JP2023548584A - オリゴヌクレオチド組成物及びその方法 - Google Patents

Abstract

特に、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は、アデノシン修飾に有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、アデノシン修飾から利益を得る可能性がある様々な状態、障害、又は疾患を処置するための方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６３／１１１，０７９号、２０２１年４月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／１７５０３６号、２０２１年５月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／１８８，４１５号、２０２１年６月２日に出願された米国仮特許出願第６３／１９６，１７８号、及び２０２１年９月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／２４８，５２０号を含む１つ又は複数の優先権出願に対する優先権を主張する。これらの優先権出願のそれぞれの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

背景
オリゴヌクレオチドは、様々な適用（例えば、治療、診断、及び／又は研究への適用）に有用である。例えば、様々な遺伝子を標的化するオリゴヌクレオチドは、そのような標的遺伝子に関連する状態、障害、又は疾患の処置に有用であり得る。

概要
特に、本開示は、設計されたオリゴヌクレオチド及びその組成物を提供し、オリゴヌクレオチドは、本明細書で説明されている通りの修飾（例えば、核酸塩基糖、及び／又はヌクレオチド間結合に対する修飾、並びにそのパターン）を含む。いくつかの実施形態では、本開示（例えば、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド組成物、方法等）の技術（化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）、組成物、方法等）は、核酸の編集（例えば、核酸における部位特異的編集（例えば、標的アデノシンの編集））に特に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で実証される通り、提供される技術は、核酸編集（例えば、ＡからＩへの変換等の１つ又は複数のＡ残基の修飾）の効率を著しく改善させ得る。いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＮＡにおける編集（例えば、Ａ残基を修飾する、例えば、ＡからＩに変換する）ための技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、転写物（例えば、ｍＲＮＡ）において編集する（例えば、Ａ残基を修飾する、例えば、ＡからＩに変換する）ための技術を提供する。特に、提供される技術は、核酸を編集するための（例えば、Ａを修飾する（例えば、ＧからＡへの変異の結果として）ための）ＡＤＡＲ（ＲＮＡに作用するアデノシンデアミナーゼ）タンパク質（例えば、ＡＤＡＲ１及び／又はＡＤＡＲ２）等の内在性タンパク質の利用の利益を提供する。当業者は、内在性タンパク質のそのような利用が、いくつかの課題を回避し得、及び／又は外来成分（例えば、タンパク質（例えば、所望の活性をもたらすオリゴヌクレオチド（及び／又はそれと標的核酸との二重鎖）に結合するように操作されたもの）、タンパク質をコードする核酸、ウイルス等）の送達を必要とするこれらの技術と比較して様々な利益を提供し得ることを理解することになる。

特に、いくつかの実施形態では、提供される技術のオリゴヌクレオチドは、有用な糖修飾及び／又はそのパターン（例えば、ある特定の修飾の存在及び／又は非存在）、核酸塩基修飾及び／又はそのパターン（例えば、ある特定の修飾の存在及び／又は非存在）、ヌクレオチド間結合修飾及び／又は立体化学及び／又はそのパターン［例えば、キラル結合リンの型、修飾、及び／又は配置（Ｒｐ若しくはＳｐ）等］等を含み、本明細書で説明されている１つ又は複数の他の構造的要素（例えば、追加の化学的部分）と合わされた場合には、高い活性及び／又は様々な所望の特性（例えば、核酸編集の高い効率、高い選択性、高い安定性、高い細胞取込み、低い免疫刺激、低い毒性、改善された分布、改善された親和性等）を提供し得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、アデノシン編集のために利用される天然のＲＮＡ糖の高いパーセンテージを有するオリゴヌクレオチドと比較して、高い安定性を提供する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、高い活性（例えば、アデノシン編集活性）を提供する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、高い選択性を提供し、例えば、いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的核酸における標的アデノシンを同じ標的核酸における他のアデノシンより選択的に修飾すること（例えば、標的核酸における別のアデノシン、又は他の全てのアデノシンと比べて標的アデノシンで２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０倍、又はより多くの修飾）を提供する。

特に、本開示は、参照オリゴヌクレオチド及び組成物（例えば、本明細書で説明されているか又は当技術分野で報告されているもの）と比較して特性及び／又は活性が改善された、設計されたオリゴヌクレオチド及び組成物を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で実証されているように、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は、改善された安定性、薬物動態特性、薬力学的特性、及び／又は改善された活性（例えば、ＡからＩへの編集に関するもの）を提供し得る。本明細書では、様々な設計されたオリゴヌクレオチド及び組成物が説明されている。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物（例えば、そのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を提供し、このオリゴヌクレオチドは、５’及び３’末端で糖修飾（例えば、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥｔ糖等））を独立して含むいくつか（例えば、１、２、３、４、又は５個以上；いくつかの実施形態では、３個以上）のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、最初のいくつか（例えば、１、２、３、４、若しくは５個以上；いくつかの実施形態では、３個以上）のヌクレオシド、及び／又は最後のいくつか（例えば、１、２、３、４、若しくは５個以上；いくつかの実施形態では、３個以上）のヌクレオシドは、独立して、糖修飾を含む。いくつかの実施形態では、最初の３個以上及び最後の３個以上のヌクレオシドは、独立して、糖修飾を含む。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオシドに結合した１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１の様なホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、最初及び最後の両方のヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、最初及び最後の両方のヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、最初及び最後の両方のヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これらは両方ともキラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシドＮ_０を含み、このヌクレシドは、天然のＤＮＡ（２つの２’－Ｈ）、天然のＲＮＡ糖、又は２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、オリゴヌクレオチドがアデノシン編集に利用される場合には、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１（「＋」又は数字の前に何もないことは、５’方向への計数を示す（５’．．．Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１．．．３’））の糖は、２’－修飾された糖、天然のＤＮＡ糖、又は天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の糖は、ＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１（「－」は、３’方向への計数を示す（５’．．．Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１．．．３’））の糖は、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖、又は天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、ＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－３の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_２と、その５’末端との間では、オリゴヌクレオチドは、複数の２’－Ｆ修飾された糖と、複数の２’－修飾された糖（例えば、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである）、二環式糖、例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥｔ糖等）とを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｎ_２からその５’末端に、１つ又は複数（例えば、１～２０、１～１５、１～１０、２～１５、２～１０、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く）の２’－Ｆブロックと、１つ又は複数（例えば、１～２０、１～１５、１～１０、２～１５、２～１０、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、若しくはより多く）の分離ブロックとを含み（例えば、第１のサブドメインがＮ_２で終わり、且つＮ_２を含む場合には、第１のドメイン、及び第２のドメインの第１のサブドメインが結合する）、２’－Ｆブロック中のそれぞれのヌクレオシドは、独立して、２’－Ｆ修飾を含み、分離ブロック中のそれぞれのヌクレオシドは、独立して、２’－Ｆ修飾を含まず、それぞれのブロックは、独立して、１つ又は複数（例えば、１～２０、１～１５、１～１０、２～１５、２～１０、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、若しくはより多く）のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、２つ以上のそのような２’－Ｆブロック、及び２つ以上のそのような分離ブロックが存在している。いくつかの実施形態では、１つ、又は複数、又は全てのそのような分離ブロックは、独立して、２つの２’－Ｆブロックに結合している。いくつかの実施形態では、１つ、又は複数、又は全ての分離ブロック中のそれぞれのヌクレオシドは、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであるか、又は二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥｔ糖等）である）を含む。いくつかの実施形態では、１つ、又は複数、又は全ての分離ブロック中のそれぞれのヌクレオシドは、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである）を含む。いくつかの実施形態では、１つ、又は複数、又は全ての分離ブロック中のそれぞれのヌクレオシドは、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態では、そのような２’－Ｆブロック及び分離ブロックのそれぞれは、独立して、１、２、３、４、又は５個のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、Ｎ_０付近のヌクレオシド（例えば、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、Ｎ_－２等）は、２’－ＭＯＥ等の大きな２’－修飾を含有しない。いくつかの実施形態では、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、及びＮ_－２の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖、２’－Ｆ修飾された糖、又は２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１の糖は、それぞれ、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。

いくつかの実施形態では、本開示は、第１のドメイン及び第２のドメインを含むオリゴヌクレオチドを提供し、第１のドメインは、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾を含み、第２のドメインは、２’－Ｆ修飾を有しない１つ又は複数の糖を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のキラル修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、
（ａ）第１のドメイン；及び
（ｂ）第２のドメイン
を含むオリゴヌクレオチドを提供し、
第１のドメインは、２’－Ｆ修飾を含む少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個以上の糖と、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは－Ｈではない）（例えば、２－ＯＭｅ、２，－ＭＯＥ、２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’（式中、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である）等）をそれぞれ独立して含む１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個以上の糖とを含み；
第２のドメインは、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは－Ｈではない）（例えば、２－ＯＭｅ、２，－ＭＯＥ、２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’（式中、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である）等）をそれぞれ独立して含む１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個以上の糖を含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、
（ａ）第１のドメイン；及び
（ｂ）第２のドメイン
を含むオリゴヌクレオチドを提供し、
第１のドメインの全ての糖の約２０％～８０％（例えば、約２５％～８０％、３０％～８０％、３５％～８０％、４０％～８０％、４０％～７０％、４０％～６０％、５０％～８０％、５０％～７５％、５０％～６０％、５５％～８０％、６０～８０％、又は約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、若しくは８０％）は、２’－Ｆ修飾を含み、第１のドメインの全ての糖の約２０％～７０％（例えば、約２０％～６０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～５０％、４０％～５０％、又は約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、若しくは６０％）は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、２’－ＯＭｅ、２，－ＭＯＥ、２，－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’（式中、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である）等）を含み；
第２のドメインは、２’－Ｆ修飾を含まない少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個以上の修飾された糖を含むか、又は第２のドメインの全ての糖の少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％は、２’－Ｆ修飾を含まない。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、本明細書で説明されている通りの第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、及び第３のサブドメインを含むか、又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、２’－ＯＭｅ、２，－ＭＯＥ、２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’（式中、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である）等）をそれぞれ独立して含む１つ又は複数（例えば、１～１０、１～５、１～３、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中には、２’－Ｆ修飾された糖と比べて多くのそのような糖が存在している。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の糖はいずれも、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’を全く含有しない。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインのそれぞれの糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖、天然のＲＮＡ糖、又は２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインのそれぞれの糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖又は天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインのそれぞれの糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖又は２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインのそれぞれの糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中には、３つのヌクレオシドが存在している。いくつかの実施形態では、標的に結合する場合には、第２のヌクレオシドのこれら３つは、標的アデノシンの反対である。いくつかの実施形態では、第２のヌクレオシドの糖は、本明細書で説明されている通りの２’－ＯＲ修飾（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）を全く含有しない。いくつかの実施形態では、そのような糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、それぞれ独立して２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、２’－ＯＭｅ、２，－ＭＯＥ、２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’（式中、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である）等）を含む１つ又は複数（例えば、１～１０、１～５、１～３、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の糖を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中には、２’－Ｆ修飾された糖と比べて多くのそのような糖が存在している。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、２’－ＯＲ修飾を独立して含む少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個以上の修飾された糖を含むか、又は第２のドメインの全ての糖の少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％は、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。本明細書で説明されている通り、他の糖修飾もまた、任意選択的に、本明細書で説明されている塩基修飾及び／又はヌクレオチド間結合修飾と共に、本開示に従って利用され得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－第１のドメイン－第２のドメイン－３’構造を含むか、又はそれである。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、５’－第１のサブドメイン－第２のサブドメイン－第３のサブドメイン－３’構造を含むか、又はそれである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－第１のドメイン－第１のサブドメイン－第２のサブドメイン－第３のサブドメイン－３’構造を含むか、又はそれである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、追加の部分（例えば、本明細書で説明されている通りの様々な追加の化学的部分）にコンジュゲートしている。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、追加の部分（例えば、本明細書で説明されている通りの追加の部分）を含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、小分子部分、炭水化物部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ部分）、核酸部分（例えば、１種若しくは複数種の特性及び／又は活性を提供し得る及び／又は調節し得るオリゴヌクレオチド部分、核酸部分等（例えば、ＲＮアーゼＨ依存性オリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド、アプタマー、ｇＲＮＡ等の部分））、及び／又はペプチド部分であるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、標的アデノシンを含む標的核酸の塩基配列と実質的に相補的である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数のミスマッチ（非ワトソン－クリック塩基対）を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数のゆらぎ（例えば、Ｇ－Ｕ、Ｉ－Ａ、Ｇ－Ａ、Ｉ－Ｕ、Ｉ－Ｃ等）を含む。いくつかの実施形態では、ミスマッチ及び／又はゆらぎは、提供されるオリゴヌクレオチド及び標的核酸によって形成される二重鎖を認識する１種又は複数種のタンパク質（例えば、ＡＤＡＲ１、ＡＤＡＲ２等）を助け得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的核酸と二重鎖を形成する。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲタンパク質は、そのような二重鎖を認識して結合する。いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドは、例えば、５’側に５～５０個のヌクレオシド、及び３’側上に１～５０個のヌクレオシドを伴って、提供されるオリゴヌクレオチドの中程に位置する。いくつかの実施形態では、５’側は、３’側と比べて多くのヌクレオシドを有する。いくつかの実施形態では、５’側は、３’側と比べて少ないヌクレオシドを有する。いくつかの実施形態では、５’側は、３’側と同じ数のヌクレオシドを有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５～４０個（例えば、１５、２０、２５、３０個等）の連続した塩基の、表で説明されているオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、表で説明されているオリゴヌクレオチドの塩基配列であるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、様々な構造的要素（例えば、様々な修飾、立体化学、及びそのパターン）の利用により、本開示は、短いオリゴヌクレオチド（例えば、約２０～４０、２５～４０、２５～３５、２６～３２、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、又は３５個の核酸塩基の長さのもの）で所望の特性及び高い活性を達成し得る。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、標的アデノシンの修飾を促進する。いくつかの実施形態では、標的アデニンの反対側にある核酸塩基は、Ｕが存在する場合と比較して、酵素（例えば、ＡＤＡＲ）との相互作用を維持する一方で、Ｕと比べて小さい強さで標的アデニンと相互作用する（例えば、より少ない水素結合を形成する）。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基及び／又はその関連する糖は、酵素（例えば、ＡＤＡＲ１、ＡＤＡＲ２等）による標的アデノシンの能力改変に対するある程度の柔軟性を提供する（例えば、Ｕと比較して）。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基（標的アデニンに対して；例えば、Ｉ及びその誘導体）のすぐ隣の５’又は３’にある核酸塩基は、標的アデニンの修飾を促進する。特に、本開示は、そのような核酸塩基が、提供されるオリゴヌクレオチド及びその標的核酸の二重鎖が修飾酵素（例えば、ＡＤＡＲ１又はＡＤＡＲ２）と相互作用する場合に、Ｇより少ない立体障害をもたらし得ることを認める。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、立体障害が低減され得るか又は除去され得るように（例えば、標的Ａの反対のヌクレオシドの隣はＧではない）、選択され（例えば、複数のアデノシン残基が好適な標的である場合）及び／又は設計される（例えば、本明細書で説明されている様々な核酸塩基の利用を介して）。

いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオチド間結合（即ち、天然のリン酸結合ではないヌクレオチド間結合）を提供する。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、キラルヌクレオチド間結合）の結合リンは、キラルであり、且つ異なる配置（Ｒｐ及びＲｓ）で存在し得る。特に、本開示は、特に結合リンの中心の立体化学の制御による（立体的に不規則なオリゴヌクレオチド調製物と比較して、そのような制御された中心で一方の配置が濃縮される）修飾されたヌクレオチド間結合の組み込みは、特性（例えば、安定性）及び／又は活性（例えば、アデノシン修飾活性（例えば、アデノシンからイノシンに変換する））を著しく改善させ得ることを示す。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、立体的に不規則な調製物と比べて著しく高い立体化学的純度を有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御される。

いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、結合リンがキラルである１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中の全てのヌクレオチド間結合の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個、又は少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％（例えば、５０％～１００％、６０％～１００％、７０～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、９０％～１００％、９５％～１００％、６０％～９５％、７０％～９５％、７５～９５％、８０～９５％、８５～９５％、９０～９５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％等）、又は全てのヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのキラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されていない。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又はホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれの中性のヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ｎ００２である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００６である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ０２０である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００４である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００８である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ０２５である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ０２６である。本明細書では、様々な修飾されたヌクレオチド間結合が説明されている。結合リンは、Ｒｐ又はＳｐのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結合リンは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結合リンは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中の全てのキラルヌクレオチド間結合の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個、又は少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％（例えば、５０％～１００％、６０％～１００％、７０～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、９０％～１００％、９５％～１００％、６０％～９５％、７０％～９５％、７５～９５％、８０～９５％、８５～９５％、９０～９５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％等）、又は全てのキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中の全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個、又は少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％（例えば、５０％～１００％、６０％～１００％、７０～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、９０％～１００％、９５％～１００％、６０％～９５％、７０％～９５％、７５～９５％、８０～９５％、８５～９５％、９０～９５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％等）、又は全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも５０％は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも６０％は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも７０％は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも７５％は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも８０％は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも８５％は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも９０％は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも９５％は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも９６％は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも９７％は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも９８％は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以下の連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、３個以下の連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、４個以下の連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、５個以下の連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、６個以下の連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、７個以下の連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、８個以下の連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、９個以下の連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、１０個以下の連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、連続したＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、糖の大部分（例えば、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％超、若しくはより高い）又は全てが天然のＤＮＡ、及び／又はＲＮＡ、及び／又は２’－Ｆ修飾された糖である部分では利用されない。いくつかの実施形態では、連続したＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が利用される場合には、そのようなヌクレオチド間結合の１つ若しくは複数、又は大部分（例えば、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％超、若しくはより高い）、又は全ては、独立して、安定性を改善させ得る糖に結合している。いくつかの実施形態では、連続したＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が利用される場合には、そのようなヌクレオチド間結合の１つ若しくは複数、又は大部分（例えば、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％超、若しくはより高い）、又は全ては、独立して、二環式糖又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）に結合している。いくつかの実施形態では、連続したＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が利用される場合には、そのようなヌクレオチド間結合の１つ若しくは複数、又は大部分（例えば、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％超、若しくはより高い）、又は全ては、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）に結合している。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖、又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの１つ又は複数のキラル結合リンの立体化学は、組成物中で制御される。いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供し、複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列、及び１つ又は複数（例えば、全てのキラルヌクレオチド間結合の約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５個以上、又は少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での独立した結合リンの同じ配置（例えば、キラル結合リンに関して全てがＲｐであるか又は全てがＳｐである）を共有する。いくつかの実施形態では、これらは、それぞれのキラル結合リンで同じ立体化学を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ構成を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合を除いて構造的に同一である。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一である。いくつかの実施形態では、組成物中の全てのオリゴヌクレオチド、又は共通の塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％は、この複数のオリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンを共有する。いくつかの実施形態では、組成物中の全てのオリゴヌクレオチド、又は共通の塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％は、複数のオリゴヌクレオチドである。

いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、組成物中の全てのオリゴヌクレオチド、又は同じ塩基配列のオリゴヌクレオチドを有する全てのオリゴヌクレオチド、又は同じ塩基配列及び糖及び塩基修飾を有する全てのオリゴヌクレオチド、又は同じ構成の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％は、このオリゴヌクレオチドとの１つ又は複数（例えば、全てのキラルヌクレオチド間結合の約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５個以上、又は少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％）のキラルヌクレオチド間結合で独立して同じ配置の結合リンを共有する（例えば、キラル結合リンに関して全てがＲｐであるか、又は全てがＳｐである）。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、組成物中の全てのオリゴヌクレオチド、又は同じ塩基配列のオリゴヌクレオチドを有する全てのオリゴヌクレオチド、又は同じ塩基配列及び糖及び塩基修飾を有する全てのオリゴヌクレオチド、又は同じ構成の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％は、１つ又は複数の形態のオリゴヌクレオチド（例えば、酸形態、塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態；当業者に理解される通り、オリゴヌクレオチドが塩である場合、対応する酸形態又は塩基形態のオリゴヌクレオチドの他の塩形態）等）である。

いくつかの実施形態では、本明細書で実証される通り、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、対応する立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物と比較して、いくつかの利点（例えば、より高い安定性、活性等）を提供する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＡＤＡＲタンパク質の様々なアイソフォーム（例えば、ＡＤＡＲ１のｐ１５０及びｐ１１０形態）で高レベルのアデノシン修飾（例えば、ＡからＩへの変換）活性を提供する一方で、対応する立体的に不規則な組成物は、ＡＤＡＲタンパク質のある特定のアイソフォーム（例えば、ＡＤＡＲ１のｐ１５０アイソフォーム）のみで高レベルのアデノシン修飾（例えば、ＡからＩへの変換）活性を提供することが観察された。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、追加の部分（例えば、標的化部分、炭水化物部分等）を含む。いくつかの実施形態では、追加の部分は、アシアロ糖タンパク質受容体のためのリガンドであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の部分は、ＧａｌＮＡｃ又はその誘導体であるか、又はそれを含む。特に、追加の部分は、ある特定の標的部位（例えば、細胞、組織、器官等（例えば、追加の部分と相互作用する受容体を含む部位））への送達を促進し得る。いくつかの実施形態では、追加の部分は、肝臓への送達を促進する。

いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物（特に、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を調製するための技術を提供する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物は、高純度のものである。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合の結合リンで少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％立体化学的に純粋である。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、立体選択的に調製され、且つ立体異性体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、キラル結合リンの立体化学の同じパターンの同じ塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含む（例えば、それぞれのキラル結合リンが独立してＲｐ又はＳｐであるＲｐ及び／又はＳｐの１つ又は複数を含む）提供される組成物において、この複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％は、キラル結合リンの立体化学の同じパターンを共有するか、又はこの複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、キラル結合リンの立体化学の同じパターンの同じ塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含む提供される組成物において、この複数のオリゴヌクレオチドと同じ構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％は、キラル結合リンの立体化学の同じパターンを共有するか、又はこの複数のオリゴヌクレオチドである。

いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物を評価するための有用な技術を説明する。例えば、本開示の様々な技術は、アデノシン修飾を評価するのに有用である。当業者に理解される通り、いくつかの実施形態では、アデノシンの修飾／編集を、任意選択的に、修飾系（例えば、インビトロ系、エクスビボ系、細胞、組織、器官、生物体、対象等）における他の構成要素（例えば、ＡＤＡＲタンパク質）の存在を鑑みて、配列決定、質量分析、修飾された核酸（例えば、標的核酸のアデノシンはイノシンに変換される）の産物（例えば、ＲＮＡ、タンパク質等）の評価（例えば、レベル、活性等）を介して評価し得る。当業者は、標的核酸のアデノシン修飾をもたらすオリゴヌクレオチドが、修飾された核酸（例えば、標的アデノシンはＩに変換される）及び１つ又は複数のその産物（例えば、ｍＲＮＡ、タンパク質等）も提供し得ることを理解するであろう。ある特定の有用な技術が、実施例で説明されている。

本明細書で説明されている通り、本開示のオリゴヌクレオチド及び組成物は、様々な形態で提供／利用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの１つ又は複数の形態（例えば、酸形態（例えば、天然のリン酸結合は、－（Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－として存在し、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、－Ｏ（Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－Ｏ－として存在する）、塩基形態、塩形態（例えば、天然のリン酸結合は、塩形態（例えば、ナトリウム塩（－Ｏ（Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－Ｎａ^＋）－Ｏ－）として存在し、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、塩形態（例えば、ナトリウム塩（－Ｏ（Ｐ（Ｏ）（Ｓ^－Ｎａ^＋）－Ｏ－）等）として存在する））を含む組成物を提供する。当業者によって理解される通り、オリゴヌクレオチドは、薬学的に許容される塩を含む様々な塩形態、及び溶液（例えば、様々な水性緩衝系）中に存在し得、カチオンは、アニオンから解離し得る。いくつかの実施形態では、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチド及び／又は１つ若しくは複数のその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。

提供される技術を、様々な目的のために利用し得る。例えば、当業者は、提供される技術が、アデノシンの修飾、例えば、ＧからＡへの変異の補正、ある特定の核酸及び／又はそれによってコードされる産物のレベルの調節（例えば、ＡからＧ／Ｉへの修飾を導入することによるタンパク質のレベルの低減）、スプライシングの調節、翻訳の調節（例えば、ＡからＧ／Ｉへの修飾を導入することによる翻訳開始及び／又は終止部位の調節）等を含む多くの目的に有用であることを理解するであろう。

いくつかの実施形態では、本開示は、アデノシン修飾（例えば、ＡからＩ又はＧへの変換）に影響を受けやすい状態、障害、又は疾患を予防するか又は治療するための技術を提供する。当業者に理解される通り、Ｉは、例えば、塩基対形成、翻訳等におけるＧの１つ又は複数の機能を果たし得る。いくつかの実施形態では、ＧからＡへの変異は、Ｇ型の核酸の１つ又は複数の産物（例えば、タンパク質）が生成され得るようにＡからＩへの変換を介して補正され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、変異と関連する状態、障害、又は疾患を予防するか又は治療するための技術であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、提供されるオリゴヌクレオチド又はその組成物を投与することを含み、オリゴヌクレオチド又は組成物が変異を編集し得る、技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患を予防するか又は治療するための技術であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、提供されるオリゴヌクレオチド又はその組成物を投与することを含み、オリゴヌクレオチド又は組成物がＡを修飾し得る、技術を提供する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、転写物（例えば、ＲＮＡ転写物）中のＡを修飾する。いくつかの実施形態では、ＡはＩに変換される。いくつかの実施形態では、翻訳の間、タンパク質合成機構は、ＩをＧとして読む。いくつかの実施形態では、Ａ型は、その対応するＧ型によってコードされるものと比較して１つ若しくは複数のより高い所望の活性及び／又は１つ若しくは複数のより良好な所望の特性を有する１つ又は複数のタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、Ａ型は、その対応するＧ型と比較して、１つ若しくは複数のより高い所望の活性及び／又は１つ若しくは複数のより良好な所望の特性を有するより高レベルの１つ又は複数のタンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、Ａ型によってコードされる産物は、その対応するＧ型によってコードされるものと構造的に異なる（例えば、より長い、いくつかの実施形態では、全長タンパク質）。いくつかの実施形態では、Ａ型は、その対応するＧ型と比較して構造的に同一の産物（例えば、タンパク質）を提供する。

当業者が理解する通り、多くの状態、障害、又は疾患は、提供される技術によって改変され得る変異と関連し、提供される技術を使用して予防され得る、及び／又は治療され得る。例えば、２０，０００種を超える状態、障害、又は疾患が、ＧからＡへの変異と関連しており、且つＡからＩへの編集から利益を得ることができることが報告されている。

図面の簡単な説明
提供される技術は、状態、障害、又は疾患と関連する変異の編集を提供し、特性及び／又は機能が改善されている生成物を提供する。オリゴヌクレオチド組成物は、ＳＥＲＰＩＮＡ１（ＳＡ１）のＰｉＺ変異を標的化する。ヒトＳＡ１－ＰｉＺアレルを発現する初代マウス肝細胞を、指定のオリゴヌクレオチド組成物（２５ｎＭ オリゴヌクレオチド）（ＷＶ－３８６２１、ＷＶ－３８６２２、ＷＶ－３８６３０、及び非標的化（ＮＴ）コントロールＷＶ－３７３１７）でトランスフェクトした。トランスフェクションの５日後に、培地及びＲＮＡを採取した。ＲＴ－ＰＣＲ及びサンガー法による配列決定により、ＲＮＡ編集を定量した。培地中のＡ１ＡＴタンパク質を、ＥＬＩＳＡアッセイにより定量した（「ＳｅｒｐｉｎＡ１ ｎｇ／ｍｌ」）。全ての試料を、Ｎ＝６の生物学的複製物で評価した。図で示されたデータにより確認されるように、提供される技術は、標的ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺ ｍＲＮＡの編集を提供し得る。さらに、図中のデータから、提供される技術がＡ１ＡＴタンパク質分泌のレベルを増加させることが確認され、このことは、提供される技術が、タンパク質レベルの変異を修正し得、且つＡ１ＡＴタンパク質の正確な折り畳みが改善されたタンパク質を提供し得ることを示す（Ｐ値：＊＜０．０５、＊＊＜０．０１、＊＊＊＜０．００５、及び＊＊＊＜０．０００５）。 提供される技術は、編集を提供し得る。（ａ）ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化するある特定のオリゴヌクレオチド。指定の細胞株を、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレル転写物を発現するレンチウイルスに安定的に感染させ、指定のオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞をまた、ＡＤＡＲ１－ｐ１１０又はＡＤＡＲ１－ｐ１５０を発現するプラスミドで予めトランスフェクトした。ＲＮＡを、４８時間後に採取し、ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 （ｂ）オリゴヌクレオチドは、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する。指定の細胞株を、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレル転写物を発現するレンチウイルスに安定的に感染させ、指定のオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞をまた、ＡＤＡＲ１－ｐ１１０又はＡＤＡＲ１－ｐ１５０を発現するプラスミドで予めトランスフェクトした。ＲＮＡを、４８時間後に採取し、ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 修飾された塩基を含む様々な修飾を含む提供される技術は、編集を提供し得る。オリゴヌクレオチドは、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する。ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレル転写物を安定的に発現するＨＥＫ２９３Ｔ又はＳＦ８６２８細胞を、指定のオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。ＨＥＫ２９３Ｔをまた、ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０又はｐ１５０で予めトランスフェクトした。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 修飾された塩基を含む様々な修飾と、様々な型の糖とを含む提供される技術は、編集を提供し得る。オリゴヌクレオチドは、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する。ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレル転写物を安定的に発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０又はｐ１５０と、指定のオリゴヌクレオチドとでトランスフェクトした。ＲＮＡ編集を、サンガー法配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 様々な修飾を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。初代マウス肝細胞を、４８時間にわたる裸の取込み（gymnotic uptake）により、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたる裸の取込みにより、指定のオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 塩基修飾を含む様々な修飾を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたる裸の取込みにより、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたる裸の取込みにより、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 修飾されたヌクレオチド間結合を含む様々な修飾を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたる裸の取込みにより、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 修飾されたヌクレオチド間結合を含む様々な修飾を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたる裸の取込みにより、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 糖修飾を含む様々な修飾を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたる裸の取込みにより、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 糖修飾を含む様々な修飾を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたる裸の取込みにより、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 様々な長さのオリゴヌクレオチドを含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたる裸の取込みにより、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 様々な型のヌクレオチド間結合を含む様々な修飾を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたる裸の取込みにより、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 様々な型の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び／又は追加の化学的部分を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 様々な編集領域の塩基配列を含む提供される技術は、編集を提供し得る。（ａ）標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに隣接する最近傍を含む様々な編集領域配列のオリゴヌクレオチドを評価した。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドにより裸で（gymnotically）処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 （ｂ）標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに隣接する最近傍を含む様々な編集領域配列のオリゴヌクレオチドを評価した。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドにより裸で処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 （ｃ）標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに隣接する最近傍を含む様々な編集領域配列のオリゴヌクレオチドを評価した。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドにより裸で処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 様々な型のヌクレオシド及びヌクレオチド間結合を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドにより裸で処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集活性を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドにより裸で処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 様々な型の糖、ヌクレオシド、及びヌクレオチド間結合を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドにより裸で処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 様々な型の糖、ヌクレオシド、及びヌクレオチド間結合を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドにより裸で処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 様々な型の糖、ヌクレオシド、及びヌクレオチド間結合を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドにより裸で処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 様々な型の糖、ヌクレオシド、及びヌクレオチド間結合を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドにより裸で処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 様々な型の糖、ヌクレオシド、及びヌクレオチド間結合を含む提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドにより裸で処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。様々な位置でゆらぎ塩基対（例えば、Ｇ－Ｕゆらぎ塩基対）を含むオリゴヌクレオチドは、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、ＳＥＲＰＩＮＡ－Ｚを標的化する指定のオリゴヌクレオチドにより裸で処理した。 ヌクレオシド修飾を含む様々な修飾を含む提供される技術は、編集を提供し得る。オリゴヌクレオチドは、ベータ－アクチンｍＲＮＡの３’ＵＴＲにおけるアデノシンを標的化する。初代ヒト肝細胞を、指定の濃度での指定のオリゴヌクレオチドにより裸で処理した。標的の編集を、サンガー法による配列決定により測定した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 糖修飾及び修飾されたヌクレオチド間結合を含む様々な修飾を含む提供される技術は、編集を提供し得る。オリゴヌクレオチドは、ベータ－アクチンｍＲＮＡの３’ＵＴＲにおけるアデノシンを標的化する。初代ヒト肝細胞を、指定の濃度での指定のオリゴヌクレオチドにより裸で処理した。標的の編集を、サンガー法による配列決定により測定した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。オリゴヌクレオチドは、ベータ－アクチンｍＲＮＡの３’ＵＴＲにおけるアデノシンを標的化する。初代ヒト肝細胞を、指定の濃度での指定のオリゴヌクレオチドにより裸で処理した。標的の編集を、サンガー法による配列決定により測定した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０に関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、４８時間にわたる裸の取込みにより、ＵＧＰ２を標的化する指定のオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、ＮＨＰにおける編集を提供し得る。（ａ）非ヒト霊長類（ＮＨＰ）に、指定のオリゴヌクレオチド（５０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３の動物）又はＰＢＳ（ｎ＝１の動物）を皮下投与した。７日後、動物を部検し、指定の組織を採取した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 （ｂ）ハイブリダイゼーションＥＬＳＡにより測定した場合の、指定の組織中でのオリゴヌクレオチドの対応する濃度。 様々な修飾を含む提供される技術は、編集を提供し得る。（ａ）非ヒト霊長類（ＮＨＰ）に、指定のオリゴヌクレオチド（５ｍｇ若しくは１０ｍｇ、それぞれｎ＝２の動物）又は人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）コントロール（ｎ＝１の動物）を髄腔内投与した。８日目（ａＣＳＦ、５ｍｇ、１０ｍｇ群）又は２９日目（１０ｍｇ群）に、動物を部検し、指定の組織を採取した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 （ｂ）：ハイブリダイゼーションＥＬＳＡにより測定した場合の、指定の組織中でのオリゴヌクレオチドの対応する濃度。 二重鎖化設計を含む提供される技術は、編集を提供し得る。示されたオリゴヌクレオチド組成物は、１６又は１８ｂｐの相補的配列を共有する２つのオリゴヌクレオチドを含み、そのため、これらは、会合してＡＤＡＲをリクルートし得る二本鎖ＲＮＡ構造を形成し得る。１つのオリゴヌクレオチド（３６又は３２ｂｐ）はまた、目的の標的に特異的に相補的な標的化タンパク質も含有する。示されるように、複合オリゴヌクレオチド設計は、一例としてｃＬｕｃコード配列内の中途ＵＡＧ終止コドンを標的化する。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１５０をコードするプラスミド、ルシフェラーゼレポーターコンストラクト、及びオリゴヌクレオチドの指定の組み合わせでトランスフェクトした。ｃＬｕｃ活性を、モック処理された試料におけるＧｌｕｃ発現に対して正規化した。二重鎖領域及び標的領域（ＷＶ－４２７０７～ＷＶ－４２７１０及びＷＶ－４２７１５～ＷＶ－４２７１８）を含むそれぞれのオリゴヌクレオチドに関して、最初から最後の二重鎖化オリゴヌクレオチドは、ＷＶ－４２７１９～ＷＶ－４２７３０（即ち、ＷＶ－４２７１９、ＷＶ－４２７２０、ＷＶ－４２７２１、ＷＶ－４２７２２、ＷＶ－４２７２３、ＷＶ－４２７２４、ＷＶ－４２７２５、ＷＶ－４２７２６、ＷＶ－４２７２７、ＷＶ－４２７２８、ＷＶ－４２７２９、及びＷＶ－４２７３０）である。 二重鎖化設計を含む提供される技術は、編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、第１のオリゴヌクレオチド（例えば、二重鎖化オリゴヌクレオチド）は、ステムループを含み、且つ二重鎖を形成し得、第２のオリゴヌクレオチド（例えば、二重鎖化領域及び標的化領域を含むオリゴヌクレオチド）を使用して、特定の転写物を標的化し得る。いくつかの実施形態では、第１及び第２のオリゴヌクレオチドの相補配列（例えば、１５ｎｔ）により、これらは会合し得る。いくつかの実施形態では、形成された二重鎖は、ＡＤＡＲポリペプチド（例えば、ＡＤＡＲ１、ＡＤＡＲ２等）をリクルートする。図３４において、組み合わされたオリゴヌクレオチド設計は、ｃＬｕｃコード配列内の中途ＵＡＧ終止コドンを標的化する。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ヒトＡＤＡＲ１－ｐ１１０又はｐ１５０をコードするプラスミド、ルシフェラーゼレポーターコンストラクト、及びオリゴヌクレオチドの指定の組み合わせでトランスフェクトした。ｃＬｕｃ活性を、モック処理された試料におけるＧｌｕｃ発現に対して正規化した。示されるように、様々な組み合わせが、編集活性を提供する。 例としてのある特定のオリゴヌクレオチド設計。（ａ）二重鎖化オリゴヌクレオチド、並びに二重鎖化領域及び標的化領域を含むオリゴヌクレオチド。 （ｂ）ステムループを含む二重鎖化オリゴヌクレオチド、並びに二重鎖化領域及び標的化領域を含むオリゴヌクレオチド。 様々なオリゴヌクレオチド組成物は、編集を提供し得る。トランスジェニックモデル（ヒトＡＤＡＲｐ１１０及びヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを発現する）からの初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により測定した。 様々なオリゴヌクレオチド組成物は、インビボ編集を提供し得る。ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１トランスジェニックマウスモデルに、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチドを、３×１０ｍｇ／ｋｇで皮下投与した。マウスに、３日にわたり１日置き（０、２、４日目）に投与し、７日目に肝生検を採取した。編集率を、サンガー法による配列決定により測定した。多重比較（ダネット）の補正を伴う一元ＡＮＯＶＡを使用して、処理群対ＰＢＳ群におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレル編集の差違に関して検定した。＊＊＊＊：Ｐ値は、０．０００１未満である；＊＊＊：Ｐ値は、０．００１未満である；＊＊：Ｐ値は、０．００５未満である。Ｐ値を、各試料に関する用量前及び７日目の値の比較から算出した。 様々なオリゴヌクレオチド組成物は、インビボ編集後に血清ＡＡＴを増加させ得る。投与前、及び図３７で説明されている通りの処理後の７日目に、マウスから血清を採取した。血清中の全ヒトＡＡＴの濃度を、市販のＥＬＩＳＡキット（ＡｂＣａｍ）により決定した。多重比較（ボンフェローニ）の補正を伴う適合二元ＡＮＯＶＡを使用して、ＰＢＳと比較した処理試料でのＡＡＴ存在量の差違に関して検定した。＊＊＊＊：Ｐ値は、０．０００１未満である；＊＊＊：Ｐ値は、０．００１未満である；＊＊：Ｐ値は、０．００５未満である。Ｐ値を、各試料に関する用量前及び７日目の値の比較から算出した。 提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、血清中において、変異体Ｚ－ＡＡＴタンパク質レベルを減少させ得、且つ野生型ＡＡＴタンパク質レベルを増加させ得る。投与前、及び図３７で説明されている通りの処理後の７日目に、マウスから血清を採取した。Ｚ（変異体）対Ｍ（野生型）ＡＡＴアイソフォームの相対存在量を、質量分析により決定した。次いで、ＥＬＩＳＡから得られた全体濃度に相対存在量を適用することにより、それぞれのアイソフォームの絶対量を算出した（図３８を参照されたい）。 様々なオリゴヌクレオチド組成物による編集によって、機能的な野生型ＡＡＴタンパク質を得ることができる。投与前、及び図３７で説明されている通りの処理後の７日目に、マウスから血清を採取した。血清中での相対エラスターゼ阻害活性を、市販のキット（EnzChek（登録商標）Elastase Assay Kit（Ｅ－１２０５６））を使用して決定した。多重比較（ボンフェローニ）の補正を伴う適合二元ＡＮＯＶＡを使用して、各処理群に関して７日目対用量前に採取した血清中のエラスターゼ阻害活性の差違に関して検定した。＊＊＊＊：Ｐ値は、０．０００１未満である；＊＊＊：Ｐ値は、０．００１未満である；＊＊：Ｐ値は、０．００５未満である。Ｐ値を、各試料に関する用量前及び７日目の値の比較から算出した。 提供される技術は、タンパク質－タンパク質相互作用を調節し得る。（ａ）提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、Ｋｅａｐ１及びＮＲＦ２転写物中のアデノシンを編集する。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、Ｋｅａｐ１又はＮＲＦ２を標的化するオリゴヌクレオチド組成物、及びＡＤＡＲ－ｐ１１０（上側のバー）又はＡＤＡＲ１－ｐ１５０（下側のバー）のいずれかを発現するプラスミドでトランスフェクトした。処理後４８時間でＲＮＡを採取し、Ｋｅａｐ１及びＮＲＦ２転写物のＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により測定した。“＊”：該当データなし。 （ｂ）提供されるオリゴヌクレオチド技術は、遺伝子発現を調節し得る。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ＮＲＦ２又はＫｅａｐ１を標的化する指定のオリゴヌクレオチド、及びＡＤＡＲ－ｐ１１０又はＡＤＡＲ１－ｐ１５０のいずれかを発現するプラスミドでトランスフェクトした。処理の４８時間後に、ＲＮＡを採取した。ＮＲＦ２により制御される様々な遺伝子の倍率変化を、ｑＰＣＲにより測定した。 提供される技術は、インビボにおいて頑強で恒久的な編集を提供し得る。ｈＡＤＡＲマウスを、ＵＧＰ２を標的化するＷＶ－４０５９０オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物の単一の１００ｕｇ ＩＣＶ注射で処理した。ＵＧＰ２編集を、投与後１～１６週間で測定した。 提供される技術は、編集を提供し得る。初代ヒト肝細胞を、裸の取込みにより、１ｕＭ（左側のバー）及び０．３ｕＭ（右側のバー）にて、ＵＧＰ２を標的化するオリゴヌクレオチド組成物で処理した。ＲＮＡを、処理後４８時間で採取し、ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により測定した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集活性を提供し得る。ヒトＩＰＳＣ由来神経細胞（ｉ細胞）を、裸の取込みにより、３ｕＭ（左側のバー）及び１ｕＭ（右側のバー）にて、ＵＧＰ２を標的化する指定のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物で処理した。ＲＮＡを、処理後６日で採取し、ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により測定した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、インビボで編集を提供し得る。野生型（Ｗｔ）及びｈＡＤＡＲマウスを、３回の１０ｍｇ／ｋｇの皮下用量（それぞれ、０、２、及び４日目）により、ＰＢＳ（左側のバー）、又はＵＧＰ２を標的化するオリゴヌクレオチド組成物（中央のバー＝ＷＶ－３８７０２、右側のバー＝ＷＶ－４８１６１）で処理した。マウスの肝臓を、処理後１週間で摘出し、ＲＮＡを採取した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により測定した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、免疫細胞を含む様々な細胞集団において編集を提供し得る。ヒトＰＢＭＣを、活性化（ＰＨＡの付加）条件又は非活性化（ＰＨＡの付加なし）条件下で、１０ｕＭ濃度にて、ＡＣＴＢを標的化するオリゴヌクレオチド組成物で処理した（左側のバー＝モック、中央のバー＝ＰＨＡありのＷＶ－３７３１７、右側のバー＝ＷＶ＝ＰＨＡなしの３７３１７）。細胞を、裸の取込みにより処理した。細胞を、ベンチトップ抗体／ビーズプロトコルを使用して、処理後４日で単離した。ＲＮＡを採取し、ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により測定した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、目を含むインビボで編集を提供し得る。ｈＡＤＡＲマウスを、目の後部コンパートメント中での脳室内（ＩＣＶ）注射により、指定の投与量にて、ＵＧＰ２を標的化するオリゴヌクレオチド組成物で処理した。マウスの目を、処理後１及び４週間で摘出し、ＲＮＡを単離した。ＲＮＡ編集を、ＰＣＲ及びサンガー法による配列決定により測定した。 提供される技術は、インビボで恒久的な編集を提供し得る。ｈＡＤＡＲ及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックなマウスを、皮下投与により、０、２、及び４日目に、１０ｍｇ／ｋｇ用量にて、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化するオリゴヌクレオチド組成物で処理した。マウスの血清を、処理後の指定の日数での毎週の採血により採取した。（ａ）ヒトＡＡＴタンパク質のレベルを、ＥＬＩＳＡにより測定した。一部の実施形態において、Ｒ４ｓは－Ｈである。データを、平均±標準誤差で表す。統計値：適合二元ＡＮＯＶＡ；ｎｓ：有意でない、＊＊：Ｐ＜０．０１、＊＊＊：０．００１。 （ｂ）質量分析及びＥＬＩＳＡを使用して、野生型（ＷＴ／Ｍ－ＡＡＴ）及び変異体（Ｚ－ＡＡＴ／変異体）ＡＡＴタンパク質の相対比率を決定した。 提供される技術は、編集を提供し得る。ｈＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、指定の濃度にて、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のＧＡｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物で処理した。ＲＮＡを、処理後４８時間で単離し、ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により測定した（ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、インビボで編集を提供し得る。ｈＡＤＡＲ及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックなマウスを、皮下投与により、０、２、及び４日目に、５ｍｇ／ｋｇ用量にて、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化するオリゴヌクレオチド組成物で処理した。マウスの肝生検を、処理後７日目に採取した。雄（左側のバー）及び雌（右側のバー）のマウス（性別当たりｎ＝３の動物）において、ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により測定した。 提供される技術は、編集を提供し得る。ｈＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、指定の濃度にて、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化するオリゴヌクレオチド組成物で処理した。ＲＮＡを、処理後４８時間で単離し、ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により測定した（ｎ＝３の生物学的複製物）。 提供される技術は、インビボで機能的な編集されたポリペプチドを提供し得る。ｈＡＤＡＲ及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックなマウスを、皮下投与により、０、２、及び４日目に、１０ｍｇ／ｋｇ用量にて、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化するオリゴヌクレオチド組成物で処理した。マウスの血清を、指定の日数での毎週の採血により採取した。ヒトＡＡＴタンパク質のレベルを、ＥＬＩＳＡ及び質量分析により定量して、野生型ＡＡＴタンパク質（ＰｉＭ／ＷＴ、左側のバー）及び変異体ＡＡＴタンパク質（ＰｉＺ／変異体、右側のバー）の相対比率を評価した。 提供される技術は、編集を提供し得る。様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ、ｂ０１０Ｕ、ｂ００１Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ０１１Ｕ、ｂ００２Ｇ、ｂ０１２Ｕ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。様々なオリゴヌクレオチド組成物に関して、ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００８Ｕ、ｂ０１０Ｕ、ｂ００１Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。様々なオリゴヌクレオチド組成物に関して、ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。核酸塩基修飾、結合修飾、糖修飾等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。様々なオリゴヌクレオチド組成物に関して、ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。様々な修飾（例えば、Ｃｓｍ１１、Ｃｓｍ１２、ｂ００９Ｃｓｍ１１、ｂ００９Ｃｓｍ１２、Ｇｓｍ１１、Ｇｓｍ１２、Ｔｓｍ１１、Ｔｓｍ１２、Ｌ０１０等）を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。様々なオリゴヌクレオチド組成物に関して、ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００８Ｕ）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ、ｓｍ１５等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００８Ｕ、ｂ００１Ａ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。特に、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）を様々な位置で利用し得ることが示されている。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００８Ｕ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００８Ｕ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００８Ｕ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００８Ｕ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００８Ｕ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００８Ｕ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００８Ｕ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００８Ｕ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００８Ｕ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ、ｓｍ１５等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。様々な修飾（例えば、ｎ００１、ｎ００２、ｎ００６、ｎ０２０等の結合）を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００１Ａ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ、モルホリン糖等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。様々なオリゴヌクレオチド組成物に関して、ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００１Ａ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ、モルホリン糖等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。様々なオリゴヌクレオチド組成物に関して、ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 様々な最近傍が、編集活性を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。様々な修飾（例えば、ｂ００８Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００４Ｉ、ｂ００２Ｇ、ｂ００９Ｕ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ等）等を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。様々な糖及び核酸塩基修飾（例えば、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００８Ｕ、ｂ００１Ｃ、Ｔｓｍ１１、Ｔｓｍ１２、ｂ００４Ｃ、ｂ００７Ｃ、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ等におけるもの）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）等を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。様々な糖及び核酸塩基修飾（例えば、ｂ００３Ａ、ｂ００８Ｕ、ｂ００１Ｃ、ｂ００８Ｃ、Ｔｓｍ１１、Ｔｓｍ１２、ｂ００４Ｃ、Ｃｓｍ１７等におけるもの）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）等を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。様々な糖及び核酸塩基（例えば、Ｎ_－１でのｄＩ、ｂ００１Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００８Ｕ、ｂ００１Ｃ、ｂ００８Ｃ、Ｔｓｍ１１、Ｔｓｍ１２、ｂ００４Ｃ、Ｃｓｍ１７等におけるもの）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）等を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。様々なオリゴヌクレオチド組成物に関して、ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。様々な糖及び核酸塩基（例えば、Ｎ_－１でのｄＩ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００８Ｕ、ｂ００８Ｃ、Ｔｓｍ１１、Ｔｓｍ１２、ｂ００４Ｃ、Ｃｓｍ１７等におけるもの）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）等を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。様々なオリゴヌクレオチド組成物に関して、ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 提供される技術は、編集を提供し得る。様々な糖及び核酸塩基（例えば、Ｎ_－１でのＣｓｍ１１、Ｃｓｍ１２、ｂ００９Ｃｓｍ１１、ｂ００９Ｃｓｍ１２等におけるもの）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）等を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。様々なオリゴヌクレオチド組成物に関して、ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。 様々な種類のヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドが、編集を提供し得る。塩基修飾（例えば、ｂ００８Ｕ、ｂ０１４Ｉ等）、結合修飾（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６等のホスホリルグアニジン結合））、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。ヒトＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。それぞれのオリゴヌクレオチド組成物に関して、左側から右側へそれぞれ、１．０、０．３３、０．１１、０．０３７ｕＭ。 提供される技術は、編集を提供し得る。様々な修飾及びそのパターンを含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価した。様々なオリゴヌクレオチド組成物に関して、初代ヒト肝細胞中におけるＵＧＰ２での標的アデノシンの編集を確認した（Ｎ＝２の生物学的複製物）。試験した濃度は、左側から右側へ、１ｕＭ、０．１ｕＭ、及び０．０１ｕＭであった。 提供される技術は、編集を提供し得る。様々な修飾及びそのパターンを含むオリゴヌクレオチドの組成物を、調製して評価し、様々な濃度で、初代ヒト肝細胞中におけるＵＧＰ２での標的アデノシンの編集を確認した。 提供される技術は、インビボで編集を提供し得る。ヒトＡＤＡＲ及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックなマウスにおけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルでの標的アデノシンのインビボ編集を確認した。処理したマウスでのＡＡＴの血清レベルも増加した。 提供される技術は、インビボで編集を提供し得る。様々な核酸塩基（例えば、ｂ００８Ｕ、ヒポキサンチン等）、結合（例えば、ＰＯ、ＰＳ、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、糖修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）等、及びこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、調製した。標的アデノシンの編集、及び血清ＡＡＴの増加を確認した（群当たりＮ＝４の動物）。上部：１０日目でのＳＥＲＰＩＮＡ１編集。下部：血清ＡＡＴ倍率変化。

ある特定の実施形態の詳細な説明
本開示の技術は、ある特定の実施形態の下記の詳細な説明に対する参照によって、より容易に理解され得る。

定義
本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、下記の定義が適用されるものとする。本開示のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの元素周期表、ＣＡＳ方式に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999及び“March’s Advanced Organic Chemistry”，5th Ed.,Ed.:Smith,M.B. and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001で説明されている。

本開示において本明細書で使用する場合、文脈から明らかでない限り、（ｉ）用語「１つ（a）」又は「１つ（an）」は、「少なくとも１つ」を意味すると理解され得；（ｉｉ）用語「又は」は、「及び／又は」を意味すると理解され得；（ｉｉｉ）用語「含んでいる」、「含む」、「包含している」（「～に限定されない」と共に使用されるかどうかに関わらず）、及び「包含する」（「～に限定されない」と共に使用されるかどうかに関わらず）は、それら自体によって提示されるか又は１つ若しくは複数の追加の構成要素若しくは工程と共に提示されるかに関わらず、項目分けされた構成要素又は工程を包含すると理解され得；（ｉｖ）用語「別の」は、少なくとも追加の／第２の１つ又は複数を意味すると理解され得；（ｖ）用語「約」及び「およそ」は、当業者によって理解されるような標準的な変動を許容すると理解され得；並びに（ｖｉ）範囲が与えられる場合、終点が含まれる。

別段の指定がない限り、オリゴヌクレオチド及びその要素（例えば、塩基配列、糖修飾、ヌクレオチド間結合、結合リンの立体化学、そのパターン等）の説明は、５’から３’の順である。当業者が理解するように、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、塩形態（特に、薬学的に許容される塩形態、例えば、ナトリウム塩）として提供され得、及び／又は利用され得る。当業者がまた理解するように、いくつかの実施形態では、組成物内の個々のオリゴヌクレオチドは、たとえそのような組成物（例えば、液体組成物）内であっても同じ構成及び／又は構造のものであるとみなされてもよく、特定のそのようなオリゴヌクレオチドは、特定の瞬間に異なる塩形態である可能性がある（且つ溶解されてもよいし、オリゴヌクレオチド鎖が、例えば、液体組成物中にあるときにアニオン形態として存在してもよい）。例えば、当業者は、所定のｐＨにおいて、オリゴヌクレオチド鎖に沿った個々のヌクレオチド間結合が、酸（Ｈ）形態又は複数の可能な塩形態の１つ（例えば、ナトリウム塩、又は調製物若しくは組成物中に存在し得るイオンに応じて異なるカチオンの塩）であり得ることを理解し、及びそれらの酸形態（例えば、存在する場合には全てのカチオンをＨ^＋で置き換える）が同じ構成及び／又は構造である限り、そのような個々のオリゴヌクレオチドは、適宜同じ構成及び／又は構造であるとみなされ得ることを理解するであろう。

脂肪族：本明細書で使用する場合、「脂肪族」は、完全に飽和であるか又は不飽和（ただし芳香族ではない）の１つ又は複数の単位を含有する直鎖状（即ち非分岐状）又は分岐状の置換若しくは非置換炭化水素鎖、又は完全に飽和であるか又は不飽和（ただし芳香族ではない）の１つ又は複数の単位を含有する置換又は非置換の単環式、二環式、若しくは多環式炭化水素環、又はこれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～９個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～７個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１、２、３、又は４個の脂肪族炭素原子を含有する。好適な脂肪族基として、直鎖状又は分岐状の置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、及びこれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、又は（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。

アルケニル：本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、１つ又は複数の二重結合を有する、本明細書で定義される通りの脂肪族基を指す。

アルキル：本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、当技術分野におけるその通常の意味を有し、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含み得る。いくつかの実施形態では、アルキルは、１～１００個の炭素原子を有する。ある特定の実施形態では、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その骨格において約１～２０個の炭素原子（例えば、直鎖に関してＣ_１～Ｃ_２０、分岐鎖に関してＣ_２～Ｃ_２０）を有するか、或いは約１～１０個を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、その環構造において約３～１０個の炭素原子を有し、そのような環は、単環式、二環式、又は多環式であるか、或いは環構造において約５、６又は７個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基であってもよく、低級アルキル基は、１～４個の炭素原子を含む（例えば、直鎖低級アルキルに関してＣ_１～Ｃ_４）。

アルキニル：本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、１つ又は複数の三重結合を有する、本明細書で定義される通りの脂肪族基を指す。

類似体：用語「類似体」は、基準となる化学的部分又は部分のクラスと構造的に異なるが、そのような基準となる化学的部分又は部分のクラスの少なくとも１つの機能を果たすことができる任意の化学的部分を含む。非限定的な例として、ヌクレオチド類似体は、ヌクレオチドと構造的に異なるが、ヌクレオチドの少なくとも１つの機能を果たし；核酸塩基類似体は、核酸塩基と構造的に異なるが、核酸塩基の少なくとも１つの機能を果たす等がある。

動物：本明細書で使用する場合、用語「動物」は、動物界の任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発生段階のヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発生段階の非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、及び／又はブタ）である。いくつかの実施形態では、動物として、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類及び／又は寄生虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物及び／又はクローンであってもよい。

アリール：単独で又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリールオキシアルキル」のより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、合計で５～３０個の環員を有する単環式、二環式、又は多環式環系を指し、これらの系における少なくとも１つの環は、芳香族である。いくつかの実施形態では、アリール基は、合計で５～１４個の環員を有する単環式、二環式、又は多環式環系であり、これらの系における少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系における各環は、３～７個の環員を含有する。いくつかの実施形態では、各単環式環単位は、芳香族である。いくつかの実施形態では、アリール基は、ビアリール基である。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。本開示のある特定の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシル等を含むがこれらに限定されない芳香環系を指し、１つ又は複数の置換基を有し得る。本明細書で使用する場合、芳香環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチル等の１つ又は複数の非芳香環に融合される基も用語「アリール」の範囲内に含まれる。

特徴的な部分：本明細書で使用する場合、用語「特徴的な部分」は、最も広い意味において、その存在（又は欠如）が物質の特定の特徴、属性、又は活性の存在（又は欠如）と相関する物質の一部を指す。いくつかの実施形態では、物質の特徴的な部分は、物質、及び特定の特徴、属性、又は活性を共有する関連物質において見出されるが、特定の特徴、属性、又は活性を共有しないものにおいて見出されない部分である。ある特定の実施形態では、特徴的な部分は、インタクトな物質と少なくとも１つの機能的特徴を共有する。例えば、いくつかの実施形態では、タンパク質又はポリペプチドの「特徴的な部分」は、合わせてタンパク質又はポリペプチドの特徴である連続した一続きのアミノ酸、又は連続した一続きのアミノ酸の集合を含有するものである。いくつかの実施形態では、それぞれのそのような連続した一続きは一般に、少なくとも２、５、１０、１５、２０、５０個、又はより多くのアミノ酸を含有する。一般に、物質の（例えば、タンパク質、抗体等の）特徴的な部分は、上で指定される配列及び／又は構造的同一性に加えて、関連したインタクトな物質と少なくとも１つの機能的特徴を共有するものである。いくつかの実施形態では、特徴的な部分は、生物学的に活性であり得る。

キラル制御：本明細書で使用する場合、「キラル制御」は、オリゴヌクレオチド内のキラルヌクレオチド間結合におけるキラル結合リンの立体化学的指定の制御を指す。本明細書で使用する場合、キラルヌクレオチド間結合は、結合リンがキラルであるヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、制御は、オリゴヌクレオチドの糖及び塩基部分に存在しないキラル元素により達成され、例えば、いくつかの実施形態では、制御は、オリゴヌクレオチド調製の間の１種又は複数種の不斉補助剤の使用により達成され、不斉補助剤は、オリゴヌクレオチド調製の間に使用されるキラルホスホラミダイトの一部である場合が多い。キラル制御とは対照的に、当業者は、不斉補助剤を使用しない従来のオリゴヌクレオチド合成が、そのような従来のオリゴヌクレオチド合成を使用してキラルヌクレオチド間結合を形成する場合、キラルヌクレオチド間結合で立体化学を制御し得ないことを理解するであろう。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド内の各キラルヌクレオチド間結合における各キラル結合リンの立体化学的指定が制御される。

キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物：用語「キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物」、「キラル制御された核酸組成物」等は、本明細書で使用する場合、共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）を含む組成物を指し、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合で同じ結合リンの立体化学を共有する（キラル制御されたか又は立体的に規制されたヌクレオチド間結合、組成物中のキラル結合リンがＲｐ又はＳｐであり（「立体的に規制された」）、キラル制御されていないヌクレオチド間結合としての不規則なＲｐ及びＳｐ混合物ではない）。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１）共通の塩基配列、２）骨格結合の共通のパターン、及び３）骨格リン修飾の共通のパターンを共有する複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）を含み、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合で同じ結合リンの立体化学を共有する（キラル制御されたか又は立体的に規制されたヌクレオチド間結合、そのキラル結合リンは、組成物中でＲｐ又はＳｐであり（「立体的に規制された」）、キラル制御されていないヌクレオチド間結合としての不規則なＲｐ及びＳｐ混合物ではない）。キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）のレベルは、キラル制御されていないオリゴヌクレオチド組成物における不規則なレベルと比較して、予め規定され／制御されるか又は高められる（例えば、１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合を立体選択的に形成するキラル制御されたオリゴヌクレオチド調製による）。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約１％～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％）は、複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン、及び共通の骨格リン修飾のパターンを共有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約１％～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％）は、複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、レベルは、組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの、又は共通の塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの（例えば、複数のオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド型の）、又は共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン、及び共通の骨格リン修飾のパターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの、又は共通の塩基配列、共通の塩基修飾のパターン、共通の糖修飾のパターン、共通のヌクレオチド間結合型のパターン、及び／又は共通のヌクレオチド間結合修飾のパターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約１％～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％）である。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、約５０個（例えば、約１～１０、１～２０、５～１０、５～２０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０、又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個）のキラルヌクレオチド間結合で同じ立体化学を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合の約１％～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは１００％、又は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％）で同じ立体化学を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、いずれにおいても同じパターンの糖及び／又は核酸塩基修飾を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、様々な形態の同じオリゴヌクレオチド（例えば、同じオリゴヌクレオチドの酸及び／又は様々な塩）である。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、同じ構成のものである。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）のレベルは、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）と同じ構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド（又は核酸）の約１％～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％）である。いくつかの実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、構造的に同一である。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％、典型的には少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９５％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９６％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９７％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９８％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９９％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、レベルのパーセンテージは、（ＤＳ）^ｎｃであるか又は少なくとも（ＤＳ）^ｎｃであり、ＤＳは、本開示で説明されている通りのジアステレオ純度（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％以上）であり、ｎｃは、本開示で説明されている通りのキラル制御されたヌクレオチド間結合の数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個以上）である。いくつかの実施形態では、レベルのパーセンテージは、（ＤＳ）^ｎｃであるか又は少なくとも（ＤＳ）^ｎｃであり、ＤＳは、９５％～１００％である。例えば、ＤＳが９９％であり且つｎｃが１０であるとき、パーセンテージは、９０％であるか又は少なくとも９０％である（（９９％）^１０≒０．９０＝９０％）。いくつかの実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、オリゴヌクレオチドにおけるそれぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合のジアステレオ純度の生成物として表される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド（又は核酸）において２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合のジアステレオ純度は、同じ２つのヌクレオシドを連結する二量体のヌクレオチド間結合のジアステレオ純度によって表され、二量体は、比較可能な条件、いくつかの例では、同一の合成サイクル条件を使用して調製される（例えば、オリゴヌクレオチドにおけるＮｘとＮｙの間の結合．．．．ＮｘＮｙ．．．．に関して、二量体はＮｘＮｙである）。いくつかの実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合がキラル制御されたヌクレオチド間結合というわけではなく、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物（例えば、当業者に理解される通り、従来のオリゴヌクレオチド合成、例えば、ホスホラミダイト法からのもの）において典型的に観察される通り、約８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％未満の、又は約５０％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、同じ型のものである。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、不規則ではないか又は制御されたレベルの個々のオリゴヌクレオチド又は核酸型を含む。例えば、いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ただ１つのオリゴヌクレオチド型を含む。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２つ以上のオリゴヌクレオチド型を含む。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチド型を含む。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、あるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドの

組成物であり、この組成物は、そのオリゴヌクレオチド型の不規則ではないか又は制御されたレベルの複数のオリゴヌクレオチドを含む。

同等：用語「同等」は、本明細書では、得られる結果又は観察される事象の比較を可能にするのに互いに十分に類似している条件又は状況の２つ（以上）のセットを説明するために使用される。いくつかの実施形態では、条件又は状況の比較可能なセットは、複数の実質的に同等の特徴及び１つ又は少数の変動する特徴によって特徴付けられる。当業者は、異なるセットの条件又は状況下で得られた結果又は観察された事象の相違が、変えられたそれらの特徴の変化に起因するか又はそれを意味するという合理的な結論を保証する、十分な数及び種類の実質的に同一の特徴によって特徴付けられる場合、条件のセットが互いに比較可能であると理解するであろう。

脂環式：用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式基」、及び「炭素環式環」は、互換的に使用され、本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、３～３０個の環員を有する、本明細書で説明されている通りの飽和又は部分不飽和であるが非芳香族の環式脂肪族単環式、二環式、又は多環式環系を指す。脂環式基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル、及びシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、脂環式基は、３～６個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂環式基は、飽和であり且つシクロアルキルである。用語「脂環式」は、デカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチル等の、１つ又は複数の芳香環又は非芳香環に融合された脂環式環も含み得る。いくつかの実施形態では、脂環式基は、二環式である。いくつかの実施形態では、脂環式基は、三環式である。いくつかの実施形態では、脂環式基は、多環式である。いくつかの実施形態では、「脂環式」は、完全飽和であるか又は１つ若しくは複数の単位の不飽和を含有するが芳香族ではない、分子の残部への単一の結合点を有するＣ_３～Ｃ_６単環式炭化水素、若しくはＣ_８～Ｃ_１０二環式若しくは多環式炭化水素、又は完全飽和であるか又は１つ若しくは複数の単位の不飽和を含有するが芳香族ではない、分子の残部への単一の結合点を有するＣ_９～Ｃ_１６多環式炭化水素を指す。

ヘテロ脂肪族：用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書で使用する場合、当技術分野におけるその通常の意味を有し、１つ又は複数の炭素原子が、独立して、１つ又は複数のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等）で置き換えられている、本明細書で説明されている通りの脂肪族基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ_２、及びＣＨ_３から選択される１つ又は複数の単位は、独立して、１つ又は複数のヘテロ原子（その酸化及び／又は置換形態を含む）によって置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルケニルである。

ヘテロアルキル：用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用する場合、当技術分野におけるその通常の意味を有し、１つ又は複数の炭素原子が、独立して、１つ又は複数のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等）で置き換えられている、本明細書で説明されている通りのアルキル基を指す。ヘテロアルキルの例として、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）－、アルキル置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

ヘテロアリール：単独で又より大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－」は、本明細書で使用する場合、合計で５～３０個の環員を有する単環式、二環式、又は多環式環系を指し、系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、及び少なくとも１つの芳香環原子は、ヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個の環原子（即ち、単環式、二環式、又は多環式）、いくつかの実施形態では、５、６、９、又は１０個の環原子を有する基である。いくつかの実施形態では、各単環式環単位は、芳香族である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環状の配列において共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有しており、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基として、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ビピリジル等のヘテロビアリール基である。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－」は、本明細書で使用する場合、ヘテロ芳香環が１つ又は複数のアリール、脂環式又はヘテロシクリル環に縮合され、結合の基又は点がヘテロ芳香環上にある基も含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、又は多環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「ヘテロ芳香族」と互換的に使用され得、これらの用語のいずれも、任意選択的に置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指し、アルキル及びヘテロアリール部分は、独立して、任意選択的に置換される。

ヘテロ原子：用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用する場合、炭素又は水素ではない原子を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、ホウ素、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素（窒素、硫黄、リン、又はケイ素の酸化形態；窒素（例えば、四級化形態、イミニウム基のような形態等）、リン、硫黄、酸素の荷電形態等を含む）である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、ケイ素、リン、酸素、硫黄、又は窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、ケイ素、酸素、硫黄、又は窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、又は窒素である。

複素環：本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」、及び「複素環式環」は、本明細書で使用する場合、互換的に使用され、飽和又は部分不飽和であり、及び１つ又は複数のヘテロ原子環原子を有する単環式、二環式、又は多環式環部分（例えば、３～３０員）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、飽和又は部分不飽和のいずれかであり、且つ炭素原子に加えて、１つ又は複数の、好ましくは１～４個の上で定義される通りのヘテロ原子を有する安定な５～７員単環式又は７～１０員二環式複素環式部分である。複素環の環原子に対する参照において使用されるとき、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。一例として、飽和、又は酸素、硫黄、及び窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルの場合のように）、ＮＨ（ピロリジニルの場合のように）、又は^＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルの場合のように）であり得る。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合し得、環原子のいずれかは任意選択的に置換され得る。そのような飽和又は部分不飽和複素環式基の例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式基」は、本明細書では互換的に使用され、ヘテロシクリル環が１つ又は複数のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環、例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルに融合される基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、又は多環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立して、任意選択的に置換される。

同一性：本明細書で使用する場合、用語「同一性」は、ポリマー分子間、例えば、核酸分子（例えば、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ等）間及び／又はポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％同一である場合、互いに「実質的に同一」であるとみなされる。２つの核酸又はポリペプチド配列の同一性パーセントの計算は、例えば、最適な比較目的のために２つの配列をアラインさせることによって実施し得る（例えば、最適なアラインメントのために第１及び第２の配列の一方又は両方にギャップを導入し得、同一ではない配列を、比較目的のために無視し得る）。ある特定の実施形態では、比較のためにアラインメントされる配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は実質的に１００％である。次に、対応する位置のヌクレオチドが比較される。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じ残基（例えば、ヌクレオチド又はアミノ酸）により占有される場合、その分子は、その位置で同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、この２つの配列の最適アライメントのために導入する必要があるギャップ数及び各ギャップの長さを考慮した、これらの配列により共有される同一である位置の数の関数である。２つの配列間での配列比較及び同一性パーセントの決定は、数理的アルゴリズムを使用して達成され得る。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントを、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているMeyers and Miller(CABIOS,1989,4:11-17)のアルゴリズムを使用して求め得る。いくつかの例示的な実施形態では、ＡＬＩＧＮプログラムでなされる核酸配列比較は、ＰＡＭ１２０重量残基表、１２のギャップ長ペナルティー、及び４のギャップペナルティーを使用する。或いは、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントを、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを使用するＧＣＧソフトフェアパッケージにおけるＧＡＰプログラムを使用して決定し得る。

ヌクレオチド間結合：本明細書で使用する場合、語句「ヌクレオチド間結合」は一般に、オリゴヌクレオチド又は核酸のヌクレオシド単位を連結する結合を指す。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡ分子に広範囲に見出されるホスホジエステル結合（天然のリン酸結合（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－）、当業者によって理解される通り、塩形態として存在し得る）である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、修飾されたヌクレオチド間結合（天然のリン酸結合ではない）である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、「修飾されたヌクレオチド間結合」であり、ホスホジエステル結合の少なくとも１つの酸素原子又は－ＯＨは、異なる有機又は無機部分に置き換えられている。いくつかの実施形態では、そのような有機又は無機部分は、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、－ＳＲ’、－ＳｅＲ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、Ｂ（Ｒ’）_３、－Ｓ－、－Ｓｅ－、及び－Ｎ（Ｒ’）－から選択され、各Ｒ’は、独立して、本開示で定義されており且つ説明されている通りである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホトリエステル結合、ホスホロチオエート結合（又はホスホロチオエートジエステル結合、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－、当業者によって理解される通り、塩形態として存在し得る）、又はホスホロチオエートトリエステル結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、例えば、ＰＮＡ（ペプチド核酸）又はＰＭＯ（ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー）結合のうちの１つである。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合（例えば、ある特定の提供されるオリゴヌクレオチドにおけるｎ００１）である。ヌクレオチド間結合が、この結合中の酸又は塩基部分の存在により所定のｐＨでアニオン又はカチオンとして存在し得ることは、当業者によって理解される。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、国際公開第２０１７／２１０６４７号で説明されている通り、ｓ、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６、ｓ７、ｓ８、ｓ９、ｓ１０、ｓ１１、ｓ１２、ｓ１３、ｓ１４、ｓ１５、ｓ１６、ｓ１７、及びｓ１８と命名される修飾されたヌクレオチド間結合である。

インビトロ：本明細書で使用する場合、用語「インビトロ」は、生物体（例えば、動物、植物、及び／又は微生物）内ではなく、人工環境において（例えば試験管又は反応容器中、細胞培養物中等において）起こる事象を指す。

インビボ：本明細書で使用する場合、用語「インビボ」は、生物体（例えば、動物、植物、及び／又は微生物）内で起こる事象を指す。

結合リン：本明細書で定義される通り、語句「結合リン」は、参照される特定のリン原子がヌクレオチド間結合中に存在するリン原子であることを示すために使用され、リン原子は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡに存在する場合、ホスホジエステルヌクレオチド間結合のリン原子に対応する。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、修飾されたヌクレオチド間結合中に存在しており、ここで、ホスホジエステル結合の各酸素原子は、任意選択的に且つ独立して、有機又は無機部分によって置き換えられている。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、キラル（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合の場合）である。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、アキラル（例えば、天然のリン酸結合の場合）である。

修飾された核酸塩基：用語「修飾された核酸塩基」、「修飾された塩基」等は、核酸塩基と化学的に異なるが核酸塩基の少なくとも１つの機能を果たし得る化学的部分を指す。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、修飾を含む核酸塩基である。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、核酸塩基の少なくとも１つの機能の、例えば、少なくとも塩基の相補的配列を含む核酸に対する塩基対形成の能力があるポリマー中の部分を形成する能力がある。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵの置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの文脈における修飾された核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵではない核酸塩基を指す。

修飾されたヌクレオシド：用語「修飾されたヌクレオシド」は、天然のヌクレオシドから誘導されるか又はそれと化学的に類似するが、天然のヌクレオシドからそれを区別する化学修飾を含む部分を指す。修飾されたヌクレオシドの非限定的な例として、塩基及び／又は糖での修飾を含むものが挙げられる。修飾されたヌクレオシドの非限定的な例として、糖で２’修飾を有するものが挙げられる。修飾されたヌクレオシドの非限定的な例として、脱塩基ヌクレオシド（核酸塩基を欠く）も挙げられる。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能、例えば、少なくとも塩基の相補的配列を含む核酸に対する塩基対形成の能力があるポリマー中の部分を形成する能力がある。

修飾されたヌクレオチド：用語「修飾されたヌクレオチド」は、天然のヌクレオチドと構造的に異なるが、天然のヌクレオチドの少なくとも１つの機能を果たし得る任意の化学的部分を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、糖、塩基、及び／又はヌクレオチド間結合で修飾を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、修飾された糖、修飾された核酸塩基、及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、ヌクレオチドの少なくとも１つの機能、例えば、少なくとも塩基の相補的配列を含む核酸に対する塩基対形成の能力があるポリマー中のサブユニットを形成する能力がある。

修飾された糖：用語「修飾された糖」は、糖を置き換え得る部分を指す。修飾された糖は、糖の空間配置、電気的特性、又はいくつかの他の物理化学的特性を模倣する。いくつかの実施形態では、本開示で説明されている通り、修飾された糖は、置換されたリボース又はデオキシリボースである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾を含む。有用な２’－修飾の例は、当技術分野で広く利用されており、且つ本明細書で説明されている。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－Ｆである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～１０脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、二環式糖（例えば、ＬＮＡ、ＢＮＡ等で使用される糖）である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの文脈において、修飾された糖は、典型的には天然のＲＮＡ又はＤＮＡにおいて見出される通りのリボース又はデオキシリボースではない糖である。

核酸：用語「核酸」は、本明細書で使用する場合、任意のヌクレオチド及びそのポリマーを含む。用語「ポリヌクレオチド」は、本明細書で使用する場合、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）若しくはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）又はこれらの組み合わせのいずれかの任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。これらの用語は、分子の一次構造を指し、したがって二本鎖及び一本鎖ＤＮＡ並びに二本鎖及び一本鎖ＲＮＡを含む。これらの用語は、等価物として、メチル化、保護された、及び／又はキャップ付加されたヌクレオチド又はポリヌクレオチドを介するが、これらに限定されないもの等の修飾されたヌクレオチド及び／又は修飾されたポリヌクレオチドを含むＲＮＡ又はＤＮＡのいずれかの類似体を含む。これらの用語は、ポリ－又はオリゴ－リボヌクレオチド（ＲＮＡ）、及びポリ－又はオリゴ－デオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基及び／又は修飾された核酸塩基のＮ－グリコシド又はＣ－グリコシドから誘導されるＲＮＡ又はＤＮＡ；糖及び／又は修飾された糖から誘導される核酸；並びにホスフェート架橋及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合から誘導される核酸を包含する。この用語は、核酸塩基、修飾された核酸塩基、糖、修飾された糖、ホスフェート架橋、又は修飾されたヌクレオチド間結合の任意の組み合わせを含有する核酸を包含する。例として、リボース部分を含有する核酸、デオキシ－リボースを含有する核酸、リボース及びデオキシリボース部分の両方を含有する核酸、リボース及び修飾されたリボース部分を含有する核酸が挙げられるが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、接頭辞のポリ－は、２～約１０，０００個のヌクレオチド単量体単位を含有する核酸を指し、接頭辞のオリゴ－は、２～約２００個のヌクレオチド単量体単位を含有する核酸を指す。

核酸塩基：用語「核酸塩基」は、配列特異的な様式で一方の核酸鎖をもう一方の相補鎖に結合する水素結合に関与する核酸の部分を指す。最も一般的な天然に存在する核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、及びチミン（Ｔ）である。いくつかの実施形態では、天然に存在する核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、又はチミンである。いくつかの実施形態では、天然に存在する核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、又はチミンである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ヘテロアリール環を含み、環原子は窒素であり、ヌクレオシドの場合、窒素は、糖部分に結合している。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、複素環式環を含み、環原子は窒素であり、ヌクレオシドの場合、窒素は、糖部分に結合している。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、「修飾された核酸塩基」、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、及びチミン（Ｔ）以外の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵである。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵの置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、又はチミンである。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、核酸塩基の空間配置、電子的特性、又はいくつかの他の物理化学的特性を模倣し、且つ配列特異的な様式で一方の核酸鎖をもう一方のものに結合する水素結合の特性を保持する。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、オリゴヌクレオチド二重鎖の細胞内酵素又は活性による融解挙動、認識に実質的に影響を及ぼすことなく５種の天然に存在する塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、又はグアニン）の全てと対形成し得る。本明細書で使用する場合、用語「核酸塩基」は、修飾された核酸塩基及び核酸塩基類似体等の天然の又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに使用される構造的類似体も包含する。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵの任意選択的に置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、「核酸塩基」は、オリゴヌクレオチド又は核酸における核酸塩基単位（例えば、オリゴヌクレオチド又は核酸の場合のようなＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵ）を指す。

ヌクレオシド：用語「ヌクレオシド」は、核酸塩基又は修飾された核酸塩基が糖又は修飾された糖に共有結合している部分を指す。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、天然のヌクレオシドであり、例えば、アデノシン、デオキシアデノシン、グアノシン、デオキシグアノシン、チミジン、ウリジン、シチジン、又はデオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドであり、例えば、アデノシン、デオキシアデノシン、グアノシン、デオキシグアノシン、チミジン、ウリジン、シチジン、及びデオキシシチジンから選択される置換された天然のヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドであり、例えば、アデノシン、デオキシアデノシン、グアノシン、デオキシグアノシン、チミジン、ウリジン、シチジン、及びデオキシシチジンから選択される天然のヌクレオシドの置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、「ヌクレオシド」は、オリゴヌクレオチド又は核酸におけるヌクレオシド単位を指す。

ヌクレオチド：用語「ヌクレオチド」は、本明細書で使用する場合、核酸塩基、糖、及び１つ又は複数のヌクレオチド間結合（例えば、天然のＤＮＡ及びＲＮＡにおけるホスフェート結合）からなるポリヌクレオチドの単量体単位を指す。天然に存在する塩基［グアニン、（Ｇ）、アデニン、（Ａ）、シトシン、（Ｃ）、チミン、（Ｔ）、及びウラシル（Ｕ）］は、プリン又はピリミジンの誘導体であるが、天然に存在する塩基類似体及び天然に存在しない塩基類似体も含まれることが理解されるべきである。天然に存在する糖は、ペントース（五炭糖）デオキシリボース（ＤＮＡを形成する）又はリボース（ＲＮＡを形成する）であるが、天然に存在する糖類似体及び天然に存在しない糖類似体も含まれることが理解されるべきである。ヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合を介して連結されて、核酸、又はポリヌクレオチドを形成する。多くのヌクレオチド間結合は、当技術分野で既知である（ホスフェート、ホスホロチオエート、ボラノホスフェート等を介するもの等であるが、これらに限定されない）。人工核酸として、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル、ホスホロチオエート、Ｈ－ホスホネート、ホスホロアミダート、ボラノホスフェート、メチルホスホネート、ホスホノアセテート、チオホスホノアセテート、及び本明細書で説明されているもの等の天然の核酸のホスフェート骨格の他のバリアントが挙げられる。いくつかの実施形態では、天然のヌクレオチドは、天然に存在する塩基、糖、及びヌクレオチド間結合を含む。本明細書で使用する場合、用語「ヌクレオチド」は、修飾されたヌクレオチド及びヌクレオチド類似体等の、天然の又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに使用される構造的類似体も包含する。いくつかの実施形態では、「ヌクレオチド」は、オリゴヌクレオチド又は核酸におけるヌクレオチド単位を指す。

オリゴヌクレオチド：用語「オリゴヌクレオチド」は、ヌクレオチドのポリマー又はオリゴマーを指し、天然の及び非天然の核酸塩基、糖、及びヌクレオチド間結合の任意の組み合わせを含有し得る。

オリゴヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖であり得る。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域（一本鎖オリゴヌクレオチドの２つの部分によって形成される）を有し得、２本のオリゴヌクレオチド鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチドは、例えば、２本のオリゴヌクレオチド鎖が互いに相補的ではない領域で一本鎖領域を有し得る。オリゴヌクレオチドの例として、構造遺伝子、制御及び終結領域を含む遺伝子、ウイルス又はプラスミドＤＮＡ等の自己複製系、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡｉ薬剤並びに他のＲＮＡ干渉試薬（ＲＮＡｉ薬剤又はｉＲＮＡ薬剤）、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣体、スーパーｍｉｒ、アプタマー、アンチｍｉｒ、アンタゴｍｉｒ、Ｕｌアダプター、三重鎖形成オリゴヌクレオチド、Ｇ－四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ活性化因子、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、及びデコイオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。

本開示のオリゴヌクレオチドは、様々な長さのものであり得る。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２～約２００ヌクレオシド長の範囲であり得る。様々な関連する実施形態では、オリゴヌクレオチドの一本鎖、二本鎖、又は三本鎖は、約４～約１０ヌクレオシド、約１０～約５０ヌクレオシド、約２０～約５０ヌクレオシド、約１５～約３０ヌクレオシド、約２０～約３０ヌクレオシド長の長さの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約９～約３９ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２５～約７０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２６～約７０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２７～約７０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２８～約７０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２９～約７０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約３０～約７０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約３１～約７０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約３２～約７０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２５～約６０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２５～約５０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２５～約４０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約３０～約４０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１６ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１７ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１９ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２６ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２７ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２８ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２９ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３１ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３２ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３３ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３４ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３６ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３７ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３８ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３９ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは２５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは２６ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは２７ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは２８ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは２９ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは３０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは３１ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは３２ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは３３ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは３４ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは３５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは３６ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは３７ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは３８ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは３９ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは４０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド長において計数される各ヌクレオシドは、独立して、少なくとも１つの窒素環原子を有する環を含む核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド長において計数される各ヌクレオシドは、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又は任意選択的に置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵの任意選択的に置換された互変異性体を含む。

オリゴヌクレオチド型：本明細書で使用する場合、語句「オリゴヌクレオチド型」は、特定の塩基配列、骨格結合のパターン（即ち、ヌクレオチド間結合型のパターン、例えば、ホスフェート、ホスホロチオエート、ホスホロチオエートトリエステル等）、骨格のキラル中心のパターン［即ち、結合リンの立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン］、及び骨格リンの修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドを定義するために使用される。いくつかの実施形態では、一般的に命名される「型」のオリゴヌクレオチドは、互いに構造的に同一である。

当業者は、本開示の合成方法が、オリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が、結合リンでの特定の立体化学及び／又は結合リンでの特定の修飾、及び／又は特定の塩基、及び／又は特定の糖を有するように先行して設計され及び／又は選択され得るように、オリゴヌクレオチド鎖の合成の間にある程度の制御をもたらすことを理解するであろう。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの立体中心を有するように先行して設計され、及び／又は選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの修飾を有するように設計され、及び／又は決定される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの塩基を有するように設計され、及び／又は選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、上記の構造的特徴の１つ又は複数の特定の組み合わせを有するように設計され、及び／又は選択される。いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含むか又はそれらからなる組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。いくつかの実施形態では、全てのそのような分子は、同じ型のものである（即ち、互いに構造的に同一である）。しかしながら、いくつかの実施形態では、提供される組成物は、典型的には既定の相対量で異なる型の複数のオリゴヌクレオチドを含む。

任意選択的に置換された：本明細書で説明されている通り、本開示の化合物（例えばオリゴヌクレオチド）は、任意選択的に置換された部分及び／又は置換された部分を含有し得る。一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択的に」が先行するかどうかに関わらず、指定された部分の１つ又は複数の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の指示がない限り、「任意選択的に置換された」基は、この基の各々の置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、指定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じであるか又は異なり得る。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された基は、置換されていない。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用する場合、用語「安定な」は、それらの生成、検出、並びにある特定の実施形態ではそれらの採取、精製、及び本明細書で開示されている目的の１つ又は複数のための使用を可能にする条件に供されたとき、実質的に変化しない化合物を指す。ある特定の置換基を、下記で説明する。

置換可能な原子上の好適な一価置換基、例えば、好適な炭素原子は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ°）_２；Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ_２）_０～４Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ピリジル；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－ Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－Ｓｉ（Ｒ°）_３；－ＯＳｉ（Ｒ°）_３；－Ｂ（Ｒ°）_２；－ＯＢ（Ｒ°）_２；－ＯＢ（ＯＲ°）_２；－Ｐ（Ｒ°）_２；－Ｐ（ＯＲ°）_２；－Ｐ（Ｒ°）（ＯＲ°）；－ＯＰ（Ｒ°）_２；－ＯＰ（ＯＲ°）_２；－ＯＰ（Ｒ°）（ＯＲ°）；－Ｐ（Ｏ）（Ｒ°）_２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ°）_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）（ＳＲ°）；－ＳＰ（Ｏ）（Ｒ°）_２；－ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｐ（Ｏ）（Ｒ°）_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－Ｐ（Ｒ°）_２［Ｂ（Ｒ°）_３］；－Ｐ（ＯＲ°）_２［Ｂ（Ｒ°）_３］；－ＯＰ（Ｒ°）_２［Ｂ（Ｒ°）_３］；－ＯＰ（ＯＲ°）_２［Ｂ（Ｒ°）_３］；－（Ｃ_１～４直鎖又は分岐状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２；又は－（Ｃ_１～４直鎖又は分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２であり、各Ｒ°は、本明細書で定義される通りに置換され得、且つ独立して、水素、Ｃ_１～２０脂肪族、窒素、酸素、硫黄、ケイ素、及びリンから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有するＣ_１～２０ヘテロ脂肪族、－ＣＨ_２－（Ｃ_６～１４アリール）、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１（Ｃ_６～１４アリール）、－ＣＨ_２－（５～１４員ヘテロアリール環）、窒素、酸素、硫黄、ケイ素、及びリンから独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する５～２０員の単環式、二環式、又は多環式の飽和、部分不飽和又はアリール環であるか、又は上記の定義にも関わらず、Ｒ°の２つの独立した存在が、それらの介在原子と合わせて、下記で定義される通りに置換され得る、窒素、酸素、硫黄、ケイ素、及びリンから独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する５～２０員の単環式、二環式、又は多環式の飽和、部分不飽和又はアリール環を形成する。

Ｒ°（又はＲ°の２つの独立した存在がそれらの介在原子と一緒になって形成する環）上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０～２Ｒ^・、－（ハロＲ^・）、－（ＣＨ^２）_０～２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＲ^・、－（ＣＨ_２）_０～２ＣＨ（ＯＲ^・）_２；－Ｏ（ハロＲ^・）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ^・、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^・、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＲ^・、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨＲ^・、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＲ^・ _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^・ _３、－ＯＳｉＲ^・ _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^・、－（Ｃ_１～４直鎖又は分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^・、又は－ＳＳＲ^・であり、式中、各Ｒ^・は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合には、１つ又は複数のハロゲンによってのみ置換され、且つＣ_１～４脂肪族と、－ＣＨ_２Ｐｈと、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈと、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、又はアリール環とから独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。

例えば、好適な炭素原子上の好適な二価置換基は、独立して、下記：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｏ－、又は－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｓ－であり、Ｒ^＊の各々の独立した存在は、水素、下記で定義する通りに置換され得るＣ_１～６脂肪族、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員の飽和環、部分不飽和環、又はアリール環から選択される。「任意選択的に置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合する好適な二価置換基として、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２～３Ｏ－が挙げられ、Ｒ^＊の各々の独立した存在は、水素、下記で定義する通りに置換され得るＣ_１～６脂肪族、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員の飽和環、部分不飽和環、並びにアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ^・、－（ハロＲ^・）、－ＯＨ、－ＯＲ^・、－Ｏ（ハロＲ^・）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^・、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^・、－ＮＲ^・ _２、又は－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^・は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合には、１つ又は複数のハロゲンによってのみ置換されており、且つ独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、又はアリール環である。

いくつかの実施形態では、置換可能な窒素上の好適な置換基は、独立して、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、又は－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†であり、各Ｒ^†は、独立して、水素、下記で定義する通りに置換され得るＣ_１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員の飽和環、部分不飽和環、若しくはアリール環であるか、又は上記の定義にもかかわらず、Ｒ^†の２つの独立した存在を、それらの介在原子と合わせて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換３～１２員の飽和環、部分不飽和環、又はアリール単環式若しくは二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ^・、－（ハロＲ^・）、－ＯＨ、－ＯＲ^・、－Ｏ（ハロＲ^・）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^・、－ＮＨ^２、－ＮＨＲ^・、－ＮＲ^・ _２、又は－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^・は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合には、１つ又は複数のハロゲンによってのみ置換されており、且つ独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員環の飽和環、部分不飽和環、又はアリール環である。

Ｐ－修飾：本明細書で使用する場合、用語「Ｐ－修飾」は、立体化学修飾以外の結合リンでの任意の修飾を指す。いくつかの実施形態では、Ｐ－修飾は、結合リンに共有結合したペンダント部分の付加、置換、又は除去を含む。

部分不飽和：本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の部位の不飽和を有する環を包含することが意図されるが、本明細書で定義される通りのアリール又はヘテロアリール部分を含むことは意図されない。

医薬組成物：本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体と共に製剤化された活性薬剤を指す。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、適切な集団に投与されるときに既定の治療効果を達成する統計的に有意な可能性を示す治療レジメンにおける投与に適した単位用量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、下記に適合するものを含む固体又は液体形態における投与：経口投与、例えば、水薬（水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身性吸収を標的にするもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤；例えば、無菌溶液若しくは懸濁液、又は徐放製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与；例えば、皮膚、肺、又は口腔に適用されるクリーム剤、軟膏剤、又は制御放出パッチ若しくは噴霧剤としての局所適用；例えば、腟坐薬、クリーム剤、又は泡として腟内又は直腸内；舌下；眼球；経皮；又は経鼻、肺、及び他の粘膜表面のために特別に製剤化され得る。

薬学的に許容される：本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内において、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を起こさず、合理的なベネフィット／リスク比に対応した化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。

薬学的に許容される担体：本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、ある器官、又は身体の部分から別の器官、又は身体の部分に対象化合物を運ぶか又は輸送することに関与する液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、又は材料を被包する溶媒等の薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相溶性であり且つ患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例として、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプン等のデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐薬ワックス等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油等の油；プロピレングリコール等のグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル類、ポリカーボネート類及び／又はポリ無水物類；並びに医薬製剤に利用される他の非毒性の適合性のある物質が挙げられる。

薬学的に許容される塩：用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用する場合、医薬に関連して使用に適切なそのような化合物の塩、即ち、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答等を起こさず、合理的なベネフィット／リスク比に対応した、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適した塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知である。例えば、S. M. Bergeらは、薬学的に許容される塩について、J. Pharmaceutical Sciences,66:1-19（1977)で詳細に説明している。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸等の有機酸により形成されるか或いはイオン交換等の当技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である無毒性の酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、１つ又は複数の酸性基を含み（例えばオリゴヌクレオチド）、薬学的に許容される塩は、アルカリ、アルカリ土類金属、又はアンモニウム（例えば、Ｎ（Ｒ）_３のアンモニウム塩、各Ｒは、独立して定義され、且つ本開示で説明されている）塩である。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、カリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、カルシウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩として、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成される無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、複数の酸基を含み、例えば、オリゴヌクレオチドは、２つ以上の酸性基（例えば、天然のリン酸結合、及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合において）を含み得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩、又は一般にそのような化合物の塩は、同じであり得るか又は異なり得る２つ以上のカチオンを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩（又は一般に塩）において、酸性基中の全てのイオン化可能な水素（例えば、約１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、又は２以下、いくつかの実施形態では、約７以下；いくつかの実施形態では、約６以下；いくつかの実施形態では、約５以下；いくつかの実施形態では、約４以下；いくつかの実施形態では、約３以下のｐＫａを有する水溶液中）は、カチオンと置き換えられている。いくつかの実施形態では、各ホスホロチオエート及びホスフェート基は、独立して、その塩形態で存在する（例えば、ナトリウム塩の場合、それぞれ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）－Ｏ－及び－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）－Ｏ－）。いくつかの実施形態では、各ホスホロチオエート及びホスフェートヌクレオチド間結合は、独立して、その塩形態で存在する（例えば、ナトリウム塩の場合、それぞれ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）－Ｏ－及び－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）－Ｏ－）。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、オリゴヌクレオチドのナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、オリゴヌクレオチドのナトリウム塩であり、各酸性リン酸基及び修飾されたリン酸基（例えば、ホスホロチオエート、ホスフェート等）は、もしあれば、塩形態として存在する（全てがナトリウム塩）。

既定：既定（predetermined）（又は既定（pre-determined））は、例えば、不規則に起こるか、不規則であるか、又は制御を伴わずに達成されたものとは対照的に、計画的に選択されたか又は非ランダムか又は制御されていることを意味する。本明細書を読む当業者は、本開示が、オリゴヌクレオチド組成物に組み込まれることになる特定の化学及び／又は立体化学の特徴の選択を可能にし、さらにそのような化学及び／又は立体化学の特徴を有するオリゴヌクレオチド組成物の制御された調製を可能にする技術を提供することを理解するであろう。そのように提供される組成物は、本明細書で説明されている通り「既定の」ものである。特定の化学及び／又は立体化学の特徴を意図的に生成するように制御されていないプロセスを通じて偶然生成されたため、ある特定のオリゴヌクレオチドを含有する可能性がある組成物は、「既定の」組成物ではない。いくつかの実施形態では、既定の組成物は、意図的に再現され得るものである（例えば、制御されたプロセスの反復による）。いくつかの実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの既定のレベルは、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの絶対量、及び／又は相対量（比、パーセンテージ等）が制御されることを意味する。いくつかの実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの既定のレベルは、キラル制御されたオリゴヌクレオチドの調製により達成される。

保護基：用語「保護基」は、本明細書で使用する場合、当技術分野で公知であり、全体が参照により本明細書に組み込まれるP Organic Synthesis,T. W. Greene and P. G. M. Wuts,3^rd edition,John Wiley & Sons,1999のProtecting Groupsで詳細に説明されているものを含む。チャプター２の全体が参照により本明細書に組み込まれるSerge L. Beaucage et al. 06/2012によって編集されたCurrent Protocols in Nucleic Acid Chemistryで説明されているヌクレオシド及びヌクレオチド化学に特別に適合されたそれらの保護基も含まれる。好適なアミノ－保護基として、カルバミン酸メチル、カルバミン酸（carbamante）エチル、カルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸９－（２－スルホ）フルオレニルメチル、カルバミン酸９－（２，７－ジブロモ）フルオロエニルメチル、カルバミン酸２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチル（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、カルバミン酸４－メトキシフェナシル（Ｐｈｅｎｏｃ）、カルバミン酸２，２，２－トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、カルバミン酸２－トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、カルバミン酸２－フェニルエチル（ｈＺ）、カルバミン酸１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチル（Ａｄｐｏｃ）、カルバミン酸１，１－ジメチル－２－ハロエチル、カルバミン酸１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチル（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、カルバミン酸１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチル（ＴＣＢＯＣ）、カルバミン酸１－メチル－１－（４－ビフェニルイル）エチル（Ｂｐｏｃ）、カルバミン酸１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチル（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、カルバミン酸２－（２’－及び４’－ピリジル）エチル（Ｐｙｏｃ）、カルバミン酸２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、カルバミン酸ｔ－ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸１－アダマンチル（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸ビニル（Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、カルバミン酸１－イソプロピルアリル（Ｉｐａｏｃ）、カルバミン酸シンナミル（Ｃｏｃ）、カルバミン酸４－ニトロシンナミル（Ｎｏｃ）、カルバミン酸８－キノリル、カルバミン酸Ｎ－ヒドロキシピペリジニル、カルバミン酸アルキルジチオ、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ｐ－メトキシベンジル（Ｍｏｚ）、カルバミン酸ｐ－ニトベンジル（nitobenzyl）、カルバミン酸ｐ－ブロモベンジル、カルバミン酸ｐ－クロロベンジル、カルバミン酸２，４－ジクロロベンジル、カルバミン酸４－メチルスルフィニルベンジル（Ｍｓｚ）、カルバミン酸９－アントリルメチル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸２－メチルチオエチル、カルバミン酸２－メチルスルホニルエチル、カルバミン酸２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、カルバミン酸［２－（１，３－ジチアニル）］メチル（Ｄｍｏｃ）、カルバミン酸４－メチルチオフェニル（Ｍｔｐｃ）、カルバミン酸２，４－ジメチルチオフェニル（Ｂｍｐｃ）、カルバミン酸２－ホスホニオエチル（Ｐｅｏｃ）、カルバミン酸２－トリフェニルホスホニオイソプロピル（Ｐｐｏｃ）、カルバミン酸１，１－ジメチル－２－シアノエチル、カルバミン酸ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジル、カルバミン酸ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジル、カルバミン酸５－ベンゾイソオキサゾリルメチル、カルバミン酸２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチル（Ｔｃｒｏｃ）、カルバミン酸ｍ－ニトロフェニル、カルバミン酸３，５－ジメトキシベンジル、カルバミン酸ｏ－ニトロベンジル、カルバミン酸３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジル、カルバミン酸フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチル、フェノチアジニル－（１０）－カルボニル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオカルボニル誘導体、カルバミン酸ｔ－アミル、チオカルバミン酸Ｓ－ベンジル、カルバミン酸ｐ－シアノベンジル、カルバミン酸シクロブチル、カルバミン酸シクロヘキシル、カルバミン酸シクロペンチル、カルバミン酸シクロプロピルメチル、カルバミン酸ｐ－デシルオキシベンジル、カルバミン酸２，２－ジメトキシカルボニルビニル、カルバミン酸ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジル、カルバミン酸１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピル、カルバミン酸１，１－ジメチルプロピニル、カルバミン酸ジ（２－ピリジル）メチル、カルバミン酸２－フラニルメチル、カルバミン酸２－ヨードエチル、カルバミン酸イソボルニル（isoborynl）、カルバミン酸イソブチル、カルバミン酸イソニコチニル、カルバミン酸ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸１－メチルシクロブチル、カルバミン酸１－メチルシクロヘキシル、カルバミン酸１－メチル－１－シクロプロピルメチル、カルバミン酸１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチル、カルバミン酸１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチル、カルバミン酸１－メチル－１－フェニルエチル、カルバミン酸１－メチル－１－（４－ピリジル）エチル、カルバミン酸フェニル、カルバミン酸ｐ－（フェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニル、カルバミン酸４－（トリメチルアンモニウム）ベンジル、カルバミン酸２，４，６－トリメチルベンジル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド，（Ｎ’－ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンアミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミド、ｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロオリン（pyroolin）－３－イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリシリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリシリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタカルボニルクロム－又はタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ－銅キレート化合物、Ｎ－亜鉛キレート化合物、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミド酸、ホスホロアミド酸ジベンジル、ホスホロアミド酸ジフェニル、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドが挙げられる。

好適に保護されたカルボン酸として、シリル－、アルキル－、アルケニル－、アリール－、及びアリールアルキル保護されたカルボン酸がさらに挙げられるが、これらに限定されない。好適なシリル基の例として、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。好適なアルキル基の例として、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、テトラヒドロピラン－２－イルが挙げられる。好適なアルケニル基の例として、アリルが挙げられる。好適なアリール基の例として、任意選択的に置換されたフェニル、ビフェニル、又はナフチルが挙げられる。好適なアリールアルキル基の例として、任意選択的に置換されたベンジル（例えば、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル）、並びに２－及び４－ピコリルが挙げられる。

好適なヒドロキシル保護基として、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル，（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル Ｓ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾル－１－イル）ビス（４’，４’’－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸塩、ベンゾイルギ酸塩、酢酸塩、クロロ酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、フェノキシ酢酸塩、ｐ－クロロフェノキシ酢酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、４－オキソペンタン酸塩（レブリナート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸塩（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマノアート、クロトナート、４－メトキシクロトナート、安息香酸塩、ｐ－フェニル安息香酸塩、２，４，６－トリメチル安息香酸塩（メシトアート）、炭酸アルキルメチル、炭酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルエチル、炭酸アルキル２，２，２－トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、炭酸２－（トリメチルシリル）エチル（ＴＭＳＥＣ）、炭酸２－（フェニルスルホニル）エチル（Ｐｓｅｃ）、炭酸２－（トリフェニルホスホニオ）エチル（Ｐｅｏｃ）、炭酸アルキルイソブチル、炭酸アルキルビニル、炭酸アルキルアリル、炭酸アルキルｐ－ニトロフェニル、炭酸アルキルベンジル、炭酸アルキルｐ－メトキシベンジル、炭酸アルキル３，４－ジメトキシベンジル、炭酸アルキルｏ－ニトロベンジル、炭酸アルキルｐ－ニトロベンジル、チオ炭酸アルキルＳ－ベンジル、炭酸４－エトキシ－１－ナフトチル（napththyl）、ジチオ炭酸メチル、２－ヨードベンゾアート、４－アジドブチラート、４－ニトロ－４－メチルペンタノアート、ｏ－（ジブロモメチル）ベンゾアート、２－ホルミルベンゼンスルホナート、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）ブチラート、２－（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセタート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシナート、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノアート、ｏ－（メトキシカルボニル）ベンゾアート、α－ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミダート、Ｎ－フェニルカルバミン酸アルキル、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、２，４－ジニトロフェニルスルフェン酸アルキル、スルファート、メタンスルホン酸塩（メシラート）、ベンジルスルホナート、トシラート（Ｔｓ）が挙げられる。１，２－又は１，３－ジオールを保護するために、保護基として、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１－ｔ－ブチルエチリデンケタール、１－フェニルエチリデンケタール、（４－メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２－トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ－メトキシベンジリデンアセタール、２，４－ジメトキシベンジリデンケタール、３，４－ジメトキシベンジリデンアセタール、２－ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１－メトキシエチリデンオルトエステル、１－エトキシエチリデンオルトエステル、１，２－ジメトキシエチリデンオルトエステル、α－メトキシベンジリデンオルトエステル、１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２－オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ－ｔ－ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３－（１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ－ｔ－ブトキシジシロキサン－１，３－ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環式カルボナート、環式ボロナート、ボロン酸エチル、及びボロン酸フェニルが挙げられる。

いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ－ブチル、ｔブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、２－トリメチルシリルエチル、ｐ－クロロフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ－フェニルベンゾイル、２，６－ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ－ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’－ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルギ酸、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフィウオロアセチル（trifiuoroacetyl）、ピバロイル、炭酸９－フルオレニルメチル、メシラート、トシラート、トリフラート、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’－ジメトキシトリチル、（ＤＭＴｒ）及び４，４’，４’’－トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２－シアノエチル（ＣＥ又はＣｎｅ）、２－（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２－（２－ニトロフェニル）エチル、２－（４－シアノフェニル）エチル ２－（４－ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２－（４－ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５－ジクロロフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２－ニトロフェニル、４－ニトロフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、２－（２－ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２－（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２－（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９－フェニルキサンテン－９－イル（ピクシル）、又は９－（ｐ－メトキシフェニル）キサンチン－９－イル（ＭＯＸ）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基の各々は、独立して、アセチル、ベンジル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、及び４，４’－ジメトキシトリチルから選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、トリチル、モノメトキシトリチル、及び４，４’－ジメトキシトリチル基からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リン結合保護基は、オリゴヌクレオチド合成全体にわたってリン結合（例えば、ヌクレオチド間結合）に結合する基である。いくつかの実施形態では、保護基は、ホスホロチオエート基の硫黄原子に結合する。いくつかの実施形態では、保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の酸素原子に結合する。いくつかの実施形態では、保護基は、ヌクレオチド間リン結合の酸素原子に結合する。いくつかの実施形態では、保護基は、２－シアノエチル（ＣＥ若しくはＣｎｅ）、２－トリメチルシリルエチル、２－ニトロエチル、２－スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ－ニトロベンジル、２－（ｐ－ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ若しくはＮｐｅ）、２－フェニルエチル、３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキサミド）－１－プロピル、４－オキソペンチル、４－メチルチオ－ｌ－ブチル、２－シアノ－１，１－ジメチルエチル、４－Ｎ－メチルアミノブチル、３－（２－ピリジル）－１－プロピル、２－［Ｎ－メチル－Ｎ－（２－ピリジル）］アミノエチル、２－（Ｎ－ホルミル，Ｎ－メチル）アミノエチル、又は４－［Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。

対象：本明細書で使用する場合、用語「対象」又は「試験対象」は、化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）又は組成物が、本開示に従って、例えば、実験、診断、予防、及び／又は治療のために投与される任意の生物体を指す。典型的な対象として、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒト等の哺乳動物；昆虫；寄生虫等）、及び植物が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害及び／又は状態に罹患している場合があり、及び／又はそれになりやすい場合がある。

実質的に：本明細書で使用する場合、用語「実質的に」は、目的の特徴又は特性の全体的な又はほぼ全体的な範囲又は程度を示す定性的条件を指す。第２の配列と実質的に同一であるか又は相補的な塩基配列は、第２の配列と完全に同一ではないか又は相補的ではないが、第２の配列と大部分又はほぼ同一であるか又は相補的である。いくつかの実施形態では、別のオリゴヌクレオチド又は核酸と実質的に相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドは、完全に相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドと同様の様式でオリゴヌクレオチド又は核酸と二重鎖を形成する。加えて、生物学及び／又は化学分野の当業者は、生物学的及び化学的事象が完了に到り及び／又は完全になるまで進行するか、又は絶対的な結果を達成若しくは回避することが、たとえあったとしても極めて稀であることを理解するであろう。従って、本明細書で使用される用語「実質的に」は、多くの生物学的及び／又は化学的事象に固有の完全性の潜在的欠如をとらえるために使用される。

糖：用語「糖」は、閉鎖型及び／又は開放型の単糖又は多糖を指す。いくつかの実施形態では、糖は、単糖類である。いくつかの実施形態では、糖は、多糖類である。糖として、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、及びヘキソピラノース部分が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、用語「糖」は、グリコール、核酸類似体の骨格を形成するポリマー、グリコール核酸（「ＧＮＡ」）等の、従来の糖分子の代わりに使用される構造的類似体も包含する。本明細書で使用する場合、用語「糖」は、修飾された糖及びヌクレオチド糖等の、天然の又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに使用される構造的類似体も包含する。いくつかの実施形態では、糖は、ＲＮＡ又はＤＮＡ糖（リボース又はデオキシリボース）である。いくつかの実施形態では、糖は、修飾されたリボース又はデオキシリボース糖（例えば、２’－修飾、５’－修飾等）である。本明細書で記載される通り、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び／又は核酸において使用されるとき、修飾された糖は、１つ又は複数の所望の特性、活性等を提供し得る。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換されたリボース又はデオキシリボースである。いくつかの実施形態では、「糖」は、オリゴヌクレオチド又は核酸における糖単位を指す。

なりやすい：疾患、障害、及び／又は状態に「なりやすい」個体は、一般の個体よりも疾患、障害、及び／又は状態を発症するリスクが高い個体である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／又は状態になりやすい個体は、疾患、障害、及び／又は状態を有する素因を有する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／又は状態になりやすい個体は、疾患、障害、及び／又は状態と診断されていない場合がある。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／又は状態になりやすい個体は、疾患、障害、及び／又は状態の症状を示す場合がある。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／又は状態になりやすい個体は、疾患、障害、及び／又は状態の症状を示さない場合がある。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／又は状態になりやすい個体は、疾患、障害、及び／又は状態を発症することになる。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／又は状態になりやすい個体は、疾患、障害、及び／又は状態を発症しないことになる。

治療剤：本明細書で使用する場合、用語「治療剤」は一般に、対象に投与されるときに所望の効果（例えば、所望の生物学的、臨床的、又は薬理学的効果）を誘発する任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態では、薬剤は、それが適切な集団全体にわたって統計的に有意な効果を示す場合には、治療剤であるとみなされる。いくつかの実施形態では、適切な集団は、疾患、障害、又は状態に罹患している及び／又はそれになりやすい対象の集団である。いくつかの実施形態では、適切な集団は、モデル生物の集団である。いくつかの実施形態では、適切な集団は、療法を受ける前に、年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床状態等の１つ又は複数の判断基準によって定義され得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、有効量で対象に投与されるときに、対象の疾患、障害、及び／又は状態の１つ又は複数の症状又は特徴を軽減し、寛解させ、緩和し、阻害し、予防し、その発症を遅らせ、その重症度を低減し、及び／又はその発生率を減少させる物質である。いくつかの実施形態では、「治療剤」は、それがヒトへの投与のために上市され得る前に政府機関によって承認されているか又は承認されることが要求されている薬剤である。いくつかの実施形態では、「治療剤」は、処方箋がヒトへの投与のために要求される薬剤である。いくつかの実施形態では、治療剤は、提供される化合物であり、例えば、提供されるオリゴヌクレオチドである。

治療有効量：本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、治療レジメンの一部として投与されるときに所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療剤、組成物、及び／又は製剤）の量を意味する。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、及び／又は状態に罹患しているか又はそれになりやすい対象に投与されるときに、疾患、障害、及び／又は状態を処置し、診断し、予防し、及び／又はその発症を遅らせるのに十分な量である。当業者によって理解される通り、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達されることになる物質、標的細胞又は組織等のような要因に応じて変動し得る。例えば、疾患、障害、及び／又は状態を処置するための製剤中の化合物の有効量は、疾患、障害、及び／又は状態の１つ又は複数の症状又は特徴を軽減し、寛解させ、緩和し、阻害し、予防し、その発症を遅らせ、その重症度を低減し、及び／又はその発生率を減少させる量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、単一用量で投与され：いくつかの実施形態では、複数単位の用量は、治療有効量を送達するために必要となる。

処置する：本明細書で使用する場合、用語「処置する」、「処置」、又は「処置すること」は、疾患、障害、及び／又は状態の１つ又は複数の症状又は特徴を部分的に又は完全に軽減し、寛解させ、緩和し、阻害し、予防し、その発症を遅らせ、その重症度を低減し、及び／又はその発生率を減少させるために使用される任意の方法を指す。処置は、疾患、障害、及び／又は状態の徴候を示さない対象に施され得る。いくつかの実施形態では、処置は、例えば、疾患、障害、及び／又は状態と関連する病変を発症するリスクを減少させるために、疾患、障害、及び／又は状態の極めて早期の徴候を示す対象に施されてもよい。

不飽和：用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、部分が１つ又は複数の単位の不飽和を有することを意味する。

野生型：本明細書で使用する場合、用語「野生型」は、その当技術分野で理解される意味を有し、これは、「正常な」（変異体、病気、変化等とは対照的に）状態又は状況で天然に見出される通りの構造及び／又は活性を有する実体を指す。当業者は、野生型遺伝子及びポリペプチドが、複数の異なる形態（例えば、アレル）において存在する場合が多いことを理解するであろう。

当業者が理解する通り、提供される化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）に関連する本明細書で説明されている方法及び組成物は一般に、そのような化合物の薬学的に許容される塩にも適用される。

ある特定の実施形態の説明
オリゴヌクレオチドは、様々な治療、診断、及び研究適用に有用である。天然に存在する核酸の使用は、例えば、エンド－及びエキソ－ヌクレアーゼに対するそれらの感受性によって限定される。そのため、様々な合成対応物は、これらの欠点を回避し及び／又は様々な特性及び活性をさらに改善させるために開発されている。これらは、特に、これらの分子の分解に対する感受性を少なくし、他の特性及び／又は活性を改善する化学修飾（例えば、塩基修飾、糖修飾、骨格修飾等）を含有する合成オリゴヌクレオチドを含む。

構造的な観点から、ヌクレオチド間結合に対する修飾は、キラリティーを導入し得、ある特定の特性及び活性は、オリゴヌクレオチドの結合リン原子の配置によって影響され得る。例えば、結合親和性、相補的ＲＮＡに対する配列特異的結合、ヌクレアーゼに対する安定性、活性、送達、薬物動態等は、とりわけ骨格結合リン原子のキラリティーによって影響され得る。

特に、本開示は、様々な構造的要素（例えば、糖修飾及びそのパターン、核酸塩基修飾及びそのパターン、修飾されたヌクレオチド間結合及びそのパターン、結合リンの立体化学及びそのパターン、追加の化学的部分（通常、オリゴヌクレオチド鎖中にない部分）及びそのパターン等）を制御するための技術を利用する。オリゴヌクレオチドの構造的要素を完全に制御する能力により、本開示は、例えば、治療剤、プローブ等としての様々な適用のために改善された及び／又は新規の特性及び／又は活性を有するオリゴヌクレオチドを提供する。例えば、本明細書で実証される通り、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物は、標的核酸中の標的アデノシンを編集して、いくつかの実施形態では、ＡをＩに変換することによってＧからＡへの変異を補正するのに特に強力である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、核酸（例えば、ＤＮＡ、プレｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ等）の４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０個、典型的には１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０個、又はより多くの連続した塩基と同一であるか又は完全に若しくは実質的に相補的である配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、１つ又は複数の標的アデノシンを含む標的核酸である。いくつかの実施形態では、標的核酸は、ただ１つの標的アデノシンを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸とハイブリダイズし得る。いくつかの実施形態では、そのようなハイブリダイゼーションは、核酸又はその産物において、例えば、ＡＤＡＲ１、ＡＤＡＲ２等によるＡの修飾（例えば、ＡからＩへの変換）を促進する。

いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチドは、本明細書で開示されているオリゴヌクレオチド又は核酸（例えば、表中のもの）の約１０～４０、約１５～４０、約２０～４０、又は少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４個の連続した塩基であるか若しくはそれを含む塩基配列、又は本明細書で開示されている標的ＲＮＡ配列遺伝子、転写物等と相補的な配列を有しており、各Ｔは、任意選択的に且つ独立して、Ｕで置き換えら得、逆もまた同じである。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている通りの（例えば、表中の）オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸（例えば、ＲＮＡ）中のヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の部位特異的編集のための一本鎖オリゴヌクレオチドである。

本明細書で説明されている通り、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合（非天然のリン結合）を含有し得る。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、結合リンがキラルであるキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の負に荷電したヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、天然のリン酸結合等）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の中性のヌクレオチド間結合を含む。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、キラル制御される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、キラルに純粋（又は「立体的に純粋」、「立体化学的に純粋」）であり、オリゴヌクレオチドは、単一の立体異性形態として存在する（多くの場合、複数のキラル中心がオリゴヌクレオチド中で、例えば、結合リン、糖、炭素等で存在し得るため、単一のジアステレオ異性（又は「ジアステレオマーの」）形態）。当業者によって理解される通り、キラルに純粋なオリゴヌクレオチドは、その他の立体異性形態から分離される（化学的及び生物学的プロセス、選択性及び／又は精製等は、たとえあったとしても、絶対的に完全であることは稀であるため、いくつかの不純物が存在する可能性がある程度まで分離される）。キラルに純粋なオリゴヌクレオチドにおいて、各キラル中心は、独立して、その配置に関して定義される（キラルに純粋なオリゴヌクレオチドに関して、各ヌクレオチド間結合は、独立して、立体的に規制されるか、又はキラル制御される）。立体的に規制された結合リンを含むキラル制御され且つキラルに純粋なオリゴヌクレオチドとは対照的に、例えば、従来の硫化（立体的に不規則なホスホロチオエートヌクレオチド間結合を生成する）と組み合わせたカップリング工程の間に立体化学的制御を伴わない従来のホスホラミダイトオリゴヌクレオチド合成に由来するキラル結合リンを含むラセミ（又は「立体的に不規則な」、「キラル制御されない」）オリゴヌクレオチドは、様々な立体異性体の不規則な混合物を指す（典型的には、複数のキラル中心がオリゴヌクレオチド中にあるため、ジアステレオ異性体（又は「ジアステレオマー」）；例えば、ヌクレオチド及び結合リンにおけるもの以外にキラル元素を含有しない試薬を使用する従来のオリゴヌクレオチド調製に由来する）。例えば、Ａ＊Ａ＊Ａに関して（＊は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合（キラル結合リンを含む）である）、ラセミオリゴヌクレオチドの調製は、４種のジアステレオマー［２^２＝４、２つのキラル結合リンを考慮して、その各々は、２種の配置（Ｓｐ又はＲｐ）のいずれかにおいて存在し得る］：Ａ＊Ｓ Ａ＊Ｓ Ａ、Ａ＊Ｓ Ａ＊Ｒ Ａ、Ａ＊Ｒ Ａ＊Ｓ Ａ、及びＡ＊Ｒ Ａ＊Ｒ Ａ（＊Ｓは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を表し、＊Ｒは、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を表す）を含む。キラルに純粋なオリゴヌクレオチド（例えば、Ａ＊Ｓ Ａ＊Ｓ Ａ）に関して、このオリゴヌクレオチドは、単一の立体異性形態で存在し、且つこのオリゴヌクレオチドは、他の立体異性体（例えば、ジアステレオマーＡ＊Ｓ Ａ＊Ｒ Ａ、Ａ＊Ｒ Ａ＊Ｓ Ａ、及びＡ＊Ｒ Ａ＊Ｒ Ａ）から分離される。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はより多くの立体的に不規則なヌクレオチド間結合（ヌクレオチド間結合でのＲｐ及びＳｐ結合リンの混合物、例えば、従来のキラル制御されないオリゴヌクレオチド合成に由来する）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数（例えば、１～６０、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０個、又はより多く）のキラル制御されたヌクレオチド間結合（ヌクレオチド間結合でのＲｐ又はＳｐ結合リン、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド合成に由来する）を含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、立体的に不規則なホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、キラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。

特に、本開示は、キラル制御された（いくつかの実施形態では、立体化学的に純粋な）オリゴヌクレオチドを調製するための技術を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、立体化学的に純粋である。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、又は約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは１００％、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％が立体化学的に純粋である。

いくつかの実施形態では、本開示は、様々なオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、立体的に不規則であるか又はキラル制御されない。いくつかの実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドにおいてキラル制御されたヌクレオチド間結合はない。いくつかの実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合は、１つ又は複数のキラル制御されたヌクレオチド間結合（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を含む。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチド中の１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、キラル制御され、１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、立体的に不規則である（キラル制御されない）。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチド中のキラル結合リンを含む各ヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列、並びに同じ塩基及び糖修飾を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列、並びに同じ塩基、糖、及びヌクレオチド間結合修飾を共有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、同じ構成のオリゴヌクレオチドを含み、１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、キラル制御され、１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、立体的に不規則である（キラル制御されない）。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、同じ構成のオリゴヌクレオチドを含み、キラルリン結合リンを含む各ヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、共通の塩基配列の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は全てのオリゴヌクレオチドは、複数のオリゴヌクレオチドである。

いくつかの実施形態では、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物を調製し、評価し、及び／又は利用するための技術を提供する。

本開示において使用される通り、いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、１～２００、１～１５０、１～１００、１～９０、１～８０、１～７０、１～６０、１～５０、１～４０、１～３０であるか、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、若しくは６０である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、１である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、２である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、３である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、４である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、５である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、６である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、７である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、８である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、９である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、１０である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、少なくとも１である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、少なくとも２である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、少なくとも３である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、少なくとも４である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、少なくとも５である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、少なくとも６である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、少なくとも７である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、少なくとも８である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、少なくとも９である。いくつかの実施形態では、「１又は複数」は、少なくとも１０である。

本開示において使用される通り、いくつかの実施形態では、「少なくとも１」は、１又は複数である。

例として、変数（例えば、Ｒ、Ｒ^Ｌ、Ｌ等）に関して、様々な実施形態が説明されている。変数（例えばＲ）に関して説明されている実施形態は、一般に、そのような変数であり得る全ての変数（例えば、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ^Ｌ、Ｒ^Ｌ１等）に適用可能である。

オリゴヌクレオチド
特に、本開示は、様々な設計のオリゴヌクレオチドを提供し、これらは、本開示で説明されている通りの様々な核酸塩基及びそのパターン、糖及びそのパターン、ヌクレオチド間結合及びそのパターン、及び／又は追加の化学的部分及びそのパターンを含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的核酸においてＡからＩへの編集を誘導し得る。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡ配列中のアデノシンの部位特異的な編集（ＡからＩへの変換）の能力がある一本鎖オリゴヌクレオチドである。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、好適な長さ及び標的核酸と特異的にハイブリダイズするのに相補的な配列のものである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、十分な長さであり、且つオフターゲット効果を減少させるために他の核酸から標的核酸を区別するために標的核酸と十分に相補的である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、送達を容易にし、製造の複雑さ及び／又はコストを低減するために十分に短く、所望の特性及び活性（例えば、アデノシンの編集）を維持する。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約１０～２００個（例えば、約１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１２０、１０～１５０、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１２０、２０～１５０、２０～２００、２５～３０、２５～４０、２５～５０、２５～６０、２５～７０、２５～８０、２５～９０、２５～１００、２５～１２０、２５～１５０、２５～２００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～１２０、３０～１５０、３０～２００、１０、２０、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、６０個等）の長さの核酸塩基を有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、約１０～６０の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約１５～５０の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約１５～約３５の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約２５～約３４の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約２６～約３５の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約２７～約３２の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約２９～約３５の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、３５の核酸塩基長であるか、又は少なくとも３５の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、３４の核酸塩基長であるか、又は少なくとも３４の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、３３の核酸塩基長であるか、又は少なくとも３３の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、３２の核酸塩基長であるか、又は少なくとも３２の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、３１の核酸塩基長であるか、又は少なくとも３１の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、３０の核酸塩基長であるか、又は少なくとも３０の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、２９の核酸塩基長さであるか、又は少なくとも２９の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、２８の核酸塩基長であるか、又は少なくとも２８の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、２７の核酸塩基長であるか、又は少なくとも２７の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、２６の核酸塩基長であるか、又は少なくとも２６の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、二重鎖中の相補的部分の塩基配列は、少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、１６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、又はより多くの核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、この塩基配列は、少なくとも１８の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、この塩基配列は、少なくとも１９の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、この塩基配列は、少なくとも２０の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、この塩基配列は、少なくとも２１の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、この塩基配列は、少なくとも２２の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、この塩基配列は、少なくとも２３の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、この塩基配列は、少なくとも２４の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、この塩基配列は、少なくとも２５の核酸塩基長である。特に、本開示は、以前に報告されたアデノシン編集オリゴヌクレオチドと比較して、同等の若しくはより良好な特性及び／又は同等の若しくはより高い活性であるがより短い長さのオリゴヌクレオチドを提供する。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、０～１０個（例えば、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、０～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のワトソン－クリック塩基対（ＡＴ、ＡＵ、及びＣＧ）ではないミスマッチを伴って標的核酸の塩基配列と相補的（例えば、標的アデノシンを含む標的核酸の一部と相補的）である。いくつかの実施形態では、ミスマッチはない。いくつかの実施形態では、１個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、２個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、３個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、４個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、５個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、６個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、７個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、８個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、９個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、１０個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、相補性のために設計されていない部分を含有してもよい（例えば、ループ、タンパク質結合配列等、タンパク質、例えば、ＡＤＡＲのリクルートのため）。当業者が理解する通り、ミスマッチ及び／又は相補性を計算するとき、そのような部分は適切に除外され得る。いくつかの実施形態では、相補性（例えば、オリゴヌクレオチドと標的核酸の間の相補性）は、約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）である。いくつかの実施形態では、相補性は、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、相補性は、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、相補性は、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、相補性は、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、相補性は、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、相補性は、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、相補性は、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、相補性は、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、相補性は、オリゴヌクレオチドの長さ全体にわたり１００％である。いくつかの実施形態では、相補性は、オリゴヌクレオチドの長さ全体にわたり標的ヌクレオシド（例えば、アデノシン）と反対側のヌクレオシドを除いて１００％である。通常、相補性は、ワトソン－クリック塩基対ＡＴ、ＡＵ、及びＣＧに基づく。当業者は、異なる長さの２つの配列（例えば、提供されるオリゴヌクレオチド及び標的核酸）の相補性を評価するとき、相補性は、２つの配列間のより短い配列の長さ及び／又は最大の相補性に適切に基づき得ることを理解するであろう。多くの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び標的核酸は、修飾が標的アデノシン部位に選択的に向けられるように十分な相補性のものである。

いくつかの実施形態では、１個又は複数のミスマッチは、独立して、ゆらぎである。いくつかの実施形態では、各ミスマッチは、ゆらぎである。いくつかの実施形態では、０～１０個（例えば、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、０～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、この数は、０である。いくつかの実施形態では、この数は、１である。いくつかの実施形態では、この数は、２である。いくつかの実施形態では、この数は、３である。いくつかの実施形態では、この数は、４である。いくつかの実施形態では、この数は、５である。いくつかの実施形態では、ゆらぎは、Ｇ－Ｕ、Ｉ－Ａ、Ｇ－Ａ、Ｉ－Ｕ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｔ、Ａ－Ａ、又は逆向きのＡ－Ｔである。いくつかの実施形態では、ゆらぎは、Ｇ－Ｕ、Ｉ－Ａ、Ｇ－Ａ、Ｉ－Ｕ、又はＩ－Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｉ－Ｃは、Ｉが標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドの３’側のすぐ隣のヌクレオシドであるとき、マッチであると考えられ得る。いくつかの実施形態では、ゆらぎ対を形成する塩基（例えば、Ｇ－Ｕゆらぎを形成し得るＵ）は、マッチ対（例えば、ＧとマッチするＣ）を形成する塩基を置き換え得、且つ編集活性を有するオリゴヌクレオチドを提供し得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び標的核酸の二重鎖は、各々がゆらぎではない１個又は複数のミスマッチを独立して含む１個又は複数のバルジを含む。いくつかの実施形態では、０～１０個（例えば、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、０～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のバルジがある。いくつかの実施形態では、この数は、０である。いくつかの実施形態では、この数は、１である。いくつかの実施形態では、この数は、２である。いくつかの実施形態では、この数は、３である。いくつかの実施形態では、この数は、４である。いくつかの実施形態では、この数は、５である。

いくつかの実施形態では、２つのミスマッチ、ミスマッチ及びオリゴヌクレオチドの一方若しくは両方の端（又はその部分、例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン）、及び／又はミスマッチ及び標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの間の距離は、独立して、０～５０、０～４０、０～３０、０～２５、０～２０、０～１５、０～１０（例えば、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、０～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、又は３５個の核酸塩基（ミスマッチ、末端ヌクレオシド、及び標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを含まない）であり得る。いくつかの実施形態では、この数は、０～３０である。いくつかの実施形態では、この数は、０～２０である。いくつかの実施形態では、この数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０である。いくつかの実施形態では、２つのミスマッチ間の距離は、０～２０である。いくつかの実施形態では、２つのミスマッチ間の距離は、１～１０である。いくつかの実施形態では、ミスマッチとオリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドとの間の距離は、０～２０である。いくつかの実施形態では、ミスマッチとオリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドとの間の距離は、５～２０である。いくつかの実施形態では、ミスマッチとオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドとの間の距離は、０～４０である。いくつかの実施形態では、ミスマッチとオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドとの間の距離は、５～２０である。いくつかの実施形態では、ミスマッチと標的アデノシンの反対側のヌクレオシドとの間の距離は、０～２０である。いくつかの実施形態では、ミスマッチと標的アデノシンの反対側のヌクレオシドとの間の距離は、１～１０である。いくつかの実施形態では、距離に関する核酸塩基の数は、０である。いくつかの実施形態では、この数は、１である。いくつかの実施形態では、この数は、２である。いくつかの実施形態では、この数は、３である。いくつかの実施形態では、この数は、４である。いくつかの実施形態では、この数は、５である。いくつかの実施形態では、この数は、６である。いくつかの実施形態では、この数は、７である。いくつかの実施形態では、この数は、８である。いくつかの実施形態では、この数は、９である。いくつかの実施形態では、この数は、１０である。いくつかの実施形態では、この数は、１１である。いくつかの実施形態では、この数は、１２である。いくつかの実施形態では、この数は、１３である。いくつかの実施形態では、この数は、１４である。いくつかの実施形態では、この数は、１５である。いくつかの実施形態では、この数は、１６である。いくつかの実施形態では、この数は、１７である。いくつかの実施形態では、この数は、１８である。いくつかの実施形態では、この数は、１９である。いくつかの実施形態では、この数は、２０である。いくつかの実施形態では、ミスマッチは、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、又は第３のサブドメインの末端（例えば、５’－末端又は３’－末端）にある。いくつかの実施形態では、ミスマッチは、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドにある。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的核酸においてアデノシン編集（例えば、ＡからＩへの変換）を誘導し得、本明細書で開示されているオリゴヌクレオチドの塩基配列の部分（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個、又はより多くの連続した塩基）からなるか、それを含むか、又はそれを含む塩基配列を有し、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられ得、逆もまた同じであり、オリゴヌクレオチドは、塩基、糖、及び／又はヌクレオチド間結合の少なくとも１つの天然に存在しない修飾を含む。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の炭水化物部分を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のＧａｌＮＡｃ部分を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の標的化部分を含む。オリゴヌクレオチド鎖にコンジュゲートされ得るそのような追加の化学的部分の非限定的な例は、本明細書で説明されている。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的配列又はその産物におけるＧからＡへの変異の補正を誘導し得る。いくつかの実施形態では、ＧからＡへの変異の補正は、ＡからＩへの変換であるか、又はそれを含み、これは翻訳又は他の生物学的プロセスの間にＧとして読まれ得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＡＤＡＲに媒介される脱アミノ化を介して標的配列又はその産物におけるＧからＡへの変異の補正を誘導し得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、内在性ＡＤＡＲをリクルートし（例えば、標的細胞において）、ＡＤＡＲに媒介される脱アミノ化を促進することによって、ＡＤＡＲに媒介される脱アミノ化を介して標的配列又はその産物におけるＧからＡへの変異の補正を誘導し得る。しかしながら、それにも関わらず、本開示は、いずれかの特定の機構に限定されない。いくつかの実施形態では、本開示は、二本鎖ＲＮＡ干渉、一本鎖ＲＮＡ干渉、ＲＮＡ分解酵素Ｈに媒介されるノックダウン、翻訳の立体障害、ＡＤＡＲに媒介される脱アミノ化、又は２つ以上のそのような機構の組み合わせを介して操作可能なオリゴヌクレオチド、組成物、方法等を提供する。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書で説明されている（例えば、表における）構造的要素又はその部分を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、塩基配列（又はその部分）を含む塩基配列を有しており、各Ｔは、独立して、Ｕ、本明細書で開示されている（例えば、表若しくは図面における）か又はそれ以外で本明細書で開示されている化学修飾（又はその部分）のパターン、及び／又はオリゴヌクレオチドの形式で置換され得る。いくつかの実施形態では、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的配列、又はその産物におけるＧからＡへの変異の補正を誘導し得る。

特に、提供されるオリゴヌクレオチドは、その標的核酸（例えば、プレｍＲＮＡ、成熟ｍＲＮＡ等）にハイブリダイズし得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、プレｍＲＮＡ又は成熟ｍＲＮＡを含むがこれらに限定されないＲＮＡプロセシングのいずれかの段階において標的ＲＮＡ配列の核酸にハイブリダイズし得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、プロモーター領域、エンハンサー領域、転写終止領域、翻訳開始シグナル、翻訳終止シグナル、コード領域、非コード領域、エクソン、イントロン、イントロン／エクソン若しくはエクソン／イントロンジャンクション、５’ＵＴＲ、又は３’ＵＴＲを含むがこれらに限定されないオリゴヌクレオチド核酸の任意の要素又はその相補体にハイブリダイズし得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的部位（例えば、標的配列）のセンス鎖に由来する転写物の２つ以上のバリアントにハイブリダイズする。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、増加したレベルの１種又は複数種の同位体を含有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、１種又は複数種の元素（例えば、水素、炭素、窒素等）の１種又は複数種の同位体によって標識される。いくつかの実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、組成物の複数のオリゴヌクレオチド）は、塩基修飾、糖修飾、及び／又はヌクレオチド間結合修飾を含み、オリゴヌクレオチドは、濃縮されたレベルの重水素を含有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の位置で重水素によって（－^１Ｈを－^２Ｈに置き換えて）標識される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖又はオリゴヌクレオチド鎖にコンジュゲートされた任意の部分（例えば、標的化部分等）の１つ又は複数の^１Ｈが、^２Ｈで置換されている。そのようなオリゴヌクレオチドを、本明細書で説明されている組成物及び方法において使用し得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書で説明されている通り、１つ若しくは複数の修飾された核酸塩基、１つ若しくは複数の修飾された糖、及び／又は１つ若しくは複数の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、例えば、それぞれオリゴヌクレオチド内の全ての核酸塩基、糖、及びヌクレオチド間結合の約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等のある特定のレベルの修飾された核酸塩基、修飾された糖、及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合を含む。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’－Ｆ修飾を有する約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’－Ｆ修飾を有する約２～５０個（例えば、約２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、２～４０、２～３０、２～２５、２～２０、２～１５、２～１０、３～４０、３～３０、３～２５、３～２０、３～１５、３～１０、４～４０、４～３０、４～２５、４～２０、４～１５、４～１０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、６～４０、６～３０、６～２５、６～２０、６～１５、６～１０、７～４０、７～３０、７～２５、７～２０、７～１５、７～１０、８～４０、８～３０、８～２５、８～２０、８～１５、８～１０、９～４０、９～３０、９～２５、９～２０、９～１５、９～１０、１０～４０、１０～３０、１０～２５、１０～２０、１０～１５個、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、６個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、７個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、８個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、９個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１０個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２個以上の２’－Ｆ修飾された糖ブロックを含み、２’－Ｆ修飾された糖ブロック中の各糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆ修飾された糖ブロックは、独立して、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の連続した、本明細書で説明されている通りの２’－Ｆ修飾された糖を含むか、又はからなる。いくつかの実施形態では、２個の連続した２’－Ｆ修飾された糖ブロックは、独立して、分離ブロックにより分離されており、分離ブロックは、独立して２’－Ｆ修飾された糖ではない１つ又は複数の糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数（例えば、１～２０、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、２～２０、３～１５、４～１５、５～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の２’－Ｆブロックと、１つ又は複数（例えば、１～２０、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、２～２０、３～１５、４～１５、５～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の分離ブロックとを含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１～２０、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、２～２０、３～１５、４～１５、５～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の２’－Ｆブロックと、１つ又は複数（例えば、１～２０、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、２～２０、３～１５、４～１５、５～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の分離ブロックとを含む。いくつかの実施形態では、第１のドメイン２’－Ｆブロックに結合した各第１のドメインブロックは、分離ブロックである。いくつかの実施形態では、第１のドメイン分離ブロックに結合した各第１のドメインブロックは、第１のドメイン２’－Ｆブロックである。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－Ｆ修飾されていない。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個、又はより多く）又は全ての糖は、独立して、２’－Ｆ修飾されていない。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、１つ若しくは複数の二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥｔ糖等）、及び／又は１つ若しくは複数の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）を含む。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）を含む。いくつかの実施形態では、２個以上の２’－Ｆ修飾されていない糖は、連続的である。いくつかの実施形態では、２個以上の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）は、連続的である。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個、又はより多く）の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）を含む。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個、又はより多く）の連続した２’－ＯＲＦ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）を含む。いくつかの実施形態では、各２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ糖又は２’－ＭＯＥ糖である。いくつかの実施形態では、各２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ糖である。いくつかの実施形態では、各２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＭＯＥ糖である。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の２’－Ｆ修飾された糖は、互いに隣接していない。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、２’－Ｆ修飾された糖を含まない。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、各分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、各分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、各分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、２’－ＯＭｅ糖及び２’－ＭＯＥ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆブロック及び各分離ブロックは、独立して、１、２、３、４、又は５個のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆブロック及び各分離ブロックは、独立して、１、２、又は３個のヌクレオシドを含む。

いくつかの実施形態では、全ての糖の約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等は、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、全ての糖の約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等は、２’－Ｆ修飾された糖、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、及び二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥｔ糖等）から独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約９５％である。

いくつかの実施形態では、全ての糖の約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等は、２’－Ｆ修飾された糖、及び２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、全ての糖の約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等は、２’－Ｆ修飾された糖、２’－ＯＭｅ修飾された糖、及び２’－ＭＯＥ修飾された糖から独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約９５％である。

いくつかの実施形態では、全ての糖の約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等は、２’－Ｆ修飾された糖及び２’－ＯＭｅ修飾された糖から独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約９５％である。

いくつかの実施形態では、全ての糖の約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、１０個以上（例えば、約又は少なくとも約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、若しくは３０個、又はより多く、１０～５０、１０～４０、１０～３０、１０～２５、１５～５０、１５～４０、１５～３０、１５～２５、２０～５０、２０～４０、２０～３０、２０～２５個等）の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２個以上（例えば、２～３０、２～２５、２～２０、２～１５、３～１０、３～３０、３～２５、３～２０、３～１５、３～１０、４～３０、４～２５、４～２０、４～１５、４～１０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個）の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２個以上（例えば、２～３０、２～２５、２～２０、２～１５、３～１０、３～３０、３～２５、３～２０、３～１５、３～１０、４～３０、４～２５、４～２０、４～１５、４～１０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個）の連続した２’－Ｆ修飾された糖をそれぞれ独立して含む１個以上の２’－Ｆブロックを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数の分離ブロックにより分離された、本明細書で説明されている通りの２個以上の２’－Ｆブロックを含む。いくつかの実施形態では、２’－Ｆブロックは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の２’－Ｆ修飾された糖を有する。いくつかの実施形態では、２’－Ｆブロックは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以下の２’－Ｆ修飾された糖を有する。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆブロック中の各糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、各２’－Ｆブロックは、独立して、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の２’－Ｆ修飾された糖を有する。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆブロック中の各糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、各２’－Ｆブロックは、独立して、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以下の２’－Ｆ修飾された糖を有する。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆブロック中の各糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、各２’－Ｆブロックは、独立して、１０個以下の２’－Ｆ修飾された糖を有する。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆブロック中の各糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、各２’－Ｆブロックは、独立して、９個以下の２’－Ｆ修飾された糖を有する。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆブロック中の各糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、各２’－Ｆブロックは、独立して、８個以下の２’－Ｆ修飾された糖を有する。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆブロック中の各糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、各２’－Ｆブロックは、独立して、７個以下の２’－Ｆ修飾された糖を有する。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆブロック中の各糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、各２’－Ｆブロックは、独立して、６個以下の２’－Ｆ修飾された糖を有する。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆブロック中の各糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、各２’－Ｆブロックは、独立して、５個以下の２’－Ｆ修飾された糖を有する。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆブロック中の各糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、各２’－Ｆブロックは、独立して、４個以下の２’－Ｆ修飾された糖を有する。いくつかの実施形態では、２’－Ｆブロックに結合した各ブロックは、独立して、２’－Ｆ修飾された糖を含まないブロックである。いくつかの実施形態では、２’－Ｆブロックに結合した各ブロックは、独立して、中性ＤＮＡ若しくはＲＮＡ糖、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は二環式糖を含むブロックである。いくつかの実施形態では、２’－Ｆブロックに結合した各ブロックは、独立して、中性ＤＮＡ若しくはＲＮＡ糖、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－ＭＯＥ修飾された糖、又は二環式糖を含むブロックである。いくつかの実施形態では、２’－Ｆブロックに結合した各ブロックは、独立して、中性ＤＮＡ若しくはＲＮＡ糖、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－ＭＯＥ修飾された糖を含むブロックである。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の２’－Ｆブロックに結合した第１のドメイン中の各ヌクレオシドは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の２’－Ｆブロックに結合した第１のドメイン中の各ヌクレオシドは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の２’－Ｆブロックに結合した第１のドメイン中の各ヌクレオシドは、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の２’－Ｆブロックに結合した第２のドメイン中の各ヌクレオシドは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の２’－Ｆブロックに結合した第２のドメイン中の各ヌクレオシドは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）糖である。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の２’－Ｆブロックに結合した第２のドメイン中の各ヌクレオシドは、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、全ての糖の約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、全ての糖の約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等は、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約９５％である。

いくつかの実施形態では、全ての糖の約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約又は少なくとも約９５％である。

いくつかの実施形態では、全ての糖の約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、全ての糖の約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、最初（５’末端）の１つ又はいくつかの（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、若しくは１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、２～３、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、３～４個等）のヌクレオシド、及び／又は最後（３’末端）の１つ又はいくつかの（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、若しくは１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、２～３、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、３～４個等）のヌクレオシドの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の１つ又はいくつかの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の１つ又はいくつかの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の１つ又はいくつかの糖、及び最後の１つ又はいくつかの糖の両方は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾されていない糖（例えば、二環式糖）、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りであり、－Ｈではない（例えば、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族））。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、独立して、二環式糖、及び２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖、及び２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖は、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は本明細書で説明されている通りの二環式糖（例えば、ＬＮＡ、ｃＥｔ等）を含む。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖は、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖は、１つ又は複数の２’－ＯＭｅ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖は、１つ又は複数の２’－ＭＯＥ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖は、１つ又は複数の２’－ＯＭｅ修飾された糖と、１つ又は複数の２’－ＭＯＥ修飾された糖とを含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は本明細書で説明されている通りの二環式糖（例えば、ＬＮＡ、ｃＥｔ等）を含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、１つ又は複数の２’－ＯＭｅ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、１つ又は複数の２’－ＭＯＥ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、１つ又は複数の２’－ＯＭｅ修飾された糖と、１つ又は複数の２’－ＭＯＥ修飾された糖とを含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖は、２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）の連続した二環式糖又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖は、２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）の連続した２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖は、２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）の連続した修飾された糖を含み、各修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖は、２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）の連続した２’－ＯＭｅ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖は、２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）の連続した２’－ＭＯＥ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）の連続した２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）の連続した修飾された糖を含み、各修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖、又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）の連続した２’－ＯＭｅ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、３個以上の連続した２’－ＯＭｅ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、４個以上の連続した２’－ＯＭｅ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、５個以上の連続した２’－ＯＭｅ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、６個以上の連続した２’－ＯＭｅ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）の連続した２’－ＭＯＥ修飾された糖を含む。

いくつかの実施形態では、最初のいくつか（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の糖の内の１つ又は複数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）は、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初のいくつか（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の糖の内の１つ又は複数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、及び二環式糖（例えば、２’－Ｏ－ＣＨ_２－４’（式中、－ＣＨ_２－は、任意選択的に置換されている）を含む糖（例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥＴ糖（例えば（Ｓ）－ｃＥＴ）））からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖の内の２個以上は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）及び二環式糖からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖の内の３個以上は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）及び二環式糖からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖の内の４個以上は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）及び二環式糖からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の糖は、連続している。いくつかの実施形態では、最初の１、２、３、又は４個の糖は、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の２個の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）及び二環式糖からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の３個の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）及び二環式糖からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の４個の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）及び二環式糖からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの二環式糖は、独立して、ＬＮＡ糖又はｃＥｔ糖である。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖の内の１つ若しくは複数（１、２、３、４、若しくは５個）の糖又は最初のいくつか（例えば、１、２、３、４、若しくは５個）の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖の内の１つ若しくは複数（１、２、３、４、若しくは５個）の糖又は最初のいくつか（例えば、１、２、３、４、若しくは５個）の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖の内の１つ若しくは複数（１、２、３、４、若しくは５個）の糖又は最初のいくつか（例えば、１、２、３、４、若しくは５個）の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖の内の１つ若しくは複数（１、２、３、４、若しくは５個）の糖又は最初のいくつか（例えば、１、２、３、４、若しくは５個）の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の１、２、３、４個、又はより多くの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の２個の糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の３個の糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の４個の糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の１、２、３、４個、又はより多くの糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の２個の糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の３個の糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の４個の糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、そのような修飾された糖のそれぞれは、独立して、核酸塩基が任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵの互変異性体であるヌクレオシドの糖である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のそのような糖は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のそのような糖は、独立して、ｎ００１等の中性のヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又はｎ００１等の中性のヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のそのような糖は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、最初のヌクレオシドと２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、キラル制御される。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、最初のヌクレオシドと２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合を除いて、最初のいくつかの内の１つ若しくは複数又は最初のいくつかの修飾された糖を含むヌクレオシドに結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれは、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、最初のヌクレオシドは、その５’末端炭を介して（いくつかの実施形態では、リン酸基を介して）、任意選択的にリンカー（例えば、Ｌ００１）を介して、追加の部分（例えば、Ｍｏｄ００１）に連結されている。

いくつかの実施形態では、最後のいくつか（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の糖の内の１つ又は複数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）は、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後のいくつか（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の糖の内の１つ又は複数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、及び二環式糖（例えば、２’－Ｏ－ＣＨ_２－４’（式中、－ＣＨ_２－は、任意選択的に置換されている）を含む糖（例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥＴ糖（例えば（Ｓ）－ｃＥＴ）））からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖の内の２個以上は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）及び二環式糖からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖の内の３個以上は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）及び二環式糖からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖の内の４個以上は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）及び二環式糖からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の糖は、連続している。いくつかの実施形態では、最後の１、２、３、又は４個の糖は、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の２個の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）及び二環式糖からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の３個の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）及び二環式糖からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の４個の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）及び二環式糖からそれぞれ独立して選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの二環式糖は、独立して、ＬＮＡ糖又はｃＥｔ糖である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖の内の１つ若しくは複数（１、２、３、４、若しくは５個）の糖又は最後のいくつか（例えば、１、２、３、４、若しくは５個）の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖の内の１つ若しくは複数（１、２、３、４、若しくは５個）の糖又は最後のいくつか（例えば、１、２、３、４、若しくは５個）の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖の内の１つ若しくは複数（１、２、３、４、若しくは５個）の糖又は最後のいくつか（例えば、１、２、３、４、若しくは５個）の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖の内の１つ若しくは複数（１、２、３、４、若しくは５個）の糖又は最後のいくつか（例えば、１、２、３、４、若しくは５個）の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の１、２、３、４個、又はより多くの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の２個の糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の３個の糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の４個の糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の１、２、３、４個、又はより多くの糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の２個の糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の３個の糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の４個の糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、そのような修飾された糖のそれぞれは、独立して、核酸塩基が任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵの互変異性体であるヌクレオシドの糖である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のそのような糖は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のそのような糖は、独立して、ｎ００１等の中性のヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又はｎ００１等の中性のヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のそのような糖は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、キラル制御される。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合を除いて、最後のいくつかの内の１つ若しくは複数又は最後のいくつかの修飾された糖を含むヌクレオシドに結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれは、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれは、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、＋１位での糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、＋１位での糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、０位での糖は、天然のＤＮＡ糖である（０位でのヌクレオシドは、アラインメントされた場合には、標的アデノシンの反対側である）。いくつかの実施形態では、－１位での糖は、ＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、－２位での糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は二環式糖（例えば、２’－Ｏ－ＣＨ_２－４’（式中、－ＣＨ_２－は、任意選択的に置換されている）を含む糖（例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥＴ糖（例えば、（Ｓ）－ｃＥｔ）））である。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、二環式糖である。いくつかの実施形態では、これは、ＬＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、ｃＥｔ糖である。いくつかの実施形態では、－３位での糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、－３位より後ろ（例えば、－４、－５、－６位等）のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は二環式糖（例えば、２’－Ｏ－ＣＨ_２－４’（式中、－ＣＨ_２－は、任意選択的に置換されている）を含む糖（例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥＴ糖（例えば、（Ｓ）－ｃＥｔ）））である。いくつかの実施形態では、それぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、それぞれは、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれは、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖であり、１つ又は複数は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、－１位でのヌクレオシドと－２位でのヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、キラル制御される。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、－２位でのヌクレオシドと－３位でのヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、キラル制御される。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの３’側に対するヌクレオシド間のそれぞれのヌクレオチド間結合は、－１位のヌクレオシドと－２位のヌクレオチドとの間、－２位のヌクレオシドと－３位のヌクレオシドとの間、及び最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間のものを除いて、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれは、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、最初及び／又は最後の１つ又はいくつかの糖は、修飾された糖であり、例えば、二環式糖、及び／又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ修飾され糖、２’－ＭＯＥ修飾された糖等）である。いくつかの実施形態では、そのような糖は、オリゴヌクレオチドの安定性、親和性、及び／又は活性を増加させ得る。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の追加の化学的部分にコンジュゲートした場合には、オリゴヌクレオチドの５’末端及び／又は３’末端の糖は、二環式糖又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）ではない。いくつかの実施形態では、５’末端の糖は、二環式糖又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、そのような５’末端の糖は、追加の化学的に部分に連結されていない。いくつかの実施形態では、５’末端の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、５’末端の糖は、追加の化学的部分にコンジュゲートした２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、３’末端の糖は、二環式糖又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、そのような３’末端の糖は、追加の化学的に部分に連結されていない。いくつかの実施形態では、３’末端の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、３’末端の糖は、追加の化学的部分にコンジュゲートした２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに対する３’側の糖（例えば、Ｎ_－１、Ｎ_－２等の３’側のヌクレオシドの糖）である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖、又は３’側の糖は、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖、又は３’側の糖は、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖、又は３’側の糖は、１つ若しくは複数の２’－Ｆ修飾された糖、又は２つ以上の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含み、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオシドの糖は、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、２’－ＯＲ修飾された糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖又は２’－ＭＯＥ修飾された糖であり、いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＭｅ修飾された糖であり、いくつかの実施形態では、これは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖、又は３’側の糖は、１つ若しくは複数の２’－Ｆ修飾された糖、又は２つ以上の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含み、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオシドの糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖、又は３’側の糖は、１つ若しくは複数の２’－Ｆ修飾された糖、又は２つ以上の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含み、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオシドの糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖、又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖、又は３’側の糖は、１つ若しくは複数の２’－Ｆ修飾された糖、又は２つ以上の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含み、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオシドの糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖、又は３’側の糖は、１つ若しくは複数の２’－Ｆ修飾された糖、又は２つ以上の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含み、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオシドの糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、アデノシンの反対側のヌクレオシドの３’側のただ２つのヌクレオシドは、独立して、２’－Ｆ修飾された糖を有する。いくつかの実施形態では、これらは、－４位及び－５位で存在している。いくつかの実施形態では、これらは、オリゴヌクレオチドの最後から２番目及び３番目のヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、アデノシンの反対側のヌクレオシドの３’側のただ１つのヌクレオシドは、２’－Ｆ修飾された糖を有する。いくつかの実施形態では、これは、－３位で存在している。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの最後から４番目のヌクレオシドである。

いくつかの実施形態では、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）は、２’－Ｆ修飾されている１つ又は複数（例えば、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、２～３０、２～２５、２～２０、２～２５、２～１０個、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、若しくはより多く）の糖を含む領域中に存在している。いくつかの実施形態では、そのような領域中の本明細書で説明されている通りの糖の大部分は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、２つ以上の２’－Ｆ修飾された糖は、連続している。いくつかの実施形態では、領域は、第１のドメインである。いくつかの実施形態では、二環式糖が、そのような領域中に存在している。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）が、そのような領域中に存在している。いくつかの実施形態では、２’－ＯＭｅ修飾された糖が、そのような領域中に存在している。いくつかの実施形態では、２’－ＭＯＥ修飾された糖が、そのような領域中に存在している。

いくつかの実施形態では、－５、－４、－３、＋１、＋２、＋４、＋５、＋６、＋７、及び＋８位での１つ又は複数の糖（０位は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの位置であり；「＋」は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドからオリゴヌクレオチドの５’末端に進み、「－」は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドからオリゴヌクレオチドの３’末端に進み；例えば、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’では、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドである場合には、０位に存在しており、Ｎ_１は、＋１位で存在しており、Ｎ_－１は、－１位で存在している）は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、＋１位での糖、並びに－５、－４、－３、＋２、＋４、＋５、＋６、＋７、及び＋８位での１つ又は複数の糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、＋１位での糖、並びに－５、－４、－３、＋２、＋４、＋５、＋６、＋７、及び＋８位での１つの糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はより多く、２～１０、３～１０、２～５、２～４、２～３、３～５、３～４個等）の天然のＤＮＡ糖を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の天然のＤＮＡ糖は、編集領域（例えば、＋１、０、及び／又は－１位）で存在している。いくつかの実施形態では、天然のＤＮＡ糖は、オリゴヌクレオチドの最初のいくつかのヌクレオシド（例えば、最初の１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のヌクレオシド）内で存在している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの第１、第２、及び／又は第３のヌクレオシドは、独立して、天然のＤＮＡ糖を有する。いくつかの実施形態では、天然のＤＮＡ糖は、修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合、中性のヌクレオチド間結合、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合、ｎ００１、又はホスホロチオエートヌクレオチド間結合（様々な実施形態において、Ｓｐ））に結合している。

オリゴヌクレオチドは、様々な型のヌクレオチド間結合を含み得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラルなヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、中性ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の天然リン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、天然リン酸結合は、安定性（例えば、ヌクレアーゼに対する抵抗性）を改善し得る修飾された糖を含むヌクレオシドに結合する。いくつかの実施形態では、天然リン酸結合は、二環式糖に結合する。いくつかの実施形態では、天然リン酸結合は、２’－修飾された糖に結合する。いくつかの実施形態では、天然リン酸結合は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）に結合する。いくつかの実施形態では、天然リン酸結合は、２’－ＯＭｅ修飾された糖に結合する。いくつかの実施形態では、天然リン酸結合は、２’－ＭＯＥ修飾された糖に結合する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合と、非負電荷ヌクレオチド間結合と、天然リン酸結合とを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合と、中性ヌクレオチド間結合と、天然リン酸結合とを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合と、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合と、天然リン酸結合とを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合と、ｎ００１と、天然リン酸結合とを含む。いくつかの実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、大部分の又は各ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、本明細書で説明されている通りのＳｐである。いくつかの実施形態では、大部分の又は各負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えばｎ００１）は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、大部分の又は各負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えばｎ００１）は、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合と、非負電荷ヌクレオチド間結合とを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合と、中性ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合と、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合とを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合と、ｎ００１とを含む。いくつかの実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、大部分の又は各ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、本明細書で説明されている通りのＳｐである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、又は５個）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、大部分の又は各負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えばｎ００１）は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、大部分の又は各負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えばｎ００１）は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、天然リン酸結合を含まない。いくつかの実施形態では、各ヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエート又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、各ヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエート又は中性に荷電したヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、各ヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエート又はホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、各ヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエート又はｎ００１ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合であるか、又は中性ヌクレオチド間結合であるか、又はホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合であるか、又はｎ００１である。

いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾された核酸塩基を含む。様々な修飾が、本開示に従って糖及び／又は核酸塩基に導入され得る。例えば、いくつかの実施形態では、修飾は、米国特許第９００６１９８号で説明されている修飾である。いくつかの実施形態では、修飾は、各々の糖、塩基、及びヌクレオチド間結合が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、同第９７４４１８３号、同第９６０５０１９号、同第９９８２２５７号、同第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、同第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されている修飾である。

いくつかの実施形態では、ヌクレオシド中の核酸塩基は、ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ、ＢＡ－Ｖ－ｂ、若しくはＢＡ－ＶＩの構造を有する環ＢＡ、又は環ＢＡの互変異性体であるか、又はそれを含み、核酸塩基は、任意選択的に置換されるか又は保護される。

いくつかの実施形態では、糖は、２’－修飾、例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換された脂肪族である）、又は二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、又は非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）を含む修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のドメインを含み、その各々は独立して、本明細書で説明されている通りのある特定の長さ、修飾、結合リンの立体化学等を有する。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ若しくは複数の修飾された糖、及び／又は１つ若しくは複数の修飾されたヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチドは、各々が独立して１つ又は複数の核酸塩基を含む第１のドメイン及び第２のドメインを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数のドメイン及び／又はサブドメインを含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている通りの第１のドメインを含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている通りの第２のドメインを含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている通りの第１のサブドメインを含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている通りの第２のサブドメインを含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている通りの第３のサブドメインを含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、それぞれが独立して本明細書で説明されている通りである第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、及び第３のサブドメインからそれぞれ独立して選択される１つ又は複数の領域を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドであって、
第１のドメイン；及び
第２のドメイン
を含み、
ここで、
第１のドメインは、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾を含み；
第２のドメインは、２’－Ｆ修飾を有しない１つ又は複数の糖を含む、
オリゴヌクレオチドを提供する。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、ある特定のレベルの修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、二環式糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、非環式糖（例えば、対応する環状糖のＣ２－Ｃ３結合を切断することによる）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、５’－修飾を含む。通常、本開示のオリゴヌクレオチドは、例えば文脈による別段の指定がない限り、その５’末端で遊離５’－ＯＨを有しており、且つその３’末端で遊離３’－ＯＨを有している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの５’末端糖は、修飾された５’－ＯＨを含み得る。

いくつかの実施形態では、レベルは、それぞれオリゴヌクレオチド又はその一部中の全ての糖の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。

いくつかの実施形態では、大部分とは、少なくとも５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより多いでことである。いくつかの実施形態では、大部分とは、約５０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％のことである。いくつかの実施形態では、大部分とは、約又は少なくとも約５０％のことである。いくつかの実施形態では、大部分とは、約又は少なくとも約５５％のことである。いくつかの実施形態では、大部分とは、約又は少なくとも約６０％のことである。いくつかの実施形態では、大部分とは、約又は少なくとも約６５％のことである。いくつかの実施形態では、大部分とは、約又は少なくとも約７０％のことである。いくつかの実施形態では、大部分とは、約又は少なくとも約７５％のことである。いくつかの実施形態では、大部分とは、約又は少なくとも約８０％のことである。いくつかの実施形態では、大部分とは、約又は少なくとも約８５％のことである。いくつかの実施形態では、大部分とは、約又は少なくとも約９０％のことである。いくつかの実施形態では、大部分とは、約又は少なくとも約９５％のことである。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、ある特定のレベルの修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、ある特定のレベルのキラルヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、レベルは、それぞれオリゴヌクレオチド又はその一部中の全てのヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である＜／４７１３。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、ある特定のレベルのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、ある特定のレベルのＳｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、レベルは、それぞれオリゴヌクレオチド又はその一部中の全てのヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、それぞれオリゴヌクレオチド又はその一部中の全てのキラルヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、ある特定のレベルのＳｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、レベルは、それぞれオリゴヌクレオチド又はその一部中の全てのヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、それぞれオリゴヌクレオチド又はその一部中の全てのキラルヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、それぞれオリゴヌクレオチド又はその一部中の全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、約１～５０、１～４０、１～３０個、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのキラルヌクレオチド間結合である。多くの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はそのある特定の部分における高いパーセンテージ（例えば、Ｒｐのヌクレオチド間結合及び／又は天然のリン酸結合と比較して）のＳｐのヌクレオチド間結合は、改善された特性及び／又は活性（例えば、高い安定性及び／又は高いアデノシン編集活性）をもたらし得ることが観察された。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、ある特定のレベルのＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、レベルは、それぞれオリゴヌクレオチド又はその一部中の全てのヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、それぞれオリゴヌクレオチド又はその一部中の全てのキラルヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、それぞれオリゴヌクレオチド又はその一部中の全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５％又は約５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１０％又は約１０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１５％又は約１５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２０％又は約２０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２５％又は約２５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％又は約３０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３５％又は約３５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％又は約４０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４５％又は約４５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％又は約５０％以下である。いくつかの実施形態では、約１～５０、１～４０、１～３０個、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐのキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、この数は、約１又は約１以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約２又は約２以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約３又は約３以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約４又は約４以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約５又は約５以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約６又は約６以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約７又は約７以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約８又は約８以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約９又は約９以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約１０又は約１０以下である。

特定の理論に縛られることを望むものではないが、いくつかの例では、ヌクレオチド間結合のＲｐ及びＳｐ配置は、オリゴヌクレオチド及びＲＮＡ等の標的核酸によって形成される二本鎖複合体のらせん形構造の構造的変化に影響を及ぼす可能性があり、ＡＤＡＲタンパク質は、複数のドメインを介して様々な標的（例えば、オリゴヌクレオチド及びＲＮＡ等の標的核酸によって形成される二本鎖複合体）を認識し且つそれと相互作用する可能性がある。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物は、オリゴヌクレオチド、標的核酸、及び／又はＡＤＡＲタンパク質の相互作用プロファイルを促進し及び／又は増強して、様々な修飾及び／又は立体化学の制御の組み込みを介してＡＤＡＲタンパク質による効率的なアデノシン修飾をもたらす。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、塩基配列；ヌクレオチド間結合、塩基修飾、糖修飾、追加の化学的部分、若しくはそのパターン；及び／又は本明細書で説明されている（例えば表における）任意の他の構造的要素を有し得るか、又は含み得る。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又は組成物は、それが系（例えば、ＡＤＡＲに媒介される脱アミノ化系）中で標的アデノシンを含む標的核酸と接触した場合に、標的アデノシンの修飾（例えば、標的Ａの脱アミノ化）は、参照条件（例えば、組成物の非存在、参照オリゴヌクレオチド又は組成物の存在、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される）下で観察されるものと比較して改善されるという点で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、修飾（例えば、ＡＤＡＲに媒介される脱アミノ化（例えば、内在性ＡＤＡＲに媒介される脱アミノ化））は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、又は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８，１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００倍、又はより多く増加する。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、塩形態として提供される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、塩形態として存在する負に荷電したヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、天然のリン酸結合等）を含む塩として提供される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、薬学的に許容される塩として提供される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、金属塩として提供される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ナトリウム塩として提供される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、アンモニウム塩として提供される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、金属塩（例えばナトリウム塩）として提供され、それぞれの負に荷電したヌクレオチド間結合は、独立して、塩形態で存在する（例えば、ナトリウム塩の場合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合の場合は－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）－Ｏ－、天然のリン酸結合の場合は－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）－Ｏ－等）。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、キラル制御され、１つ又は複数のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、立体化学的に純粋である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその組成物は、他の立体異性体から立体化学的に純粋である。いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。

本明細書で説明されている通り、本開示のオリゴヌクレオチドを、高純度（例えば、５０％～１００％）で提供し得る。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、高い立体化学的純度（例えば、５０％～１００％）のものである。いくつかの実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、高い立体化学的純度（例えば、同じオリゴヌクレオチドの他の立体異性体と比較して高いパーセンテージ（例えば、５０％～１００％）の立体異性体）のものである。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも又は約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも又は約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも又は約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも又は約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも又は約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも又は約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも又は約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも又は約９５％である。

第１のドメイン
本明細書で説明されている通り、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第１のドメイン及び第２のドメインを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第１のドメイン及び第２のドメインからなる。例として、ある特定の実施形態を下記で説明する。

いくつかの実施形態では、第１のドメインは、約２～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等）の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、約５～３０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、約１０～３０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、約１０～２０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、約１３～１６個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１１個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１２個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１３個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１４個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１５個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１６個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１７個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１８個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１９個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、２０個の核酸塩基の長さを有する。

いくつかの実施形態では、第１のドメインは、オリゴヌクレオチドの約又は少なくとも約５～９５％、１０％～９０％、２０％～８０％、３０％～７０％、４０％～７０％、４０％～６０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％～８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％～７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％～６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約９０％である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のミスマッチが第１のドメイン中に存在する。いくつかの実施形態では、１個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、２個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、３個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、４個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、５個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、６個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、７個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、８個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、９個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、１０個のミスマッチがある。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のゆらぎが第１のドメイン中に存在する。いくつかの実施形態では、１個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、２個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、３個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、４個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、５個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、６個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、７個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、８個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、９個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、１０個のゆらぎがある。

いくつかの実施形態では、第１のドメイン領域中のオリゴヌクレオチド及び標的核酸の二重鎖は、各々がゆらぎではない１つ又は複数のミスマッチを独立して含む１つ又は複数のバルジを含む。いくつかの実施形態では、０～１０個（例えば、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、０～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のバルジがある。いくつかの実施形態では、この数は、０である。いくつかの実施形態では、この数は、１である。いくつかの実施形態では、この数は、２である。いくつかの実施形態では、この数は、３である。いくつかの実施形態では、この数は、４である。いくつかの実施形態では、この数は、５である。

いくつかの実施形態では、第１のドメインは、標的核酸と完全に相補的である。

いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数の修飾された核酸塩基を含む。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、２つの２’－Ｈを含む１つ又は複数の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、２’－ＯＨを含む１つ又は複数の糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、二環式糖（例えばＬＮＡ糖）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、非環式糖（例えば、対応する環状糖のＣ２－Ｃ３結合を切断することによる）である。

いくつかの実施形態では、第１のドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、２’－Ｆ修飾を有する約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、２’－Ｆ修飾を有する約２～５０個（例えば、約２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、２～４０、２～３０、２～２５、２～２０、２～１５、２～１０、３～４０、３～３０、３～２５、３～２０、３～１５、３～１０、４～４０、４～３０、４～２５、４～２０、４～１５、４～１０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、６～４０、６～３０、６～２５、６～２０、６～１５、６～１０、７～４０、７～３０、７～２５、７～２０、７～１５、７～１０、８～４０、８～３０、８～２５、８～２０、８～１５、８～１０、９～４０、９～３０、９～２５、９～２０、９～１５、９～１０、１０～４０、１０～３０、１０～２５、１０～２０、１０～１５個、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個等）の連続した修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、２個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、３個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、４個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、５個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、６個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、７個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、８個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、９個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１０個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、２個以上の２’－Ｆ修飾された糖ブロックを含み、２’－Ｆ修飾された糖ブロック中の各糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆ修飾された糖ブロックは、独立して、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の、本明細書で説明されている通りの連続した２’－Ｆ修飾された糖を含むか、又はからなる。いくつかの実施形態では、２個の連続した２’－Ｆ修飾された糖ブロックは、独立して、分離ブロックにより分離されており、分離ブロックは、独立して２’－Ｆ修飾された糖ではない１つ又は複数の糖を含む。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－Ｆ修飾されていない。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個、又はより多く）又は全ての糖は、独立して、２’－Ｆ修飾されていない。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、１つ若しくは複数の二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥｔ糖等）、及び／又は１つ若しくは複数の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等））を含む。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）を含む。いくつかの実施形態では、２個以上の２’－Ｆ修飾されていない糖は、連続的である。いくつかの実施形態では、２個以上の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）は、連続的である。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、９、若しくは１０個、又はより多く）の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）を含む。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、２個以上（例えば、２、３、４、５、６、７、９、若しくは１０個、又はより多く）の連続した２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）を含む。いくつかの実施形態では、各２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ糖又は２’－ＭＯＥ糖である。いくつかの実施形態では、各２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ糖である。いくつかの実施形態では、各２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＭＯＥ糖である。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の２’－Ｆ修飾された糖は、互いに隣接していない。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、２’－Ｆ修飾された糖を含まない。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、各分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、各分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、各分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、分離ブロック中の各糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、分離ブロックは、２’－ＯＭｅ糖及び２’－ＭＯＥ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆブロック及び各分離ブロックは、独立して、１、２、３、４、又は５個のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、各２’－Ｆブロック及び各分離ブロックは、独立して、１、２、又は３個のヌクレオシドを含む。

いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の全ての糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の全ての糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約６０％又は約６０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約７０％又は約７０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約８０％又は約８０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約９０％又は約９０％以下である。

いくつかの実施形態では、第１のドメインは、二環式糖又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは－Ｈではない）を含まない。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の二環式糖及び／又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～１０脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、二環式糖及び／又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）のレベルは、個々に又は合わせて、２’－Ｆ修飾された糖のレベルと比較し相対的に低い。いくつかの実施形態では、二環式糖及び／又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）のレベルは、個々に又は合わせて、約１０％～８０％（例えば、約１０％～７５％、１０～７０％、１０％～６５％、１０％～６０％、１０％～５０％、約２０％～６０％、約３０％～６０％、約２０％～５０％、約３０％～５０％、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、又は６０％等）である。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、存在する場合には、合わされた２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥ修飾された糖）のレベルは、約１０％～７０％（例えば、約１０％～６０％、１０～５０％、約２０～６０％、約３０～６０％、約２０～５０％、約３０～５０％、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、又は６０％等）である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約１％～９５％以下（例えば、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以下等）は、２’－ＯＭｅを含む。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約５０％以下は、２’－ＯＭｅを含む。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約１％～９５％以下（例えば、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以下等）は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約５０％以下は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約４０％以下は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約３０％以下は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約２５％以下は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約２０％以下は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約１０％以下は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、２’－ＯＲは、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、２’－ＯＲは、２’－ＭＯＥ又は２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、２’－ＮＨ_２修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のいくつかの５’末端糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のいくつか（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はより多く）の５’末端糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、第１のドメインの５’末端から最初の約１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、最初の１個は、２’－ＯＲ修飾されている。いくつかの実施形態では、最初の２個は、独立して、２’－ＯＲ修飾されている。いくつかの実施形態では、最初の３個は、独立して、２’－ＯＲ修飾されている。いくつかの実施形態では、最初の４個は、独立して、２’－ＯＲ修飾されている。いくつかの実施形態では、最初の５個は、独立して、２’－ＯＲ修飾されている。いくつかの実施形態では、ドメイン（例えば、第１のドメイン）、サブドメイン（例えば、第１のサブドメイン）、又はオリゴヌクレオチド中の全ての２’－ＯＲ修飾は、同じである。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲは、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲは、２’－ＯＭｅである。

いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のどの糖も、２’－ＯＲを含まない。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のどの糖も、２’－ＯＭｅを含まない。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のどの糖も、２’－ＭＯＥを含まない。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のどの糖も、２’－ＭＯＥ又は２’－ＯＭｅを含まない。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のどの糖も、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含まない。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のそれぞれの糖は、２’－Ｆを含む。

いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約４０～７０％（例えば、約４０％～７０％、４０％～６０％、５０％～７０％、５０％～６０％等、又は約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％等）は２’－Ｆ修飾されており、第１のドメイン中の糖の約１０％～６０％（例えば、約１０％～５０％、２０％～６０％、３０％～６０％、３０％～５０％、４０％～５０％等、又は約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、又は６０％）は、独立して、２’－ＯＲ修飾されている（式中、Ｒは、－Ｈではない）か、又は二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥｔ糖等）である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約２０％～６０％は、２’－Ｆ修飾されている。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約２５％～６０％は、２’－Ｆ修飾されている。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約３０％～６０％は、２’－Ｆ修飾されている。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約３５％～６０％は、２’－Ｆ修飾されている。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約４０％～６０％は、２’－Ｆ修飾されている。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約５０％～６０％は、２’－Ｆ修飾されている。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約５０％～７０％は、２’－Ｆ修飾されている。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約２０％～６０％は、独立して、２’－ＯＲ修飾されている（式中、Ｒは、－Ｈではない）か、又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約３０％～６０％は、独立して、２’－ＯＲ修飾されている（式中、Ｒは、－Ｈではない）か、又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約４０％～６０％は、独立して、２’－ＯＲ修飾されている（式中、Ｒは、－Ｈではない）か、又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約３０％～５０％は、独立して、２’－ＯＲ修飾されている（式中、Ｒは、－Ｈではない）か、又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の糖の約４０％～５０％は、独立して、２’－ＯＲ修飾されている（式中、Ｒは、－Ｈではない）か、又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、独立して２’－Ｒ修飾されている（式中、Ｒは、－Ｈではない）か又は二環式糖である、第１のドメイン中の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）である。いくつかの実施形態では、これらのそれぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、これらのそれぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式、Ｒは、Ｃ_１～６アルキルである）である。いくつかの実施形態では、これらのそれぞれは、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、第１のドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のヌクレオチド間結合の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の各ヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、各修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合又は中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、この数は、１以上である。いくつかの実施形態では、この数は、２以上である。いくつかの実施形態では、この数は、３以上である。いくつかの実施形態では、この数は、４以上である。いくつかの実施形態では、この数は、５以上である。いくつかの実施形態では、この数は、６以上である。いくつかの実施形態では、この数は、７以上である。いくつかの実施形態では、この数は、８以上である。いくつかの実施形態では、この数は、９以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１０以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１１以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１２以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１３以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１４以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１５以上である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、２つの第１のドメインヌクレオシドを連結するそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメインのヌクレオチド間結合は、第１のドメインの２つのヌクレオシドに結合している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のヌクレオシド及び第２のドメイン中のヌクレオシドに結合しているヌクレオチド間結合は、第１のドメインのヌクレオチド間結合であると適切にみなされ得る。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のヌクレオシド及び第２のドメイン中のヌクレオシド

に結合しているヌクレオチド間結合は、修飾されたヌクレオチド間結合であり；いくつかの実施形態では、これは、キラルヌクレオチド間結合であり；いくつかの実施形態では、これは、キラル制御され；いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐであり；いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。多くの実施形態では、高いパーセンテージ（例えば、Ｒｐのヌクレオチド間結合及び／又は天然のリン酸結合と比較して）のＳｐのヌクレオチド間結合は、改善された特性及び／又は活性（例えば、高い安定性及び／又は高いアデノシン編集活性）をもたらすことが観察された。

いくつかの実施形態では、第１のドメインは、ある特定のレベルのＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、レベルは、第１のドメイン中の全てのヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、第１のドメイン中の全てのキラルヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、第１のドメイン中の全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％又は約５０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５％又は約５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１０％又は約１０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１５％又は約１５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２０％又は約２０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２５％又は約２５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％又は約３０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３５％又は約３５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％又は約４０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４５％又は約４５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％又は約５０％以下である。いくつかの実施形態では、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～５個、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐのキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、この数は、約１又は約１以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約２又は約２以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約３又は約３以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約４又は約４以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約５又は約５以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約６又は約６以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約７又は約７以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約８又は約８以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約９又は約９以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約１０又は約１０以下である。

いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、Ｓｐ又はＲｐである。いくつかの実施形態では、高いレベルは、本明細書で説明されている通りのＳｐである。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。

いくつかの実施形態では、ある特定の例に示される通り、第１のドメインは、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含み、この各々は、任意選択的に且つ独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の負に荷電していないヌクレオチド間結合の数は、約１～１０、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０である。いくつかの実施形態では、この数は、約１である。いくつかの実施形態では、この数は、約２である。いくつかの実施形態では、この数は、約３である。いくつかの実施形態では、この数は、約４である。いくつかの実施形態では、この数は、約５である。いくつかの実施形態では、２つ以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、連続している。いくつかの実施形態では、どの２つの負に荷電していないヌクレオチド間結合も、連続していない。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の全ての負に荷電していないヌクレオチド間結合は、連続している（例えば、３つの連続した負に荷電していないヌクレオチド間結合）。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は２つ以上の連続した負に荷電していないヌクレオチド間結合は、第１のドメインの５’末端にある。いくつかの実施形態では、第１のドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｒｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｒｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１等の中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の最初の２つのヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの最初の２つのヌクレオシドである。

いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、天然のリン酸結合を含有しない。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の２’－ＯＭｅ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の２’－ＭＯＥ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＭＯＥ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、５０％以上（例えば、５０％～１００％、５０％～９０％、５０～８０％、又は約５０％、６０％、６６％、７０％、７５％、８０％、９０％、又はより多く）の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、５０％以上（例えば、５０％～１００％、５０％～９０％、５０～８０％、又は約５０％、６０％、６６％、７０％、７５％、８０％、９０％、又はより多く）の２’－ＯＭｅ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、５０％以上（例えば、５０％～１００％、５０％～９０％、５０～８０％、又は約５０％、６０％、６６％、７０％、７５％、８０％、９０％、又はより多く）の２’－ＭＯＥ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、５０％以上（例えば、５０％～１００％、５０％～９０％、５０～８０％、又は約５０％、６０％、６６％、７０％、７５％、８０％、９０％、又はより多く）の、２つの２’－ＯＲ修飾された糖に結合したヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、５０％以上（例えば、５０％～１００％、５０％～９０％、５０～８０％、又は約５０％、６０％、６６％、７０％、７５％、８０％、９０％、又はより多く）の、２つの２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖に結合したヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合である。

いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）中において、２つの２’－Ｆ修飾された糖に結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合又は負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１のようなホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、これは、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合又は負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１のようなホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、これは、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又はＲｐのｎ００１のようなＲｐのホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、２つの２’－Ｆ修飾された糖に結合したそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、第１のドメインは、ＡＤＡＲタンパク質（例えば、ＡＤＡＲ１、ＡＤＡＲ２等）等のタンパク質をリクルートするか、このリクルートメントを促進するか、又はそれに寄与する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、ＡＤＡＲタンパク質等のタンパク質をリクルートするか、又はこのタンパク質との相互作用を促進するか、若しくはそれに寄与する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、ＡＤＡＲのＲＮＡ結合ドメイン（ＲＢＤ）と接触する。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、ＡＤＡＲの第２のＲＢＤドメインと実質的に接触しない。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、デアミナーゼ活性を有するＡＤＡＲの触媒ドメインと実質的に接触しない。いくつかの実施形態では、様々な核酸塩基、糖、及び／又はヌクレオチド間結合は、タンパク質（例えば、ＡＤＡＲタンパク質）の１つ又は複数の残基と相互作用し得る。

第２のドメイン
本明細書で説明されている通り、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’から３’に、第１のドメイン及び第２のドメインを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第１のドメイン及び第２のドメインからなる。例として、第２のドメインのある特定の実施形態を下記で説明する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、修飾される（例えば、Ｉへの変換）ことになる標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを含む。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、約２～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等）の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、約５～３０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、約１０～３０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、約１０～２０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、約５～１５個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、約１３～１６個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、約１～７個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１１個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１２個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１３個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１４個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１５個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１６個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１７個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１８個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１９個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、２０個の核酸塩基の長さを有する。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、オリゴヌクレオチドの約又は少なくとも約５～９５％、１０％～９０％、２０％～８０％、３０％～７０％、４０％～７０％、４０％～６０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％～８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％～７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％～６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約９０％である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のミスマッチが第２のドメイン中に存在する。いくつかの実施形態では、１個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、２個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、３個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、４個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、５個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、６個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、７個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、８個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、９個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、１０個のミスマッチがある。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のゆらぎが第２のドメイン中に存在する。いくつかの実施形態では、１個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、２個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、３個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、４個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、５個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、６個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、７個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、８個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、９個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、１０個のゆらぎがある。

いくつかの実施形態では、第２のドメイン領域中のオリゴヌクレオチド及び標的核酸の二重鎖は、各々がゆらぎではない１つ又は複数のミスマッチを独立して含む１つ又は複数のバルジを含む。いくつかの実施形態では、０～１０個（例えば、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、０～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のバルジがある。いくつかの実施形態では、この数は、０である。いくつかの実施形態では、この数は、１である。いくつかの実施形態では、この数は、２である。いくつかの実施形態では、この数は、３である。いくつかの実施形態では、この数は、４である。いくつかの実施形態では、この数は、５である。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、標的核酸と完全に相補的である。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ又は複数の修飾された核酸塩基を含む。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、例えば、オリゴヌクレオチドが標的核酸と二重鎖を形成する場合には、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＵであるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＵの互変異性体である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、Ｕである。

いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、Ｕと比較して、標的アデノシンの標的アデニンと弱い水素結合を有する。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、Ｕと比較して、標的アデノシンの標的アデニンと少ない水素結合を形成する。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、タンパク質、例えば、ＡＤＡＲの１つ又は複数のアミノ酸残基と１つ又は複数の水素結合を形成し、これらの残基は、標的アデノシンと反対側のＵと１つ又は複数の水素結合を形成する。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、標的アデノシンと反対側のＵと１つ又は複数の水素結合を形成するＡＤＡＲの各アミノ酸残基と１つ又は複数の水素結合を形成する。いくつかの実施形態では、標的Ａとの水素結合を弱めることにより、及び／又はＡＤＡＲ１、ＡＤＡＲ２等のタンパク質との相互作用を維持するか若しくは増強することにより、ある特定の反対側の核酸塩基は、例えば、ＡＤＡＲ１及びＡＤＡＲ２等のＡＤＡＲタンパク質によりアデノシン修飾を容易にし、及び／又は促進する。

いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＣであるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＣの互変異性体である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、Ｃである。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＡであるか、又は任意選択的に置換された若しくは保護されたＡの互変異性体である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、任意選択的に置換されたか若しくは保護されたシュードイソシトシンの核酸塩基であるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたシュードイソシトシンの核酸塩基の互変異性体である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、シュードイソシトシンの核酸塩基である。

いくつかの実施形態では、ヌクレオシド（例えば、標的アデノシンの反対側のヌクレオシド）（「反対側のヌクレオシド」ともの称され得る）は、本明細書で説明されている通り脱塩基である（例えば、Ｌ０１０、Ｌ０１２、Ｌ０２８等の構造を有する）

例えば、反対側の核酸塩基に関する修飾された核酸塩基の多くの有用な実施形態もまた、下記で説明する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り（例えば、様々なオリゴヌクレオチドにおいて）、本開示は、例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ、ヒポキサンチン、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００９Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、及びｚｄｎｐであるか又はそれを含む、Ａ等の標的ヌクレオシドと反対側のヌクレオシドの核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り（例えば、様々なオリゴヌクレオチドにおいて）、本開示は、例えば、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００９Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、及びｚｄｎｐであるか又はそれを含む、Ａ等の標的ヌクレオシドと反対側のヌクレオシドの核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り（例えば、様々なオリゴヌクレオチドにおいて）、本開示は、例えば、Ｃ、Ａ、ｂ００７Ｕ、ｂ００１Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ｕ、ｂ００１Ｃ、ｂ００３Ｕ、ｂ００２Ｃ、ｂ００４Ｕ、ｂ００３Ｃ、ｂ００５Ｕ、ｂ００２Ｉ、ｂ００６Ｕ、ｂ００３Ｉ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、又はｚｄｎｐであるか又はそれを含む、Ａ等の標的ヌクレオシドと反対側のヌクレオシドの核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ｃである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００２Ｉである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００３Ｉである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００４Ｉである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ０１４Ｉである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００１Ｃである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００２Ｃである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００３Ｃである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００４Ｃである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００５Ｃである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００６Ｃである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００７Ｃである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００８Ｃである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００９Ｃである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００１Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００２Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００３Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００４Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００５Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００６Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００７Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００９Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ０１１Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ０１２Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ０１３Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００２Ａである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００３Ａである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００１Ｇである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｂ００２Ｇである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ｚｄｎｐである。いくつかの実施形態では、当業者が理解する通り、核酸塩基は、例えば、オリゴヌクレオチド合成のために保護される。例えば、いくつかの実施形態では、核酸塩基は、

（式中、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する保護されたｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。

いくつかの実施形態では、様々な修飾された核酸塩基（例えば、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ等）は、（例えば、同一又は同等のアッセイ等で評価される他の点では同一のオリゴヌクレオチドを含む同等の条件下で）参照核酸塩基と比較した場合に、アデノシン編集効率を改善し得ることが観察された。いくつかの実施形態では、参照核酸塩基は、Ｕである。いくつかの実施形態では、参照核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、参照核酸塩基は、Ｃである。

ある特定の修飾された核酸塩基
いくつかの実施形態では、ＢＡは、環ＢＡ又はその互変異性体であるか、又はそれを含み、環ＢＡは、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員の単環式、二環式、又は多環式環である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員の単環式、二環式ｍ又は多環式であるか、又はそれを含み、少なくとも１個のヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、飽和である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、１つ又は複数の不飽和を含む。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、部分不飽和である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、芳香族である。

いくつかの実施形態では、ＢＡは、環ＢＡであるか、又はそれを含み、環ＢＡは、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員の単環式、二環式、又は多環式環である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員の単環式、二環式、又は多環式であるか、又はそれを含み、少なくとも１個のヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、飽和である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、１つ又は複数の不飽和を含む。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、部分不飽和である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、芳香族である。

いくつかの実施形態では、ＢＡは、環ＢＡであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＢＡは、環ＢＡである。いくつかの実施形態では、ＢＡは、環ＢＡの互変異性体であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＢＡは、環ＢＡの互変異性体である。

いくつかの実施形態では、本開示の構造は、１つ又は複数の任意選択的に置換された環（例えば、Ｒ基と合わせて形成される環ＢＡ、－Ｃｙ－、環ＢＡ^Ａ、Ｒ等）を含有する。いくつかの実施形態では、環は、０～１０個（例えば、１～１０、１～５、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個等）のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ_３～３０、Ｃ_３～_２０、Ｃ_３～_１５、Ｃ_３～_１０、Ｃ_３～_９、Ｃ_３～_８、Ｃ_３～_７、Ｃ_３～_６、Ｃ_５～５０、Ｃ_５～_２０、Ｃ_５～_１５、Ｃ_５～_１０、Ｃ_５～_９、Ｃ_５～_８、Ｃ_５～_７、Ｃ_５～_６、又は３～３０（例えば、３～３０、３～２０、３～１５、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、５～５０、５～２０、５～１５、５～１０、５～９、５～８、５～７、５～６、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０等）員単環式、二環式、又は多環式環である。いくつかの実施形態では、環は、０～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～１０員単環式又は二環式の飽和、部分飽和、又は芳香環である。いくつかの実施形態では、環は、置換されている。いくつかの実施形態では、環は、置換されていない。いくつかの実施形態では、環は、３、４、５、６、７、８、９、又は１０員である。いくつかの実施形態では、環は、５、６、又は７員である。いくつかの実施形態では、環は、５員である。いくつかの実施形態では、環は、６員である。いくつかの実施形態では、環は、７員である。いくつかの実施形態では、環は、単環式である。いくつかの実施形態では、環は、二環式である。いくつかの実施形態では、環は、多環式である。いくつかの実施形態では、環は、飽和である。いくつかの実施形態では、環は、少なくとも１つの不飽和を含有する。いくつかの実施形態では、環は、部分不飽和である。いくつかの実施形態では、環は、芳香族である。いくつかの実施形態では、環は、０～５個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環は、１～５個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環は、１つ又は複数のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環は、１個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環は、２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環は、３個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環は、４個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環は、５個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素である。いくつかの実施形態では、環は、置換されており、例えば、１つ又は複数のアルキル基、及び本明細書で説明されている通りの任意選択的な、１つ又は複数の他の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換基は、メチルである。

いくつかの実施形態では、本開示の単環式、二環式、又は多環式環（例えば、Ｒ基と合わせて形成される環ＢＡ、－Ｃｙ－、環ＢＡ^Ａ、Ｒ等）のそれぞれの単環式環単位は、独立して、０～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～７員、飽和、部分不飽和、又は芳香環である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の単環式単位は、独立して、１つ又は複数の不飽和を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の単環式単位は、飽和である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の単環式単位は、部分飽和である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の単環式単位は、芳香族である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の単環式単位は、独立して、１～５個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の単環式単位は、独立して、少なくとも１個の窒素原子を有する。いくつかの実施形態では、各単環式単位は、独立して、５又は６員である。いくつかの実施形態では、単環式単位は、５員である。いくつかの実施形態では、単環式単位は、５員であり且つ１～２個の窒素原子を有する。いくつかの実施形態では、単環式単位は、６員である。いくつかの実施形態では、単環式単位は、６員であり且つ１～２個の窒素原子を有する。環及びその単環式単位は、別段の指定がない限り、任意選択的に置換されている。

いずれかの特定の理論により限定されることを意図するものではないが、本開示は、いくつかの実施形態では、核酸塩基（例えば、ＢＡ）の構造が、タンパク質（例えば、ＡＤＡＲ１、ＡＤＡＲ２等のＡＤＡＲタンパク質）との相互作用に影響し得ることが認められる。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、酵素（例えば、ＡＤＡＲ１）とオリゴヌクレオチドとの相互作用を促進し得る核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基対形成の強度を低減し得る（例えば、Ａ－Ｔ／Ｕ又はＣ－Ｇと比較して）核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、タンパク質（例えば、ＡＤＡＲ１のような酵素）と第１の核酸塩基との相互作用（例えば、水素結合）を維持し及び／又は増強し、及び／又は二重鎖の他の鎖上の対応する核酸塩基（例えば、Ａ）と第１の核酸塩基との相互作用（例えば、水素結合）を低減することによって、タンパク質（例えば、ＡＤＡＲ１のような酵素）による対応する核酸塩基の修飾が著しく改善され得ることが認められる。いくつかの実施形態では、本開示は、そのような第１の核酸塩基（例えば、本明細書で説明されているＢＡの様々な実施形態）を含むオリゴヌクレオチドを提供する。そのような第１の核酸塩基の例示的な実施形態は、本明細書で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、そのような第１の核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドが、最大の相補性に関して別の核酸とアラインメントされる場合には、第１の核酸塩基は、Ａの反対側にある。いくつかの実施形態では、本開示の多くの実施形態に例示される通りの第１の核酸塩基の反対側のそのようなＡを、本開示の技術を使用して効率的に修飾し得る。

いくつかの実施形態では、環ＢＡは、部分

（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、部分

（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、部分－Ｘ^１

（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、部分－Ｘ^１

（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、糖に結合している。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｎ（－）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（－）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｏ）－ではない。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｏ）－であり、例えば、同じヌクレオチド単位の一部と（例えば、同じＢＡ単位内（例えば、Ｘ^５の水素結合ドナー（例えば、－ＯＨ、ＳＨ等）と））分子内水素結合を形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（＝ＮＨ）－である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、部分

（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５’は、－ＮＨ－である。

いくつかの実施形態では、ＢＡは、任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＣ又はその互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は任意選択的に保護されたＣである。いくつかの実施形態では、ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は任意選択的に保護されたＣの互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＢＡは、Ｃである、いくつかの実施形態では、ＢＡは、置換されたＣである。いくつかの実施形態では、ＢＡは、保護されたＣである。いくつかの実施形態では、ＢＡは、置換されたＣの互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＢＡは、保護されたＣの互変異性体である。

いくつかの実施形態では、環ＢＡは、式ＢＡ－Ｉ：

（式中、
環ＢＡは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員の単環式、二環式、又は多環式の飽和、部分飽和又は芳香環であり；
各

は、独立して、単結合又は二重結合であり；
Ｘ^１は、－Ｎ（－）－又は－Ｃ（－）＝であり；
Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ^Ｂ２）＝、又は－Ｃ（ＯＲ^Ｂ２）＝（式中、Ｒ^Ｂ２は、－Ｌ^Ｂ２－Ｒ’である）であり；
Ｘ^３は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３）－又は－Ｎ＝（式中、Ｒ^Ｂ３は、－Ｌ^Ｂ３－Ｒ’である）であり；
Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）＝、－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^Ｂ４）_２）＝、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）_２－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ４）－（式中、各Ｒ^Ｂ４は、独立して、－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１であるか、又は同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４は合わせて、＝Ｏ、＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１）_２、＝Ｎ－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１、又は任意選択的に置換された＝ＣＨ_２若しくは＝ＮＨ（式中、各Ｒ^Ｂ４１は、独立して、Ｒ’である）を形成する）であり；
Ｌ^Ｂ２、Ｌ^Ｂ３、及びＬ^Ｂ４の各々は、独立して、Ｌ^Ｂであり；
各Ｌ^Ｂは、独立して、共有結合、又は０～６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された二価Ｃ_１～１０飽和若しくは部分不飽和鎖であり、１つ又は複数のメチレン単位は、任意選択的に且つ独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員の単環式、二環式、又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、又は－ＳＯ_２Ｒであり；且つ
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ_１～２０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～２０ヘテロ脂肪族、Ｃ_６～２０アリール、Ｃ_６～２０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_６～２０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であるか、又は：
２つのＲ基は、任意選択的に且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員の単環式、二環式、若しくは多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、又は多環式環を形成する）
の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉの１つ）は、式ＢＡ－Ｉ－ａ：

の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａなどの１つ）は、式ＢＡ－Ｉ－ｂ：

の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉの１つ）は、式ＢＡ－ＩＩ：

（式中、
Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）_２－、－Ｎ（Ｒ^Ｂ５）－、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）＝、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｎ＝であり、各Ｒ^Ｂ５は、独立して、ハロゲン、又は－Ｌ^Ｂ５－Ｒ^Ｂ５１であり、Ｒ^Ｂ５１は、－Ｒ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、－ＯＲ’、又は－ＳＲ’であり；
Ｌ^Ｂ５は、Ｌ^Ｂであり；且つ
それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）
の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－ＩＩ等の１つ）は、式ＢＡ－ＩＩ－ａ：

の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ等の１つ）は、式ＢＡ－ＩＩ－ｂ：

の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－ＩＩ等の１つ）は、式ＢＡ－ＩＩＩ：

（式中、
Ｘ^６は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６）＝、－Ｃ（ＯＲ^Ｂ６）＝、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６）_２－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｎ＝（式中、各Ｒ^Ｂ６は、独立して、－Ｌ^Ｂ６－Ｒ^Ｂ６１であるか、又は同じ原子上の２つのＲ^Ｂ６は合わせて、＝Ｏ、＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ６－Ｒ^Ｂ６１）_２、＝Ｎ－Ｌ^Ｂ６－Ｒ^Ｂ６１、又は任意選択的に置換された＝ＣＨ_２若しくは＝ＮＨを形成する（式中、各Ｒ^Ｂ６１は、独立して、Ｒ’である））であり；
Ｌ^Ｂ６は、Ｌ^Ｂであり；且つ
それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）
の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ等の１つ）は、式ＢＡ－ＩＩＩ－ａ：

の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ等の１つ）は、式ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ：

の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－ＩＩ等の１つ）は、式ＢＡ－ＩＶ：

（式中、
環ＢＡ^Ａは、０～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～１４員の単環式、二環式、又は多環式環であり；且つ
それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）
の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ等の１つ）は、式ＢＡ－ＩＶ－ａ：

の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ等の１つ）は、式ＢＡ－ＩＶ－ｂ：

の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＶ等の１つ）は、式ＢＡ－Ｖ：

の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－Ｖ等の１つ）は、式ＢＡ－Ｖ－ａ：

の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ（例えば、式ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ等の１つ）は、式ＢＡ－Ｖ－ａ：

の構造を有する。

いくつかの実施形態では、環ＢＡは、式ＢＡ－ＶＩ：

（式中、
Ｘ^１’は、－Ｎ（－）－又は－Ｃ（－）＝であり；
Ｘ^２’は、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｒ^Ｂ２’）＝（式中、Ｒ^Ｂ２’は、－Ｌ^Ｂ２’－Ｒ’である）であり；
各

は、独立して、単結合又は二重結合であり；
Ｘ^３’は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３’）－又は－Ｎ＝（式中、Ｒ^Ｂ３’は、－Ｌ^Ｂ３’－Ｒ’である）であり；
Ｘ^４’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４’）＝、－Ｃ（ＯＲ^Ｂ４’）＝、－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^Ｂ４’）_２）＝、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４’）_２－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ４’）－（式中、各Ｒ^Ｂ４’は、独立して、－Ｌ^Ｂ４’－Ｒ^Ｂ４１’であるか、又は同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４’は合わせて、＝Ｏ、＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ４’－Ｒ^Ｂ４１’）_２、＝Ｎ－Ｌ^Ｂ４’－Ｒ^Ｂ４１’、又は任意選択的に置換された＝ＣＨ_２、又は＝ＮＨを形成する（式中、各Ｒ^Ｂ４１’は、独立して、－Ｒ’である））であり；
Ｘ^５’は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ５’）－又は－Ｎ＝（式中、Ｒ^Ｂ５’は、－Ｌ^Ｂ５’－Ｒ’である）であり；
Ｘ^６’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６’）＝、－Ｃ（ＯＲ^Ｂ６’）＝、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６’）_２－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｎ＝（式中、各Ｒ^Ｂ６’は、独立して、－Ｌ^Ｂ６’－Ｒ^Ｂ６１’であるか、又は同じ原子上の２つのＲ^Ｂ６’は合わせて、＝Ｏ、＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ６’－Ｒ^Ｂ６１’）_２、＝Ｎ－Ｌ^Ｂ６’－Ｒ^Ｂ６１’、又は任意選択的に置換された＝ＣＨ_２若しくは＝ＮＨを形成する（式中、各Ｒ^Ｂ６１’は、独立して、Ｒ’である））であり；
Ｘ^７’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ７’）＝、－Ｃ（ＯＲ^Ｂ６’）＝、－Ｃ（Ｒ^Ｂ７’）_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^Ｂ７’）－、又は－Ｎ＝（式中、各Ｒ^Ｂ７’は、独立して、－Ｌ^７’－Ｒ^Ｂ７１’であるか、又は同じ原子上の２つのＲ^Ｂ７’は合わせて、＝Ｏ、＝Ｃ（－Ｌ^７’－Ｒ^Ｂ７１’）_２、＝Ｎ－Ｌ^７’－Ｒ^Ｂ７１’、又は任意選択的に置換された＝ＣＨ２若しくは＝ＮＨを形成する（式中、各Ｒ^Ｂ７１’は、独立して、Ｒ’である））であり；
Ｌ^Ｂ２’、Ｌ^Ｂ３’、Ｌ^Ｂ４’、Ｌ^Ｂ５’、及びＬ^Ｂ６’の各々は、独立して、Ｌ^Ｂであり；且つ
それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書で説明されいてる通りである）
の構造を有する。

いくつかの実施形態では、

は、単結合である。いくつかの実施形態では、

は、二重結合である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｎ（－）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（－）＝である。

いくつかの実施形態では^、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ２’）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、－Ｃ（ＯＲ^Ｂ２）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、－ＣＨ＝である。

いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ２は、共有結合である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ２は、保護基であり、例えば、オリゴヌクレオチド合成に好適なヒドロキシル保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ２は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ２は、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、－Ｎ＝である。

いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ３は、共有結合である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ３は、保護基であり、例えば、オリゴヌクレオチド合成に好適なアミノ酸保護基（例えば、Ｂｚ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ３は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ３は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ３は、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（ＯＲ^Ｂ４）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^Ｂ４）_２）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（－ＮＨＲ^Ｂ４）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（－ＮＨＲ’）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（－ＮＨＲ’）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）_２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｏ）－（式中、Ｏは、分子内水素結合を形成する）である。いくつかの実施形態では、Ｏは、同じＢＡのＸ^５の水素結合ドナーと水素結合を形成する。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（（＝ＮＲ^Ｂ４）－（式中、Ｎは、分子内水素結合を形成する）である。いくつかの実施形態では、Ｎは、同じＢＡのＸ^５の水素結合ドナーと水素結合を形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４は、－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１である。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４は合わせて、＝Ｏ、＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１）_２、＝Ｎ－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１、又は任意選択的に置換された＝ＣＨ_２若しくは＝ＮＨを形成する。

いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４は合わせて、＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４は合わせて、＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１）_２を形成する。いくつかの実施形態では、＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１）_２は、＝ＣＨ－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１である。いくつかの実施形態では、＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１）_２は、＝ＣＨＲ’である。いくつかの実施形態では、＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１）_２は、＝ＣＨＲである。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４は合わせて、＝Ｎ－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１を形成する。いくつかの実施形態では、＝Ｎ－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１は、＝Ｎ－Ｒである。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４は合わせて、＝ＣＨ_２を形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４は合わせて、＝ＮＨを形成する。いくつかの実施形態では、形成された基は、オリゴヌクレオチド合成のための好適な保護基（例えば、アミノ保護基）である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１）_２）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（－Ｎ＝ＣＨ－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（－Ｎ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ_３）_２）＝である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^４（例えば、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、＝Ｃ（Ｒ）－等）のＲは、例えば、Ｘ^５の別のＲと任意選択的に合わせて、本明細書で説明されている通りの環を形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４は、－Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４は、保護基であり、例えば、オリゴヌクレオチド合成に好適なアミノ又はヒドロキシル保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－（４－ニトロフェニル）である。

いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ４は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ４は、共有結合ではない。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのメチレン単位は、－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのメチレン単位は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ４は、任意選択的に置換された－Ｎ＝ＣＨ－であるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４１は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４１は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４１は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）_２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－ＣｈＲ^Ｂ５－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ５）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－Ｃ（Ｏ）－である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｌ^Ｂ５－Ｒ^Ｂ５１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｌ^Ｂ５－Ｒ^Ｂ５１（式中、Ｒ^Ｂ５１は、Ｒ’、－ＮＨＲ’、－ＯＨ、又は－ＳＨである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｌ^Ｂ５－Ｒ^Ｂ５１（式中、Ｒ^Ｂ５１は、－ＮＨＲ、－ＯＨ、又は－ＳＨである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｌ^Ｂ５－Ｒ^Ｂ５１（式中、Ｒ^Ｂ５１は、－ＮＨ_２、－ＯＨ、又は－ＳＨである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｂ５１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－ＣＨ_２ＯＨである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^４が－Ｃ（Ｏ）－である場合には、Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）_２－、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）＝、又は－Ｎ（Ｒ^Ｂ５）－（式中、Ｒ^Ｂ５は、－Ｌ^Ｂ５－Ｒ^Ｂ５１であり、Ｒ^Ｂ５１は、－ＮＨＲ’、－ＯＨ、又は－ＳＨである）である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｏ）－であり、且つＲ^Ｂ５１は、Ｘ^４のＯと水素結合を形成する水素結合ドナーであるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ５は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ５は、－Ｃ（Ｏ）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ５は、－Ｏ－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ５は、－ＯＣ（Ｏ）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ５は、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）－であるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５１は、－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５１は、－Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５１は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５１は、－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５１は、－ＮＨＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５１は、－ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５１は、－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５１は、－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５１は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５１は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５１は、－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５１は、－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５１は、－ＳＨである。いくつかの実施形態にでは、Ｒは、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｂ５１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｐｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^Ｂ５１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、Ｘ^１に直接的に結合しており、環ＢＡは、５員である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^６は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^６は、－ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^６は、－Ｃ（ＯＲ^Ｂ６）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^６は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６）_２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^６は、－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^６は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^６は、－Ｎ＝である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６は、－Ｌ^Ｂ６－Ｒ^Ｂ６１である。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ６は合わせて、＝Ｏ、＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ６－Ｒ^Ｂ６１）_２、＝Ｎ－Ｌ^Ｂ６－Ｒ^Ｂ６１、又は任意選択的に置換された＝ＣＨ_２若しくは＝ＮＨを形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ６は合わせて、＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ６は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６は、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６は、保護基であり、例えば、オリゴヌクレオチド合成に好適なアミノ又はヒドロキシル保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６は、Ｒである。いくつかの実施形態では、

いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ６は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ６は、任意選択的に置換されたＣ_１～１０アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ６は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－（４－ニトロフェニル）である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６１は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６１は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６１は、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、環ＢＡ^Ａは、５員である。いくつかの実施形態では、環ＢＡ^Ａは、５員である。いくつかの実施形態では、環ＢＡ^Ａは、１個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環ＢＡ^Ａは、２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１’は、－Ｎ（－）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１’は、－Ｃ（－）＝である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^２’は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ２’）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２’は、－ＣＨ＝である。

いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ２’は、共有結合である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ２’は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ２’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ２’は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘ^２’は、－ＣＨ＝である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^３’は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３’）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３’は、－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３’は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３’は、－Ｎ＝である。

いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ３’は、共有結合である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ３’は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ３’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ３’は、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４’）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（ＯＲ^Ｂ４’）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^Ｂ４’）_２）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（－ＮＨＲ^Ｂ４’）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（－ＮＨＲ’）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４’）_２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ４’）－である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４’は、－Ｌ^Ｂ４’－Ｒ^Ｂ４１’である。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４’は合わせて、＝Ｏ、＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ４’－Ｒ^Ｂ４１’）_２、＝Ｎ－Ｌ^Ｂ４’－Ｒ^Ｂ４１’、又は任意選択的に置換された＝ＣＨ_２若しくは＝ＮＨを形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４’は合わせて、＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４’を合わせて、＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ４’－Ｒ^Ｂ４１’）_２を形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４’は合わせて、＝Ｎ－Ｌ^Ｂ４’－Ｒ^Ｂ４１’を形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４’は合わせて、＝ＣＨ_２を形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ４’は合わせて、＝ＮＨを形成する。いくつかの実施形態では、形成された基は、オリゴヌクレオチド合成のための好適な保護基（例えば、アミノ保護基）である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ４’－Ｒ^Ｂ４１’）_２）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（－Ｎ＝ＣＨ－Ｌ^Ｂ４’－Ｒ^Ｂ４１’）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、－Ｃ（－Ｎ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ_３）_２）＝である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４’は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４’は、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４’は、保護基であり、例えば、オリゴヌクレオチド合成に好適なアミノ又はヒドロキシル保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４’は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４’は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－（４－ニトロフェニル）である。

いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ４’は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ４’は、任意選択的に置換されたＣ_１～１０アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ４’は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４１’は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４１’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４１’は、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^５’は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ５’）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５’は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５’は、－Ｎ＝である。

いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ５’は、共有結合である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５’は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５’は、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^６’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６’）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^６’は、－ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^６’は、－Ｃ（ＯＲ^Ｂ６’）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^６’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６’）_２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^６’は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^６’は、－Ｎ＝である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６’は、－Ｌ^Ｂ６’－Ｒ^Ｂ６１’である。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ６’は合わせて、＝Ｏ、＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ６’－Ｒ^Ｂ６１’）_２、＝Ｎ－Ｌ^Ｂ６’－Ｒ^Ｂ６１’、又は任意選択的に置換された＝ＣＨ_２若しくは＝ＮＨを形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ６’は合わせて、＝Ｏを形成する。

いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ６’は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ６’は、任意選択的に置換されたＣ_１～１０アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ６’は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６’は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６’は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６’は、保護基であり、例えば、オリゴヌクレオチド合成に好適なアミノ又はヒドロキシル保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６’は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６’は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－（４－ニトロフェニル）である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６１’は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６１’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ６１’は、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^７’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ７’）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^７’は、－ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^７’は、－Ｃ（ＯＲ^Ｂ７’）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^７’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ７’）_２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^７’は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^７’は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ７’）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^７’は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^７’は、－Ｎ＝である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ７’は、－Ｌ^７’－Ｒ^Ｂ７１’である。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ７’は合わせて、＝Ｏ、＝Ｃ（－Ｌ^７’－Ｒ^Ｂ７１’）_２、＝Ｎ－Ｌ^７’－Ｒ^Ｂ７１’、又は任意選択的に置換された＝ＣＨ_２若しくは＝ＮＨを形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ^Ｂ７’は合わせて、＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態では、Ｌ^７’は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ７’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ７’は、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ７１’は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ７１’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ７１’は、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された二価Ｃ_１～１０飽和又は部分不飽和脂肪族鎖であり、１つ又は複数のメチレン単位は、任意選択的に且つ独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂは、１～６個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された二価Ｃ_１～１０飽和又は部分不飽和ヘテロ脂肪族鎖であり、１つ又は複数のメチレン単位は、任意選択的に且つ独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、少なくともメチレン単位は置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換されたＣ_１～１０アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂは、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのメチレン単位は、－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのメチレン単位は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのメチレン単位は、－Ｃｙ－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－Ｎ＝ＣＨ－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂは、－Ｏ－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂは、－ＯＣ（Ｏ）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂは、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）－であるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員の単環式、二環式、又は多環式の飽和、部分飽和、又は芳香族環である。－Ｃｙ－の好適な単環式単位は、本明細書で説明されている。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、単環式である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、二環式である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、多環式である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、０～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された二価３～１０員単環式の飽和又は部分不飽和環である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、０～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された二価５～１０員芳香環である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、フェニレンである。

いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－ＳＯ_２Ｒである。

いくつかの実施形態では、様々な構造におけるＲ’は、保護基（例えば、アミノ、ヒドロキシル等）であり、例えば、オリゴヌクレオチド合成に好適なものである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、４－ニトロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ_２ＣＨ_２－（４－ニトロフェニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＰｈ_２である。

いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ_１～２０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～２０ヘテロ脂肪族、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基である。いくつかの実施形態では、２つのＲ基は、任意選択的に且つ独立して、一緒になって共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、同一原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員の単環式、二環式、又は多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つの基を、任意選択的に且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員の単環式、二環式、又は多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、又は多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２つ以上の原子上の２つの基を、任意選択的に且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、単環式である。いくつかの実施形態では、形成される環は、二環式である。いくつかの実施形態では、形成される環は、多環式である。いくつかの実施形態では、それぞれの単環式環単位は、独立して、３～１０（例えば、３～８、３～７、３～６、５～１０、５～８、５～７、５～６、３、４、５、６、７、８、９、又は１０等）員であり、独立して、飽和、部分飽和、又は芳香族であり、且つ独立して、０～５個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環は、飽和である。いくつかの実施形態では、環は、部分飽和である。いくつかの実施形態では、環は、芳香族である。いくつかの実施形態では、形成される環は、１～５個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、形成される環は、１個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、形成される環は、２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素である。

いくつかの実施形態では、Ｒは、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～２０、Ｃ_１～１５、Ｃ_１～１０、Ｃ_１～８、Ｃ_１～６、Ｃ_１～５、Ｃ_１～４、Ｃ_１～３、又はＣ_１～２脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された脂環族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ_１～２０ヘテロ脂肪族である。

いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_６～２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_６～２０アリール脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_６～２０アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ_６～２０アリールヘテロ脂肪族である。

いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、部分飽和である。

いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、硫黄、ケイ素、及びリンから選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、及びケイ素から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、硫黄である。

当業者によって理解される通り、可変要素に関して説明されている実施形態は、様々な構造を提供するために容易に組み合わせられ得る。当業者はまた、可変要素に関して説明されている実施形態は、当該可変要素、例えば、Ｒ’ Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４、Ｒ^Ｂ５、Ｒ^Ｂ６、Ｒ^Ｂ２’、Ｒ^Ｂ３’、Ｒ^Ｂ４’、Ｒ^Ｂ５’、Ｒ^Ｂ６’等に関するＲの実施形態；Ｌ^Ｂ２、Ｌ^Ｂ３、Ｌ^Ｂ４、Ｌ^Ｂ５、Ｌ^Ｂ６、Ｌ^Ｂ２’、Ｌ^Ｂ３’、Ｌ^Ｂ４’、Ｌ^Ｂ５’、Ｌ^Ｂ６’等に関するＬ^Ｂの実施形態であり得る他の可変要素のために容易に利用され得ることを理解する。例示的な実施形態及びその組み合わせとして、本明細書で例示されている構造が挙げられるが、これに限定されない。ある特定の例を、下記で説明する。

例えば、いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｘ^４の－Ｃ（Ｏ）－におけるＯは、Ｒ^５の－Ｈ、例えば、－ＮＨＲ’における－Ｈ、Ｒ^５’の－ＯＨ又は－ＳＨと水素結合を形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ^５）＝である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５’は、－ＮＨＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－Ｌ^Ｂ５－ＮＨＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ５は、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、メチレン単位は、－Ｃ（Ｏ）－に置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂ５は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－ＣＨ_２Ｐｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、メチルである。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（－）＝であり、Ｘ^４は、＝Ｃ（－Ｎ（Ｒ^Ｂ４）_２）－である。いくつかの実施形態では、同じ原子（例えば、窒素原子）上の２つのＲ基は合わせて、任意選択的に置換された＝ＣＨ_２又は＝ＮＨを形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子（例えば、窒素原子）上の２つのＲ基は合わせて、任意選択的に置換された＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ４－Ｒ）_２、＝Ｎ－Ｌ^Ｂ４－Ｒを形成する。いくつかの実施形態では、形成される基は、＝ＣＨＮ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態では、形成される基は、＝ＣＨＮ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、＝Ｃ（－Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ_３）_２）－である。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ^Ｂ４）_２は、－ＮＲ^Ｂ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、且つＸ^３は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｘ^３は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３）－であり、且つＸ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｘ^３は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３）－であり、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）＝であり、且つＸ^５は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）＝である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^３’は、－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）_２－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４は、－Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）_２－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）_２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｘ^３は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３）－であり、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）＝であり、Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）＝であり、Ｘ^６は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４、及びＲ^Ｂ５の各々は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ３は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＢＡは、

である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｘ^３は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）_２－（式中、２つのＲ^Ｂ４は合わせて、＝Ｏを形成する）、又は＝Ｃ（－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１）_２、＝Ｎ－Ｌ^Ｂ４－Ｒ^Ｂ４１である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）＝である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４１又はＲ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、Ｒであり、それらの介在原子と合わせて、本明細書で説明されている通り任意選択的に置換された環を形成する。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｘ^３は、－Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^Ｂ４）_２）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、－Ｃ（－ＮＨＲ^Ｂ４）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）＝である。いくつかの実施形態では、１つのＲ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は合わせて、本明細書で説明されている通りの任意選択的に置換された環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素原子を有する任意選択的に置換された５員環である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。

いくつかの実施形態では、環ＢＡは、式ＢＡ－ＩＶ又はＢＡ－Ｖの構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、且つＸ^３は、－Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｘ^３は、－Ｎ＝であり、且つＸ^６は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６）＝である。いくつかの実施形態では、環ＢＡ^Ａは、５～６員である。いくつかの実施形態では、環ＢＡ^Ａは、単環式である。いくつかの実施形態では、環ＢＡ^Ａは、部分不飽和である。いくつかの実施形態では、環ＢＡ^Ａは、芳香族である。いくつかの実施形態では、環ＢＡ^Ａは、０～２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環ＢＡ^Ａは、１～２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環ＢＡ^Ａは、１個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環ＢＡ^Ａは、２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。

いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換された５員環である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、Ｘ^５に結合している。いくつかの実施形態では、Ｘ^４及びＸ^５の各々は、独立して、－ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｘ^３は、－ＮＨ－であり、Ｘ^４は、－ＣＨ＝であり、且つＸ^５は、－ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。

いくつかの実施形態では、環ＢＡは、式ＢＡ－ＶＩの構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｘ^１’は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２’は、－Ｃ（Ｏ）－であり、且つＸ^３’は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１’は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２’は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｘ^３’は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３）－であり、Ｘ^４’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４’）＝であり、Ｘ^５’は、－Ｎ＝であり、Ｘ^６’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６’）＝であり、且つＸ^７’は、－Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１’は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２’は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｘ^３’は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３）－であり、Ｘ^４’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４’）＝であり、Ｘ^５’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５’）＝であり、Ｘ^６’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６’）＝であり、且つＸ^７’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ７’）＝である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１’は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ２’）＝であり、且つＸ^３’は、－Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１’は、－Ｎ（－）－であり、Ｘ^２’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ２’）＝であり、Ｘ^３’は、－Ｎ＝であり、Ｘ^４’は、－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^Ｂ４’）_２）＝であり、Ｘ^５’は、－Ｎ＝であり、Ｘ^６’は、－Ｃ（Ｏ）－であり、且つＸ^７’は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ７’）－である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（－）＝であり、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、且つＸ^３は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（－）＝であり、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｘ^３は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３）－、－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^Ｂ４）_２）＝であり、且つＸ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（－）＝であり、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｘ^３は、－Ｎ（Ｒ^Ｂ３）－、－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^Ｂ４）_２）＝であり、Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）＝であり、且つＸ^６は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６）＝である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４、及びＲ^Ｂ６の各々は、独立して、－Ｈである。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、任意選択的に置換されたか又は保護された

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。

いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

の構造を有する。いくつかの実施形態で、Ｒ^Ｂ４は、任意選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態で、Ｒ^Ｂ４は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ４は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ５は、－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。いくつかの実施形態では、環ＢＡは、

である。

本明細書で説明されている通り、環ＢＡは、任意選択的に置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^２’、Ｘ^３’、Ｘ^４’、Ｘ^５’、Ｘ^６’、及びＸ^７’の各々は、これが－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である場合には、独立して且つ任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^２’、Ｘ^３’、Ｘ^４’、Ｘ^５’、Ｘ^６’、及びＸ^７’の各々は、これが－ＣＨ＝、－ＣＨ_２－、又は－ＮＨ－である場合には、独立して且つ任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^２’、Ｘ^３’、Ｘ^４’、Ｘ^５’、Ｘ^６’、及びＸ^７’の各々は、これが－ＣＨ＝である場合には、独立して且つ任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^２’、Ｘ^３’、Ｘ^４’、Ｘ^５’、Ｘ^６’、及びＸ^７’の各々は、これが－ＣＨ_２－である場合には、独立して且つ任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^２’、Ｘ^３’、Ｘ^４’、Ｘ^５’、Ｘ^６’、及びＸ^７’の各々は、これが－ＮＨ－である場合には、独立して且つ任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｘ^２’は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^６は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２’は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^３’は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^４’は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^５’は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^６’は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^７’は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である。

本明細書で実証される通り、いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側のある特定の核酸塩基（例えば、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００８Ｕ、Ｃ、Ａ等）を含む提供されるオリゴヌクレオチドは、特に、改善された編集効率（例えば、Ｕ等の参照核酸塩基と比較して）を提供し得る。いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドは、その３’側においてＩに連結されている。

いくつかの実施形態では、核酸塩基は、本明細書で説明されている通りの環ＢＡである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数の環ＢＡを含む。

いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドは、脱塩基であり、例えば、

の構造を有する脱塩基である。当業者によって理解され且つ様々なオリゴヌクレオチドにおいて実証される通り、脱塩基ヌクレオシドはまた、オリゴヌクレオチドの他の部分において利用されてもよく、オリゴヌクレオチドは、１つ複数（例えば、１、２、３、４、５、又はそれより多い）の任意選択的で連続的な脱塩基ヌクレオシドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ複数の任意選択的で連続的な脱塩基ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ただ１つの脱塩基ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、それぞれの脱塩基ヌクレオシドは、独立して、第１のドメイン又は第２のドメインの第１のサブドメイン中にある。いくつかの実施形態では、それぞれの脱塩基ヌクレオシドは、独立して、第１のドメイン中にある。いくつかの実施形態では、それぞれの脱塩基ヌクレオシドは、独立して、第２のドメインの第１のサブドメイン中にある。いくつかの実施形態では、脱塩基ヌクレオシドは、標的アデノシンの反対側にある。本明細書で実証される通り、単一の脱塩基ヌクレオシドは、各々が参照オリゴヌクレオチド中に核酸塩基を独立して含む１つ又は複数のヌクレオシドを置き換えてもよく、例えば、Ｌ０１０は、核酸塩基を含む１つのヌクレオシドを置き換えるために利用されてもよく、Ｌ０１２は、各々が核酸塩基を独立して含む１、２、又は３つのヌクレオシドを置き換えるために利用されてもよく、Ｌ０２８は、各々が核酸塩基を独立して含む１、２、又は３つのヌクレオシドを置き換えるために利用されてもよい。いくつかの実施形態では、塩基ヌクレオシドは、立体的に不規則な結合（例えば、立体的に不規則なホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を介してその３’側のすぐ隣のヌクレオシド（任意選択的に脱塩基である）に連結されている。いくつかの実施形態では、それぞれの塩基ヌクレオシドは、独立して、立体的に不規則な結合（例えば、立体的に不規則なホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を介してその３’側のすぐ隣のヌクレオシド（任意選択的に脱塩基である）に連結されている。

いくつかの実施形態では、標的アデニンの反対側の修飾された核酸塩基は、オリゴヌクレオチドの特性及び／又は活性を著しく改善させ得る。いくつかの実施形態では、反対側の位置の修飾された核酸塩基は、その隣（例えば、３’側）にＧがあるときでさえ、高い活性を提供し得、及び／又は他の核酸塩基（例えば、Ｃ）は、はるかに低い活性を提供するか、又は実質的に活性（activites）を検出しない。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、２つの２’－Ｈを含む１つ又は複数の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、２’－ＯＨを含む１つ又は複数の糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ又は複数の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、非環式糖（例えば、対応する環状糖のＣ２－Ｃ３結合を切断することによる）である。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の、独立して二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の、独立して２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、この数は、１である。いくつかの実施形態では、この数は、２である。いくつかの実施形態では、この数は、３である。いくつかの実施形態では、この数は、４である。いくつかの実施形態では、この数は、５である。いくつかの実施形態では、この数は、６である。いくつかの実施形態では、この数は、７である。いくつかの実施形態では、この数は、８である。いくつかの実施形態では、この数は、９である。いくつかの実施形態では、この数は、１０である。いくつかの実施形態では、この数は、１１である。いくつかの実施形態では、この数は、１２である。いくつかの実施形態では、この数は、１３である。いくつかの実施形態では、この数は、１４である。いくつかの実施形態では、この数は、１５である。いくつかの実施形態では、この数は、１６である。いくつかの実施形態では、この数は、１７である。いくつかの実施形態では、この数は、１８である。いくつかの実施形態では、この数は、１９である。いくつかの実施形態では、この数は、２０である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。

いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の全ての糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の全ての糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の全ての糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の、独立して２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の糖の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの修飾された糖は、それぞれ独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を有する糖から選択される。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、２’－Ｆ修飾された糖を含まない。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ又は複数の二環式糖及び／又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）を含む。いくつかの実施形態では、二環式糖及び／又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）のレベルは、個々に又は合わせて、２’－Ｆ修飾された糖のレベルと比較して相対的に高い。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の糖の約１％～９５％以下（例えば、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以下等）は、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の糖の約５０％以下は、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の、２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を含む修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の、２’－ＮＨ_２修飾を含む修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）を含む。

いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の糖の約１％～９５％以下（例えば、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以下等）は、２’－ＭＯＥを含む。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の糖の約５０％以下は、２’－ＭＯＥを含む。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中のどの糖も、２’－ＭＯＥを含まない。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中のヌクレオチド間結合の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の各ヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合又は中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中のホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中のホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、この数は、１以上である。いくつかの実施形態では、この数は、２以上である。いくつかの実施形態では、この数は、３以上である。いくつかの実施形態では、この数は、４以上である。いくつかの実施形態では、この数は、５以上である。いくつかの実施形態では、この数は、６以上である。いくつかの実施形態では、この数は、７以上である。いくつかの実施形態では、この数は、８以上である。いくつかの実施形態では、この数は、９以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１０以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１１以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１２以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１３以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１４以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１５以上である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、２つの第２のドメインヌクレオシドを連結するそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインのヌクレオチド間結合は、第２のドメインの２つのヌクレオシドに結合している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のヌクレオシド及び第２のドメイン中のヌクレオシドに結合しているヌクレオチド間結合は、第２のドメインのヌクレオチド間結合であると適切にみなされ得る。いくつかの実施形態で

は、高いパーセンテージ（例えば、Ｒｐのヌクレオチド間結合及び／又は天然のリン酸結合と比較して）のＳｐのヌクレオチド間結合は、改善された特性及び／又は活性（例えば、高い安定性及び／又は高いアデノシン編集活性）をもたらすことが観察された。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、ある特定のレベルのＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、レベルは、第２のドメイン中の全てのヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、第２のドメイン中の全てのキラルヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、第２のドメイン中の全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％又は約５０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５％又は約５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１０％又は約１０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１５％又は約１５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２０％又は約２０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２５％又は約２５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％又は約３０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３５％又は約３５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％又は約４０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４５％又は約４５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％又は約５０％以下である。いくつかの実施形態では、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～５個、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐのキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、この数は、約１又は約１以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約２又は約２以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約３又は約３以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約４又は約４以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約５又は約５以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約６又は約６以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約７又は約７以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約８又は約８以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約９又は約９以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約１０又は約１０以下である。

いくつかの実施形態では、第２のドメイン中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、Ｓｐ又はＲｐである。いくつかの実施形態では、高いレベルは、本明細書で説明されている通りのＳｐである。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数（例えば、約１～５個（例えば、約１、２、３、４、又は５個））は、Ｒｐである。

いくつかの実施形態では、第２のドメイン中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、Ｓｐ又はＲｐである。いくつかの実施形態では、高いレベルは、本明細書で説明されている通りのＳｐである。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数（例えば、約１～５個（例えば、約１、２、３、４、又は５個））は、Ｒｐである。

いくつかの実施形態では、ある特定の例に示される通り、第２のドメインは、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含み、その各々は、任意選択的に且つ独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の負に荷電していないヌクレオチド間結合の数は、約１～１０、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０である。いくつかの実施形態では、この数は、約１である。いくつかの実施形態では、この数は、約２である。いくつかの実施形態では、この数は、約３である。いくつかの実施形態では、この数は、約４である。いくつかの実施形態では、この数は、約５である。いくつかの実施形態では、２つ以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、連続している。いくつかの実施形態では、どの２つの負に荷電していないヌクレオチド間結合も、連続していない。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中の全ての負に荷電していないヌクレオチド間結合は、連続している（例えば、３つの連続した負に荷電していないヌクレオチド間結合）。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は２つ以上（例えば、約２、約３、約４個等）の連続した負に荷電していないヌクレオチド間結合は、第２のドメインの３’末端にある。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最後の２又は３又は４つのヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合ではない少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最後の２又は３又は４つのヌクレオチド間結合は、ｎ００１ではない少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含む。

いくつかの実施形態では、第２のドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｒｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最後の２つのヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの最後の２つのヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｒｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１等の中性のヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、天然のリン酸結合を含有しない。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、ＡＤＡＲタンパク質等のタンパク質をリクルートするか、そのリクルートメントを促進するか、又はそれに寄与する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、ＡＤＡＲタンパク質等のタンパク質をリクルートするか、又はこのタンパク質との相互作用を促進するか、若しくはそれに寄与する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、ＡＤＡＲのＲＮＡ結合ドメイン（ＲＢＤ）と接触する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、デアミナーゼ活性を有するＡＤＡＲの触媒ドメインと接触する。いくつかの実施形態では、様々な核酸塩基、糖、及び／又はヌクレオチド間結合が、タンパク質（例えば、ＡＤＡＲタンパク質）の１つ又は複数の残基と相互作用し得る。

いくつかの実施形態では、第２のドメインは、本明細書で説明されている通りの第１のサブドメインを含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、本明細書で説明されている通りの第２のサブドメインを含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、本明細書で説明されている通りの第３のサブドメインを含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、５’から３’に、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、及び第３のサブドメインを含むか、又はそれらからなる。そのようなサブドメインのある特定の実施形態を、下記で説明する。

第１のサブドメイン
本明細書で説明されている通り、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’から３’に、第１のドメイン及び第２のドメインを含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、５’から３’に、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、及び第３のサブドメインを含むか、又はそれらからなる。第１のサブドメインのある特定の実施形態を、例として下記で説明する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、修飾される（例えば、Ｉへの変換）ことになる標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを含む。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２０個（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等）の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約５～３０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約１０～３０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約１０～２０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約５～１５個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約１３～１６個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約６～１２個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約６～９個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約１～１０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約１～７個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約１～５個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約１～３個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、２個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、３個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、４個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、５個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、６個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、７個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、８個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、９個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１１個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１２個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１３個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１４個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１５個の核酸塩基の長さを有する。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、第２のドメインの約、又は少なくとも約５～９５％、１０％～９０％、２０％～８０％、３０％～７０％、４０％～７０％、４０％～６０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％～８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％～７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％～６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約９０％である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のミスマッチが第１のサブドメイン中に存在する。いくつかの実施形態では、１個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、２個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、３個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、４個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、５個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、６個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、７個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、８個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、９個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、１０個のミスマッチがある。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のゆらぎが第１のサブドメイン中に存在する。いくつかの実施形態では、１個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、２個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、３個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、４個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、５個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、６個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、７個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、８個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、９個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、１０個のゆらぎがある。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン領域中のオリゴヌクレオチド及び標的核酸の二重鎖は、各々がゆらぎではない１つ又は複数のミスマッチを独立して含む１つ又は複数のバルジを含む。いくつかの実施形態では、０～１０個（例えば、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、０～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のバルジがある。いくつかの実施形態では、この数は、０である。いくつかの実施形態では、この数は、１である。いくつかの実施形態では、この数は、２である。いくつかの実施形態では、この数は、３である。いくつかの実施形態では、この数は、４である。いくつかの実施形態では、この数は、５である。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、標的核酸と完全に相補的である。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数の修飾された核酸塩基を含む。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、例えば、オリゴヌクレオチドが標的核酸と二重鎖を形成する場合には、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを含む。反対側のヌクレオシド中の修飾された核酸塩基を含む好適な核酸塩基は、本明細書で説明されている。例えば、いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、Ｃ、Ｃの互変異性体、Ｕ、Ｕの互変異性体、Ａ、Ａの互変異性体、及びＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ、ＢＡ－Ｖ－ｂ、若しくはＢＡ－ＶＩの構造を有する環ＢＡ、又は環ＢＡの互変異性体であるか又はそれを含む核酸塩基から選択される任意選択的に置換されたか又は保護された核酸塩基である。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、２つの２’－Ｈを含む１つ又は複数の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、２’－ＯＨを含む１つ又は複数の糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、非環式糖（例えば、対応する環状糖のＣ２－Ｃ３結合を切断することによる）である。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の、独立して二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の、独立して２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、この数は、１である。いくつかの実施形態では、この数は、２である。いくつかの実施形態では、この数は、３である。いくつかの実施形態では、この数は、４である。いくつかの実施形態では、この数は、５である。いくつかの実施形態では、この数は、６である。いくつかの実施形態では、この数は、７である。いくつかの実施形態では、この数は、８である。いくつかの実施形態では、この数は、９である。いくつかの実施形態では、この数は、１０である。いくつかの実施形態では、この数は、１１である。いくつかの実施形態では、この数は、１２である。いくつかの実施形態では、この数は、１３である。いくつかの実施形態では、この数は、１４である。いくつかの実施形態では、この数は、１５である。いくつかの実施形態では、この数は、１６である。いくつかの実施形態では、この数は、１７である。いくつかの実施形態では、この数は、１８である。いくつかの実施形態では、この数は、１９である。いくつかの実施形態では、この数は、２０である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の全ての糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の全ての糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の全ての糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の、独立して２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の糖の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの修飾された糖は、それぞれ独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を有する糖から選択される。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のそれぞれの糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、二環式糖（例えば、ＬＮＡ）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を有する糖から独立して選択される約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の糖の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾（式中、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である）を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅを含む。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、２’－Ｆ修飾された糖を含まない。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数の二環式糖、及び／又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－ＯＨである）を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の２’－ＯＭｅ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、二環式糖及び／又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは－Ｈではない）のレベルは、個々に又は合わせて、２’－Ｆ修飾された糖のレベルと比較して相対的に高い。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の糖の約１％～９５％以下（例えば、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以下等）は、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の糖の約５０％以下は、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の、２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を含む修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、２’－ＮＨ_２修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）を含む。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の糖の約１％～９５％以下（例えば、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以下等）は、２’－ＭＯＥを含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の糖の約５０％以下は、２’－ＭＯＥを含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のどの糖も、２’－ＭＯＥを含まない。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、２’－Ｆ修飾された糖と比べて多くの２’－ＯＲ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖又は２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、３つのヌクレオシドのみを含み、これらの２つは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖であり、１つは、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾されたヌクレオシドは、第１のサブドメインの３’末端に存在しており、第２のサブドメインと連結している。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、ある糖は、２’－ＯＭｅ修飾されており、ある糖は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、３つのヌクレオシドのみを含み、これらのヌクレオシドは、Ｎ_２、Ｎ_３、及びＮ_４である。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のヌクレオチド間結合の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合又は中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の少なくとも約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の少なくとも約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の少なくとも約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、この数は、１以上である。いくつかの実施形態では、この数は、２以上である。いくつかの実施形態では、この数は、３以上である。いくつかの実施形態では、この数は、４以上である。いくつかの実施形態では、この数は、５以上である。いくつかの実施形態では、この数は、６以上である。いくつかの実施形態では、この数は、７以上である。いくつかの実施形態では、この数は、８以上である。いくつかの実施形態では、この数は、９以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１０以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１１以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１２以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１３以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１４以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１５以上である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、２つの第１のサブドメインヌクレオシドを連結するそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインのヌクレオチド間結合は、第１のサブドメインの

２つのヌクレオシドに結合している。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のヌクレオシド及び第２のサブドメイン中のヌクレオシドに結合しているヌクレオチド間結合は、第１のサブドメインのヌクレオチド間結合であると適切にみなされ得る。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のヌクレオシド及び第２のサブドメイン中のヌクレオシドに結合しているヌクレオチド間結合は、修飾されたヌクレオチド間結合であり；いくつかの実施形態では、これは、キラルヌクレオチド間結合であり；いくつかの実施形態では、これは、キラル制御され；いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐであり；いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、ある特定のレベルのＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、レベルは、第１のサブドメイン中の全てのヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、第１のサブドメイン中の全てのキラルヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、第１のサブドメイン中の全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％又は約５０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５％又は約５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１０％又は約１０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１５％又は約１５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２０％又は約２０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２５％又は約２５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％又は約３０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３５％又は約３５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％又は約４０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４５％又は約４５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％又は約５０％以下である。いくつかの実施形態では、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～５個、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐのキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、この数は、約１又は約１以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約２又は約２以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約３又は約３以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約４又は約４以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約５又は約５以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約６又は約６以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約７又は約７以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約８又は約８以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約９又は約９以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約１０又は約１０以下である。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、Ｓｐ又はＲｐである。いくつかの実施形態では、高いレベルは、本明細書で説明されている通りのＳｐである。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数（例えば、約１～５個（例えば、約１、２、３、４、又は５個））は、Ｒｐである。

いくつかの実施形態では、ある特定の例に示される通り、第１のサブドメインは、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含み、この各々は、任意選択的に且つ独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の負に荷電していないヌクレオチド間結合の数は、約１～１０、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０である。いくつかの実施形態では、この数は、約１である。いくつかの実施形態では、この数は、約２である。いくつかの実施形態では、この数は、約３である。いくつかの実施形態では、この数は、約４である。いくつかの実施形態では、この数は、約５である。いくつかの実施形態では、２つ以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、連続している。いくつかの実施形態では、どの２つの負に荷電していないヌクレオチド間結合も、連続していない。いくつかの実施形態では、第１のサブドメイン中の全ての負に荷電していないヌクレオチド間結合は、連続している（例えば、３つの連続した負に荷電していないヌクレオチド間結合）。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は２つ以上（例えば、約２、約３、約４個等）の連続した負に荷電していないヌクレオチド間結合は、第１のサブドメインの３’末端にある。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの最後の２又は３又は４つのヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合ではない少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの最後の２又は３又は４つのヌクレオチド間結合は、ｎ００１ではない少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｒｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｒｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１等の中性のヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、天然のリン酸結合を含有しない。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の２’－ＯＭｅ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の２’－ＭＯＥ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＭＯＥ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、５０％以上（例えば、５０％～１００％、５０％～９０％、５０～８０％、又は約５０％、６０％、６６％、７０％、７５％、８０％、９０％、又はより多く）の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、５０％以上（例えば、５０％～１００％、５０％～９０％、５０～８０％、又は約５０％、６０％、６６％、７０％、７５％、８０％、９０％、又はより多く）の２’－ＯＭｅ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、５０％以上（例えば、５０％～１００％、５０％～９０％、５０～８０％、又は約５０％、６０％、６６％、７０％、７５％、８０％、９０％、又はより多く）の２’－ＭＯＥ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、５０％以上（例えば、５０％～１００％、５０％～９０％、５０～８０％、又は約５０％、６０％、６６％、７０％、７５％、８０％、９０％、又はより多く）の、２つの２’－ＯＲ修飾された糖に結合したヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、５０％以上（例えば、５０％～１００％、５０％～９０％、５０～８０％、又は約５０％、６０％、６６％、７０％、７５％、８０％、９０％、又はより多く）の、２つの２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖に結合したヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合である。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、５’末端部分、例えば、約１～２０、１～１５、１～１０、３～８個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の核酸塩基の長さを有するものを含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、約３～６個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、長さは、１個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、２個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、３個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、４個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、５個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、６個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、７個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、８個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、９個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、１０個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、第１のサブドメインの５’末端核酸塩基を含む。

いくつかの実施形態では、５’末端部分は、２つの２’－Ｈを有する１つ又は複数の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、２’－ＯＨを有する１つ又は複数の糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分中の糖の１つ又は複数（例えば、約１～２０、１～１５、１～１０、３～８個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、５’末端部分中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される。

いくつかの実施形態では、修飾された糖のうちの１つ又は複数は、独立して、２’－Ｆ又は２’－ＯＲ（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖のうちの１つ又は複数は、独立して、２’－Ｆ又は２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、５’末端部分中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、又は２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、５’末端部分中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、又は２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、５’末端部分中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。

いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、５’末端部分のそれぞれのヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、５’末端部分は、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のゆらぎを含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、標的核酸に対して約６０～１００％（例えば、６６％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより高く）相補的である。いくつかの実施形態では、相補性は、６０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、７０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、７５％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、８０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、９０％以上である。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、３’末端部分、例えば、約１～２０、１～１５、１～１０、１～５、１～３、３～８個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個の核酸塩基の長さを有するものを含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、約１～３個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、長さは、１個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、２個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、３個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、４個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、５個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、６個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、７個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、８個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、９個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、１０個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、第１のサブドメインの３’末端核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、５’末端部分及び３’末端部分を含むか、又はそれらからなる。

いくつかの実施形態では、５’末端部分は、２つの２’－Ｈを有する１つ又は複数の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、２’－ＯＨを有する１つ又は複数の糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分中の糖の１つ又は複数（例えば、約１～２０、１～１５、１～１０、３～８個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、３’末端部分中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される。

いくつかの実施形態では、修飾された糖のうちの１つ又は複数は、独立して、２’－Ｆ、又は２’－ＯＲ（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖のうちの１つ又は複数は、独立して、２’－Ｆ又は２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、５’末端部分中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、又は２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、５’末端部分中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、又は２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、５’末端部分中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。

いくつかの実施形態では、５’末端部分と比較して、３’末端部分は、より高いレベル（数及び／又はパーセンテージにおいて）の２’－Ｆ修飾された糖及び／又は２つの２’－Ｈを含む糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）、及び／又はより低いレベル（数及び／又はパーセンテージにおいて）の他の種類の修飾された糖（例えば、二環式糖、及び／又は２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である））を含有する。いくつかの実施形態では、５’末端部分と比較して、３’末端部分は、より高いレベルの２’－Ｆ修飾された糖、及び／又はより低いレベルの２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含有する。いくつかの実施形態では、５’末端部分と比較して、３’末端部分は、より高いレベルの２’－Ｆ修飾された糖、及び／又はより低いレベルの２’－ＯＭｅ修飾された糖を含有する。いくつかの実施形態では、５’末端部分と比較して、３’末端部分は、より低いレベルの２’－Ｆ修飾された糖、及び／又はより高いレベルの２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含有する。いくつかの実施形態では、５’末端部分と比較して、３’末端部分は、より低いレベルの２’－Ｆ修飾された糖、及び／又はより高いレベルの２’－ＯＭｅ修飾された糖を含有する。いくつかの実施形態では、５’末端部分と比較して、３’末端部分は、より高いレベルの天然のＤＮＡ糖、及び／又はより低いレベルの２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含有する。いくつかの実施形態では、５’末端部分と比較して、３’末端部分は、より高いレベルの天然のＤＮＡ糖、及び／又はより低いレベルの２’－ＯＭｅ修飾された糖を含有する。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、低いレベル（例えば、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、若しくは１０％以下、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個以下）の、二環式糖又は２’－ＯＲを含む糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族（例えば、メチル）である）である修飾された糖を含有する。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、二環式糖又は２’－ＯＲを含む糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族（例えば、メチル）である）である修飾された糖を含有しない。

いくつかの実施形態では、１つ又は複数の修飾された糖は、独立して、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、どの修飾された糖も、２’－ＯＭｅ又は他の２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含まない。いくつかの実施形態では、３’末端部分のそれぞれの糖は、独立して、２つの２’－Ｈ又は２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、１、２、３、４、又は５個の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、１～３個の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、１、２、３、４、又は５個の天然のＤＮＡ糖を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、１～３個の天然のＤＮＡ糖を含む。

いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、３’末端部分のそれぞれのヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、３’－末端部分は、５’末端部分と比較して高いレベル（数及び／又はパーセンテージにおいて）のＲｐのヌクレオチド間結合及び／又は天然のリン酸結合を含有する。

いくつかの実施形態では、３’末端部分は、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のゆらぎを含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、標的核酸に対して約６０～１００％（例えば、６６％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより高く）相補的である。いくつかの実施形態では、相補性は、６０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、７０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、７５％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、８０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、９０％以上である。

いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、ＡＤＡＲタンパク質（例えば、ＡＤＡＲ１、ＡＤＡＲ２）等のタンパク質をリクルートするか、そのリクルートメントを促進するか、又はそれに寄与する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、ＡＤＡＲタンパク質等のタンパク質をリクルートするか、又はそれとの相互作用を促進するか若しくはそれに寄与する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、ＡＤＡＲのＲＮＡ結合ドメイン（ＲＢＤ）と接触する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、デアミナーゼ活性を有するＡＤＡＲの触媒ドメインと接触する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、ＡＤＡＲ１のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、ＡＤＡＲ２のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインの様々な核酸塩基、糖、及び／又はヌクレオチド間結合は、タンパク質（例えば、ＡＤＡＲタンパク質）の１つ又は複数の残基と相互作用し得る。

第２のサブドメイン
本明細書で説明されている通り、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’から３’に、第１のドメイン及び第２のドメインを含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、５’から３’に、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、及び第３のサブドメインを含むか、又はそれらからなる。第２のサブドメインのある特定の実施形態を、例として下記で説明する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、修飾される（例えば、Ｉへの変換）ことになる標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、標的アデノシンの反対側にただ１つのヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの標的アデノシンの反対側のそれぞれのヌクレオシドは、第２のサブドメインである。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、約１～１０、１～５、１～３個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、約１～１０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、約１～５個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、約１～３個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、１個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、２個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、３個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の全てのヌクレオシドは、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のミスマッチが第２のサブドメイン中に存在する。いくつかの実施形態では、１個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、２個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、３個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、４個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、５個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、６個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、７個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、８個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、９個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、１０個のミスマッチがある。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、ただ１個のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、ただ２個のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、ただ２個のミスマッチを含み、１個のミスマッチは、標的アデノシンとその反対側のヌクレオシドとの間にあり、及び／又は１個のミスマッチは、標的アデノシンの隣のヌクレオシドとオリゴヌクレオチド中のその対応するヌクレオシドとの間にある。いくつかの実施形態では、標的アデノシンの隣のヌクレオシドとオリゴヌクレオチド中のその対応するヌクレオシドとの間のミスマッチは、ゆらぎである。いくつかの実施形態では、ゆらぎは、Ｉ－Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｃは、標的アデノシンの隣にあり、例えば、その３’側のすぐ隣にある。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のゆらぎが第２のサブドメイン中に存在する。いくつかの実施形態では、１個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、２個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、３個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、４個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、５個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、６個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、７個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、８個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、９個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、１０個のゆらぎがある。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン領域中のオリゴヌクレオチド及び標的核酸の二重鎖は、各々がゆらぎではない１つ又は複数のミスマッチを独立して含む１つ又は複数のバルジを含む。いくつかの実施形態では、０～１０個（例えば、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、０～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のバルジがある。いくつかの実施形態では、この数は、０である。いくつかの実施形態では、この数は、１である。いくつかの実施形態では、この数は、２である。いくつかの実施形態では、この数は、３である。いくつかの実施形態では、この数は、４である。いくつかの実施形態では、この数は、５である。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、標的核酸と完全に相補的である。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、１つ又は複数の修飾された核酸塩基を含む。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、例えば、オリゴヌクレオチドが標的核酸と二重鎖を形成する場合には、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを含む。反対側のヌクレオシド中の修飾された核酸塩基を含む好適な核酸塩基は、本明細書で説明されている。例えば、いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、Ｃ、Ｃの互変異性体、Ｕ、Ｕの互変異性体、Ａ、Ａの互変異性体、及びＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ、ＢＡ－Ｖ－ｂ、若しくはＢＡ－ＶＩの構造を有する環ＢＡ、又は環ＢＡの互変異性体であるか又はそれを含む核酸塩基から選択される任意選択的に置換されたか又は保護された核酸塩基である。例えば、いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、

から選択される。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、

である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、

である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、

である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、

である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、

である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、

である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、

である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、

である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、

である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、

である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、

である。いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、

である。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、反対側の核酸塩基の隣に修飾された核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、これは、５’側にある。いくつかの実施形態では、これは、３’側にある。いくつかの実施形態では、それぞれの側に、独立して、修飾された核酸塩基がある。特に、本開示は、反対側の核酸塩基に隣接する（例えば、その隣にある）核酸塩基が、標的核酸、オリゴヌクレオチド、及び／又はその二重鎖の認識、結合、相互作用、及び／又は修飾に対する破壊（例えば、立体障害）を引き起こす可能性があることを認める。いくつかの実施形態では、破壊は、隣接するＧと関連する。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｇを置き換え得、且つＧと比較して改善された安定性及び／又は活性をもたらし得る核酸塩基を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、隣接する核酸塩基（例えば、反対側のヌクレオシドの３’側のすぐ隣のヌクレオシド）は、ヒポキサンチンである（破壊（例えば、立体障害）及び／又はＣとのゆらぎの塩基対形成の形成を低減するためにＧを置き換える）。いくつかの実施形態では、隣接する核酸塩基は、ヒポキサンチンの誘導体である。いくつかの実施形態では、３’側のすぐ隣のヌクレオシドは、式ＢＡ－ＶＩの構造を有する環ＢＡであるか又はそれを含む核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、隣接する核酸塩基は、

である。いくつかの実施形態では、隣接する核酸塩基は、

である。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、２つの２’－Ｈを含む１つ又は複数の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、２’－ＯＨを含む１つ又は複数の糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、１つ又は複数の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、非環式糖（例えば、対応する環状糖のＣ２－Ｃ３結合を切断することによる）である。いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドは、ＵＮＡ糖等の非環式糖を含む。いくつかの実施形態では、そのような非環式糖は、タンパク質が標的アデノシン上で修飾を行うための柔軟性を提供する。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から独立して選択される約１～１０個（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の低いレベル（例えば、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、若しくは１０％以下、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個以下）の糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾（式中、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である）を含有しない。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅを含有しない。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の高いレベル（例えば、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは９５％、９９％超、又は１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個超）の糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾（式中、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である）を含有する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅを含む。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾された糖を含む。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の高いレベル（例えば、約６０～１００％、又は約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、若しくは１００％）又は全ての糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、２つの２’－Ｈを含む糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）、又は２’－ＯＨを含む糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の高いレベル（例えば、約６０～１００％、又は約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、若しくは１００％）又は全ての糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖、又は天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の高いレベル（例えば、約６０～１００％、又は約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、若しくは１００％）又は全ての糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖及び天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、レベルは、１００％である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、１、２、３、４、又は５個の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、２つの２’－Ｈを含む１、２、３、４、又は５個の糖を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、１、２、３、４、又は５個の天然のＤＮＡ糖を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、２’－ＯＨを含む１、２、３、４、又は５個の糖を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、１、２、３、４、又は５個の天然のＲＮＡ糖を含む。いくつかの実施形態では、数は、１である。いくつかの実施形態では、数は、２である。いくつかの実施形態では、数は、３である。いくつかの実施形態では、数は、４である。いくつかの実施形態では、数は、５である。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の低いレベル（例えば、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、若しくは１０％以下、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個以下）の糖は、独立して、２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－Ｆを含有しない。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－Ｆを含有しない。

いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの糖（「反対側の糖」）、反対側のヌクレオシドの５’側の隣のヌクレオシドの糖（「５’側の隣の糖」）、及び／又は反対側のヌクレオシドの３’側の隣のヌクレオシドの糖（「３’側の隣の糖」）は、独立して且つ任意選択的に、２’－Ｆ修飾された糖、２つの２’－Ｈを含む糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）、又は２’－ＯＨを含む糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）である。いくつかの実施形態では、反対側の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、反対側の糖は、２つの２’－Ｈを含む糖である。いくつかの実施形態では、反対側の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、反対側の糖は、２’－ＯＨを含む糖である。いくつかの実施形態では、反対側の糖は、天然のＲＮＡ糖である。例えば、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中の５’側の隣の糖、反対側の糖、及び３’側の隣の糖の各々は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、５’側の隣の糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、反対側の糖及び３’側の隣の糖の各々は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。

いくつかの実施形態では、５’側の隣の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、５’側の隣の糖は、２つの２’－Ｈを含む糖である。いくつかの実施形態では、５’側の隣の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、５’側の隣の糖は、２’－ＯＨを含む糖である。いくつかの実施形態では、５’側の隣の糖は、天然のＲＮＡ糖である。

いくつかの実施形態では、３’側の隣の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、３’側の隣の糖は、２つの２’－Ｈを含む糖である。いくつかの実施形態では、３’側の隣の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、３’側の隣の糖は、２’－ＯＨを含む糖である。いくつかの実施形態では、３’側の隣の糖は、天然のＲＮＡ糖である。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の糖の約１％～９５％以下（例えば、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以下等）は、２’－ＭＯＥを含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の糖の約５０％以下は、２’－ＭＯＥを含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のどの糖も、２’－ＭＯＥを含まない。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、約１～１０個（例えば、約１～５、１～４、１～３、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のヌクレオチド間結合の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の各ヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合又は中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の少なくとも約１～１０個（例えば、約１～５、１～４、１～３、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の少なくとも約１～１０個（例えば、約１～５、１～４、１～３、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の少なくとも約１～１０個（例えば、約１～５、１～４、１～３、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、この数は、１以上である。いくつかの実施形態では、この数は、２以上である。いくつかの実施形態では、この数は、３以上である。いくつかの実施形態では、この数は、４以上である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、２つの第２のサブドメインヌクレオシドを連結するそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインのヌクレオチド間結合は、第２のサブドメインの２つのヌクレオシドに結合している。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のヌクレオシド及び第１又は第３のサブドメイン中のヌクレオシドに結合しているヌクレオチド間結合は、第２のサブドメインのヌクレオチド間結合であると適切にみなされ得る。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のヌクレオシド及び第１又は第３のサブドメイン中のヌクレオシドに結合しているヌクレオチド間結合は、修飾されたヌクレオチド間結合であり；いくつかの実施形態では、これは、キラルヌクレオチド間結合であり；いくつかの実施形態では、これは、キラル制御され；いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐであり；いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、ある特定のレベルのＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、レベルは、第２のサブドメイン中の全てのヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、第２のサブドメイン中の全てのキラルヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、第２のサブドメイン中の全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％又は約５０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５％又は約５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１０％又は約１０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１５％又は約１５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２０％又は約２０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２５％又は約２５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％又は約３０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３５％又は約３５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％又は約４０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４５％又は約４５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％又は約５０％以下である。いくつかの実施形態では、１～１０個（例えば、約１～５、１～４、１～３、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐのキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、この数は、約１又は約１以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約２又は約２以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約３又は約３以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約４又は約４以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約５又は約５以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約６又は約６以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約７又は約７以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約８又は約８以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約９又は約９以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約１０又は約１０以下である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、他の部分（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン全体、第１のサブドメイン、第３のサブドメイン、又はこれらの一部）と比較してより高いレベル（数及び／又はパーセンテージにおいて）のＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、Ｓｐのヌクレオチド間結合より高いレベル（数及び／又はパーセンテージにおいて）のＲｐのヌクレオチド間結合を含む。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、Ｓｐ又はＲｐである。いくつかの実施形態では、高いレベルは、本明細書で説明されている通りのＳｐである。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数（例えば、約１～５個（例えば、約１、２、３、４、又は５個））は、Ｒｐである。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の天然のＤＮＡ若しくはＲＮＡ又は２’－修飾された糖に結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのそのような修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエート又は負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１のようなホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、それぞれのそのような修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエート又はｎ００１ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、２つの第２のサブドメインヌクレオシドに結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、２つの第２のサブドメインヌクレオシドに結合しているそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインヌクレオシドに結合している１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１のようなホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１及びＮ_－２に結合しているヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、これは、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ヒポキサンチンを含み、いくつかの実施形態では、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、ヒポキサンチンを含むヌクレオシドの３’位に結合しているホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、ヒポキサンチンを含むヌクレオシド（例えば、デオキシイノシン）の３’位に結合しているそのようなＳｐのホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合（例えば、Ｓｐのｎ００１）を含むオリゴヌクレオチドは、様々な利益（例えば、より高い活性、より良好な特性、より低い製造コスト、及び／又はより容易に利用可能な原料等）を提供する。

いくつかの実施形態では、ある特定の例に示されている通り、第２のサブドメインは、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含み、この各々は、任意選択的に且つ独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の負に荷電していないヌクレオチド間結合の数は、約１～５、又は約１、２、３、４、若しくは５である。いくつかの実施形態では、この数は、約１である。いくつかの実施形態では、この数は、約２である。いくつかの実施形態では、この数は、約３である。いくつかの実施形態では、この数は、約４である。いくつかの実施形態では、この数は、約５である。いくつかの実施形態では、２つ以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、連続している。いくつかの実施形態では、どの２つの負に荷電していないヌクレオチド間結合も、連続していない。いくつかの実施形態では、第２のサブドメイン中の全ての負に荷電していないヌクレオチド間結合は、連続している（例えば、３つの連続した負に荷電していないヌクレオチド間結合）。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は２つ以上（例えば、約２、約３、約４個等）の連続した負に荷電していないヌクレオチド間結合は、第２のサブドメインの３’末端にある。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最後の２又は３又は４つのヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合ではない少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最後の２又は３又は４つのヌクレオチド間結合は、ｎ００１ではない少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｒｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｒｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最後のヌクレオシド及び第３のサブドメインの最初のヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最後のヌクレオシド及び第３のサブドメインの最初のヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最後のヌクレオシド及び第３のサブドメインの最初のヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｒｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最後のヌクレオシド及び第３のサブドメインの最初のヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの最後のヌクレオシド及び第３のサブドメインの最初のヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１等の中性のヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、天然のリン酸結合を含有しない。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、少なくとも１つの天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、少なくとも２つの天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、少なくとも３つの天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、少なくとも４つの天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、少なくとも５つの天然のリン酸結合を含む。

いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドは、天然のリン酸結合を介してその５’側のすぐ隣のヌクレオシドに連結される。いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドは、天然のリン酸結合を介してその５’側のすぐ隣のヌクレオシドに連結される。いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドは、修飾されたヌクレオチド間結合を介してその５’側のすぐ隣のヌクレオシドに連結される。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、中性荷電のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドは、天然のリン酸結合を介してその３’側のすぐ隣のヌクレオシド（反対側のヌクレオシドに対して－１位）に連結される。いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドは、修飾されたヌクレオチド間結合を介してその３’側のすぐ隣のヌクレオシドに連結される。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、中性荷電のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、且つキラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）であり、且つキラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）であり、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）であり、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）であり、且つキラル制御されない。

いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドに対して－１位のヌクレオシド及び反対側のヌクレオシドに対して－２位のヌクレオシド（例えば、５’－．．．Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２．．．３’において、Ｎ_０が反対側のヌクレオシドである場合には、Ｎ_－１は、－１位にあり、且つＮ_－２は－２位にある）は、天然のリン酸結合を介して連結される。いくつかの実施形態では、これらは、修飾されたヌクレオチド間結合を介して連結される。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、中性荷電のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、且つキラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）であり、且つキラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）であり、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）であり、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）であり、且つキラル制御されない。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインのヌクレオシド及び第３のサブドメインのヌクレオシドは、天然のリン酸結合を介して連結される。いくつかの実施形態では、これらは、修飾されたヌクレオチド間結合を介して連結される。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、中性荷電のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、且つキラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）であり、且つキラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）であり、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）であり、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）であり、且つキラル制御されない。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’を含み、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１の各々は、独立して、ヌクレオシドであり、Ｎ_１及びＮ_０は、本明細書で説明されている通りのヌクレオチド間結合に結合しており、Ｎ_－１及びＮ_０は、本明細書で説明されている通りのヌクレオチド間結合に結合しており、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１の各々の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖又は２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１の各々の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の糖は、２’修飾された糖であり、Ｎ_０及びＮ_－１の各々の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、そのようなオリゴヌクレオチドは、高い編集レベルを提供する。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１に結合している２つのヌクレオチド間結合の各々は、独立して、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１に結合している２つのヌクレオチド間結合の各々は、独立して、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１に結合している２つのヌクレオチド間結合の各々は、独立して、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、オリゴヌクレオチド中のそれぞれの他のホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、もしあれば独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１に結合している５’ヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１及びＮ_０に結合しているヌクレオチド間結合（すなわち、Ｎ_１に結合している３’ヌクレオチド間結合）は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１及びＮ_０に結合しているヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１に結合している３’ヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０に結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０又はＮ_１に結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０又はＮ_－１に結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１に結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、それぞれのＲｐのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のそれぞれの他のキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、５’側のすぐ隣のヌクレオシド（例えば、Ｎ_１）の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖、天然のＲＮＡ糖、及び２’－Ｆ修飾された糖（例えば、Ｒ^２ｓは、－Ｆである）から選択される。いくつかの実施形態では、反対のヌクレオシド（例えば、Ｎ_０）の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖、天然のＲＮＡ糖、及び２’－Ｆ修飾された糖から選択される。いくつかの実施形態では、３’側のすぐ隣のヌクレオシド（例えば、Ｎ_－１）の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖、天然のＲＮＡ糖、及び２’－Ｆ修飾された糖から選択される。いくつかの実施形態では、５’側のすぐ隣のヌクレオシド、反対側のヌクレオシド、及び３’側のすぐ隣のヌクレオシドの糖は、それぞれ独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、５’側のすぐ隣のヌクレオシド、反対側のヌクレオシド、及び３’側のすぐ隣のヌクレオシドの糖は、それぞれ天然のＤＮＡ糖、天然のＲＮＡ糖、及び天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、５’側のすぐ隣のヌクレオシド、反対側のヌクレオシド、及び３’側のすぐ隣のヌクレオシドの糖は、それぞれ２’－Ｆ修飾された糖、天然のＲＮＡ糖、及び天然のＤＮＡ糖である。

いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドの糖は、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、そのような反対側のヌクレオシドは、３’側のすぐ隣のＩヌクレオシド（アラインメントされる場合には、標的核酸中のＣに対して任意選択的に相補的である）と共に利用される。いくつかの実施形態では、３’側のすぐ隣のヌクレオシド（例えば、Ｎ_－１）とその３’側のすぐ隣のヌクレオシド（例えば、Ｎ_－２）との間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）である。いくつかの実施形態では、これは、立体的に不規則である。いくつかの実施形態では、これは、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、これは、キラル制御され、且つＳｐである。

いくつかの実施形態では、３’側のすぐ隣のヌクレオシド（例えば、Ｎ_－１）及びその３’側のすぐ隣のヌクレオシド（例えば、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２－３’におけるＮ_－２）に結合しているヌクレオチド間結合は、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、立体的に不規則である。いくつかの実施形態では、これは、立体的に不規則なホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、立体的に不規則な負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、立体的に不規則なｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、キラル制御される。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、キラル制御される。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、Ｉである。いくつかの実施形態では、例えば、標的核酸が５’－ＣＡ－３’（式中、Ａは、標的アデノシンである）を含む場合には、Ｉを利用してＧを置き換える。いくつかの実施形態では、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｉ－３’である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００８Ｕ、ｂ００１Ｃ、Ｃ、Ａ、又はＵである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００８Ｕ、ｂ００１Ｃ、Ｃ、又はＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００８Ｕ、又はｂ００１Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００２Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００３Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｕである。

本明細書で実証される通り、いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側にある特定の核酸塩基（例えば、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００８Ｕ、Ｃ、Ａ等）を含む提供されるオリゴヌクレオチドは、特に、改善された編集効率（例えば、Ｕ等の参照核酸塩基と比較して）を提供し得る。いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドは、その３’側においてＩに連結される。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、本明細書で説明されている通りの編集領域を含む。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、５’末端部分、例えば、約１～５、１～３、又は約１、２、３、４、若しくは５個の核酸塩基の長さを有するものを含む。いくつかの実施形態では、長さは、１個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、２個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、３個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、４個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、５個の核酸塩基である。

いくつかの実施形態では、５’末端部分は、２つの２’－Ｈを有する１つ又は複数の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、２’－ＯＨを有する１つ又は複数の糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分中の糖の１つ又は複数（例えば、約１～５、１～３個、又は約１、２、３、４、若しくは５個）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、５’末端部分中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される。

いくつかの実施形態では、５’末端部分中の低いレベル（例えば、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、若しくは１０％以下、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個以下）の糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾（式中、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である）を含有しない。いくつかの実施形態では、５’末端部分中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅを含有しない。

いくつかの実施形態では、５’末端部分は、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾された糖を含む。

いくつかの実施形態では、５’末端中の高いレベル（例えば、約６０～１００％、又は約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、若しくは１００％）又は全ての糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、２つの２’－Ｈを含む糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）、又は２’－ＯＨを含む糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）である。いくつかの実施形態では、５’末端部分中の高いレベル（例えば、約６０～１００％、又は約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、若しくは１００％）又は全ての糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖、又は天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、５’末端部分中の高いレベル（例えば、約６０～１００％、又は約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、若しくは１００％）又は全ての糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、及び天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、レベルは、１００％である。いくつかの実施形態では、５’末端部分の糖は、２つの２’－Ｈを有する糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）及び２’－Ｆ修飾された糖から選択される。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、１、２、３、４、又は５個の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、２つの２’－Ｈを含む１、２、３、４、又は５個の糖を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、１、２、３、４、又は５個の天然のＤＮＡ糖を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、２’－ＯＨを含む１、２、３、４、又は５個の糖を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、１、２、３、４、又は５個の天然のＲＮＡ糖を含む。いくつかの実施形態では、数は、１である。いくつかの実施形態では、数は、２である。いくつかの実施形態では、数は、３である。いくつかの実施形態では、数は、４である。いくつかの実施形態では、数は、５である。

いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、５’末端部分のそれぞれのヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、５’末端部分のそれぞれのヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。

いくつかの実施形態では、５’末端部分は、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のゆらぎを含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、標的核酸に対して約６０～１００％（例えば、６６％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより高く）相補的である。いくつかの実施形態では、相補性は、６０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、７０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、７５％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、８０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、９０％以上である。

いくつかの実施形態では、５’末端部分は、反対側のヌクレオシドの５’側の隣にヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドの５’側の隣のヌクレオシドは、本明細書で説明されている通りの核酸塩基を含む。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、３’末端部分（例えば、約１～５、１～３個、又は約１、２、３、４、若しくは５個の核酸塩基の長さを有するもの）を含む。いくつかの実施形態では、長さは、１個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、２個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、３個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、４個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、５個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、５’末端部分及び３’末端部分からなる。

いくつかの実施形態では、３’末端部分は、２つの２’－Ｈを有する１つ又は複数の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、２’－ＯＨを有する１つ又は複数の糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分中の糖の１つ又は複数（例えば、約１～５、１～３個、又は約１、２、３、４、若しくは５個）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、３’末端部分中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される。

いくつかの実施形態では、３’末端部分中の低いレベル（例えば、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、若しくは１０％以下、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個以下）の糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾（式中、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である）を含有しない。いくつかの実施形態では、３’末端部分中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅを含有しない。

いくつかの実施形態では、３’末端部分は、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾された糖を含む。

いくつかの実施形態では、３’末端中の高いレベル（例えば、約６０～１００％、又は約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、若しくは１００％）又は全ての糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、２つの２’－Ｈを含む糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）、又は２’－ＯＨを含む糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）である。いくつかの実施形態では、３’末端部分中の高いレベル（例えば、約６０～１００％、又は約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、若しくは１００％）又は全ての糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖、又は天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、３’末端部分中の高いレベル（例えば、約６０～１００％、又は約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、若しくは１００％）又は全ての糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、及び天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、レベルは、１００％である。いくつかの実施形態では、３’末端部分の糖は、２つの２’－Ｈを有する糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）及び２’－Ｆ修飾された糖から選択される。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、１、２、３、４、又は５個の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、２つの２’－Ｈを含む１、２、３、４又は５個の糖を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、１、２、３、４、又は５個の天然のＤＮＡ糖を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、２’－ＯＨを含む１、２、３、４、又は５個の糖を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、１、２、３、４、又は５個の天然のＲＮＡ糖を含む。いくつかの実施形態では、数は、１である。いくつかの実施形態では、数は、２である。いくつかの実施形態では、数は、３である。いくつかの実施形態では、数は、４である。いくつかの実施形態では、数は、５である。

いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、３’末端部分のそれぞれのヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、３’末端部分のそれぞれのヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。

いくつかの実施形態では、３’末端部分は、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、又は５個）のゆらぎを含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、標的核酸に対して約６０～１００％（例えば、６６％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより高く）相補的である。いくつかの実施形態では、相補性は、６０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、７０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、７５％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、８０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、９０％以上である。

いくつかの実施形態では、３’末端部分は、反対側のヌクレオシドの３’側の隣にヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドの３’側の隣のヌクレオシドは、本明細書で説明されている通りの核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドの３’側の隣のヌクレオシドは、標的核酸における対応するヌクレオシドとゆらぎの対を形成する。いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドの３’側の隣のヌクレオシドの核酸塩基は、ヒポキサンチンであり；いくつかの実施形態では、これは、ヒポキサンチンの誘導体である。

いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、ＡＤＡＲタンパク質（例えば、ＡＤＡＲ１、ＡＤＡＲ２）等のタンパク質をリクルートするか、そのリクルートメントを促進するか、又はそれに寄与する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、ＡＤＡＲタンパク質等のタンパク質をリクルートするか、又はそれとの相互作用を促進するか若しくはそれに寄与する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、ＡＤＡＲのＲＮＡ結合ドメイン（ＲＢＤ）と接触する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、デアミナーゼ活性を有するＡＤＡＲの触媒ドメインと接触する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、ＡＤＡＲ１のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、ＡＤＡＲ２のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインの様々な核酸塩基、糖、及び／又はヌクレオチド間結合が、タンパク質（例えば、ＡＤＡＲタンパク質）の１つ又は複数の残基と相互作用し得る。

第３のサブドメイン
本明細書で説明されている通り、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’から３’に、第１のドメイン及び第２のドメインを含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、５’から３’に、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、及び第３のサブドメインを含むか、又はそれらからなる。第３のサブドメインのある特定の実施形態を、例として下記で説明する。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２０個（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等）の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約５～３０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約１０～３０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約１０～２０個の長さの核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約５～１５個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約１３～１６個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約６～１２個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約６～９個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約１～１０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約１～７個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、２個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、３個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、４個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、５個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、６個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、７個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、８個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、９個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１０個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１１個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１２個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１３個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１４個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１５個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、第１のサブドメインより短い。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、第１のドメインより短い。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、第２のドメインの３’末端核酸塩基を含む。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、第２のドメインの約、又は少なくとも約５～９５％、１０％～９０％、２０％～８０％、３０％～７０％、４０％～７０％、４０％～６０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％～８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％～７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％～６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約９０％である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの５’末端ヌクレオシドは、Ｎ_－２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２から３’末端までの全てのヌクレオシドは、第３のサブドメイン中に存在する。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のミスマッチが、第３のサブドメイン中に存在する。いくつかの実施形態では、１個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、２個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、３個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、４個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、５個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、６個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、７個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、８個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、９個のミスマッチがある。いくつかの実施形態では、１０個のミスマッチがある。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のゆらぎが、第３のサブドメイン中に存在する。いくつかの実施形態では、１個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、２個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、３個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、４個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、５個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、６個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、７個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、８個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、９個のゆらぎがある。いくつかの実施形態では、１０個のゆらぎがある。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン領域中のオリゴヌクレオチド及び標的核酸の二重鎖は、各々がゆらぎではない１つ又は複数のミスマッチを独立して含む１つ又は複数のバルジを含む。いくつかの実施形態では、０～１０個（例えば、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、０～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のバルジがある。いくつかの実施形態では、この数は、０である。いくつかの実施形態では、この数は、１である。いくつかの実施形態では、この数は、２である。いくつかの実施形態では、この数は、３である。いくつかの実施形態では、この数は、４である。いくつかの実施形態では、この数は、５である。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、標的核酸と完全に相補的である。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１つ又は複数の修飾された核酸塩基を含む。

いくつかの実施形態では、第３のドメインは、標的アデノシンの反対側のヌクレオシド（反対側のヌクレオシド）を含む。いくつかの実施形態では、第３のドメインは、反対側のヌクレオシドの３’側の隣にヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、第３のドメインは、反対側のヌクレオシドの５’側の隣にヌクレオシドを含む。糖及びその核酸塩基を含む様々な好適な反対側のヌクレオシドが、本明細書で説明されている。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、例えば、オリゴヌクレオチドが標的核酸と二重鎖を形成する場合には、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを含む。反対側のヌクレオシド中に修飾された核酸塩基を含む好適な核酸塩基は、本明細書で説明されている。例えば、いくつかの実施形態では、反対側の核酸塩基は、Ｃ、Ｃの互変異性体、Ｕ、Ｕの互変異性体、Ａ、Ａの互変異性体、及びＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ、ＢＡ－Ｖ－ｂ、若しくはＢＡ－ＶＩの構造を有する環ＢＡ、又は環ＢＡの互変異性体であるか又はそれを含む核酸塩基から選択される任意選択的に置換されたか又は保護された核酸塩基である。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、２つの２’－Ｈを含む１つ又は複数の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、２’－ＯＨを含む１つ又は複数の糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１つ又は複数の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、非環式糖（例えば、対応する環状糖のＣ２－Ｃ３結合を切断することによる）である。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の、独立して二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の、独立して２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、この数は、１である。いくつかの実施形態では、この数は、２である。いくつかの実施形態では、この数は、３である。いくつかの実施形態では、この数は、４である。いくつかの実施形態では、この数は、５である。いくつかの実施形態では、この数は、６である。いくつかの実施形態では、この数は、７である。いくつかの実施形態では、この数は、８である。いくつかの実施形態では、この数は、９である。いくつかの実施形態では、この数は、１０である。いくつかの実施形態では、この数は、１１である。いくつかの実施形態では、この数は、１２である。いくつかの実施形態では、この数は、１３である。いくつかの実施形態では、この数は、１４である。いくつかの実施形態では、この数は、１５である。いくつかの実施形態では、この数は、１６である。いくつかの実施形態では、この数は、１７である。いくつかの実施形態では、この数は、１８である。いくつかの実施形態では、この数は、１９である。いくつかの実施形態では、この数は、２０である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、２’－ＯＨを含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の糖を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、２つの２’－Ｈを含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の糖を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）のＲＮＡ糖を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）のＤＮＡ糖を含む。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の全ての糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の全ての糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の全ての糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ_－３は、２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ_－３の後のそれぞれのヌクレオシドは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ_－３は、２’－Ｆ修飾された糖を含み、第３のサブドメイン中のそれぞれの他のヌクレオシドは、独立して、２’－ＯＦ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）を含む。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の、独立して２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の糖の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの修飾された糖は、それぞれ独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を有する糖から選択される。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、二環式糖（例えば、ＬＮＡ）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を有する糖から独立して選択される約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の糖の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾（式中、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である）を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅを含む。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、２’－Ｆ修飾された糖を含まない。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１つ又は複数の二環式糖及び／又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）を含む。いくつかの実施形態では、二環式糖及び／又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）のレベルは、個々に又は合わせて、２’－Ｆ修飾された糖のレベルと比較して相対的に高い。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の糖の約１％～９５％以下（例えば、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以下等）は、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の糖の約５０％以下は、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を含む修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、２’－ＮＨ_２修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）を含む。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の糖の約１％～９５％以下（例えば、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以下等）は、２’－ＭＯＥを含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の糖の約５０％以下は、２’－ＭＯＥを含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のどの糖も、２’－ＭＯＥを含まない。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のヌクレオチド間結合の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾された又はキラルヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の少なくとも約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の少なくとも約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の少なくとも約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、この数は、１以上である。いくつかの実施形態では、この数は、２以上である。いくつかの実施形態では、この数は、３以上である。いくつかの実施形態では、この数は、４以上である。いくつかの実施形態では、この数は、５以上である。いくつかの実施形態では、この数は、６以上である。いくつかの実施形態では、この数は、７以上である。いくつかの実施形態では、この数は、８以上である。いくつかの実施形態では、この数は、９以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１０以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１１以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１２以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１３以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１４以上である。いくつかの実施形態では、この数は、１５以上である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、２つの第３のサブドメインヌクレオシドを連結するそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では

、第３のサブドメインのヌクレオチド間結合は、第３のサブドメインの２つのヌクレオシドに結合している。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のヌクレオシド及び第２のサブドメイン中のヌクレオシドに結合しているヌクレオチド間結合は、第３のサブドメインのヌクレオチド間結合であると適切にみなされ得る。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のヌクレオシド及び第２のサブドメイン中のヌクレオシドに結合しているヌクレオチド間結合は、修飾されたヌクレオチド間結合であり；いくつかの実施形態では、これは、キラルヌクレオチド間結合であり；いくつかの実施形態では、これは、キラル制御され；いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐであり；いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、ある特定のレベルのＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、レベルは、第３のサブドメイン中の全てのヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、第３のサブドメイン中の全てのキラルヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、レベルは、第３のサブドメイン中の全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約、例えば、約５％～１００％、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％又は約５０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１００％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５％又は約５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１０％又は約１０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約１５％又は約１５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２０％又は約２０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約２５％又は約２５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３０％又は約３０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約３５％又は約３５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４０％又は約４０％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約４５％又は約４５％以下である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５０％又は約５０％以下である。いくつかの実施形態では、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～５個、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐのキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、この数は、約１又は約１以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約２又は約２以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約３又は約３以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約４又は約４以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約５又は約５以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約６又は約６以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約７又は約７以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約８又は約８以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約９又は約９以下である。いくつかの実施形態では、この数は、約１０又は約１０以下である。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、Ｓｐ又はＲｐである。いくつかの実施形態では、高いレベルは、本明細書で説明されている通りのＳｐである。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数（例えば、約１～５個（例えば、約１、２、３、４、又は５個））は、Ｒｐである。

いくつかの実施形態では、ある特定の例に示される通り、第３のサブドメインは、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含み、その各々は、任意選択的に且つ独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の負に荷電していないヌクレオチド間結合の数は、約１～１０、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０である。いくつかの実施形態では、この数は、約１である。いくつかの実施形態では、この数は、約２である。いくつかの実施形態では、この数は、約３である。いくつかの実施形態では、この数は、約４である。いくつかの実施形態では、この数は、約５である。いくつかの実施形態では、２つ以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、連続している。いくつかの実施形態では、どの２つの負に荷電していないヌクレオチド間結合も、連続していない。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の全ての負に荷電していないヌクレオチド間結合は、連続している（例えば、３つの連続した負に荷電していないヌクレオチド間結合）。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は２つ以上（例えば、約２、約３、約４個等）の連続した負に荷電していないヌクレオチド間結合は、第３のサブドメインの３’末端にある。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの最後の２又は３又は４つのヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合ではない少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの最後の２又は３又は４つのヌクレオチド間結合は、ｎ００１ではない少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｒｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの最後の２つのヌクレオシドは、第２のドメインの最後の２つのヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の最後の２つのヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの最後の２つのヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｒｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１等の中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの最後の及び／又は最後から２番目のヌクレオチド間結合は、ｎ００１のようなホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合等の負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、キラル制御され、且つＲｐである。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個）の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、天然のリン酸結合を含有しない。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２及びＮ_－３に結合しているヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－３の糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、Ｎ_－２の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖）である。いくつかの実施形態では、第３サブドメインの２つのヌクレオシドに結合している全てのヌクレオチド間結合の中でも、１つは、天然のリン酸結合（例えば、本明細書で説明されている通りのＮ_－２とＮ_－３との間）であり、１つは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合ｎ００１等のＲｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、オリゴヌクレオチドの最後の又は最後から２番目のヌクレオチド間結合）であり、他は全て、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、５’末端部分を含み、例えば、約１～２０、１～１５、１～１０、１～８、１～５、１～３、３～８個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の核酸塩基の長さを有するものを含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、約１～３個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、長さは、１個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、２個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、３個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、４個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、５個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、６個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、７個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、８個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、９個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、１０個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、第３のサブドメインの５’末端核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、３’末端部分及び５’末端部分を含むか、又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、第３のサブドメインの５’末端核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの５’末端部分は、第２のサブドメインに結合している。

いくつかの実施形態では、５’末端部分は、２つの２’－Ｈを有する１つ又は複数の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、２’－ＯＨを有する１つ又は複数の糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分中の糖の１つ又は複数（例えば、約１～２０、１～１５、１～１０、３～８個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、５’末端部分中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される。

いくつかの実施形態では、修飾された糖のうちの１つ又は複数は、独立して、２’－Ｆ又は２’－ＯＲ（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖のうちの１つ又は複数は、独立して、２’－Ｆ又は２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、５’末端部分中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）又は２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、５’末端部分中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）又は２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、５’末端部分中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。

いくつかの実施形態では、３’末端部分と比較して、５’末端部分は、より高いレベル（数及び／又はパーセンテージにおいて）の２’－Ｆ修飾された糖、及び／又は２つの２’－Ｈを含む糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）、及び／又はより低いレベル（数及び／又はパーセンテージにおいて）の他の種類の修飾された糖（例えば、二環式糖）、及び／又は２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含有する。いくつかの実施形態では、３’末端部分と比較して、５’末端部分は、より高いレベルの２’－Ｆ修飾された糖、及び／又はより低いレベルの２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含有する。いくつかの実施形態では、３’末端部分と比較して、５’末端部分は、より高いレベルの２’－Ｆ修飾された糖、及び／又はより低いレベルの２’－ＯＭｅ修飾された糖を含有する。いくつかの実施形態では、３’末端部分と比較して、５’末端部分は、より高いレベルの天然のＤＮＡ糖、及び／又はより低いレベルの２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含有する。いくつかの実施形態では、３’末端部分と比較して、５’末端部分は、より高いレベルの天然のＤＮＡ糖、及び／又はより低いレベルの２’－ＯＭｅ修飾された糖を含有する。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、低いレベル（例えば、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、若しくは１０％以下、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個以下）の、二環式糖又は２’－ＯＲを含む糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族（例えば、メチル）である）である修飾された糖を含有する。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、二環式糖又は２’－ＯＲを含む糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族（例えば、メチル）である）である修飾された糖を含有しない。

いくつかの実施形態では、１つ又は複数の修飾された糖は、独立して、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、どの修飾された糖も、２’－ＯＭｅ又は他の２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含まない。いくつかの実施形態では、５’末端部分のそれぞれの糖は、独立して、２つの２’－Ｈ又は２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、１、２、３、４、又は５個の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、１～３個の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、１、２、３、４、又は５個の天然のＤＮＡ糖を含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、１～３個の天然のＤＮＡ糖を含む。

いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、５’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、５’末端部分のそれぞれのヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、５’－末端部分は、３’末端部分と比較してより高いレベル（数及び／又はパーセンテージにおいて）のＲｐのヌクレオチド間結合、及び／又は天然のリン酸結合を含有する。

いくつかの実施形態では、５’末端部分は、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のゆらぎを含む。いくつかの実施形態では、５’末端部分は、標的核酸に対して約６０～１００％（例えば、６６％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより高く）相補的である。いくつかの実施形態では、相補性は、６０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、７０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、７５％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、８０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、９０％以上である。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、３’末端部分を含み、例えば、約１～２０、１～１５、１～１０、１～８、１～４、３～８個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の核酸塩基の長さを有するものを含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、約３～６個の核酸塩基の長さを有する。いくつかの実施形態では、長さは、１個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、２個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、３個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、４個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、５個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、６個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、７個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、８個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、９個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、長さは、１０個の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、第３のサブドメイン３’末端核酸塩基を含む。

いくつかの実施形態では、３’末端部分は、２つの２’－Ｈを有する１つ又は複数の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、２’－ＯＨを有する１つ又は複数の糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分中の糖の１つ又は複数（例えば、約１～２０、１～１５、１～１０、３～８個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、３’末端部分中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される。

いくつかの実施形態では、修飾された糖のうちの１つ又は複数は、独立して、２’－Ｆ又は２’－ＯＲ（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖のうちの１つ又は複数は、独立して、２’－Ｆ又は２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、３’末端部分中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、又は２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、３’末端部分中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、又は２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、３’末端部分中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾を有する糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。

いくつかの実施形態では、３’末端部分中の１つ又は複数の糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾を含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｂは、－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、３’末端部分中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅを含む。

いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、３’末端部分の１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、３’末端部分のそれぞれのヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、３’末端部分は、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数（例えば、約１～１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のゆらぎを含む。いくつかの実施形態では、３’末端部分は、標的核酸に対して約６０～１００％（例えば、６６％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより高く）相補的である。いくつかの実施形態では、相補性は、６０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、７０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、７５％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、８０％以上である。いくつかの実施形態では、相補性は、９０％以上である。

いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、ＡＤＡＲタンパク質（例えば、ＡＤＡＲ１、ＡＤＡＲ２）等のタンパク質をリクルートするか、そのリクルートメントを促進するか、又はそれに寄与する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、ＡＤＡＲタンパク質等のタンパク質をリクルートするか、又はそれとの相互作用を促進するか、若しくはそれに寄与する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、ＡＤＡＲのＲＮＡ結合ドメイン（ＲＢＤ）と接触する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、デアミナーゼ活性を有するＡＤＡＲの触媒ドメインと接触する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、ＡＤＡＲ１のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、ＡＤＡＲ２のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインの様々な核酸塩基、糖、及び／又はヌクレオチド間結合は、タンパク質（例えば、ＡＤＡＲタンパク質）の１つ又は複数の残基と相互作用し得る。

本明細書で実証される通り、キラルヌクレオチド間結合の結合リンのキラル制御は、様々な特性及び／又は活性を提供するためにオリゴヌクレオチドにおいて利用され得る。いくつかの実施形態では、Ｒｐのヌクレオチド間結合（例えば、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）、Ｓｐのヌクレオチド間結合（例えば、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）、又はキラル制御されていないヌクレオチド間結合（例えば、キラル制御されていないホスホロチオエートヌクレオチド間結合）は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの－８、－７、－６、－５、－４、－３、－２、－１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、及び＋８位の内の１つ又は複数にある（「＋」は、このヌクレオシドからオリゴヌクレオチドの５’末端向への計数であり、＋１位でのヌクレオチド間結合は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドと、その５’側で隣接するヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合であり（例えば、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの５’炭素に結合しているヌクレオチド間結合であるか、又は５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’のＮ_１とＮ_０との間にあり、ここで、本明細書で説明されている通り、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドである）、「－」は、このヌクレオシドからオリゴヌクレオチドの３’末端向への計数であり、－１位でのヌクレオチド間結合は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドと、その３’側で隣接するヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合である（例えば、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの３’炭素に結合しているヌクレオチド間結合であるか、又は５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’のＮ_－１とＮ_０との間にあり、ここで、本明細書で説明されている通り、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドである））。いくつかの実施形態では、Ｒｐのヌクレオチド間結合（例えば、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの－８、－７、－６、－５、－４、－３、－２、－１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、及び＋８位の１つ又は複数にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐのヌクレオチド間結合（例えば、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの－２、－１、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、及び＋８位の１つ又は複数にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐのヌクレオチド間結合（例えば、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの－８、－７、－６、－５、－４、－３、－２、－１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、及び＋８位の１つ又は複数にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐのヌクレオチド間結合（例えば、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの－２、－１、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、及び＋８位の１つ又は複数にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合（例えば、キラル制御されていないホスホロチオエートヌクレオチド間結合）は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの－８、－７、－６、－５、－４、－３、－２、－１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、及び＋８位の１つ又は複数にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合（例えば、キラル制御されていないホスホロチオエートヌクレオチド間結合）は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの－２、－１、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、及び＋８位の１つ又は複数にある。

いくつかの実施形態では、Ｒｐは、＋８位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、＋７位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、－６位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、＋５位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、＋４位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、＋３位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、＋２位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、＋１位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、－１位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、－２位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、－３位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、－４位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、－５位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、－６位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、－７位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、－８位にある。いくつかの実施形態では、Ｒｐは、キラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合の配置である。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、＋８位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、＋７位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、－６位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、＋５位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、＋４位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、＋３位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、＋２位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、＋１位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、－１位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、－２位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、－３位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、－４位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、－５位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、－６位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、－７位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、－８位にある。いくつかの実施形態では、Ｓｐは、キラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合の配置である。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、＋８位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、＋７位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、－６位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、＋５位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、＋４位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、＋３位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、＋２位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、＋１位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、－１位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、－２位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、－３位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、－４位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、－５位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、－６位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、－７位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、－８位にある。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、キラル制御されていないホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のＲｐのヌクレオチド間結合（例えば、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のＳｐのヌクレオチド間結合（例えば、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のキラル制御されていないヌクレオチド間結合（例えば、キラル制御されていないホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、連続している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のヌクレオチド間結合の少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は全ては、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中のホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は全ては、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のＲｐのヌクレオチド間結合（例えば、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のＳｐのヌクレオチド間結合（例えば、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のキラル制御されていないヌクレオチド間結合（例えば、キラル制御されていないホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、連続している。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中のヌクレオチド間結合の少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は全ては、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、第２のドメイン中のホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は全ては、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のＲｐのヌクレオチド間結合（例えば、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のＳｐのヌクレオチド間結合（例えば、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のキラル制御されていないヌクレオチド間結合（例えば、キラル制御されていないホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、連続している。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、第１のサブドメインの３’末端部分にある。

いくつかの実施形態では、１つ又は複数の天然のリン酸結合が、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物において利用される。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、１つ又は複数（例えば、約、又は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、若しくは５０個、又はより多く）の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、２つ以上（例えば、約、又は少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、若しくは５０個、又はより多く）の連続した天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、又は５０個以下の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、又は５０個以下の連続した天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）中の約又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は全てのヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）中の約又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は全てのヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合ではない。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）中の約又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は全てのヌクレオチド間結合は、連続した天然のリン酸結合ではない。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部は、１つ又は複数の天然のリン酸結合、及び１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部は、１つ又は複数の天然のリン酸結合、及び１つ又は複数のキラル制御された修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、各々が独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りであるが、－Ｈではない）を含まない２つの糖に結合する約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、又は５０個以下の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、各々が独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りであるが、－Ｈではない）を含まない２つの糖に結合する２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、又は５０個以下の連続した天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、各々が独立して、２つの２’－Ｆ修飾された糖に結合する約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、又は５０個以下の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）は、各々が独立して２つの２’－Ｆ修飾された糖に結合する２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、又は５０個以下の連続した天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）において、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りであるが、－Ｈではない）を含まない２つの糖に結合する約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、又は５０個以下、例えば、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下等のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）において、２つの２’－Ｆ修飾された糖に結合する約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、又は５０個以下、例えば、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下等のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）において、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りであるが、－Ｈではない）を含まない２つの糖に結合するヌクレオチド間結合の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％以下、例えば、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、約３０％以下、約４０％以下、５０％以下等は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）において、２つの２’－Ｆ修飾された糖に結合するヌクレオチド間結合の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％以下、例えば、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、約３０％以下、約４０％以下、５０％以下等は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）において、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りであるが、－Ｈではない）を含まない２つの糖に結合する約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、又は５０個以下、例えば、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下等の連続したヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）において、２つの２’－Ｆ修飾された糖に結合する約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、又は５０個以下、例えば、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下等の連続したヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。

いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの－８、－７、－６、－５、－４、－３、－２、－１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、及び＋８位の１つ又は複数にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、－１及び＋１位の１つ又は複数にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、－１及び＋１位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、－１位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、＋１位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、＋８位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、＋７位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、－６位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、＋５位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、＋４位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、＋３位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、＋２位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、－２位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、－３位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、－４位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、－５位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、－６位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、－７位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、－８位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、－１位にあり、修飾されたヌクレオチド間結合は、＋１位にある。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、＋１位にあり、修飾されたヌクレオチド間結合は、－１位にある。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラル制御されたＳｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラル制御されたＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、２つ以下の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ以下の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、単一の天然のリン酸結合は、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等）の様々な位置で利用され得る。

いくつかの実施形態では、特定の種類の糖が、オリゴヌクレオチド又はその一部の特定の位置で利用される。例えば、いくつかの実施形態では、第１のドメインは、いくつかの２’－Ｆ修飾された糖（及び任意選択的に、いくつかの２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）、いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖よりも低いレベルで）を含み、第１のサブドメインは、いくつかの２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖；及び任意選択的に、いくつかの２’－Ｆ糖、いくつかの実施形態では、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）より低いレベルで）を含み、第２のドメインは、１つ又は複数の天然のＤＮＡ糖（２’位置で置換がない）及び／又は１つ又は複数の２’－Ｆ修飾された糖を含み、及び／又は第３のサブドメインは、いくつかの２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖；及び任意選択的に、いくつかの２’－Ｆ糖、いくつかの実施形態では、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）より低いレベルで）を含む。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、独立して、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの－８、－７、－６、－５、－４、－３、－２、－１、０、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、及び＋８位の１つ又は複数にある（「＋」は、このヌクレオシドからオリゴヌクレオチドの５’末端方向への計数であり、「－」は、このヌクレオシドからオリゴヌクレオチドの３’末端方向への計数であり、０位は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの位置であり、例えば：５’－．．．Ｎ_＋２Ｎ_＋１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２．．．．３’）。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、独立して、－５、－４、－３、－２、－１、０、＋１、＋２、＋３、＋４、及び＋５位の１つ又は複数にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、独立して、－３、－２、－１、０、＋１、＋２、及び＋３位の１つ又は複数にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、独立して、－２、－１、０、＋１、及び＋２位の１つ又は複数にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、独立して、－１、０、及び＋１位の１つ又は複数にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、＋８にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、＋７位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、＋６位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、＋５位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、＋４位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、＋３位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、＋２位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、＋１位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、０位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、－８位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、－７位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、－６位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、－５位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、－４位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、－３位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、－２位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、－１位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖（２’－炭素で２つの２’－Ｈ）、２’－ＯＭｅ修飾された糖、及び２’－Ｆ修飾された糖から選択される糖である。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖（２’－炭素で２つの２’－Ｈ）、及び２’－ＯＭｅ修飾された糖から選択される糖である。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、独立して、例えば、０、－１、及び／又は＋１位での糖に関して、天然のＤＮＡ糖（２’－炭素で２つの２’－Ｈ）、及び２’－Ｆ修飾された糖から選択される糖である。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、例えば、－１、０、又は＋１位で、天然のＤＮＡ糖（２’－炭素での２つの２’－Ｈ）である。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、例えば、－８、－７、－６、－５、－４、－３、－２、－１、０、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、及び／又は＋８位で、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、例えば、－８、－７、－６、－５、－４、－３、－２、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、及び／又は＋８位で、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖は、－２位にある。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖は、－３位にある。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖は、－４位にある。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖は、＋２位にある。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖は、＋３位にある。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖は、＋４位にある。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖は、＋５位にある。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖は、＋６位にある。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖は、＋７位にある。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖は、＋８位にある。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、例えば、－８、－７、－６、－５、－４、－３、－２、－１、０、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、及び／又は＋８位で、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、特定の種類の糖は、例えば、－８、－７、－６、－５、－４、－３、－２、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、及び／又は＋８位で、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、２’－ＯＭｅ修飾された糖は、－２位にある。いくつかの実施形態では、２’－ＯＭｅ修飾された糖は、－３位にある。いくつかの実施形態では、２’－ＯＭｅ修飾された糖は、－４位にある。いくつかの実施形態では、２’－ＯＭｅ修飾された糖は、＋２位にある。いくつかの実施形態では、２’－ＯＭｅ修飾された糖は、＋３位にある。いくつかの実施形態では、２’－ＯＭｅ修飾された糖は、＋４位にある。いくつかの実施形態では、２’－ＯＭｅ修飾された糖は、＋５位にある。いくつかの実施形態では、２’－ＯＭｅ修飾された糖は、＋６位にある。いくつかの実施形態では、２’－ＯＭｅ修飾された糖は、＋７位にある。いくつかの実施形態では、２’－ＯＭｅ修飾された糖は、＋８位にある。いくつかの実施形態では、０位での糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖ではない。いくつかの実施形態では、０位での糖は、天然のＤＮＡ糖（２’－炭素で２つの２’－Ｈ）である。いくつかの実施形態では、０位での糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖ではない。いくつかの実施形態では、－１位での糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖ではない。いくつかの実施形態では、－２位での糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖ではない。いくつかの実施形態では、－３位での糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖ではない。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾された糖、及び任意選択的な２’－ＯＲ修飾された糖（いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖より低いレベルで）（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りであり、－Ｈではない）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の２’－ＯＲ修飾された糖（いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖より低いレベルで）（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りであり、－Ｈではない）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１、２、３、若しくは４個、又はただ１個、ただ２個、ただ３個、若しくはただ４個の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインの第１、第２、第３、及び／又は第４の糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲを含む糖は、連続している。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、その５’末端で２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の連続した糖を含む（それぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む）。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲは、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲは、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（いくつかの実施形態では、より低いレベルで）（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りであり、－Ｈではない）、及び任意選択的な２’－Ｆ修飾された糖（いくつかの実施形態では、より低いレベルで）を含む。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（いくつかの実施形態では、より低いレベルで）（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りであり、－Ｈではない）、及び任意選択的な２’－Ｆ修飾された糖（いくつかの実施形態では、より低いレベルで）を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（いくつかの実施形態では、より低いレベルで）（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りであり、－Ｈではない）、及び任意選択的な２’－Ｆ修飾された糖（いくつかの実施形態では、より低いレベルで；いくつかの実施形態では、より高いレベルで）を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約、又は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、約、又は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の糖の約又は少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％は、独立して、２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン（５’から３’）中の最初の２’－Ｆ修飾された糖は、第３のサブドメイン中の最初の糖ではない。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の最初の２’－Ｆ修飾された糖は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに対して－３位にある。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、修飾された糖であり、修飾は、２’－Ｆ及び２’－ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）から選択される。いくつかの実施形態では、修飾は、２’－Ｆ及び２’－ＯＭｅから選択される。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中の１つ又は複数の修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖であり、第３のサブドメイン中の１つ又は複数の修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメイン中のそれぞれの修飾された糖は、独立して、第３のサブドメインの最初の糖を除いて、２’－Ｆ修飾された糖であり、この最初糖は、いくつかの実施形態では、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、１つ又は複数の２’－ＯＲ修飾された糖（いくつかの実施形態では、より低いレベルで）（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りであり、－Ｈではない）、及び任意選択的な２’－Ｆ修飾された糖（いくつかの実施形態では、より低い

レベルで）を含む。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲは、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲは、２’－ＭＯＥである。

編集領域
いくつかの実施形態では、本開示は、編集領域（例えば、本明細書で説明されている通りの５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’を含むか又はからなる領域）を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、編集領域は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシド（典型的には、オリゴヌクレオチドの塩基配列が、最大の相補性に関して標的配列とアラインメントされた場合、及び／又はオリゴヌクレオチドが標的核酸とハイブリダイズする場合）、並びにこのヌクレシドに隣接するヌクレオシドであるか、又はこれらを含む。いくつかの実施形態では、編集領域は、３つの核酸塩基であるか、又はこれらの核酸塩基を含み、中央の核酸塩基は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドは、本明細書で説明されている通りのＮ_０である。

いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの核酸塩基（ＢＡ_０と称され得る）は、Ｃである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、本明細書で説明されている通りの修飾された核酸塩基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基（例えば、ＢＡ_０）は、ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ、ＢＡ－Ｖ－ｂ、若しくはＢＡ－ＶＩの構造を有する環ＢＡ、又は環ＢＡの互変異性体であるか、又はそれを含み、核酸塩基は、任意選択的に置換されているか、又は保護されている。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されているか若しくは保護されているか、又はＣ、Ｔ、Ｕ、ヒポキサンチン、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００９Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、ｂ０１４Ｉ、及びｚｄｎｐの任意選択的に置換されたか若しくは保護された互変異性体である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されているか若しくは保護されているか、又はｚｄｎｐ、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、若しくはｂ００１Ｇの任意選択的に置換されたか若しくは保護された互変異性体である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の核酸塩基は、任意選択的に置換されているか若しくは保護されているか、又はＣ、ｚｄｎｐ、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、若しくはｂ００１Ｇの任意選択的に置換されたか若しくは保護された互変異性体であり、Ｎ_０の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の核酸塩基は、任意選択的に置換されているか若しくは保護されているか、又はＣ、ｚｄｎｐ、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、若しくはｂ００１Ｇの任意選択的に置換されたか若しくは保護された互変異性体であり、Ｎ_０の糖は、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、Ｃである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、Ｔである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、Ｕである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００１Ｕである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００２Ｕである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００３Ｕである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００４Ｕである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００５Ｕである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００６Ｕである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００７Ｕである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００９Ｕである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ０１１Ｕである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ０１２Ｕである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ０１３Ｕである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００２Ａである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００３Ａである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００１Ｃである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００２Ｃである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００３Ｃである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００４Ｃである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００５Ｃである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００６Ｃである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００７Ｃである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００８Ｃである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００９Ｃである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００２Ｉである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００３Ｉである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００４Ｉである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ０１４Ｉである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００１Ｇである。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０は、ｂ００２Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、天然のＤＮＡ糖、又は置換された天然のＤＮＡ糖（この２’－Ｈの一方は、－ＯＨ又は－Ｆで置換されており、他方の２’－Ｈは、置換されていない）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、非環式糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、ｓｍ０１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、ｓｍ０４である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、ｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、ｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、ｒｓｍ１３である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、ｒｓｍ１４である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、ｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、ｓｍ１６である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、ｓｍ１７である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、ｓｍ１８である。特に、本開示から、オリゴヌクレオチド中のＮ_０で、様々な修飾された核酸塩基及び／又は様々な糖を利用して、アデノシン編集活性を提供し得ることが確認された。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０としてのｂ００１Ａは、（例えば、他の点では同一のオリゴヌクレオチドを含む同等の条件下で、同一の又は同等のアッセイ等で評価して）参照核酸塩基と比較してアデノシン編集効率の改善を提供し得ることを観察した。いくつかの実施形態では、ＢＡ_０としてのｂ００８Ｕは、アデノシン編集効率の改善を提供し得ることを観察した。いくつかの実施形態では、参照核酸塩基は、Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、参照核酸塩基は、Ｃである。

いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側の核酸塩基（例えば、Ｎ_０）は、ｄＣである。いくつかの実施形態では、これは、ｒＣである。いくつかの実施形態では、これは、ｆＣである。いくつかの実施形態では、これは、ｄＴである。いくつかの実施形態では、これは、ｒＴである。いくつかの実施形態では、これは、ｆＴである。いくつかの実施形態では、これは、ｄＵである。いくつかの実施形態では、これは、ｒＵである。いくつかの実施形態では、これは、ｆＵである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００１Ａ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、これは、Ｃｓｍ１５（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、これは、Ｕｓｍ１５（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、これは、ｒＣｓｍ１３（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、これは、Ｃｓｍ０４（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００１ｒＡ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、糖は、（Ｒ）－ＧＮＡ糖

である。いくつかの実施形態では、糖は、（Ｓ）－ＧＮＡ糖

である。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｓ－ＧＮＡ Ｃであり、本明細書ではＣｓｍ１１（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）とも称される。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｒ－ＧＮＡ Ｃであり、本明細書ではＣｓｍ１２（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）とも称される。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｓ－ＧＮＡ イソＣであり、本明細書ではｂ００９Ｃｓｍ１１（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）とも称される。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｒ－ＧＮＡ イソＣであり、本明細書ではｂ００９Ｃｓｍ１２（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）とも称される。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｓ－ＧＮＡ Ｇであり、本明細書ではＧｓｍ１１（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）とも称される。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｒ－ＧＮＡ Ｇであり、本明細書ではＧｓｍ１２（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）とも称される。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｓ－ＧＮＡ Ｔであり、本明細書ではＴｓｍ１１（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）とも称される。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｒ－ＧＮＡ Ｔであり、本明細書ではＴｓｍ１２（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）とも称される。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００４Ｃ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００７Ｃ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｃｓｍ１６（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｃｓｍ１７（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｒＣｓｍ１４（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００８Ｕ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ０１０Ｕ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００１Ｃ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００８Ｃ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ０１１Ｕ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ０１２Ｕ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、脱塩基である。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｌ０１０である。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｌ０３４（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００２Ｇ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ０１３Ｕ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００２Ａ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００３Ａ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００４Ｉ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ０１４Ｉ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００９Ｕ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ａＣ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００１Ｕ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００２Ｕ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００３Ｕ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００４Ｕ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００５Ｕ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００６Ｕ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００７Ｕ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００１Ｇ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００２Ｃ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００３Ｃ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００３ｍＣ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００２Ｉ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、ｂ００３Ｉ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、Ａｓｍ０１（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指しており；いくつかの実施形態では、窒素原子は、結合リンに結合している）である。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｇｓｍ０１（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指しており；いくつかの実施形態では、窒素原子は、結合リンに結合している）である。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｔｓｍ０１（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指しており；いくつかの実施形態では、窒素原子は、結合リンに結合している）である。いくつかの実施形態では、この糖は、５ＭｓｆＣ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｕｓｍ０４（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、５ＭＲｄＴ（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指す）である。いくつかの実施形態では、この糖は、Ｔｓｍ１８（ヌクレオシドに利用される場合には、別途指定されない限り、オリゴヌクレオチド鎖中の

を指しており；いくつかの実施形態では、窒素原子は、結合リンに結合している）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、脱塩基である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｌ０１０である。

いくつかの実施形態では、様々な実施例で実証されているように、ある特定の修飾されたヌクレオシド又は核酸塩基（例えば、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ等）は、例えば、標的アデノシンの反対の位置でｄＣと比較した場合には、編集の改善を提供し得る。一部の実施形態では、ある特定のヌクレオシド（例えば、ｄＣ、ｂ００１Ａ、ｂ００１ｒＡ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１Ｃ等）は、（例えば、他の点では同一のオリゴヌクレオチドを含む同等の条件下で、同一の又は同等のアッセイ等で評価して）参照ヌクレオシドと比較して、Ｎ_０で利用された場合にアデノシン編集効率の改善を提供し得ることを観察した。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００２Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００３Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００４Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ０１４Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００２Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｄＣである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００９Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ０１０Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ０１１Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ０１２Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ０１３Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ０４である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００９Ｃｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００９Ｃｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｇｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｇｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｔｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｔｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、参照ヌクレオシドは、ｒＵである。いくつかの実施形態では、参照ヌクレオシドは、ｄＵである。いくつかの実施形態では、参照ヌクレオシドは、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０位では、核酸塩基が存在していない。いくつかの実施形態では、Ｎ_０では、これは、Ｌ０１０である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、ｓｍ１５である。

いくつかの実施形態では、－１位でグアニンをヒポキサンチンに置き換えることにより（例えば、ｄＧをｄＩに置き換えることにより）、編集の改善を提供し得る。ある特定のデータを、例として図１７等に示す。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’（式中、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１のそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りのヌクレオシドである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_２Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２－３’（式中、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、及びＮ_－２のそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りのヌクレオシドである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_３Ｎ_２Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２Ｎ_－３－３’（式中、Ｎ_３、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、Ｎ_－２、及びＮ_－３のそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りのヌクレオシドである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_４Ｎ_３Ｎ_２Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２Ｎ_－３Ｎ_－４－３’（式中、Ｎ_４、Ｎ_３、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、Ｎ_－２、Ｎ_－３、及びＮ_－４のそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りのヌクレオシドである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_５Ｎ_４Ｎ_３Ｎ_２Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２Ｎ_－３Ｎ_－４Ｎ_－５－３’（式中、Ｎ_５、Ｎ_４、Ｎ_３、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、及びＮ_－５のそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りのヌクレオシドである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_６Ｎ_５Ｎ_４Ｎ_３Ｎ_２Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２Ｎ_－３Ｎ_－４Ｎ_－５Ｎ_－６－３’（式中、Ｎ_６、Ｎ_５、Ｎ_４、Ｎ_３、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６のそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りのヌクレオシドである）を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ_ｎ（式中、ｎは、正数である）（例えば、Ｎ_１）はまた、Ｎ_＋１とも称され得る。いくつかの実施形態では、そのようなオリゴヌクレオチドは、核酸（例えば、ＲＮＡ核酸）と二重鎖を形成し得、且つＮ_０の反対側の標的アデノシンを編集し得る。いくつかの実施形態では、Ｎ_－６は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオシドである（５’末端からの計数）。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_２Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２－３’（式中、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、及びＮ_－２は、独立して、ヌクレオシドである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_２Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２－３’（式中、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、及びＮ_－２のそれぞれは、独立して、ヌクレオシドである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_２Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２－３’（式中、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、及びＮ_－２のそれぞれは、独立して、ヌクレオシドであり、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側であり、隣同士のＮ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、及びＮ_－２のそれぞれ２つは、当業者が理解するように、独立して、本明細書で説明されている通りのヌクレオチド間結合に結合している）を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１の１つ、又は複数、又は全ては、独立して、天然のＲＮＡ糖を有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１の１つ、又は複数、又は全ては、独立して、天然のＤＮＡ糖を有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１の各々の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖、又は２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１の各々の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の糖は、２’修飾された糖であり、Ｎ_０及びＮ_－１の各々の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の糖は、２’修飾された糖であり、Ｎ_０及びＮ_－１の各々の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の糖は、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の糖は、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、修飾された糖ではない。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、２’－Ｆ修飾された糖ではない。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）ではない。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、２’－Ｆ修飾された糖ではない。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖ではない。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、天然のＤＮＡ又はＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、修飾された糖ではない。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、２’－修飾された糖ではない。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）ではない。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、２’－Ｆ修飾された糖ではない。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖ではない。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、天然のＤＮＡ又はＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１の各々は、独立して、天然のＲＮＡ糖を有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１の各は、独立して、天然のＤＮＡ糖を有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ修飾された糖を有しており、Ｎ_０及びＮ_－１のそれぞれは、独立して、天然のＤＮＡ又はＲＮＡ糖を有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ修飾された糖を有しており、Ｎ_０及びＮ_－１のそれぞれは、独立して、天然のＤＮＡ糖を有する（例えば、ＷＶ－２２４３４）。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１の２つは、独立して、天然のＤＮＡ又はＲＮＡ糖を有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１の２つは、独立して、天然のＤＮＡ糖を有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_１及びＮ_０のそれぞれは、独立して、２’－Ｆ修飾された糖を有しており、Ｎ_－１は、天然のＤＮＡ糖である。

いくつかの実施形態では、そのようなオリゴヌクレオチドは、高い編集レベルを提供する。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１に結合している２つのヌクレオチド間結合の各々は、独立して、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１に結合している２つのヌクレオチド間結合の各々は、独立して、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１に結合している２つのヌクレオチド間結合の各々は、独立して、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、オリゴヌクレオチド中のそれぞれの他のホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、もしあれば独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１に結合している５’ヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１及びＮ_０に結合しているヌクレオチド間結合（即ち、Ｎ_１に結合している３’ヌクレオチド間結合）は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１及びＮ_０に結合しているヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１に結合している３’ヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０に結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０又はＮ_１に結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０又はＮ_－１に結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１に結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、それぞれのＲｐのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のそれぞれの他のキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０Ｎ_－１間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０Ｎ_－１間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１Ｎ_－２間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１Ｎ_－２間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１に結合している全てのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１に結合している全てのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、及びＮ_－２に結合している全てのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、及びＮ_－２に結合している全てのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１に結合している両方のヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐ（例えば、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１とＮ_０との間のヌクレオチド間結合は、Ｓｐ（例えば、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１とＮ_０との間のヌクレオチド間結合は、Ｓｐ（例えば、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_２は、修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２は、修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ_２及びＮ_－２のそれぞれは、独立して、修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾された糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、２’－修飾された糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、二環式糖であり、例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥｔ糖等である。

いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの３’側（例えば、Ｎ_０）に、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９個、又はより多くのヌクレオシド（例えば、２～３０、３～３０、４～３０、５～３０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、２～１５、３～１５、４～１５、５～１５、２～１０、３～１０、４～１０、５～１０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個等、「３’側ヌクレオシド」）が存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも２個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも３個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも４個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも５個の３’側ヌクレオシドが存在する（例えば、５’－Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２Ｎ_－３Ｎ_－４Ｎ_－５－３’（式中、Ｎ_０、Ｎ_－１、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、及びＮ_－５は、独立して、ヌクレオシドである）を含むオリゴヌクレオチド）。いくつかの実施形態では、少なくとも６個の３’側ヌクレオシドが存在する（例えば、５’－Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２Ｎ_－３Ｎ_－４Ｎ_－５Ｎ_－６－３’（式中、Ｎ_０、Ｎ_－１、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６は、独立して、ヌクレオシドである）を含むオリゴヌクレオチド）。いくつかの実施形態では、少なくとも７個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも８個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも９個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１０個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、２個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、３個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、４個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、５個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、６個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、７個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、８個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、９個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、１０個の３’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの５’側（例えば、Ｎ_０）に、少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、若しくは３０個、又はより多くのヌクレオシド（例えば、１５～５０、２０～５０、２１～５０、２２～５０、２３～５０、２４～５０、２５～５０、２６～５０、２７～５０、２８～５０、２９～５０、３０～５０、１５～４０、２０～４０、２１～４０、２２～４０、２３～４０、２４～４０、２５～４０、２６～４０、２７～４０、２８～４０、２９～４０、３０～４０、１５～３０、２０～３０、２１～３０、２２～３０、２３～３０、２４～３０、２５～３０、２６～３０、２７～３０、２８～３０、２９～３０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個等）が存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１５個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１６個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１７個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１８個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１９個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも２０個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも２１個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも２２個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも２３個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも２４個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも２５個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも２６個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも２７個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも２８個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも２９個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも３０個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、１５個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、１６個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、１７個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、１８個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、１９個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、２０個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、２１個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、２２個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、２３個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、２４個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、２５個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、２６個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、２７個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、２８個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、２９個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、３０個の５’側ヌクレオシドが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも４個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２２個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも４個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２３個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも４個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２４個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも４個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２５個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも５個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２２個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも５個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２３個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも５個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２４個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも５個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２５個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも６個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２１個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも６個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２２個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも６個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２３個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも６個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２４個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも７個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２０個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも７個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２１個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも７個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２２個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも７個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２３個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも８個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１９個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも８個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２０個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも８個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２１個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも８個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２２個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも９個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１８個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも９個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１９個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも９個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２０個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも９個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２１個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１０個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１７個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１０個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１８個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１０個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１９個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１０個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも２０個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１１個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１６個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１１個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１７個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１１個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１８個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１１個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１９個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１２個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１５個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１２個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１６個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１２個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１７個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１２個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１８個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１３個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１４個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１３個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１５個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１３個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１６個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１３個の３’側ヌクレオシドと、少なくとも１７個の５’側ヌクレオシドとが存在する。いくつかの実施形態では、５’側及び／又は３’側のある特定の有利な長さ、及び／又は標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの位置決め（例えば、図２、（ａ）中で説明されているオリゴヌクレオチドにおけるＵＣＩのＣ）は、図２及び図３で説明されている。

本明細書で説明されている通り、糖修飾、核酸塩基修飾等の修飾が、Ｎ_１に利用され得る。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、天然のＤＮＡ糖を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、天然のＲＮＡ糖を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、本明細書で説明されている通りの修飾された糖を含有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、糖は、ＵＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、ＧＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の糖は、ｓｍ０１である。いくつかの実施形態では、これは、ｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、これは、ｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、これは、ｓｍ１８である。いくつかの実施形態では、修飾された糖（例えば、２’－Ｆ修飾された糖）又はＤＮＡ糖は、参照糖（例えば、天然のＲＮＡ糖、異なる修飾された糖等）と比較して、系（例えば、細胞、組織、生物等）に投与された場合に、高い編集効率をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、天然の核酸塩基（例えば、Ｕ）を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、本明細書で説明されている通りの修飾された核酸塩基を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ、ヒポキサンチン、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００９Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、ｂ０１４Ｉ、又はｚｄｎｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００２Ａである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００３Ａである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ０１０Ｕである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ０１１Ｕである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ０１２Ｕである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００１Ｃである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００４Ｃである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００７Ｃである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００８Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、天然の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、修飾された核酸塩基である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｆＵ、ｄＵ、ｆＡ、ｄＡ、ｆＴ、ｄＴ、ｆＣ、ｄＣ、ｆＧ、ｄＧ、ｄＩ、ｆＩ、ａＣ、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１０Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００１ｒＡ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００３ｍＣ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、ｂ０１４Ｉ、Ａｓｍ０１、Ｇｓｍ０１、５ＭＳｆＣ、Ｕｓｍ０４、５ＭＲｄＴ、Ｃｓｍ０４、Ｃｓｍ１１、Ｇｓｍ１１、Ｔｓｍ１１、ｂ００９Ｃｓｍ１１、ｂ００９Ｃｓｍ１２、Ｇｓｍ１２、Ｔｓｍ１２、Ｃｓｍ１２、ｒＣｓｍ１３、ｒＣｓｍ１４、Ｃｓｍ１５、Ｃｓｍ１６、Ｃｓｍ１７、Ｌ０３４、ｚｄｎｐ、及びＴｓｍ１８である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｆＵ、ｄＵ、ｆＡ、ｄＡ、ｆＴ、ｄＴ、ｆＣ、ｄＣ、ｆＧ、ｄＧ、ｄＩ、又はｆＩである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｆＵ、ｄＵ、ｆＡ、ｄＡ、ｆＴ、ｄＴ、ｆＣ、ｄＣ、ｆＧ、又はｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ００２Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ００３Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｆＵである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ００１Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ００４Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ００７Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ００８Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ００１Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ０１０Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ０１１Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ０１２Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、Ｃｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、Ｇｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、Ｔｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ００９Ｃｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、Ｃｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、Ｇｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、Ｔｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ００９Ｃｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、Ｇｓｍ０１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、Ｔｓｍ０１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、Ｃｓｍ１７である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、Ｔｓｍ１８である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、ｂ０１４Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、脱塩基である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、Ｌ０１０である。本明細書で説明されている通り、いくつかの実施形態でのＮ_１位では、オリゴヌクレオチドが核酸（例えば、アデノシン編集のための標的転写物）と二重鎖を形成する場合には、これは一致する。いくつかの実施形態では、これは、ミスマッチである。いくつかの実施形態では、これは、ゆらぎである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合に結合しており、様々な実施形態では、立体化学が規定されている。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、天然のリン酸結合及び修飾されたヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２つの天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２つの修飾されたヌクレオチド間結合に結合しており、これらのそれぞれは、独立して及び任意選択的に立体制御され得、且つＲｐ又はＳｐであり得る。

本明細書で説明されている通り、糖修飾、核酸塩基修飾等の修飾を、Ｎ_－１に利用し得る。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、天然のＤＮＡ糖を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、天然のＲＮＡ糖を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、本明細書で説明されている通りの修飾された糖を含有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_－１～６アルキルである）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、糖は、ＵＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、ＧＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、ｓｍ０１である。いくつかの実施形態では、これは、ｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、これは、ｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、これは、ｓｍ１８である。いくつかの実施形態では、修飾された糖（例えば、２’－Ｆ修飾された糖）又はＤＮＡ糖は、参照糖（例えば、天然のＲＮＡ糖、異なる修飾された糖等）と比較して、系（例えば、細胞、組織、生物等）に投与された場合に、高い編集効率をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、天然の核酸塩基（例えば、Ｕ）を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、本明細書で説明されている通りの修飾された核酸塩基を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ、ヒポキサンチン、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００９Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、ｂ０１４Ｉ、又はｚｄｎｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、これは、Ｕである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００２Ａである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００３Ａである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ０１１Ｕである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ０１２Ｕである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００１Ｃである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００４Ｃである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００７Ｃである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００８Ｃである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００９Ｃである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ００２Ｇである。いくつかの実施形態では、これは、ｂ０１４Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、天然の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、修飾された核酸塩基である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｆＵ、ｄＵ、ｆＡ、ｄＡ、ｆＴ、ｄＴ、ｆＣ、ｄＣ、ｆＧ、ｄＧ、ｄＩ、ｆＩ、ａＣ、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１０Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００１ｒＡ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００３ｍＣ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、ｂ０１４Ｉ、Ａｓｍ０１、Ｇｓｍ０１、５ＭＳｆＣ、Ｕｓｍ０４、５ＭＲｄＴ、Ｃｓｍ０４、Ｃｓｍ１１、Ｇｓｍ１１、Ｔｓｍ１１、ｂ００９Ｃｓｍ１１、ｂ００９Ｃｓｍ１２、Ｇｓｍ１２、Ｔｓｍ１２、Ｃｓｍ１２、ｒＣｓｍ１３、ｒＣｓｍ１４、Ｃｓｍ１５、Ｃｓｍ１６、Ｃｓｍ１７、Ｌ０３４、ｚｄｎｐ、及びＴｓｍ１８である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｆＵ、ｄＵ、ｆＡ、ｄＡ、ｆＴ、ｄＴ、ｆＣ、ｄＣ、ｆＧ、ｄＧ、ｄＩ、又はｆＩである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｆＵ、ｄＵ、ｆＡ、ｄＡ、ｆＴ、ｄＴ、ｆＣ、ｄＣ、ｆＧ、又はｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｄＩである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｒＩである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ００２Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ００３Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_{－１は、ｆＵである。}いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ００１Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ００４Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ００７Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ００８Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ００９Ｃｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ００１Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ０１０Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ０１１Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ０１２Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、Ｃｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ００９Ｃｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、Ｇｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、Ｔｓｍ１１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、Ｃｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ００９Ｃｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、Ｇｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、Ｔｓｍ１２である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、Ｇｓｍ０１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、Ｔｓｍ０１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、Ｔｓｍ１８である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、脱塩基である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、Ｌ０１０である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、Ｃｓｍ１７である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ００２Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｂ０１４Ｉである。本明細書で説明されている通り、いくつかの実施形態でのＮ_－１位では、オリゴヌクレオチドが核酸（例えば、アデノシン編集のための標的転写物）と二重鎖を形成する場合には、これは一致する。いくつかの実施形態では、これは、ミスマッチである。いくつかの実施形態では、これは、ゆらぎである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合に結合しており、様々な実施形態では、立体化学が規定されている。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、天然のリン酸結合及び修飾されたヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、２つの天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、２つの修飾されたヌクレオチド間結合に結合しており、これらのそれぞれは、独立して及び任意選択的に立体制御され得、且つＲｐ又はＳｐであり得る。

いくつかの実施形態では、Ｎ_２は、天然の糖を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_２の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りのＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＭｅ修飾されている。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１とＮ_２との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、これは、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐのｎ００１である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_３は、天然の糖を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_３の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、本明細書で説明されいてる通りのＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＭｅ修飾されている。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_２とＮ_３との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、これは、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐのｎ００１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_４は、天然の糖を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_４の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、本明細書で説明されいてる通りのＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＭｅ修飾されている。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_３とＮ_４との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、これは、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐのｎ００１である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_５は、天然の糖を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_５の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、本明細書で説明されいてる通りのＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＭｅ修飾されている。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_４とＮ_５との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、これは、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐのｎ００１である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_６は、天然の糖を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_６の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りのＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＭｅ修飾されている。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_５とＮ_６との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、これは、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐのｎ００１である。

本明細書で説明されている通り、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン等）は、１つ又は複数（例えば、１～２０、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、２～２０、３～１５、４～１５、５～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個）のブロックを含み得るか、又はそれからなり得、これらのそれぞれは、独立して、１つ又は複数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２４、１～２３、１～２２、１～２１、１～２０、１～１０、１～５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個等）の糖を含み、ブロック中のそれぞれの糖は、同一の構造を共有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン等）は、１つ又は複数（例えば、１～２０、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、２～２０、３～１５、４～１５、５～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個）のブロックを含み得るか、又はそれからなり得、これらのそれぞれは、独立して、１つ又は複数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２４、１～２３、１～２２、１～２１、１～２０、１～１０、１～５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個等）の糖を含み、ブロック中のそれぞれの糖は、同一の修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれのブロックは、独立して、１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の糖を含有する。いくつかの実施形態では、それぞれのブロックは、独立して、１～５個の糖を含有する。いくつかの実施形態では、それぞれのブロックは、独立して、１、２、又は３個の糖を含有する。いくつかの実施形態では、１つ又は複数（例えば、１～１５、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く）のブロックは、独立して、２又は３個以上の糖を含有する。いくつかの実施形態では、１つ又は複数（例えば、１～１５、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く）のブロックは、独立して、２又は３個の糖を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部中の約又は少なくとも約３０％、４０％、又は５０％のブロックは、独立して、２個以上（例えば、２又は３個）の糖を含有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインのオリゴヌクレオチド中の約５０％のブロックは、独立して、２個以上（例えば、２又は３個）の糖を含有する。いくつかの実施形態では、ブロックは、２’－Ｆブロックであり、このブロック中のそれぞれの糖は、２’－Ｆ修飾されたブロックである。いくつかの実施形態では、ブロックは、２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）であり、このブロック中のそれぞれの糖は、同一の２’－ＯＲ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、ブロックは、２’－ＯＭｅブロックである。いくつかの実施形態では、ブロックは、２’－ＭＯＥブロックである。いくつかの実施形態では、ブロックは、二環式糖ブロックであり、このブロック中のそれぞれの糖は、同一の二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥｔ等）である。いくつかの実施形態では、２個の以上のブロックは、２’－Ｆブロックである。いくつかの実施形態では、全ての他のブロックは、２’－Ｆブロックである。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－Ｆブロックは、独立して、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以下の糖を含有する。いくつかの実施形態では、２’－Ｆブロックは、５個以下の糖を含有する。いくつかの実施形態では、２’－Ｆブロックは、４個以下の糖を含有する。いくつかの実施形態では、２’－Ｆブロックは、３個以下の糖を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部中の全ての２つの２’－Ｆブロックの間には、少なくとも１つの２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は１つの二環式糖ブロックが存在している。いくつかの実施形態では、一部中の全ての２つの２’－Ｆブロックの間には、少なくとも１つの２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は１つの二環式糖ブロックが存在している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中の全ての２つの２’－Ｆブロックの間には、少なくとも１つの２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）が存在している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の全ての２つの２’－Ｆブロックの間には、少なくとも１つの２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）が存在している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の全ての２つの２’－Ｆブロックの間には、少なくとも１つの２’－ＯＭｅブロックが存在している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の２つの２’－Ｆブロックの間には、２’－ＯＭｅブロックが存在している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の２つの２’－Ｆブロックの間には、２’－ＭＯＥブロックが存在している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の２つの２’－Ｆブロックの間には、２’－ＭＯＥブロック及び２’－ＯＭｅブロックが存在している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の２つの２’－Ｆブロックの間には、２’－ＭＯＥブロック及び２’－ＯＭｅブロックが存在しており、且つ２’－Ｆブロックは存在していない。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－Ｆブロックは、独立して、２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）又は二環式糖ブロックに結合している。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－Ｆブロックは、独立して、２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）に結合している。いくつかの実施形態では、２’－Ｆブロックが結合するそれぞれのブロックは、独立して、２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖ブロックである。いくつかの実施形態では、２’－Ｆブロックが結合するそれぞれのブロックは、独立して、２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の２’－Ｆブロックが結合する第１のドメイン中のそれぞれのブロックは、独立して、２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖ブロックである。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の２’－Ｆブロックが結合する第１のドメイン中のそれぞれのブロックは、独立して、２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）又は二環式糖ブロックが結合する第１のドメイン中のそれぞれのブロックは、独立して、別の２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）又は二環式糖ブロックの２’－Ｆブロックである。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）が結合する第１のドメイン中のそれぞれのブロックは、独立して、別の２’－ＯＲブロック（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）の２’－Ｆブロックである。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲブロックは、２’－ＯＭｅブロックである。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲブロックは、２’－ＭＯＥブロックである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのブロックは、２’－ＯＭｅブロックである。いくつかの実施形態では、約又は少なくとも約２、３、４、又は５個のブロックは、独立して、２’－ＯＭｅブロックである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのブロックは、２’－ＭＯＥブロックである。いくつかの実施形態では、約又は少なくとも約２、３、４、又は５個のブロックは、独立して、２’－ＭＯＥブロックである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン等）中には、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－ＯＭｅブロックと、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－ＭＯＥブロックとが存在している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン等）中には、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－ＯＭｅブロックと、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－ＭＯＥブロックと、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－Ｆブロックとが存在している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中には、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－ＯＭｅブロックと、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－ＭＯＥブロックとが存在している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中には、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－ＯＭｅブロックと、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－Ｆブロックとが存在している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中には、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－Ｆブロックと、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－ＭＯＥブロックとが存在している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中には、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－ＯＭｅブロックと、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－ＭＯＥブロックと、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の２’－Ｆブロックとが存在している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン等）中において、２’－Ｆ修飾された糖のパーセンテージは、約２０％～８０％、３０～７０％、３０％～６０％、３０％～５０％、４０％～６０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％であり、２’－ＯＲ修飾された糖（これらのそれぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である）のパーセンテージは、約２０％～８０％、３０～７０％、３０％～６０％、３０％～５０％、４０％～６０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％である。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中において、２’－Ｆ修飾された糖のパーセンテージは、約２０％～８０％、３０～７０％、３０％～６０％、３０％～５０％、４０％～６０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％であり、２’－ＯＲ修飾された糖（これらのそれぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置

換されたＣ_１～６脂肪族である）である）のパーセンテージは、約２０％～８０％、３０～７０％、３０％～６０％、３０％～５０％、４０％～６０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％である。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖のパーセンテージと、２’－ＯＲ修飾された糖（これらのそれぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である）のパーセンテージとの差違は、約５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満（これら２つのパーセンテージの大きい方からこれら２つのパーセンテージの小さい方を減算することにより算出される）である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

例えば、いくつかの実施形態では、Ｎ_２、Ｎ_５、及びＮ_６のそれぞれの糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖であり、Ｎ_３及びＮ_４のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_２、Ｎ_５、及びＮ_６のそれぞれの糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖であり、Ｎ_３及びＮ_４のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_２、Ｎ_５、及びＮ_６のそれぞれの糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖であり、Ｎ_３及びＮ_４のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_２、Ｎ_５、及びＮ_６のそれぞれの糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖であり、Ｎ_３及びＮ_４のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_３の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_３の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_４の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_３及びＮ_４の両方の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_２は、２’－Ｆブロックを形成する。いくつかの実施形態では、Ｎ_３及びＮ_４は、２’－ＯＭｅブロックを形成する。いくつかの実施形態では、Ｎ_３及びＮ_４は、２’－ＭＯＥブロックを形成する。いくつかの実施形態では、Ｎ_５、Ｎ_６、及び／又はＮ_７は、２’－Ｆブロックを形成する。本明細書で実証されている通り、様々な位置で、修飾された糖（例えば、２’－Ｆ修飾された糖、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－ＭＯＥ修飾された糖等）を含むオリゴヌクレオチドは、特に、高レベルのアデノシン編集を提供し得る。例えば、２’－ＭＯＥ修飾された糖が様々な位置に組み込まれて、アデノシン編集可能なオリゴヌクレオチドが提供され得；いくつかの実施形態では、Ｎ_１の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖であり；いくつかの実施形態では、Ｎ_２の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖であり；いくつかの実施形態では、Ｎ_３の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖であり；いくつかの実施形態では、Ｎ_４の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖であり；いくつかの実施形態では、Ｎ_５の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖であり；いくつかの実施形態では、Ｎ_６の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖であり；いくつかの実施形態では、Ｎ_７の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖であり；いくつかの実施形態では、_８の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖であり；いくつかの実施形態では、_－１の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖であり；いくつかの実施形態では、_－２の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖であり；いくつかの実施形態では、_－３の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖であり；いくつかの実施形態では、_－４の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖であり；いくつかの実施形態では、_－５の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖であり；いくつかの実施形態では、_－６の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

本明細書で説明されている通り、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン等）では、様々なヌクレオチド間結合が利用され得る。例えば、第１のドメインでは、様々な結合が利用され得る。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く）の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く）の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数の天然のリン酸結合と、１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合とを含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン等）中におけるそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中におけるそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、約１～５個（例えば、１、２、３、４、又は５個）の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、そのような負に荷電していないヌクレオチド間結合のそれぞれは、独立して、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これらのそれぞれは、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これらの１つ又は複数は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、これらのそれぞれは、キラル制御される。いくつかの実施形態では、これらのそれぞれは、Ｒｐのｎ００１である。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である１つ又は複数の糖は、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の２’－ＯＭｅ糖は、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の２’－ＭＯＥ糖は、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾された糖は、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン等）中の約又は少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン等）中の約又は少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の２’－ＯＭｅ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン等）中の約又は少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の２’－ＭＯＥ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン、第２のドメイン中の約又は少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の約又は少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の２’－ＯＭｅ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。Ｉいくつかの実施形態では、第１のドメイン中の約又は少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の２’－ＭＯＥ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン、第２のドメイン中の約又は少なくとも約１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の約又は少なくとも約１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の２’－ＯＭｅ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、第１のドメイン中の約又は少なくとも約１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の２’－ＭＯＥ修飾された糖は、独立して、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖に結合している１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の天然のリン酸結合は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖に結合している。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖に結合しているそれぞれの天然のリン酸結合は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖に結合している。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖に結合している１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）の天然のリン酸結合は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖に結合している。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖に結合しているそれぞれの天然のリン酸結合は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖に結合している。

特に、本開示は、本明細書で説明されている通りの様々なブロック及びパターン（例えば、２’－Ｆブロック、２’－ＯＭｅブロック、２’－ＭＯＥブロック等）、及び／又は本明細書で説明されている通りの様々なヌクレオチド間結合及びそのパターンを含むオリゴヌクレオチドが、比較可能な参照オリゴヌクレオチド（例えば、国際公開第２０１６／０９７２１２号、同第２０１７／２２０７５１号、同第２０１８／０４１９７３号、同第２０１８／１３４３０１Ａ１号、同第２０１９／１５８４７５号、同第２０１９／２１９５８１号、同第２０２０／１５７００８号、同第２０２０／１６５０７７号、同第２０２０／２０１４０６号、又は同第２０２０／２５２３７６で既に報告されているもの）と比較して改善された薬理学、薬物動態、及び／又はアデノシン編集レベル等を提供し得ることを実証している。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチドは、国際公開第２０２１０７１８５８号で報告されているオリゴヌクレオチドである。

いくつかの実施形態では、Ｎ_－２は、天然の糖を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りのＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＭｅ修飾されている。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐのｎ００１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｄＩであり、Ｎ_－１とＮ_－２との間の結合は、Ｓｐのホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、ｄＩであり、Ｎ_－１とＮ_－２との間の結合は、Ｓｐのｎ００１である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_－３は、天然の糖を含有する いくつかの実施形態では、Ｎ_－３の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りのＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＭｅ修飾されている。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_－２とＮ_－３との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、これは、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐのｎ００１である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_－４は、天然の糖を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_－４の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りのＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＭｅ修飾されている。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_－３とＮ_－４との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、これは、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐのｎ００１である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_－５は、天然の糖を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_－５の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りのＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＭｅ修飾されている。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_－４とＮ_－５との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、これは、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐのｎ００１である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_－６は、天然の糖を含有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_－６の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、これは、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りのＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＯＭｅ修飾されている。いくつかの実施形態では、これは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_－５とＮ_－６との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、これは、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐのｎ００１である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_－１、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の少なくとも１つの糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の少なくとも１つの糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の少なくとも１つの糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の少なくとも１つの糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の少なくとも１つの糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の少なくとも１つの糖は、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥｔ糖等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の１つの糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、他の糖のそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りの２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－ＭＯＥ修飾された糖等）又は二環式糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の１つの糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、他の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の１つの糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、他の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の１つの糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、他の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－３の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、ＤＮＡ糖であり、Ｎ_－３の糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、Ｎ_－２、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６のそれぞれの糖は、独立して、本明細書で説明されている通りの２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖、ＥＮＡ糖等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、ＤＮＡ糖であり、Ｎ_－３の糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、Ｎ_－２、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、ＤＮＡ糖であり、Ｎ_－３の糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、Ｎ_－２、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、ＤＮＡ糖であり、Ｎ_－３の糖は、２’－Ｆ修飾された糖であり、Ｎ_－２、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２は、２’－ＯＭｅブロックを形成する。いくつかの実施形態では、Ｎ_－３は、２’－Ｆブロックを形成する。いくつかの実施形態では、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６は、２’－ＯＭｅブロックを形成する。

いくつかの実施形態では、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の少なくとも１つは、天然のリン酸結合に結合している。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２とＮ_－３との間の結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２は、負に荷電していないヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の少なくとも１つは、負に荷電していないヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、Ｎ_－５とＮ_－６との間の結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の少なくとも１つは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、Ｎ_－３、Ｎ_－４、及びＮ_－５のそれぞれは、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２とｖ－３との間の結合は、天然のリン酸結合であり、Ｎ_－３とＮ_－４との間の結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、Ｎ_－４とＮ_－５との間の結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、Ｎ_－５とＮ_－６との間の結合は、Ｒｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、Ｒｐのｎ００１等のＲｐのホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、少なくとも１つの修飾された糖に結合している。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、少なくとも１つの２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）又は二環式糖に結合している。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、２’－ＯＭｅ修飾された糖に結合している。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、２’－ＭＯＥ修飾された糖に結合している。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合に結合している両方の糖は、独立して、本明細書で説明されている通りの修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書で説明されている通りの第１のドメイン（例えば、糖の複数、又は大部分、又は全てが２’－Ｆ修飾された糖である第１のドメイン）と、本明細書で説明されている通りの第２のドメイン（例えば、糖の複数、又は大部分、又は全てが非２’－Ｆ修飾された糖（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖）である第２のドメイン）とを含む。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、第２のドメインの５’側に存在している（例えば、図２（ａ）中の様々なオリゴヌクレオチド）。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、第２のドメインの３’側に存在している（例えば、図２（ｂ）中の様々なオリゴヌクレオチド）。いくつかの実施形態では、第１のドメインが第２のドメインの３’側に存在している（例えば、図２（ｂ）中の様々なオリゴヌクレオチド）場合には、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上（例えば、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、７～１１個等）の５’側のヌクレオシドが存在している。いくつかの実施形態では、少なくとも３個が存在している。いくつかの実施形態では、少なくとも４個が存在している。いくつかの実施形態では、少なくとも５個が存在している。いくつかの実施形態では、少なくとも６個が存在している。いくつかの実施形態では、少なくとも７個が存在している。いくつかの実施形態では、少なくとも８個が存在している。いくつかの実施形態では、少なくとも９個が存在している。いくつかの実施形態では、少なくとも１０個が存在している。いくつかの実施形態では、３個が存在している。いくつかの実施形態では、４個が存在している。いくつかの実施形態では、５個が存在している。いくつかの実施形態では、６個が存在している。いくつかの実施形態では、７個が存在している。いくつかの実施形態では、８個が存在している。いくつかの実施形態では、９個が存在している。いくつかの実施形態では、１０個が存在している。いくつかの実施形態では、１１個が存在している。いくつかの実施形態では、７～１１個が存在している。いくつかの実施形態では、９～１１個が存在している。いくつかの実施形態では、１０又は１１個が存在している。いくつかの実施形態では、加えて又は或いは、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く（例えば、１５～３０、１６～３０、１７～３０、１８～３０、１８～２５、１８～２２個等）の５’側のヌクレオシドが存在している。いくつかの実施形態では、少なくとも１５個が存在している。いくつかの実施形態では、少なくとも１６個が存在している。いくつかの実施形態では、少なくとも１７個が存在している。いくつかの実施形態では、少なくとも１８個が存在している。いくつかの実施形態では、上記で説明されている通り、少なくとも約５個（例えば、５～５０、５～４０、５～３０、５～２０、５～１０、５～９、５、６、７、８、９、又は１０個等）の３’側のヌクレオシドと、少なくとも約１５個（例えば、１５～５０、１５～４０、１５～３０、１５～２０、２０～３０、２０～２５、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個等）の５’側のヌクレオシドとが存在している。いくつかの実施形態では、独立して約１～１０個（例えば、２～１０、３～１０、３～５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の二環式又は２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、編集領域（例えば、Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１）の５’側、又は３’側、又は両側上に存在しており、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、独立して約１～１０個（例えば、２～１０、３～１０、３～５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、編集領域の５’側、又は３’側、又は両側上に存在しており、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、独立して約１～１０個（例えば、２～１０、３～１０、３～５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の２’－ＯＭｅ修飾された糖は、独立して、編集領域の５’側、又は３’側、又は両側上に存在している。いくつかの実施形態では、これらは、５’側上に存在している。いくつかの実施形態では、これらは、３’側上に存在している。いくつかの実施形態では、これらは、両側上に存在している。いくつかの実施形態では、編集領域（例えば、Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１）を囲んで、両側上に、二環式又は２’－ＯＲ修飾された糖（例えば、独立して約１～１０個（例えば、２～１０、３～１０、３～５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個））が存在しており、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族であることが有益である。いくつかの実施形態では、編集領域（例えば、Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１）を囲んで、両側上に、２’－ＯＲ修飾された糖（例えば、独立して約１～１０個（例えば、２～１０、３～１０、３～５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個））が存在しており、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族であることが有益である。いくつかの実施形態では、両側上に、少なくとも２個が存在している。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。ある特定の例が、図２（（ａ）及び／又は（ｂ））並びに図３で説明されている。

提供される技術の多くの利点の１つは、従来の他の技術と比較してはるかに短いオリゴヌクレオチドが、同等か又はより高いレベルのアデノシン編集を提供し得ることである。本開示を読む当業者は、本開示のオリゴヌクレオチド（例えば、図２で説明されているもの）の１つ又は複数の構造要素（例えば、糖修飾、核酸塩基修飾、ヌクレオチド間結合修飾、立体化学、及び／又はこれらのパターン）が組み込まれた、より長いオリゴヌクレオチド（例えば、標的アデノシン５’側、３’側、又は両側で伸長している）はまた、例えば、本明細書で説明されている様々な用途（例えば、アデニン編集、並びに標的アデノシンの編集に利益をもたらし得る状態、障害、又は疾患の予防及び／又は処置）にも有用であることを理解するだろう。

いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１ ｐ１５０は ＡＤＡＲ１ ｐ１１０と比べて、５’側及び／又は３’側の長さの変動、及び／又は標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの位置決めの変動を許容し得る。いくつかの実施形態では、本開示は、編集（例えば、ＡＤＡＲ１ ｐ１１０及び／又はＡＤＡＲ１ ｐ１５０による）に特に有用な５’側及び／又は３’側の長さ及び／又は標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの位置決めを提供する。いくつかの実施形態では、（例えば、編集を提供するオリゴヌクレオチドの、例えば、ＷＶ－１２０２７、ＷＶ－４２０２８、ＷＶ－４２０２９、ＷＶ－４２０３０、ＷＶ－４２０３２、及びＷＶ－４２０３３３の；いくつかの実施形態では、ＷＶ－４２０２７の；いくつかの実施形態では、ＷＶ－４２０２８の；いくつかの実施形態では、ＷＶ－４２０２９の；いくつかの実施形態では、ＷＶ－４２０３０の；いくつかの実施形態では、ＷＶ－４２０３１の）ある特定の有用な５’側及び／又は３’側の長さ及び／又はヌクレオシドの位置決めは、ＡＤＡＲ１（例えば、ＡＤＡＲ１ ｐ１１０及び／又はｐ１５０）を発現する細胞中での編集に有用である。

いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに結合しているそれぞれのホスホロチオエートは、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０とＮ_－１との間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、本開示は、高い編集効率を提供し得る編集領域を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、提供される編集領域は、本明細書で説明されている通りの５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’であるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている通りの５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’を含むオリゴヌクレオチドを提供する。

いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通りの糖及び核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、天然のＤＮＡ糖を有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、天然のＲＮＡ糖を有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、修飾された糖（例えば、２’－Ｆ修飾された糖）を有する。いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側の核酸塩基、即ちＮ_０の糖は、アラビノフラノースである。いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側の核酸塩基、即ちＮ_０の糖は、

（式中、Ｃ１’は、本明細書で説明されている通りの核酸塩基に結合する）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、天然の核酸塩基を有する。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の核酸塩基は、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、シチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、２’－Ｆ Ｃ（シチジンの２’－ＯＨは、－Ｆで置き換えられている）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の核酸塩基は、ＴでもＵでもない。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の核酸塩基は、Ｔではない。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の核酸塩基は、Ｕではない。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ａと一致しない。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の核酸塩基は、本明細書で説明されている通り（例えば、シトシン、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＣＡＡ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｔであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、チミジンであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の核酸塩基は、本明細書で説明されている通り（例えば、シトシン、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＣＡＡ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の核酸塩基は、本明細書で説明されている通り（例えば、シトシン、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＣＡＡ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、グアニンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシグアノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の核酸塩基は、本明細書で説明されている通り（例えば、シトシン、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＣＡＡ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の３’側に、６又は少なくとも６個のヌクレオシドが存在している（例えば、６個が存在する場合には、Ｎ_－１～Ｎ_－６）。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、グアニンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、デオキシグアノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の核酸塩基は、本明細書で説明されている通り（例えば、シトシン、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＣＡＡ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の３’側に、６又は少なくとも６個のヌクレオシドが存在している（例えば、６個が存在する場合には、Ｎ_－１～Ｎ_－６）。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の核酸塩基は、本明細書で説明されている通り（例えば、シトシン、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＣＡＡ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、チミンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＡＡＡ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、ｄＣである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＡＡＵ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＣである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＡＡＧ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＣである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＡＡＣ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＵＡＡ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＵＡＵ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＣである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＵＡＧ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＣである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＵＡＣ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＣである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＧＡＡ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、ｄＡである_。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＧＡＵ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＣである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＧＡＧ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＴである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＣである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＧＡＣ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＣＡＵ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＣＡＧ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＧである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、デオキシシチジン、ｂ００１Ａ、Ｃｓｍ１５、ｂ００１ｒＡ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、デオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＣＡＣ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｇであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｇであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｃであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｕであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ｕであり、Ｎ_－１は、デオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ａであり、Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、２’－Ｆ Ａであり、Ｎ_－１は、ｄＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである。いくつかの実施形態では、そのような５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、標的アデノシンＡを編集するための５’－ＵＡＧ－３’を含むＲＮＡの標的化に特に有用である。

いくつかの実施形態では、編集レベルを低下させることなく、核酸塩基ＵをＴで置き換え得る。いくつかの実施形態では、核酸塩基ＵをＴで置き換えて、編集レベルを増加させ得る。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ Ｕを、チミジンで置き換え得る。例えば、図１９を参照されたい。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、チミジンである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、チミジンであり、Ｎ_０は、本明細書で説明されている通り（例えば、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ等）である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、チミジンであり、Ｎ_０、本明細書で説明されている通り（例えば、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ等）であり、Ｎ_－１は、Ｉである。

いくつかの実施形態では、標的配列にアラインメントされた場合、及び／又は標的核酸にハイブリダイズされた場合には、Ｎ_０は、Ａに対するゆらぎ又はミスマッチである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１は、その反対側の核酸塩基と一致しない。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１は、その反対側の核酸塩基と一致しない。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１、Ｎ_０、及びＮ_１の２つは、独立して、その反対側の核酸塩基と一致しない。いくつかの実施形態では、Ｎ_０及びＮ_１は、独立して、その反対側の核酸塩基と一致しない。いくつかの実施形態では、Ｎ_０及びＮ_－１は、独立して、その反対側の核酸塩基と一致しない。いくつかの実施隊では、これは、一致しない場合にはゆらぎである。いくつかの実施隊では、これは、一致しない場合にはミスマッチである。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の核酸塩基は、Ｃであり、その反対側の核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の３’側に対するよりヌクレオシドが多いほど（例えば、６個以上）、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’の多くのミスマッチ／ゆらぎが許容される。

いくつかの実施形態では、Ｎ_０に結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１に結合しているそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１に結合しているヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１に結合しているヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１に結合しているヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１に結合しているヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１（例えば、その３’位）に結合しているホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）は、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１（例えば、その３’位）に結合しているホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）は、キラル制御され、且つＳｐである（例えば、いくつかの実施形態は、Ｎ_－１がｄＩである場合）。

塩基配列
当業者によって理解される通り、核酸塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾、結合リンの立体化学等の本開示の構造的特徴、及びその組み合わせは、所望の特性及び／又は活性を有するオリゴヌクレオチド及び組成物を提供するために、様々な好適な塩基配列と共に利用され得る。例えば、アデノシン修飾（例えば、ＡＤＡＲタンパク質の存在下でのＩへの変換）のためのオリゴヌクレオチドは通常、標的アデノシンを含む標的核酸の配列と十分に相補的な配列を有する。標的アデノシンの反対側のヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの様々な位置で存在し得る。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の反対側のヌクレオシドが、第１のドメイン中にある。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の反対側のヌクレオシドが、第２のドメイン中にある。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の反対側のヌクレオシドが、第１のサブドメイン中にある。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の反対側のヌクレオシドが、第２のサブドメイン中にある。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の反対側のヌクレオシドが、第３のサブドメイン中にある。本開示のオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の標的アデノシンを標的化し得る。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の反対側のヌクレオシドは、それぞれ独立して、第２のサブドメインの構造的特徴を有する部分において存在し、各々が独立して、本明細書で説明されている通りの反対側のヌクレオシドの１つ又は複数又は全ての構造的特徴を有する。多くの実施形態では、例えば、ＧからＡへの変異を標的化するために、オリゴヌクレオチドは、例えば、Ｉに変換するＡＤＡＲによって、修飾のためにただ１つの標的アデノシンを選択的に標的化し得る。いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの５’末端より３’末端に近い。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、０～５個（例えば、０、１、２、３、４、又は５個）のミスマッチを有する、本明細書で説明されいてる（例えば、表における）塩基配列又はその一部（例えば、１０～５０、１０～４０、１０～３０、１０～２０個の範囲、又は１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又は少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５個の連続した核酸塩基）を有し、各Ｔは、独立して、Ｕで置換され得、その逆もあり得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書で説明されている塩基配列、又はその一部を含み、一部は、少なくとも１０個の連続した核酸塩基の範囲、又は０～５個のミスマッチを有する少なくとも１５個の連続した核酸塩基の範囲である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書で説明されている塩基配列、又はその一部を有しており、一部は、少なくとも１０個の連続した核酸塩基の範囲、又は１～５個のミスマッチを有する少なくとも１０個の連続した核酸塩基の範囲であり、各Ｔは、独立して、Ｕで置換され得、その逆もあり得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、１０～６０個（例えば、約又は少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、６０個；いくつかの実施形態では、少なくとも１５個；いくつかの実施形態では、少なくとも１６個；いくつかの実施形態では、少なくとも１７個；いくつかの実施形態では、少なくとも１８個；いくつかの実施形態では、少なくとも１９個；いくつかの実施形態では、少なくとも２０個；いくつかの実施形態では、少なくとも２１個；いくつかの実施形態では、少なくとも２２個；いくつかの実施形態では、少なくとも２３個；いくつかの実施形態では、少なくとも２４個；いくつかの実施形態では、少なくとも２５個；いくつかの実施形態では、少なくとも２６個；いくつかの実施形態では、少なくとも２７個；いくつかの実施形態では、少なくとも２８個；いくつかの実施形態では、少なくとも２９個；いくつかの実施形態では、少なくとも３０個；いくつかの実施形態では、少なくとも３１個；いくつかの実施形態では、少なくとも３２個；いくつかの実施形態では、少なくとも３３個；いくつかの実施形態では、少なくとも３４個；いくつかの実施形態では、少なくとも３５個）の塩基、任意選択的に連続した、核酸（例えば、遺伝子又はその転写物（例えば、ｍＲＮＡ））の塩基配列と同一であるか又は相補的な塩基配列を含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、遺伝子又はその転写物中の標的配列と相補的な配列であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、配列は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、６０個、又はより多くの核酸塩基の長さである。

いくつかの実施形態では、標的配列は、関連する生物において他よりも核酸配列を規定するという点で、核酸配列の（例えば、遺伝子又はその転写物の）特徴的な配列であるか、又はそれを含み；例えば、特徴的な配列は、関連する生物における他のゲノム核酸配列（例えば、遺伝子）又はその転写物中にないか、又は少なくとも様々なミスマッチを有する。いくつかの実施形態では、転写物の特徴的な配列は、関連する生物における他の転写物よりもその転写物を規定し；例えば、いくつかの実施形態では、特徴的な配列は、異なる核酸配列（例えば、異なる遺伝子）から転写される転写物中にない。いくつかの実施形態では、核酸配列からの転写物バリアント（例えば、遺伝子のｍＲＮＡバリアント）は、例えば、他の遺伝子の転写物からそれらを規定する共通の特徴的な配列を共有し得る。いくつかの実施形態では、特徴的な配列は、標的アデノシンを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的アデノシンを含む核酸と選択的に二重鎖を形成し、標的アデノシンは、二重鎖領域内にあり、ＡＤＡＲ１又はＡＤＡＲ２等のタンパク質によって修飾され得る。

当業者によって理解される通り、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は通常、例えば、標的アデノシンの部位特異的編集のために、十分な長さ及びそれらの標的核酸（例えば、ＲＮＡ転写物（例えば、プレｍＲＮＡ、成熟ｍＲＮＡ等））との相補性を有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的アデノシンを含む標的ＲＮＡ配列の一部と相補的である（当業者によって理解される通り、多くの場合において、標的核酸は、本開示のオリゴヌクレオチドより長く、相補性は、２つのオリゴヌクレオチドのより短い方に基づいて適切に評価され得る）。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列と９０％以上の同一性を有し、各Ｔは、独立して、Ｕで置換され得、その逆もあり得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列と９５％以上の同一性を有し、各Ｔは、独立して、Ｕで置換され得、その逆もあり得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はより多くの塩基の連続した範囲を含み、各Ｔは、独立して、Ｕで置換され得、その逆もあり得、この範囲内の１つ又は複数の塩基が脱塩基（例えば、核酸塩基は、ヌクレオチドを欠損している）であることを除く。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドに関し、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列である塩基配列を有するオリゴヌクレオチドに関し、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列の少なくとも１５個の連続した塩基を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドに関し、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列と少なくとも９０％同一である塩基配列を有するオリゴヌクレオチドに関し、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列と少なくとも９５％同一である塩基配列を有するオリゴヌクレオチドに関し、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書で説明されている任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列の１０～４０個（例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個）の連続した塩基であるか、それらを含むか、又はそれらを含み、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書の表に示されるオリゴヌクレオチドである。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、標的核酸（例えば、標的アデノシンを含む部分）のものと相補的である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、表におけるオリゴヌクレオチドの少なくとも１５個の連続した塩基（例えば、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個）を含む塩基配列を有し、各Ｔは、独立して、Ｕで置換されてもよいし、その逆であってもよい。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、表のいずれかに記載される塩基配列又はその一部（例えば、１０～４０個、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個の核酸塩基を含む一部）を含み、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよく、及び／又は表のいずれかに記載される糖、核酸塩基、及び／又はヌクレオチド間結合修飾及び／又は立体化学、及び／又はそのパターン、及び／又は表のいずれかに記載される追加の化学的部分（オリゴヌクレオチド鎖に加えて、例えば、標的部分、脂質部分、炭水化物部分等）を含む。

いくつかの実施形態では、用語「相補的な」、「完全に相補的な」、及び「実質的に相補的な」は、それらの使用の文脈から当業者によって理解される通り、オリゴヌクレオチドと標的配列の間で一致する塩基に関して使用され得る。ＴによるＵの置換、又はその逆は、概して相補性の大きさを変化させないことが注記される。本明細書で使用する場合、標的配列と「実質的に相補的な」オリゴヌクレオチドは、大部分又はほとんど相補的であるが、必ずしも１００％相補的ではない。いくつかの実施形態では、実質的に相補的な配列（例えば、オリゴヌクレオチド）は、その標的配列と最大限にアラインメントされる場合には、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、又は５個）のミスマッチを有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸の標的配列と実質的に相補的な塩基配列を有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書で開示されるオリゴヌクレオチドの配列の相補体と実質的に相補的な塩基配列を有する。当業者によって理解される通り、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの配列は、オリゴヌクレオチドがそれらの機能（例えば、核酸におけるＡからＩへの変換）を果たすためにそれらの標的と１００％相補的である必要はない。いくつかの実施形態では、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの５’及び／又は３’末端又は中程で十分に許容される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のミスマッチは、本明細書で実証される通りのアデノシン修飾のために好ましい。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸との相補性のための部分、及び任意選択的な、主として標的核酸との相補性のためのものではない部分を含み；例えば、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、タンパク質結合のための部分を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、それらの標的配列と完全に相補的である（Ａ－Ｔ／Ｕ及びＣ－Ｇ塩基対形成）。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、標的ヌクレオシド（例えば、アデノシン）の反対側のヌクレオシドを除いて、それらの標的配列と完全に相補的である（Ａ－Ｔ／Ｕ及びＣ－Ｇ塩基対形成）。

いくつかの実施形態では、本開示は、表に記載されるオリゴヌクレオチドに見出される配列を含むオリゴヌクレオチドを提供し、１つ又は複数のＵは、独立して且つ任意選択的に、Ｔで置き換えられており、その逆でもある。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのＴ及び／又は少なくとも１つのＵを含み得る。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書の表に記載されるオリゴヌクレオチドに見出される配列を含むオリゴヌクレオチドを提供し、前記配列は、表に記載されるオリゴヌクレオチドの配列と５０％を超える同一性を有する。いくつかの実施形態では、本開示は、塩基配列が表で開示されるオリゴヌクレオチドの配列であるオリゴヌクレオチドを提供し、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい。いくつかの実施形態では、本開示は、表のオリゴヌクレオチドに見出される配列を含むオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチドは、本明細書の表の同じオリゴヌクレオチド又は別のオリゴヌクレオチドの骨格結合のパターン、骨格のキラル中心のパターン、及び／又は骨格のリン修飾のパターンを有する。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される（例えば、表における）オリゴヌクレオチドの塩基配列の一部であるか、それを含むか、又はそれを含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを提供し、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよく、オリゴヌクレオチドは任意選択的にさらに、本明細書で説明されている化学修飾、立体化学、形式、追加の化学的部分（例えば、標的化部分、脂質部分、炭水化物部分等）、及び／又は別の構造的特徴を含む。

いくつかの実施形態では、「一部」（例えば、塩基配列又は修飾若しくは他の構造的要素のパターン）は、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の単量体単位長である。

本開示に関する当業者は、本明細書の技術が、編集するために標的アデノシンを含む様々な標的核酸を標的化するために利用され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、標的核酸は、ＰｉＺＺアレルの転写物である。いくつかの実施形態では、標的アデノシンは、．．．ａｔｃｇａｃＡａｇａａａｇｇｇａｃｔｇａａｇｃ．．．である。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、編集のために標的アデノシンを含む転写物の一部と二重鎖を選択的に形成するのに十分な相補性を有するように、好適な塩基配列を有する。

本明細書で説明されている通り、標的ヌクレオシド（例えば、Ａ）の反対側のヌクレオシドは、様々な位置に位置し得る。いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの５’末端から２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの５’末端から３位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの５’末端から４位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの５’末端から５位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの５’末端から６位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの５’末端から７位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの５’末端から８位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの５’末端から９位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの５’末端から１０位以上にある。いくつかの実施形態では、反対側のヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの３’末端から２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの３’末端から３位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの３’末端から４位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの３’末端から５位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの３’末端から６位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの３’末端から７位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの３’末端から８位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの３’末端から９位以上にある。いくつかの実施形態では、これは、オリゴヌクレオチドの３’末端から１０位以上にある。いくつかの実施形態では、５’末端及び／又は３’末端から１位にある核酸塩基は、最大の相補性に関してアラインメントされる場合には、標的配列中の対応する核酸塩基と相補的である。いくつかの実施形態では、ある特定の位置（例えば、６、７、又は８位）は、より高い編集効率をもたらし得る。

例として、ある特定の例の塩基配列、核酸塩基修飾及びそのパターン、糖修飾及びそのパターン、ヌクレオチド間結合及びそのパターン、結合リンの立体化学及びそのパターン、リンカー、及び／又は追加の化学的部分等を含むある特定のオリゴヌクレオチドを、下の表１に示す。特に、これらのオリゴヌクレオチドは、遺伝子又は遺伝子産物におけるＧからＡへの変異を補正する（例えば、ＡからＩに変換することによって）ために利用され得る。いくつかの実施形態では、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物が表に列挙される。いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、塩基配列は、特定の配列であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、塩基配列は、特定の配列と相補的な塩基配列であるか又はそれを含む塩基配列と相補的である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、１、２、３、４、又は５位以内で、特定の配列と異なる配列であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、塩基配列は、１、２、３、４、又は５位以内で、特定の配列の約１５～３０個（例えば、１５～２５、１５～２０、２０～３０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個）の連続した核酸塩基と異なる配列であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、塩基配列は、１位以内で、特定の配列と異なる配列であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、塩基配列は、２位以内で、特定の配列と異なる配列であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、塩基配列は、３位以内で、特定の配列と異なる配列であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、塩基配列は、４位以内で、特定の配列と異なる配列であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、塩基配列は、５位以内で、特定の配列と異なる配列であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１（例えば、表１Ａ～表１Ｉ、１Ｊ～１Ｏ等のいずれか）から選択される塩基配列であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の５～３０、１０～３０、１５～３０、２０～３０、又は２５～３０個（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個）の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の１０個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の１１個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の１２個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の１３個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の１４個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の１５個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の１６個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の１７個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の１８個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の１９個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の２０個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の２１個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の２２個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の２３個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の２４個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の２５個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の２６個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の２７個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の２８個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の２９個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、表１から選択される塩基配列中の３０個の連続した塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ａから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｂから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｃから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｄから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｅから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｆから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｇから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｈから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｉから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｊから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｋから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｌから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｍから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｎから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、表１から選択される塩基配列は、表１Ｏから選択される塩基配列である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０２１／０７１８５８号の表１（例えば、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ、１Ｇ、１Ｈ、及び／又は１Ｉ）から選択される。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡ（式中、各Ｕは、独立して、Ｔによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡ（式中、各Ｕは、独立して、Ｔによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡ（式中、各Ｕは、独立して、Ｔによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡ（式中、各Ｕは、独立して、Ｔによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡ（式中、各Ｕは、独立して、Ｔによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡ（式中、各Ｕは、独立して、Ｔによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＵＡＩＵＣＧＡＵ（式中、各Ｕは、独立して、Ｔによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＵＡＩＵＣＧＡＵであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＡＣＡＵＡＡＵＵＵＡＣＡＣＧＡＡＡＧＣＡＡＵＧＣＣＡＵＣＡＣ（式中、各Ｕは、独立して、Ｔによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＡＣＡＵＡＡＵＵＵＡＣＡＣＧＡＡＡＧＣＡＡＵＧＣＣＡＵＣＡＣであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＡＵＣＣＡＣＵＧＵＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＵＵＡＵＣＣＡＵＧＵＵ（式中、各Ｕは、独立して、Ｔによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＡＵＣＣＡＣＵＧＵＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＵＵＡＵＣＣＡＵＧＵＵであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＵＩＵＣＧＡＵであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、特定の配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＴＣＴＵＩＵＣＧＡＵであるか、又はそれを含む。

ある特定のオリゴヌクレオチド及び／又は組成物が、複数のセクション（例えば、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ等、これらは、個別に、表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ等と称され得る）を含む下記の表１に記載されている。本開示で言及されているある特定のオリゴヌクレオチド及び／又は組成物が、国際公開第２０２１／０７１８５８号（例えば、国際公開第２０２１／０７１８５８号の表１）に記載されている。国際公開第２０２１／０７１８５８号の全てのオリゴヌクレオチド及び／又は組成物は、参照により本明細書に組み込まれる。

注記：
説明、塩基配列、及び立体化学／結合は、それらの長さに起因して、表１（例えば、表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ等）において複数の系列に分類され得る。別段の指定がない限り、表１の全てのオリゴヌクレオチドは、一本鎖である。当業者によって理解される通り、ヌクレオシド単位は、別段の指示がない限り（例えば、ｒ、ｍ、ｍ５、ｅｏ等）、修飾されず、修飾されていない核酸塩基及び２’－デオキシ糖を含有し；結合は、別段の指示がない限り、天然のリン酸結合であり；且つ酸性／塩基性基は、独立して、それらの塩形態で存在し得る。糖が指定されない場合、糖は、天然のＤＮＡ糖であり；及びヌクレオチド間結合が指定されない場合、ヌクレオチド間結合は、天然のホスフェート結合である。部分及び修飾：
ａ：２’－ＮＨ_２（例えば、ａＣ：

）；
ｍ：２’－ＯＭｅ；
ｍ５：Ｃの５位でのメチル（核酸塩基は５－メチルシトシンである）；
ｍ５ｌＣ：Ｃの５位でのメチル（核酸塩基は５－メチルシトシンである）、糖はＬＮＡ糖であり；
ｌ：ＬＮＡ糖；
Ｉ：核酸塩基は、ヒポキサンチンであり；
ｆ：２’－Ｆ；
ｒ：２’－ＯＨ；
ｅｏ：２’－ＭＯＥ（２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）；
ｍ５Ｃｅｏ：５－メチル ２’－Ｏ－メトキシエチル Ｃ；
Ｏ、ＰＯ：ホスホジエステル（リン酸）。これは、結合又は末端基（又はその構成要素）、例えば、リンカーとオリゴヌクレオチド鎖との間の結合、ヌクレオチド間結合（天然のホスフェート結合）等であり得る。ホスホジエステルは通常、立体化学／結合の列において「Ｏ」で示され、通常は説明の列において標識されない（これが末端基、例えば、５’末端基である場合には、これは説明において示され、通常は立体化学／結合において示されない）；結合が説明の列で示されない場合には、別段の指示がない限り、これは通常、ホスホジエステルである。リンカー（例えば、Ｌ００１）とオリゴヌクレオチド鎖との間のホスフェート結合は、説明の列において標識され得ないが、立体化学／結合の列において「Ｏ」で示され得ることに留意されたい；
＊、ＰＳ：ホスホロチオエート。これは、末端基（これが末端基、例えば、５’末端基である場合には、これは、説明において示され、通常は立体化学／結合において示されない）、又は結合、例えば、リンカー（例えば、Ｌ００１）とオリゴヌクレオチド鎖との間の結合、ヌクレオチド間結合（ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）等であり得る；
Ｒ、Ｒｐ：Ｒｐ配置におけるホスホロチオエート。説明における＊Ｒは、Ｒｐ配置の単一のホスホロチオエート結合を示すことに留意されたい；
Ｓ、Ｓｐ：Ｓｐ配置におけるホスホロチオエート。説明における＊Ｓは、Ｓｐ配置の単一のホスホロチオエート結合を示すことに留意されたい；
Ｘ：立体的に不規則なホスホロチオエート；
ｎ００１：

；
ｎＸ（ｎ００１に関して利用される場合）：立体的に不規則なｎ００１；
ｎＲ（ｎ００１に関して利用される場合）又はｎ００１Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ００１；
ｎＳ（ｎ００１に関して利用される場合）又はｎ００１Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ００１；
＊ｎ００１：

；
ｎ＊Ｘ：立体的に不規則な＊ｎ００１；
ｎ００２：

；
ｎＸ（ｎ００２に関して利用される場合）：立体的に不規則なｎ００２；
ｎＲ（ｎ００２に関して利用される場合）又はｎ００２Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ００２；
ｎＳ（ｎ００２に関して利用される場合）又はｎ００２Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ００２；
ｎ００３：

；
ｎＸ（ｎ００３に関して利用される場合）：立体的に不規則なｎ００３；
ｎＲ（ｎ００３に関して利用される場合）又はｎ００３Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ００３；
ｎＳ（ｎ００３に関して利用される場合）又はｎ００３Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ００３；
ｎ００４：

；
ｎＸ（ｎ００４に関して利用される場合）：立体的に不規則なｎ００４；
ｎＲ（ｎ００４に関して利用される場合）又はｎ００４Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ００４；
ｎＳ（ｎ００４に関して利用される場合）又はｎ００４Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ００４；
ｎ００６：

；
ｎＸ（ｎ００６に関して利用される場合）：立体的に不規則なｎ００６；
ｎＲ（ｎ００６に関して利用される場合）又はｎ００６Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ００６；
ｎＳ（ｎ００６に関して利用される場合）又はｎ００６Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ００６；
ｎ００８：

；
ｎＸ（ｎ００８に関して利用される場合）：立体的に不規則なｎ００８；
ｎＲ（ｎ００８に関して利用される場合）又はｎ００８Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ００８；
ｎＳ（ｎ００８に関して利用される場合）又はｎ００８Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ００８；
ｎ０２０：

；
ｎＸ（ｎ０２０に関して利用される場合）：立体的に不規則なｎ０２０；
ｎＲ（ｎ０２０に関して利用される場合）又はｎ０２０Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０２０；
ｎＳ（ｎ０２０に関して利用される場合）又はｎ０２０Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０２０；
ｎ０２５：

；
ｎＸ（ｎ０２５に関して利用される場合）：立体的に不規則なｎ０２５；
ｎＲ（ｎ０２５に関して利用される場合）又はｎ０２５Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０２５；
ｎＳ（ｎ０２５に関して利用される場合）又はｎ０２５Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０２５；
ｎ０２６

；
ｎＸ（ｎ０２６に関して利用される場合）：立体的に不規則なｎ０２６；
ｎＲ（ｎ０２６に関して利用される場合）又はｎ０２６Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０２６；
ｎＳ（ｎ０２６に関して利用される場合）又はｎ０２６Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０２６；
ｎ０５１：

；
ｎＸ（ｎ０５１に関して利用される場合）：立体的に不規則なｎ０５１；
ｎＲ（ｎ０５１に関して利用される場合）又はｎ０５１Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０５１；
ｎＳ（ｎ０５１に関して利用される場合）又はｎ０５１Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０５１；
ｎ０５７：

；
ｎＸ（ｎ０５７に関して利用される場合）：立体的に不規則なｎ０５７；
ｎＲ（ｎ０５７に関して利用される場合）又はｎ０５７Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０５７；
ｎＳ（ｎ０５７に関して利用される場合）又はｎ０５７Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０５７；
ｓｍ０１ｎ００１：

（例えば、

）；
ｓｍ０１＊ｎ００１：

（例えば、

）；
ｓｍ１８ｎ００１：

（例えば、Ｔｓｍ１８ｎ００１：

）；
ｎ０１３：ｎ０１３：（式中、－Ｃ（Ｏ）－は、窒素に結合している）；表で利用されるように、ｎ０１３は、立体化学／結合中においてＯと示され得る；
ｓｍ０１ｎ０１３：

（例えば、

）；
Ｍｏｄ００１：

；
Ｌ００１：－ＮＨ－を介してＭｏｄ（例えば、Ｍｏｄ００１）に連結され、例えばＷＶ－２７４５７の場合には、ホスフェート結合（Ｏ又はＰＯ）を介してオリゴヌクレオチド鎖の５’末端に連結された－ＮＨ－（ＣＨ_２）_６－リンカー（Ｃ６リンカー、Ｃ６アミンリンカー、又はＣ６アミノリンカー）。例えば、ＷＶ－２７４５７において、Ｌ００１は、－ＮＨ－を介してＭｏｄ００１に連結され（アミド基－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を形成する）、リン酸結合（Ｏ）を介してオリゴヌクレオチド鎖に連結される；
Ｌ０１０：

。いくつかの実施形態では、Ｌ０１０がオリゴヌクレオチドの中程に存在する場合には、これは、他の糖（例えば、ＤＮＡ糖）としてヌクレオチド間結合に結合しており、例えば、この５’－炭素は、別の単位（例えば、糖の３’）に連結され、この３’－炭素は、別の単位（例えば、炭素の５’－炭素）に連結され、独立して、例えば、結合（例えば、ホスフェート結合（Ｏ若しくはＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御され得ないか若しくはキラル制御され得る（Ｓｐ若しくはＲｐ）））を介する。
Ｌ０１２：－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－。Ｌ０１２が、オリゴヌクレオチドの中程に存在する場合には、この２つの末端の各々は、独立して、ヌクレオチド間結合（例えば、ホスフェート結合（Ｏ若しくはＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御され得ないか若しくはキラル制御され得る（Ｓｐ若しくはＲｐ）））に結合している；
Ｌ０２２：

、Ｌ０２２は、例えば、Ｒｐのホスホロチオエートを介したＷＶ－４２４８８において、別段の指示がない限り、リン酸を介して分子の残部に連結される；
Ｌ０２３：ＨＯ－（ＣＨ_２）_６－（式中、ＣＨ_２は、別段の指示がない限り、リン酸を介して分子の残部に連結される）。例えば、ＷＶ－３９２０２（式中、ＯｎＲｎＲｎＲｎＲＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳｎＲＳＳＳＳＳｎＲＳＳｎＲのＯは、Ｌ０２３と分子の残部を連結するホスフェート結合を示す）。
Ｌ０２５：

、式中、－ＣＨ_２－の連結部位が、糖（例えば、ＤＮＡ糖）のＣ５連結部位として利用され、別の単位（例えば、糖の３’）に連結され、環上の連結部位は、Ｃ３連結部位として利用され、別の単位（例えば、炭素の５’－炭素）に連結され、各々は独立して、例えば、結合（例えば、リン酸結合（Ｏ若しくはＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御され得ないか若しくはキラル制御され得る（Ｓｐ若しくはＲｐ）））を介する。Ｌ０２５が、いずれの修飾も有しないａ５’末端にある場合には、この－ＣＨ_２－の連結部位は、－ＯＨに結合している。例えば、様々なオリゴヌクレオチドにおけるＬ０２５Ｌ０２５Ｌ０２５－は、

（様々な塩形態として存在し得る）の構造を有し、指定の結合（例えば、ホスフェート結合（Ｏ若しくはＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御され得ないか若しくはキラル制御され得る（Ｓｐ若しくはＲｐ）））を介して、オリゴヌクレオチド鎖の５’－炭素に連結される。
Ｌ０２８：－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－。Ｌ０２８が、オリゴヌクレオチドの中程に存在する場合には、この２つの末端の各々は、独立して、ヌクレオチド間結合（例えば、ホスフェート結合（Ｏ若しくはＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御され得ないか又はキラル制御され得る（Ｓｐ若しくはＲｐ）））に結合している；
ｓｍ０４：

。ｓｍ０４は、これが結合する核酸塩基に続き；例えば、ＷＶ－２８７８７において、「Ｕｓｍ０４」は、Ｕがｓｍ０４

に結合していることを示し；ＷＶ－４４２３８において、「Ｃｓｍ０４」は、Ｃがｓｍ０４

に結合していることを示す；
ｓｍ１１：

。ｓｍ１１は、これが結合する核酸塩基に続き；例えば、ＷＶ－４７４０３において、「Ｃｓｍ１１」は、Ｃがｓｍ１１

に結合していることを示す；
ｓｍ１２：

。ｓｍ１２は、これが結合する核酸塩基に続き；例えば、ＷＶ－４７４０２において、「Ｃｓｍ１２」は、Ｃがｓｍ１２

に結合していることを示す；
ａ：２’－ＮＨ_２；
ｂ００１Ｕ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００１ｒＵ：塩基が

であり、且つ糖が天然のＲＮＡ糖（ｒ）であるヌクレオシド；
ｂ００２Ｕ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００３Ｕ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００４Ｕ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００５Ｕ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００６Ｕ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００７Ｕ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００８Ｕ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００９Ｕ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ０１０Ｕ：下記の構造：

を有するヌクレオシド；
ｂ０１１Ｕ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ０１２Ｕ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００３Ｉ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００４Ｉ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ０１４Ｉ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００１Ｇ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００２Ｇ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００１Ａ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００２Ａ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００３Ａ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｚｄｎｐ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００１Ｃ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００２Ｃ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００３Ｃ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００４Ｃ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００７Ｃ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００８Ｃ：塩基が

であるヌクレオシド；
ｂ００９Ｃ：塩基が

であるヌクレオシド；
５ＭＲ：糖に対する５’－Ｍｅ修飾及び５’炭素の構成、糖は、Ｒである（例えば、

）；
５ＭＳ：糖に対する５’－Ｍｅ修飾及び５’炭素の構成、糖は、Ｓである（例えば、

）；
ｒＮｘｓｍ１３：

、式中、Ｎｘは、核酸塩基である（例えば、ｒＣｓｍ１３：

）；
ｒＮｘｓｍ１４：

、式中、Ｎｘは、核酸塩基である（例えば、ｒＣｓｍ１４：

）；
ｓｍ１５：

。ｓｍ１５は、これが結合する核酸塩基に続く（例えば、Ｃｓｍ１５：

）；
ｓｍ１６：

。ｓｍ１６は、これが結合する核酸塩基に続く（例えば、Ｃｓｍ１６：

）；並びに
ｓｍ１７：

。ｓｍ１７は、これが結合する核酸塩基に続く（例えば、Ｃｓｍ１７：

）。

いくつかの実施形態では、糖は、酸素原子（例えば、典型的な天然のＤＮＡ分子等の天然のリン酸結合中の酸素原子）を介して、ヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、糖は、酸素ではない原子を介して、ヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、糖は、糖の窒素原子を介して、ヌクレオチド間結合に結合している。いくつかの実施形態では、糖は、（例えばｓｍ０１中の）糖の環窒素原子を介して、ヌクレオチド間結合に結合しており；そのような場合には、糖の環窒素原子は、結合リン原子との結合を直接形成し得（例えば、ｓｍ０１ｎ００１を参照されたい）、当業者は、酸素原子が結合から除去され得ることを理解するだろう（例えば、ｓｍ０１ｎ００１を参照されたい）。例えば、表中のオリゴヌクレオチドで示されているように、窒素原子を介して結合リンに直接結合し得るｓｍ１８も参照されたい（例えば、ｓｍ１８ｎ００１）。ある特定の試薬（例えば、ホスホロアミダイト、ヌクレオシド等）、及び様々な修飾（例えば、修飾された糖、修飾された核酸塩基等の本明細書の表で例示されているもの）を利用する方法が、実施例、又は参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０２１／０７１８５８号で説明されている。

オリゴヌクレオチド組成物
特に、本開示は、様々なオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されているオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、本開示で説明されている複数のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されない（立体的に不規則）。

天然のホスフェート結合の結合リンは、アキラルである。多くの修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）の結合リンは、キラルである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物の調製の間（例えば、従来のホスホラミダイトオリゴヌクレオチド合成において）、キラル結合リンの配置は、意図的に設計されないか又は制御されず、様々な立体異性体（ジアステレオ異性体）の複雑で不規則な混合物であるキラル制御されていない（立体的に不規則な）オリゴヌクレオチド組成物（実質的にラセミ調製物）をもたらし、ｎ個のキラルヌクレオチド間結合（結合リンがキラルである）を有するオリゴヌクレオチドに関して、通常２ｎ個の立体異性体（例えば、ｎが１０である場合には、２１０＝１，０３２；ｎが２０である場合には、２２０＝１，０４８，５７６）がある。これらの立体異性体は、同じ構成を有するが、これらの結合リンの立体化学のパターンに関して異なる。

いくつかの実施形態では、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物は、ある特定の目的及び／又は適用のために十分な特性及び／又は活性を有する。いくつかの実施形態では、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物より安価に、容易に、及び／又は単純に生成され得る。しかしながら、立体的に不規則な組成物内の立体異性体は、様々な特性、活性、及び／又は毒性を有する場合があり、特に、同じ構成のオリゴヌクレオチドのある特定のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と比較して、立体的に不規則な組成物によって不定の治療効果及び／又は意図しない副作用がもたらされる。

いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を設計して調製するための技術を包含する。いくつかの実施形態では、本開示は、例えば、表１においてそれらの立体化学／結合にＳ及び／又はＲを含有する多くのオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、制御された／既定の（立体的に不規則な組成物のように不規則ではない）レベルの複数のオリゴヌクレオチドを含み、これらのオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）で同じ結合リンの立体化学を共有する。いくつかの実施形態では、これらのオリゴヌクレオチドは、骨格のキラル中心（結合リンの立体化学）の同じパターンを共有する。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、本開示で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一である。

いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、これら複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、及び
２）独立して１つ又は複数（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有する。

いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、これら複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、及び
２）独立して１つ又は複数（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
この組成物は、これら複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の塩基配列を共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、これらのオリゴヌクレオチドは、
共通の塩基配列、
骨格結合の共通のパターン、及び
１つ又は複数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
この組成物は、これら複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の塩基配列及び骨格結合のパターンを共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、これらのオリゴヌクレオチドは、
共通の塩基配列、
骨格結合の共通のパターン、及び
骨格のキラル中心の共通のパターン（パターンは、少なくとも１つのＳｐを含む）
を共有し、
この組成物は、これら複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の塩基配列及び骨格結合のパターンを共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、これらのオリゴヌクレオチドは、
共通の塩基配列、
骨格結合の共通のパターン、及び
骨格のキラル中心の共通のパターン（パターンは、少なくとも１つのＲｐを含む）
を共有し、
この組成物は、これら複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の塩基配列及び骨格結合のパターンを共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。

いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、これらのオリゴヌクレオチドは、
１）共通の構成を共有し、且つ
２）１つ又は複数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個、又はより多く）のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）で同じ結合リンの立体化学を共有し、
この組成物は、これら複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の構成のオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。

いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、これら複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、及び
２）独立して１つ又は複数（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
それぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合の結合リンの立体化学的純度は、独立して、８０％～１００％（例えば、８５～１００％、９０～１００％、約又は少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％）である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、これらのオリゴヌクレオチドは、
共通の塩基配列、
骨格結合の共通のパターン、及び
１つ又は複数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はそれ以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
それぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合の結合リンの立体化学的純度は、独立して、８０％～１００％（例えば、８５～１００％、９０～１００％、約又は少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％）である。

いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、これらのオリゴヌクレオチドは、
１）共通の構成を共有し、且つ
２）１つ又は複数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個、又はより多く）のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）で同じ結合リンの立体化学を共有し、
それぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合の結合リンの立体化学的純度は、独立して、８０％～１００％（例えば、８５～１００％、９０～１００％、約又は少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％）である。

いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、これら複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、及び
２）独立して１つ又は複数（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
共通の塩基配列は、標的アデノシンを含む、核酸の一部の塩基配列と相補的である。

いくつかの実施形態では、本開示は、１又は複数種の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、それぞれの複数のオリゴヌクレオチドは、独立して、
１）共通の塩基配列、及び
２）独立して１つ又は複数（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
それぞれの複数の共通の塩基配列は、独立して、標的アデノシンを含む、核酸の一部の塩基配列と相補的である。

いくつかの実施形態では、本開示は、
ａ）共通の塩基配列；
ｂ）骨格結合の共通のパターン；
ｃ）骨格のキラル中心の共通のパターン；
ｄ）骨格のリン修飾の共通のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチド型のものである複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって；
組成物が、それが、この特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ共通の塩基配列、骨格結合のパターン、及び骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮されるか、又は共通の塩基配列を共有する組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドが、複数のオリゴヌクレオチドであるという点でキラル制御され；且つ
共通の塩基配列が、標的アデノシンを含む、核酸の一部の塩基配列と相補的である、
組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、一部は、約又は少なくとも約１０～４０、１５～４０、２０～４０個、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個以上の核酸塩基長であり得る いくつかの実施形態では、一部は、核酸の約若しくは少なくとも約１％～５０％又は約１％～５０％以下である。いくつかの実施形態では、一部は、核酸の全長である。いくつかの実施形態では、共通の塩基配列は、本明細書で説明されている通りの核酸の一部の塩基配列と相補的である。いくつかの実施形態では、これは、標的アデノシンの反対側の核酸塩基を除いて、その長さ全体にわたって完全に相補的である。いくつかの実施形態では、これは、その長さ全体にわたって完全に相補的である。いくつかの実施形態では、標的アデノシンは、状態、障害、又は疾患と関連する。いくつかの実施形態では、標的アデノシンは、状態、障害、又は疾患と関連するＧからＡへの変異である。いくつかの実施形態では、標的アデノシンは、提供されるオリゴヌクレオチド又は組成物によってＩに編集される。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、編集は、転写物又はその産物（例えば、ｍＲＮＡ、タンパク質等）の発現、レベル、及び／又は活性を増大させる。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、編集は、転写物又はその産物（例えば、ｍＲＮＡ、タンパク質等）の発現、レベル、及び／又は活性を低減する。

いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ核酸塩基修飾及び／又は糖修飾を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、同じヌクレオチド間結合修飾（ヌクレオチド間結合は、様々な酸、塩基、及び／又は塩形態で存在し得る）を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、もしあれば、同じ核酸塩基修飾、糖修飾、及びヌクレオチド間結合修飾を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ形態（例えば、酸形態、塩基形態、又は特に塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態、例えば、塩形態））のものである。いくつかの実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の形態（例えば、酸形態、塩基形態、及び／又は１つ若しくは複数の塩形態）として存在し得る。いくつかの実施形態では、水溶液中で（例えば、ＰＢＳのような緩衝液中で溶解される場合）、アニオン及びカチオンは、解離し得る。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ構成のものである。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一である。いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、これらのオリゴヌクレオチドは、共通の構成のものであり、且つ１つ又は複数（例えば、１～６０、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０個、又はより多く）のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）で同じ結合リンの立体化学を共有し、この組成物は、これら複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の構成のオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数は、少なくとも３である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも４である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも５である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも６である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも７である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも８である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも１０である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも１１である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも１２である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも１３である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも１４である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも１５である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも２０である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも２５である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも３０である。

いくつかの実施形態では、全てのヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御される。

いくつかの実施形態では、１～１０個以下、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以下のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、１個以下のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、２個以下のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、３個以下のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、４個以下のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、５個以下のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合の数は、１である。いくつかの実施形態では、これは、２である。いくつかの実施形態では、これは、３である。いくつかの実施形態では、これは、４である。いくつかの実施形態では、これは、５である。

いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供し、複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩である。いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供し、複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、そのような組成物は、特定のオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。当業者によって理解される通り、複数のオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチドの塩基配列である共通の配列を共有する。いくつかの実施形態では、特定のオリゴヌクレオチドの塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも約５％～１００％、１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、５％～９０％、１０％～９０％、２０～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、５％～８５％、１０％～８５％、２０～８５％、３０％～８５％、４０％～８５％、５０％～８５％、５％～８０％、１０％～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、５％～７５％、１０％～７５％、２０～７５％、３０％～７５％、４０％～７５％、５０％～７５％、５％～７０％、１０％～７０％、２０～７０％、３０％～７０％、４０％～７０％、５０％～７０％、５％～６５％、１０％～６５％、２０～６５％、３０％～６５％、４０％～６５％、５０％～６５％、５％～６０％、１０％～６０％、２０～６０％、３０％～６０％、４０％～６０％、５０％～６０％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩の構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも約５％～１００％、１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、５％～９０％、１０％～９０％、２０～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、５％～８５％、１０％～８５％、２０～８５％、３０％～８５％、４０％～８５％、５０％～８５％、５％～８０％、１０％～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、５％～７５％、１０％～７５％、２０～７５％、３０％～７５％、４０％～７５％、５０％～７５％、５％～７０％、１０％～７０％、２０～７０％、３０％～７０％、４０％～７０％、５０％～７０％、５％～６５％、１０％～６５％、２０～６５％、３０％～６５％、４０％～６５％、５０％～６５％、５％～６０％、１０％～６０％、２０～６０％、３０％～６０％、４０％～６０％、５０％～６０％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも１０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも５０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも６０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも７０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態では、これは、約５～１００％である。いくつかの実施形態では、これは、約１０～１００％である。いくつかの実施形態では、これは、約２０～１００％である。いくつかの実施形態では、これは、約３０～９０％である。いくつかの実施形態では、これは、約３０～８０％である。いくつかの実施形態では、これは、約３０～７０％である。いくつかの実施形態では、これは、約４０～９０％である。いくつかの実施形態では、これは、約４０～８０％である。いくつかの実施形態では、これは、約４０～７０％である。いくつかの実施形態では、特定のオリゴヌクレオチドは、本明細書で例示されるオリゴヌクレオチド（例えば、表１又は別の表のオリゴヌクレオチド）である。

いくつかの実施形態では、実質的にラセミの調製物と比較した濃縮とは、組成物中の全てのオリゴヌクレオチド、又は複数の共通の塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド、又は複数の共通の構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも約５％～１００％、１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、５％～９０％、１０％～９０％、２０～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、５％～８５％、１０％～８５％、２０～８５％、３０％～８５％、４０％～８５％、５０％～８５％、５％～８０％、１０％～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、５％～７５％、１０％～７５％、２０～７５％、３０％～７５％、４０％～７５％、５０％～７５％、５％～７０％、１０％～７０％、２０～７０％、３０％～７０％、４０％～７０％、５０％～７０％、５％～６５％、１０％～６５％、２０～６５％、３０％～６５％、４０％～６５％、５０％～６５％、５％～６０％、１０％～６０％、２０～６０％、３０％～６０％、４０％～６０％、５０％～６０％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）が複数のオリゴヌクレオチドであるということである。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも１０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも５０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも６０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも７０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態では、これは、約５～１００％である。いくつかの実施形態では、これは、約１０～１００％である。いくつかの実施形態では、これは、約２０～１００％である。いくつかの実施形態では、これは、約３０～９０％である。いくつかの実施形態では、これは、約３０～８０％である。いくつかの実施形態では、これは、約３０～７０％である。いくつかの実施形態では、これは、約４０～９０％である。いくつかの実施形態では、これは、約４０～８０％である。いくつかの実施形態では、これは、約４０～７０％である。

いくつかの実施形態では、複数の共通の塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも約５％～１００％、１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、５％～９０％、１０％～９０％、２０～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、５％～８５％、１０％～８５％、２０～８５％、３０％～８５％、４０％～８５％、５０％～８５％、５％～８０％、１０％～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、５％～７５％、１０％～７５％、２０～７５％、３０％～７５％、４０％～７５％、５０％～７５％、５％～７０％、１０％～７０％、２０～７０％、３０％～７０％、４０％～７０％、５０％～７０％、５％～６５％、１０％～６５％、２０～６５％、３０％～６５％、４０％～６５％、５０％～６５％、５％～６０％、１０％～６０％、２０～６０％、３０％～６０％、４０％～６０％、５０％～６０％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも１０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも５０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも６０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも７０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態では、これは、約５～１００％である。いくつかの実施形態では、これは、約１０～１００％である。いくつかの実施形態では、これは、約２０～１００％である。いくつかの実施形態では、これは、約３０～９０％である。いくつかの実施形態では、これは、約３０～８０％である。いくつかの実施形態では、これは、約３０～７０％である。いくつかの実施形態では、これは、約４０～９０％である。いくつかの実施形態では、これは、約４０～８０％である。いくつかの実施形態では、これは、約４０～７０％である。

キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、制御される。対照的に、キラル制御されていない（又は立体的に不規則な、ラセミの）オリゴヌクレオチド組成物（又は調製物）において、オリゴヌクレオチドのレベルは、不規則であり且つ制御されない。いくつかの実施形態では、実質的にラセミの調製物と比較した濃縮は、本明細書で説明されているレベルである。

いくつかの実施形態では、パーセンテージとしてのレベル（例えば、制御されたレベル、既定のレベル、濃縮）は、（ＤＳ）^ｎｃであるか又は少なくとも（ＤＳ）^ｎｃであり、ＤＳ（個々のヌクレオチド間結合のジアステレオ純度）は、９０％～１００％であり、ｎｃは、本開示で説明されている通りのキラル制御されたヌクレオチド間結合の数（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はより多い）である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御され、ｎｃは、キラルヌクレオチド間結合の数である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％以上である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９０％又は少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９１％又は少なくとも９１％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９２％又は少なくとも９２％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９３％又は少なくとも９３％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９４％又は少なくとも９４％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９５％又は少なくとも９５％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９６％又は少なくとも９６％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９７％又は少なくとも９７％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９８％又は少なくとも９８％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９９％又は少なくとも９９％である。いくつかの実施形態では、レベル（例えば、制御されたレベル、既定のレベル、濃縮）は、同じ構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドのパーセンテージであり、パーセンテージは、（ＤＳ）^ｎｃ又は少なくとも（ＤＳ）^ｎｃである。例えば、ＤＳは、９９％であり、及びｎｃは、１０であり、パーセンテージは、９０％又は少なくとも９０％である（（９９％）^１０≒０．９０＝９０％）。当業者によって理解される通り、立体的に不規則な調製物において、パーセンテージは通常、約１／２^ｎｃである（ｎｃが１０である倍には、パーセンテージは、約１／２^１０≒０．００１＝０．１％である）。いくつかの実施形態では、濃縮（例えば、実質的にラセミの調製物と比較して）、レベル等とは、組成物中の全てのオリゴヌクレオチド、又は複数の共通の塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド、又は複数の共通の構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも約（ＤＳ）^ｎｃが複数のオリゴヌクレオチドであるということである。いくつかの実施形態では、これは、組成物中の全てのオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態では、これは、複数の共通の塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態では、これは、複数の共通の構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの様々な形態（例えば、様々な塩形態）は、同じ構成を有すると適切にみなされ得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く）のキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含み、この結合リンのジアステレオマー過剰（ｄ．ｅ．）は、独立して、約又は少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。いくつかの実施形態では、キラル結合リンを含む全てのキラルヌクレオチド間結合の約又は少なくとも約５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％は、独立して、そのようなキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合の約又は少なくとも約５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％は、独立して、そのようなキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、そのようなキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラル結合リンを含む各キラルヌクレオチド間結合は、独立して、そのようなキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ｄ．ｅ．は、約又は少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、ｄ．ｅ．は、約又は少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、ｄ．ｅ．は、約又は少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、ｄ．ｅ．は、約又は少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、ｄ．ｅ．は、約又は少なくとも約９６％である。いくつかの実施形態では、ｄ．ｅ．は、約又は少なくとも約９７％である。いくつかの実施形態では、ｄ．ｅ．は、約又は少なくとも約９８％である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物（オリゴヌクレオチド組成物とも称される）は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
共通の塩基配列、
骨格結合の共通のパターン、及び
１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）での同じ結合リンの立体化学
を共有し、
共通の塩基配列及び骨格結合のパターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド内の複数のオリゴヌクレオチドのパーセンテージは、少なくとも（ＤＳ）^ｎｃであり、ＤＳは、９０％～１００％であり、ｎｃは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物（オリゴヌクレオチド組成物とも称される）は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
共通の塩基配列、
骨格結合の共通のパターン、及び
骨格のキラル中心の共通のパターン（パターンは、少なくとも１つのＳｐを含む）
を共有し、
共通の塩基配列及び骨格結合のパターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド内の複数のオリゴヌクレオチドのパーセンテージは、少なくとも（ＤＳ）^ｎｃであり、ＤＳは、９０％～１００％であり、ｎｃは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。

いくつかの実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのジアステレオ純度のレベルを、オリゴヌクレオチドにおけるそれぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合のジアステレオ純度の生成物として決定し得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド（又は核酸）において２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合のジアステレオ純度は、同じ２つのヌクレオシドを連結する二量体のヌクレオチド間結合のジアステレオ純度によって表され、この二量体は、比較可能な条件、いくつかの例では、同一の合成サイクル条件を使用して調製される（例えば、オリゴヌクレオチドにおけるＮｘとＮｙの間の結合．．．．ＮｘＮｙ．．．．．に関して、この二量体は、ＮｘＮｙである）。

いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２種以上の複数のオリゴヌクレオチドを含み、それぞれの複数のものは、独立して、複数の本明細書で説明されているオリゴヌクレオチドである（例えば、様々なキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において）。例えば、いくつかの実施形態では、それぞれの複数のものは、独立して、共通の塩基配列、及び１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合での同じ結合リンの立体化学を共有し、且つそれぞれの複数のものは、独立して、その複数のものの立体的に不規則な調製物と比較して濃縮されるか又はそれぞれの複数のものは、独立して、本明細書で説明されている通りのレベルのものである。いくつかの実施形態では、少なくとも２種の複数のもの又はそれぞれの複数のものは、独立して、異なるアデノシンを標的化する。いくつかの実施形態では、少なくとも２種の複数のもの又はそれぞれの複数のものは、独立して、同じ又は異なる核酸の異なる転写物を標的化する。いくつかの実施形態では、少なくとも２種の複数のもの又はそれぞれの複数のものは、独立して、異なる遺伝子の転写物を標的化する。特に、そのような組成物を利用して、２種以上の標的を、いくつかの実施形態では同時に及び同じ系において、標的化し得る。

いくつかの実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御され、組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合がキラル制御されたヌクレオチド間結合というわけではなく、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。

オリゴヌクレオチドは、骨格のキラル中心の様々なパターン（キラル結合リンの立体化学のパターン）を含み得るか、又はそれらからなり得る。骨格のキラル中心のある特定の有用なパターンは、本開示で説明されている。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、本開示で説明されているパターンであるか又はそれを含む骨格のキラル中心の共通のパターン（例えば、「結合リンの立体化学及びそのパターン」、表１のキラル制御されたオリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターン等）を共有する。

いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、キラルに純粋（又は立体的に純粋、立体化学的に純粋）なオリゴヌクレオチド組成物であり、このオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含み、これらのオリゴヌクレオチドは、同一であり［（それぞれのキラル結合リンを含むオリゴヌクレオチドのそれぞれのキラル要素が独立して規定される（立体的に規制される）ことを含む］、且つこの組成物は、他の立体異性体を含有しない。オリゴヌクレオチド立体異性体のキラルに純粋（又は立体的に純粋、立体化学的に純粋）なオリゴヌクレオチド組成物は、他の立体異性体を含有しない（当業者によって理解される通り、１種又は複数種の意図されない立体異性体が不純物として存在する場合がある）。

キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物を超えるいくつかの利点を示し得る。特に、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチド構造に関して、対応する立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物より均一である。立体化学を制御することによって、個々の立体異性体の組成物を調製して評価し得、その結果、所望の特性及び／又は活性を有する立体異性体のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を開発し得る。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、例えば、対応する立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物と比較して、より良好な送達、安定性、クリアランス、活性、選択性、及び／又は毒性プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、より良好な有効性、より少ない副作用、及び／又はより簡便であり且つ効果的な投薬レジメンを提供する。特に、本明細書で説明されている他の構造的特徴（例えば、核酸塩基、糖、ヌクレオチド間結合等の修飾）と任意選択的に組み合わせた本明細書で説明されている通りの骨格のキラル中心のパターンを利用して、高い効率で一定方向のアデノシン編集をもたらし得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、立体的に制御されている（キラル制御されている；いくつかの実施形態では、立体的に純粋な）１つ又は複数のヌクレオチド間結合、及び立体的に不規則な１つ又は複数のヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、立体的に制御されている（キラル制御されている；いくつかの実施形態では、立体的に純粋な）１つ又は複数のヌクレオチド間結合、及び立体的に不規則な１つ又は複数のヌクレオチド間結合を含む。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、立体的に制御されている（例えば、キラル制御されているか又は立体的に純粋な）１つ又は複数のヌクレオチド間結合、及び立体的に不規則な１つ又は複数のヌクレオチド間結合を含む。そのようなオリゴヌクレオチドは、様々な核酸を標的化する場合があり、様々な塩基配列を有する場合があり、効率的なアデノシン編集（例えば、ＡからＩへの変換）をもたらす場合がある。

いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同じ構成の複数のオリゴヌクレオチドを含み、且つ１つ又は複数のヌクレオチド間結合を有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、表１（及び／又はその様々な塩形態のうちの１つ若しくは複数）から選択される複数のオリゴヌクレオチドであり、オリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合において少なくとも１つのＲｐ又はＳｐの結合リンを含む。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、表１（及び／又はその様々な塩形態のうちの１つ若しくは複数）から選択される複数のオリゴヌクレオチドであり、オリゴヌクレオチド中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される（それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐ又はＳｐである）。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物（例えば、オリゴヌクレオチド組成物）は、単一のオリゴヌクレオチドではない組成物中のオリゴヌクレオチドが、いくつかの場合には、ある特定の精製手順の後の単一のオリゴヌクレオチドの調製プロセスに由来する不純物であるという点で、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。いくつかの実施形態では、単一のオリゴヌクレオチドは、表１のオリゴヌクレオチドであり、オリゴヌクレオチドのそれぞれのキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される（例えば、「立体化学／結合」においてＸではなくＳ又はＲとして示される）。

いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、対応する立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物と比較して、活性及び／又は安定性の増大、送達の増加、及び／又は補体、ＴＬＲ９活性化等の有害作用を誘発する能力の低減を有し得る。いくつかの実施形態では、立体的に不規則な（キラル制御されていない）オリゴヌクレオチド組成物は、その対応する複数のオリゴヌクレオチドが、いずれのキラル制御されたヌクレオチド間結合も含有しないが、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物が、その他の点でキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と同一であるという点で、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と異なる。

いくつかの実施形態では、本開示は、遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性、又は発現を調節し得るキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、参照条件（例えば、本開示のオリゴヌクレオチド及び／又は組成物の非存在下、及び／又は参照オリゴヌクレオチド、及び／又はオリゴヌクレオチド組成物（例えば、同じ塩基配列であるが修飾が異なるオリゴヌクレオチド、同等の構造（例えば、塩基配列、修飾等）のオリゴヌクレオチドの立体的に不規則な組成物の存在下であるが立体化学的制御を欠く等）と比較して、遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性、又は発現は、増大され（例えば、正しいＧからＡへの変異を元に戻すためのＡからＩへの変換によって、タンパク質翻訳レベルを増大させ、特定のタンパク質アイソフォームの産生を増加させ、特定のスプライシング産物及びそれによりコードされるタンパク質のレベルを増大させるためにスプライシングを調節すること等を介して）、いくつかの実施形態では、遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性、又は発現は、低減される（例えば、終止コドンを作製し及び／又はコドンを変化させるためのＡからＩへの変換によって、タンパク質翻訳レベルを低減し、特定のタンパク質アイソフォームの産生を減少させ、特定のスプライシング産物及びそれによりコードされるタンパク質のレベルを低減するためにスプライシングを調節すること等を介して）。

いくつかの実施形態では、本開示は、遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性、又は発現を増大させ得、且つある範囲（例えば、少なくとも１０又は１５個の連続した塩基）の本明細書で開示されている（例えば、表１において、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい）塩基配列であるか、それを含むか、又はそれを含む共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性、又は発現を増大させ得、且つ本明細書で開示されている（例えば、表１において、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい）塩基配列であるか又はそれを含む共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性、又は発現を増大させ得、且つ本明細書で開示されている（例えば、表１において、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい）塩基配列である共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性、又は発現を低減し得、且つある範囲（例えば、少なくとも１０又は１５個の連続した塩基）の本明細書で開示されている（例えば、表１において、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい）塩基配列であるか、それを含むか、又はそれを含む共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性、又は発現を低減し得、且つ本明細書で開示されている（例えば、表１において、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい）塩基配列であるか又はそれを含む共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性、又は発現を低減し得、且つ本明細書で開示されている（例えば、表１において、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい）塩基配列である共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、キラルに純粋（又は「立体化学的に純粋」）なオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、本開示は、表１のオリゴヌクレオチドのキラルに純粋なオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチドのそれぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される（Ｒｐ又はＳｐ、例えば、「立体化学／結合」においてＲ又はＳから決定され得るがＸからは決定され得ない）。当業者が理解することになる通り、化学的選択性が完全になることは（絶対的な１００％）、もしあったとしても、ほとんどない。いくつかの実施形態では、キラルに純粋なオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含み、複数のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一であり且つ全てが同じ構造を有し（同じ立体異性形態；オリゴヌクレオチドの文脈において、典型的にはオリゴヌクレオチド中に複数のキラル中心が存在するために、典型的には同じジアステレオ異性形態）、キラルに純粋なオリゴヌクレオチド組成物は、他の立体異性体を含有しない（オリゴヌクレオチドの文脈において、典型的にはオリゴヌクレオチド中に複数のキラル中心が存在するために、典型的にはジアステレオマー；例えば、立体選択的調製によって達成可能な程度まで）。当業者によって理解される通り、立体的に不規則な（又は「ラセミの」、「キラル制御されていない」）オリゴヌクレオチド組成物は、多くの立体異性体（例えば、２^ｎのジアステレオ異性体、ｎは、他のキラル中心（例えば、糖における炭素キラル中心）が、それぞれ独立して１つの配置に存在してキラル制御され、且つ唯一のキラル結合リンの中心がキラル制御されないオリゴヌクレオチドに関するキラル結合リンの数である）の不規則な混合物である。

キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物（例えば、標的遺伝子及び／又はその産物のレベル、活性、及び／又は発現を調節する際のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）の特性及び／又は活性を示すある特定のデータは、例えば、本開示の実施例において示される。

いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つのキラル結合リンを含むオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つのキラル結合リンを含むオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドがキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、結合リンがＲｐ配置を有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドがキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、結合リンがＳｐ配置を有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドがキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、結合リンがＲｐ配置を有し、且つ結合リンがＳｐ配置を有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、そのようなオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御され、Ｒｐ及び／又はＳｐのヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物と比較して、提供されるオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）は、驚くほど効果的である。いくつかの実施形態では、所望の生物学的効果（例えば、ｍＲＮＡ、タンパク質等（そのレベルは増大の対象となっている）のレベルの増大（増大が望まれる場合）及び／又は低減（低減が望まれる場合）によって測定される通り）は、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、又は１００倍を超えて増強され得る（例えば、所望のｍＲＮＡ、タンパク質等のレベルによって測定される通り）。いくつかの実施形態では、変化は、参照条件と比較して、所望のｍＲＮＡ及び／又はタンパク質レベルの増大、又は望まれないｍＲＮＡ及び／又はタンパク質レベルの低減によって測定される。いくつかの実施形態では、変化は、参照条件と比較して、所望のｍＲＮＡ及び／又はタンパク質レベルの増大によって測定される。いくつかの実施形態では、変化は、参照条件と比較して、望まれないｍＲＮＡ及び／又はレベルの低減によって測定される。いくつかの実施形態では、参照条件は、それぞれ提供されるオリゴヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチド組成物の非存在、及び／又は参照オリゴヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチド組成物の存在である。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を共有するが、核酸塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾、及び／又は結合リンの立体化学が異なる。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ塩基配列であるが、核酸塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾、及び／又は結合リンの立体化学が異なるオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のための参照組成物は、同じ塩基配列、核酸塩基修飾、糖修飾、及び／又はヌクレオチド間結合修飾を有するか（ただし、結合リンの立体化学的制御の欠如及び／又は低いレベル）又は同じ構成を有するオリゴヌクレオチドの対応する立体的に不規則な組成物である。

いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、少なくとも１つのキラル制御されたヌクレオチド間結合の結合リンは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、キラル制御されたヌクレオチド間結合の結合リンの大部分は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の（又は全てのキラルヌクレオチド間結合の、又は全てのヌクレオチド間結合の）約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％、又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、又はより高くは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合の約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％、又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、又はより高くは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合の１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以下は、キラル制御されないか、又はキラル制御され且つＲｐである。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合の１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以下は、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、これは、１個以下である。いくつかの実施形態では、これは、２個以下である。いくつかの実施形態では、これは、３個以下である。いくつかの実施形態では、これは、４個以下である。いくつかの実施形態では、これは、５個以下である。いくつかの実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されている。いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、キラルヌクレオチド間結合の大部分は、キラル制御され、これらの結合リンでＳｐである。いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御され、それぞれのキラル結合リンは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、例えば、少なくとも１つのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、少なくとも１つのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、Ｒｐの結合リンを含み、少なくとも１つのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、少なくとも２つのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、互いに対して異なる結合リンの立体化学及び／又は異なるＰ－修飾を有し、Ｐ－修飾は、結合リンでの修飾である。いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、少なくとも２つのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、互いに対して異なる立体化学を有し、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、交互の立体化学の反復パターンによって特徴付けられる。

ある特定の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチドの各々の中で、少なくとも２つの個々のヌクレオチド間結合は、互いに対して異なるＰ－修飾を有する。ある特定の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチドの各々の中で、少なくとも２つの個々のヌクレオチド間結合は、互いに対して異なるＰ－修飾を有し、オリゴヌクレオチドの各々は、天然のリン酸結合を含む。ある特定の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチドの各々の中で、少なくとも２つの個々のヌクレオチド間結合は、互いに対して異なるＰ－修飾を有し、オリゴヌクレオチドの各々は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。ある特定の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチドの各々の中で、少なくとも２つの個々のヌクレオチド間結合は、互いに対して異なるＰ－修飾を有し、オリゴヌクレオチドの各々は、天然のリン酸結合及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。ある特定の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチドの各々の中で、少なくとも２つの個々のヌクレオチド間結合は、互いに対して異なるＰ－修飾を有し、オリゴヌクレオチドの各々は、ホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を含む。ある特定の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチドの各々の中で、少なくとも２つの個々のヌクレオチド間結合は、互いに対して異なるＰ－修飾を有し、オリゴヌクレオチドの各々は、天然のリン酸結合及びホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を含む。ある特定の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチドの各々の中で、少なくとも２つの個々のヌクレオチド間結合は、互いに対して異なるＰ－修飾を有し、オリゴヌクレオチドの各々は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合及びホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているオリゴヌクレオチドの塩基配列である共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、キラル制御される。

結合リンの立体化学及び骨格のキラル中心のパターン
特に、本開示は、様々なオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されているオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、本開示で説明されている複数のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されない（立体的に不規則）。

天然のホスフェート結合とは対照的に、キラル修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）の結合リンは、キラルである。特に、本開示は、キラルヌクレオチド間結合中のキラル結合リンの立体化学の制御を含む技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法等）を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で実証される通り、立体化学の制御は、所望の安定性、毒性の低減、標的核酸の修飾の改善、転写物及び／又はそれにコードされる産物（例えば、ｍＲＮＡ、タンパク質等）のレベルの調節の改善を含む、改善された特性及び／又は活性を提供し得る。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド及び／又はその領域に関する骨格のキラル中心の有用なパターンを提供し、パターンは、５’から３’へのキラル結合リンのそれぞれのキラル結合リン（Ｒｐ又はＳｐ）の立体化学、それぞれのアキラル結合リン（Ｏｐ、もしあれば）の表示等の組み合わせを含む。ある特定のパターンは、様々な表において提供される（例えば、例として立体化学／結合；そのようなパターンは、様々な塩基配列及び修飾（例えば、そのパターンを含む本明細書で説明されているもの）を有する様々なオリゴヌクレオチドに適用され得る。

骨格のキラル中心（例えば、オリゴヌクレオチド、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、第３のサブドメイン等に関するもの）の有用なパターンは、本明細書で広範に説明されている。例えば、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその１つ若しくは複数の一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、及び／又は第３のサブドメイン、及び／又はその中の５’末端部分及び／又は３’末端部分）の高いレベルのＳｐのヌクレオチド間結合は、高い安定性及び／又は活性をもたらす。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、高いレベルのＳｐのヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、第２のドメインは、高いレベルのＳｐのヌクレオチド間結合を含有する（天然のリン酸結合及び／又はＲｐのヌクレオチド間結合と比較して、数及び／又はパーセンテージにおいて）。いくつかの実施形態では、第１のサブドメインは、高いレベルのＳｐのヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、高いレベルのＳｐのヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、第３のサブドメインは、高いレベルのＳｐのヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、本明細書で実証される通り、Ｒｐのヌクレオチド間結合は、様々な位置及び／又は部分において利用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ若しくは複数の又は高いレベルのＲｐのヌクレオチド間結合を含有し、いくつかの実施形態では、第２のサブドメインは、１つ若しくは複数又は高いレベルのＲｐのヌクレオチド間結合を含有する。

いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合におけるいくつかの結合リンは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％は、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、全てのヌクレオチド間結合の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％は、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態では、全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、全てのキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも５個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも６個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも７個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも８個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも９個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１０個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１１個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１２個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１３個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１４個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１５個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個のヌクレオチド間結合は、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０個以下のヌクレオチド間結合は、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のただ１個のヌクレオチド間結合が、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のただ２個のヌクレオチド間結合が、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のただ３個のヌクレオチド間結合が、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のただ４個のヌクレオチド間結合が、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のただ５個のヌクレオチド間結合が、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部におけるヌクレオチド間結合の全て、本質的に全て、又は大部分は、１つ又は少数のヌクレオチド間結合（例えば、１、２、３、４、若しくは５個、及び／又はオリゴヌクレオチドにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の、又は全てのキラルヌクレオチド間結合の、又は全てのヌクレオチド間結合の５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％未満）がＲｐ配置にあることを除いて、Ｓｐの配置にある（例えば、オリゴヌクレオチドにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の、又は全てのキラルヌクレオチド間結合の、又は全てのヌクレオチド間結合の約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％、又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、若しくはより高い）。いくつかの実施形態では、第１のドメインにおけるヌクレオチド間結合の全て、本質的に全て、又は大部分は、Ｓｐ配置にある（例えば、第１のドメインにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の、又は全てのキラルヌクレオチド間結合の、又は全てのヌクレオチド間結合の約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％、又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、若しくはより高い）。いくつかの実施形態では、第１のドメインにおけるそれぞれのヌクレオチド間結合は、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである。いくつかの実施形態では、ドメインにおけるそれぞれのヌクレオチド間結合は、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである。いくつかの実施形態では、第２のドメインにおけるヌクレオチド間結合の全て、本質的に全て、又は大部分は、Ｓｐ配置にある（例えば、第２のドメインにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の、又は全てのキラルヌクレオチド間結合の、又は全てのヌクレオチド間結合の約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％、又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、若しくはより高い）。いくつかの実施形態では、第２のドメインにおけるそれぞれのヌクレオチド間結合は、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである。いくつかの実施形態では、第２のドメインにおけるそれぞれのヌクレオチド間結合は、１つがＲｐ配置のホスホロチオエートであることを除いて、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである。いくつかの実施形態では、第２のドメインのサブドメインにおけるヌクレオチド間結合の全て、本質的に全て、又は大部分は、Ｓｐ配置にある（例えば、第２のドメインの第１のサブドメインにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の、又は全てのキラルヌクレオチド間結合の、又は全てのヌクレオチド間結合の約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％、又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、若しくはより高い）。いくつかの実施形態では、第２のドメインの第１のサブドメインにおけるそれぞれのヌクレオチド間結合は、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである。いくつかの実施形態では、第２のドメインの第１のサブドメインにおけるそれぞれのヌクレオチド間結合は、１つがＲｐ配置のホスホロチオエートであることを除いて、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである。いくつかの実施形態では、第２のドメインの第２のサブドメインにおけるヌクレオチド間結合の全て、本質的に全て、又は大部分は、１つ又は少数のヌクレオチド間結合がＲｐ配置であることを除いて、Ｓｐ配置にある（例えば、第２のドメインの第２のサブドメインにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の、又は全てのキラルヌクレオチド間結合の、又は全てのヌクレオチド間結合の約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％、又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、若しくはより高い）。いくつかの実施形態では、第２のドメインの第２のサブドメインにおけるそれぞれのヌクレオチド間結合は、１つがＲｐ配置のホスホロチオエートであることを除いて、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである。いくつかの実施形態では、第２のドメインの第２のサブドメインにおけるそれぞれのヌクレオチド間結合は、１つがＲｐ配置のホスホロチオエートであることを除いて、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである。いくつかの実施形態では、第２のドメインの第３のサブドメインにおけるヌクレオチド間結合の全て、本質的に全て、又は大部分は、Ｓｐ配置にある（例えば、第２のドメインの第３のサブドメインにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の、又は全てのキラルヌクレオチド間結合の、又は全てのヌクレオチド間結合の約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％、又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、若しくはより高い）。いくつかの実施形態では、第２のドメインの第３のサブドメインにおけるそれぞれのヌクレオチド間結合は、１つがＲｐ配置のホスホロチオエートであることを除いて、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである。いくつかの実施形態では、第２のドメインの第３のサブドメインにおけるそれぞれのヌクレオチド間結合は、１つがＲｐ配置のホスホロチオエートであることを除いて、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ただ１つのＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５個以上のＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約５％～５０％は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約５％～４０％は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、ある特定の部分（例えば、ドメイン、サブドメイン等）、例えば、第２のサブドメインは、相対的に多くの（数及び／又はパーセンテージにおいて）Ｒｐのヌクレオチド間結合を含有し得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の位置（例えば、－１、－２、＋１、＋２、＋７、＋８等）で、１つ又は複数のＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、－１位のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－２位のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋１位のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋２位のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－１、－２、＋１、及び＋２位の２つ又は３つのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、この位置は、－１及び－２である。いくつかの実施形態では、この位置は、＋１及び＋２である。いくつかの実施形態では、この位置は、－１及び＋１である。いくつかの実施形態では、この位置は、－１、＋１、及び＋２である。いくつかの実施形態では、この位置は、－１、－２、及び＋１である。いくつかの実施形態では、ただ１つのヌクレオチド間結合が、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ただ１つのヌクレオチド間結合が、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、且つ＋２、＋１、１、又は２位に存在する。いくつかの実施形態では、位置は、＋１である。いくつかの実施形態では、位置は、＋２である。いくつかの実施形態では、位置は、－１である。いくつかの実施形態では、位置は、－２である。いくつかの実施形態では、Ｒｐのヌクレオチド間結合の利用によって、ＡＤＡＲ１（ｐ１１０及び／又はｐ１５０）及び／又はＡＤＡＲ２により編集効率が改善され得ることが観察される。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１（ｐ１１０及び／又はｐ１５０）による編集の改善は、ＡＤＡＲ２によるもの（Ｒｐの非存在と比較して改善がないか若しくは低いか、又は編集が少ない）と比べて高い。

いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、不規則ではないか又は制御されたレベルの複数のオリゴヌクレオチドを含み、これら複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を共有し、且つ独立して１～６０、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上のキラルヌクレオチド間結合で同じ配置の結合リンを共有する。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２～３０個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、５～３０個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１０～３０個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。

いくつかの実施形態では、全てのヌクレオチド間結合の約１～１００％は、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合の約１～１００％は、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５％～１００％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６５、９６％、９８％、又は９９％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６５、９６％、９８％、又は９９％である。

いくつかの実施形態では、Ｓｐ配置（Ｓｐの結合リンを有する）のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、アキラルヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、Ｒｐ配置（Ｒｐの結合リンを有する）のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｓｐ配置のそれぞれのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのアキラルヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、Ｒｐ配置のそれぞれのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｓｐ配置のそれぞれのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、それぞれのアキラルヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合であり、且つＲｐ配置のそれぞれのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドはそれぞれ、異なる型のヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のリン酸結合、及び少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のリン酸結合、及び１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９又は４０個の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合であり、独立して、キラル制御される。

いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、互いに対して異なる立体化学及び／又は異なるＰ－修飾を有する少なくとも２つのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのヌクレオチド間結合は、互いに対して異なる立体化学を有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドはそれぞれ、交互の結合リンの立体化学を含む骨格のキラル中心のパターンを含む。

いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、例えば、反応（例えば、オリゴヌクレオチド合成サイクルにおけるカップリング反応）の立体選択性を制御するために使用される不斉補助剤を含む。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、不斉補助剤を含まない。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、対象へのオリゴヌクレオチド組成物の投与まで及び／又はその間に意図的に維持される。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、固体支持体に連結されている。いくつかの実施形態では、固体支持体は、オリゴヌクレオチド合成のための支持体である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ガラスを含む。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ＣＰＧ（コントロールドポアガラス）である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ポリマーである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ポリスチレンである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、高度に架橋したポリスチレン（ＨＣＰ）である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、コントロールドポアガラス（ＣＰＧ）と高度に架橋したポリスチレン（ＨＣＰ）とのハイブリッド支持体である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、金属フォームである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、樹脂である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、固体支持体から切断される。

いくつかの実施形態では、キラル結合リンの中心ではないオリゴヌクレオチド中の全ての他のキラル中心が、立体的に規制されている（例えば、糖における炭素キラル中心であって、これは、例えば、オリゴヌクレオチド合成のためにホスホラミダイトにおいて規定される）多くのオリゴヌクレオチド及びその組成物の純度、特に立体化学的純度、及び特にジアステレオマー純度は、キラルヌクレオチド間結合を形成するときのカップリング工程におけるキラル結合リンでの立体選択性（当業者によって理解される通り、オリゴヌクレオチドが複数のキラル中心を含むオリゴヌクレオチド合成の多くの場合におけるジアステレオ選択性）によって制御され得る。いくつかの実施形態では、カップリング工程は、結合リンで６０％の立体選択性（他のキラル中心がある場合にはジアステレオ選択性）を有する。そのようなカップリング工程の後、形成された新たなヌクレオチド間結合は、６０％の立体化学的純度（オリゴヌクレオチドに関して、典型的には、他のキラル中心の存在に鑑みてジアステレオマー純度）を有すると言及され得る。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は通常、少なくとも８５％、８７％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９．５％、又は実質的に１００％の立体選択性を有して形成される（いくつかの実施形態では、少なくとも８５％；いくつかの実施形態では、少なくとも８７％；いくつかの実施形態では、少なくとも９０％；いくつかの実施形態では、少なくとも９５％；いくつかの実施形態では、少なくとも９６％；いくつかの実施形態では、少なくとも９７％；いくつかの実施形態では、少なくとも９８％；いくつかの実施形態では、少なくとも９９％）。いくつかの実施形態では、立体選択性は、少なくとも８５％である。いくつかの実施形態では、立体選択性は、少なくとも８７％である。いくつかの実施形態では、立体選択性は、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、実質的に１００％の立体選択性を有する。

いくつかの実施形態では、組成物中のキラル中心（例えば、キラル結合リン）の立体純度は、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、８７％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％である。いくつかの実施形態では、立体純度は、少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、立体純度は、少なくとも８５％である。いくつかの実施形態では、立体純度は、少なくとも８７％である。いくつかの実施形態では、立体純度は、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、立体純度は、実質的に１００％である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、そのキラル結合リンで少なくとも８５％、８７％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９．５％、又は実質的に１００％の立体化学的純度（複数のキラル中心を有するオリゴヌクレオチドに関しては典型的にはジアステレオマー純度）を有する（いくつかの実施形態では、少なくとも８５％；いくつかの実施形態では、少なくとも８７％；いくつかの実施形態では、少なくとも９０％；いくつかの実施形態では、少なくとも９５％；いくつかの実施形態では、少なくとも９６％；いくつかの実施形態では、少なくとも９７％；いくつかの実施形態では、少なくとも９８％；いくつかの実施形態では、少なくとも９９％）。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９０％の立体化学的純度を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合の大部分は、独立して、少なくとも９０％の立体化学的純度を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、少なくとも９０％の立体化学的純度を有する。いくつかの実施形態では、各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、独立して、キラル制御されている。いくつかの実施形態では、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は全てのキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。

立体選択性及び立体純度を、様々な技術によって評価し得る。いくつかの実施形態では、立体選択性及び／又は立体純度は、組成物が分析的方法（例えば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ等）によって分析される場合に、実質的に全ての検出可能な立体異性体が意図される立体化学を有するという点で、実質的に１００％である。

いくつかの実施形態では、単量体の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のカップリング（当業者によって理解される通り、多くの実施形態では、オリゴヌクレオチド合成に関してはホスホラミダイト）は、独立して、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する［オリゴヌクレオチド合成に関して、形成される結合リンのキラル中心については典型的にはジアステレオ選択性］。

いくつかの実施形態では、立体的に不規則な（又はラセミの）調製物（又は立体的に不規則な／キラル制御されていないオリゴヌクレオチド組成物）において、オリゴヌクレオチドの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個のキラルヌクレオチド間結合は、独立して、ヌクレオチド間結合のキラル結合リンに関して約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、又は８５％未満の立体化学的純度（複数のキラル中心を含むオリゴヌクレオチドに関して、典型的にはジアステレオマー純度）を有する。いくつかの実施形態では、立体化学純度（立体純度）は、約６０％未満である。いくつかの実施形態では、立体化学純度（立体純度）は、約６５％未満である。いくつかの実施形態では、立体化学純度（立体純度）は、約７０％未満である。いくつかの実施形態では、立体化学純度（立体純度）は、約７５％未満である。いくつかの実施形態では、立体化学純度（立体純度）は、約８０％未満である。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、オリゴヌクレオチド、不斉補助剤等）は、複数のキラル元素（例えば、複数の炭素及び／又はリン（例えば、キラルヌクレオチド間結合の結合リン）のキラル中心）を含む。いくつかの実施形態では、提供される化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９個、又はより多くのキラル元素は、それぞれ独立して、本明細書で説明されている通りのジアステレオマー純度を有する。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも８５％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも８６％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも８７％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも８８％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも８９％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９１％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９２％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９３％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９４％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９６％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９７％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９８％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９９％である。

当業者によって理解される通り、いくつかの実施形態では、カップリングのジアステレオ選択性、又はキラル結合リンの中心のジアステレオマー純度を、二量体形成のジアステレオ選択性又は同じ若しくは比較可能な条件下で調製される二量体のジアステレオマー純度を介して評価し得、二量体は、同じ５’及び３’ヌクレオシド並びにヌクレオチド間結合を有する。

キラル要素（例えば、キラル結合リンの配置）及び／又は骨格キラル中心のパターンの立体化学を識別するか又は確認するために、及び／又は立体選択性（例えば、オリゴヌクレオチド合成におけるカップリング工程のジアステレオ選択性）及び／又は立体化学的純度（例えば、ヌクレオチド間結合、化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）等のジアステレオマー純度）を評価するために、様々な技術を利用し得る。技術の例としては、ＮＭＲ［例えば、１Ｄ（１次元）及び／又は２Ｄ（２次元）^１Ｈ－^３１Ｐ ＨＥＴＣＯＲ（異種核相関分光法）］、ＨＰＬＣ、ＲＰ－ＨＰＬＣ、質量分析、ＬＣ－ＭＳ、及び立体特異的ヌクレアーゼによるヌクレオチド間結合の切断等が挙げられ、これらは、個別に又は組み合わせて利用され得る。有用なヌクレアーゼの例としては、Ｒｐの結合リンを有するある特定のヌクレオチド間結合（例えば、Ｒｐのホスホロチオエート結合）に特異的なベンゾナーゼ、小球菌ヌクレアーゼ、及びｓｖＰＤＥ（ヘビ毒ホスホジエステラーゼ）；並びにＳｐの結合リンを有するヌクレオチド間結合（例えば、Ｓｐのホスホロチオエート結合）に特異的なヌクレアーゼＰ１、マングビーンヌクレアーゼ、及びヌクレアーゼＳ１が挙げられる。いずれかの特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本開示は、少なくともいくつかの場合、特定のヌクレアーゼによるオリゴヌクレオチドの切断が、構造的要素、例えば、化学修飾（例えば、糖の２’－修飾）、塩基配列、又は立体化学的文脈によって影響される場合があることを認める。例えば、いくつかの場合には、Ｒｐの結合リンを有するヌクレオチド間結合に特異的なベンゾナーゼ及び小球菌ヌクレアーゼは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合に隣接する単離されたＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を切断し得なかった。

いくつかの実施形態では、共通の塩基配列、骨格結合の共通のパターン、及び骨格のキラル中心の共通のパターンを共有するオリゴヌクレオチドは、骨格のリン修飾の共通のパターン及び塩基修飾の共通のパターンを共有する。いくつかの実施形態では、共通の塩基配列、骨格結合の共通のパターン、及び骨格のキラル中心の共通のパターンを共有するオリゴヌクレオチド組成物は、骨格のリン修飾の共通のパターン及びヌクレオシド修飾の共通のパターンを共有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列、骨格結合の共通のパターン、及び骨格のキラル中心の共通のパターンを共有し、同一の構造を有する。

いくつかの実施形態では、本開示は、標的核酸における標的アデノシンの脱アミノ化を誘導し得る複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、これら複数のオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチド型のものであり、この組成物は、それが、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮されるという点で、キラル制御される。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチド又は特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチドは、
共通の塩基配列；
骨格結合の共通のパターン；及び
１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）での同じ結合リンの立体化学
を共有し、
この組成物は、複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の塩基配列及び骨格結合のパターンを共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。

いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチドは、
共通の塩基配列；
骨格結合の共通のパターン；及び
骨格のキラル中心の共通のパターン
を共有し、
この組成物は、この組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％が、共通の塩基配列、骨格結合の共通のパターン、及び骨格のキラル中心の共通のパターンを有するという点で、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物の型はさらに、４）追加の化学的部分（存在する場合）によってさらに定義される。

いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約１０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約２０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９１％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９２％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９３％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９４％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９６％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９７％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９８％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも約９９％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、（ＤＳ）^ｎｃであるか又は（ＤＳ）^ｎｃより大きく、ＤＳ及びｎｃは、それぞれ独立して、本開示で説明されている通りである。

いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ構成を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、同一（同じ立体異性体）である。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、立体的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物であり、複数のオリゴヌクレオチドは、同一（同じ立体異性体）であり、この組成物は、いずれかの他の立体異性体を含有しない。当業者は、プロセス、選択性、精製等が完全ではない場合があるため、１つ又は複数の他の立体異性体が不純物として存在する可能性があることを理解するであろう。

いくつかの実施形態では、提供される組成物は、それが標的核酸［例えば、転写物（例えば、組成物のオリゴヌクレオチドとハイブリダイズするプレｍＲＮＡ、成熟ｍＲＮＡ、他の型のＲＮＡ等）］と接触する場合には、標的核酸及び／又はそれによってコードされる産物のレベルが、参照条件下で観察されるものと比較して低減されるという点で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、核酸が標的核酸のＡからＩへの編集の産物である核酸及び／又はその産物のレベルは、増大される。いくつかの実施形態では、参照条件は、組成物の非存在、参照組成物の存在、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、参照条件は、組成物の非存在である。いくつかの実施形態では、参照条件は、参照組成物の存在である。いくつかの実施形態では、参照組成物は、オリゴヌクレオチドが標的核酸とハイブリダイズしない組成物である。いくつかの実施形態では、参照組成物は、オリゴヌクレオチドが標的核酸と十分に相補的な配列を含まない組成物である。いくつかの実施形態では、参照組成物は、オリゴヌクレオチドが同じ塩基配列を共有するが、同じ核酸塩基、糖、及び／又はヌクレオチド間結合修飾を共有しない組成物である。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、参照組成物は、他の点で同一であるがキラル制御されていないオリゴヌクレオチド組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチドと同じ構成のオリゴヌクレオチドのラセミ調製物）である。

いくつかの実施形態では、本開示は、標的核酸中の標的アデノシンの脱アミノ化を誘導し得る複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチドは、
共通の塩基配列、
骨格結合の共通のパターン、及び
１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）での同じ結合リンの立体化学
を共有し、
この組成物は、複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の塩基配列及び骨格結合のパターンを共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮され、
このオリゴヌクレオチド組成物は、それが標的配列と接触する場合には、標的核酸中の標的アデノシンの脱アミノ化が、組成物の非存在、参照組成物の存在、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較して改善されるという点で特徴付けられる。

当業者によって理解される通り、標的アデノシンの脱アミノ化を、様々な技術を使用して評価し得る。いくつかの実施形態では、技術は、配列決定であり、脱アミノ化されたアデノシンは、Ｇ又はＩとして検出される。いくつかの実施形態では、脱アミノ化は、産物（例えば、ＲＮＡ、タンパク質（例えば、標的ＡがＩで置き換えられるが、他の点では標的核酸と同一である配列によってコードされる）等）のレベルによって評価される。

本明細書で実証される通り、オリゴヌクレオチドの構造的要素（例えば、糖修飾、骨格結合、骨格のキラル中心、骨格のリン修飾、そのパターン等）及びこれらの組み合わせは、驚くほど改善された特性及び／又は生物活性を提供し得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、同じ構成のものであるが、立体異性体のものではない組成物中のオリゴヌクレオチドが、いくつかの場合には、ある特定の精製手順の後の前記オリゴヌクレオチド立体異性体の調製プロセスに由来する不純物であるという点で、単一のオリゴヌクレオチド立体異性体の実質的に純粋な調製物である。

いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されており、且ついくつかの実施形態では立体的に純粋であるオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、提供される組成物は、不規則ではないか又は制御されたレベルの１つ又は複数の個々のオリゴヌクレオチド型を含有する。いくつかの実施形態では、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、同一である。

核酸塩基
様々な核酸塩基が、本開示に従って提供されるオリゴヌクレオチド中で利用され得る。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、天然の核酸塩基であり、最も一般的に存在するものは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、及びＵである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、それがＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵではないという点で、修飾された核酸塩基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵの置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵ（例えば、５ｍＣ、５－ヒドロキシメチルＣ等）である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、アルキル置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ｃである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、５ｍＣである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵの置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、置換は、核酸塩基中のある特定の官能基を保護して、オリゴヌクレオチド合成中の望まれない反応を最小限にする。オリゴヌクレオチド合成における核酸塩基の保護のための好適な技術は、当技術分野で広く知られており、本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、オリゴヌクレオチドの特性及び／又は活性を改善する。例えば、多くの場合には、５ｍＣは、ある特定の望まれない生物学的作用（例えば、免疫反応）を調節するためにＣの代わりに利用され得る。いくつかの実施形態では、配列同一性を決定する場合に、同じ水素結合パターンを有する置換された核酸塩基は、置換されていない核酸塩基と同じものとして処理され、例えば、５ｍＣは、Ｃと同じものとして処理され得る［例えば、Ｃの代わりに５ｍＣを有するオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＴ５ｍＣＧ）は、対応する位置でＣを有するオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列（例えば、ＡＴＣＧ）を有するとみなされる］。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、少なくとも１つの窒素原子を有する任意選択的に置換された環であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、本明細書で説明されている通りの環ＢＡを含み、環ＢＡの少なくとも１つの単環式環は、窒素環原子を含む。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の任意選択的に置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の５－メチルシチジン、５－ヒドロキシメチルシチジン、５－ホルミルシトシン、又は５－カルボキシルシトシンを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の５－メチルシチジンを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のそれぞれの核酸塩基は、任意選択的に置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、及びＵ、並びにＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、及びＵの任意選択的に置換された互変異性体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のそれぞれの核酸塩基は、任意選択的に保護されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、及びＵである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のそれぞれの核酸塩基は、任意選択的に置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のそれぞれの核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ、及び５ｍＣからなる群から選択される。

本明細書で実証される通り、ある特定の位置での（例えば、標的アデノシン及びその隣接するヌクレオシドの反対側のヌクレオシドにおける）ある特定の核酸塩基の利用により、改善された特性及び／又は活性（例えば、Ｉへのアデノシン編集）を有するオリゴヌクレオチドを提供し得る。いくつかの実施形態では、有用な核酸塩基は、本明細書で説明されている通りの環ＢＡであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド中の核酸塩基は、ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ、ＢＡ－Ｖ－ｂ、若しくはＢＡ－ＶＩの構造を有する環ＢＡ、又は環ＢＡの互変異性体であるか、又はそれを含み、核酸塩基は、任意選択的に置換されるか、又は保護される。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されているか若しくは保護されているか、又は下記の任意選択的に置換されたか若しくは保護された互変異性体である。

いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００９Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、ｂ０１４Ｉ、又はｚｄｎｐである。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、ｚｄｎｐ、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００２Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００４Ｃ、ｂ００７Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００９Ｕ、ｂ００３Ａ、又はｂ００７Ｃである。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ又は複数のそのような核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、そのような核酸塩基を含む化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、そのような核酸塩基を含む単量体（例えば、オリゴヌクレオチド合成に有用なもの）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、そのような核酸塩基を含むホスホラミダイトを提供する。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、ＣＥＤホスホラミダイトである。いくつかの実施形態では、単量体は、本明細書で説明されている通りの補助剤部分を含む（例えば、Ｐが、Ｏ及びＮへの結合、Ｏ及びＳへの結合、Ｓ及びＳへの結合等を形成する）。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、本明細書で説明されている通りの不斉補助剤部分を含む（例えば、Ｐが、Ｏ及びＮへの結合を形成する）。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、そのような核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、オリゴヌクレオチド合成のために保護されている。

いくつかの実施形態では、本開示は、様々なヌクレオシドを提供する。いくつかの実施形態では、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００２Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００４Ｃ、ｂ００７Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００９Ｕ、ｂ００３Ａ、又はｂ００７Ｃはまた、それぞれ、核酸塩基がｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００２Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００４Ｃ、ｂ００７Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００９Ｕ、ｂ００３Ａ、又はｂ００７Ｃであるヌクレオシドも指し得る。例えば、ｂ００１Ａは、核酸塩基が

であり且つ糖が天然のＤＮＡ糖であるヌクレオシドを指し得；糖修飾も示され得、例えば、ｂ００１ｒＡ中の「ｒ」は、糖（天然のＲＮＡ糖）上に２’－ＯＨが存在していることを示す。いくつかの実施形態では、本開示は、

の構造又はその塩（式中、ＢＡ^ｓは、本明細書で説明されている通りである）を有する化合物を提供する。いくつかの実施形態では、提供される化合物（例えば、ヌクレオシド）は、

の構造又はその塩（式中、「＊」は、様々なオリゴヌクレオチド中の場合には、ヌクレオチド間連結への連結を示し、ＢＡ^ｓは、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、本明細書で説明されている通りの核酸塩基（例えば、ＢＡ）である。いくつかの実施形態では、ＢＡは、オリゴヌクレオチド合成のために保護されている。いくつかの実施形態では、提供されるヌクレオシドは、

、又はこれらの塩（式中、「＊」は、様々オリゴヌクレオチド中の場合には、ヌクレオチド間結合への連結を示す）から選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書で説明されているヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、窒素原子（例えば、ｓｍ０１、ｓｍ１８等）を介してヌクレオチド間結合に連結されており、この窒素原子は、結合リン原子に直接連結されている。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている通りのヌクレオシド（例えば、Ａｓｍ０１、Ｇｓｍ０１、Ｔｓｍ１８等）の単量体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている通りのヌクレオシドのホスホラミダイトを提供する。いくつかの実施形態では、そのような単量体又はホスホラミダイトは、保護されたヒドロキシル（例えば、ＤＭＴｒＯ－）、及び／又は保護された核酸塩基（例えば、オリゴヌクレオチド合成用）を含む。いくつかの実施形態では、そのような単量体又はホスホラミダイトは、保護されたヒドロキシル（例えば、ＤＭＴｒＯ－）、任意選択的に保護された核酸塩基（例えば、オリゴヌクレオチド合成に有用なものとして）、及び／又は不斉補助基を含む。様々なヌクレオシド及び／又は化合物のオリゴヌクレオチドへの組み込みに有用なある特定の試薬（例えば、様々なホスホラミダイト）、並びにオリゴヌクレオチド調製にそのような試薬を利用するためのある特定の技術（例えば、サイクル、条件等）は、実施例又は国際公開第２０２１／０７１８５８号で説明されている。修飾されたヌクレオシドを含むある特定のオリゴヌクレオチド、及びその組成物が、そのような試薬及び技術を利用して調製され、例（例えば、表１中のもの等の様々な表中のもの）として本明細書で提示されている。

いくつかの実施形態では、本開示は、１つ又は複数の本明細書で説明されている通りの修飾された核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている通りの修飾された核酸塩基を含む化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている通りの修飾された核酸塩基を含む単量体（例えば、オリゴヌクレオチド合成に有用なもの）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている通りの修飾された核酸塩基を含むホスホラミダイトを提供する。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、ＣＥＤホスホラミダイトである。いくつかの実施形態では、単量体は、本明細書で説明されている通りの補助剤部分を含む（例えば、Ｐが、Ｏ及びＮへの結合、Ｏ及びＳへの結合、Ｓ及びＳへの結合等を形成する）。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、本明細書で説明されている通りの不斉補助剤部分を含む（例えば、Ｐが、Ｏ及びＮへの結合を形成する）。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、本明細書で説明されている通りの核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、本明細書で説明されている通りの修飾された核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、オリゴヌクレオチド合成のために保護される。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、シュードイソシチジン、Ｂｅｎｎｅｒ’ｓ塩基Ｚ、５－ヒドロキシＣ、５－アミノＣ、及び８－オキソＡから独立して選択される１つ又は複数の構造を含む。

いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換された２ＡＰ（２－アミノプリン、

）、又はＤＡＰ（２，６－ジアミノプリン、

）である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換された２ＡＰである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されたＤＡＰである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、２ＡＰである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ＤＡＰである。

当業者によって理解される通り、様々な核酸塩基が当技術分野で知られおり、本開示に従って利用され得、例えば、各々の糖、塩基、及びヌクレオチド間結合修飾が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、同第９７４４１８３号、同第９６０５０１９号、同第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されているものである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護されており、且つオリゴヌクレオチド合成に有用である。

いくつかの実施形態では、核酸塩基は、天然の核酸塩基、又は天然の核酸塩基から誘導される修飾された核酸塩基である。例として、アシル保護基によって保護されたそれぞれのアミノ基を任意選択的に有するウラシル、チミン、アデニン、シトシン、及びグアニン、２－フルオロフラシル、２－フルオロシトシン、５－ブロモウラシル、５－ヨードウラシル、２，６－ジアミノプリン、アザシトシン、シュードイソシトシン及びシュードウラシル等のピリミジン類似体、並びに８－置換プリン、キサンチン、又はヒポキサンチン（後の２つは天然の分解産物である）等の他の修飾された核酸塩基が挙げられる。修飾された核酸塩基のある特定の例は、Chiu and Rana,RNA,2003,9,1034-1048、Limbach et al.Nucleic Acids Research,1994,22,2183-2196、及びRevankar and Rao,Comprehensive Natural Products Chemistry,vol.7,313で開示されている。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシン、又はグアニンである。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、例えば、水素結合及び／又はウラシル、チミン、アデニン、シトシン、若しくはグアニンの塩基対形成に関する機能的置換である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５－メチルシトシン、又はグアニンである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５－メチルシトシン、又はグアニンである。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の５－メチルシトシンを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、塩基配列が本明細書（例えば、表１）で開示されているオリゴヌクレオチドを提供し、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよく、各シトシンは、任意選択的に且つ独立して、５－メチルシトシンで置き換えられるか又はその逆である。当業者によって理解される通り、いくつかの実施形態では、５ｍＣは、オリゴヌクレオチドの塩基配列に関してＣとして処理されてもよい（そのようなオリゴヌクレオチドは、Ｃ位置で核酸塩基修飾を含む（例えば、表１の様々なオリゴヌクレオチドを参照されたい））。オリゴヌクレオチドの説明において、典型的には、別段の記載がない限り、核酸塩基、糖、及びヌクレオチド間結合は、修飾されていない。

いくつかの実施形態では、修飾された塩基は、任意選択的に置換されたアデニン、シトシン、グアニン、チミン、若しくはウラシル、又はこれらの互変異性体である。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、
核酸塩基が、アシル、ハロゲン、アミノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシル、ヒドロキシル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、置換されたシリル、及びこれらの組み合わせから独立して選択される１つ又は複数の任意選択的に置換された基によって修飾されるか；
核酸塩基の１つ又は複数の原子が、独立して、炭素、窒素、及び硫黄から選択される異なる原子で置き換えられるか；
核酸塩基中の１つ又は複数の二重結合が、独立して、水素化されるか；又は
１つ又は複数のアリール又はヘテロアリール環が、独立して、核酸塩基に挿入される、
１つ又は複数の修飾によって修飾される修飾されたアデニン、シトシン、グアニン、チミン又はウラシルである。

いくつかの実施形態では、塩基は、任意選択的に置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵであり、ここで、１つ又は複数の－ＮＨ_２は、独立して且つ任意選択的に、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ^１）_３－で置き換えられており、１つ又は複数の－ＮＨ－は、独立して且つ任意選択的に、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ^１）_２－で置き換えられており、１つ又は複数の＝Ｎ－は、独立して且つ任意選択的に、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ^１）－で置き換えられており、１つ又は複数の＝ＣＨ－は、独立して且つ任意選択的に、＝Ｎ－で置き換えられており、１つ又は複数の＝Ｏは、独立して且つ任意選択的に、＝Ｓ、＝Ｎ（－Ｌ－Ｒ^１）、又は＝Ｃ（－Ｌ－Ｒ^１）_２で置き換えられておりこの場合、２つ以上の－Ｌ－Ｒ^１は、任意選択的に、それらの介在原子と一緒になって、０～１０個のヘテロ原子環原子を有する３～３０員の二環式又は多環式の環を形成する。いくつかの実施形態では、修飾された塩基は、任意選択的に置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵであり、ここで、１つ又は複数の－ＮＨ_２は、独立して且つ任意選択的に、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ^１）_３で置き換えられており、１つ又は複数の－ＮＨ－は、独立して且つ任意選択的に、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ^１）_２－で置き換えられており、１つ又は複数の＝Ｎ－は、独立して且つ任意選択的に、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ^１）－で置き換えられており、１つ又は複数の＝ＣＨ－は、独立して且つ任意選択的に、＝Ｎ－で置き換えられており、及び１つ又は複数の＝Ｏは、独立して且つ任意選択的に、＝Ｓ、＝Ｎ（－Ｌ－Ｒ^１）、又は＝Ｃ（－Ｌ－Ｒ^１）_２で置き換えられており、式中、２つ以上の－Ｌ－Ｒ^１は、任意選択的に、でそれらの介在原子と一緒になって、０～１０個のヘテロ原子環原子を有する３～３０員環の二環式又は多環式の環を形成し、ここで、修飾された塩基は、天然のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、及びＵと異なる。いくつかの実施形態では、塩基は、任意選択的に置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵである。いくつかの実施形態では、修飾された塩基は、置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵであり、ここで、修飾された塩基は、天然のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、及びＵと異なる。

いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、当技術分野において（例えば、国際公開第２０１７／２１０６４７号）で既知の修飾された核酸塩基である。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、フェニル環等の１つ又は複数のアリール及び／又はヘテロアリール環が付加された拡大したサイズの核酸塩基である。核酸塩基の置き換えを含む修飾された核酸塩基のある特定の例が、Glen Researchカタログ(Glen Research,Sterling,Virginia)；Krueger AT et al.,Acc. Chem.Res.,2007,40,141-150；Kool,ET,Acc. Chem.Res.,2002,35,936-943；Benner S.A.,et al.,Nat. Rev. Genet.,2005,6,553-543；Romesberg,F.E.,et al.,Curr.Opin.Chem.Biol.,2003,7,723-733;又はHirao,I.,Curr.Opin.Chem.Biol.,2006,10,622-627で説明されている。いくつかの実施形態では、拡大したサイズの核酸塩基は、例えば、国際公開第２０１７／２１０６４７号で説明されている拡大したサイズの核酸塩基である。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、コーリン又はポルフィリンに由来する環等の部分である。ある特定のポルフィリンに由来する塩基の置き換えは、例えば、Morales-Rojas,H and Kool,ET,Org.Lett.,2002,4,4377-4380で説明されている。いくつかの実施形態では、ポルフィリンに由来する環は、例えば、国際公開第２０１７／２１９６４７号で説明されているポルフィリンに由来する環である。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、例えば、国際公開第２０１７／２１９６４７号で説明されている修飾された核酸塩基である。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、蛍光性である。そのような蛍光性の修飾された核酸塩基の例として、フェナントレン、ピレン、スチルベン、イソキサンチン、イソザントプテリン（isozanthopterin）、テルフェニル、テルチオフェン、ベンゾテルチオフェン、クマリン、ルマジン、テザースチルベン、ベンゾ－ウラシル、ナフト－ウラシル等、及び例えば、国際公開第２０１７／２１０６４７号で説明されているものが挙げられる。いくつかの実施形態では、核酸塩基又は修飾された核酸塩基は、Ｃ５－プロピン Ｔ、Ｃ５－プロピン Ｃ、Ｃ５－チアゾール、フェノキサジン、２－チオ－チミン、５－トリアゾリルフェニル－チミン、ジアミノプリン、及びＮ２－アミノプロピルグアニンから選択される。

いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、５－置換されたピリミジン、６－アザピリミジン、アルキル又はアルキニル置換されたピリミジン、アルキル置換されたプリン、並びにＮ－２、Ｎ－６及びＯ－６置換されたプリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換されたプリン、５－ハロ、特に、５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、乱雑な塩基、サイズが拡大された塩基、及びフッ化塩基から選択される。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、ｌ，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、ｌ，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、又は９－（２－アミノエトキシ）－ｌ，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）等の三環式ピリミジンである。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、プリン又はピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、又は２－ピリドンで置き換えられているものである。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、米国特許第３６８７８０８号、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,Kroschwitz,J.I.,Ed.,John Wiley & Sons,1990,858-859；Englisch et al.,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613；Sanghvi,Y.S.,Chapter 15,Antisense Research and Applications,Crooke,S.T. and Lebleu,B.,Eds.,CRC Press,1993,273-288;又はChapters 6 and 15,Antisense Drug Technology,Crooke S.T.,Ed.,CRC Press,2008,163-166 and 442-443で説明されているものである。

いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基及びその方法は、米国特許出願公開第２００３０１５８４０３号、米国特許第３６８７８０８号、同第４８４５２０５号、同第５１３０３０２号、同第５１３４０６６号、同第５１７５２７３号、同第５３６７０６６号、同第５４３２２７２号、同第５４３４２５７号、同第５４５７１８７号、同第５４５９２５５号、同第５４８４９０８号、同第５５０２１７７号、同第５５２５７１１号、同第５５５２５４０号、同第５５８７４６９号、同第５５９４１２１号、同第５５９６０９１号、同第５６１４６１７号、同第５６４５９８５号、同第５６８１９４１号、同第５７５０６９２号、同第５７６３５８８号、同第５８３０６５３号、又は同第６００５０９６号で説明されているものである。

いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、置換されている。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、これが、例えば、ヘテロ原子、アルキル基、又は蛍光部分、ビオチン若しくはアビジン部分、又は他のタンパク質若しくはペプチドに連結される連結部分を含有するように置換されている。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、最も古典的な意味での核酸塩基ではないが、核酸塩基と同様に機能する「ユニバーサル塩基」である。ユニバーサル塩基の一例は、３－ニトロピロールである。

いくつかの実施形態では、提供される技術において利用され得るヌクレオシドは、修飾された核酸塩基及び／又は修飾された糖、例えば、４－アセチルシチジン；５－（カルボキシヒドロキシルメチル）ウリジン；２’－Ｏ－メチルシチジン；５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウリジン；５－カルボキシメチルアミノメチルウリジン；ジヒドロウリジン；２’－Ｏ－メチルシュードウリジン；ベータ，Ｄ－ガラクトシルキューオシン；２’－Ｏ－メチルグアノシン；Ｎ^６－イソペンテニルアデノシン；１－メチルアデノシン；１－メチルシュードウリジン；１－メチルグアノシン；ｌ－メチルイノシン；２，２－ジメチルグアノシン；２－メチルアデノシン；２－メチルグアノシン；Ｎ^７－メチルグアノシン；３－メチル－シチジン；５－メチルシチジン；５－ヒドロキシメチルシチジン；５－ホルミルシトシン；５－カルボキシルシトシン；Ｎ^６－メチルアデノシン；７－メチルグアノシン；５－メチルアミノエチルウリジン；５－メトキシアミノメチル－２－チオウリジン；ベータ，Ｄ－マンノシルキューオシン；５－メトキシカルボニルメチルウリジン；５－メトキシウリジン；２－メチルチオ－Ｎ^６－イソペンテニルアデノシン；Ｎ－（（９－ベータ，Ｄ－リボフラノシル－２－メチルチオプリン－６－イル）カルバモイル）スレオニン；Ｎ－（（９－ベータ，Ｄ－リボフラノシルプリン－６－イル）－Ｎ－メチルカルバモイル）スレオニン；ウリジン－５－オキシ酢酸メチルエステル；ウリジン－５－オキシ酢酸（ｖ）；シュードウリジン；キューオシン；２－チオシチジン；５－メチル－２－チオウリジン；２－チオウリジン；４－チオウリジン；５－メチルウリジン；２’－Ｏ－メチル－５－メチルウリジン；及び２’－Ｏ－メチルウリジンを含む。

いくつかの実施形態では、核酸塩基（例えば、修飾された核酸塩基）は、例えば、抗体、抗体断片、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、受容体リガンド、又はキレート化部分等の１つ又は複数の生体分子結合部分を含む。他の実施形態では、核酸塩基は、５－ブロモウラシル、５－ヨードウラシル、又は２，６－ジアミノプリンである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、蛍光性又は生体分子結合部分との置換を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、蛍光性部分である。いくつかの実施形態では、置換基は、ビオチン又はアビジンである。

核酸塩基及び関連する方法のある特定の例は、米国特許第３６８７８０８号、同第４８４５２０５号、同第５１３０３０号、同第５１３４０６６号、同第５１７５２７３号、同第５３６７０６６号、同第５４３２２７２号、同第５４５７１８７号、同第５４５７１９１号、同第５４５９２５５号、同第５４８４９０８号、同第５５０２１７７号、同第５５２５７１１号、同第５５５２５４０号、同第５５８７４６９号、同第５５９４１２１号、同第５５９６０９１号、同第５６１４６１７号、同第５６８１９４１号、同第５７５０６９２号、同第６０１５８８６号、同第６１４７２００号、同第６１６６１９７号、同第６２２２０２５号、同第６２３５８８７号、同第６３８０３６８号、同第６５２８６４０号、同第６６３９０６２号、同第６６１７４３８号、同第７０４５６１０号、同第７４２７６７２号、又は同第７４９５０８８号で説明されている。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Gryaznov,S；Chen,J.-K. J. Am. Chem.Soc.1994,116,3143；Hendrix et al.1997 Chem.Eur.J. 3:110；Hyrup et al.1996 Bioorg.Med.Chem.4:5；Jepsen et al.2004 Oligo.14:130-146；Jones et al.J. Org.Chem.1993,58,2983；Koizumi et al.2003 Nuc.Acids Res.12:3267-3273；Koshkin et al. 1998 Tetrahedron 54:3607-3630；Kumar et al. 1998 Bioo.Med.Chem.Let.8:2219-2222；Lauritsen et al.2002 Chem.Comm.5:530-531；Lauritsen et al.2003 Bioo.Med.Chem.Lett.13:253-256；Mesmaeker et al. Angew.Chem.,Int. Ed.Engl. 1994,33,226；Morita et al.2001 Nucl.Acids Res.Supp.1:241-242；Morita et al.2002 Bioo.Med.Chem.Lett.12:73-76；Morita et al.2003 Bioo.Med.Chem.Lett.2211-2226；Nielsen et al.1997 Chem.Soc.Rev. 73；Nielsen et al.1997 J. Chem.Soc.Perkins Transl.1:3423-3433；Obika et al.1997 Tetrahedron Lett.38（50):8735-8；Obika et al.1998 Tetrahedron Lett.39:5401-5404；Pallan et al.2012 Chem.Comm.48:8195-8197；Petersen et al.2003 TRENDS Biotech.21:74-81；Rajwanshi et al.1999 Chem.Commun.1395-1396；Schultz et al.1996 Nucleic Acids Res.24:2966；Seth et al.2009 J. Med.Chem.52:10-13；Seth et al.2010 J. Med.Chem.53:8309-8318；Seth et al.2010 J. Org.Chem.75:1569-1581；Seth et al.2012 Bioo.Med.Chem.Lett.22:296-299；Seth et al.2012 Mol.Ther-Nuc.Acids.1,e47；Seth,Punit P；Siwkowski,Andrew；Allerson,Charles R；Vasquez,Guillermo；Lee,Sam；Prakash,Thazha P；Kinberger,Garth；Migawa,Michael T；Gaus,Hans；Bhat,Balkrishen；et al.From Nucleic Acids Symposium Series（2008),52(1),553-554；Singh et al.1998 Chem.Comm.1247-1248；Singh et al.1998 J. Org.Chem.63:10035-39；Singh et al.1998 J. Org.Chem.63:6078-6079；Sorensen 2003 Chem.Comm.2130-2131；Ts’o et al.Ann.N. Y. Acad.Sci.1988,507,220；Van Aerschot et al.1995 Angew.Chem.Int. Ed.Engl. 34:1338；Vasseur et al.J. Am. Chem.Soc.1992,114,4006;国際公開第２００７０９００７１号；又は同第２０１６／０７９１８１号のいずれかで説明されている核酸塩基、糖、ヌクレオシド、及び／又はヌクレオチド間結合を含む。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Feldman et al.2017 J. Am. Chem.Soc.139:11427-11433,Feldman et al.2017 Proc.Natl.Acad.Sci. USA 114:E6478-E6479,Hwang et al. 2009 Nucl.Acids Res.37:4757-4763,Hwang et al.2008 J. Am. Chem.Soc.130:14872-14882,Lavergne et al.2012 Chem.Eur.J. 18:1231-1239,Lavergne et al.2013 J. Am. Chem.Soc.135:5408-5419,Ledbetter et al.2018 J. Am. Chem.Soc.140:758-765,Malyshev et al.2009 J. Am. Chem.Soc.131:14620-14621,Seo et al.2009 Chem.Bio.Chem.2394-2400のいずれかで説明されている修飾された核酸塩基、ヌクレオシド、又はヌクレオチドを含み、例えば、ｄ３ＦＢ、ｄ２Ｐｙ類似体、ｄ２Ｐｙ、ｄ３ＭＰｙ、ｄ４ＭＰｙ、ｄ５ＭＰｙ、ｄ３４ＤＭＰｙ、ｄ３５ＤＭＰｙ、ｄ４５ＤＭＰｙ、ｄ５ＦＭ、ｄ５ＰｒＭ、ｄ５ＳＩＣＳ、ｄＦＥＭＯ、ｄＭＭＯ２、ｄＮａＭ、ｄＮＭ０１、ｄＴＰＴ３、２’－アジド、２’－クロロ、２’－アミノ又はアラビノース糖を有するヌクレオチド、イソカルボスチリル－、ナフチル－及びアザインドール－ヌクレオチド、並びにその修飾及び誘導体及び機能付加されたバージョン、例えば、糖が２’－修飾及び／又は他の修飾、並びにメタ－塩素、－臭素、－ヨウ素、－メチル、又は－プロピニル置換基を有するｄＭＭＯ２誘導体を含む。

いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ヘテロ原子の環原子を含む少なくとも１つの任意選択的に置換された環を含む。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、窒素環原子を含む少なくとも１つの任意選択的に置換された環を含む。いくつかの実施形態では、そのような環は、芳香族である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ヘテロ原子を介して糖に結合している。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、窒素原子を介して糖に結合している。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、環窒素原子を介して糖に結合している。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、各々の塩基及び修飾された核酸塩基が独立して参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又同第２０２１／０７１８５８号で説明されている通りの核酸塩基又は修飾された核酸塩基を含む。

いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されたプリン塩基残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護されたプリン塩基残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されたアデニン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護されたアデニン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されたグアニン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護されたグアニン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されたシトシン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護されたシトシン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されたチミン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護されたチミン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換されたウラシル残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護されたウラシル残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択的に置換された５－メチルシトシン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護された５－メチルシトシン残基である。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、米国特許第５５５２５４０号、同第６２２２０２５号、同第６５２８６４０号、同第４８４５２０５号、同第５６８１９４１号、同第５７５０６９２号、同第６０１５８８６号、同第５６１４６１７号、同第６１４７２００号、同第５４５７１８７号、同第６６３９０６２号、同第７４２７６７２号、同第５４５９２５５号、同第５４８４９０８号、同第７０４５６１０号、同第３６８７８０８号、同第５５０２１７７号、同第５５２５７１１号、同第６２３５８８７号、同第５１７５２７３号、同第６６１７４３８号、同第５５９４１２１号、同第６３８０３６８号、同第５３６７０６６号、同第５５８７４６９号、同第６１６６１９７号、同第５４３２２７２号、同第７４９５０８８号、同第５１３４０６６号、又は同第５５９６０９１号で説明されている修飾された核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、国際公開第２０２０／１５４３４４号、同第２０２０／１５４３４３号、同第２０２０／１５４３４２号、同第２０２０／１６５０７７号、同第２０２０／２０１４０６号、同第２０２０／２１６６３７号、又は同第２０２０／２５２３７６号で説明されており、且つ本開示に従って利用され得る。

いくつかの実施形態では、核酸塩基は、オリゴヌクレオチド調製において使用される通りの保護された塩基残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、各々の塩基残基が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１１／０２９４１２４号、同第２０１５／０２１１００６号、同第２０１５／０１９７５４０号、国際公開第２０１５／１０７４２５号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で示されている塩基残基である。

糖
本開示に従って、修飾された糖を含む様々な糖を利用し得る。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドに組み込まれる場合に、改善された特性及び／又は活性を提供し得る他の構造的要素（例えば、ヌクレオチド間結合修飾及びそのパターン、その骨格のキラル中心のパターン等）と任意選択的に組み合わされた糖修飾及びそのパターンを提供する。

最も一般的な天然に存在するヌクレオシドは、核酸塩基アデノシン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、又はウラシル（Ｕ）に連結されたリボース糖（例えば、ＲＮＡにおいて）又はデオキシリボース糖（例えば、ＤＮＡにおいて）を含む。いくつかの実施形態では、糖（例えば、（別段の記載がない限り）表１の多くのオリゴヌクレオチドにおける様々な糖）は、

の構造を有する天然のＤＮＡ糖（ＤＮＡ核酸又はオリゴヌクレオチドにおいて）であり、核酸塩基は、１’位に結合しており、３’及び５’位は、ヌクレオチド間結合に連結されており（当業者によって理解される通り）、オリゴヌクレオチドの５’末端の場合には、５’位は、５’末端基（例えば、－ＯＨ）に連結され得、オリゴヌクレオチドの３’末端の場合には、３’位は、３’末端基（例えば、－ＯＨ）に連結され得る。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する天然のＲＮＡ糖（ＲＮＡ核酸又はオリゴヌクレオチドにおいて）であり、核酸塩基は、１’位に結合しており、３’及び５’位は、ヌクレオチド間結合に連結されており（当業者によって理解される通り）、オリゴヌクレオチドの５’末端の場合には、５’位は、５’末端基（例えば、－ＯＨ）に連結され得、オリゴヌクレオチドの３’末端の場合には、３’位は、３’末端基（例えば、－ＯＨ）に連結され得る。いくつかの実施形態では、糖は、それが天然のＤＮＡ糖又は天然のＲＮＡ糖ではないという点で、修飾された糖である。特に、修飾された糖は、改善された安定性を提供し得る。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、１つ又は複数のハイブリダイゼーション特性を変化させ及び／又は最適化するために利用され得る。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、標的核酸認識を変化させ及び／又は最適化するために利用され得る。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、Ｔｍを最適化するために利用され得る。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、オリゴヌクレオチド活性を改善するために利用され得る。

特に、本開示から、様々な非天然のＲＮＡ糖（例えば、天然のＤＮＡ糖、様々な修飾された糖等）が、本開示に従って利用され得ることが実証されている。例えば、１つ又は複数の天然のＤＮＡ糖が、様々な位置で許容され得る。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の天然のＤＮＡ糖の組み込みにより、編集レベルの上昇、又はＡＤＡＲ１（ｐ１１０、ｐ１５０、若しくは両方）、ＡＤＡＲ２、又は両方による編集レベルの上昇がもたらされる。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１による編集が改善される。いくつかの実施形態では、Ｎ_－３、Ｎ_－１、Ｎ_１、Ｎ_４、Ｎ_５、Ｎ_７、Ｎ_８、Ｎ_１０、Ｎ_１２、Ｎ_１３、Ｎ_１４、Ｎ_１５、Ｎ_１６、Ｎ_１７、Ｎ_１８、Ｎ_２０、及びＮ_２１の１つ又は複数の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖（－（例えば、Ｎ_－１）：Ｎ_０から オリゴヌクレオチドの３’末端への計数；＋又は単なる数字（例えば、Ｎ_１）：Ｎ_０ からオリゴヌクレオチドの５’末端への計数；それぞれのＮ_ＮＺは、独立して、ヌクレオシドであり、式中、ＮＺは、例えば、約－１００、－９０、－８０、－７０、－６０、－５０、－４０、－３０、－２０、－１０、－９、－８、－７、－６、－５、－４等からの整数である）。いくつかの実施形態では、Ｎ_－３、Ｎ_－１、Ｎ_０、Ｎ_１、Ｎ_４、Ｎ_５、Ｎ_７、Ｎ_８、Ｎ_１０、Ｎ_１２、Ｎ_１３、Ｎ_１４、Ｎ_１５、Ｎ_１６、Ｎ_１７、Ｎ_１８、Ｎ_２０、及びＮ_２１の１つ又は複数の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１、Ｎ_５、Ｎ_１１、Ｎ_１２、及びＮ_２０の１つ又は複数の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_０の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_５の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１１糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１２の糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、１つ又は複数の位置で許容される。いくつかの実施形態では、２’－修飾された糖（例えば、２’－Ｆ及び／又は２’－ＯＲ修飾された糖）は、１つ、又は複数、又は大部分の位置で利用され、式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’の１つ、又は複数、又は大部分、又は全ての位置で利用される。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲ修飾された糖は、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族（例えば、メチル）である）の１つ、又は複数、又は大部分、又は全ての位置で利用される。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’の１つ、又は複数、又は大部分、又は全ての位置で利用され、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖、及び／又は天然のＲＮＡ糖は、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’中で利用される。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’の１つ、又は複数、又は大部分、又は全ての位置で利用され、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’のそれぞれの糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖、又は天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’の１つ、又は複数、又は大部分、又は全ての位置で利用され、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’のそれぞれの糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、又は天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’の１つ、又は複数、又は大部分、又は全ての位置で利用され、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’のそれぞれの糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖（例えば、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである）により、編集レベルの上昇、又はＡＤＡＲ１（ｐ１１０、ｐ１５０、若しくは両方）、ＡＤＡＲ２、又は両方による編集レベルの上昇がもたらされる。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ２による編集が改善される。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖、ｃＥｔ糖等）である。いくつかの実施形態では、二環式糖は、１つ、又は複数、又は全ての位置で利用され得、２’－ＯＲ糖が利用され、式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲは、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲは、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、大部分とは、少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％（例えば、５５％～１００％、６０％～１００％、７０～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、９０％～１００％、９５％～１００％、６０％～９５％、７０％～９５％、７５～９５％、８０～９５％、８５～９５％、９０～９５％、５１％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％等）のことである。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又は第１のドメインの（別途指定されない限り、５’末端から）最初のいくつか（例えば、１～１０、１、２、３、４、又は５個等）の糖の１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、又は５個）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初のいくつかの糖のそれぞれは、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又は第１のドメインの最初の１、２、又は３つの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の糖は、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の２つの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最初の３つの糖は、独立して、修飾された糖（例えば、ＷＶ－２７４５８）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、二環式糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド、又は第２のドメイン、又は第３のサブドメインの（別途指定されない限り、５’末端から）最後のいくつか（例えば、１～１０、１、２、３、４、又は５個等）の糖の１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、又は５個）は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後のいくつかの糖のそれぞれは、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド、又は第２のドメイン、又は第３のサブドメインの最後の１、２、又は３つの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の糖は、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の２つの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の３つの糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、最後の４つの糖は、独立して、修飾された糖（例えば、ＷＶ－２７４５８）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、二環式糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。

糖は、様々な位置でヌクレオチド間結合に結合し得る。非限定的な例として、ヌクレオチド間結合は、糖の２’、３’、４’、又は５’位に結合し得る。いくつかの実施形態では、天然の核酸において最も一般的であるように、ヌクレオチド間結合は、別段の指示がない限り、５’位で一方の糖と連結し、３’位でもう一方の糖と連結する。

いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換された天然のＤＮＡ又はＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、２’位は、任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、糖は、

である。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有しており、式中、Ｒ^１ｓ、Ｒ^２ｓ、Ｒ^３ｓ、Ｒ^４ｓ、及びＲ^５ｓの各々は、独立して、－Ｈ、好適な置換基、又は好適な糖修飾（例えば、各々の置換基、糖修飾、Ｒ^１ｓ、Ｒ^２ｓ、Ｒ^３ｓ、Ｒ^４ｓ、及びＲ^５ｓ、並びに修飾された糖が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、同第９７４４１８３号、同第９６０５０１９号、同第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されいてるもの）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｓ、Ｒ^２ｓ、Ｒ^３ｓ、Ｒ^４ｓ、及びＲ^５ｓの各々は、独立して、Ｒ^ｓであり、各Ｒ^ｓは、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｎ_３、－ＮＯ、－ＮＯ_２、－Ｌ^ｓ－Ｒ’、－Ｌ^ｓ－ＯＲ’、－Ｌ^ｓ－ＳＲ’、－Ｌ^ｓ－Ｎ（Ｒ’）_２、－Ｏ－Ｌ^ｓ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ^ｓ－ＳＲ’、又は－Ｏ－Ｌ^ｓ－Ｎ（Ｒ’）_２であり、各Ｒ’は、独立して、本明細書で説明されている通りであり、各Ｌ^ｓは、独立して、共有結合、又は任意選択的に置換された二価Ｃ_１～６脂肪族若しくは１～４個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族であるか；又は２つのＲ^ｓは合わせて、－Ｌ^ｓ－架橋を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ_１～１０脂肪族である。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^５ｓは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５ｓは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５ｓは、任意選択的に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５ｓは、メチルである。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。様々なそのような糖が、表１で利用される。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、２’－修飾された糖は、

（式中、Ｒ^２ｓは、２’－修飾である）の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、

（式中、Ｒ^２ｓは、－Ｈ、ハロゲン、又は－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ｍＡ、ｍＴ、ｍＣ、ｍ５ｍＣ、ｍＧ、ｍＵ等であり、Ｒ^２ｓは、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、Ａｅｏ、Ｔｅｏ、Ｃｅｏ、ｍ５Ｃｅｏ、Ｇｅｏ、Ｕｅｏ等であり、Ｒ^２ｓは、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、

（例えば、ｆＡ、ｆＴ、ｆＣ、ｆ５ｍＣ、ｆＧ、ｆＵ等の場合）の構造を有する２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、

（例えば、ｍＡ、ｍＴ、ｍＣ、ｍ５ｍＣ、ｍＧ、ｍＵ等の場合）の構造を有する２’－ＯＭｅ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、

（例えば、Ａｅｏ、Ｔｅｏ、Ｃｅｏ、ｍ５Ｃｅｏ、Ｇｅｏ、Ｕｅｏ等）の構造を有する２’－ＭＯＥ修飾された糖を含む。

いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有しており、式中、Ｒ^２ｓ及びＲ^４ｓは、一緒になって－Ｌ^ｓ－を形成し、式中、Ｌ^ｓは、共有結合又は任意選択的に置換された二価Ｃ_１～６脂肪族若しくは１～４個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ^ｓは、任意選択的に置換されたＣ２－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ４である。いくつかの実施形態では、Ｌ^ｓは、Ｃ２－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ４である。いくつかの実施形態では、Ｌ^ｓは、Ｃ２－Ｏ－（Ｒ）－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－Ｃ４である。いくつかの実施形態では、Ｌ^ｓは、Ｃ２－Ｏ－（Ｓ）－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－Ｃ４である。

いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有しており、式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有しており、式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有しており、式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３Ｓは、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、糖は、

である。いくつかの実施形態では、糖は、

である。

いくつかの実施形態では、糖は、である。

いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、ＢＡ^ｓは、－Ｈ又は任意選択的に置換されたか若しくは保護された核酸塩基（例えば、ＢＡ）であり、Ｒ^２ｓは、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－ＯＨ、ハロゲン、又は任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、任意選択的に置換されたか又は保護された核酸塩基である。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、ＢＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｆである。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、又は任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｆである。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

（式中、各可変要素は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、又は任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｆである。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、Ｒ^２ｓ’は、Ｒ^ｓであり、Ｒ^ｓ、Ｒ^２ｓ、及びＢＡ^ｓの各々は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓ及びＲ^２ｓ’の各々は、独立して、－Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、又は任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓ’は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓ’は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓ’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓ’は、－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓ’は、任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、任意選択的に置換されたか又は保護された核酸塩基である。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、ＢＡである。いくつかの実施形態では、ＢＡ等の核酸塩基は、オリゴヌクレオチド合成のために任意選択的に置換されているか又は保護されている。糖及び核酸塩基を含むある特定のそのようなヌクレオシド、並びにその使用は、国際公開第２０２０／１５４３４２号で説明されいてる。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、アラビノシド、２’－デオキシ－２’－フルオロ－アラビノシド、２’－ＯＲアラビノシド、アデオキシシチジン、ＤＮＡ－脱塩基、ＲＮＡ－脱塩基、又は２’－ＯＲ脱塩基を含み、式中、Ｒは、水素ではない（例えば、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族）。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲは、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲは、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’－Ｏ－メチル－アラビノシチジン（ａｍＣ）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、単量体は、そのようなヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、そのようなヌクレオシドを含む（いくつかの実施形態では、１つの連結部位（例えば、－ＣＨ_２－連結部位）は、任意選択的に置換された－ＯＨ（例えば、（－ＯＤＭＴｒ））に結合しており、１つの連結部位（例えば、環連結部位）は、ホスホラミダイトのＰにも結合しているＯに結合している）。いくつかの実施形態では、５’側のすぐ隣のヌクレオシド（例えば、Ｎ_１）、反対側のヌクレオシド（Ｎ_０）、及び３’側のすぐ隣のヌクレオシド（例えば、Ｎ_－１）の１つ、又は複数、又は各々は、独立して、そのようなヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’は、ａｍＣＣＡである。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造をしており、式中、各可変要素は、本明細書で説明されている通りであり、Ｃ１’は、核酸塩基に結合している。いくつかの実施形態では、糖は、アラビノースｄえある。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有しており、式中、Ｃ１’は、核酸塩基に結合している。

いくつかの実施形態では、糖は、

であり、核酸塩基は、１’位で結合している。

いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、Ｒ^６ｓ及びＲ^７ｓの各々は、独立して、Ｒ^ｓであり、ＢＡ^ｓは、－Ｈ又は任意選択的に置換されたか若しくは保護された核酸塩基（例えば、ＢＡ）であり、Ｒ^ｓは、独立して、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ｓは、－Ｈ、－ＯＨ、又はハロゲンであり、Ｒ^７ｓは、－Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、又は任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、任意選択的に置換されたか又は保護された核酸塩基である。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、ＢＡである。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、Ｒ^８ｓ及びＲ^９ｓの各々は、独立してＲ^ｓであり、Ｒ^ｓ及びＢＡ^ｓの各々は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^８ｓは、－Ｈ又は－ハロゲンであり、Ｒ^９ｓは、－Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、又は任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、Ｒ^１０ｓ及びＲ^１１ｓの各々は、独立して、Ｒ^ｓであり、Ｒ^ｓ及びＢＡ^ｓの各々は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０ｓは、－Ｈ又は－ハロゲンであり、Ｒ^１１ｓは、－Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、又は任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、ＢＡ^ｓは、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、ＢＡ^ｓは、本明細書で説明されている通りである）を有する。当業者は、いくつかの実施形態では、窒素が結合リンに直接的に結合し得ることを理解する。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、－Ｆである。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、任意選択的に置換されたか又は保護された核酸塩基である。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、ＢＡである。いくつかの実施形態では、ＢＡ等の核酸塩基は、オリゴヌクレオチド合成のために任意選択的に置換されているか又は保護されている。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、アルファ－ホモ－ＤＮＡ、ベータ－ホモ－ＤＮＡ部分を含む。糖及び核酸塩基を含むある特定のそのようなヌクレオシド、並びにその使用は、国際公開第２０２０／１５４３４３号で説明されている。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、単量体は、そのようなヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、そのようなヌクレオシドを含む（いくつかの実施形態では、１つの連結部位（例えば、－ＣＨ_２－連結部位）は、任意選択的に置換された－ＯＨ（例えば、－ＯＤＭＴｒ）に結合しており、１つの連結部位（例えば、環連結部位）は、ホスホラミダイトのＰ（例えば、連結する環原子がＮである場合）又はホスホラミダイトのＰにも結合しているＯ（例えば、連結する環原子がＣである場合）に結合している）。いくつかの実施形態では、５’側のすぐ隣のヌクレオシド（例えば、Ｎ_１）、反対側のヌクレオシド（Ｎ_０）、及び３’側のすぐ隣のヌクレオシド（例えば、Ｎ_－１）の１つ、又は複数、又は各々は、独立して、そのようなヌクレオシドである。

いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、各可変要素は、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、各可変要素は、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、各可変要素は、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、Ｒ^１２ｓは、Ｒ^ｓであり、Ｒ^ｓ及びＢＡ^ｓの各々は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２ｓは、－Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６ヘテロアルキル、又は任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、－Ｆである。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、各可変要素は、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオチドは、

の構造又はその塩形態（式中、Ｒ^１３ｓは、Ｒ^ｓであり、Ｒ^ｓ及びＢＡ^ｓの各々は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３ｓは、－Ｈ、又は任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオシドは、

の構造又はその塩形態（式中、各可変要素は、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖を含むヌクレオチドは、

の構造又はその塩形態（式中、各可変要素は、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、結合は、アミド結合である。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、任意選択的に置換されたか又は保護された核酸塩基である。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、ＢＡである。いくつかの実施形態では、ＢＡ等の核酸塩基は、オリゴヌクレオチド合成のために任意選択的に置換されているか又は保護されている。糖及び核酸塩基を含むある特定のそのようなヌクレオシド及びヌクレオチド、並びにその使用は、国際公開第２０２０／１５４３４４号で説明されている。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオシドを含む（いくつかの実施形態では、１つの連結部位（例えば、－ＣＨ_２－連結部位）は、任意選択的に置換された－ＯＨ（例えば、（－ＯＤＭＴｒ））に結合しており、１つの連結部位（例えば、環連結部位）は、ホスホラミダイトのＰにも結合しているＯに結合している）。いくつかの実施形態では、５’側のすぐ隣のヌクレオシド（例えば、Ｎ_１）、反対側のヌクレオシド（Ｎ_０）、及び３’側のすぐ隣のヌクレオシド（例えば、Ｎ_－１）の１つ、又は複数、又は各々は、独立して、そのようなヌクレオシドである。

いくつかの実施形態では、糖は、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）である。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、２’位は、任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、糖は、

である。いくつかの実施形態では、糖は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｓは、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、糖は、

であり、式中、「＊」は、核酸塩基に結合している炭素原子を示す。いくつかの実施形態では、糖は、

であり、式中、「＊」は、核酸塩基に結合している炭素原子を示す。いくつかの実施形態では、核酸塩基の窒素原子に結合している炭素原子は、Ｒ配置のものである（例えば、ｓｍ１８）。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書で説明されている糖を含む。

いくつかの実施形態では、糖は、５’位及び３’位を介さずに連結されている。当業者は、そのような糖に関して、５’は、オリゴヌクレオチドの５’末端に向かう側／方向を指し得、３’は、オリゴヌクレオチドの３’末端に向かう側／方向を指し得ることを理解する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｓ、Ｒ^２ｓ、Ｒ^３ｓ、Ｒ^４ｓ、及びＲ^５ｓの各々は、独立して、Ｒ^ｓであり、Ｒ^ｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ_３、－ＮＯ、－ＮＯ_２、－Ｌ^ｓ－Ｒ’、－Ｌ^ｓ－Ｓｉ（Ｒ’）_３、－Ｌ^ｓ－ＯＲ’、－Ｌ^ｓ－ＳＲ’、－Ｌ^ｓ－Ｎ（Ｒ’）_２、－Ｏ－Ｌ^ｓ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ^ｓ－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｏ－Ｌ^ｓ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ^ｓ－ＳＲ’、又は－Ｏ－Ｌ^ｓ－Ｎ（Ｒ’）_２であり；Ｌ^ｓは、本明細書で説明されている通りのＬ^Ｂであり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｓ及びＲ^２ｓの各々は、独立して、Ｒ^ｓである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｓは、－Ｈではない。いくつかの実施形態では、Ｌ^ｓは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓ及びＲ^４ｓの各々は、独立して、－Ｈ、－Ｆ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｈ、－Ｆ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓ及びＲ^４ｓは、２’－Ｏ－Ｌ^ｓ－（式中、Ｌ^ｓは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキレンである）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｌ^ｓは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ^ｓは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である。

いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ_１～１０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～１０ヘテロ脂肪族、Ｃ_６～２０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール環、並びに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員複素環式環から選択される任意選択的に置換された基である。

いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～３０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～１５脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～１０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチル、又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３である。

いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、本開示で説明されている通りの２’－修飾であり、Ｒ^４ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－ＯＲ（式中、Ｒは、水素ではない）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、例えば、表１において利用される様々なＸ_ｅｏ（Ｘは、ｍ５Ｃ、Ｔ、Ｇ、Ａ等である）において－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｈ、－Ｆ、及び－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、－Ｈ、－Ｆ、及び－ＯＭｅから選択される。

いくつかの実施形態では、糖は、二環式糖であり、例えば、Ｒ^２ｓ及びＲ^４ｓが合わせて、本開示で説明されている通りの任意選択的に置換された環を形成する糖である。いくつかの実施形態では、糖は、ＬＮＡ糖、ＢＮＡ糖、ｃＥｔ糖等から選択される。いくつかの実施形態では、架橋は、２’と４’－炭素原子（それらの介在原子と合わせて、本明細書で説明されている通りの任意選択的に置換された環を形成するために合わせられたＲ^２ｓ及びＲ^４ｓに対応する）の間にある。いくつかの実施形態では、架橋は、２’－Ｌ^ａ－Ｌ^ｂ－４’（式中、Ｌ^ａは、－Ｏ－、－Ｓ－、又はＮ（Ｒ）であり、Ｌ^ｂは、任意選択的に置換されたＣ_１～４二価脂肪族鎖（例えば、メチレンである））である。

いくつかの実施形態では、糖は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、ＬＮＡ（ロックド核酸）糖、ＥＮＡ（エチレン架橋核酸）糖、ＢＮＡ（ＮＭｅ）（メチルアミノ架橋核酸）糖、２’－Ｆ ＡＮＡ（２’－Ｆアラビノース）、アルファ－ＤＮＡ（アルファ－Ｄ－リボース）、２’／５’ＯＤＮ（例えば、２’／５’結合オリゴヌクレオチド）、Ｉｎｖ（反転糖、例えば、反転デオキシリボース）、ＡｍＲ（アミノ－リボース）、チオＲ（チオ－リボース）、ＨＮＡ（ヘキソース核酸）、ＣｅＮＡ（シクロヘキセン核酸）、又はＭＯＲ（モルホリノ）糖である。

本開示を読んだ後の当業者は、様々な型の糖修飾が既知であり、本開示に従って利用され得ることを理解することになる。いくつかの実施形態では、糖修飾は、２’－修飾（例えば、Ｒ^２ｓ）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－Ｆである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは水素ではない）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、糖部分の２’－炭素を糖部分の別の炭素に連結する－Ｏ－Ｌ^ｂ－又は－Ｌ^ｂ－Ｌ^ｂ－である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、糖部分の２’－炭素を糖部分の４’－炭素に連結する２’－Ｏ－Ｌ^ｂ－４’又は２’－Ｌ^ｂ－Ｌ^ｂ－４’である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、Ｓ－ｃＥｔである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、ＬＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、－Ｌ^ｂ－は、－Ｃ（Ｒ）_２－である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ）_２－Ｃ４）であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、ＬＮＡ糖修飾（Ｃ２－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ４）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－ＣＨＲ－Ｃ４）（式中、Ｒは、本開示で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－（Ｒ）－ＣＨＲ－Ｃ４）（式中、Ｒは、本開示で説明されている通りであり、水素ではない）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－（Ｓ）－ＣＨＲ－Ｃ４）（式中、Ｒは、本開示で説明されている通りであり、水素ではない）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていないＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－ＣＨＲ－Ｃ４）（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－ＣＨＲ－Ｃ４）（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－ＣＨＲ－Ｃ４）（式中、Ｒは、メチルである）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－ＣＨＲ－Ｃ４）（式中、Ｒは、エチルである）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－（Ｒ）－ＣＨＲ－Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－（Ｒ）－ＣＨＲ－Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－（Ｒ）－ＣＨＲ－Ｃ４）（式中、Ｒは、メチルである）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－（Ｒ）－ＣＨＲ－Ｃ４）（式中、Ｒは、エチルである）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－（Ｓ）－ＣＨＲ－Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－（Ｓ）－ＣＨＲ－Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－（Ｓ）－ＣＨＲ－Ｃ４）（式中、Ｒは、メチルである）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、（Ｃ２－Ｏ－（Ｓ）－ＣＨＲ－Ｃ４）（式中、Ｒは、エチルである）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、Ｃ２－Ｏ－（Ｒ）－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－Ｃ４である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、Ｃ２－Ｏ－（Ｓ）－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－Ｃ４である。いくつかの実施形態では、糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、天然のＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換された天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、２’で任意選択的に置換された天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、２’で置換された（２’－修飾）天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、２’で修飾された（２’－修飾）天然のＤＮＡ糖である。

いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換されたリボース又はデオキシリボースである。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に修飾されたリボース又はデオキシリボースであり、リボース又はデオキシリボース部分の１つ又は複数のヒドロキシル基は、任意選択的に且つ独立して、ハロゲン、Ｒ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、－ＯＲ’、又は－ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、本明細書で説明されている通りである）によって置き換えられる。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換されたデオキシリボースであり、デオキシリボースの２’位は、任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換されたデオキシリボースであり、デオキシリボースの２’位は、任意選択的に、ハロゲン、Ｒ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、－ＯＲ’、又は－ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、本開示で説明されている）で置換される。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換されたデオキシリボースであり、デオキシリボースの２’位は、任意選択的に、ハロゲンで置換される。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換されたデオキシリボースであり、デオキシリボースの２’位は、任意選択的に、１つ又は複数の－Ｆで置換される。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換されたデオキシリボースであり、デオキシリボースの２’位は、任意選択的に、－ＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、本開示で説明されている）で置換される。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換されたデオキシリボースであり、デオキシリボースの２’位は、任意選択的に、－ＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６脂肪族である）で置換される。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換されたデオキシリボースであり、デオキシリボースの２’位は、任意選択的に、－ＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである）で置換される。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換されたデオキシリボースであり、デオキシリボースの２’位は、任意選択的に、－ＯＭｅで置換される。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択的に置換されたデオキシリボースであり、デオキシリボースの２’位は、任意選択的に、－Ｏ－メトキシエチルで置換される。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾された糖、及び１つ又は複数の天然の糖を含む。

二環式糖の例として、アルファ－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’）ＬＮＡ、ベータ－Ｄ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’）ＬＮＡ，エチレンオキシ（４’－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－２’）ＬＮＡ、アミノオキシ（４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’）ＬＮＡ、及びオキシアミノ（４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’）ＬＮＡの糖が挙げられる。いくつかの実施形態では、二環式糖（例えば、ＬＮＡ又はＢＮＡ糖）は、２つの糖炭素の間に少なくとも１つの架橋を有する糖である。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド中の二環式糖は、アルファ－Ｌ－リボフラノース又はベータ－Ｄ－リボフラノースの立体化学的配置を有し得る。

いくつかの実施形態では、二環式糖はさらに、異性体配置によって定義され得る。例えば、４’－（ＣＨ_２）－Ｏ－２’架橋を含む糖は、アルファ－Ｌ配置又はベータ－Ｄ配置で存在し得る。いくつかの実施形態では、４’～２’架橋は、－Ｌ－４’－（ＣＨ_２）－Ｏ－２’、ｂ－Ｄ－４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’、４’－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－２’、４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（Ｒ’）－２’、４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ’）－Ｏ－２’、４’－ＣＨ（Ｒ’）－Ｏ－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’、４’－ＣＨ_２－Ｓ－２’、４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ’）－２’、４’－ＣＨ_２－ＣＨ（Ｒ’）－２’、４’－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－２’、及び４’－（ＣＨ_２）_３－２’であり、各Ｒ’は、本開示で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｈ、保護基、又は任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｈ、又は任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_１２アルキルである。

いくつかの実施形態では、二環式糖は、α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、β－Ｄ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、エチレンオキシ（４’－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、アミノオキシ（４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮＡ、オキシアミノ（４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’）ＢＮＡ、メチル（メチレンオキシ）（４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’）ＢＮＡ（拘束エチル又はｃＥｔとも称される）、メチレン－チオ（４’－ＣＨ_２－Ｓ－２’）ＢＮＡ、メチレン－アミノ（４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮＡ、メチル炭素環式（４’－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－２’）ＢＮＡ、プロピレン炭素環式（４’－（ＣＨ_２）_３－２’）ＢＮＡ、又はビニルＢＮＡの糖である。

いくつかの実施形態では、糖修飾は、米国特許第９００６１９８号で説明されている修飾である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、米国特許第９００６１９８号で説明されている。いくつかの実施形態では、糖修飾は、各々の糖修飾及び修飾された糖が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、同第９７４４１８３号、同第９６０５０１９号、同第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されている修飾である。

いくつかの実施形態では、修飾された糖は、米国特許第５６５８８７３号、同第５１１８８００号、同第５３９３８７８号、同第５５１４７８５号、同第５６２７０５３号、同第７０３４１３３号；同第７０８４１２５号、同第７３９９８４５号、同第５３１９０８０号、同第５５９１７２２号、同第５５９７９０９号、同第５４６６７８６号、同第６２６８４９０号、同第６５２５１９１号、同第５５１９１３４号、同第５５７６４２７号、同第６７９４４９９号、同第６９９８４８４号、同第７０５３２０７号、同第４９８１９５７号、同第５３５９０４４号、同第６７７０７４８号、同第７４２７６７２号、同第５４４６１３７号、同第６６７０４６１号、同第７５６９６８６号、同第７７４１４５７号、同第８０２２１９３号、同第８０３０４６７号、同第８２７８４２５号、同第５６１０３００号、同第５６４６２６５号、同第８２７８４２６号、同第５５６７８１１号、同第５７００９２０号、同第８２７８２８３号、同第５６３９８７３号、同第５６７０６３３号、同第８３１４２２７号、米国特許出願公開第２００８／００３９６１８号、同第２００９／００１２２８１号、国際公開第２０２１／０３０７７８号、同第２０２０／１５４３４４号、同第２０２０／１５４３４３号、同第２０２０／１５４３４２号、同第２０２０／１６５０７７号、同第２０２０／２０１４０６号、同第２０２０／２１６６３７号、又は同第２０２０／２５２３７６号で説明されているものである。

いくつかの実施形態では、糖修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－ＬＮＡ、２’－Ｆ、５’－ビニル、又はＳ－ｃＥｔである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、又はモルホリノの糖である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、核酸類似体、例えば、ＧＮＡ、ＬＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡ、Ｆ－ＨＮＡ（Ｆ－ＴＨＰ又は３’－フルオロテトラヒドロピラン）、ＭＮＡ（マンニトール核酸、例えば、Ｌeumann 2002 Bioorg.Med.Chem.10:841-854）、ＡＮＡ（アニトール核酸）、若しくはモルホリノ、又はこれらの一部を含む。いくつかの実施形態では、糖は、可動性の核酸又はセリノール核酸と同様である。いくつかの実施形態では、糖修飾は、天然の糖を別の環式又は非環式部分で置き換える。そのような部分の例は、モルホリノ、グリコール核酸において使用されるもの等、当技術分野で広く知られており、本開示に従って利用され得る。当業者によって理解される通り、修飾された糖と共に利用される場合には、いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、例えば、モルホリノ、ＰＮＡ等のように修飾され得る。いくつかの実施形態では、糖は、（Ｒ）－ＧＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、（Ｓ）－ＧＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、ＧＮＡ糖を有するヌクレオシドは、Ｎ_－１、Ｎ_０、及び／又はＮ_１として利用される。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ＧＮＡ糖を有するヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、糖は、二環式糖である。いくつかの実施形態では、糖は、ＬＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、非環式糖である。いくつかの実施形態では、糖は、ＵＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、ＵＮＡ糖を有するヌクレオシドは、Ｎ_－１、Ｎ_０及び／又はＮ_１として利用される。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、ＵＮＡ糖を有するヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、脱塩基である。いくつかの実施形態では、脱塩基糖は、Ｎ_－１、Ｎ_０、及び／又はＮ_１として利用される。いくつかの実施形態では、Ｎ_０は、脱塩基糖を有するヌクレオシドである。

いくつかの実施形態では、糖は、６位で（Ｒ）又は（Ｓ）－キラリティーのいずれかを有する６’－修飾された二環式糖であり、例えば、米国特許第７３９９８４５号で説明されているものである。いくつかの実施形態では、糖は、５位で（Ｒ）又は（Ｓ）－キラリティーのいずれかを有する５’－修飾された二環式糖であり、例えば、米国特許出願公開第２００７０２８７８３１号で説明されているものである。

いくつかの実施形態では、修飾された糖は、－Ｆ；－ＣＦ_３、－ＣＮ、－Ｎ_３、－ＮＯ、－ＮＯ_２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、又は－Ｎ（Ｒ’）_２（式中、各Ｒ’は、独立して、本開示で説明されている）；－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－Ｓ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、又は－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２；－Ｏ－（Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル）、－Ｓ－（Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル）、－ＮＨ－（Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル）、又は－Ｎ（Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル）_２；－Ｏ－（Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル）、－Ｓ－（Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル）、－ＮＨ－（Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル）、又は－Ｎ（Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル）_２；又は－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）若しくは－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレン）－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２、－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、又は－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（式中、アルキル、アルキレン、アルケニル、及びアルキニルの各々は、独立して且つ任意選択的に置換されている）から独立して選択される２’位での１つ又は複数の置換基（典型的には１つの置換基、及び多くの場合アキシャルな位置で）を含有する。いくつかの実施形態では、置換基は、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＣＨ_３、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、ＭＯＥ、ＤＭＡＯＥ、又はＤＭＡＥＯＥ（式中、ｎは、１～約１０である）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、国際公開第２００１／０８８１９８号；及びＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９５，７８，４８６－５０４で説明されているものである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、置換されたシリル基、ＲＮＡ切断基、レポーター基、蛍光標識、干渉物質、核酸の薬物動態特性を改善するための基、核酸の薬力学的特性を改善するための基、又は同様の特性を有する他の置換基から選択される１つ又は複数の基を含む。いくつかの実施形態では、修飾は、３’末端ヌクレオシドの糖の３’位又は５’末端ヌクレオシドの５’位を含む２’、３’、４’、又は５’位の１つ又は複数でなされる。

いくつかの実施形態では、リボースの２’－ＯＨは、－Ｈ、－Ｆ；－ＣＦ_３、－ＣＮ、－Ｎ_３、－ＮＯ、－ＮＯ_２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、又は－Ｎ（Ｒ’）_２（式中、各Ｒ’は、独立して、本開示で説明されている）；－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－Ｓ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、又は－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２；－Ｏ－（Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル）、－Ｓ－（Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル）、－ＮＨ－（Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル）、又は－Ｎ（Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル）_２；－Ｏ－（Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル）、－Ｓ－（Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル）、－ＮＨ－（Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル）、又は－Ｎ（Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル）_２；又は－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）若しくは－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレン）－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）_２、－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、又は－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（式中、アルキル、アルキレン、アルケニル、及びアルキニルの各々は、独立して且つ任意選択的に、置換されている）から選択される基で置き換えられている。いくつかの実施形態では、２’－ＯＨは、－Ｈで置き換えられている（デオキシリボース）。いくつかの実施形態では、２’－ＯＨは、－Ｆで置き換えられている。いくつかの実施形態では、２’－ＯＨは、－ＯＲ’で置き換えられている。いくつかの実施形態では、２’－ＯＨは、－ＯＭｅで置き換えられている。いくつかの実施形態では、２’－ＯＨは、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅで置き換えられている。

いくつかの実施形態では、糖修飾は、２’－修飾である。一般的に使用される２’－修飾として、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、水素ではなく、本開示で説明されている通りである）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、修飾は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、修飾は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである）である。いくつかの実施形態では、修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、Ｓ－ｃＥｔである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、ＬＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、－Ｆである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、ＦＡＮＡである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、ＦＲＮＡである。いくつかの実施形態では、糖修飾は、５’－修飾（例えば、５’－Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、糖修飾は、糖環のサイズを変化させる。いくつかの実施形態では、糖修飾は、ＦＨＮＡにおける糖部分である。

いくつかの実施形態では、糖修飾は、糖部分を別の環式又は非環式部分で置き換える。そのような部分の例は、当技術分野で広く知られており、モルホリノ（任意選択的に、そのホスホロジアミデート結合を伴う）、グリコール核酸等において使用されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の１つ又は複数が修飾されている。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－Ｆである。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－修飾である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ又は２’－Ｆである。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ又は２’－Ｆ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである）である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ又は２’－Ｆであり、少なくとも１つは、２’－Ｆである。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ又は２’－Ｆ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり、且つ少なくとも１つは、２’－ＯＲである）である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ又は２’－Ｆ（式中、少なくとも１つは、２’－Ｆであり、且つ少なくとも１つは、２’－ＯＲである）である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ又は２’－Ｆ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり、且つ少なくとも１つは、２’－Ｆであり、且つ少なくとも１つは、２’－ＯＲである）である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲである。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである）である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、又はＬＮＡ糖である。

修飾された糖は、ペントフラノシル糖の代わりにシクロブチル又はシクロペンチル部分を含む。そのような修飾された糖の代表例として、米国特許第４，９８１，９５７号、同第５，１１８，８００号、同第５，３１９，０８０号、又は同第５，３５９，０４４号で説明されているものが挙げられる。いくつかの実施形態では、リボース環内の酸素原子は、窒素、硫黄、セレン、又は炭素によって置き換えられている。いくつかの実施形態では、－Ｏ－は、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、又は－Ｃ（Ｒ’）_２－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、修飾されたリボースであり、リボース環内の酸素原子は、窒素で置き換えられており、窒素は、任意選択的に、アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル等）で置換されている。

修飾された糖の非限定的な例は、例えば、Zhang,R et al.,J. Am. Chem.Soc.,2008,130,5846-5847；Zhang L,et al.,J. Am. Chem.Soc.,2005,127,4174-4175及びTsai CH et al.,PNAS,2007,14598-14603で説明されている通りのグリセロール核酸（ＧＮＡ）の一部であるグリセロールである。

可動性の核酸（ＦＮＡ）は、例えば、Joyce GF et al.,PNAS,1987,84,4398-4402、及びHeuberger BD and Switzer C,J. Am. Chem.Soc.,2008,130,412-413で説明されている通りのホルミルグリセロールの混合型アセタールアミナールに基づく。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド、及び／又はその修飾されたヌクレオシドは、各々の糖及び修飾された核酸塩基が独立して参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されている糖又は修飾された糖を含む。

いくつかの実施形態では、糖における１つ又は複数のヒドロキシル基は、任意選択的に且つ独立して、ハロゲン、Ｒ’－Ｎ（Ｒ’）_２、－ＯＲ’、又は－ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、本開示で説明されている）で置き換えられている。

いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、各々の修飾されたヌクレオシドが独立して参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されている任意の修飾されたヌクレオシドである。

いくつかの実施形態では、糖修飾は、５’－ビニル（Ｒ又はＳ）、５’－メチル（Ｒ又はＳ）、２’－ＳＨ、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ_３、２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、又は２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２０ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、２’位での置換基（例えば、２’－修飾）は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２－Ｏ－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、及びＯ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１）－（ＣＨ_２）_２－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）であり、それぞれのアリル、アミノ、及びアルキルは、任意選択的に置換されており、Ｒ_ｌ、Ｒ_ｍ、及びＲ_ｎの各々は、独立して、本開示で説明されている通りのＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒｌ、Ｒ_ｍ、及びＲ_ｎの各々は、独立して、－Ｈであるか、又は任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_１０アルキルである。

いくつかの実施形態では、二環式糖は、２つの糖炭素の間（例えば、４’及び２’リボシル環炭素原子の間）に架橋を含み、例えば、－Ｌ^ｂ－Ｌ^ｂ－、－Ｌ－等を含む。いくつかの実施形態では、架橋は、４’－（ＣＨ_２）－Ｏ－２’（例えば、ＬＮＡ糖）、４’－（ＣＨ_２）－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－２’（例えば、ＥＮＡ糖）、４’－ＣＨ（Ｒ’）－Ｏ－２’（例えば、４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－Ｏ－２’、及び米国特許第７３９９８４５号における例等）、４’－ＣＨ（Ｒ’）_２－Ｏ－２’（例えば、４’－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）－Ｏ－２’及び国際公開第２００９００６４７８号における例等）、４’－ＣＨ_２－Ｎ（ＯＲ’）－２’（例えば、４’－ＣＨ_２－Ｎ（ＯＣＨ_３）－２’、国際公開第２００８１５０７２９号における例等）、４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（Ｒ’）－２’（例えば、４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ_３）－２’、米国特許出願公開第２００４０１７１５７０号における例等）、４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ’）－Ｏ－２’［例えば、Ｒは、－Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、又は保護基（例えば、米国特許第７４２７６７２号を参照のされたい）］、４’－Ｃ（Ｒ’）_２－Ｃ（Ｈ）（Ｒ’）－２’（例えば、４’－ＣＨ_２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）－２’、Chattopadhyaya et al.,J. Org.Chem.,2009,74,118-134における例等）、又は４’－Ｃ（Ｒ’）_２－Ｃ（＝Ｃ（Ｒ’）_２）－２’（例えば、４’－ＣＨ_２－Ｃ（＝ＣＨ_２）－２’、国際公開第２００８１５４４０１号における例等）である。

いくつかの実施形態では、糖は、テトラヒドロピラン又はＴＨＰ糖である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、典型的な天然のヌクレオシドにおけるペントフラノシル残基に関して置換された６員テトラヒドロピラン糖を有するヌクレオシドであるテトラヒドロピランヌクレオシド又はＴＨＰヌクレオシドである。ＴＨＰ糖及び／又はヌクレオシドとして、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（ＡＮＡ）、マンニトール核酸（ＭＮＡ）（例えば、Leumann,Bioorg.Med.Chem.,2002,10,841-854）、又はフルオロＨＮＡ（Ｆ－ＨＮＡ）において使用されるものが挙げられる。

いくつかの実施形態では、糖は、５個超の原子及び／又は複数のヘテロ原子を有する環を含み、例えば、Braasch et al.,Biochemistry,2002,41,4503-4510；米国特許第５６９８６８５号；同第５１６６３１５号；同第５１８５４４４号；同第５０３４５０６号等で説明されているモルホリノ糖を含む。

当業者は、糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合等の修飾を理解することになり、オリゴヌクレオチド（例えば、表１の様々なオリゴヌクレオチドを参照されたい）と組み合わせて利用され得、且つ利用される場合が多い。

いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、天然に存在するヌクレオシドにおけるペントフラノシル残基の代わりに６員シクロヘキセニルを有する。シクロヘキセニルヌクレオシド並びにその調製及び使用の例は、例えば、国際公開第２０１００３６６９６号；Robeyns et al.,J. Am. Chem.Soc.,2008,130(6),1979-1984；Horvath et al.,Tetrahedron Letters,2007,48,3621-3623；Nauwelaerts et al.,J. Am. Chem.Soc.,2007,129(30),9340-9348；Gu et al.,Nucleosides,Nucleotides & Nucleic Acids,2005,24(5-7),993-998；Nauwelaerts et al.,Nucleic Acids Research,2005,33(8),2452-2463；Robeyns et al.,Acta Crystallographica,Section F:Structural Biology and Crystallization Communications,2005,F61(6),585-586；Gu et al.,Tetrahedron,2004,60(9),2111-2123；Gu et al.,Oligonucleotides,2003,13(6),479-489；Wang et al.,J. Org.Chem.,2003,68,4499-4505；Verbeure et al.,Nucleic Acids Research,2001,29(24),4941-4947；Wang et al.,J. Org.Chem.,2001,66,8478-82；Wang et al.,Nucleosides,Nucleotides & Nucleic Acids,2001,20(4-7),785-788；Wang et al.,J. Am. Chem.,2000,122,8595-8602;国際公開第２００６０４７８４２号；同第２００１０４９６８７号等で説明されている。

多くの単環式、二環式、及び三環式の環系は、代用の糖（修飾された糖）として好適であり、本開示に従って利用され得る。例えば、Leumann,Christian J. Bioorg.& Med.Chem.,2002,10,841-854を参照されたい。そのような環系は、様々な追加の置換を経て、それらの特性及び／又は活性をさらに増強すし得る。

いくつかの実施形態では、２’－修飾された糖は、２’位で修飾されたフラノシル糖である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、ハロゲン、－Ｒ’（式中、Ｒ’は－Ｈではない）、－ＯＲ’（式中、Ｒ’は－Ｈではない）、－ＳＲ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２、任意選択的に置換されたアルケニル、又は任意選択的に置換されたアルキニルである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、－Ｏ［（ＣＨ_２）_ｎＯ］_ｍＣＨ_３、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＦ、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＮＨ_２、－ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、及び－Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＮ［（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３］_２（式中、各ｎ及びｍは、独立して、１～約１０である）から選択される。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_１２アルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルカリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換された－Ｏ－アルカリール、任意選択的に置換された－Ｏ－アラルキル、－ＳＨ、－ＳＣＨ_３、－ＯＣＮ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＳＯＣＨ_３、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＯＮＯ_２、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＮＨ_２、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルカリール、任意選択的に置換されたアミノアルキルアミノ、任意選択的に置換されたポリアルキルアミノ、置換されたシリル、レポーター基、干渉物質、薬物動態特性を改善するための基、薬力学的特性を改善するための基、及び他の置換基である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＭＯＥ修飾である（例えば、Baker et al.,J. Biol.Chem.,1997,272,11944-12000を参照されたい）。いくつかの場合では、２’－ＭＯＥ修飾は、修飾されていない糖及び２’－Ｏ－メチル、２’－Ｏ－プロピル、及び２’－Ｏ－アミノプロピル等のいくつかの他の修飾されたヌクレオシドと比較して、改善された結合親和性を有すると報告されている。２’－ＭＯＥ修飾を有するオリゴヌクレオチドはまた、インビボでの使用のための有望な特徴を有する遺伝子発現を阻害し得ると報告されている（例えば、Martin,Helv.Chim.Acta,1995,78,486-504；Altmann et al.,Chimia,1996,50,168-176；Altmann et al.,Biochem.Soc.Trans.,1996,24,630-637;及びAltmann et al.,Nucleosides Nucleotides,1997,16,917-926等を参照されたい）。

いくつかの実施形態では、２’－修飾されたか又は２’－置換された糖又はヌクレオシドは、－Ｈ（通常、置換基としてみなされない）又は－ＯＨ以外の糖の２’位での置換基を含む糖又はヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、２’－修飾された糖は、１つが２’炭素である糖環の２つの炭素原子を連結する架橋を含む二環式糖である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、非架橋、例えば、アリル、アミノ、アジド、チオ、任意選択的に置換された－Ｏ－アリル、任意選択的に置換された－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＯＣＦ_３、－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、又は－ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）（式中、それぞれのＲ_ｍ及びＲ_ｎは、独立して、－Ｈ又は任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_１０アルキルである）である。

ある特定の修飾された糖、それらの調製及び使用は、米国特許第４９８１９５７号、同第５１１８８００号、同第５３１９０８０号、同第５３５９０４４号、同第５３９３８７８号、同第５４４６１３７号、同第５４６６７８６号、同第５５１４７８５号、同第５５１９１３４号、同第５５６７８１１号、同第５５７６４２７号、同第５５９１７２２号、同第５５９７９０９号、同第５６１０３００号、同第５６２７０５３号、同第５６３９８７３号、同第５６４６２６５号、同第５６７０６３３号、同第５７００９２０号、同第５７９２８４７号、同第６６０００３２号、及び国際公開第２００５１２１３７１号で説明されている。

いくつかの実施形態では、糖は、Ｎ－メタノカルバ、ＬＮＡ、ｃＭＯＥ ＢＮＡ、ｃＥｔ ＢＮＡ、α－Ｌ－ＬＮＡ若しくは関連する類似体、ＨＮＡ、Ｍｅ－ＡＮＡ、ＭＯＥ－ＡＮＡ、Ａｒａ－ＦＨＮＡ、ＦＨＮＡ、Ｒ－６’－Ｍｅ－ＦＨＮＡ、Ｓ－６’－Ｍｅ－ＦＨＮＡ、ＥＮＡ、又はｃ－ＡＮＡの糖である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、Ｃ３－アミド（例えば、Ｃ３’に結合したアミド修飾を有する糖、Mutisya et al.2014 Nucleic Acids Res.2014 Jun 1；42(10):6542-6551)、ホルムアセタール、チオホルムアセタール、ＭＭＩ［例えば、メチレン（メチルイミノ）、Ｐｅｏｃ’ｈ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １６（７－９）］、ＰＭＯ（ホスホロジアミデート結合モルホリノ）結合（２つの糖を連結する）、又はＰＮＡ（ペプチド核酸）結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合及び／又は糖の例は、Allerson et al.2005 J. Med.Chem. 48:901-4；BMCL 2011 21:1122；BMCL 2011 21:588；BMCL 2012 22:296；Chattopadhyaya et al. 2007 J. Am. Chem.Soc.129:8362；Chem.Bio.Chem. 2013 14:58；Curr. Prot.Nucl.Acids Chem.2011 1.24.1；Egli et al.2011 J. Am. Chem.Soc.133:16642；Hendrix et al.1997 Chem.Eur.J. 3:110；Hyrup et al.1996 Bioorg.Med.Chem.4:5；Imanishi 1997 Tet.Lett.38:8735；J. Am. Chem.Soc.1994,116,3143；J. Med.Chem.2009 52:10；J. Org.Chem.2010 75:1589；Jepsen et al.2004 Oligo.14:130-146；Jones et al.J. Org.Chem.1993,58,2983；Jung et al.2014 ACIEE 53:9893；Kodama et al. 2014 AGDS；Koizumi 2003 BMC 11:2211；Koizumi et al. 2003 Nuc.Acids Res.12:3267-3273；Koshkin et al. 1998 Tetrahedron 54:3607-3630；Kumar et al. 1998 Bioo.Med.Chem.Let.8:2219-2222；Lauritsen et al.2002 Chem.Comm.5:530-531；Lauritsen et al.2003 Bioo.Med.Chem.Lett.13:253-256；Lima et al. 2012 Cell 150:883-894；Mesmaeker et al. Angew.Chem.,Int. Ed.Engl. 1994,33,226；Migawa et al.2013 Org.Lett.15:4316；Mol.Ther.Nucl.Acids 2012 1:e47；Morita et al.2001 Nucl.Acids Res.Supp.1:241-242；Morita et al.2002 Bioo.Med.Chem.Lett.12:73-76；Morita et al.2003 Bioo.Med.Chem.Lett.2211-2226；Murray et al.2012 Nucl.Acids Res.40:6135；Nielsen et al.1997 Chem.Soc.Rev. 73；Nielsen et al.1997 J. Chem.Soc.Perkins Transl.1:3423-3433；Obika et al.1997 Tetrahedron Lett.38（50):8735-8；Obika et al.1998 Tetrahedron Lett.39:5401-5404；Obika et al.2008 J. Am. Chem.Soc.130:4886；Obika et al.2011 Org.Lett.13:6050；Oestergaard et al.2014 JOC 79:8877；Pallan et al.2012 Biochem.51:7；Pallan et al.2012 Chem.Comm.48:8195-8197；Petersen et al.2003 TRENDS Biotech.21:74-81；Prakash et al.2010 J. Med.Chem.53:1636；Prakash et al.2015 Nucl.Acids Res.43:2993-3011；Prakash et al.2016 Bioorg.Med.Chem.Lett.26:2817-2820；Rajwanshi et al.1999 Chem.Commun.1395-1396；Schultz et al.1996 Nucleic Acids Res.24:2966；Seth et al.2008 Nucl.Acid Sym.Ser.52:553；Seth et al.2009 J. Med.Chem.52:10-13；Seth et al.2010 J. Am. Chem.Soc.132:14942；Seth et al.2010 J. Med.Chem.53:8309-8318；Seth et al.2010 J. Org.Chem.75:1569-1581；Seth et al.2011 BMCL 21:4690；Seth et al.2012 Bioo.Med.Chem.Lett.22:296-299；Seth et al.2012 Mol.Ther-Nuc.Acids.1,e47；Seth et al.,Nucleic Acids Symposium Series（2008),52(1),553-554；Singh et al.1998 Chem.Comm.1247-1248；Singh et al.1998 J. Org.Chem.63:10035-39；Singh et al.1998 J. Org.Chem.63:6078-6079；Sorensen 2003 Chem.Comm.2130-2131；Starrup et al.2010 Nucl.Acids Res. 38:7100；Swayze et al.2007 Nucl.Acids Res.35:687；Ts’o et al.Ann.N. Y. Acad.Sci.1988,507,220；Van Aerschot et al.1995 Angew.Chem.Int. Ed.Engl. 34:1338；Vasseur et al.J. Am. Chem.Soc.1992,114,4006;国際公開第２００７０９００７１号；同第２０１６０７９１８１号；米国特許第６３２６１９９号；同第６０６６５００号；又は同第６４４０７３９号で説明されている。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、ドメイン、サブドメイン等）は、高いレベルの２’－Ｆ修飾された糖、例えば、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、ドメイン、サブドメイン等）における糖の約１０％～１００％（例えば、約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくはそれ以上、又は約１００％）は、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部における糖の約５０％以上は、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部における糖の約６０％以上は、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部における糖の約７０％以上は、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部における糖の約８０％以上は、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部における糖の約９０％以上は、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部はまた、２’－Ｆを含まない１つ又は複数の糖（例えば、修飾を含まない糖及び／又は他の修飾を含む糖）を含む。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、ドメイン、サブドメイン等）における糖の約１％～９５％以下（例えば、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以下など）は、２’－ＭＯＥを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部における糖の約５０％以下は、２’－ＭＯＥを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部におけるどの糖も、２’－ＭＯＥを含まない。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部における１、２、３、４、又は５個以下の糖は、２’－ＭＯＥを含む。

オリゴヌクレオチド又はその類似体を調製するのに有用な様々な追加の糖は、当技術分野で知られており、本開示に従って利用され得る。

ヌクレオチド間結合
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物を提供するために他の構造的要素（例えば、本明細書で説明されている通りの様々な糖）と共に利用され得る様々なヌクレオチド間結合（例えば、様々な修飾されたヌクレオチド間結合）を提供する。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾、及び／又はヌクレオチド間結合修飾を含む。様々なヌクレオチド間結合は、核酸塩基を含む単位（例えば、ヌクレオシド）を連結するために、本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合及び１つ又は複数の天然のリン酸結合の両方を含む。当業者によって広く知られる通り、天然のホスフェート結合は、天然のＤＮＡ及びＲＮＡ分子に広く見出され；これらは、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－の構造を有し、ＤＮＡ及びＲＮＡ中のヌクレオシドにおける糖を連結し、例えば生理的ｐＨ（約７．４）で様々な塩形態で存在し得、天然のホスフェート結合は、主に塩形態で存在し、アニオンは、－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ^－）Ｏ－である。修飾されたヌクレオチド間結合又は非天然のホスフェート結合は、天然のホスフェート結合又はその塩形態ではないヌクレオチド間結合である。修飾されたヌクレオチド間結合は、その構造に応じて、それらの塩形態で存在し得る。例えば、当業者によって理解される通り、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－の構造を有するホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、例えば、生理的ｐＨ（約７．４）で様々な塩形態で存在し得、アニオンは、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ^－）Ｏ－である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオチド間結合であるヌクレオチド間結合、例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、ホスホロアミデート、チオホスフェート、３’－チオホスフェート、又は５’－チオホスフェートを含む。

いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラル結合リンを含むキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、そのキラル結合リンに関してキラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、そのキラル結合リンに関して立体化学的に純粋である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の位置及び結合リンの配置（Ｒｐ又はＳｐ）、並びにアキラルヌクレオチド間結合（例えば、天然のリン酸結合）の位置を含むか、又はそれらからなる。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、Ｐ－修飾を含み、Ｐ－修飾は、結合リンでの修飾である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡ）の場合のように、リンを含まないが、それぞれ独立して核酸塩基を含む２つの糖又は２つの一部を連結するのに役立つ部分である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオチド間結合、例えば、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、又はＩ－ｃの構造を有し且つ本明細書及び／又は各々のヌクレオチド間結合（例えば、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃのもの等）が独立して参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号で説明されているものを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラルなヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、正に荷電したヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ又は複数の中性のヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、本明細書及び／又は各々の負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、式Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２のもの等、又はその好適な塩形態）が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、同第９７４４１８３号、同第９６０５０１９号、同第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されている通りの式Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２等の構造、又はその塩形態を有する。

いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、送達及び／又は活性（例えば、アデノシン編集活性）を改善し得る。

いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合）は、任意選択的に置換されたトリアゾリルを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合）は、任意選択的に置換されたアルキニルを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、トリアゾール又はアルキン部分を含む。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分（例えば、トリアゾリル基）は、任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分（例えば、トリアゾリル基）は、置換されている。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分は、置換されていない。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、任意選択的に置換された環式グアニジン部分を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、

の構造を有しており、且つ任意選択的にキラル制御され、Ｒ^１は、－Ｌ－Ｒ’であり、Ｌは、本明細書で説明されている通りのＬ^Ｂであり、及びＲ’は、本明細書で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^１は、独立して、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、２つのＲ^１及びＲが合わせて、本明細書で説明されている通りの環を形成する。いくつかの実施形態では、２つの異なる窒素原子上の２つのＲ^１は、Ｒであり、合わせて、本明細書で説明されている通りの環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、独立して、本明細書で説明されている通りの任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。いくつかの実施形態では、同じ窒素原子上の２つのＲ’は、Ｒであり、合わせて、本明細書で説明されている通りの環を形成する。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、

の構造を有しており、且つ任意選択的にキラル制御される。いくつかの実施形態では、

は、

である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、任意選択的に置換された環式グアニジン部分を含み、且つ

の構造を有しており、Ｗは、Ｏ又はＳである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、立体化学的に制御される。

いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合又は中性のヌクレオチド間結合は、トリアゾール部分を含むヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合又は負に荷電していないヌクレオチド間結合は、任意選択的に置換されたトリアゾリル基を含む。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分（例えば、任意選択的に置換されたトリアゾリル基）を含むヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分を含むヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分を含むヌクレオチド間結合は、

の式を有しており、Ｗは、Ｏ又はＳである。いくつかの実施形態では、アルキン部分（例えば、任意選択的に置換されたアルキニル基）を含むヌクレオチド間結合は、

の式を有しており、Ｗは、Ｏ又はＳである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合、中性のヌクレオチド間結合）は、環式グアニジン部分を含む。いくつかの実施形態では、環式グアニジン部分を含むヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合は、

（式中、Ｗは、Ｏ又はＳである）から選択される構造であるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、Ｔｍｇ基

を含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、Ｔｍｇ基を含み、且つ

（「Ｔｍｇヌクレオチド間結合」）の構造を有する。いくつかの実施形態では、中性のヌクレオチド間結合として、ＰＮＡ及びＰＭＯのヌクレオチド間結合、並びにＴｍｇヌクレオチド間結合が挙げられる。

いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２等の構造、又はこれらの塩形態を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、そのようなヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、５員環のものである。いくつかの実施形態では、そのようなヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、６員環のものである。

いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員ヘテロアリール基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員ヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている５～６員環ヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、結合リンに直接的に結合している。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、任意選択的に置換されたトリアゾリル基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、置換されていないトリアゾリル基（例えば、

）を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、置換されたトリアゾリル基（例えば、

）を含む。

いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員ヘテロシクリル基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員ヘテロシクリル基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員環ヘテロシクリル基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロシクリル基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、結合リンに直接的に結合している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、結合リンにその＝Ｎ－で直接結合したグアニジン部分の一部であるヘテロシクリル基である場合には、リンカー（例えば＝Ｎ－）を介して結合リンに結合している。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、任意選択的に置換された

基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、置換された

基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

基（式中、各Ｒ^１は、独立して、－Ｌ－Ｒである）を含む。いくつかの実施形態では、各Ｒ^１は、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^１は、独立して、メチルである。

いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合）は、各々が任意選択的に置換されているトリアゾール又はアルキン部分を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、トリアゾール部分を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、置換されていないトリアゾール部分を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、置換されたトリアゾール部分を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、アルキル部分を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、任意選択的に置換されたアルキニル基を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、置換されていないアルキニル基を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、置換されたアルキニル基を含む。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、結合リンに直接的に結合している。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、異なる型のヌクレオチド間リン結合を含む。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然のリン酸結合、及び少なくとも１つの修飾された（非天然）ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然のリン酸結合、及び少なくとも１つのホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然のリン酸結合、及び少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合、及び少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合、少なくとも１つの天然のリン酸結合、及び少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２０、１～１５、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く）の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ある特定の数以下の負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下、１０個以下、１１個以下、１２個以下、１３個以下、１４個以下、１５個以下、１６個以下、１７個以下、１８個以下、１９個以下、２０個以下、２１個以下、２２個以下、２３個以下、２４個以下、２５個以下、２６個以下、２７個以下、２８個以下、２９個以下、又は３０個以下の負に荷電していないヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、負に荷電していないヌクレオチド間結合を含まない。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、水溶液中において所与のｐＨにおいて負電荷塩形態で存在するヌクレオチド間結合が５０％、４０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、又は１％未満である点で、負に荷電していない。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ７．４である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４～９である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、１０％未満である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、５％未満である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、１％未満である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ヌクレオチド間結合の中性形態が、水中で約１、２、３、４、５、６、又は７以下のｐＫａを有しないという点で、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、７以下ではない。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、６以下ではない。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、５以下ではない。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、４以下ではない。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、３以下ではない。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、２以下ではない。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、１以下ではない。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合の中性形態のｐＫａは、ＣＨ_３－ヌクレオチド間結合－ＣＨ_３の構造を有する化合物の中性形態のｐＫａによって表され得る。例えば、式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合の中性形態のｐＫａは、

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚの各々は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－であり；Ｌは、Ｌ^Ｂであり、及びＲ^１は、－Ｌ－Ｒ’である）の構造を有する化合物の中性形態のｐＫａによって表され得、

のｐＫａは、ｐＫａ

で表され得る。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、正に荷電したヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、グアニジン部分を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ヘテロアリール塩基部分を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、トリアゾール部分を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、アルキニル部分を含む。

いくつかの実施形態では、中性の又は負に荷電していないヌクレオチド間結合は、各々の中性の又は負に荷電していないヌクレオチド間結合が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、同第９７４４１８３号、同第９６０５０１９号、同第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号のいずれかで説明されているいずれかの中性の又は負に荷電していないヌクレオチド間結合の構造を有する。

いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｓは、独立して、－Ｈである。

いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態では、中性のヌクレオチド間結合は、上記の負に荷電していないヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、各々の式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、若しくはＩＩ－ｄ－２、又はこれらの塩形態が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、同第９７４４１８３号、同第９６０５０１９号、同第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されている式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、又はＩＩ－ｄ－２の１つ又は複数のヌクレオチド間結合を含む。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、中性のヌクレオチド間結合、及びキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、中性のヌクレオチド間結合、及び中性のヌクレオチド間結合ではないキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、中性のヌクレオチド間結合、及びキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合、及び１つ又は複数のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチドにおけるそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ又は複数の中性のヌクレオチド間結合、及び１つ又は複数のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチドにおけるそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多いキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、中性のヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、中性のヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合、及び１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のキラル制御されていないキラルヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のキラル制御された負に荷電していないヌクレオチド間結合、及び１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のキラル制御されていない負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む（いくつかの実施形態では、これらのそれぞれは、独立して、ｎ００１である）。いくつかの実施形態では、中性のヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、中性のヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のキラル制御された中性のヌクレオチド間結合、及び１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のキラル制御されていない中性のヌクレオチド間結合を含む（いくつかの実施形態では、これらのそれぞれは、独立して、ｎ００１である）。

いずれかの特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本開示は、中性のヌクレオチド間結合が、天然のホスフェート結合（ＰＯ）より疎水的であり得るホスホロチオエートヌクレオチド間結合（ＰＳ）より疎水的であり得ることを認める。通常、ＰＳ又はＰＯと異なり、中性のヌクレオチド間結合は、より少ない電荷を有する。いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、本開示は、オリゴヌクレオチドへの１つ又は複数の中性のヌクレオチド間結合の組み込みが、細胞によって取り込まれ及び／又はエンドソームから逃避するオリゴヌクレオチドの能力を増大させ得ることを認める。いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、本開示は、１つ又は複数の中性のヌクレオチド間結合の組み込みが、オリゴヌクレオチドとその標的核酸との間で形成される二重鎖の融解温度を調節するために利用され得ることを認める。

いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、本開示は、オリゴヌクレオチドへの１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、中性のヌクレオチド間結合）の組み込みが、標的アデノシン編集等の機能を媒介するオリゴヌクレオチドの能力を増大させ得ることを認める。

当業者によって理解される通り、天然のリン酸結合及び式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２のもの、又はこれらの塩形態等のヌクレオチド間結合は通常、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２、又はこれらの塩形態の各々が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、同第９７４４１８３号、同第９６０５０１９号、同第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されている通りの２つのヌクレオシド（天然のものであり得るか又は修飾され得る）を連結する。天然のＤＮＡ及びＲＮＡの場合のような典型的な連結は、ヌクレオチド間結合が、２つの糖（修飾され得ないか又は本明細書で説明されている通りに修飾され得る）との結合を形成することである。多くの実施形態では、本明細書に例示される通り、ヌクレオチド間結合は、５’炭素で１つの任意選択的に修飾されたリボース又はデオキシリボース、及び３’炭素で他の任意選択的に修飾されたリボース又はデオキシリボースと、酸素原子又はヘテロ原子（例えば、様々な式におけるＹ及びＺ）を介して結合を形成する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合によって連結されるそれぞれのヌクレオシド単位は、独立して、任意選択的に置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの置換された互変異性体、又は少なくとも１つの窒素原子を有する任意選択的に置換されたヘテロシクリル及び／又はヘテロアリール環を含む核酸塩基である核酸塩基を、独立して含む。

いくつかの実施形態では、結合は、－Ｙ－Ｐ^Ｌ（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｚ－若しくはその塩形態の構造を有するか、又はそれを含み、式中：
Ｐ^Ｌは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）_３又はＰ^Ｎであり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）、Ｓ又はＳｅであり；
Ｐ^Ｎは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ’）（＝Ｌ^Ｎ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌであり；
Ｌ^Ｎは、＝Ｎ－Ｌ^Ｌ１－、＝ＣＨ－Ｌ^Ｌ１－（式中、ＣＨは、任意選択的に置換される）、又は＝Ｎ^＋（Ｒ’）（Ｑ^－）－Ｌ^Ｌ１－であり；
Ｑ^－は、アニオンであり；
Ｘ、Ｙ及びＺのそれぞれは、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｌ^Ｌ－Ｎ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－Ｌ^Ｌ－、－Ｌ^Ｌ－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－Ｌ^Ｌ－、又はＬ^Ｌであり；
各Ｒ^Ｌは、独立して、－Ｌ^Ｌ－Ｎ（Ｒ’）_２、－Ｌ^Ｌ－Ｒ’、－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ’）_２、－Ｌ^Ｌ－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、－Ｌ^Ｌ－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、炭化水素、又は任意選択的にリンカーを介して連結された１つ若しくは複数の追加的な化学部分であり；
Ｌ^Ｌ１及びＬ^Ｌのそれぞれは、独立して、Ｌであり；
－Ｃｙ^ＩＬ－は、－Ｃｙ－であり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ_１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択的に置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、ここで、１つ又は複数のメチレン単位は、任意選択的に且つ独立して、Ｃ_１～６アルキレン、Ｃ_１～６アルケニレン、－－Ｃ≡Ｃ－－、１～５個のヘテロ原子を有する二価のＣ_１～６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）_３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）_３］Ｏ－、及び－［Ｃ（Ｒ’）_２Ｃ（Ｒ’）_２Ｏ］ｎ－（式中、ｎは、１～５０である）から選択される任意選択的に置換された基で置き換えられており、且つ１つ又は複数の窒素又は炭素原子は、任意選択的に且つ独立して、Ｃｙ^Ｌにで置き換えられており；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された二価の３～３０員の単環式、二環式、又は多環式の環であり；
各Ｃｙ^Ｌは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された三価又は四価の３～３０員の単環式、二環式、又は多環式の環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり、
各Ｒは、独立して、－Ｈ、若しくはＣ_１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択的に且つ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同一原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に且つ独立して、その原子と一緒になって、０～１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、若しくは多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に且つ独立して、それらの介在原子と一緒になって、０～１０個のヘテロ原子をこれらの介在原子に加えて有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、又は多環式の環を形成する。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ^Ｌ（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－Ｒ^Ｌ］－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）（－ＮＨ－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ（Ｒ’）_２］－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）（－ＮＨＲ’）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）（－ＮＨＳＯ_２Ｒ）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３）－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ’）_２］－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）_２］_２］－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ^Ｌ（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｚ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ^Ｌ（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－Ｒ^Ｌ］－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）（－ＮＨ－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ（Ｒ’）_２］－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）（－ＮＨＲ’）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）（－ＮＨＳＯ_２Ｒ）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３）－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ’）_２］－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）_２］_２］－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合のＰは、糖のＮに結合している。

いくつかの実施形態では、結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、結合は、チオ－ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、１つ又は複数のメチレン単位は、任意選択的に且つ独立して、本明細書で説明されている通りの部分と置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬ^Ｌは、－ＳＯ_２－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬ^Ｌは、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬ^Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬ^Ｌは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬ^Ｌは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬ^Ｌは、－Ｐ（＝Ｗ）（Ｒ’）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬ^Ｌは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ’）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬ^Ｌは、－Ｐ（＝Ｓ）（Ｒ’）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬ^Ｌは、－Ｐ（Ｒ’）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬ^Ｌは、－Ｐ（＝Ｗ）（ＯＲ’）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬ^Ｌは、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬ^Ｌは、－Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ’）－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬ^Ｌは、－Ｐ（ＯＲ’）－であるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ^Ｌである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ’）Ｒ^Ｌである。

いくつかの実施形態では、結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合）は、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）－、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）Ｏ－、若しくは－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－、又はこれらの塩形態（式中、
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ”は、独立して、Ｒ’、－ＯＲ’、－Ｐ（＝Ｗ）（Ｒ’）_２、又は－Ｎ（Ｒ’）_２であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、若しくはＣ_１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択的に且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に且つ独立して、この原子と合わせて、この原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、若しくは多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子をこの介在原子に加えて有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、又は多環式の環を形成する）の構造を有するか、又はこれらを含む。

いくつかの実施形態では、ＷはＯである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）Ｏ－、若しくは－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－の構造、又はこれらの塩形態を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－Ｏ－、若しくは－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－Ｏ－の構造、又はこれらの塩形態を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－Ｏ－、若しくは－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－Ｏ－の構造、又はこれらの塩形態を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－Ｏ－の構造、又はその塩形態を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－Ｏ－の構造、又はその塩形態を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－の構造、又はその塩形態を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－の構造、又はその塩形態を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。

いくつかの実施形態では、ＷはＳである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）Ｏ－、若しくは－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－の構造、又はその塩形態を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－Ｏ－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－Ｏ－、若しくは－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－Ｏ－の構造、又はその塩形態を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－Ｏ－、若しくは－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－Ｏ－の構造、又はその塩形態を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）_２）－Ｏ－の構造、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）_２）－Ｏ－の構造、又はその塩形態を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－の構造、又はその塩形態を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－の構造、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－の構造、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、＊ｎ００１である。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、例えば、－Ｎ（Ｒ’）－のＲ’は、水素、又は任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、水素である。いくつかの実施形態では、例えば、－ＳＯ_２Ｒ”中のＲ”は、本明細書で説明されているＲ’である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－ＮＨＳＯ_２Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－ＮＨＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－ＮＨＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ^Ｌ（式中、Ｒ’及びＲ^Ｌのそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、Ｒ”である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＳＯ_２Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りのＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、例えば、－ＳＯ_２Ｒ”中のＲ”は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－（ＣＨ_２）_６ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された直鎖Ｃ_２～２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された直鎖Ｃ_２～２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、直鎖Ｃ２～２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された直鎖Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、直鎖Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｐ－メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、４－ジメチルアミノフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、３－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された１，３－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された２－（１，３）－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された１－メチル－２－（１，３）－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、例えば、－ＳＯ_２Ｒ”中のＲ”は、－ＯＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りのＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２Ｒ）Ｏ－（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、本明細書で説明されている通りの任意選択的に置換された直鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、本明細書で説明されている通りの直鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２Ｐｈ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２（４－メチルフェニル））Ｏ－である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）Ｏ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、ｎ００２である。いくつかの実施形態では、結合は、ｎ００６である。いくつかの実施形態では、結合は、ｎ０２０である。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合を、ｎ００１の様な結合の代わりに利用し得る。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、例えば、－Ｎ（Ｒ’）－のＲ’は、水素、又は任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｒ”のＲ”は、本明細書で説明されている通りのＲ’である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ^Ｌ（式中、Ｒ^Ｌは、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りのＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｒ”のＲ”は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～２０（例えば、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_１～１０、Ｃ_２～１０、Ｃ_３～１０、Ｃ_２～２０、Ｃ_３～２０、Ｃ_{１０～２０}、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等の）脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～２０（例えば、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_１～１０、Ｃ_２～１０、Ｃ_３～１０、Ｃ_２～２０、Ｃ_３～２０、Ｃ_{１０～２０}、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等の）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された直鎖Ｃ_２～２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された直鎖Ｃ_２～２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、直鎖Ｃ_２～２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された直鎖Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、直鎖Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｐ－メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された１，３－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された２－（１，３）－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された１－メチル－２－（１，３）－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－（ＣＨ_２）_５ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ^Ｌ）_２（式中、Ｒ’及びＲ^Ｌの各々は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＣＯＮ（Ｒ^Ｌ）_２（式中、Ｒ^Ｌは、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、２つのＲ’又は２つのＲ^Ｌを、それらが結合する窒素原子と合わせて、本明細書で説明されている通りの環を形成し、例えば、任意選択的に置換された

を形成する。いくつかの実施形態では、例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｒ”中のＲ”は、－ＯＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りのＲである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｌ（式中、Ｒ’及びＲ^Ｌの各々は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣ（Ｏ）（ｐ－メチルフェニル））Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）Ｒ^Ｌ（式中、Ｒ’及びＲ^Ｌの各々は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）Ｒ^Ｌ（式中、Ｒ’及びＲ^Ｌの各々は、独立して、水素ではない）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＲ^Ｌ（式中、Ｒ^Ｌは、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、水素でない。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、任意選択的に置換されたアリール又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、任意選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）_２（式中、各Ｒ’は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、Ｒ^Ｌ（式中、Ｒ^Ｌは、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）_２（式中、各Ｒ’は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）_２（式中、各Ｒ’は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ’）_２中のＲ’は、いずれも水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）_２（式中、各Ｒ’は、独立して、Ｃ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｌ－Ｒ’（式中、Ｌ及びＲ’の各々は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｌ－Ｒ（式中、Ｌ及びＲの各々は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－Ｎ（Ｒ’）－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－Ｏ－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－ＳＯ_２－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ”）_２である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された二価アリール基である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された１，４－フェニレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、１，４－フェニレンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｒ^Ｌである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、Ｒ^Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｏ－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－ＳＯ_２－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りのＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。

本明細書で説明されている通り、いくつかの実施形態では、Ｌ、又はＬを含むか若しくはＬである可変要素の１つ又は複数のメチレン単位は、独立して、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）－、又は－Ｃｙ－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、メチレン単位は、－Ｃｙ－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された二価アリール基である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された１，４－フェニレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された二価の５～２０（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）員ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、単環式である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、二環式である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、多環式である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－における各単環単位は、独立して、３～１０（例えば、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）員であり、且つ独立して、飽和、部分飽和、又は芳香族である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択的に置換された３～２０（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）員の単環式、二環式、又は多環式の脂肪族基である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）員の単環式、二環式、又は多環式のヘテロ脂肪族基である。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ’（例えば、－Ｎ（Ｒ’）－の）は、水素、又は任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ”（例えば、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２における）は、本明細書で説明されている通りのＲ’である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ”）_２）－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ”）_２）－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ”）_２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ”（例えば、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２における）の存在は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～２０（例えば、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_１～１０、Ｃ_２～１０、Ｃ_３～１０、Ｃ_２～２０、Ｃ_３～２０、Ｃ_{１０～２０}、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等の）脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～２０（例えば、Ｃ_１～６、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_１～１０、Ｃ_２～１０、Ｃ_３～１０、Ｃ_２～２０、Ｃ_３～２０、Ｃ_{１０～２０}、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等の）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された直鎖Ｃ_２～２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された直鎖Ｃ２～２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、直鎖Ｃ_２～２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された直鎖Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、直鎖Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ”は、独立して、本明細書で説明されている通りのＲであり、例えば、いくつかの実施形態では、各Ｒ”はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、任意選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｐ－メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された１，３－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された２－（１，３）－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された１－メチル－２－（１，３）－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ”の存在は、－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、例えば、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２のＲ”の存在は、－ＯＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りのＲである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ”は、本明細書で説明されている通りの－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、各Ｒ”は、－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ”は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＣＨ_３）_２）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＰ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２）Ｏ－である。

いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ”）_２は、－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ”）_２は、－ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ”）_２は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ”）_２は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ”）_２は、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒである。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、本明細書で説明されている通りの－Ｘ－Ｒ^Ｌを含む。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）_２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２］_２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ［ＮＲ’Ｒ^Ｌ］_２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）_２］_２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２］（ＣＨＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２）（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２のそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ）（ＣＨＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２）（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２のそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ）（ＣＲ’Ｒ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２）（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２のそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）_２］（ＣＨＲ’Ｒ^Ｌ２）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２］（Ｒ^Ｌ）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ）（Ｒ^Ｌ）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ）（Ｒ’）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）_２］（Ｒ’）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ１）（ＮＲ’Ｒ^Ｌ２）（式中、各Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、独立して、Ｒ^Ｌであり、各Ｒ’及びＲ^Ｌは、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ１）（ＮＲ’Ｒ^Ｌ２）（式中、可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ１）（ＣＨＲ’Ｒ^Ｌ２）（式中、可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ１）（Ｒ’）（式中、可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ’、Ｒ^Ｌ、Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２等から選択される２つの基（いくつかの実施形態では、同じ原子上（例えば、－Ｎ（Ｒ’）_２、又は－ＮＲ’Ｒ^Ｌ、又は－Ｎ（Ｒ^Ｌ）^２（式中、Ｒ’及びＲ^Ｌは、独立して、本明細書で説明されている通りのＲであり得る）等）、又は異なる原子上（例えば、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ）（ＣＲ’Ｒ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２）又は－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ１）（ＮＲ’Ｒ^Ｌ２）等における２つのＲ’）は、Ｒ、例えば、Ｒ^Ｌ、Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２等であり得る２つの他の可変要素でもあり得る））は、独立して、Ｒであり、それらの介在原子と合わせて、本明細書で説明されている通りの環を形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上のＲ、Ｒ’、Ｒ^Ｌ、Ｒ^Ｌ１、又はＲ^Ｌ２（例えば、－Ｎ（Ｒ’）_２、－Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、－ＮＲ’Ｒ^Ｌ、－ＮＲ’Ｒ^Ｌ１、－ＮＲ’Ｒ^Ｌ２、－ＣＲ’Ｒ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２等）のうちの２つは、合わせて、本明細書で説明されている通りの環を形成する。いくつかの実施形態では、２つの異なる原子上の２つのＲ’、Ｒ^Ｌ、Ｒ^Ｌ１、又はＲ^Ｌ２（例えば、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ）（ＣＲ’Ｒ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２）、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ１）（ＮＲ’Ｒ^Ｌ２）等における２つのＲ’）は、合わせて、本明細書で説明されている通りの環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、０～５個の追加のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０（例えば、３～１５、３～１２、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、４～１５、４～１２、４～１０、４～９、４～８、４～７、４～６、５～１５、５～１２、５～１０、５～９、５～８、５～７、５～６、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０等）単環式、二環式、又は三環式の環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、本明細書で説明されている通りの単環式である。いくつかの実施形態では、形成される環は、任意選択的に置換された５～１０員単環式環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、二環式である。いくつかの実施形態では、形成された環は、多環式である。いくつかの実施形態では、Ｒであるか又はＲであり得る２つの基（例えば、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ）（ＣＲ’Ｒ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２）又は－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ１）（ＮＲ’Ｒ^Ｌ２）の２つのＲ’、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ）（ＣＲ’Ｒ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２）、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ１）（ＮＲ’Ｒ^Ｌ２）等の２つのＲ’）は、合せて、任意選択的に置換された二価の炭化水素鎖を形成し、例えば、任意選択的に置換されたＣ_１～２０脂肪族鎖、任意選択的に置換された－（ＣＨ_２）ｎ－（式中、ｎは、１～２０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０）である）を形成する。いくつかの実施形態では、炭化水素鎖は、飽和である。いくつかの実施形態では、炭化水素鎖は、部分的に不飽和である。いくつかの実施形態では、炭化水素鎖は、不飽和である。いくつかの実施形態では、Ｒであるか又はＲであり得る２つの基（例えば、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ）（ＣＲ’Ｒ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２）又は－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ１）（ＮＲ’Ｒ^Ｌ２）の２つのＲ’、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ）（ＣＲ’Ｒ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２）、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’Ｒ^Ｌ１）（ＮＲ’Ｒ^Ｌ２）等の２つのＲ’は、合せて、任意選択的に置換された二価のヘテロ脂肪族鎖を形成し、例えば、１～１０個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されたＣ_１～２０ヘテロ脂肪族鎖を形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族鎖は、飽和である。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族鎖は、部分的に不飽和である。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族鎖は、不飽和である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された－（ＣＨ_２）－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された－（ＣＨ_２）_２－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された－（ＣＨ_２）－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された－（ＣＨ_２）_２－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された－（ＣＨ_２）_３－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された－（ＣＨ_２）_４－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された－（ＣＨ_２）_５－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された－（ＣＨ_２）_６－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝ＣＨ－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、異なる原子上のＲ、Ｒ’、Ｒ^Ｌ、Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２等のうちの２つは、合わせて、本明細書で説明されている通りの環を形成する。例えば、いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ’）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ^Ｌ）_２、－ＮＲ’Ｒ^Ｌ、－ＮＲ’Ｒ^Ｌ１、－ＮＲ’Ｒ^Ｌ２、－ＮＲ^Ｌ１Ｒ^Ｌ２等は、形成された環である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択的に置換された

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２の各々は、独立して、本明細書（例えば、下記）で説明されている通りのＲ^Ｌである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、任意選択的に置換されたＣ_１～３０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、任意選択的に置換されたＣ_１～３０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、直鎖である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、任意選択的に置換された直鎖Ｃ_１～３０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、（Ｅ）－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、（Ｚ）－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_２Ｃ≡ＣＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_３－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_５Ｃ≡Ｃ－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、任意選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、１つ又は複数のハロゲンによって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ’）、又は－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’によって任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、－Ｎ（Ｍｅ）_２、又は－ＮＨＣＯＣＨ_３によって任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｌ^Ｌ－Ｒ’（式中、Ｌ^Ｌは、任意選択的に置換されたＣ_１～２０飽和、部分的に不飽和、又は不飽和の炭化水素鎖である）である。いくつかの実施形態では、そのような炭化水素鎖は、直鎖である。いくつかの実施形態では、そのような炭化水素鎖は、未置換である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌは、（Ｅ）－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌは、－ＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌは、－（ＣＨ_２）_３－である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌは、－（ＣＨ_２）_４－である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌは、－（ＣＨ_２）_ｎ－（式中、ｎは、１～３０（例えば、１～２０、５～３０、６～３０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０等）である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りの任意選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書で説明されている任意選択的に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、２’－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、３’－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｌ^Ｌ－Ｎ（Ｒ’）_２（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、本明細書で説明されている通りのＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ’）_２は、－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ’）_２は、－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｎ（Ｒ’）_２（式中、ｎは、１～３０（例えば、１～２０、５～３０、６～３０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０等）である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ’）_２（式中、ｎは、１～３０（例えば、１～２０、５～３０、６～３０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０等）である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｒ’（式中、ｎは、１～３０（例えば、１～２０、５～３０、６～３０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０等）である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３（式中、ｎは、１～３０（例えば、１～２０、５～３０、６～３０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０等）である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ（式中、ｎは、１～３０（例えば、１～２０、５～３０、６～３０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０等）である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、炭水化物部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ）であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、－Ｌ^Ｌ－ＧａｌＮＡｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌの１つ又は複数のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－（例えば、任意選択的に置換された１，４－フェニレン、３～３０員の二価の任意選択的に置換された単環式、二環式、又は多環式の脂環式環等）、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）－（例えば、－ＮＨ）、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、－Ｃ（ＮＲ’）－（例えば、－Ｃ（ＮＨ）－）、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ’）－（例えば、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－）、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）（Ｎ（Ｒ’）－（例えば、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－等で置き換えられている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

（式中、ｎは、０～２０である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、リンカー（二価又は多価であり得る）を介して連結される任意選択的に置換された１つ又は複数の追加の化学的部分（例えば、炭水化物部分、ＧａｌＮＡｃ部分等）であるか、又はそれを含む。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

（式中、ｎは、０～２０である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

（式中、ｎは、０～２０である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、本明細書で説明されている通りのＲ’である。本明細書で説明されている通り、多くの可変要素は、独立して、Ｒ’であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りのＲである。本明細書で説明されている通り、様々な可変要素は、独立して、Ｒであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された脂環式である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、例えば、その１個が窒素である、１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ_１～２０ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。

いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

（式中、ｎは、１～２０である）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

（式中、ｎは、１～２０である）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、本明細書で説明されている通りのＲ”である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、本明細書で説明されている通りのＲである。

いくつかの実施形態では、Ｒ”又はＲ^Ｌは、追加の化学的部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ”又はＲ^Ｌは、追加の化学的部分であるか、又はそれを含み、この追加の化学的部分は、炭水化物部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ”又はＲ^Ｌは、ＧａｌＮＡｃであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌ又はＲ”は、追加の化学的部分と置き換えられるか、又はそれに連結するために利用される。

いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｌ^Ｌ－Ｎ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－Ｌ^Ｌ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－Ｌ^Ｌ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｌ^Ｌ－Ｎ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｌ^Ｌ－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－Ｌ^Ｌ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－Ｌ^Ｌ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｌ^Ｌ－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ^Ｌ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｌ^Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｘは、共有結合である。

いくつかの実施形態では、Ｙは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態では、Ｚは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。

本明細書で説明されている通り、本開示の構造中の様々な可変要素は、Ｒであり得るか、又はＲを含み得る。Ｒについての適切な実施形態は、本開示において広範に説明されている。当業者に理解されるように、Ｒであり得る可変要素について説明されたＲの実施形態は、Ｒであり得る別の可変要素にも適用され得る。同様に、可変要素に関する成分／部分（例えば、Ｌ）について説明された実施形態は、その成分／部分であり得るか又はそれを含み得る他の可変要素にも適用され得る。

いくつかの実施形態では、Ｒ”はＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－Ｎ（Ｒ’）_２である。

いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＳＨである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＯＨである。

いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、メチルである。

いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（（Ｎ（Ｒ’）_２）_２－Ｏ－の構造を有する。いくつかの実施形態では、一方のＮ（Ｒ’）_２のＲ’基は、Ｒであり、他方のＮ（Ｒ’）_２のＲ’基は、Ｒであり、及びこれら２つのＲ基は、それらの介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された環（例えば、ｎ００１におけるような５員環）を形成している。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、Ｒであり、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。

いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｌ－Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｌ１－Ｌ^Ｌ２－Ｌ^Ｌ３－Ｒ’）_２（式中、各Ｌ^Ｌ１、Ｌ^Ｌ２、及びＬ^Ｌ３は、独立してＬ”であり、各Ｌ”は、独立して、共有結合、又はＣ_１～１０脂肪族基及び１～５個のヘテロ原子を有するＣ_１～１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択的に置換された直線状若しくは分岐状の基であり、１つ若しくは複数のメチレン単位は、任意選択的に且つ独立して、Ｃ_１～６アルキレン、Ｃ_１～６アルケニレン、－－Ｃ≡Ｃ－－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）_３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）_３］Ｏ－から選択される任意選択的に置換された基により置き換えられ、１つ又は複数の窒素又は炭素原子は、任意選択的に且つ独立して、Ｃｙ^Ｌで置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌ２は、－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌ１は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌ３は、共有結合である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ（－Ｌ^Ｌ１－Ｃｙ－Ｌ^Ｌ３－Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。

いくつかの実施形態では、本開示において利用される通り、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ_１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択的に置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ又は複数のメチレン単位は、任意選択的に且つ独立して、Ｃ_１～６アルキレン、Ｃ_１～６アルケニレン、－－Ｃ≡Ｃ－－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）_３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）_３］Ｏ－から選択される任意選択的に置換された基により置き換えられ、１つ又は複数の窒素又は炭素原子は、任意選択的に且つ独立して、Ｃｙ^Ｌで置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ_１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択的に置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ又は複数のメチレン単位は、任意選択的に且つ独立して、－－Ｃ≡Ｃ－－、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）_３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）_３］Ｏ－から選択される任意選択的に置換された基により置き換えられ、且つ１つ又は複数の窒素又は炭素原子は、任意選択的に且つ独立して、Ｃｙ^Ｌで置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ_１～１０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択的に置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ又は複数のメチレン単位は、任意選択的に且つ独立して、－－Ｃ≡Ｃ－－、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）_３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）_３］Ｏ－から選択される任意選択的に置換された基により置き換えられ、且つ１つ又は複数の窒素又は炭素原子は、任意選択的に且つ独立して、Ｃｙ^Ｌで置き換えられている。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のメチレン単位は、任意選択的に且つ独立して、－－Ｃ≡Ｃ－－、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意選択的に置換された基により置き換えられている。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）_２］_２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、窒素原子上の一方のＲ’は、他方の窒素上のＲ’と合わせて、本明細書で説明されている通りの環を形成している。

いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｒ’である）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、同じ窒素上の２つのＲ’は、合わせて、本明細書で説明されている通りの環を形成している。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、

である。

いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、本明細書で説明されている通りのＲである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。

いくつかの実施形態では、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、本明細書で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、本明細書で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｙ－Ｐ^Ｌ（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｚ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択され、及びそれぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（Ｏ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有するか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（Ｓ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有するか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有するか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（Ｏ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有するか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（Ｓ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有するか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有するか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（Ｏ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有する。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（Ｓ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有する。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｐは、窒素原子（例えば、ｓｍ０１、ｓｍ１８等における窒素原子）に結合している。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有するか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有するか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｏ－Ｐ（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有するか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有する。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有する。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｏ－Ｐ（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－Ｒ^Ｌは、下記の表から選択される）の構造を有する。いくつかの実施形態では、下記の表中、ｎは、０～２０であるか、又は本明細書で説明されている通りである。当業者が理解する通り、結合は、塩形態で存在する場合がある。
表Ｌ－１．結合リンに結合しているある特定の有用な部分（例えば、－Ｘ－Ｒ^Ｌ）。

式中、各Ｒ^ＬＳは、独立して、Ｒ^ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^ＬＳは、独立して、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、－Ｎ（Ｍｅ）_２、又は－ＮＨＣＯＣＨ_３である。
表Ｌ－２．結合リンに結合しているある特定の有用な部分（例えば、－Ｘ－Ｒ^Ｌ）。

表Ｌ－３．結合リンに結合しているある特定の有用な部分（例えば、－Ｘ－Ｒ^Ｌ）。

表Ｌ－４．結合リンに結合しているある特定の有用な部分（例えば、－Ｘ－Ｒ^Ｌ）。

表Ｌ－５．結合リンに結合しているある特定の有用な部分（例えば、－Ｘ－Ｒ^Ｌ）。

表Ｌ－６．結合リンに結合しているある特定の有用な部分（例えば、－Ｘ－Ｒ^Ｌ）。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合）は、－Ｌ^Ｌ１－Ｃｙ^ＩＬ－Ｌ^Ｌ２－の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌ１は、糖の３’－炭素に結合している。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌ２は、糖の５’－炭素に結合している。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌ１は、－Ｏ－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌ２は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌ２は、－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌ２は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｌ２は、糖の５’－炭素に結合しており、５’－炭素は、＝Ｏで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^ＩＬは、０～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～１０員の飽和、部分不飽和、又は芳香環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^ＩＬは、任意選択的に置換されたトリアゾール環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^ＩＬは、

である。いくつかの実施形態では、結合は、

である。

いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）_２）－Ｏ－の構造を有する。

いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。

いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－ＮＨＲ’である。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ’）_２は、－ＮＨＲ’である。

本明細書で説明されている通り、いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されたエチルである。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。

いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合）は、任意選択的に置換されたトリアゾリルを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたトリアゾリルであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合）は、任意選択的に置換されたアルキニルを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたアルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換された三重結合を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、トリアゾール又はアルキン部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択的に置換されたトリアゾール又はアルキン部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分（例えば、トリアゾリル基）は、任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分）例えば、トリアゾリル基）は、置換されている。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分は、置換されない。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、任意選択的に置換されたグアニジン部分を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、任意選択的に置換された環式グアニジン部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ’、Ｒ^Ｌ、又は－Ｘ－Ｒ^Ｌは、任意選択的に置換されたグアニジン部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ’、Ｒ^Ｌ、又は－Ｘ－Ｒ^Ｌは、任意選択的に置換された環式グアニジン部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ’、Ｒ^Ｌ、又は－Ｘ－Ｒ^Ｌは、任意選択的に置換された環式グアニジン部分を含み、ヌクレオチド間結合は、

の構造を有し、Ｗは、Ｏ又はＳである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、立体化学的に制御される。

いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合は、トリアゾール部分を含むヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は負に荷電していないヌクレオチド間結合は、任意選択的に置換されたトリアゾリル基を含む。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分（例えば、任意選択的に置換されたトリアゾリル基）を含むヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分を含むヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合、中性のヌクレオチド間結合）は、環式グアニジン部分を含む。いくつかの実施形態では、環式グアニジン部分を含むヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合は、

（式中、Ｗは、Ｏ又はＳである）から選択される構造であるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、Ｔｍｇ基

を含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、Ｔｍｇ基を含み、且つ

（「Ｔｍｇヌクレオチド間結合」）の構造を有する。いくつかの実施形態では、中性のヌクレオチド間結合として、ＰＮＡ及びＰＭＯのヌクレオチド間結合、並びにＴｍｇヌクレオチド間結合が挙げられる。

いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員のヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０員のヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、そのようなヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、５員環のものである。いくつかの実施形態では、そのようなヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、６員環のものである。

いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員ヘテロアリール基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員ヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、結合リンに直接的に結合している。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員ヘテロシクリル基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員ヘテロシクリル基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員環ヘテロシクリル基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロシクリル基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、結合リンに直接的に結合している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基が、結合リンに＝Ｎ－で直接結合したグアニジン部分の一部である場合には、リンカー（例えば＝Ｎ－）を介して結合リンに結合している。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、任意選択的に置換された

基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、置換された

基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

基を含む。いくつかの実施形態では、各Ｒ^１は、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^１は、独立して、メチルである。

いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、中性のヌクレオチド間結合）は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されている。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されており、その結合リンは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されており、その結合リンは、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、結合リンを含まない。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間連結は、－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－（式中、Ｒ’は本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ）－の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－（式中、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。様々な実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－は、窒素に結合している。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、カルバメート部分の一部である－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間連結は、尿素部分の一部である－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１～２０、１～１５、１～１０、１～５個、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、若しくはより多くの負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１～２０、１～１５、１～１０、１～５個、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、若しくはより多くの中性のヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、及び／又は中性のヌクレオチド間結合のそれぞれは、任意選択的に且つ独立して、キラル制御されている。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中の各負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中の各中性のヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合／中性のヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、その結合リンがＲｐ配置である少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合、及びその結合リンがＳｐ配置である少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。

多くの実施形態では、広範に実証される通り、本開示のオリゴヌクレオチドは、２つ以上の異なるヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、及び負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、負に荷電していないヌクレオチド間結合、及び天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１、

、又はｎ０１３である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、

である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されている。いくつかの実施形態では、各キラル修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されている。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されていない。

天然のＤＮＡ及びＲＮＡの場合のような典型的な連結は、ヌクレオチド間結合が、２つの糖（修飾され得ないか又は本明細書で説明されている通りに修飾され得る）との結合を形成することである。多くの実施形態では、本明細書で例示されるように、ヌクレオチド間結合は、その５’炭素で１つの任意選択的に修飾されたリボース又はデオキシリボース、及びその３’炭素で他の任意選択的に修飾されたリボース又はデオキシリボースと、その酸素原子又はヘテロ原子を介する結合を形成する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、リボース糖ではない糖（例えば、Ｎ環原子を含む糖、及び本明細書で説明されている非環状糖）を連結している。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合によって連結された各ヌクレオシド単位は、独立して、任意選択的に置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵの任意選択的に置換された互変異性である核酸塩基を含む。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、米国特許第９３９４３３３号、同第９７４４１８３号、同第９６０５０１９号、同第９５９８４５８号、同第９９８２２５７号、同第１０１６０９６９号、同第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、同第２０１８／０２１６１０７号、同第２０１９／０１２７７３３号、同第１０４５０５６８号、同第２０１９／００７７８１７号、同第２０１９／０２４９１７３号、同第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、及び／又は同第２０１９／０３２６１２号で説明されているような修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、又はＩ－ｃ、Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２の構造を有する修飾されたヌクレオチド間結合、又はこれらの塩形態）を含み、これらのそれぞれのヌクレオチド間結合（例えば、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、又はＩ－ｃ、Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２のもの等）は、独立して、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、正に荷電したヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ又は複数の中性のヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合（例えば、式Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２のもの等）は、米国特許第９３９４３３３号、同第９７４４１８３号、同第９６０５０１９号、同第９５９８４５８号、同第９９８２２５７号、同第１０１６０９６９号、同第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、同第２０１８／０２１６１０７号、同第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、同第２０１９／０２４９１７３号、同第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、及び／又は同第２０１９／０３２６１２号で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合は、国際公開第２０１８／２２３０５６号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、及び／又は同第２０１９／０３２６１２号で説明されている式Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２のもの等であり、そのようなそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で説明されている通り、様々な可変要素は、Ｒ（例えば、Ｒ’、Ｒ^Ｌ等）であり得る。Ｒに関する様々な実施形態が、本開示で説明されている（例えば、Ｒであり得る可変要素を説明する場合）。そのような実施形態は、一般に、Ｒであり得る全ての可変要素に有用である。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～３０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～１０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘキシルである。

いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された３～３０員（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）の脂環式である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、脂環式は、単環式、二環式、又は多環式であり、ここで、各単環単位は、独立して、飽和又は部分飽和である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたアダマンチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ_１～３０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）ヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ_１～２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ_１～１０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）ヘテロ脂環式である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂環式は、単環式、二環式、又は多環式であり、ここで、各単環単位は、独立して、飽和又は部分飽和である。

いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_６～３０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ_６～１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された二環式アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された多環式アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_６～３０アリール脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_６～３０アリールヘテロ脂肪族である。

いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～３０（５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された多環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、窒素である。

いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された２－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された３－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された４－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。

いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０（３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された多環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された部分的不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換された

である。

いくつかの実施形態では、２つのＲ基は、任意選択的に且つ独立して、合わせて、共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、同一原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、又は多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択的に且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、この介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、又は多環式環を形成する。

種々の可変要素は、任意選択的に置換された環を含み得るか、又はそれらの介在原子と一緒になって環を形成し得る。いくつかの実施形態では、環は、３～３０（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）員である。いくつかの実施形態では、環は、３～２０員である。いくつかの実施形態では、環は、３～１５員である。いくつかの実施形態では、環は、３～１０員である。いくつかの実施形態では、環は、３～８員である。いくつかの実施形態では、環は、３～７員である。いくつかの実施形態では、環は、３～６員である。いくつかの実施形態では、環は、４～２０員である。いくつかの実施形態では、環は、５～２０員である。いくつかの実施形態では、環は、単環である。いくつかの実施形態では、環は、二環である。いくつかの実施形態では、環は、多環である。いくつかの実施形態では、各単環式環、又は二環式若しくは多環式環における各単環式環単位は、独立して、飽和、部分飽和、又は芳香族である。いくつかの実施形態では、各単環式環、又は二環式若しくは多環式環における各単環式環単位は、独立して、３～１０員であり、及び０～５個のヘテロ原子を有する。

いくつかの実施形態では、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、及びリンから選択される。いくつかの実施形態では、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素、硫黄、及びリンから選択される。いくつかの実施形態では、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素、及び硫黄から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸化型である。

当業者によって理解される通り、多くの他の型のヌクレオチド間結合、例えば、米国特許第３，６８７，８０８号；同第４，４６９，８６３号；同第４，４７６，３０１号；同第５，１７７，１９５号；同第５，０２３，２４３号；同第５，０３４，５０６号；同第５，１６６，３１５号；同第５，１８５，４４４号；同第５，１８８，８９７号；同第５，２１４，１３４号；同第５，２１６，１４１号；同第５，２３５，０３３号；同第５，２６４，４２３号；同第５，２６４，５６４号；同第５，２７６，０１９号；同第５，２７８，３０２号；同第５，２８６，７１７号；同第５，３２１，１３１号；同第５，３９９，６７６号；同第５，４０５，９３８号；同第５，４０５，９３９号；同第５，４３４，２５７号；同第５，４５３，４９６号；同第５，４５５，２３３号；同第５，４６６，６７７号；同第５，４６６，６７７号；同第５，４７０，９６７号；同第５，４７６，９２５号；同第５，４８９，６７７号；同第５，５１９，１２６号；同第５，５３６，８２１号；同第５，５４１，３０７号；同第５，５４１，３１６号；同第５，５５０，１１１号；同第５，５６１，２２５号；同第５，５６３，２５３号；同第５，５７１，７９９号；同第５，５８７，３６１号；同第５，５９６，０８６号；同第５，６０２，２４０号；同第５，６０８，０４６号；同第５，６１０，２８９号；同第５，６１８，７０４号；同第５，６２３，０７０号；同第５，６２５，０５０号；同第５，６３３，３６０号；同第５，６４，５６２号；同第５，６６３，３１２号；同第５，６７７，４３７号；同第５，６７７，４３９号；同第６，１６０，１０９号；同第６，２３９，２６５号；同第６，０２８，１８８号；同第６，１２４，４４５号；同第６，１６９，１７０号；同第６，１７２，２０９号；同第６，２７７，６０３号；同第６，３２６，１９９号；同第６，３４６，６１４号；同第６，４４４，４２３号；同第６，５３１，５９０号；同第６，５３４，６３９号；同第６，６０８，０３５号；同第６，６８３，１６７号；同第６，８５８，７１５号；同第６，８６７，２９４号；同第６，８７８，８０５号；同第７，０１５，３１５号；同第７，０４１，８１６号；同第７，２７３，９３３号；同第７，３２１，０２９号；又は米国再発行特許第３９４６４号で説明されているものは、本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、各々の核酸塩基、糖、ヌクレオチド間結合、不斉補助剤／試薬、及びオリゴヌクレオチド合成のための技術（試薬、条件、サイクル等）が、独立して、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、同第９７４４１８３号、同第９６０５０１９号、同第９５９８４５８号、同第９９８２２５７号、同第１０１６０９６９号、同第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、同第２０１８／０２１６１０７号、同第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、同第２０１９／０２４９１７３号、同第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、及び／又は同第２０１９／０３２６１２号で説明されているものである。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける各ヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合、ホスホロチオエート結合、及び負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１、ｎ００２、ｎ００３、ｎ００４、ｎ００５、ｎ００６、ｎ００７、ｎ００８、ｎ００９、ｎ０１０、ｎ０１３等）から選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける各ヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合、ホスホロチオエート結合、及び中性のヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１、ｎ００２、ｎ００３、ｎ００４、ｎ００５、ｎ００６、ｎ００７、ｎ００８、ｎ００９、ｎ０１０、ｎ０１３等）から選択される。

オリゴヌクレオチドは、様々な数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１０、１～５個、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、若しくはより多く）の天然のリン酸結合を含み得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける１つ又は複数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１０、１～５個、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、若しくはより多く）の天然のリン酸結合は、連続的である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然のリン酸結合を含まない。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１～３０個以上の天然のリン酸結合を含む。

いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラル結合リンを含むキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、そのキラル結合リンに関してキラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、そのキラル結合リンに関して立体化学的に純粋である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の位置及び結合リンの配置（Ｒｐ又はＳｐ）、並びにアキラルヌクレオチド間結合（例えば、天然のリン酸結合）の位置を含むか、又はこれらからなる。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の中性のヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、中性のヌクレオチド間結合又は負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの中性のヌクレオチド間結合又は負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの中性のヌクレオチド間結合及び負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドにおける各ヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合、及び天然のリン酸結合から選択される。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドにおける各ヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、ｎ００１、及び天然のリン酸結合から選択される。

様々な型のヌクレオチド間結合が、所望のオリゴヌクレオチド特性及び／又は活性を達成するために、他の構造的要素（例えば、糖）と組み合わせて利用され得る。例えば、本開示は、設計されるオリゴヌクレオチドにおいて、任意選択的に天然のリン酸結合及び天然の糖と共に、修飾されたヌクレオチド間結合及び修飾された糖を慣例的に利用する。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ又は複数の修飾された糖を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ又は複数の修飾された糖、及び１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合（これらの１つ又は複数は、天然のリン酸結合である）を含むオリゴヌクレオチドを提供する。

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジン、ホスホリルアミジン、ホスホリルイソ尿素、ホスホリルイソチオ尿素、ホスホリルイミダート、又はホスホリルイミドチオアートヌクレオチド間結合（例えば、米国特許出願公開第２０１７０３６２２７０号で説明されている通りのもの）である。

当業者によって理解される通り、多くの他の型のヌクレオチド間結合、例えば、米国特許第３，６８７，８０８号；同第４，４６９，８６３号；同第４，４７６，３０１号；同第５，１７７，１９５号；同第５，０２３，２４３号；同第５，０３４，５０６号；同第５，１６６，３１５号；同第５，１８５，４４４号；同第５，１８８，８９７号；同第５，２１４，１３４号；同第５，２１６，１４１号；同第５，２３５，０３３号；同第５，２６４，４２３号；同第５，２６４，５６４号；同第５，２７６，０１９号；同第５，２７８，３０２号；同第５，２８６，７１７号；同第５，３２１，１３１号；同第５，３９９，６７６号；同第５，４０５，９３８号；同第５，４０５，９３９号；同第５，４３４，２５７号；同第５，４５３，４９６号；同第５，４５５，２３３号；同第５，４６６，６７７号；同第５，４６６，６７７号；同第５，４７０，９６７号；同第５，４７６，９２５号；同第５，４８９，６７７号；同第５，５１９，１２６号；同第５，５３６，８２１号；同第５，５４１，３０７号；同第５，５４１，３１６号；同第５，５５０，１１１号；同第５，５６１，２２５号；同第５，５６３，２５３号；同第５，５７１，７９９号；同第５，５８７，３６１号；同第５，５９６，０８６号；同第５，６０２，２４０号；同第５，６０８，０４６号；同第５，６１０，２８９号；同第５，６１８，７０４号；同第５，６２３，０７０号；同第５，６２５，０５０号；同第５，６３３，３６０号；同第５，６４，５６２号；同第５，６６３，３１２号；同第５，６７７，４３７号；同第５，６７７，４３９号；同第６，１６０，１０９号；同第６，２３９，２６５号；同第６，０２８，１８８号；同第６，１２４，４４５号；同第６，１６９，１７０号；同第６，１７２，２０９号；同第６，２７７，６０３号；同第６，３２６，１９９号；同第６，３４６，６１４号；同第６，４４４，４２３号；同第６，５３１，５９０号；同第６，５３４，６３９号；同第６，６０８，０３５号；同第６，６８３，１６７号；同第６，８５８，７１５号；同第６，８６７，２９４号；同第６，８７８，８０５号；同第７，０１５，３１５号；同第７，０４１，８１６号；同第７，２７３，９３３号；同第７，３２１，０２９号；又は米国再発行特許第３９４６４号で説明されているものは、本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、各々の核酸塩基、糖、ヌクレオチド間結合、不斉補助剤／試薬、及びオリゴヌクレオチド合成のための技術（試薬、条件、サイクル等）が、独立して、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、国際公開第２０１７１９２６６４号、同第２０１７０１５５７５号、同第２０１７０６２８６２号、同第２０１８０６７９７３号、同第２０１７１６０７４１号、同第２０１７１９２６７９号、同第２０１７２１０６４７号、同第２０１８０９８２６４号、同第２０１８２２３０５６号、同第２０１８２３７１９４号、又は同第２０１９０５５９５１号で説明されているものである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、国際公開第２０１２／０３０６８３号、同第２０２１／０３０７７８号、同第２０１９１１２４８５号、米国特許出願公開第２０１７０３６２２７０号、国際公開第２０１８１５６０５６号、同第２０１８０５６８７１号、同第２０２０／１５４３４４号、同第２０２０／１５４３４３号、同第２０２０／１５４３４２号、同第２０２０／１６５０７７号、同第２０２０／２０１４０６号、同第２０２０／２１６６３７号、又は同第２０２０／２５２３７６号で説明されており、本開示に従って利用され得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおけるそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合、ホスホロチオエート結合、及び負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）から選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおけるそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、中性の天然のリン酸結合、ホスホロチオエート結合、及び中性のヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）から選択される。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ある特定の条件下で「自動的に遊離する」傾向があるリン修飾を独立して含む１つ又は複数のヌクレオチドを含む。即ち、ある特定の条件下で、特定のリン修飾は、それがオリゴヌクレオチドから自己切断して、例えば、天然のリン結合をもたらすように設計される。いくつかの実施形態では、そのようなリン修飾は、－Ｏ－Ｌ－Ｒ^１（式中、Ｌは、本明細書で説明されている通りのＬ^Ｂであり、Ｒ^１は、本明細書で説明されている通りのＲ’である）の構造を有する。いくつかの実施形態では、リン修飾は、－Ｓ－Ｌ－Ｒ^１（式中、それぞれのＬ及びＲ^１は、独立して、本開示で説明されている通りである）の構造を有する。そのようなリン修飾基のある特定の例は、米国特許第９９８２２５７号において見出され得る。いくつかの実施形態では、自動的に遊離する基は、モルホリノ基を含む。いくつかの実施形態では、自動的に遊離する基は、ヌクレオチド間リンリンカーに薬剤を送達する能力によって特徴付けられ、その薬剤は、例えば、脱硫化等のリン原子のさらなる修飾を促進する。いくつかの実施形態では、薬剤は、水であり、さらなる修飾は、天然のリン酸結合を形成する加水分解である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、このオリゴヌクレオチドの１つ又は複数の医薬特性及び／又は活性を改善する１つ又は複数のヌクレオチド間結合を含む。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ヌクレアーゼによって急速に分解され、細胞質細胞膜を介する細胞への不十分な取込みを示すことは、当技術分野でよく記述されている(Poijarvi-Virta et al.,Curr.Med.Chem.(2006),13(28)；3441-65；Wagner et al.,Med.Res.Rev.（2000),20(6):417-51；Peyrottes et al.,Mini Rev. Med.Chem.(2004),4(4):395-408；Gosselin et al.,(1996),43(1):196-208；Bologna et al.,(2002),Antisense & Nucleic Acid Drug Development 12:33-41)。Vives et al.(Nucleic Acids Research（1999),27(20):4071-76)は、ｔｅｒｔ－ブチルＳＡＴＥプロ－オリゴヌクレオチドが、ある特定の条件下で親オリゴヌクレオチドと比較して、細胞透過の顕著な増加を示すことを報告した）。

オリゴヌクレオチドは、様々な数の天然のリン酸結合を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はより多くの天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４、５、６、７、８、９、１０個、又はより多くの天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合の数は、２である。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合の数は、３である。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合の数は、４である。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合の数は、５である。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合の数は、６である。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合の数は、７である。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合の数は、８である。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合の一部又は全ては、連続している。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのある特定の数以下のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である（例えば、１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下、１０個以下、１１個以下、１２個以下、１３個以下、１４個以下、１５個以下、１６個以下、１７個以下、１８個以下、１９個以下、２０個以下、２１個以下、２２個以下、２３個以下、２４個以下、２５個以下、２６個以下、２７個以下、２８個以下、２９個以下、又は３０個以下の天然のリン酸結合）。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然のリン酸結合を含まない。

いくつかの実施形態では、本開示は、少なくともいくつかの場合では、特に、５’及び／又は３’末端でのＳｐのヌクレオチド間結合は、オリゴヌクレオチド安定性を改善し得ることを実証する。いくつかの実施形態では、本開示は、特に、天然のリン酸結合及び／又はＲｐのヌクレオチド間結合が、系からのオリゴヌクレオチドの除去を改善し得ることを実証する。当業者によって理解される通り、当技術分野で知られる様々なアッセイが、本開示に従ってそのような特性を評価するために利用され得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、ドメイン、サブドメイン等）におけるそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各々は、独立して、Ｓｐ又はＲｐである。いくつかの実施形態では、高いレベルは、本明細書で説明されている通りのＳｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部におけるそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数（例えば、約１～５個（例えば、約１、２、３、４、又は５個））は、Ｒｐである。

いくつかの実施形態では、ある特定の例に示される通り、オリゴヌクレオチド又はその一部は、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含み、その各々は、任意選択的に且つ独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部における負に荷電していないヌクレオチド間結合の数は、約１～１０、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０である。いくつかの実施形態では、この数は、約１である。いくつかの実施形態では、この数は、約２である。いくつかの実施形態では、この数は、約３である。いくつかの実施形態では、この数は、約４である。いくつかの実施形態では、この数は、約５である。いくつかの実施形態では、この数は、約６である。いくつかの実施形態では、この数は、約７である。いくつかの実施形態では、この数は、約８である。いくつかの実施形態では、この数は、約９である。いくつかの実施形態では、この数は、約１０である。いくつかの実施形態では、２つ以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、連続している。いくつかの実施形態では、どの２つの負に荷電していないヌクレオチド間結合も、連続していない。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部における全ての負に荷電していないヌクレオチド間結合は、連続している（例えば、３つの連続した負に荷電していないヌクレオチド間結合）。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は２個以上（例えば、約２、約３、約４個等）の連続した負に荷電していないヌクレオチド間結合は、オリゴヌクレオチド又はその一部の３’末端にある。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部の最後の２つ、又は３つ、又は４つのヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合ではない少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部の最後の２つ、又は３つ、又は４つのヌクレオチド間結合は、ｎ００１ではない少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部の最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部の最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部の最初の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその一部の最後の２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御され、１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御され、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御され、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの最初の２つのヌクレオシド間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、最後の２つのヌクレオシド間のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、両方が、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の追加のヌクレオチド間結合を含み、例えば、その１つは、標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドに対して－１及び－２位のヌクレオシド間にある（標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドの３’側のすぐ隣の２つのヌクレオシド）（例えば、．．．Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２．．．において、Ｎ_０は、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドであり、Ｎ_－１及びＮ_－２は、それぞれ－１及び－２位にある）。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。

本明細書で実証される通り、いくつかの実施形態では、ｎ００１等の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、改善された特性及び／又は活性を提供し得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおいて、各々が独立して、本明細書で説明されている通りの核酸塩基を含む２つのヌクレオシドに結合している５’末端ヌクレオチド間結合及び／又は３’末端ヌクレオチド間結合は、本明細書で説明されている通りの負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、各々が独立して、第１のドメインにおける２つのヌクレオシドに結合している最初の１つ又は複数（例えば、最初の１、２、及び／又は３つ）、及び／又は最後の１つ又は複数（例えば、最後の１、２、３、４、５、６又は７つ）のヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメインの最初のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメインの２つのヌクレオシドに結合する最後のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最後のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、各々が第２のドメインの２つのヌクレオシドに独立して結合する第２のドメインの中程におけるヌクレオチド間結合の１つ又は複数（例えば、４番目、５番目、及び６番目のヌクレオチド間結合の１つ又は複数）は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの２つのヌクレオシドに結合する１１番目のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドに結合していないが、その３’側のすぐ隣のヌクレオシドに結合しているヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、立体的に不規則である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、各々が第１のドメインの２つのヌクレオシドに独立して結合している第１のドメインの１つ又は複数のヌクレオチド間結合（例えば、４番目、５番目、６番目、７番目、及び８番目のヌクレオチド間結合の１つ又は複数）は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合ではない。いくつかの実施形態では、各々が第１のドメインの２つのヌクレオシドに独立して結合している第２のドメインの１つ又は複数のヌクレオチド間結合（例えば、１番目、２番目、３番目、７番目、８番目、９番目、１２番目、及び１３番目のヌクレオチド間結合の１つ又は複数）は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合ではない。いくつかの実施形態では、第２のドメインの２番目及び３番目のヌクレオチド間結合の一方又は両方は、負に荷電していないヌクレオチド間結合ではない。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合ではないヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、立体的に不規則なホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｒｐのキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、Ｓｐのキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。

一部の実施形態では、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの＋１１、＋９、＋５、－２、及び－５位での１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である（「＋」は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドからオリゴヌクレオチドの５’末端への計数であり、＋１位でのヌクレオチド間結合は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドと、その５’側で隣接するヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合であり（例えば、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’のＮ_１とＮ_０との間にあり、ここで、本明細書で説明されている通り、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドである）、「－」は、このヌクレオシドからオリゴヌクレオチドの３’末端向への計数であり、－１位でのヌクレオチド間結合は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドと、その３’側で隣接するヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合である（例えば、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’のＮ_－１とＮ_０との間にあり、ここで、本明細書で説明されている通り、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドである））。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの最初のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの最初及び最後のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋２１、＋２０、＋１８、＋１７、＋１６、＋１５、＋１４、＋１３、＋１２、＋１１、＋１０、＋６、＋５、＋４、及び－２位での１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド結合）である。いくつかの実施形態では、＋２４、＋２３、＋２２、＋１９、＋１６、＋１５、＋１４、＋１３、＋１２、＋１１、＋１０、＋６、＋５、＋４、－２、及び－５位での１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド結合）である。いくつかの実施形態では、＋２３、＋２２、＋１９、＋１６、＋１５、＋１４、＋１３、＋１２、＋１１、＋１０、＋６、＋５、＋４、及び－２位での１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド結合）である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの最初及び最後のヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド結合）である。いくつかの実施形態では、最初及び最後のヌクレオチド間結合、並びに＋２３、＋２２、＋１９、＋１６、＋１５、＋１４、＋１３、＋１２、＋１１、＋１０、＋６、＋５、＋４、及び－２位での１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド結合）である。いくつかの実施形態では、最初及び最後のヌクレオチド間結合は、両方とも、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、－２位でのヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－５位でのヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋５位でのヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋９位でのヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋１１位でのヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－２及び－５位でのヌクレオチド間結合のそれぞれは、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋５、－２、及び－５位でのヌクレオチド間結合のそれぞれは、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋１１、＋９、－２、及び－５位でのヌクレオチド間結合のそれぞれは、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋１１、＋９、＋５、－２、及び－５位でのヌクレオチド間結合のそれぞれは、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、１番目、１４番目、１６番目、２０番目、２６番目、及び２９番目のヌクレオチド間結合（別途指定されない限り、５’末端から）の１つ、又は複数、又はそれぞれは、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの最初のヌクレオチド間結合が、任意選択的に負に荷電していないヌクレオチド間結合であり得ることを除いて、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの５’側への負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、－２位を除いて、内部の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含まない。いくつかの実施形態では、第１のドメインの最初及び最後のヌクレオチド間結合の１方又は両方は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最初及び最後のヌクレオチド間結合の１方又は両方は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの最初及び最後のヌクレオチド間結合の１方又は両方は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第１のドメインの最初及び最後のヌクレオチド間結合の両方は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２のドメインの最初及び最後のヌクレオチド間結合の両方は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの最初及び最後のヌクレオチド間結合の両方は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐ、Ｓｐ、又はキラル制御されていない。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されていない。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されている。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されている。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されている。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、３’位でのイノシン、又はデオキシイノシン、又は２’－修飾されたイノシン（例えば、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＭＯＥ等の非－Ｈ部分で置き換えられた２’－ＯＨ）に結合しているヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）は、キラル制御されていないか又はキラル制御されており、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、これは、キラル制御されており、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、ヒポキサンチンを含むヌクレオシドの３’位に結合しているキラル制御されたＳｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）を含むオリゴヌクレオチド及びその組成物は、対応する立体的に不規則な又はＲｐのヌクレオチド間結合と比べて様々な利点（例えば、同一の又はより良好な特性及び／又は活性、製造効率の改善、及び／又は製造コストの低下等）を提供する。いくつかの実施形態では、ヒポキサンチンを含むヌクレオシドの３’位に結合しているキラル制御されたＳｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）を構築するプロセスを、より容易に（例えば、より高い試薬濃度、より小さい溶液量、より短い反応時間等）、及び／又はより低コストで（例えば、より容易に入手可能な材料）実施し得ることを観察した。いくつかの実施形態では、ヒポキサンチンを含むヌクレオシドの３’位に結合しているキラル制御されたＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド及びその組成物は、対応する立体的に不規則な又はＳｐのヌクレオチド間結合と比べて様々な利点（例えば、同一の又はより良好な特性及び／又は活性、製造効率の改善、及び／又は製造コストの低下等）を提供する。いくつかの実施形態では、ヒポキサンチンを含むヌクレオシドの３’位に結合しているキラル制御されたＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を構築するプロセスを、より容易に（例えば、より高い試薬濃度、より小さい溶液量、より短い反応時間等）、及び／又はより低コストで（例えば、より容易に入手可能な材料）実施し得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はより多く等）の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合に結合しているヌクレオシドは両方とも、独立して、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合の大部分（例えば、少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより多く）に結合しているヌクレオシドは両方とも、独立して、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、各天然のリン酸結合に結合しているヌクレオシドは両方とも、独立して、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、２’－修飾された糖は、二環式糖又は２’－ＯＲ修飾された糖であり、式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－修飾された糖は、独立して、二環式糖又は２’－ＯＲ修飾された糖であり、式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－修飾された糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖であり、式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖、又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－修飾された糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）と共に利用される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、天然のリン酸結合及び負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）を交互に含む。（例えば、ＷＶ－４３０４７を参照されたい）。

いくつかの実施形態では、－１及び－２位での１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－３、－２、－１、＋１、＋３、＋４、＋５、＋７、＋８、＋９、＋１０、＋１１、＋１２、＋１３、＋１６、＋１７、及び＋１８位での１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－３位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－２位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－１位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋１位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋３位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋４位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋５位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋７位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋８位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋９位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋１０位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋１１位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋１２位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋１３位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋１６位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋１７位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋１８位でのヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ただ１個のＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、これは、２個以下を含む。いくつかの実施形態では、これは、３個以下を含む。いくつかの実施形態では、これは、４個以下を含む。いくつかの実施形態では、これは、５個以下を含む。

いくつかの実施形態では、ｄＩの３’炭素に結合している負に荷電していないヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、ｄＩの３’炭素に結合している負に荷電していないヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、ｄＩの３’炭素に結合しているホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、ｄＩの３’炭素に結合しているｎ００１のヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、ｄＩの３’炭素に結合しているそれぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、ｄＩの３’炭素に結合しているそれぞれの中性のヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、ｄＩの３’炭素に結合しているそれぞれのホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、ｄＩの３’炭素に結合しているそれぞれのｎ００１は、独立して、Ｓｐである。

いくつかの実施形態では、組成物中の制御されたレベルのオリゴヌクレオチドは、所望のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、共通の塩基配列（例えば、目的のための所望の配列）を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドのうち、又は組成物中の全てのオリゴヌクレオチドのうち、所望のオリゴヌクレオチド（様々な形態（例えば、塩形態）で存在する場合があり且つ典型的にはキラル制御されていないヌクレオチド間結合でのみ異なる（同じ立体異性体の様々な形態がこの目的のために同じであるとみなされ得る））のレベルは、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは１００％、又は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％である。いくつかの実施形態では、レベルは、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、レベルは、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、レベルは、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、レベルは、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、レベルは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、レベルは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、レベルは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、レベルは、（ＤＳ）^ｎｃであるか又は少なくとも（ＤＳ）^ｎｃであり、ＤＳは、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％であり、ｎｃは、本開示で説明されている通りのキラル制御されたヌクレオチド間結合の数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、又はより多い）である。いくつかの実施形態では、レベルは、（ＤＳ）^ｎｃであるか又は少なくとも（ＤＳ）^ｎｃであり、ＤＳは、９５％～１００％である。

様々な型のヌクレオチド間結合が、所望のオリゴヌクレオチド特性及び／又は活性を達成するために、他の構造的要素（例えば、糖）と組み合わせて利用され得る。例えば、本開示は、オリゴヌクレオチドを設計する際、任意選択的に天然のリン酸結合及び天然の糖と共に、修飾されたヌクレオチド間結合及び修飾された糖を慣例的に利用する。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ又は複数の修飾された糖を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ又は複数の修飾された糖及び１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合（これらの１つ又は複数は、天然のリン酸結合である）を含むオリゴヌクレオチドを提供する。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、いくつかの天然のＲＮＡ糖を含む（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０以上、これらの２つ以上又は全ては、任意選択的に連続している）。いくつかの実施形態では、そのようなオリゴヌクレオチドは、一方又は両方の末端で、修飾された糖（例えば、２’修飾された糖（例えば、２’－Ｆ等）、及び／又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、２－ＯＭｅ、２－ＭＯＥ等））を含み、及び／又は様々な修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、負に荷電していないヌクレオチド間結合等）を含む。いくつかの実施形態では、５’末端に、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）のそのような２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）が存在する。いくつかの実施形態では、３’末端に、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上）のそのような２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）が存在する。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－修飾された糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、２’－ＯＲは、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲは、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲの各々は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、各２’－ＯＲは、２’－ＯＭｅである。

いくつかの実施形態では、様々なヌクレオチド間結合の安定性が評価される。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、オリゴヌクレオチド製造（例えば、固相オリゴヌクレオチド合成）に利用される様々な条件（例えば、試薬、溶媒、温度（いくつかの場合では、室温より高い温度）、切断条件、脱保護条件、精製条件等）に曝され、安定性が評価される。いくつかの実施形態では、安定なヌクレオチド間結合（例えば、１つ又は複数の条件及び／又はプロセスに曝された場合での、又は完全なオリゴヌクレオチド製造プロセスの後に、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％以下の分解を有するもの）は、様々なオリゴヌクレオチド組成物及び適用における利用のために選択される。

追加の化学的部分
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の追加の化学的部分を含む。様々な追加の化学的部分（例えば、標的化部分、炭水化物部分、脂質部分等）は、当技術分野で知られており、提供されるオリゴヌクレオチドの特性及び／又は活性（例えば、安定性、半減期、活性、送達、薬力学特性、薬物動態特性等）を調節するために本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、ある特定の追加の化学的部分は、中枢神経系の細胞を含むがこれに限定されない所望の細胞、組織、及び／又は器官へのオリゴヌクレオチドの送達を促進する。いくつかの実施形態では、ある特定の追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチドの内部移行を促進する。いくつかの実施形態では、ある特定の追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチド安定性を増大させる。いくつかの実施形態では、本開示は、様々な追加の化学的部分をオリゴヌクレオチドに組み込むための技術を提供する。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、小分子部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、小分子は、タンパク質（例えば受容体）のリガンドである。いくつかの実施形態では、小分子は、ポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、小分子は、ポリペプチドの阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分はペプチド部分（例えば、抗体）であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、核酸部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、新規の特性及び／又は活性を提供する。いくつかの実施形態では、核酸部分は、元のオリゴヌクレオチド鎖（コンジュゲーション前）又はその一部と、二重鎖又は他の二次構造を形成する。いくつかの実施形態では、核酸は、同一の又は異なる標的を標的とするオリゴヌクレオチドであるか、又はそれを含み、且つ同一の又は異なる機序を介して活性を発揮し得る。いくつかの実施形態では、核酸は、ＲＮＡｉ剤であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、ｍｉＲＮＡ剤であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、ＲＮアーゼＨ依存型であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、ｇＲＮＡであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、アプタマーであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、本明細書で説明されている通りの炭水化物部分であるか、又はそれを含む。多くの有用な薬剤（例えば、小分子、ペプチド、炭水化物、核酸剤等）は、本開示に従って、本明細書のオリゴヌクレオチドとコンジュゲートされ得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、参照オリゴヌクレオチド（例えば、追加の化学的部分を有しないが、他の点では同一である参照オリゴヌクレオチド）と比較して、組織への送達及び／又は組織中での活性の増大を示す追加の化学的部分を含む。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分の非限定的な例として、オリゴヌクレオチドに組み込まれた場合に１つ又は複数の特性を改善し得る炭水化物部分、標的化部分等が挙げられる。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、グルコース、ＧｌｕＮＡｃ（Ｎ－アセチルアミングルコサミン）、及びアニスアミド部分から選択される。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上の追加の化学的部分を含み得、追加の化学的部分は、同一であるか若しくは同一ではないか、又は同じ分類（例えば、炭水化物部分、糖部分、標的化部分等）のものであるか若しくは同じ分類のものではない。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、標的化部分である。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、炭水化物部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、脂質部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、例えば、シグマ受容体、アシアロ糖タンパク質受容体等の細胞受容体のためのリガンド部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、リガンド部分は、シグマ受容体のためのリガンド部分であり得るアニスアミド部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、リガンド部分は、アシアロ糖タンパク質受容体のためのリガンド部分であり得るＧａｌＮＡｃであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、肝臓への送達を促進する。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のリンカー、及び追加の化学的部分（例えば、標的化部分）を含み得、及び／又はキラル制御され得るか、若しくはキラル制御され得ず、及び／又は本明細書で説明されている通りの塩基配列及び／又は１つ若しくは複数の修飾及び／又は形式を有し得る。

当技術分野で知られる多くのものを含む様々なリンカー、炭水化物部分、及び標的化部分が、本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、炭水化物部分は、標的化部分である。いくつかの実施形態では、標的化部分は、炭水化物部分である。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、送達に好適な追加の化学的部分を含み、例えば、グルコース、ＧｌｕＮＡｃ（Ｎ－アセチルアミングルコサミン）、アニスアミド、又は

から選択される構造を含む。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、７である。いくつかの実施形態では、ｎは、８である。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、様々なオリゴヌクレオチドに組み込まれる様々な追加の化学的部分の例を含む、実施例に記載されるもののいずれかである。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにコンジュゲートされた追加の化学的部分は、中枢神経系の細胞にオリゴヌクレオチドを標的化し得る。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、細胞受容体リガンドを含むか、又はそれである。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、タンパク質結合体（例えば、細胞表面タンパク質に結合するもの）を含むか、又はそれである。そのような部分は特に、対応する受容体又はタンパク質を発現する細胞へのオリゴヌクレオチドの標的化された送達に有用であり得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの追加の化学的部分は、アニスアミド、又はその誘導体若しくは類似体を含み、シグマ１受容体等の特定の受容体を発現する細胞にオリゴヌクレオチドを標的化し得る。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、その標的を発現する体細胞及び／又は組織への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにコンジュゲートされた追加の化学的部分は、細胞にオリゴヌクレオチドを標的化し得る。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、任意選択的に置換されたフェニル、

（式中、ｎ’は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、それぞれの他の可変要素は、本開示で説明されている通りである）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｓは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｓは、ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｓは、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｓは、ＮＨＡｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｓは、ＮＨＣＯＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、ＮＨＡｃであり、且つＲ^５ｓは、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、ｐ－アニソイルであり、Ｒ^５ｓは、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、ＮＨＡｃであり、Ｒ^５ｓは、ｐ－アニソイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｓは、ＯＨであり、Ｒ^５ｓは、ｐ－アニソイルである。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、

から選択される。いくつかの実施形態では、ｎ’は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ’は、０である。いくつかの実施形態では、ｎ”は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ”は、２である。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）リガンドであるか、又はそれを含む。

いずれかの特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本開示は、ＡＳＧＰＲ１もマウスの海馬領域及び／又は小脳プルキンエ細胞層において発現されることが報告されていることを認める。http://mouse.brain-map.org/experiment/show/2048

様々な他のＡＳＧＰＲリガンドは、当技術分野で知られており、本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＧＰＲリガンドは、炭水化物である。いくつかの実施形態では、ＡＳＧＰＲリガンドは、ＧａｌＮａｃ又はその誘導体若しくは類似体である。いくつかの実施形態では、ＡＳＧＰＲリガンドは、Sanhueza et al.J.Am.Chem.Soc.,2017,139(9),pp 3528-3536で説明されているものである。いくつかの実施形態では、ＡＳＧＰＲリガンドは、ｍＡＭＩＤＹＡＬＡ ＥＴ ＡＬ．ｊ．ａＭ．ｃＨＥＭ．ｓＯＣ．，２０１２，１３４，ＰＰ １９７８－１９８１で説明されているものである。いくつかの実施形態では、ＡＳＧＰＲリガンドは、米国特許出願公開第２０１６０２０７９５３号で説明されているものである。いくつかの実施形態では、ＡＳＧＰＲリガンドは、例えば、米国特許出願公開第２０１６０２０７９５３号で開示されている置換－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール誘導体である。いくつかの実施形態では、ＡＳＧＰＲリガンドは、例えば、米国特許出願公開第２０１５０３２９５５５号で説明されているものである。いくつかの実施形態では、ＡＳＧＰＲリガンドは、例えば、米国特許出願公開第２０１５０３２９５５５号で開示されている置換－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３－ジオール誘導体である。いくつかの実施形態では、ＡＳＧＰＲリガンドは、米国特許第８８７７９１７号、米国特許出願公開第２０１６０３７６５８５号、米国特許第１００８６０８１号、又は同第８１０６０２２号で説明されているものである。これらの文書で説明されているＡＳＧＰＲリガンドは、参照により本明細書に組み込まれる。当業者は、ＡＳＧＰＲへの化学的部分の結合を評価するためのこれらの文書で説明されているものを含む様々な技術が当技術分野で知られており、本開示に従って利用され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＡＳＧＰＲリガンドにコンジュゲートしている。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＡＳＧＰＲリガンドを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、

（式中、各可変要素は、独立して、本開示で説明されている通りである）であるＡＳＧＰＲリガンドを含む。いくつかの実施形態では、Ｒは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、

であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、

であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、

であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、

であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、任意選択的に置換された

であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、

であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、

であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、

であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、

であるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、例えば、オリゴヌクレオチド標的細胞に結合し得る１つ又は複数の部分を含む。例えば、いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、１つ又は複数のタンパク質リガンド部分を含み、例えば、いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、各々が独立して、ＡＳＧＰＲリガンドである複数の部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｍｏｄ ００１及びＭｏｄ０８３の場合のように、追加の化学的部分は、３つのそのようなリガンドを含む。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、

（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、各－ＯＲ’は、－ＯＡｃであり、－Ｎ（Ｒ’）_２は、－ＮＨＡｃである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、

を含む。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、各－ＯＲ’は、－ＯＨであり、各－Ｎ（Ｒ’）_２は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、各－ＯＲ’は、－ＯＨであり、各－Ｎ（Ｒ’）_２は、－ＮＨＡｃである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、

を含む。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２－連結部位は、糖におけるＣ５連結部位として利用される。いくつかの実施形態では、環上の連結部位は、糖におけるＣ３連結部位として利用される。そのような部分は、例えば、

、例えば、

のホスホラミダイトを利用して導入され得る（当業者は、－ＯＨ、－ＮＨ_２－、－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ等のための保護基等の１つ又は複数の他の基が代わりに利用されてもよく、保護基は、場合によりオリゴヌクレオチド脱保護及び／又は切断工程の間、様々な好適な条件下で除去され得ることを理解する）。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２、３個、又はより多く（例えば、ただ３個）の

を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２、３個、又はより多く（例えば、ただ３個）の

を含む。いくつかの実施形態では、そのような部分の複製物は、本明細書で説明されている通りのヌクレオチド間結合（例えば、天然のホスフェート結合）によって連結されている。いくつかの実施形態では、５’末端にある場合には、－ＣＨ_２－連結部位は、－ＯＨに結合している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、

を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、

を含む。いくつかの実施形態では、各－ＯＲ’は、－ＯＡｃであり、－Ｎ（Ｒ’）_２は、－ＮＨＡｃである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、

を含む。特に、

は、同等の及び／又はより良好な活性及び／又は特性を有する

を導入するために利用され得る。いくつかの実施形態では、これは、同じ数の

に関して改善された調製効率及び／又は低いコスト（例えば、Ｍｏｄ００１と比較した場合）を提供する。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、本明細書（例えば、表１）で説明されているＭｏｄ基である。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、Ｍｏｄ００１である。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、Ｍｏｄ０８３である。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分（例えば、Ｍｏｄ基）は、オリゴヌクレオチドの残部に（例えば、リンカーを伴わずに）直接的にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチドの残部に、リンカーを介してコンジュゲートされている。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分（例えば、Ｍｏｄ基）は、直接的に及び／又はリンカーを介して、オリゴヌクレオチドの核酸塩基、糖、及び／又はヌクレオチド間結合に連結され得る。いくつかの実施形態では、Ｍｏｄ基は、直接的に又はリンカーを介して、糖に連結されている。いくつかの実施形態では、Ｍｏｄ基は、直接的に又はリンカーを介して、５’末端糖に連結されている。いくつかの実施形態では、Ｍｏｄ基は、直接的に又はリンカーを介して、５’炭素を介して５’末端糖に連結されている。例えば、表１における様々なオリゴヌクレオチドを参照されたい。いくつかの実施形態では、Ｍｏｄ基は、直接的に又はリンカーを介して、３’末端糖に連結されている。いくつかの実施形態では、Ｍｏｄ基は、直接的に又はリンカーを介して、３’炭素を介して３’末端糖に連結されている。いくつかの実施形態では、Ｍｏｄ基は、直接的に又はリンカーを介して、核酸塩基に連結されている。いくつかの実施形態では、Ｍｏｄ基は、直接的に又はリンカーを介して、ヌクレオチド間結合に連結されている。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｌ００１を介してオリゴヌクレオチド鎖の５’末端に連結されたＭｏｄ００１を含む。

当業者によって理解される通り、追加の化学的部分は、様々な位置（例えば、５’末端、３’末端、又は中程の位置（例えば、糖、塩基、ヌクレオチド間結合等））で、オリゴヌクレオチド鎖に連結され得る。いくつかの実施形態では、これは、５’末端で連結されている。いくつかの実施形態では、これは、３’末端で連結されている。いくつかの実施形態では、それは、中程のヌクレオチドで連結されている。

Ｍｏｄ０１２、Ｍｏｄ０３９、Ｍｏｄ０６２、Ｍｏｄ０８５、Ｍｏｄ０８６、及びＭｏｄ０９４を含むがこれらに限定されないある特定の追加の化学的部分（例えば、脂質部分、標的化部分、炭水化物部分）、並びにＬ００１、Ｌ００３、Ｌ００４、Ｌ００８、Ｌ００９、及びＬ０１０を含むがこれらに限定されない、オリゴヌクレオチド鎖に追加の化学的部分を連結するための様々なリンカーは、各々の追加の化学的部分及びリンカーが独立して参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されており、本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、ジゴキシゲニン若しくはビオチン、又はこれらの誘導体である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、リンカー（例えば、Ｌ００１ Ｌ００４、Ｌ００８）、及び／又は追加の化学的部分（例えば、Ｍｏｄ０１２、Ｍｏｄ０３９、Ｍｏｄ０６２、Ｍｏｄ０８５、Ｍｏｄ０８６、若しくはＭｏｄ０９４）を含む。いくつかの実施形態では、リンカー（例えば、Ｌ００１、Ｌ００３、Ｌ００４、Ｌ００８、Ｌ００９、Ｌ１１０等）は、Ｍｏｄ（例えば、Ｍｏｄ０１２、Ｍｏｄ０３９、Ｍｏｄ０６２、Ｍｏｄ０８５、Ｍｏｄ０８６、Ｍｏｄ０９４等）に連結されている。
Ｌ００１：－ＣＨ_２－連結部位で示される通りの、存在する場合には－ＮＨ－を介してＭｏｄに連結されており、及びリン酸結合（塩形態として存在し得、及びＯ又はＰＯとして示され得る－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）又はホスホロチオエート結合（塩形態として存在し得、及びホスホロチオエートがキラル制御されない場合には、＊として示され得るか；又はホスホロチオエートがキラル制御され、且つＳｐ配置を有する場合には、＊Ｓ、Ｓｐ、若しくはＳｐとして示され得るか、又はホスホロチオエートがキラル制御され、且つＲｐ配置を有する場合には、＊Ｒ、Ｒ、若しくはＲｐとして示され得る－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－Ｏ－）のいずれかを介して、オリゴヌクレオチド鎖の５’末端又は３’末端に連結された－ＮＨ－（ＣＨ_２）_６－リンカー（Ｃ６リンカー、Ｃ６アミンリンカー、又はＣ６アミノリンカーとしても知られる）。Ｍｏｄが存在しない場合には、Ｌ００１は、－ＮＨ－を介して－Ｈに連結されている；
Ｌ００３：

リンカー。いくつかの実施形態では、これは、もしあれば（Ｍｏｄがない場合、－Ｈ）、そのアミノ基を介してＭｏｄに連結されており、及び例えば、結合（例えば、リン酸結合（Ｏ又はＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御され得ないか、又はキラル制御され得る（Ｓｐ又はＲｐ）））を介してオリゴヌクレオチド鎖の５’末端又は３’末端に連結されている。
Ｌ００４：－ＮＨ（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２－（式中、－ＮＨ－は、Ｍｏｄ（－Ｃ（Ｏ）－を介して）又は－Ｈに連結されており、－ＣＨ_２－連結部位は、結合（例えば、ホスホジエステル（塩形態として存在し得、Ｏ又はＰＯとして示され得る－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）、ホスホロチオエート（塩形態として存在し得、ホスホロチオエートがキラル制御されない場合には、＊として示され得るか；又はホスホロチオエートがキラル制御され、且つＳｐ配置を有する場合には、＊Ｓ、Ｓｐ、若しくはＳｐとして示され得るか、又はホスホロチオエートがキラル制御され、且つＲｐ配置を有する場合には、＊Ｒ、Ｒ、若しくはＲｐとして示され得る－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－Ｏ－）、又はホスホロジチオエート（塩形態として存在し得、ＰＳ２又は：又はＤとして示され得る－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－Ｏ－）結合）を介してオリゴヌクレオチド鎖（例えば、３’末端で）に連結されている）の構造を有するリンカー。例えば、Ｌ００４の直前に付されたアスタリスク（例えば、＊Ｌ００４）は、その結合がホスホロチオエート結合であることを示し、Ｌ００４の直前にアスタリスクがなければ、その結合がホスホジエステル結合であることを示す。例えば、ｍＡＬ００４において終止するオリゴヌクレオチドにおいて、リンカーＬ００４は、ホスホジエステル結合を介して３’末端糖（２’－ＯＭｅ修飾され、核酸塩基Ａに連結されている）の３’位に連結され（－ＣＨ_２－部位を介して）、Ｌ００４リンカーは、－ＮＨ－を介して－Ｈに連結されている。同様に、１つ又は複数のオリゴヌクレオチドにおいて、Ｌ００４リンカーは、ホスホジエステル結合を介して３’末端糖の３’位に連結されており（－ＣＨ_２－部位を介して）、Ｌ００４は、－ＮＨ－を介して、例えば、Ｍｏｄ０１２、Ｍｏｄ０８５、Ｍｏｄ０８６等に連結されている。
Ｌ００８：－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_９－（式中、－Ｃ（Ｏ）－は、Ｍｏｄ（－ＮＨ－を介して）又は－ＯＨ（Ｍｏｄが示されない場合）に連結されており、－ＣＨ_２－連結部位は、結合（例えば、ホスホジエステル（塩形態として存在し得、Ｏ又はＰＯとして示され得る－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）、ホスホロチオエート（塩形態として存在し得、ホスホロチオエートがキラル制御されない場合には、＊として示され得るか；又はホスホロチオエートがキラル制御され、且つＳｐ配置を有する場合には、＊Ｓ、Ｓｐ、若しくはＳｐとして示され得るか、又はホスホロチオエートがキラル制御され、且つＲｐ配置を有する場合には、＊Ｒ、Ｒ、若しくはＲｐとして示され得る－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－Ｏ－）、又はホスホロジチオエート（塩形態として存在し得、ＰＳ２又は：又はＤとして示され得る－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－Ｏ－）結合）を介してオリゴヌクレオチド鎖（例えば、５’末端で）に連結されている）の構造を有するリンカー。例えば、５’－Ｌ００８ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ－３’の配列を有し、ＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸ ＸＸＸＸＸＸＸＸ（式中、Ｎは、塩基であり、Ｏは、天然のリン酸ヌクレオチド間結合であり、Ｘは、立体的に不規則なホスホロチオエートである）の立体化学／結合を有する例となるオリゴヌクレオチドにおいて、Ｌ００８は、－Ｃ（Ｏ）－を介して－ＯＨに連結されており、及びリン酸結合（「立体化学／結合」においてＯとして示される）を介してオリゴヌクレオチド鎖の５’末端に連結されており；５’－Ｍｏｄ０６２Ｌ００８ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ－３’の配列を有し、ＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸ ＸＸＸＸＸＸＸＸ（式中、Ｎは、塩基である）の立体化学／結合を有する別の例となるオリゴヌクレオチドにおいて、Ｌ００８は、－Ｃ（Ｏ）－を介してＭｏｄ０６２に連結されており、リン酸結合（「立体化学／結合」においてＯとして示される）を介してオリゴヌクレオチド鎖の５’末端に連結連結されている。
Ｌ００９：－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－。いくつかの実施形態では、Ｌ００９が、Ｍｏｄを伴わずにオリゴヌクレオチドの５’末端に存在する場合には、Ｌ００９の一方の端は、－ＯＨに連結されており、他方の端は、例えば、結合（例えば、リン酸結合（Ｏ又はＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御され得ないか、又はキラル制御され得る（Ｓｐ又はＲｐ）））を介して、オリゴヌクレオチド鎖の５’－炭素に連結されている。
Ｌ０１０：

。Ｌ０１０は、他の部分、例えば、Ｌ０２３、Ｌ０１０、オリゴヌクレオチド鎖などに、様々な結合（例えば、ｎ００１；示されない場合には、典型的にはリン酸）を介して連結する。他の部分が存在しない場合には、Ｌ０１０は、－ＯＨに結合している。例えば、ＷＶ－３９２０２において、Ｌ０１０は、ｎ００１Ｒと共に利用されて、Ｌ０１０ｎ００１Ｒを形成し、これは

の構造を有しており、式中、結合リンの構成は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、複数のＬ０１０ｎ００１Ｒが利用され得る。例えば、ＷＶ－３９２０２は、下記の構造：

を有するＬ０２３Ｌ０１０ｎ００１ＲＬ０１０ｎ００１ＲＬ０１０ｎ００１Ｒ（これは、オリゴヌクレオチド鎖の５’－末端の５’－炭素に結合しており、各結合リンは、独立して、Ｒｐである）を含む；
Ｍｏｄ０１２（いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－は、Ｌ００１、Ｌ００４、Ｌ００８等のリンカーの－ＮＨ－に連結する）：

；
Ｍｏｄ０３９（いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－は、Ｌ００１、Ｌ００３、Ｌ００４、Ｌ００８、Ｌ００９、Ｌ１１０等のリンカーの－ＮＨ－に連結する）：

Ｍｏｄ０６２（いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－は、Ｌ００１、Ｌ００３、Ｌ００４、Ｌ００８、Ｌ００９、Ｌ１１０等のリンカーの－ＮＨ－に連結する）：

；
Ｍｏｄ０８５（いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－は、Ｌ００１、Ｌ００３、Ｌ００４、Ｌ００８、Ｌ００９、Ｌ１１０等のリンカーの－ＮＨ－に連結する）：

；
Ｍｏｄ０８６（いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－は、Ｌ００１、Ｌ００３、Ｌ００４、Ｌ００８、Ｌ００９、Ｌ１１０等のリンカーの－ＮＨ－に連結する）：

；
Ｍｏｄ０９４（いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合に連結するか、又は結合（例えば、リン酸結合、ホスホロチオエート結合（任意選択的にキラル制御される）等）を介してオリゴヌクレオチドの５’末端又は３’末端に連結する）。例えば、５’－ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊Ｎ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮＭｏｄ０９４－３’の配列を有し、ＸＸＸＸＸ ＸＸＸＸＸ ＸＸＸＸＸ ＸＸＯ（式中、Ｎは、塩基である）の立体化学／結合を有する例となるオリゴヌクレオチドにおいて、Ｍｏｄ０９４は、リン酸基（下記に示されず、塩形態として存在し得；「立体化学／結合」

において「Ｏ」として示される）を介してオリゴヌクレオチド鎖の３’末端（３’末端糖の３’－炭素）に連結されている：

。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分（例えば、リンカー、脂質、可溶化基、コンジュゲート基、標的化基、及び／又は標的化リガンド）は、国際公開第２０１２／０３０６８３号又は同第２０２１／０３０７７８号で説明されているものである。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、国際公開第２０１２／０３０６８３号、同第２０２１／０３０７７８号、同第２０１９１１２４８５号，米国特許出願公開第２０１７０３６２２７０号、国際公開第２０１８１５６０５６号、又は同第２０１８０５６８７１号、同第２０２１／０３０７７８号、同第２０２０／１５４３４４号、同第２０２０／１５４３４３号、同第２０２０／１５４３４２号、同第２０２０／１６５０７７号、同第２０２０／２０１４０６号、同第２０２０／２１６６３７号、又は同第２０２０／２５２３７６号で説明されている化学的構造（例えば、リンカー、脂質、可溶化基、及び／又は標的化リガンド）を含む。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、米国特許第５，６８８，９４１号；同第６，２９４，６６４号；同第６，３２０，０１７号；同第６，５７６，７５２号；同第５，２５８，５０６号；同第５，５９１，５８４号；同第４，９５８，０１３号；同第５，０８２，８３０号；同第５，１１８，８０２号；同第５，１３８，０４５号；同第６，７８３，９３１号；同第５，２５４，４６９号；同第５，４１４，０７７号；同第５，４８６，６０３号；同第５，１１２，９６３号；同第５，５９９，９２８号；同第６，９００，２９７号；同第５，２１４，１３６号；同第５，１０９，１２４号；同第５，５１２，４３９号；同第４，６６７，０２５号；同第５，５２５，４６５号；同第５，５１４，７８５号；同第５，５６５，５５２号；同第５，５４１，３１３号；同第５，５４５，７３０号；同第４，８３５，２６３号；同第４，８７６，３３５号；同第５，５７８，７１７号；同第５，５８０，７３１号；同第５，４５１，４６３号；同第５，５１０，４７５号；同第４，９０４，５８２号；同第５，０８２，８３０号；同第４，７６２，７７９号；同第４，７８９，７３７号；同第４，８２４，９４１号；同第４，８２８，９７９号；同第５，５９５，７２６号；同第５，２１４，１３６号；同第５，２４５，０２２号；同第５，３１７，０９８号；同第５，３７１，２４１号；同第５，３９１，７２３号；同第４，９４８，８８２号；同第５，２１８，１０５号；同第５，１１２，９６３号；同第５，５６７，８１０号；同第５，５７４，１４２号；同第５，５７８，７１８号；同第５，６０８，０４６号；同第４，５８７，０４４号；同第４，６０５，７３５号；同第５，５８５，４８１号；同第５，２９２，８７３号；同第５，５５２，５３８号；同第５，５１２，６６７号；同第５，５９７，６９６号；同第５，５９９，９２３号；同第７，０３７，６４６号；同第５，５８７，３７１号；同第５，４１６，２０３号；同第５，２６２，５３６号；同第５，２７２，２５０号；又は同第８，１０６，０２２号で説明されている追加の化学的部分（例えば、標的化基、コンジュゲート基等）及び／又は修飾（例えば、核酸塩基、糖、ヌクレオチド間結合等の修飾）を含む。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分（例えば、Ｍｏｄ）は、リンカーを介して連結されている。様々なリンカー、例えば、タンパク質（例えば、抗体薬物コンジュゲートを形成する抗体を伴う）、核酸等との様々な部分のコンジュゲーションのために利用されるものが当技術分野で利用可能であり、本開示に従って利用され得る。ある特定の有用なリンカーは、各々のリンカー部分が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されている。いくつかの実施形態では、リンカーは、非限定的な例として、Ｌ００１、Ｌ００４、Ｌ００９、又はＬ０１０である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、リンカーを含むが、リンカー以外の追加の化学的部分を含まない。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、リンカーを含むが、リンカー以外の追加の化学的部分を含まず、リンカーは、Ｌ００１、Ｌ００４、Ｌ００９、又はＬ０１０である。いくつかの実施形態では、リンカーは、本明細書で説明されている通りのヌクレオチド間結合の構造を有する部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、リンカー中のそのような部分は、２つのヌクレオシドを連結しない。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｌの構造を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、二価である。いくつかの実施形態では、リンカーは、多価である。いくつかの実施形態では、リンカーは、２つ以上の追加の化学的部分を、本明細書で説明されている通りのオリゴヌクレオチドに連結し得ない。例えば、いくつかの実施形態では、１個、又は２個、又は３個、又はより多くの追加の化学的部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ部分）は、多価リンカー部分を介して、オリゴヌクレオチド鎖に（例えば、５’末端で）連結されている。

いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、例えば、系、細胞、組織、器官、対象等に投与された後、オリゴヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチド鎖）の残部から切断される。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、ある特定の細胞への送達を促進し、増大させ、及び／又は加速し、オリゴヌクレオチドのそのような細胞への送達の後、追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチドから切断される。いくつかの実施形態では、リンカー部分は、望ましい位置（例えば、ある特定の型の細胞、リソソーム等の細胞内区画等の中）及び／又はタイミングで切断され得る１つ又は複数の切断可能な部分を含む。いくつかの実施形態では、切断可能な部分は、ポリペプチド（例えば、ヌクレアーゼ等の酵素）によって選択的に切断される。多くの有用な切断可能な部分及び切断可能なリンカーが、報告されており、本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、切断可能な部分は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステル、ジスルフィド、カルバマート等から選択される１つ又は複数の官能基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、国際公開第２０１２／０３０６８３号、同第２０２１／０３０７７８号、同第２０２０／１５４３４４号、同第２０２０／１５４３４３号、同第２０２０／１５４３４２号、同第２０２０／１６５０７７号、同第２０２０／２０１４０６号、同第２０２０／２１６６３７号、又は同第２０２０／２５２３７６号で説明されている通りである。

本明細書で実証される通り、提供される技術は、いくつかの実施形態では、望ましく及び／又は必要であると報告された特定の構造的要素（例えば、修飾、結合配置、及び／又はパターン等）（例えば、国際公開第２０１９／２１９５８１号に報告されるもの）を利用することなく、高いレベルの活性及び／又は所望の特性を提供し得るが、ある特定のそのような構造的要素は、本開示に従って様々な他の構造的要素と組み合わせてオリゴヌクレオチドに組み込まれ得る。例えば、いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、３’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでにより少ないヌクレオシドを有し、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、報告によれば、好ましくなかったか又は許容されなかった１つ又は複数の位置で１つ又は複数のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有し、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、報告によれば、好ましくなかったか又は許容されなかった１つ又は複数の位置で１つ又は複数のＳｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有し、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、報告によれば、好ましくなかったか又は許容されなかった１つ又は複数の位置で１つ又は複数のＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有し、及び／又は報告によればある特定のオリゴヌクレオチド特性及び／又は活性に好ましいか又は必要となるものと比較して１つ又は複数の位置で異なる修飾（例えば、ヌクレオチド間結合修飾、糖修飾等）及び／又は立体化学を含有する（例えば、２’－ＭＯＥの存在、ある特定の位置でのホスホロチオエート結合の非存在、ある特定の位置でのＳｐのホスホロチオエート結合の非存在、及び／又はある特定の位置でのＲｐのホスホロチオエート結合の非存在は、報告によれば、ある特定のオリゴヌクレオチド特性及び／又は活性に好ましいか又は必要となり；本明細書で実証される通り、提供される技術は、２’－ＭＯＥを利用することなく、１つ若しくは複数のそのようなある特定の位置でホスホロチオエート結合を避けることなく、１つ若しくは複数のそのようなある特定の位置でＳｐのホスホロチオエート結合を避けることなく、及び／又は１つ若しくは複数のそのようなある特定の位置でＲｐのホスホロチオエート結合を避けることなく、所望の特性及び／又は高い活性を提供し得る）。或いは又は加えて、提供されるオリゴヌクレオチドは、ある特定の修飾（例えば、塩基修飾、糖修飾（例えば、２’－Ｆ）、結合修飾（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合）、追加の部分等）の利用等、並びにそのレベル、パターン、及び組み合わせ等の以前に認識されなかった構造的要素を組み込む。

例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでに、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個以下のヌクレオシドを含有する。

或いは又は加えて、本明細書で説明されている通り（例えば、ある特定の実施例に示される）、３’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの構造的要素に関して、いくつかの実施形態では、３’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでのヌクレオチド間結合の約５０％～１００％（例えば、約又は少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％）は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間結合であり、これは任意選択的にキラル制御される。いくつかの実施形態では、３’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでの１、２、又は３個以下のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合はどれも、天然のリン酸結合ではない。いくつかの実施形態では、１個以下のそのようなヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、２個以下のそのようなヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、３個以下のそのようなヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエート又は負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）である。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、３’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでの１、２、又は３個以下のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドにその糖の３’位（－１位とみなされる）で結合しているヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、３’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでで唯一のＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドに対して－３位のヌクレオチド間結合（例えば、．．．Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２Ｎ_－３．．．に関して、Ｎ_－２及びＮ_－３を連結するヌクレオチド間結合、Ｎ_０は、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドである）は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合ではない。いくつかの実施形態では、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドに対して－６位のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合ではない。いくつかの実施形態では、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドに対して－４及び／又は－５位のヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）であるか、又は独立して、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－１、－３、－４、－５、及び－６位の１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、Ｓｐのヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－１、－３、－４、－５、及び－６位の１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－４及び／又は－５位のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、Ｒｐのヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－４及び／又は－５位のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。多くの実施形態では、１、２、３、４、又は５個以下のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。

或いは又は加えて、本明細書で説明されている通り（例えば、ある特定の実施例に示される）、いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでのヌクレオチド間結合の約５０％～１００％（例えば、約又は少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間結合であり、これは任意選択的にキラル制御される。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの０個、又は１、２、若しくは３個以下のヌクレオチド間結合は、修飾されたヌクレオチド間結合ではない。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの０個、又は１、２、若しくは３個以下のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合ではない。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの０個、又は１、２、若しくは３個以下のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合ではない。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの１、２、又は３個以下のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合はどれも、天然のリン酸結合ではない。いくつかの実施形態では、１個以下のそのようなヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、２個以下のそのようなヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、３個以下のそのようなヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエート又は負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）である。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに２、３、又は４個の連続したヌクレオチド間結合は存在せず、各々は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合ではない。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに２、３、又は４個の連続したヌクレオチド間結合は存在せず、各々は、キラル制御され、且つＳｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合ではない。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの０個、又は１、２、３、４、若しくは５個以下のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドにその糖の５’位（＋１位とみなされる）で結合しているヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これは、３’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでで唯一のＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドに対して＋５位のヌクレオチド間結合（例えば、．．．Ｎ_＋５Ｎ_＋４Ｎ_＋３Ｎ_＋２Ｎ_＋１Ｎ_０．．．に関して、Ｎ_＋４及びＮ_＋５を連結するヌクレオチド間結合、Ｎ_０は、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドである）は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合ではない。いくつかの実施形態では、＋１１位のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合ではない。いくつかの実施形態では、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドに対して＋６～＋８位の１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間結合であり、任意選択的にキラル制御される。いくつかの実施形態では、これらの各々は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、これらの各々は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドに対して＋６～＋８位の１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、任意選択的にキラル制御される。いくつかの実施形態では、＋６、＋７、＋８、＋９、及び＋１１位の１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、Ｒｐのヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋６、＋７、＋８、＋９、及び＋１１位の１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに対して＋５、＋６、＋７、＋８、及び＋９位の１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、Ｓｐのヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに対して＋５、＋６、＋７、＋８、及び＋９位の１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋５位のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋５位のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋６位のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋６位のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋７位のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋７位のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋８位のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋８位のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋９位のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋９位のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでのヌクレオチド間結合の少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、若しくは３２個、又は約５０％～１００％（例えば、約又は少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）は、それぞれ独立して、キラル制御され、且つＳｐのヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、若しくは３２個、又は約５０％～１００％（例えば、約又は少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）は、それぞれ独立して、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでのそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでのそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。

或いは又は加えて、本明細書で説明されている通り（例えば、ある特定の実施例で示されている通り）、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中の全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１５～４０％、２０～３０％、２５～３０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％は、独立して、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１５～４０％、２０～３０％、２５～３０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％は、独立して、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオシド中の１つ又は複数（例えば、約１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０個、又は約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの１つ又は複数（例えば、約１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０個、又は約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、＋３（Ｎ_＋４Ｎ_＋３の間）、＋４、＋６、＋８、＋９、＋１２、＋１４、＋１５、＋１７、及び＋１８位の１つ又は複数での１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、４個の天然のリン酸結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、５個の天然のリン酸結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、６個の天然のリン酸結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、７個の天然のリン酸結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、８個の天然のリン酸結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、９個の天然のリン酸結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、１０個の天然のリン酸結合が存在している。いくつかの実施形態では、３’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、３’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、１個の天然のリン酸結合が存在している。いくつかの実施形態では、－３位のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。

或いは又は加えて、本明細書で説明されている通り（例えば、ある特定の実施例で示されている通り）、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中の全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１５～４０％、２０～３０％、２５～３０％、３０～７０％、４０～７０％、４０～６５％、４０～６０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、若しくは６５％は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１５～４０％、２０～３０％、２５～３０％、３０～７０％、４０～７０％、４０～６５％、４０～６０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、若しくは６５％は、独立して、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオシド中の１つ又は複数（例えば、約１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、１０～３０、１０～２５、１０～２０、１０～１５個、又は約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの１つ又は複数（例えば、約１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、１０～３０、１０～２５、１０～２０、１０～１５個、又は約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋１（Ｎ_＋１Ｎ_０の間）、＋２、＋５、＋６、＋７、＋８、＋１１、＋１４、＋１５、＋１６、＋１７、＋１９、＋２０、＋２１、及び＋２２位の１つ又は複数での１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、５個以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、１０個以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、１１個以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、１２個以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、１３個以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、１４個以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、１５個以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、３’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、１個のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、３’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、２個のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、３’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、３個のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、－１，－４、及び－５位の１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されている。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の約又は少なくとも約８０％、８５％、９０％、若しくは９５％は、独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐである。

或いは又は加えて、本明細書で説明されている通り（例えば、ある特定の実施例で示されている通り）、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中の全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１０％～２０％、１０％～１５％、１５～４０％、１５％～３５％、１５％～３０％、１５％～２５％、１５％～２０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１０％～２０％、１０％～１５％、１５～４０％、１５％～３５％、１５％～３０％、１５％～２５％、１５％～２０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％は、それぞれ独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオシド中の１つ又は複数（例えば、約１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０個、又は約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの１つ又は複数（例えば、約１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０個、又は約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、＋５（Ｎ_＋５Ｎ_＋４の間）、＋１０、＋１３、又は＋２３位の１つ、又は複数、又は全てでの１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、２個以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、３個以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、４個以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、５’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、５個以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、３’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでの１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、３’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、１個の負に荷電していないヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、３’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、２個以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、３’から標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドまでに、２個の負に荷電していないヌクレオチド間結合が存在している。いくつかの実施形態では、－２及び－６位の一方又は両方のヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、ｄＩの３’炭素に結合しているそれぞれのｎ００１が、独立して、Ｒｐであることを除いて、それぞれのｎ００１は、独立して、Ｓｐである。

ＡＤＡＲ
特に、提供される技術は、ＡをＩに変換することによる標的アデノシンの修飾／編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び／又は標的核酸とオリゴヌクレオチドによって形成される二重鎖は、タンパク質（例えば、ＡＤＡＲタンパク質）と相互作用する。いくつかの実施形態では、そのようなタンパク質は、アデノシン修飾活性を含み、標的核酸中の標的アデノシンを修飾し得、例えば、これをイノシンに変換する。

ＡＤＡＲタンパク質は、様々な細胞、組織、器官、及び／又は生物において天然に発現されるタンパク質である。いくつかのＡＤＡＲタンパク質（例えば、ＡＤＡＲ１及びＡＤＡＲ２）は、脱アミノ化によりアデノシンを編集して、アデノシンをイノシンに変換し得、翻訳中にＧ又はそれと同様に読まれることを含むいくつかの機能を提供し得ることが報告されている。ＡＤＡＲに媒介されるＲＮＡ編集の機構（例えば、脱アミノ化）が報告されている。例えば、ＡＤＡＲタンパク質は、ミスマッチを有する二本鎖ＲＮＡ基質上でアデノシンからイノシンへの変換を触媒することが報告される。当業者によって理解される通り、イノシンは、細胞における翻訳及び／又はスプライシング機構によって、グアノシンとして認識され得る。従って、ＡＤＡＲは、核酸（例えば、プレｍＲＮＡ及びｍＲＮＡ基質）の機能的なアデノシンからグアノシンへの編集のために使用され得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ）における標的アデノシンのＡＤＡＲに媒介される編集のためのオリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。ＡＤＡＲに媒介されるＲＮＡ編集は、ＤＮＡ編集を超えるいくつかの利点を提供し得、例えば、送達は、Ｃａｓ９のような組換えタンパク質の発現を必要としないために単純化される。ＡＤＡＲ１及びＡＤＡＲ２の両方は内在性酵素であるため、オリゴヌクレオチドの細胞性送達のみで編集のために十分であり得る。オフターゲット作用は、たとえあったとしても一過的であり、ゲノムＤＮＡに変化をもたらさない。さらに、ＡＤＡＲに媒介される編集は、分裂終了細胞において使用され得、これは、修復のためのＨＤＲ鋳型を必要としない。３つの脊椎動物ＡＤＡＲ遺伝子が、共通の機能ドメインと共に報告されている(Nishikura Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Feb；17(2):83-96.；Nishikura Annu Rev Biochem. 2010；79:321-349.；Thomas and Beal Bioessays. 2017 Apr;39(4))。３つのＡＤＡＲの全てが、ｄｓＲＮＡ基質と接触し得るｄｓＲＮＡ結合ドメイン（ｄｓＲＢＤ）を含有する。いくつかのＡＤＡＲ１は、Ｚ－ＤＮＡ結合ドメインも含有する。ＡＤＡＲ１は、脳、肺、腎臓、肝臓、及び心臓等において著しく発現されることが報告されており、２つのアイソフォームで存在し得る。いくつかの実施形態では、アイソフォームｐ１５０は、インターフェロンによって誘導され得る一方で、アイソフォームｐ１１０は、構成的に発現され得る。いくつかの実施形態では、広範且つ構成的に発現されることが報告されているため、ｐ１１０を利用することが有利であり得る。ＡＤＡＲ２は、例えば、脳及び肺において高度に発現され得、核に排他的に局在されることが報告されている。ＡＤＡＲ３は、触媒的に不活性であり、脳にのみ発現されることが報告されている。組織発現における潜在的な相違は、治療標的を選択する際に考慮に入れられ得る。

ＡＤＡＲによるＲＮＡ編集のためのオリゴヌクレオチドの使用が報告されている。特に、本開示は、以前に報告された技術が一般に、１つ又は複数の欠点、例えば、低い安定性（例えば、天然のＲＮＡ糖を有するオリゴヌクレオチド）、低い編集効率、低い編集特異性（例えば、いくつかのＡが、オリゴヌクレオチドと実質的に相補的な標的核酸の一部において編集される）、ＡＤＡＲ認識／リクルートメントに関するオリゴヌクレオチドにおける特異的な構造、外来タンパク質（例えば、編集のために特異的な構造を有するオリゴヌクレオチド及び／又はその二重鎖（例えば、標的核酸との）を認識するように操作されたもの）等を有することを認識する。さらに、以前に報告された技術は通常、オリゴヌクレオチドが修飾されたヌクレオチド間結合の１つ又は複数のキラルの結合リンを含む場合には、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物を利用する。

例えば、様々な報告されたオリゴヌクレオチドは、ＡＤＡＲリクルートドメインを含有する。Merkle et al.,Nat Biotechnol. 2019 Feb;2019 Feb;37(2):133-138は、内在性転写物を転写するために内在性ヒトＡＤＡＲ２をリクルートする分子内ステムループである不完全な２０ｂｐのヘアピンＡＤＡＲリクルートドメインを含むオリゴヌクレオチドを開示した。Mali et al.,Nat Methods. 2019 Mar;16(3):239-242において報告されるオリゴヌクレオチドは、標的ｍＲＮＡにハイブリダイズする特異性ドメインに加えて、ＡＤＡＲ基質のＧｌｕＲ２プレ－メッセンジャーＲＮＡ配列又はＭＳ２ヘアピンを含有する。

ある特定の報告された編集手法は、外来又は操作されたタンパク質（例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系を利用するもの）を利用する。例えば、Komor et al.Nature 2016 volume533,pages420-424は、プログラム可能なＤＮＡ塩基エディターを作製するためにＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９と結合したデアミナーゼを開示した。これは、外来編集タンパク質において結合するため、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系及びガイドＲＮＡの両方の送達を必要とする。

特に、本開示は、以前のアデノシン編集技術が有する１つ、又は複数、又は全ての欠点を、例えば、本明細書で説明されている設計されたオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供することにより解決するための糖修飾、塩基修飾、ヌクレオチド間結合修飾、立体化学の制御、その様々なパターン等の１つ又は複数の特徴を含むオリゴヌクレオチドを提供する。例えば、本明細書で実証される通り、ＡＤＡＲリクルートループは、任意選択であり、提供される技術に要求とされない。

当業者によって理解される通り、そのような有用な特徴の１つ又は複数を利用して、以前の技術（例えば、各々のオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物が独立して参照により組み込まれる、国際公開第２０１６０９７２１２号、同第２０１７２２０７５１号、同第２０１８０４１９７３号、同第２０１８１３４３０１号で説明されているもの）におけるオリゴヌクレオチドを改善し得る いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている１つ又は複数の有用な特徴を以前に報告されたオリゴヌクレオチド塩基配列に適用することによる、以前の技術の改善を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、アデノシン編集に有用であり得る以前に報告されたオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物を使用する以前に報告されたアデノシン編集の、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を使用してそのような編集を実施することによる改善を提供する。

報告された通り、ＡＤＡＲタンパク質は、様々なアイソフォームを有し得る。例えば、ＡＤＡＲ１は、とりわけ、報告されたｐ１１０アイソフォーム及び報告されたｐ１５０アイソフォームを有する。いくつかの実施形態では、ある特定のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のアイソフォーム、いくつかの実施形態では、ｐ１１０及びｐ１５０の両方のアイソフォームにより高いレベルのアデノシン修飾（例えば、ＡからＩへの変換）を提供し得る一方で、立体的に不規則な組成物は、１つ又は複数のアイソフォーム（例えば、ｐ１１０）に関して低いレベルのアデノシン修飾を提供することが観察された。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＡＤＡＲ１のｐ１１０アイソフォームを発現するか又は含む系（例えば、細胞、組織、器官、生物、対象等）、特に、ｐ１５０アイソフォームと比較して高いレベルのＡＤＡＲ１のｐ１１０アイソフォームを発現するか若しくは含むもの、又はＡＤＡＲ１ ｐ１５０をまったく発現しないか若しくは低いレベルで発現するものにおけるアデノシン修飾に特に有用である。

いくつかの実施形態では、本開示は、構造中にステムループを必要としないシス作用性（ＣｉｓＡ）オリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基対形成を介して標的ｍＲＮＡとｄｓＲＮＡ構造を形成し得る。いくつかの実施形態では、形成されたｄｓＲＮＡ構造（任意選択的に二次的なミスマッチを有する）は、ＡＤＡＲ結合を促進し、従って、ＡＤＡＲに媒介される編集（例えば、標的アデノシンの脱アミノ化）を促進し得るバルジを含有する。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、ＬＳＬオリゴヌクレオチド又はＣＳＬオリゴヌクレオチドより短く、例えば、３２ｎｔ以下若しくは約３２ｎｔ、３１ｎｔ以下若しくは約３１ｎｔ、３０ｎｔ以下若しくは約３０ｎｔ、２９ｎｔ以下若しくは約２９ｎｔ、２８ｎｔ以下若しくは約２８ｎｔ、２７ｎｔ以下若しくは約２７ｎｔ、又は２６ｎｔ以下若しくは約２６ｎｔの長さであり、高い編集効率を提供し得る。

二重鎖化領域及び標的化領域
いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドであって、
二重鎖化領域；及び
標的化領域
を含み、
二重鎖化領域は、核酸と二重鎖を形成し得、及び
標的化領域は、標的アデノシンを含む標的核酸と二重鎖を形成し得る、
オリゴヌクレオチドを提供する。

いくつかの実施形態では、二重鎖化領域は、本明細書で説明されている通りの第１のドメインであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、標的化領域は、本明細書で説明されている通りの第２のドメインであるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、二重鎖化領域は、核酸と二重鎖を形成し得、この核酸は、標的核酸ではない。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域は、標的核酸と二重鎖を形成する。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域は、細胞等の系中で発現された核酸と二重鎖を形成する。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域は、オリゴヌクレオチド等の外来核酸と二重鎖を形成する。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域は、ＲＮＡ部分であるか又はそれを含む核酸と二重鎖を形成する。いくつかの実施形態では、形成された二重鎖は、ポリペプチド（例えば、ＡＤＡＲポリペプチド、例えば、ＡＤＡＲ１（ｐ１１０、又はｐ１５０、又は両方）、ＡＤＡＲ２等）により認識され得る。いくつかの実施形態では、形成された二重鎖は、ポリペプチド（例えば、ＡＤＡＲポリペプチド、例えば、ＡＤＡＲ１（ｐ１１０、又はｐ１５０、又は両方）、ＡＤＡＲ２等）をリクルートし得る。いくつかの実施形態では、形成された二重鎖は、ＡＤＡＲ１をリクルートする。いくつかの実施形態では、形成された二重鎖は、ＡＤＡＲ１ ｐ１１０をリクルートする。いくつかの実施形態では、形成された二重鎖は、ＡＤＡＲ１ ｐ１５０をリクルートする。いくつかの実施形態では、形成された二重鎖は、ＡＤＡＲ２をリクルートする。いくつかの実施形態では、形成された二重鎖は、ＡＤＡＲ１ ｐ１１０及びｐ１５０をリクルートする。いくつかの実施形態では、形成された二重鎖は、ＡＤＡＲ１及びＡＤＡＲ２をリクルートする。いくつかの実施形態では、形成された二重鎖は、ＡＤＡＲ１ ｐ１１０、ＡＤＡＲ ｐ１５０、及び／又はＡＤＡＲ２をリクルートする。いくつかの実施形態では、形成された二重鎖は、ＡＤＡＲ１ ｐ１１０及びｐ１５０、並びにＡＤＡＲ２をリクルートする。

いくつかの実施形態では、二重鎖化領域は、オリゴヌクレオチド（このオリゴヌクレオチドは、「二重鎖化オリゴヌクレオチド」と称され得る）と二重鎖を形成する。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾された核酸塩基、修飾された糖、及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドは、二重鎖化領域に相補的な二重鎖形成領域を含む。当業者が理解するように、多くの場合には、完全な相補性は必要ではなく、１つ又は複数のゆらぎ、バルジ、ミスマッチ等が十分に許容され得る。例えば、ＡＤＡＲ部分は、完全な相補性の二重鎖及び不完全な相補性の二重鎖の両方に結合し、及び／又はこれらを基質として利用することが報告されている。

二重鎖化領域及び／又は二重鎖形成領域は、様々な長さのものであり得る。いくつかの実施形態では、これらは、少なくとも１０個（例えば、約又は少なくとも約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個以上、約１０～２０、１０～２５、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～１００、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～４０、１４～５０、１４～１００、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～４０、１５～５０、１５～１００、１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～４０、１６～５０、１６～１００、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～４０、１７～５０、１７～１００、１８～２０、１８～２５、１８～３０、１８～４０、１８～５０、１８～１００、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～４０、１９～５０、１９～１００、２０～２５、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～１００個等）のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１０個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１１個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１２個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１３個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１４個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１５個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１６個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１７個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１８個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１９個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約２０個のヌクレオシドの長さである。

いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドは、二重鎖形成領域からなるか、又はそれから本質的になる。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドは、二重鎖形成領域に加えて、１つ又は複数の追加の領域をさらに含む。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドは、ステム－ループ領域（例えば、図３５で説明されている）を含む。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドは、二重鎖形成領域と、ステム－ループ構造とを含むか、又はこれらからなる。いくつかの実施形態では、ステム領域は、約又は少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個（例えば、約又は少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個以上、約４～１０、４～１５、４～２０、４～２５、４～３０、４～４０、４～５０、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、５～４０、５～５０、６～１０、６～１５、６～２０、６～２５、６～３０、６～４０、６～５０、７～１０、７～１５、７～２０、７～２５、７～３０、７～４０、７～５０、８～１０、８～１５、８～２０、８～２５、８～３０、８～４０、８～５０、９～１０、９～１５、９～２０、９～２５、９～３０、９～４０、９～５０、１０～１５、１０～２５、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～１００個等）の核酸塩基の長さである。いくつかの実施形態では、これは、約又は少なくとも約５個の核酸塩基の長さである。いくつかの実施形態では、これは、約又は少なくとも約６個の核酸塩基の長さである。いくつかの実施形態では、これは、約又は少なくとも約７個の核酸塩基の長さである。いくつかの実施形態では、これは、約又は少なくとも約８個の核酸塩基の長さである。いくつかの実施形態では、これは、約又は少なくとも約９個の核酸塩基の長さである。いくつかの実施形態では、これは、約又は少なくとも約１０個の核酸塩基の長さである。

いくつかの実施形態では、１つ又は複数の追加の領域は、ポリペプチド（例えば、ＡＤＡＲ１（ｐ１１０及び／又はｐ１５０）、及び／又はＡＤＡＲ２）のリクルートメント、及び／又これによる認識、及び／又はこれとの相互作用を促進し得、助長し得、容易にし得、及び／又は寄与し得る。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の追加の領域を含むオリゴヌクレオチドを二重鎖化するために、そのような追加の領域がない場合と比較して短い二重鎖形成領域を利用し得る。

いくつかの実施形態では、二重鎖領域と二重鎖化オリゴヌクレオチドとにより形成された二重鎖構造は、ポリペプチド（例えば、ＡＤＡＲ１（ｐ１１０及び／又はｐ１５０）、及び／又はＡＤＡＲ２）をリクルートし得る。いくつかの実施形態では、二重鎖構造は、国際公開第２０１６／０９７２１２号で説明されている通りのリクルート部分であるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の、本明細書で説明されている通りの糖、核酸塩基、及び／又はヌクレオチド間結合の修飾を含む。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の糖修飾を含む。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチド中の糖の大部分（本明細書で説明されている通り）、又は全ては、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない）から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の大部分（本明細書で説明されている通り）又は全ては、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、キラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合の大部分（本明細書で説明されている通り）又は全ては、独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個以上）の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む場合には、５’及び／又は３’末端での１つ又はいくつかのヌクレオチド間結合は、独立して、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’及び３’末端の両方でのいくつかのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）のヌクレオチド間結合は、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、３’末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５等）のヌクレオチド間結合は、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、例えばホスホロチオエートヌクレオチド間結合等の修飾されたヌクレオチド間結合の数を増加させることにより、例えば、より多くの天然のＤＮＡ／ＲＮＡ糖、２’－Ｆ修飾された糖等が、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合等の修飾されたヌクレオチド間結合に結合している場合には、編集効率を上昇させ得る。

いくつかの実施形態では、二重鎖化領域は、１つ又は複数の、本明細書で説明されている通りの糖、核酸塩基、及び／又はヌクレオチド間結合の修飾を含む。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域は、１つ又は複数（例えば、１～３０、１～２０、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く等）の、本明細書で説明されている通りの修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域中の糖の大部分（本明細書で説明されている通り）又は全ては、それぞれ独立して、本明細書で説明されている通りの修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない）から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域中の糖の約５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、５０％～９０％、５０％～８０％、６０％～９０％、６０％～８０％、７０％～９０％、７０％～８０％、又は約若しくは少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくはより多くは、それぞれ独立して、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、オリゴヌクレオチドの末端での１つ又は複数の糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、オリゴヌクレオチドの末端での１つ又は複数の糖は、独立して、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、オリゴヌクレオチドの末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの両方の末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）の糖は、それぞれ独立して、修飾された糖であり；例えば、いくつかのオリゴヌクレオチドでは、５’末端での３個以上の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖であり、３’末端での４個以上の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域は、１つ又は複数（例えば、１～３０、１～２０、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く等）の、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの５’及び／又は３’末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間結合であり、例えば、いくつかの実施形態では、それぞれ独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合、中性のヌクレオチド間結合、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合、ｎ００１、及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合から選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの５’末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間結合であり、オリゴヌクレオチドの３’末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、キラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合の大部分（本明細書で説明されている通り）又は全ては、独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、キラル修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域は、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個以上）の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む場合には、５’及び／又は３’末端での１つ又はいくつかのヌクレオチド間結合は、独立して、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合である いくつかの実施形態では、５’及び３’末端の両方でのいくつかのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）のヌクレオチド間結合は、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、３’末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５等）のヌクレオチド間結合は、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５等）の天然のリン酸結合の組み込みにより、編集効率が上昇する。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域中のヌクレオチド間結合の大部分（例えば、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、５０％～９０％、５０％～８０％、６０％～９０％、６０％～８０％、７０％～９０％、７０％～８０％、又や約若しくは少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより多く）は、独立して、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの末端での１つ又は複数の天然のリン酸結合（存在する場合）を除いて、二重鎖化領域中のそれぞれの他のヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合である。

いくつかの実施形態では、標的化領域は、本明細書で説明されている通りの編集領域であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、標的化領域は、本明細書で説明されている通りの５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’を含む。

いくつかの実施形態では、標的化領域は、１つ又は複数の、本明細書で説明されている通りの糖、核酸塩基、及び／又はヌクレオチド間結合の修飾を含む。いくつかの実施形態では、標的化領域は、１つ又は複数（例えば、１～３０、１～２０、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く等）の、本明細書で説明されている通りの修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、標的化領域中の糖の大部分（本明細書で説明されている通り）又は全ては、それぞれ独立して、本明細書で説明されている通りの修飾された糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない）から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、標的化領域中の糖の約５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、５０％～９０％、５０％～８０％、６０％～９０％、６０％～８０％、７０％～９０％、７０％～８０％、又は約若しくは少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくはより多くは、それぞれ独立して、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない）である。いくつかの実施形態では、標的化領域中の糖の約５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、５０％～９０％、５０％～８０％、６０％～９０％、６０％～８０％、７０％～９０％、７０％～８０％、又は約若しくは少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくはより多くは、それぞれ独立して、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、標的化領域中の糖の約５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、５０％～９０％、５０％～８０％、６０％～９０％、６０％～８０％、７０％～９０％、７０％～８０％、又は約若しくは少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくはより多くは、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、編集領域中の糖を除く標的化領域中のそれぞれの糖は、独立して、本明細書で説明されている通りの修飾された糖である。いくつかの実施形態では、編集領域中の糖を除く標的化領域中のそれぞれの糖は、独立して、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、編集領域中の糖を除く標的化領域中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、編集領域中の糖を除く標的化領域中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、編集領域中の糖を除く標的化領域中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、編集領域は、３つのヌクレオシドを含むか又はこれらからなり、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドは、この３つの中央である。いくつかの実施形態では、編集領域は、３つのヌクレオシドからなり、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドは、この３つの中央である。いくつかの実施形態では、編集領域は、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’を含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、オリゴヌクレオチドの末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）の糖は、独立して、修飾された糖である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、オリゴヌクレオチドの末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）の糖は、独立して、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、オリゴヌクレオチドの末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの両方の末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）の糖は、それぞれ独立して、修飾された糖であり；例えば、いくつかのオリゴヌクレオチドでは、５’末端での３個以上の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖であり、３’末端での４個以上の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、標的化領域は、１つ又は複数（例えば、１～３０、１～２０、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く等）の、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの５’及び／又は３’末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間結合であり、例えば、いくつかの実施形態では、それぞれ独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合、中性のヌクレオチド間結合、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合、ｎ００１、及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合から選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの５’末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間結合であり、オリゴヌクレオチドの３’末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、キラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合の大部分（本明細書で説明されている通り）又は全ては、独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、キラル修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、標的化領域は、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個以上）の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む場合には、５’及び／又は３’末端での１つ又はいくつかのヌクレオチド間結合は、独立して、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合である いくつかの実施形態では、５’及び３’末端の両方でのいくつかのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、５’末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５個等）のヌクレオチド間結合は、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、３’末端での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５等）のヌクレオチド間結合は、本明細書で説明されている通りの修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）である。いくつかの実施形態では、標的化領域での１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２～２０、２～１０、２～５、３～５等）の天然のリン酸結合の組み込みにより、編集効率が上昇する。いくつかの実施形態では、標的化域中のヌクレオチド間結合の大部分（例えば、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、５０％～９０％、５０％～８０％、６０％～９０％、６０％～８０％、７０％～９０％、７０％～８０％、又や約若しくは少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより多く）は、独立して、天然のリン酸結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの末端での１つ又は複数の天然のリン酸結合（存在する場合）を除いて、標的化領域中のそれぞれの他のヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合である。

いくつかの実施形態では、標的化領域は、標的核酸中の配列に相補的である。いくつかの実施形態では、核酸は、ＲＮＡであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、ＲＮＡである。いくつかの実施形態では、標的領域が相補的な標的核酸中の配列は、標的アデノシンを含む。当業者が理解するように、多くの場合には、完全な相補性は必要ではなく、１つ又は複数のゆらぎ、バルジ、ミスマッチ等が存在してもよい。

標的化領域は、様々な長さのものであり得る。いくつかの実施形態では、標的化領域は、少なくとも１０個（例えば、約又は少なくとも約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個以上、約１０～２０、１０～２５、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～１００、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～４０、１４～５０、１４～１００、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～４０、１５～５０、１５～１００、１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～４０、１６～５０、１６～１００、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～４０、１７～５０、１７～１００、１８～２０、１８～２５、１８～３０、１８～４０、１８～５０、１８～１００、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～４０、１９～５０、１９～１００、２０～２５、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～１００個等）のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１０個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１１個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１２個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１３個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１４個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１５個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１６個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１７個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１８個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約１９個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約２０個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約２１個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約２２個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約２３個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約２４個のヌクレオシドの長さである。いくつかの実施形態では、長さは、約又は少なくとも約２５個のヌクレオシドの長さである。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的化領域と、二重鎖化領域とを含み、標的化領域は、二重鎖化領域の３’側に存在している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的化領域と、二重鎖化領域とを含み、標的化領域は、二重鎖化領域の５’側に存在している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的化領域と、二重鎖化領域とからなり、標的化領域は、二重鎖化領域の３’側に存在している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的化領域と、二重鎖化領域とからなり、標的化領域は、二重鎖化領域の５’側に存在している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的化領域と、二重鎖化領域と、この標的化領域及び二重鎖化領域の間のリンカー領域とを含む。いくつかの実施形態では、リンカー領域は、オリゴヌクレオチド部分を含むか、又はそれである。

いくつかの実施形態では、二重鎖化領域と、標的化領域とを含むオリゴヌクレオチドは、他の核酸（例えば、二重鎖化オリゴヌクレオチド）と、二重鎖を含む複合体を形成する。いくつかの実施形態では、本開示は、二重鎖化領域及び標的化領域を含むオリゴヌクレオチドと、二重鎖化領域と二重鎖を形成する核酸とを含む二重鎖を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、二重鎖化領域及び標的化領域を含むオリゴヌクレオチドと、二重鎖化オリゴヌクレオチドとを含む二重鎖を提供する。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域及び標的化領域を含むオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が利用される（例えば、ＷＶ－４２７０７）。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域及び標的化領域を含むオリゴヌクレオチドのキラル制御されないオリゴヌクレオチド組成物が利用される。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が利用される（例えば、ＷＶ－４２７２４）。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオのキラル制御されないオリゴヌクレオチド組成物が利用される（例えば、ＷＶ－４２７２１）。

いくつかの実施形態では、二重鎖は、投与前に形成される。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域及び標的化領域を含むオリゴヌクレオチドと、これと二重鎖を形成する核酸（「二重鎖化核酸」と称され得る）とを別々に投与する。いくつかの実施形態では、二重鎖化領域及び標的化領域を含むオリゴヌクレオチドを、二重鎖化核酸（例えば、本明細書で説明されている様々な二重鎖化オリゴヌクレオチド）の前に投与するか、（単一若しくは複数の組成物で）同時に投与するか、又は後に投与する。いくつかの実施形態では、二重鎖化核酸は、細胞中に存在しており、及び／又は細胞により発現され得、そのため、直接投与する必要がない場合がある。

二重鎖化領域及び標的化領域を含むある特定のオリゴヌクレオチド、及び／又は二重鎖化核酸（例えば、二重鎖化オリゴヌクレオチド）、及び／又は使用が、例として、図３３、図３４、及び図３５等で説明されている。

いくつかの実施形態では、標的核酸は、ＲＮＡであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、標的核酸は、ｍＲＮＡであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、標的核酸中の標的アデノシンは、Ｉに編集される。

オリゴヌクレオチド及び組成物の作製
様々な方法を、オリゴヌクレオチド及び組成物の作製に利用し得、且つ本開示に従って利用し得る。例えば、従来のホスホラミダイト化学反応（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ及び－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２を含むホスホラミダイト）を利用して、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド及び組成物を調製し得、ある特定の試薬及びキラル制御された技術を利用して、例えば、各々の試薬及び方法が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されている通りキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を調製し得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及びその組成物のキラル制御された／立体選択的な調製は、例えば、単量体、二量体（例えば、分離からキラルに純粋な二量体）、単量体ホスホラミダイト、二量体ホスホラミダイト（例えば、分離からキラルに純粋な二量体）等の一部としての不斉補助剤の利用を含む。そのような不斉補助剤、単量体、二量体、及びホスホラミダイトの例は、各々の不斉補助剤、単量体、二量体、及びホスホラミダイトが独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、同第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されている。いくつかの実施形態では、不斉補助剤は、各々の不斉補助剤が独立して参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号のいずれかで説明されている不斉補助剤である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド合成サイクル、試薬、及び条件を含むキラル制御された調製技術は、各々のオリゴヌクレオチド合成方法、サイクル、試薬、及び条件が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、及び同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／０２２４７３号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２２３０７３号、同第２０１８／２２３０８１号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されている。

合成されると、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は通常、さらに精製される。好適な精製技術は、当業者によって広く知られ、行われており、各々の精製技術が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、及び同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、サイクルは、カップリング、キャップ付加、修飾、及びデブロッキングを含むか、又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、サイクルは、カップリング、キャップ付加、修飾、キャップ付加及びデブロッキングを含むか、又はそれらからなる。これらの工程は通常、それらが列挙される順序で実施されるが、いくつかの実施形態では、当業者によって理解される通り、ある特定の工程（例えば、キャップ付加及び修飾）の順序は、変更されてもよい。必要に応じて、当業者が多くの場合に合成において実施するように、１つ又は複数の工程は、変換、収率、及び／又は純度を改善するために繰り返され得る。例えば、いくつかの実施形態では、カップリングが繰り返されてもよく；いくつかの実施形態では、修飾（例えば、＝Ｏを導入するための酸化、＝Ｓを導入するための硫化等）が繰り返されてもよく；いくつかの実施形態では、カップリングが、Ｐ（ＩＩＩ）結合をある特定の条件下でより安定であり得るＰ（Ｖ）結合に変換させ得る修飾の後に繰り返され、カップリングの後、慣例的に、新たに形成されたＰ（ＩＩＩ）結合をＰ（Ｖ）結合に変換する修飾が行われる。いくつかの実施形態では、工程が繰り返される場合には、異なる条件が利用されてもよい（例えば、濃度、温度、試薬、時間等）。

提供されるオリゴヌクレオチドを製剤化し及び／又は例えば、様々な経路を介する対象への投与のための医薬組成物を調製するための技術、例えば、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、又は同第２０１８／２３７１９４号、及びこれらで引用される参考文献で説明されているものは、当技術分野で容易に利用可能であり、本開示に従って利用され得る。

提供されるオリゴヌクレオチドを製剤化し及び／又は例えば、様々な経路を介する対象への投与のための医薬組成物を調製するための技術、例えば、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、又は同第２０１８／２３７１９４号、及びこれらで引用される参考文献で説明されているものは、当技術分野で容易に利用可能であり、本開示に従って利用され得る。

いくつかの実施形態では、有用な不斉補助剤は、

の構造又はその塩を有しており、
式中、Ｒ^Ｃ１１は、－Ｌ^Ｃ１－Ｒ^Ｃ１であり、Ｌ^Ｃ１は、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－であり、Ｒ^Ｃ１は、Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）^３、－ＳＯ_２Ｒ、又は電子求引性基であり、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、それらの介在原子と合わせて、窒素原子に加えて０～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～１０員飽和環を形成する。いくつかの実施形態では、有用な不斉補助剤は、

の構造を有しており、式中、Ｒ^Ｃ１は、Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）_３、又は－ＳＯ_２Ｒであり、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、それらの介在原子と合わせて、窒素原子に加えて０～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～７員飽和環を形成する。形成される環は、任意選択的に置換された５員環である。いくつかの実施形態では、有用な不斉補助剤は、

の構造又はその塩を有している。いくつかの実施形態では、有用な不斉補助剤は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、有用な不斉補助剤は、ＤＰＳＥ不斉補助剤である。いくつかの実施形態では、不斉補助剤の純度又は立体化学的純度は、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも８５％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９６％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９７％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９８％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９９％である。

いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｃ１は、－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｃ１は、置換された－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｃ１は、一置換された－ＣＨ_２－である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ１は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ１は、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ１は、－ＳｉＲ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ１は、－ＳｉＰｈ_２Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ１は、－ＳＯ_２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｔ－ブチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ等の電子求引性基である。いくつかの実施形態では、電子求引性基Ｒ^Ｃ１基を含む不斉補助剤は、キラル制御された負に荷電していないヌクレオチド間結合、及び／又は天然のＲＮＡ糖に結合したキラル制御されたヌクレオチド間結合を調製するのに特に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、それらの介在原子と合わせて、窒素原子に加えてヘテロ原子を有しない任意選択的に置換された３～１０（例えば、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）員飽和環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、それらの介在原子と合わせて、窒素原子に加えてヘテロ原子を有しない任意選択的に置換された５員飽和環を形成する。

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｈ－Ｘ^Ｃ－Ｃ（Ｒ^Ｃ５）_２－Ｃ（Ｒ^Ｃ６）_２－ＳＨの構造又はその塩を有しており、式中、Ｘ^Ｃは、Ｏ又はＳであり、Ｒ^Ｃ５及びＲ^Ｃ６のそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りのＲである。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、単量体の調製に有用である。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、不斉補助剤として有用である。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、オリゴヌクレオチド合成で利用された場合に、結合リンにより窒素原子間で結合を形成する単量体の調製に特に有用である（例えば、ｓｍ０１、ｓｍ１８等を含む単量体）。いくつかの実施形態では、Ｘ^Ｃは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ^Ｃは、Ｓである。いくつかの実施形態では、１つのＲ^Ｃ５は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、１つのＲ^Ｃ６は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｈ－Ｘ^Ｃ－ＣＨＲ^Ｃ５－ＣＨＲ^Ｃ６－ＳＨの構造又はその塩を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ５は、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ５は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ６は、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ６は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ６は、メチルである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＨＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＨである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＨＳＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＨである。いくつかの実施形態では、１つのＲ^Ｃ５は、水素ではない。いくつかの実施形態では、１つのＲ^Ｃ６は、水素ではない。いくつかの実施形態では、１つのＲ^Ｃ５及び１つのＲ^Ｃ６は、これらの介在原子と合せて、０～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０（例えば、３～１５、３～１０、５～１０、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０）員の単環式、二環式、又は多環式の環を形成する いくつかの実施形態では、形成される環は、単環式である。いくつかの実施形態では、１つのＲ^Ｃ５及び１つのＲ^Ｃ６は、これらの介在原子と合せて、任意選択的に置換された４～８、４～７、５～８、５～７、４、５、６、７、又は８員の単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、形成された環は、飽和シクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、形成された環は、シクロヘキシル環である。いくつかの実施形態では、形成された環は、二環式である。いくつかの実施形態では、形成された環は、ヘテロ原子環原子を有しない。いくつかの実施形態では、それぞれの単環式環単位は、独立して、３～１０員であり、及び／又は独立して、飽和、部分不飽和、又は芳香族であり、且つ０～５個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、

又はその塩であり、式中、シクロヘキシル環は、任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、化合物は、

又はその塩であり、式中、シクロヘキシル環は、任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ_１～６脂肪族であり、例えば、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２である。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

又はその塩であり、式中、シクロヘキシル環は、任意選択的に置換されている。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び／又は組成物を調製する方法は、例えば、１つ又は複数のキラル制御されたヌクレオチド間結合を構築するために、本明細書で説明されている不斉補助剤を使用することを含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、ＤＰＳＥ不斉補助剤を使用して構築される。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、ＤＰＳＥ不斉補助剤を使用して構築される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、

又はその塩（式中、Ｒ^ＡＵは、本明細書で説明されている通りである）を使用して構築される。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御された負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）は、独立して、

又はその塩を使用して構築される。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、

又はその塩を使用して構築される。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＡＵは、任意選択的に置換されたＣ_１～２０、Ｃ_１～１０、Ｃ_１～６、Ｃ_１～５、又はＣ_１～４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＡＵは、任意選択的に置換されたＣ_１～２０、Ｃ_１～１０、Ｃ_１～６、Ｃ_１～５、又はＣ_１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＡＵは、任意選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＡＵは、フェニルである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のキラル制御されたヌクレオチド間結合は、ＰＳＭ不斉補助剤を使用して構築される。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御された負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）は、独立して、ＰＳＭ不斉補助剤を使用して構築される。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、ＰＳＭ不斉補助剤を使用して構築される。当業者によって理解される通り、不斉補助剤は、オリゴヌクレオチド調製のために、ホスホラミダイト（例えば、

（ＤＰＳＥホスホラミダイト）、

（式中、Ｒ^ＡＵは、独立して、本明細書で説明されている通りであり；Ｒ^ＡＵが－Ｐｈである場合には、ＰＳＭホスホラミダイトである）、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に置換された／保護されたヌクレオシド（例えば、オリゴヌクレオチド合成のために任意選択的に保護される）、又はその塩等である）において利用される場合が多い。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、

の構造を有する化合物又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＡＵは、任意選択的に置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＡＵは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、ヒポキサンチンを含む任意選択的に置換されたか又は保護されたヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に置換されたか又は保護されヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に置換されたか又は保護されたイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に置換されたか又は保護されたデオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に置換されたか又は保護された２’－Ｆイノシン（２’－ＯＨが２’－Ｆで置き換えられている）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に置換されたか又は保護された２’－ＯＲ修飾されたイノシン（２’－ＯＨが、本明細書で説明されている通りの２’－ＯＲ修飾（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）で置き換えられている）である。いくつかの実施形態では、ヒポキサンチンは、Ｏ^６保護されている。いくつかの実施形態では、ヒポキサンチンは、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ）_３（式中、Ｌは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－であり、それぞれのＲは、独立して、本明細書で説明されている通りであり、且つ－Ｈではない）で保護されたＯ^６である。いくつかの実施形態では、それぞれのＲは、独立して、Ｃ_１～６脂肪族及びフェニルから選択される任意選択的に置換された基である。いくつかの実施形態では、それぞれＲ’は、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ）_３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｍｅ）_３である。いくつかの実施形態では、（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｍｅ）_３により）Ｏ^６保護されたヒポキサンチンを含む化合物は、対応するＯ^６保護されていない化合物と比べて高い溶解度を有しており、本開示に従うオリゴヌクレオチド合成に利用される場合には、様々な利益及び利点を提供し得る。いくつかの実施形態では、

の構造又はその塩を有する化合物において、Ｒ^ＮＳは、（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｍｅ）_３により）Ｏ^６保護されたヒポキサンチンを含む いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、Ｏ^６保護されたイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、Ｏ^６保護されたデオキシイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、Ｏ^６保護された２’－Ｆイノシンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、Ｏ^６保護された２’－ＯＲ修飾されたイノシンであり、この２’－ＯＲ修飾は、本明細書で説明されている通りである（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）。特に、本開示は、そのような化合物は、オリゴヌクレオチド合成に十分な溶解度を有しており、且つオリゴヌクレオチド合成で利用され得、Ｏ^６保護を有しない対応する化合物は、効率的なオリゴヌクレオチド合成に十分な溶解度を有しない場合があるという認識を包含する。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－１－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－５－（６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－３－（（メチルジフェニルシリル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホールである。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－１－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－５－（６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホールである。いくつかの実施形態では、

の構造又はその塩を有する化合物において、Ｒ^ＮＳは、Ｏ^６保護されていないヒポキサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に置換されたか又は保護されたイノシンであり、ヒポキサンチンは、保護されていない。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に置換されたか又は保護されたデオキシイノシンであり、ヒポキサンチンは、保護されていない。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に置換されたか又は保護された２’－Ｆイノシンであり、ヒポキサンチンは、保護されていない。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に置換されたか又は保護された２’－ＯＲ修飾されたイノシンであり、ヒポキサンチンは、保護されておらず、この２’－ＯＲ修飾は、本明細書で説明されている通りである（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）。特に、本開示は、そのような化合物は、オリゴヌクレオチド合成に十分な溶解度を有しており、且つＯ^６を使用することなくオリゴヌクレオチド合成で利用され得るという認識を包含する。

いくつかの実施形態では、方法は、ＤＰＳＥ及び／又はＰＳＭホスホラミダイト又はその塩を供給することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、ＤＰＳＥ及び／又はＰＳＭホスホラミダイト又はその塩と、－ＯＨ（例えば、ヌクレオシド又はオリゴヌクレオチド鎖の５’－ＯＨ）とを接触させることを含む。当業者が理解する通り、接触させることを、リン結合が形成されるように様々な好適な条件下で実施し得る。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合の調製は、独立して、ＤＰＳＥ若しくはＰＳＭホスホラミダイト又はその塩と、－ＯＨ（例えば、ヌクレオシド又はオリゴヌクレオチド鎖の５’－ＯＨ）とを接触させることを含む。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合の調製は、独立して、ＤＰＳＥホスホラミダイト又はその塩と、－ＯＨ（例えば、ヌクレオシド又はオリゴヌクレオチド鎖の５’－ＯＨ）とを接触させることを含む。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御された負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）の調製は、独立して、ＰＳＭホスホラミダイト又はその塩と、－ＯＨ（例えば、ヌクレオシド又はオリゴヌクレオチド鎖の５’－ＯＨ）とを接触させることを含む。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合の調製は、独立して、ＰＳＭホスホラミダイト又はその塩と、－ＯＨ（例えば、ヌクレオシド又はオリゴヌクレオチド鎖の５’－ＯＨ）とを接触させることを含む。いくつかの実施形態では、接触させることを、２つの糖及び不斉補助剤部分（例えば、

、又はその塩形態（例えば、ＤＰＳＥホスホラミダイト又はその塩に由来する）、

、又はその塩形態（式中、Ｒ^ＡＵは、独立して、本明細書で説明されている通りであり；Ｒ^ＡＵが－Ｐｈである場合には、例えば、ＰＳＭホスホラミダイト又はその塩に由来する）等）に結合したリン原子を含むＰ（ＩＩＩ）結合を形成する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、例えば、ＤＰＳＥ又はＰＳＭホスホラミダイトに由来する不斉補助剤部分を含むＰ（ＩＩＩ）結合を含む。いくつかの実施形態では、不斉補助剤部分を含むＰ（ＩＩＩ）結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、不斉補助剤部分を、例えば、Ｐ（ＩＩＩ）結合をＰ（Ｖ）結合に変換する前（例えば、硫化、アジドと反応させる前等）に保護し得る。いくつかの実施形態では、保護された不斉補助剤は、

、又はその塩形態（例えば、式中、Ｒ’は、独立して、本明細書で説明されている通りであり；例えば、ＤＰＳＥホスホラミダイト又はその塩に由来する）、又は

、又はその塩形態（式中、それぞれのＲ’及びＲ^ＡＵは、独立して、本明細書で説明されている通りであり；Ｒ^ＡＵが－Ｐｈである場合には、例えば、ＰＳＭホスホラミダイト又はその塩に由来する）（それぞれのＲ’は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、保護された不斉補助剤を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおけるそれぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、

又はその塩形態、又は

、又はその塩形態を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおけるそれぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、

、又はその塩形態を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＡＵは、Ｐｈである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の

又はその塩形態（ＰＩＩＩ－１）（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の

又はその塩形態（ＰＩＩＩ－２）（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の

又はその塩形態（ＰＩＩＩ－５）（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の

又はその塩形態（ＰＩＩＩ－６）（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、５’末端のヌクレオチド間結合は、ＰＩＩＩ－１、ＰＩＩＩ－２、ＰＩＩＩ－５、又はＰＩＩＩ－６である。いくつかの実施形態では、５’末端のヌクレオチド間結合は、ＰＩＩＩ－１又はＰＩＩＩ－２である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＡＵは、－Ｐｈである。いくつかの実施形態では、Ｐ（ＩＩＩ）結合は、Ｐ（Ｖ）結合に変換される。いくつかの実施は、Ｐ（Ｖ）結合は、２つの糖、不斉補助剤部分（例えば、

、又はその塩形態（式中、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りであり；例えば、ＤＰＳＥホスホラミダイト又はその塩に由来する）、

、又はその塩形態（式中、Ｒ’及びＲ^ＡＵのそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りであり；Ｒ^ＡＵが－Ｐｈである場合には、例えば、ＰＳＭホスホラミダイト又はその塩に由来する）等）、及びＳ又は

に結合したリン原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｐ（Ｖ）結合は、２つの糖、

、又はその塩形態（式中、それぞれのＲ’及びＲ^ＡＵは、独立して、本明細書で説明されている通りであり；Ｒ^ＡＵが－Ｐｈである場合には、例えば、ＰＳＭホスホラミダイト又はその塩に由来する）等）、及びＳ又は

に結合したリン原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｐ（Ｖ）結合は、２つの糖、

、又はその塩形態（式中、それぞれのＲ’及びＲ^ＡＵは、独立して、本明細書で説明されている通りであり；Ｒ^ＡＵが－Ｐｈである場合には、例えば、ＰＳＭホスホラミダイト又はその塩に由来する）等）、及びＳに結合したリン原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｐ（Ｖ）結合は、２つの糖、

、又はその塩形態（式中、それぞれのＲ’及びＲ^ＡＵは、独立して、本明細書で説明されている通りであり；Ｒ^ＡＵが－Ｐｈである場合には、例えば、ＰＳＭホスホラミダイト又はその塩に由来する）等）、及び

に結合したリン原子を含む。当業者は、

が、対イオン（例えば、いくつかの実施形態では、ＰＦ_６ ^－）と共に存在し得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の

又はその塩形態（ＰＶ－１）（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の

又はその塩形態（ＰＶ－２）（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の

又はその塩形態（ＰＶ－３）（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の

又はその塩形態（ＰＶ－４）（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の

又はその塩形態（ＰＶ－５）（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の

又はその塩形態（ＰＶ－６）（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのそれぞれのキラルヌクレオチド間結合、又はそれぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、ＰＩＩＩ－１、ＰＩＩＩ－２、ＰＩＩＩ－５、ＰＩＩＩ－６、ＰＶ－１、ＰＶ－２、ＰＶ－３、ＰＶ－４、ＰＶ－５、及びＰＶ－６から選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのそれぞれのキラルヌクレオチド間結合、又はそれぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、ＰＩＩＩ－１、ＰＩＩＩ－２、ＰＶ－１、ＰＶ－２、ＰＶ－３、及びＰＶ－４から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＩＩＩ－１、ＰＩＩＩ－２、ＰＩＩＩ－５、又はＰＩＩＩ－６の結合は通常、５’末端のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのそれぞれのキラルヌクレオチド間結合、又はそれぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、ＰＶ－１、ＰＶ－２、ＰＶ－３、ＰＶ－４、ＰＶ－５、及びＰＶ－６から選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのそれぞれのキラルヌクレオチド間結合、又はそれぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、ＰＶ－１、ＰＶ－２、ＰＶ－３、又はＰＶ－４から選択される。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書（例えば、表１）で説明されている通りのオリゴヌクレオチドであり、各＊Ｓは、独立して、ＰＶ－３又はＰＶ－５で置き換えられており、各＊Ｒは、独立して、ＰＶ－４又はＰＶ－６で置き換えられており、各ｎ００１Ｒは、独立して、ＰＶ－１で置き換えられており、各ｎ００１Ｓは、独立して、ＰＶ－２で置き換えられている。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書（例えば、表１）で説明されている通りのオリゴヌクレオチドであり、各＊Ｓは、独立して、ＰＶ－３で置き換えられており、各＊Ｒは、独立して、ＰＶ－４で置き換えられており、各ｎ００１Ｒは、独立して、ＰＶ－１で置き換えられており、各ｎ００１Ｓは、独立して、ＰＶ－２で置き換えられている。いくつかの実施形態では、それぞれの天然のリン酸結合は、独立して、前駆体であり、例えば、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＡＵは、－Ｐｈである。いくつかの実施形態では、方法は、ホスホロチオエート及び／又は負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）が形成される（例えば、Ｖ－１、ＰＶ－２、ＰＶ－３、ＰＶ－４、ＰＶ－５、ＰＶ－６等から）ように１つ又は複数の不斉補助剤部分の除去を含む。いくつかの実施形態では、不斉補助剤（例えば、ＰＳＭ）の除去は、無水条件下でオリゴヌクレオチドと塩基（例えば、ＤＥＡ等のＮ（Ｒ）_３）とを接触させることを含む。

いくつかの実施形態では、当業者によって理解される通り、キラル制御されたヌクレオチド間結合の調製のために、単量体又はホスホラミダイト（例えば、ＤＰＳＥ又はＰＳＭホスホラミダイト）は通常、キラルに濃縮されたか又は純粋な形態（例えば、本明細書で説明されている通りの純度（例えば、約又は少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％、又は約１００％））で利用される。

いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物の調製のための有用な試薬を提供する。いくつかの実施形態では、単量体及びホスホラミダイトは、本明細書で説明されている通りのヌクレオシド、核酸塩基、及び糖を含む。いくつかの実施形態では、核酸塩基及び糖は、当業者が理解する通り、オリゴヌクレオチド合成のために適切に保護されている。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、Ｒ^ＮＳ－Ｐ（ＯＲ）Ｎ（Ｒ）_２（式中、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に保護されたヌクレオシド部分である）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、Ｒ^ＮＳ－Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ）Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２の構造を有する。いくつかの実施形態では、単量体は、環ＢＡであるか又はそれを含む核酸塩基を含み、環ＢＡは、ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ、ＢＡ－Ｖ－ｂ、若しくはＢＡ－ＶＩ、又は環ＢＡの互変異性体の構造を有し、核酸塩基は、任意選択的に置換されているか、又は保護されている。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、環ＢＡであるか又はそれを含む核酸塩基を含み、環ＢＡは、ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ、ＢＡ－Ｖ－ｂ、若しくはＢＡ－ＶＩ、又は環ＢＡの互変異性体の構造を有し、核酸塩基は、任意選択的に置換されているか、又は保護されている。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、不斉補助剤部分を含み、リンは、この不斉補助剤部分の酸素及び窒素原子に結合している。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、

、又はその塩（式中、Ｒ^ＮＳは、保護されたヌクレオシド部分（例えば、オリゴヌクレオチド合成のために好適に保護された５’－ＯＨ及び／又は核酸塩基）であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、

（式中、Ｒ^ＮＳは、保護されたヌクレオシド部分（例えば、オリゴヌクレオチド合成のために好適に保護された５’－ＯＨ及び／又は核酸塩基）であり、Ｒ^Ｃ１は、Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）_３、又は－ＳＯ_２Ｒであり、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、それらの介在原子と合わせて、窒素原子に加えて０～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～７員飽和環を形成し、カップリングは、ヌクレオチド間結合を形成する）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳの５’－ＯＨは、保護されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳの５’－ＯＨは、－ＯＤＭＴｒとして保護されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、その３’－Ｏ－を介してリンに結合している。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３によって形成される環は、任意選択的に置換された５員環である。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、

、又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、ホスホラミダイトは、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、Ｒ^ＮＳは、オリゴヌクレオチド合成のために任意選択的に保護されている修飾された核酸塩基（例えば、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００８Ｕ、ｂ００１Ｃ等）を含む。いくつかの実施形態では、単量体は、

又はその塩の構造を有し、式中、Ｒ^ＮＳは、本明細書で説明されている通りの任意選択的に置換された／保護されたヌクレオシド（例えば、オリゴヌクレオチド合成のために任意選択的に保護されている）であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、－Ｘ^Ｃ－Ｃ（Ｒ^Ｃ５）_２－Ｃ（Ｒ^Ｃ６）_２－Ｓ－は、Ｈ－Ｘ^Ｃ－Ｃ（Ｒ^Ｃ５）_２－Ｃ（Ｒ^Ｃ６）_２－ＳＨが、本明細書で説明されている通りの化合物（例えば、ＨＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＨ、ＨＳＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＨ、

等であるような構造のものである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳの５’－ＯＨは、保護されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳの５’－ＯＨは、－ＯＤＭＴｒとして保護されている。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、

，
又はこれらの塩（式中、ＢＡ^ｓは、本明細書で説明されている通りである）から選択される任意選択的に置換されたか又は保護されたヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＮＳは、

、又はその塩（式中、ＢＡ^ｓは、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、それぞれの－ＯＨは、任意選択的に及び独立して、置換されているか、又は保護されている。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、任意選択的に置換されたか又は保護された核酸塩基であり、この核酸塩基のそれぞれの－ＯＨは、独立して、保護されており、少なくとも１つの－ＯＨは、ＤＭＴｒＯ－として保護されている。いくつかの実施形態では、例えば別の単量体又はホスホラミダイトとのカップリング用の－ＯＨは、ＤＭＴｒＯ－として保護されている。いくつかの実施形態では、例えば別の単量体又はホスホラミダイトとのカップリング用の－ＯＨは、カップリング用ではない－ＯＨ基と異なり保護されている。いくつかの実施形態では、非カップリング－ＯＨは、ＤＭＴｒＯ－が脱保護された場合に保護が維持されるように保護されている。いくつかの実施形態では、非カップリング－ＯＨは、オリゴヌクレオチド合成サイクル中に保護が維持されるように保護されている。いくつかの実施形態では、ＢＡ^ｓは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、Ｇ、及びこれらの互変異性体から選択される任意選択的に保護された核酸塩基である。

いくつかの実施形態では、単量体又はホスホラミダイトの純度又は立体化学的純度は、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも８５％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９５％である。

いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド又は組成物を調製する方法であって、オリゴヌクレオチド又はヌクレオシドの遊離－ＯＨ（例えば、遊離５’－ＯＨ）を、本明細書で説明されている通りの単量体とカップリングさせることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド又は組成物を調製する方法であって、オリゴヌクレオチド又はヌクレオシドの遊離－ＯＨ（例えば、遊離５’－ＯＨ）を、本明細書で説明されている通りのホスホラミダイトとカップリングさせることを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドであって、－Ｏ^５－Ｐ^Ｌ（Ｗ）（Ｒ^ＣＡ）－Ｏ^３－（式中、
Ｐ^Ｌは、Ｐ、又はＰ（＝Ｗ）であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、又はＷ^Ｎであり；
Ｗ^Ｎは、＝Ｎ－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^１）_２＝Ｎ^＋（Ｒ^１）_２Ｑ^－であり；
Ｑ^－は、アニオンであり；
Ｒ^ＣＡは、任意選択的にキャップ付加された不斉補助剤部分であるか又はそれを含み、
Ｏ^５は、糖の５’－炭素に結合した酸素であり、及び
Ｏ^３は、糖の３’－炭素に結合した酸素である）の構造をそれぞれ独立して有する１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。

いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、任意選択的にキラル制御される。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、任意選択的にキラル制御される。

いくつかの実施形態では、提供される方法は、そのような修飾されたヌクレオチド間結合からＲ^ＣＡを除去することを含む。いくつかの実施形態では、除去の後、Ｒ^ＣＡへの結合は、－ＯＨで置き換えられる。いくつかの実施形態では、除去の後、Ｒ^ＣＡへの結合は、＝Ｏで置き換えられ、Ｗ^Ｎへの結合は、－Ｎ＝Ｃ（Ｎ（Ｒ^１）_２）_２で置き換えられる。

いくつかの実施形態では、Ｐ^Ｌは、Ｐ＝Ｓであり、Ｒ^ＣＡが除去される場合には、そのようなヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合に変換される。

いくつかの実施形態では、Ｐ^Ｌは、Ｐ＝Ｗ^Ｎであり、Ｒ^ＣＡが除去される場合には、そのようなヌクレオチド間結合は、

の構造を有するヌクレオチド間結合に変換される。いくつかの実施形態では、

の構造を有するヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。いくつかの実施形態では、

の構造を有するヌクレオチド間結合は、

の構造を有する。

いくつかの実施形態では、Ｐ^Ｌは、Ｐ（例えば、５’－ＯＨとのホスホラミダイトのカップリングから新たに形成されるヌクレオチド間結合において）である。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏ又はＳである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである（例えば、硫化の後）。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである（例えば、酸化の後）。いくつかの実施形態では、ある特定の負に荷電しいていないヌクレオチド間結合又は中性のヌクレオチド間結合は、Ｐ（ＩＩＩ）亜リン酸トリエステルヌクレオチド間結合と、アジドイミダゾリウム塩（例えば、

を含む化合物）とを、好適な条件下で反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態では、アジドイミダゾリウム塩は、ＰＦ_６ ^－の塩である。いくつかの実施形態では、アジドイミダゾリウム塩は、

の塩である。いくつかの実施形態では、アジドイミダゾリウム塩は、２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートである。

当業者によって理解される通り、Ｑ^－は、系（例えば、オリゴヌクレオチド合成における）に存在する様々な好適なアニオンであり得、サイクル、プロセス段階、試薬、溶媒等に応じてオリゴヌクレオチド調製プロセス中に変動し得る。いくつかの実施形態では、Ｑ^－は、ＰＦ_６ ^－である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ＣＡは、

（式中、Ｒ^Ｃ４は、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＣＡは、

（式中、Ｒ^Ｃ１は、Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）_３、又は－ＳＯ_２Ｒであり、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、それらの介在原子と合わせて、窒素原子に加えて０～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～７員飽和環を形成し、Ｒ^Ｃ４は、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ’である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ４は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ４は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、合わせて、任意選択的に置換された５員環を形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ４は、－Ｈ（例えば、５’－ＯＨとのホスホラミダイトのカップリングから新たに形成されるヌクレオチド間結合において）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである（例えば、アミンのキャップ付加の後）。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。

いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、－Ｏ^５－Ｐ^Ｌ（Ｗ）（Ｒ^ＣＡ）－Ｏ^３－から変換される。

提供する技術の評価／特徴付け
当業者によって理解される通り、様々な技術が、本開示に従って、提供される技術を評価する／特徴付けるために利用され得る。ある特定の有用な技術が、実施例で説明されており；実証される通り、特に、本開示では、提供される技術を評価し且つ特徴付けるのに好適な様々なインビボ及びインビトロの技術が説明されている。いくつかの実施形態では、提供される技術は、外来ＡＤＡＲポリペプチドを伴って又は伴わずに、例えば、細胞において評価され／特徴付けられ；これに加えて又はこれに代えて、いくつかの実施形態では、提供される技術は、例えば、動物（例えば、非ヒト霊長類及びマウス）において評価される／特徴付けられる。

特に、本開示は、様々なヒト系（例えば、細胞）において編集を提供し得る様々な薬剤（例えば、オリゴヌクレオチド）及びその組成物が、ヒトＡＤＡＲ（例えば、ヒトＡＤＡＲ１）を含有しないか又は発現しないある特定の細胞（例えば、マウス細胞）及び齧歯類（例えば、マウス）等のある特定の動物において編集を全く示さないか又ははるかに低いレベルの編集を示し得るという洞察を包含する。特に、一般的に使用される動物モデルであるマウスは、ヒト細胞において活性な様々な薬剤が、適切なＡＤＡＲ１（例えば、ヒトＡＤＡＲ１）ポリペプチド又はその特徴的な部分を含むか又は発現するように操作されていないマウス細胞及び動物において全く活性をもたらさないか又は非常に低いレベルの活性をもたらすことから、ヒトにおける編集のための様々な薬剤（例えば、オリゴヌクレオチド）の評価には、限定的な使用になり得る。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分を発現する操作された細胞及び非ヒト動物を提供する。いくつかの実施形態では、そのような細胞及びヒトは、提供される技術を評価して特徴付けるのに有用である。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１１０ポリペプチド又はその特徴的な部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１５０ポリペプチド又はその特徴的な部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１１０ペプチドであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１５０ペプチドであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１の下記のドメイン：Ｚ－ＤＮＡ結合ドメイン、ｄｓＲＮＡ結合ドメイン、及びデアミナーゼドメインの１つ、又は複数、又は全てであるか、又はこれらを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１ Ｚ－ＤＮＡ結合ドメインの一方又は両方であるか、又はそれを含み；或いは又は加えて、いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１ ｄｓＲＮＡ結合ドメインの１つ、２つ、又は全てであるか、又はそれを含み；或いは又は加えて、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトデアミナーゼドメインであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、マウスＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分と共に発現されてもよく、例えば、１つ又は複数のヒトｄｓＲＮＡ結合ドメインは、マウスデアミナーゼドメインと共に発現するように操作されて、ヒト－マウスハイブリッドＡＤＡＲ１ポリペプチドを形成し得る。いくつかの実施形態では、細胞及び／又は非ヒト動物は、本明細書で説明されている通りのヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含み及び／又は発現するように操作されている。いくつかの実施形態では、細胞及び／又は非ヒト動物のゲノムは、本明細書で説明されている通りのヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように操作されている。いくつかの実施形態では、細胞及び／又は非ヒト動物の生殖系列ゲノムは、本明細書で説明されている通りのヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように操作されている。いくつかの実施形態では、細胞及び非ヒト動物は、例えば、それらのゲノムにおいて（いくつかの実施形態では、生殖系列ゲノム）、状態、障害、又は疾患とそれぞれ独立して関連する１つ又は複数のＧからＡへの変異（例えば、Ａ１ＡＴタンパク質のアミノ酸位置３４２でグルタミン酸からリジンへの置換（Ｅ３４２Ｋ）をもたらすＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子における変異（例えば、ｃ．１０２４Ｇ＞Ａ））を含むように操作されている。本明細書で実証される通り、特に、そのような細胞及び動物は、提供される技術（例えば、様々なオリゴヌクレオチド及びその組成物）を、例えば、１つ又は複数の状態、障害、又は疾患に対するそれらの使用を含むそれらの編集特性及び／又は活性に関して評価する／特徴付けるのに有用である。いくつかの実施形態では、細胞は、齧歯類細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、マウス細胞である。いくつかの実施形態では、動物は、齧歯類である。いくつかの実施形態では、動物は、マウスである。

特に、本開示は、糖修飾、塩基修飾、ヌクレオチド間結合修飾、結合リンの立体化学、及び／又はこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチド設計であって、類似の又は同一の塩基配列であるか参照設計の比較可能なオリゴヌクレオチドと比較して、オリゴヌクレオチドの１つ又は複数の特性及び／又は活性を大幅に改善し得るオリゴヌクレオチド設計を提供する 例えば、様々な提供された設計のオリゴヌクレオチド及びその組成物は、いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲタンパク質を発現するように操作されたマウスと同等以上に、ヒトＡＤＡＲタンパク質を発現しないマウス（例えば、マウスＡＤＡＲタンパク質のみを発現するマウス）において高レベルの編集を提供し得るが、参照設計の同等のオリゴヌクレオチド及びその組成物は、いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲタンパク質を発現するように操作されたマウスと比べて顕著に低く、ヒトＡＤＡＲタンパク質を発現しないマウス（例えば、マウスＡＤＡＲタンパク質のみを発現するマウス）において低レベルの編集を提供することを観察した。いくつかの実施形態では、参照設計は、国際公開第２０１６／０９７２１２号、同第２０１７／２２０７５１号、同第２０１８／０４１９７３号、同第２０１８／１３４３０１Ａ１号、同第２０１９／１５８４７５号、同第２０１９／２１９５８１号、同第２０２０／１５７００８号、同第２０２０／１６５０７７号、同第２０２０／２０１４０６号、又は同第２０２０／２５２３７６号で報告されている設計である。いくつかの実施形態では、参照設計は、国際公開第２０２１／０７１８５８号での設計である。

いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分、又はＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むか又は発現するように操作されたものを含む細胞及び／又は非ヒト動物を評価するために評価する／特徴付けるための技術を提供し、ＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分及び／又はポリヌクレオチドは、操作する前に細胞及び／又は非ヒト動物中に存在せず、及び／又はその中で発現されない。いくつかの実施形態では、提供される方法は、細胞又はその集団に、それぞれ独立して、比較可能なヒト細胞又はその集団においてアデノシンを編集し得る１つ又は複数のオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、動物又はその集団に、それぞれ独立して、ヒト細胞又はその集団においてアデノシンを編集し得る１つ又は複数のオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、評価される／特徴付けられることになる細胞における、又は動物に由来する細胞における編集レベルは、比較可能なヒト細胞において観察されるものと比較される。いくつかの実施形態では、比較可能なヒト細胞は、評価される／特徴付けられる細胞又は動物に由来する細胞と同じ型のものである。いくつかの実施形態では、細胞は、齧歯類細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、マウス細胞である。いくつかの実施形態では、動物は、齧歯類である。いくつかの実施形態では、動物は、マウスである。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のオリゴヌクレオチド又は組成物は、別々の細胞及び／又は動物に別々に投与される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のオリゴヌクレオチド又は組成物は、細胞及び／又は動物の同じ集団に、任意選択的に同時に投与され得る。様々な標的アデノシンを編集し得る様々なオリゴヌクレオチド及び組成物は、本明細書で説明されている通りであり、適宜利用され得る。

当業者に理解される通り、いつかの実施形態では、提供される技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物等）を、１つ又は複数のモデル（例えば、細胞、組織、器官、動物等）で評価し得る。いくつかの実施形態では、当業者に理解される通り、細胞、組織、器官、動物等は、状態、障害、又は疾患の１つ又は複数の特徴（例えば、変異等のヌクレオチド配列）の細胞であるか、それと関連する細胞であるか、又はそれを含む細胞であるか、又はその細胞を含む。例えば、いくつかの実施形態では、細胞、組織、器官、動物等は、状態、障害、又は疾患と関連するＧからＡへの変異（例えば、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１での１０２４Ｇ／Ａ（Ｅ３４２Ｋ））を含む。いくつかの実施形態では、動物は、ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗ／ＳｚＪマウスである（例えば、The Jackson Laboratory Stock No:028842；NSG-PiZ、及び同様にBorel F；Tang Q；Gernoux G；Greer C；Wang Z；Barzel A；Kay MA；Shultz LD；Greiner DL；Flotte TR；Brehm MA；Mueller C. 2017. Survival Advantage of Both Human Hepatocyte Xenografts and Genome-Edited Hepatocytes for Treatment of alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Mol Ther 25(11):2477-2489PubMed:29032169MGI:J:243726、及びLi S；Ling C；Zhong L；Li M；Su Q；He R；Tang Q；Greiner DL；Shultz LD；Brehm MA；Flotte TR；Mueller C；Srivastava A；Gao G. 2015). Efficient and Targeted Transduction of Nonhuman Primate Liver With Systemically Delivered Optimized AAV3B Vectors. Mol Ther 23(12):1867-76PubMed:26403887MGI:J:230567を参照されたい）。いくつかの実施形態では、細胞、組織、器官、動物等は、１つ又は複数の癌細胞を含む。いくつかの実施形態では、非ヒト細胞、組織、器官、動物等は、例えば、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドの組み込み（任意選択的なゲノム又は生殖系列ゲノムへの組み込み）により、ＡＤＡＲ１又はその特徴的な部分を含むか又は発現するように操作されている。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１は、霊長類ＡＤＡＲ１である。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１は、ヒトＡＤＡＲ１である。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１は、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１１０である。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１は、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１５０である。当業者に理解される通り、様々な技術が当技術分野で利用可能であり、本開示に従って利用して、有用な細胞、組織、器官、動物等を作製し得る。例えば、ヒトＡＤＡＲ１又はその特徴的な部分を発現する状態、障害、又は疾患の動物モデルの場合には、動物モデルを、本明細書で説明されているｈｕＡＤＡＲ１マウスと交配させて、ヒトＡＤＡＲ１又はその特徴的な部分を発現する操作された動物モデルを得ることができる。いくつかの実施形態では、ＧからＡへの変異を含むマウス、例えば、ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗ／ＳｚＪマウス（例えば、The Jackson Laboratory Stock No:028842;NSG-PiZ、及び同様にBorel F；Tang Q；Gernoux G；Greer C；Wang Z；Barzel A；Kay MA；Shultz LD；Greiner DL；Flotte TR；Brehm MA；Mueller C. 2017. Survival Advantage of Both Human Hepatocyte Xenografts and Genome-Edited Hepatocytes for Treatment of alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Mol Ther 25(11):2477-2489PubMed:29032169MGI:J:243726、及びLi S；Ling C；Zhong L；Li M；Su Q；He R；Tang Q；Greiner DL；Shultz LD；Brehm MA；Flotte TR；Mueller C；Srivastava A；Gao G. 2015を参照されたい）を、本明細書で説明されているｈｕＡＤＡＲ１マウスと交配させて、ＧからＡへの変異（例えば、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１における０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）を含み、且つヒトＡＤＡＲ１又はその特徴的な部分を発現するマウスが得られる。

当業者に理解される通り、いくつかの実施形態では、動物は、１つ、又は複数、又は全ての配列に関してヘテロ接合性であり得る。いくつかの実施形態では、動物は、１つ、又は複数、又は全ての配列に関してホモ接合性であり得る。いくつかの実施形態では、動物は、１つ、又は複数、又は全ての操作された配列に関してヘミ接合性であり得る。いくつかの実施形態では、動物は、１つ又は複数の配列に関してホモ接合性であり、且つ１つ又は複数の配列に関してヘテロ接合性である。いくつかの実施形態では、動物は、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドに関してヘテロ接合性である。いくつかの実施形態では、動物は、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドに関してホモ接合性である。いくつかの実施形態では、ある特定の動物は、様々な状態、障害、又は疾患と関連する１つ又は複数のポリヌクレオチド配列に関してヘテロ接合性であり、且つ配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドに関してヘテロ接合性である。いくつかの実施形態では、ある特定の動物は、様々な状態、障害、又は疾患と関連する１つ又は複数のポリヌクレオチド配列に関してホモ接合性であり、且つ配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドに関してヘテロ接合性である。いくつかの実施形態では、ある特定の動物は、様々な状態、障害、又は疾患と関連する１つ又は複数のポリヌクレオチド配列に関してヘテロ接合性であり、且つ配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドに関してホモ接合性である。いくつかの実施形態では、ある特定の動物は、様々な状態、障害、又は疾患と関連する１つ又は複数のポリヌクレオチド配列に関してホモ接合性であり、且つ配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドに関してホモ接合性である。細胞又は組織も同様に、様々な配列に関してヘテロ接合性、ヘミ接合性、及び／又はホモ接合性であり得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、薬剤（例えば、オリゴヌクレオチド、又はその組成物）を評価する方法であって、本明細書で説明されている動物、細胞、又は組織に、この薬剤又は組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、薬剤又は組成物を、状態、障害、又は疾患の予防又は処置に関して評価する。いくつかの実施形態では、例えば本明細書での様々な実施形態で説明されている通りの動物、細胞、組織は、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている、様々な状態、障害、又は疾患用の動物モデル、又は細胞、又は組織（例えば、様々な状態、障害、若しくは疾患と関連とする変異、及び／又は様々な状態、障害、若しくは疾患と関連するか若しくはその細胞、組織、器官等を含む）である。いくつかの実施形態では、様々な状態、障害、又は疾患用の動物モデルであるが、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されていない動物を、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている動物と交配させること（例えば、ＩＶＦ、自然交配等）により、動物を得ることができる。いくつかの実施形態では、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを、細胞又は組織に導入することにより、細胞又は組織を得ることができる。いくつかの実施形態では、本開示は、状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、対象に、薬剤又はその組成物の有効量を投与することを含み、この薬剤又は組成物を、本明細書で提供される動物（例えば、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分を含むように操作されている動物、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている動物、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分を含むように操作されている、状態、障害、又は疾患用のモデル動物、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている、状態、障害、又は疾患用のモデル動物）で評価する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、対象に、薬剤又はその組成物の有効量を投与することを含み、この薬剤又は組成物を、本明細書で提供される細胞又は組織中で評価する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、動物、細胞、又は組織は、ＳＥＲＰＩＮＡ１変異（例えば、１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ））を含み、且つ配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている。いくつかの実施形態では、動物は、非ヒト動物である。いくつかの実施形態では、細胞は、非ヒト動物細胞である。いくつかの実施形態では、組織は、非ヒト動物組織である。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、齧歯類である。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、マウスである。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、ラットである。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、非ヒト動物霊長類である。

いくつかの実施形態では、本開示は、１）薬剤又はその組成物を評価することであって、この薬剤又はその組成物と、状態、障害、又は疾患と関連するか又はその提供される細胞又は組織とを接触させることを含む評価すること、及び２）状態、障害、又は疾患に罹患しているか又はそれになりやすい対象に、薬剤又はその組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、１）薬剤又はその組成物を評価することであって、この薬剤又はその組成物を、状態、障害、又は疾患の動物モデルである提供される動物に投与することを含む評価すること、及び２）状態、障害、又は疾患に罹患しているか又はそれになりやすい対象に、薬剤又はその組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、細胞、組織、又は動物は、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分を含むように操作されている。いくつかの実施形態では、細胞、組織、又は動物は、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている。いくつかの実施形態では、細胞、組織、又は動物は、状態、状態、又は疾患と関連するヌクレオチド配列（例えば、変異）をさらに含む。いくつかの実施形態では、動物は、齧歯類（例えば、マウス、ラット等）である。いくつかの実施形態では、細胞又は組織は、齧歯類（例えば、マウス、ラット等）のものである。いくつかの実施形態では、細胞は、生殖系列細胞である。いくつかの実施形態では、細胞、組織、又は動物の集団の全てではなく一部の細胞（例えば、特定の細胞型又は組織又は位置の細胞）は、状態、障害、又は疾患と関連するヌクレオチド配列（例えば、変異）を含み、そのような一部の細胞は、ＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分を含むように操作されているか、又は配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている。いくつかの実施形態では、肝細胞の採取物は、ＳＥＲＰＩＮＡ１変異（例えば、１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ））と、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドとを含む。様々な技術が、様々な細胞、組織、又は器官中におけるヌクレオチド配列の任意選択的に制御された導入及び／又は発現のために利用可能であり、且つ本開示に従って利用され得ることを、当業者は理解する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、細胞、組織、又は動物は、ゲノム（いくつかの実施形態では、生殖系列ゲノム）中に、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通り、細胞、組織、又は動物は、ゲノム（いくつかの実施形態では、生殖系列ゲノム）中に、状態、障害、又は疾患と関連するヌクレオチド配列（例えば変異）を含む。

本明細書で説明されている通り、いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１１０又はその特徴的な部分をコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１１０をコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１５０又はその特徴的な部分をコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１５０をコードする。いくつかの実施形態では、細胞、組織、又は動物（例えば、ｈｕＡＤＡＲマウス、又はそれ由来の細胞若しくは組織）は、配列がヒトＡＤＡＲ１ ｐ１１０ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている。いくつかの実施形態では、細胞、組織、又は動物（例えば、ｈｕＡＤＡＲマウス、又はそれ由来の細胞若しくは組織）は、配列がヒトＡＤＡＲ１ ｐ１１０ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている。いくつかの実施形態では、細胞、組織、又は動物（例えば、ｈｕＡＤＡＲマウス、又はそれ由来の細胞若しくは組織）は、配列がヒトＡＤＡＲ１ ｐ１５０ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている。いくつかの実施形態では、細胞、組織、又は動物（例えば、ｈｕＡＤＡＲマウス、又はそれ由来の細胞若しくは組織）は、配列がヒトＡＤＡＲ１ ｐ１５０ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている。本明細書で説明されている通り、いくつかの実施形態では、動物は、齧歯類（例えば、マウス又はラット）である。

いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ（例えば、ヒトＡＤＡＲ１）導入遺伝子は、接合体（例えば、変異（例えば、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１での変異（例えば、１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）を含むＳＥＲＰＩＮＡ１マウス接合体）で確立されており、逆もまた同じである。いくつかの実施形態では、接合体は、ホモ接合性である。いくつかの実施形態では、接合体は、ヘテロ接合性である。

使用及び適用
当業者によって理解される通り、オリゴヌクレオチドは、複数の目的のために有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法等）は、様々な核酸（例えば、ＲＮＡ）及び／又はそれにコードされる産物（例えば、タンパク質）のレベル及び／又は活性を調節するのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、望まれない標的核酸（例えば、望まれないアデノシンを含む）及び／又はその産物のレベル及び／又は活性を低減させ得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、所望の標的核酸（例えば、１つ又は複数の位置で望まれないアデノシンの代わりにＩを含む）及び／又はその産物のレベル及び／又は活性を増大させ得る。

例えば、いくつかの実施形態では、提供される技術は、標的ＲＮＡ配列における標的アデノシンの部位特異的編集のために一本鎖オリゴヌクレオチドとして利用され得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、発現及び活性のレベルを調節し得る。特に、本開示は、様々な状態、障害、又は疾患（例えば、ＧからＡへの変異と関連するもの）の処置及び／又は予防を含むがこれらに限定されない様々な所望の生体機能の改善であり得る、提供される技術による改善を提供する。

いくつかの実施形態では、提供される技術は、標的遺伝子の活性及び／又は機能を調節し得る。いくつかの実施形態では、標的遺伝子は、１つ又は複数の遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ及び／又はタンパク質産物）の発現及び／又は活性が改変されることが意図される遺伝子である。多くの実施形態では、標的遺伝子は、改変されることになる標的アデノシン残基を有し、そのような残基のイノシン残基への変換から利益を得る可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通りのオリゴヌクレオチドが、特定の標的遺伝子上で作用する場合には、この遺伝子の１つ又は複数の遺伝子産物のレベル及び／又は活性は、このオリゴヌクレオチドが存在する場合に、それが欠損しているときと比較して改変され得る。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は、様々な状態、障害、又は疾患を、この状態、障害、又は疾患と関連する標的転写物及び／又はそれによりコードされる産物のレベル及び／又は活性を低減すること、並びに任意選択的に、この状態、障害、又は疾患とより少なく関連するか又は関連しない転写物及び／又はそれによりコードされる産物を提供すること（例えば、ＧからＡへの変異を補正する標的アデノシンからイノシンへの変換によってスプライシングを改変する等）によって処置するのに有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、提供されるオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、状態、障害、又は疾患になりやすいか又はそれに罹患している対象に、標的ＲＮＡ配列におけるヌクレオチド（例えば、標的アデノシン）の部位特異的編集のための提供される一本鎖オリゴヌクレオチド、又はその組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、標的ＲＮＡ配列におけるヌクレオチドの部位特異的編集のための提供される一本鎖オリゴヌクレオチドは、状態、障害、又は疾患と関連する転写物の一部と部分的に又は完全に相補的な塩基配列のものである。いくつかの実施形態では、塩基配列は、それが状態、障害、又は疾患と関連する転写物に、前記状態、障害、又は疾患と関連しない他の転写物と比べて優先的に結合するようなものである。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、ＧからＡへの変異と関連する。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、ＳＥＲＰＩＮＡ１でのＧからＡへの変異と関連する。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１での１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異と関連する。いくつかの実施形態では、状態、障、害又は疾患は、アルファ－１抗トリプシン欠損症である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、絶対量（例えば、血清中のｎｇ／ｍＬ）及び／又は相対量（例えば、全タンパク質又は全Ａ１ＡＴタンパク質の％として）で、所望の産物（例えば、血清中の適切に折り畳まれた野生型Ａ１ＡＴタンパク質）のレベル、特性、及び／又は活性を増加させ、及び／又は望まれない産物（例えば、血清中の変異体（例えば、Ｅ３４２Ｋ）Ａ１ＡＴタンパク質）のレベル、特性、及び／又は活性を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示は、対象の血清又は血液中のアルファ－１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）ポリペプチドのレベル及び／又は活性を増加させる方法であって、この対象に、オリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ａ１ＡＴポリペプチドは、参照Ａ１ＡＴポリペプチドと比較して１つ又は複数の高い活性を提供する。いくつかの実施形態では、Ａ１ＡＴポリペプチドは、野生型Ａ１ＡＴポリペプチドである。いくつかの実施形態では、方法により、血清中のＡ１ＡＴポリペプチドの量が増加する。いくつかの実施形態では、方法により、血清中の参照Ａ１ＡＴポリペプチドの量が減少する。いくつかの実施形態では、方法により、血清又は血液中における参照Ａ１ＡＴポリペプチドに対するＡ１ＡＴポリペプチドの比が増加する。いくつかの実施形態では、参照Ａ１ＡＴポリペプチドは、変異している。いくつかの実施形態では、参照Ａ１ＡＴポリペプチドは、適切に折り畳まれていない。いくつかの実施形態では、参照Ａ１ＡＴポリペプチドは、Ｅ３４２Ｋ Ａ１ＡＴポリペプチドである。いくつかの実施形態では、本開示は、対象の血清又は血液中の変異体アルファ－１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）ポリペプチドのレベル及び／又は活性を減少させる方法であって、この対象に、オリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、状態、障害、又は疾患になりやすいか又はそれに罹患している。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、アルファ－１抗トリプシン欠損症アンチトリプシン欠損症である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１での変異を含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１での１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異を含む。いくつかの実施形態では、対象は、変異に関してホモ接合性である。いくつかの実施形態では、対象は、変異に関してヘテロ接合性である。

いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、ＧからＡへの変異と関連していない。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、転写物及び／又はそれによりコードされる産物のレベル及び／又は活性の増加と関連しており、提供される技術は、例えば、転写物に対して１つ又は複数のＡからＩへを導入することにより、転写物及び／又はそれによりコードされる産物のレベル及び／又は活性を減少させ得る。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、転写物及び／又はそれによりコードされる産物のレベル及び／又は活性の減少と関連しており、提供される技術は、例えば、転写物に対して１つ又は複数のＡからＩへを導入することにより、転写物及び／又はそれによりコードされる産物のレベル及び／又は活性を増加させ得る。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、スプライシングと関連しており、提供される技術は、転写物（例えば、プレ－ｍＲＮＡ）に対して１つ又は複数のＡからＩへを導入することにより、スプライシング調節を提供する。

いくつかの実施形態では、提供される方法におけるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患を処置する方法は、標的転写物における標的配列と相補的な共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含み得る。特に、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物として、本開示で説明されている通りのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む改善であって、系中で標的転写物と接触した場合に、転写物のアデノシン編集が、この組成物の非存在、参照組成物の存在、及びそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較して改善されことを特徴とする改善を提供する。いくつかの実施形態では、参照組成物は、同じ配列又は構成のオリゴヌクレオチドのラセミ調製物である。いくつかの実施形態では、標的転写物は、オリゴヌクレオチド転写物である。

当業者によって理解される通り、特に、提供される技術は、アデノシンからイノシンへの変換を伴い及び／又はそれから利益を得る可能性のある様々な適用のために利用され得る。ある特定の適用は、下記で記載される。

本開示を読む当業者は、様々なＧからＡへの変異（例えば、ヒト遺伝子において存在する最も一般的な変異の型である、転写物におけるＣからＴへの変異）は、補正され、したがって、提供される技術から利益を得る可能性があることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、提供される技術は、様々な極性又は荷電アミノ酸（例えば、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ等）、終止コドン（オパール、オーカー、及びアンバー）、転写開始部位、スプライシングシグナル、マイクロＲＮＡ認識部位、反復エレメント、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、タンパク質コード転写物等と関連する標的変異に対して利用され得る。特に、提供される技術は、多様な機能的帰結（例えば、スプライシングの改変、タンパク質発現及び／又は機能の回復／改善等）を誘発し得る。

いくつかの実施形態では、編集を介して、提供される技術は、タンパク質機能を回復させ得（例えば、スプライシングで補正され得ないナンセンス及びミスセンス変異を修復し、終止変異を除去し、タンパク質ミスフォールディング及び凝集等を妨げ、劣性若しくは優性の遺伝的に規定された疾患等の様々な状態、障害、又は疾患を予防し及び／又は処置するために利用され得る）、タンパク質機能を修飾し得る（例えば、タンパク質プロセシング（例えば、プロテアーゼ切断部位）、タンパク質－タンパク質相互作用を改変し、シグナル伝達経路等を調節し、且つイオンチャネル透過性に関連するもの等の様々な状態、障害、又は疾患を予防し及び／又は処置するために利用され得る）、タンパク質上方制御を修飾し得（例えば、ｍｉＲＮＡ標的部位修飾、上流ＯＲＦの修飾、ユビキチン化部位の修飾等、様々な状態、障害、又はハプロ不全疾患等の疾患を予防し及び／又は処置するために利用され得る）。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質の発現、レベル、機能、及び／又は活性を回復するか、又は改善する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、劣性又は優性の遺伝的に定義された状態、障害、又は疾患（例えば、ＧからＡへの変異と関連するもの）の予防又は処置に有用である。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、肝臓の状態、障害、又は疾患である。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、代謝性肝臓の状態、障害、又は疾患である。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、神経発生的な状態、障害、又は疾患である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質の発現、レベル、機能、及び／又は活性を変更する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質の発現、レベル、機能、及び／又は活性を減少させる。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質の発現、レベル、機能、及び／又は活性を増加させる。いくつかの実施形態では、提供される技術は、イオンチャネル透過性を変更する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、イオンチャネル透過性と関連する状態、障害、又は疾患の予防又は処置に有用である。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、家族性てんかんである。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、ＡＡＴＤである。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、レット症候群である。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、劣性又は優性の遺伝的に定義された疾患である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、核酸（例えば、ｍｉＲＮＡ）標的部位を修飾する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、上流ＯＲを修飾するか、その機能若しくは活性を減少させるか、又はそれを抑制する（例えば、いくつかの実施形態では、Ａ（例えば、ｕＯＲＦのＡＴＧ開始コドンのＡ）を修飾する）。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質の修飾部位（例えば、ユビキチン化部位）を修飾する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ハプロ不全と関連する状態、障害、又は疾患の予防又は処置に有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、神経細胞の状態、障害、又は疾患の予防又は処置に有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、神経筋の状態、障害、又は疾患の予防処置に有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、認知症の予防又は処置に有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、認知症の予防又は処置に有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ハプロ不全の状態、障害、又は疾患の予防又は処置に有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、本明細書で説明されている通りのオリゴヌクレオチド又はその組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。当業者は、例えば、ＲＮＡ中のＡ等の核酸塩基を編集することにより、このＲＮＡによりコードされるタンパク質を編集し得ることを理解する。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、別のアミノ酸残基に置き換えられている。いくつかの実施形態では、タンパク質は、伸長されている。いくつかの実施形態では、タンパク質は、短縮されている。いくつかの実施形態では、発現、レベル、機能、安定性、特性、及び／又は活性が調節される。いくつかの実施形態では、いくつかの特性及び／又は活性が増強され、他が低減されるか、又はそのまま維持される。いくつかの実施形態では、いくつかの特性及び／又は活性が低減され、他が増強されるか、又はそのまま維持される。

いくつかの実施形態では、提供される技術は、変異を含む核酸又はコドンを編集する。いくつかの実施形態では、変異は、ナンセンス変異である。いくつかの実施形態では、変異は、ミスセンス変異である。いくつかの実施形態では、変異は、サイレント変異である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ナンセンス変異を修復する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ミスセンス変異を修復する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、停止変異を除去する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ミスフォールディング及び／又は凝集を予防するか、又は減少させる。いくつかの実施形態では、提供される技術は、変異を含むコドンを編集する。いくつかの実施形態では、編集された核酸塩基は、変異である。いくつかの実施形態では、編集された核酸塩基は、変異ではないが、コドン中の別の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、編集後に、コドンは、その対応する野生型コドンとなる。いくつかの実施形態では、編集後に、コドンは、野生型コドンと同一のアミノ酸をコードする。いくつかの実施形態では、編集後に、コドンは、野生型コドンと異なるアミノ酸をコードする。いくつかの実施形態では、そのような異なるアミノ酸残基を含むタンパク質は、その対応する野生型タンパク質の１つ又は複数の特性を共有し、及び／又はその１つ又は複数の機能を発揮する。いくつかの実施形態では、そのような異なるアミノ酸残基を含むタンパク質は、対応する変異した未編集タンパク質と比較して、野生型タンパク質に対して高い類異性を共有し、及び／又は高いレベルの所望の活性を提供する。いくつかの実施形態では、ナンセンス変異又はミスセンス変異は、スプライス修正され得ない。いくつかの実施形態では、提供される技術は、サイレント変異を生じる。いくつかの実施形態では、サイレント変異は、コードされるタンパク質のレベルを調節する。いくつかの実施形態では、タンパク質レベルは、増加する。いくつかの実施形態では、タンパク質レベルは、減少する。

いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質機能を改変する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、核酸（例えば、転写物）及び／又はタンパク質の１つ又は複数の特性及び／又は機能を変更する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、核酸（例えば、転写物）及び／又はタンパク質の１つ又は複数の特性及び／又は機能を増加させるか、促進するか、又は増強する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、例えば、核酸（例えば、転写物）及び／又はタンパク質の１つ又は複数の新規の特性及び／又は活性を提供する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、核酸（例えば、転写物）及び／又はタンパク質の１つ又は複数の特性及び／又は機能を減少させるか、阻害するか、又は除去する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質プロセシングを変化させる。例えば、いくつかの実施形態では、プロテアーゼ切断部位が編集される。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質－タンパク質相互作用に関与する１つ又は複数の残基を編集する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質－タンパク質相互作用ドメインでアミノ酸残基を編集する。いくつかの実施形態では、タンパク質をコードするｍＲＮＡの編集により、ポリペプチドの様々な領域（例えば、プロテアーゼ切断部位）の残基、様々なドメイン（例えば、タンパク質－タンパク質相互作用ドメイン）、修飾部位、ｍＲＮＡ標的化部位、ユビキチン化部位等を編集し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、シグナル伝達経路を調節する。

いくつかの実施形態では、提供される技術は、機能的タンパク質のレベルを回復するか、増加させるか、又は増強する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、変異体又は望ましくない核酸（例えば、ＲＮＡ転写物）及びタンパク質のレベル及び／又は活性を減少させる。いくつかの実施形態では、提供される技術は、１種又は複数種のポリペプチドの発現を回復させるか、又は修正する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、発現を上方制御し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、翻訳を上方制御し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ポリペプチドの活性レベルを上方制御し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ転写物）及び／又はそれによりコードされる産物（例えば、ポリペプチド）の機能を改変する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ転写物）及び／又はそれによりコードされる産物（例えば、ポリペプチド）の翻訳後修飾を調節する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ポリペプチドのレベルを上方制御し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質－タンパク質相互作用又はタンパク質と他の薬剤との相互作用に関与するアミノ酸残基をコードするコドンを編集する（例えば、いくつかの実施形態では、このアミノ酸残基を別のアミン酸残基に変更して、相互作用を増強するか、又は減少させる）。いくつかの実施形態では、提供される技術は、核酸及び／又はタンパク質の１つ又は複数の機能を改変する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質－タンパク質相互作用を調節し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、コードする転写物を編集して、翻訳後修飾のためにアミノ残基を除去するか、変更するか、又は組み込む。いくつかの実施形態では、提供される技術は、翻訳後修飾を調節する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、核酸フォールディングを調節する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質フォールディングを調節する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、転写物及び／又はその産物の安定性を調節する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質の安定性を調節する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、転写物及び／又はその産物のプロセシングを調節する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、核酸（例えば、転写物）プロセシングを調節する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質プロセシングを変更する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、翻訳後プロセスを調節する。例えば、いくつかの実施形態では、提供される技術は、ＰＣＳＫ９の翻訳後プロセスを調節する。特に、提供される技術は、患者集団が大きい幅広い治療用途に適用可能である。

例えば、本明細書で実証される通り、いくつかの実施形態では、１種又は複数種のタンパク質の１つ又は複数のアミノ酸残基を、コードするｍＲＮＡの編集により変更して、タンパク質－タンパク質相互作用を調節し得る。編集に好適なアミノ酸残基として、タンパク質－タンパク質相互作用に関与する様々な報告されたアミノ酸残基が挙げられるか、又はこの好適なアミノ酸残基を、当技術分野で利用可能な技術（例えば、変異技術、構造生物学技術等）により同定し得る。いくつかの実施形態では、本開示は、核酸（例えば、転写物）及び／又はそれと相互作用するタンパク質の編集により、核酸（例えば、転写物）及び／又はタンパク質のレベル、特性、及び／又は活性を調節するための技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、タンパク質（例えば、転写因子）のレベル及び／又は活性、及び／又はそれにより制御される転写及び／又は発現を調節するための技術を提供する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質（例えば、転写因子）又はこのタンパク質と相互作用するパートナータンパク質のアミノ酸残基を編集することを含み、このタンパク質とパートナータンパク質との間の相互作用は、減少するか、又は増強される。いくつかの実施形態では、提供される技術は、タンパク質（例えば、転写因子）又はこのタンパク質と相互作用するパートナータンパク質のアミノ酸残基を編集することを含み、このタンパク質とパートナータンパク質との間の相互作用は、減少する。いくつかの実施形態では、そのような編集によりタンパク質が安定化し、そのため、このタンパク質のレベル及び／又は活性（例えば、ある特定の核酸の転写活性）が増加する。いくつかの実施形態では、本開示は、核酸の発現を調節する（例えば、活性化する、増加させる、減少させる、抑制する等）ための技術であって、この核酸の発現を制御するタンパク質をコードするか、又はこの核酸の発現を制御するタンパク質と相互作用するタンパク質をコードするか、又はこの核酸の発現を制御するタンパク質を含む経路のメンバーであるタンパク質をコードする転写物中のアデノシンを編集することを含み、編集により、この核酸の発現を制御するタンパク質のレベル及び／又は活性が調節される、技術を提供する。いくつかの実施形態では、核酸の転写物レベル及び／又は活性が調節される。いくつかの実施形態では、そのような転写物によりコードされるタンパク質のレベル及び／又は活性が調節される。特に、本開示は、タンパク質－タンパク質相互作用を伴う多くの機能、活性、経路等が、１種又は複数種の相互作用タンパク質の相互作用アミノ酸残基の編集により調節され得ることを裏付ける。例えば、ＮＲＦ２（例えば、Ｇｌｕ８２（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｇｌｕ７９（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｇｌｕ７８（例えば、Ｇｌｙへ）、Ａｓｐ７６（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｉｌｅ２８（Ｖａｌへ）、Ａｓｐ２７（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｇｌｎ２６（例えば、Ａｒｇへ）等）、又はＫｅａｐ１（例えば、Ｓｅｒ６０３（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｔｙｒ５７２（例えば、Ｃｙｓへ）、Ｔｙｒ５２５（例えば、Ｃｙｓへ）、Ｓｅｒ５０８（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｈｉｓ４３６（例えば、Ａｒｇへ）、Ａｓｎ３８２（例えば、Ａｓｐへ）、Ａｒｇ３８０（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｔｙｒ３３４（例えば、Ｃｙｓへ）等）での１つ又は複数のアミノ酸残基編集により、ＮＲＦ２のレベル及び／又は活性、及び／又はＮＲＲ２により制御される様々な核酸（例えば、様々な遺伝子）の発現が増加し得る。いくつかの実施形態では、本開示は、系中でのＮＲＦ２－Ｋｅａｐ１相互作用を調節する（例えば、減少させる）方法であって、ＮＲＦ２又はＫｅａｐ１ ｍＲＮＡを含む系に、オリゴヌクレオチド又はその組成物を投与することを含み、このオリゴヌクレオチドは、このｍＲＮＡによりコードされるタンパク質中のアミノ酸残基が別の残基に編集されるように、このｍＲＮＡ中のアデノシンを編集する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、系中のＮＲＦ２のレベル及び／又は活性を増加させる方法であって、ＮＲＦ２又はＫｅａｐ１ ｍＲＮＡを含む系に、オリゴヌクレオチド又はその組成物を投与することを含み、このオリゴヌクレオチドは、このｍＲＮＡによりコードされるタンパク質中のアミノ酸残基が別の残基に編集されるように、このｍＲＮＡ中のアデノシンを編集する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＮＲＦ２により制御される核酸（例えば、遺伝子）の転写又は発現を増加させる方法であって、ＮＲＦ２又はＫｅａｐ１ ｍＲＮＡを含む系に、オリゴヌクレオチド又はその組成物を投与することを含み、このオリゴヌクレオチドは、このｍＲＮＡによりコードされるタンパク質中のアミノ酸残基が別の残基に編集されるように、このｍＲＮＡ中のアデノシンを編集する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＮＲＦ２により制御される核酸（例えば、ＳＲＧＮ、ＨＭＯＸ１、ＳＬＣ７ａ１１、ＮＱＯ１等）からの転写物、及び／又はそれによりコードされる産物（例えば、タンパク質）のレベル及び／又は活性が増加する。いくつかの実施形態では、ＮＲＦ２及びＫｅａｐ１ ｍＲＮＡを含む系、並びにＮＲＦ２及びＫｅａｐ１タンパク質は、そのようなｍＲＮＡから翻訳される。いくつかの実施形態では、ＮＲＦ２及び／又はＫｅａｐ１ ｍＲＮＡの標的アデノシンは、アミノ酸残基が翻訳後に別のアミノ酸残基に置き換えられるように編集される。いくつかの実施形態では、投与されるオリゴヌクレオチド又はその組成物は、ＮＲＦ２ ｍＲＮＡを標的化する。いくつかの実施形態では、投与されるオリゴヌクレオチド又はその組成物は、Ｋｅａｐ１ ｍＲＮＡを標的化する。いくつかの実施形態では、ＮＲＦ２中のアミノ酸残基（例えば、Ｇｌｕ８２（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｇｌｕ７９（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｇｌｕ７８（例えば、Ｇｌｙへ）、Ａｓｐ７６（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｉｌｅ２８（Ｖａｌへ）、Ａｓｐ２７（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｇｌｎ２６（例えば、Ａｒｇへ）等）が編集される。いくつかの実施形態では、Ｋｅａｐ１中のアミノ酸残基（例えば、Ｓｅｒ６０３（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｔｙｒ５７２（例えば、Ｃｙｓへ）、Ｔｙｒ５２５（例えば、Ｃｙｓへ）、Ｓｅｒ５０８（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｈｉｓ４３６（例えば、Ａｒｇへ）、Ａｓｎ３８２（例えば、Ａｓｐへ）、Ａｒｇ３８０（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｔｙｒ３３４（例えば、Ｃｙｓへ）等）が編集される。いくつかの実施形態では、２つ以上のアミノ酸残基が編集される。いくつかの実施形態では、それぞれの編集されるアミノ酸残基は、独立して、ＮＲＦ２残基である。いくつかの実施形態では、それぞれの編集されるアミノ酸残基は、独立して、Ｋｅａｐ１残基である。いくつかの実施形態では、ある編集されるアミノ酸残基は、Ｋｅａｐ１残基であり、且つある編集されるアミノ酸残基は、ＮＲＦ２残基である。いくつかの実施形態では、系は、細胞であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、系は、組織であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、系は、器官であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、系は、生物である。いくつかの実施形態では、系は、インビトロでの系である。ある特定のＮＲＦ２標的化及びＫｅａｐ１標的化オリゴヌクレオチド及び／又はオリゴヌクレオチド組成物を、例として表に示す。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ＮＲＦ２に関連する状態、障害、又は疾患の処置に有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、Ｋｅａｐ１に関連する状態、障害、又は疾患の処置に有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ＮＲＦ２－Ｋｅａｐ１相互作用に関連する状態、障害、又は疾患の処置に有用である。

いくつかの実施形態では、提供される技術は、酵素活性を調節する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、例えば、コドンを、酵素活性を増加させ得るアミノ酸残基をコードするコドンへと編集することにより、酵素活性を増加させる。いくつかの実施形態では、提供される技術は、コドンを、酵素活性を減少させ得るアミノ酸残基をコードするコドンへと編集することにより、酵素活性（例えば、状態、障害、又は疾患と関連するもの）を減少させる。様々な酵素活性が、（多くの場合、そのような活性に関与するアミノ酸残基と共に）報告されているか、又は同定されて特徴付けられ得、且つ本開示に従って調節され得る。いくつかの実施形態では、活性は、キナーゼ活性である。

いくつかの実施形態では、タンパク質の編集（例えば、１つ又は複数のアミノ酸残基を変更するための、このタンパク質をコードするｍＲＮＡの編集による）により、タンパク質又はこのタンパク質と相互作用するタンパク質の分解が減少する。いくつかの実施形態では、タンパク質の編集により、このタンパク質のレベルが上方制御される。いくつかの実施形態では、タンパク質の編集により、タンパク質のプロセシングが調節される。いくつかの実施形態では、タンパク質の編集により、このタンパク質のフォールディングが調節される。いくつかの実施形態では、タンパク質の編集により、このタンパク質の安定性が調節される。いくつかの実施形態では、タンパク質の編集により、タンパク質の修飾（例えば、修飾部位の増加、減少、除去、又は導入等）が調節される。いくつかの実施形態では、タンパク質の編集により、翻訳後修飾（例えば、修飾部位の増加、減少、除去、又は導入等）が調節される。いくつかの実施形態では、提供される技術は、関連する状態、障害、又は疾患（例えば、認知症、家族性てんかん、神経障害性疼痛、神経筋障害、認知症、ハプロ不全疾患、機能喪失の状態、障害、又は疾患等）の処置に有用である。

本開示の技術は、様々な種類の細胞、組織、器官、及び／又は生物中での効率的な編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、様々な免疫細胞中での効率的な編集を提供し得る。本明細書で実証される通り、提供される技術は、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）中での高レベルの編集を提供し得る。特に、提供される技術は、様々な細胞集団（例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ１４単核球、ＣＤ１９ Ｂ細胞、ＮＫ細胞、Ｔｒｅｇｓ Ｔ細胞等）中での高レベルの編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、オリゴヌクレオチドとの接触前に（例えば、ＰＨＡにより）活性化される。いくつかの実施形態では、細胞は、活性化されていない。いくつかの実施形態では、活性化された細胞及び活性化されていない細胞で、同様のレベルの編集が観察される。いくつかの実施形態では、活性化された細胞では、より高レベルの編集が観察される。いくつかの実施形態では、編集後に、細胞（例えば、ＰＢＭＣ）を、様々な細胞型に分類し得る。いくつかの実施形態では、細胞を、オリゴヌクレオチドとの接触前に最初に分類し得る。当業者に理解される通り、免疫細胞は、多くの機能を有しており、様々な状態、障害、又は疾患の処置を含む多くの目的に利用され得る。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、（例えば、様々な種類の癌のための）免疫療法で利用される。特に、本開示は、免疫細胞中で発現される１種又は複数種の転写物を編集して、この転写物の免疫療法のための特性及び／又は活性を改善するための技術を提供する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、免疫細胞中での１種又は複数種の遺伝子（例えば、ＦＡＳ、ＢＩＤ、ＣＴＬＡ４、ＰＤＣＤ１、ＣＢＬＢ、ＰＴＰＮ６、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ等）の発現及び／又は活性を減少させ得る。いくつかの実施形態では、そのような遺伝子からの転写物が編集される。いくつかの実施形態では、標的細胞は、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、又はエフェクターメモリーＴ細胞）、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫ Ｔ細胞）、制御性Ｔ細胞、幹細胞メモリーＴ細胞、リンパ球前駆細胞、造血幹細胞、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、又は樹状細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ４＋細胞であり、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ８＋細胞であり、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ１４＋細胞であり、例えば、ＣＤ１４＋単球である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ１９＋細胞であり、例えば、ＣＤ１９＋Ｂ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＮＣ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、Ｔ制御性細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、人工多能性幹（ｉＰＳ）細胞、又はｉＰＳ細胞（例えば、対象から生成されたｉＰＳ細胞）由来の細胞であり、１種又は複数種の遺伝子（例えば、ＦＡＳ、ＢＩＤ、ＣＴＬＡ４、ＰＤＣＤ１、ＣＢＬＢ、ＰＴＰＮ６、ＴＲＡＣ、又はＴＲＢＣ遺伝子）の発現を変更するように（例えば、変異を誘発するように）操作されており、且つＴ細胞に分化し、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、又はエフェクターメモリーＴ細胞）、ＣＤ４＋Ｔ細胞、幹細胞メモリーＴ細胞、リンパ球前駆細胞、又は造血幹細胞に分化する。

特に、提供される技術は、様々なタンパク質を含む様々なポリペプチドのレベル、特性、活性等の増加、増強、改善、又は上方制御に有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、結合部位又は標的部位（例えば、ｍｉＲＮＡ標的部位）を修飾する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、転写物中の調節要素を修飾する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、上流ＯＲＦ（例えば、ＡＴＧ中のＡ）を修飾する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、修飾され得るアミノ酸残基（例えば、ユビキチン化部位）を修飾する。提供される技術が、ＲＮＡを修飾することによる、様々なタンパク質を含む様々なポリペプチドのレベル、特性、活性等の減少、又は下方制御にも有用であり得ることを、当業者は理解する。

いくつかの実施形態では、編集部位（例えば、標的アデノシン）は、コード領域中に存在する。いくつかの実施形態では、この標的部位は、非コード領域中に存在する。いくつかの実施形態では、標的核酸は、非コードＲＮＡである。

ある特定の適用が、例えば、国際公開第２０１６／０９７２１２号、同第２０１７／２２０７５１号、同第２０１８／０４１９７３号、同第２０１８／１３４３０１Ａ１号、同第２０２０／１５４３４４号、同第２０２０／１５４３４３号、同第２０２０／１５４３４２号、同第２０２０／１６５０７７号、同第２０２０／２０１４０６号、同第２０２０／２１６６３７号、又は同第２０２０／２５２３７６号で説明されている。

様々な状態、障害、又は疾患と関連する多くのアデノシンが報告されているか、又は同定され得、例えば、関連する状態、障害、又は疾患の予防又は処置のために、提供される技術を使用して標的化され得る。例えば、様々な状態、障害、又は疾患と関連する様々なアデノシンが、下記で同定されていることが報告されている：ＳＮＣＡ（例えば、パーキンソン病）、ＡＰＰ（例えば、アルツハイマー病）、Ｔａｕ（例えば、アルツハイマー病）、Ｎａｖ１．７（例えば、慢性疼痛）、Ｃ９ｏｒｆ７２（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、ＳＯＤ１（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、ＤＹＲＫ１Ａ（例えば、ダウン症候群）、ＩＴ１５（例えば、ハンチントン病）、ＨＥＸＡ（例えば、テイ・サックス病）、ＲＡＩ１（例えば、Protocki-Lupski症候群）、ＡＢＣＡ４（例えば、シュタルガルト病）、ＵＳＨ２Ａ（例えば、アッシャー症候群）、ＮＲＰ１（例えば、滲出型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤ等）、ＰＣＳＫ９（例えば、心血管の状態、障害、又は疾患）、ＬＩＰＡ（例えば、コレステロールエステル蓄積症）、ＨＦＥ（例えば、ヘモクロマトーシス）、ＡＬＡＳ１（例えば、ポルフィリン症／急性肝性ポルフィリン症）、ＡＴＰ７Ｂ（ウィルソン病）、ＣＯＬ４Ａ５（例えば、アルポート症候群）、ＬＤＨＡ（例えば、原発性高シュウ酸尿症）、ＨＡＯ１（例えば、２型原発性高シュウ酸尿症）、ＤＵＸ４（例えば、顔面肩甲上腕ジストロフィー）、ＤＭＰＫ（例えば、筋緊張性ジストロフィー）、ＢＣＬ１１Ａ（例えば、鎌状赤血球症）、Ｍｅｘ３Ｂ（例えば、喘息）、ＣＩＤＥＣ（例えば、肥満）、ＳＣＤ１（例えば、肥満）、ＧＮＢ３（例えば、肥満）、ＦＧＦＲ３（例えば、軟骨無形成症）、ＣＬＣＮ７（例えば、大理石骨病）、ＰＭＰ２２（例えば、シャルコー・マリー・トゥース病）、ＥＮＡＣ（例えば、嚢胞性線維症）、ＧＨＲ（例えば、先端巨大症）、ＴＴＲ（例えば、トランスサイレチンアミロイドーシス（家族性））等。いくつかの実施形態では、本開示は、そのようなアデノシンを標的化するオリゴヌクレオチド及び組成物、並びにそのような状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、処置され得る状態、障害、又は疾患として、例えば、下記が挙げられる：アルファ－１抗トリプシン欠損症、アルツハイマー病、アミロイド疾患、ベッカー型筋ジストロフィー、乳癌素因変異、カナバン病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、第Ｖ因子ライデン欠損症、１型糖尿病、２型糖尿病、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ファブリー病、遺伝性チロシン血症Ｉ型（ＨＴＩ）、家族性大腸腺腫症、家族性アミロイド心筋症、家族性アミロイドポリニューロパチー、家族性自律神経失調症、家族性高コレステロール血症、フリートライヒ運動失調症、ゴーシェ病Ｉ型、ゴーシェ病ＩＩ型、糖原病ＩＩ型、ＧＭ２ガングリオシドーシス、ヘモクロマトーシス、血友病Ａ、血友病Ｂ、血友病Ｃ、ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、卵巣癌素因変異、肥満、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、プリオン病、老人性全身性アミロイドーシス、鎌状赤血球症、スミス・レムリ・オピッツ症候群、脊髄性筋萎縮症、ウィルソン病、パーキンソン病、及び遺伝性失明。いくつかの実施形態では、疾患／標的として、下記が挙げられる：嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節遺伝子（ＣＦＴＲ）；白皮症、筋萎縮性側索硬化症、喘息、β－サラセミア、カダシル症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、遠位脊髄性筋萎縮症（ＤＳＭＡ）、デュシェンヌ／ベッカー筋ジストロフィー、栄養障害型表皮水疱症、表皮水疱症、ジストロフィン遺伝子（ＤＭＤ）；アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質遺伝子（ＡＰＰ）；第Ｖ因子ライデン関連障害、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、血友病、遺伝性ヘマトクロマトーシス、ハンター症候群、ハンチントン病、ハーラー症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、遺伝性多形凝集症候群、リーバー先天性黒内障、レッシュ・ナイハン症候群、リンチ症候群、マルファン症候群、ムコ多糖症、筋強直性ジストロフィーＩ型及びＩＩ型、神経線維腫症、ニーマン・ピック病Ａ型、Ｂ型、及びＣ型、ＮＹ－ｅｓｏ１関連癌、レット症候群、ＮＹ－ＥＳＯ－１関連癌、１１－サラセミア、ガラクトース血症、ゴーシェ病、第ＸＩＩ因子遺伝子；第ＩＸ因子遺伝子；第ＸＩ因子遺伝子；ＨｇｂＳ；インスリン受容体遺伝子；アデノシンデアミナーゼ遺伝子；アルファ－１抗トリプシン遺伝子；乳癌１遺伝子（ＢＲＣＡ１）；乳癌２遺伝子（ＢＲＣＡ２）；アスパルトシクラーゼ遺伝子（ＡＳＰＡ）；ガラクトシダーゼアルファ遺伝子（ＧＬＡ）；大腸腺腫症遺伝子（ＡＰＣ）；Ｂ細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害因子、キナーゼ複合体関連タンパク質（ＩＫＢＫＡＰ）；グルコシダーゼベータ酸遺伝子（ＧＢＡ）；グルコシダーゼアルファ酸遺伝子（ＧＡＡ）；ヘモクロマトーシス遺伝子（ＨＦＥ）；アポリポタンパク質Ｂ遺伝子（ＡＰＯＢ）；低密度リポタンパク質受容体遺伝子（ＬＤＬＲ）、低密度リポタンパク質受容体アダプタータンパク質１遺伝子（ＬＤＬＲＡＰ１）；プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型遺伝子（ＰＣＳＫ９）；多発性嚢胞腎疾患１（常染色体優性）遺伝子（ＰＫＤ－１）；プリオンタンパク質遺伝子（ＰＲＮＰ）；ＰＴＰ－１Ｂ；７－デヒドロコレステロール還元酵素遺伝子（ＤＨＣＲ７）；運動ニューロン１の生存、テロメア遺伝子（ＳＭＮ１）；ビキチン様修飾因子活性化酵素１遺伝子（ＵＢＡ１）；ダイニン、細胞質１、重鎖１遺伝子（ＤＹＮＣ１Ｈ１）、運動ニューロン２の生存、セントロメア遺伝子（ＳＭＮ２）；（小胞関連膜タンパク質）－関連タンパク質Ｂ及びＣ（ＶＡＰＢ）；ヘキソサミニダーゼＡ（アルファポリペプチド）遺伝子（ＨＥＸＡ）；トランスサイレチン遺伝子（ＴＴＲ）；ＡＴＰａｓｅ、Ｃｕ＋＋輸送、ベータポリペプチド遺伝子（ＡＴＰ７Ｂ）；フェニルアラニンヒドロキシラーゼ遺伝子（ＰＡＨ）；ロドプシン遺伝子；網膜色素変性症１（常染色体優性）遺伝子（ＲＰ１）；網膜色素変性症２（Ｘ連鎖性劣性）遺伝子（ＲＰ２）、スタージ・ウェーバー症候群、パーキンソン病、ピュッツ・ジェガース症候群、ポンペ病、原発性毛様体疾患、プロトロンビン変異関連障害、例えば、プロトロンビンＧ２０２１０Ａ変異、肺高血圧症、サンドホフ病、重症複合免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）、スターガルト病、テイ・サックス病、アッシャー症候群、Ｘ連鎖性免疫不全症、様々な形態の癌（例えば、ＢＲＣＡ１及び２に連鎖する乳癌及び卵巣癌）等、奈良木に他の既知の遺伝子標的。他の疾患として、例えば２０２１年９月２４にアップデートされた、Man（登録商標）An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disordersのhttp://www.omim.org/ Online Mendelian Inheritanceで列挙されている点変異、又は小さい欠失若しくは挿入、又は点変更、又は小さい欠失若しくは挿入によって修正され得る疾患が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本開示は、ＩＤＵＡを標的化する技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＩＤＵＡと関連する状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、オリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、ＩＤＵＡにおけるＧからＡへの編集の利益を受ける。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、ハーラー症候群である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＩＮＫ１を標的化する技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＩＮＫ１関連の状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、オリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＩＮＫ１におけるＧからＡへの編集の利益を受ける。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、パーキンソン病である。いくつかの実施形態では、本開示は、第Ｖ因子ライデンを標的化する技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、第Ｖ因子ライデン関連の状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、オリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、第Ｖ因子ライデンにおけるＧからＡへの編集の利益を受ける。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、第Ｖ因子ライデン欠損症である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＦＴＲを標的化する技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＦＴＲ関連の状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、オリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＦＴＲにおけるＧからＡへの編集の利益を受ける。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、嚢胞性線維症である。

３２，０００種超の病原性ヒトＳＮＰが存在していると報告されており、このほぼ半数が、提供される技術により修正され得るＧからＡへの変異である。実際に、何万もの疾患が、ＧからＡへの変異と関連していると報告されており、提供される技術により予防され得るか、又は処置され得る。特に、提供される技術を利用して、中途終止コドンと関連する多くの状態、障害、又は疾患を予防し得るか、又は処置し得、報告された疾患の原因となる変異全ての約１２％は、中途終止コドンを生じる単一点変異である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、中途終止コドンを修正する。例えば、ClinVar database；Gaudelli NM et al.,Nature. 2017 Nov 23；551(7681):464-471；Keeling KM et al.,Madame Curie Bioscience Database 2000-2013等を参照されたい。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物が、系において標的アデノシンを含む標的核酸と接触した場合には、標的核酸中の標的アデノシンは、修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物が、系において標的アデノシンを含む標的核酸と接触した場合には、標的核酸のレベルは、産物の非存在下又は参照オリゴヌクレオチドの存在下と比較して低減される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物が、系において標的アデノシンを含む標的核酸と接触した場合には、標的核酸又はその産物のスプライシングは、オリゴヌクレオチドの非存在下又は参照オリゴヌクレオチドの存在下と比較して改変される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物が、系において標的アデノシンを含む標的核酸と接触した場合には、標的核酸の産物のレベルは、産物の非存在下又は参照オリゴヌクレオチドの存在下と比較して改変される。いくつかの実施形態では、産物のレベルは増大され、産物は、標的核酸と他の点で同一であるが標的アデノシンが修飾されている核酸であるか、又はそれによってコードされる。いくつかの実施形態では、産物のレベルは増大され、産物は、標的核酸と他の点で同一であるが標的アデノシンがイノシンで置き換えられている核酸であるか、又はそれによってコードされる。いくつかの実施形態では、産物のレベルは増大され、産物は、標的核酸と他の点で同一であるが標的アデノシンのアデニンがグアニンで置き換えられている核酸であるか、又はそれによってコードされる。いくつかの実施形態では、産物は、タンパク質である。いくつかの実施形態では、標的アデノシンは、グアニンからの変異である。いくつかの実施形態では、標的アデノシンは、同じ位置でグアニンよりも状態、障害、又は疾患とより関連している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸と二本鎖複合体を形成し得る。いくつかの実施形態では、標的核酸又はその一部は、ＲＮＡであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、標的アデノシンは、ＲＮＡのものである。いくつかの実施形態では、標的アデノシンは、修飾されており、この修飾は、標的アデノシンの脱アミノ化であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、標的アデノシンは、修飾されており、この修飾は、標的アデノシンのイノシンへの変換であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、修飾は、ＡＤＡＲタンパク質によって促進される。いくつかの実施形態では、系は、ＡＤＡＲタンパク質を含むインビトロ又はエクスビボの系である。いくつかの実施形態では、系は、ＡＤＡＲタンパク質を含むか又は発現する細胞であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、系は、ＡＤＡＲタンパク質を含むか又は発現する細胞を含む対象である。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲタンパク質は、ＡＤＡＲ１である。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１タンパク質は、ｐ１１０アイソフォームであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１タンパク質は、ｐ１５０アイソフォームであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１タンパク質は、ｐ１１０及びｐ１５０アイソフォームであるか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲタンパク質は、ＡＤＡＲ２である。本明細書で実証される通り、本開示は、特に、標的部位（例えば、標的Ａを含むもの）に酵素をリクルートするための技術であって、そのような標的部位を、提供されるオリゴヌクレオチド又はその組成物と接触させること、又はそのような標的部位を含むポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ）を含むか又は発現する系に投与することを含む技術を提供する。いくつかの実施形態では、酵素は、本明細書で説明されている通り、ＡＤＡＲ１、ＡＤＡＲ２等のＲＮＡ編集酵素である。

いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物は、比較可能な参照オリゴヌクレオチド組成物で観察されるものより高いレベルを提供し、例えば、標的アデノシンは、より高いレベルで修飾される。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを全く含まないか、又はより低いレベルの複数のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、参照組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ構成を有するオリゴヌクレオチドを含有しない。いくつかの実施形態では、参照組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ構造を有するオリゴヌクレオチドを含有しない。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有するそのオリゴヌクレオチドが、複数のオリゴヌクレオチドと比較して低いレベルの２’－Ｆ修飾を含有する組成物である。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有するそのオリゴヌクレオチドが、複数のオリゴヌクレオチドと比較して低いレベルの２’－ＯＭｅ修飾を含有する組成物である。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有するそのオリゴヌクレオチドが、複数のオリゴヌクレオチドと比較して異なる糖修飾パターンを有する組成物である。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有するそのオリゴヌクレオチドが、複数のオリゴヌクレオチドと比較して低いレベルの修飾されたヌクレオチド間結合を含有する組成物である。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有するそのオリゴヌクレオチドが、複数のオリゴヌクレオチドと比較して低いレベルのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、参照組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ構成のオリゴヌクレオチドの立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物である。

いくつかの実施形態では、本開示は、標的核酸において標的アデノシンを修飾するための技術であって、標的核酸を本明細書で説明されている通りの提供されるオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物と接触させることを含む技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、標的核酸において標的アデノシンを脱アミノ化する方法であって、標的核酸を本明細書で説明されている通りのオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、特定の核酸の産物を生成するか、又はそのレベルを回復させるか若しくは増大させる方法であって、標的核酸を提供されるオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含み、標的核酸が、標的アデノシンを含み、特定の核酸が、標的アデノシンの代わりにＩ又はＧを有するという点で標的核酸と異なる、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、標的核酸の産物のレベルを低減する方法であって、標的核酸を本開示のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含み、標的核酸が、標的アデノシンを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、産物は、タンパク質である。いくつかの実施形態では、産物は、ｍＲＮＡである。

いくつかの実施形態では、本開示は、
オリゴヌクレオチド又は組成物を標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触させることを含み、
このオリゴヌクレオチド組成物中の１つ又は複数のこのオリゴヌクレオチドの塩基配列が、標的核酸のものと実質的に相補的であり；且つ
標的核酸が、標的アデノシンを含み；
標的アデノシンが修飾される、
方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、
１）標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得るであり、そのレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること；
及び
２）標的核酸において参照レベルの標的アデノシンの修飾を得ることであり、そのレベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、この参照オリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ることを
を含む方法であって、
ここで、
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、参照の複数のオリゴヌクレオチドより、多くの２’－Ｆ修飾を有する糖、多くの２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）を有する糖、及び／又は多くのキラルヌクレオチド間結合を含み；
並びに
第１のオリゴヌクレオチド組成物が、参照オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドと比較して高いレベルの修飾を提供する、
方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、
標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであり、そのレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
を含む方法であって、
標的アデノシンの第１のレベルの修飾は、標的アデノシンの参照レベルの修飾より高く、参照レベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、参照オリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含み；
ここで、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは参照の複数のオリゴヌクレオチドよりも多くの２’－Ｆ修飾を有する糖、多くの２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）を有する糖、及び／又は多くのキラルヌクレオチド間結合を含む、
方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、
１）標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであり、そのレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること；
及び
２）標的核酸において参照レベルの標的アデノシンの修飾を得ることであり、そのレベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、参照オリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
を含む方法であって、
ここで、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、参照の複数のオリゴヌクレオチドよりも多くの２’－Ｆ修飾を有する糖、多くの２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）を有する糖、及び／又は多くのキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含み；
並びに
第１のオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドと比較して高いレベルの修飾を提供する、
方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、
標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであり、そのレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
を含む方法であって、
標的アデノシンの第１のレベルの修飾は、標的アデノシンの参照レベルの修飾より高く、参照レベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、参照オリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含み；
ここで、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、参照の複数のオリゴヌクレオチドよりも多くの２’－Ｆ修飾を有する糖、多くの２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）を有する糖、及び／又は多くのキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含む、
方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、
１）標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであり、そのレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること；
及び
２）標的核酸において参照レベルの標的アデノシンの修飾を得ることであり、そのレベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、参照オリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
を含む方法であって、
ここで、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含み；
及び
参照の複数のオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含まず（参照オリゴヌクレオチド組成物は、「立体的に不規則な」組成物であり）；
及び
第１のオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドと比較して高いレベルの修飾を提供する、
方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、
標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであり、そのレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ることを
含む方法であって、
標的アデノシンの第１のレベルの修飾は、標的アデノシンの参照レベルの修飾より高く、参照レベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、参照オリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含み；
ここで、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含み；
及び
参照の複数のオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含まない（参照オリゴヌクレオチド組成物は、「立体的に不規則な」組成物である）、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、本明細書で説明されている通りのオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、デアミナーゼは、ＡＤＡＲ酵素である。いくつかの実施形態では、デアミナーゼは、ＡＤＡＲ１である。いくつかの実施形態では、デアミナーゼは、ＡＤＡＲ２である。いくつかの実施形態では、試料は、細胞であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、標的核酸は、標的アデノシンの代わりに標的アデノシンの部分でＩ又はＧを有するという点で標的核酸と異なる核酸と比較して、状態、障害、若しくは疾患とより関連するか、又は所望の特性若しくは機能の低減とより関連するか、又は望まれない特性若しくは機能の増大とより関連する。いくつかの実施形態では、標的アデノシンは、ＧからＡへの変異である。

特に、本開示のオリゴヌクレオチド設計（例えば、核酸塩基、糖、ヌクレオチド間結合修飾、結合リンの立体化学の制御、及び／又はそのパターン）は、以前の技術を改善するために適用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、以前の技術におけるオリゴヌクレオチドに、本開示の１つ又は複数の構造的特徴（例えば、核酸塩基、糖、ヌクレオチド間結合修飾、結合リンの立体化学の制御、及び／又はそのパターン）を導入することによって、以前の技術に対して改善を提供する。いくつかの実施形態では、改善は、結合リンの立体化学の制御に由来する改善であるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、ポリペプチド（例えば、ＡＤＡＲ１、ＡＤＡＲ２等）によるアデノシン編集を改善するための技術であって、本明細書で説明されている通りの設計（例えば、１つ又は複数の修飾及び／又はそのパターン）をオリゴヌクレオチドに導入することを含む技術を提供する。いくつかの実施形態では、設計は、例えば、標的アデノシンの反対側の位置での、及び／又はその隣接位置の一方若しくは両方での、本明細書で説明されている通りの修飾された塩基であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、設計は、１つ又は複数の糖修飾及び／又はそのパターン、１つ又は複数の塩基修飾及び／又はそのパターン、１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合及び／又はそのパターン、及び／又は１つ又は複数の位置での制御された立体化学及び／又はそのパターンであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ＡＤＡＲ２と比べてＡＤＡＲ１による編集を改善する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ＡＤＡＲ１と比べてＡＤＡＲ２による編集を改善する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ｐ１５０と比べてＡＤＡＲ１ ｐ１１０による編集を改善する（例えば、いくつかの実施形態では、１つ又は複数の位置でのＲｐ（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合のもの））。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ｐ１１０と比べてＡＤＡＲ１ ｐ１５０による編集を改善する。

いくつかの実施形態では、提供される技術は、アデノシン編集ポリペプチド（例えば、ＡＤＡＲ１（ｐ１１０若しくはｐ１５０）、又はＡＤＡＲ２、又はこれらの一部）のレベルを増加させることを含む。いくつかの実施形態では、増加は、ポリペプチドの外因性の発現による。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物は、核酸の著しい分解を引き起こさない（例えば、約５％～１００％以下（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％以下等））。いくつかの実施形態では、組成物は、標的核酸において著しい望まれないエクソンスキッピング又はエクソンインクルージョンの改変を引き起こさない（例えば、約５％～１００％以下（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％以下等））。

いくつかの実施形態では、提供される技術は、高いレベルのアデノシン編集（例えば、イノシンへの変換）を提供し得る。いくつかの実施形態では、標的アデノシン編集のパーセンテージは、約１０％～１００％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも１０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも１５％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも２５％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも３０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも３５％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも４０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも４５％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも５０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも６０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも７０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも７５％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも８５％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも約１００％である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその組成物は、標的核酸又はその産物の発現又はレベルの低減を媒介し得る（例えば、標的アデノシンをイノシンに修飾することによる）。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその組成物は、インビトロの細胞において標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルの低減を媒介し得る（例えば、標的アデノシンをイノシンに修飾することによる）。いくつかの実施形態では、発現又はレベルを、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％低減させ得る。いくつかの実施形態では、標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現又はレベルを、例えば、インビトロの細胞において１０ｕＭ以下の濃度で、オリゴヌクレオチド又はその組成物によって誘導されるＡＤＡＲに媒介される脱アミノ化によって、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％低減させ得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその組成物は、１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、又はより低い濃度で好適なレベルの活性を提供し得る（例えば、インビトロ又はインビボの細胞においてアッセイされる場合）。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物の活性は、好適な条件（例えば、細胞ベースのインビトロアッセイ）において、標的核酸又はその産物のレベルを５０％低減する阻害濃度であるＩＣ５０によって評価され得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド又は組成物は、例えば、細胞ベースのアッセイにおいて評価される場合に、０．００１、０．０１、０．１、０．５、１、２、５、１０、５０、１００、２００、５００、又は１０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、約５００ｎＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、約２００ｎＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、約１００ｎＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、約５０ｎＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、約２５ｎＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、約１０ｎＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、約５ｎＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、約２ｎＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、約１ｎＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、約０．５ｎＭ以下である。

いくつかの実施形態では、提供される技術は、標的アデノシンにおいて他のアデノシン残基に対する標的アデノシンの選択的編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、非標的アデノシンに対する標的アデノシンの選択性は、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００倍以上である（例えば、好適な条件での非標的アデノシンに対する標的アデノシンの編集のレベル、又はある特定のレベルの編集（例えば、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％等）のためのオリゴヌクレオチド濃度によって測定される場合）。いくつかの実施形態では、選択性は、少なくとも２倍である。いくつかの実施形態では、選択性は、少なくとも３倍である。いくつかの実施形態では、選択性は、少なくとも４倍である。いくつかの実施形態では、選択性は、少なくとも５倍である。いくつかの実施形態では、選択性は、少なくとも１０倍である。いくつかの実施形態では、選択性は、少なくとも２５倍である。いくつかの実施形態では、選択性は、少なくとも５０倍である。いくつかの実施形態では、選択性は、少なくとも１００倍である。

いくつかの実施形態では、本開示は、標的核酸配列からの転写物の抑制のための方法であって、１つ又は複数の同様の核酸配列が、集団内に存在し、標的及び同様の配列の各々が、同様の配列に対して標的配列を定義する特定の特徴的な配列エレメントを含有し、この方法は、標的核酸配列の転写物を含む試料と、オリゴヌクレオチド、又は共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物とを接触させることを含み、オリゴヌクレオチドの塩基配列、又は複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列が、標的核酸配列を定義する特徴的な配列エレメントと相補的な配列であるか、又はそれを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド、又はオリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸配列及び同様の核酸配列の両方の転写物を含む系と接触する場合には、標的核酸配列の転写物は、同様の核酸配列について観察される抑制のレベルと比べて大きいレベルで抑制される。いくつかの実施形態では、標的核酸配列の転写物の抑制は、同様の核酸配列について観察される抑制と比べて１．１～１００、２～１００、１．５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、又は１０倍大きいものであり得る。いくつかの実施形態では、標的核酸配列は、状態、障害、又は疾患と関連する（又は同様の核酸配列と比較してより関連する）。当業者が理解する通り、状態、障害、又は疾患と関連しない、又は関連性が低い転写物を維持しながらの状態、障害、又は疾患に関連する転写物（及び／又はその産物）の選択的な低減は、いくつかの利点を提供し得、例えば、１つ又は複数の所望の生体機能を維持しながら疾患の処置及び／又は予防を提供する（これは、特に、少ない又は重症ではない副作用をもたらす可能性がある）。

いくつかの実施形態では、本明細書で実証される通り、選択性は、系（例えば、本明細書で説明されているレポーターアッセイ）において少なくとも１０倍、又は２０、３０、４０、若しくは５０倍以上である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又は組成物は、系において野生型タンパク質のレベルを維持しながら（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより多くの野生型タンパク質が残存する）変異体タンパク質のレベルを効果的に低減し得る（例えば、変異体タンパク質の少なくとも５０％、６０％、７０％、又はより高い低減）。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な生物システム（例えば、マウス脳ホモジネート）において安定である（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８日後に少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより多く残存する）。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、低毒性のものである。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド及びその組成物）は、ＴＬＲ９を著しくは活性化しない（例えば、参照オリゴヌクレオチド及びその組成物（例えば、対応する立体的に不規則なオリゴヌクレオチド及びその組成物）と比較した場合）。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド及びその組成物）は、補体活性化を著しくは誘導しない（例えば、参照オリゴヌクレオチド及びその組成物（例えば、対応する立体的に不規則なオリゴヌクレオチド及びその組成物）と比較した場合）。

様々な適用のために、提供されるオリゴヌクレオチド及び／又は組成物は、医薬組成物として提供され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容される塩を含むか又は送達する医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オリゴヌクレオチドの様々な形態（例えば、酸、塩基、及び様々な薬学的に許容される塩形態）を含み得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、カリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、アミン塩（例えば、Ｎ（Ｒ）_３の構造を有するアミンのもの）である。いくつか医薬実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担形をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体溶液であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、液体組成物は、制御されたｐＨ範囲（例えば、およそ生理的ｐＨ又は生理的ｐＨ）を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ハンクス液、リンゲル液、脳脊髄液、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）、又は生理食塩緩衝液等の生理的に適合性を示す緩衝液中の溶液を含むか、又はこの溶液として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）中の溶液を含むか、又はこの溶液として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射可能な懸濁液又は溶液である。ある特定の実施形態では、注射可能な懸濁液又は溶液を、適切な液体担体、懸濁剤等を使用して調製する。医薬組成物を、様々な好適な経路で投与し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物を、経口投与、例えば、飲薬（水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身吸収を目標とするもの、ボーラス、散剤、顆粒、舌への適用向けのペースト；例えば、ハンクス液、リンゲル液、脳脊髄液、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）、若しくは生理食塩緩衝液等の生理的に適合性を示す緩衝液中の例えば滅菌溶液若しくは懸濁液としての、又は徐放製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、髄腔内、脳室内、又は硬膜外注射による非経口投与；例えば、クリーム、軟膏、又は制御放出パッチ、又は皮膚、肺、若しくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム又は泡としての腟内又は直腸内；舌下；眼内；経皮；又は鼻腔、肺、及び他の粘膜表面に対して製剤化する。

特に、本開示は、状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置するための技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、本明細書で説明されている通りのオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与するか又は送達することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、ＡからＩへの変換に影響を受けやすい（例えば、それから利益を得る可能性がある）。いくつかの実施形態では、本開示は、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、本明細書で説明されている通りのオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＧからＡへの変異に影響を受けやすい状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、本明細書で説明されている通りのオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、本明細書で説明されている通りのオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物中の１つ又は複数のオリゴヌクレオチドの塩基配列は、標的アデノシンを含む標的核酸のものと実質的に相補的である。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患と関連する細胞、組織、又は器官は、ＡＤＡＲタンパク質を含むか、又は発現する。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患と関連する細胞、組織、又は器官は、ＡＤＡＲ１（例えば、ｐ１１０及び／又はｐ１５０形態）を含むか、又は発現する。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患と関連する細胞、組織、又は器官は、ＡＤＡＲ２を含むか、又は発現する。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、本明細書で説明されている通りである。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、アルファ－１抗トリプシン欠損症である。いくつかの実施形態では、方法は、標的アデノシンをＩに変換することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、標的配列との配列相補性を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、部位特異的（部位特異的（site directed）とも称され得る）編集（例えば、脱アミノ化）を誘導するオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＤＡＲ（例えば、内在性ＡＤＡＲ）によって媒介される部位特異的アデノシン編集を誘導するオリゴヌクレオチドを提供する。様々な提供されるオリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡ配列におけるヌクレオチドの部位特異的編集のための一本鎖オリゴヌクレオチドとして利用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、標的ＲＮＡ配列におけるヌクレオチドの部位特異的編集のための提供される一本鎖オリゴヌクレオチド及びその組成物を使用して、標的配列におけるＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患を予防する及び／又は処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、例えば、標的配列におけるＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患のための、医薬としての使用のためのオリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、標的配列におけるＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患の処置における使用ためのオリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、標的配列におけるＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患の処置のための医薬の製造のためのオリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、なりやすいか又は罹患している対象において標的配列におけるＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患を予防するか、処置するか、又は寛解させる方法であって、この対象に、オリゴヌクレオチド又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中の標的配列における標的アデノシンを脱アミノ化する方法であって、この細胞と、オリゴヌクレオチド又はその組成物とを接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中の標的配列（例えば、転写物）における標的アデノシンを脱アミノ化する方法であって、この細胞と、オリゴヌクレオチド又はその組成物とを接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、細胞におけるＧからＡへの変異と関連するタンパク質のレベルを低減する方法であって、この細胞と、オリゴヌクレオチド又はその組成物とを接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、提供される方法は、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患と関連する転写物及び／又はそれによりコードされる産物のレベルを選択的に低減させ得る。いくつかの実施形態では、提供される方法は、標的核酸（例えば、標的Ａの位置でＧを有する他の点で同一の核酸に対して、望まれないＡ（例えば、ＧからＡへの変異）を含む標的核酸（例えば、転写物）を選択的に編集し得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする哺乳動物における変異した遺伝子（例えば、ＧからＡへの変異）発現を減少させる方法であって、この哺乳動物に、標的ＲＮＡ配列におけるヌクレオチドの部位特異的編集のための提供される一本鎖オリゴヌクレオチド又はその組成物を含む核酸－脂質粒子を投与することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドのインビボ送達のための方法であって、哺乳動物に、オリゴヌクレオチド又はその組成物を投与することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患の処置に好適な対象又は患者は、医療専門家によって同定され得るか、又は診断され得る。

いくつかの実施形態では、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患の症状は、ＡからＩへの変換から利益を得る可能性がある任意の状態、障害、又は疾患であり得る。

いくつかの実施形態では、標的ＲＮＡ配列におけるヌクレオチドの部位特異的編集のための提供される一本鎖オリゴヌクレオチド又はその組成物は、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、若しくは疾患、又はＧからＡへの変異と関連する状態、障害、若しくは疾患の少なくとも１つの症状を予防し得るか、処置し得るか、寛解させ得るか、又はその進行を遅らせ得る。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、対象におけるＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患の処置のためのものであり得、この方法は、この対象に、オリゴヌクレオチド又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、提供される方法は、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患の少なくとも１つの症状を低減させ得、この方法は、対象に、オリゴヌクレオチド又はその医薬組成物治療有効量を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、患者又は対象へのオリゴヌクレオチドの投与は、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患の進行を遅らせること；、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、若しくは疾患、又はその少なくとも１つの症状の発症を遅延させること；ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患の１つ又は複数の徴候を改善すること；及び／又は患者又は対象の生存時間又は寿命を増加させることのうちのいずれか１つ又は複数を媒介することが可能である。

いくつかの実施形態では、疾患進行を遅らせることは、本明細書で説明されているもの等のＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患になりやすいか又はそれに罹患している個体における、１つ又は複数の臨床パラメーターの臨床的に望まれない変化の予防、又はその遅延に関連し得る。ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患になりやすいか又はそれに罹患している個体における疾患進行の緩徐化を、本明細書で説明されている疾患評価試験の１つ又は複数を使用して同定することは、十分に医師の能力の範囲内である。さらに、医師は、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患になりやすいか又はそれに罹患している個体における疾患進行の速度を評価するために、本明細書で説明されているもの以外の個々の診断試験を施してもよいことが理解される。

医師は、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、若しくは疾患の家族歴、又は同様の遺伝的プロファイルを有する他の患者との比較を使用してもよい。

いくつかの実施形態では、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患の徴候は、状態、障害、又は疾患の進行を診断するか又は測定するために医師等の医療従事者によって利用されるパラメーターを含む。

いくつかの実施形態では、対象は、オリゴヌクレオチド若しくはその組成物と、追加の薬剤及び／又は方法（例えば、追加の治療剤及び／又は方法）とが施される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその組成物は、単独で又は１つ若しくは複数の追加の治療剤及び／又は処置と組み合わせて投与され得る。組み合わせて投与される場合には、それぞれの構成要素は、同時に又は異なる時点で任意の順序において逐次的に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、それぞれの構成要素は、所望の治療効果をもたらすために別々であるが十分に近い時間で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及び追加の治療的構成要素は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及び追加の治療的構成要素は、１つの組成物として投与され得る。いくつかの実施形態では、ある時点で、投与されている対象は、提供されるオリゴヌクレオチド及び追加の構成要素の両方に同時に暴露され得る。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オリゴヌクレオチドに物理的にコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、ＧａｌＮＡｃである。いくつかの実施形態では、標的ＲＮＡ配列におけるヌクレオチドの部位特異的編集のための提供される一本鎖オリゴヌクレオチドは、追加の薬剤に物理的にコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態では、追加の薬剤のオリゴヌクレオチドは、本開示で説明されている通りの塩基配列、糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、糖、核酸塩基、及び／又はヌクレオチド間結合修飾のパターン、骨格のキラル中心のパターン等、又はその任意の組み合わせを有し得、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよい。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的配列の発現、活性、及び／又はレベルを低減させ得るか（直接的に又は間接的に）、又はＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患を処置するのに有用な第２のオリゴヌクレオチドに物理的にコンジュゲートされ得る。

いくつかの実施形態では、標的ＲＮＡ配列におけるヌクレオチドの部位特異的編集のための提供される一本鎖オリゴヌクレオチドは、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患のための１つ又は複数の追加の（又は第２の）治療剤と共に投与されてもよい。

いくつかの実施形態では、対象は、オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤が投与され得、追加の治療剤は、処置されることになる状態、障害、又は疾患の治療に有用な本明細書で説明されているか又は当技術分野で知られる薬剤である。

いくつかの実施形態では、標的ＲＮＡ配列におけるヌクレオチドの部位特異的編集のための提供される一本鎖オリゴヌクレオチドは、アプタマー、ｌｎｃＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ阻害剤、抗体、ペプチド、低分子、他の標的を標的化する他のオリゴヌクレオチドを含むがこれらに限定されない、状態、障害、若しくは疾患又はその症状のための１つ又は複数の処置と共に同時投与され得るか、又は処置レジメンの一部として使用され得る。

いくつかの実施形態では、追加の治療的処置は、非限定的な例として、遺伝子を編集する方法である。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、非限定的な例として、オリゴヌクレオチドである。

いくつかの実施形態では、第２の又は追加の治療剤は、オリゴヌクレオチドの前に、それと同時に、又はその後に対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、第２の又は追加の治療剤は、対象に複数回投与され得、オリゴヌクレオチドもまた、対象に複数回投与され、この投与は、任意の順序である。

いくつかの実施形態では、改善は、疾患状態において高すぎる遺伝子又は遺伝子産物の発現、活性、及び／又はレベルを低減すること；疾患状態において低すぎる遺伝子又は遺伝子産物の発現、活性、及び／又はレベルを増大させること；及び／又は遺伝子又は遺伝子産物の変異体及び／又は疾患関連バリアントの発現、活性、及び／又はレベルを低減することを含み得る。

いくつかの実施形態では、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患を処置し、寛解させ、及び／又は予防するのに有用なオリゴヌクレオチド又は組成物は、様々な好適に利用可能な技術を介して（例えば、対象に）投与され得る。

いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、標的ＲＮＡ配列におけるヌクレオチドの部位特異的編集のための一本鎖オリゴヌクレオチド）は、例えば、状態、障害、又は疾患を治療し、寛解させ、及び／又は予防するために、医薬組成物として投与され得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御される。

特に、本開示の技術（例えば、オリゴヌクレオチド及びその組成物）は、参照技術（例えば、キラル制御（例えば、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物（例えば、同じ塩基配列、又は同じ構成等のオリゴヌクレオチドの））の欠如若しくは低いレベル、及び／又はある特定の修飾及びそのパターン（例えば、２’－Ｆ、負に荷電していないヌクレオチド間結合等）の欠如若しくは低いレベルと比較して、安定性、送達、編集効率、薬物動態、及び／又は薬物動力学の改善等の様々な改善及び利点を提供し得る。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ構成を有するオリゴヌクレオチドの立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物である（当業者によって理解される通り、いくつかの実施形態では、様々な塩形態が同じ構成のものであると適切にみなされ得る）。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチドは、負に荷電していないヌクレオチド間結合を含まないオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチドは、ｎ００１を含まない。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、負に荷電していないヌクレオチド間結合を含まないオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、ｎ００１を含まないオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、参照技術と比較して、低い単位又は総用量で利用されてもよく、及び／又は少ない用量及び／又は長い投与間隔で投与されてもよい（例えば、同等又はより良好な効果を達成するために）。いくつかの実施形態では、提供される技術は、編集の長期の耐久性を提供し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、投与されると、最後の用量後の一定期間（例えば、約又は少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０日以上、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０ヶ月間）にわたり、ある特定のレベル以上（例えば、ある特定の生物学的効果及び／又は治療効果をもたらすのに有用な及び／又は十分なレベル）で活性（例えば、標的編集）を提供し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、低い毒性を提供する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、参照技術と比較して、高い単位又は総用量で利用されてもよく、及び／又は多い用量及び／又は短い投与間隔で投与されてもよい（例えば、より良好な効果を達成するために）。いくつかの実施形態では、総用量は、単一用量として投与され得る。いくつかの実施形態では、総用量は、２回以上の単一用量として投与され得る。いくつかの実施形態では、単一用量として投与される総用量は、２回以上の単一用量として投与される場合と比較して高い最大編集レベルを提供し得る。

いくつかの場合において、医薬としてオリゴヌクレオチドを投与されている患者は、血小板減少症、腎毒性、糸球体腎炎、及び／又は凝血異常；遺伝毒性、標的器官の反復投与毒性、及び病的作用；用量反応及び暴露関連性；慢性毒性；幼若毒性；生殖及び発生毒性；心血管安全性；注射部位反応；サイトカイン反応補体作用；免疫原性；及び／又は発癌性を含むある特定の副作用又は有害作用を経験する可能性がある。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オリゴヌクレオチドの投与の副作用又は有害作用を相殺するために投与される。いくつかの実施形態では、標的ＲＮＡ配列におけるヌクレオチドの部位特異的編集のための特定の一本鎖オリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡ配列におけるヌクレオチドの部位特異的編集のための異なる一本鎖オリゴヌクレオチドと比較して、副作用又は有害作用を誘発する能力の低減を有し得る。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オリゴヌクレオチドの投与と関連する１つ又は複数の副作用又は有害作用を制御するか又は軽減するために患者に投与され得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び１種又は複数種の追加の治療剤が患者に投与され得（任意の順序で）、この追加の治療剤は、このオリゴヌクレオチドの投与と関連する１つ又は複数の副作用又は有害作用を制御するか又は軽減するために患者に投与され得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び１種又は複数種の追加の治療剤が、患者に投与され得（任意の順序で）、この追加の治療剤は、このオリゴヌクレオチドの投与と関連する１つ又は複数の副作用又は有害作用を制御するか又は軽減するために患者に投与され得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び１つ又は複数の追加の治療剤が、患者に投与され得（任意の順序で）、この追加の治療剤は、このオリゴヌクレオチドの投与と関連する１つ又は複数の副作用又は有害作用を制御するか又は軽減するために患者に投与され得、このオリゴヌクレオチドは、任意の生化学的機序（例えば、限定されないが、標的遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、発現、及び／又は活性の減少、標的遺伝子ｍＲＮＡ中の１つ又は複数のエクソンのスキッピングの増加又は減少、ＡＤＡＲ媒介脱アミノ化、ＲＮＡａｓｅＨ媒介機序、立体障害媒介機序、及び／又はＲＮＡ干渉媒介機序）により機能し、このオリゴヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖である。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物及び１種又は複数種の追加の治療剤が、患者に投与され得（任意の順序で）、この追加の治療剤は、このオリゴヌクレオチド組成物の投与と関連する１つ又は複数の副作用又は有害作用を制御するか又は軽減するために患者に投与され得、このオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御され得るか、又は少なくとも１つのキラル制御されたヌクレオチド間結合（キラル制御されたホスホロチオエートを含むがこれに限定されない）を含む。

ＧからＡへの変異と関連するもの、例えば、嚢胞性線維症、ハーラー症候群、アルファ－１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）欠損症、パーキンソン病、アルツハイマー病、白皮症、筋萎縮性側索硬化症、喘息、β－サラセミア、カダシル症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、遠位型脊髄性筋萎縮症（ＤＳＭＡ）、デュシェンヌ／ベッカー型筋ジストロフィー、栄養障害型表皮水疱症、表皮水疱症（Epidermylosis bullosa）、ファブリー病、第Ｖ因子ライデン関連障害、家族性大腸腺腫症、ポリープ症、ガラクトース血症、ゴーシェ病、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、血友病、遺伝性ヘモクロマトーシス（Hereditary Hematochromatosis）、ハンター症候群、ハンチントン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、遺伝性多凝集反応症候群、レーバー先天黒内障、レッシュ・ナイハン症候群、リンチ症候群、マルファン症候群、ムコ多糖症、筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィーＩ型及びＩＩ型、神経線維腫症、ニーマン・ピック病Ａ、Ｂ及びＣ型、ＮＹ－ｅｓｏ１関連癌、ポイツ・ジェガース症候群、フェニルケトン尿症、ポンぺ病、原発性線毛疾患、プロトロンビンＧ２０２１０Ａ変異等のプロトロンビン変異関連障害、肺高血圧症、網膜色素変性症、サンドホフ病、重症複合免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）、鎌状赤血球貧血、脊髄性筋萎縮症、シュタルガルト病、テイ・サックス病、アッシャー症候群、Ｘ連鎖免疫不全、スタージ・ウェーバー症候群、及び様々な癌を含む様々な状態、障害、又は疾患が、アデノシン編集から利益を得ることができる。ある特定の状態、障害、又は疾患が、国際公開第２０２０／１５４３４４号、同第２０２０／１５４３４３号、同第２０２０／１５４３４２号、同第２０２０／１６５０７７号、同第２０２０／２０１４０６号、同第２０２０／２１６６３７号、又は同第２０２０／２５２３７６号で説明されている。

いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、アルファ－１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）欠損症（ＡＡＴＤ）である。

アルファ－１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）欠損症（ＡＡＴＤ）は、報告によればＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子（ＰＩ；ＡＩＡ；ＡＡＴ；ＰＩｌ；Ａ１ＡＴ；ＰＲ０２２７５；及びアルファ１ＡＴとしても知られる）における欠損によって引き起こされる遺伝性疾患である。重篤なＡ１ＡＴ欠損症は、肺及び肝臓表現型を含む様々な表現型と関連する。

報告によれば、Ａ１ＡＴ欠損症は、北欧の血統の対象において最も一般的な遺伝性疾患の１つである。米国単独での重篤なＡ１ＡＴ欠損症の患者数は、８０，０００～１００，０００人である。同様の数がＥＵにおいて見出されると推定される。重篤なＡ１ＡＴ欠損症の全世界での概算は、３００万人で固定されている。Ａ１ＡＴ欠損症は、肺気腫を引き起こし、対象は２０代又は３０代で肺気腫を発症する。Ａ１ＡＴ欠損症はまた、肝不全及び肝細胞癌を引き起こす可能性もあり、重篤なＡ１ＡＴ欠損症を有する対象の最大３０％が、肝硬変、劇症肝不全、及び肝細胞癌を含む重大な肝疾患を発症する。

ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子における変異（即ち、ｃ．１０２４Ｇ＞Ａ）は、成熟ＡＩＡＴタンパク質のアミノ酸位置３４２でグルタミン酸からリジンへの置換（Ｅ３４２Ｋ、「Ｚ変異」）を引き起こす。このミスセンス変異は、タンパク質の立体構造及び分泌に影響を及ぼし、Ａ１ＡＴの循環レベルの低減を引き起こす。Ｚ変異を有するアレルは、ＰｉＺアレルとして同定される。ＰｉＺアレルに関してホモ接合性の対象は、ＰｉＺＺ保因者と呼ばれ、血清Ａ１ＡＴの正常レベルの１０～１５％を発現する。Ａ１ＡＴ欠損症の徴候を示す対象のおよそ９５％が、ＰｉＺＺ遺伝型を有する。Ｚ変異に関してヘテロ接合性の対象は、ＰｉＭＺ変異体と呼ばれ、血清Ａ１ＡＴの正常レベルの６０％を発現する。診断された中で重篤なＡＡＴ欠損症を有する患者の９０％が、ＺＺ変異を有する。米国における約３０，０００～５０，０００人の個体が、ＰｉＺＺ遺伝型を有する。

Ａ１ＡＴ欠損症の病態生理は、冒される器官によって異なる可能性がある。肝疾患は、機能獲得の機構に起因すると報告されている。異常に折り畳まれたＡ１ＡＴ（特に、Ｚ型Ａ１ＡＴ（Ｚ－ＡＴ））は、肝細胞内で凝集して重合する。Ａ１ＡＴ封入体は、ＰｉＺＺ対象において見出され、肝硬変、及びいくつかの場合には肝細胞癌を引き起こすと考えられる。肝疾患における機能獲得の機構に関するエビデンスは、ヌルホモ接合体によって支持される。これらの対象は、Ａ１ＡＴを産生せず、且つ肝細胞封入体又は肝疾患を発症しない。

Ａ１ＡＴ欠損症は、Ａ１ＡＴ対象の最大約５０％において肝疾患を引き起こし、対象の最大約３０％において重篤な肝疾患を引き起こすことが報告されている。肝疾患は、（ａ）自然治癒する小児期の肝硬変、（ｂ）肝移植を必要とするか又は死に至る小児期又は成人期の重篤な肝硬変、及び（ｃ）致命的である場合が多い肝細胞癌として顕在化し得る。肝疾患の発症は、二峰性であり、主に小児又は成人を冒すことが報告されている。小児疾患は、多くの場合自然治癒するが、末期の致命的な肝硬変を引き起こす可能性もある。ＰｉＺＺ遺伝型を有する対象の最大約１８％は、小児期に臨床的に重大な肝臓異常を発症する可能性があることが報告されている。ＰｉＺＺ対象のおよそ２％は、小児期に死に至る重篤な肝硬変を発症することが報告されている（Sveger 1988；Volpert 2000）。成人が発症する肝疾患は、全ての遺伝型を有する対象を冒す可能性があるが、ＰｉＺＺ遺伝型を有する対象においてより早く生じる。Ａ１ＡＴ欠損症対象のおよそ２～１０％が、成人が発症する肝疾患を発症することが報告されている。

Ａ１ＡＴ欠損症と関連する肺疾患は現在、ヒト由来の置換ＡＩＡＴタンパク質の静脈内投与で処置されるが、対象の全寿命にわたって費用がかかり且つ頻繁な注射を必要とすることに加えて、この手法は、部分的に有効なだけである。肝細胞癌を有するＡ１ＡＴ欠損症対象は現在、化学療法及び外科手術で処置されるが、Ａ１ＡＴ欠損症の潜在的に死に至る肝臓徴候を予防するための満足な手法は存在しない。

特に、本開示は、例えば、肝臓及び肺徴候を含むＡ１ＡＴ欠損症の処置の改善に対する必要性を認識する。いくつかの実施形態では、本開示は、例えば、Ａ変異を、タンパク質翻訳中にＧとして読まれ得るＩに変換し得、したがってタンパク質翻訳のためにＧからＡへの変異を補正するオリゴヌクレオチド及び／又は組成物を提供することによって、状態、障害、又は疾患に関連するアルファ－１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）欠損症を予防するか又は処置するための技術を提供する。特に、肝細胞の１つ又は複数におけるＳＥＲＰＩＮＡ１の改変によって、毒性のＺタンパク質（Ｚ－ＡＡＴ）の産生を減少させるか又は消失させることにより、Ａ１ＡＴ欠損症を有する対象における肝疾患の進行を予防し得る。ある特定の実施形態では、Ｚタンパク質の産生は、提供される技術を利用することによって消失されるか、又は減少する。ある特定の実施形態では、疾患は、療法を受けていない対象と比較して、治癒させられるか、進行しないか、又は進行の遅延を有する。

いくつかの実施形態では、肝臓及び肺において、ＡＡＴＤ二重病変が報告されている。いくつかの実施形態では、重合したＺ－ＡＴＴが分泌され得ないことにより、例えば、肝臓障害／肝硬変が引き起こされることが報告されている。いくつかの実施形態では、一方又は両方の肺は、抑制されていないプロテアーゼに対して開放されており、いくつかの実施形態では、炎症及び肺損傷が引き起こされる。多くの患者（例えば、報告によれば、米国及び欧州における約２００，０００例）が、重症ＡＡＴＤの最も一般的な型と関連すると報告されているホモ接合性ＺＺＡ遺伝子型を有している。承認された療法は、肺病変を有するものにおいて野生型ＡＡＴの循環レベルをわずかに増加させ、肺病変に対する療法はないことが報告されている。いくつかの実施形態では、提供される技術は、肝臓中での野生型ＡＡＴの発現、レベル、特性、及び／又は活性を増加させるか、又は回復させる。いくつかの実施形態では、提供される技術は、例えば、肝臓を標的化する部位（例えば、肝臓中で発現される受容体を標的化するＧａｌＮＡｃ等のリガンド）をオリゴヌクレオチドに組み込むことにより、肝臓を標的化する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、肝臓中での野生型ＡＡＴの生理学的制御を回復させるか、増加させるか、又は増強する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、Ｚ－ＡＡＴタンパク質の凝集を減少させる。いくつかの実施形態では、提供される技術は、肝臓中での野生型ＡＡＴの生理学的制御を回復させるか、増加させるか、又は増強し、且つＺ－ＡＡＴタンパク質の凝集を減少させる。いくつかの実施形態では、提供される技術は、血流中への分泌を増加させる。いくつかの実施形態では、提供される技術は、循環性野生型ＡＡＴを増加させる。いくつかの実施形態では、提供される技術は、循環性の肺結合野生型ＡＡＴを増加させる。いくつかの実施形態では、提供される技術は、肺中の野生型ＡＡＴの発現、レベル、特性、及び／又は活性を増加させるか、又は回復させる。いくつかの実施形態では、提供される技術は、望ましくないプロテアーゼから肺を保護する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、炎症及び／又は肺損傷を減少させるか、又は予防する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、肝臓及び肺の両方で利益をもたらす。いくつかの実施形態では、提供される技術は、肝臓損傷又は肝硬変を軽減するか、又は予防し、且つ炎症及び／又は肺損傷を減少させるか、又は予防する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクオチド（例えば、肝臓中で発現される受容体を標的化するリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）等のある特定の部分を含むもの）は、肝臓及び肺で利益をもたらす。いくつかの実施形態では、提供される技術は、肝臓及び肺で同時に利益をもたらす。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ＡＡＴＤの肺及び／又は肝臓での徴候に対処する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ＡＡＴＤの肺及び／又は肝臓での徴候に同時に対処する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチド及びその組成物を使用して、ＡＡＴＤを誘発するＳＥＲＰＩＮＡ１ ＺアレルによってコードされるｍＲＮＡ中でのＲＮＡ塩基変異を修正することを含む。いくつかの実施形態では、提供される技術は、同時に、変異してミスフォールドしたアルファ－１タンパク質の凝集を減少させ、且つ野生型アルファ－１抗トリプシンタンパク質の循環レベルを増加させ、いくつかの実施形態では、ＡＡＴＤの肝臓と肺の両方の徴候に対処する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、ＤＮＡに対する恒久的なオフターゲット変化のリスクを回避する。

ある特定の実施形態では、本明細書で説明されている通りの技術は、処置された肝細胞の１つ又は複数の生存に対して選択的な利点を提供し得る。ある特定の実施形態では、標的細胞は、修飾されている。いくつかの実施形態では、本明細書の技術で処置される細胞は、毒性のＺタンパク質を産生しない場合がある。いくつかの実施形態では、修飾されていない疾患細胞は、毒性のＺタンパク質を産生し、Ｚタンパク質のミスフォールディングによって誘導される小胞体（ＥＲ）ストレスから二次的に起こるアポトーシスを経る場合がある。ある特定の実施形態では、提供される技術を使用する処置の後、処置された細胞は、生存することになり、未処置の細胞は、死ぬことになる。この選択的な利点により、大部分がＳＥＲＰＩＮＡ１を補正された細胞である肝細胞の最終的なコロニー形成が促進され得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患に罹患しているか又はそれになりやすい患者に投与された場合には、この状態、障害、又は疾患の少なくとも１つの症状を低減し得、及び／又は遺伝子又は遺伝子産物におけるＧからＡへの変異に起因する状態、障害、又は疾患の少なくとも１つの症状の発症、悪化を遅延させるか又は予防し得、及び／又はその悪化の速度及び／又は程度を低減し得る。

いくつかの実施形態では、提供される技術は、系（例えば、細胞、組織、器官、動物等）において２つ以上の部位の編集を提供し得る。（「多重編集」）。いくつかの実施形態では、提供される技術は、同じ転写物の２つ以上の部位を標的化し、その編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、同じ核酸又は異なる核酸のいずれかに由来する２つ以上の異なる転写物を標的化し、その編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、２つ以上の異なる核酸に由来する転写物を標的化し、その編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、２つ以上の異なる遺伝子に由来する転写物を標的化し、その編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、同時に編集された標的の中で、それぞれは、独立して、生物学的に及び／又は治療的に適切なレベルで存在する。いくつかの実施形態では、多重編集において、１つ、又は複数、又は全ての標的は、独立して、同等の条件下で個別に実行される編集と同等のレベルで編集される。いくつかの実施形態では、多重編集は、各々が独立して１つ又は複数の標的を標的化する２つ以上の別々の組成物を利用して実施される。いくつかの実施形態では、組成物は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、好適な間隔で投与される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の組成物は、１つ又は複数の他の組成物の前又はその後に投与される。いくつかの実施形態では、多重編集は、単一の組成物（例えば、複数のものが、異なる標的を標的化する２つ以上の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物）を利用して実施される。いくつかの実施形態では、それぞれの複数のものは、独立して、異なるアデノシンを標的化する。いくつかの実施形態では、それぞれの複数のものは、独立して、異なる転写物を標的化する。いくつかの実施形態では、それぞれの複数のものは、独立して、異なる遺伝子を標的化する。いくつかの実施形態では、２つ以上の複数のものは、同じ標的を標的化し得るが、複数のものは、一緒に所望の標的を標的化する。

本明細書で説明されている通り、提供される技術は、多くの利点を提供し得る。例えば、いくつかの実施形態では、提供される技術は、可逆的且つ調整可能なＲＮＡ編集を提供し得ることから（例えば、用量の調整により）、提供される技術は、ＤＮＡに対して作用する技術よりも安全である。加えて及び或いは、本明細書で実証される通り、提供される技術は、内在性ＡＤＡＲタンパク質を発現する系において高いレベルの編集を提供し得、したがって、様々な場合において、内在性タンパク質の導入の必要を回避する。さらに、提供される技術は、多くの他の技術において、特に、細胞培養以外の適用のために利用されるようなウイルスベクター又は脂質ナノ粒子等の補助的な送達ビヒクルに依存する複雑なオリゴヌクレオチドを必要としない。いくつかの実施形態では、提供される技術は、内在性ＡＤＡＲ酵素を使用して高い効率を有する配列特異的なＡからＩへのＲＮＡ編集を提供し得、人工的な送達剤の非存在下で様々な系（例えば、細胞）に送達され得る。

本開示を読む当業者は、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物が、本開示に従う多くの技術を使用して送達され得ることを理解することになる。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は、トランスフェクション又はリポフェクションを介して送達され得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物は、トランスフェクション又はリポフェクションにおいて利用されるもの等の送達助剤の非存在下で送達され得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は、トランスフェクション又はリポフェクションを介して送達され得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物は、裸による送達で送達される。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、送達を促進し得る追加の化学的部分を含む。例えば、いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、受容体（例えば、アシアロ糖タンパク質受容体）に対するリガンド部分（例えば、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ））であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物は、ＧａｌＮＡｃに媒介される送達により送達され得る。

特に、本開示は、下記の例示的実施形態を提供する。

１．オリゴヌクレオチドであって、
第１のドメイン；
及び
第２のドメイン
を含み、
ここで、
第１のドメインは、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾を含み；
第２のドメインは、２’－Ｆ修飾を有しない１つ又は複数の糖を含む、
オリゴヌクレオチド。

２．本開示で説明されている通りの修飾された核酸塩基、核酸塩基、糖、又はヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド。

３．オリゴヌクレオチドであって、全ての糖の約又は少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％は、２’－Ｆ修飾された糖である、オリゴヌクレオチド。

４．本明細書で説明されている通りの第２のサブドメインを含むオリゴヌクレオチド。

５．１つ若しくは複数の修飾された糖、及び／又は１つ若しくは複数の修飾されたヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドは、それぞれが独立して１つ又は複数の核酸塩基を含む第１のドメイン及び第２のドメインを含む、オリゴヌクレオチド。

６．オリゴヌクレオチドが、系において標的アデノシンを含む標的核酸と接触した場合には、標的核酸中の標的アデノシンが修飾される、実施形態１～５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７．オリゴヌクレオチドが、系において標的アデノシンを含む標的核酸と接触した場合には、標的核酸のレベルは、産物の非存在下又は参照オリゴヌクレオチドの存在下と比較して低減される、実施形態１～５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８．オリゴヌクレオチドが、系において標的アデノシンを含む標的核酸と接触した場合には、標的核酸又はその産物のスプライシングが、オリゴヌクレオチドの非存在下又は参照オリゴヌクレオチドの存在下と比較して改変される、実施形態１～５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９．オリゴヌクレオチドが、系において標的アデノシンを含む標的核酸と接触した場合には、標的核酸の産物のレベルは、産物の非存在下又は参照オリゴヌクレオチドの存在下と比較して改変される、実施形態１～５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０．標的核酸が、修飾される、実施形態７～９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１．産物のレベルが増大され、産物が、標的核酸と他の点で同一であるが標的アデノシンが修飾されている核酸であるか、又はそれによってコードされる、実施形態６～１０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２．産物のレベルが増大され、産物が、標的核酸と他の点で同一であるが標的アデノシンがイノシンで置き換えられている核酸であるか、又はそれによってコードされる、実施形態６～１０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３．産物のレベルが増大され、産物が、標的核酸と他の点で同一であるが標的アデノシンのアデニンがグアニンで置き換えられている核酸であるか、又はそれによってコードされる、実施形態６～１０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４．産物は、タンパク質である、実施形態１１～１３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５．標的アデノシンは、グアニンからの変異である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６．標的アデノシンは、同じ位置でグアニンと比べて状態、障害、又は疾患と関連している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１７．標的アデノシンは、アルファ－１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）欠乏症と関連している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１８．標的アデノシンは、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子中に存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１９．標的アデノシンは、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子中での１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２０．オリゴヌクレオチドは、標的核酸と二本鎖複合体を形成し得る、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２１．標的核酸又はその一部は、ＲＮＡであるか、又はそれを含む、実施形態６～２０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２２．標的アデノシンは、ＲＮＡのものである、実施形態６～２１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２３．標的アデノシンは修飾され、且つ修飾は、標的アデノシンの脱アミノ化であるか、又はそれを含む、実施形態６～２２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２４．標的アデノシンは修飾され、且つ修飾は、標的アデノシンのイノシンへの変換であるか、又はそれを含む、実施形態６～２３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２５．修飾は、ＡＤＡＲタンパク質によって促進される、実施形態６～２４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２６．系は、ＡＤＡＲタンパク質を含むインビトロ又はエクスビボの系である、実施形態６～２５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２７．系は、ＡＤＡＲタンパク質を含むか又は発現する細胞であるか、又はそれを含む、実施形態６～２５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２８．系は、ＡＤＡＲタンパク質を含むか又はそれを発現する細胞を含む対象である、実施形態６～２５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２９．ＡＤＡＲタンパク質は、ＡＤＡＲ１である、実施形態２５～２８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３０．ＡＤＡＲタンパク質は、ＡＤＡＲ２である、実施形態２５～２８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３１．オリゴヌクレオチドは、約１０～２００個（例えば、約１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１２０、１０～１５０、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１２０、２０～１５０、２０～２００、２５～３０、２５～４０、２５～５０、２５～６０、２５～７０、２５～８０、２５～９０、２５～１００、２５～１２０、２５～１５０、２５～２００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～１２０、３０～１５０、３０～２００、１０、２０、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、６０個等）の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３２．オリゴヌクレオチドは、約２６～３５個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３３．オリゴヌクレオチドは、約２６個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３４．オリゴヌクレオチドは、約２７個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３５．オリゴヌクレオチドは、約２８個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３６．オリゴヌクレオチドは、約２９個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３７．オリゴヌクレオチドは、約３０個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３８．オリゴヌクレオチドは、約３１個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３９．オリゴヌクレオチドは、約３２個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４０．オリゴヌクレオチドは、約３３個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４１．オリゴヌクレオチドは、約３４個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４２．オリゴヌクレオチドは、約３５個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４３．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、０～１０個（例えば、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、０～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）の、ワトソン－クリック塩基対ではないミスマッチを伴って、標的アデノシンを含む標的核酸の一部の塩基配列と相補的である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４４．１つ又は複数のミスマッチは、独立して、ゆらぎの塩基対形成である、実施形態４３に記載のオリゴヌクレオチド。

４５．相補性は、約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）である、実施形態４３又は４４に記載のオリゴヌクレオチド。

４６．相補性は、約９０％～１００％又は約９５～１００％である、実施形態４３又は４４に記載のオリゴヌクレオチド。

４７．相補性は、１００％である、実施形態４３又は４４に記載のオリゴヌクレオチド。

４８．相補性は、標的ヌクレオシド（例えば、アデノシン）の反対側のヌクレオシドを除いて１００％である、実施形態４３又は４４に記載のオリゴヌクレオチド。

４９．オリゴヌクレオチドは、第１のドメイン及び第２のドメインからなる、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５０．第１のドメインは、約２～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等）の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５１．第１のドメインは、約１０～２５個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５２．第１のドメインは、約１５個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５３．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のミスマッチを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５４．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のドメインは、２個以上のミスマッチを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５５．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のドメインは、ただ１つのミスマッチを含む、実施形態１～５０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５６．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のドメインは、ただ２個のミスマッチを含む、実施形態１～５０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５７．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のバルジを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５８．それぞれバルジは、独立して、ワトソン－クリック又はゆらぎ対ではない１つ又は複数の塩基対を含む、実施形態５７に記載のリゴヌクレオチド。

５９．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６０．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のドメインは、２個以上のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６１．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のドメインは、ただ２個のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６２．第１のドメインは、標的核酸と完全に相補的である、実施形態１～５０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６３．第１のドメインは、２’－Ｆ修飾を有する約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６４．第１のドメイン中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆ修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６５．第１のドメイン中の糖の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆ修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６６．第１のドメイン中の糖の約３０％～７０％（例えば、約３０％～６０％、３０％～５０％、又は約３０％、４０％、５０％、６０％、若しくは７０％）は、２’－Ｆ修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６７．第１のドメイン中の糖の約１％～９５％以下（例えば、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以下等）は、２’－ＯＭｅを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６８．第１のドメイン中の糖の約３０％～７０％（例えば、約３０％～６０％、３０％～５０％、又は約３０％、４０％、５０％、６０％、若しくは７０％）は、２’－ＯＭｅを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６９．第１のドメイン中の糖の約５０％以下は、２’－ＯＭｅを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７０．第１のドメイン中の糖の約１％～９５％以下（例えば、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以下等）は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７１．第１のドメイン中の糖の約３０％～７０％（例えば、約３０％～６０％、３０％～５０％、又は約３０％、４０％、５０％、６０％、若しくは７０％）は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７２．第１のドメイン中の糖の約５０％以下は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７３．第１のドメイン中の糖の約１％～９５％以下（例えば、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以下等）は、２’－ＯＲを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７４．第１のドメイン中の糖の約３０％～７０％（例えば、約３０％～６０％、３０％～５０％、又は約３０％、４０％、５０％、６０％、若しくは７０％）は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、－Ｈではない）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７５．第１のドメイン中の糖の約５０％以下は、２’－ＯＲを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７６．第１のドメインは、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７７．第１のドメインは、２’－ＭＯＥ修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７８．第１のドメインは、２’－ＯＭｅ修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７９．第１のドメインの５’末端から最初の約１～５個（例えば、１、２、３、４、又は５個）の糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８０．第１のドメインの５’末端から最初の約１～５個（例えば、１、２、３、４、又は５個）の糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８１．第１のドメインは、２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾（式中、それぞれのＲは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８２．第１のドメインは、２’－ＮＨ_２修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８３．第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）のＬＮＡ糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８４．第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８５．第１のドメインは、２’－Ｆ修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８６．第１のドメインは、２’－ＯＨを含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８７．第１のドメインは、２個の２’－Ｈを含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８８．第１のドメイン中のどの糖も、２’－ＯＲを含まない、実施形態１～７５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８９．第１のドメイン中のどの糖も、２’－ＯＭｅを含まない、実施形態１～７５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９０．第１のドメイン中のどの糖も、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含まない、実施形態１～７５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９１．第１のドメイン中のそれぞれの糖は、２’－Ｆを含む、実施形態１～７５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９２．第１のドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾されたヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９３．第１のドメイン中のヌクレオチド間結合の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９４．第１のドメイン中のヌクレオチド間結合の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９５．それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９６．それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９７．それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９８．第１のドメインは、１つ又は複数のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９９．第１のドメインは、１、２、３、４、又は５個の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１００．第１のドメインの１番目のヌクレオシドと２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０１．第１のドメインの最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０２．第１のドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０３．第１のドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０４．第１のドメインの１番目のヌクレオシドと２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０５．第１のドメインの最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０６．それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０７．第１のドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０８．第１のドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０９．第１のドメイン中のそれぞれのキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１０．第１のドメインの１番目のヌクレオシドと２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである、実施形態１～１０８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１１．第１のドメインの最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである、実施形態１～１０８及び１１０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１２．第１のドメイン中のそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１３．第１のドメインは、１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む、実施形態１～１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１４．第１のドメインは、標的核酸にＡＤＡＲタンパク質をリクルートし得るか、又はそのリクルートメントを促進するか若しくはそれに寄与する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１５．第１のドメインは、標的核酸を伴うＡＤＡＲタンパク質と相互作用し得るか、又は標的核酸とＡＤＡＲタンパク質の相互作用を促進するか若しくはそれに寄与する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１６．第１のドメインは、ＡＤＡＲのＲＮＡ結合ドメイン（ＲＢＤ）と接触する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１７．第１のドメインは、ＡＤＡＲの第２のＲＢＤドメインと実質的に接触しない、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１８．第１のドメインは、デアミナーゼ活性を有するＡＤＡＲの触媒ドメインと実質的に接触しない、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１９．第２のドメインは、約２～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等）の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２０．第２のドメインは、約１～７個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２１．第２のドメインは、約５～１５個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２２．第２のドメインは、約１０～２５個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２３．第２のドメインは、約１５個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２４．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のミスマッチを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２５．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のドメインは、２個以上のミスマッチを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２６．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のドメインは、ただ１つのミスマッチを含む、実施形態１～１１９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２７．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のドメインは、ただ２個のミスマッチを含む、実施形態１～１１９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２８．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０等）のバルジを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２９．それぞれのバルジは、独立して、ワトソン－クリック又はゆらぎ対ではない１つ又は複数の塩基対を含む、実施形態１２８に記載のオリゴヌクレオチド。

１３０．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３１．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のドメインは、２個以上のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３２．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のドメインは、ただ２個のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３３．第２のドメインは、標的核酸と完全に相補的である、実施形態１～１１９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３４．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のドメインは、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３５．反対側の核酸塩基は、任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＵであるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＵの互変異性体である、実施形態１３４に記載のオリゴヌクレオチド。

１３６．反対側の核酸塩基は、Ｕである、実施形態１３４に記載のオリゴヌクレオチド。

１３７．反対側の核酸塩基は、任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＣであるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＣの互変異性体である、実施形態１３４に記載のオリゴヌクレオチド。

１３８．反対側の核酸塩基は、Ｃである、実施形態１３４に記載のオリゴヌクレオチド。

１３９．反対側の核酸塩基は、任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＡであるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＡの互変異性体である、実施形態１３４に記載のオリゴヌクレオチド。

１４０．反対側の核酸塩基は、Ａである、実施形態１３４に記載のオリゴヌクレオチド。

１４１．反対側の核酸塩基は、任意選択的に置換されたか若しくは保護されたシュードイソシトシンの核酸塩基であるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたシュードイソシトシンの核酸塩基の互変異性体である、実施形態１３４に記載のオリゴヌクレオチド。

１４２．反対側の核酸塩基は、シュードイソシトシンの核酸塩基である、実施形態１３４に記載のオリゴヌクレオチド。

１４３．オリゴヌクレオチドは、核酸塩基ＢＡを含み、ＢＡは、環ＢＡ又はその互変異性体であるか、又はそれを含み、環ＢＡは、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員の単環式、二環式、又は多環式の環である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４４．オリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドは、核酸塩基ＢＡを含み、ＢＡは、環ＢＡ又はその互変異性体であるか、又はそれを含み、環ＢＡは、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員の単環式、二環式、又は多環式の環である、オリゴヌクレオチド。

１４５．核酸塩基は、ＢＡであり、ＢＡは、環ＢＡ又はその互変異性体であるか、又はそれを含み、環ＢＡは、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員の単環式、二環式、又は多環式の環である、実施形態１３４に記載のオリゴヌクレオチド。

１４６．ＢＡは、Ｕと比較してアデノシンの標的アデニンと弱い水素結合を有する、実施形態１４３～１４５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４７．ＢＡは、Ｕと比較してアデノシンの標的アデニンと弱い水素結合を形成する、実施形態１４３～１４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４８．ＢＡは、残基が標的アデノシンの反対側のＵと１つ又は複数の水素結合を形成するＡＤＡＲの１つ又は複数のアミノ酸残基と１つ又は複数の水素結合を形成する、実施形態１４３～１４７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４９．ＢＡは、標的アデノシンの反対側のＵと１つ又は複数の水素結合を形成するＡＤＡＲのそれぞれのアミノ酸残基と１つ又は複数の水素結合を形成する、実施形態１４３～１４８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５０．環ＢＡは、

を含む、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５１．環ＢＡは、

を含む、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５２．環ＢＡは、－Ｘ^１（

を含む、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５３．環ＢＡは、－Ｘ^１（

を含む、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５４．環ＢＡは、式ＢＡ－Ｉの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５５．環ＢＡは、式ＢＡ－Ｉ－ａの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５６．環ＢＡは、式ＢＡ－Ｉ－ｂの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５７．環ＢＡは、式ＢＡ－ＩＩの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５８．環ＢＡは、式ＢＡ－ＩＩ－ａの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５９．環ＢＡは、式ＢＡ－ＩＩ－ｂの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６０．環ＢＡは、式ＢＡ－ＩＩＩの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６１．環ＢＡは、式ＢＡ－ＩＩＩ－ａの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６２．環ＢＡは、式ＢＡ－ＩＩＩ－ｂの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６３．Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^１’、Ｘ^２’、Ｘ^３’、Ｘ^４’、Ｘ^５’、Ｘ^６’、及びＸ^７’のそれぞれは、これが－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である場合に、独立して且つ任意選択的に置換されている、実施形態１４３～１６２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６４．Ｘ^１は、－Ｎ（－）－である、実施形態１５０～１６３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６５．Ｘ^１は、－Ｃ（－）＝である、実施形態１５０～１６３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６６．Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態１５０～１６５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６７．Ｘ^３は、－ＮＲ’－である、実施形態１５０～１６６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６８．Ｘ^３は、任意選択的に置換された－ＮＨ－である、実施形態１５０～１６７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６９．Ｘ^３は、－ＮＨ－である、実施形態１５０～１６７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１７０．Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）＝、－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^Ｂ４）_２）＝、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）_２－、又は－Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ４）－である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１７１．Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）＝である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１７２．Ｘ^４は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１７３．Ｘ^４は、－ＣＨ＝である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１７４．Ｘ^４は、－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^Ｂ４）_２）＝である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１７５．Ｘ^４は、任意選択的に置換された－Ｃ（－ＮＨ_２）＝である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１７６．Ｘ^４は、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１７７．Ｘ^４は、－Ｃ（－Ｎ＝ＣＨＮＲ_２）＝である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１７８．Ｘ^４は、－Ｃ（－Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ_３）_２）＝である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１７９．Ｘ^４は、－Ｃ（－ＮＨＲ’）＝である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１８０．Ｘ^４は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４）_２－である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１８１．Ｘ^４は、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１８２．Ｘ^４は、－ＣＨ_２－である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１８３．Ｘ^４は、任意選択的に置換された－Ｃ（＝ＮＨ）－である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１８４．Ｘ^４は、－Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ４）－である、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１８５．Ｘ^４は、－Ｃ（Ｏ）＝であり、酸素原子は、Ｕにおける対応する－Ｃ（Ｏ）－と比べて弱い水素結合アクセプターを有する、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１８６．Ｘ^４は、－Ｃ（Ｏ）＝であり、酸素原子は、分子内水素結合を形成する、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１８７．Ｘ^４は、－Ｃ（Ｏ）＝であり、酸素原子は、同じ核酸塩基内の水素と水素結合を形成する、実施形態１５０～１６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１８８．Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）_２－である、実施形態１５７～１８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１８９．Ｘ^５は、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である、実施形態１５７～１８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１９０．Ｘ^５は、－ＣＨ_２－である、実施形態１５７～１８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１９１．Ｘ^５は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５）＝である、実施形態１５７～１８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１９２．Ｘ^５は、任意選択的に置換された－Ｃ（－ＮＯ_２）＝である、実施形態１５７～１８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１９３．Ｘ^５は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝である、実施形態１５７～１８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１９４．Ｘ^５は、－ＣＨ＝である、実施形態１５７～１８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１９５．Ｘ^５は、－Ｃ（－Ｌ^Ｂ５－Ｒ^Ｂ５１）＝であり、Ｒ^Ｂ５１は、－Ｒ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、－ＯＲ’、又は－ＳＲ’である、実施形態１５７～１８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１９６．Ｘ^５は、－Ｃ（－Ｌ^Ｂ５－Ｒ^Ｂ５１）＝であり、Ｒ^Ｂ５１は、－Ｎ（Ｒ’）_２、－ＯＲ’、又は－ＳＲ’である、実施形態１５７～１８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１９７．Ｘ^５は、－Ｃ（－Ｌ^Ｂ５－Ｒ^Ｂ５１）＝であり、Ｒ^Ｂ５１は、－ＮＨＲ’である、実施形態１５７～１８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１９８．Ｌ^Ｂ５は、－Ｃ（Ｏ）であるか、又はそれを含む、実施形態１９５～１９７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１９９．Ｘ^５は、－Ｎ＝である、実施形態１５７～１８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２００．Ｘ^４は、－Ｃ（Ｏ）＝であり、酸素原子は、Ｒ^Ｂ５１において－ＮＨＲ’、－ＯＨ、又は－ＳＨの水素と水素結合を形成する、実施形態１９７又は１９８に記載のオリゴヌクレオチド。

２０１．環ＢＡは、式ＢＡ－ＩＶの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２０２．環ＢＡは、式ＢＡ－ＩＶ－ａの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２０３．環ＢＡは、式ＢＡ－ＩＶ－ｂの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２０４．環ＢＡは、式ＢＡ－Ｖの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２０５．環ＢＡは、式ＢＡ－Ｖ－ａの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２０６．環ＢＡは、式ＢＡ－Ｖ－ｂの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２０７．環ＢＡは、式ＢＡ－ＶＩの構造を有する、実施形態１４３～１５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２０８．Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^１’、Ｘ^２’、Ｘ^３’、Ｘ^４’、Ｘ^５’、Ｘ^６’、及びＸ^７’のそれぞれは、これが－ＣＨ＝、－Ｃ（ＯＨ）＝、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝、－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、又は－ＮＨ－である場合に、独立して且つ任意選択的に置換されている、実施形態２０１～２０７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２０９．Ｘ^１は、－Ｎ（－）－である、実施形態２０１～２０８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２１０．Ｘ^１は、－Ｃ（－）＝である、実施形態２０１～２０８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２１１．Ｘ^２は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝である、実施形態２０１～２１０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２１２．Ｘ^２は、－ＣＨ＝である、実施形態２０１～２１０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２１３．Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態２０１～２１０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２１４．Ｘ^３は、－ＮＲ’－である、実施形態２０１～２１３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２１５．Ｘ^３は、任意選択的に置換された－ＮＨ－である、実施形態２０１～２１３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２１６．Ｘ^３は、－ＮＨ－である、実施形態２０１～２１３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２１７．環ＢＡ^Ａは、５員である、実施形態２０１～２１６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２１８．環ＢＡ^Ａは、６員である、実施形態２０１～２１６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２１９．環ＢＡ^Ａは、１～３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された環である、実施形態２０１～２１８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２２０．ヘテロ原子は、窒素である、実施形態２１９に記載のオリゴヌクレオチド。

２２１．環ＢＡ^Ａは、２個の窒素を含有する、実施形態２１９又は２２０に記載のオリゴヌクレオチド。

２２２．ヘテロ原子は、酸素である、実施形態２１９又は２２０に記載のオリゴヌクレオチド。

２２３．Ｘ^６は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６）＝、－Ｃ（ＯＲ^Ｂ６）＝、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６）_２－、又は－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態１６０～２２２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２２４．Ｘ^６は、－Ｃ（Ｒ）＝、－Ｃ（Ｒ）_２－、又は－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態１６０～２２２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２２５．Ｘ^６は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝である、実施形態１６０～２２２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２２６．Ｘ^６は、－ＣＨ＝である、実施形態１６０～２２２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２２７．Ｘ^６は、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である、実施形態１６０～２２２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２２８．Ｘ^６は、－ＣＨ_２－である、実施形態１６０～２２２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２２９．Ｘ^６は、－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態１６０～２２２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２３０．環ＢＡは、

を含む、実施形態１３９～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２３１．環ＢＡは、式ＢＡ－ＶＩの構造を有する、実施形態１４３～１４９のいずれか一つ又は実施形態２３０に記載のオリゴヌクレオチド。

２３２．Ｘ^１’は、－Ｎ（－）－である、実施形態２３０に記載のオリゴヌクレオチド。

２３３．Ｘ^１’は、－Ｃ（－）＝である、実施形態２３０に記載のオリゴヌクレオチド。

２３４．Ｘ^２’は、－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態２３０～２３３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２３５．Ｘ^２’は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝である、実施形態２３０～２３３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２３６．Ｘ^２’は、－ＣＨ＝である、実施形態２３０～２３３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２３７．Ｘ^２’は、－Ｃ（－）＝である、実施形態２３０～２３３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２３８．Ｘ^３’は、－ＮＲ’－である、実施形態２３０～２３６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２３９．Ｘ^３’は、任意選択的に置換された－ＮＨ－である、実施形態２３０～２３６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２４０．Ｘ^３’は、－ＮＨ－である、実施形態２３０～２３６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２４１．Ｘ^３’は、－Ｎ＝である、実施形態２３０～２３６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２４２．Ｘ^４’は、－Ｃ（Ｏ）＝である、実施形態２３０～２４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２４３．Ｘ^４’は、－Ｃ（ＯＲ^Ｂ４’）＝である、実施形態２３０～２４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２４４．Ｘ^４’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ４’）＝である、実施形態２３０～２４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２４５．Ｘ^４’は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝である、実施形態２３０～２４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２４６．Ｘ^４’は、－ＣＨ＝である、実施形態２３０～２４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２４７．Ｘ^４’は、－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^Ｂ４’）_２）＝である、実施形態２３０～２４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２４８．Ｘ^４’は、任意選択的に置換された－Ｃ（－ＮＨ_２）＝である、実施形態２３０～２４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２４９．Ｘ^４’は、－Ｃ（－ＮＨ_２）＝である、実施形態２３０～２４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２５０．Ｘ^４’は、－Ｃ（－Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ_３）_２）＝である、実施形態２３０～２４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２５１．Ｘ^４’は、－Ｃ（－ＮＣ（Ｏ）Ｒ’）＝である、実施形態２３０～２４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２５２．Ｘ^５’は、任意選択的に置換された－ＮＨ－である、実施形態２３０～２５１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２５３．Ｘ^５’は、－ＮＨ－である、実施形態２３０～２５１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２５４．Ｘ^５’は、－Ｎ＝である、実施形態２３０～２５１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２５５．Ｘ^５’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ５’）＝である、実施形態２３０～２５１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２５６．Ｘ^５’は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝である、実施形態２３０～２５１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２５７．Ｘ^５’は、－ＣＨ＝である、実施形態２３０～２５１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２５８．Ｘ^６’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ６’）＝である、実施形態２３０～２５７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２５９．Ｘ^６’は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝である、実施形態２３０～２５７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２６０．Ｘ^６’は、－ＣＨ＝である、実施形態２３０～２５７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２６１．Ｘ^６’は、－Ｃ（Ｏ）＝である、実施形態２３０～２５７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２６２．Ｘ^６’は、－Ｃ（ＯＲ^Ｂ６’）＝である、実施形態２３０～２５７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２６３．Ｘ^６’は、－Ｃ（－ＯＲ’）＝である、実施形態２３０～２５７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２６４．Ｘ^７’は、－Ｃ（Ｒ^Ｂ７’）＝である、実施形態２３０～２６３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２６５．Ｘ^７’は、任意選択的に置換された－ＣＨ＝である、実施形態２３０～２６３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２６６．Ｘ^７’は、－ＣＨ＝である、実施形態２３０～２６３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２６７．Ｘ^７’は、任意選択的に置換された－ＮＨ－である、実施形態２３０～２６３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２６８．Ｘ^７’は、－ＮＨ－である、実施形態２３０～２６３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２６９．Ｘ^７’は、－Ｎ＝である、実施形態２３０～２６３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２７０．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２７１．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２７２．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２７３．環ＢＡは、

（式中、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである）である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２７４．環ＢＡは、

（式中、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈである）である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２７５．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２７６．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２７７．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２７８．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２７９．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２８０．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２８１．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２８２．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２８３．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２８４．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２８５．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２８６．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２８７．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２８８．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２８９．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２９０．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２９１．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２９２．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２９３．環ＢＡは、

である、実施形態１４３～１４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２９４．核酸塩基は、環ＢＡ又はその互変異性体である、実施形態１４３～２９３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２９５．核酸塩基は、置換された環ＢＡ又はその互変異性体である、実施形態１４３～２９３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２９６．核酸塩基は、任意選択的に置換された環ＢＡ又はその互変異性体であり、それぞれの環－ＣＨ＝、－ＣＨ_２－、及び－ＮＨ－は、任意選択的に且つ独立して置換されている、実施形態１４３～２９３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２９７．核酸塩基は、任意選択的に置換された環ＢＡ又はその互変異性体であり、それぞれの環－ＣＨ＝及び－ＣＨ_２－は、任意選択的に且つ独立して置換されている、実施形態１４３～２９３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２９８．核酸塩基は、任意選択的に置換された環ＢＡ又はその互変異性体であり、それぞれの環－ＣＨ＝は、任意選択的に且つ独立して置換されている、実施形態１４３～２９３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

２９９．第２のドメインは、２’－Ｆではない修飾を独立して有する約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３００．第２のドメイン中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３０１．第２のドメイン中の糖の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３０２．修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、実施形態１３９～３０１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３０３．第２のドメインは、２’－Ｆ修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３０４．第２のドメインは、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３０５．第２のドメインは、２’－ＯＭｅ修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３０６．第２のドメインは、２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾（式中、各Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３０７．第２のドメインは、２’－ＮＨ_２修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３０８．第２のドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）のＬＮＡ糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３０９．第２のドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３１０．第２のドメインは、２’－Ｆ修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３１１．第２のドメインは、２’－ＯＨを含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３１２．第２のドメインは、２個の２’－Ｈを含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３１３．第２のドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾されたヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３１４．第２のドメイン中のヌクレオチド間結合の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３１５．第２のドメイン中のヌクレオチド間結合の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３１６．それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３１７．それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３１８．それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３１９．第２のドメインは、１つ又は複数のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３２０．第２のドメインは、１、２、３、４、又は５個の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３２１．第２のドメインの最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３２２．第２のドメインの１番目のヌクレオシドと２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３２３．第２のドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３２４．第２のドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３２５．第２のドメインの最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３２６．第２のドメインの１番目のヌクレオシドと２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３２７．それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３２８．第２のドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３２９．第２のドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは１００％等）は、Ｓｐであるか、又は第２のドメイン中のそれぞれのキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３３０．第２のドメインの１番目のヌクレオシドと２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３３１．第２のドメインの最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３３２．第２のドメイン中のそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３３３．第２のドメインは、１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む、実施形態１～３３１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３３４．第２のドメインは、標的核酸にＡＤＡＲタンパク質をリクルートし得るか、又はそのリクルートメントを促進するか若しくはそれに寄与する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３３５．第２のドメインは、標的核酸を伴うＡＤＡＲタンパク質と相互作用し得るか、又は標的核酸とＡＤＡＲタンパク質の相互作用を促進するか若しくはそれに寄与する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３３６．第２のドメインは、酵素活性を有するドメインと接触する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３３７．第２のドメインは、ＡＤＡＲ１のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３３８．第２のドメインは、ＡＤＡＲ２のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３３９．第２のドメインは、５’から３’へと、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、及び第３のサブドメインを含むか、又はそれらからなる、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３４０．２のドメインは、５’から３’へと、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、及び第３のサブドメインからなる、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３４１．第１のサブドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等）の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３４２．第１のサブドメインは、約１０～２０個（例えば、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３４３．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のミスマッチを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３４４．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のサブドメインは、２個以上のミスマッチを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３４５．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のサブドメインは、ただ１個のミスマッチを含む、実施形態１～３４３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３４６．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のサブドメインは、ただ２個のミスマッチを含む、実施形態１～３４３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３４７．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のバルジを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３４８．それぞれのバルジは、独立して、ワトソン－クリック又はゆらぎ対ではない１つ又は複数の塩基対を含む、実施形態３４７に記載のオリゴヌクレオチド。

３４９．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３５０．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のサブドメインは、２個以上のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３５１．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第１のサブドメインは、ただ２個のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３５２．第１のサブドメインは、標的核酸と完全に相補的である、実施形態１～３４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３５３．第１のサブドメインは、２’－Ｆではない修飾を独立して有する約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３５４．第１のサブドメイン中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３５５．第１のサブドメイン中の糖の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３５６．第１のサブドメインは、二環式糖（例えば、ＬＮＡ）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を有する糖から独立して選択される約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む、実施形態３５３～３５５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３５７．第１のサブドメイン中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される修飾された糖である、実施形態３５３～３５５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３５８．第１のサブドメイン中の糖の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される修飾された糖である、実施形態３５３～３５５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３５９．第１のサブドメインは、２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾（式中、各Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３６０．第１のサブドメインは、２’－ＮＨ_２修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３６１．第１のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）のＬＮＡ糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３６２．第１のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３６３．第１のサブドメインは、２’－Ｆ修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３６４．第１のサブドメインは、２’－ＯＨを含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３６５．第１のサブドメインは、２個の２’－Ｈを含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３６６．第１のサブドメインは、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３６７．第１のサブドメインは、２’－ＯＭｅ修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３６８．第１のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾を含む、実施形態３３９～３５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３６９．第１のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾（式中、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である）を含む、実施形態３６８に記載のオリゴヌクレオチド。

３７０．第１のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅを含む、実施形態３６８に記載のオリゴヌクレオチド。

３７１．第１のサブドメインは、約３～８個の核酸塩基の長さを有する５’末端部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３７２．５’末端部分は、約３～６個の核酸塩基の長さを有する、実施形態３７１に記載のオリゴヌクレオチド。

３７３．５’末端部分は、第１のサブドメインの５’末端核酸塩基を含む、実施形態３７１又は３７２に記載のオリゴヌクレオチド。

３７４．５’末端部分における糖の１つ又は複数は、独立して、修飾された糖である、実施形態３７１～３７３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３７５．修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、実施形態３７４に記載のオリゴヌクレオチド。

３７６．修飾された糖の１つ又は複数は、独立して、２’－Ｆ又は２’－ＯＲ（式中、Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む、実施形態３７４に記載のオリゴヌクレオチド。

３７７．修飾された糖の１つ又は複数は、独立して、２’－Ｆ又は２’－ＯＭｅである、実施形態３７４に記載のオリゴヌクレオチド。

３７８．５’末端部分は、１つ又は複数のミスマッチを含む、実施形態３７１～３７７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３７９．５’末端部分は、１つ又は複数のゆらぎを含む、実施形態３７１～３７８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３８０．５’末端部分は、標的核酸に対して約６０～１００％（例えば、６６％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより高く）相補的である、実施形態３７１～３７９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３８１．第１のサブドメインは、約３～８個の核酸塩基の長さを有する３’末端部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３８２．３’末端部分は、約１～３個の核酸塩基の長さを有する、実施形態３８１に記載のオリゴヌクレオチド。

３８３．３’末端部分は、第１のサブドメインの３’末端核酸塩基を含む、実施形態３８１又は３８２に記載のオリゴヌクレオチド。

３８４．３’末端部分における糖の１つ又は複数は、独立して、修飾された糖である、実施形態３８１～３８３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３８５．修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、実施形態３８４に記載のオリゴヌクレオチド。

３８６．修飾された糖の１つ又は複数は、独立して、２’－Ｆを含む、実施形態３８４に記載のオリゴヌクレオチド。

３８７．どの修飾された糖も、２’－ＯＭｅを含まない、実施形態３８４～３８６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３８８．３’末端部分のそれぞれの糖は、独立して、２つの２’－Ｈ又は２’－Ｆ修飾を含む、実施形態３８１～３８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３８９．３’末端部分は、１つ又は複数のミスマッチを含む、実施形態３７１～３７７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３９０．３’末端部分は、１つ又は複数のゆらぎを含む、実施形態３７１～３７８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３９１．３’末端部分は、標的核酸に対して約６０～１００％（例えば、６６％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより高く）相補的である、実施形態３７１～３７９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３９２．第１のサブドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾されたヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３９３．第１のサブドメイン中のヌクレオチド間結合の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３９４．第１のサブドメイン中のヌクレオチド間結合の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３９５．それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３９６．第１のサブドメインの１番目のヌクレオシドと２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３９７．それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３９８．それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

３９９．第１のサブドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４００．第１のサブドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４０１．第１のサブドメインの１番目のヌクレオシドと２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４０２．それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４０３．第１のサブドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４０４．第１のサブドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４０５．第１のサブドメイン中のそれぞれのキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４０６．第１のサブドメインの１番目のヌクレオシドと２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである、実施形態１～４０５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４０７．第１のサブドメイン中のそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４０８．第１のサブドメインは、１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む、実施形態１～４０６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４０９．第１のサブドメインは、標的核酸にＡＤＡＲタンパク質をリクルートし得るか、又はそのリクルートメントを促進するか若しくはそれに寄与する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４１０．第１のサブドメインは、標的核酸を伴うＡＤＡＲタンパク質と相互作用し得るか、又は標的核酸とＡＤＡＲタンパク質の相互作用を促進するか若しくはそれに寄与する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４１１．第１のサブドメインは、酵素活性を有するドメインと接触する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４１２．第１のサブドメインは、ＡＤＡＲ１のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４１３．第１のサブドメインは、ＡＤＡＲ２のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４１４．第２のサブドメインは、約１～１０個（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４１５．第２のサブドメインが、約１～５個（例えば、約１、２、３、４、又は５個）の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４１６．第２のサブドメインは、約１、２、又は３個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４１７．第２のサブドメインは、３個の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４１８．第２のサブドメインは、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４１９．第２のドメインは、標的アデノシンの反対側のただ１個のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４２０．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のミスマッチを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４２１．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のサブドメインは、２個以上のミスマッチを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４２２．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のサブドメインは、ただ１個のミスマッチを含む、実施形態１～４２０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４２３．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のサブドメインは、ただ２個のミスマッチを含む、実施形態１～４２０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４２４．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のバルジを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４２５．それぞれのバルジは、独立して、ワトソン－クリック又はゆらぎ対ではない１つ又は複数の塩基対を含む、実施形態４２４に記載のオリゴヌクレオチド。

４２６．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４２７．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のサブドメインは、２個以上のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４２８．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第２のサブドメインは、ただ２個のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４２９．第２のサブドメインが、標的核酸と完全に相補的である、実施形態１～４１９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４３０．第２のサブドメインは、２つの２’－Ｈを含む１つ又は複数の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４３１．第２のサブドメインは、２’－ＯＨを含む１つ又は複数の糖（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４３２．第２のサブドメインは、約１～１０個（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４３３．それぞれの修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、実施形態４３２に記載のオリゴヌクレオチド。

４３４．第２のサブドメインは、２’－ＯＭｅ修飾を含む修飾された糖を含まない、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４３５．第２のサブドメインは、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む修飾された糖を含まない、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４３６．それぞれの２’－修飾された糖は、２’－Ｆ修飾を含む糖である、実施形態４３２に記載のオリゴヌクレオチド。

４３７．反対側のヌクレオシドの糖は、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）である、実施形態１～４３５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４３８．反対側のヌクレオシドの糖は、２つの２’－Ｈを含む、実施形態１～４３５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４３９．反対側のヌクレオシドの糖は、２’－ＯＨを含む、実施形態１～４３５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４４０．反対側のヌクレオシドの糖は、天然のＤＮＡ糖である、実施形態１～４３５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４４１．反対側のヌクレオシドの糖は、修飾されている、実施形態１～４３５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４４２．反対側のヌクレオシドの糖は、２’－Ｆを含む、実施形態１～４３５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４４３．反対側のヌクレオシドの５’側の隣のヌクレオシドの糖（５’－．．．Ｎ_１Ｎ_０．．．３’におけるＮ_１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、２つの２’－Ｈを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４４４．反対側のヌクレオシドの５’側の隣のヌクレオシドの糖（５’－．．．Ｎ_１Ｎ_０．．．３’におけるＮ_１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、２’－ＯＨを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４４５．反対側のヌクレオシドの５’側の隣のヌクレオシドの糖（５’－．．．Ｎ_１Ｎ_０．．．３’におけるＮ_１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、天然のＤＮＡ糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４４６．反対側のヌクレオシドの５’側の隣のヌクレオシドの糖（５’－．．．Ｎ_１Ｎ_０．．．３’におけるＮ_１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４４７．反対側のヌクレオシドの３’側の隣のヌクレオシドの糖（５’－．．．Ｎ_０Ｎ_－１．．．３’におけるＮ_－１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、２つの２’－Ｈを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４４８．反対側のヌクレオシドの３’側の隣のヌクレオシドの糖（５’－．．．Ｎ_０Ｎ_－１．．．３’におけるＮ_－１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、２’－ＯＨを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４４９．反対側のヌクレオシドの３’側の隣のヌクレオシドの糖（５’－．．．Ｎ_０Ｎ_－１．．．３’におけるＮ_－１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、天然のＤＮＡ糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４５０．反対側のヌクレオシドの３’側の隣のヌクレオシドの糖（５’－．．．Ｎ_０Ｎ_－１．．．３’におけるＮ_－１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４５１．反対側のヌクレオシドの糖、反対側のヌクレオシドの５’側の隣のヌクレオシドの糖（５’－．．．Ｎ_１Ｎ_０．．．３’におけるＮ_１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）、及び反対側のヌクレオシドの３’側の隣のヌクレオシドの糖（５’－．．．Ｎ_０Ｎ_－１．．．３’におけるＮ_－１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）のそれぞれは、独立して、天然のＤＮＡ糖である、実施形態１～４３５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４５２．反対側のヌクレオシドの糖は、天然のＤＮＡ糖であり、反対側のヌクレオシドの５’側の隣のヌクレオシドの糖（５’－．．．Ｎ_１Ｎ_０．．．３’におけるＮ_１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、２’－Ｆ修飾された糖であり、且つ反対側のヌクレオシドの３’側の隣のヌクレオシドの糖（５’－．．．Ｎ_０Ｎ_－１．．．３’におけるＮ_－１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、天然のＤＮＡ糖である、実施形態１～４３５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４５３．第２のサブドメインは、反対側のヌクレオシドの５’側に連結された５’末端部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４５４．５’末端部分は、相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数のミスマッチ又はゆらぎを含む、実施形態４５０に記載のオリゴヌクレオチド。

４５５．５’末端部分は、１、２、又は３個の核酸塩基の長さを有する、実施形態４５０又は４５４に記載のオリゴヌクレオチド。

４５６．５’末端部分の糖は、２つの２’－Ｈを有する糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）、及び２’－Ｆ修飾された糖から選択される、実施形態４５０～４５５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４５７．第２のサブドメインは、反対側のヌクレオシドの３’側に連結された３’末端部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４５８．３’末端部分は、相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数のミスマッチ又はゆらぎを含む、実施形態４５７に記載のオリゴヌクレオチド。

４５９．３’末端部分は、相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数のミスマッチ及び／又はゆらぎを含む、実施形態４５７に記載のオリゴヌクレオチド。

４６０．３’末端部分は、相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、１つ又は複数のゆらぎを含む、実施形態４５７に記載のオリゴヌクレオチド。

４６１．３’末端部分は、Ｉ又はその誘導体を含む、実施形態４５７に記載のオリゴヌクレオチド。

４６２．３’末端部分は、相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、Ｉ及びＩ－Ｃゆらぎを含む、実施形態４５７に記載のオリゴヌクレオチド。

４６３．３’末端部分は、１、２、又は３個の核酸塩基の長さを有する、実施形態４５７～４６２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４６４．３’末端部分の糖は、２つの２’－Ｈを有する糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）、及び２’－Ｆ修飾された糖から選択される、実施形態４５７～４６３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４６５．３’末端部分の糖は、２つの２’－Ｈを有する糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）である、実施形態４５７～４６３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４６６．第２のサブドメインは、約１～１０個（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個等）の修飾されたヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４６７．第２のサブドメイン中のヌクレオチド間結合の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４６８．第２のサブドメイン中のヌクレオチド間結合の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４６９．第２のサブドメイン中のそれぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４７０．第２のサブドメイン中のそれぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４７１．第２のサブドメイン中のそれぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４７２．第２のサブドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４７３．第２のサブドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４７４．第２のサブドメイン中のそれぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４７５．第２のサブドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４７６．第２のサブドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４７７．第２のサブドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４７８．第２のサブドメイン中のそれぞれのキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４７９．第２のサブドメイン中のそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４８０．第２のサブドメインが、１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む、実施形態１～４７８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４８１．反対側のヌクレオシドは、天然のリン酸結合を介してその５’側のすぐ隣のヌクレオシドに連結される、実施形態１～４７８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４８２．反対側のヌクレオシドは、修飾されたヌクレオチド間結合を介してその５’側のすぐ隣のヌクレオシドに連結される、実施形態１～４８０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４８３．反対側のヌクレオシドは、修飾されたヌクレオチド間結合を介してその３’側のすぐ隣のヌクレオシドに連結される、実施形態１～４８２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４８４．反対側のヌクレオシド（０位）の３’側のすぐ隣のヌクレオシド（－１位）は、修飾されたヌクレオチド間結合を介してその３’側のすぐ隣のヌクレオシド（－２位）に連結される、実施形態１～４８３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４８５．修飾されたヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である、実施形態４８２～４８４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４８６．修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、実施形態４８２～４８５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４８７．修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、実施形態４８２～４８５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４８８．修飾されたヌクレオチド間結合は、中性荷電のヌクレオチド間結合である、実施形態４８２～４８５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４８９．キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される、実施形態４８５～４８８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４９０．キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである、実施形態４８５～４８９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４９１．キラルヌクレオチド間結合が、Ｓｐである、実施形態４８５～４８９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４９２．５’側のすぐ隣のヌクレオシドは、修飾された糖を含む、実施形態４８１～４９１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４９３．５’側のすぐ隣のヌクレオシドは、２’－Ｆ修飾を含む修飾された糖を含む、実施形態４８１～４９１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４９４．５’側のすぐ隣のヌクレオシドは、２つの２’－Ｈを含む糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む、実施形態４８１～４９１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４９５．反対側のヌクレオシドは、天然のリン酸結合を介してその３’側のすぐ隣のヌクレオシドに連結される、実施形態１～４７８及び４８０～４９４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４９６．反対側のヌクレオシドは、修飾されたヌクレオチド間結合を介してその３’側のすぐ隣のヌクレオシドに連結される、実施形態１～４７８及び４８０～４９４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

４９７．修飾されたヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である、実施形態４９６に記載のオリゴヌクレオチド。

４９８．修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、実施形態４９６又は４９７に記載のオリゴヌクレオチド。

４９９．修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、実施形態４９６又は４９７に記載のオリゴヌクレオチド。

５００．修飾されたヌクレオチド間結合は、中性荷電のヌクレオチド間結合である、実施形態４９６又は４９７に記載のオリゴヌクレオチド。

５０１．キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される、実施形態４９７～５００のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５０２．キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである、実施形態４９７～５０１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５０３．キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、実施形態４９７～５０１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５０４．３’側のすぐ隣のヌクレオシドは、修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５０５．３’側のすぐ隣のヌクレオシドは、２’－Ｆ修飾を含む修飾された糖を含む、実施形態５０３に記載のオリゴヌクレオチド。

５０６．３’側のすぐ隣のヌクレオシドは、２つの２’－Ｈを含む糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む、実施形態５０３に記載のオリゴヌクレオチド。

５０７．３’側のすぐ隣のヌクレオシドは、Ｇではない塩基を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５０８．３’側のすぐ隣のヌクレオシドは、Ｇと比べて立体的ではない塩基を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５０９．３’側のすぐ隣のヌクレオシドは、式ＢＡ－ＶＩの構造を有する環ＢＡであるか又はそれを含む核酸塩基を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５１０．環ＢＡは、実施形態２３２～２９８のいずれか一つに記載の環ＢＡである、実施形態５０７～５０９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５１１．核酸塩基は、

である、実施形態５０７～５１０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５１２．核酸塩基は、

である、実施形態５０７～５１０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５１３．核酸塩基は、ヒポキサンチンである、実施形態５０７～５１０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５１４．標的核酸は、５’－ＣＡ－３’（式中、Ａは、標的アデノシンである）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５１５．５’側のすぐ隣のヌクレオシドにおける糖は、

であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５１６．５’側のすぐ隣のヌクレオシドにおける糖は、

であるか、又はそれを含む、実施形態１～５１４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５１７．５’側のすぐ隣のヌクレオシドにおける糖は、

であるか、又はそれを含む、実施形態１～５１４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５１８．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドにおける糖は、

であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５１９．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドにおける糖は、

であるか、又はそれを含む、実施形態１～５１７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５２０．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドにおける糖は、

であるか、又はそれを含む、実施形態１～５１７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５２１．３’側のすぐ隣のヌクレオシドにおける糖は、

であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５２２．３’側のすぐ隣のヌクレオシドにおける糖は、

であるか、又はそれを含む、実施形態１～５２０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５２３．３’側のすぐ隣のヌクレオシドにおける糖は、

であるか、又はそれを含む、実施形態１～５２０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５２４．第２のサブドメインは、標的核酸にＡＤＡＲタンパク質をリクルートし得るか、又はそのリクルートメントを促進するか若しくはそれに寄与する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５２５．第２のサブドメインは、標的核酸を伴うＡＤＡＲタンパク質と相互作用し得るか、又は標的核酸とＡＤＡＲタンパク質の相互作用を促進するか若しくはそれに寄与する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５２６．第２のサブドメインは、酵素活性を有するドメインと接触する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５２７．第２のサブドメインは、ＡＤＡＲ１のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５２８．第２のサブドメインは、ＡＤＡＲ２のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５２９．第３のサブドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等）の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５３０．第３のサブドメインは、約１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の核酸塩基の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５３１．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第３のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のミスマッチを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５３２．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第３のサブドメインは、２個以上のミスマッチを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５３３．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第３のサブドメインは、ただ１個のミスマッチを含む、実施形態１～５３１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５３４．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第３のサブドメインは、ただ２個のミスマッチを含む、実施形態１～５３１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５３５．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第３のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のバルジを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５３６．それぞれのバルジは、独立して、ワトソン－クリック又はゆらぎ対ではない１つ又は複数の塩基対を含む、実施形態５３５に記載のオリゴヌクレオチド。

５３７．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第３のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５３８．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第３のサブドメインは、２個以上のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５３９．オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、第３のサブドメインは、ただ２個のゆらぎ対を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５４０．第３のサブドメインは、標的核酸と完全に相補的である、実施形態１～５３０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５４１．第３のサブドメインは、２’－Ｆではない修飾を独立して有する約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５４２．第３のサブドメイン中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５４３．第３のサブドメイン中の糖の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５４４．第３のサブドメインは、二環式糖（例えば、ＬＮＡ）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を有する糖から独立して選択される約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５４５．第３のサブドメイン中の糖の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５４６．第３のサブドメイン中の糖の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５４７．第３のサブドメインは、２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾（式中、各Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５４８．第３のサブドメインは、２’－ＮＨ_２修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５４９．第３のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）のＬＮＡ糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５５０．第３のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５５１．第３のサブドメインは、２’－Ｆ修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５５２．第３のサブドメインは、２’－ＯＨを含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５５３．第３のサブドメインは、２つの２’－Ｈを含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５５４．第３のサブドメインは、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５５５．第３のサブドメインは、２’－ＯＭｅ修飾を含む１つ又は複数（例えば、約１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５５６．第３のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾を含む、実施形態１～５４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５５７．第３のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾（式中、Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である）を含む、実施形態５５６に記載のオリゴヌクレオチド。

５５８．第３のサブドメイン中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅを含む、実施形態５５６に記載のオリゴヌクレオチド。

５５９．第３のサブドメインは、約１～８個の核酸塩基の長さを有する５’末端部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５６０．５’末端部分は、約１、２、又は３個の核酸塩基の長さを有する、実施形態５５９に記載のオリゴヌクレオチド。

５６１．５’末端部分は、第２のサブドメインに結合している、実施形態５５９又は５６０に記載のオリゴヌクレオチド。

５６２．５’末端部分における糖の１つ又は複数は、独立して、修飾された糖である、実施形態５５９～５６１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５６３．修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、実施形態５６２に記載のオリゴヌクレオチド。

５６４．修飾された糖の１つ又は複数は、独立して、２’－Ｆを含む、実施形態５６２に記載のオリゴヌクレオチド。

５６５．５’末端部分の１つ又は複数の糖は、独立して、２つの２’－Ｈ（例えば、天然のＤＮＡ糖）を含む、実施形態５５９～５６１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５６６．５’末端部分の１つ又は複数の糖は、独立して、２’－ＯＨ（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む、実施形態５５９～５６５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５６７．５’末端部分の糖は、独立して、２つの２’－Ｈ（例えば、天然のＤＮＡ糖）又は２’－ＯＨ（例えば、天然のＲＮＡ糖）を含む、実施形態５５９～５６１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５６８．５’末端部分の糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖又はＲＮＡ糖である、実施形態５５９～５６１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５６９．５’末端部分は、１つ又は複数のミスマッチを含む、実施形態５５９～５６８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５７０．５’末端部分は、１つ又は複数のゆらぎを含む、実施形態５５９～５６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５７１．５’末端部分は、標的核酸に対して約６０～１００％（例えば、６６％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより高く）相補的である、実施形態５５９～５７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５７２．第３のサブドメインは、約１～８個の核酸塩基の長さを有する３’末端部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５７３．３’末端部分は、約１、２、３、又は４個の核酸塩基の長さを有する、実施形態５７２に記載のオリゴヌクレオチド。

５７４．３’末端部分は、第３のサブドメインの３’末端核酸塩基を含む、実施形態５７２又は５７３に記載のオリゴヌクレオチド。

５７５．３’末端部分における糖の１つ又は複数は、独立して、修飾された糖である、実施形態５７２～５７４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５７６．修飾された糖は、独立して、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、非環式糖（例えば、ＵＮＡ糖）、２’－ＯＲ修飾を有する糖、又は２’－Ｎ（Ｒ）_２修飾を有する糖（式中、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、実施形態５７５に記載のオリゴヌクレオチド。

５７７．１つ又は複数の修飾された糖は、独立して、２’－Ｆを含む、実施形態５７５又は５７６に記載のオリゴヌクレオチド。

５７８．第３のサブドメインにおける少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は９５％の糖は、独立して、２’－Ｆを含む、実施形態５７５又は５７６に記載のオリゴヌクレオチド。

５７９．３’末端部分中の１つ又は複数の糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾を含む、実施形態５７５～５７８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５８０．３’末端部分中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）、又は２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾を含む、実施形態５７９に記載のオリゴヌクレオチド。

５８１．Ｌ^Ｂは、任意選択的に置換された－ＣＨ_２－である、実施形態５７９又は５８０に記載のオリゴヌクレオチド。

５８２．Ｌ^Ｂは、－ＣＨ_２－である、実施形態５７９又は５８０に記載のオリゴヌクレオチド。

５８３．３’末端部分中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅを含む、実施形態５７９に記載のオリゴヌクレオチド。

５８４．３’末端部分は、１つ又は複数のミスマッチを含む、実施形態５７２～５８３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５８５．３’末端部分は、１つ又は複数のゆらぎを含む、実施形態５７２～５８４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５８６．３’末端部分は、標的核酸に対して約６０～１００％（例えば、６６％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はより高く）相補的である、実施形態５７２～５８５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５８７．第３のサブドメインは、約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）の修飾されたヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５８８．第３のサブドメイン中のヌクレオチド間結合の約５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５８９．第３のサブドメイン中のヌクレオチド間結合の約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５９０．それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラルヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５９１．第３のサブドメインの最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５９２．それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５９３．それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５９４．第３のサブドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５９５．第３のサブドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５９６．第３のサブドメインの最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５９７．それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５９８．第３のサブドメイン中の少なくとも約１～５０個（例えば、約５、６、７、８、９、若しくは１０～約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個、又は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、若しくは５０個等、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個等）のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

５９９．第３のサブドメイン中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６００．第３のサブドメイン中のそれぞれのキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６０１．第３のサブドメインの最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである、実施形態１～５９９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６０２．第２のサブドメインの最後のヌクレオシドと第３のサブドメインの最初のヌクレオシドとを連結するヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６０３．－２位のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６０４．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される、実施形態６０２又は６０３に記載のオリゴヌクレオチド。

６０５．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、Ｒｐである、実施形態６０４に記載のオリゴヌクレオチド。

６０６．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、実施形態６０４に記載のオリゴヌクレオチド。

６０７．第３のサブドメイン中のそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６０８．第３のサブドメインは、１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む、実施形態１～６０６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６０９．第３のサブドメインは、標的核酸にＡＤＡＲタンパク質をリクルートし得るか、又はそのリクルートメントを促進するか若しくはそれに寄与する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６１０．第３のサブドメインは、標的核酸を伴うＡＤＡＲタンパク質と相互作用し得るか、又は標的核酸とＡＤＡＲタンパク質の相互作用を促進するか若しくはそれに寄与する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６１１．第３のサブドメインは、酵素活性を有するドメインと接触する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６１２．第３のサブドメインは、ＡＤＡＲ１のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６１３．第３のサブドメインは、ＡＤＡＲ２のデアミナーゼ活性を有するドメインと接触する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６１４．それぞれのゆらぎ塩基対は、独立して、Ｇ－Ｕ、Ｉ－Ａ、Ｇ－Ａ、Ｉ－Ｕ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｔ、Ａ－Ａ、又は逆向きのＡ－Ｔである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６１５．それぞれのゆらぎ塩基対は、独立して、Ｇ－Ｕ、Ｉ－Ａ、Ｇ－Ａ、Ｉ－Ｕ、又はＩ－Ｃである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６１６．それぞれの環式糖又はそれぞれの糖は、独立して、任意選択的に置換された

である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６１７．それぞれの環式糖又はそれぞれの糖は、独立して、

の構造を有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６１８．オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の糖（式中、Ｒ^２ｓ及びＲ^４ｓは、Ｈである）を含む、実施形態６１７に記載のオリゴヌクレオチド。

６１９．オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の糖（式中、Ｒ^２ｓは、－ＯＲであり、且つＲ^４ｓは、Ｈである）を含む、実施形態６１７又は６１８に記載のオリゴヌクレオチド。

６２０．オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の糖（式中、Ｒ^２ｓは、－ＯＲであり、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～４アルキルであり、且つＲ^４ｓは、Ｈである）を含む、実施形態６１７～６１９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６２１．オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の糖（式中、Ｒ^２ｓは、－ＯＭｅであり、且つＲ^４ｓは、Ｈである）を含む、実施形態６１７～６２０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６２２．オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の糖（式中、Ｒ^２ｓは、－Ｆであり、且つ^４ｓは、Ｈである）を含む、実施形態６１７～６２１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６２３．オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の糖（式中、Ｒ^４ｓ及びＲ^２ｓは、任意選択的に置換された２’－Ｏ－ＣＨ_２－４’の構造を有する架橋を形成している）を含む、実施形態６１７～６２２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６２４．オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の糖（式中、Ｒ^４ｓ及びＲ^２ｓは、２’－Ｏ－ＣＨ_２－４’の構造を有する架橋を形成している）を含む、実施形態６１７～６２２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６２５．オリゴヌクレオチドは、追加の化学的部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６２６．オリゴヌクレオチドは、標的化部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６２７．オリゴヌクレオチドは、炭水化物部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６２８．部分は、アシアロ糖タンパク質受容体のためのリガンドであるか、又はそれを含む、実施形態６２３～６２７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６２９．部分は、ＧａｌＮＡｃ又はその誘導体であるか、又はそれを含む、実施形態６２３～６２８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６３０．部分は、任意選択的に置換された

であるか、又はそれを含む、実施形態６２３～６２９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６３１．部分は、任意選択的に置換された

であるか、又はそれを含む、実施形態６２３～６２９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６３２．部分は、リンカーを介してオリゴヌクレオチド鎖に連結されている、実施形態６２３～６３１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６３３．リンカーは、Ｌ００１であるか、又はそれを含む、実施形態６３２に記載のオリゴヌクレオチド。

６３４．Ｌ００１は、リン酸基を介してオリゴヌクレオチド鎖の５’末端５’－炭素に連結されている、実施形態６３３に記載のオリゴヌクレオチド。

６３５．追加の化学的部分は、核酸部分であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６３６．核酸は、アプタマーであるか、又はそれを含む、実施形態６３５に記載のオリゴヌクレオチド。

６３７．オリゴヌクレオチドは、塩形態で存在する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６３８．オリゴヌクレオチドは、薬学的に許容される塩形態で存在する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６３９．オリゴヌクレオチドは、ナトリウム塩形態で存在する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６４０．オリゴヌクレオチドは、アンモニウム塩形態で存在する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６４１．もしあれば、少なくとも１つ又はそれぞれの中性のヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６４２．もしあれば、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６４３．３’から標的アデノシンの反対側のヌクレオシドまでの５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個以下のヌクレオシドである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６４４．３’から標的ヌクレオシドの反対側ヌクレオシドまでの５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個以下のヌクレオシドであり、ヌクレオシドのそれぞれは、独立して、任意選択的に置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ、又はその互変異性体である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６４５．３’から標的アデノシンの反対側のヌクレオシドまでのヌクレオチド間結合の約５０％～１００％（例えば、約又は少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％）は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６４６．３’から標的アデノシンの反対側のヌクレオシドまでのヌクレオチド間結合の約５０％～１００％（例えば、約又は少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％）は、それぞれ独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６４７．３’から標的アデノシンの反対側のヌクレオシドまでの１、２、又は３個以下のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６４８．３’から標的アデノシンの反対側のヌクレオシドまでの１、２、又は３個以下のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６４９．３’から標的アデノシンの反対側のヌクレオシドまでの１、２、又は３個以下のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６５０．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドと、その３’側のすぐ隣のヌクレオシド（－１位とみなされる）との間のヌクレオチド間結合は、立体的に不規則なホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６５１．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドと、その３’側のすぐ隣のヌクレオシド（－１位とみなされる）との間のヌクレオチド間結合は、キラル制御されたＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、実施形態１～６４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６５２．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドと、その３’側のすぐ隣のヌクレオシド（－１位とみなされる）との間のヌクレオチド間結合は、キラル制御されたＳｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、実施形態１～６４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６５３．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドにその糖の３’位（－１位とみなされる）で結合しているヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、且つ任意選択的に、３’から標的アデノシンの反対側のヌクレオシドまでＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合のみである、実施形態１～６４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６５４．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドにその糖の３’位（－１位とみなされる）で結合しているヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、実施形態１～６４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６５５．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドにその糖の３’位（－１位とみなされる）で結合しているヌクレオチド間結合は、立体的に不規則なホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、実施形態１～６４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６５６．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドの３’側のすぐ隣のヌクレオシドと、その次の３’側のすぐ隣のヌクレオシドとの間のヌクレオチド間結合（例えば、５’－．．．Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２．．．－３’のＮ_－１とＮ_－２との間の－２位、Ｎ_０は、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドを表す）は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、実施形態１～６４９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６５７．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、立体的に不規則である、実施形態６５６に記載のオリゴヌクレオチド。

６５８．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される、実施形態６５６に記載のオリゴヌクレオチド。

６５９．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態６５６に記載のオリゴヌクレオチド。

６６０．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである、実施形態６５６に記載のオリゴヌクレオチド。

６６１．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である、実施形態６５６～６６０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６６２．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１である、実施形態６５６～６６０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６６３．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、又はｎ０２６である、実施形態６５６～６６０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６６４．最初のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６６５．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、立体的に不規則である、実施形態６６４に記載のオリゴヌクレオチド。

６６６．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される、実施形態６６４に記載のオリゴヌクレオチド。

６６７．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態６６４に記載のオリゴヌクレオチド。

６６８．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである、実施形態６６４に記載のオリゴヌクレオチド。

６６９．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である、実施形態６６４～６６８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６７０．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１である、実施形態６６４～６６８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６７１．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６である、実施形態６６４～６６８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６７２．最後のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６７３．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、立体的に不規則である、実施形態６７２に記載のオリゴヌクレオチド。

６７４．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される、実施形態６７２に記載のオリゴヌクレオチド。

６７５．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態６７２に記載のオリゴヌクレオチド。

６７６．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである、実施形態６７２に記載のオリゴヌクレオチド。

６７７．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である、実施形態６７２～６７６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６７８．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６である、実施形態６７２～６７６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６７９．負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１である、実施形態６７２～６７６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６８０．標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに対して－３位のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合ではない、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６８１．標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに対して－６位のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合ではない、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６８２．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドに対して－４及び／又は－５位のヌクレオチド間結合は、修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６８３．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドは、５’末端から２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０位以上にある、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６８４．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドは、３’末端から２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０位以上にある、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６８５．位置は、４位である、実施形態６８３又は６８４に記載のオリゴヌクレオチド。

６８６．位置は、５位である、実施形態６８３又は６８４に記載のオリゴヌクレオチド。

６８７．位置は、６位である、実施形態６８３又は６８４に記載のオリゴヌクレオチド。

６８８．位置は、７位である、実施形態６８３又は６８４に記載のオリゴヌクレオチド。

６８９．位置は、８位である、実施形態６８３又は６８４に記載のオリゴヌクレオチド。

６９０．位置は、９位である、実施形態６８３又は６８４に記載のオリゴヌクレオチド。

６９１．位置は、１０位である、実施形態６８３又は６８４に記載のオリゴヌクレオチド。

６９２．５’から標的アデノシンの反対側のヌクレオシドまでのヌクレオチド間結合の約５０％～１００％（例えば、約又は少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間結合であり、これは、任意選択的にキラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６９３．５’から標的ヌクレオシド（例えば、標的アデノシン）の反対側のヌクレオシドまでのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の約５０％～１００％（例えば、約又は少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）は、それぞれ、キラル制御され、且つＳｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６９４．５’から標的アデノシンの反対側のヌクレオシドまでの０個又は１、２、若しくは３個以下のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６９５．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドに対して＋５位のヌクレオチド間結合（例えば、．．．Ｎ_＋５Ｎ_＋４Ｎ_＋３Ｎ_＋２Ｎ_＋１Ｎ_０．．．に関して、Ｎ_＋４及びＮ_＋５を連結するヌクレオチド間結合、Ｎ_０は、標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシドである）は、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合ではない、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６９６．標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに対して＋６～＋８位の１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間結合であり、任意選択的にキラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６９７．標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに対して＋６～＋８位の１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、任意選択的にキラル制御される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６９８．標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに対して＋６、＋７、＋８、＋９、及び＋１１位の１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

６９９．標的アデノシンの反対側のヌクレオシドに対して＋５、＋６、＋７、＋８、及び＋９位の１つ、又は複数、又は全てのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７００．オリゴヌクレオチドは、ＰｉＺＺアレル（例えば、

）に対して約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、又は少なくとも約５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは１００％等）の相補性を有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７０１．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）から１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７０２．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）から１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７０３．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡから１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７０４．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡから１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７０５．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７０６．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７０７．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡであるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７０８．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡであるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７０９．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）から１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７１０．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）から１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７１１．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡから１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７１２．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡから１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７１３．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７１４．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７１５．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡであるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７１６．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡであるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７１７．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）から１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７１８．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）から１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７１９．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡから１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７２０．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡから１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７２１．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７２２．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７２３．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７２４．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡであるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７２５．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７２６．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＵＩＵＣＧＡＵ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）から１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７２７．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＵＩＵＣＧＡＵ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）から１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７２８．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＵＩＵＣＧＡＵから１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７２９．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＵＩＵＣＧＡＵから１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７３０．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＵＩＵＣＧＡＵ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７３１．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＵＩＵＣＧＡＵ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７３２．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＵＩＵＣＧＡＵ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７３３．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＵＩＵＣＧＡＵであるか、又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７３４．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＵＩＵＣＧＡＵである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７３５．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＵＩＵＣＧＡＵであるか、又はそれを含む、実施形態１～７２４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７３６．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＵＩＵＣＧＡＵである、実施形態１～７２４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７３７．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＵＡＩＵＣＧＡＵであるか、又はそれを含む、実施形態１～７２４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７３８．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＵＡＩＵＣＧＡＵである、実施形態１～７２４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７３９．ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００９Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、ｂ０１４Ｉ、及びｚｄｎｐから選択されるヌクレオシドの任意選択的に保護された核酸塩基を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７４０．ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００２Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００４Ｃ、ｂ００７Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００９Ｕ、ｂ００３Ａ、及びｂ００７Ｃから選択されるヌクレオシドの任意選択的に保護された核酸塩基を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７４１．ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００９Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、ｂ０１４Ｉ、及びｚｄｎｐから選択されるヌクレオシドの任意選択的に保護された核酸塩基を含むオリゴヌクレオチド。

７４２．ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００２Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００４Ｃ、ｂ００７Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００９Ｕ、ｂ００３Ａ、及びｂ００７Ｃから選択されるヌクレオシドの任意選択的に保護された核酸塩基を含むオリゴヌクレオチド。

７４３．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００１Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７４４．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００２Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７４５．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００３Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７４６．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００４Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７４７．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００５Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７４８．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００６Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７４９．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００７Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７５０．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００８Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７５１．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００９Ｕを含む実先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７５２．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ０１１Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７５３．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ０１２Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７５４．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ０１３Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７５５．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００１Ａを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７５６．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００２Ａを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７５７．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００３Ａを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７５８．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００１Ｇを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７５９．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００２Ｇを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７６０．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００１Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７６１．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００２Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７６２．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００３Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７６３．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００４Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７６４．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００５Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７６５．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００６Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７６６．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００７Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７６７．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００８Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７６８．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００９Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７６９．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００２Ｉを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７７０．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００３Ｉを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７７１．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ００４Ｉを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７７２．任意選択的に保護された核酸塩基ｂ０１４Ｉを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７７３．任意選択的に保護された核酸塩基及びｚｄｎｐを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７７４．ａＣ、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１０Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００１ｒＡ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００３ｍＣ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、ｂ０１４Ｉ、Ａｓｍ０１、Ｇｓｍ０１、５ＭＳｆＣ、Ｕｓｍ０４、５ＭＲｄＴ、Ｃｓｍ０４、Ｃｓｍ１１、Ｇｓｍ１１、Ｔｓｍ１１、ｂ００９Ｃｓｍ１１、ｂ００９Ｃｓｍ１２、Ｇｓｍ１２、Ｔｓｍ１２、Ｃｓｍ１２、ｒＣｓｍ１３、ｒＣｓｍ１４、Ｃｓｍ１５、Ｃｓｍ１６、Ｃｓｍ１７、Ｌ０３４、ｚｄｎｐ、及びＴｓｍ１８から選択される任意選択的に保護されたヌクレオシドを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７７５．ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００２Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００４Ｃ、ｂ００７Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００９Ｕ、ｂ００３Ａ、ｂ００７Ｃ、Ａｓｍ０１、Ｇｓｍ０１、５ＭＳｆＣ、Ｕｓｍ０４、５ＭＲｄＴ、Ｃｓｍ１５、Ｃｓｍ１６、ｒＣｓｍ１４、Ｃｓｍ１７、及びＴｓｍ１８から選択される任意選択的に保護されたヌクレオシドを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７７６．ａＣ、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１０Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００１ｒＡ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００３ｍＣ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、ｂ０１４Ｉ、Ａｓｍ０１、Ｇｓｍ０１、５ＭＳｆＣ、Ｕｓｍ０４、５ＭＲｄＴ、Ｃｓｍ０４、Ｃｓｍ１１、Ｇｓｍ１１、Ｔｓｍ１１、ｂ００９Ｃｓｍ１１、ｂ００９Ｃｓｍ１２、Ｇｓｍ１２、Ｔｓｍ１２、Ｃｓｍ１２、ｒＣｓｍ１３、ｒＣｓｍ１４、Ｃｓｍ１５、Ｃｓｍ１６、Ｃｓｍ１７、Ｌ０３４、ｚｄｎｐ、及びＴｓｍ１８から選択される任意選択的に保護されたヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド。

７７７．ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００２Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００４Ｃ、ｂ００７Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００９Ｕ、ｂ００３Ａ、ｂ００７Ｃ、Ａｓｍ０１、Ｇｓｍ０１、５ＭＳｆＣ、Ｕｓｍ０４、５ＭＲｄＴ、Ｃｓｍ１５、Ｃｓｍ１６、ｒＣｓｍ１４、Ｃｓｍ１７、及びＴｓｍ１８から選択される任意選択的に保護されたヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド。

７７８．Ａｓｍ０１、Ｇｓｍ０１、５ＭＳｆＣ、Ｕｓｍ０４、５ＭＲｄＴ、Ｃｓｍ１５、Ｃｓｍ１６、ｒＣｓｍ１４、Ｃｓｍ１７、及びＴｓｍ１８から選択されるヌクレオシドの任意選択的に保護された糖を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７７９．任意選択的に保護されたヌクレオシドａＣを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７８０．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００１Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７８１．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００２Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７８２．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００３Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７８３．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００４Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７８４．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００５Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７８５．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００６Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７８６．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００７Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７８７．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００８Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７８８．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００９Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７８９．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ０１０Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７９０．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ０１１Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７９１．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ０１２Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７９２．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ０１３Ｕを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７９３．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００１Ａを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７９４．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００１ｒＡを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７９５．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００２Ａを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７９６．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００３Ａを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７９７．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００１Ｇを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７９８．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００２Ｇを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

７９９．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００１Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８００．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００２Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８０１．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００３Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８０２．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００３ｍＣを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８０３．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００４Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８０４．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００５Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８０５．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００６Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８０６．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００７Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８０７．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００８Ｃを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８０８．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００２Ｉを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８０９．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００３Ｉを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８１０．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００４Ｉを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８１１．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ０１４Ｉを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８１２．任意選択的に保護されたヌクレオシドＡｓｍ０１を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８１３．任意選択的に保護されたヌクレオシドＧｓｍ０１を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８１４．任意選択的に保護されたヌクレオシド５ＭＳｆＣを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８１５．任意選択的に保護されたヌクレオシドＵｓｍ０４を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８１６．任意選択的に保護されたヌクレオシド５ＭＲｄＴを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８１７．任意選択的に保護されたヌクレオシドＣｓｍ０４を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８１８．任意選択的に保護されたヌクレオシドＣｓｍ１１を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８１９．任意選択的に保護されたヌクレオシドＧｓｍ１１を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８２０．任意選択的に保護されたヌクレオシドＴｓｍ１１を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８２１．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００９Ｃｓｍ１１を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８２２．任意選択的に保護されたヌクレオシドｂ００９Ｃｓｍ１２を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８２３．任意選択的に保護されたヌクレオシドＧｓｍ１２を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８２４．任意選択的に保護されたヌクレオシドＴｓｍ１２を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８２５．任意選択的に保護されたヌクレオシドＣｓｍ１２を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８２６．任意選択的に保護されたヌクレオシドｒＣｓｍ１３を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８２７．任意選択的に保護されたヌクレオシドｒＣｓｍ１４を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８２８．任意選択的に保護されたヌクレオシドＣｓｍ１５を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８２９．任意選択的に保護されたヌクレオシドＣｓｍ１６を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８３０．任意選択的に保護されたヌクレオシドＣｓｍ１７を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８３１．任意選択的に保護された脱塩基ヌクレオシドを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８３２．任意選択的に保護されたＬ０１０を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８３３．任意選択的に保護されたヌクレオシドＬ０３４を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８３４．任意選択的に保護されたヌクレオシドｚｄｎｐを含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８３５．任意選択的に保護されたヌクレオシドＴｓｍ１８を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８３６．それぞれの任意選択的に保護された核酸塩基又はヌクレオシドは、それぞれ独立して、任意選択的に置換された核酸塩基又はヌクレオシドである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８３７．それぞれの任意選択的に保護されたか又は置換された核酸塩基又はヌクレオシドは、それぞれ、保護されていないか、又は置換されていない、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８３８．－Ｙ－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｚ－の構造を有するヌクレオチド間結合を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８３９．－Ｙ－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－Ｒ^Ｌ）－Ｚ－の構造を有するヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド。

８４０．Ｗは、Ｏである、実施形態８３８又は８３９に記載のオリゴヌクレオチド。

８４１．Ｗは、Ｓである、実施形態８３８又は８３９に記載のオリゴヌクレオチド。

８４２．Ｙは、－Ｏ－である、実施形態８３８～８４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８４３．Ｚは、共有結合である、実施形態８３８～８４２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８４４．Ｚは、－Ｏ－である、実施形態８３８～８４２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８４５．－Ｘ－Ｒ^Ｌを含むヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド。

８４６．－Ｘ－Ｒ^Ｌを含むヌクレオチド間結合を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８４７．－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”（式中、Ｒ”は、Ｒ’、－ＯＲ’、又は－Ｎ（Ｒ’）_２である）である、実施形態８３８～８４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８４８．－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＳＯ_２Ｒ”（式中、Ｒ”は、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、実施形態８３８～８４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８４９．－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＳＯ_２Ｒ”（式中、Ｒ”は、メチルである）である、実施形態８３８～８４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８５０．－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＳＯ_２Ｒ”（式中、Ｒ”は、任意選択的に置換されたフェニルである）である、実施形態８３８～８４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８５１．ｎ００２を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８５２．ｎ００６を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８５３．ｎ０２０を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８５４．－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３）Ｏ－を含む先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８５５．最初の１つ、２つ、又は３つのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、実施形態８４７～８５４のいずれか一つに記載のヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８５６．最後の１つ、２つ、又は３つのヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、実施形態８４７～８５４のいずれか一つに記載のヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８５７．１つ又は複数の内部のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、実施形態８４７～８５４のいずれか一つに記載のヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８５８．－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は、Ｒ’、－ＯＲ’、又は－Ｎ（Ｒ’）_２である）である、実施形態８３８～８４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８５９．－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、実施形態８３８～８４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８６０．－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は、メチルである）である、実施形態８３８～８４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８６１．－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は、任意選択的に置換されたフェニルである）である、実施形態８３８～８４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８６２．－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は、－ＯＲ’である）である、実施形態８３８～８４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８６３．－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は、－Ｎ（Ｒ’）_２である）である、実施形態８３８～８４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８６４．－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）_２（式中、それぞれのＲ”は、独立して、Ｒ’、－ＯＲ’、又は－Ｎ（Ｒ’）_２である）である、実施形態８３８～８４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８６５．－Ｘ－Ｒ^Ｌは、－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｓ）（Ｒ”）_２（式中、それぞれのＲ”は、独立して、Ｒ’、－ＯＲ’、又は－Ｎ（Ｒ’）_２である）である、実施形態８３８～８４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８６６．－Ｘ－Ｒ^Ｌは、表Ｌ－１、Ｌ－２、Ｌ－３、Ｌ－４、Ｌ－５、又はＬ－６から選択される、実施形態８３８～８４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８６７．オリヌクレオチドの全ての糖の約２０％～９０％（例えば、約２０％～８０％、２０％～７０％、３０％～９０％、３０％～８０％、３０％～７０％、３０％～６０％、３０％～５０％、約３０％、４０％、５０％、６０％、又は７０％）は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８６８．オリヌクレオチドの全ての糖の約３０％～７０％（例えば、約３０％～６０％、３０％～５０％、約３０％、４０％、５０％、６０％、又は７０％）は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８６９．オリヌクレオチドの全ての糖の約３０％～６０％（例えば、約４０％～６０％、３０％～５０％、約３０％、４０％、５０％、６０％、又は７０％）は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８７０．オリヌクレオチドの全ての糖の少なくとも約６５％は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８７１．オリヌクレオチドの全ての糖の少なくとも約７０％は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８７２．オリヌクレオチドの全ての糖の少なくとも約７５％は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８７３．オリヌクレオチドの全ての糖の少なくとも約８０％は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８７４．オリヌクレオチドの全ての糖の少なくとも約８５％は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８７５．オリヌクレオチドの全ての糖の少なくとも約９０％は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８７６．オリヌクレオチドの全ての糖の約２０％～９０％（例えば、約２０％～８０％、２０％～７０％、３０％～９０％、３０％～８０％、３０％～７０％、３０％～６０％、３０％～５０％、約３０％、４０％、５０％、６０％、又は７０％）は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８７７．オリヌクレオチドの全ての糖の約３０％～７０％（例えば、約３０％～６０％、３０％～５０％、約３０％、４０％、５０％、６０％、又は７０％）は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８７８．オリヌクレオチドの全ての糖の約３０％～６０％（例えば、約４０％～６０％、３０％～５０％、約３０％、４０％、５０％、６０％、又は７０％）は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８７９．２’－ＯＲ修飾された糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、実施形態８７６～８７８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８８０．２’－ＯＲ修飾された糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８８１．２’－ＯＲ修飾された糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８８２．２’－ＯＲ修飾された糖は、二環式糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８８３．２’－ＯＲ修飾された糖は、ＬＮＡ糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８８４．２’－ＯＲ修飾された糖は、ｃＥｔ糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８８５．それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、実施形態８７６～８７８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８８６．それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態８７６～８７８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８８７．それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖であり、少なくとも１つは、２’－ＯＭｅ修飾された糖であり、且つ少なくとも１つは、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態８７６～８７８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８８８．それぞれの２’－ＯＲ修飾された糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、実施形態８７６～８７８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８８９．第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１～２０、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、２～２０、３～１５、４～１５、５～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の２’－Ｆブロックと、１つ又は複数（例えば、１～２０、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、２～２０、３～１５、４～１５、５～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）分離ブロックとを含み、それぞれの２’－Ｆブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖であり、それぞれの分離ブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖以外の糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８９０．第１のドメイン中に２個以上の２’－Ｆブロックが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８９１．第１のドメイン中に３個以上の２’－Ｆブロックが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８９２．第１のドメイン中に４個以上の２’－Ｆブロックが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８９３．第１のドメイン中に５個以上の２’－Ｆブロックが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８９４．第１のドメイン中に２個以上の分離ブロックが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８９５．第１のドメイン中に３個以上の分離ブロックが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８９６．第１のドメイン中に４個以上の分離ブロックが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８９７．第１のドメイン中に５個以上の分離ブロックが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８９８．それぞれの分離ブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

８９９．分離ブロック中の糖は、独立して、２’－ＯＲ糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９００．それぞれの分離ブロックは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９０１．分離ブロック中の糖は、独立して、２’－ＯＲ糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９０２．それぞれの分離ブロックは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９０３．それぞれの分離ブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖又は二環式糖であり、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９０４．分離ブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９０５．それぞれの分離ブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９０６．分離ブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９０７．それぞれの分離ブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９０８．分離ブロック中の糖は、２’－ＯＭＥ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９０９．分離ブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９１０．分離ブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９１１．それぞれの分離ブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、実施形態１～８９７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９１２．それぞれの分離ブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１～８９７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９１３．それぞれの２’－Ｆブロック中に、独立して、約１～２０個（例えば、１～２０、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、２～２０、３～１５、４～１５、５～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の２’－Ｆ修飾された糖が存在している、実施形態８８９～９１２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９１４．それぞれの２’－Ｆブロック中には、約１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の２’－Ｆ修飾された糖が存在している、実施形態８８９～９１２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９１５．それぞれの２’－Ｆブロック中には、約１、２、３、４、又は５個の２’－Ｆ修飾された糖が存在している、実施形態８８９～９１２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９１６．それぞれの２’－Ｆブロック中には、約１、２、又は３個の２’－Ｆ修飾された糖が存在している、実施形態８８９～９１２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９１７．それぞれの分離ブロック中には、独立して、約１～２０個（例えば、１～２０、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、２～２０、３～１５、４～１５、５～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の糖が存在している、実施形態８８９～９１６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９１８．それぞれの分離ブロック中には、約１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の糖が存在している、実施形態８８９～９１６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９１９．それぞれの分離ブロック中には、約１、２、３、４、又は５個の糖が存在している、実施形態８８９～９１６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９２０．それぞれの分離ブロック中には、約１、２、又は３個の糖が存在している、実施形態８８９～９１６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９２１．第１のドメイン中の２’－Ｆブロックに結合している第１のドメイン中のそれぞれのブロックは、分離ブロックである、実施形態８８９～９２０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９２２．第１のドメイン中の分離ブロックに結合している第１のドメイン中のそれぞれのブロックは、２’－Ｆブロックである、実施形態８８９～９２１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９２３．オリゴヌクレオチドは、２個以上の２’－Ｆ修飾された糖ブロックを含み、それぞれの２’－Ｆ修飾された糖ブロックは、独立して、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含むか、又はそれらからなり、それぞれの２個の連続した２’－Ｆ修飾された糖ブロックは、独立して、独立して２’－Ｆ修飾された糖ではなく且つ連続した２’－Ｆ修飾された糖ではない１つ又は複数の糖を含む分離ブロックにより分離されている、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９２４．全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％（例えば、５０％～１００％、６０％～１００％、７０～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、９０％～１００％、９５％～１００％、６０％～９５％、７０％～９５％、７５～９５％、８０～９５％、８５～９５％、９０～９５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％等）、又は全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９２５．第１のドメインは、第２のドメイン５’側に存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９２６．第１のドメインは、第２のドメイン３’側に存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９２７．第２のドメイン中では、第１のサブドメインは、第２のサブドメインの５’側に存在しており、且つ第３のサブドメインは、第２のサブドメインの３’側に存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９２８．オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’（式中、Ｎ_－１、Ｎ_０、及びＮ_１のそれぞれは、独立して、ヌクレオシドである）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９２９．オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_２Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２－３’（式中、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、及びＮ_－２のそれぞれは、独立して、ヌクレオシドである）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９３０．オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_３Ｎ_２Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２Ｎ_－３－３’（式中、Ｎ_３、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、Ｎ_－２、及びＮ_－３のそれぞれは、独立して、ヌクレオシドである）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９３１．オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_４Ｎ_３Ｎ_２Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２Ｎ_－３Ｎ_－４－３’（式中、Ｎ_４、Ｎ_３、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、Ｎ_－２、Ｎ_－３、及びＮ_－４のそれぞれは、独立して、ヌクレオシドである）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９３２．オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_５Ｎ_４Ｎ_３Ｎ_２Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２Ｎ_－３Ｎ_－４Ｎ_－５－３’（式中、Ｎ_５、Ｎ_４、Ｎ_３、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、及びＮ_－５のそれぞれは、独立して、ヌクレオシドである）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９３３．オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_６Ｎ_５Ｎ_４Ｎ_３Ｎ_２Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２Ｎ_－３Ｎ_－４Ｎ_－５Ｎ_－６－３’（式中、Ｎ_６、Ｎ_５、Ｎ_４、Ｎ_３、Ｎ_２、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６のそれぞれは、独立して、ヌクレオシドである）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９３４．第２のサブドメインは、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’（式中、Ｎ_－１、Ｎ_０、及びＮ_１のそれぞれは、独立して、ヌクレオシドである）を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９３５．本開示で説明されている通りの５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’を含むオリゴヌクレオチド。

９３６．オリゴヌクレオチドが標的核酸とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９３７．Ｎ_－１、Ｎ_０、及びＮ_１のそれぞれは、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＲＮＡ糖、又は天然のＲＮＡ糖の２’－ＯＨを置き換える２’－置換を有しない糖を有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９３８．Ｎ_－１、Ｎ_０、及びＮ_１のそれぞれは、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＲＮＡ糖、又は２’－置換を有しない糖を有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９３９．Ｎ_－１、Ｎ_０、及びＮ_１のそれぞれは、独立して、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＲＮＡ糖、又は天然のＤＮＡ糖を有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９４０．Ｎ_－１、Ｎ_０、及びＮ_１のただ１つは、２’－Ｆ修飾された糖を有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９４１．Ｎ_－１、Ｎ_０、及びＮ_１のただ１つは、天然のＲＮＡ糖を有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９４２．Ｎ_１の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９４３．Ｎ_０の糖は、天然のＲＮＡ糖の２’－ＯＨに対応する位置で置換を含まない糖である、実施形態１～９４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９４４．Ｎ_０の糖は、２’－置換を含まない糖である、実施形態１～９４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９４５．Ｎ_１の糖は、天然のＤＮＡ糖である、実施形態１～９４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９４６．Ｎ_１の糖は、天然のＲＮＡ糖である、実施形態１～９４１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９４７．Ｎ_０の糖は、修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９４８．Ｎ_０の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９４９．Ｎ_０の糖は、天然のＲＮＡ糖の２’－ＯＨに対応する位置で置換を含まない糖である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９５０．Ｎ_０の糖は、２’－置換を含まない糖である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９５１．Ｎ_０の糖は、５’－修飾された糖である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９５２．Ｎ_０の糖は、５’－Ｍｅ修飾された糖である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９５３．Ｎ_０の糖は、非環式糖である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９５４．Ｎ_０の糖は、ｓｍ０１である糖である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９５５．Ｎ_０の糖は、ｓｍ１５である糖である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９５６．Ｎ_０の糖は、置換された天然のＤＮＡ糖であり、この２’－Ｈの１つは、－ＯＨ又は－Ｆで置換されおり、他の２’－Ｈは、置換されていない実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９５７．Ｎ_０の糖は、天然のＤＮＡ糖である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９５８．Ｎ_０の糖は、天然のＲＮＡ糖である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９５９．Ｎ_０の核酸塩基は、Ｃである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９６０．Ｎ_０の核酸塩基は、ヒポキサンチンである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９６１．Ｎ_０の核酸塩基は、Ｔである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９６２．Ｎ_０の核酸塩基は、Ａである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９６３．Ｎ_０の核酸塩基は、Ｇである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９６４．Ｎ_０の核酸塩基は、Ｕである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９６５．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００１Ｕである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９６６．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００２Ｕである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９６７．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００３Ｕである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９６８．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００４Ｕである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９６９．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００５Ｕである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９７０．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００６Ｕである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９７１．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００７Ｕである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９７２．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００８Ｕである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９７３．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００９Ｕである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９７４．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ０１１Ｕである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９７５．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ０１２Ｕである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９７６．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ０１３Ｕである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９７７．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００１Ａである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９７８．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００２Ａである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９７９．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００３Ａである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９８０．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００１Ｇである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９８１．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００２Ｇである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９８２．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００１Ｃである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９８３．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００２Ｃである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９８４．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００３Ｃである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９８５．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００４Ｃである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９８６．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００５Ｃである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９８７．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００６Ｃである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９８８．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００７Ｃである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９８９．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００８Ｃである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９９０．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００９Ｃである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９９１．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００２Ｉである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９９２．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００３Ｉである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９９３．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ００４Ｉである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９９４．Ｎ_０の核酸塩基は、ｂ０１４Ｉである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９９５．Ｎ_０の核酸塩基は、ｚｎｄｐである、実施形態１～９５８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９９６．Ｎ_０は、ｄＣである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９９７．Ｎ_０は、ｆＵである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９９８．Ｎ_０は、ｄＵである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

９９９．Ｎ_０は、ｆＡである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０００．Ｎ_０は、ｄＡである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１００１．Ｎ_０は、ｆＴである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１００２．Ｎ_０は、ｄＴである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１００３．Ｎ_０は、ｆＣである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１００４．Ｎ_０は、ｆＧである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１００５．Ｎ_０は、ｄＧである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１００６．Ｎ_０は、ｄＩである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１００７．Ｎ_０は、ｆＩである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１００８．Ｎ_０は、ａＣである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１００９．Ｎ_０は、ｍ５ｄＣである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０１０．Ｎ_０は、５ＭＲｍ５ｄＣである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０１１．Ｎ_０は、５ＭＳｍ５ｄＣである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０１２．Ｎ_０は、ｂ００１Ｇである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０１３．Ｎ_０は、ｂ００２Ｇである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０１４．Ｎ_０は、ｂ００１Ｃである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０１５．Ｎ_０は、ｂ００２Ｃである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０１６．Ｎ_０は、ｂ００３Ｃである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０１７．Ｎ_０は、ｂ００３ｍＣである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０１８．Ｎ_０は、ｂ００４Ｃである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０１９．Ｎ_０は、ｂ００５Ｃである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０２０．Ｎ_０は、ｂ００６Ｃである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０２１．Ｎ_０は、ｂ００７Ｃである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０２２．Ｎ_０は、ｂ００８Ｃである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０２３．Ｎ_０は、ｂ００９Ｃである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０２４．Ｎ_０は、ｂ００１Ａである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０２５．Ｎ_０は、ｂ００２Ａである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０２６．Ｎ_０は、ｂ００３Ａである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０２７．Ｎ_０は、ｂ００１Ｕである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０２８．Ｎ_０は、ｂ００２Ｕである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０２９．Ｎ_０は、ｂ００３Ｕである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０３０．Ｎ_０は、ｂ００４Ｕである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０３１．Ｎ_０は、ｂ００５Ｕである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０３２．Ｎ_０は、ｂ００６Ｕである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０３３．Ｎ_０は、ｂ００７Ｕである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０３４．Ｎ_０は、ｂ００８Ｕである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０３５．Ｎ_０は、ｂ００９Ｕである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０３６．Ｎ_０は、ｂ０１０Ｕである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０３７．Ｎ_０は、ｂ０１１Ｕである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０３８．Ｎ_０は、ｂ０１２Ｕである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０３９．Ｎ_０は、ｂ０１３Ｕである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０４０．Ｎ_０は、ｂ００２Ｉである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０４１．Ｎ_０は、ｂ００３Ｉである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０４２．Ｎ_０は、ｂ００４Ｉである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０４３．Ｎ_０は、ｂ０１４Ｉである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０４４．Ｎ_０は、Ａｓｍ０１である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０４５．Ｎ_０は、Ｇｓｍ０１である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０４６．Ｎ_０は、Ｔｓｍ０１である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０４７．Ｎ_０は、５ＭＳｆＣである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０４８．Ｎ_０は、Ｕｓｍ０４である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０４９．Ｎ_０は、５ＭＲｄＴである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０５０．Ｎ_０は、Ｃｓｍ０４である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０５１．Ｎ_０は、Ｃｓｍ１１である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０５２．Ｎ_０は、Ｇｓｍ１１である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０５３．Ｎ_０は、Ｔｓｍ１１である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０５４．Ｎ_０は、ｂ００９Ｃｓｍ１１である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０５５．Ｎ_０は、ｂ００９Ｃｓｍ１２である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０５６．Ｎ_０は、Ｇｓｍ１２である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０５７．Ｎ_０は、Ｔｓｍ１２である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０５８．Ｎ_０は、Ｃｓｍ１２である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０５９．Ｎ_０は、ｒＣｓｍ１３である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０６０．Ｎ_０は、ｒＣｓｍ１４である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０６１．Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０６２．Ｎ_０は、Ｃｓｍ１６である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０６３．Ｎ_０は、Ｃｓｍ１７である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０６４．Ｎ_０は、脱塩基である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０６５．Ｎ_０は、Ｌ０１０である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０６６．Ｎ_０は、Ｌ０３４である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０６７．Ｎ_０は、Ｃｓｍ１５である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０６８．Ｎ_０は、Ｔｓｍ１８である、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０６９．Ｎ_０は、ｂ００１ｒＡである、実施形態１～９４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０７０．Ｎ_１の核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ、ヒポキサンチン、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００９Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、ｂ０１４Ｉ、又はｚｄｎｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０７１．Ｎ_１の核酸塩基は、修飾された核酸塩基である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０７２．Ｎ_１の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０７３．Ｎ_１の糖は、天然のＲＮＡ糖の２’－ＯＨに対応する位置で置換を含まない糖である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０７４．Ｎ_１の糖は、２’－置換を含まない糖である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０７５．Ｎ_１の糖は、天然のＤＮＡ糖である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０７６．Ｎ_１の糖は、天然のＲＮＡ糖である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０７７．Ｎ_１は、ｄＡ、ｄＴ、ｄＣ、ｄＧ、ｄＵ、ｆＡ、ｆＴ、ｆＣ、ｆＧ、又はｆＵである、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０７８．Ｎ_１の核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ、ヒポキサンチンｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００９Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、ｂ０１４Ｉ、又はｚｄｎｐである、実施形態１～１０７６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０７９．Ｎ_１は、ｂ００１Ａである、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０８０．Ｎ_１は、ｂ００２Ａである、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０８１．Ｎ_１は、ｂ００３Ａである、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０８２．Ｎ_１は、ｂ００１Ｃである、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０８３．Ｎ_１は、ｂ００４Ｃである、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０８４．Ｎ_１は、ｂ００７Ｃである、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０８５．Ｎ_１は、ｂ００８Ｃである、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０８６．Ｎ_１は、ｂ００８Ｕである、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０８７．Ｎ_１は、ｂ０１０Ｕである、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０８８．Ｎ_１は、ｂ０１１Ｕである、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０８９．Ｎ_１は、ｂ０１２Ｕである、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０９０．Ｎ_１は、Ｃｓｍ１１である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０９１．Ｎ_１は、Ｃｓｍ１２である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０９２．Ｎ_１は、Ｃｓｍ１７である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０９３．Ｎ_１は、ｂ００９Ｃｓｍ１１である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０９４．Ｎ_１は、ｂ００９Ｃｓｍ１２である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０９５．Ｎ_１は、Ｇｓｍ０１である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０９６．Ｎ_１は、Ｇｓｍ１１である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０９７．Ｎ_１は、Ｇｓｍ１２である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０９８．Ｎ_１は、Ｔｓｍ０１である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１０９９．Ｎ_１は、Ｔｓｍ１１である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１００．Ｎ_１は、Ｔｓｍ１２である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１０１．Ｎ_１は、Ｔｓｍ１８である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１０２．Ｎ_１は、Ｌ０１０である、実施形態１～１０７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１０３．Ｎ_－１の糖は、修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１０４．Ｎ_－１の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１０５．Ｎ_－１の糖は、天然のＲＮＡ糖の２’－ＯＨに対応する位置で置換を含まない糖である、実施形態１～１１０２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１０６．Ｎ_－１の糖は、２’－置換を含まない糖である、実施形態１～１１０２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１０７．Ｎ_－１の糖は、天然のＤＮＡ糖である、実施形態１～１１０２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１０８．Ｎ_－１の糖は、天然のＲＮＡ糖である、実施形態１～１１０２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１０９．オリゴヌクレオチドが標的核酸とアラインメントされる場合には、Ｎ_１及びＮ_－１は両方とも、これらの対応するヌクレオシドと相補的である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１１０．オリゴヌクレオチドが標的核酸とアラインメントされる場合には、Ｎ_１及びＮ_－１の少なくとも１つは、独立して、ミスマッチ又はゆらぎ塩基対形成を生じる、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１１１．オリゴヌクレオチドは、参照オリゴヌクレオチドと比較して標的アデノシンの同等の又は高い編集レベルを提供し、参照オリゴヌクレオチドは、他の点では同一であるが、参照オリゴヌクレオチドが標的核酸とアラインメントされる場合に、対応するヌクレオシドと相補的であるＮ_１及びＮ_－１を有し、オリゴヌクレオチドが標的核酸とアラインメントされる場合には、標的アデノシンは、Ｎ_０の反対側である、実施形態１１１０に記載のオリゴヌクレオチド。

１１１２．Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ、ヒポキサンチン、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００７Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００９Ｕ、ｂ０１１Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００２Ｇ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００４Ｃ、ｂ００５Ｃ、ｂ００６Ｃ、ｂ００７Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ００９Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００４Ｉ、ｂ０１４Ｉ、又はｚｄｎｐである、実先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１１３．Ｎ_－１の核酸塩基は、修飾された核酸塩基である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１１４．Ｎ_－１の核酸塩基は、ヒポキサンチンである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１１５．Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１１６．Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｔである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１１７．Ｎ_－１の核酸塩基は、Ａである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１１８．Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｇである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１１９．Ｎ_－１の核酸塩基は、Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１２０．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００１Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１２１．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００２Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１２２．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００３Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１２３．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００４Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１２４．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００５Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１２５．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００６Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１２６．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００７Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１２７．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００８Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１２８．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００９Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１２９．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ０１１Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１３０．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ０１２Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１３１．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ０１３Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１３２．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００１Ａである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１３３．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００２Ａである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１３４．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００３Ａである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１３５．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００１Ｇである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１３６．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００２Ｇである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１３７．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００１Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１３８．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００２Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１３９．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００３Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１４０．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００４Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１４１．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００５Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１４２．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００６Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１４３．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００７Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１４４．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００８Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１４５．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００９Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１４６．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００２Ｉである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１４７．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００３Ｉである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１４８．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ００４Ｉである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１４９．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｂ０１４Ｉである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１５０．Ｎ_－１の核酸塩基は、ｚｎｄｐである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１５１．Ｎ_－１は、ｄＣである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１５２．Ｎ_－１は、ｆＵである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１５３．Ｎ_－１は、ｄＵである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１５４．Ｎ_－１は、ｆＡである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１５５．Ｎ_－１は、ｄＡである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１５６．Ｎ_－１は、ｆＴである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１５７．Ｎ_－１は、ｄＴである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１５８．Ｎ_－１は、ｆＣである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１５９．Ｎ_－１は、ｆＧである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１６０．Ｎ_－１は、ｄＧである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１６１．Ｎ_－１は、ｄＩである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１６２．Ｎ_－１は、ｆＩである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１６３．Ｎ_－１は、ａＣである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１６４．Ｎ_－１は、ｍ５ｄＣである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１６５．Ｎ_－１は、５ＭＲｍ５ｄＣである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１６６．Ｎ_－１は、５ＭＳｍ５ｄＣである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１６７．Ｎ_－１は、ｂ００１Ｇである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１６８．Ｎ_－１は、ｂ００２Ｇである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１６９．Ｎ_－１は、ｂ００１Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１７０．Ｎ_－１は、ｂ００２Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１７１．Ｎ_－１は、ｂ００３Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１７２．Ｎ_－１は、ｂ００３ｍＣである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１７３．Ｎ_－１は、ｂ００４Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１７４．Ｎ_－１は、ｂ００５Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１７５．Ｎ_－１は、ｂ００６Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１７６．Ｎ_－１は、ｂ００７Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１７７．Ｎ_－１は、ｂ００８Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１７８．Ｎ_－１は、ｂ００９Ｃである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１７９．Ｎ_－１は、ｂ００１Ａである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１８０．Ｎ_－１は、ｂ００２Ａである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１８１．Ｎ_－１は、ｂ００３Ａである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１８２．Ｎ_－１は、ｂ００１Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１８３．Ｎ_－１は、ｂ００２Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１８４．Ｎ_－１は、ｂ００３Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１８５．Ｎ_－１は、ｂ００４Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１８６．Ｎ_－１は、ｂ００５Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１８７．Ｎ_－１は、ｂ００６Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１８８．Ｎ_－１は、ｂ００７Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１８９．Ｎ_－１は、ｂ００８Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１９０．Ｎ_－１は、ｂ００９Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１９１．Ｎ_－１は、ｂ０１０Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１９２．Ｎ_－１は、ｂ０１１Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１９３．Ｎ_－１は、ｂ０１２Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１９４．Ｎ_－１は、ｂ０１３Ｕである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１９５．Ｎ_－１は、ｂ００２Ｉである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１９６．Ｎ_－１は、ｂ００３Ｉである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１９７．Ｎ_－１は、ｂ００４Ｉである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１９８．Ｎ_－１は、ｂ０１４Ｉである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１１９９．Ｎ_－１は、Ａｓｍ０１である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２００．Ｎ_－１は、Ｇｓｍ０１である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２０１．Ｎ_－１は、５ＭＳｆＣである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２０２．Ｎ_－１は、Ｕｓｍ０４である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２０３．Ｎ_－１は、５ＭＲｄＴである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２０４．Ｎ_－１は、Ｃｓｍ０４である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２０５．Ｎ_－１は、Ｃｓｍ１１である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２０６．Ｎ_－１は、Ｇｓｍ１１である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２０７．Ｎ_－１は、Ｔｓｍ１１である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２０８．Ｎ_－１は、ｂ００９Ｃｓｍ１１である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２０９．Ｎ_－１は、ｂ００９Ｃｓｍ１２である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２１０．Ｎ_－１は、Ｇｓｍ１２である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２１１．Ｎ_－１は、Ｔｓｍ１２である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２１２．Ｎ_－１は、Ｃｓｍ１２である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２１３．Ｎ_－１は、ｒＣｓｍ１３である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２１４．Ｎ_－１は、ｒＣｓｍ１４である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２１５．Ｎ_－１は、Ｃｓｍ１５である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２１６．Ｎ_－１は、Ｃｓｍ１６である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２１７．Ｎ_－１は、Ｃｓｍ１７である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２１８．Ｎ_－１は、脱塩基である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２１９．Ｎ_－１は、Ｌ０１０である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２２０．Ｎ_－１は、Ｌ０３４である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２２１．Ｎ_－１は、Ｃｓｍ１５である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２２２．Ｎ_－１は、Ｔｓｍ１８である、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２２３．Ｎ_－１は、ｂ００１ｒＡである、実施形態１～１１１１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２２４．Ｎ_０とＮ_１との間のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２２５．Ｎ_０とＮ_１との間のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２２６．Ｎ_０とＮ_－１との間のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２２７．Ｎ_０とＮ_－１との間のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２２８．Ｎ_２の糖は、修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２２９．Ｎ_２の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２３０．Ｎ_１とＮ_２との間のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２３１．Ｎ_１とＮ_２との間のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２３２．Ｎ_３の糖は、修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２３３．Ｎ_３の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２３４．Ｎ_３の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２３５．Ｎ_３の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２３６．Ｎ_３の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１２３３に記載のオリゴヌクレオチド。

１２３７．Ｎ_２とＮ_３との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２３８．Ｎ_４の糖は、修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２３９．Ｎ_４の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２４０．Ｎ_４の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２４１．Ｎ_４の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２４２．Ｎ_４の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１２３９に記載のオリゴヌクレオチド。

１２４３．Ｎ_３とＮ_４との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２４４．Ｎ_５の糖は、修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２４５．Ｎ_５の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２４６．Ｎ_４とＮ_５との間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２４７．Ｎ_４とＮ_５との間のヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２４８．Ｎ_４とＮ_５との間のヌクレオチド間結合は、ｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２４９．Ｎ_４とＮ_５との間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２５０．Ｎ_６の糖は、修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２５１．Ｎ_６の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２５２．Ｎ_５とＮ_６との間のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合ヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２５３．Ｎ_５とＮ_６との間のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合ヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２５４．Ｎ_－２の糖は、修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２５５．Ｎ_－２の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２５６．Ｎ_－２の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２５７．Ｎ_－２の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２５８．Ｎ_－２の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１２５５に記載のオリゴヌクレオチド。

１２５９．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２６０．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２６１．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２６２．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２６３．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２６４．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、ｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２６５．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２６６．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、Ｓｐのｎ００１である、実施形態１２６４に記載のオリゴヌクレオチド。

１２６７．Ｎ_－３の糖は、修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２６８．Ｎ_－３の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２６９．Ｎ_－２とＮ_－３との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２７０．Ｎ_－４の糖は、修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２７１．Ｎ_－４の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６の脂肪族である）又は二環式糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２７２．Ｎ_－４の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６の脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２７３．Ｎ_－４の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２７４．Ｎ_－４の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１２７１に記載のオリゴヌクレオチド。

１２７５．Ｎ_－３とＮ_－４との間の結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２７６．Ｎ_－３とＮ_－４との間の結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２７７．Ｎ_－５の糖は、修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２７８．Ｎ_－５の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２７９．Ｎ_－５の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２８０．Ｎ_－５の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２８１．Ｎ_－５の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１２７８に記載のオリゴヌクレオチド。

１２８２．Ｎ_－４とＮ_－５との間の結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２８３．Ｎ_－４とＮ_－５との間の結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２８４．Ｎ_－６の糖は、修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２８５．Ｎ_－６の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２８６．Ｎ_－６の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２８７．Ｎ_－６の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２８８．Ｎ_－６の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１２７８に記載のオリゴヌクレオチド。

１２８９．Ｎ_－５とＮ_－６との間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２９０．Ｎ_－５とＮ_－６との間のヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２９１．Ｎ_－５とＮ_－６との間のヌクレオチド間結合は、ｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２９２．Ｎ_－５とＮ_－６との間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐのｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２９３．オリゴヌクレオチドの糖の約２０％～８０％、３０～７０％、３０％～６０％、３０％～５０％、４０％～６０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％は、それぞれ独立して、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２９４．オリゴヌクレオチドの糖の約３０％～６０％は、それぞれ独立して、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２９５．オリゴヌクレオチドの糖の約２０％～８０％、３０～７０％、３０％～６０％、３０％～５０％、４０％～６０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２９６．オリゴヌクレオチドの糖の約３０～６０％は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２９７．オリゴヌクレオチドの糖の約３０～６０％は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２９８．第１のドメイン中のオリゴヌクレオチドの糖の約２０％～８０％、３０～７０％、３０％～６０％、３０％～５０％、４０％～６０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１２９９．第１のドメイン中のオリゴヌクレオチドの糖の約３０～６０％は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３００．第１のドメイン中のオリゴヌクレオチドの糖の約３０～６０％は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３０１．第１のドメインの３’末端ヌクレオシドは、Ｎ_２である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３０２．第１のドメインの５’末端ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３０３．オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば第１のドメイン、第２のドメイン等）中の約又は少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）は、独立して、天然のリン酸結合に結合している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３０４．Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の１つ又は複数の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３０５．Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の１つ又は複数の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３０６．Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の１つ又は複数の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３０７．Ｎ_－２、Ｎ_－３、Ｎ_－４、Ｎ_－５、及びＮ_－６の１つ又は複数の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３０８．Ｎ_２、Ｎ_３、Ｎ_４、Ｎ_５、Ｎ_６、Ｎ_７、及びＮ_８の１つ又は複数の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３０９．Ｎ_２、Ｎ_３、Ｎ_４、Ｎ_５、Ｎ_６、Ｎ_７、及びＮ_８の１つ又は複数の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３１０．Ｎ_２、Ｎ_３、Ｎ_４、Ｎ_５、Ｎ_６、Ｎ_７、及びＮ_８の１つ又は複数の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３１１．Ｎ_２、Ｎ_３、Ｎ_４、Ｎ_５、Ｎ_６、Ｎ_７、及びＮ_８の１つ又は複数の糖のそれぞれは、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３１２．オリゴヌクレオチド又はその一部（例えば、第１のドメイン、第２のドメイン等）中の約又は少なくとも約５０％の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）は、独立して、天然のリン酸結合に結合している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３１３．それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）又は二環式糖である少なくとも１つの修飾された糖に結合した、少なくとも６０％、７０％、８０％、又は９０％、又は全ての天然のリン酸結合、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３１４．オリゴヌクレオチド中の全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１５～４０％、２０～３０％、２５～３０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％は、独立して、天然のリン酸結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３１５．第１のドメイン中の全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１５～４０％、２０～３０％、２５～３０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％は、独立して、天然のリン酸結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３１６．＋３（Ｎ_＋４Ｎ_＋３の間）、＋４、＋６、＋８、＋９、＋１２、＋１４、＋１５、＋１７、及び＋１８位の１つ又は複数での１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３１７．オリゴヌクレオチド中の全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１５～４０％、２０～３０％、２５～３０％、３０％～７０％、４０～７０％、４０％～６５％、４０％～６０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、若しくは６５％は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３１８．第１のドメイン中の全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１５～４０％、２０～３０％、２５～３０％、３０％～７０％、４０～７０％、４０％～６５％、４０％～６０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、若しくは６５％は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３１９．＋１（Ｎ_＋１Ｎ_０の間）、＋２、＋５、＋６、＋７、＋８、＋１１、＋１４、＋１５、＋１６、＋１７、＋１９、＋２０、＋２１、及び＋２２位の１つ又は複数での１つ又は複数のヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３２０．オリゴヌクレオチド中の全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１０％～２０％、１０～１５％、１５～４０％、１５％～３５％、１５％～３０％、１５～２５％、１５～２０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３２１．第１のドメイン中の全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１０％～２０％、１０～１５％、１５～４０％、１５％～３５％、１５％～３０％、１５～２５％、１５～２０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３２２．オリゴヌクレオチド中の全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１０％～２０％、１０～１５％、１５～４０％、１５％～３５％、１５％～３０％、１５～２５％、１５～２０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％は、独立して、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３２３．第１のドメイン中の全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１０％～２０％、１０～１５％、１５～４０％、１５％～３５％、１５％～３０％、１５～２５％、１５～２０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％は、独立して、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３２４．オリゴヌクレオチド中の全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１０％～２０％、１０～１５％、１５～４０％、１５％～３５％、１５％～３０％、１５～２５％、１５～２０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％は、独立して、ｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３２５．第１のドメイン中の全てのヌクレオチド間結合の約５％～９０％、約１０～８０％、約１０～７５％、約１０～７０％、１０％～６０％、１０～５０％、１０～４０％、１０～３０％、１０％～２０％、１０～１５％、１５～４０％、１５％～３５％、１５％～３０％、１５～２５％、１５～２０％、又は約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％は、独立して、ｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３２６．＋５（Ｎ_＋５Ｎ_＋４の間）、＋１０、＋１３、又は＋２３位の１つ、又は複数、又は全ては、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３２７．＋５（Ｎ_＋５Ｎ_＋４の間）、＋１０、＋１３、又は＋２３位の１つ、又は複数、又は全ては、独立して、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３２８．＋５（Ｎ_＋５Ｎ_＋４の間）、＋１０、＋１３、又は＋２３位の１つ、又は複数、又は全ては、独立して、ｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３２９．Ｎ_４の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３３０．Ｎ_３とＮ_４との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３３１．Ｎ_０の３’側に、５個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３３２．Ｎ_０の３’側に、６個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３３３．Ｎ_０の３’側に、７個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３３４．Ｎ_０の３’側に、８個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３３５．Ｎ_０の３’側に、３個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３３０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３３６．Ｎ_０の３’側に、４個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３３０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３３７．Ｎ_０の３’側に、５個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３３０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３３８．Ｎ_０の３’側に、６個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３３０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３３９．Ｎ_０の３’側に、７個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３３０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３４０．Ｎ_０の３’側に、８個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３３０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３４１．Ｎ_０の３’側に、９個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３３０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３４２．Ｎ_０の３’側に、１０個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３３０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３４３．Ｎ_０の５’側に、５個以上（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個以上）のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３４４．Ｎ_０の５’側に、８個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３４５．Ｎ_０の５’側に、１０個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３４６．Ｎ_０の５’側に、１５個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３４７．Ｎ_０の５’側に、１６個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３４８．Ｎ_０の５’側に、１７個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３４９．Ｎ_０の５’側に、１８個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３５０．Ｎ_０の５’側に、１９個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３５１．Ｎ_０の５’側に、２０個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３５２．Ｎ_０の５’側に、２１個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３５３．Ｎ_０の５’側に、２２個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３５４．Ｎ_０の５’側に、２３個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３５５．Ｎ_０の５’側に、２４個以上のヌクレオシドが存在している先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３５６．Ｎ_０の５’側に、２５個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３５７．Ｎ_０の５’側に、２６個以上のヌクレオシドが存在している、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３５８．Ｎ_０の５’側に、２０個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３４３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３５９．Ｎ_０の５’側に、２１個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３４３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３６０．Ｎ_０の５’側に、２２個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３４３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３６１．Ｎ_０の５’側に、２３個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３４３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３６２．Ｎ_０の５’側に、２４個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３４３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３６３．Ｎ_０の５’側に、２５個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３４３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３６４．Ｎ_０の５’側に、２６個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３４３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３６５．Ｎ_０の５’側に、２７個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３４３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３６６．Ｎ_０の５’側に、２８個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３４３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３６７．Ｎ_０の５’側に、２９個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３４３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３６８．Ｎ_０の５’側に、３０個のヌクレオシドが存在している、実施形態１～１３４３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３６９．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の１、２、３、４、又は５個の糖は、それぞれ独立して、安定性を増加させ得る糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３７０．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の３個の糖は、それぞれ独立して、安定性を増加させ得る糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３７１．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の４個の糖は、それぞれ独立して、安定性を増加させ得る糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３７２．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の５個の糖は、それぞれ独立して、安定性を増加させ得る糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３７３．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の１、２、３、４、又は５個の糖は、それぞれ独立して、二環式糖、及び２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３７４．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の３個の糖は、それぞれ独立して、二環式糖、及び２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３７５．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の４個の糖は、それぞれ独立して、二環式糖、及び２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３７６．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の５個の糖は、それぞれ独立して、二環式糖、及び２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３７７．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の３個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３７８．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の４個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３７９．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の５個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３８０．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の１、２、３、４、又は５個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３８１．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の１、２、３、４、又は５個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３８２．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の３個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３８３．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の４個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３８４．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の５個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３８５．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の１、２、３、４、又は５個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１～１３８０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３８６．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の３個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１～１３８０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３８７．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の４個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１～１３８０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３８８．オリゴヌクレオチドの５’末端での最初の５個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１～１３８０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３８９．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の１、２、３、４、又は５個の糖は、それぞれ独立して、安定性を増加させ得る糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３９０．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の３個の糖は、それぞれ独立して、安定性を増加させ得る糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３９１．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の４個の糖は、それぞれ独立して、安定性を増加させ得る糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３９２．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の５個の糖は、それぞれ独立して、安定性を増加させ得る糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３９３．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の１、２、３、４、又は５個の糖は、それぞれ独立して、二環式糖、及び２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３９４．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の３個の糖は、それぞれ独立して、二環式糖、及び２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３９５．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の４個の糖は、それぞれ独立して、二環式糖、及び２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３９６．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の５個の糖は、それぞれ独立して、二環式糖、及び２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３９７．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の３個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３９８．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の４個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１３９９．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の５個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４００．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の１、２、３、４、又は５個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４０１．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の１、２、３、４、又は５個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４０２．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の３個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４０３．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の４個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４０４．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の５個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４０５．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の１、２、３、４、又は５個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１～１４００のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４０６．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の３個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１～１４００のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４０７．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の４個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１～１４００のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４０８．オリゴヌクレオチドの３’末端での最後の５個の糖は、それぞれ独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１～１４００のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４０９．オリゴヌクレオチドの５’末端から最初のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４１０．オリゴヌクレオチドの５’末端から最初のヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４１１．オリゴヌクレオチドの５’末端から最初のヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４１２．オリゴヌクレオチドの５’末端から最初のヌクレオチド間結合は、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４１３．オリゴヌクレオチドの５’末端から最初のヌクレオチド間結合は、ｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４１４．５’末端から最初のヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４１５．５’末端から最初のヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態１～１４１３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４１６．５’末端から３番目のヌクレオシドに結合している両方のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４１７．５’末端から４番目のヌクレオシドに結合している両方のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４１８．５’末端から５番目のヌクレオシドに結合している両方のヌクレオチド間結合は、それぞれ独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４１９．それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御される、実施形態１４１６～１４１８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４２０．それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐである、実施形態１４１９に記載のオリゴヌクレオチド。

１４２１．オリゴヌクレオチドの３’末端から最初のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４２２．オリゴヌクレオチドの３’末端から最初のヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４２３．オリゴヌクレオチドの３’末端から最初のヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４２４．オリゴヌクレオチドの３’末端から最初のヌクレオチド間結合は、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４２５．オリゴヌクレオチドの３’末端から最初のヌクレオチド間結合は、ｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４２６．３’末端から最初のヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４２７．３’末端から最初のヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態１～１４２６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４２８．標的ヌクレオシドの反対側のヌクレオシド（０位、そのようなヌクレオシド：Ｎ_０）の糖は、天然のＤＮＡ糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４２９．＋１位のヌクレオシド（Ｎ_０のすぐ５’側のヌクレオシド；即ち、５’－．．．Ｎ_＋１Ｎ_０．．．－３’のＮ_＋１）の糖は、天然のＤＮＡ糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４３０．＋１位のヌクレオシド（Ｎ_０のすぐ５’側のヌクレオシド；即ち、５’－．．．Ｎ_＋１Ｎ_０．．．－３’のＮ_＋１）の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である、実施形態１～１４２８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４３１．＋２位のヌクレオシド（５’－．．．Ｎ_＋２Ｎ_＋１Ｎ_０．．．－３’のＮ_＋２）の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４３２．－１位のヌクレオシド（５’－．．．Ｎ_＋２Ｎ_＋１Ｎ_０Ｎ_－１．．．－３’のＮ_－１）の糖は、天然のＤＮＡ糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４３３．－２位のヌクレオシド（５’－．．．Ｎ_＋２Ｎ_＋１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２．．．－３’のＮ_－２）の糖は、安定性を増加させ得る糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４３４．－２位のヌクレオシド（５’－．．．Ｎ_＋２Ｎ_＋１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２．．．－３’のＮ_－２）の糖は、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４３５．－２位のヌクレオシド（５’－．．．Ｎ_＋２Ｎ_＋１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２．．．－３’のＮ_－２）の糖は、二環式糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４３６．－２位のヌクレオシド（５’－．．．Ｎ_＋２Ｎ_＋１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２．．．－３’のＮ_－２）の糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、実施形態１～１４３４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４３７．－２位のヌクレオシド（５’－．．．Ｎ_＋２Ｎ_＋１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２．．．－３’のＮ_－２）の糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、実施形態１～１４３４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４３８．－２位のヌクレオシド（５’－．．．Ｎ_＋２Ｎ_＋１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２．．．－３’のＮ_－２）の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１～１４３４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４３９．－２位のヌクレオシド（５’－．．．Ｎ_＋２Ｎ_＋１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２．．．－３’のＮ_－２）の糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１～１４３４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４４０．－３位のヌクレオシド（５’－．．．Ｎ_＋２Ｎ_＋１Ｎ_０Ｎ_－１Ｎ_－２Ｎ_－３．．．－３’のＮ_－３）の糖は、２’－Ｆ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４４１．Ｎ_－３の後（例えば、Ｎ_－４、Ｎ_－５、Ｎ_－６等）のヌクレオシドのそれぞれの糖は、独立して、安定性を増加させ得る糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４４２．Ｎ_－３の後（例えば、Ｎ_－４、Ｎ_－５、Ｎ_－６等）のヌクレオシドのそれぞれの糖は、独立して、二環式糖、又は２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４４３．Ｎ_－３の後（例えば、Ｎ_－４、Ｎ_－５、Ｎ_－６等）のヌクレオシドの糖は、二環式糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４４４．Ｎ_－３の後（例えば、Ｎ_－４、Ｎ_－５、Ｎ_－６等）のヌクレオシドの糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４４５．Ｎ_－３の後（例えば、Ｎ_－４、Ｎ_－５、Ｎ_－６等）のヌクレオシドの糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４４６．Ｎ_－３の後（例えば、Ｎ_－４、Ｎ_－５、Ｎ_－６等）のヌクレオシドの糖は、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４４７．Ｎ_－３の後（例えば、Ｎ_－４、Ｎ_－５、Ｎ_－６等）のヌクレオシドのそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択されたＣ_１～６脂肪族である）である、実施形態１～１４４２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４４８．Ｎ_－３の後（例えば、Ｎ_－４、Ｎ_－５、Ｎ_－６等）のヌクレオシドのそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、実施形態１～１４４２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４４９．Ｎ_－３の後（例えば、Ｎ_－４、Ｎ_－５、Ｎ_－６等）のヌクレオシドのそれぞれの糖は、独立して、２’－ＭＯＥ修飾された糖である、実施形態１～１４４２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４５０．Ｎ_＋１又はＮ_０に結合したそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４５１．Ｎ_＋１又はＮ_０に結合したそれぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４５２．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４５３．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４５４．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４５５．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４５６．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、ｎ００１である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４５７．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＲｐである、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４５８．Ｎ_－１とＮ_－２との間のヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態１～１４５６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４５９．Ｎ_－２とＮ_－３との間のヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４６０．Ｎ_－３の後（例えば、Ｎ_－４、Ｎ_－５、Ｎ_－６等）のヌクレオシドに結合したそれぞれのヌクレオチド間結合は、３’末端から最初のヌクレオチド間結合を除いて、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４６１．ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態１４６０に記載のオリゴヌクレオチド。

１４６２．二環式糖は、ＬＮＡ糖又はｃＥｔ糖である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４６３．オリゴヌクレオチドは、１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の天然のリン酸結合を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４６４．オリゴヌクレオチドは、５個以下（例えば、１、２、３、４、又は５個）の天然のリン酸結合を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４６５．オリゴヌクレオチドは、１０個以下（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のｎ００１を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４６６．オリゴヌクレオチドは、１０個以下（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４６７．二重鎖化領域及び標的化領域を含むオリゴヌクレオチドであって、標的化領域は、先行する実施形態のいずれか一つに記載の第２の領域であるか、又はそれを含む、オリゴヌクレオチド。

１４６８．二重鎖化領域及び標的化領域を含むオリゴヌクレオチドであって、標的化領域は、先行する実施形態のいずれか一つに記載の５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’であるか、又はそれを含む、オリゴヌクレオチド。

１４６９．二重鎖化領域は、核酸（二重鎖化核酸）と二重鎖を形成し得る、実施形態１４６７又は１４６８に記載のオリゴヌクレオチド。

１４７０．標的化領域は、標的アデノシンを含む標的核酸と二重鎖を形成し得る、実施形態１４６７～１４６９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４７１．二重鎖化核酸は、標的核酸ではない、実施形態１４６７～１４７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４７２．オリゴヌクレオチドは、実施形態１～１４６６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチドである、実施形態１４６７～１４７０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４７３．標的化領域の長さは、約又は少なくとも約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個のヌクレオシドである、実施形態１４６７～１４７２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４７４．二重鎖化領域の長さは、約又は少なくとも約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個のヌクレオシドである、実施形態１４６７～１４７３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４７５．二重鎖化オリゴヌクレオチドの長さは、約又は少なくとも約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個のヌクレオシドである、実施形態１４６７～１４７４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４７６．二重鎖化オリゴヌクレオチドは、ステップループを含む、実施形態１４６７～１４７５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４７７．オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾された糖、１つ又は複数のヌクレオチド間結合、及び１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む、実施形態１４６７～１４７６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４７８．オリゴヌクレオチドは、キラル制御されない、実施形態１４６７～１４７７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４７９．二重鎖化オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾された糖、及び１つ又は複数の修飾されたヌクレオチド間結合を含む、実施形態１４６７～１４７８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４８０．二重鎖化オリゴヌクレオチド中の大部分又は全ての糖は、修飾された糖である、実施形態１４６７～１４７９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４８１．二重鎖化オリゴヌクレオチド中の大部分又は全ての糖は、２’－Ｆ修飾された糖である、実施形態１４６７～１４７９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４８２．二重鎖化オリゴヌクレオチド中の大部分又は全ての糖は、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、実施形態１４６７～１４７９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４８３．二重鎖化オリゴヌクレオチド中の大部分又は全ての糖は、２’－ＯＭｅ修飾された糖である、実施形態１４６７～１４７９のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４８４．二重鎖化オリゴヌクレオチド中の大部分又は全てのヌクレオチド間結合は、修飾されている、実施形態１４６７～１４８３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４８５．二重鎖化オリゴヌクレオチド中の大部分又は全てのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、実施形態１４６７～１４８４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４８６．二重鎖化オリゴヌクレオチドは、キラル制御される、実施形態１４６７～１４８５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４８７．二重鎖化オリゴヌクレオチド中の大部分又は全てのヌクレオチド間結合は、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、実施形態１４６７～１４８６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４８８．オリゴヌクレオチド及びその二重鎖化オリゴヌクレオチドを、二重鎖として投与する、実施形態１４６７～１４８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４８９．オリゴヌクレオチド及びその二重鎖化オリゴヌクレオチドを、別々に投与する、実施形態１４６７～１４８７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４９０．それぞれの糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖、天然のＲＮＡ糖、２’－Ｆ修飾された糖、及び２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４９１．それぞれの糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖、天然のＲＮＡ糖、２’－Ｆ修飾された糖、及び２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯ修飾された糖から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４９２．それぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合、負に荷電していないヌクレオチド間結合、及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４９３．それぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合、天然のヌクレオチド間結合、及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４９４．それぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合、及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４９５．それぞれのヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合、ｎ００１、及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１４９６．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｍＣｍＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳｍＵｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１４９７．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｍＣｍＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＵｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１４９８．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｍＣｍＡｆＧ＊ＳｆＣｍＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｍＣｆＵｎ００１ＲｍＵｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１４９９．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＡ＊ＳｆＧ＊ＳｍＣｍＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲｆＵ＊ＳｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１５００．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｍＣｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲｆＵ＊ＳｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１５０１．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｍＣｍＡｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｆＣ＊ＳｆＡｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣｍＣｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳｍＵｍＵ＊ＳｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１５０２．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１５０３．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳＴｅｏｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１５０４．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｍＣｍＡｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳｍＵｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｍＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＵｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１５０５．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳＴｅｏｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｍＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１５０６．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳＴｅｏｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｍＧｎ００１ＲｆＵｍ５Ｃｅｏ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１５０７．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｍＣＴｅｏ＊ＳｍＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｍＵｍＣｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１５０８．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｍＣＴｅｏ＊ＳｍＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｍＵｍ５ＣｅｏｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１５０９．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＴｅｏ＊ＳｍＵｎ００１Ｒｍ５ＣｅｏｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｍＵｍ５Ｃｅｏｍ５Ｃｅｏ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１５１０．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳｍＵｍＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍ５Ｃｅｏ＊ＳｆＣ＊ＳｍＣｍＵｎ００１ＲｍＵＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１５１１．Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳＴｅｏｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍ５Ｃｅｏ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチド。

１５１２．オリゴヌクレオチドは、塩形態で存在する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５１３．オリゴヌクレオチドは、薬学的に許容される塩形態で存在する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５１４．１つ又は複数（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く）のキラル結合リン中心のジアステレオマー過剰は、独立して、約又は少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５１５．１つ又は複数（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はより多く）のキラル結合リン中心のジアステレオマー過剰は、独立して、約又は少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５１６．それぞれのホスホロチオエート結合リンのジアステレオマー過剰は、独立して、約又は少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５１７．それぞれのホスホロチオエート結合リンのジアステレオマー過剰は、独立して、約又は少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５１８．それぞれのキラル結合リン中心のジアステレオマー過剰は、独立して、約又は少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５１９．それぞれのキラル結合リン中心のジアステレオマー過剰は、独立して、約又は少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５２０．オリゴヌクレオチドは、約１０％～１００％（例えば、約１０％～９５％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、又は約若しくは少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは１００％等）の純度を有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５２１．オリゴヌクレオチドは、約５０％～１００％（例えば、約５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、又は少なくとも約５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは１００％等）の純度を有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１５２２．先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容される塩の有効量と、薬学的に許容される担体とを含むか又は送達する医薬組成物。

１５２３．複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、
及び
２）独立して１つ又は複数（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド、又はその酸、塩基、若しくは塩形態である、オリゴヌクレオチド組成物。

１５２４．複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、
及び
２）独立して１つ又は複数（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、実施形態１６３７～１６６２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド、又はその酸、塩基、若しくは塩形態である、オリゴヌクレオチド組成物。

１５２５．複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、
及び
２）独立して１つ又は複数（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
共通の塩基配列は、標的アデノシンを含む核酸の一部の塩基配列と相補的である、オリゴヌクレオチド組成物。

１５２６．共通の塩基配列は、０～１０個（例えば、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、０～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のワトソン－クリック塩基対ではないミスマッチを伴って、核酸の一部の塩基配列と相補的である、実施形態１５２５に記載の組成物。

１５２７．共通の塩基配列は、ワトソン－クリック塩基対ではない０～５個のミスマッチを伴って、核酸の一部の塩基配列と相補的である、実施形態１５２５に記載の組成物。

１５２８．共通の塩基配列は、標的アデノシンと反対側のヌクレオシドを除いて、共通の塩基配列の長さにわたって、核酸の一部の塩基配列と１００％相補的である、実施形態１５２５に記載の組成物。

１５２９．共通の塩基配列は、共通の塩基配列の長さにわたって、核酸の一部の塩基配列と１００％相補的である、実施形態１５２５に記載の組成物。

１５３０．組成物は、ＡＤＡＲを発現する系において核酸と接触した場合に、標的ＡをＩに編集し得る、実施形態１５２３～１５２９のいずれか一つに記載の組成物。

１５３１．標的アデノシンは、状態、障害、又は疾患と関連するＧからＡへの変異である、実施形態１５２３～１５３０のいずれか一つに記載の組成物。

１５３２．複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基及び糖修飾を共有する、実施形態１５２３～１５３１のいずれか一つに記載の組成物。

１５３３．複数のオリゴヌクレオチドは、同じパターンの骨格のキラル中心を共有する、実施形態１５２３～１５３２のいずれか一つに記載の組成物。

１５３４．組成物は、どのヌクレオチド間結合もキラル制御されないオリゴヌクレオチドの立体的に不規則な調製物と比較して、複数のオリゴヌクレオチドが濃縮されている、実施形態１５２３～１５３３のいずれか一つに記載の組成物。

１５３５．共通の塩基配列並びに同じ塩基及び糖修飾を共有する組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のオリゴヌクレオチドである、実施形態１５２３～１５３３のいずれか一つに記載の組成物。

１５３６．共通の塩基配列を共有する組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のオリゴヌクレオチドである、実施形態１５２３～１５３３のいずれか一つに記載の組成物。

１５３７．複数のオリゴヌクレオチドは、同じオリゴヌクレオチド又はその１つ若しくは複数の薬学的に許容される塩のものである、実施形態１５２３～１５３６のいずれか一つに記載の組成物。

１５３８．複数のオリゴヌクレオチドは、同じ酸形態オリゴヌクレオチドの１つ又は複数の薬学的に許容可能な塩である、実施形態１５２３～１５３６のいずれか一つに記載の組成物。

１５３９．複数のオリゴヌクレオチドは、同じ構成のものである、実施形態１５２３～１５３６のいずれか一つに記載の組成物。

１５４０．複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を共有する組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のオリゴヌクレオチドである、実施形態１５３９に記載の組成物。

１５４１．同じ構成を共有する組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のオリゴヌクレオチドである、実施形態１５３９に記載の組成物。

１５４２．複数のオリゴヌクレオチドは、同じ構造のものである、実施形態１５２３～１５３６のいずれか一つに記載の組成物。

１５４３．複数のオリゴヌクレオチドは、ナトリウム塩である、実施形態１５２３～１５４２のいずれか一つに記載の組成物。

１５４４．複数のオリゴヌクレオチドは、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合で同じ結合リンの立体化学を共有する、実施形態１５２３～１５４３のいずれか一つに記載の組成物。

１５４５．複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合で同じ結合リンの立体化学を共有する、実施形態１５２３～１５４４のいずれか一つに記載の組成物。

１５４６．複数のオリゴヌクレオチドは、１つ、又は複数、又はいずれの負に荷電していないヌクレオチド間結合でも同じ結合リンの立体化学を共有しない、実施形態１５２３～１５４５のいずれか一つに記載の組成物。

１５４７．１種又は複数種の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、それぞれの複数のオリゴヌクレオチドは、独立して、
１）共通の塩基配列、
及び
２）独立して１つ又は複数（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド、又はその酸、塩基、若しくは塩形態である、オリゴヌクレオチド組成物。

１５４８．１種又は複数種の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、それぞれの複数のオリゴヌクレオチドは、独立して、
１）共通の塩基配列、
及び
２）独立して１つ又は複数（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、先行する実施形態及び実施形態１６３７～１６６２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド、又はその酸、塩基、若しくは塩形態である、オリゴヌクレオチド組成物。

１５４９．１種又は複数種の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、それぞれの複数のオリゴヌクレオチドは、独立して、
１）共通の塩基配列
、及び
２）独立して１つ又は複数（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、実施形態１６３７～１６６２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド、又はその酸、塩基、若しくは塩形態である、オリゴヌクレオチド組成物。

１５５０．１種又は複数種の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、それぞれの複数のオリゴヌクレオチドは、独立して、
１）共通の塩基配列、
及び
２）独立して１つ又は複数（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
それぞれの複数の共通の塩基配列は、独立して、標的アデノシンを含む核酸の一部の塩基配列と相補的である、オリゴヌクレオチド組成物。

１５５１．共通の塩基配列は、０～１０個（例えば、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、０～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のワトソン－クリック塩基対ではないミスマッチを伴って、核酸の一部の塩基配列と相補的である、実施形態に記載の組成物。

１５５２．それぞれの複数の共通の塩基配列は、独立して、ワトソン－クリック塩基対ではない０～５個のミスマッチを伴って、核酸の一部の塩基配列と相補的である、実施形態１５５１に記載の組成物。

１５５３．それぞれの複数の共通の塩基配列は、独立して、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを除いて、共通の塩基配列の長さにわたって、核酸の一部の塩基配列と１００％相補的である、実施形態１５５１に記載の組成物。

１５５４．それぞれの複数の共通の塩基配列は、独立して、共通の塩基配列の長さにわたって、核酸の一部の塩基配列と１００％相補的である、実施形態１５５１に記載の組成物。

１５５５．それぞれの複数のオリゴヌクレオチドは、独立して、ＡＤＡＲを発現する系において核酸と接触した場合に、標的ＡをＩに編集し得る、実施形態１５４７～１５５４のいずれか一つに記載の組成物。

１５５６．標的アデノシンは、状態、障害、又は疾患と関連するＧからＡへの変異である、実施形態１５４７～１５５５のいずれか一つに記載の組成物。

１５５７．組成物は、２種以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はより多く）の複数のオリゴヌクレオチドを含む、実施形態１５４７～１５５６のいずれか一つに記載の組成物。

１５５８．少なくとも２種の複数の共通の塩基配列が異なる、実施形態１５４７～１５５７のいずれか一つに記載の組成物。

１５５９．どの２種の複数のオリゴヌクレオチドも、同じ共通の塩基配列を共有しない、実施形態１５４７～１５５８のいずれか一つに記載の組成物。

１５６０．少なくとも２種の複数のオリゴヌクレオチドは、異なるアデノシンを標的化する、実施形態１５４７～１５５９のいずれか一つに記載の組成物。

１５６１．どの２種の複数のオリゴヌクレオチドも、同じアデノシンを標的化しない、実施形態１５４７～１５６０のいずれか一つに記載の組成物。

１５６２．少なくとも２種の複数のオリゴヌクレオチドは、異なる転写物を標的化する、実施形態１５４７～１５６１のいずれか一つに記載の組成物。

１５６３．どの２種の複数のオリゴヌクレオチドも、同じ転写物を標的化しない、実施形態１５４７～１５６２のいずれか一つに記載の組成物。

１５６４．少なくとも２種の複数のオリゴヌクレオチドは、異なるポリヌクレオチドに由来する転写物におけるアデノシン残基を標的化する、実施形態１５４７～１５６３のいずれか一つに記載の組成物。

１５６５．どの２種の複数のオリゴヌクレオチドも、同じポリヌクレオチドに由来する転写物を標的化しない、実施形態１５４７～１５６６のいずれか一つに記載の組成物。

１５６６．少なくとも２種の複数のオリゴヌクレオチドは、異なる遺伝子に由来する転写物におけるアデノシン残基を標的化する、実施形態１５４７～１５６５のいずれか一つに記載の組成物。

１５６７．どの２種の複数のオリゴヌクレオチドも、同じ遺伝子に由来する転写物を標的化しない、実施形態１５４７～１５６６のいずれか一つに記載の組成物。

１５６８．それぞれの複数のオリゴヌクレオチドは、独立して、複数のものの中で同じ塩基及び糖修飾を共有する、実施形態１５４７～１５６７のいずれか一つに記載の組成物。

１５６９．それぞれの複数のオリゴヌクレオチドは、独立して、複数のものの中で同じパターンの骨格のキラル中心を共有する、実施形態１５４７～１５６８のいずれか一つに記載の組成物。

１５７０．それぞれの複数のものに関して、独立して、組成物は、どのヌクレオチド間結合もキラル制御されない複数のオリゴヌクレオチドの立体的に不規則な調製物と比較して、複数のオリゴヌクレオチドが濃縮されている、実施形態１５４７～１５６９のいずれか一つに記載の組成物。

１５７１．それぞれの複数のものに関して、独立して、共通の塩基配列並びに同じ塩基及び糖修飾を共有する組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のオリゴヌクレオチドである、実施形態１５４７～１５７０のいずれか一つに記載の組成物。

１５７２．それぞれの複数のものに関して、独立して、共通の塩基配列を共有する組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のオリゴヌクレオチドである、実施形態１５４７～１５７０のいずれか一つに記載の組成物。

１５７３．それぞれの複数のものに関して、独立して、複数のオリゴヌクレオチドは、同じオリゴヌクレオチド又はその１つ若しくは複数の薬学的に許容される塩のものである、実施形態１５４７～１５７２のいずれか一つに記載の組成物。

１５７４．それぞれの複数のものに関して、独立して、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ酸形態のオリゴヌクレオチドの１つ又は複数の薬学的に許容される塩である、実施形態１５４７～１５７３のいずれか一つに記載の組成物。

１５７５．それぞれの複数のものに関して、独立して、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ構成のものである、実施形態１５４７～１５７２のいずれか一つに記載の組成物。

１５７６．それぞれの複数のものに関して、独立して、複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を共有する組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のオリゴヌクレオチドである、実施形態１５７５に記載の組成物。

１５７７．それぞれの複数のものに関して、独立して、同じ構成を共有する組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のオリゴヌクレオチドである、実施形態１５７５に記載の組成物。

１５７８．１つ若しくは２つ又は全ての複数のものに関して、独立して、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ構造のものである、実施形態１５４７～１５７７のいずれか一つに記載の組成物。

１５７９．１つ若しくは２つ又は全ての複数のものに関して、独立して、複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立して、薬学的に許容される塩形態である、実施形態１５４７～１５７８のいずれか一つに記載の組成物。

１５８０．１つ若しくは２つ又は全ての複数のものに関して、独立して、複数のオリゴヌクレオチドは、ナトリウム塩である、実施形態１５４７～１５７８のいずれか一つに記載の組成物。

１５８１．１つ若しくは２つ又は全ての複数のものに関して、独立して、複数のオリゴヌクレオチドは、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合で同じ結合リンの立体化学を共有する、実施形態１５４７～１５８０のいずれか一つに記載の組成物。

１５８２．それぞれの複数のものに関して、独立して、複数のオリゴヌクレオチドは、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合で同じ結合リンの立体化学を共有する、実施形態１５４７～１５８１のいずれか一つに記載の組成物。

１５８３．１つ若しくは２つ又は全ての複数のものに関して、独立して、複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合で同じ結合リンの立体化学を共有する、実施形態１５４７～１５８２のいずれか一つに記載の組成物。

１５８４．それぞれの複数のものに関して、独立して、複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合で同じ結合リンの立体化学を共有する、実施形態１５４７～１５８３のいずれか一つに記載の組成物。

１５８５．１つ若しくは２つ又は全ての複数のものに関して、独立して、複数のオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数又はいずれの負に荷電していないヌクレオチド間結合でも同じ結合リンの立体化学を共有しない、実施形態１５４７～１５８４のいずれか一つに記載の組成物。

１５８６．それぞれの複数のものに関して、独立して、複数のオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数又はいずれの負に荷電していないヌクレオチド間結合でも同じ結合リンの立体化学を共有しない、実施形態１５４７～１５８５のいずれか一つに記載の組成物。

１５８７．
ａ）共通の塩基配列；
ｂ）骨格結合の共通のパターン；
ｃ）骨格のキラル中心の共通のパターン；
ｄ）骨格のリン修飾の共通のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチド型のものである複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって；
組成物は、それが、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ共通の塩基配列、骨格結合のパターン、及び骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮されるか、又は共通の塩基配列を共有する組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のオリゴヌクレオチドであるという点でキラル制御され；
且つ
複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、又はその酸、塩基、若しくは塩形態である、組成物。

１５８８．
ａ）共通の塩基配列；
ｂ）骨格結合の共通のパターン；
ｃ）骨格のキラル中心の共通のパターン；
ｄ）骨格のリン修飾の共通のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチド型のものである複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって；
組成物は、それが、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ共通の塩基配列、骨格結合のパターン、及び骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮されるか、又は共通の塩基配列を共有する組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のオリゴヌクレオチドであるという点でキラル制御され；
且つ
複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、実施形態１６３７～１６６２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド、又はその酸、塩基、若しくは塩形態である、組成物。

１５８９．
ａ）共通の塩基配列；
ｂ）骨格結合の共通のパターン；
ｃ）骨格のキラル中心の共通のパターン；
ｄ）骨格のリン修飾の共通のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチド型のものである複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって；
組成物は、それが、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ共通の塩基配列、骨格結合のパターン、及び骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮されるか、又は共通の塩基配列を共有する組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のオリゴヌクレオチドであるという点でキラル制御され；且つ
共通の塩基配列は、標的アデノシンを含む核酸の一部の塩基配列と相補的である、組成物。

１５９０．共通の塩基配列は、０～１０個（例えば、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、０～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個等）のワトソン－クリック塩基対ではないミスマッチを伴って、核酸の一部の塩基配列と相補的である、実施形態１５８９に記載の組成物。

１５９１．共通の塩基配列は、ワトソン－クリック塩基対ではない０～５個のミスマッチを伴って、核酸の一部の塩基配列と相補的である、実施形態１５８９に記載の組成物。

１５９２．共通の塩基配列は、標的アデノシンと反対側のヌクレオシドを除いて、共通の塩基配列の長さにわたって、核酸の一部の塩基配列と１００％相補的である、実施形態１５８９に記載の組成物。

１５９３．共通の塩基配列は、共通の塩基配列の長さにわたって、核酸の一部の塩基配列と１００％相補的である、実施形態１５８９に記載の組成物。

１５９４．組成物は、ＡＤＡＲを発現する系において核酸と接触した場合に、標的ＡをＩに編集し得る、実施形態１５８７～１５９３のいずれか一つに記載の組成物。

１５９５．標的アデノシンは、状態、障害、又は疾患と関連するＧからＡへの変異である、実施形態１５８７～１５９４のいずれか一つに記載の組成物。

１５９６．組成物は、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ共通の塩基配列、骨格結合のパターン、及び骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される、実施形態１５８７～１５９５のいずれか一つに記載の組成物。

１５９７．複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩であり、特定のオリゴヌクレオチドは、実施形態１～１５１３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチドである、組成物。

１５９８．複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩であり、特定のオリゴヌクレオチドは、実施形態１～１５１３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチドであり、特定のオリゴヌクレオチドの塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも約５％～１００％、１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、５％～９０％、１０％～９０％、２０～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、５％～８５％、１０％～８５％、２０～８５％、３０％～８５％、４０％～８５％、５０％～８５％、５％～８０％、１０％～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、５％～７５％、１０％～７５％、２０～７５％、３０％～７５％、４０％～７５％、５０％～７５％、５％～７０％、１０％～７０％、２０～７０％、３０％～７０％、４０％～７０％、５０％～７０％、５％～６５％、１０％～６５％、２０～６５％、３０％～６５％、４０％～６５％、５０％～６５％、５％～６０％、１０％～６０％、２０～６０％、３０％～６０％、４０％～６０％、５０％～６０％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、複数のオリゴヌクレオチドである、組成物。

１５９９．複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩であり、特定のオリゴヌクレオチドは、実施形態１～１５１３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチドであり、特定のオリゴヌクレオチドの又はその塩の構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも約５％～１００％、１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、５％～９０％、１０％～９０％、２０～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、５％～８５％、１０％～８５％、２０～８５％、３０％～８５％、４０％～８５％、５０％～８５％、５％～８０％、１０％～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、５％～７５％、１０％～７５％、２０～７５％、３０％～７５％、４０％～７５％、５０％～７５％、５％～７０％、１０％～７０％、２０～７０％、３０％～７０％、４０％～７０％、５０％～７０％、５％～６５％、１０％～６５％、２０～６５％、３０％～６５％、４０％～６５％、５０％～６５％、５％～６０％、１０％～６０％、２０～６０％、３０％～６０％、４０％～６０％、５０％～６０％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、複数のオリゴヌクレオチドである、組成物。

１６００．複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩であり、特定のオリゴヌクレオチドは、表１のオリゴヌクレオチドである、組成物。

１６０１．共通の塩基配列を共有する組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のオリゴヌクレオチドである、実施形態１５８７～１６００のいずれか一つに記載の組成物。

１６０２．組成物中のオリゴヌクレオチドにおいて複数のオリゴヌクレオチドのうち共通の塩基配列を共有するもののレベルは、約又は少なくとも約（ＤＳ）^ｎｃであり、ＤＳは、約８５％～１００％（例えば、約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％以上）であり、ｎｃは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である、実施形態１５２３～１６０１のいずれか一つに記載の組成物。

１６０３．それぞれの複数のオリゴヌクレオチドに関して、組成物中のオリゴヌクレオチドにおいて複数のオリゴヌクレオチドのうち複数の共通の塩基配列を共有するもののレベルは、独立して、約又は少なくとも約（ＤＳ）^ｎｃであり、ＤＳは、約８５％～１００％（例えば、約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％以上）であり、ｎｃは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である、実施形態１５２３～１６０１のいずれか一つに記載の組成物。

１６０４．組成物中のオリゴヌクレオチドにおいて複数のオリゴヌクレオチドのうち複数の共通の構成を共有するもののレベルは、約又は少なくとも約（ＤＳ）^ｎｃであり、ＤＳは、約８５％～１００％（例えば、約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％以上）であり、ｎｃは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である、実施形態１５２３～１６０１のいずれか一つに記載の組成物。

１６０５．それぞれの複数のオリゴヌクレオチドに関して、組成物中のオリゴヌクレオチドにおいて複数のオリゴヌクレオチドのうち複数の共通の構成を共有するもののレベルは、独立して、約又は少なくとも約（ＤＳ）^ｎｃであり、ＤＳは、約８５％～１００％（例えば、約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％以上）であり、ｎｃは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である、実施形態１５２３～１６０１のいずれか一つに記載の組成物。

１６０６．ＤＳは、約９０％～１００％（例えば、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．５％以上）である、実施形態１５２３～１６０５のいずれか一つに記載の組成物。

１６０７．ｎｃは、約５～４０（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０）以上である、実施形態１６０２～１６０６のいずれか一つに記載の組成物。

１６０８．レベルは、少なくとも約１０％～１００％、又は少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％である、実施形態１５２３～１６０１のいずれか一つに記載の組成物。

１６０９．レベルは、少なくとも約５０％～１００％、又は少なくとも約５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％である、実施形態１５２３～１６０１のいずれか一つに記載の組成物。

１６１０．特定のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、オリゴヌクレオチドの塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約１０％～１００％（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％等）は、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩である、組成物。

１６１１．特定のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、オリゴヌクレオチドの塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約３０％～９０％は、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩である、組成物。

１６１２．特定のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、オリゴヌクレオチドの塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約４０％～９０％は、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩である、組成物。

１６１３．特定のオリゴヌクレオチドは、実施形態１～１５２１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチドである、実施形態１６１０～１６１２のいずれか一つに記載の組成物。

１６１４．特定のオリゴヌクレオチドは、表１から選択されるオリゴヌクレオチドである、実施形態１６１０～１６１３のいずれか一つに記載の組成物。

１６１５．特定のオリゴヌクレオチドは、約又は少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個、又はより多くのキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態１６１０～１６１４のいずれか一つに記載の組成物。

１６１６．それぞれの塩は、独立して、薬学的に許容可能な塩である、実施形態１６１０～１６１５のいずれか一つに記載の組成物。

１６１７．組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合には、標的アデノシン残基が修飾される、実施形態１５２３～１６１６のいずれか一つに記載の組成物。

１６１８．修飾は、ＡＤＡＲ１によって行われる修飾であるか、又はそれを含む、実施形態１６１７に記載の組成物。

１６１９．修飾は、ＡＤＡＲ２によって行われる修飾であるか、又はそれを含む、実施形態１６１７又は１６１８に記載の組成物。

１６２０．修飾は、インビトロで行われる、実施形態１６１７～１６１９のいずれか一つに記載の組成物。

１６２１．試料は、細胞である、実施形態１６１７～１６１９のいずれか一つに記載の組成物。

１６２２．標的アデノシンは、イノシンに変換される、実施形態１６１７～１６２１のいずれか一つに記載の組成物。

１６２３．標的アデノシンは、比較可能な参照オリゴヌクレオチド組成物で観察されるものより大きい程度まで修飾される、実施形態１６１７～１６２２のいずれか一つに記載の組成物。

１６２４．参照オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを全く含まないか又はより低いレベルの複数のオリゴヌクレオチドを含む、実施形態１６２３に記載の組成物。

１６２５．参照組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ構成を有するオリゴヌクレオチドを含有しない、実施形態１６２３又は１６２４に記載の組成物。

１６２６．参照組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ構造を有するオリゴヌクレオチドを含有しない、実施形態１６２３～１６２５のいずれか一つに記載の組成物。

１６２７．参照オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有するそのオリゴヌクレオチドが、複数のオリゴヌクレオチドと比較して低いレベルの２’－Ｆ修飾を含有する組成物である、実施形態１６２３に記載の組成物。

１６２８．参照オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有するそのオリゴヌクレオチドが、複数のオリゴヌクレオチドと比較して低いレベルの２’－ＯＭｅ修飾を含有する組成物である、実施形態１６２３～１６２７のいずれか一つに記載の組成物。

１６２９．参照オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有するそのオリゴヌクレオチドが、複数のオリゴヌクレオチドと比較して異なる糖修飾パターンを有する組成物である、実施形態１６２３～１６２８のいずれか一つに記載の組成物。

１６３０．参照オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有するそのオリゴヌクレオチドが、複数のオリゴヌクレオチドと比較して低いレベルの修飾されたヌクレオチド間結合を含有する組成物である、実施形態１６２３～１６２９のいずれか一つに記載の組成物。

１６３１．参照オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有するそのオリゴヌクレオチドが、複数のオリゴヌクレオチドと比較して低いレベルのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する組成物である、実施形態１６２３～１６３０のいずれか一つに記載の組成物。

１６３２．参照組成物は、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物である、実施形態１６２３～１６３１のいずれか一つに記載の組成物。

１６３３．参照組成物は、複数のオリゴヌクレオチドと同じ構成のオリゴヌクレオチドの立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物である、実施形態１６２３に記載の組成物。

１６３４．組成物は、核酸の著しい分解を引き起こさない（例えば、約５％～１００％以下（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％以下等））、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物。

１６３５．組成物は、標的核酸において著しいエクソンスキッピング又はエクソンインクルージョンの改変を引き起こさない（例えば、約５％～１００％以下（例えば、約１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～８０％、５０％～８５％、５０％～９０％、５０％～９５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６０％～９０％、６０％～９５％、６０％～１００％、６５％～８０％、６５％～８５％、６５％～９０％、６５％～９５％、６５％～１００％、７０％～８０％、７０％～８５％、７０％～９０％、７０％～９５％、７０％～１００％、７５％～８０％、７５％～８５％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～８５％、８０％～９０％、８０％～９５％、８０％～１００％、８５％～９０％、８５％～９５％、８５％～１００％、９０％～９５％、９０％～１００％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％以下等））、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物。

１６３６．組成物は、医薬組成物であり、且つさらに薬学的に許容される担体を含む、実施形態１５２３～１６３５のいずれか一つに記載の組成物。

１６３７．オリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドは、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチドと他の点で同一であるが、修飾されたヌクレオチド間結合の位置で、－Ｏ^５－Ｐ^Ｌ（Ｒ^ＣＡ）－Ｏ^３－（式中、
Ｐ^Ｌは、Ｐ、又はＰ（＝Ｗ）であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、又はＷ^Ｎであり；
Ｒ^ＣＡは、任意選択的に置換されたか又はキャップ付加された不斉補助剤部分であるか、又はそれを含み、
Ｏ^５は、糖の５’－炭素に結合した酸素であり、及び
Ｏ^３は、糖の３’－炭素に結合した酸素である）の構造を有する結合である、オリゴヌクレオチド。

１６３８．不斉補助剤が除去され、結合が修飾されたヌクレオチド間結合に変換される、実施形態１６３７に記載のオリゴヌクレオチド。

１６３９．修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、実施形態１６３７に記載のオリゴヌクレオチド。

１６４０．Ｗが－ＳＨで置き換えられ、且つＲ^ＣＡがＯで置き換えられ、Ｐ^Ｌが、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合の結合リンと同じ配置を有する、実施形態１６３９に記載のオリゴヌクレオチド。

１６４１．修飾されたヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である、実施形態１６３７～１６４０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６４２．修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である、実施形態１６３７～１６４０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６４３．修飾されたヌクレオチド間結合は、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６である、実施形態１６３７～１６４０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６４４．修飾されたヌクレオチド間結合は、ｎ００１である、実施形態１６３７～１６４０のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６４５．ホスホロチオエートヌクレオチド間結合のそれぞれの位置で、独立して、－Ｏ^５－Ｐ^Ｌ（Ｗ）（Ｒ^ＣＡ）－Ｏ^３－の構造を有する結合である、実施形態１６３７～１６４４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６４６．修飾されたヌクレオチド間結合のそれぞれの位置で、独立して、－Ｏ^５－Ｐ^Ｌ（Ｗ）（Ｒ^ＣＡ）－Ｏ^３－の構造を有する結合である、実施形態１６３７～１６４４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６４７．１つ又はそれぞれのＷは、Ｓである、実施形態１６３７～１６４６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６４８．ただ１つのＰ^Ｌは、Ｐである、実施形態１６３７～１６４７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６４９．それぞれのＲ^ＣＡは、独立して、

である、実施形態１６３７～１６４８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６５０．それぞれのＲ^ＣＡは、独立して、

（式中、Ｒ^Ｃ１は、Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）_３、又は－ＳＯ_２Ｒであり、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、それらの介在原子と合わせて、窒素原子に加えて０～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～７員の飽和又は部分不飽和の環を形成し、Ｒ^Ｃ４は、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ’である）である、実施形態１６３７～１６４８のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６５１．結合において、Ｒ^Ｃ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒであり、且つＰ^Ｌは、Ｐである、実施形態１６４９又は１６５０に記載のオリゴヌクレオチド。

１６５２．結合において、Ｒ^Ｃ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｗは、Ｓである、実施形態１６５０又は１６５１に記載のオリゴヌクレオチド。

１６５３．それぞれの結合において、Ｗは、Ｓであり、Ｒ^Ｃ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’である、実施形態１６５０～１６５２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６５４．Ｒ^Ｃ４は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、実施形態１６５０～１６５３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６５５．結合において、Ｒ^Ｃ４は、－Ｈであり、且つＰ^Ｌは、Ｐである、実施形態１６５０に記載のオリゴヌクレオチド。

１６５６．Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、それらの介在原子と合わせて、窒素原子に加えてヘテロ原子を有しない任意選択的に置換された５員環を形成する、実施形態１６５０～１６５５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６５７．それぞれのＲ^ＣＡは、独立して、

である、実施形態１６５０～１６５６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６５８．Ｒ^Ｃ１は、－ＳｉＰｈ_２Ｍｅである、実施形態１６５０～１６５７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６５９．Ｒ^Ｃ１は、－ＳＯ_２Ｒである、実施形態１６５０～１６５７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６６０．Ｒ^Ｃ１は、－ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～１０脂肪族である）である、実施形態１６５０～１６５７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６６１．Ｒ^Ｃ１は、－ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである）である、実施形態１６５０～１６５７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６６２．Ｒ^Ｃ１は、－ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、フェニルである）である、実施形態１６５０～１６５７のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。

１６６３．ホスホラミダイトであって、ホスホラミダイトの核酸塩基は、実施形態１～１５２１のいずれか一つに記載の酸塩基又はその互変異性体であり、核酸塩基又はその互変異性体は、任意選択的に置換されるか又は保護される、ホスホラミダイト。

１６６４．核酸塩基は、環ＢＡであるか、又はそれを含み、環ＢＡは、ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ、ＢＡ－Ｖ－ｂ、若しくはＢＡ－ＶＩ、又は環ＢＡの互変異性体の構造を有し、核酸塩基は、任意選択に置換されるか又は保護される、ホスホラミダイト。

１６６５．ホスホラミダイトの糖は、実施形態１～１５２１のいずれか一つに記載の糖であり、糖は、任意選択的に保護される、実施形態１６６３又は１６６４に記載のホスホラミダイト。

１６６６．ホスホラミダイトは、Ｒ^ＮＳ－Ｐ（ＯＲ）Ｎ（Ｒ）_２の構造を有し、ＲＮＳは、任意選択的に保護されたヌクレオシド部分であり、且つそれぞれのＲは、本明細書で説明されている通りである、実施形態１６６３～１６６５のいずれか一つに記載のホスホラミダイト。

１６６７．ホスホラミダイトは、Ｒ^ＮＳ－Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ）Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２の構造を有する、実施形態１６６３～１６６５のいずれか一つに記載のホスホラミダイト。

１６６８．ホスホラミダイトは、不斉補助剤部分を含み、リンは、不斉補助剤部分の酸素及び窒素原子に結合している、実施形態１６６３～１６６５のいずれか一つに記載のホスホラミダイト。

１６６９．ホスホラミダイトは、

、又はその塩の構造を有する、実施形態１６６３～１６６５のいずれか一つ又は実施形態１６６８に記載のホスホラミダイト。

１６７０．ホスホラミダイトが、

（式中、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に保護されたヌクレオシド部分であり、Ｒ^Ｃ１は、Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）_３、又は－ＳＯ_２Ｒであり、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、それらの介在原子と合わせて、窒素原子に加えて０～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～７員の飽和環又は部分不飽和の環を形成する）の構造を有する、実施形態１６６３～１６６５のいずれか一つ又は実施形態１６６８に記載のホスホラミダイト。

１６７１．Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、それらの介在原子と合わせて、窒素原子に加えてヘテロ原子を有しない任意選択的に置換された５員飽和環を形成する、実施形態１６６９又は１６７０に記載のホスホラミダイト。

１６７２．ホスホラミダイトは、

又はその塩の構造を有する、実施形態１６６９～１６７１のいずれか一つに記載のホスホラミダイト。

１６７３．ホスホラミダイトは、

、又はその塩の構造を有する、実施形態１６６９～１６７１のいずれか一つに記載のホスホラミダイト。

１６７４．ホスホラミダイトは、

、又はその塩の構造を有する、実施形態１６６９～１６７１のいずれか一つに記載のホスホラミダイト。

１６７５．ホスホラミダイトは、

の構造を有する、実施形態１６６９～１６７１のいずれか一つに記載のホスホラミダイト。

１６７６．Ｒ^Ｃ１は、－ＳｉＰｈ_２Ｍｅである、実施形態１６６９～１６７５のいずれか一つに記載のホスホラミダイト。

１６７７．Ｒ^Ｃ１は、－ＳＯ_２Ｒである、実施形態１６６９～１６７５のいずれか一つに記載のホスホラミダイト。

１６７８．Ｒ^Ｃ１は、－ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～１０脂肪族である）である、実施形態１６６９～１６７５のいずれか一つに記載のホスホラミダイト。

１６７９．Ｒ^Ｃ１は、－ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである）である、実施形態１６６９～１６７５のいずれか一つに記載のホスホラミダイト。

１６８０．Ｒ^Ｃ１が、－ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、フェニルである）である、実施形態１６６９～１６７５のいずれか一つに記載のホスホラミダイト。

１６８１．

又はその塩の構造（式中、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に置換された／保護されたヌクレオシドであり、Ｘ^Ｃは、Ｏ又はＳであり、Ｒ^Ｃ５及びＲ^Ｃ６のそれぞれは、独立して、Ｒである）を有する化合物。

１６８２．Ｘ^Ｃは、Ｏである、実施形態１６８１に記載の化合物。

１６８３．Ｘ^Ｃは、Ｓである、実施形態１６８１に記載の化合物。

１６８４．１つのＲ^Ｃ５は、水素ではない、実施形態１６８１～１６８３のいずれか一つに記載の化合物。

１６８５．１つのＲ^Ｃ５は、水素である、実施形態１６８１～１６８４のいずれか一つに記載の化合物。

１６８６．１つのＲ^Ｃ６は、水素ではない、実施形態１６８１～１６８５のいずれか一つに記載の化合物。

１６８７．１つのＲ^Ｃ６は、水素である、実施形態１６８１～１６８６のいずれか一つに記載の化合物。

１６８８．１つのＲ^Ｃ５及び１つのＲ^Ｃ６は、それらの介在原子と合わせて、０～５個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～２０（例えば、３～１５、３～１０、５～１０、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０）員の単環式、二環式、又は多環式の環を形成する、実施形態１６８１～１６８７のいずれか一つに記載の化合物。

１６８９．１つのＲ^Ｃ５及び１つのＲ^Ｃ６は、それらの介在原子と合わせて、任意選択的に置換されたシクロヘキシル環を形成する、実施形態１６８１～１６８７のいずれか一つに記載の化合物。

１６９０．－Ｘ^Ｃ－Ｃ（Ｒ^Ｃ５）_２－Ｃ（Ｒ^Ｃ６）_２－Ｓ－は、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｓ－である、実施形態１６８１に記載の化合物。

１６９１．－Ｘ^Ｃ－Ｃ（Ｒ^Ｃ５）_２－Ｃ（Ｒ^Ｃ６）_２－Ｓ－は、－ＳＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｓ－である、実施形態１６８１に記載の化合物。

１６９２．Ｒ^ＮＳのヒドロキシル基は、保護される、実施形態１６６６～１６９１のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１６９３．Ｒ^ＮＳのヒドロキシル基は、－ＯＤＭＴｒとして保護される、実施形態１６６６～１６９１のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１６９４．Ｒ^ＮＳの５’－ＯＨは、保護される、実施形態１６６６～１６９１のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１６９５．Ｒ^ＮＳの５’－ＯＨは、－ＯＤＭＴｒとして保護される、実施形態１６９４に記載のホスホラミダイト又は化合物。

１６９６．Ｒ^ＮＳは、

又はこれらの塩（式中、ＢＡ^ｓは、本明細書で説明されている通りである）から選択される任意選択的に置換されたか又は保護されたヌクレオシドである、実施形態１６６６～１６９５のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１６９７．Ｒ^ＮＳは、

又はこれらの塩（式中、ＢＡ^ｓは、本明細書で説明されている通りである）から選択される、実施形態１６６６～１６９６のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１６９８．Ｒ^ＮＳは、

又はこれらの塩（式中、ＢＡ^ｓは、任意選択的に置換されたか又は保護された核酸塩基であり、それぞれの－ＯＨは、任意選択的に且つ独立して置換されるか又は保護される）から選択される、実施形態１６６６～１６９７のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１６９９．Ｒ^ＮＳは、

又はこれらの塩（式中、ＢＡ^ｓは、任意選択的に置換されたか又は保護された核酸塩基であり、ヌクレオシドのそれぞれの－ＯＨは、独立して、保護され、少なくとも１つの－ＯＨは、ＤＭＴｒＯ－として保護される）から選択される、実施形態１６６６～１６９８のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７００．Ｒ^ＮＳは、

又はこれらの塩（式中、ＢＡ^ｓは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ、及びこれらの互変異性体から選択される任意選択的に置換された核酸塩基であり、ヌクレオシドのそれぞれの－ＯＨは、独立して、保護され、少なくとも１つの－ＯＨは、ＤＭＴｒＯ－として保護される）から選択される、実施形態１６６６～１６９９のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７０１．ホスホラミダイト又は化合物は、実施形態１～１５２１のいずれか一つに記載の核酸塩基又はその互変異性体を含み、核酸塩基又はその互変異性体は、任意選択的に置換されるか又は保護される、実施形態１６６６～１７００のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７０２．ホスホラミダイト又は化合物は、核酸塩基を含み、核酸塩基は、環ＢＡであるか、又はそれを含み、環ＢＡは、ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ、ＢＡ－Ｖ－ｂ、若しくはＢＡ－ＶＩ、又は環ＢＡの互変異性体の構造を有し、核酸塩基は、任意選択的に置換されるか又は保護される、実施形態１６６６～１７０１のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７０３．ホスホラミダイト又は化合物は、核酸塩基を含み、核酸塩基は、環ＢＡであるか、又はそれを含み、環ＢＡは、ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ、ＢＡ－Ｖ－ｂ、若しくはＢＡ－ＶＩ、又は環ＢＡの互変異性体の構造を有し、核酸塩基は、任意選択的に置換されるか又は保護される、実施形態１６６６～１７０２のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７０４．ＢＡ^ｓは、ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ、ＢＡ－Ｖ－ｂ、若しくはＢＡ－ＶＩ、又は環ＢＡの互変異性体の構造を有し、核酸塩基は、任意選択に置換されるか又は保護される、実施形態１６６６～１７０３のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７０５．ホスホラミダイト又は化合物は、ヒポキサンチンを含む、実施形態１６６６～１７０１のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７０６．ホスホラミダイト又は化合物は、Ｏ^６－保護されたヒポキサンチンを含む、実施形態１６６６～１７０１のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７０７．ホスホラミダイト又は化合物は、Ｏ^６－保護されたヒポキサンチンを含み、Ｏ^６保護基は、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｒ）_３であり、－ＣＨ_２ＣＨ_２－は、任意選択的に置換され、それぞれのＲは、－Ｈではない、実施形態１６６６～１７０１のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７０８．ホスホラミダイト又は化合物は、Ｏ^６－保護されたヒポキサンチンを含み、Ｏ^６保護基は、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｍｅ）_３である、実施形態１６６６～１７０１のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７０９．ホスホラミダイト又は化合物は、実施形態１～１５２１のいずれか一つに記載の糖である糖を含む、実施形態１６６６～１７０８のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７１０．Ｒ^ＮＳは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、及びＵから選択される任意選択的に置換されたか又は保護されたヌクレオシドである、実施形態１６６６～１６９５のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７１１．Ｒ^ＮＳは、ｂ００１Ｕ、ｂ００２Ｕ、ｂ００３Ｕ、ｂ００４Ｕ、ｂ００５Ｕ、ｂ００６Ｕ、ｂ００８Ｕ、ｂ００２Ａ、ｂ００１Ｇ、ｂ００４Ｃ、ｂ００７Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００１Ｃ、ｂ００２Ｃ、ｂ００３Ｃ、ｂ００２Ｉ、ｂ００３Ｉ、ｂ００９Ｕ、ｂ００３Ａ、ｂ００７Ｃ、Ａｓｍ０１、Ｇｓｍ０１、５ＭＳｆＣ、Ｕｓｍ０４、５ＭＲｄＴ、Ｃｓｍ１５、Ｃｓｍ１６、ｒＣｓｍ１４、Ｃｓｍ１７、及びＴｓｍ１８から選択される任意選択的に置換されたか又は保護されたヌクレオシドである、実施形態１６６６～１６９５のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７１２．Ｒ^ＮＳは、その３’－Ｏ－を介してリンに結合している、実施形態１６６６～１７１１のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７１３．ホスホラミダイトの純度は、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である、実施形態１６６９～１７１２のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物。

１７１４．オリゴヌクレオチド又は組成物を調製する方法であって、オリゴヌクレオチド又はヌクレオシドの－ＯＨ基を、実施形態１６６３～１７１３のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物とカップリングさせることを含む方法。

１７１５．オリゴヌクレオチド又は組成物を調製する方法であって、オリゴヌクレオチド又はヌクレオシドの５’－ＯＨを、実施形態１６６３～１７１３のいずれか一つに記載のホスホラミダイト又は化合物とカップリングさせることを含む方法。

１７１６．オリゴヌクレオチド又は組成物を調製する方法であって、実施形態１５２３～１６６２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチドから不斉補助剤部分を除去することを含む方法。

１７１７．オリゴヌクレオチド、又は組成物中のオリゴヌクレオチドは、２’－ＯＨを含む糖を含む、実施形態１７１４～１７１６のいずれか一つに記載の方法。

１７１８．オリゴヌクレオチド、又は組成物中のオリゴヌクレオチドは、２’－ＯＨを含む糖を含み、糖は、キラル制御されたヌクレオチド間結合に結合している、実施形態１７１４～１７１７のいずれか一つに記載の方法。

１７１９．それぞれのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、ケイ素、リン、及び硫黄から選択される、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド、組成物、又は方法。

１７２０．それぞれの核酸塩基は、独立して、少なくとも１つの窒素を有する任意選択的に置換された環を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド、組成物、又は方法。

１７２１．
細胞、組織、又は動物中の薬剤又はその組成物を評価することであって、細胞、組織、又は動物は、状態、障害、若しくは疾患に関連するか若しくはこれらの細胞、組織、若しくは器官であるか若しくはそれを含み、及び／又は状態、障害、若しくは疾患に関連するヌクレオチド配列を含む、評価すること；
並びに
状態、障害、又は疾患に罹患しやすいか又は罹患している対象に、状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置するための薬剤又は組成物の有効量を投与すること
を含む方法。

１７２２．
状態、障害、又は疾患に罹患しやすいか又は罹患している対象に、状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置するための薬剤又は組成物の有効量を投与することを含む方法であって、薬剤又は組成物を、細胞、組織、又は動物中で評価し、細胞、組織、又は動物は、状態、障害、若しくは疾患に関連するか若しくはこれらの細胞、組織、若しくは器官であるか若しくはそれを含み、及び／又は状態、障害、若しくは疾患に関連するヌクレオチド配列を含む、方法。

１７２３．対象は、ヒトである、実施形態１７２１又は１７２２に記載の方法。

１７２４．状態、障害、又は疾患は、ＧからＡへの変異に関連している、実施形態１７２１～１７２３のいずれか一つに記載の方法。

１７２５．状態、障害、又は疾患は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子中での１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異に関連している、実施形態１７２１～１７２４のいずれか一つに記載の方法。

１７２６．状態、障害、又は疾患は、アルファ－１アンチトリプシン欠損症である、実施形態１７２１～１７２５のいずれか一つに記載の方法。

１７２７．状態、障害、又は疾患は、癌である、実施形態１７２１～１７２３のいずれか一つに記載の方法。

１７２８．オリゴヌクレオチド又は組成物を特徴付ける方法であって、
ＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分、又はＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むか又は発現する細胞又はその集団に、オリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含む方法。

１７２９．細胞は、齧歯動物細胞である、実施形態１７２１～１７２８のいずれか一つに記載の方法。

１７３０．細胞は、ラット細胞である、実施形態１７２１～１７２８のいずれか一つに記載の方法。

１７３１．細胞は、マウス細胞である、実施形態１７２１～１７２８のいずれか一つに記載の方法。

１７３２．細胞のゲノムは、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含む、実施形態１７２１～１７３１のいずれか一つに記載の方法。

１７３３．オリゴヌクレオチド又は組成物を特徴付ける方法であって、
ＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分、又はＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むか又は発現する非ヒト動物又はその集団に、オリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含む方法。

１７３４．動物が、マウスである、実施形態１７３３に記載の方法。

１７３５．動物のゲノムは、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含む、実施形態１７３３又は１７３４に記載の方法。

１７３６．動物の生殖系列ゲノムは、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含む、実施形態１７３３又は１７３４に記載の方法。

１７３７．ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１ Ｚ－ＤＮＡ結合ドメインの一方若しくは両方であるか、又はそれを含む、実施形態１７２１～１７３６のいずれか一つに記載の方法。

１７３８．ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１ ｄｓＲＮＡ結合ドメインの１つ、又は複数、又は全てであるか、又はそれを含む、実施形態１７２１～１７３７のいずれか一つに記載の方法。

１７３９．ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトデアミナーゼドメインであるか、又はそれを含む、実施形態１７２１～１７３８のいずれか一つに記載の方法。

１７４０．ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１であるか、又はそれを含む、実施形態１７２１～１７３９のいずれか一つに記載の方法。

１７４１．ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１１０であるか、又はそれを含む、実施形態１７２１～１７４０のいずれか一つに記載の方法。

１７４２．ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１５０であるか、又はそれを含む、実施形態１７２１～１７４０のいずれか一つに記載の方法。

１７４３．細胞、若しくは動物に由来する細胞、又はその集団から観察されるオリゴヌクレオチド又は組成物の活性レベルは、操作前の細胞、若しくは操作前の動物に由来する細胞、又はその集団から観察されるものと比較して、比較可能なヒト細胞又はその集団で観察されるものと類似している、実施形態１７２１～１７４２のいずれか一つに記載の方法。

１７４４．比較可能なヒト細胞は、細胞又は動物に由来する細胞と同じ型のものである、実施形態１７４３に記載の方法。

１７４５．細胞、組織、又は動物は、状態、障害、又は疾患と関連する細胞、組織、又は器官であるか、又はそれを含む、実施形態１７２１～１７４４のいずれか一つに記載の方法。

１７４６．状態、障害、又は疾患と関連する細胞、組織、又は器官は、腫瘍であるか、又はそれを含む、実施形態１７４５に記載の方法。

１７４７．細胞、組織、又は動物は、状態、障害、又は疾患と関連するヌクレオチド配列を含む、実施形態１７２１～１７４６のいずれか一つに記載の組成物。

１７４８．状態、障害、又は疾患と関連するヌクレオチド配列は、ホモ接合性である、実施形態１７４７に記載の方法。

１７４９．状態、障害、又は疾患と関連するヌクレオチド配列は、ヘテロ接合性である、実施形態１７４７に記載の方法。

１７５０．状態、障害、又は疾患と関連するヌクレオチド配列は、ヘミ接合性である、実施形態１７４７に記載の方法。

１７５１．状態、障害、又は疾患と関連するヌクレオチド配列は、ゲノム中の存在する、実施形態１７４７～１７５０のいずれか一つに記載の方法。

１７５２．状態、障害、又は疾患と関連するヌクレオチド配列は、いくつかの細胞中に存在するが全ての細胞中には存在しない、実施形態１７４７～１７５１のいずれか一つに記載の方法。

１７５３．状態、障害、又は疾患と関連するヌクレオチド配列は、生殖系列ゲノム中に存在する、実施形態１７４７～１７５２のいずれか一つに記載の方法。

１７５４．状態、障害、又は疾患と関連するヌクレオチド配列は、変異である、実施形態１７４７～１７５３のいずれか一つに記載の方法。

１７５５．状態、障害、又は疾患と関連するヌクレオチド配列は、ＧからＡへの変異である、実施形態１７４７～１７５４のいずれか一つに記載の方法。

１７５６．状態、障害、又は疾患と関連するヌクレオチド配列は、ＳＥＲＰＩＮＡ１中でのＧからＡへの変異である、実施形態１７４７～１７５５のいずれか一つに記載の方法。

１７５７．状態、障害、又は疾患と関連するヌクレオチド配列は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１中での１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異である、実施形態１７４７～１７５６のいずれか一つに記載の方法。

１７５８．細胞、組織、又は動物は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子中に１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異を含む、実施形態１７２１～１７５６のいずれか一つに記載の方法。

１７５９．細胞、組織、又は動物は、ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗ／ＳｚＪを含む、実施形態１７５８に記載の方法。

１７６０．対象は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１中に１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異を含む、実施形態１７２１～１７５９のいずれか一つに記載の方法。

１７６１．対象は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１中の１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異に関してホモ接合性である、実施形態１７６０に記載の方法。

１７６２．対象は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１中の１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異に関してヘテロ接合性である、実施形態１７６０に記載の方法。

１７６３．対象は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１中の１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異に関してヘテロ接合性であり、且つ１つのアレルは、野生型である、実施形態１７６０に記載の方法。

１７６４．標的核酸における標的アデノシンを修飾する方法であって、標的核酸と、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物とを接触させることを含む方法。

１７６５．標的核酸における標的アデノシンを脱アミノ化する方法であって、標的核酸と、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物とを接触させることを含む方法。

１７６６．特定の核酸の産物を生成するか、又はそのレベルを回復させるか若しくは増大させる方法であって、標的核酸と、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物とを接触させることを含み、標的核酸は、標的アデノシンを含み、特定の核酸は、標的アデノシンの代わりにＩ又はＧを有するという点で標的核酸と異なる、方法。

１７６７．標的核酸の産物のレベルを低減する方法であって、標的核酸と、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物とを接触させることを含み、標的核酸は、標的アデノシンを含む、方法。

１７６８．産物は、タンパク質である、実施形態１７６６又は１７６７に記載の方法。

１７６９．産物は、ｍＲＮＡである、実施形態１７６６又は１７６７に記載の方法。

１７７０．オリゴヌクレオチド組成物中の１つ又は複数のオリゴヌクレオチドの塩基配列は、標的核酸のものと実質的に相補的である、実施形態１７６４～１７６９のいずれか一つに記載の方法。

１７７１．標的核酸が、試料中に存在する、実施形態１７６４～１７７０のいずれか一つに記載の方法。

１７７２．先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料とを接触させることを含む方法であって、
オリゴヌクレオチド組成物中の１つ又は複数のオリゴヌクレオチドの塩基配列は、標的核酸のものと実質的に相補的であり；及び
標的核酸は、標的アデノシンを含み；
標的アデノシンは、修飾される、
方法。

１７７３．
１）標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること；
並びに
２）標的核酸において参照レベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、参照オリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
を含む方法であって、
（式中、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、参照の複数のオリゴヌクレオチドと比べて、多くの２’－Ｆ修飾を有する糖、多くの２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）を有する糖、及び／又は多くのキラルヌクレオチド間結合を含み；並びに
第１のオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドと比較して高いレベルの修飾を提供する、
方法。

１７７４．標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
を含む方法であって、
標的アデノシンの第１のレベルの修飾は、標的アデノシンの参照レベルの修飾と比べて高く、参照レベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、参照オリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含み；
（式中、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、参照の複数のオリゴヌクレオチドと比べて多くの２’－Ｆ修飾を有する糖、多くの２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）を有する糖、及び／又は多くのキラルヌクレオチド間結合を含む、
方法。

１７７５．
１）標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること；
並びに
２）標的核酸において参照レベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、参照オリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
を含む方法であって、
（式中、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、参照の複数のオリゴヌクレオチドと比べて多くの２’－Ｆ修飾を有する糖、多くの２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）を有する糖、及び／又は多くのキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含み；並びに
第１のオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドと比較して高いレベルの修飾を提供する、
方法。

１７７６．標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
を含む方法であって、
標的アデノシンの第１のレベルの修飾は、標的アデノシンの参照レベルの修飾と比べて高く、参照レベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、参照オリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含み；
（式中、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、参照の複数のオリゴヌクレオチドと比べて多くの２’－Ｆ修飾を有する糖、多くの２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）を有する糖、及び／又は多くのキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含む、
方法。

１７７７．
１）標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること；
並びに
２）標的核酸において参照レベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、参照オリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
を含む方法であって、
（式中、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含み；
及び
参照の複数のオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含まず（参照オリゴヌクレオチド組成物は、「立体的に不規則な」組成物であり）；
及び
第１のオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドと比較して高いレベルの修飾を提供する、
方法。

１７７８．標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、第１のオリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
を含む方法であって、
標的アデノシンの第１のレベルの修飾は、標的アデノシンの参照レベルの修飾と比べて高く、参照レベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、参照オリゴヌクレオチド組成物は、標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含み；
（式中、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含み；
及び
参照の複数のオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含まない（参照オリゴヌクレオチド組成物は、「立体的に不規則な」組成物である）方法。

１７７９．第１のオリゴヌクレオチド組成物は、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド組成物である、実施形態１７７３～１７７８のいずれか一つに記載の方法。

１７８０．参照オリゴヌクレオチド組成物は、実施形態１６２４～１６３３のいずれか一つに記載の参照オリゴヌクレオチド組成物である、実施形態１７７３～１７７９のいずれか一つに記載の方法。

１７８１．デアミナーゼは、ＡＤＡＲ酵素である、実施形態１７６４～１７８０のいずれか一つに記載の方法。

１７８２．デアミナーゼは、ＡＤＡＲ１である、実施形態１７６４～１７８０のいずれか一つに記載の方法。

１７８３．デアミナーゼは、ＡＤＡＲ２である、実施形態１７６４～１７８０のいずれか一つに記載の方法。

１７８４．標的核酸は、ＲＮＡであるか、又はそれを含む、実施形態１７６４～１７８３のいずれか一つに記載の方法。

１７８５．試料は、細胞である、実施形態１７６４～１７８４のいずれか一つに記載の方法。

１７８６．標的核酸は、標的アデノシンの代わりに標的アデノシンの位置でＩ又はＧを有するという点で標的核酸と異なる核酸と比較して、状態、障害、若しくは疾患とより関連するか、又は所望の特性若しくは機能の低減とより関連するか、又は望まれない特性若しくは機能の増大とより関連する、実施形態１７６４～１７８５のいずれか一つに記載の方法。

１７８７．標的アデノシンは、ＧからＡへの変異である、実施形態１７６４～１７８５のいずれか一つに記載の方法。

１７８８．状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与するか又は送達することを含む方法。

１７８９．ＧからＡへの変異に影響を受けやすい状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与する又は送達することを含む方法。

１７９０．ＧからＡへの変異に影響を受けやすい状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法。

１７９１．対象の血清又は血液中のアルファ－１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）ポリペプチドのレベル及び／又は活性を増加させる方法であって、対象に、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法。

１７９２．Ａ１ＡＴポリペプチドは、参照Ａ１ＡＴポリペプチドと比較して１種又は複数種の高い活性を提供する、実施形態１７９１に記載の方法。

１７９３．Ａ１ＡＴポリペプチドは、野生型Ａ１ＡＴポリペプチドである、実施形態１７９１又は１７９２に記載の方法。

１７９４．方法により、血清中のＡ１ＡＴポリペプチドの量が増加する、実施形態１７９１～１７９３のいずれか一つに記載の方法。

１７９５．方法により、血清中の参照Ａ１ＡＴポリペプチドの量が減少する、実施形態１７９１～１７９３のいずれか一つに記載の方法。

１７９６．方法により、血清又は血液中の参照Ａ１ＡＴポリペプチドに対するＡ１ＡＴポリペプチドの比が増加する、実施形態１７９１～１７９５のいずれか一つに記載の方法。

１７９７．参照Ａ１ＡＴポリペプチドが変異する、実施形態１７９１～１７９６のいずれか一つに記載の方法。

１７９８．参照Ａ１ＡＴポリペプチドは、Ｅ３４２Ｋ Ａ１ＡＴポリペプチドである、実施形態１７９１～１７９７のいずれか一つに記載の方法。

１７９９．対象の血清又は血液中の変異体アルファ－１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）ポリペプチドのレベル及び／又は活性を減少させる方法であって、対象に、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法。

１８００．変異体Ａ１ＡＴポリペプチドは、Ｅ３４２Ｋ Ａ１ＡＴポリペプチドである、実施形態１７９９に記載の方法。

１８０１．対象は、状態、障害、又は疾患になりやすいか、又はそれに罹患している、実施形態１７９１～１８００のいずれか一つに記載の方法。

１８０２．ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与するか又は送達することを含む方法。

１８０３．ＧからＡへの変異と関連する状態、障害又は疾患を予防するか又は処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法。

１８０４．オリゴヌクレオチド組成物中の１つ又は複数オリゴヌクレオチドの塩基配列は、変異である標的アデノシンを含む標的核酸のものと実質的に相補的である、実施形態１７８８～１８０３のいずれか一つに記載の方法。

１８０５．状態、障害、又は疾患は、ＡからＧ又はＡからＩへの修飾に影響を受けやすい、実施形態１８０３又は１８０４に記載の方法。

１８０６．状態、障害、又は疾患と関連する細胞は、ＡＤＡＲタンパク質を含むか、又はそれを発現する、実施形態１７８８～１８０５のいずれか一つに記載の方法。

１８０７．状態、障害、又は疾患と関連する細胞は、ＡＤＡＲ１を含むか、又はそれを発現する、実施形態１７８８～１８０５のいずれか一つに記載の方法。

１８０８．状態、障害、又は疾患と関連する細胞は、ＡＤＡＲ２を含むか、又はそれを発現する、実施形態１７８８～１８０５のいずれか一つに記載の方法。

１８０９．対象は、ヒト対象である、実施形態１７８８～１８０８のいずれか一つに記載の方法。

１８１０．状態、障害、又は疾患は、アルファ－１抗トリプシン欠損症であるか、又はそれと関連する、実施形態１７８８～１８０９のいずれか一つに記載の方法。

１８１１．標的アデノシンをＩに変換することを含む実施形態１７６４～１８１０のいずれか一つに記載の方法。

１８１２．２つ以上の異なるアデノシンが、標的化されて編集される、実施形態１７６４～１８１１のいずれか一つに記載の方法。

１８１３．２つ以上の異なる転写物が、標的化されて編集される、実施形態１７６４～１８１１のいずれか一つに記載の方法。

１８１４．２つ以上の異なるポリヌクレオチドに由来する転写物が、標的化されて編集される、実施形態１７６４～１８１１のいずれか一つに記載の方法。

１８１５．２つ以上の遺伝子に由来する転写物が、標的化されて編集される、実施形態１７６４～１８１１のいずれか一つに記載の方法。

１８１６．２つ以上のオリゴヌクレオチドを投与することであって、これらのそれぞれは、独立して、異なる標的を標的化し、且つこれらのそれぞれは、独立して、実施形態１～１５２１のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又はその塩である、投与することを含む実施形態１８１２～１８１５のいずれか一つに記載の方法。

１８１７．２つ以上のオリゴヌクレオチド組成物を投与することであって、これらのそれぞれは、独立して、少なくとも１つの異なる標的を標的化し、且つこれらのそれぞれは、独立して、実施形態１５２２～１６３６のいずれか一つに記載の組成物である、投与することを含む実施形態１８１２～１８１５のいずれか一つに記載の方法。

１８１８．実施形態１５４７～１６３６のいずれか一つに記載の組成物を投与することを含む実施形態１８１２～１８１７のいずれか一つに記載の方法。

１８１９．２つ以上のオリゴヌクレオチド又は組成物を同時に投与する、実施形態１８１２～１８１８のいずれか一つに記載の方法。

１８２０．２つ以上のオリゴヌクレオチド又は組成物を、単一の組成物で同時に投与する、実施形態１８１２～１８１９のいずれか一つに記載の方法。

１８２１．２つ以上のオリゴヌクレオチド又は組成物を、別々の組成物として投与する、実施形態１８１２～１８１９のいずれか一つに記載の方法。

１８２２．１つ又は複数のオリゴヌクレオチド又は組成物を、１つ又は複数の他のオリゴヌクレオチド又は組成物の前又は後に投与する、実施形態１８１２～１８１８のいずれか一つに記載の方法。

１８２３．対象は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１中に１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異を含む、実施形態１７８８～１８２２のいずれか一つに記載の方法。

１８２４．対象は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１中の１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異に関してホモ接合性である、実施形態１８２３に記載の方法。

１８２５．対象は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１中の１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異に関してヘテロ接合性である、実施形態１８２３に記載の方法。

１８２６．対象は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１中の１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異に関してヘテロ接合性であり、且つ１つのアレルは、野生型である、実施形態１８２３に記載の方法。

１８２７．状態、障害、又は疾患は、ＳＥＲＰＩＮＡ１中でのＧからＡへの変異と関連する、実施形態１７８８～１８２６のいずれか一つに記載の方法。

１８２８．状態、障害、又は疾患は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１中での１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異と関連する、実施形態１７８８～１８２７のいずれか一つに記載の方法。

１８２９．状態、障害、又は疾患は、アルファ－１抗トリプシン欠損症である、実施形態１７８８～１８２８のいずれか一つに記載の方法。

１８３０．対象は、ヘテロ接合性ＺＺ遺伝型を有する、実施形態１７８８～１８２９のいずれか一つに記載の方法。

１８３１．対象は、ホモ接合性ＺＺ遺伝型を有する、実施形態１７８８～１８２９のいずれか一つに記載の方法。

１８３２．方法により、肝臓で野生型のレベル又は活性が増加するか又は回復する、実施形態１７８８～１８３１のいずれか一つに記載の方法。

１８３３．方法により、Ｚ－ＡＡＴ凝集が減少する、実施形態１７８８～１８３２のいずれか一つに記載の方法。

１８３４．方法により、肝臓の損傷が減少するか又は予防される、実施形態１７８８～１８３３のいずれか一つに記載の方法。

１８３５．方法により、肝硬変が減少するか又は予防される、実施形態１７８８～１８３４のいずれか一つに記載の方法。

１８３６．方法により、血液中の野生型ＡＡＴのレベルが増加する、実施形態１７８８～１８３５のいずれか一つに記載の方法。

１８３７．方法により、血液中の循環性の肺結合野生型ＡＡＴのレベルが増加する、実施形態１７８８～１８３６のいずれか一つに記載の方法。

１８３８．方法により、肺の損傷が減少するか又は予防される、実施形態１７８８～１８３７のいずれか一つに記載の方法。

１８３９．方法により、プロテアーゼからの肺の損傷が減少するか又は予防される、実施形態１７８８～１８３８のいずれか一つに記載の方法。

１８４０．方法により、肺の炎症が減少するか又は予防される、実施形態１７８８～１８３９のいずれか一つに記載の方法。

１８４１．状態、障害、又は疾患は、劣性又は優生の遺伝的に定義された状態、障害、又は疾患である、実施形態１７８８～１８２６のいずれか一つに記載の方法。

１８４２．状態、障害、又は疾患は、肝臓の状態、障害、又は疾患である、実施形態１７８８～１８２６のいずれか一つに記載の方法。

１８４３．状態、障害、又は疾患は、代謝性の肝臓の状態、障害、又は疾患である、実施形態１７８８～１８２６のいずれか一つに記載の方法。

１８４４．状態、障害、又は疾患は、神経細胞の状態、障害、又は疾患である、実施形態１７８８～１８２６のいずれか一つに記載の方法。

１８４５．状態、障害、又は疾患は、神経発生的な状態、障害、又は疾患である、実施形態１７８８～１８２６のいずれか一つに記載の方法。

１８４６．状態、障害、又は疾患は、イオンチャネルの透過性と関連する状態、障害、又は疾患である、実施形態１７８８～１８２６のいずれか一つに記載の方法。

１８４７．状態、障害、又は疾患は、家族性てんかんである、実施形態１７８８～１８２６のいずれか一つに記載の方法。

１８４８．状態、障害、又は疾患は、神経障害性疼痛である、実施形態１７８８～１８２６のいずれか一つに記載の方法。

１８４９．状態、障害、又は疾患は、ハプロ不全の状態、障害、又は疾患である、実施形態１７８８～１８２６のいずれか一つに記載の方法。

１８５０．状態、障害、又は疾患は、神経筋の状態、障害、又は疾患である、実施形態１７８８～１８２６のいずれか一つに記載の方法。

１８５１．状態、障害、又は疾患は、認知症である、実施形態１７８８～１８２６のいずれか一つに記載の方法。

１８５２．対象に投与されるオリゴヌクレオチドは、標的化部分を含む、実施形態１７８８～１８５１のいずれか一つに記載の方法。

１８５３．対象に投与されるオリゴヌクレオチドは、肝臓を標的化する標的化部分を含む、実施形態１７８８～１８５１のいずれか一つに記載の方法。

１８５４．対象に投与されるオリゴヌクレオチドは、肝臓中で発現される１種又は複数種の受容体を標的化する１種又は複数種のリガンドを含む、実施形態１７８８～１８５１のいずれか一つに記載の方法。

１８５５．対象に投与されるオリゴヌクレオチドは、アシアロ糖タンパク質受容体を標的化する１種又は複数種のリガンドを含む、実施形態１７８８～１８５１のいずれか一つに記載の方法。

１８５６．対象に投与されるオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃがコンジュゲートしたオリゴヌクレオチドである、実施形態１７８８～１８５１のいずれか一つに記載の方法。

１８５７．対象に投与されるオリゴヌクレオチドは、肝臓中で発現される１種又は複数種の受容体を標的化する１種又は複数種のリガンドを含む、実施形態１７８８～１８５１のいずれか一つに記載の方法。

１８５８．ｍＲＮＡスプライシングを変更するための先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の使用であって、ｍＲＮＡの標的アデノシンが編集される、使用。

１８５９．エクソンがスキップされるか、又はエクソンが含まれるか、又はフレームが復元される、実施形態１８６０に記載の使用。

１８６０．ｍＲＮＡスプライシングを変更するための先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の使用であって、ｍＲＮＡの標的アデノシンが編集される、使用。

１８６１．ＲＮＡ及び／又はこのＲＮＡによりコードされるポリペプチドのレベルが減少する、実施形態１８６０に記載の使用。

１８６２．タンパク質発現をサイレンシングするための先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の使用であって、タンパク質をコードするｍＲＮＡの標的アデノシンが編集される、使用。

１８６３．タンパク質の発現、レベル、及び／又は活性が増加するか又は回復する、実施形態１８６２に記載の使用。

１８６４．ナンセンス変異を固定するための先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の使用であって、ナンセンス変異が修復されるようにＲＮＡの標的アデノシンが編集される、使用。

１８６５．タンパク質の発現、レベル、及び／又は活性が増加するか又は回復する、実施形態１８６４に記載の使用。

１８６６．ミスセンス変異を固定するための先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の使用であって、ミスセンス変異が修復されるようにＲＮＡの標的アデノシンが編集される、使用。

１８６７．タンパク質の発現、レベル、及び／又は活性が増加するか又は回復する、実施形態１８６６に記載の使用。

１８６８．コドン中の標的アデノシンを編集するための先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の使用。

１８６９．タンパク質の配列、発現、レベル、及び／又は活性が変更される、実施形態１８６８に記載の使用。

１８７０．上流ＯＲＦ中の標的アデノシンを編集するための先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の使用。

１８７１．タンパク質の発現、レベル、及び／又は活性が増加する、実施形態１８７０に記載の使用。

１８７２．タンパク質がそのコードＲＮＡから翻訳される系におけるタンパク質－タンパク質相互作用を調節する方法であって、コードＲＮＡと、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物とを接触させることを含み、コードＲＮＡ中のアデノシンが編集され、タンパク質は、コード化ｍＲＮＡから翻訳され（「編集されたタンパク質」）、編集されたタンパク質は、タンパク質－タンパク質相互作用に関与するアミノ酸残基で未編集のタンパク質と異なる、方法。

１８７３．系においてタンパク質と、そのパートナータンパク質との間の相互作用を調節する方法であって、系に、先行する実施形態のいずれか一つを投与することを含み、オリゴヌクレオチド又は組成物は、タンパク質又はそのパートナータンパク質をコードする核酸中のアデノシンを編集し得、編集された核酸は、タンパク質とそのパートナータンパク質との間の相互作用に関与する少なくとも１つのアミノ酸残基で、未編集核酸によりコードされるタンパク質と異なるタンパク質をコードする、方法。

１８７４．編集されたアデノシンは、タンパク質とそのパートナータンパク質との間の相互作用に関与するアミノ酸残基をコードするコドン中に存在する、実施形態１８７２又は１８７３に記載の方法。

１８７５．編集されたアデノシンは、タンパク質とそのパートナーとの間の相互作用に関与するアミノ酸残基をコードするコドン中に存在し、編集により、アミノ酸が異なるアミノ酸に変更される、実施形態１８７４に記載の方法。

１８７６．タンパク質－タンパク質相互作用が減少するか又は破壊される、実施形態１８７２～１８７５のいずれか一つに記載の方法。

１８７７．タンパク質は、転写因子である、実施形態１８７２～１８７６のいずれか一つに記載の方法。

１８７８．タンパク質のレベルが増加する、実施形態１８７２～１８７７のいずれか一つに記載の方法。

１８７９．タンパク質により制御される１種又は複数種の核酸の発現が調節される、実施形態１８７２～１８７８のいずれか一つに記載の方法。

１８８０．タンパク質により制御される１種又は複数種の核酸の発現が増加する、実施形態１８７２～１８７９のいずれか一つに記載の方法。

１８８１．タンパク質は、ＮＲＦ２である、実施形態１８７２～１８８０のいずれか一つに記載の方法。

１８８２．ＮＲＦ２の編集は、Ｇｌｕ８２（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｇｌｕ７９（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｇｌｕ７８（例えば、Ｇｌｙへ）、Ａｓｐ７６（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｉｌｅ２８（Ｖａｌへ）、Ａｓｐ２７（例えば、Ｇｌｙへ）、又はＧｌｎ２６（例えば、Ａｒｇへ）をコードするコドンを編集することであるか、又はそれを含む、実施形態１８７２～１８８１のいずれか一つに記載の方法。

１８８３．パートナータンパク質は、Ｋｅａｐ１である、実施形態１８７２～１８８２のいずれか一つに記載の方法。

１８８４．Ｋｅａｐ１の編集は、Ｓｅｒ６０３（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｔｙｒ５７２（例えば、Ｃｙｓへ）、Ｔｙｒ５２５（例えば、Ｃｙｓへ）、Ｓｅｒ５０８（例えば、Ｇｌｙへ）、Ｈｉｓ４３６（例えば、Ａｒｇへ）、Ａｓｎ３８２（例えば、Ａｓｐへ）、Ａｒｇ３８０（例えば、Ｇｌｙへ）、又はＴｙｒ３３４をコードするコドンを編集することであるか、又はそれを含む、実施形態１８７２～１８８３のいずれか一つに記載の方法。

１８８５．系は、細胞であるか、又はそれを含む、実施形態１８７２～１８８３のいずれか一つに記載の方法。

１８８６．系は、組織であるか、又はそれを含む、実施形態１８７２～１８８３のいずれか一つに記載の方法。

１８８７．系は、器官であるか、又はそれを含む、実施形態１８７２～１８８３のいずれか一つに記載の方法。

１８８８．系は、生物であるか、又はそれを含む、実施形態１８７２～１８８３のいずれか一つに記載の方法。

１８８９．免疫細胞中で転写物を編集する方法であって、免疫細胞に、先行する実施形態のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与することを含む方法。

１８９０．免疫細胞は、ＰＢＭＣである、実施形態１８８９に記載の方法。

１８９１．免疫細胞は、ＣＤ４＋細胞である、実施形態１８８９に記載の方法。

１８９２．免疫細胞は、ＣＤ８＋細胞である、実施形態１８８９に記載の方法。

１８９３．免疫細胞は、ＣＤ１４＋細胞である、実施形態１８８９に記載の方法。

１８９４．免疫細胞は、ＣＤ１９＋細胞である、実施形態１８８９に記載の方法。

１８９５．免疫細胞は、ＮＫ細胞である、実施形態１８８９に記載の方法。

１８９６．免疫細胞は、Ｔｒｅｇ細胞である、実施形態１８８９に記載の方法。

１８９７．細胞が活性化される、実施形態１８８９～１８９６のいずれか一つに記載の方法。

１８９８．細胞が活性化されない、実施形態１８８９～１８９６のいずれか一つに記載の方法。

１８９９．オリゴヌクレオチド又は組成物は、ＦＡＳ、ＢＩＤ、ＣＴＬＡ４、ＰＤＣＤ１、ＣＢＬＢ、ＰＴＰＮ６、ＴＲＡＣ、又はＴＲＢＣを標的化して編有する、実施形態１８８９～１８９８のいずれか一つに記載の方法。

１９００．オリゴヌクレオチドの編集レベルを改善する方法であって、先行する実施形態のいずれか一つで列挙された構成要素を組み込むことを含む方法。

１９０１．本開示で説明されている化合物、オリゴヌクレオチド、組成物、核酸塩基、糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド間結合、又は方法。

１９０２．本明細書で説明されている通りの核酸塩基を含むオリゴヌクレオチド。

１９０３．本明細書で説明されている通りの糖を含むオリゴヌクレオチド。

１９０４．本明細書で説明されている通りのヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド。

１９０５．オリゴヌクレオチドであって、本明細書で説明されている通りのヌクレオチド間結と、本明細書で説明されている通りのヌクレオチド間結合に結合した糖（例えば、ｓｍ０１ｎ００１）とを含むオリゴヌクレオチド。

例証
提供される技術（化合物（オリゴヌクレオチド、試薬等）、組成物、方法（調製、使用、評価の方法等）等）のある特定の例を、本明細書で提示した。多くの技術（例えば、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、同第２０２１／０７１８５８等で説明されているもの）を、本開示に従って提供される技術の特性及び／又は活性を整えるために及び／又は評価するために利用し得ることを、当業者は理解する。

実施例１．アデノシン編集を評価するための有用な技術
オリゴヌクレオチド設計を、様々な系を使用して評価し得る。いくつかの実施形態では、ｃＬｕｃオリゴヌクレオチドを調製し、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞で評価した。いくつかの実施形態では、ｃＬｕｃ（ウミホタル（Cypridina））を標的化するオリゴヌクレオチドを、ヒトＡＤＡＲ１又はヒトＡＤＡＲ２のいずれかに関するプラスミド及びｃＬｕｃルシフェラーゼレポータープラスミドでトランスフェクトされた２９３Ｔ細胞で評価した。ｃＬｕｃレポータープラスミドは、ルシフェラーゼに関して（ガウシア（Gaussia））ｇＬｕｃ－ｐ２Ａ－ｃＬｕｃ（Ｗ８５Ｘ）からなった。ｃＬｕｃレポーターを、ＡＤＡＲに媒介されるＡ＞Ｉ編集によって活性化した。オリゴヌクレオチドの編集活性を、式：
倍率変化＝処理されたオリゴヌクレオチド（ｃＬｕｃ／ｇＬｕｃ）／モック（ｃＬｕｃ／ｇＬｕｃ）を使用して算出した。

いくつかの実施形態では、レポータープラスミド及びＡＤＡＲ１又はＡＤＡＲ２プラスミドを、Liptofectamine 2000トランスフェクションプロトコル（Thermo 11668030）を使用して、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に合わせてトランスフェクトした。好適な期間（例えば、２４時間）後、レポーター及びＡＤＡＲプラスミドを発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、各実験のために適切な量のオリゴヌクレオチドでリバーストランスフェクトした。ｃＬｕｃ及びｇＬｕｃ活性を、それぞれ、Pierce（商標）ガウシア（Gaussia）ルシフェラーゼＧｌｏｗアッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）１６１６１）又はPierce（商標）ウミホタル（Cypridina）ルシフェラーゼＧｌｏｗアッセイキット（Piercｅ（商標）１６１７０）を使用して、４８、７２、及び／又は９６時間後に測定した。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び組成物を評価して、様々な細胞（例えば、マウス又はヒトの初代肝細胞、初代ヒト網膜色素上皮細胞、細胞株等）中で編集を提供することを確認した。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び組成物を評価して、対象中で編集を提供することを確認した。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び組成物を評価して、動物（例えば、マウス、非ヒト霊長類（例えば、カニクイザル）等）中で編集を提供することを確認した。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニックマウス（例えば、ヒトＡＤＡＲ１を発現するマウス）である。いくつかの実施形態では、動物は、状態、障害、又は疾患と関連する標的アデノシン（例えば、多くの場合では、ＧからＡへの変異）を含むモデル動物である。いくつかの実施形態では、提供される技術により、外来性ＡＤＡＲポリペプチドの有無に関わらず、効率的な編集が提要され得る。いくつかの実施形態では、提供される技術により、外来性ＡＤＡＲ１又はＡＤＡＲ２を使用することなく、効率的な編集が提要され得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び組成物を、トランスフェクション（例えば、Lipofectamine RNAimax等のトランスフェクション組成物を使用するトランスフェクション）により送達する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び組成物を、裸のフリーアップデートにより送達する。特に、本開示は、編集（例えば、ＡからＩ（Ｇ）への編集）のための薬剤（例えば、オリゴヌクレオチド、及びその組成物）を評価するための技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている通りのＡＤＡＲポリペプチド（例えば、ＡＤＡＲ１ポリペプチド）と相互作用し、及び／又はその１つ又は複数の機能を調節するか若しくは利用する薬剤（例えば、オリゴヌクレオチド）及びその組成物を評価するのに有用な技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分、又はＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作された非ヒト動物細胞及び／又は非ヒト動物を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、霊長類のＡＤＡＲ１又はその特徴的な部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、霊長類のＡＤＡＲ１であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、霊長類のＡＤＡＲ１である。いくつかの実施形態では、霊長類は、非ヒト霊長類である。いくつかの実施形態では、霊長類は、ヒトである。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトｐ１１０ ＡＤＡＲ１又はその特徴的な部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトｐ１１０ ＡＤＡＲ１であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトｐ１１０ ＡＤＡＲ１である。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトｐ１５０ ＡＤＡＲ１又はその特徴的な部分であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトｐ１５０ ＡＤＡＲ１であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分は、ヒトｐ１５０ ＡＤＡＲ１である。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、齧歯類である。いくつかの実施形態では、これは、ラットである。いくつかの実施形態では、これは、マウスである。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトＡＤＡＲ１を発現するように操作されたマウスを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトＡＤＡＲ１を発現するように操作されたマウス細胞を提供する。

特に、本実施例は、提供される技術が、編集（例えば、実施例で説明されているアデノシン編集）に有用な薬剤（例えば、オリゴヌクレオチド、及びその組成物）を評価するのに特に有用であることを実証する。特に、本開示は、様々なヒト細胞において編集を提供し得る様々な薬剤（例えば、オリゴヌクレオチド）及びその組成物が、ヒトＡＤＡＲ（例えば、ヒトＡＤＡＲ１）を含有しないか又は発現しないある特定の細胞（例えば、マウス細胞）及び齧歯類（例えば、マウス）等のある特定の動物において編集を全く示さないか又ははるかに低いレベルの編集を示し得ることを提供し、本実施例はそれを確証し；特に、一般的に使用される動物モデルであるマウスは、ヒトにおいて活性な薬剤が、活性を示さないか又は非常に低いレベルの活性を示し得ることから、ヒトにおいて編集するための様々な薬剤（例えば、オリゴヌクレオチド）を評価するための限定的な使用のものであり得る。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトＡＤＡＲ１（例えば、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１１０、ｐ１５０等）を発現するように操作された細胞及び非ヒト動物（例えば、マウス等の齧歯類）、並びにオリゴヌクレオチド及びその組成物等の編集薬剤を評価するためのそれらの使用を提供する。特に、そのような操作された細胞及び／又は動物は、そのように操作されていない細胞及び／又は動物と比べてヒト細胞における活性により相関し及び／又はより予測的である活性を実証し得る。

ヒトＡＤＡＲ１を発現する非ヒトマウスの生成：様々な技術を、本開示に従って利用して、ヒトＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分を発現するように操作されたマウスを提供し得る。ある特定の有用な技術が、本開示及び優先出願（この全体は、参照により独立して組み込まれる）で説明されている。

いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１を発現するように操作されたマウス細胞及び動物において、様々なオリゴヌクレオチドが、ヒトＡＤＡＲ１を発現するように操作されていない参照マウス細胞及び動物と比較して、ヒト細胞におけるそれらの活性プロファイルにはるかに類似した活性プロファイルを示し、例えば、多くのオリゴヌクレオチドが、ヒトＡＤＡＲ１を発現するヒト細胞及び／又はヒトＡＤＡＲ１を発現するように操作されたマウス細胞及び動物と比較して、ヒトＡＤＡＲ１を発現するように操作されていない参照マウス細胞及び動物において活性を示さなかったか、又ははるかに低いレベルの活性を示した。

動物を含むトランスジュエニック系を生成するための様々な有用な技術（例えば、優先出願及び国際公開第２０２１／０７１８５８号（これらのそれぞれの全体が、参照により本明細書に組み込まれる）で説明されているもの）が、当業者に利用可能であり、且つ本開示に従って利用され得る。

本明細書で説明されている通り、ＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分を含むように操作されたか又は配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作された動物を、様々な動物（例えば、様々な状態、障害、若しくは疾患のモデル動物）と交配させて、特に、様々な状態、障害、又は疾患と関連する特徴的な要素と、ＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分、又は配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドとの両方を含む動物モデルを提供し得る。いくつかの実施形態では、動物は、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｐｉ＊Ｚを含むモデル動物である。いくつかの実施形態では、動物は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１の１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）と、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドとを含む。特に、そのような動物は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１の１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異の編集に関する様々な薬剤（例えば、オリゴヌクレオチド）の評価に有用である。特に、提供される技術（例えば、ＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分を含むか又は発現するように操作された非ヒト動物）は、アデノシン編集に関する薬剤の評価に特に有用である。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通りのｈｕＡＤＡＲを、目的のヌクレオチド配列（例えば、状態、障害、又は疾患と関連する変異）を含む別のマウスと交配させる。ある特定の実施形態では、そのような交配を、本開示に従って、当技術分野で既知の体外受精を使用して実施する。ある特定の実施形態では、そのようなマウスは、ヒトセルピンファミリＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）ポリヌクレオチド配列又はその特徴的な部分を含む。ある特定の実施形態では、そのようなマウスは、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｐｉ＊Ｚマウスであり、１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異に対応するＧからＡへの変異を含むヒトＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、結果として得られた子孫は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｐｉ＊Ｚポリヌクレオチド配列又はその特徴的な部分（例えば、変異（例えば、状態、障害、又は疾患と関連する１０２４Ｇ＞Ａ）を含む部分）と、ｈｕＡＤＡＲ１ポリヌクレオチド配列又はその断片との両方を含む。いくつかの実施形態では、二重トランスジェニック動物（例えば、ヒトＡＤＡＲ１配列又はその特徴的な部分と、状態、障害、又は疾患と関連する配列とを含む）はまた、この動物をヒト化させる（即ち、免疫不全表現型を有する）ヘテロ接合体、ヘミ接合体、及び／又はホモ接合体中に追加のバックグラウンド変異又はアレルも含み得、そのような遺伝子型として、ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃ^ｓｃｉｄＩｌ２ｒｇｔｍ１^Ｗｊｌ／ＳｚＪ又はＮＯＤ／ＳｈｉＬｔＪが挙げられるがこれらに限定されず、代替の好適なヒト化マウス株が、当技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むマウスを、ＳＥＲＰＩＮＡ１変異（例えば、状態、障害、又は疾患（例えば、アルファ１－抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）欠損症）と関連する１０２４Ｇ＞Ａ）を含むマウスと交配させる。いくつかの実施形態では、交配させる別のマウスは、The Jackson Laboratory Stock No:028842;NSG-PiZである(Borel F;Tang Q;Gernoux G;Greer C;Wang Z;Barzel A;Kay MA;Shultz LD;Greiner DL;Flotte TR;Brehm MA;Mueller C.2017.Survival Advantage of Both Human Hepatocyte Xenografts and Genome-Edited Hepatocytes for Treatment of alpha-1 Antitrypsin Deficiency.Mol Ther 25(11):2477-2489PubMed:29032169MGI:J:243726、及びLi S;Ling C;Zhong L;Li M;Su Q;He R;Tang Q;Greiner DL;Shultz LD;Brehm MA;Flotte TR;Mueller C;Srivastava A;Gao G.2015.Efficient and Targeted Transduction of Nonhuman Primate Liver With Systemically Delivered Optimized AAV3B Vectors.Mol Ther 23(12):1867-76PubMed:26403887MGI:J:230567も参照されたい）。本明細書で説明されている通り、いくつかの実施形態では、ｈｕＡＤＡＲマウスは、配列がヒトＡＤＡＲ１ ｐ１１０ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている。いくつかの実施形態では、ｈｕＡＤＡＲマウスは、配列がヒトＡＤＡＲ１ ｐ１５０ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通りのｈｕＡＤＡＲマウスを、目的のヌクレオチド配列を含む別のマウスと交配させる。いくつかの実施形態では、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むマウスと、ＳＥＲＰＩＮＡ１変異（例えば、状態、障害、又は疾患（例えば、アルファ１－抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）欠損症）と関連する１０２４Ｇ＞Ａ）を含むマウスとを交配させた。いくつかの実施形態では、そのような交配を、本開示に従って、当技術分野で既知の外受精を使用して実施した。いくつかの実施形態では、そのようなマウスは、ヒトセルピンファミリＡメンバー１（ＳＥＲＰＩＮＡ１）ポリヌクレオチド配列又はその特徴的な部分を含んだ。いくつかの実施形態では、そのようなマウスはＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｐｉ＊Ｚマウスであり、例えば１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異又はこれに対応する遺伝的特徴に対応するＧからＡへの変異を含むヒトＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、結果として得られた子孫は、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｐｉ＊Ｚポリヌクレオチド配列と、ｈｕＡＤＡＲ１ポリヌクレオチド配列との両方を含んだ。いくつかの実施形態では、二重トランスジェニック動物はまた、この動物をヒト化させる（例えば、免疫不全表現型を有する）ヘテロ接合体、ヘミ接合体、及び／又はホモ接合体（野生型又は変異型）中に追加のバックグラウンド変異又はアレルも含んだ。いくつかの実施形態では、そのような遺伝子型として、ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃ^ｓｃｉｄＩｌ２ｒｇｔｍ１^Ｗｊｌ／ＳｚＪが挙げられた。

当業者によって理解される通り、様々な技術を、本開示に従う交配育種に利用し得る。いくつかの実施形態では、技術は、ＩＶＦ（例えば、ヘテロ接合性若しくはホモ接合性のｈｕＡＤＡＲマウスの精子及び別のマウス由来の卵母細胞又はその逆を使用する）であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、技術は、自然交配（例えば、ヘテロ接合性若しくはホモ接合性のｈｕＡＤＡＲマウスの精子及び別のマウス由来の卵母細胞又はその逆を使用する）であるか、又はそれを含む。

例えば、いくつかの実施形態では、ｈｕＡＤＡＲ雄マウス由来のヘテロ接合性精子と、ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗ／ＳｚＪ（ＮＳＧ－ＰｉＺ，Ｓｔｏｃｋ ＃０２８８４２）雌マウス由来の卵母細胞とを、例えばＩＶＦで利用して、Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄヘテロ接合性／Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌヘテロ接合性／Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗヘテロ接合性／ｈＡＤＡＲヘテロ接合性雌マウスと、Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄヘテロ接合性／Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌヘミ接合性／Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗヘテロ接合性／ｈＡＤＡＲヘテロ接合性雄マウスとを生成する。いくつかの実施形態では、ｈｕＡＤＡＲ雄マウス由来のホモ接合性精子と、ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗ／ＳｚＪ（ＮＳＧ－ＰｉＺ，Ｓｔｏｃｋ ＃０２８８４２）雌マウス由来の卵母細胞とを、例えばＩＶＦで利用して、Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄヘテロ接合性／Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌヘテロ接合性／Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗヘテロ接合性／ｈＡＤＡＲヘテロ接合性雌マウスと、Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄヘテロ接合性／Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌヘミ接合性／Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗヘテロ接合性／ｈＡＤＡＲヘテロ接合性雄マウスとを生成する。いくつかの実施形態では、株「ｈＡＤＡＲ」雄マウス由来のホモ接合性精子と、ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗ／ＳｚＪ（ＮＳＧ－ＰｉＺ，Ｓｔｏｃｋ ＃０２８８４２）雌マウス由来の卵母細胞とを利用し、得られたマウスを、例えば、ＮＯＤ／ＳｈｉＬｔＪ（The Jackson Laboratory Stock ＃００１９７６）マウスと交配させて、一連のコロニーを確立する。いくつかの実施形態では、生成されたマウスは、Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗ／ｈＡＤＡＲ遺伝子順を仮定して）ＨＥＴ ＨＥＴ ＨＥＴ ＨＥＴ、ＨＥＴ ＷＩＬＤ ＨＥＴ ＨＥＴ、ＷＩＬＤ ＨＥＴ ＨＥＴ ＨＥＴ、ＷＩＬＤ ＷＩＬＤ ＨＥＴ ＨＥＴ、ＨＥＴ ＨＥＭＩ ＨＥＴ ＨＥＴ、ＨＥＴ ＨＥＭＩ ＨＥＴ ＷＩＬＤ、ＨＥＴ ＨＥＴ ＨＥＴ ＷＩＬＤ、及び／又はＷＩＬＤ ＨＥＭＩ ＨＥＴ ＨＥＴである。当業者は、雄又は雌の配偶子を、いずれかの株から提供され得ることを理解し、例えば、いくつかの実施形態では、卵母細胞は、ｈｕＡＤＡＲ株から提供され得、精子は、他の遺伝子型（例えば、ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃ^ｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇ^{ｔｍ１Ｗｊｌ} Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗ／ＳｚＪ（ＮＳＧ－ＰｉＺ，Ｓｔｏｃｋ ＃０２８８４２））から提供され得ることを理解する。いくつかの実施形態では、ｈｕＡＤＲ（又はｈｕＡＤＡＲ）マウスは、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むように及び／又は発現するように操作されている。いくつかの実施形態では、動物は、そのゲノム中に、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、動物は、その生殖系列ゲノム中に、配列がＡＤＡＲ１ポリペプチド又はその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１は、ヒトＡＤＡＲ１である。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１は、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１１０である。いくつかの実施形態では、ヒトＡＤＡＲ１は、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１５０である。例として、ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１１０と、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１中の１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異とを含む多くの動物を、本明細書で説明されている１つ又は複数のプロトコル（例えば、ヘテロ接合性ｈＡＤＡＲ１精子及びＩＶＦを使用する）を使用して生成した。当業者に理解されるように、いくつかの実施形態では、生成された動物をさらに育種して、所望の遺伝子型の動物（例えば、ヘテロ接合性、ヘミ接合性、又はホモ接合性のマウス）を作製し得る。いくつかの実施形態では、ＩＶＦを使用して、ｈｕＡＤＡＲ雄マウス由来のヘテロ接合性卵子と、ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗ／ＳｚＪ（ＮＳＧ－ＰｉＺ，Ｓｔｏｃｋ ＃０２８８４２）雌マウス由来の卵母細胞とを交配して、Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄヘテロ接合性／Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌヘテロ接合性／Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗヘテロ接合性／ｈＡＤＡＲヘテロ接合性雌マウスと、Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄヘテロ接合性／Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌヘミ接合性／Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗヘテロ接合性／ｈＡＤＡＲヘテロ接合性雄マウスとを生成した。加えて、遺伝子型（Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗ／ｈＡＤＡＲ遺伝子順を仮定して）ＨＥＴ ＨＥＴ ＨＥＴ ＨＥＴ、ＨＥＴ ＷＩＬＤ ＨＥＴ ＨＥＴ、ＷＩＬＤ ＨＥＴ ＨＥＴ ＨＥＴ、ＷＩＬＤ ＷＩＬＤ ＨＥＴ ＨＥＴ、ＨＥＴ ＨＥＭＩ ＨＥＴ ＨＥＴ、ＨＥＴ ＨＥＭＩ ＨＥＴ ＷＩＬＤ、ＨＥＴ ＨＥＴ ＨＥＴ ＷＩＬＤ、及び／又はＷＩＬＤ ＨＥＭＩ ＨＥＴ ＨＥＴを有する子を作製した。ヒトＡＤＡＲ１ ｐ１１０と、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１中の１０２４Ｇ＞Ａ（Ｅ３４２Ｋ）変異とを含む多くの動物を、本明細書で説明されている１つ又は複数のプロトコル（例えば、ヘテロ接合性ｈＡＤＡＲ１精子及びＩＶＦを使用する）を使用して生成した。

いくつかの実施形態では、提供される技術（例えば、オリゴヌクレオチド及びその組成物）を、そのような動物モデルで評価する。いくつかの実施形態では、観察された量（例えば、血清中のｎｇ／ｍＬ）及び／又は相対（例えば、全タンパク質若しくは全Ａ１ＡＴタンパク質の％としての）で、所望の生成物（例えば、血清中の適切に折り畳まれた野生型Ａ１ＡＴタンパク質）のレベル、特性、及び／又は活性が増加し、及び／又は望ましくない生成物（例えば、血清中の変異体（例えば、Ｅ３４２Ｋ）Ａ１ＡＴタンパク質）のレベル、特性、及び／又は活性が減少する。

提供される技術により、様々な型の細胞、組織、器官、生物等（例えば、肝臓、腎臓、ＣＮＳ、神経細胞、星細胞、肝細胞等）中において、活性（例えば、アデノシン編集）がもたらされ得る。いくつかの実施形態では、編集を、免疫細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞）（いくつかの場合では、例えば２４又は９６時間にわたりサイトカインで予め刺激されている）中で確認した。いくつかの実施形態では、編集を、線維芽細胞株中で確認した。いくつかの実施形態では、編集を、エクスビボでＮＨＰ目（網膜）中にて確認した。様々な標的転写物中の標的アデノシンの編集を観察し、提供される技術が一般に適用可能であることを確認した。ある特定の標的転写物が、本明細書で説明されており、且つ例えば優先出願及び国際公開第２０２１／０７１８５８で説明されている。

オリゴヌクレオチド及び組成物を、本開示に従う多くの技術を利用して送達し得る。例えば、いくつかの実施形態では、これらを、トランスフェクションにより送達した。いくつかの実施形態では、これらを、裸の取込みにより送達した。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、送達を促進し得る部分を含む。例えば、いくつかの実施形態では、部分は、多くの場合は細胞表面上のポリペプチド（例えば、受容体）のリガンドである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、細胞、組織等の種類又は集団によって比較的高レベルで発現され、そのため送達に利用され得る。いくつかの実施形態では、リガンドは、ＡＳＧＰＲリガンドである。いくつかの実施形態では、リガンドは、ＧａｌＮＡｃ又はその誘導体であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２つ以上のリガンド部分を含み得、これらのそれぞれは、独立して、ポリペプチドのリガンドである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、リガンド部分の２つ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、部分は、場所又は環境の１つ又は複数の特徴（例えば、ｐＨ、酸化還元等）を標的とする。

いくつかの実施形態では、提供される技術により、安定性の増加、高レベルの編集等が提供され得る。いくつかの実施形態では、提供される技術により、最後の用量後の長期間（例えば、約又は少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５日、又はより多くの日数）にわたり、所望の編集活性が提供され得る。いくつかの実施形態では、所望の編集活性／編集のレベルは、最後の用量後の長期間（例えば、約又は少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５日、又はより多くの日数）にわたり維持され得る。

いくつかの実施形態では、提供される技術により、高レベルの選択性が提供され得る。いくつかの実施形態では、観察されるアデノシン編集の約又は少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．９％は、標的アデノシンで起こる。いくつかの実施形態では、観察されるコード領域中でのアデノシン編集の約又は少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、標的アデノシンで起こる。いくつかの実施形態では、観察される標的核酸（例えば、標的遺伝子の転写物）中でのアデノシン編集の約又は少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、標的アデノシンで起こる。いくつかの実施形態では、観察される標的核酸（例えば、標的遺伝子の転写物）のコード領域中でのアデノシン編集の約又は少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、標的アデノシンで起こる。選択性を評価するために、様々な技術（例えば、ＲＮＡ－Ｓｅｑ）が当業者に利用可能であり、ある特定のそのような技術は、本明細書で説明されているか、又は優先出願若しくは国際公開第２０２１／０７１８５８号（これらのそれぞれの全体は、独立して、参照により本明細書に組み込まれる）で説明されている。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている選択性のパーセンテージは、少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも約９６％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも約９７％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも約９８％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも約９９％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも約９９．５％である。いくつかの実施形態では、これは、少なくとも約９９．９％である。いくつかの実施形態では、これは、約１００％である。いくつかの実施形態では、オフターゲット編集は観察されない。いくつかの実施形態では、提供される技術により、インビボでの高い選択性が提供される。

いくつかの実施形態では、本開示は、多重編集を提供する。いくつかの実施形態では、複数の標的アデノシンが一緒に編集され、これらの１つ、又は複数、又はそれぞれは、独立して、個別に編集された場合と比較して同等のレベルで編集される。

提供される技術が提供し得る様々な利益及び利点を示す例として、様々な結果が、例えば本明細書の図面及び表中に示されている。

本明細書で実証される通り、本開示は、特に、効率的な編集を提供し得る様々な修飾（例えば、核酸塩基修飾、糖修飾、結合修飾等、並びにこれらの組み合わせ及びパターン）を含むオリゴヌクレオチドを提供する。

いくつかの実施形態では、編集部位及び／又はその近傍でのある特定の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖、２’－Ｆ修飾された糖等）の利用により、編集活性が提供される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’を含み、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１のそれぞれは、独立して、ヌクレオシドであり、Ｎ_１及びＮ_０は、本明細書で説明されている通りのヌクレオチド間結合に結合し、Ｎ_－１及びＮ_０は、本明細書で説明されている通りのヌクレオチド間結合に結合し、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１のそれぞれの糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１の糖は、２’修飾された糖（例えば、２’－Ｆ修飾された糖）であり、Ｎ_０及びＮ_－１のそれぞれの糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、そのようなオリゴヌクレオチドは、高い編集レベルを提供する。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは－Ｈではない）は、第２のサブドメイン又は編集領域の外側（例えば、第１のドメイン、第１のサブドメイン、及び／又は第３のサブドメイン中）で利用される。そのような修飾された糖は、これらのドメイン／サブドメイン中の様々な位置で利用され得、十分な耐容性を示し、且つ様々な場合で、オリゴヌクレオチドの特性及び／又は活性を改善し得る。

本明細書で実証される通り、提供される技術は、様々な先に報告された技術と比較して有意に短いオリゴヌクレオチドを使用して、効率的な編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、様々な長さ（例えば、２７、２８、２９、２０、３１、３２個、又はより多くのヌクレオシド）のオリゴヌクレオチドが、編集を提供し得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、標的核酸のものと十分に相補性のものであり、そのため、オリゴヌクレオチドは、適切な条件（例えば、インビボ又はインビトロでの編集条件）下で二重鎖を形成し得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、非標的核酸と比べて標的核酸と二重鎖を選択的に形成する。標的アデノシン編集を含む様々な用途には、標的核酸に対するある程度のレベルの相補性が好ましいか又は必要とされるが、完全な相補性は、一般には必要とされない。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている通りの１つ又は複数のミスマッチ、バルジ等が存在している。いくつかの実施形態では、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドの核酸塩基Ｎ_０は、標的アデノシンに対して相補的ではない。いくつかの実施形態では、特にＮ_０の付近か又はそれに隣接している場合には、Ｇの代わりに、ヒポキサンチンが利用される。いくつかの実施形態では、第１のドメイン、第１のサブドメイン、及び／又は第３のサブドメインは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４個、又はより多く）のミスマッチを含む。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、キラルに制御されたオリゴヌクレオチド組成物で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で例示される通り、キラルに制御されたオリゴヌクレオチド組成物により、様々な所望の特性及び／又は活性が提供される。いくつかの実施形態では、キラルに制御されたオリゴヌクレオチド組成物により、対応する立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物（例えば、同じ構成のオリゴヌクレオチオのものであるが、キラル結合リンでキラル制御されない）と比較して改善された特性及び／又は活性が提供される。

特に、本出願人は、様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドの組成物により標的編集が提供され得、且つ標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを、オリゴヌクレオチドの様々な位置（例えば、いくつの場合では、３’－末端から５、６、７、８、９個、又はより多くの位置）に配置し得ることを確認している。同様に確認されているのは、ＧａｌＮＡｃ（例えば、Ｍｏｄ００１又はＬ０２５中）の異なるバージョンが，送達及び／又は活性を提供するために利用され得るということである。当業者によって理解され、本明細書に記載され且つ確証される通り、編集の後、編集された核酸塩基は、Ｇの様々な機能を発揮し得る（及びいくつかの例では、編集は、ＡからＧと称され得る）。様々な実施形態では、天然のＲＮＡ糖は、提供されるオリゴヌクレオチドにおいて、及びいくつかの場合では、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドにおいて、利用され得る。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ又はＤＮＡヌクレオシドは、３’側のすぐ隣の位置（Ｎ_－１）で利用され、この核酸塩基としてヒポキサンチンを有する。いくつかの実施形態では、３’側のすぐ隣のＩ又はｄＩヌクレオシドは、Ｓｐの負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１のようなホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）を介して、その３’側のすぐ隣のヌクレオシドに結合している。特に、様々な数の負に荷電していないヌクレオチド間結合が、本開示に従って様々な部分で利用され得ることを確認した。いくつかの実施形態では、編集領域又は第２のサブドメインに加えて、相補的ではない塩基対（例えば、ゆらぎ及び／又はミスマッチ）が利用される。いくつかの実施形態では、相補的ではない塩基対（例えば、ゆらぎ及び／又はミスマッチ）の除去により編集効率を改善し得ることを確認した。いくつかの実施形態では、ある特定の核酸塩基が、改善された特性及び／又は活性を提供することを観察した。特に、いくつかの実施形態では、様々な修飾された核酸塩基（又は脱塩基ヌクレオシド）を含むオリゴヌクレオチドは、Ｎ_０で編集を提供し得ることを確認した。いくつかの実施形態では、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００８Ｕ等のある特定の塩基修飾を含むオリゴヌクレオチドは、参照組成物と比較した場合に編集活性を増大させることを観察した。いくつかの実施形態では、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００８Ｕ等のある特定の塩基修飾を含むオリゴヌクレオチドは、Ｎ_０で、参照組成物と比較した場合に編集活性を増大させることを観察した。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、核酸塩基を構成するヌクレオシドの間で脱塩基部分を含む。核酸塩基を構成するヌクレオシドの代わりに１つ又は複数の脱塩基単位を含む様々なオリゴヌクレオチドを評価し、編集活性と提供し得ることを確認した。いくつかの実施形態では、ある特定の位置の脱塩基単位は、他の位置と比べて高い活性を提供することを観察した。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ある特定の状況において、ＡＤＡＲ１－ｐ１１０、ＡＤＡＲ１－ｐ１５０、及びＡＤＡＲ２により異なる絶対的な及び／又は相対的な編集レベルを提供し得ることを観察した。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸中の同じ長さの配列と完全に相補的である。

提供される技術により、ＡＤＡＲ１及び／又はＡＤＡＲ２の存在下で、頑強な編集が提供され得る。提供される技術により、ＡＤＡＲ１－ｐ１１０及び／又はＡＤＡＲ１－ｐ１５０の存在下で、頑強な編集が提供され得る。

本開示の技術の様々な特性、活性、利点等の確認するデータは、優先出願でのものを含む様々な例及び図面で例として提供され、これらのそれぞれの全体は、独立して、参照により本明細書に組み込まれる 本開示に従って利用され得るある特定の有用な技術（例えば、構造要素、アッセイ、標的等）は、国際公開２０２１／０７１８５８号で説明されており、この全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

実施例２．オリゴヌクレオチド及び組成物を調製するための技術
提供される技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物（例えば、オリゴヌクレオチド組成物、医薬組成物等）等）を調製するための様々技術（例えば、ホスホラミダイト、核酸塩基、ヌクレオシド等）を、本開示に従って利用し得、例えば、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されている方法及び試薬が挙げられ、これらのそれぞれの方法及び試薬は、参照により本明細書書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物の調製のための有用な試薬を提供する。

いくつかの実施形態では、下記で説明するものを含む有用な化合物又はその塩。いくつかの実施形態では、優先出願及び国際公開第２０２１／０７１８５８号（これらのそれぞれの全体が、参照により本明細書に組み込まれる）で説明されている技術を利用して、化合物を調製した。

様々な追加の有用な化合物を調製するためのある特定の有用な技術を、例として下記で説明する。

３－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＷＶ－ＮＵ－０９６）及び３－（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＷＶ－ＮＵ－０９６Ａ）の合成

いくつかの実施形態では、本開示は、核酸塩基、糖、ヌクレオシド等を調製するための化合物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＮＨ（Ｒ’）_２又はその塩（式中、それぞれのＲ’は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、２つのＲ’は、それらが結合する窒素と合せて、任意選択的に置換された環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素に加えて０～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された単環式の飽和、部分的不飽和、又は芳香族の環である。いくつかの実施形態では、ＮＨ（Ｒ’）_２は、核酸塩基である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、ＮＨ（Ｒ’）又は核酸塩基は、所望のアミノ基で反応が選択的に起こるように適切に保護されている。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

（式中、ＬＧは、脱離基であり、それぞれのＲ^ＲＡは、独立して、１～６のヘテロ原子を有する置換されたＣ_６～１０アリール又はＣ_５～１０ヘテロアリールであり、少なくとも１つの置換基は、独立して、電子求引基である）の構造を有する。いくつかの実施形態では、それぞれの置換基は、独立して、電子求引基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＲＡは、置換されたアリールであり、置換基は、電子吸引基である。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ^ＲＡは、独立して、置換されたアリールであり、置換基は、電子吸引基である。いくつかの実施形態では、電子吸引基は、－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＲＡは、ｐ－クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ^ＲＡは、ｐ－クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、脱離基は、－Ｃｌである。当業者は、様々な電子吸引基及び脱離基を本開示に従って利用し得ることを理解する。いくつかの実施形態では、化合物は、

（式中、各可変要素は、独立して、本明細書で説明されている通りである）である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、本開示は、ＮＨ（Ｒ’）_２の構造を有する化合物、核酸塩基、及びアミン、又はこれらの塩から選択される化合物（例えば、

）と、

（例えば、

等）の構造を有する化合物又はその塩とを反応させて、

（例えば、

等）の構造を有する化合物又はその塩を得ることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、反応を、塩基性条件下（例えば、ＮａＨの存在下）で実施する。いくつかの実施形態では、好適な溶媒は、ＭｅＣＮである。いくつかの実施形態では、好適な温度は、０～６５℃である。いくつかの実施形態では、提供される方法は、

（例えば、

等）の構造を有する化合物又はその塩を、

（例えば、

等）の構造を有する化合物又はその塩に変換することを含む。いくつかの実施形態では、変換を、エステル加水分解条件下で実施する。いくつかの実施形態では、変換は、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ等のアルコール）中で、

の構造を有する化合物又はその塩と、塩基（例えば、ＮａＯＭｅ）とを接触させることを含む。いくつかの実施形態では、方法は、

（例えば、

等）の構造を有する化合物又はその塩の５’－ＯＨを保護して、

（例えば、

等）の構造を有する化合物又はその塩（式中、ＰＧＯは、保護された－ＯＨ基である）を得ることを含む。いくつかの実施形態では、ＤＭＴｒＯとしてのＰＧＯ。

ステップ１：ピリジン（１０００ｍＬ）中のピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｇ，８９２．１７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、Ａｃ_２Ｏ（５４６．４８ｇ，５．３５ｍｏｌ，５０１．３６ｍＬ，６当量）を添加した。この混合物を、３時間にわたり１２０℃で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、この残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ別し、ケーキを減圧下で乾燥させて、生成物を得た。１－アセチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｇ，６４８．８３ｍｍｏｌ，収率７２．７３％）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，３Ｈ）；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１），Ｒｆ＝０．７２。

ステップ２：清潔で乾燥した三つ口の３リットル丸底フラスコに、１－アセチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７ｇ，１１０．３０ｍｍｏｌ，１当量）を充填し、アルゴン雰囲気下で乾燥ＭｅＣＮ（１７００ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を、氷浴中を使用して０℃まで冷却した。この反応混合物に、ＮａＨ（６．６２ｇ，１６５．４５ｍｍｏｌ，純度６０％，１．５当量）を少量ずつ添加し、０℃で３０分にわたり撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ）－５－クロロ－２－（（（４－クロロベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ４－クロロベンゾエート（６５．８８ｇ，１５３．３２ｍｍｏｌ，１．３９当量）を少量ずつ添加し、この反応混合物を、０℃で３０分にわたり撹拌し、３時間にわたり６５℃で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．２４）は、反応体１が消費され、新しいスポットが形成されたことを示す。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、Ｗｈａｔｍａｎろ紙を使用して焼結漏斗に通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）で精製した。生成物を、５０％～８０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶出させ、次いで、固形物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で粉砕して、化合物ＷＶ－ＮＵ－０９６ｂ及び化合物ＷＶ－ＮＵ－０９６ｃの混合物（５０ｇ）を、黄色固形物として得た。

ステップ３：ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のＷＶ－ＮＵ－０９６ｂ及びＷＶ－ＮＵ－０９６ｃの混合物（４５ｇ，８９．０６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１２．０３ｇ，２２２．６５ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。この混合物を、２時間にわたり１５℃で撹拌した。この混合物に、ＮＨ４Ｃｌ １２．０３ｇを添加し、これを、３０分にわたり撹拌し、次いでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１、続いて酢酸エチル／メタノール＝５／１～８／１）により精製して、ＷＶ－ＮＵ－０９６ｄ（２０ｇ，８７．６４ｍｍｏｌ，収率９８．４１％）を、黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２２７．０。

ステップ４：ピリジン（２００ｍＬ）中のＷＶ－ＮＵ－０９６ｄ（２０．００ｇ，８７．６４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（３５．２６ｇ，１０４．０７ｍｍｏｌ，１．１９当量）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。この反応混合物を、水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル ４００ｍＬ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩水 ５００ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Titank Ｃ１８ Ｂｕｌｋ ２５０＊７０ｍｍ １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％，２０分）で精製して、ＷＶ－ＮＵ－０９６（３０ｇ，５５．２７ｍｍｏｌ，収率６３．０６％，純度９７．７５％）及びＷＶ－ＮＵ－０９６Ａ（５ｇ，９．２０ｍｍｏｌ，収率１０．５０％，純度９７．６１％）を、白色固形物として得た。ＷＶ－ＮＵ－０９６：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．１４－１０．９４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，６Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７７（ｍ，４Ｈ），６．６１－６．５２（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５２９．２，ＬＣＭＳ 純度：９７．７５％。ＷＶ－ＮＵ－０９６Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．２５－１１．０１（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，５Ｈ），６．９５－６．８４（ｍ，４Ｈ），６．５７－６．４４（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５２９．２，ＬＣＭＳ 純度：９７．６１％．

３－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＷＶ－ＮＵ－０９６）、及び３－（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＷＶ－ＮＵ－０９６Ａ）の合成

ステップ１：PYRIDINE（１０００ｍＬ）中のピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｇ，８９２．１７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、Ａｃ_２Ｏ（５４６．４８ｇ，５．３５ｍｏｌ，５０１．３６ｍＬ，６当量）を添加した。この混合物を、３時間にわたり１２０℃で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ別し、ケーキを減圧下で乾燥させて、生成物を得た。１－アセチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｇ，６４８．８３ｍｍｏｌ，収率７２．７３％）を、白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，３Ｈ）；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１），Ｒｆ＝０．７２．

ステップ２：清潔で乾燥した三つ口の３リットル丸底フラスコに、１－アセチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７ｇ，１１０．３０ｍｍｏｌ，１当量）を充填し、アルゴン雰囲気下で乾燥ＭｅＣＮ（１７００ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を、氷浴中を使用して０℃まで冷却した。この反応混合物に、ＮａＨ（６．６２ｇ，１６５．４５ｍｍｏｌ，純度６０％，１．５当量）を少量ずつ添加し、０℃で３０分にわたり撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ）－５－クロロ－２－（（（４－クロロベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ４－クロロベンゾエート（６５．８８ｇ，１５３．３２ｍｍｏｌ，１．３９当量）を少量ずつ添加し、この反応混合物を、０℃で３０分にわたり撹拌し、３時間にわたり６５℃で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．２４）は、反応体１が消費され、新しいスポットが形成されたことを示す。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、Whatmanろ紙を使用して焼結漏斗に通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）で精製した。生成物を、５０％～８０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶出させ、次いで、固形物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で粉砕して、化合物ＷＶ－ＮＵ－０９６ｂ及び化合物ＷＶ－ＮＵ－０９６ｃの混合物（５０ｇ）を、黄色固形物として得た。

ステップ３：ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のＷＶ－ＮＵ－０９６ｂ及びＷＶ－ＮＵ－０９６ｃの混合物（４５ｇ，８９．０６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１２．０３ｇ，２２２．６５ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。この混合物を、２時間にわたり１５℃で撹拌した。この混合物に、ＮＨ４Ｃｌ １２．０３ｇを添加し、これを、３０分にわたり撹拌し、次いでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１、続いて酢酸エチル／メタノール＝５／１）により精製して、ＷＶ－ＮＵ－０９６ｄ（２０ｇ，８７．６４ｍｍｏｌ，収率９８．４１％）を、黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２２７．０。

ステップ４：ピリジン（２００ｍＬ）中のＷＶ－ＮＵ－０９６ｄ（２０．００ｇ，８７．６４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（３５．２６ｇ，１０４．０７ｍｍｏｌ，１．１９当量）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。この反応混合物を、水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル ４００ｍＬ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩水 ５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Titank Ｃ１８ Ｂｕｌｋ ２５０＊７０ｍｍ １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％，２０分）で精製して、ＷＶ－ＮＵ－０９６（３０ｇ，５５．２７ｍｍｏｌ，収率６３．０６％，純度９７．７５％）及びＷＶ－ＮＵ－０９６Ａ（５ｇ，９．２０ｍｍｏｌ，収率１０．５０％，純度９７．６１％）を、白色固形物として得た。ＷＶ－ＮＵ－０９６：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．１４－１０．９４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，６Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７７（ｍ，４Ｈ），６．６１－６．５２（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５２９．２，ＬＣＭＳ 純度：９７．７５％。ＷＶ－ＮＵ－０９６Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．２５－１１．０１（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，５Ｈ），６．９５－６．８４（ｍ，４Ｈ），６．５７－６．４４（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５２９．２，ＬＣＭＳ 純度：９７．６１％．

１－（１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－フェニルウレア（ＷＶ－ＮＵ－１８７）の合成

ステップ１：ＡＣＮ（１０００ｍＬ）中の４－アミノ－１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９８ｇ，２１５．０４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、イソシアナトベンゼン（２９．９３ｇ，２５１．２６ｍｍｏｌ，２７．２１ｍＬ，１．１７当量）を添加した。この混合物を、６時間にわたり２０℃で撹拌した。この反応混合物をろ過し、固形物を得た。ろ液を、水１００ｍＬの添加によりクエンチした。この固形物を、ＡＣＮ（３００ｍＬ＊３）で洗浄した。１－（１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－フェニルウレア（９０ｇ，粗製物）を、白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：５７３．２

ステップ２：ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の１－（１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－フェニルウレア（９０ｇ，１５６．５６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ，３９１．４０ｍＬ，２．５当量）を添加した。この混合物を、３時間にわたり２０℃で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．１）は、出発物質が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，酢酸エチル／メタノール＝１／０～３／１）で精製して、１－（１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－フェニルウレア（５４ｇ，粗製物）を、白色固形物として得た。

ステップ３：ピリジン（５００ｍＬ）中の１－（１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－フェニルウレア（５３ｇ，１５３．０３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（７７．７８ｇ，２２９．５５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。この混合物を、５時間にわたり２０℃で撹拌した。この反応混合物、メタノール２００ｍＬの添加によりクエンチし、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、ＷＶ－ＮＵ－１８７（２６ｇ，３９．７９ｍｍｏｌ，収率７６．５６％，純度９９．２８％）を、黄色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１１．５７－１０．７９（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，９Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７９（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．５９－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：６４７．３；純度：９９．２８％。

１－（１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－（ナフタレン－２－イル）ウレア（ＷＶ－ＮＵ－１８８）の合成

ステップ１：２バッチ：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の４－アミノ－１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２５ｇ，１１０．０３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、イミダゾール（５９．９２ｇ，８８０．２２ｍｍｏｌ，８当量）及びＴＢＳＣｌ（６６．３３ｇ，４４０．１１ｍｍｏｌ，５３．９３ｍＬ，４当量）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり２０℃で撹拌した。この反応混合物を、水 ５００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（５００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４－アミノ－１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得るための残渣（１００ｇ，粗製物）を、無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：４５４．５、純度：９９．９３％

ステップ２：２バッチ：ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の４－アミノ－１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４６．５ｇ，１０２．０３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、１－イソシアナトナフタレン（１７．２６ｇ，１０２．０３ｍｍｏｌ，１４．６３ｍＬ，１当量）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり２０℃で撹拌した。この反応混合物を、水 ５００ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１－（１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－（ナフタレン－２－イル）ウレア（１２７ｇ）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．４６－７．９０（ｍ，４Ｈ），７．７１－７．４５（ｍ，４Ｈ），６．３６－６．１３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．６９（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．１７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１８Ｈ），０．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：６２２．９、純度：８５．７％

ステップ３：２バッチ：ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の１－（１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－（ナフタレン－２－イル）ウレア（６３．５ｇ，１０１．６１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ，２５４．０３ｍＬ，２．５当量）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２０℃で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この反応に、酢酸エチル ５００ｍｌを添加し、３０分にわたり２５℃で撹拌して固形物を沈殿させ、次いでこの固形物をろ別して、１－（１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－（ナフタレン－２－イル）ウレア（８０ｇ）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６５－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．３９（ｍ，４Ｈ），６．３６－６．１８（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：３９５．１、純度：９７．７４％。

ステップ４：２バッチ：ピリジン（４００ｍＬ）中の１－（１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－（ナフタレン－２－イル）ウレア（４０ｇ，１００．９１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（５１．２９ｇ，１５１．３６ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、水 ８００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（４００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層を、塩水 ４００ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１、５％ ＴＥＡ）により精製して、ＷＶ－ＮＵ－１８８（８２ｇ，１１７．３５ｍｍｏｌ，収率５８．５７％）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２２（ｍ，７Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．９Ｈｚ，４Ｈ），６．２５－６．１３（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：６９７．３；純度：９９．６６％。

Ｎ－（５－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）アセトアミド（ＷＶ－ＮＵ－１８９）の合成

ステップ１：ＢＳＡ（７３．１９ｇ，３５９．８０ｍｍｏｌ，８８．９４ｍＬ，３．１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＮ－（５－ヨード－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）アセトアミド（８０．９７ｇ，２９０．１６ｍｍｏｌ，２．５当量）の懸濁液を滴下した。１時間にわたる撹拌後、この反応体は、透明な溶液となった。次いで、ＤＩＰＥＡ（４６．５０ｇ，３５９．８０ｍｍｏｌ，６２．６７ｍＬ，３．１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，３－ジヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ジメチルシラン（４０ｇ，１１６．０６ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。別個のフラスコ中において、出発ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のトリフェニルアルサン（１４．２２ｇ，４６．４３ｍｍｏｌ，０．４当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．８２ｇ，８．１２ｍｍｏｌ，０．０７当量）を添加した。３０分後、この溶液を、最初のフラスコに緩やかに添加し、この混合物を、８０℃で１２時間にわたり撹拌した。この反応を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に再溶解させ、Ｈ_２Ｏ（２＊１００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）で精製して、Ｎ－（５－（（２Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，５－ジヒドロフラン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）アセトアミド（２５ｇ，５０．４３ｍｍｏｌ，収率４３．４５％）を、白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ^＝８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３９（ｍ，４Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔｔ，Ｊ＝３．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．２４（ｍ，４Ｈ），０．８６－０．９８（ｍ，１９Ｈ），０．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．０５ ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６Ｈ）．

ステップ２：Ｎ－（５－（（２Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，５－ジヒドロフラン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）アセトアミド（２３ｇ，４６．３９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のピリジン：ヒドロフルオリド（２３．６５ｇ，１６７．０２ｍｍｏｌ，２１．５０ｍＬ，純度７０％，３．６当量）の溶液を滴下した。この反応体を、１２時間にわたり２５℃で撹拌した。この懸濁液を、酢酸（３０ｍＬ）で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。Ｎ－（５－（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）アセトアミド（１２．４０ｇ，４６．４０ｍｍｏｌ，収率１００．００％）を、白色固形物として得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６８．３。

ステップ３：Ｎ－（５－（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）アセトアミド（１２．４ｇ，４６．４０ｍｍｏｌ，１当量）を、ＭｅＣＮ（６６ｍＬ）／ＡｃＯＨ（６６ｍＬ）（１：１ ｖ／ｖ）の混合物に溶解させ、この混合物を、－１５℃まで冷却し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２３．１１ｇ，１０９．０４ｍｍｏｌ，２．３５当量）を滴下した。この混合物を、２時間にわたり－１５℃で撹拌した。この混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１～５／１）で精製して、Ｎ－（５－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）アセトアミド（１１ｇ，４０．８５ｍｍｏｌ，収率８８．０５％）を、白色固形物として得た。

ステップ４：ピリジン（１００ｍＬ）中のＮ－（５－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）アセトアミド（９ｇ，３３．４３ｍｍｏｌ １当量）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（１１．３３ｇ，３３．４３ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。残渣を、Ｈ_２Ｏ ２００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ １５００ｍＬ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水 ３０ｍＬ（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１～５／１）で精製して、ＷＶ－ＮＵ－１８９（１５ｇ，２６．２４ｍｍｏｌ，収率７８．５１％）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ^＝７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，７Ｈ），７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．２１－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９５ ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５７０．３，ＬＣＭＳ 純度：９１．６１％．

３－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンＷＶ－ＮＵ－１９７）の合成。

ステップ１：ＢＳＡ（１８．３０ｇ，８９．９５ｍｍｏｌ，２２．２３ｍＬ，３．１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－ヨードピリジン－２（１Ｈ）－オン１６．０３ｇ，７２．５４ｍｍｏｌ，２．５当量）の懸濁液を滴下した １時間にわたる撹拌後、この反応体は、透明な溶液となった。次いで、ＤＩＥＡ（１１．６３ｇ，８９．９５ｍｍｏｌ，１５．６７ｍＬ，３．１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，３－ジヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ジメチルシラン（１０ｇ，２９．０２ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。別個のフラスコ中において、出発ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のトリフェニルアルサン（３．５５ｇ，１１．６１ｍｍｏｌ，０．４当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４５６．０１ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ，０．０７当量）を添加した。３０分後、この溶液を、最初のフラスコに緩やかに添加し、この混合物を、８０℃で１２時間にわたり撹拌した。この反応を、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に再溶解させ、Ｈ_２Ｏ（２＊１００ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）で精製して、３－（（２Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，５－ジヒドロフラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１２ｇ，２７．４１ｍｍｏｌ，収率９４．４８％）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ^１＝１２．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７８－０．９０（ｍ，１７Ｈ），０．１４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，６Ｈ），－０．０１ ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋＝４３８．７．

ステップ２：ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の３－（（２Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，５－ジヒドロフラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１２ｇ，２７．４１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ピリジンを添加し；ヒドロフルオリド（１１．８９ｇ，９５．９５ｍｍｏｌ，１０．８１ｍＬ，純度８０％，３．５当量）を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、この混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１２時間にわたり１５℃にて撹拌した。ろ液を真空中で濃縮して、粗３－（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５．７４ｇ，２７．４４ｍｍｏｌ，収率１００．００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋＝２１０．１及びＭ＋Ｎａ^＋＝２３２．１。

ステップ３：３－（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５．７４ｇ，２７．４４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を、ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）／ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）の混合物に溶解させ、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１３．６７ｇ，６４．４８ｍｍｏｌ，２．３５当量）を少量ずつ添加した。この混合物を、２時間にわたり１５℃で撹拌した。この混合物を、減圧下で蒸発乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１～５／１）で精製して、３－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３．１ｇ，１４．６８ｍｍｏｌ，収率５３．４９％）を、白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ^１＝７．７２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔｄ，Ｊ＝４．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－２．００ ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２１２．

ステップ４：ピリジン（３０ｍＬ）中の３－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３．１０ｇ，１４．６８ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（４．４８ｇ，１３．２１ｍｍｏｌ，０．９当量）を添加した。この混合物を、２時間にわたり１５℃で撹拌した。この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ ５０ｍＬで希釈し、ＥＡＯＡＣ １８０ｍＬ（６０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水１５ｍＬ（５ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～５：１）で精製して、ＷＶ－ＮＵ－１９７（５．２ｇ）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ^１＝１１．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．３５（ｍ，８Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），２．９９－３．１７（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５８ ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋：５１３．６；ＬＣＭＳ 純度 １００．０％．

Ｎ－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－６－ヒドロキシ－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］オキサゾール－２－イル）アセトアミド（ＷＶ－ＮＵ－１９４）の合成

ステップ１：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３，４，５－テトラヒドロキシペンタナール（８０ｇ，５３２．８７ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、ＫＨＣＯ_３（２．８０ｇ，２７．９７ｍｍｏｌ，５．２５ｅ－２当量）及びＮＨ_２ＣＮ（２６．８０ｇ，６３７．４９ｍｍｏｌ，２６．８０ｍＬ，１．２０当量）を添加し、１時間にわたり９０℃で撹拌した。室温までの冷却後、この混合物を、半分の量まで減圧下で蒸発させ、得られた溶液を、５℃で２０時間にわたり保存した。得られた沈殿物をろ過し、９６％ ａｑ．ＥｔＯＨ（６００ｍｌ）から再結晶させて、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］オキサゾール－６－オール（５０ｇ）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．３３－３．１９（ｍ，２Ｈ）．

ステップ２：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］オキサゾール－６－オール（２０ｇ，１１４．８４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、イミダゾール（４６．９１ｇ，６８９．０４ｍｍｏｌ，６当量）を添加し、次いでＴＢＳＣｌ（６０．５８ｇ，４０１．９４ｍｍｏｌ，４９．２５ｍＬ，３．５当量）を添加した。この混合物を、１０時間にわたり３０℃で撹拌した。２つのバッチの反応混合物を、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：メタノール＝０：１～５：１）で精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］オキサゾール－２－アミン（９１ｇ，１３５．５９ｍｍｏｌ，収率５５．１５％，純度６０％）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，１９Ｈ），０．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４０３．３、純度：７９．７８％。

ステップ３：ピリダベン（４００ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］オキサゾール－２－アミン（４０ｇ，９９．３４ｍｍｏｌ，１当量）の混合溶液に、Ａｃ_２Ｏ（７．１０ｇ，６９．５４ｍｍｏｌ，６．５１ｍＬ，０．７当量）を滴下した。この混合物を、１２時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１５：１）で精製して、Ｎ－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］オキサゾール－２－イル）アセトアミド（３３ｇ，７４．２１ｍｍｏｌ，収率７４．７０％）を、黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．９１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，４．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．９０－０．８８（ｍ，９Ｈ），０．８７－０．８５（ｍ，９Ｈ），０．１２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４５．４、純度：９２．６７％。

ステップ４：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮ－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］オキサゾール－２－イル）アセトアミド（３３ｇ，７４．２１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ，１１１．３１ｍＬ，１．５当量）を添加した。この混合物を、１時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８ ２０～３５ｕｍ １００Ａ １００ｇ；移動相：［水－ＭｅＯＨ］；Ｂ％：０％～０％＠３０ｍＬ／分）で精製し、精製後、ＬＣＭＳ（ＥＴ３５５９９－３４７－Ｐ２Ａ１）で確認して、Ｎ－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］オキサゾール－２－イル）アセトアミド（１１ｇ，５０．８８ｍｍｏｌ，収率６８．７５％）を、白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水）δ＝４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２１７．２、純度：９９．４１％。

ステップ５：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］オキサゾール－２－イル）アセトアミド（１０ｇ，４６．２６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、０℃で、ピリジン（７．３２ｇ，９２．５１ｍｍｏｌ，７．４７ｍＬ，２当量）及びＤＭＴｒＣｌ（９．４０ｇ，２７．７５ｍｍｏｌ，０．６当量）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２０℃で撹拌した。この反応混合物を、水 ２００ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８ ２０～３５ｕｍ １００Ａ １００ｇ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～６５％、２０分で精製して、ＷＶ－ＮＵ－１９４（５．１ｇ，９．８３ｍｍｏｌ，収率２１．２６％）を、白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：５１７、純度：１００％。

１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－３－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＷＶ－ＮＵ－２０３）の合成

ステップ１：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２０ｇ，８７．６４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＭｅＩ（３１．１０ｇ，２１９．１０ｍｍｏｌ，１３．６４ｍＬ，２．５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３６．３４ｇ，２６２．９３ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。この混合物を、２時間にわたり５５℃で撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して残渣を得、次いでＤＣＭ ２００ｍＬ＊２で抽出した。合わせた有機層を脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５ｇ）を、白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）２４３．２。

ステップ２：ピリジン（１５０ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５ｇ，６１．９３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（２３．０８ｇ，６８．１２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。この混合物を、１時間にわたり１５℃で撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル１５０ｍＬ＊２で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）で精製して、ＷＶ－ＮＵ－２０３（１３ｇ，２３．８７ｍｍｏｌ，収率３８．５５％）を、黄色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，４Ｈ），５．５６－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．３７－３．２５（ｍ，５Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：９２．７２％、（Ｍ－Ｈ^＋）：５４３．５９．

Ｎ－（９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（ＷＶ－ＮＵ－１３７）の合成

ステップ１：３時間後、ＢｎＯＨ（３９１．８４ｇ、３．６２ｍｏｌ）中のＮａ（９．９９ｇ、４３４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－８－ブロモ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（２５ｇ，７５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。この反応混合物を、０℃でのＨＣｌ（１Ｍ）８００ｍＬの添加によりクエンチし、次いで、ｐＨ約９になるまでＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～酢酸エチル：メタノール＝１０／１）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－８－（ベンジルオキシ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（３５ｇ，収率６４．６７％）を、黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３５８．２

ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－８－（ベンジルオキシ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（５０ｇ、１３９．９１ｍｍｏｌ）（ピリジン（２００ｍＬ＊３）とのロータリーエバポレーターによる共沸蒸留によって乾燥させた）に、ＨＭＤＳ（３３８．７２ｇ、２．１０ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり１５０℃で撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。さらに精製することなく、８－（ベンジルオキシ）－９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）－５－（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（７０．２ｇ、粗製物）を、黄色油状物として得た。

ステップ３：ピリジン（５００ｍＬ）中の８－（ベンジルオキシ）－９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）－５－（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（７０．２ｇ）の溶液に、ＢｚＣｌ（２９．５０ｇ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２０℃で撹拌した。ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を添加し、１０分後、ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）を添加し、３０分後、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊４）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、次いで酢酸エチル／メタノール＝１０：１）により精製して、Ｎ－（８－（ベンジルオキシ）－９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（３６ｇ、収率５５．７６％）を、黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４６２．２

ステップ４：ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のＮ－（８－（ベンジルオキシ）－９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（３６ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９ｇ、３９．０１ｍｍｏｌ、純度１０％）を添加した。この混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）中において３時間にわたり１５℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２８．９ｇ、粗製物）を、黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３７２．２。

ステップ５：ピリジン（３００ｍＬ）中のＮ－（９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２８．９ｇ、７７．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（２６．３７ｇ、７７．８２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。この反応混合物を、０℃での水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／４、５％ ＴＥＡ）により精製して、Ｎ－（９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（ＷＶ－ＮＵ－１３７）（３２ｇ、収率５７．７５％）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３８－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．００（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，７Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．３Ｈｚ，４Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：６７２．２．

Ｎ－（９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（メチルジフェニルシリル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドの合成

ｒｂｆ中の乾燥Ｎ－［９－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－８－オキソ－７Ｈ－プリン－６－イル］ベンズアミド（４．０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。この透明な溶液に、トリエチルアミン（５．５９ｍＬ、４０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。［（３Ｓ，３ａＳ）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－３－イル］メチル－メチル－ジフェニル－シラン（ＴＨＦ中の０．９６Ｍ溶液、１１．１６ｍＬ、１０．６９ｍｍｏｌ）を、滴下した。この反応溶液を、２時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣにより、この反応が完了したことが示された。無水ＭｇＳＯ４（７０８ｍｇ）を添加した。１分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物を、勾配としてヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１．５％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（メチルジフェニルシリル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドを、白色泡状物（４．４５ｇ、収率７４．０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，７Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６９（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄｔ，Ｊ＝８．９，６．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ），３．４９（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．６，１０．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．２，８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４８．４０；ＭＳ（ＥＳＩ），１０１３．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

Ｎ－（９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドの合成

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の乾燥Ｎ－［９－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－８－オキソ－７Ｈ－プリン－６－イル］ベンズアミド（３．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．９Ｍ、８．９１ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を、滴下した。得られたの灰白色スラリーを、２時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（８０ｕＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ４（１．０７ｇ）を添加した。この混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を、灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は２．５％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（２．９７９ｇ、収率６９．９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７２（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．７，６．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｑ，Ｊ＝９．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．７，１０．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４９．８５；ＭＳ（ＥＳＩ），９５５．３７［Ｍ－Ｈ］^－．

Ｎ－（９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル－２－フェノキシアセトアミド（ＷＶ－ＮＵ－１９５）の合成

ステップ１：３バッチ：ジオキサン（４００ｍＬ）及びＡｃＯＮａ（０．５Ｍ，４８０ｍＬ，２．０１当量）緩衝液（ｐＨ４．７）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（３０ｇ，１１９．４１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、撹拌しつつ、ジオキサン（５００ｍＬ）中のＢｒ_２（２２．９０ｇ，１４３．２９ｍｍｏｌ，７．３９ｍＬ，１．２当量）の溶液を滴下した。この混合物を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。仕上げのために、３つのバッチを組み合わせた。この混合物に、赤色が消えるまで、濃Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５を添加した。この混合物を、０．５Ｍ ＮａＯＨで、ｐＨ７．０に中和した。残渣を蒸発させて、白色固形物が沈殿した。この固形物をろ別し、冷１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－８－ブロモ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（１００ｇ，３０２．９０ｍｍｏｌ，収率８４．５６％）を、黄色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２２－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，７．８，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，６．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３０．１．

ステップ２：ピリジン（１５００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－８－ブロモ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（５５ｇ，１６６．６０ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２４．８７ｇ，３０３．２１ｍｍｏｌ，１．８２当量）及び（２－フェノキシアセチル）２－フェノキシアセテート（２６７．０８ｇ，９３２．９４ｍｍｏｌ，５．６当量）を添加した。この混合物を、２時間にわたり８０℃で撹拌した。この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ １００ｍＬの添加によりクエンチし、この混合物を、１０分わたり室温で放置した。この混合物を蒸発させ、次いで、ＤＣＭ １０００ｍＬ及び飽和 ＮａＨＣＯ_３ １０００ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，石油エーテル／（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）＝１／０～０／１）で精製し、次いで、カラム上にいくらかの固形物が析出し、このカラムを、ＤＣＭ ２Ｌで洗浄し、濃縮して、粗製物を得た。この粗生成物を、メタノール １０００ｍＬで粉砕した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（８－オキソ－６－（２－フェノキシアセトアミド）－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（２－フェノキシアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－フェノキシアセテート（６０ｇ，６７．２０ｍｍｏｌ，収率４０．３４％，純度７５％）を、褐色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：６６８．２。

ステップ３：２バッチ：ＴＥＡ（２７０ｍＬ）、ピリジン（２７０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（８１０ｍＬ）の混合溶媒中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（８－オキソ－６－（２－フェノキシアセトアミド）－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（２－フェノキシアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－フェノキシアセテート（２７ｇ，４０．３２ｍｍｏｌ，１当量）の溶液。この混合物を、１．５時間にわたり１５℃で撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。２つのバッチの粗製物を組み合わせ、メタノール５００ｍＬからの再結晶により精製して、Ｎ－（９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）－２－フェノキシアセトアミド（１８ｇ，４４．８５ｍｍｏｌ，収率５５．６１％）を、褐色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：４００．１。

ステップ４：ピリジン（３００ｍＬ）中のＮ－（９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）－２－フェノキシアセトアミド（１６ｇ，３９．８６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（１８．９１ｇ，５５．８１ｍｍｏｌ，１．４当量）を添加した。この混合物を、１０時間にわたり１５℃で撹拌した。この反応混合物を、水 ５０ｍＬの添加によりクエンチし、次いで飽和 ＮａＨＣＯ_３ ５００ｍＬで希釈し、酢酸エチル１５００ｍＬ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩水 ５００ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、５％ ＴＦＡ）により精製して、ＷＶ－ＮＵ－１９５（２０ｇ，２７．６３ｍｍｏｌ，収率６９．３０％，純度９７．２１％）を、白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，７Ｈ），７．０６－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１４．１Ｈｚ，４Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ）^－：７０２．３；純度：９７．２１％。

Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドの合成

ステップ１：ＢｎＯＨ（１０００ｍＬ）中のＮａ（２１ｇ、９１３．４５ｍｍｏｌ、２１．６５ｍＬ、８．４３当量）の溶液に、３時間後、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－８－ブロモ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（３７．５ｇ、１０８．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。この混合物を、１Ｎ 冷ＨＣｌ（２５００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で抽出した。水相に、ｐＨ＞８になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を添加し、白色ケーキを分離して取り出し、ろ過し、濃縮して、粗製物を得た。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－８－（ベンジルオキシ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（８０ｇ、粗製物）を、白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：３７４．４．

ステップ２：ＨＭＤＳ（４００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－アミノ－８－（ベンジルオキシ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（３９．０ｇ、１０４．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液。この混合物を、１２時間にわたり１３０℃で撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。Ｎ－（８－（ベンジルオキシ）－９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（トリメチルシリル）オキシ）－５－（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（６１．６２ｇ、粗製物）を、褐色固体として得た。

ステップ３：ピリジン（４６０ｍＬ）中のＮ－（８－（ベンジルオキシ）－９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（トリメチルシリル）オキシ）－５－（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（４６．０ｇ、７７．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化ベンゾイル（２１．９２ｇ、１５５．９６ｍｍｏｌ、１８．１２ｍＬ、２．０当量）を添加した。この混合物を、１時間にわたり２０℃で撹拌した。この反応混合物に、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１）５００ｍＬを添加し、１０分にわたり１５℃で撹拌した。次いで、この混合物に、ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、１５℃で１０分にわたり撹拌した。次いで、この混合物を、Ｈ_２Ｏ ２００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ８００ｍＬ（２００ｍＬ＊４）で抽出した。この混合物に、塩水 ２００ｍＬを添加し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。次いで、この混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ－（８－（ベンジルオキシ）－９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（３３．９９ｇ、７１．１９ｍｍｏｌ、収率９１．２９％）を、黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：４７８．４．

ステップ４：ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ－（８－（ベンジルオキシ）－９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（３５．１ｇ、７３．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下で、Ｐｄ／Ｃ（７．０ｇ、純度１０％）を添加した。この混合物を、１時間にわたり２０℃で撹拌した。この反応体をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を精製せず、Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１９．６ｇ、５０．６０ｍｍｏｌ、収率６８．８３％）を、褐色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：３８８．２．

ステップ５：ピリジン（１５０ｍＬ）中のＮ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１４．８ｇ、３８．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（１５．５４ｇ、４５．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２０℃で撹拌した。この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ １０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、塩水 １００ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）により精製した。Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１３．２ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、収率５０．０９％）を、褐色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：６９０．５．

ステップ６：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１０．２０ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、イミダゾール（３．０２ｇ、４４．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＴＢＳＣｌ（２．０１ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、０．９当量）を添加した。一部の実施形態において、Ｒ４ｓは－Ｈである。この混合物を、１０時間にわたり１５℃で撹拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製した。Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（３．８２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率３２．１３％）を、黄色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．５１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ，４Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），－０．０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ^＋）：８０２．３．

Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドの合成

ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の乾燥Ｎ－［９－［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－８－オキソ－７Ｈ－プリン－６－イル］ベンズアミド（３．５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．９Ｍ、８．７１ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を、滴下した。得られた濁った溶液を、３．５時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（７８ｕＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（１．０５ｇ）を添加した。この混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を、灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、２．５％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（３．５１２ｇ、収率７４．２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７２（ｍ，４Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｄｑ，Ｊ＝１１．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｑｄ，Ｊ＝９．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），－０．０９（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５２．１２；ＭＳ（ＥＳＩ），１０８６．１３［Ｍ－Ｈ］^－．

（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－１－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホールの合成

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の乾燥［（２Ｒ，３Ｒ）－３－［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］テトラヒドロフラン－２－イル］メタノール（１０．０ｇ，２３．７８ｍｍｏｌ）の白色スラリーに、トリエチルアミン（１７．９ｍＬ，１２８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．９Ｍ、４７．５６ｍＬ、４２．８１ｍｍｏｌ）を、滴下した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。この白色スラリーを、３．５時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（４２８ｕＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（５．７ｇ）を添加した。この混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、５％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（１３．０８ｇ、収率７８．２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｔ，Ｊ＝６．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｑ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｑｄ，Ｊ＝１０．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．９，７．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｑｄ，Ｊ＝７．７，６．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．０，５．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｑ，Ｊ＝１１．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５２．１１；ＭＳ（ＥＳＩ），７０４．８７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（ＷＶ－ＮＵ－１７５）の合成

ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）オキシラン（３４．３０ｇ，１５９．３９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＮａＨ（１．２７ｇ，３１．８８ｍｍｏｌ，純度６０％，０．２当量）を添加し、この混合物を２時間にわたり２０℃で撹拌し、次いで（２Ｓ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］オキシラン（６０ｇ，１５９．３９ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。この混合物を、４時間にわたり１１５℃で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．０５）は、化合物２が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。その後、この溶液を、２０℃まで冷却し、飽和塩水１０００ｍＬとＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）との間で分配した。有機相を分離し、飽和塩水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、５％ ＴＥＡ）により精製した。ＷＶ－ＮＵ－１７５（１４．９ｇ，２４．４５ｍｍｏｌ，収率１５．３４％，純度９７．０９４％）を、黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．９０－３．０３（ｍ，２Ｈ）３．５４－３．６３（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，６Ｈ）４．０２（ｓ，１Ｈ）４．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．８２，３．０６Ｈｚ，１Ｈ）５．３１（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，１．７５Ｈｚ，４Ｈ）７．１９－７．３６（ｍ，８Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）７．４８－７．５５（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．９６－８．０５（ｍ，２Ｈ）１１．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：５９０．３；純度：９８．７２％。

（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（ＷＶ－ＮＵ－１７６）

ステップ１：ピリジン（１７５０ｍＬ）中の［（２Ｓ）－オキシラン－２－イル］メタノール［（２Ｓ）－オキシラン－２－イル］メタノール（３５．７ｇ，４８１．９２ｍｍｏｌ，３１．８８ｍＬ，１当量）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（１７９．６２ｇ，５３０．１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。この混合物を、１０時間にわたり１５℃で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．７０）は、反応体１が完全に消費され、３つの新たなスポットが形成されたことを示した。数滴のメタノール３０ｍｌを添加して、未反応のＤＭＴｒＣｌを加水分解し、この混合物を、１０分にわたり撹拌した。生成物を、Ｈ_２Ｏ（８０００ｍｌ）で洗浄し、ＥＡＯＡＣ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＣｌ（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１，５％ ＴＥＡ）により精製して、（Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）オキシラン（２４０ｇ，６３７．５５ｍｍｏｌ，収率６６．１５％）を、黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．１９（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｑｄ，Ｊ＝５．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９４（ｍ，２Ｈ）．

ステップ２：ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）オキシラン（１４．２９ｇ，６６．４１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１８．３６ｇ，１３２．８２ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。この混合物を、２時間にわたり８５℃で撹拌し、（２Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］オキシラン（２５ｇ，６６．４１ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり８５℃で撹拌した。この混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、３／１）にょり溶出されるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＷＶ－ＮＵ－１７６（２４ｇ，４０．５６ｍｍｏｌ，収率１１．７５％）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９４（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２０－７．２９（ｍ，７Ｈ），７．１２－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．１１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９ ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ^＋）：５９０．２；ＬＣＭＳ 純度 ９９．５６％．

（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－ヒドロキシプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリミジン－２－イル）ベンズアミド（ＷＶ－ＮＵ－１９９）の合成

ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の化合物Ｎ－（４－オキソ－１，４－ジヒドロピリミジン－２－イル）ベンズアミド（５７．１７ｇ，２６５．６４ｍｍｏｌ，２当量）の溶液に、８５℃で、Ｋ_２ＣＯ_３（９．１８ｇ，６６．４１ｍｍｏｌ，０．５当量）を滴下し、この混合物を、３０分にわたりこの温度で撹拌し、次いで、８５℃で、（Ｓ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）オキシラン（５０ｇ，１３２．８２ｍｍｏｌ，１当量）を滴下した。得られた混合物を、４８時間にわたり８５℃で撹拌した。この反応混合物を、１５℃での水１５０ｍＬの添加によりクエンチし、酢酸エチル１０００ｍＬ（５００ｍＬ＊２）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１で精製して、ＷＶ－ＮＵ－１９９（１４．２３ｇ，２４．０５ｍｍｏｌ，収率１８．１１％）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．４０－１３．０８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，９Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，７Ｈ），３．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５９２．２４、純度：９４．７６％。

（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－ヒドロキシプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリミジン－２－イル）ベンズアミド（ＷＶ－ＮＵ－２００）の合成

ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中のＮ－（４－オキソ－１，４－ジヒドロピリミジン－２－イル）ベンズアミド（３４．３０ｇ，１５９．３９ｍｍｏｌ，２当量）の溶液に、８５℃で、Ｋ_２ＣＯ_３（５．５１ｇ，３９．８５ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加し、この混合物を、３０分にわたりこの温度で撹拌し、次いで、８５℃で、（Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）オキシラン（３０．００ｇ，７９．６９ｍｍｏｌ，１当量）を滴下した。得られた混合物を、４８時間にわたり８５℃で撹拌した。この反応混合物を、１５℃での水５０ｍＬの添加によりクエンチし、酢酸エチル２００ｍＬ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製して、ＷＶ－ＮＵ－２００（７．９５ｇ，１３．４４ｍｍｏｌ，収率１６．８６％）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，９Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，７Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５９２．２４、純度：９３．７５％。

（Ｓ）－１－（３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－ヒドロキシプロピル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＷＶ－ＮＵ－１８０）の合成

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５－メチル－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（１６．７５ｇ，１３２．８２ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、８５℃でＫ_２ＣＯ_３（７．３４ｇ，５３．１３ｍｍｏｌ，０．４当量）を添加し、次いで（Ｓ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）オキシラン（５０ｇ，１３２．８２ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。この混合物を、２４時間にわたり８５℃で撹拌した。この混合物を、Ｈ_２Ｏ ５００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ５００ｍＬ＊３で抽出した。有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルカラムを、石油エーテル（５％ Ｅｔ_３Ｎ）６００ｍＬ及び石油エーテル６００ｍＬで洗浄した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して、ＷＶ－ＮＵ－１８０（１３．８ｇ，２６．３３ｍｍｏｌ，収率１９．８３％，純度９５．９％）を、黄色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２０（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．１３（ｍ，１０Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ^＋）：５０１．１，ＬＣＭＳ 純度：９５．９％．

（Ｒ）－１－（３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－ヒドロキシプロピル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＷＶ－ＮＵ－２０５）の合成

２バッチ：ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）オキシラン（６０ｇ，１５９．３９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、３０分にわたり８５℃で、Ｋ_２ＣＯ_３（１１．０１ｇ，７９．６９ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加し、次いで５－メチル－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（２０．１０ｇ，１５９．３９ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり８５℃で撹拌した。この反応混合物を、１５℃での水 ５００ｍＬの添加によりクエンチし、酢酸エチル ２０００ｍＬ（１０００ｍＬ＊２）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）で精製して、ＷＶ－ＮＵ－２０５（１０ｇ，１９．９０ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２１（ｍ，９Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．７Ｈｚ，４Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．４，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５０２．５６、純度：９６．９７％。

（Ｓ）－Ｎ－（９－（３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－ヒドロキシプロピル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド（ＷＶ－ＮＵ－１７７）の合成

３バッチ：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（６－オキソ－１，９－ジヒドロプリン－２－イル）プロパンアミド（１１．７５ｇ，５３．１３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、３０分にわたり８５℃でＫ_２ＣＯ_３（３．６７ｇ，２６．５６ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加し、次いで（Ｓ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）オキシラン（２０ｇ，５３．１３ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり８５℃で撹拌した。３つの反応体を、仕上げのために組み合わせた。この反応混合物を、水 ５００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝０：１～３０：１）で精製した。粗製物 ２２ｇの混合物を、分取ＨＰＬＣカラム（Phenomenex Titank Ｃ１８ Ｂｕｌｋ ２５０＊１００ｍｍ １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～６５％，２０分）で精製して、化合物ＷＶ－ＮＵ－１７７（８．１ｇ，１３．５５ｍｍｏｌ，収率３６．８２％）を、淡黄色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．０３（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，７Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，４Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５９７．２６，ＬＣＭＳ 純度：９７．８２％．

（（Ｒ）－Ｎ－（９－（３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－ヒドロキシプロピル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド（ＷＶ－ＮＵ－１７８）の合成

５バッチ：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）オキシラン（１４ｇ，３７．１９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０６ｇ，１４．８８ｍｍｏｌ，０．４当量）及び２－メチル－Ｎ－（６－オキソ－１，９－ジヒドロプリン－２－イル）プロパンアミド（８．２３ｇ，３７．１９ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり８５℃で撹拌した。この反応混合物を、１５℃での水 ５００ｍＬの添加によりクエンチし、酢酸エチル １０００ｍＬ（５００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Titank Ｃ１８ Ｂｕｌｋ ２５０＊１００ｍｍ １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７０％，２０分）で精製して、化合物ＷＶ－ＮＵ－１７８（８ｇ，１３．３９ｍｍｏｌ，収率３２．０１％）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，６Ｈ），７．２２－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．１６－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．３０ ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｍ－Ｈ^＋：５９６．６；ＬＣＭＳ 純度 ９９．４８％．

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル アセテート（ＷＶ－ＮＵ－２０７）の合成。

ステップ１：ピリジン（４６０ｍＬ）中の４－アミノ－１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９６ｇ，３９４．７１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、Ｎ_２中で０℃にて、クロロ－［クロロ（ジイソプロピル）シリル］オキシ－ジイソプロピル－シラン（１３６．９５ｇ，４３４．１８ｍｍｏｌ，１３８．９０ｍＬ，１．１当量）を滴下した。２時間後、この混合物を、１０時間にわたり０～２０℃で撹拌した。この反応混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）で精製して、４－アミノ－１－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１７０ｇ，３５０．００ｍｍｏｌ，収率８８．６７％）を、白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４８６．３．

ステップ２：ピリジン（１７００ｍＬ）中の４－アミノ－１－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１７０ｇ，３５０．００ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（８５．５２ｇ，６９９．９９ｍｍｏｌ，２当量）及びＡｃ_２Ｏ（１４２．９２ｇ，１．４０ｍｏｌ，１３１．１２ｍＬ，４当量）を添加した。この混合物を、１０時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、水 １０００ｍＬで希釈し、次いで分離し、有機相を採取した。まとめた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）－８－（４－アセトアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル アセテート（１９９ｇ，粗製物）を、黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５７０．４．

ステップ３：３バッチ：ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）－８－（４－アセトアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル アセテート（６６．３ｇ，１１６．３６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ，１７４．５４ｍＬ，１．５当量）及びＡｃＯＨ（６．９９ｇ，１１６．３６ｍｍｏｌ，６．６６ｍＬ，１当量）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２０℃で撹拌した。この反応混合物を、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝２０：１～１：１）で精製した。減圧下での濃縮後、酢酸エチル １Ｌを、１０分にわたり撹拌し、ろ過して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル アセテート（６４ｇ，１９５．５５ｍｍｏｌ，収率６４．００％）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３２８．２；純度：７３．５９％。

ステップ４：２バッチ：ピリジン（５００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル アセテート（２６ｇ，７９．４４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（２６．９２ｇ，７９．４４ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。この混合物を、２０時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝２０：１～１：１、５％ ＴＥＡ）で精製して、ＷＶ－ＮＵ－２０７（４６．５ｇ，７３．８５ｍｍｏｌ，収率４６．５０％）を、黄色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，８Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：６２８．２；純度：９６．４９％。

Ｎ－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）アセトアミド（ＷＶ－ＮＵ－０８８）の合成

ステップ１：ＭｅＣＮ（１４０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－２－アセトキシ－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル ベンゾエート（２７．５ｇ，５４．４９ｍｍｏｌ，１当量）及びＮ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリミジン－４－イル）アセトアミド（８．７６ｇ，５７．２２ｍｍｏｌ，１．０５当量）の溶液に、ＢＳＡ（２３．２８ｇ，１１４．４４ｍｍｏｌ，２８．２９ｍＬ，２．１当量）を添加し、この混合物を、６０℃で３０分にわたり撹拌した。ＴＭＳＯＴｆ（１９．３８ｇ，８７．１９ｍｍｏｌ，１５．７６ｍＬ，１．６当量）を滴下し、６０℃でさらに２時間にわたり撹拌し続けた。この混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬで希釈し、撹拌しつつ冷 ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液 ２００ｍＬ中に注ぎ、この混合物を、ＤＣＭ（５００ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－アセトアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル ベンゾエート（３０ｇ，粗製物）を、黄色固形物として得た。この混合物を、さらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：５９８．３。

ステップ２：ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－アセトアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル ベンゾエート（３０ｇ，５０．１９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ，７５．２８ｍＬ，１．５当量）を添加した。この混合物を、１時間にわたり０℃で撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１，Ｒ_ｆ＝０．２５）は、１つの主要なスポットを示した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ ６００ｍＬに溶解させた。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ＊２）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１：２）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－アセトアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル ベンゾエート（１２ｇ，３３．４０ｍｍｏｌ，収率６６．５４％）を、黄色固形物として得た。

ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－アセトアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル ベンゾエート（１１ｇ，３０．６１ｍｍｏｌ，１当量）、ＤＭＴＣｌ（１５．５６ｇ，４５．９２ｍｍｏｌ，１．５当量）、ＤＭＡＰ（３７３．９８ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ，０．１当量）の混合物を、無水ピリジン ２０ｍＬと共に、２回共蒸発させた。この混合物を、無水ピリジン（８０ｍＬ）に溶解させ、１６時間にわたり８０℃にてアルゴン下で撹拌した。この混合物を濃縮して、粗製物を得た。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１，３／１，５％ ＴＥＡ）で精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－アセトアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）テトラヒドロフラン－３－イル ベンゾエート（１８．５ｇ，粗製物）を、白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ^＋）：６６０．２。

ステップ４：ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ），ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１．４１ｇ，３３．５５ｍｍｏｌ，１．２当量）の混合物中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－アセトアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）テトラヒドロフラン－３－イル ベンゾエート（１８．５ｇ，２７．９６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、０℃で、水（５００ｍＬ）を添加し、次いで減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_{４で脱水し、}ろ過し、減圧下で濃縮して、４－アミノ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１４．４ｇ，粗製物）を、黄色固形物として得た。

ステップ５：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－アミノ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１４．４ｇ，２７．９３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、Ａｃ_２Ｏ（３．１４ｇ，３０．７２ｍｍｏｌ，２．８８ｍＬ，１．１当量）を添加し、この混合物を、１２時間にわたり２０℃で撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊２）で抽出し、有機物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を得た。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル＝２０／１，１／１，酢酸エチル：メタノール＝２０：１，５％ ＴＥＡ）により精製して、化合物ＷＶ－ＮＵ－０８８（８．３ｇ，１４．４５ｍｍｏｌ，収率５１．７３％，純度９７．０７％）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，８Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，４Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ 純度：９７．０７［Ｍ－Ｈ；５５６．２（Ｍ－Ｈ）^－．

１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オンの合成

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の乾燥３－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－１Ｈ－イミダゾール－２－オン（４．０ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．９９ｍＬ，３５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃まで冷却し、（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．９０Ｍ，１３．２７ｍＬ，１１．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られたスラリーを、２．５時間にわたり０℃で撹拌し、次いで１．５時間にわたり室温で撹拌した。この反応を、水（７２μＬ）でクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（９６０ｍｇ）を添加した。この混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてＥｔＯＡｃ中の０～１００％ ＭｅＣＮ（各移動相は２．５％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を、白色泡状物（２．３８９ｇ，収率３８．２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｑ，Ｊ＝８．８，３．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．５８（ｄｑ，Ｊ＝１１．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｑｄ，Ｊ＝１０．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｈ，Ｊ＝１２．６，４．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０５（ｍ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５２．３６；ＭＳ（ＥＳＩ），７８４．７７［Ｍ－Ｈ］^－．

Ｎ－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミドの合成

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の乾燥Ｎ－［１－［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－２－オキソ－ピリミジン－４－イル］ベンズアミド（１０．０ｇ，１３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９．８５ｍＬ，７０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．９０Ｍ，２６．１８ｍＬ，２３．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られたスラリーを、２．５時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（２３４ｕＬ）でクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（３．１２ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～７０％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は５％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を、灰白色泡状物（９．９５ｇ，収率７２．６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５７（ｂｓ，２Ｈ），７．９９－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｑｄ，Ｊ＝９．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），－０．０３（ｓ，３Ｈ），－０．１２（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５５．４９；ＭＳ（ＥＳＩ），１０４５．６７［Ｍ－Ｈ］^－．

１－（１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（メチルジフェニルシリル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－フェニルウレアの合成

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の乾燥１－［１－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－２－オキソ－ピリミジン－４－イル］－３－フェニル－ウレア（１０．０ｇ，１５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１．６ｍＬ，８３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。［（３Ｓ，３ａＳ）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－３－イル］メチル－メチル－ジフェニル－シラン（ＴＨＦ中の０．９５７４Ｍ，２８．９８ｍＬ，２７．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られたの灰白色スラリーを、３．５時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を、水（２７７ｕＬ）でクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（３．７ｇ）を添加した。この混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は２．５％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を、灰白色泡状物（９．１８ｇ，収率６０．３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．３８（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３０（ｍ，９Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．５２（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．１，１０．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｑｄ，Ｊ＝１０．６，２．９Ｈｚ，３Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｈ，Ｊ＝１２．７，４．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝１５．８，７．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５３．２２；ＭＳ（ＥＳＩ），９８６．９１［Ｍ－Ｈ］^－．

１－（１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（メチルジフェニルシリル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－（ナフタレン－２－イル）ウレアの合成

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の乾燥１－［１－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－２－オキソ－ピリミジン－４－イル］－３－（２－ナフチル）ウレア（１５．０ｇ，２１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１６．１６ｍＬ，１１５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。［（３Ｓ，３ａＳ）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－３－イル］メチル－メチル－ジフェニル－シラン（ＴＨＦ中の０．９５７４Ｍ，４０．３６ｍＬ，３８．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた灰白色スラリーを、３．５時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を、水（３８６ｕＬ）でクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（５．１５ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の１０～６０％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、５％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を灰白色泡状物（１５．９１ｇ，収率７１．４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．５６（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，５Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，８Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，８Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，４Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．８，１０．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｑｄ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｑ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １４６．０５；ＭＳ（ＥＳＩ），１０３６．８５［Ｍ－Ｈ］^－．

Ｎ－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（メチルジフェニルシリル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）アセトアミドの合成

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の乾燥Ｎ－［１－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－２－オキソ－ピリミジン－４－イル］アセトアミド（４．０ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．４ｍＬ，３８．７４ｍｍｏｌ）を添加した。［（３Ｓ，３ａＳ）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－３－イル］メチル－メチル－ジフェニル－シラン（ＴＨＦ中の０．９５７４Ｍ，１３．４９ｍＬ，１２．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応スラリーを、３時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（１２９μＬ）でクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（１．７２ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～７０％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、２．５％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を、白色泡状物（４．４ｇ，収率６８．４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），７．２１（ｐ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，４Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．９，１０．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｐ，Ｊ＝１２．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｐ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５８．３３；ＭＳ（ＥＳＩ），８９５．６５［Ｍ－Ｈ］^－．

Ｎ－（９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）－２－フェノキシアセトアミドの合成

ＴＨＦ（３７．５ｍＬ）中の乾燥Ｎ－［９－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－８－オキソ－７Ｈ－プリン－６－イル］－２－フェノキシ－アセトアミド（７．５ｇ，１０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．７１ｍＬ，２６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、水浴中に設置した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．９０Ｍ，２１．３１ｍＬ，１９．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。水浴を取り外した。灰白色スラリーを、３時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を、水（１５３μＬ）でクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（２．０４ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の３０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（８．３５ｇ，収率７９．４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，４Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｈ，Ｊ＝６．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６３（ｓ，３Ｈ），３．７５６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．８，１１．７，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔｔ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｑ，Ｊ＝１２．６，６．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，９．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝１０．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｐ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４９．９４；ＭＳ（ＥＳＩ），９８５．６８［Ｍ－Ｈ］^－．

３－（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成

ＴＨＦ（２２．５ｍＬ）中の乾燥３－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（３．０ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．９７ｍＬ，１４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．９０Ｍ，１１．３１ｍＬ，１０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。この濁った反応溶液を、１時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（８１ｕＬ）でクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（１．０８ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の５０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を、白色泡状物（３．４８ｇ，収率７５．６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，３．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６７（ｓ，３Ｈ），３．７６５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０４－３．００（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄｑ，Ｊ＝１１．６，９．９Ｈｚ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５０．８８；ＭＳ（ＥＳＩ），８１２．５３［Ｍ－Ｈ］^－．

Ｎ－（５－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）アセトアミドの合成

ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の乾燥Ｎ－［５－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリミジン－２－イル］アセトアミド（７．０ｇ，１２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．２７ｍＬ，３０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、水浴中に設置した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．９０Ｍ，２４．４９ｍＬ，２２．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。水浴を取り外した。白色スラリーを、２時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（１７６μＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（２．３５ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を、灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてＭＥＣＮ中の０～６０％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を、白色泡状物（８．２２ｇ，収率７８．５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５６（ｓ，２Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，５．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｑ，Ｊ＝１１．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，１１．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １４６．５６；ＭＳ（ＥＳＩ），８５３．５７［Ｍ－Ｈ］^－．

３－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の乾燥３－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（２９．８ｇ，５６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１９．５７ｍＬ，１４０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、水浴中に設置した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．８９Ｍ，１１３．５９ｍＬ，１０１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。水浴を取り外した。濁った反応溶液を、２．５時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（７９４μＬ）でクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（１０．６ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の５０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（４０．４ｇ，収率８８．４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｑ，Ｊ＝１２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔｄ，Ｊ＝５．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５２（ｓ，３Ｈ），３．７４９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．２５（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｑｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４９．１４；ＭＳ（ＥＳＩ），８１２．５３［Ｍ－Ｈ］^－．

Ｎ－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－６－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］オキサゾール－２－イル）アセトアミドの合成

ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の乾燥Ｎ－［（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－６－ヒドロキシ－３ａ，５，６，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］オキサゾール－２－イル］アセトアミド（４．８７ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．２７ｍＬ，２３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、水浴中に設置した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．８９Ｍ，１８．９７ｍＬ，１６．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。水浴を取り外した。得られた濁った溶液を、１．５時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（１３５μＬ）でクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（１．８ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２５～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（５．７５ｇ，収率７６．４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，４Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｐ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５２．５７；ＭＳ（ＥＳＩ），８０２．４９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

１－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成

ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の乾燥１－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－３－メチル－ピリミジン－２，４－ジオン（６．２ｇ，１１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．９７ｍＬ，２８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、水浴中に設置した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．８９Ｍ，１９．１９ｍＬ，１７．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。水浴を取り外した。得られた濁った溶液を、３時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（１０２μＬ）でクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（１．３６６ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～７０％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（７．０６ｇ，収率７４．９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９１－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｔ，Ｊ＝６．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝９．６，６．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８８（ｓ，３Ｈ），３．７８６（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｑ，Ｊ＝１１．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５３．８０；ＭＳ（ＥＳＩ），８５０．３５［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

Ｎ－（１－（（Ｒ）－３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（メチルジフェニルシリル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）プロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリミジン－２－イル）ベンズアミドの合成

ＴＨＦ（３７．５ｍＬ）中の乾燥Ｎ－［１－［（２Ｒ）－３－［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］－２－ヒドロキシ－プロピル］－４－オキソ－ピリミジン－２－イル］ベンズアミド（５．０ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．３ｍＬ，３８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、水浴中に設置した。［（３Ｓ，３ａＳ）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－３－イル］メチル－メチル－ジフェニル－シラン（ＴＨＦ中の０．９５７４Ｍ，１５．８９ｍＬ，１５．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。水浴を取り外した。得られた濁った反応溶液を、１．５時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（１２２μＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（１．６２ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の１０～７０％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（５．３ｇ，収率６７．４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔｄｔ，Ｊ＝７．７，２．７，１．４Ｈｚ，７Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，１２Ｈ），７．２４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，８．５，１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７４（ｍ，４Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｑ，Ｊ＝１１．２，５．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｑｔ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５３．１１；ＭＳ（ＥＳＩ），９２９．７６［Ｍ－Ｈ］^－．

Ｎ－（１－（（Ｓ）－３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（メチルジフェニルシリル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）プロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリミジン－２－イル）ベンズアミドの合成

ＴＨＦ（５２．５ｍＬ）中の乾燥Ｎ－［１－［（２Ｓ）－３－［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］－２－ヒドロキシ－プロピル］－４－オキソ－ピリミジン－２－イル］ベンズアミド（７．０ｇ，１１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．９４ｍＬ，４２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを、水浴中に設置した。［（３Ｓ，３ａＳ）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－３－イル］メチル－メチル－ジフェニル－シラン（ＴＨＦ中の０．９５７４Ｍ，２２．２４ｍＬ，２１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。水浴を取り外した。得られた濁った反応溶液を、１時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（１７１μＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（２．２７ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の１０～８０％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（８．３７ｇ，収率７６．０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝６．７，２．６，１．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｄｄｔ，Ｊ＝９．３，５．３，１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，４Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．４２－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．７，８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５６．７０；ＭＳ（ＥＳＩ），９３１．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

３－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

ＴＨＦ（３１ｍＬ）中の乾燥３－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（４．１７ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．４９ｍＬ，１７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、水浴中に設置した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．８９Ｍ，１３．６８ｍＬ，１２．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。水浴を取り外した。得られた濁った反応溶液を、２時間４５分にわたり室温で撹拌した。この反応を、水（７３μＬ）でクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（９７４ｍｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（３．６９ｇ，収率５７．０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．７０（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．８，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０５（ｍ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５１．２９；ＭＳ（ＥＳＩ），７９５．５７［Ｍ－Ｈ］^－．

Ｎ－（９－（（Ｓ）－３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（メチルジフェニルシリル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）プロピル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミドの合成

ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の乾燥Ｎ－［９－［（２Ｓ）－３－［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（６．０ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．０４ｍＬ，３６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、水浴中に設置した。［（３Ｓ，３ａＳ）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－３－イル］メチル－メチル－ジフェニル－シラン（ＴＨＦ中の０．９５７４Ｍ，１８．８７ｍＬ，１８．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。水浴を取り外した。得られた濁った反応溶液を、１時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を、水（１４４μＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（１．９２ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２５～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（８．１８ｇ，収率８７．０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．８４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，８Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝３．０，２．２Ｈｚ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８，９．０，８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，７Ｈ），１．１０（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，９．７Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５６．６７；ＭＳ（ＥＳＩ），９３５．７３［Ｍ－Ｈ］^－．

Ｎ－（９－（（Ｒ）－３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（メチルジフェニルシリル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）プロピル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミドの合成

ＴＨＦ（４１ｍＬ）中の乾燥Ｎ－［９－［（２Ｒ）－３－［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］－２－ヒドロキシ－プロピル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（５．５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．６２ｍＬ，３３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、水浴中に設置した。［（３Ｓ，３ａＳ）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－３－イル］メチル－メチル－ジフェニル－シラン（ＴＨＦ中の０．９５７４Ｍ，１７．３ｍＬ，１６．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。水浴を取り除いた。得られた濁った反応溶液を、１時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（１３２ｕＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（２．２７ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の４０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（６．２６５ｇ，収率７２．６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，３．８，２．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７４（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６９（ｓ，３Ｈ），３．７６８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．７，１０．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄｔ，Ｊ＝９．６，７．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．２，８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５５．３４；ＭＳ（ＥＳＩ），９３７．９１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

１－（（Ｓ）－３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（メチルジフェニルシリル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）プロピル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成

ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の乾燥１－［（２Ｓ）－３－［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］－２－ヒドロキシ－プロピル］－５－メチル－ピリミジン－２，４－ジオン（６．０ｇ，１１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．９９ｍＬ，３５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、水浴中に設置した。［（３Ｓ，３ａＳ）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－３－イル］メチル－メチル－ジフェニル－シラン（ＴＨＦ中の０．９５７４Ｍ，２２．４５ｍＬ，２１．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。水浴を取り除いた。得られた濁った反応溶液を、１時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（１７２μＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（２．２９ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の１０～８０％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（８．２６ｇ，収率８２．２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，７Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｑｔ，Ｊ＝１１．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｑｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄｑ，Ｊ＝１２．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５５．３１；ＭＳ（ＥＳＩ），８４０．６８［Ｍ－Ｈ］^－．

１－（（Ｒ）－３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（メチルジフェニルシリル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）プロピル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成

ＴＨＦ（４１．６ｍＬ）中の乾燥１－［（２Ｒ）－３－［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］－２－ヒドロキシ－プロピル］－５－メチル－ピリミジン－２，４－ジオン（５．５４ｇ，１１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．６１ｍＬ，３３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを、水浴中に設置した。［（３Ｓ，３ａＳ）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－３－イル］メチル－メチル－ジフェニル－シラン（ＴＨＦ中の０．９５７４Ｍ，２０．７３ｍＬ，１９．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。水浴を取り除いた。得られた濁った反応溶液を、１時間わたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（１５９μＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（２．１１５ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（７．６３ｇ，収率８２．２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，１２Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７７（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５１．３０；ＭＳ（ＥＳＩ），８４０．７８［Ｍ－Ｈ］^－．

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル アセテートの合成

ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の乾燥［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミド－２－オキソ－ピリミジン－１－イル）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－３－イル］ アセテート（１０．０ｇ，１５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．８７ｍＬ，３４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、水浴中に設置した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．４３Ｍ，５５．４ｍＬ，２３．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。水浴を取り除いた。得られた濁った反応溶液を、１．５時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（１４３ｕＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（１．９０６ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色泡状物（９．３５ｇ，収率６４．５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，３．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｄｑ，Ｊ＝９．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄｔｄ，Ｊ＝１６．８，８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．０，７．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．７，１０．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５３．４３；ＭＳ（ＥＳＩ），９１３．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＷＶ－ＮＵ－１７２及びアミダイト（amidte）の合成。
いくつかの実施形態では、ＷＶ－ＮＵ－１７２を、下記の通りに調製した：

いくつかの実施形態では、ＷＶ－ＮＵ－１７２を、様々な規模で下記の通りに調製した：
２バッチ：ＤＣＭ（１２００ｍＬ）中の化合物１Ｂ（６０ｇ，１３７．５２ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、２０℃で、クロロ（イソプロピル）マグネシウム（２Ｍ，１０３．１４ｍＬ，１．５当量）を添加し、１時間後に、トリブチル（クロロ）スタンナン（６６．７０ｇ，２０４．９１ｍｍｏｌ，５５．１２ｍＬ，１．４９当量）を緩やかに添加し、この混合物を１２時間にわたり２０℃で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）は、化合物１Ｂが消費されたことを示した。仕上げのために、２つのバッチを組み合わせた。この反応混合物を、注意深い水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、この混合物を、ＤＣＭ（５００ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）により精製して、化合物１Ｃ（１２０ｇ，２００．１９ｍｍｏｌ，収率７２．７８％）を、白色固形物として得た。ＴＬＣ：（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１），Ｒｆ＝０．２５。

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＢｎＯＨ（１４５．１８ｇ，１．３４ｍｏｌ，１３９．５９ｍＬ，２当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７９．０９ｇ，７０４．８０ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加し、溶解するまで撹拌した。この混合物を、不活性雰囲気下で、－７８℃まで冷却したＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物１（１００ｇ，６７１．２４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に滴下した。この混合物を、２０℃まで緩やかに昇温させ、１時間にわたり撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．７６）は、化合物１が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ １０００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ｍＬ（５００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水 １００ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製して、化合物２（８０ｇ，３６２．５６ｍｍｏｌ，収率５４．０１％）を白色固形物として得た。ＴＬＣ：（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１），Ｒｆ＝０．７６。

トルエン（９００ｍＬ）中の化合物１Ｃ（８５．５７ｇ，１４２．７６ｍｍｏｌ，１．２６当量）の溶液に、４－ベンジルオキシ－２－クロロ－ピリミジン（２５ｇ，１１３．３０ｍｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（９．２５ｇ，１１．３３ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。この混合物を、Ｎ_２下にて３時間にわたり１２０℃で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、反応体１が消費され、新たなスポットが見出されたことを示した。この混合物を濃縮して、粗製物を得た。この混合物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２，石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１，５：１）で精製して、化合物３（４５ｇ，９０．９９ｍｍｏｌ，収率８０．３１％）を、褐色固形物として得た。ＴＬＣ：（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１），Ｒｆ＝０．２４。

ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の化合物３（４５ｇ，９０．９９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＨＣｌ（５Ｍ，９０．９９ｍＬ，５当量）を添加した。この混合物を、２時間にわたり１５℃で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により、所望物質が検出されたことが示された。この反応混合物を、水 ５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ９０ｍＬ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた水層に、ｐＨ＞１１まで２Ｎ ＮａＯＨ ａｑを添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮して、化合物４（２３ｇ，粗製物）を黄色固形物として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１），Ｒｆ＝０．０１。

ＭｅＣＮ（８００ｍＬ）中の化合物４（２３ｇ，９１．１７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＮａＨ（７．２９ｇ，１８２．３４ｍｍｏｌ，純度６０％，２当量）を添加し、この混合物を、３０分にわたり０℃で撹拌し、次いで化合物１Ｅ（４７．０１ｇ，１０９．４１ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４が消費され、所望の物質が見出されたことを示した。この反応混合物をろ過し、ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮して、粗製物を得た。この混合物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、化合物６（３０ｇ，粗製物）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：６４５．３。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１），Ｒｆ＝０．２４。

ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の化合物６（３０ｇ，４６．４８ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（６，４６．４８ｍｍｏｌ，純度１０％，１当量）を添加した。この懸濁液を脱気し、Ｈ_２で３回パージした。この混合物を、１２時間にわたり１５℃でＨ_２（１５ｐｓｉ）下にて撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物６が消費され、所望の物質が見出されたことを示した。この混合物をろ過し、濃縮して、化合物７（２５ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５．２。

ＡＭＭＯＮＩＡ（２００ｍＬ）中の化合物７（２ｇ，３．６０ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した ＬＣＭＳにより、化合物７が消費されたことが示された。この混合物を濃縮して、化合物８（１ｇ，３．５９ｍｍｏｌ，純度９９．７９％）を黄色油状物として得た。アンモニア（１０００ｍＬ）中の化合物７（２５ｇ，４５．０２ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物７が消費されたことが示された。この混合物を濃縮して、粗製物を得た。この混合物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン：メタノール＝２０；１，１０：１，５：１）で精製して、化合物８（１１ｇ，３９．５３ｍｍｏｌ，収率８７．８２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２７９．１。ＴＬＣ：（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１），Ｒ_ｆ＝０．１５。

ピリジン（６０ｍＬ）中の化合物８（５ｇ，１７．９７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（６．３９ｇ，１８．８７ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加し、この溶液を、１．５時間にわたり２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物８が消費され、所望の物質が見出されたことを示した。この混合物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、濃縮して、粗製物を得た。この混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２５０＊７０ｍｍ １０ｕ；移動相：［水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～６５％，２０分）で精製して、ＷＶ－ＮＵ－１７２（２．５ｇ，４．３１ｍｍｏｌ，収率２３．９６％）を、黄色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１６（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．５Ｈｚ，４Ｈ），６．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：５７９．３．

ＷＶ－ＮＵ－１７２のアミダイトを、本開示に従う様々な技術を使用して調製し得る。例えば、いくつかの実施形態では、アミダイトを、下記で説明するように調製する。

２５０ｍＬサイズの三口フラスコ中のヌクレオシドＷＶ－ＮＵ－１７２（１．９ｇ，３．２７ｍｍｏｌ，１．０当量）を無水トルエン（３０ｍＬ）と共沸させ、高真空で４８時間にわたり乾燥させた。このフラスコに、アルゴン下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、溶液を－１０℃まで冷却した。この反応混合物に、トリエチルアミン（４．０当量）を添加し、続いてＤ－ＰＳＭ－Ｃｌ（０．９Ｍ）溶液（２．０当量）を１０分間かけて添加した。この反応混合物を室温まで温め、反応の進行をＨＰＬＣで監視した。出発材料の消失後、反応を水の添加によりクエンチし、モレキュラーシーブの添加により乾燥させた。この反応混合物を、フリットガラスチューブに通して濾過した。反応フラスコ及び沈殿物を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を回収し、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中の４０～１００％ 酢酸エチル）で精製して、Ｄ－ＰＳＭ－ＷＶ－ＮＵ－１７２アミダイトを灰白色固形物（１．６ｇ，収率５７％）として得た。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１５４．３４ ^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｑ，Ｊ＝８．４，３．１，１．８Ｈｚ，４Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔｄ，Ｊ＝４．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，８Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，５．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｑｄ，Ｊ＝１０．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６１．３６，１５８．６４，１５４．９５，１５２．５０，１４４．４０，１３９．４１，１３６．４９，１３５．４７，１３５．４５，１３５．０６，１３４．０６，１３０．０９，１３０．０１，１２９．３５，１２８．１０，１２８．０３，１２７．９９，１２７．９７，１２６．９９，１１９．４３，１１３．６８，１１３．２８，１１３．２６，８６．７１，８５．９７，８５．９５，７４．４７，７４．４１，７４．０３，７３．９４，６７．９９，６６．３３，６６．３１，６３．１２，５８．０１，５７．９９，５５．２５，４６．７９，４６．５６，４１．１５，４１．１２，２７．３７，２６．０１，２５．９９，２５．６３．ＬＣＭＳ：Ｃ_４５Ｈ_４６Ｎ_５Ｏ_９ＰＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：８６５．０４．

ヌクレオシドＷＶ－ＮＵ－１７２（０．９ｇ）を、灰白色固形物としてのＬ－ＰＳＭ－ＷＶ－ＮＵ－１７２アミダイト（５１０ｍｇ，収率４５％）へと変換させた。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１５３．７８ ^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９４－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｑ，Ｊ＝８．４，３．１，１．８Ｈｚ，４Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔｄ，Ｊ＝４．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，８Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，５．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｑｄ，Ｊ＝１０．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６１．４９，１５８．７７，１５５．０８，１５２．６３，１４４．５３，１３９．５４，１３６．６１，１３５．６０，１３５．５７，１３５．１８，１３４．１９，１３０．２２，１２９．４８，１２８．２２，１２８．１２，１２８．１０，１２７．１２，１１９．５６，１１３．８１，１１３．４１，１１３．３９，８６．８４，８６．０９，８６．０８，７４．６０，７４．５４，７４．１６，７４．０７，６８．１２，６６．４６，６６．４３，６３．２５，５８．１４，５８．１２，５５．３７，４６．９２，４６．６９，４１．２８，４１．２５，２７．５０，２６．１４，２６．１２，２５．７６．ＬＣＭＳ：Ｃ_４５Ｈ_４６Ｎ_５Ｏ_９ＰＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：８６５．０４．

Ｎ－（１－（（Ｓ）－３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）プロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミドの合成

ＴＨＦ（４８ｍＬ）中の乾燥Ｎ－［１－［（２Ｓ）－３－［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］－２－ヒドロキシ－プロピル］－２－オキソ－ピリミジン－４－イル］ベンズアミド（４．７９ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．１ｍＬ，４３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．９Ｍ，１６．２ｍＬ，１４．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。灰白色スラリーを、７時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（１４６ｕＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（１．９４ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、５％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を淡褐色泡状物（５．６３ｇ，収率７９．５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．９３－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，，１Ｈ），７．５１（ｔｔ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔｔ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，４Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．２１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，４Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｑｄ，Ｊ＝９．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｑｄ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５４．６１；ＭＳ（ＥＳＩ），８７３．９４［Ｍ－Ｈ］^－．

Ｎ－（１－（（Ｒ）－３－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－２－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）プロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミドの合成

ＴＨＦ（４８ｍＬ）中の乾燥Ｎ－［１－［（２Ｒ）－３－［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］－２－ヒドロキシ－プロピル］－２－オキソ－ピリミジン－４－イル］ベンズアミド（４．８１ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．１２ｍＬ，４３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．９Ｍ，１６．３ｍＬ，１４．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。灰白色スラリーを、５時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を、水（１４６ｕＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（１．９４ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を淡褐色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、５％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。主要ピークの画分の最初の半分は、まだ純粋ではなく、この半分を、勾配としてヘキサン中の３０～１００％ ＤＣＭ（各移動相は、２．５％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより再度精製した。２つのカラムからの純粋な所望の生成物画分を組み合わせ、濃縮して、標題の化合物を、褐色がかった灰白色泡状物（４．６９ｇ，収率６５．９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，７Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９１（ｓ，３Ｈ），３．７８９（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５４．１７；ＭＳ（ＥＳＩ），８７３．９４［Ｍ－Ｈ］^－．

３－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－６－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＷＶ－ＮＵ－１９８）、及び３－（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－６－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＷＶ－ＮＵ－１９８Ａ）の合成

ステップ１：ピリジン（３００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２，４－ジオール（５０ｇ，３７２．７７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、１５℃でＤＭＡＰ（４．５５ｇ，３７．２８ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、Ａｃ_２Ｏ（１９０．２８ｇ，１．８６ｍｏｌ，１７４．５７ｍＬ，５当量）を滴下した。この混合物を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。ロータリーエバポレータによりピリジンを除去し、残渣を、トルエン（２＊５０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２，４－ジイル ジアセテート（９５ｇ，３６５．０５ｍｍｏｌ，収率９７．９３％）を、白色固形物として得た。

ステップ２：アルゴン下で保持した（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２，４－ジイル ジアセテート（１４．５４ｇ，１１５．２８ｍｍｏｌ，１．５当量）の溶液を、ＤＣＥ（３００ｍＬ）に溶解させ、ＢＳＡ（４６．９０ｇ，２３０．５６ｍｍｏｌ，５６．９９ｍＬ，３当量）を添加し、この混合物を、この混合物が透明になるまで、激しく撹拌しつつ、０．５時間にわたり８０℃で撹拌し、ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の６－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２０ｇ，７６．８５ｍｍｏｌ，１当量）を添加し、次いで、わずかに黄色がかった溶液に、０℃で、ＳｎＣｌ_４（２２．０２ｇ，８４．５４ｍｍｏｌ，９．８８ｍＬ，１．１当量）を滴下した。この混合物を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３ ２０ｍＬの添加によりクエンチし、ＤＣＭ ４５ｍＬ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アセトキシ－５－（４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル アセテート（２０ｇ，６１．２９ｍｍｏｌ，収率７９．７５％）を、白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ）^－：３２５．１．

ステップ３：ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アセトキシ－５－（４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル アセテート（１６ｇ，４９．０３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（６．６２ｇ，１２２．５９ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。この混合物を、３時間にわたり１５℃で撹拌した。この反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（４００ｃｍｇ）の添加によりクエンチし、次いで減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）で精製して、３－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８ｇ，３３．０３ｍｍｏｌ，収率８８．８９％）を、白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ^＋）：２４１．０。

ステップ４：ピリジン（９０ｍＬ）中の３－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４ｇ，１６．５１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（６．７１ｇ，１９．８２ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。この混合物を、２時間にわたり１５℃で撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）で精製し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Titank Ｃ１８ Ｂｕｌｋ ２５０＊７０ｍｍ １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～６６％，２０分 ＠１００ｍＬ／分）で再精製して、３－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－６－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＷＶ－ＮＵ－１９８）（０．８３ｇ，純度９．２３％）を白色固形物として得、３－（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－６－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＷＶ－ＮＵ－１９８Ａ）（１．６５ｇ，収率１８．３５％）を白色固形物として得た。ＷＶ－ＮＵ－１９８：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．１５－１０．９４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，６Ｈ），６．９６－６．７９（ｍ，４Ｈ），６．６３－６．５４（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ^＋）：５４３．２。ＷＶ－ＮＵ－１９８Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．１０－１０．８９（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，４Ｈ），６．１４－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，６Ｈ），３．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ^＋）：５４３．２。

９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－７，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６，８－ジオン（ＷＶ－ＮＵ－２１３）の合成

ステップ１：２バッチ：ジオキサン（４００ｍＬ）及びＡｃＯＮａ（０．５Ｍ，１．８７Ｌ，４．７１当量）緩衝液（ｐＨ４．３）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（５０ｇ，１９９．０１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、撹拌しつつ、Ｂｒ_２（３８．１６ｇ，２３８．８１ｍｍｏｌ，１２．３１ｍＬ，１．２当量）の溶液を滴下した。この混合物を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。仕上げのために、２つのバッチを組み合わせた。この混合物に、赤色が消失するまで濃Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５を添加した。この混合物を、０．５ｍ ＮａＯＨでｐＨ７．０に中和した。残渣を蒸発させ、白色固形物が沈殿した。この固体をろ別し、冷１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－８－ブロモ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（１１０ｇ，３３３．１９ｍｍｏｌ，収率８３．７１％）を、黄色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．２２－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，７．８，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，６．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３３０．１４．

ステップ２：２バッチ：水（１５００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－８－ブロモ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（５５ｇ，１６６．６０ｍｍｏｌ，１当量）、２－メルカプトエタノール（３９．２２ｇ，５０１．９０ｍｍｏｌ，３５．０１ｍＬ，３．０１当量）、及びＴＥＡ（１６８．５８ｇ，１．６７ｍｏｌ，２３１．８８ｍＬ，１０当量）の溶液を、４時間にわたり１１０℃下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、この残渣を、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１，１０：１）で精製して、６－アミノ－９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－８－オール（６５ｇ，２４３．２３ｍｍｏｌ，収率７３．００％）を、白色固形物として得た。ＬＣＭＳ ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２６７．２４。

ステップ３：水（６０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（１５．４９ｇ，２２４．５２ｍｍｏｌ，２当量）の溶液を、ＨＯＡｃ（１５００ｍＬ、純度９５％）中の６－アミノ－９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－８－オール（３０ｇ，１１２．２６ｍｍｏｌ，１当量）の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗生成物を、５分にわたり１５^℃で、ＤＣＭ（５００ｍｌ）により粉砕して、９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－７，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６，８－ジオン（２２ｇ，８２．０２ｍｍｏｌ，収率７３．０６％）を、白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔｄ，Ｊ＝２．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，７．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２６８．２３．

ステップ４：ピリジン（４００ｍＬ）中の９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－７，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６，８－ジオン（２２ｇ，８２．０２ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（２２．２３ｇ，６５．６２ｍｍｏｌ，０．８当量）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり１５℃で撹拌した。この反応混合物を、１５℃での水 ４００ｍＬの添加によりクエンチし、次いで水２００ｍＬで希釈し、酢酸エチル ９００ｍＬ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～０：１）で精製した。粗生成物を、５分にわたり１５^℃にてＤＣＭ（３００ｍＬ）で粉砕して、ＷＶ－ＮＵ－２１３（１３．６７ｇ，収率３０％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１４．５Ｈｚ，４Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝４．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．２０－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ：（Ｍ＋Ｈ＋）：５７０．５９，ＬＣＭＳ 純度：９７．３３％．

３－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成

ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の乾燥３－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（０．８３ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．４３Ｍ，５．３２ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を、迅速に滴下した。得られた濁った反応溶液を、５時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応を、水（１４μＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（１８３ｍｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を、白色泡状物（０．５４９ｇ，収率４３．５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６，２．８Ｈｚ，４Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７３（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｑ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔｄ，Ｊ＝６．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｑ，Ｊ＝１１．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．２７（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｑｄ，Ｊ＝１０．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．９，７．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １４９．８２；ＭＳ（ＥＳＩ），８２６．１４［Ｍ－Ｈ］^－．

３－（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－６－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成

ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中の乾燥３－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（１．６５ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９３ｍＬ，６．６７ｍｍｏｌ）を添加した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．４３Ｍ，１０．６ｍＬ，４．５４ ｍｍｏｌ）を、迅速に滴下した。得られた濁った反応溶液を、５時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この反応を、水（２７μＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（３６３ｍｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を、白色泡状物（１．２６６ｇ，収率５０．５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７８３（ｓ，３Ｈ），３．７７７（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄｐ，Ｊ＝１２．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｄｔ，Ｊ＝７．８，５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－１．１１（ｍ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １４８．８５；ＭＳ（ＥＳＩ），８２６．１４［Ｍ－Ｈ］^－．

（Ｚ）－Ｎ’－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミドの合成

ＴＨＦ（１３５ｍＬ）中の乾燥Ｎ’－［９－［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－８－オキソ－７Ｈ－プリン－６－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミジン（１８．０ｇ，２３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７．３１ｍＬ，５２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、水浴中に設置した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．４３Ｍ，８３．１７ｍＬ，３５．７６ｍｍｏｌ）を、迅速に滴下した。水浴を取り除いた。濁った反応溶液を、３時間にわたり室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより、反応が完了しなかったことが示された。追加のＴＥＡ（１．４６ｍＬ，１０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。追加の（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．４３Ｍ，１６．６ｍＬ，７．１４ｍｍｏｌ）も、迅速に滴下した。さらに１時間にわたり撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この反応を、水（３４３μＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（４．５７７ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ（各移動相は、１％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を、白色泡状物（１７．８７ｇ，収率７２．２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７２（ｍ，４Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｄｑ，Ｊ＝１１．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｑｄ，Ｊ＝９．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），－０．０２（ｓ，３Ｈ），－０．１４（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５２．３６；ＭＳ（ＥＳＩ），１０３６．８５［Ｍ－Ｈ］^－．

９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（１Ｓ，３Ｓ，３ａＳ）－３－（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール－１－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－７，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６，８－ジオンの合成

ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の乾燥９－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－１，７－ジヒドロプリン－６，８－ジオン（６．０ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．０８ｍＬ，２２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。（３Ｓ，３ａＳ）－３－（ベンゼンスルホニルメチル）－１－クロロ－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザホスホール（ＴＨＦ中の０．８９Ｍ，１８．９ｍＬ，１６．８２ｍｍｏｌ）を、迅速に滴下した。２時間にわたり室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより、変換率が約６７％であることが示された。さらに６時間にわたり撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質がわずかであることが示された。この反応を、水（１１３μＬ）によりクエンチした。無水ＭｇＳＯ_４（１．５１ｇ）を添加した。この混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を灰白色泡状物として得た。この粗生成物を、勾配としてＥｔＯＡｃ中の０～１００％ ＡＣＮ（各移動相は、５％トリエチルアミンを含有した）を適用する順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を灰白色泡状物（５．３２ｇ，収率５９．３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４２（ｓ，２Ｈ），７．８８－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，８．５Ｈｚ，４Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．００（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑｄ，Ｊ＝９．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｑ，Ｊ＝１０．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４４．０２；ＭＳ（ＥＳＩ），８５２．６２［Ｍ－Ｈ］^－．

オリゴヌクレオチド調製に有用な更なる化合物の調製を、例として下記で説明した。

クロロ試薬（２）の一般的な実験手順（Ａ）

ジチオール（３６０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でトルエン（７２０ｍＬ）に溶解させ（３０００ｍＬ一口フラスコ）、次いで４－メチルモルホリン（３５．４ｍＬ、７９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、トルエン（７２０ｍＬ）中の三塩化リン（７２０ｍＬ、３９６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で３０分間かけて、カニューレを介して滴下した。１時間にわたり室温まで温めた後、この混合物を、真空／アルゴン下で注意深くろ過した。得られたろ液を、回転蒸発（Ａｒでフラッシング）により濃縮し、次いで２時間にわたり高真空下で乾燥させた。得られた粗化合物を、粘稠な油状物として単離し、これをＴＨＦに溶解させて１Ｍ原液を得、この溶液を、さらに精製することなく次のステップで使用した。

２のデータ：一般手順Ａに従って、化合物１から合成した。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＴＨＦ－ＣＤＣｌ_３，１：２）δ １６８．７７，１６１．４

単量体（５及び６）の一般的な実験手順（Ｂ）

５’－ＯＤＭＴｒ保護ヌクレオシド３又は４（６．９ｍｍｏｌ）を、三ツ口２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、無水トルエン（５０ｍＬ）と共蒸発させ、その後１８時間にわたり高真空下で乾燥させた。乾燥したヌクレオシドを、アルゴン雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解させた。次いで、この反応混合物に、トリエチルアミン（２４．４ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、次いで約－１０℃まで冷却した。粗クロロ試薬のＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、２．５当量、１７．４ｍｍｏｌ）を、カニューレを通して上記混合物に約５分かけて添加し、その後、約１時間かけて徐々に室温まで温めた。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された。この反応混合物を、真空／アルゴン下で注意深くろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮して黄色泡状物を得、これを、さらに高真空下で一晩乾燥させた。粗混合物を、溶出液として酢酸エチル及びヘキサンを使用するシリカゲルカラム［アセトニトリル、次いで酢酸エチル（５％ＴＥＡ）を使用してカラムを予め不活性化し、その後、酢酸エチル－ヘキサンを使用して平衡化した］クロマトグラフィーによって精製した。

立体的に不規則な（Ｒｐ／Ｓｐ）単量体５：収率８６％。反応を、ヌクレオシド３及びクロロ試薬２を使用して、一般手順Ｂに従って実行した。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７１．６２，１５５．５０，１４６．８４，１４６．１７；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_３９Ｎ_２Ｏ_７ＰＳ_２［Ｍ＋Ｋ］^＋に対する計算値７３３．１６、実測値７３３．４０［Ｍ＋Ｋ］^＋。

立体的に不規則な（Ｒｐ／Ｓｐ）単量体６：収率７３％。反応を、ヌクレオシド４及びクロロ試薬２を使用して、一般手順Ｂに従って実行した。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２１．８７，１０６．２０，９３．５８，９２．９９；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_６ＰＳ_２［Ｍ＋Ｋ］^＋に対する計算値７７３．２８、実測値７７３．７０［Ｍ＋Ｋ］^＋。

ＰＳ－ＰＮ二量体（７及び８）の一般的な実験手順（Ｃ）：

乾燥アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の単量体５又は６（０．１０ｍｍｏｌ、２当量、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥させ、真空下にて最小で１２時間維持した）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下にて室温で、アセトニトリル（０．２ｍＬ）中の２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１１ｍｍｏｌ、２．２５当量）の溶液を添加した。得られた反応混合物を１０分にわたり撹拌し、続いて乾燥アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中のＤＭＴｒ保護されたアルコール（０．０５ｍｍｏｌ、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥させ、真空下にて最小で１２時間維持した）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．２３ｍｍｏｌ、５当量、乾燥アセトニトリル中の０．２３ｍｌの１Ｍ溶液）を添加した。この反応をモニタリングし、ＬＣＭＳにより分析した。およその反応完了時間１０～２０分。

立体的に不規則な二量体７：反応を、５を使用して一般手順Ｃに従って実行した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ_６７Ｈ_７２Ｎ_７Ｏ_１４ＰＳ［Ｍ＋Ｋ］^＋に対する計算値１３００．４２、実測値１３００．７０［Ｍ＋Ｋ］^＋。

立体的に純粋な（Ｒｐ）二量体８：反応を、６を使用して一般手順Ｃに従って実行した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ_６７Ｈ_７３Ｎ_８Ｏ_１３ＰＳ［Ｍ＋Ｋ］^＋に対する計算値１２９９．４４、実測値１２９９．６５［Ｍ＋Ｋ］^＋。

ＰＳ－ＰＳ二量体（９及び１０）の一般的な実験手順（Ｄ）：

乾燥アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の単量体５又は６（０．１０ｍｍｏｌ、２当量、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥させ、真空下にて最小で１２時間維持した）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下にて室温で、アセトニトリル中の５－フェニル－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－３－オン（０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量、０．２Ｍ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を１０分にわたり撹拌した後、乾燥アセトニトリル中のＤＭＴｒ保護されたアルコール（０．０５ｍｍｏｌ、１当量、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥させ、真空下にて最小で１２時間維持した）（０．２ｍＬ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．２３ｍｍｏｌ、５当量、乾燥アセトニトリル中１Ｍ溶液）を添加する。反応が完了したら（ＬＣＭＳでモニタリング）、この反応混合物をＬＣＭＳによって分析した。

二量体９：反応を、モノマー５を使用して、一般手順Ｄに従って反応を実行した。反応完了時間約３０分。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ_６２Ｈ_６２Ｎ_４Ｏ_１４ＰＳ_２［Ｍ］^－に対する計算値１１８１．３４、実測値１１８１．６６［Ｍ］^－．

二量体１０：反応を、モノマー６を使用して、一般手順Ｄに従って反応を実行した。反応完了時間約２０時間。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ_６２Ｈ_６３Ｎ_５Ｏ_１３ＰＳ_２［Ｍ］－に対する計算値１１８０．３６、実測値１１８０．７１［Ｍ］^－。

さらに有用な化合物を、例として調製した：

ＭＯＥ－Ｇ単量体４５１：収率８１％。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７５．１４，１５８．５２，１５０．３０，１４８．８１；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_４２Ｈ_５０Ｎ_５Ｏ_９ＰＳ_２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋８６４．２９、実測値：８６４．５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＯＭｅ－Ａ単量体４５２：収率９２％。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７５．６５，１５９．２７，１５１．０４，１５０．１０；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_４３Ｈ_４４Ｎ_５Ｏ_７ＰＳ_２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋８３８．２５、実測値：８３８．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＯＭｅ－Ｕ単量体４５３：収率９４％。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７５．０９，１６２．０４，１５４．１２，１５３．５８；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_３５Ｈ_３９Ｎ_２Ｏ_８ＰＳ_２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］^＋７４９．１５、実測値：７４９．０６［Ｍ＋Ｋ］^＋。

ＭＯＥ－５－Ｍｅ－Ｃ単量体４５４：収率９１％。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７５．５３，１６２．０４，１５３．７８，１５３．６１；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_４５Ｈ_５０Ｎ_３Ｏ_９ＰＳ_２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋８７２．２８、実測値：８７２．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｆ－Ｇ単量体４５５：収率９７％。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７６．８８（ｄ），１６１．９４（ｄ），１５４．１６（ｄ），１５２．４８（ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_３９Ｈ_４３ＦＮ_５Ｏ_７ＰＳ_２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋８０８．２４、実測値：８０８．６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｆ－Ａ単量体４５６：収率９９％。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７７．４３（ｄ），１５９．６３（ｄ），１４９．７６（ｄ），１４９．５５（ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ_４２Ｈ_４１ＦＮ_５Ｏ_６ＰＳ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋に対する計算値８２６．２３、実測値：８２６．５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｄＡ単量体４５７：収率９８％。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７１．８５，１５４．４７，１４６．１９，１４４．４８；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_４２Ｈ_４２Ｎ_５Ｏ_６ＰＳ_２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］^＋８４６．２０、実測値：８４６．５６［Ｍ＋Ｋ］^＋。

Ｍｏｒ－Ｇ単量体４５８：収率７２％。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２１．２６，１０５．９８，９３．４８，９３．２４；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_３９Ｈ_４５Ｎ_６Ｏ_６ＰＳ_２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］^＋８２７．２２、実測値：８２７．６０［Ｍ＋Ｋ］^＋。

Ｍｏｒ－Ａ単量体４５９：収率３７％。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２１．８７，１０６．１７，９３．２３，９３．０５；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_４２Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_５ＰＳ_２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］^＋８４５．２１、実測値：８４５．３２［Ｍ＋Ｋ］^＋。

Ｍｏｒ－Ｃ単量体４６０：収率６８％。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２２．３４，１０６．０５，９３．３３，９２．６１１６；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_４１Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ_２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］^＋８２１．２０、実測値：８２１．５４［Ｍ＋Ｋ］^＋。

いくつかの実施形態では、糖は、非環式である。いくつかの実施形態では、本開示は、例えば、環式糖を含むオリゴヌクレオチドを調製するための技術（例えば、試薬（例えば、ホスホラミダイト）、条件、方法等）を提供する。ｓｍ１８に関する例を、下記で説明する。

ある特定の非環式モルホリン単量体。

５’－ＯＤＭＴｒ保護されたモルホリノヌクレオシド（５．０５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（５０ｍＬ）と共蒸発させた後、高真空下に１８時間置くことによって三口１００ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥させた。乾燥したヌクレオシドを、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に、トリエチルアミン（１７．６ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、続いて約－１０℃まで冷却した。粗クロロ試薬のＴＨＦ溶液（１．４Ｍ溶液、１．８当量、９．０９ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して約３分間かけて上記混合物に添加し、続いて約１時間かけて室温まで徐々に温めた。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。次に、真空／アルゴン下で注意深くろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮して、黄色泡状物を得、これを、さらに高真空下で一晩乾燥させた。粗混合物を、溶出液として酢酸エチル及びヘキサンを使用するシリカゲルカラム［カラムを、アセトニトリル、続いて酢酸エチル（５％ ＴＥＡ）を使用して予め不活性化し、続いて酢酸エチル－ヘキサンを使用して平衡化した］クロマトグラフィーにより精製した。収率６６％。^３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５４．９３，１５４．６５，１５４．５８，１５４．２３，１５０．５４，１５０．１７，１４５．６９，１４５．２６；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_３７Ｈ_４６Ｎ_３Ｏ_７ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］^＋７４６．２４、実測値：７４６．３８［Ｍ＋Ｋ］^＋。

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＷＶ－ＳＭ－５３ａ／５０ａ（６ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＥｔ_３Ｎ（３．２５ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（２．４５ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４時間にわたり０℃で撹拌した。ＴＬＣは、ＷＶ－ＳＭ－５３ａ／５０ａが消費され、１つの新たなスポットが検出されたことを示した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物２７（８．０ｇ、粗製物）を、褐色油状物として得た。ＴＬＣ石油エーテル：酢酸エチル＝１：３、Ｒ_ｆ＝０．５０。

２バッチ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２７（３．４２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン（１０ｇ、９６．６０ｍｍｏｌ、純度３０％）を添加した。この混合物を、１６０時間にわたり１００℃で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物２７が消費され、所望のＭＳを有する１つのメインピークが検出されたことを示した。ＴＬＣは、１つのメインスポットを示した。２つのバッチを合わせ、この反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～０：１、５％ ＴＥＡ）により精製した。ＷＶ－ＳＭ－５６ａ（２．９ｇ、収率４７．２１％）を、黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０６（ｍ，８Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．０８－５．８７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝０．９，５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．７７（ｍ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１６３．７１，１６３．６２，１５８．４７，１５０．７４，１５０．５８，１４４．７２，１３５．９４，１３５．８９，１３５．８６，１３５．２５，１３５．１５，１３０．０２，１２９．９３，１２９．８９，１２７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，２２．０Ｈｚ，１Ｃ），１２６．８３，１２６．８１，１１３．１０，１１３．０８，１１１．２８，１１１．２４，８６．４５，８６．３９，８１．８９，８１．８２，８１．００，８０．５８，６３．３９，６３．１５，６０．４０，５６．０２，５５．２３，３４．５２，３４．１７，２６．４１，２３．１１，２１．６６，２１．５９，１５．５７，１５．０９，１４．２０，１２．４６，１２．４１．ＨＰＬＣ純度：９０．８７％。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：５９６．３。ＳＦＣ：ｄｒ＝５２．４６：４７．５４。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒ_ｆ＝０．１９。

化合物２の調製。２つのバッチ：ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の化合物１（５０ｇ、１３７．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）中のＮａＩＯ_４（３０．００ｇ、１４０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり１５℃で暗所において撹拌した。ＴＬＣは、化合物１が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。化合物２（９９．４４ｇ、粗製物）を、白色懸濁液として得、これを、次のステップで使用した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒ_ｆ＝０．４９。

化合物３の調製。２つのバッチ：ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）中の化合物２（４９．７２ｇ、１３７．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（１０．４４ｇ、２７５．９８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を、１時間にわたり１５℃で撹拌した。ＴＬＣにより、化合物２が消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。１Ｎ ＨＣｌを添加して、ｐＨ＝７に調整した。溶媒を除去して、褐色固形物を得た。この固形物に、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（水溶液、５００ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊８）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。減圧下での溶媒の除去によって、生成物を得た。化合物３（８６．７ｇ、収率８６．２２％）を、白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）３８６．９、純度９６．３１％。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒ_ｆ＝０．３８。

化合物４の調製。ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の化合物３（８６．７ｇ、２３７．９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２０．４０ｇ、１．１９ｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＭｓＣｌ（５９．９７ｇ、５２３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。加えた。この混合物を、４時間にわたり０℃で撹拌した。ＴＬＣは、化合物３が消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。この反応混合物を、水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、３６時間静置した。ＴＬＣは、中間体が消費され、１つのスポットが残ったことを示した。水層を、ＤＣＭ（８００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０：１、続いてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝０／１～１／１０）により精製した。化合物４（７５ｇ、収率７４．２６％）を、白色固形物として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）、Ｒ_ｆ＝０．３８；（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒ_ｆ＝０．１３。

化合物５の調製。ＤＭＦ（６５０ｍＬ）中の化合物４（７５ｇ，１７６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＩ（１００．４６ｇ，３５３．４２ｍｍｏｌ，５９．０９ｍＬ，純度４５％）を添加した。この混合物を、０．５時間にわたり１５℃で撹拌した。ＴＬＣは、化合物４が消費され、１つのメインスポットが検出されたことを示した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）によりクエンチして、ｐＨ＝７にした。残渣を、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物５（９１．１５ｇ、粗製物）を、褐色油状物として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒ_ｆ＝０．８０。

化合物６の調製。ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）中の化合物５（９１ｇ、１６４．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２８ｇ、純度１０％）及びＮａＯＡｃ（１２２．８５ｇ、１．５０ｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｈ_２で３回パージし、続いてこの混合物を、Ｈ_２雰囲気（１５ｐｓｉ）下にて１５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物５が消費され、１つのメインスポットが見出されたことを示した。Ｐｄ／Ｃをろ別し、ろ液を蒸発させた。残渣に水（５００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊６）で抽出した。次に、有機層を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物６（７６ｇ、粗製物）を、褐色油状物として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）Ｒ_ｆ＝０．１２。

化合物７の調製。ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の化合物６（７０ｇ、１６４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（１．１５ｋｇ、８．２１ｍｏｌ、１．２６Ｌ、純度２５％）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり１５℃で撹拌した。ＴＬＣにより、化合物６が消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊８）で抽出した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０：１）により精製した。化合物７（３３ｇ、収率６２．３７％）を、白色固形物として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒ_ｆ＝０．３９。

化合物８の調製。ピリジン（１２０ｍＬ）中の化合物７（３３ｇ、１０２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（４１．６３ｇ、１２２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４時間にわたり１５℃で撹拌した。ＴＬＣにより、化合物７が消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／５、５％ ＴＥＡ）により精製した。化合物８（５５ｇ、収率８６．００％）を、黄色固形物として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１），Ｒ_ｆ＝０．６５。

ＷＶ－ＳＭ－４７ａの調製：ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）中の化合物８（５５ｇ、８８．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４２．２６ｇ、１．０６ｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、続いてこの混合物を、Ｎ_２雰囲気下にて１６時間にわたり９０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、化合物８が完了し、所望のＭＳ ５４５（ＮＥＧ、Ｍ－Ｈ^＋）を有する１つのメインピークが見出されたことを示した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＨ_２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１～１／３、５％ ＴＥＡ）により精製した。ＷＶ－ＳＭ－４７ａ（３７．５ｇ、収率７７．９２％）を、白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）５４５．３。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、５％ ＴＥＡ）、Ｒ_ｆ＝０．２９。

化合物９の調製。ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のＷＶ－ＳＭ－４７ａ（３７．５ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（８１．４０ｇ、１．０３ｍｏｌ、８３．０６ｍＬ）及びデス－マーチンペルヨージナン（３４．９２ｇ、８２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４時間にわたり２０℃で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、ＷＶ－ＳＭ－４７ａが完全に消費され、所望のＭＳを有する新たなピークが検出されたことを示した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、１０００ｍＬ）及び飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（水溶液）１０００ｍＬの添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層を、塩水 ５００ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物９（４３ｇ、粗製物）を、黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）５４３．３。

ＷＶ－ＮＵ－５３ａ及びＷＶ－ＮＵ－５０ａの調製：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物９（３７．３６ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、－４０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６８．６０ｍＬ）を添加した。この混合物を、６時間にわたり－４０～１５℃で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物９が完全に消費され、質量を有する新たなピークが検出されたことを示した。この反応混合物を、０℃での水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。ＴＬＣは、１つのメインスポットを示した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１～０／１、５％ ＴＥＡ）により精製した。この残渣 ６ｇを、ＳＦＣ（カラム：DAICEL CHIRALPAK ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：３９％～３９％、９．３３分）により精製した。粗ＷＶ－ＳＭ－５０ａを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Agela Durashell １０ｕ ２５０＊５０ｍｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～５６％、２０分）により精製した。ＷＶ－ＳＭ－５３ａ（１．４ｇ、収率２３．３３％）を、白色固形物として得た。ＷＶ－ＳＭ－５０ａ（１．８ｇ、収率３０．００％）を、白色固形物として得た。ＷＶ－ＳＭ－５３ａ ０．５ｇ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，８Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－１．１０（ｍ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１６３．１９，１５８．５４，１５０．４８，１４４．３９，１３５．５３，１３４．９１，１２９．８６，１２９．８１，１２７．９０，１２７．８６，１２６．９３，１１３．１５，１１１．４８，８６．７３，８１．４４，８１．２４，６８．１４，６３．４５，５５．２２，４５．７４，２１．４５，１８．０１，１２．４３．ＨＰＬＣ純度：９９．０４％。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：５５９．０。ＳＦＣ ｄｒ＝９９．８３：０．１７。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）Ｒ_ｆ＝０．２８。０．９ｇのＷＶ－ＳＭ－５３ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，９Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｑ，Ｊ＝５．３，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１６３．１９，１５８．５４，１５０．４７，１４４．３９，１３５．５０，１３４．９２，１２９．８６，１２９．８１，１２７．８９，１２７．８７，１２６．９４，１１３．１５，１１１．４８，８６．７３，８１．４４，８１．２５，６８．１４，６３．４５，５５．２２，４５．１９，２１．４６，１８．０２，１２．４４．ＨＰＬＣ純度：９７．５６％。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：５５９．１，純度９２．９％。ＳＦＣ ｄｒ＝９８．４９：１．５１。１．７５ｇのＷＶ－ＳＭ－５０ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，４Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１６３．２９，１５８．５０，１５０．４３，１４４．４０，１３５．５５，１３５．４５，１３４．８６，１２９．８８，１２９．８４，１２７．９３，１２７．８４，１２６．９４，１１３．１２，１１１．４６，８６．５５，８２．４８，８２．４３，６７．５９，６３．２４，５５．２２，２１．４０，１９．１７，１２．４３．ＨＰＬＣ純度：９６．５１％。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ^＋）：５５９．２、純度９３．０４％。ＳＦＣ ｄｒ＝０．８８：９９．１２。

実施例３．オリゴヌクレオチド及び組成物の調製
オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物（立体的に不規則及びキラル制御の両方）を調製するための様々な技術が、本開示に従って利用され得、例えば、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、同第２０１８０２１６１０８号、同第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、同第２０１８／０６７９７３号、同第２０１７／１６０７４１号、同第２０１７／１９２６７９号、同第２０１７／２１０６４７号、同第２０１８／０９８２６４号、同第２０１８／２２３０５６号、同第２０１８／２３７１９４号、同第２０１９／０３２６０７号、同第２０１９／０５５９５１号、同第２０１９／０７５３５７号、同第２０１９／２００１８５号、同第２０１９／２１７７８４号、同第２０１９／０３２６１２号、同第２０２０／１９１２５２号、及び／又は同第２０２１／０７１８５８号で説明されている方法及び試薬が挙げられ、これらの方法及び試薬は、参照により本明細書に組み込まれる。多くのオリゴヌクレオチド及びその組成物（例えば、表１中の様々なオリゴヌクレオチド及びその組成物）を調製して評価し、様々な活性（例えば、アデノシン編集）を提供することを確認した。

ある特定の有用なサイクルを、オリゴヌクレオチドを調製するための例として下記で説明する。

各Ｂは、独立して、本明細書で説明されているＢＡ等の核酸塩基である（例えば、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｔ、Ｕ等）。各Ｂ^ＰＲＯは、独立して、本明細書で説明されているＢＡ等の任意選択的に保護された核酸塩基である（例えば、オリゴヌクレオチド合成に好適なＡ^ｂｚ、Ｃ^ａｃ、Ｇ^ｉｂｕ、Ｔ、Ｕ等）。示されるように、固体支持体上のものを含むヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドにモノマーを連結するために、様々な結合を構築し得る。当業者に理解されるように、これらのサイクルを、単量体を様々な他の種類の糖の－ＯＨに結合させるために利用し得る。

いくつかの実施形態では、調製には、１つ又は複数のＤＰＳＥ及び／又はＰＳＭサイクルが含まれる。

いくつかのオリゴヌクレオチド組成物を、合成して評価した。いくつかの調製されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの観測されたＭＳデータは、下記の通りである（同じヌクレオチドに関して複数の数値が示される場合には、これらの数値は、異なるバッチ／実験において観測されたＭＳデータであり得る）：ＷＶ－２０６６６：１０１６７．１；ＷＶ－２０６８９：１０１８３；ＷＶ－２０６９０：１０１９８．４；ＷＶ－２０６９１：１０２１５．３；ＷＶ－２０６９２：１０２３０．３；ＷＶ－２０６９３：１０２４６．５；ＷＶ－２０６９４：１０２６２．７；ＷＶ－２０６９５：１０２７８．９；ＷＶ－２０６９６：１０２９４．３；ＷＶ－２０６９７：１０３１１．３；ＷＶ－２０６９８：１０３２７；ＷＶ－２０６９９：１０３４２．９；ＷＶ－２０７００：１０３５８．５；ＷＶ－２０７０１：１０３７６；ＷＶ－２０７０２：１０３９１．１；ＷＶ－２０７０３：１０４０７．５；ＷＶ－２０７０４：１０４２３．６；ＷＶ－２０７０６：１０１９９；ＷＶ－２０７０７：１０２１５．３；ＷＶ－２０７０８：１０２３０．６；ＷＶ－２０７０９：１０２４６．５；ＷＶ－２０７１０：１０２６２．６；ＷＶ－２０７１１：１０２７９．３；ＷＶ－２０７１２：１０２９４．２；ＷＶ－２０７１３：１０３１０．８；ＷＶ－２０７１４：１０３２７；ＷＶ－２０７１５：１０３４２．９；ＷＶ－２０７１６：１０３５８．７；ＷＶ－２０７１７：１０２４６．３；ＷＶ－２０７１８：１０２６２．７；ＷＶ－２０７１９：１０２７８．３；ＷＶ－２０７２０：１０２９４．２；ＷＶ－２０７２１：１０３１１．４；ＷＶ－２０７２２：１０３２７．１；ＷＶ－２０７２３：１０３４２．８；ＷＶ－２０７２４：１０３５８．７；ＷＶ－２０７２５：１０３７４．８；ＷＶ－２０７２６：１０３９１；ＷＶ－２０７２７：１０１８２．９；ＷＶ－２０７２８：１０１８２．７；ＷＶ－２０７２９：１０１８２．７；ＷＶ－２０７３０：１０１８２．９；ＷＶ－２０７３１：１０２３０．８；ＷＶ－２０７３２：１０１９９．１；ＷＶ－２０７３３：１０６６３．７；ＷＶ－２０７３４：１０１９４．７；ＷＶ－２０７３５：１０２２２．７；ＷＶ－２０７３６：１０２５０．５；ＷＶ－２０７３７：１０２７８．３；ＷＶ－２０７３８：１０３０６．７；ＷＶ－２０７３９：１０３３４．８；ＷＶ－２０７４０：１０３６２．９；ＷＶ－２０７４１：１０１９４．８；ＷＶ－２０７４２：１０２０８．５；ＷＶ－２０７４３：１０２３６．８；ＷＶ－２０７４４：１０２６３．９；ＷＶ－２０７４５：１０２９３．１；ＷＶ－２０７４６：１０３２０．４；ＷＶ－２０７４７：１００９３．９；ＷＶ－２０７４８：１００９８．１；ＷＶ－２０７４９：１０１０１．９；ＷＶ－２０７５０：１０１０６．４；ＷＶ－２０７５１：１０１１０．５；ＷＶ－２０７５２：１０１１３．５；ＷＶ－２０７５３：１０１１８．３；ＷＶ－２０７５４：１０１２２．６；ＷＶ－２０７５５：１００９８；ＷＶ－２０７５６：１０１００；ＷＶ－２０７５７：１０１０４．３；ＷＶ－２０７５８：１０１０７．７；ＷＶ－２０７５９：１０１１１．８；ＷＶ－２０７６０：１０１１６．７；ＷＶ－２３３８８：１００９８；ＷＶ－２３３９５：１０６１２．３；ＷＶ－２４１１１：１００４６．８；ＷＶ－２４１１２：１００４７；ＷＶ－２４１１３：１００４７；ＷＶ－２４１１４：１００４６．８；ＷＶ－２４１１５：１００４７；ＷＶ－２４１１６：１００４６．８；ＷＶ－２４１１７：１００４６．９；ＷＶ－２４１１８：１００４６．８；ＷＶ－２４１１９：１００４６．９；ＷＶ－２４１２０：１００４７．１；ＷＶ－２４１２１：１００４７；ＷＶ－２４１２２：１００４７．１；ＷＶ－２４１２３：１００４７；ＷＶ－２４１２４：１００４７；ＷＶ－２４１２５：１００４６．９；ＷＶ－２４１２６：１００４６．９；ＷＶ－２４１２７：１００４７；ＷＶ－２４１２８：１００４６．５；ＷＶ－２４１２９：１００４７；ＷＶ－２４１３０：１００４６．８；ＷＶ－２４１３１：１００４６．８；ＷＶ－２４１３２：１００４７；ＷＶ－２４１３３：１００４７．１；ＷＶ－２４１３４：１００４７；ＷＶ－２４１３５：１００４７；ＷＶ－２４１３６：１００４６．９；ＷＶ－２４１３７：１００４７．１；ＷＶ－２４１３８：１００４７；ＷＶ－２４１３９：１００４６．８；ＷＶ－２４１４０：１００４６．４；ＷＶ－２４１４１：１００４６．９；ＷＶ－２４１４２：１００４７；ＷＶ－２４１４３：１００４７．１；ＷＶ－２４１４４：１００４７；ＷＶ－２４１４５：１００４７．１；ＷＶ－２４１４６：１００４６．９；ＷＶ－２４１４７：１００４６．７；ＷＶ－２４１４８：１００４７；ＷＶ－２４１４９：１００４７；ＷＶ－２４１５０：１００４７．１；ＷＶ－２４１５１：１００４７．１；ＷＶ－２４１５２：１００４７．１；ＷＶ－２４１５３：１００４７．１；ＷＶ－２４１５４：１００４７．１；ＷＶ－２４１５５：１００４７．１；ＷＶ－２４１５６：１００４６．７；ＷＶ－２４１５７：１００４７；ＷＶ－２４１５８：１００４７．１；ＷＶ－２７４５７：１２６１３．１；ＷＶ－２７４５８：１１９５４．６；ＷＶ－２７４５９：１２６３１；ＷＶ－２７４６０：１１９７２．７；ＷＶ－２７５２１：１００６４．１；ＷＶ－３１１３３：１０７３７．８；ＷＶ－３１１３４：１０８６９．１；ＷＶ－３１１３５：１０７９０．３；ＷＶ－３１１３７：１０７７９．４；ＷＶ－３１１３８：１０７８８．２；ＷＶ－３１１３９：１００３９．１；ＷＶ－３１１４０：１０１６８．８；ＷＶ－３１１４１：１００９１．０；ＷＶ－３１１４３：１００７９．０；ＷＶ－３１１４４：１００８９．６；ＷＶ－３１６３２：１０７７２．７；ＷＶ－３１６３３：１０７８６．６；ＷＶ－３１６３４：１００７２．７；ＷＶ－３１６３５：１００８７．２；ＷＶ－３１７４８：１０７６２．５；ＷＶ－３１７４９：１００６４．４；ＷＶ－２８７８８：１０１６９．１；ＷＶ－２７４５８：１１９５４．６；ＷＶ－３１９４０：１０２８５．５；ＷＶ－３５７４１：１２３５２．０；ＷＶ－４２０２８：１０２５２．９（計算値１０２５４．９）；ＷＶ－４２６８０：１０２９３．４（計算値１０２９４．９）；ＷＶ－４４２７８：１０３２６．５（計算値１０３２９）；ＷＶ－４４２７９：１０３３１．２（計算値１０３３３）；ＷＶ－４４２８０：１０３４６．３（計算値１０３４８）；ＷＶ－４４２８１：１０２６６．５（計算値１０２６８．９）；ＷＶ－４４２８２：１０１９５．８（計算値１０１９７．９）；ＷＶ－４４２８３：１０２００．１（計算値１０２０１．８）；ＷＶ－４４２８４：１０１３５．４（計算値１０１３７．８）；ＷＶ－４４２８５：１０３６８．２（計算値１０３６９）；ＷＶ－４４２８６：１０３０７．１（計算値１０３０８．９）；ＷＶ－４４２８７：１０２３５（計算値１０２３７．９）；ＷＶ－４４２８８：１０１７５．９（計算値１０１７７．８）；ＷＶ－４４３２７：１０３９８．４（計算値１０３９９．１）；ＷＶ－４４３２８：１０３５７．７（計算値１０３５９．１）。多くの他のものも、調製し、特徴付け、且つ評価した（例えば、図中のものを参照されたい）。

本明細書で説明され且つ確証される通り、本開示の技術は、様々な構造的特徴を含むオリゴヌクレオチドの様々な組成物を調製するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で確証される通り、提供される技術（例えば、電子求引性基を含む不斉補助剤（例えば、電子求引性基（例えば、－ＳＯ_２Ｒ^Ｃ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｃ１等）を含むＲ^Ｃ１１）を利用するもの）は、特に、２’－ＯＨ糖（例えば、典型的には天然のＲＮＡに見出される糖等のＲ^２ｓ＝ＯＨを有する糖）を含むオリゴヌクレオチドのキラル制御された組成物を、特にそのような糖がキラル制御されたヌクレオチド間結合に結合された場合に調製するのに有用である。ＷＶ－２９８７４の調製を、例として下記で説明する。

２５ｕｍｏｌ規模でのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物（ＷＶ－２９８７４）の自動化された固相合成を、下記のサイクルに従って実施した。

合成サイクルの完了後、ＰＳＭ不斉補助基を、無水塩基処理（ＤＥＡ処理）によって除去した。ＣＰＧを、３５℃で３０分にわたり、４０％ ＭｅＮＨ_２（５．０ｍＬ）で処理し、次いで室温まで冷却し、ＣＰＧを、膜ろ過により分離し、ＤＭＳＯ ８．０ｍＬで洗浄した。ろ液に、ＴＥＡ（トリエチルアミン）－３ＨＦ（５．０ｍＬ）を添加し、４５℃で１時間にわたり撹拌し、これにより、２’－ＯＨからＴＢＳ保護基を除去し得る。この反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＭ ＮａＯＡｃ（ｐＨ５．２）１０ｍＬで希釈した。粗材料を、ＬＴＱ及びＲＰ－ＵＰＬＣにより分析した。粗材料を、５０ｍＭ ＴＥＡＡ（酢酸トリエチルアンモニウム）中のＭｅＣＮの直線勾配によるＲＰ－ＨＰＬＣにより精製し、tC18 SepPakカートリッジにより脱塩して、標的オリゴヌクレオチドを得た。

脱塩を、下記の手順を使用して実施した：
存在する場合、試料からＭｅＣＮを蒸発させる。
４ＣＶの１００％ アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）による条件カラム。
Millipore Bio-Pak水、エンドトキシン不含中の２ＣＶの４０％ ＭｅＣＮでカラムをすすぐ。
４ＣＶの水（Millipore Bio-Pak、エンドトキシン不含）でカラムをすすぐ。
Millipore Bio-Pak水、エンドトキシン不含中の２ＣＶの５０ｍＭ ＴＥＡＡでカラムを平衡化する。
平衡化されたカラム上に純粋な画分をロードする。いくつかの実施形態では、重力によるロードは、最大量の結合をもたらし、吸引によるゆっくりとしたロードは、一定の水準の結合をもたらし、吸引による迅速なロードは、不十分な結合をもたらす。
２ＣＶのBioPak水でカラムを洗浄してＴＥＡＡを洗い流す。
２ＣＶの１００ｍＭ ＮａＯＡｃでカラムを洗浄して、オリゴヌクレオチドの骨格上のアンモニウムをナトリウムと交換する。
溶出液の伝導率が＜２０ｕＳ／ｃｍになるまでBioPak水でカラムを洗浄する。
Millipore Bio-Pak水、エンドトキシン不含中の２カラム体積の４０％ ＭｅＣＮで生成物を溶出する。
Speed-vac上に３０℃で一晩置いてアセトニトリルを除去し、濃縮する。

１つの調製物からの結果：合成規模：２５ｕｍｏｌ；粗製物のＯＤ：８７４ＯＤ；粗製物のＵＰＬＣ純度：３２．１７％；粗製物のＬＴＱ純度：６２．４５％；最終ＯＤ：５９．８ＯＤ；最終ＵＰＬＣ純度：５９．８５％；最終ＭＳ純度：７４．５１％；及び最後に観測されたＭＳ：１００６４．４（計算値１０，０６３．６８）。

本開示に従って、本開示のオリゴヌクレオチド及び組成物を調製するために、当業者は多くの技術を利用し得る。

例えば、様々なキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を調製した。ある特定の有用な手順を、例として下記で説明した。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、混合ＰＳ（ホスホロチオエート）／ＰＯ（天然のリン酸結合）／ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）骨格を含む。様々な数のＰＳ／ＰＯ／ＰＮ結合を有するオリゴヌクレオチド（例えば、表１を参照されたい）を、本開示に従う技術を使用して調製した。例えば、いくつかの実施形態では、ホスホジエステル（ＰＯ）結合を、シアノエチルアミダイトを使用して形成し、ホスホロチオエート（ＰＳ）結合（Ｓｐ及びＲｐ；いくつかの実施形態では、全てＳｐ）を、ＤＰＳＥキラルアミダイトを使用して形成し、ホスホロアミダイト結合（ＰＮ；例えば、ｎ００１）（Ｓｐ及びＲｐ）結合を、ＰＳＭアミダイトを使用して形成した。オリゴヌクレオチドは、典型的には、様々な糖修飾（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－Ｆ、及び２’－ＭＯＥ等のような２’－修飾）を含む（例えば、表１を参照されたい）。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、例えば５’末端で、三本触覚性ＧａｌＮＡｃ部分（triantennary GalNAc moiety）等の追加の部分を含む。５’末端でのＧａｌＮＡｃ部分の導入のために、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドを、最後のカップリングサイクルとしてのＣ－６アミノ修飾剤とのカップリングにより合成し、精製及び脱塩後に、三本触覚性ＧａｌＮＡｃとコンジュゲートさせてコンジュゲートを作製した。

オリゴヌクレオチド組成物の調製の例示的手順（２５μｍｏｌ規模）
キラル制御されたＰＳ結合のために、ＤＰＳＥアミダイトを使用し、ｎ００１等のキラル制御されたＰＮ結合のために、ＰＳＭアミダイトを使用した。オリゴヌクレオチドの自動化された固相合成を、下記に示すサイクルに従って実施した：ＰＯ結合のための通常のアミダイトサイクル、キラル制御されたＰＳ結合のためのＤＰＳＥアミダイトサイクル、及びｎ００１等のキラル制御されたＰＮ結合のためのＰＳＭアミダイトサイクル。
通常のアミダイト合成サイクル

ＤＰＳＥアミダイト合成サイクル

ＰＳＭアミダイト合成サイクル

いくつかの実施形態では、５’末端でのＧａｌＮＡｃ部分の導入のために、オリゴヌクレオチドを、最後のカップリングサイクルとしてのＣ－６アミノリンカーとのカップリングにより合成した。

切断及び脱保護の例示的手順（２５μｍｏｌ規模）
サイクルの完了後、ＣＰＧ支持体を、５カラム容量／１５分での２０％ ジエチルアミン／アセトニトリル洗浄ステップで処理し、続いてＡＣＮ洗浄サイクルで処理した。このＣＰＧ固体支持体を乾燥させ、５０ｍＬのプラスチック管に移し、２８℃で３時間にわたり、１Ｘ脱シリル試薬（２．５ｍＬ；１００μＬ／ｕｍｏｌ）で処理し、次いで３７℃で２４時間にわたり、濃ＮＨ_３（５．０ｍＬ；２００μＬ／ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＰＧを膜ろ過により分離し、Ｈ_２Ｏ １５ｍＬで洗浄した。粗製の材料（ろ液）を、ＬＴＱ及びＲＰ－ＵＰＬＣにより分析した。ＧａｌＮａｃ等の他の追加の化学的部分とコンジュゲートするある特定のオリゴヌクレオチドの場合には、アミノ基等の好適な反応基を含むオリゴヌクレオチドを、塩化ナトリウム勾配を使用するＡＫＴＡ純粋系でのイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を脱塩し、さらに、ＧａｌＮＡｃ含有酸とコンジュゲートさせた。コンジュゲーション反応が完了したことが分かった後、この材料を、イオン交換クロマトグラフィーでさらに精製し、タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）を使用して脱塩して、所望の生成物を得た（例えば、表１中の様々なオリゴヌクレオチド組成物、例えば、ＷＶ－４６３１２、ＷＶ－４７６０６、ＷＶ－４７６０８、ＷＶ－４９０８５、ＷＶ－４９０８６、ＷＶ－４９０８７、ＷＶ－４９０８８、ＷＶ－４９０８９、ＷＶ－４９０９０、ＷＶ－４９０９２、ＷＶ－４７６０３、ＷＶ－４７６０４、ＷＶ－４７６０５、ＷＶ－４７６０７、ＷＶ－４７６０９、ＷＶ－４９０９１、ＷＶ－４９０９３、ＷＶ－４８４５３、ＷＶ－４８４５４等）。

例えば、ＷＶ－４７５９５を調製し、次いでコンジュゲートさせてＷＶ－４６３１２を調製した。有用な合成手順を、例として下記で説明する。

調製では、ＷＶ－４７５９５の合成を、ＣＰＧ支持体（ローディング７２μｍｏｌ／ｇ）を使用する１２００μｍｏｌ規模での３．５ｃｍ直径の細線カラムを使用して、ＡＫＴＡ ＯＰ１００合成機（GE healthcare）で実施した。ある特定の合成サイクルは、下記の５つのステップを含んだ：脱トリチル化、カップリング、キャップ付加１（キャップ－１）、酸化／硫化／イミド化、及びキャップ付加２（キャップ－２）。

脱トリチル化：脱トリチル化を、ＵＶ監視コマンドを４３６ｎｍに設定して、トルエン中３％ＤＣＡを使用して実施した。脱トリチル化後、ＣＰＧ支持体を、２ＣＶでアセトニトリルを使用する洗浄サイクルに供した。

カップリング：ＤＰＳＥ及びＰＳＭキラルアミダイトを、０．２Ｍ濃度（ＡＣＮ中、又はＡＣＮ中の２０％ ＩＢＮ）で調製した。これらのアミダイトを、５．８３の比でＣＭＩＭＴ活性化剤（アセトニトリル中の０．５Ｍ）とインラインで混合した後、カラムに添加した。このカップリング混合物を１０分にわたり再循環させてカップリング効率を最大化した後、２ＣＶのＡＣＮでカラムを洗浄した。シアノエチルアミダイトを、０．２Ｍ濃度（ＡＣＮ中、又はＡＣＮ中の２０％ ＩＢＮ）で調製した。このアミダイトを、４．０７の比でＥＴＴ活性化剤（アセトニトリル中の０．５Ｍ）とインラインで混合した後、カラムに添加した。このカップリング混合物を１０分にわたり再循環させてカップリング効率を最大化した後、２ＣＶのＡＣＮでカラムを洗浄した。

キャップ付加１：立体的に定義されたカップリングの場合には、次いで、カラムを、不斉補助アミンをアセチル化し得る２分で１ＣＶのキャップ付加１溶液（無水酢酸、ルチジン、ＡＣＮ）により処理した。このステップ後、このカラムを、１．５ＣＶのアセトニトリルで洗浄した。立体的に不規則なカップリングの場合には、キャップ付加１を実施しなかった。

硫化／イミド化／酸化ステップ：硫化を、６分の接触時間でピリジン／アセトニトリル中の０．１Ｍ キサンタン水素化物（１．２当量）により実施し、続いて２ＣＶの洗浄ステップを行なった。イミド化を、１８当量及び１５分の接触時間でアセトニトリル中の０．３Ｍ ＡＤＩＨ試薬により実施し、続いて２ＣＶの洗浄ステップを行なった。酸化ステップを、酸化試薬（５０ｍＭ Ｉ_２／ピリジン－Ｈ_２Ｏ（９：１，ｖ／ｖ））３．５当量、２．５分を使用して実施し、続いて２ＣＶのアセトニトリル洗浄を行なった。

キャップ付加２：キャップ付加２ステップを、インラインで混合されたキャップ付加Ａ及びキャップ付加Ｂ試薬（１：１）を使用して実施し（例えば、キャップ－２を参照されたい）、続いて２ＣＶ ＡＣＮで洗浄した。

合成の完了後、ＣＰＧ支持体を、５カラム容量／１５分にて２０％ジエチルアミン／アセトニトリル洗浄ステップで最後に処理し、続いてＡＣＮ洗浄サイクルを行なった。ＣＰＧ固体支持体を乾燥させ、圧力容器に移した。この支持体を、支持体１μモル当たり脱シリル試薬１００μＬの比にて脱シリル試薬で処理することにより、ＤＰＳＥを除去した。この脱シリル試薬を、７．３３：１．４７：０．７：０．５の比でＤＭＳＯ：水：ＴＥＡ：ＴＥＡ．３ＨＦを混合することにより作製した。ＣＰＧ支持体を、インキュベーションシェーカー中において、２７℃で３時間にわたり、脱シリル試薬の存在下でインキュベートした。その後、濃アンモニアを、支持体１μモル当たり濃アンモニア２００μＬの比で添加した。この混合物を、３７℃で２４時間にわたり、インキュベートして振盪した。この混合物を冷却し、０．２～０．４５ミクロンのフィルタを使用してろ過し、ＣＰＧ支持体を３回すすいで、所望の物質をろ液として全て回収した。粗製オリゴヌクレオチドを含有するろ液を、ＲＰ－ＵＰＬＣで分析し、定量を、Nanodrop One Spectrophotometer(Thermo Scientific)を使用して行ない、１１０，０００ＯＤ／μモルの収量が得られた。

精製及び脱塩：粗製オリゴヌクレオチドを、Ｓｏｕｒｃｅ １５Ｑ（Cytiva）が充填されたWaters AP-2ガラスカラム（２．０ｃｍ×２０ｃｍ）にロードした。精製を、下記の緩衝液を使用してAKTA150 Pure(GE healthcare)で実施した：（緩衝液Ａ：２０ｍＭ ＮａＯＨ，２０％ アセトニトリル ｖ／ｖ）（緩衝液Ｂ：２０ｍＭ ＮａＯＨ，２．５Ｍ ＮａＣｌ，２０％ アセトニトリル ｖ／ｖ）。完全長生成物が７０～８０％の範囲の所望の画分を、まとめてプールした。次いで、プールした物質を、２ＫＤ再生セルロース膜で脱塩し、続いて凍結乾燥させて、オリゴヌクレオチドを、コンジュゲーションに適したふわふわした白色ケーキとして得た。

ＷＶ－４６３１２の調製：様々なの技術を、本開示に従って利用して、オリゴヌクレオチドを他の部分とコンジュゲートさせ得る。ＧａｌＮＡｃコンジュゲーションに関する有用なプロトコルを、例として下記で説明する。コンジュゲーション前物質：ＷＶ－４７５９５．０１（．０１は、バッチ番号を示す）。生成物：ＷＶ－４６３１２．０１．

三本触覚性ＧａｌＮＡｃ酸（－ＯＡｃとして保護されたヒドロキシル基）及びＨＡＴＵを、５０ｍＬプラスチックチューブ中で秤量し、無水アセトニトリルに溶解させ、次いで、このチューブにＤＩＥＡを添加した。得られた混合物を、３７℃で１０分にわたり撹拌した。凍結乾燥させたＷＶ－４７５９５を、別のチューブ中において水で再構成し、このオリゴヌクレオチド溶液に、ＧａｌＮＡｃ混合物を添加し、３７℃で６０分にわたり撹拌した。この反応を、ＲＰ－ＵＰＬＣでモニタリングした。反応が１時間で完了することが分かった。この反応混合物を真空下で濃縮してアセトニトリルで除去し、得られたＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドを、３７℃２時間にわたり、濃アンモニアで処理した。最終生成物の形成を、質量分析及びＲＰ－ＵＰＬＣで確認した。このコンジュゲートした物質を、アニオン交換クロマトグラフィーで精製し、タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）を使用して脱塩して、最終生成物（目標質量：１２１１０．６５；観測質量：１２１１２．３）を得た。同様の手順を使用して、様々なオリゴヌクレオチド及び組成物を製造した。

実施例４．提供される技術は、特性及び／又は活性が改善された生成物を提供し得る。
本明細書で説明されている通り、いくつかの実施形態では、提供される技術は、変異を修正し得、且つタンパク質等の様々な生成物のレベル、特性、及び／又は活性の改善又は回復を提供し得る。例えば、いくつかの実施形態では、提供される技術は、変異を修正し、且つレベル、特性、及び／又は活性が改善されている又は回復しているタンパク質（例えば、野生型タンパク質）を提供する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、所望のタンパク質（例えば、提供される技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物等）の投与前の対応するタンパク質と比較して特性及び／又は活性が改善されたタンパク質）のレベルの増加を提供する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、野生型タンパク質のレベルの増加を提供する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、適切に折り畳まれたタンパク質のレベルの増加を提供する。特に、本開示は、一例としてＳＥＲＰＩＮＡ１での１０２４Ｇ＞Ａの編集を使用して、様々なそのような利益を裏付けるデータを提供する。

いくつかの実施形態では、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１での１０２４Ｇ＞Ａ変異を含む細胞、組織、又は動物を利用して、提供される技術を評価した。
いくつかの実施形態では、動物は、ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ Ｔｇ（ＳＥＲＰＩＮＡ１＊Ｅ３４２Ｋ）＃Ｓｌｃｗ／ＳｚＪマウス（例えば、The Jackson Laboratory Stock No:028842;NSG-PiZ、及び同様にBorel F;Tang Q;Gernoux G;Greer C;Wang Z;Barzel A;Kay MA;Shultz LD;Greiner DL;Flotte TR;Brehm MA;Mueller C.2017.Survival Advantage of Both Human Hepatocyte Xenografts and Genome-Edited Hepatocytes for Treatment of alpha-1 Antitrypsin Deficiency.Mol Ther 25(11):2477-2489PubMed:29032169MGI:J:243726、及びLi S;Ling C;Zhong L;Li M;Su Q;He R;Tang Q;Greiner DL;Shultz LD;Brehm MA;Flotte TR;Mueller C;Srivastava A;Gao G.2015.Efficient and Targeted Transduction of Nonhuman Primate Liver With Systemically Delivered Optimized AAV3B Vectors.Mol Ther 23(12):1867-76PubMed:26403887MGI:J:230567）である。いくつかの実施形態では、そのような動物由来の細胞、組織、又は器官を利用して、提供される技術を評価した。

いくつかの実施形態では、初代マウス肝細胞を、９６ウェルプレートのウェルに蒔き、それぞれの時点で１つのプレートを調べた。適切な期間（例えば、２４時間）の後、オリゴヌクレオチド組成物を投与し、例えば、いくつかの実施形態では、例えば、製造業者の指示通りに適切な技術（例えば、ＲＮＡｉＭＡＸ）を使用して、２５ｎＭ最終オリゴヌクレオチド濃度にてオリゴヌクレオチド組成物で細胞をトランスフェクトした。適切な時点（例えば、１２０時間）で、培地を、タンパク質分析（例えば、ＥＬＩＳＡを使用する）のために回収し、細胞を、ＲＮＡ編集分析のために採取した（例えば、後の配列決定のためのＲＮＡ Ｌｙｓｉｓ緩衝液（Promega）中）。

ＥＬＩＳＡ．いくつかの実施形態では、Ａ１ＡＴタンパク質濃度を、製造業者の指示に従ってＡ１ＡＴ ＥＬＩＳＡアッセイ（例えば、Abcam-ab108799アッセイ）を使用して評価した。いくつかの実施形態では、標準物質を、希釈液で２５ｎｇ／ｍｌまで希釈された組み換えＡ１ＡＴタンパク質を使用して生成し、７点にわたり２倍連続希釈した。細胞培養培地を、１０分にわたる３０００ｇでの遠心分離により清澄化した後、希釈液で１：４００に希釈した。調製された標準物質、及び希釈された培養培地を、ＳＥＲＰＩＮＡ１抗体でコーティングされており且つブロックされた９６ウェルプレートのウェルに添加し、室温で２時間にわたりインキュベートした。プレートを、提供されるＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で６回（３００ｕＬ／ウェル）洗浄した後、ビオチン化ＳＥＲＰＩＮＡ１抗体を希釈液で１×まで希釈し、室温で１時間にわたり各ウェルに添加した。ウェルを、既に説明した通りに洗浄し、希釈液で１×まで希釈されたストレプトアビジン－ペルオキシダーゼ複合体を、室温で３０分にわたり各ウェルに添加した。ウェルを最終洗浄した後に、３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を各ウェルに添加し、プレートを２０分にわたり現像した後、停止溶液を添加した。次いで、このプレートを、４５０ｎｍ及び５７０ｎｍで読み取った。光学的不完全さを考慮して、４５０ｎｍでの読み取りから５７０ｎｍでの読み取りを減算し、プレートを定量した。ある特定のデータを、図１に示した。

図１で確認された通り、提供される技術は、状態、障害、又は疾患と関連する変異の編集（例えば、ＳＥＲＰＩＮＡ１（ＳＡ１）のＰｉＺ変異）を提供し得る。特に、提供される技術は、ＲＮＡレベルでの編集を提供するだけでなく、タンパク質の改善されたレベル、特性、及び／又は活性も提供し得る。例えば、図１に示す通り、ＲＮＡ編集に加えて、提供される技術は、分泌されたタンパク質の増加したレベルを提供し得（例えば、非標的化（ＮＴ）コントロールＷＶ－３７３１７と比較したＷＶ－３８６２１、ＷＶ－３８６２２、及びＷＶ－３８６３０）、これは、編集されていないＲＮＡによりコードされたタンパク質（例えば、１０２４Ｇ＞Ａ変異からＥ３４２Ｋ変異を含むタンパク質）と比較して改善された折り畳み及び／又は高い活性のタンパク質を含み得る。当業者に理解される通り、配列を含むレベル、特性、及び／又は活性をまた、質量分析等の他の技術を使用しても評価し得る。いくつかの実施形態では、ＬＣ－ＭＳベースのプロテオミクス技術を利用して、Ａ１ＡＴタンパク質（例えば、（例えば、編集されているか又は編集されていないＲＮＡによりコードされる）野生型及び／変異体タンパク質）を定量する。

実施例５．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々なオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、あるドメイン（５’）で２’－Ｆ修飾された糖の大部分を有し、且つ別ドメイン（３’）で２’－ＯＭｅ修飾された糖の大部分を有するか、又はあるドメイン（５’）で２’－ＯＭｅ修飾された糖の大部分を有し、且つ別のドメイン（５’）で２’－Ｆの大部分を有するように設計した。次いで、オリゴヌクレオチド組成物を、ＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺアレルを安定的に発現する２９３Ｔ又はＡＲＰＥ１９細胞中でスクリーニングした。図２（ａ）及び（ｂ）に示す通り、ある特定の配列、及び／又は標的アデノシンの反対側のヌクレオシド（例えば、Ｃ）の５’側及び／又は３’側の長さを含むある特定のオリゴヌクレオチド組成物は、より高いレベルの編集を提供する。いくつかの実施形態では、３種全ての細胞株２９３Ｔ－ＳＥＲＰＩＮＡ１－ＡＤＡＲ１－ｐ１１０ｐ１１０、２９３Ｔ－ＳＥＲＰＩＮＡ１－ｐ１５０、及びＡＲＰＥ１９－ＳＥＲＰＩＮＡ１において、ＷＶ－４２０２８及びＷＶ－４２０２９により、ＷＶ－４２０２７と比べて高い編集レベルが得られた。いくつかの実施形態では、図２（ａ）及び（ｂ）に示す通り、編集部位が、あるドメインから別のドメインへと移動する場合には、周囲の２’化学（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖）の移動により、編集効率が改善され得る。いくつかの実施形態では、編集部位がドメイン（５’）に存在する場合には、複数の２’－ＯＭｅ修飾された糖を含むこのドメイン（及び任意選択的に、複数の２’－Ｆ修飾された糖を含む別のドメイン）を有することが有用であり得ることが観察された。

実施例６．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々なオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、ドメイン（３’）で８－オキソ－ｄＡ塩基修飾を含むように設計した。次いで、オリゴヌクレオチドを、ＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺアレルを安定的に発現する２９３Ｔ又はＳＦ８６２８細胞中でスクリーニングした。いくつかの実施形態では、３種全ての細胞株２９３Ｔ－ＳＥＲＰＩＮＡ１－ＡＤＡＲ１－ｐ１１０、２９３Ｔ－ＳＥＲＰＩＮＡ１－ｐ１５０、及びＳＦ８６２８－ＳＥＲＰＩＮＡ１において、ＷＶ－４２６８０及びＷＶ－４２６８１により、ＷＶ－４２６７９と比べて高い編集レベルが得られた（図３）。

実施例７．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
編集部位で又はその周囲で様々な修飾された核酸塩基（例えば、ｂ００８Ｕ）、及び／又は様々な種類の糖（例えば、ＤＮＡ糖、ＲＮＡ糖等）を含むオリゴヌクレオチドを、ＰＩＺ標的部位周囲で設計して評価した。オリゴヌクレオチド組成物を、ＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺアレルを安定的に発現する２９３Ｔ又はＳＦ８６２８細胞中でスクリーニングした。いくつかの実施形態では、２９３Ｔ－ＳＥＲＰＩＮＡ１－ＡＤＡＲ１－ｐ１１０、２９３Ｔ－ＳＥＲＰＩＮＡ１－ｐ１５０、及びＳＦ８６２８－ＳＥＲＰＩＮＡ１において、ＷＶ－３８６２１、ＷＶ－３８６２２、ＷＶ－２８９２３、ＷＶ－４２３２８、ＷＶ－３８６２９、ＷＶ－３８６３０、及びＷＶ－４２３２７により、ＷＶ－３８６２０と比べて高い編集レベルが得られた（図４）。

実施例８．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な塩基配列、修飾された糖（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ等）、及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等の中性のヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合等）を含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞中において、複数の用量濃度で、ＧａｌＮＡｃ媒介取込みにより投与した。図５に示す通り、様々なオリゴヌクレオチドが、編集活性を提供し得る。いくつかの実施形態では、図５に示す通り、例えばドメイン－２（３’）における１つ又は複数の２’Ｆ修飾された糖の付加により、編集効率が上昇し得る。

実施例９．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖（例えば、修飾された糖（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ等））、及び修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等の負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞中において、複数の用量濃度で、裸の取込みにより投与した。いくかの実施形態では、図６に示す通り、様々なオリゴヌクレオチドが、編集活性を提供し得る。

実施例１０．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
修飾された塩基（例えば、８－オキソ－ｄＡ）、様々な種類の糖（例えば、修飾された糖（例えば、２－Ｆ’、２’－ＯＭｅ等））、及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等の負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合等）を含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞中において、裸の取込みにより投与した。いくつかの実施形態では、ＷＶ－４２６８０、ＷＶ－４２９３５、及びＷＶ－４２９３８は、ＷＶ－４２０２８と比較して高い編集効率を示した。いくつかの実施形態では、図７に示す通り、修飾された塩基（例えば、８－オキソ－ｄＡ）、ある特定の糖（例えば、アラビノ－シチジン）、又はこれらの組み合わせは、編集効率の増加を示し得る。

実施例１１．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
修飾された塩基（例えば、８－オキソ－ｄＡ）、様々な種類の糖（例えば、修飾された糖（例えば、２－Ｆ’、２’－ＯＭｅ等））、及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等の負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合等）を含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化し得る。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞中に投与した。いくつかの実施形態では、ＷＶ－４２６８０及びＷＶ－４２０２８は、ＷＶ－４２６７９及びＷＶ－４２０２７と比較した場合に高い編集レベルを示した。いくつかの実施形態では、図８に示す通り、１ｎｔによる標的配列のシフトにより、編集効率が増加し得る。いくつかの実施形態では、修飾された塩基（例えば、８－オキソ－ｄＡ）の包含により、編集効率が増加し得る。

実施例１２．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
修飾された塩基（例えば、８－オキソ－ｄＡ）、様々な種類の糖（例えば、修飾された糖（例えば、２－Ｆ’、２’－ＯＭｅ等））、及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等の負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合等）を含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。いくつかの実施形態では、ＷＶ－４３１１２、ＷＶ－４３１１１３、及びＷＶ－４３１１４は、ＷＶ－４２６８０と比較した場合に高い編集レベルを示した。図９を参照されたい。いくつかの実施形態では、例えばドメイン－２（３’）におけるオリゴヌクレオチドへの２’－Ｆ修飾された糖の付加により、編集活性が増加し得る。いくつかの実施形態では、５’末端での２’－ＯＭｅ修飾された糖の付加により、編集効率が改善され得る。

実施例１３．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
修飾された塩基、様々な種類の糖（例えば、修飾された糖（例えば、２－Ｆ’、２’－ＯＭｅ等））、及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等の負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合等）を含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化し得る。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。図１０に示す通り、いくつかの実施形態では、様々な位置で修飾されたヌクレオチド間結合を含む様々なオリゴヌクレオチドが、編集活性を提供し得る。いくつかの実施形態では、ある特定の位置でｎ００１等の負に荷電していないヌクレオチド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、他と比較して高い活性を提供する。

実施例１４．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。図１１に示す通り、いくつかの実施形態では、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を様々な位置で組み込んで、編集活性を有するオリゴヌクレオチドを得ることができ、ある特定の部位では、編集レベルが増加し得る。

実施例１５．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。図１２に示す通り、いくつかの実施形態では、例えば、複数の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖）を含むドメイン（例えば、ある特定のオリゴヌクレオチド中のドメイン－２（３’））におけるある特定の部位への２’－Ｆ修飾された糖の付加により、編集レベルが増加し得るか、又は維持され得る。

実施例１６．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。図１３に示す通り、いくつかの実施形態では、例えば、複数の２’－Ｆ修飾された糖を含むドメイン（例えば、ある特定のオリゴヌクレオチド中のドメイン－１（５’））におけるある特定の部位への２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖）の付加により、編集レベルが増加し得るか、又は維持され得る。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖）が、オリゴヌクレオチドの５’末端及び／又は３’末端で利用される。

実施例１７．様々な長さのオリゴヌクレオチドの組成物が、編集を提供し得る。
様々な編集及び塩基配列、並びに様々な長さ（例えば、２８ｎｔ、２９ｎｔ、３０ｎｔ、３１ｎｔ、３２ｎｔ）を含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。図１４に示す通り、他で報告されているものと比べて顕著に短いもの等の様々な長さのオリゴヌクレオチドが、編集活性を提供し得る。いくつかの実施形態では、３１ｎｔ及び３２ｎｔのオリゴヌクレオチドは、改善された編集レベルを提供し得る。

実施例１８．様々な種類のヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドの組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。図１５に示す通り、いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合、ｎ００１等の負に荷電していないヌクレオチド間結合、及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を様々な位置で利用して、編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、ある特定の部位（例えば、ドメイン－２（３’）のある特定の位置）での天然のリン酸結合により、編集レベルが増加し得る。いくつかの実施形態では、ある特定の部位での様々なヌクレオチド間結合及び／又は立体化学のある特定の組み合わせにより、編集レベルが増加し得る。

実施例１９．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、ＧａｌＮＡｃ媒介取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。図１６に示す通り、様々なオリゴヌクレオチドが、編集活性を提供し得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの５’末端及び／３’末端での２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖）の付加により、編集レベルが増加し得る。

実施例２０．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。ＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドを、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。図１７に示す通り、様々なオリゴヌクレオチドが、編集活性を提供し得る。いくつかの実施形態では、ある特定の位置で２’－Ｆ修飾された糖及び／又はある特定の塩基／核酸塩基（例えば、８－オキソ－ｄＡ、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ、Ｉ等）の増加したレベルを含むオリゴヌクレオチドは、増加した編集レベルを提供し得る。

実施例２１．提供される編集領域は、編集を改善し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンと、標的アデノシンの反対側のヌクレオシド周囲で様々な配列を含む様々な編集領域とを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、裸の媒介取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。図１８（ａ）～（ｃ）に示す通り、様々なオリゴヌクレオチドが、編集活性を提供し得る。いくつかの実施形態では、編集部位に対して５’及び／又は３’の最近接の位置でのある特定のミスマッチ又はゆらぎ塩基対は、完全に相補的な編集領域と比悪して、編集レベルを低減させる場合がある。いくつかの実施形態では、編集部位に対して５’及び／又は３’の最近接の位置でのある特定のミスマッチ又はゆらぎ塩基対により、いくつかの実施形態では、編集レベルが、維持されるか、又は増加する。

実施例２２．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。オリゴヌクレオチドを、裸の媒介取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。図１９に示す通り、様々なオリゴヌクレオチドが、編集活性を提供し得る。いくつかの実施形態では、（例えば、Ｎ_１としての）編集部位に隣接する２’－ＤＮＡヌクレオシド（例えば、２’－Ｆ Ｕの代わりのＴ）の導入により、編集レベルが増加し得る。

実施例２３．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。オリゴヌクレオチドを、裸の媒介取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。様々なそのようなオリゴヌクレオチドが、編集活性を提供し得る。図２０に示す通り、いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾された糖の増加したレベルにより、編集レベルが増加し得る。

実施例２４．様々な提供される設計のオリゴヌクレオチドが、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。図２１に示す通り、様々な種類の糖（例えば、ＤＮＡ糖、２’－Ｆ修飾された糖、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない）、及びこれらのパターン）、核酸塩基（修飾されている及び修飾されていない塩基、並びにこれらのパターン）、ヌクレオチド間結合（例えば、天然のリン酸結合、負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、及びこれらのパターン）、及び立体化学（例えば、Ｒｐ、Ｓｐ、及びこれらのパターン）、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドは、編集活性を提供し得る。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。いくつかの実施形態では、ある特定のオリゴヌクレオチドが、他と比較して高い編集レベルを提供する。

実施例２５．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。図２２に示す通り、様々な種類の糖（例えば、ＤＮＡ糖、２’－Ｆ修飾された糖、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない）、及びこれらのパターン）、核酸塩基（修飾されている及び修飾されていない塩基、並びにこれらのパターン）、ヌクレオチド間結合（例えば、天然のリン酸結合、負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、及びこれらのパターン）、及び立体化学（例えば、Ｒｐ、Ｓｐ、及びこれらのパターン）、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドは、編集活性を提供し得る。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。いくつかの実施形態では、ある特定のオリゴヌクレオチドが、他と比較して高い編集レベルを提供する。

実施例２６．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。図２３に示す通り、様々な種類の糖（例えば、ＤＮＡ糖、２’－Ｆ修飾された糖、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない）、及びこれらのパターン）、核酸塩基（修飾されている及び修飾されていない塩基、並びにこれらのパターン）、ヌクレオチド間結合（例えば、天然のリン酸結合、負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、及びこれらのパターン）、及び立体化学（例えば、Ｒｐ、Ｓｐ、及びこれらのパターン）、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドは、編集活性を提供し得る。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。いくつかの実施形態では、ある特定のオリゴヌクレオチドが、他と比較して高い編集レベルを提供する。いくつかの実施形態では、５’及び／又は３’末端で、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない（例えば、Ｒが、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である場合））（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖）。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’末端及び３’末端の両方で、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’末端で、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３’末端で、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）を含む。

実施例２７．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。図２４に示す通り、様々な種類の糖（例えば、ＤＮＡ糖、２’－Ｆ修飾された糖、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない）、及びこれらのパターン）、核酸塩基（修飾されている及び修飾されていない塩基、並びにこれらのパターン）、ヌクレオチド間結合（例えば、天然のリン酸結合、負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、及びこれらのパターン）、及び立体化学（例えば、Ｒｐ、Ｓｐ、及びこれらのパターン）、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドは、編集活性を提供し得る。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。いくつかの実施形態では、ある特定のオリゴヌクレオチドが、他と比較して高い編集レベルを提供する。いくつかの実施形態では、５’及び／又は３’末端で、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない（例えば、Ｒが、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である場合））（例えば、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖）。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’末端及び３’末端で、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、天然のＤＮＡ糖は、修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合等）を有する末端領域（例えば、図２４に示す通りの５’末端領域）で利用され得る。

実施例２８．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＰＩＺ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。図２５に示す通り、標的アデノシンの反対側のヌクレオシド（例えば、ｂ００１Ａ、ｂ００１ｒＡ、Ｃｓｍ１５、Ｉ等）での及び／又はその周囲での様々な種類の糖、核酸塩基、及びヌクレオチド間結合（例えば、様々な核酸塩基、糖、ヌクレオシド）を含む様々なオリゴヌクレオチドは、編集活性を提供し得る。いくつかの実施形態では、ある特定のオリゴヌクレオチドは、より高い編集レベルを提供する。

実施例２９．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸とアラインメントされた場合に、ミスマッチ及び／又はゆらぎ塩基対を含む。本明細書で実証される通り、様々なそのようなオリゴヌクレオチドが、編集活性を提供し得る。いくつかの実施形態では、ある特定の位置でＧ－Ｕゆらぎ塩基対を含むオリゴヌクレオチドを、ＰＩＺ標的部位を標的化するように設計した。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みにより、ヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－ＰＩＺを発現する初代マウス肝細胞で試験した。図２６に示す通り、様々な実施形態では、Ｇ－Ｕゆらぎ塩基対を含むオリゴヌクレオチドは、編集活性を提供する。

実施例３０．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
編集領域での様々な構造的特徴（例えば、様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオシド、結合等、例えば、Ｎ_１、Ｎ_０、Ｎ_－１、Ｎ_－２等に関する５ＭＲｍ５ｄＣ、５ＭＳｍ５ｄＣ、５ＭＳｍ５ｆＣ、ｆＣ、ｄＣ、ｍ５ｄＣ、ｄＡ、５ＭＳｄＴ、５ＭＲｄＴ等）を含む、様々な種類の糖（例えば、ＤＮＡ糖、２’－Ｆ修飾された糖、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない）、及びこれらのパターン）、核酸塩基（修飾されている及び修飾されていない塩基、並びにこれらのパターン）、ヌクレオチド間結合（例えば、天然のリン酸結合、負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、及びこれらのパターン）、及び立体化学（例えば、Ｒｐ、Ｓｐ、及びこれらのパターン）、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドは、編集活性を提供し得る。いくつかの実施形態では、５’－（Ｒ）－Ｍｅ又は５’－（Ｓ）－Ｍｅ修飾された糖を含むオリゴヌクレオチドは、編集活性を提供する。ある特定のデータを、図２７に示す。オリゴヌクレオチドを、様々な濃度でのＧａｌＮＡｃ媒介取込みにより、初代ヒト肝細胞で試験した。

実施例３１．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＡＣＴＢ標的部位を標的化する。オリゴヌクレオチドを、様々な濃度でのＧａｌＮＡｃ媒介取込みにより、初代ヒト肝細胞で試験した。図２８に示す通り、＊ｎ００１等の負に荷電していないヌクレオチド間結合、及び／又はＵＮＡ（アンロックド核酸）糖を含むもの等の様々なオリゴヌクレオチドが、編集活性を提供し得る。

実施例３２．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－キャップを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、脱塩基５’－キャップを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、例えばオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された追加の化学的部分を含む。様々なそのようなオリゴヌクレオチドを、調製して評価した。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドを、ＧａｌＮＡｃ媒介取込みにより、初代ヒト肝細胞で試験した。図２９に示す通り、そのようなオリゴヌクレオチドが、編集活性を提供し得る。

実施例３３．ある特定の編集領域が、高い編集レベルを提供する。
特に、本開示は、編集に特に有用な編集領域を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、編集に特に有用な５’－Ｎ_１Ｎ_０Ｎ_－１－３’要素を提供する。いくつかの実施形態では、この要素は、その直接５’及び３’で、標的アデノシン及びヌクレオシドに完全に相補的である。いくつかの実施形態では、この要素は、１つ又は複数のミスマッチ及び／又はゆらぎ塩基対を含む。いくつかの実施形態では、例えばＮ_－１及び／又はＮ_１でミスマッチ及び／又はゆらぎ塩基対を含むものは、そのようなミスマッチ及び／又はゆらぎ塩基対がない場合と比較して同等の又は高いレベルの編集を提供する。いくつかの実施形態では、直接５’及び３’に並びに編集部位で様々なヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価し、一例としてＡＣＴＢ標的を標的化した。いくつかの実施形態では、標的アデノシンに対して直接５’及び３’でのヌクレオシドの様々な組み合わせを有する完全長ＡＣＴＢ ｃＤＮＡを発現するプラスミドレポーターを設計し、標的部位に対して直接５’及び３’での塩基及び／又は糖の固有の組み合わせをそれぞれ特徴とする対応するオリゴヌクレオチドで試験した。プラスミド及びオリゴヌクレオチドを、トランスフェクションにより２９３Ｔ細胞で試験した。下記に示すように、いくつかの実施形態では、編集部位に対して直接５’及び／又３’でのある特定のミスマッチ及び／又はゆらぎ塩基対を含むオリゴヌクレオチドは、編集レベルを維持し得るか、又は増加させ得る。各標的に関する最近傍の組み合わせが、表の上部で水平に示されており（５’から３’への方向）、オリゴヌクレオチド中の編集部位に関する最近傍の組み合わせが、表の左側で垂直に示されている（３’から５’へ）。内在性ＡＣＴＢ転写物が、＊で示されている。オリゴヌクレオチド中の標的アデノシンの反対側は、ｄＣである。各レポーター－オリゴヌクレオチドの組み合わせに関する平均編集レベルがプロットされている。上部から下部に関して、オリゴヌクレオチドは、ＷＶ－４２３３１からＷＶ－４２３３５、ＷＶ－３７３１７、ＷＶ－４２３３７からＷＶ－４２３４９である。

実施例３４．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－キャップを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、脱塩基５’－キャップを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、例えばオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された追加の化学的部分を含む。様々なそのようなオリゴヌクレオチドを、調製して評価した。いくつかの実施形態では、次いで、オリゴヌクレオチドを、ヒトＡＤＡＲ－ｐ１１０を発現する初代マウス肝細胞で試験した。図３０に示す通り、そのようなオリゴヌクレオチドは、編集活性を提供し得る。

実施例３５．提供される技術は、インビボで編集を提供し得る。
特に、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチドがインビボで編集を提供し得ることを実証する。一例では、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）に、５０ｍｇ／ｋｇでＷＶ－３７３１７の単回皮下（ＳＣ）用量を投与したか（３匹×カニクイザル（Macaca fascicularis））、又はコントロールとしてＰＢＳを投与した（１匹×カニクイザル（Macaca fascicularis））。投与の詳細を、下記に示す。動物を８日目に屠殺し（１日目に投与、８日目に回収）、全ての組織を、ＰＫ／ＰＤ分析のために採取した。図３１（ａ）に示す通り、複数の組織（腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓、肺静脈及び動脈、十二指腸、回腸、空腸、ＰＢＭＣ）が、ＡＣＴＢ編集を示し、全ての組織において、ＷＶ－３７３１７が高レベルで検出された（図３１（ｂ）を参照されたい）。特に、本開示のオリゴヌクレオチドを、ＮＨＰにおいて、例えばＳＣ投与により送達し得、そのため、広範な組織分布、及び複数の組織型における効率的な内在性ＡＤＡＲ媒介編集が可能となる。

実施例３６．提供される技術は、インビボで編集を提供し得る。
特に、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチドがインビボで編集を提供し得ることを実証する。一例では、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）に、１０ｍｇ又は５ｍｇでＷＶ－３７３１７の単回髄腔内（ＩＴ）用量を投与したか（６匹×カニクイザル（Macaca fascicularis））、又はコントロールとしてＰＢＳを投与した（１匹×カニクイザル（Macaca fascicularis））。投与の詳細を、下記に示す。動物を８日目又は２９日目に屠殺し（１日目に投与、８及び２９日目に回収）、組織を、ＰＫ／ＰＤ分析のために採取した。図３２（ａ）に示す通り、複数の組織（例えば、脊髄、皮質、海馬、中脳、小脳、脳梁、及び視神経等）が、ＡＣＴＢ編集を示した。図３２（ｂ）に示す通り、様々なＣＮＳ組織において、ＷＶ－３７３１７が検出された。特に、本開示のオリゴヌクレオチドは、ＮＨＰにおいて、例えばＩＴ投与により送達され得、且つ広範な分布、及びＣＮＳ組織を含む様々な組織における効率的な内在性ＡＤＡＲ媒介編集を提供する。

実施例３７．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、二重鎖化オリゴヌクレオチド及び標的化オリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、二重鎖化核酸及びオリゴヌクレオチドと二重鎖を形成し得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び対応する二重鎖化オリゴヌクレオチド。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドを、ルシフェラーゼレポーター標的を標的化するように設計して評価した。いくつかの実施形態では、この設計により、１６ｂｐ又は１８ｂｐの相補的配列を共有する２つのオリゴヌクレオチド部分が組み合わされ、それにより、細胞内で両方の部分の会合が可能となる。ある特定のオリゴヌクレオチドを、２９３Ｔ細胞中でのトランスフェクションにより組み合わせて試験した。編集効率を、ｃＬＵＣ／ｇＬＵＣ比を決定することにより算出した。図３３に示す通り、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド部分のある特定の組み合わせが、編集を提供し得る。ある特定の二重鎖設計を、例として図３５に示した。当業者が理解する通り、本開示に従って、部分、領域、オリゴヌクレオチド等に、様々な好適な長さを利用し得る。

実施例３８．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、編集を提供し得る。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ステムループ、並びに二本鎖領域及び一本鎖領域を含む。いくつかの実施形態では、そのようなオリゴヌクレオチドを、二重鎖化オリゴヌクレオチドとして利用して、二重鎖化領域及び標的化領域を含むオリゴヌクレオチドと複合体を形成し得る。一例の設計を、図３５に示した。当業者が理解する通り、本開示に従って、部分、領域、オリゴヌクレオチド等に、様々な好適な長さを利用し得る。一例として、ある特定のオリゴヌクレオチドを、ルシフェラーゼレポーターコンストラクト中の部位を標的化するように設計した。設計により、相補的配列（例えば、１５ｂｐ）を共有する２つオリゴヌクレオチドが組み合わされ、それにより、両方の部分の会合、及び細胞内でのステムループ複合体の形成が可能となった。オリゴヌクレオチドを、２９３Ｔ細胞中でのトランスフェクションにより組み合わせて試験した。編集効率を、ｃＬＵＣ／ｇＬＵＣ比を決定することにより算出した。図３４に示す通り、様々な組み合わせが、編集活性を提供する。

実施例３９．様々なオリゴヌクレオチド組成物が、インビボでの編集を提供し得る。
特に、提供される技術は、インビボでの編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド（例えば、ＷＶ－４３１２０、ＷＶ－４４４６４、ＷＶ－４４４６５）は、本明細書で説明されているヒトＡＤＡＲ（ｈｕＡＤＡＲ）トランスジェニックマウス中におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルのインビボでの編集を裏付けることが分かった。ＪＡＸ ｈｕＡＤＡＲ ｘ ＳＡ１マウス株の３２匹の雄のマウス（全て、ＳＡ１－ＰｉＺに関してヘテロ接合性である）を使用した。このうち、２０匹のマウスは、ｈｕＡＤＡＲ－ｐ１１０に関してもヘテロ接合性であり、１２匹のマウスは、マウスＡＤＡＲに関して野生型（ｈｕＡＤＡＲ－ｐ１１０の発現なし）であった。ＵＧＰ２を、ｈｕＡＤＡＲ活性関するコントロールとして使用した。マウスに、３日にわたり１日置きに（０、２、４日目）、１０ｍｇ／ｋｇの選択されたオリゴヌクレオチド又はＰＢＳコントロールを皮下投与（ｓ．ｃ．）した。投与前、及び処理後７日目に、マウスから血清を採取し、肝生検を７日目に採取した。試料を、ＰＫ及びＰＤ分析並びにハイブリッドＥＬＩＳＡに供した。ある特定の情報を、下記に示した。

いくつかの実施形態では、トランスジェニックモデル（ヒトＡＤＡＲｐ１１０及びヒトＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを発現する）からの初代マウス肝細胞を、４８時間にわたり、様々なＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により測定した。いくつかの実施形態では、図３６に示す通り、様々なオリゴヌクレオチドが、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルのインビトロでの編集を提供した。

ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１トランスジェニックマウスから７日目に採取した肝生検試料を、サンガー法により配列決定して、編集率を測定した。いくつかの実施形態では、図３７で確認される通り、様々なオリゴヌクレオチド組成物が、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関して、最大約２０％、最大約３０％、又は最大約４０％まで、インビボでの編集活性を提供した。

投与前及び処理後７日目にマウスから採取した血清試料から、市販のＥＬＩＳＡキット（ＡｂＣａｍ）により、血清中の全ヒトＡＡＴの濃度を決定した。いくつかの実施形態では、図３８に示す通り、様々なオリゴヌクレオチドの投与からのインビボでの編集により、血清中における全ヒトＡＡＴ濃度が増加した。

投与前及び処理後７日目にマウスから採取した血清試料から、Ｚ（変異体）対Ｍ（野生型）ＡＡＴアイソフォームの相対存在量を、質量分析により決定した。次いで、各アイソフォームの絶対量を、ＥＬＩＳＡから得られた絶対濃度への相対存在量の適用により算出した（図３８を参照されたい）。いくつかの実施形態では、図３９で確認される通り、ＷＶ－４４４６４による処理からの編集により、血清中において、野生型ＡＡＴタンパク質が分泌され、且つ変異体Ｚ－ＡＡＴタンパク質が大幅に減少した。本明細書で確認される通り、いくつかの実施形態では、提供される技術により、血液中で野生型ＳＥＲＰＩＮＡ１タンパク質レベルが増加し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術により、血液中で変異体ＳＥＲＰＩＮＡ１タンパク質レベルが減少し得る。いくつかの実施系阿智では、図３８に示す通り、血液中の全ＡＡＴの約７５％が、野生型である。

ある特定のデータを、例として下記に示した。
ｈｕＡＤＡＲマウスでのインビボＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレル編集（例えば、図３７）：

血清中でのヒトＡＡＴ濃度（ＥＬＩＳＡ）（例えば、図３８）：

血清中でのＡＡＩアイソフォーム（質量分析；ＰＢＳ及びＷＶ－４４４６４）（例えば、図３９）：

血清中でのエラスターゼ阻害活性（例えば、図４０）

提供される技術が、編集及び機能的タンパク質を提供し得ることを確認した。投与前及び処理後７日目にマウスから採取した血清試料から、市販のキット（EnzChek（登録商標）Elastase Assay Kit(E-12056)）を使用して、相対エラスターゼ阻害活性を決定した。希釈した血清を、組換えエラスターゼ酵素及び蛍光標識エラスチン基質と共にインキュベートした。エラスターゼ酵素の活性を、エラスチン切断時に検出される蛍光シグナルにより検出し得る。相対的阻害を、血清が存在しないコントロール反応（１００％エラスターゼ活性）について算出した。各試料を、技術的反復で実行した。特に、図４０に示されるデータから、提供される技術による編集の結果とて産生されて分泌される野生型ＡＡＴタンパク質は、例えばエラスターゼ阻害に関して機能的であることが確認された。

特に、本明細書で示されるデータから、ヒトＡＤＡＲを発現するトランスジェニックマウスモデルが、ＡＤＡＲ編集剤（例えば、オリゴヌクレオチド）の評価に有用であることが確認される。いくつかの実施形態では、本明細書で確認される通り、（例えば、ある特定の時点での肝臓中において）ＳＥＲＰＩＮＡ１ ＺアレルｍＲＮＡの最大４０％以上の編集が提供された。いくつかの実施形態では、提供される編集レベルは、ヘテロ接合体（ＭＺ）に対する修正に近付いている。いくつかの実施形態では、本明細書で確認される通り、提供される技術は、インビボでの循環機能的野生型Ｍ－ＡＡＴタンパク質の顕著な増加を提供する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、肝臓、血清等中において、変異体Ｚ－ＡＡＴタンパク質のレベルを減少させる。

実施例４０．提供される技術は、タンパク質－タンパク質相互作用を調節し得る。
本明細書で確認されている通り、提供される技術は、例えば、ｍＲＮＡでのアデノシン編集及びそれによりコードされるポリペプチドでのアミノ酸残基の同一性の変化により、特に、タンパク質－タンパク質相互作用を調節し得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、例えば、１つ又は複数のタンパク質の１つ又は複数のアミノ酸残基を編集することにより、タンパク質－タンパク質相互作用、活性、及び／又は機能を調節する。本明細書で実証されている通り、Ｋｅａｐ１又はＮｒｆ２の様々な残基の編集により、これらの相互作用、活性、及び／又は機能が調節され得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｋｅａｐ１又はＮｒｆ２の残基の編集により、Ｎｒｆ２のレベル、Ｎｒｆ２により活性化され得る核酸の転写、及び／又はＮｒｆ２制御遺伝子の発現が増加する。Ｋｅａｐ１は、ＮＲＦ２に対して報告されており、且つＮＲＦ２プロテアソーム分解を媒介することが報告されている。いくつかの実施形態では、Ｋｅａｐ１とＮＲＦ２との間の相互作用の破壊により、ＮＲＦ２の転写後上方制御、及びＮＲＦ２の核への転位が可能となり、ＮＲＦ２制御遺伝子の転写が活性化され得る。本明細書で実証されている通り、様々なオリゴヌクレオチドを、Ｋｅａｐ１転写物又はＮｒｆ２転写物のいずれかにおいて特定の編集部位を標的化するように設計した。図４１（ａ）に示される通り、様々なオリゴヌクレオチドが、Ｋｅａｐ１又はＮｒｆ２転写物中の複数の部位で編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、Ｋｅａｐ１及び／又はＮｒｆ２転写物の編集により、ＮＲＦ２により制御される下流の遺伝子の発現レベルが変更され得る（例えば、ＳＲＧＮ、ＨＭＯＸ１、ＳＬＣ７ａ１１、ＮＱＯ１等、図４１（ｂ）で示される通り）。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、アミノ酸残基を変化させるＫｅａｐ１又はＮＲＦ２転写物の編集を提供し、これにより、Ｋｅａｐ１／ＮＲＦ２複合体の形成及び安定性が破壊され得、且つＮＲＦ２レベル、転位、及び／又はＮＲＦ２により制御される核酸の発現が調節され得る。いくつかの実施形態では、ある特定のオリゴヌクレオチドは、他と比較して高い編集レベルを提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’末端及び／又は３’末端で、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’末端及び／又は３’末端で、２’－ＯＭｅ修飾された糖等の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない（例えば、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である））を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’末端及び／又は３’末端で、２’－Ｆ修飾された糖を含む。当業者は、本明細書で説明されている様々なオリゴヌクレオチド設計が、ポリペプチド間の相互作用の調節に適用され得ることを理解する。

実施例４１．提供される技術は、インビボにおいて頑強で恒久的な編集を提供し得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、特に、様々な系（例えば、インビボでの様々な細胞、組織、及び／又は器官）で編集活性を提供し得るオリゴヌクレオチド組成物を提供する。ある特定のデータが、図４２に示されとり、このデータから、提供される技術が、ＣＮＳを含むインビボでの様々な組織で頑強な編集を提供し得ることが裏付けられる。本明細書で説明されているヒトＡＤＡＲ（ｈＡＤＡＲ）トランスジェニックマウスを、脳室内（ＩＣＶ）注射により、単回１００ｕｇ用量のＷＶ－４０５９０オリゴヌクレオチオ組成物で処理した。マウスを、用量後１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、及び１６週間で屠殺し、複数のＣＮＳ組織を採取して分析した。図４２に示される通り、分析した全ての組織で、ＵＧＰ２ ｍＲＮＡ編集が達成された。いくつかの実施形態では、ＵＧＰ２編集レベルは、分析した様々な時点にわたり同等であった。特に、これらのデータから、提供される技術は、少なくとも１６週間にわたり、インビボで様々な組織の有効な編集を提供し得ることが実証される。

実施例４２．提供される技術は、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＵＧＰ２転写物中の特定の編集部位を標的化する。図４３及び図４４に示される通り、様々な種類の糖（例えば、ＤＮＡ糖、２’－Ｆ修飾された糖、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない）、及びこれらのパターン）、核酸塩基（修飾されている及び修飾されていない塩基、並びにこれらのパターン）、ヌクレオチド間結合（例えば、天然のリン酸結合、負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、及びこれらのパターン）、及び立体化学（例えば、Ｒｐ、Ｓｐ、及びこれらのパターン）、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドは、編集活性を提供し得る。いくつかの実施形態では、第２のドメイン（例えば、Ｎ_０の３’側までの領域；いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのＮ_－２から３’末端まで）中の２’－Ｆ、及び／又は第１のドメイン（例えば、Ｎ_０の５’側までの領域；いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの５’末端からＮ_２まで）及び／又は第２ドメイン中の天然のリン酸結合及び／又は２’－ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ_１～６任意選択的に置換された脂肪族である）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）は、改善された編集効率を提供する。オリゴヌクレオチドを、裸の取込みによりヒト肝細胞で試験し（図４３）、且つＩＰＳＣ由来神経細胞で試験した（図４４）いくつかの実施形態では、ある特定のオリゴヌクレオチドは、特定の濃度で他と比較して高い編集を提供する。

実施例４３．提供される技術は、インビボで編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、立体化学、追加の化学的部分等、及びこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価した。ある特定のオリゴヌクレオチドは、ＵＧＰ２転写物中の特定の編集部位を標的化する。図４５に示されるように、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、肝臓等のインビボでの様々な組織中において、編集活性を提供し得る。オリゴヌクレオチドを、１０ｍｇ／ｋｇの３回の用量の皮下投与（それぞれ、０、２、及び４日）により、野生型（ｗｔ）及びトランスジェニックｈＤＡＤＲマウスで試験した。いくつかの実施形態では、ある特定のオリゴヌクレオチド組成物は、他と比較して高い編集を提供する。いくつかの実施形態では、ある特定のオリゴヌクレオチド組成物は、ｗｔマウスと比較して、ｈＡＤＡＲマウスにおいてはるかに高い編集を提供する。いくつかの実施形態では、ある特定のオリゴヌクレオチド組成物は、ｗｔ及びｈＡＤＡＲマウスの両方において、高い編集レベルを提供する。

実施例４４．提供される技術は、様々な細胞集団において編集を提供し得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、特に、様々な系（例えば、様々な細胞、組織、及び／又は器官）で編集活性を提供し得るオリゴヌクレオチド組成物を提供する。ある特定のデータが、図４６に示されており、このデータから、提供される技術が、ＰＢＭＣを含む様々な免疫細胞集団において編集を提供し得ることが裏付けられる。特に、提供される技術は、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ１４＋、ＣＤ１９＋、ＮＫ、Ｔｒｅｇ細胞等の細胞集団において編集を提供し得る。細胞を、活性化（ＰＨＡの添加）又は非活性化条件下にて、１０ｕＭ ＷＶ－３７３１７で処理した。ＲＮＡを、ベンチトップ抗体／ビーズプロトコルにより、処理後４日で単離した。図４６に示される通り、複数の免疫細胞集団において、ＡＣＴＢ ｍＲＮＡ編集が達成された。いくつかの実施形態では、ＡＣＴＢ編集レベルは、活性化されている及び活性化されていない細胞集団で同等であった。いくつかの実施形態では、活性化細胞集団でＡＣＴＢ編集レベルが増加した。

実施例４５．提供される技術は、インビボで編集を提供し得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、特に、様々な系（例えば、インビボでの様々な細胞、組織、及び／又は器官）で編集活性を提供し得るオリゴヌクレオチド組成物を提供する。ある特定のデータが、図４７に示されており、このデータから、提供される技術が、目を含むインビボでの編集を提供し得ることが裏付けられる。ＷＶ－４０５９０オリゴヌクレオチド組成物の単回１０ｕｇ又は５０ｕｇのＩＣＶ注射を、トランスジェニックｈＡＤＡＲマウスの目の後部コンパートメントに投与した。ＲＮＡを、処理後１週間及び４週間で単離した。図４７に示される通り、両方の用量で、目において頑強なＵＧＰ２ ｍＲＮＡ編集が達成された。

実施例４６．提供される技術は、インビボで恒久的な編集を提供し得る。
特に、提供される技術は、インビボで恒久的な編集を提供し得る。ある特定のデータが、図４８に示されており、このデータから、提供される技術が、マウスモデルにおいて恒久的な編集を提供し得ることが裏付けられる。野生型及びトランスジェニックｈＡＤＡＲマウスを、０、２、及び４日目に、ＰＢＳ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＷＶ－４４４６４オリゴヌクレオチド組成物で処理した。血清を、毎週の採血により採取し、全ヒトＡＡＴタンパク質（全体、野生型（Ｍ－ＡＴＴ）、及び変異体（Ｚ－ＡＡＴ））のレベルを、ＥＬＩＳＡ及び質量分析により定量した。図４８に示される通り、提供される技術は、全ヒトＡＡＴ血清濃度を増加させ得、且つ野生型ＡＡＴタンパク質（Ｍ－ＡＡＴ）を生成し得るか、又は増加させ得る。いくつかの実施形態では、ＡＡＴ血清濃度が、最終用量後３０日間にわたり３倍以上であることを観察した（図４８（ａ））。いくつかの実施形態では、最終用量後３０日間にわたり、回復された野生型Ｍ－ＡＡＴを検出した（図４８（ｂ））。

実施例４７．提供される技術は、編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドを、設計して評価し、これにより、様々な設計のオリゴヌクレオチド（例えば、２’－Ｆを含むブロックと、本明細書で説明されている通りの２’－ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）（２’－ＯＭｅ及び／又は２’－ＭＯＥ）ブロック、天然のリン酸結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、ヌクレオチド間結合、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１ｓ等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）、制御された立体化学、これらのパターン等を含むブロックとを交互に含むもの）が、効率的な編集を提供し得ることが裏付けられた。図４９及び図５１に示される通り、様々な種類の糖（例えば、ＤＮＡ糖、２’－Ｆ修飾された糖、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、水素ではない）、及びこれらのパターン）、核酸塩基（修飾されている及び修飾されていない塩基、並びにこれらのパターン）、ヌクレオチド間結合（例えば、天然のリン酸結合、負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、及びこれらのパターン）、及び立体化学（例えば、Ｒｐ、Ｓｐ、及びこれらのパターン）、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドは、頑強な編集活性を提供し得る。ｈＡＤＡＲ ｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックな初代マウス肝細胞を、裸の取込みにより、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドで処理した。ＲＮＡを、処理後４８時間で収集し、ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により測定した（ｎ＝２の生物学的複製物）。ある特定のＥＣ５０（ｎＭ）データを、下記に示した（図４９及び図５１）。

実施例４８．提供される技術は、インビボで編集を提供し得る。
様々な種類の糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、及び立体化学、並びにこれらのパターンを含むオリゴヌクレオチド（例えば、２’－Ｆを含むブロックと、本明細書で説明されている通りの２’－ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である）（２’－ＯＭｅ及び／又は２’－ＭＯＥ）ブロック、天然のリン酸結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、ヌクレオチド間結合、負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１ｓ等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合）、制御された立体化学、これらのパターン等を含むブロックとを交互に含むもの）を、設計して評価た。ある特定のデータが、図５０に示されており、このデータから、提供される技術が、マウスモデルにおいて頑強な編集を提供し得ることが裏付けられる。雄及び雌のトランスジェニックｈＡＤＡＲマウスを、０、２、及び４日目に、皮下投与により、５ｍｇ／ｋｇにて、指定のオリゴヌクレオチドで処理した。処理後７日目に、肝生検を採取し、ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により測定した（性別当たりｎ＝３の動物）。図５０に示される通り、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、高い編集レベルを提供し得る。いくつかの実施形態では、ある特定のオリゴヌクレオチド組成物は、雌マウスと比較して雄マウスにおいて高い編集レベルを提供し得る。

実施例４９．提供される技術は、インビボで、所望の特性及び機能を有する編集されたポリペプチドを提供し得る
いくつかの実施形態では、本開示は、特に、インビボでの様々な系（例えば、様々な細胞、組織、及び／又は器官）において編集活性を提供し得、且つ所望の特定及び活性を有するポリペプチド（例えば、いくつかの実施形態では、野生型タンパク質）を生成し得るオリゴヌクレオチド組成物を提供する。ある特定のデータが、図５２に示されており、このデータから、提供される技術が、いくつかの実施形態では、マウスモデルにおいて編集を提供し得、及び／又は血清中において野生型タンパク質を含む循環タンパク質のレベルを増加させ得ることが裏付けられる。野生型及びトランスジェニックｈＡＤＡＲマウスを、０、２、及び４日目に、ＰＢＳ又は１０ｍｇ／ｋｇのＷＶ－４６３１２オリゴヌクレオチド組成物で処理した。血清を、毎週の採血により採取し、全ヒトＡＡＴタンパク質（野生型（ＰｉＭ）、及び変異体（ＰｉＺ））のレベルを、ＥＬＩＳＡ及び質量分析により定量した。図５２に示される通り、提供される技術は、ＡＡＴ血清濃度を約４倍以上増加させ得、且つ参照（例えば、用量前レベル）と比較して、血清中において高いレベルの野生型ＡＡＴを生成し得る。

実施例５０．提供される技術は、インビトロ及びインビボで編集を提供し得る。
特に、本開示は、提供される技術が編集を提供し得ることをさらに裏付けるデータを提供する。

例えば、図５３は、本明細書で説明されている通りの様々な塩基修飾（例えば、ｓ ｂ００１Ａ、ｂ００１ｒＡ、ＣＳＭ１５、ｂ００８Ｕ等）等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドが標的アデノシンを編集し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。

図５４は、様々な修飾をオリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。標的アデノシン編集部位にまたがる位置でのｂ００８Ｕ等の修飾された核酸塩基、様々な種類の結合（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＯ（天然のリン酸結合）、及び／又はＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）ヌクレオチド間結合）、並びに様々な種類の糖（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖等）を含むオリゴヌクレオチドを評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。

図５５は、様々な修飾をオリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。標的アデノシン編集部位にまたがる位置でのｂ００１Ａ等の修飾された核酸塩基、様々な種類の結合（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＯ（天然のリン酸結合）、及び／又はＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）ヌクレオチド間結合）、並びに様々な種類の糖（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖等）を含むオリゴヌクレオチドを評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。確認された通り、ｎ００１の様なホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合等の負に荷電していないヌクレオチド間結合を、様々な位置で利用し得；Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合、及び天然のリン酸結合も利用し得る。いくつかの実施形態では、第１のドメインは、１つ又は複数のＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合、１つ又は複数の、ｎ００１の様なホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合等の負に荷電していないヌクレオチド間結合（それぞれ、任意選択的に及び独立して、Ｒｐの立体配置である）、並びに１つ又は複数の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、様々な図に示される通り、Ｎ_０に近接する場合には（例えば、Ｎ_－１位では）、Ｇの代わりにヒポキサンチンが利用される。

図５６は、様々な修飾をオリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。標的アデノシン編集部位にまたがる位置での修飾された核酸塩基（例えば、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ、ｂ０１０Ｕ、ｂ００１Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ０１１Ｕ、ｂ００２Ｇ、ｂ０１２Ｕ等）、様々な種類の修飾された結合（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、及び様々な種類の糖（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖等）を含むオリゴヌクレオチドを評価し、標的アデノシンの編集を提供し得ることを確認した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。ある特定の塩基修飾は、試験した条件下でより高い編集レベルを提供し得ることを観察した。

図５７は、様々な修飾をオリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。（例えば、Ｎ_１、Ｎ_０等で）ｂ００８Ｕ、ｂ０１０Ｕ、ｂ００１Ｃ、ｂ００８Ｃ、ｂ０１１Ｕ、及びｂ０１２Ｕ等の修飾された核酸塩基、様々な種類の修飾された結合（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）等）、及び様々な種類の糖（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖等）を含むオリゴヌクレオチドを評価し、標的アデノシンの編集を提供し得ることを確認した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。ある特定の塩基修飾は、試験した条件下でより高い編集レベルを提供し得ることを観察した。

図５８は、様々な修飾をオリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。Ｎ_０及び／又はＮ_１でＵｓｍ０４、Ｃｓｍ０４、及びｒＣｓｍ１３等の修飾された核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを評価し、ある特定の場合には標的アデノシンの編集を提供することを確認した。いくつかの実施形態では、Ｎ_０及び／又はＮ_１である特定の修飾（例えば、ｓｍ０４等のＵＮＡ糖を含むもの）は、試験した条件下で、他の修飾と比較して低い編集レベルを提供することを観察した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。

図５９は、様々な修飾をオリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。（例えば、Ｎ_１、Ｎ_０、及びＮ_－１位の１つ又は複数で）Ｃｓｍ１１、Ｃｓｍ１２、ｂ００９Ｃｓｍ１１、ｂ００９Ｃｓｍ１２、Ｇｓｍ１１、Ｇｓｍ１２、Ｔｓｍ１１、Ｔｓｍ１２、Ｌ０１０等の様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドを評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１及び／又はＮ_０で天然のＤＮＡ糖を含むオリゴヌクレオチドは、非環式糖を含むものと比較して高い編集レベルを提供する。いくつかの実施形態では、ｓｍ１１、ｓｍ１２等の非環式糖を、Ｎ_１で利用し得る。

図６０は、様々な修飾をオリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。本明細書で説明されている通りの様々な修飾及びそれらのパターンを含むオリゴヌクレオチドは、頑強な編集を提供し得る。例えば、いくつかの実施形態では、２’基が独立して－Ｈ及び－ＯＨから選択されるＮ_０糖（例えば、天然のＤＮＡ糖、ｓｍ１５等）は、頑強な編集を提供し得る。いくつかの実施形態では、Ｎ_１糖は、天然のＤＮＡ糖又は２’－Ｆ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、Ｎ_１位で２’－Ｆ修飾された糖又は天然のＤＮＡ糖を含み、且つＮ_０及びＮ_－１位で天然のＤＮＡ糖を含むオリゴヌクレオチドは、高い編集レベルを提供し得る。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。

図６１は、様々な修飾をオリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。様々な種類の結合（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＯ（天然のリン酸結合）、及び／又はＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）ヌクレオチド間結合）、並びに様々な種類の糖（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖等）を含むオリゴヌクレオチド評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。いくつかの実施形態では、レベルが増加した２’－ＯＭｅ修飾された糖及びＰＯ結合を含むオリゴヌクレオチドは、ある特定の濃度で、参照と比較して同等以上の編集活性を提供し得る。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。実証されている通り、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖）を、様々な位置（例えば、最初の及び最後のいくつかのヌクレオシド、第１のドメイン、第１のサブドメイン、第３のサブドメイン等）で利用し得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中の全ての糖の約３０％～８０％（例えば、３０％～７５％、３０％～７０％、３０％～６５％、３０％～６０％、３０％～５０％、４０％～７０％、４０％～６５％、４０％～６０％、４０％～５０％、又は約３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、若しくは７０％）は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、２’－Ｏｍｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｏ－Ｌ^Ｂ－４’修飾された糖）である。いつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中の全ての糖の約３０％～８０％（例えば、３０％～７５％、３０％～７０％、３０％～６５％、３０％～６０％、３０％～５０％、４０％～７０％、４０％～６５％、４０％～６０％、４０％～５０％、又は約３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、若しくは７０％）は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥ修飾された糖である。いつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中の全ての糖の約３０％～８０％（例えば、３０％～７５％、３０％～７０％、３０％～６５％、３０％～６０％、３０％～５０％、４０％～７０％、４０％～６５％、４０％～６０％、４０％～５０％、又は約３０％、４０％、５０％、６０％、６５％、若しくは７０％）は、それぞれ独立して、２’－ＯＭｅ修飾された糖である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数（例えば、１～１０、２～１０、３～９、３～８、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、内部で利用される（例えば、最初の及び最後の１、２、又は３個のヌクレオシドには結合していない）。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合の少なくとも約５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、又は９０％は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）を含む少なくとも１つの糖に結合している。いくつかの実施形態では、天然のリン酸結合は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）を含む少なくとも１つの糖に結合している。

図６２は、様々な修飾をオリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。様々な種類の核酸塩基、結合（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＯ（天然のリン酸結合）、及び／又はＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）ヌクレオチド間結合）、並びに糖（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖等）を含むオリゴヌクレオチドを評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。本明細書で示される通り、２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、２’－ＯＭｅ）を、第１のドメイン、第１のサブドメイン、及び／又は第３のサブドメイン中の様々な位置で利用し得る。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。

糖修飾（例えば、２－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）、２’－Ｆ等）が、編集を提供するために本開示に従って様々な他の構造要素と共に利用され得ることを裏付けるさらなるデータに関して、例えば、図６３、図６４、図６５、図６６、図６７、図６８、図６９、及び図７０も参照されたい。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。様々な種類の結合（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＯ（天然のリン酸結合）、及び／又はＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）ヌクレオチド間結合）、並びに様々な種類の糖（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－ＭＯＥ修飾された糖、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖等）を含むオリゴヌクレオチド評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。いくつかの実施形態では、レベルが増加した２’－ＯＭｅ及び／又は２’－ＭＯＥ修飾された糖及びＰＯ結合を含むオリゴヌクレオチドは、ある特定の濃度で、参照と比較して標的アデノシンの同等以上の編集を提供する。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。

図７１は、様々な修飾をオリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。様々な種類の結合（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＯ（天然のリン酸結合）、及び／又はＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）ヌクレオチド間結合）、並びに様々な種類の糖（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖、ｓｍ１５等）を含むオリゴヌクレオチド評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。いくつかの実施形態では、Ｎ_－２でｓｍ１５又天然のＲＮＡ糖を含むオリゴヌクレオチドは、ある特定の条件下で、頑強な編集を提供し得る。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。

本明細書で説明されている通り、様々な修飾された荷電しているヌクレオチド間結合を、本開示に従って利用し得る。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－又はその塩の構造（式中、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、独立して、本明細書で説明されている通りである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書で説明されている通りのＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｈであるか、又は任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ_２Ｒ”）Ｏ－又はその塩（式中、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、本明細書で説明されている通りのＲ（Ｒは、－Ｈではない）である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ_１～６脂肪族及びフェニルから任意選択的に置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、任意選択的に置換されたフェニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ”は、４－メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、４－（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ）Ｃ_６Ｈ_４である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、結合は、ｎ００２である。いくつかの実施形態では、結合は、ｎ００６である。いくつかの実施形態では、結合は、ｎ０２０である。いくつかの実施形態では、図７２で確認される通り、そのようなヌクレオチド間結合を、ｎ００１等のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合の代わりに利用し得る。例えば、いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、５’末端及び／３’末端で利用される。いくつかの実施形態では、そのような結合は、内部で利用される。例えば、いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合を、Ｎ_－１のヌクレオシドとＮ_－２のヌクレオシドとの間で利用し得る。図７２に関して、初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。

いくつかの実施形態では、天然の糖の代わりに、モルホリン単位を利用し得る。図７３は、そのような修飾をオリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。様々な種類の結合（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＯ（天然のリン酸結合）、及び／又はＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）ヌクレオチド間結合）、並びに様々な種類の糖（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖、モルホリン糖等）を含むオリゴヌクレオチドを評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。いくつかの実施形態では、モルホリン糖、及び様々な修飾（例えば、Ｇｓｍ０１、Ｔｓｍ０１、Ｔｓｍ０１ｎ０１３、Ｇｓｍ０１ｎ０１３、Ｔｓｍ１８））を含むオリゴヌクレオチドは、ある特定の濃度で、参照と比較して標的アデノシンの同等以下の編集を提供する。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。

図７４は、様々な修飾をオリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。様々な塩基修飾（例えば、ｂ００１Ａ、ｂ００８Ｕ等）、結合の種類（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＯ（天然のリン酸結合）、及び／又はＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）ヌクレオチド間結合）、並びに様々な種類の糖（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－修飾された糖、天然のＤＮＡ糖、モルホリン糖等）を含むオリゴヌクレオチドを評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。いくつかの実施形態では、モルホリン糖、及び様々な修飾（例えば、Ｇｓｍ０１、Ｔｓｍ０１、Ｃｓｍ０１、Ｃｓｍ０１ｎ０１３、Ｔｓｍ０１ｎ０１３、Ｇｓｍ０１ｎ０１３、Ｔｓｍ１８）を含むオリゴヌクレオチドは、ある特定の濃度で、参照と比較して同等以下の標的アデノシンの編集を提供し得る。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。

様々なオリゴヌクレオチド組成物の用量反応を、評価した。ある特定の組成物に関するある特定の結果を、例として下記に示す。初代マウス（ｈｕｍａｎＡＤＡＲｐ１１０及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニック）肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドを評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。約１０００ｎＭ～約０．５ｎＭの連続希釈濃度。最低濃度で観察された約１５％～４０％の編集、及び最高濃度で観察された約８５％の編集。

特に、本開示は、Ｎ_１位及びＮ_－１位の両方で完全に一致しないが、いくつかの実施家形態では、完全な一途と同等以上の頑強さを提供し得る様々な最近傍の対を提供する。図７５は、一例を示す。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。

図７６は、様々な修飾をオリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。（例えば、ｂ００８Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００４Ｉ、ｂ００２Ｇ、ｂ００９Ｕ等において）様々な修飾を含むオリゴヌクレオチドを評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。いくつかの実施形態では、編集部位（Ｎ_０位）の向かい側の修飾された塩基（例えば、ｂ００８Ｕ、ｂ０１２Ｕ、ｂ０１３Ｕ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００４Ｉ、ｂ００２Ｇ、ｂ００９Ｕ等）を含むオリゴヌクレオチドは、参照と比較して同等以上の編集活性を提供した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。

本明細書で説明されている通り、様々な糖及び核酸塩基を、Ｎ_１等の位置で利用し得る。図７７は、様々なそのような糖及び／又は核酸塩基（例えば、修飾された糖及び／又は核酸塩基）を、オリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。例えば、ｄＴ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００８Ｕ、ｂ００１Ｃ、Ｔｓｍ１１、Ｔｓｍ１２、ｂ００４Ｃ、ｂ００７Ｃ等中においてＮ_１で様々な核酸塩基及び糖を含むオリゴヌクレオチドを評価し、評定アデノシンの編集を提供することを確認した。いくつかの実施形態では、Ｎ_１位でそのような糖及び／又は核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドは、ある特定の条件下で、頑強な編集活性を提供した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。様々な糖及び核酸塩基を、本開示に従って他の構造要素（例えば、様々な糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、立体化学等）と組み合わせて、Ｎ_１で利用して編集を提供し得ることを裏付ける追加のデータが、図７８に示されている。図７８に関して、初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。例えば、ｄＴ、ｂ００３Ａ、ｂ００８Ｕ、ｂ００１Ｃ、ｂ００８Ｃ、Ｔｓｍ１１、Ｔｓｍ１２、ｂ００４Ｃ、Ｃｓｍ１７等においてＮ_１で様々な糖及び核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。いくつかの実施形態では、Ｎ_１位でそのような糖及び／又は核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドは、ある特定の条件下で、頑強な編集活性を提供した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。様々な図で示される通り、いくつかの実施形態では、天然の及び／又は修飾された核酸塩基（例えば、Ｃ、ｂ００８Ｕ等）、及び／又は天然のＤＮＡ糖が、Ｎ_０で利用され、及び／又は天然の及び／又は修飾された核酸塩基（例えば、ヒポキサンチン）、及び／又は天然のＤＮＡが、Ｎ_－１で利用されている。

同様に、本開示は、Ｎ_－１での利用に有用な糖及び核酸塩基、並びにＮ_－１をその隣接するヌクレオシドに連結するために利用され得る有用なヌクレオチド間結合を説明する。例えば、図７９は、様々な糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド間結合等を利用して編集を提供し得ることを裏付ける。初代肝細胞を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した。（例えば、ｄＩ、ｂ００１Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００８Ｕ、ｂ００１Ｃ、ｂ００８Ｃ、Ｔｓｍ１１、Ｔｓｍ１２、ｂ００４Ｃ、Ｃｓｍ１７等における）Ｎ_－１での様々な糖及び核酸塩基、様々な結合（例えば、Ｎ_－１とＮ_－２との間のＰＳ（ホスホロチオエート）又はＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）（例えば、Ｒｐ、Ｓｐ、又は立体的に不規則）、Ｎ_０とＮ_－１との間のＰＳ結合等）等を含むオリゴヌクレオチドを評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。いくつかの実施形態では、ある特定の核酸塩基、糖、及び／又はヌクレオチド間結合は、他と比較して高い編集レベルを提供する。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。更なるデータを、図８０（例えば、Ｎ_－１でｄＩ、ｂ００１Ａ、ｂ００２Ａ、ｂ００３Ａ、ｂ００８Ｕ、ｂ００８Ｃ、Ｔｓｍ１１、Ｔｓｍ１２、ｂ００４Ｃ、Ｃｓｍ１７等を含むオリゴヌクレオチド）、及び図８１（例えば、ｄＩ、Ｃｓｍ１１、Ｃｓｍ１２、ｂ００９Ｃｓｍ１１、ｂ００９Ｃｓｍ１２等を含むオリゴヌクレオチド）に示す。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１でのある特定の糖（例えば、天然のＤＮＡ糖）及び／又は核酸塩基（例えば、ヒポキサンチン、ｂ００１Ａ，ｂ００３Ａ等）は、他と比較して高い編集レベルを提供する。いくつかの実施形態では、Ｎ_０でのある特定の糖（例えば、ＤＮＡ糖）及び／又は核酸塩基（例えば、ｂ００８Ｕ）は、他と比較して高い編集レベルを提供する。

特に、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物を提供するために他の構造要素と共に利用するための様々なヌクレオチド間結合を提供する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。図８２に示される通り、様々なヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６等のＰＮヌクレオチド間結合）を、オリゴヌクレオチド中で本開示に従って利用して、編集を提供し得る。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。様々な核酸塩基（例えば、ｂ００８Ｕ、ヒポキサンチン、ｂ０１４Ｉ等）、結合（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＯ（天然のリン酸結合）、及び／又はＰＮ（例えば、ｎ００１、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６等のホスホリルグアニジン結合）ヌクレオチド間結合）、並びに糖（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖、２’－ＭＯＥ修飾された糖等）を含むオリゴヌクレオチドを評価し、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。いくつかの実施形態では、Ｎ_－１及びＮ_－２に結合した様々なホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６等）を含むオリゴヌクレオチドは、頑強な編集を提供する。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、キラル制御され、且つＳｐである。いくつかの実施形態では、非ｎ００１ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合の１つ又は複数を、独立して、１つ又は複数のｎ００１（及び／又は１つ若しくは複数の他の種類の結合）の代わりに利用し得る。

本明細書で説明されている通り、オリゴヌクレオチドは、二重鎖領域を含んでもよいし、二重鎖として利用されてもよい。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドは、標的アデノシンを標的化して編集し得るオリゴヌクレオチドと二重鎖を形成する。ある特定の例を、例として下記に示す。約１０００ｎＭ～約０．５ｎＭの連続希釈濃度。最低濃度で観察された約５％～２０％の編集、及び最高濃度で観察された約７０％～９０％の編集。初代マウス肝細胞（ｈｕＡＤＡＲ／ＳＡ１ Ｔｇ）を、４８時間にわたり、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルを標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した（裸）。様々な種類の核酸塩基、結合（例えば、ＰＳ（ホスホロチオエート）、ＰＯ（天然のリン酸結合）、及び／又はＰＮ（例えば、ｎ００１等のホスホリルグアニジン結合）ヌクレオチド間結合）、並びに糖（例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－Ｆ修飾された糖、天然のＤＮＡ糖、２’－ＭＯＥ修飾された糖等）を含むオリゴヌクレオチドは、対応する二重鎖化オリゴヌクレオチドと二重鎖を形成し得る。ある特定の二重鎖を例として評価して、標的アデノシンの編集を提供することを確認した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。いくつかの実施形態では、ある特定の二重鎖は、参照と比較して同等以上の編集活性を提供した。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドは、両末端で、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、－Ｈではない；例えば、２’－ＯＭｅ修飾された糖、２’－ＭＯＥ修飾された糖等）、及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）を含む。いくつかの実施形態では、二重鎖化オリゴヌクレオチドは、２’－Ｆ修飾された糖、２’－ＯＲ修飾され糖（式中、Ｒは、－Ｈではない；例えば、２’－ＯＭｅ修飾され糖、２’－ＭＯＥ修飾された糖等）、及び／又は天然のＲＮＡ糖を含む。いくつかの実施形態では、内部の天然のＲＮＡ糖を含む二重鎖化オリゴヌクレオチドは、標的化オリゴヌクレオチドと二重鎖化した場合には（例えば、ＷＶ－４６３１２）、より高い編集効率を提供し得ることを観察した。

本明細書で説明されている通り、提供される技術を利用して、様々な核酸中の標的アデノシンを編集し得る。例えば、図８３に示される通り、様々な修飾及びそのパターンを含む様々なオリゴヌクレオチドは、ＵＧＰ２転写物中の標的アデノシンの編集を提供し得る。初代ヒト肝細胞を、４８時間にわたり、指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。更なるデータを、例として図８４に示す。初代ヒト肝細胞を、４８時間にわたり、指定の濃度で、ＵＧＰ２を標的化する指定のオリゴヌクレオチド組成物で処理した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。いくつかの実施形態では、末端領域でのある特定の構造要素（例えば、２’－ＯＲ修飾された糖）、複数の分離ブロック（例えば、１つ、若しくは複数、若しくはそれぞれ独立して、２’－ＯＲブロック）で分離された複数の２’－Ｆブロック、及び／又はＮ_－３での２’－Ｆ修飾された糖等を含むオリゴヌクレオチドは、改善された編集効率を提供し得る。

本明細書で説明されている通り、提供される技術は、インビボでの編集を提供し、且つ編集された核酸によりコードされる産物（例えばポリペプチド）を提供し得る。例えば、図８５は、ＳＥＲＰＩＮＡ１のインビボでの編集、及び血清ＡＡＴレベルの増加を裏付ける。ヒトＡＤＡＲ及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックなマウスに、０、２、及び４日目に、ＰＢＳ又は１０ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドを皮下投与した。７日目に、肝生検を採取し、用量前及び７日目に、血清ＡＡＴを採取した。図８５で確認される通り、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、参照（例えば、ＰＢＳコントロール、用量前レベル）と比較して有意な編集活性を送達し、且つ血清ＡＡＴのレベルを増加させた。血清ＡＡＴを、ＥＬＩＳＡを使用して定量した。様々な修飾を本開示に従って利用して、インビボで活性なオリゴヌクレオチドを提供し得ることを裏付けるある特定のさらなる結果を、図８６に示す。ヒトＡＤＡＲ及びＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚアレルに関してトランスジェニックなマウスに、０日目に、ＰＢＳ又は１０ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドを皮下投与した。１０日目に、肝生検を採取した。用量前、７日目、及び１０日目に、血清を採取した。様々なオリゴヌクレオチド組成物を評価し、標的アデノシンの編集を提供し、且つ血清ＡＡＴの増加したレベルを提供することを確認した。ＲＮＡ編集を、サンガー法による配列決定により定量した。血清ＡＡＴを、ＥＬＩＳＡを使用して定量した。

本明細書には様々な実施形態が説明されており且つ例示されているが、当業者は、本開示で説明されている機能を果たし、及び／又は結果及び／又は利点の１つ若しくは複数を達成するための種々の他の手段及び／又は構造を容易に想定し、かかる変形形態及び／又は改良形態の各々は、包含されると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書で説明されている全てのパラメーター、寸法、材料、及び構成が、例であることを意味しており、実際のパラメーター、寸法、材料、及び／又は構成等が、本開示の教示が使用される特定の適用に依存する場合があることを容易に理解するであろう。当業者は、単に日常的な実験を使用して、本開示の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、又は確認し得るであろう。したがって、前述の実施形態は、単なる例示であり、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で、特許請求される技術が、具体的に説明されており且つ特許請求されるものとは異なる方法で実践され得ることが理解されることになる。加えて、２つ以上の特徴、系、物品、材料、キット、及び／又は方法の任意の組み合わせは、そのような特徴、系、物品、材料、キット、及び／又は方法が相互に矛盾していない場合には、本開示の範囲内に含まれる。

Claims (95)

1. オリゴヌクレオチドであって、
   第１のドメイン；及び
   第２のドメイン
   を含み、
   ここで、
   前記第１のドメインは、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾を含み；
   前記第２のドメインは、２’－Ｆ修飾を有しない１つ又は複数の糖を含み；
   前記第１のドメイン中の糖の約３０％～７０％（例えば、約３０％～６０％、３０％～５０％、又は約３０％、４０％、５０％、６０％、若しくは７０％）は、独立して、２’－Ｆ修飾を含み；
   前記第１のドメイン中の糖の３０％～７０％（例えば、約３０％～６０％、３０％～５０％、又は約３０％、４０％、５０％、６０％、若しくは７０％）は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）を含む、
   オリゴヌクレオチド。
2. 前記オリゴヌクレオチドが、系において標的アデノシンを含む標的核酸と接触した場合には、前記標的核酸中の標的アデノシンが修飾され、前記修飾が、前記標的アデノシンのイノシンへの変換であるか又はそれを含む、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
3. 前記第１のドメインは、１つ又は複数（例えば、１～２０、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、２～２０、３～１５、４～１５、５～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の２’－Ｆブロックと、１つ又は複数（例えば、１～２０、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、２～２０、３～１５、４～１５、５～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個等）の分離ブロックとを含み、それぞれの２’－Ｆブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖であり、それぞれの分離ブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－Ｆ修飾された糖以外の糖である、請求項２に記載のオリゴヌクレオチド。
4. 前記第１のドメイン中に、３個以上の２’－Ｆブロックが存在している、請求項３に記載のオリゴヌクレオチド。
5. 前記第１のドメイン中に、２個以上の分離ブロックが存在している、請求項４に記載のオリゴヌクレオチド。
6. 分離ブロック中のそれぞれの糖は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である）である、請求項５に記載のオリゴヌクレオチド。
7. 第１のドメイン中の２’－Ｆブロックに結合している、第１のドメイン中のそれぞれのブロックは、分離ブロックである、請求項５に記載のオリゴヌクレオチド。
8. オリゴヌクレオチドであって、
   第１のドメイン；及び
   第２のドメイン
   を含み、
   ここで、
   前記第１のドメインは、１つ又は複数の２’－Ｆ修飾を含み；
   前記第２のドメインは、２’－Ｆ修飾を有しない１つ又は複数の糖を含む、
   オリゴヌクレオチド。
9. １つ若しくは複数の修飾された糖、及び／又は１つ若しくは複数の修飾されたヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドは、それぞれが独立して１つ又は複数の核酸塩基を含む第１のドメイン及び第２のドメインを含む、オリゴヌクレオチド。
10. 前記オリゴヌクレオチドが、系において標的アデノシンを含む標的核酸と接触した場合には、前記標的核酸中の標的アデノシンが修飾され、前記修飾が、前記標的アデノシンのイノシンへの変換であるか、又はそれを含む、請求項８又は９に記載のオリゴヌクレオチド。
11. 前記オリゴヌクレオチドは、約２６～３５個の核酸塩基の長さを有する、請求項７に記載のオリゴヌクレオチド。
12. 前記第１のドメイン及び第２のドメインのそれぞれは、独立して、約１０～５０個の核酸塩基の長さを有する、請求項７に記載のオリゴヌクレオチド。
13. 前記第１のドメイン中のヌクレオチド間結合の約５０％～１００％は、修飾されたヌクレオチド間結合である、請求項１２に記載のオリゴヌクレオチド。
14. 前記オリゴヌクレオチドが相補性に関して標的核酸とアラインメントされる場合には、前記第２のドメインは、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを含む、請求項１３に記載のオリゴヌクレオチド。
15. 前記反対側の核酸塩基は、任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＵであるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＵの互変異性体であるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＣであるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＣの互変異性体であるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＡであるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたＡの互変異性体であるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたシュードイソシトシンの核酸塩基であるか、又は任意選択的に置換されたか若しくは保護されたシュードイソシトシンの前記核酸塩基の互変異性体であるか、又は核酸塩基ＢＡ（式中、ＢＡは、環ＢＡ又はその互変異性体であるか、又はそれを含み、環ＢＡは、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員の単環式、二環式、又は多環式の環である）である、請求項１４に記載のオリゴヌクレオチド。
16. 前記核酸塩基は、ＢＡであり、ＢＡは、環ＢＡ又はその互変異性体であるか、又はそれを含み、環ＢＡは、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～２０員の単環式、二環式、又は多環式の環である、請求項１５に記載のオリゴヌクレオチド。
17. ＢＡは、Ｕと比較して前記アデノシンの標的アデニンとの弱い水素結合を有する、請求項１６に記載のオリゴヌクレオチド。
18. 環ＢＡは、
    

    

    
    を含むか、又は式ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、若しくはＢＡ－ＩＩＩ－ｂの構造を有する、請求項１６に記載のオリゴヌクレオチド。
19. 前記反対側の核酸塩基は、
    

    

    
    である、請求項１４に記載のオリゴヌクレオチド。
20. 前記反対側の核酸塩基は、
    

    

    
    である、請求項１４に記載のオリゴヌクレオチド。
21. 前記反対側の核酸塩基は、
    

    

    
    である、請求項１４に記載のオリゴヌクレオチド。
22. 前記第２のドメイン中の糖の約５０％～１００％は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である、請求項１４に記載のオリゴヌクレオチド。
23. 前記第２のドメイン中のヌクレオチド間結合の約５０％～１００％は、修飾されたヌクレオチド間結合である、請求項２２に記載のオリゴヌクレオチド。
24. それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合又は負に荷電していないヌクレオチド間結合である、請求項２３に記載のオリゴヌクレオチド。
25. 前記第２のドメインは、１つ又は複数のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項２４に記載のオリゴヌクレオチド。
26. 前記第２のドメインは、１、２、３、４、又は５個の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む、請求項２５に記載のオリゴヌクレオチド。
27. 前記第２のドメインの最後のヌクレオシドと最後から２番目のヌクレオシドとの間の前記ヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である、請求項２６に記載のオリゴヌクレオチド。
28. 前記第２のドメイン中の少なくともキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５０～１００％は、キラル制御されている、請求項２５に記載のオリゴヌクレオチド。
29. 前記第２のドメインは、５’から３’へと、第１のサブドメイン、第２のサブドメイン、及び第３のサブドメインを含むか、又はそれらからなる、請求項２８に記載のオリゴヌクレオチド。
30. 前記第１のサブドメインは、約５～５０個の核酸塩基の長さを有する、請求項２９に記載のオリゴヌクレオチド。
31. 前記第１のサブドメイン中の糖の約５０％～１００％は、独立して、２’－Ｆではない修飾を有する修飾された糖である、請求項３０に記載のオリゴヌクレオチド。
32. 前記第２のサブドメインは、３個の核酸塩基の長さを有する、請求項３１に記載のオリゴヌクレオチド。
33. 前記第２のサブドメインは、標的アデノシンの反対側のヌクレオシドを含む、請求項３２に記載のオリゴヌクレオチド。
34. 前記第２のサブドメインは、１つ又は複数の天然のＤＮＡ糖を含む、請求項３３に記載のオリゴヌクレオチド。
35. 前記第２のサブドメインは、１つ又は複数の天然のＲＮＡ糖を含む、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
36. 前記第２のサブドメインは、約１つの２’－Ｆ修飾された糖を含む、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
37. 前記反対側のヌクレオシドの前記糖は、２’－ＯＨを含む、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
38. 前記反対側のヌクレオシドの前記糖は、天然のＤＮＡ糖である、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
39. 前記反対側のヌクレオシドの５’側の隣のヌクレオシドの前記糖（５’－．．．Ｎ_１Ｎ_０．．．３’におけるＮ_１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、天然のＤＮＡ糖である、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
40. 前記反対側のヌクレオシドの５’側の隣のヌクレオシドの前記糖（５’－．．．Ｎ_１Ｎ_０．．．３’におけるＮ_１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、２’－Ｆを含む、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
41. 前記反対側のヌクレオシドの３’側の隣のヌクレオシドの前記糖（５’－．．．Ｎ_０Ｎ_－１．．．３’におけるＮ_－１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、天然のＤＮＡ糖である、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
42. 前記反対側のヌクレオシドの前記糖、前記反対側のヌクレオシドの５’側の隣のヌクレオシドの前記糖（５’－．．．Ｎ_１Ｎ_０．．．３’におけるＮ_１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）、及び前記反対側のヌクレオシドの３’側の隣のヌクレオシドの前記糖（５’－．．．Ｎ_０Ｎ_－１．．．３’におけるＮ_－１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）のそれぞれは、独立して、天然のＤＮＡ糖である、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
43. 前記反対側のヌクレオシドの前記糖は、天然のＤＮＡ糖であり、前記反対側のヌクレオシドの５’側の隣のヌクレオシドの前記糖（５’－．．．Ｎ_１Ｎ_０．．．３’におけるＮ_１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、２’－Ｆ修飾された糖であり、且つ前記反対側のヌクレオシドの３’側の隣のヌクレオシドの前記糖（５’－．．．Ｎ_０Ｎ_－１．．．３’におけるＮ_－１の糖、標的とアラインメントされる場合には、Ｎ_０は、標的アデノシンの反対側にある）は、天然のＤＮＡ糖である、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
44. 標的ヌクレオシドの反対側の前記ヌクレオシドは、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を介してその３’側のすぐ隣のヌクレオシドに連結されている、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
45. 標的ヌクレオシド（０位）の反対側のヌクレオシドの３’側のすぐ隣の前記ヌクレオシド（－１位）は、負に荷電していないヌクレオチド間結合を介してその３’側のすぐ隣のヌクレオシド（－２位）に連結されている、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
46. 前記３’側のすぐ隣のヌクレオシドは、Ｇではない塩基を含む、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
47. 前記３’側のすぐ隣のヌクレオシドは、ヒポキサンチンを含む、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
48. 前記第３のサブドメインは、約１～１０個の核酸塩基の長さを有する、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
49. 前記オリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ又はその誘導体であるか又はそれを含む部分を含む、請求項３４に記載のオリゴヌクレオチド。
50. 本明細書で説明されている通りの修飾された核酸塩基又は修飾された結合を含むオリゴヌクレオチド。
51. オリゴヌクレオチドであって、修飾されたヌクレオチド間結合の位置で、－Ｏ^５－Ｐ^Ｌ（Ｒ^ＣＡ）－Ｏ^３－（式中、
    Ｐ^Ｌは、Ｐ、又はＰ（＝Ｗ）であり；
    Ｗは、Ｏ、Ｓ、又はＷ^Ｎであり；
    Ｒ^ＣＡは、任意選択的に置換されたか又はキャップ付加された不斉補助剤部分であるか、又はそれを含み、
    Ｏ^５は、糖の５’－炭素に結合した酸素であり、及び
    Ｏ^３は、糖の３’－炭素に結合した酸素である）の構造を有する結合であることを除いて、請求項１～５０のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドと同一である、オリゴヌクレオチド。
52. 修飾されたヌクレオチド間結合のそれぞれの位置で、独立して、－Ｏ^５－Ｐ^Ｌ（Ｗ）－Ｒ^ＣＡ）－Ｏ^３－の構造を有する結合である請求項５１に記載のオリゴヌクレオチド。
53. それぞれのＲ^ＣＡは、独立して、
    

    

    
    （式中、Ｒ^Ｃ１は、Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）_３、又は－ＳＯ_２Ｒであり、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３を、それらの介在原子と合わせて、窒素原子に加えて０～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～７員の飽和又は部分不飽和の環を形成し、Ｒ^Ｃ４は、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ’である）である、請求項５２に記載のオリゴヌクレオチド。
54. それぞれのＲ^ＣＡは、独立して、
    

    

    
    である、請求項５２に記載のオリゴヌクレオチド。
55. Ｒ^Ｃ１は、－ＳｉＰｈ_２Ｍｅであるか、又はＲ^Ｃ１は、－ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたフェニルである）である、請求項５４に記載のオリゴヌクレオチド。
56. 前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＩＵＣＧＡ、ＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＣＧＵＣＧＡ、又はＣＣＣＡＧＣＡＧＣＵＵＣＡＧＵＣＣＣＵＵＵＣＴＵＩＵＣＧＡＵ（式中、それぞれのＵは、独立して、Ｔで置き換えられ得、その逆もあり得る）と１、２、３、４、又は５箇所以下の位置で異なる配列であるか、又はそれを含む、請求項１～５５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
57. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｍＣｍＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳｍＵｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵ（式中、Ｍｏｄ００１は、
    

    

    
    であり；
    Ｌ００１は、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_６－であり、ここで、－ＮＨ－は、Ｍｏｄ００１に結合しており、
    ｍは、ヌクレオシドに対する２’－ＯＭｅ修飾を表し；
    ｎ００１Ｒは、Ｒｐ ｎ００１結合を表し、ここで、ｎ００１結合は、
    

    

    
    の構造を有し；
    ｎ００１Ｓは、Ｓｐ ｎ００１結合を表し；
    ＊Ｓは、Ｓｐホスホロチオエート結合を表し；
    ｆは、ヌクレオシドに対する２’－Ｆ修飾を表し；
    ｂ００８Ｕは、塩基が
    

    

    
    であるヌクレオシドを表し；
    Ｉは、塩基がヒポキサンチンであるヌクレオシドを表す）の構造を有するオリゴヌクレオチド。
58. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｍＣｍＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＵｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６又は明細書で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
59. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｍＣｍＡｆＧ＊ＳｆＣｍＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｍＣｆＵｎ００１ＲｍＵｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
60. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＡ＊ＳｆＧ＊ＳｍＣｍＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲｆＵ＊ＳｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
61. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｍＣｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲｆＵ＊ＳｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
62. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｍＣｍＡｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｆＣ＊ＳｆＡｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣｍＣｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳｍＵｍＵ＊ＳｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
63. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＣｍＵ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
64. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳＴｅｏｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
65. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｍＣｍＡｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳｍＵｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｍＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲｍＵｍＵｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
66. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳＴｅｏｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｍＧｎ００１ＲｆＵｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
67. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳＴｅｏｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｍＧｎ００１ＲｆＵｍ５Ｃｅｏ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
68. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｍＣＴｅｏ＊ＳｍＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｍＵｍＣｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
69. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｍＣＴｅｏ＊ＳｍＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｍＵｍ５ＣｅｏｍＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
70. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＴｅｏ＊ＳｍＵｎ００１Ｒｍ５ＣｅｏｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｍＵｍ５Ｃｅｏｍ５Ｃｅｏ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ＊ＳＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
71. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳｍＵｍＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍ５Ｃｅｏ＊ＳｆＣ＊ＳｍＣｍＵｎ００１ＲｍＵＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
72. Ｍｏｄ００１Ｌ００１ｍＣｎ００１ＲｍＣ＊ＳｍＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊Ｓｍ５ＣｅｏＡｅｏｆＧ＊ＳｆＣ＊ＳＴｅｏｆＵｎ００１ＲｍＣｆＡ＊ＳｆＧｎ００１ＲｆＵｍ５Ｃｅｏ＊ＳｆＣ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵｎ００１ＲＴｅｏＴｅｏｆＣ＊ＳＴ＊Ｓｂ００８Ｕ＊ＳＩｎ００１ＳｍＵｆＣ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡｎ００１ＲｍＵの構造を有するオリゴヌクレオチドであって、修飾は、請求項１４９６（及び／又は明細書）で説明されている通りである、オリゴヌクレオチド。
73. 前記オリゴヌクレオチドは、塩形態で存在する、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
74. 前記オリゴヌクレオチドは、薬学的に許容される塩形態で存在する、請求項１～７３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
75. それぞれのキラル結合リンのジアステレオマー過剰は、独立して、約又は少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である、請求項１～７４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
76. 前記オリゴヌクレオチドは、約１０％～１００％の純度を有する、請求項１～７５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
77. 請求項１～７６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容される塩の有効量と、薬学的に許容される担体とを含むか又は送達する医薬組成物。
78. 複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、前記複数のオリゴヌクレオチドは、
    １）共通の塩基配列、及び
    ２）独立して１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
    を共有し；
    それぞれの前記複数のオリゴヌクレオチドは、独立して、請求項１～７６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド、又はその酸、塩基、若しくは塩形態である、オリゴヌクレオチド組成物；又は
    １種又は複数種の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、それぞれの複数のオリゴヌクレオチドは、独立して、
    １）共通の塩基配列、及び
    ２）独立して１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
    を共有し；
    それぞれの前記複数のオリゴヌクレオチドは、独立して、請求項１～７６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド、又はその酸、塩基、若しくは塩形態である、オリゴヌクレオチド組成物；又は
    複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、前記オリゴオリゴヌクレオチドは、
    ａ）共通の塩基配列；
    ｂ）骨格結合の共通のパターン；
    ｃ）骨格のキラル中心の共通のパターン；
    ｄ）骨格のリン修飾の共通のパターン
    によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチド型のものであり；
    組成物は、前記組成物が、前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ共通の塩基配列、骨格結合のパターン、及び骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮されるという点でキラル制御されるか、又は前記共通の塩基配列を共有する前記組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドが、前記複数のオリゴヌクレオチドであるという点でキラル制御され；及び
    それぞれの前記複数のオリゴヌクレオチドは、独立して、請求項１～７６のいずれか一項に記載オリゴヌクレオチド、又はその酸、塩基、若しくは塩形態である、組成物；又は
    複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、前記複数のオリゴヌクレオチドは、
    １）共通の塩基配列、及び
    ２）独立して１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
    を共有し；
    前記共通の塩基配列は、標的アデノシンを含む、核酸の一部の塩基配列と相補的である、オリゴヌクレオチド組成物；又は
    １種又は複数種の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、それぞれの複数のオリゴヌクレオチドは、独立して、
    １）共通の塩基配列、及び
    ２）独立して１つ又は複数のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
    を共有し；
    それぞれの複数の前記共通の塩基配列は、独立して、標的アデノシンを含む、核酸の一部の塩基配列と相補的である、オリゴヌクレオチド組成物；又は
    複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、前記複数のオリゴヌクレオチドは、
    ａ）共通の塩基配列、
    ｂ）骨格結合の共通のパターン；
    ｃ）骨格のキラル中心の共通のパターン；
    ｄ）骨格のリン修飾の共通のパターン
    によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチド型のものであり；
    組成物は、前記組成物が、前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ共通の塩基配列、骨格結合のパターン、及び骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮されるという点でキラル制御されるか、又は前記共通の塩基配列を共有する前記組成物中の不規則ではないレベルの全てのオリゴヌクレオチドが、前記複数のオリゴヌクレオチドであるという点でキラル制御され；及び
    前記共通の塩基配列が、標的アデノシンを含む、核酸の一部の塩基配列と相補的である、組成物。
79. 前記複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、請求項５７～７２のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド、又はその薬学的に許容される塩である、税九項７８に記載の組成物。
80. 前記複数の前記共通の塩基配列を共有する前記組成物中のオリゴヌクレオチド中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、約若しくは少なくとも約（ＤＳ）^ｎｃ（式中、ＤＳは、約８５％～１００％（例えば、約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは９９．５％以上）であり、ｎｃは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である）であるか、又は前記複数のオリゴヌクレオチド又はその塩と同じ構成を共有する前記組成物中のオリゴヌクレオチド中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、約若しくは少なくとも約（ＤＳ）^ｎｃ（式中、ＤＳは、約８５％～１００％（例えば、約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは９９．５％以上）であり、ｎｃは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である）である、請求項７８又は７９に記載の組成物。
81. ホスホラミダイトであって、前記ホスホラミダイトの塩基配列は、本明細書で説明されている通りの核酸塩基、若しくはその互変異性体であり、前記核酸塩基若しくはその互変異性体は、任意選択的に置換されているか若しくは保護されている、ホスホラミダイト、又は
    ホスホラミダイトであって、核酸塩基は、環ＢＡであるか、又はそれを含み、環ＢＡは、ＢＡ－Ｉ、ＢＡ－Ｉ－ａ、ＢＡ－Ｉ－ｂ、ＢＡ－ＩＩ、ＢＡ－ＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＩＩ、ＢＡ－ＩＩＩ－ａ、ＢＡ－ＩＩＩ－ｂ、ＢＡ－ＩＶ、ＢＡ－ＩＶ－ａ、ＢＡ－ＩＶ－ｂ、ＢＡ－Ｖ、ＢＡ－Ｖ－ａ、ＢＡ－Ｖ－ｂ、若しくはＢＡ－ＶＩ、又は環ＢＡの互変異性体の構造を有し、前記核酸塩基は、任意選択的に置換されているか若しくは保護されている、ホスホラミダイト。
82. 前記ホスホラミダイトは、Ｒ^ＮＳ－Ｐ（ＯＲ）Ｎ（Ｒ）_２（式中、Ｒ^ＮＳは、任意選択的に保護されたヌクレオシド部分であり、それぞれのＲは、本明細書で説明されている通りである）の構造を有し、好ましくは、ホスホラミダイトは、Ｒ^ＮＳ－Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ）Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２の構造を有する、請求項８１に記載のホスホライダイト。
83. 前記ホスホラミダイトは、不斉補助剤部分を含み、前記リンは、前記不斉補助剤部分の酸素及び窒素原子に結合しており、好ましくは、前記ホスホラミダイトは、
    

    

    
    の構造を有する、請求項８１に記載のホスホラミダイト。
84. Ｒ^Ｃ１は、－ＳｉＰｈ_２Ｍｅである、請求項８３に記載のホスホラミダイト。
85. Ｒ^Ｃ１は、－ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～１０脂肪族であるか、又はＲは、任意選択的に置換されたフェニルである）である、請求項８３に記載のホスホラミダイト。
86. オリゴヌクレオチド又は組成物を調製する方法であって、オリゴヌクレオチド又はヌクレオシドの５’－ＯＨと、請求項８１～８５のいずれか一項に記載のホスホラミダイトとをカップリングすることを含む方法。
87. オリゴヌクレオチド又は組成物を特徴付ける方法であって、
    ＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分、又はＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むか又は発現する細胞又はその集団に、前記オリゴヌクレオチド又は組成物を投与すること；又は
    ＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分、又はＡＤＡＲ１ポリペプチド若しくはその特徴的な部分をコードするポリヌクレオチドを含むか又は発現する非ヒト動物又はその集団に、前記オリゴヌクレオチド又は組成物を投与すること
    を含む方法。
88. 標的核酸における標的アデノシンを修飾する方法であって、前記標的核酸と、請求項１～８７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物とを接触させることを含む方法；又は
    標的核酸における標的アデノシンを脱アミノ化する方法であって、前記標的核酸と、請求項１～８７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物とを接触させることを含む方法；又は
    特定の核酸の産物を生成するか、又はそのレベルを回復させるか若しくは増大させる方法であって、標的核酸と、請求項１～８７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物とを接触させることを含み、前記標的核酸は、標的アデノシンを含み、前記特定の核酸は、前記標的アデノシンの代わりにＩ又はＧを有するという点で前記標的核酸と異なる、方法；又は
    標的核酸の産物のレベルを低減する方法であって、標的核酸と、請求項１～８７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド若しくは組成物とを接触させることを含み、前記標的核酸は、標的アデノシンを含む、方法；又は
    請求項１～８７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と、標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料とを接触させることを含む方法であって、
    前記オリゴヌクレオチド組成物中の前記オリゴヌクレオチドの前記塩基配列は、前記標的核酸のものと実質的に相補的であり；及び
    前記標的核酸は、標的アデノシンを含み；
    前記標的アデノシンが修飾される、方法；又は
    １）標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、前記標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、前記第１のオリゴヌクレオチド組成物は、前記標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること；並びに
    ２）標的核酸において参照レベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、前記標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、前記参照オリゴヌクレオチド組成物は、前記標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
    を含む方法であって、
    前記第１の複数のオリゴヌクレオチドは、前記参照の複数のオリゴヌクレオチドと比べて、多くの２’－Ｆ修飾を有する糖、多くの２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）を有する糖、及び／又は多くのキラルヌクレオチド間結合を含み；並びに
    前記第１のオリゴヌクレオチド組成物は、前記参照オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドと比較して高いレベルの修飾を提供する、方法；又は
    標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、前記標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、前記第１のオリゴヌクレオチド組成物は、前記標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
    を含む方法であって、
    標的アデノシンの前記第１のレベルの修飾は、前記標的アデノシンの参照レベルの修飾と比べて高く、前記参照レベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、前記標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、前記参照オリゴヌクレオチド組成物は、前記標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
    前記第１の複数のオリゴヌクレオチドは、前記参照の複数のオリゴヌクレオチドと比べて多くの２’－Ｆ修飾を有する糖、多くの２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）を有する糖、及び／又は多くのキラルヌクレオチド間結合を含む、方法；又は
    １）標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、前記標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、前記第１のオリゴヌクレオチド組成物は、前記標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること；並びに
    ２）標的核酸において参照レベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルが、参照オリゴヌクレオチド組成物が、前記標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、前記参照オリゴヌクレオチド組成物は、前記標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
    を含む方法であって、
    前記第１の複数のオリゴヌクレオチドは、前記参照の複数のオリゴヌクレオチドと比べて多くの２’－Ｆ修飾を有する糖、多くの２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）を有する糖、及び／又は多くのキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含み；並びに
    前記第１のオリゴヌクレオチド組成物は、前記参照オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドと比較して高いレベルの修飾を提供する、方法；又は
    標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、前記標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、前記第１のオリゴヌクレオチド組成物は、前記標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
    を含む方法であって、
    標的アデノシンの前記第１のレベルの修飾は、前記標的アデノシンの参照レベルの修飾と比べて高く、前記参照レベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、前記標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、前記参照オリゴヌクレオチド組成物は、前記標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含み；
    前記第１の複数のオリゴヌクレオチドは、前記参照の複数のオリゴヌクレオチと比べて多くの２’－Ｆ修飾を有する糖、多くの２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、－Ｈではない）を有する糖、及び／又は多くのキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含む、方法；又は
    １）標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、前記標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、前記第１のオリゴヌクレオチド組成物は、前記標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること；並びに
    ２）標的核酸において参照レベルの標的アデノシンの修飾を得ることであって、このレベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、前記標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、前記参照オリゴヌクレオチド組成物は、前記標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
    を含む方法であって、
    前記第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含み；並びに
    前記参照の複数のオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含まず（参照オリゴヌクレオチド組成物は、「立体的に不規則な」組成物であり）；並びに
    前記第１のオリゴヌクレオチド組成物は、前記参照オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドと比較して高いレベルの修飾を提供する、方法；又は
    標的核酸において第１のレベルの標的アデノシンの修飾を得ることであり、このレベルは、第１のオリゴヌクレオチド組成物が、前記標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、前記第１のオリゴヌクレオチド組成物は、前記標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、得ること
    を含む方法であって、
    標的アデノシンの前記第１のレベルの修飾は、前記標的アデノシンの参照レベルの修飾と比べて高く、前記参照レベルは、参照オリゴヌクレオチド組成物が、前記標的核酸及びアデノシンデアミナーゼを含む試料と接触した場合に観察され、前記参照オリゴヌクレオチド組成物は、前記標的核酸のものと実質的に相補的な同じ塩基配列を共有する参照の複数のオリゴヌクレオチドを含み；
    前記第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数のキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含み；並びに
    前記参照の複数のオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたキラルヌクレオチド間結合を含まない（参照オリゴヌクレオチド組成物は、「立体的に不規則な」組成物である）、方法。
89. 第１のオリゴヌクレオチド組成物は、請求項１～８５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド組成物である、請求項８８に記載の方法。
90. 前記デアミナーゼは、ＡＤＡＲ酵素である、請求項８６～８８のいずれか一項に記載の方法。
91. 前記標的核酸は、前記標的アデノシンの代わりに標的アデノシンの位置でＩ又はＧを有するという点で前記標的核酸と異なる核酸と比較して、状態、障害、若しくは疾患と関連するか、又は所望の特性若しくは機能の低減と関連するか、又は望まれない特性若しくは機能の増大と関連する、実施形態８７～９０のいずれか一項に記載の方法。
92. 前記標的アデノシンは、ＧからＡへの変異である、請求項９１に記載の方法。
93. 状態、障害、若しくは疾患を予防するか若しくは処置する方法であって、それになりやすいか若しくはそれに罹患している対象に、請求項１～８５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を投与するか又は送達することを含む方法；
    又は
    ＧからＡへの変異と関連する状態、障害、若しくは疾患を予防するか若しくは処置する方法であって、それになりやすいか又はそれに罹患している対象に、請求項１～８５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド若しくは組成物の有効量を投与するか若しくは送達することを含む方法。
94. 前記状態、障害、又は疾患は、ＡからＧ又はＡからＩへの修飾に影響を受けやすい、請求項９３に記載の方法。
95. 本明細書、又は実施例の実施形態１～１９０５のいずれか１つの化合物、オリゴヌクレオチド、組成物、又は方法。

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