬＧＫＨＬＮＳＭＥＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮＦＣ
配列番号１４：ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴＣ
本発明の一実施形態によれば、ビオチン部分との結合の部位を調整するためにポリペプチドの一部が置換され得る。
さらには、本発明の一実施形態によれば、ビオチン部分との結合の部位を調整するためにポリペプチドに対してアミノ酸リジンによる置換または挿入がなされ得る。
非限定的な例において、配列番号５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸の任意の少なくとも１つは、アミノ酸リジンで置換または挿入され得る。
別の非限定的な例において、配列番号５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸の任意の少なくとも１つは、２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）で置換され得るとともにアミノ酸リジンが挿入され得る。このとき、ビオチン部分は、リジンアミノ酸の－ＮＨ２基に結合する。
さらには、一部が置換された、またはリジンアミノ酸で置換もしくは挿入されたポリペプチドは、以下の配列番号１８～２１のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドであり得る。詳しくは、以下の配列番号１８～２１の生理活性物質は、配列番号５の生理活性物質のアミノ酸の一部に対して置換または挿入がなされたエキセンジン－４誘導体を指す。
配列番号１８：ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ
配列番号１９：ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫＫＫ
配列番号２０：Ｈ（Ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ
配列番号２１：Ｈ（Ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫＫＫ
本発明の一実施形態によれば、ビオチン部分との結合の部位を調整するためにポリペプチドに対してシステインによる置換または挿入がなされ得る。
非限定的な例において、配列番号１～７のアミノ酸配列から選択されるポリペプチドのアミノ酸の任意の少なくとも１つは、システインアミノ酸で置換または挿入され得る。ここで、ビオチン部分はシステインアミノ酸の－ＳＨ基に結合する。
さらには、上記アミノ酸配列を含む群から選択されるポリペプチドのアミノ酸の任意の少なくとも１つは、リジンアミノ酸で置換または挿入され得る。このとき、ビオチン部分は、リジンアミノ酸の－ＮＨ２基に結合する。
さらには、システインアミノ酸が挿入されたポリペプチドは、以下の配列番号８～１４のアミノ酸配列のいずれか１つを有するポリペプチドであり得る。詳しくは、以下の配列番号８～１４の生理活性物質は、システインアミノ酸で置換または挿入された配列番号１～７の生理活性物質を指す（例えば、配列番号８の生理活性物質では、配列番号１の生理活性物質のアミノ酸の少なくとものいずれか１つがシステインで置換されている）。
配列番号８：Ｈ（Ａｉｂ）ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＱＡＡＫＥＦＶＱＷＬＭＮＴＣ
配列番号９：ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＣ
配列番号１０：ＨＡＤＧＳＦＳＤＥＭＮＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤＣ
配列番号１１：ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＣ
配列番号１２：ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ
配列番号１３：ＳＶＳＥＩＱＬＭＨＮＬＧＫＨＬＮＳＭＥＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮＦＣ
配列番号１４：ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴＣ
本発明の一実施形態によれば、ビオチン部分との結合の部位を調整するためにポリペプチドの一部が置換され得る。
さらには、本発明の一実施形態によれば、ビオチン部分との結合の部位を調整するためにポリペプチドに対してアミノ酸リジンによる置換または挿入がなされ得る。
非限定的な例において、配列番号５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸の任意の少なくとも１つは、アミノ酸リジンで置換または挿入され得る。
別の非限定的な例において、配列番号５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸の任意の少なくとも１つは、２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）で置換され得るとともにリジンアミノ酸が挿入され得る。ここで、ビオチン部分はリジンアミノ酸の－ＮＨ２基に結合する。
さらには、一部が置換された、またはリジンアミノ酸で置換もしくは挿入されたポリペプチドは、以下の配列番号１８～２１のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドであり得る。詳しくは、以下の配列番号１８～２１の生理活性物質は、配列番号５の生理活性物質のアミノ酸の一部に対して置換または挿入がなされたエキセンジン－４誘導体を指す。
配列番号１８：ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ
配列番号１９：ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫＫＫ
配列番号２０：Ｈ（Ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ
配列番号２１：Ｈ（Ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫＫＫ
本発明の一実施形態によれば、生理活性物質は、以下の配列番号２２のアミノ酸配列を有するポリペプチドまたはその誘導体であり得る。以下の配列番号２２の生理活性物質はアミリンを指す。配列番号２２：ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＡＩＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＹ。
本発明の一実施形態によれば、ビオチン部分との結合の部位を調整するために、配列番号２２で表されるアミノ酸配列の一部に置換または挿入がなされ得る。
非限定的な例において、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を有するアミノ酸の任意の少なくとも１つは、アミノ酸プロリン、アスパラギン酸またはアルギニンで置換され得る。別の非限定的な例において、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を有するアミノ酸の任意の少なくとも１つは、アミノ酸リジンで置換され得る。
さらには、配列番号２２で表されるアミノ酸の一部に置換または挿入がなされたポリペプチドは、以下の配列番号２３～３１のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドであり得る。詳しくは、以下の配列番号２３～３１の生理活性物質は、配列番号２２の生理活性物質のアミノ酸の一部に置換または挿入がなされたアミリン誘導体を表す。
配列番号２３：ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＡＩＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＹＫ
配列番号２４：ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ
配列番号２５：ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹＫ
配列番号２６：ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＤＦＬＲＨＳＳＰＮＦＧＡＩＰＳＳＴＮＶＧＳＲＴＹ
配列番号２７：ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＤＦＬＲＨＳＳＰＮＦＧＡＩＰＳＳＴＮＶＧＳＲＴＹＫ
配列番号２８：ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＤＦＬＲＨＳＳＮＮＦＧＡＩＰＳＳＴＮＶＧＳＲＴＹ
配列番号２９：ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＤＦＬＲＨＳＳＮＮＦＧＡＩＰＳＳＴＮＶＧＳＲＴＹＫ
配列番号３０：ＲＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＤＦＬＲＨＳＳＮＮＦＧＡＩＰＳＳＴＮＶＧＳＫＴＹ
配列番号３１：ＲＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＤＦＬＲＨＳＳＮＮＦＧＡＩＰＳＳＴＮＶＧＳＫＴＹＫ
本発明の一実施形態によれば、生理活性物質は、以下の配列番号３２のアミノ酸配列を有するポリペプチドまたはその誘導体であり得る。以下の配列番号３２の生理活性物質はエキセンジン－４誘導体を表す。
配列番号３２：Ｈ（Ａｉｂ）ＱＧＴＦＴＳＤＫＳＫＹＬＤＥＲＡＡＱＤＦＶＱＷＬＬＤＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
本発明の一実施形態によれば、ビオチン部分との結合の部位を調整するために配列番号３２のアミノ酸配列の一部に欠失、置換または挿入がなされ得る。
非限定的な例において、配列番号３２で表されるアミノ酸配列のアミノ酸の任意の少なくとも１つは、アミノ酸メチオニン、リジン、イソロイシン、トリプトファンまたはグリシンで置換され得る。別の非限定的な例において、配列番号３２で表されるアミノ酸配列のアミノ酸の任意の少なくとも１つは欠失され得る。
さらには、配列番号３２で表されるアミノ酸の一部に欠失、置換または挿入がなされたポリペプチドは、以下の配列番号３２～３７のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドであり得る。詳しくは、配列番号３２の生理活性物質のアミノ酸の一部に欠失、置換または挿入がなされた以下の配列番号３３～３７の生理活性物質は、エキセンジン－４誘導体を表す。
配列番号３３：Ｈ（Ａｉｂ）ＱＧＴＦＴＳＤＫＳＫＹＬＤＥＲＡＡＱＤＦＶＱＷＬＭＤＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号３４：Ｈ（Ａｉｂ）ＱＧＴＦＴＳＤＫＳＫＹＬＤＫＩＡＡＱＤＦＶＱＷＬＩＤＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号３５：Ｈ（Ａｉｂ）ＱＧＴＦＴＳＤＫＳＷＹＬＤＫＩＡＡＱＤＦＶＱＷＬＬＧＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号３６：Ｈ（Ａｉｂ）ＱＧＴＦＴＳＤＫＳＷＹＬＤＥＲＡＡＱＤＦＶＱＷＬＭＧＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号３７：Ｈ（Ａｉｂ）ＱＧＴＦＴＳＤＫＳＫＷＬＤＫＩＡＡＱＤＦＶＱＷＬＩＧＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
本発明の一実施形態によれば、配列番号１２で表されるアミノ酸配列のアミノ酸の任意の少なくとも１つは２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）で置換され得る。
本発明の一実施形態によれば、配列番号１２で表されるアミノ酸配列のアミノ酸の任意の少なくとも１つが２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）で置換され、任意の少なくとも１つがＤｅｓ－アミノ－Ｈｉｓ（ｈ）で置換されたポリペプチドは、以下の配列番号３８～３９のアミノ酸配列を有するポリペプチドであり得る。詳しくは、配列番号１２の生理活性物質のアミノ酸が置換された以下の配列番号３８または３９の生理活性物質は、エキセンジン－４誘導体を表す。より詳しくは、配列番号３９のアミノ酸配列を有する生理活性物質は、アミノ酸の少なくとも１つがＤｅｓ－アミノ－Ｈｉｓ（ｈ）で置換された生理活性物質である。
配列番号３８：Ｈ（Ａｉｂ）ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ
配列番号３９：Ｈ（Ａｉｂ）ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ
本発明の一実施形態によれば、配列番号８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸の任意の少なくとも１つはリジン（Ｌｙｓ）またはアルギニン（Ａｒｇ）で置換され得る。
配列番号８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸の任意の少なくとも１つがリジンまたはアルギニンで置換されたポリペプチドは、以下の配列番号４０～４１のアミノ酸配列を有するポリペプチドであり得る。詳しくは、配列番号８の生理活性物質のアミノ酸が置換された以下の配列番号４０または４１の生理活性物質は、グルカゴン誘導体を表す。
配列番号４０：Ｈ（Ａｉｂ）ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＱＡＡＫＥＦＶＱＷＬＭＮＴＫ
配列番号４１：Ｈ（Ａｉｂ）ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫＲＡＫＥＦＶＱＷＬＭＮＴＣ
本発明の一実施形態によれば、生理活性物質は、配列番号４２のアミノ酸配列を有するポリペプチドまたはその誘導体であり得る。詳しくは、配列番号４２の生理活性物質はヒト成長ホルモン誘導体を表す。
配列番号４２：
ＭＦＰＴＩＰＬＳＲＬＦＤＮＡＭＬＲＡＨＲＬＨＱＬＡＦＤＴＹＱＥＦＥＥＡＹＩＰＫＥＱＫＩＳＦＬＱＮＰＱＴＳＬＣＦＳＥＳＩＰＴＰＳＮＲＥＥＴＱＱＫＳＮＬＥＬＬＲＩＳＬＬＬＩＱＳＷＬＥＰＶＱＦＬＲＳＶＦＡＮＳＬＶＹＧＡＳＤＳＮＶＹＤＬＬＫＤＬＥＥＧＩＱＴＬＭＧＲＬＥＤＧＳＰＲＴＧＱＩＦＫＱＴＹＳＫＦＤＴＮＳＨＮＤＤＡＬＬＫＮＹＧＬＬＹＣＦＲＫＤＭＤＫＶＥＴＦＬＲＩＶＱＣＲＳＶＥＧＳＣＧＦ
本発明の一実施形態によれば、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せが結合した生理活性材料は、ペプチド及び非ペプチド性ポリマー、脂肪酸、コレステロール、抗体、抗体断片、アルブミン及びその断片、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン、ＦｃＲｎ結合性材料、糖、エラスチン、ヘパリン、ならびにその誘導体を含む群から選択される任意の少なくとも１つと共有結合され得る、またはそれによる封入体（マイクロスフェア）を形成し得る。
非ペプチド性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（ポリ乳酸、ポリ乳酸）、ＰＬＧＡ（ポリ乳酸－グリコール酸）、脂質ポリマー、キチン、ヒアルロン酸、及びその組合せを含む群から選択され得る。
本発明において、「誘導体」は、化学構造の一部が、欠失、置換、付加またはそれに類似するものによって改変されていることを意味する。
本発明において、「薬学的に許容される」は、含まれている物質が生物をほとんど刺激せず、生物学的活性及び特性を阻害しないことを意味する。
本発明において、「薬学的に許容される塩」は、ヒトまたは動物において生物学的活性及び特性を阻害しない所望の生物学的活性を有する塩を指し、限定はされないが、無機酸塩（塩酸塩、硫酸、リン酸、硝酸）、有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ピリジン）、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩）、アンモニウム塩、その付加塩などを含む。
本発明において、胆汁酸は両親媒性分子であり、生体膜に対する薬物透過を促進し得る。胆汁酸は、本発明のビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質と結合した形態で吸収され得、それによって、経口投与時の生理活性物質の消失が最小限に抑えられ得、それによって、体内での吸収率が改善され得る。
さらには、細胞安定性、細胞毒性、体内での吸収率などを考慮して、胆汁酸の一部に置換、欠失または付加がなされた胆汁酸誘導体が適切に選択され得る。
本発明の一実施形態では、賦形剤は、胆汁酸、その誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の特定の実施形態では、胆汁酸は、グリココール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸及びリトコール酸を含む群から選択される少なくとも１つである。
本発明の特定の実施形態では、胆汁酸は、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸及ウルソジオキシオキシコール酸を含む群から選択される１つである。
本発明の一実施形態では、賦形剤は、アルファ－トコフェロール、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸カリウム、ガラクトース、グルコース、マルトース、没食子酸、没食子酸プロピル、及びその薬学的に許容される塩を含む群から選択される少なくとも１つをさらに含み得る。
本発明の特定の実施形態では、賦形剤は、没食子酸、没食子酸プロピル、またはその薬学的に許容される塩をさらに含み得る。
本発明の一実施形態では、賦形剤は、２つ以上の胆汁酸またはその薬学的に許容される塩を含み得る。本発明の特定の実施形態では、賦形剤は、ケノジオキシコール酸、デオキシコール酸、ウルソジオキシコール酸、またはその薬学的に許容される塩であり得る。
本発明の一実施形態では、（ｉ）ビオチン部分に結合した生理活性物質と（ｉｉ）賦形剤との重量比は１：０．０１～１０００である。賦形剤が２つ以上の異なる賦形剤を含む場合、上記の賦形剤重量は、含まれているすべての賦形剤の重量を意味する。
より詳しくは、重量比は、１：０．０１～９００、１：０．０１５～８５０、１：０．０１８～８００、１：０．０２～７５０、１：０．０２５～７００、１：０．０２８～６５０、１：０．０３～６００、１：０．０３５～５５０、１：０．０３８～５００、１：０．０４～５００、１：０．０４２～５００、１：０．０４５～５００、１：０．０４８～５００、１：０．０５～５００、１：０．０５～４５０、１：０．０５～４００、１：０．０５～３５０、１：０．０５～３００、または１：０．０５～２５０であり得る。
本発明のより特異な実施形態では、賦形剤は、胆汁酸またはその薬学的に許容される塩、及び没食子酸プロピルまたはその薬学的に許容される塩を含む。
詳しくは、胆汁酸またはその薬学的に許容される塩と没食子酸プロピルまたはその薬学的に許容される塩との重量比は、１：０．０１～８であり得る。より詳しくは、重量比は、１：０．０１５～７．５、１：０．０１８～７．５、１：０．０２～７、１：０．０２５～７、１：０．０２８～６．５、１：０．０３～６．５、１：０．０３５～６、１：０．０３８～６、１：０．０４～５．５、１：０．０４２～５．５、１：０．０４５～５、１：０．０４６～５、１：０．０４７～５、１：０．０４８～５、１：０．０４９～５、または１：０．０５～５であり得る。
詳しくは、胆汁酸またはその薬学的に許容される塩の重量は１ｍｇ～１，０００ｍｇであり得る。より詳しくは、重量は、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２１０ｍｇ、少なくとも２２０ｍｇ、少なくとも２３０ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇであり得る。しかしながら、胆汁酸またはその薬学的に許容される塩の重量は、患者の体重、投与用量、投与回数など応じて適切に調整され得る。
詳しくは、没食子酸プロピルまたはその薬学的に許容される塩の重量は１ｍｇ～１，０００ｍｇであり得る。より詳しくは、重量は、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３１０ｍｇ、少なくとも３２０ｍｇ、少なくとも３３０ｍｇ、少なくとも３４０ｍｇ、または少なくとも３５０ｍｇであり得る。しかしながら、没食子酸プロピルまたはその薬学的に許容される塩の重量は、患者の体重、投与用量、投与回数など応じて適切に調整され得る。
本発明の一実施形態では、たとえ［経口医薬製剤］が賦形剤を含んでいなかったとしても、ビオチン部分及び／または脂肪酸部分が結合していることによって経口医薬製剤の経口吸収率が改善され得る。
本発明の特定の実施形態では、経口医薬製剤は、賦形剤が使用されていない場合に比べて少なくとも１．５倍改善された経口吸収率を有し得る。
さらには、経口医薬製剤に賦形剤として上記胆汁酸、その誘導体、またはその薬学的に許容される塩を使用することによって、経口吸収率は１．５倍以上改善され得る。
本発明のより特異な実施形態では、経口医薬製剤に賦形剤として没食子酸プロピルまたはその薬学的に許容される塩を使用することによって、経口吸収率は１．５倍以上改善され得る。ここで、［製剤］が没食子酸プロピルまたはその薬学的に許容される塩を含む場合には、生理活性物質のみが存在している場合と比較して経口吸収率が１．７倍以上改善され得；［生理活性物質］がビオチン部分及び／または脂肪酸部分に結合している場合と比較して経口吸収率が１．８倍以上改善され得；さらに、［生理活性物質］がビオチン部分及び／または脂肪酸部分に結合しており賦形剤として胆汁酸を含む場合と比較して経口吸収率が２倍以上改善され得る。
本明細書において、賦形剤は、従来の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。本発明のビオチン部分に結合した生理活性材料は、賦形剤を使用して製剤化され得、その非限定的な例としては、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、甘味料、基剤、吸着剤、矯味矯臭剤、結合剤、懸濁化剤、酸化防止剤、光沢剤、コーティング剤、矯味矯臭剤、矯味矯臭剤、湿潤剤、湿潤剤、消泡剤、咀嚼剤、清涼剤、着色剤、糖衣剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩和薬、乳化剤、接着剤、接着増強剤、増粘剤、増粘剤、起泡剤、賦形剤、分散剤、噴霧体、崩壊剤、芳香剤、乾燥剤、保存料、保存料、軟化剤、溶媒、可溶化剤、溶解剤、流動化剤などが挙げられる。
本発明において、経口医薬製剤は、固形調製物のための澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなど、及び液体調製物のための懸濁液、内部溶液、エマルジョン、シロップなどをさらに含み得、滑沢剤、湿潤剤、甘味料、芳香剤、保存料などをさらに含み得る。加えて、増殖性疾患または自己免疫疾患のための治療剤としての有効性を強化するためにカルシウムまたはビタミンＤ３がさらに添加され得る。
本発明の別の実施形態の目的は、上記に記載される経口医薬製剤の用途を提供することである。医薬製剤の用途は、生理活性物質の種類に応じて決定され得る。
ここで、医薬製剤の用途は、生理活性物質の種類に応じて決定され得る。
本発明の一実施形態によれば、製剤は、糖尿病、肥満、脂肪性肝疾患、過敏性腸症候群、神経変性疾患、骨疾患、骨粗鬆症、ヒト成長ホルモン欠乏症、抗がん性または非アルコール性脂肪性肝疾患の予防または治療のために使用され得る。
本発明の一実施形態によれば、生理活性物質がＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、ＧＩＰ、インスリン、アミリンまたはその誘導体である場合、結合体は、糖尿病の予防または治療のために使用され得る。詳しくは、配列番号１２の生理活性物質を含む結合体は、糖尿病を予防または治療するために使用され得る。但し、この例は例示的なものであり、本発明はこれに限定されない。
さらには、本発明の一実施形態によれば、生理活性物質が副甲状腺ホルモンまたはその誘導体である場合、結合体は、骨疾患の予防または治療のために使用され得る。詳しくは、配列番号６の生理活性物質を含む結合体は、骨疾患の予防または治療のために使用され得る。但し、この例は例示的なものであり、本発明はこれに限定されない。
本発明の一実施形態によれば、生理活性物質がｈＧＨまたはその誘導体である場合、結合体は、ヒト成長ホルモン欠乏症を予防または治療するために使用され得る。詳しくは、配列番号４２の生理活性物質を含む結合体は、ヒト成長ホルモン欠乏症を予防または治療するために使用され得、ヒト成長ホルモン欠乏症を予防または治療するために使用され得る。但し、この例は例示的なものであり、本発明はこれに限定されない。
以下では、本発明を実施形態及び実験例によって詳しく記載する。但し、以下の実施形態及び実験例は本発明を例示することを意図しており、本発明はそれに限定されない。
［実施形態］
＜ビオチン部分の調製＞
略語の一覧
ＨＢＴＵ：３－［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オキシドヘキサフルオロホスフェート（：３－［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オキシドヘキサフルオロホスフェート）
ＤＩＥＡ：エチルジイソプロピルアミン
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアコロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３オキシドヘキサフルオロホスフェート（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）
ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＨＯＢｔ：：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＢＨＡ：４－メチルベンズヒドリルアミン塩酸塩
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメトキシカルボニル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＳＰＰＳ：固相ペプチド合成
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
一般的なＳＰＰＳ法
場合によっては、ペプチドの固相合成は、酸性条件下で切断され得る基を有するジペプチドアミド結合によって保護されたジペプチドを使用することによって、改善され得る。例えば、２－Ｆｍｏｃ－オキシ－４－メトキシベンジル、または２，４，６－トリメトキシベンジルである。使用したＦｍｏｃ保護アミノ酸誘導体は、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ、またはＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍによって供給されている推奨標準物質、例えば、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｍｅｔ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、またはＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨなどであった。Ｎ末端アミノ酸は、アルファアミノ基においてＢｏｃ保護された。例えば、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ、またはＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍによって供給されているＦｍｏｃ－８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸、Ｆｍｏｃ－トラネキサム酸、Ｆｍｏｃ－イソニペコチン酸、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨを使用した。
ＳＰＰＳを用いるペプチド合成
ペプチドは、カップリング試薬としてＨＢＴＵ／ＤＩＥＡ、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ、またはＤＩＣ／ＨＯＢｔを使用してｌｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂において一般的Ｆｍｏｃ化学を用いて合成され得る。合成に使用した反応物質とカップリング試薬との組合せは、以下を含む。


ＳＰＰＳを用いるペプチド合成プロセスのための例示的プロトコールは、以下を含む：１）ｌｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂が入った容器にＤＭＦを加え、２時間にわたって膨張させる（ｓｕｂ：０．６８ｍｍｏｌ／ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．４７ｇ、または５ｍｍｏｌ、７．３５ｇ、ｓｕｂ：０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）。２）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加した後、３０分間混合する。３）１）～２）の溶媒を除去した後、ＤＭＦを使用して洗浄する（３０秒間×５回）。４）反応物質を添加し（反応物質＃１～＃５のうちの１つ）、３０秒間混合し、その後、反応物質に対応するカップリング試薬（カップリング試薬＃１～＃５のうちの１つ）を添加し、窒素バブリングを１時間行う。５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加した後、３０分間混合する。上記１）～５）の例示的プロトコールにおいて、反応物質及びカップリング反応物質＃１～＃５の組合せを１回よりも多く使用して反復合成を実施してもよい。Ｆｍｏｃを除去するためには、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液による３０分間の処理を用いた。
ペプチド精製及び分析のための一般手順
未精製ペプチドを、水とＴＦＡとＡＣＮとの適切な混合物に溶解させ、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、乾燥させ、定量した。分取ＨＰＬＣを用いる精製のための条件は、以下の表２に示されるものを含む。


分取ＨＰＬＣを用いる精製の後、最終生成物を、分析用ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳを用いて特性評価した。分析の結果、以下の表３のビオチン部分が得られた。

さらには、ＳＰＰＳを用いるペプチド合成のためのプロトコール１）～５）、精製、及び分析によって、以下のビオチン部分が得られた。以下の表４において、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＢは、本明細書の一般式Ａの定義の中に含まれているものである。


＜脂肪酸部分＞
脂肪酸部分は、当技術分野で知られている方法を用いて調製され得、または商業的に入手される物質を使用してもよい。
脂肪酸部分として、以下の表５の脂肪酸部分を使用した。


＜生理活性物質（ポリペプチド）＞
生理活性物質（ポリペプチド）は、当技術分野で知られている方法を用いて調製され得、または商業的に入手される物質を使用してもよい。本発明において、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質の配列は、以下の表６に示される。

＜実施形態：ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せと化合した生理活性物質の調製＞
［調製例］
反応溶媒として０．３％のトリメチルアミン（ＴＥＡ、Ｓｉｇｍａ）が添加されたＤＭＳＯ溶液を使用して、表６のポリペプチドと表３～４のビオチン部分との１：Ｘ（１：０．５～３０）のモル比混合物を、各々少なくとも３０分間、室温で反応させた。その後、ポリペプチド－ビオチン部分混合物と表５の脂肪酸部分との１：Ｙ（１：０．５～２０）のモル比混合物を調製し、各々少なくとも９０分間、室温で反応させた。各混合物の体積と同じ体積の１％のトリフルオロ酢酸溶液を添加することによって反応を停止した。
［単離、精製及び確認］
反応生成物を、逆相高速液体クロマトグラフィーを用いて単離及び精製した。カラムとしてＳＵＰＥＲＳＩＬ ＯＤＳ－１カラム（１０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、ＬＢ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）を使用した。３０～５０％の溶媒Ｂ（０．１％のＴＦＡが添加されたアセトニトリル）、及び溶媒Ａ（０．１％のＴＦＡが添加された蒸留水）を使用して、４．７ｍｌ／分の流速を維持しながら移動相条件を線形的に変化させた。２８０ｎｍでＵＶ吸収分光計によって監視しながら１０分と２０分との間に検出されたピークを回収した。回収ピークの濃縮及び精製は、真空下で有機溶媒及びＴＦＡを揮発させた後に適切な分子量カットオフを有する超遠心分離フィルターを使用して行われた。精製物質の純度を、ＨＰＬＣ分析方法を用いて確認した。分析は、Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して室温付近の一定温度で行われた。分析は、勾配溶離法を用いて１ｍＬ／分の流速で、（混合比を有する）トリフルオロ酢酸溶液：アセトニトリル混合物からなる移動相を使用して行われた。２８０ｎｍでのＵＶ吸光度を観測した。
＜実施形態：ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せと化合したポリペプチド＞。
上記の物質をビオチン部分、脂肪酸部分及びポリペプチドとして使用した。ポリペプチドをビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合させるために、当技術分野で知られている方法、または上記実施形態の方法を用いた。
ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合したポリペプチドは、以下の表７に示すとおりである（ここで、分子量は実測分子量または理論分子量を表す）。

＜実施形態。ビオチン部分と化合した生理活性物質の製剤化＞
＜製剤化＞
上記実施例に従って調製された、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合したポリペプチド（生理活性物質）である結合体を、賦形剤の特定の組成を有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解させることによって製剤化した。
製剤化実施形態１。結合体３、１つの胆汁酸及び没食子酸プロピルを含有する剤形の調製、ならびに剤形中の生物活性物質のＣａｃｏ－２細胞膜透過性の測定
ビオチン部分に結合した生理活性物質（ポリペプチド）である結合体３を、表８に示す賦形剤の組成を有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解させることによって製剤化し、Ｃａｃｏ－２細胞膜透過速度を測定した。
まず、Ｃａｃｏ－２細胞単層を形成するために、１２－ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートにウェル１つあたり１．５×１０５細胞を分注し、３７℃のＣＯ２条件の下で３～４週間培養した。第１週目は培養培地を２日ごとに１回替え、その後、３日間隔で培養培地を替えながら培養を実施した。播種後３～４週目の間の細胞を実験のために使用した。細胞単層の形成を確認するために、ＴＥＥＲ値及びルシファーイエロー値を測定し、ＴＥＥＲ値が３００Ω・ｃｍ２以上でありルシファーイエロー透過性の測定値が３％以内であった細胞単層のみを使用した。実験に使用するｔｒａｎｓｗｅｌｌを輸送用培地（ＨＢＳＳ）で洗浄してから、３７℃、ＣＯ２のインキュベータ内で１時間培養し、その後、各々２００ｕＬの、調製された薬剤及び賦形剤を含む製剤を頂端側に添加するとともに側底側を、１ｍＬの、薬剤を含有しない輸送用培地で処理した。この後、３７℃、ＣＯ２のインキュベータ内で２時間インキュベートした。２時間後に側底側から各々１ｍＬの試料を採取し、酵素結合免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法を用いて透過係数（Ｐａｐｐ値）を測定した。透過係数（Ｐａｐｐ値）は以下のとおりに計算したところ、分析の結果は表８に示すとおりである。
［Ｐａｐｐ（１０－６、ｃｍ／ｓ）＝（ｄＣｒ／ｄｔ）×Ｖｒ／（Ａ×Ｃ０）］
（＊ｄＣｒ－透過した試料の濃度、ｄｔ－薬物処理時間、Ｖｒ－側底側の量、Ａ－ｔｒａｎｓｗｅｌｌ面積、Ｃ０－初期適用薬物濃度）


製剤化実施形態２。結合体（３、１７、５２、７０）及び１つの胆汁酸を含む製剤の調製、ならびに製剤中の生理活性物質のＣａｃｏ－２細胞膜透過速度の測定
上記実施例に従って調製された、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質を、表９に示す賦形剤の組成を有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解させることによって製剤化し、Ｃａｃｏ－２細胞膜透過速度を測定した。
まず、Ｃａｃｏ－２細胞単層を形成するために、１２－ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートにウェル１つあたり１．５×１０５細胞を分注し、３７℃のＣＯ２条件の下で３～４週間培養した。第１週目は培養培地を２日ごとに１回替え、その後、３日間隔で培養培地を替えながら培養を実施した。播種後３～４週目の間の細胞を実験のために使用した。細胞単層の形成を確認するために、ＴＥＥＲ値及びルシファーイエロー値を測定し、ＴＥＥＲ値が３００Ω・ｃｍ２以上でありルシファーイエロー透過性の測定値が３％以内であった細胞単層のみを使用した。実験に使用するｔｒａｎｓｗｅｌｌを輸送用培地（ＨＢＳＳ）で洗浄してから、３７℃、ＣＯ２のインキュベータ内で１時間培養し、その後、各々２００ｕＬの、調製された薬剤及び賦形剤を含む製剤を頂端側に添加するとともに側底側を、１ｍＬの、薬剤を含有しない輸送用培地で処理した。この後、３７℃、ＣＯ２のインキュベータ内で２時間インキュベートした。２時間後に側底側から各々１ｍＬの試料を採取し、酵素結合免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法を用いて透過係数（Ｐａｐｐ値）を測定した。透過係数（Ｐａｐｐ値）を以下のとおりに計算したところ、分析の結果は表９に示すとおりである。
［Ｐａｐｐ（１０－６、ｃｍ／ｓ）＝（ｄＣｒ／ｄｔ）×Ｖｒ／（Ａ×Ｃ０）］
（＊ｄＣｒ－透過した試料の濃度、ｄｔ－薬物処理時間、Ｖｒ－側底側の量、Ａ－ｔｒａｎｓｗｅｌｌ面積、Ｃ０－初期適用薬物濃度）


製剤化実施形態３。結合体（６８、６９）、１つの胆汁酸（ケノデオキシコール酸ナトリウム）及び没食子酸プロピルを含む製剤の調製、ならびに製剤中の生理活性物質のＣａｃｏ－２細胞膜透過速度の測定
上記実施例に従って調製された、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質を、表１１に示す賦形剤の組成を有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解させることによって製剤化し、Ｃａｃｏ－２細胞膜透過速度を測定した。
まず、Ｃａｃｏ－２細胞単層を形成するために、９６－ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートにウェル１つあたり７×１０４細胞を分注し、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の温度条件の下で培養した。２４時間後、培養流体を各ウェルから取り出し、ＨＢＳＳで洗浄し、その後、１００ｕＬの調製された薬物、及び賦形剤を含む薬物を添加し、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃で培養した。８分後、各ウェルをＰＢＳで洗浄し、１００ｕＬの１０％のホルマリンで処理し、その後、室温に達せしめた。１０分後、各ウェルをＰＢＳで洗浄し、１００ｕＬの０．１％のＴＲＩＴＯＮ（登録商標） Ｘ－１００で処理し、その後、室温に達せしめた。１０分後、各ウェルをＰＢＳで洗浄し、１％のＢＳＡを使用して１時間にわたってブロッキングした。この後、ＨＲＰ抗成長ホルモン抗体で処理した（１：１０００）。１時間後、各ウェルをＰＢＳＴで洗浄し、Ｕｌｔｒａ ＴＭＢ基質溶液を添加した。１０分後、各ウェルを２ＮのＨＣＬ停止溶液で処理し、４５０ｎＭでの吸光度を測定して各物質の細胞内蓄積量を算出した。
結果は、配列番号４２のポリペプチドを１００％として比較したものである。測定の結果は表１０及び図１に示すとおりである。
製剤化実施形態４。結合体（６５、６６）、１つの胆汁酸（ケノデオキシコール酸ナトリウム）及び没食子酸プロピルを含む製剤の調製、ならびに製剤中の生理活性物質の血中グルコース調節能力の測定
上記実施例に従って調製された、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質を、表１１及び表１２に示す賦形剤の組成を有するビヒクル（０．０２％のポリソルベート８０を含む１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４））に溶解させることによって製剤化し、その後、マウスに経口投与し、その後、グルコース耐性試験によってそれらの血中グルコース調節能力を測定した。
測定の結果は図２に示すとおりである。このとき、対照１としては、配列番号１５の第６及び第１１システインの間、配列番号１５の第７システインと配列番号１６の第７システインとの間、ならびに配列番号１５の第２０システインと配列番号１６の第１９システインとの間のジスルフィド結合によってタンパク質が連結されたポリペプチドをビヒクルに溶解させたものを使用した。さらに、対照２としては、ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルを含む製剤に同じポリペプチドを溶解させたものを使用した。対照３としては、胆汁酸及び没食子酸プロピルを含まないリン酸緩衝液に、ビオチン部分に結合した生理活性物質である結合体６５を溶解させたものを使用した。対照１、２及び３のグルコース耐性試験の後の０～１２０分の血糖降下作用を比較した。結果において、図２に示すように、１つの胆汁酸及び没食子酸プロピルを含む製剤において結合体６５は優れた血糖降下作用を有していたことが分かった。
測定の結果は図３に示すとおりである。対照としては、配列番号１５の第６及び第１１システインの間、配列番号１５の第７システインと配列番号１６の第７システインとの間、ならびに配列番号１５の第２０システインと配列番号１６の第１９システインとの間のジスルフィド結合によってタンパク質が連結されたポリペプチドを使用した。測定結果において、図３に示すように、対照の血中グルコースレベルは未処置群よりも低かった。さらには、結合体６５及び結合体６６を投与した後、血中グルコースが（特に２０～４０分後に）対照よりもかなり低かったことが分かった。


製剤化実施形態５。結合体（３３、３６、３９、４２、６１～６４）、１つの胆汁酸（ケノデオキシコール酸ナトリウム）及び没食子酸プロピルを含む製剤の調製、ならびに製剤中の生理活性物質の体重低減及び食餌摂取量低減作用の測定
上記実施例に従って調製された、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質を、表１３に示す賦形剤の組成を有するビヒクル（０．０２％のポリソルベート８０を含む１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４））に溶解させることによって製剤化し、その後、マウスに経口投与した。体重減少及び食餌摂取量減少を２４時間にわたって測定した。測定結果を表１４及び図４に示す。


製剤化実施形態６。結合体３、１つの胆汁酸及び没食子酸プロピルを含む製剤の調製、ならびに製剤中の生理活性物質の腸管吸収の測定
結合体３、ビオチン部分に結合した生理活性物質を、表１５に示す賦形剤の組成を有するビヒクル（生理食塩水、または０．５％のＣＭＣを含む生理食塩水）に溶解させることによって製剤化し、その後、実験ラット（ＳＤラット）の十二指腸に投与した。薬学的挙動を比較した。結果は以下の表１５に示すとおりである。


製剤化実施形態７。結合体（１４、１６、１７、１８、１９）、１つの胆汁酸及び没食子酸プロピルを含む製剤の調製、ならびに製剤中の生理活性物質の腸管吸収の測定
上記実施例に従って調製された、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質を、表１６に示す賦形剤の組成を有するビヒクル（０．０２％のポリソルベート８０を含む生理食塩水）に溶解させることによって製剤化し、その後、実験ラット（ＳＤラット）の十二指腸に投与した。薬学的挙動を比較した。結果は以下の表１６に示すとおりである。
製剤化実施形態８。結合体１７、１つの胆汁酸（ケノデオキシコール酸ナトリウム）及び没食子酸プロピルを含む製剤の調製、ならびに製剤中の生理活性物質の腸管吸収の測定
上記実施例に従って調製されたビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せを、表１７に示す賦形剤の組成を有するビヒクルに溶解させた。このとき、ビヒクルは、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ＣＭＣ、生理食塩水またはリン酸緩衝液を適切に混合することによって製剤化された。製剤をＳＤラットの十二指腸に投与した後、薬理学的挙動を比較した。結果は以下の表１７に示すとおりである。
Ａ）製剤化実施形態９。結合体６７、１つの胆汁酸（ケノデオキシコール酸ナトリウム）及び没食子酸プロピルを含む製剤の調製、ならびに製剤中の生理活性物質の腸管吸収の測定
Ｂ）ビオチン部分に結合した生理活性物質である結合体６７を、表１８に示す賦形剤の組成を有するビヒクル（０．０２％のポリソルベート８０を含む１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４））に溶解させることによって製剤化し、その後、実験ラット（ＳＤラット）の十二指腸に経口投与した。Ｔｍａｘにおいて生理活性物質の濃度を測定したが、結果はＣｍａｘとして表される。これらの結果を、ビオチン部分に結合していない生理活性物質である配列番号６を同じ配合組成を用いて投与することによって得られた結果と比較した。結果は以下の表１８に示すとおりである。
製剤化実施形態１０。結合体５２、１つの胆汁酸及び没食子酸プロピルを含む固形製剤の調製、ならびに経口吸収率の測定
ビオチン部分に結合した生理活性物質である結合体５２を使用して表１９に示す賦形剤の組成を有する固形製剤を調製した。これらをビーグル犬に経口投与し、薬学的挙動を比較した。
生理活性物質を胆汁酸、没食子酸プロピル及び典型的に固形製剤の製造に使用される賦形剤（マンニトール、クロスポビドン、ステアレートなど）と混合することによって固形製剤を調製し、その後、乾式造粒法を用いて顆粒に調製し、打錠機を使用して錠剤として調製した。その後、コーティング機を使用してこれらに腸溶性コーティングを施した。錠剤は、結合剤及び崩壊剤の量を調整することによって即放性及び持続放出性錠剤として調製された。即放性錠剤は溶出条件（ｐＨ６．８、５０ｒｐｍ、３７℃）の下で生理活性物質の少なくとも８０％が６０分以内に溶出し、持続放出性錠剤は溶出条件（ｐＨ６．８、５０ｒｐｍ、３７℃）の下で生理活性物質の少なくとも８０％が３６０分以内に溶出した。


Ａ）（ＰＧ：没食子酸プロピル、ｓＣＤＣ：ケノデオキシコール酸ナトリウム、ｓＤＣ：デオキシコール酸ナトリウム、ｓＣＡ：コール酸ナトリウム、ｓＵＤＣ：ウルソデオキシコール酸ナトリウム、ｓＧＣ：グリココール酸ナトリウム、ｓＴＣ：タウロコール酸ナトリウム）
Ｂ）製剤化実施形態１１。結合体５２、１つの胆汁酸（ケノデオキシコール酸ナトリウム）及び没食子酸プロピルを含む製剤の調製、ならびに製剤中の生理活性物質の血中グルコース調節能力の測定
Ｃ）上記実施例に従って調製された、ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質を、表２０に示す賦形剤の組成を有するビヒクル（０．０２％のポリソルベート８０を含む１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４））に溶解させることによって製剤化し、その後、マウスに経口投与した。グルコース耐性試験によってそれらの血中グルコース調節能力を測定した。
Ｄ）測定の結果は図５に示すとおりである。対照としては、胆汁酸及び没食子酸プロピルを含まないリン酸緩衝液の中に２つの異なる用量で溶解させた結合体５２を使用し、グルコース耐性試験後の０分目から１２０分目までの血糖降下作用を比較した。結果として、図５に示すように、対照と比較して、１つの胆汁酸及び没食子酸プロピルを含む製剤の中に入った結合体５２を投与した後に用量依存的血糖降下作用が認められた。


製剤化実施形態１２。結合体３、１つの胆汁酸（ケノデオキシコール酸ナトリウム）及び没食子酸プロピルを含む製剤の中の生理活性物質の抗糖尿病効果の評価
上記実施例に従って調製された、ビオチン部分に結合した生理活性物質を、表２１に示す賦形剤の組成を有するビヒクルに溶解させることによって製剤化した。これらをマウスに１日２回、８週間にわたって経口投与し、糖化ヘモグロビンの変化を測定した。
測定結果は表２１に示すとおりである。２つの異なる製剤に溶解した結合体３を試験物質として使用し、８週間にわたる投与の後に糖化ヘモグロビン試験を行った。結果において、表２１に示すように、１つの胆汁酸及び没食子酸プロピルを含む製剤の中の結合体３の糖化ヘモグロビン低減作用が、Ｌａｂｒａｓｏｌ及びポロキサマー１８８を含む製剤の場合よりも優れていたことが確認された。


製剤化実施形態１３。結合体３、１つの胆汁酸（ケノデオキシコール酸ナトリウム）及び没食子酸プロピルを含む製剤の中の生理活性物質の抗糖尿病作用の評価
ビオチン部分に結合した生理活性物質である結合体３を、表２２に示す賦形剤の組成を有するビヒクルに溶解させることによって製剤化した。これらを実験ビーグル犬の十二指腸に投与し、薬学的挙動を比較した。結果は表２２に示すとおりである。
製剤化実施形態１４。結合体５６、１つの胆汁酸（ケノデオキシコール酸ナトリウム）及び没食子酸プロピルを含む製剤の中の生理活性物質の抗糖尿病作用の評価
上記実施例に従って調製された、ビオチン部分に結合した生理活性物質を、表２３に示す賦形剤の組成を有するビヒクルに溶解させることによって製剤化した。これらをマウスに毎日１回、３週間にわたって経口投与し、糖化ヘモグロビンの変化を測定した。
測定の結果は表２３に示すとおりである。３週間の投与の後の糖化ヘモグロビン試験の結果は、１つの胆汁酸及び没食子酸プロピルを含む製剤の中の結合体５６の経口投与が糖化ヘモグロビン低減作用を発揮したことを確認した。
＜実施形態：ビオチン部分に結合した薬学的活性物質及び賦形剤を含む医薬製剤＞
各製剤の溶解度の測定
上記実施例に従って調製されたビオチン部分に結合した生理活性物質の、製剤における溶解度を測定した。結合体３を２．２ｍｇ／ｍＬの濃度で、ビヒクル（生理食塩水）または以下の表に示す賦形剤に溶解させ、その後、溶液を濾過し、ＨＰＬＣを用いて溶液中の結合体３の濃度を測定した。以下の表２４に示すように、生理食塩水における結合体３の溶解度は０．０８１ｍｇ／ｍＬであるが、以下の賦形剤の組合せにおいて結合体３の溶解度が１２～２７倍向上したことが認められ得る。
当業者であれば、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するであろう、またはそれらを、慣例的な実験しか用いずに見出すことができるであろう。そのような均等物を以下の特許請求の範囲に含めることを意図する。本出願の上記説明は例示のためのものであり、本出願が属する分野の当業者であれば、本出願の技術的着想または本質的特徴を変更することなくそれが容易に他の特定の形態に改変され得ることを理解するであろう。したがって、上記に説明される実施形態があらゆる点で例示的なものであり、非限定的なものであることは、理解されるべきである。例えば、単一の種類として記載されている各成分が、分かれて提供されてもよく、同様に、分かれたものとして記載されている成分が、合わさった形態で提供されてもよい。以下に記載される請求項の趣意及び範囲から導き出されるあらゆる変形形態または改変形態、ならびにその均等物は、本発明の範囲に含まれるとみなされ得る。
［産業上の利用可能性］
本発明の経口製剤は、体内における吸収を効率的に増進し得、したがって、医薬分野において有用に使用され得る。

Claims (27)

  1. （ｉ）ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体、及び
    （ｉｉ）賦形剤
    を含む、経口医薬製剤。
  2. 前記（ｉ）ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体において、
    前記生理活性物質が、
    グルカゴン（グルガコン）、ＧＬＰ－１（グルカゴン様ペプチド－１）、ＧＬＰ－２（グルカゴン様ペプチド－２）、ＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）、エキセンジン－４、インスリン、副甲状腺ホルモン、インターフェロン、エリスロポエチン、カルシトニン、アミリン、セロトニン、リツキシマブ、トラスツズマブ、ウリカーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子、サイモグロビン、ワクチン、ヘパリンまたはヘパリン類似体、アンチトロンビンＩＩＩ、フィルグラスチム、酢酸プラムリンチド、エキセナチド、エプチフィバチド、アンチベニン、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＨＧＨ、サイロキシン、第ＶＩＩ及び第ＶＩＩＩ血液凝固因子、治療剤として作用する糖脂質、ならびにその誘導体
    を含む群から選択される、請求項１に記載の経口医薬製剤。
  3. 前記（ｉ）ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体において、
    前記生理活性物質が、
    配列番号１～１４及び配列番号１８～４２で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド、ならびにその誘導体
    を含む群から選択される１つである、請求項１に記載の経口医薬製剤。
  4. 前記（ｉ）ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体において、
    前記生理活性物質が、
    配列番号１５及び１６で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドもしくはその誘導体、または配列番号１７及び１６で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドもしくはその誘導体
    である、請求項１に記載の経口医薬製剤。
  5. 前記（ｉ）ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体において、
    前記ビオチン部分が、以下の一般式Ａ：


    〔上記一般式Ａ中、
    Ｘは、生理活性物質に結合することができる官能基であり、
    Ｙはスペーサーであり、
    Ｚは結合単位であり、
    Ｂは、以下の化学式Ａ－１；
    で表され、
    Ｚは、化学式Ａ－１の
    に連結されており、
    Ｔは末端基であり、
    ｍは１～１０の整数であり、
    ｎは０または１～１０の整数であり、ｎ＝０である場合にはＹはＢまたはＴに直接結合しており、
    ｐは０または１の整数である〕
    で表される、請求項１に記載の経口医薬製剤。
  6. Ｘが、
    マレイミド、スクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、コハク酸スクシンイミジル、グルタル酸スクシンイミジル、スクシンイミジル メチルエステル、スクシンイミジル ペンチルエステル、炭酸スクシンイミジル、炭酸ｐ－ニトロフェニル、アルデヒド、アミン、チオール、オキシアミン、ヨードアセトアミド、アミノオキシル、ヒドラジド、ヒドロキシ、プロピオネート、ピリジル、アルキルハライド、ビニルスルホン、カルボキシル、ヒドラジド、ハロゲンアセトアミド、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ６－２０アリールジスルフィド、Ｃ５－２０ヘテロアリールジスルフィド、イソシアネート、チオエステル、イミノエステル、及びその誘導体
    を含む群から選択される、請求項５に記載の経口医薬製剤。
  7. Ｙが、
    存在していないか、あるいは
    置換もしくは非置換直鎖状もしくは分岐状Ｃ１－５０アルキレン、置換もしくは非置換直鎖状もしくは分岐状Ｃ１－５０ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ６－５０アリーレン、または置換もしくは非置換Ｃ６－５０ヘテロアリーレンであり、
    置換されている場合には、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、＝ＮＨ及び－ＮＨ２を含む群から選択される少なくとも１つを含む、
    請求項５に記載の経口医薬製剤。
  8. Ｙが、繰り返し単位として－Ｃ（Ｏ）－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｕ－ＮＨ－を含み、ｕが１～２０の整数である、請求項５に記載の経口医薬製剤。
  9. Ｙが、成分としてグルタミン酸、グルタミン、グリシン、イソロイシンまたはリジンを含む、請求項５に記載の経口医薬製剤。
  10. Ｚが、各々独立して選択され得る以下：
    Ａ）Ｘと一緒に、またはＸとは別個に、アミノ酸またはその誘導体を形成している；
    Ｂ）置換または非置換直鎖状または分岐状Ｃ１－５０ヘテロアルキレン（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｅｎｅ）であり、
    置換されている場合には、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、＝ＮＨ及び－ＮＨ２を含む群から選択される少なくとも１つを含む、
    のいずれか１つである、請求項５に記載の経口医薬製剤。
  11. Ｔが、
    アミン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、チオール、スルホン酸、カルボキシル、フェニル、ベンジル、アルデヒド、アジド、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトリル及びホスホン酸
    を含む群から選択される、請求項５に記載の経口医薬製剤。
  12. 前記（ｉ）ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体において、
    前記ビオチン部分が、


    を含む群から選択される、請求項１に記載の経口医薬製剤。
  13. 前記（ｉ）ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体において、
    前記脂肪酸部分が、以下の一般式Ｂ：
    ［一般式Ｂ］
    Ｘ’－Ｙ’－Ｗ
    〔上記式中、
    Ｘ’は、前記生理活性物質に結合することができる官能基であり、
    Ｙ’はスペーサーであり、
    Ｗは脂肪酸である〕
    で表される、請求項１に記載の経口医薬製剤。
  14. Ｘ’が、
    マレイミド、スクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、コハク酸スクシンイミジル、グルタル酸スクシンイミジル、スクシンイミジル メチルエステル、スクシンイミジル ペンチルエステル、炭酸スクシンイミジル、炭酸ｐ－ニトロフェニル、アルデヒド、アミン、チオール、オキシアミン、ヨードアセトアミド、アミノオキシル、ヒドラジド、ヒドロキシ、プロピオネート、ピリジル、アルキルハライド、ビニルスルホン、カルボキシル、ヒドラジド、ハロゲンアセトアミド、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ６－２０アリールジスルフィド、Ｃ５－２０ヘテロアリールジスルフィド、イソシアネート、チオエステル、イミノエステル、テトラフルオロフェニルエステル、炭酸ニトロフェニル、ニトロフェニル、及びその誘導体
    を含む群から選択される、請求項１３に記載の生理活性物質結合体。
  15. Ｙ’が直接結合であるか、あるいは
    Ｙの構造が、
    置換もしくは非置換Ｃ１－５０直鎖状アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０非直鎖状アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０直鎖状ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０非直鎖状ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０アリーレン、置換もしくは非置換Ｃ１－５０ヘテロアリーレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－または－ＮＯＲ－
    を含む群の少なくとも１つを含み、Ｒが、水素、または非置換Ｃ１－５０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－５０アリール、またはエチレングリコール繰り返し単位（－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、式中、ｎは、少なくとも１であるが２０を上回らない整数である）である、
    請求項１３に記載の生理活性物質結合体。
  16. Ｙ’が、繰り返し単位として－Ｃ（Ｏ）－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｕ－ＮＨ－を含み、ｕが１～２０の整数である、請求項１３に記載の生理活性物質結合体。
  17. Ｙ’が、成分としてグルタミン酸、グルタミン、グリシン、イソロイシンまたはリジンを含む、請求項１３に記載の生理活性物質結合体。
  18. 前記（ｉ）ビオチン部分、脂肪酸部分またはその組合せに結合した生理活性物質結合体において、
    前記脂肪酸部分が、

    を含む群から選択される前記経口医薬製剤である、請求項１に記載の経口医薬製剤。
  19. 前記賦形剤が、胆汁酸、その誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の経口医薬製剤。
  20. 前記胆汁酸が、
    グリココール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸及びリトコール酸
    を含む群から選択される少なくとも１つである、請求項１９に記載の経口医薬製剤。
  21. 前記胆汁酸が、
    ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸及びウルソジオキシコール酸
    を含む群から選択される１つである、請求項１９に記載の経口医薬製剤。
  22. 前記賦形剤が、
    アルファ－トコフェロール、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸カリウム、ガラクトース、グルコース、マルトース、没食子酸、没食子酸プロピル、及びその薬学的に許容される塩
    を含む群から選択される少なくとも１つをさらに含む、請求項１９に記載の経口医薬製剤。
  23. 前記賦形剤が、没食子酸、没食子酸プロピル、またはその薬学的に許容される塩
    をさらに含む、請求項１９に記載の経口医薬製剤。
  24. （ｉ）前記ビオチン部分に結合した前記生理活性物質と（ｉｉ）前記賦形剤との重量比が１：０．０１～１０００である、請求項１に記載の経口医薬製剤。
  25. （ｉ）前記ビオチン部分に結合した前記生理活性物質と（ｉｉ）前記賦形剤との重量比が１：０．１～５００である、請求項１に記載の経口医薬製剤。
  26. 前記賦形剤が、没食子酸、没食子酸プロピル、またはその薬学的に許容される塩を含み、
    胆汁酸またはその薬学的に許容される塩と没食子酸プロピルまたはその薬学的に許容される塩との重量比が１：０．０１～８である、
    請求項１に記載の経口医薬製剤。
  27. 前記賦形剤が、
    没食子酸、没食子酸プロピル、またはその薬学的に許容される塩を含み、かつ
    １～１０００ｍｇの胆汁酸またはその薬学的に許容される塩、及び
    １～１０００ｍｇの没食子酸プロピルまたはその薬学的に許容される塩
    を［含む］、
    請求項１に記載の経口医薬製剤。
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