JP2023526975A - オリゴヌクレオチド組成物及びその方法 - Google Patents

オリゴヌクレオチド組成物及びその方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、修飾されたオリゴヌクレオチド及び組成物並びにその方法を提供する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、修飾された糖及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、修飾されたオリゴヌクレオチドを調製するための技術を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、それらの調製及び使用のためのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物及び方法を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年５月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／０２９，３８７号に対する優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
背景
オリゴヌクレオチドは、様々な適用、例えば、治療、診断、及び／又は研究適用に有用である。例えば、様々な遺伝子を標的化するオリゴヌクレオチドは、そのような標的遺伝子に関連する状態、障害又は疾患の治療に有用であり得る。
概要
オリゴヌクレオチドは、多くの目的に有用である。しかしながら、天然のオリゴヌクレオチドは、安定性の低さ、活性の低さなど、例えば、治療薬としてのその有用性を低下させるか又は無効にし得る欠点があることが分かっている。オリゴヌクレオチドの特性及び有用性を改善し得る特定の技術が開発されている。例えば、オリゴヌクレオチドの特性及び／又は活性を改善し得る特定の修飾、例えば、核酸塩基、糖、及び／又はヌクレオチド間結合などに対する修飾が記載されている。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合のキラル制御を可能にする技術は、特に有用であり且つ効果的であり得る。
とりわけ、本願人は、様々な型の修飾及び／又はそのパターン（例えば、本開示の様々な実施形態に記載されるもの）を、特に、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に効果的に組み込む技術が、著しい利益及び利点を提供することができることを理解した。様々な実施形態では、本開示は、様々な利益及び利点（例えば、安定性、活性、送達、選択性、クリアランス、毒性などに関して）を提供することができ、例えば、治療的用途に特に有用であり得るオリゴヌクレオチド及びその組成物、特に、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の開発を記載する。
例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、窒素原子（例えば、本明細書に記載される様々なオリゴヌクレオチドのモルホリン）を介してヌクレオチド間結合に連結される１つ以上の修飾された糖を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の非環式糖を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、窒素原子又は１つ以上の非環式糖、及び各々が独立して且つ任意選択により修飾される１つ以上のリボース糖を介してヌクレオチド間結合に連結される１つ以上の１つ以上の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、窒素原子又は１つ以上の非環式糖、及び各々が独立して且つ任意選択により修飾される１つ以上のリボース糖を介してヌクレオチド間結合に連結される１つ以上の１つ以上の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、窒素原子又は１つ以上の非環式糖、及び１つ以上の修飾されたリボース糖（天然のＤＮＡ及びＲＮＡ分子、例えば、－Ｈ又は－ＯＨではないＲ２ｓを有するものにおいて典型的に見出される糖とは異なる）に連結される１つ以上の１つ以上の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、窒素原子又は１つ以上の非環式糖、１つ以上の修飾されたリボース糖、及び１つ以上の天然のＤＮＡ糖（典型的には天然のＤＮＡ分子に見出されるとおりの２’－炭素で置換を有しない、当業者によって理解されるとおりの）を介してヌクレオチド間結合に連結される１つ以上の１つ以上の修飾された糖を含む。
本明細書の多くの実施形態において実証されるとおり、本開示は、様々な型のヌクレオチド間結合、例えば、天然のリン酸結合（天然のＤＮＡ及びＲＮＡ分子において典型的に見出されるとおりの）、結合リンを含む修飾されたヌクレオチド間結合、結合リンを含まない修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、様々な実施形態に記載されるとおりの－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－、いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－は、糖の窒素原子に結合されてもよく、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ’）－は、糖の炭素原子に結合されてもよい）により連結される、上記の修飾された糖を含む糖を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、結合リンを含む修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合であり；いくつかの実施形態では、それらは、天然のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、結合リン原子に結合される窒素原子を含み、窒素原子は、糖原子（例えば、糖炭素原子）に結合されない。いくつかの実施形態では、提供される技術は、キラルヌクレオチド間結合のキラル制御、例えば、キラル結合リン原子の立体化学的配置の制御を提供する。
いくつかの実施形態では、提供される技術は、１つ以上の修飾された糖（例えば、上記のもの）及び／又は１つ以上の修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、上記のもの）を含み、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。とりわけ、本開示は、そのようなオリゴヌクレオチドのキラル制御された組成物に特に有用な技術を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、様々な型のヌクレオチド間結合、例えば、天然のリン酸結合、ｎ００６などの－Ｙ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－の構造を有する様々なヌクレオチド間結合のキラル制御された組み込みと適合性のある特定の型の糖（例えば、窒素原子を介して結合リンに結合されるもの）を組み込むのに特に効果的である技術を提供する。いくつかの実施形態では、－Ｙ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－の構造を有する各結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。
いくつかの実施形態では、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における複数のオリゴヌクレオチド）などのオリゴヌクレオチド組成物において、本開示のオリゴヌクレオチドは：
窒素原子及び／又は非環式糖を介してヌクレオチド間結合に結合される糖、及び／又は
－Ｙ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－、
－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－、若しくは
－ＬＬ１－ＣｙＩＬ－ＬＬ２－
（式中、
ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－、又はＬＬであり；
各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
Ｑ－は、アニオンであり；
Ｌｓ、ＬＬ１、ＬＬ２及びＬＬの各々は、独立して、Ｌであり；
－ＣｙＩＬ－は、－Ｃｙ－であり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される、任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択により置換される３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換される３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）の構造を有するヌクレオチド間結合を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、又はＰＮである。いくつかの実施形態では、ＰＬは、Ｐである。いくつかの実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｓ）である。いくつかの実施形態では、ＰＬは、ＰＮである。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｙ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－、又はその塩形態の構造を有する。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、窒素原子を介してヌクレオチド間結合に結合される糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、窒素原子を介してヌクレオチド間結合に結合される糖、及び－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－（式中、ＰＬ又は－Ｃ（Ｏ）－は、糖の窒素に結合される）の構造を有するヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000002
（式中、環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり、Ｌｓは、本明細書に記載されるとおりのＬである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000003
の構造を有する糖、及び－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－、又は－ＬＬ１－ＣｙＩＬ－ＬＬ２－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有するヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000004
の構造を有する糖、及び－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有するヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000005
の構造を有する糖、及び－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－（式中、ＰＬ又は－Ｃ（Ｏ）－は、糖の窒素に結合され、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有するヌクレオチド間結合を含む。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、非環式糖を含む。いくつかの実施形態では、非環式糖は、－ＣＨ２－ＣＨ（－ＬＳＡ－）－ＣＨ２－の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々は、独立して、任意選択により置換され、ＬＳＡは、本明細書に記載されるとおりのＬである。いくつかの実施形態では、ＬＳＡは、－Ｏ－ＣＨ２－（式中、－ＣＨ２－は、任意選択により置換される）である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡは、核酸塩基に結合される。いくつかの実施形態では、任意選択により置換された－ＣＨ２－の各々は、独立して、ヌクレオチド間結合に結合される。いくつかの実施形態では、非環式糖は、－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－）－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－）－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000006
は、
Figure 2023526975000007
である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、－Ｙ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－の構造を有するヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、Ｙは、共有結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－の構造を有するヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、ＰＬは、窒素原子を介して糖に結合される。いくつかの実施形態では、ＰＬは、Ｐである。いくつかの実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）である。いくつかの実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、ＰＬは、ＰＮである。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｏ－であり、Ｚは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－の構造を有するヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－の構造を有するヌクレオチド間結合を含み、－Ｃ（Ｏ）－は、窒素原子を介して糖に結合される。いくつかの実施形態では、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ’）－は、糖の炭素原子に結合される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、－ＬＬ１－ＣｙＩＬ－ＬＬ２－の構造を有するヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、ＬＬ１及びＬＬ２の各々は、独立して、任意選択により置換された二価のＣ１～６脂肪族又は１～４個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＬＬ１及びＬＬ２の各々は、独立して、任意選択により置換された二価のＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、－ＣｙＩＬ－は、独立して、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、－ＣｙＩＬ－は、独立して、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、－ＣｙＩＬ－は、
Figure 2023526975000008
である。
いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物、特に、１つ以上又は全ての結合リンの配置がそれぞれ独立してキラル制御されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、及び
２）独立して１つ以上（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し；
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドに関して、同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。
いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通の構成、及び
２）１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）での同じ結合リンの立体化学を共有し、
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の構成を共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。
当業者によって理解されるとおり、オリゴヌクレオチドは、様々な形態、例えば、酸形態、塩形態などで存在し得る。別段の指定がない限り、オリゴヌクレオチドに対する参照は、そのようなオリゴヌクレオチドの様々な形態を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で存在する。いくつかの実施形態では、塩は、ナトリウム塩である。
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド及び組成物、特に、本開示のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を調製するのに有用な技術（例えば、化合物、方法など）を提供する。いくつかの実施形態では、提供される方法は、ＬＧ－Ｉ、ＬＧ－ＩＩ、Ｍ－Ｉ、若しくはＭ－ＩＩの化合物、又はその塩を利用する。
本開示の技術は、様々な目的のために有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、様々な系（例えば、インビトロアッセイ、細胞、組織、器官、生物体、対象など）において核酸（例えば、転写物、ｍＲＮＡなど）及び／又はその産物（例えば、タンパク質）のレベルを調節するのに有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術を利用して、標的核酸（例えば、転写物、ｍＲＮＡなど）及び／又はその産物の発現、レベル、活性などを低減することができる（例えば、ＲＮａｓｅ Ｈ、ＲＮＡｉなどによる切断、立体障害などを介して）。いくつかの実施形態では、提供される技術は、スプライシングの調節を介して標的核酸（例えば、転写物、ｍＲＮＡなど）及び／又はその産物の発現、レベル、活性などを増大させることができる。当業者は、多くの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列が、それらの標的核酸のものと相補的であるか又は同一である場合があり、且つ提供されるオリゴヌクレオチドが、好適な条件下で標的核酸とハイブリダイズする場合があることを理解している。
図面の簡単な説明
提供される技術は、高い活性を提供する。図１は、提供される技術が、効果的なスプライシング調節をもたらし、所望のエクソンスキッピング産物をもたらすことができることを実証している。Ｈ２Ｋ細胞は、４日間９６ウェルプレートにおいて増殖させられ、投与され、さらに分化するためにさらに４日間置かれた。ＲＮＡ単離は、ビーズ系アッセイを使用して実施された。ｃＤＮＡが合成され、予め増幅され、マルチプレックスTaqmanが実施された。Gblocksが定量化のために使用された。 提供される技術は、高い活性を提供する。図２は、提供される技術が、効果的なスプライシング調節をもたらし、所望のエクソンスキッピング産物をもたらすことができることを実証している。Ｈ２Ｋ細胞は、２４ＷＰ（４０Ｋ／Ｗ、ｐｒｅ－ｄｉｆｆ）中に播種され、３時間投与され（３－１－０．３ｕＭ）、洗浄され、トリゾール及びPromega 96WP ＲＮＡキットを使用するＲＮＡ抽出の前に４日間さらに分化した。ｑＰＣＲはｃＤＮＡに対して実施され、％スキッピング値は、ｇＢｌｏｃｋｓで生成された絶対曲線から推定された。 提供される技術は、高い活性を提供する。図３において実証されるとおり、提供される技術は、標的核酸を効果的に減少させることができる。Ｋ５６２細胞は、９６ＷＰ （１５Ｋ／Ｗ）中に播種され、Promega 96WPキットを使用するＲＮＡ抽出の前に４日間投与された（１０ｎＭ～３ｕＭ）。ｑＰＣＲはｃＤＮＡに対して実施され、％ｍＲＮＡ残留値は、モック値に対して正規化された。 提供される技術は、高い活性を提供する。図４において実証されるとおり、提供される技術は、標的核酸を効果的に減少させることができる。４日の処理によるGABA iNeurons。 提供される技術は、高い活性を提供する。図５は、提供される技術が、効果的なスプライシング調節をもたらし、所望のエクソンスキッピング産物をもたらすことができることを実証している。Ｈ２Ｋ細胞の４日の処理。 提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、インビボで活性をもたらす。（Ａ）：投与スケジュール。（Ｂ）：提供される組成物はｍＲＮＡレベルを低減した。（Ｃ）：オリゴヌクレオチドは組織に送達された。 本開示の技術は、様々な利点を提供することができる。（Ａ）：脳室内用量の投与（０日目、Ｄ０）及び分析の日（７日目、Ｄ７）を示す矢印を伴う投与レジメンの略図。指定の用量でのＰＢＳ、ＷＶ－８５８７及びＷＶ－１１５３３による処理の１週間後の脊髄（左）及び皮質（右）における相対的なＭａｌａｔ１発現（Ｈｐｒｔ１に正規化される）。データは、箱ひげ図として示され、箱は示される個々のマウスからのデータによる最小値から最大値までである。ｎ＝８＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１ 多重比較による混合効果モデル。（Ｂ）：ＩＣＶ用量の投与（０日目、Ｄ０）及び分析の日（２８日目、Ｄ２８）を示す矢印を伴う投与レジメンの略図。ＰＢＳ、ＷＶ－８５８７及びＷＶ－１１５３３による処理の４週間後の脊髄（左上）及び皮質（右上）における相対的なＭａｌａｔ１発現（Ｈｐｒｔ１に正規化される）。ＰＢＳ、ＷＶ－８５８７及びＷＶ－１１５３３による処理の４週間後の脊髄（左下）及び皮質（右下）において検出されるオリゴヌクレオチドの濃度。データはパネルＡにおいて示される。ｎ＝４ ＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１ 多重比較による一方向ＡＮＯＶＡ。（Ｃ）：脳室内用量の投与（０日目、Ｄ０）及び分析の日（７０日目、Ｄ７０）を示す矢印を伴う投与レジメンの略図。ＰＢＳ、ＷＶ－８５８７及びＷＶ－１１５３３による処理の１０週間後のＣＮＳ中の指定の組織における相対的なＭａｌａｔ１発現（Ｈｐｒｔ１に正規化される）。データはパネルＡにおいて示される。ｎ＝３ 多重比較による一方向ＡＮＯＶＡ。下段のアスタリスクは、ＰＢＳに対するＷＶ－１１５３３の比較を示し；上段のアスタリスクはＷＶ－８５８７に対するＷＶ－１１５３３である。
特定の実施形態の詳細な説明
本開示の技術は、ある特定の実施形態の以下の詳細な説明に対する参照によってより容易に理解され得る。
定義
本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの元素周期表、ＣＡＳ方式に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books,Sausalito: 1999、及び“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載される。
本開示において本明細書で使用する場合、文脈から明らかでない限り、（ｉ）用語「１つ（a）」又は「１つ（an）」は、「少なくとも１つ」を意味すると理解されてもよく；（ｉｉ）用語「又は」は、「及び／又は」を意味すると理解されてもよく；（ｉｉｉ）用語ｖ「含む（comprising）」、「含む（comprise）」、「含む（including）」（「～に限定されない」とともに使用されるかどうかにかかわらず）、及び「含む（include）」（「～に限定されない」とともに使用されるかどうかにかかわらず）は、それら自体によって提示されるか又は１つ以上の追加の構成要素若しくは工程とともに提示されるかにかかわらず項目分けされた構成要素又は工程を包含すると理解されてもよく；（ｉｖ）用語「別の」は、少なくとも追加の／第２の１つ以上を意味すると理解されてもよく；（ｖ）用語「約」及び「およそ」は、当業者によって理解されるような標準的な変動を許容すると理解されてもよく；且つ（ｖｉ）範囲が与えられる場合、終点が含まれる。
別段の指定がない限り、オリゴヌクレオチド及びその要素（例えば、塩基配列、糖修飾、ヌクレオチド間結合、結合リンの立体化学など）の説明は、５’から３’の順である。別段の指定がない限り、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチドは、塩形態、特に、薬学的に許容される塩形態、例えば、ナトリウム塩で提供され及び／又は利用され得る。当業者が理解するとおり、いくつかの実施形態では、組成物内の個々のオリゴヌクレオチドは、たとえそのような組成物（例えば、液体組成物）内であっても同じ構成及び／又は構造のものであるとみなされてもよく、特定のそのようなオリゴヌクレオチドは、特定の瞬間に異なる形態（例えば、異なる塩形態である可能性があり且つ溶解されてもよいし、オリゴヌクレオチド鎖が、例えば、液体組成物中にあるときにアニオン形態として存在してもよい）である可能性がある。例えば、当業者は、所定のｐＨにおいて、オリゴヌクレオチド鎖に沿った個々のヌクレオチド間結合が、酸（Ｈ）形態、又は複数の可能な塩形態のうちの１つ（例えば、ナトリウム塩、又は調製物若しくは組成物中に存在し得るイオンに応じて異なるカチオンの塩）であってもよいことを理解し、且つそれらの酸形態（例えば、もしあれば全てのカチオンをＨ＋で置き換える）が同じ構成及び／又は構造である限り、そのような個々のオリゴヌクレオチドは、適宜同じ構成及び／又は構造である（骨格結合の同じパターン及び／又は骨格のキラル中心のパターンを共有する）とみなされ得ることを理解するであろう。
脂肪族：本明細書で使用される場合、「脂肪族」は、完全に飽和であるか、又は１つ以上の不飽和の単位を含む直鎖（すなわち、非分岐）若しくは分岐、置換若しくは非置換炭化水素鎖、或いは完全に飽和であるか又は１つ以上の不飽和の単位を含む、置換若しくは非置換単環式、二環式若しくは多環式炭化水素環（しかし、芳香族ではない）、又はそれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～９個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～７個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１、２、３、又は４個の脂肪族炭素原子を含有する。好適な脂肪族基としては、直鎖状又は分岐状、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルなどのそのハイブリッドが挙げられるが、これらに限定されない。
アルケニル：本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を有する、本明細書で定義されるとおりの脂肪族基を指す。
アルキル：本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、当技術分野におけるその通常の意味を有し、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含み得る。いくつかの実施形態では、アルキルは、１～１００個の炭素原子を有する。ある特定の実施形態では、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その骨格において約１～２０個の炭素原子（例えば、直鎖に関してＣ１～Ｃ２０、分岐鎖に関してＣ２～Ｃ２０）、或いは約１～１０個を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、それらの環構造において約３～１０個の炭素原子を有し、そのような環は、単環式、二環式、又は多環式であるか、或いは環構造において約５、６又は７個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基であってもよく、低級アルキル基は、１～４個の炭素原子を含む（例えば、直鎖低級アルキルに関してＣ１～Ｃ４）。
アルキニル：本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を有する、本明細書で定義されるとおりの脂肪族基を指す。
類似体：用語「類似体」は、基準となる化学的部分又は部分のクラスと構造的に異なるが、そのような基準となる化学的部分又は部分のクラスの少なくとも１つの機能を果たすことができる任意の化学的部分を含む。非限定的な例として、ヌクレオチド類似体は、ヌクレオチドと構造的に異なるが、ヌクレオチドの少なくとも１つの機能を果たす；核酸塩基類似体は、核酸塩基と構造的に異なるが、核酸塩基の少なくとも１つの機能を果たすなどがある。
動物：本明細書で使用する場合、用語「動物」は、動物界の任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発生段階のヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発生段階の非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、及び／又はブタ）である。いくつかの実施形態では、動物としては、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類及び／又は寄生虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物及び／又はクローンであってもよい。
アンチセンス：用語「アンチセンス」は、本明細書で使用する場合、それがハイブリダイズすることができる標的核酸に対して相補的又は実質的に相補的な塩基配列を有するオリゴヌクレオチド又は他の核酸の特徴を指す。いくつかの実施形態では、標的核酸は、標的遺伝子ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは、１つの活性、例えば、標的核酸における有害なエクソンのスキッピングのレベルの増大及び／又は有害なエクソンがスキップされている標的核酸から生成される遺伝子産物の産生の増加に必要であるか又はそれをもたらす。用語「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、本明細書で使用する場合、標的核酸と相補的なオリゴヌクレオチドを指す。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的核酸における有害なエクソンのスキッピングのレベルの増大及び／又は有害なエクソンがスキップされている標的核酸から生成される遺伝子産物の産生の増加を誘導することができる。
アリール：単独で又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリールオキシアルキル」のより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、合計で５～３０個の環員を有する単環式、二環式又は多環式環系を指し、系における少なくとも１つの環は、芳香族である。いくつかの実施形態では、アリール基は、合計で５～１４個の環員を有する単環式、二環式又は多環式環系であり、系における少なくとも１つの環は芳香族であり、系における各環は、３～７個の環員を含有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、ビアリール基である。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。本開示のある特定の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシルなどを含むがこれらに限定されない芳香環系を指し、１つ以上の置換基を有し得る。本明細書で使用される場合、芳香環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルなどの１つ以上の非芳香環に融合される基もまた用語「アリール」の範囲内に含まれる。
キラル制御：本明細書で使用する場合、「キラル制御」は、オリゴヌクレオチド内のキラルヌクレオチド間結合におけるキラル結合リンの立体化学的指定の制御を指す。本明細書で使用する場合、キラルヌクレオチド間結合は、結合リンがキラルであるヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、制御は、オリゴヌクレオチドの糖及び塩基部分に存在しないキラル元素により達成され、例えば、いくつかの実施形態では、制御は、本開示に記載されるとおりのオリゴヌクレオチド調製の間の１つ以上の不斉補助剤の使用により達成され、不斉補助剤は、オリゴヌクレオチド調製の間に使用される不斉カップリングパートナー（例えば、キラルホスホラミダイト）の一部である場合が多い。キラル制御とは対照的に、当業者は、不斉補助剤を使用しない従来のオリゴヌクレオチド合成が、こうした従来のオリゴヌクレオチド合成を用いてキラルヌクレオチド間結合を形成する場合、キラルヌクレオチド間結合での立体化学を制御することができないことを理解している。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド内の各キラルヌクレオチド間結合における各キラル結合リンの立体化学的指定が制御される。
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物：用語「キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物」、「キラル制御された核酸組成物」などは、本明細書で使用する場合、共通の構成を共有するか；又は１）共通の塩基配列、及び／又は２）共通の骨格結合のパターン、並びに３）共通の骨格リン修飾のパターンを共有する複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）を含む組成物を指し、ここで、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合（キラル結合リンが、キラル制御されていないヌクレオチド間結合としてのランダムなＲｐ及びＳｐ混合物ではなく、組成物中でＲｐ又はＳｐである（「立体的に規制された」）キラル制御された又は立体的に規制されたヌクレオチド間結合）で同じ結合リンの立体化学を共有する。キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）のレベルは、予め規定され／制御される（例えば、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を立体選択的に形成するキラル制御されたオリゴヌクレオチド調製により）。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約１％～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％）は、複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン、及び共通の骨格リン修飾のパターンを共有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約１％～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％）は、複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、レベルは、組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの、又は共通の塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの（例えば、複数のオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド型の）、又は共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン、及び共通の骨格リン修飾のパターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの、又は共通の塩基配列、共通の塩基修飾のパターン、共通の糖修飾のパターン、共通のヌクレオチド間結合型のパターン、及び／又は共通のヌクレオチド間結合修飾のパターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約１％～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％）である。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約１～５０個（例えば、約１～１０、１～２０、５～１０、５～２０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０、又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０）のキラルヌクレオチド間結合で同じ立体化学を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合の約１％～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは１００％、又は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％）で同じ立体化学を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、同じ構成のものである。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）のレベルは、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）と同じ構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド（又は核酸）の約１％～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％）である。いくつかの実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、構造的に同一である。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％、典型的には少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９５％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９６％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９７％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９８％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９９％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、レベルのパーセンテージは、（ＤＳ）ｎｃであるか又は少なくとも（ＤＳ）ｎｃであり、ＤＳは、本開示に記載されるとおりのジアステレオ純度（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％以上）であり、ｎｃは、本開示に記載されるとおりのキラル制御されたヌクレオチド間結合の数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５以上）である。いくつかの実施形態では、レベルのパーセンテージは、（ＤＳ）ｎｃであるか又は少なくとも（ＤＳ）ｎｃであり、ＤＳは、９５％～１００％である。例えば、ＤＳが９９％であり且つｎｃが１０であるとき、パーセンテージは、９０％であるか又は少なくとも９０％である（（９９％）１０≒０．９０＝９０％）。いくつかの実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、オリゴヌクレオチドにおけるそれぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合のジアステレオ純度の生成物として表される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド（又は核酸）において２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合のジアステレオ純度は、同じ２つのヌクレオシドを連結する二量体のヌクレオチド間結合のジアステレオ純度によって表され、二量体は、比較可能な条件、いくつかの例では、同一の合成サイクル条件を使用して調製される（例えば、オリゴヌクレオチドにおけるＮｘとＮｙの間の結合・・・．ＮｘＮｙ・・・．．に関して、二量体はＮｘＮｙである）。いくつかの実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合がキラル制御されたヌクレオチド間結合というわけではなく、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物（例えば、当業者に理解されるとおり、従来のオリゴヌクレオチド合成、例えば、ホスホラミダイト法から）において典型的に観察されるとおり、約８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％未満の、又は約５０％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、同じ型のものである。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、不規則ではないか又は制御されたレベルの個々のオリゴヌクレオチド又は核酸型を含む。例えば、いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ただ１つのオリゴヌクレオチド型を含む。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２つ以上のオリゴヌクレオチド型を含む。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチド型を含む。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、あるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドの組成物であり、組成物は、そのオリゴヌクレオチド型の不規則ではないか又は制御されたレベルの複数のオリゴヌクレオチドを含む。
比較可能な：用語「比較可能な」は、得られる結果又は観察される事象の比較を可能にするのに互いに十分に類似している条件又は状況の２つ（以上）のセットを記載するために本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、条件又は状況の比較可能なセットは、複数の実質的に同等の特徴及び１つ又は少数の変動する特徴によって特徴付けられる。当業者は、異なるセットの条件又は状況下で得られた結果又は観察された事象の相違が、変えられたそれらの特徴の変化に起因するか又はそれを意味するという合理的な結論を保証する、十分な数及び種類の実質的に同一の特徴によって特徴付けられる場合、条件のセットが互いに比較可能であると理解するであろう。
脂環式：用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式基」、及び「炭素環式環」は、互換的に使用され、本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、３～３０の環員を有する、本明細書に記載されるとおりの飽和又は部分不飽和であるが非芳香族の環状脂肪族単環式、二環式、又は多環式環系を指す。脂環式基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル、及びシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、脂環式基は、３～６個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂環式基は、飽和であり且つシクロアルキルである。用語「脂環式」はまた、デカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルなどの１つ以上の芳香環又は非芳香環に融合された脂環式環を含み得る。いくつかの実施形態では、脂環式基は、二環式である。いくつかの実施形態では、脂環式基は、三環式である。いくつかの実施形態では、脂環式基は、多環式である。いくつかの実施形態では、「脂環式」は、完全飽和であるか又は１つ以上の単位の不飽和を含有するが芳香族ではない、分子の残部への単一の結合点を有するＣ３～Ｃ６単環式炭化水素、若しくはＣ８～Ｃ１０二環式若しくは多環式炭化水素、又は完全飽和であるか又は１つ以上の単位の不飽和を含有するが芳香族ではない、分子の残部への単一の結合点を有するＣ９～Ｃ１６多環式炭化水素を指す。
投与レジメン：本明細書で使用する場合、「投与レジメン」又は「治療レジメン」は、対象に個別に、典型的には時間を空けて投与される一組の単位用量（典型的には２用量以上）を指す。いくつかの実施形態では、所与の治療用薬剤には推奨投与レジメンがあり、これは１用量以上を含み得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは複数の用量を含み、その各々は互いの間が同じ長さの時間だけ空けられている；いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量及び個々の用量間に空いた少なくとも２つの異なる時間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内にある全ての用量が同じ単位用量の量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量が異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の用量値の第１の用量を含み、続いて第１の用量値と異なる第２の用量値の１つ以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の用量値の第１の用量を含み、続いて第１の用量値と同じ第２の用量値の１つ以上のさらなる用量を含む。
ヘテロ脂肪族：用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書で使用する場合、当技術分野におけるその通常の意味を有し、１つ以上の炭素原子が、独立して、１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンなど）で置き換えられる本明細書に記載されるとおりの脂肪族基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、及びＣＨ３から選択される１つ以上の単位は、独立して、１つ以上のヘテロ原子（その酸化及び／又は置換形態を含む）によって置き換えられる。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルケニルである。
ヘテロアルキル：用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用する場合、当技術分野におけるその通常の意味を有し、１つ以上の炭素原子が、独立して、１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンなど）で置き換えられる本明細書に記載されるとおりのアルキル基を指す。ヘテロアルキルの例としては、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）－、アルキル置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロアリール：単独で又より大きい部分、例えば、「ヘテロアラルキル」、若しくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロａｒ－」、は、本明細書で使用する場合、合計で５～３０個の環員を有する単環式、二環式又は多環式環系を指し、系における少なくとも１つの環は、芳香族であり且つ少なくとも１つの芳香環原子は、ヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個の環原子（すなわち、単環式、二環式又は多環式）、いくつかの実施形態では、５、６、９、又は１０個の環原子を有する基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環状配列で共有される６、１０又は１４個のπ電子を有し；及び１～５個のヘテロ原子を炭素原子に加えて有する。ヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ビピリジルなどのヘテロビアリール基である。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロａｒ－」はまた、本明細書で使用する場合、ヘテロ芳香環が、１個以上のアリール、脂環式、又はヘテロシクリル環に縮合され、結合の基又は点が、ヘテロ芳香環上にある基を含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式又は多環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「ヘテロ芳香族」と互換的に使用されてもよく、これらの用語のいずれも、任意選択により置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指し、アルキル及びヘテロアリール部分は、独立して、任意選択により置換される。
ヘテロ原子：用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用する場合、炭素又は水素ではない原子を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、ホウ素、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素（窒素、硫黄、リン、又はケイ素の酸化形態；窒素（例えば、四級化形態、イミニウム基のような形態など）、リン、硫黄、酸素の荷電形態などを含む）である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、硫黄又は窒素である。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のヘテロ原子は、窒素である。
複素環：本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」、及び「複素環式環」は、本明細書で使用する場合、互換的に使用され、飽和又は部分不飽和であり且つ１個以上のヘテロ原子環原子を有する単環式、二環式又は多環式環部分（例えば、３～３０員）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、飽和又は部分不飽和のいずれかであり、且つ炭素原子に加えて、１個以上の、好ましくは１～４個の上で定義されるとおりのヘテロ原子を有する安定な５～７員単環式又は７～１０員二環式複素環式部分である。複素環の環原子に対する参照において使用されるとき、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。一例として、飽和又は酸素、硫黄及び窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルの場合のように）、ＮＨ（ピロリジニルの場合のように）、又は＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルの場合のように）であり得る。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれかは任意選択により置換され得る。そのような飽和又は部分不飽和複素環式基の例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式基」は、本明細書で互換的に使用され、ヘテロシクリル環が１個以上のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環、例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルに融合される基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式又は多環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立して、任意選択により置換される。
同一性：本明細書で使用する場合、用語「同一性」は、ポリマー分子間、例えば、核酸分子（例えば、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡなど）間及び／又はポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％同一である場合、互いに「実質的に同一」であるとみなされる。２つの核酸又はポリペプチド配列の同一性パーセントの計算は、例えば、最適な比較目的のために２つの配列をアラインメントすることによって実施することができる（例えば、最適なアラインメントのために第１及び第２の配列の一方又は両方にギャップを導入することができ、同一ではない配列は比較目的のために無視することができる）。ある特定の実施形態では、比較のためにアライメントされる配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は実質的に１００％である。次に、対応する位置のヌクレオチドが比較される。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じ残基（例えば、ヌクレオチド又はアミノ酸）により占有される場合、その分子は、その位置で同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、この２つの配列の最適アライメントのために導入する必要があるギャップ数及び各ギャップの長さを考慮した、これらの配列により共有される同一である位置の数の関数である。２つの配列間での配列比較及び同一性パーセントの決定は、数理的アルゴリズムを使用して達成され得る。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているMeyers及びMillerのアルゴリズム（CABIOS, 1989, 4:11-17）を使用して決定され得る。いくつかの例示的な実施形態では、ＡＬＩＧＮプログラムでなされる核酸配列比較は、ＰＡＭ１２０重量残基表、１２のギャップ長ペナルティー及び４のギャップペナルティーを使用する。或いは、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、NWSgapdna.CMPマトリックスを使用するＧＣＧソフトフェアパッケージにおけるＧＡＰプログラムを使用して決定され得る。
ヌクレオチド間結合：本明細書で使用する場合、語句「ヌクレオチド間結合」は一般に、オリゴヌクレオチド又は核酸のヌクレオシド単位を連結する結合を指す。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡ分子に広範囲に見出されるホスホジエステル結合（天然のリン酸結合（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－）、当業者によって理解されるとおり、塩形態として存在し得る）である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、修飾されたヌクレオチド間結合（天然のリン酸結合ではない）である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、「修飾されたヌクレオチド間結合」であり、ホスホジエステル結合の少なくとも１つの酸素原子又は－ＯＨは、異なる有機又は無機部分によって置き換えられる。いくつかの実施形態では、そのような有機又は無機部分は、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、－ＳＲ’、－ＳｅＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、－Ｓ－、－Ｓｅ－、及び－Ｎ（Ｒ’）－から選択され、各Ｒ’は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合（又はホスホロチオエートジエステル結合、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－、当業者によって理解されるとおり、塩形態として存在し得る）である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、例えば、ＰＮＡ（ペプチド核酸）又はＰＭＯ（ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー）結合のうちの１つである。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合（例えば、ある特定の提供されるオリゴヌクレオチドにおけるｎ００１）である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、結合リンを含まない（例えば、本明細書に記載されるとおりの－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－）。ヌクレオチド間結合が、結合中の酸又は塩基部分の存在によって、所与のｐＨでアニオン又はカチオンとして存在し得ることは当業者によって理解される。
ある特定の実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、環状グアニジン部分を含む。ある特定の実施形態では、環状グアニジン部分を含む修飾されたヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000009
の構造を有する。ある特定の実施形態では、環状グアニジン部分を含む中性のヌクレオチド間結合は、キラル制御される。ある特定の実施形態では、本開示は、少なくとも１つの中性のヌクレオチド間結合及び少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関する。
ある特定の実施形態では、本開示は、少なくとも１つの中性のヌクレオチド間結合及び少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関し、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ配置においてキラル制御されたヌクレオチド間結合である。
ある特定の実施形態では、本開示は、少なくとも１つの中性のヌクレオチド間結合及び少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関し、ホスホロチオエートは、Ｒｐ配置においてキラル制御されたヌクレオチド間結合である。
ある特定の実施形態では、本開示は、Ｔｍｇ基
Figure 2023526975000010
を含む中性のヌクレオチド間結合の少なくとも１つの中性のヌクレオチド間結合、及び少なくとも１つのホスホロチオエートを含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関する。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける各ヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合、ホスホロチオエート結合、及び負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１、ｎ００３、ｎ００４、ｎ００６、ｎ００８、ｎ００９、ｎ０１３、ｎ０２０、ｎ０２１、ｎ０２５、ｎ０２６、ｎ０２９、ｎ０３１、ｎ０３７、ｎ０４６、ｎ０４７、ｎ０４８、ｎ０５４、又はｎ０５５）から選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける各ヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合、ホスホロチオエート結合、及び中性のヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１、ｎ００３、ｎ００４、ｎ００６、ｎ００８、ｎ００９、ｎ０１３ ｎ０２０、ｎ０２１、ｎ０２５、ｎ０２６、ｎ０２９、ｎ０３１、ｎ０３７、ｎ０４６、ｎ０４７、ｎ０４８、ｎ０５４、又はｎ０５５）から選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ｎ００１、ｎ００２、ｎ００３、ｎ００４、ｎ００６、ｎ００８、ｎ００９、ｎ０１２、ｎ０１３ ｎ０２０、ｎ０２１、ｎ０２４、ｎ０２５、ｎ０２６、ｎ０２９、ｎ０３０、ｎ０３１、ｎ０３３、ｎ０３４、ｎ０３５、ｎ０３６、ｎ０３７、ｎ０４１、ｎ０４３、ｎ０４４、ｎ０４６、ｎ０４７、ｎ０４８、ｎ０５１、ｎ０５２、ｎ０５４、ｎ０５５、及びｎ０５７から選択されるヌクレオチド間結合を含む。
本明細書で使用する場合、語句「結合リン」は、参照される特定のリン原子がヌクレオチド間結合に存在するリン原子であることを示すために使用され、リン原子は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡに存在する場合、ホスホジエステルヌクレオチド間結合のリン原子に対応する。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、修飾されたヌクレオチド間結合中にあり、ホスホジエステル結合の各酸素原子は、任意選択により且つ独立して、有機又は無機部分によって置き換えられる。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるとおりの式ＩのＰである。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、キラルである。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、アキラル（例えば、天然のリン酸結合の場合のように）である。いくつかの実施形態では、結合リンは、酸素又は窒素原子を介して糖に結合される。
リンカー：用語「リンカー」、「リンカー部分」などは、ある化学的部分を別のものに連結する任意の化学的部分を指す。当業者によって理解されるとおり、リンカーは、リンカーが連結する化学的部分の数に応じて、二価又は三価以上であり得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、多量体においてあるオリゴヌクレオチドを別のオリゴヌクレオチドに連結する部分である。いくつかの実施形態では、リンカーは、末端ヌクレオシドと固体支持体の間又は末端ヌクレオシドと別のヌクレオシド、ヌクレオチド、又は核酸の間に任意選択により位置する部分である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおいて、リンカーは、化学的部分（例えば、標的化部分、脂質部分、炭水化物部分など）をオリゴヌクレオチド鎖（例えば、その５’末端、３’末端、核酸塩基、糖、ヌクレオチド間結合などを介して）と連結する。
修飾された核酸塩基：用語「修飾された核酸塩基」、「修飾された塩基」などは、天然の核酸塩基と構造的に異なるが、天然の核酸塩基の少なくとも１つの機能を果たすことができる化学的部分を指す。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、例えば、塩基の相補的配列を含む核酸との塩基対形成の能力があるポリマーにおいて部分を形成する能力がある。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵの置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの文脈における修飾された核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵではない核酸塩基を指す。
修飾されたヌクレオシド：用語「修飾されたヌクレオシド」は、天然のヌクレオシドから誘導されるか又はそれと化学的に類似するが、天然のヌクレオシドからそれを区別する化学修飾を含む部分を指す。修飾されたヌクレオシドの非限定的な例としては、塩基及び／又は糖での修飾を含むものが挙げられる。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、修飾された核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、修飾された核酸塩基及び修飾された糖を含む。修飾されたヌクレオシドの非限定的な例としては、糖で２’修飾を有するものが挙げられる。修飾されたヌクレオシドの非限定的な例としては、脱塩基ヌクレオシド（核酸塩基を欠く）も挙げられる。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能、例えば、塩基の相補的配列を含む核酸に対する塩基対形成の能力があるポリマー中の部分を形成する能力がある。
修飾されたヌクレオチド：用語「修飾されたヌクレオチド」は、天然のヌクレオチドと構造的に異なるが、天然のヌクレオチドの少なくとも１つの機能を果たすことができる化学的部分を指す。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、糖、塩基及び／又はヌクレオチド間結合で修飾を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、修飾された糖、修飾された核酸塩基及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、例えば、少なくとも塩基の相補的配列を含む核酸に対する塩基対形成の能力があるポリマーにおいてサブユニットを形成する能力がある。
修飾された糖：用語「修飾された糖」は、天然のＤＮＡ及びＲＮＡにおいて典型的に見出される天然のリボース及びデオキシリボース糖とは構造的に異なり、オリゴヌクレオチド又は核酸において糖を置き換えることができる部分を指す。修飾された糖は、糖の空間配置、電気的特性、又はいくつかの他の物理化学的特性を模倣する。いくつかの実施形態では、本開示に記載されるとおり、修飾された糖は、置換されたリボース又はデオキシリボースである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾を含む。有用な２’－修飾の例は、当技術分野で広く利用され、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～１０脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、二環式糖（例えば、ＬＮＡ、ＢＮＡなどで使用される糖）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、５員環ではない環を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、非環式糖である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、窒素原子を含み、窒素原子を介してヌクレオチド間結合に結合される。
核酸：用語「核酸」は、本明細書で使用する場合、任意のヌクレオチド及びそのポリマーを含む。用語「ポリヌクレオチド」は、本明細書で使用する場合、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）若しくはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）又はその組み合わせのいずれかを指す。これらの用語は、分子の一次構造を指し、したがって、二本鎖及び一本鎖ＤＮＡ、並びに二本鎖及び一本鎖ＲＮＡを含む。これらの用語は、等価物として、メチル化、保護された及び／又はキャップ付加されたヌクレオチド又はポリヌクレオチドを介するがこれらに限定されないものなどの修飾されたヌクレオチド及び／又は修飾されたポリヌクレオチドを含むＲＮＡ又はＤＮＡのいずれかの類似体を含む。用語は、ポリ－又はオリゴ－リボヌクレオチド（ＲＮＡ）及びポリ－又はオリゴ－デオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基及び／又は修飾された核酸塩基のＮ－グリコシド又はＣ－グリコシドから誘導されるＲＮＡ又はＤＮＡ；糖及び／又は修飾された糖から誘導される核酸；並びにリン酸架橋及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合から誘導される核酸を包含する。用語は、核酸塩基、修飾された核酸塩基、糖、修飾された糖、リン酸架橋又は修飾されたヌクレオチド間結合の任意の組み合わせを含有する核酸を包含する。例としては、リボース部分を含有する核酸、デオキシ－リボースを含有する核酸、リボース及びデオキシリボース部分の両方を含有する核酸、リボース及び修飾されたリボース部分を含有する核酸が挙げられるが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、接頭辞のポリ－は、２～約１０，０００個のヌクレオチド単量体単位を含有する核酸を指し、接頭辞のオリゴ－は、２～約２００個のヌクレオチド単量体単位を含有する核酸を指す。
核酸塩基：用語「核酸塩基」は、配列特異的な様式で一方の核酸鎖をもう一方の相補鎖に結合する水素結合に関与する核酸の部分を形成する部分を指す。最も一般的な天然に存在する核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びチミン（Ｔ）である。いくつかの実施形態では、天然に存在する核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、又はチミンである。いくつかの実施形態では、天然に存在する核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、又はチミンである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ヘテロアリール環を含み、環原子は窒素であり、ヌクレオシドの場合、窒素は、糖部分に結合される。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、複素環式環を含み、環原子は窒素であり、ヌクレオシドの場合、窒素は、糖部分に結合される。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、「修飾された核酸塩基」であり、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、及びチミン（Ｔ）以外の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵの置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、又はチミンである。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、核酸塩基の空間配置、電子的特性、又はいくつかの他の物理化学的特性を模倣し、配列特異的な様式で一方の核酸鎖をもう一方のものに結合する水素結合の特性を保持する。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、オリゴヌクレオチド二重鎖の細胞内酵素又は活性による融解挙動、認識に実質的に影響を及ぼすことなく５種の天然に存在する塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、又はグアニン）の全てと対形成できる。本明細書で使用する場合、用語「核酸塩基」はまた、修飾された核酸塩基などの天然の又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに使用される構造的類似体を包含する。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択により置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵの任意選択により置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、「核酸塩基」は、オリゴヌクレオチド又は核酸における核酸塩基単位（例えば、オリゴヌクレオチド又は核酸の場合のようなＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵ）を指す。
ヌクレオシド：用語「ヌクレオシド」は、核酸塩基又は修飾された核酸塩基が糖又は修飾された糖に共有結合されている部分を指す。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、天然のヌクレオシド、例えば、アデノシン、デオキシアデノシン、グアノシン、デオキシグアノシン、チミジン、ウリジン、シチジン、又はデオキシシチジンである。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシド、例えば、アデノシン、デオキシアデノシン、グアノシン、デオキシグアノシン、チミジン、ウリジン、シチジン、及びデオキシシチジンから選択される置換された天然のヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシド、例えば、アデノシン、デオキシアデノシン、グアノシン、デオキシグアノシン、チミジン、ウリジン、シチジン、及びデオキシシチジンから選択される天然のヌクレオシドの置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、「ヌクレオシド」は、オリゴヌクレオチド又は核酸におけるヌクレオシド単位を指す。
ヌクレオチド：用語「ヌクレオチド」は、本明細書で使用する場合、核酸塩基、糖、及び１つ以上のヌクレオチド結合（例えば、天然のＤＮＡ及びＲＮＡにおけるリン酸結合）からなるポリヌクレオチドの単量体単位を指す。天然に存在する塩基［グアニン、（Ｇ）、アデニン、（Ａ）、シトシン、（Ｃ）、チミン、（Ｔ）、及びウラシル（Ｕ）］は、プリン又はピリミジンの誘導体であるが、天然に存在する塩基類似体及び天然に存在しない塩基類似体も含まれることが理解されるべきである。天然に存在する糖は、ペントース（五炭糖）デオキシリボース（ＤＮＡを形成する）又はリボース（ＲＮＡを形成する）であるが、天然に存在する糖類似体及び天然に存在しない糖類似体も含まれることが理解されるべきである。ヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合を介して連結されて、核酸、又はポリヌクレオチドを形成する。多くのヌクレオチド間結合は、当技術分野で知られる（ホスフェート、ホスホロチオエート、ボラノホスフェートなどを介するものなどであるが、これらに限定されない）。人工核酸としては、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル、ホスホロチオエート、Ｈ－ホスホネート、ホスホロアミダート、ボラノホスフェート、メチルホスホネート、ホスホノアセテート、チオホスホノアセテート及び本明細書に記載されるものなどの天然の核酸のリン酸骨格の他のバリアントが挙げられる。いくつかの実施形態では、天然のヌクレオチドは、天然に存在する塩基、糖及びヌクレオチド間結合を含む。本明細書で使用する場合、用語「ヌクレオチド」はまた、修飾されたヌクレオチドなどの天然の又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに使用される構造的類似体を包含する。いくつかの実施形態では、「ヌクレオチド」は、オリゴヌクレオチド又は核酸におけるヌクレオチド単位を指す。
オリゴヌクレオチド：用語「オリゴヌクレオチド」は、ヌクレオチドのポリマー又はオリゴマーを指し、天然の及び非天然の核酸塩基、糖、及びヌクレオチド間結合の任意の組み合わせを含有し得る。
オリゴヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖であり得る。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域（一本鎖オリゴヌクレオチドの２つの部分によって形成される）を有してもよく、２本のオリゴヌクレオチド鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチドは、例えば、２本のオリゴヌクレオチド鎖が互いに相補的ではない領域で一本鎖領域を有してもよい。オリゴヌクレオチドの例としては、構造遺伝子、制御及び終結領域を含む遺伝子、ウイルス又はプラスミドＤＮＡなどの自己複製系、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡｉ薬剤並びに他のＲＮＡ干渉試薬（ＲＮＡｉ薬剤又はｉＲＮＡ薬剤）、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣体、スーパーｍｉｒ、アプタマー、アンチｍｉｒ、アンタゴｍｉｒ、Ｕｌアダプター、三重鎖形成オリゴヌクレオチド、Ｇ－四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ活性化因子、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、及びデコイオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示のオリゴヌクレオチドは、様々な長さのものであり得る。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２～約２００ヌクレオシド長の範囲であり得る。様々な関連する実施形態では、オリゴヌクレオチドの一本鎖、二本鎖、又は三本鎖は、約４～約１０ヌクレオシド、約１０～約５０ヌクレオシド、約２０～約５０ヌクレオシド、約１５～約３０ヌクレオシド、約２０～約３０ヌクレオシド長の長さの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約９～約３９のヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも５ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１６ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１７ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１９ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチド長の相補鎖の二重鎖である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチド長の相補鎖の二重鎖である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド長において計数される各ヌクレオシドは、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又は任意選択により置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵの任意選択により置換された互変異性体を含む。
オリゴヌクレオチド型：本明細書で使用する場合、語句「オリゴヌクレオチド型」は、特定の塩基配列、骨格結合のパターン（すなわち、ヌクレオチド間結合型のパターン、例えば、ホスフェート、ホスホロチオエート、ホスホロチオエートトリエステルなど）、骨格のキラル中心のパターン［すなわち、結合リンの立体化学のパターン（Ｒｐ／Ｓｐ）］、及び骨格リン修飾のパターン（例えば、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるとおりの式Ｉにおける「－ＸＬＲ１」基のパターン）を有するオリゴヌクレオチドを定義するために使用される。いくつかの実施形態では、一般的に命名される「型」のオリゴヌクレオチドは、互いに構造的に同一である。
当業者は、本開示の合成方法が、オリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が、結合リンでの特定の立体化学及び／又は結合リンでの特定の修飾、及び／又は特定の塩基、及び／又は特定の糖を有するように先行して設計され及び／又は選択され得るように、オリゴヌクレオチド鎖の合成の間にある程度の制御をもたらすことを理解するであろう。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの立体中心を有するように先行して設計され及び／又は選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの修飾を有するように設計され及び／又は決定される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの塩基を有するように設計され及び／又は選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、上の構造的特徴の１つ以上の特定の組み合わせを有するように設計され及び／又は選択される。いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含むか又はそれらからなる組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。いくつかの実施形態では、全てのそのような分子は、同じ型のものである（すなわち、互いに構造的に同一である）。しかしながら、いくつかの実施形態では、提供される組成物は、典型的には既定の相対量で異なる型の複数のオリゴヌクレオチドを含む。
任意選択により置換された：本明細書に記載されるとおり、本開示の化合物、例えば、オリゴヌクレオチドは、任意選択により置換された部分及び／又は置換された部分を含有し得る。一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択により」が先行するかどうかにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の指示がない限り、「任意選択により置換された」基は、基の各々の置換可能な位置に好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、指定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じでも異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、任意選択により置換された基は、置換されていない。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用する場合、用語「安定な」は、それらの生成、検出、並びに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書で開示される目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に供されたときに、実質的に変化しない化合物を指す。ある特定の置換基は、下に記載される。
置換可能な原子上の好適な一価置換基、例えば、好適な炭素原子は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ°）２；Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ°，－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｓｉ（Ｒ°）３；－ＯＳｉ（Ｒ°）３；－Ｂ（Ｒ°）２；－ＯＢ（Ｒ°）２；－ＯＢ（ＯＲ°）２；－Ｐ（Ｒ°）２；－Ｐ（ＯＲ°）２；－Ｐ（Ｒ°）（ＯＲ°）；－ＯＰ（Ｒ°）２；－ＯＰ（ＯＲ°）２；－ＯＰ（Ｒ°）（ＯＲ°）；－Ｐ（Ｏ）（Ｒ°）２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ°）２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）（ＳＲ°）；－ＳＰ（Ｏ）（Ｒ°）２；－ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－Ｎ（Ｒ°）Ｐ（Ｏ）（Ｒ°）２；－Ｎ（Ｒ°）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－Ｐ（Ｒ°）２［Ｂ（Ｒ°）３］；－Ｐ（ＯＲ°）２［Ｂ（Ｒ°）３］；－ＯＰ（Ｒ°）２［Ｂ（Ｒ°）３］；－ＯＰ（ＯＲ°）２［Ｂ（Ｒ°）３］；－（Ｃ１～４直鎖又は分岐状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；又は－（Ｃ１～４直鎖又は分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、各Ｒ°は、本明細書で定義されるとおりに置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１～２０脂肪族、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有するＣ１～２０ヘテロ脂肪族、－ＣＨ２－（Ｃ６～１４アリール）、－Ｏ（ＣＨ２）０～１（Ｃ６～１４アリール）、－ＣＨ２－（５～１４員ヘテロアリール環）、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する５～２０員、単環式、二環式、又は多環式の飽和、部分不飽和又はアリール環であるか、又は上の定義にもかかわらず、Ｒ°の２つの独立した存在が、それらの介在原子と合わせて、下で定義されるとおりに置換され得る、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する５～２０員、単環式、二環式、又は多環式の飽和、部分不飽和又はアリール環を形成する。
Ｒ°（又はＲ°の２つの独立した存在を、それらの介在原子と合わせることによって形成される環）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４直鎖又は分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は－ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は、不飽和であるか又は「ハロ」が前に付くものは、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は５～６員飽和、部分不飽和、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
例えば、好適な炭素原子上の好適な二価置換基は、独立して、以下の：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、又は－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－であり、Ｒ＊の各々の独立した存在は、水素、下で定義されるとおりに置換され得るＣ１～６脂肪族、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、又はアリール環から選択される。「任意選択により置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合される好適な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、Ｒ＊の各々の独立した存在は、水素、下で定義されるとおりに置換され得るＣ１～６脂肪族、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、並びにアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、又は－ＮＯ２であり、各Ｒ●は、不飽和であるか又は「ハロ」が前に付くものは、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環である。
いくつかの実施形態では、置換可能な窒素上の好適な置換基は、独立して、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、又は－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり、各Ｒ†は、独立して、水素、下で定義されるとおりに置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環であるか、又は上の定義にもかかわらず、Ｒ†の２つの独立した存在を、それらの介在原子と合わせて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換３～１２員飽和、部分不飽和、又はアリール単環式若しくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、又は－ＮＯ２であり、各Ｒ●は、置換されていないか又は「ハロ」が前に付くものは、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環である。
Ｐ－修飾：本明細書で使用する場合、用語「Ｐ－修飾」は、立体化学修飾以外の結合リンでの任意の修飾を指す。いくつかの実施形態では、Ｐ－修飾は、結合リンに共有結合されたペンダント部分の付加、置換、又は除去を含む。
部分不飽和：本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の部位の不飽和を有する環を包含することが意図されるが、本明細書で定義されるとおりのアリール又はヘテロアリール部分を含むことが意図されない。
医薬組成物：本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、１つ以上の薬学的に許容される担体とともに製剤化された活性薬剤を指す。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、適切な集団に投与されるときに既定の治療効果を達成する統計的に有意な可能性を示す治療レジメンにおける投与に適した単位用量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下に適合するものを含む固体又は液体形態における投与：経口投与、例えば、水薬（水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身性吸収を標的にするもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤；例えば、無菌溶液若しくは懸濁液、又は徐放製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与；例えば、皮膚、肺、又は口腔に適用されるクリーム剤、軟膏剤、又は制御放出パッチ若しくは噴霧剤としての局所適用；例えば、腟坐薬、クリーム剤、又は泡として腟内又は直腸内；舌下；眼球；経皮；又は経鼻、肺、及び他の粘膜表面のために特別に製剤化され得る。
薬学的に許容される：本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句は、適切な医学的判断の範囲内において、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症を起こさず、合理的なベネフィット／リスク比に対応した化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
薬学的に許容される担体：本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、ある器官、又は身体の部分から別の器官、又は身体の部分に対象化合物を運ぶか又は輸送することに関与する液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、又は材料を被包する溶媒などの薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相溶性であり、患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として機能できる材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース並びにその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末状トラガカンス；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び座剤蝋などの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギニン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル；ポリカーボネート及び／又はポリ無水物；並びに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。
薬学的に許容される塩：用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用する場合、医薬の文脈における使用に適切なそのような化合物の塩、すなわち、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、合理的なベネフィット／リスク比に対応した、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適した塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、S. M. Berge, et al.は、薬学的に許容可能な塩について、J.Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)に詳細に記載している。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸により形成されるか、或いはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である無毒性の酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、１つ以上の酸性基、例えば、オリゴヌクレオチドを含み、薬学的に許容される塩は、アルカリ、アルカリ土類金属、又はアンモニウム（例えば、Ｎ（Ｒ）３のアンモニウム塩、各Ｒは、独立して定義され、本開示において記載される）塩である。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、カリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、カルシウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、２つ以上の酸基を含み、例えば、オリゴヌクレオチドは、２つ以上の酸性基（例えば、天然のリン酸結合及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合において）を含み得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩、又は一般にそのような化合物の塩は、同じであり得るか又は異なり得る２つ以上のカチオンを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩（又は一般に、塩）において、酸性基中の全てのイオン化できる水素（例えば、約１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、又は２以下、いくつかの実施形態では、約７以下；いくつかの実施形態では、約６以下；いくつかの実施形態では、約５以下；いくつかの実施形態では、約４以下；いくつかの実施形態では、約３以下のｐＫａを有する水溶液中）は、カチオンと置き換えられる。いくつかの実施形態では、各ホスホロチオエート及びホスフェート基は、独立して、その塩形態で存在する（例えば、ナトリウム塩の場合、それぞれ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）－Ｏ－及び－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）－Ｏ－）。いくつかの実施形態では、各ホスホロチオエート及びホスフェートヌクレオチド間結合は、独立して、その塩形態で存在する（例えば、ナトリウム塩の場合、それぞれ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）－Ｏ－及び－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）－Ｏ－）。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、オリゴヌクレオチドのナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、オリゴヌクレオチドのナトリウム塩であり、各酸性リン酸基及び修飾されたリン酸基（例えば、ホスホロチオエート、ホスフェートなど）は、もしあれば、塩形態として存在する（全てがナトリウム塩）。
既定の：既定の（predetermined）（又は既定の（pre-determined））は、例えば、不規則に起こるか、不規則であるか、又は制御を伴わずに達成されたものとは対照的に、計画的に選択されたか又は不規則ではないか又は制御されていることを意味する。本明細書を読む当業者は、本開示が、オリゴヌクレオチド組成物に組み込まれることになる特定の化学及び／又は立体化学の特徴の選択を可能にし、さらにそのような化学及び／又は立体化学の特徴を有するオリゴヌクレオチド組成物の制御された調製を可能にする技術を提供することを理解するであろう。そのように提供される組成物は、本明細書に記載されるとおり「既定の」ものである。特定の化学及び／又は立体化学の特徴を意図的に生成するように制御されていないプロセスを通じて偶然生成されたため、ある特定のオリゴヌクレオチドを含有する可能性がある組成物は、「既定の」組成物ではない。いくつかの実施形態では、既定の組成物は、意図的に再現され得るものである（例えば、制御されたプロセスの反復による）。いくつかの実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの既定のレベルは、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの絶対量、及び／又は相対量（比、パーセンテージなど）が制御されることを意味する。いくつかの実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの既定のレベルは、キラル制御されたオリゴヌクレオチドの調製により達成される。
保護基：用語「保護基」は、本明細書で使用する場合、当技術分野でよく知られ、全体が参照により本明細書に組み込まれるOrganic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, JohnWiley & Sons, 1999のProtecting Groupsに詳細に記載されるものを含む。チャプター２の全体が参照により本明細書に組み込まれるSerge L. Beaucage et al. 06/2012によって編集されたCurrentProtocols in Nucleic Acid Chemistryに記載されるヌクレオシド及びヌクレオチド化学に特別に適合されたそれらの保護基も含まれる。好適なアミノ－保護基としては、カルバミン酸メチル、カルバミン酸（carbamante）エチル、カルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸９－（２－スルホ）フルオレニルメチル、カルバミン酸９－（２，７－ジブロモ）フルオロエニルメチル、カルバミン酸２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチル（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、カルバミン酸４－メトキシフェナシル（Ｐｈｅｎｏｃ）、カルバミン酸２，２，２－トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、カルバミン酸２－トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、カルバミン酸２－フェニルエチル（ｈＺ）、カルバミン酸１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチル（Ａｄｐｏｃ）、カルバミン酸１，１－ジメチル－２－ハロエチル、カルバミン酸１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチル（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、カルバミン酸１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチル（ＴＣＢＯＣ）、カルバミン酸１－メチル－１－（４－ビフェニルイル）エチル（Ｂｐｏｃ）、カルバミン酸１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチル（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、カルバミン酸２－（２’－及び４’－ピリジル）エチル（Ｐｙｏｃ）、カルバミン酸２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、カルバミン酸ｔ－ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸１－アダマンチル（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸ビニル（Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、カルバミン酸１－イソプロピルアリル（Ｉｐａｏｃ）、カルバミン酸シンナミル（Ｃｏｃ）、カルバミン酸４－ニトロシンナミル（Ｎｏｃ）、カルバミン酸８－キノリル、カルバミン酸Ｎ－ヒドロキシピペリジニル、カルバミン酸アルキルジチオ、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ｐ－メトキシベンジル（Ｍｏｚ）、カルバミン酸ｐ－ニトベンジル（nitobenzyl）、カルバミン酸ｐ－ブロモベンジル、カルバミン酸ｐ－クロロベンジル、カルバミン酸２，４－ジクロロベンジル、カルバミン酸４－メチルスルフィニルベンジル（Ｍｓｚ）、カルバミン酸９－アントリルメチル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸２－メチルチオエチル、カルバミン酸２－メチルスルホニルエチル、カルバミン酸２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、カルバミン酸［２－（１，３－ジチアニル）］メチル（Ｄｍｏｃ）、カルバミン酸４－メチルチオフェニル（Ｍｔｐｃ）、カルバミン酸２，４－ジメチルチオフェニル（Ｂｍｐｃ）、カルバミン酸２－ホスホニオエチル（Ｐｅｏｃ）、カルバミン酸２－トリフェニルホスホニオイソプロピル（Ｐｐｏｃ）、カルバミン酸１，１－ジメチル－２－シアノエチル、カルバミン酸ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジル、カルバミン酸ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジル、カルバミン酸５－ベンゾイソオキサゾリルメチル、カルバミン酸２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチル（Ｔｃｒｏｃ）、カルバミン酸ｍ－ニトロフェニル、カルバミン酸３，５－ジメトキシベンジル、カルバミン酸ｏ－ニトロベンジル、カルバミン酸３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジル、カルバミン酸フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチル、フェノチアジニル－（１０）－カルボニル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオカルボニル誘導体、カルバミン酸ｔ－アミル、チオカルバミン酸Ｓ－ベンジル、カルバミン酸ｐ－シアノベンジル、カルバミン酸シクロブチル、カルバミン酸シクロヘキシル、カルバミン酸シクロペンチル、カルバミン酸シクロプロピルメチル、カルバミン酸ｐ－デシルオキシベンジル、カルバミン酸２，２－ジメトキシカルボニルビニル、カルバミン酸ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジル、カルバミン酸１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピル、カルバミン酸１，１－ジメチルプロピニル、カルバミン酸ジ（２－ピリジル）メチル、カルバミン酸２－フラニルメチル、カルバミン酸２－ヨードエチル、カルバミン酸イソボルニル（isoborynl）、カルバミン酸イソブチル、カルバミン酸イソニコチニル、カルバミン酸ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸１－メチルシクロブチル、カルバミン酸１－メチルシクロヘキシル、カルバミン酸１－メチル－１－シクロプロピルメチル、カルバミン酸１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチル、カルバミン酸１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチル、カルバミン酸１－メチル－１－フェニルエチル、カルバミン酸１－メチル－１－（４－ピリジル）エチル、カルバミン酸フェニル、カルバミン酸ｐ－（フェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニル、カルバミン酸４－（トリメチルアンモニウム）ベンジル、カルバミン酸２，４，６－トリメチルベンジル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド，（Ｎ’－ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンアミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミド、ｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロオリン（pyroolin）－３－イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリシリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリシリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタカルボニルクロム－又はタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ－銅キレート化合物、Ｎ－亜鉛キレート化合物、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミド酸、ホスホロアミド酸ジベンジル、ホスホロアミド酸ジフェニル、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
好適に保護されたカルボン酸としてはさらに、シリル－、アルキル－、アルケニル－、アリール－、及びアリールアルキル保護されたカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。好適なアルキル基の例としては、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、テトラヒドロピラン－２－イルが挙げられる。好適なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。好適なアリール基の例としては、任意選択により置換されたフェニル、ビフェニル、又はナフチルが挙げられる。好適なアリールアルキル基の例としては、任意選択により置換されたベンジル（例えば、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル）、並びに２－及び４－ピコリルが挙げられる。
好適なヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル，（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル Ｓ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４’’－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸塩、ベンゾイルギ酸塩、酢酸塩、クロロ酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、フェノキシ酢酸塩、ｐ－クロロフェノキシ酢酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、４－オキソペンタン酸塩（レブリナート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸塩（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマノアート、クロトナート、４－メトキシクロトナート、安息香酸塩、ｐ－フェニル安息香酸塩、２，４，６－トリメチル安息香酸塩（メシトアート）、炭酸アルキルメチル、炭酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルエチル、炭酸アルキル２，２，２－トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、炭酸２－（トリメチルシリル）エチル（ＴＭＳＥＣ）、炭酸２－（フェニルスルホニル）エチル（Ｐｓｅｃ）、炭酸２－（トリフェニルホスホニオ）エチル（Ｐｅｏｃ）、炭酸アルキルイソブチル、炭酸アルキルビニル、炭酸アルキルアリル、炭酸アルキルｐ－ニトロフェニル、炭酸アルキルベンジル、炭酸アルキルｐ－メトキシベンジル、炭酸アルキル３，４－ジメトキシベンジル、炭酸アルキルｏ－ニトロベンジル、炭酸アルキルｐ－ニトロベンジル、チオ炭酸アルキルＳ－ベンジル、炭酸４－エトキシ－１－ナフトチル（napththyl）、ジチオ炭酸メチル、２－ヨードベンゾアート、４－アジドブチラート、４－ニトロ－４－メチルペンタノアート、ｏ－（ジブロモメチル）ベンゾアート、２－ホルミルベンゼンスルホナート、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）ブチラート、２－（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセタート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシナート、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノアート、ｏ－（メトキシカルボニル）ベンゾアート、α－ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミダート、Ｎ－フェニルカルバミン酸アルキル、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、２，４－ジニトロフェニルスルフェン酸アルキル、スルファート、メタンスルホン酸塩（メシラート）、ベンジルスルホナート、トシラート（Ｔｓ）が挙げられる。１，２－又は１，３－ジオールを保護するために、保護基は、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１－ｔ－ブチルエチリデンケタール、１－フェニルエチリデンケタール、（４－メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２－トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ－メトキシベンジリデンアセタール、２，４－ジメトキシベンジリデンケタール、３，４－ジメトキシベンジリデンアセタール、２－ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１－メトキシエチリデンオルトエステル、１－エトキシエチリデンオルトエステル、１，２－ジメトキシエチリデンオルトエステル、α－メトキシベンジリデンオルトエステル、１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２－オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ－ｔ－ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３－（１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ－ｔ－ブトキシジシロキサン－１，３－ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カルボナート、環状ボロナート、ボロン酸エチル、及びボロン酸フェニルを含む。
いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ－ブチル、ｔブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、２－トリメチルシリルエチル、ｐ－クロロフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ－フェニルベンゾイル、２，６－ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ－ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’－ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルギ酸、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフィウオロアセチル（trifiuoroacetyl）、ピバロイル、炭酸９－フルオレニルメチル、メシラート、トシラート、トリフラート、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’－ジメトキシトリチル、（ＤＭＴｒ）及び４，４’，４’’－トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２－シアノエチル（ＣＥ又はＣｎｅ）、２－（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２－（２－ニトロフェニル）エチル、２－（４－シアノフェニル）エチル ２－（４－ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２－（４－ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５－ジクロロフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２－ニトロフェニル、４－ニトロフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、２－（２－ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２－（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２－（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９－フェニルキサンテン－９－イル（ピクシル）又は９－（ｐ－メトキシフェニル）キサンチン－９－イル（ＭＯＸ）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基の各々は、独立して、アセチル、ベンジル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル及び４，４’－ジメトキシトリチルから選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル基は、トリチル、モノメトキシトリチル及び４，４’－ジメトキシトリチル基からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リン結合保護基は、オリゴヌクレオチド合成全体にわたってリン結合（例えば、ヌクレオチド間結合）に結合される基である。いくつかの実施形態では、保護基は、ホスホロチオエート基の硫黄原子に結合される。いくつかの実施形態では、保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の酸素原子に結合される。いくつかの実施形態では、保護基は、ヌクレオチド間リン結合の酸素原子に結合される。いくつかの実施形態では、保護基は、２－シアノエチル（ＣＥ又はＣｎｅ）、２－トリメチルシリルエチル、２－ニトロエチル、２－スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ－ニトロベンジル、２－（ｐ－ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ又はＮｐｅ）、２－フェニルエチル、３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキサミド）－１－プロピル、４－オキソペンチル、４－メチルチオ－ｌ－ブチル、２－シアノ－１，１－ジメチルエチル、４－Ｎ－メチルアミノブチル、３－（２－ピリジル）－１－プロピル、２－［Ｎ－メチル－Ｎ－（２－ピリジル）］アミノエチル、２－（Ｎ－ホルミル，Ｎ－メチル）アミノエチル、又は４－［Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。
対象：本明細書で使用する場合、用語「対象」又は「試験対象」は、提供される化合物（例えば、提供されるオリゴヌクレオチド）又は組成物が、本開示に従って、例えば、実験、診断、予防及び／又は治療のために投与される任意の生物体を指す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物；昆虫；寄生虫など）及び植物が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害及び／又は状態に罹患している場合があり及び／又はそれになりやすい場合がある。
実質的に：本明細書で使用する場合、用語「実質的に」は、目的の特徴又は特性の全体的な又はほぼ全範囲若しくは程度を示す定性的条件を指す。第２の配列と実質的に同一な塩基配列は、第２の配列と同一ではないが、第２の配列とおおよそ又はほぼ同一である。加えて、生物学及び／又は化学分野の当業者は、生物学的及び化学的事象が完了に到り及び／又は完全になるまで進行するか、又は絶対的な結果を達成若しくは回避することが、たとえあったとしても極めて稀であることを理解するであろう。したがって、本明細書で使用される「実質的に」という用語は、多くの生物学的及び／又は化学的事象に固有の完全性の潜在的欠如をとらえるために使用される。
糖：用語「糖」は、閉鎖型及び／又は開放型の単糖又は多糖を指す。いくつかの実施形態では、糖は、単糖類である。いくつかの実施形態では、糖は、多糖類である。糖としては、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、及びヘキソピラノース部分が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、用語「糖」はまた、グリコール、核酸類似体の骨格を形成するポリマー、グリコール核酸（「ＧＮＡ」）などの従来の糖分子の代わりに使用される構造的類似体も包含する。本明細書で使用する場合、用語「糖」はまた、修飾された糖などの天然の又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに使用される構造的類似体も包含する。いくつかの実施形態では、糖は、ＲＮＡ又はＤＮＡ糖（リボース又はデオキシリボース）である。いくつかの実施形態では、糖は、修飾されたリボース又はデオキシリボース糖、例えば、２’－修飾、５’－修飾などである。本明細書で記載されるとおり、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び／又は核酸において使用されるとき、修飾された糖は、１つ以上の所望の特性、活性などを提供し得る。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択により置換されたリボース又はデオキシリボースである。いくつかの実施形態では、「糖」は、オリゴヌクレオチド又は核酸における糖単位を指す。
～になりやすい：疾患、障害及び／又は状態「～になりやすい」個体は、一般の個体よりも疾患、障害及び／又は状態を発症するリスクが高い個体である。いくつかの実施形態では、疾患、障害及び／又は状態になりやすい個体は、疾患、障害及び／又は状態を有する素因を有する。いくつかの実施形態では、疾患、障害及び／又は状態になりやすい個体は、疾患、障害及び／又は状態と診断されていない場合がある。いくつかの実施形態では、疾患、障害及び／又は状態になりやすい個体は、疾患、障害及び／又は状態の症状を示す場合がある。いくつかの実施形態では、疾患、障害及び／又は状態になりやすい個体は、疾患、障害及び／又は状態の症状を示さない場合がある。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／又は状態になりやすい個体は、疾患、障害、及び／又は状態を発症することになる。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／又は状態になりやすい個体は、疾患、障害、及び／又は状態を発症しないことになる。
治療剤：本明細書で使用する場合、用語「治療剤」は一般に、対象に投与されるときに所望の効果（例えば、所望の生物学的、臨床的、又は薬理学的効果）を誘発する任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態では、薬剤は、それが適切な集団全体にわたって統計的に有意な効果を示す場合、治療剤であるとみなされる。いくつかの実施形態では、適切な集団は、疾患、障害又は状態に罹患し及び／又はそれになりやすい対象の集団である。いくつかの実施形態では、適切な集団は、モデル生物の集団である。いくつかの実施形態では、適切な集団は、療法を受ける前に、年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床状態などの１つ以上の判断基準によって定義され得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、有効量で対象に投与されるときに、対象の疾患、障害、及び／又は状態の１つ以上の症状又は特徴を軽減し、寛解させ、緩和し、阻害し、予防し、その発症を遅らせ、その重症度を低減し、及び／又はその発生率を減少させる物質である。いくつかの実施形態では、「治療剤」は、それがヒトへの投与のために上市され得る前に政府機関によって承認されているか又は承認されることが要求されている薬剤である。いくつかの実施形態では、「治療剤」は、処方箋がヒトへの投与のために要求される薬剤である。いくつかの実施形態では、治療剤は、提供される化合物、例えば、提供されるオリゴヌクレオチドである。
治療有効量：本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、治療レジメンの一部として投与されるときに所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療剤、組成物、及び／又は製剤）の量を意味する。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、及び／又は状態に罹患しているか又はそれになりやすい対象に投与されるとき、疾患、障害、及び／又は状態を治療し、診断し、予防し、及び／又はその発症を遅らせるのに十分な量である。当業者によって理解されるとおり、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達されることになる物質、標的細胞又は組織などのような要因に応じて変動し得る。例えば、疾患、障害、及び／又は状態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、疾患、障害、及び／又は状態の１つ以上の症状又は特徴を軽減し、寛解させ、緩和し、阻害し、予防し、その発症を遅らせ、その重症度を低減し、及び／又はその発生率を減少させる量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、単一用量で投与され：いくつかの実施形態では、複数単位の用量は、治療有効量を送達するために必要となる。
治療する：本明細書で使用する場合、用語「治療する」、「治療」、又は「治療すること」は、疾患、障害、及び／又は状態の１つ以上の症状又は特徴を部分的に又は完全に軽減し、寛解させ、緩和し、阻害し、予防し、その発症を遅らせ、その重症度を低減し、及び／又はその発生率を減少させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、及び／又は状態の徴候を示さない対象に施されてもよい。いくつかの実施形態では、治療は、例えば、疾患、障害、及び／又は状態と関連する病変を発症するリスクを減少させるために、疾患、障害、及び／又は状態の極めて早期の徴候を示す対象に施されてもよい。
単位用量：用語「単位用量」は、本明細書で使用する場合、単回用量として投与される及び／又は物理的に個別の単位で投与される医薬組成物の量を指す。多くの実施形態では、単位用量は、所定量の活性剤を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、その薬剤の単回用量全てを含有する。いくつかの実施形態では、単回用量総量を達成するために２単位用量以上が投与される。いくつかの実施形態では、意図される効果を達成するために複数の単位用量の投与が必要になるか又は必要になると予想される。単位用量は、例えば、所定分量の１つ以上の治療用薬剤を含有するある容積の液体（例えば、許容される担体）、固体形態の所定量の１つ以上の治療用薬剤、所定量の１つ以上の治療用薬剤を含有する徐放製剤又は薬物送達デバイスなどであり得る。単位用量は、治療剤に加えて様々な構成成分のいずれかを含む製剤中に存在する場合があることが理解されるであろう。例えば、許容される担体（例えば、薬学的に許容される担体）、希釈剤、安定剤、緩衝液、保存剤などが、以下に記載されるとおりに含まれ得る。当業者であれば、多くの実施形態において、特定の治療薬の適切な１日総投与量が、一部の単位用量又は複数の単位用量を含み得ること、これが、信頼できる医学的判断の範囲内で担当医により決定され得ることは理解されよう。いくつかの実施形態では、いずれか特定の対象又は生物体に対する具体的な有効用量レベルは、治療対象である障害及び障害の重症度、利用される特定の活性化合物の活性；利用される特定の組成物；対象の年齢、体重、健康状態、性別及び食事；利用される特定の活性化合物の投与時間及びその排泄率；治療期間；利用される特定の化合物と組み合わせて若しくは同時に用いられる薬物及び／又は追加療法並びに医学分野でよく知られる類似要因を含め、様々な要因に応じて変動し得る。
不飽和：用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、部分が１つ以上の単位の不飽和を有することを意味する。
野生型：本明細書で使用する場合、用語「野生型」は、その当技術分野で理解される意味を有し、これは「正常な」（変異体、病気、変化などとは対照的に）状態又は文脈において天然に見出されるとおりの構造及び／又は活性を有する実体を指す。当業者は、野生型遺伝子及びポリペプチドが、複数の異なる形態（例えば、アレル）において存在する場合が多いことを理解するであろう。
当業者が理解するとおり、提供される化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）に関連する本明細書に記載される方法及び組成物は一般に、そのような化合物の薬学的に許容される塩にも適用される。
ある特定の実施形態の説明
オリゴヌクレオチドは、多種多様の適用のための有用なツールである。例えば、オリゴヌクレオチドは、様々な治療、診断、及び研究適用に有用である。天然に存在する核酸（例えば、非修飾ＤＮＡ又はＲＮＡ）の使用は、例えば、エンド及びエキソヌクレアーゼに対するその感受性によって制限される。そのため、様々な合成対応物は、これらの欠点を回避し及び／又は様々な特性及び活性をさらに向上させるために開発されている。これらは、特に、これらの分子の分解に対する感受性を少なくし、且つ他の特性及び／又は活性を向上させることができる化学修飾、例えば、塩基修飾、糖修飾、骨格修飾などを含有する合成オリゴヌクレオチドを含む。構造的な観点から、ヌクレオチド間結合に対する修飾は、キラリティーを導入することができ、ある特定の特性は、オリゴヌクレオチドの結合リン原子の配置によって影響され得る。例えば、結合親和性、相補的ＲＮＡに対する配列特異的結合、ヌクレアーゼに対する安定性、標的核酸の切断、送達、薬物動態などは、骨格結合リン原子のキラリティーによって影響され得る。
とりわけ、本開示は、様々な構造的要素及び／又はそのパターン（例えば、修飾された糖、修飾されたヌクレオチド間結合、糖のパターン、ヌクレオチド間結合のパターン、骨格結合リンのパターン、追加の化学的部分など）を含む技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法など）を提供する。オリゴヌクレオチドにおける様々な構造的要素の組み込み及び制御により、本開示は、例えば、治療剤、プローブなどとしての様々な適用のための向上した及び／又は新規の特性及び／又は活性を有するオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおりの１つ以上の修飾された糖及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、様々なヌクレオチド間結合のオリゴヌクレオチドは、独立してキラル制御される。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドが様々な修飾された糖（例えば、糖は窒素原子及び／又は非環式糖を含有する）及び／又は修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、窒素原子に結合された結合リン原子を有するもの、－Ｃ（Ｏ）－が窒素原子に結合される－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－のもの又はそれを含むもの）を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
糖
修飾された糖を含む様々な糖が、本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドに組み込まれるとき、向上した特性及び／又は活性を提供することができる他の構造的要素（例えば、ヌクレオチド間結合修飾及びそのパターン、その骨格のキラル中心のパターンなど）と任意選択により組み合わせて糖修飾及びそのパターンを提供する。
最も一般的な天然に存在するヌクレオシドは、核酸塩基アデノシン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）又はウラシル（Ｕ）に連結されたリボース糖（例えば、ＲＮＡにおいて）又はデオキシリボース糖（例えば、ＤＮＡにおいて）を含む。いくつかの実施形態では、糖は、天然のＤＮＡ糖（
Figure 2023526975000011
（核酸塩基は、１’位に結合され、３’及び５’位は、ヌクレオチド間結合に連結され（当業者によって理解されるとおり）、オリゴヌクレオチドの５’末端の場合、５’位は、５’末端基（例えば、別段の指定がない限り典型的には－ＯＨ）に連結され得るし、オリゴヌクレオチドの３’末端の場合、３’位は、３’末端基（例えば、別段の指定がない限り典型的には－ＯＨ）に連結され得る）の構造を有するＤＮＡ核酸又はオリゴヌクレオチドにおいて）である。いくつかの実施形態では、糖は、天然のＲＮＡ糖（
Figure 2023526975000012
（核酸塩基は、１’位に結合され、３’及び５’位は、ヌクレオチド間結合に連結され（当業者によって理解されるとおり）、オリゴヌクレオチドの５’末端の場合、５’位は、５’末端基（例えば、別段の指定がない限り典型的には－ＯＨ）に連結され得るし、オリゴヌクレオチドの３’末端の場合、３’位は、３’末端基（例えば、別段の指定がない限り典型的には－ＯＨ）に連結され得る）の構造を有するＲＮＡ核酸又はオリゴヌクレオチドにおいて）である。いくつかの実施形態では、糖は、それが天然のＤＮＡ糖又は天然のＲＮＡ糖ではないという点で修飾された糖である。特に、修飾された糖は、向上した安定性を提供し得る。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、１つ以上のハイブリダイゼーション特性を変化させ及び／又は最適化するために利用され得る。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、標的認識を変化させ及び／又は最適化するために利用され得る。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、Ｔｍを最適化するために利用され得る。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、オリゴヌクレオチド活性を向上させるために利用され得る。糖は、様々な位置でヌクレオチド間結合に結合され得る。非限定的な例として、ヌクレオチド間結合は、リボース糖の２’、３’、４’、又は５’位に結合され得る。いくつかの実施形態では、天然の核酸において最も一般的であるように、ヌクレオチド間結合は、別段の指示がない限り、５’位で一方の糖と３’位でもう一方の糖と連結する。
いくつかの実施形態では、本開示は、窒素を含む修飾された糖を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、窒素を含む糖、及び独立して且つ任意選択により本明細書に記載されるとおりに修飾されるデオキシリボース糖（例えば、Ｒ２ｓなどの２’－修飾、２’－炭素と他の位置の炭素（例えば、４’－炭素）の間に架橋を含む二環式糖）の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、窒素を含む糖は、窒素原子を介してヌクレオチド間結合に結合される。いくつかの実施形態では、窒素に結合されたヌクレオチド間結合は、－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－の構造を有する。いくつかの実施形態では、窒素に結合されたヌクレオチド間結合は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－の構造を有する。いくつかの実施形態では、窒素に結合されたヌクレオチド間結合は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－の構造を有する。
いくつかの実施形態では、修飾された糖は、
Figure 2023526975000013
（式中、各可変要素は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、ヌクレオチド間結合、例えば、窒素で－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－の構造を有するヌクレオチド間結合に結合される。いくつかの実施形態では、環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環である。いくつかの実施形態では、環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～１０員、単環式、二環式又は多環式環である。いくつかの実施形態では、環Ａｓは、窒素に加えて０～５個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式環である。いくつかの実施形態では、環Ａｓは、窒素に加えて１個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式環である。いくつかの実施形態では、１個のヘテロ原子は、酸素である。いくつかの実施形態では、環Ａｓは、飽和である。いくつかの実施形態では、環Ａｓは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000014
である。いくつかの実施形態では、Ｌｓは、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌｓは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000015
である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、
Figure 2023526975000016
である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000017
である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、
Figure 2023526975000018
である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、
Figure 2023526975000019
（式中、Ｒｓは、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、
Figure 2023526975000020
である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、
Figure 2023526975000021
である。
いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、Ａｓｍ０１、Ｔｓｍ０１、Ｃｓｍ０１、Ｇｓｍ０１であり、糖は、
Figure 2023526975000022
（例えば、Ｇｓｍ０１
Figure 2023526975000023
）である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１個以上（例えば、１～２０、１～１５、１～１０、１～８、１～５、１～４、１～３、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）のｓｍ０１を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１０個以下のｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、９個以下のｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、８個以下のｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、７個以下のｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、６個以下のｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５個以下のｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４個以下のｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３個以下のｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１０個以下の連続的なｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、９個以下の連続的なｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、８個以下の連続的なｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、７個以下の連続的なｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、６個以下の連続的なｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５個以下の連続的なｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４個以下の連続的なｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３個以下の連続的なｓｍ０１を含有する。いくつかの実施形態では、１個以上のｓｍ０１は、それぞれ独立して、その窒素原子で結合に結合され、その結合リンは別の窒素に結合される（例えば、ｓｍ０１ｎ００１の場合）。いくつかの実施形態では、各ｓｍ０１は、独立して、その窒素原子で結合に結合され、その結合リンは別の窒素に結合される（例えば、ｓｍ０１ｎ００１の場合）。
いくつかの実施形態では、修飾された糖は、非環式糖である。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＬＳＡ１－ＬＳＡ２（－ＬＳＡ３－）－ＬＳＡ４－ｂ’の構造を有し、ＬＳＡ１、ＬＳＡ３、及びＬＳＡ４の各々は、独立して、任意選択により置換された二価Ｃ１～４脂肪族又は１～３個のヘテロ原子を有するＣ１～４脂肪族であり、ＬＳＡ２は、任意選択により置換されたＣＨ又はＮである。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ１、ＬＳＡ３、及びＬＳＡ４の各々は、独立して、任意選択により置換された二価Ｃ１～２脂肪族又は１～２個のヘテロ原子を有するＣ１～２脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ３は、核酸塩基に結合される。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ１は、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ１は、－ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ１は、任意選択により置換された－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ１は、任意選択により置換された－ＣＨ２ＮＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ１は、－ＣＨ２ＮＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ２は、任意選択により置換されたＣＨである。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ２は、任意選択により置換されたＮである。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ３は、任意選択により置換された－Ｏ－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ３は、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ３は、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ３は、任意選択により置換された－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ４は、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ４は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ４は、－ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ４は、任意選択により置換された－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ４は、－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ４は、任意選択により置換された－ＣＨ２ＮＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ４は、－ＣＨ２ＮＨ２－である。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－ＬＳＡ３－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々は、独立して、任意選択により置換される。いくつかの実施形態では、ＬＳＡ３は、－Ｏ－ＣＨ２－であり、式中、ＣＨ２は、任意選択により置換される。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々は、独立して、任意選択により置換される。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有する。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ（ＣＨ３）－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々は、独立して、任意選択により置換される。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ（ＣＨ３）－ｂ’の構造を有する。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々は、独立して、任意選択により置換される。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有する。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々は、独立して、任意選択により置換される。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有する。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ２－ＮＨＲ’－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々は、独立して、任意選択により置換される。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ２－ＮＨＲ’－ｂ’の構造を有する。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ２－ＮＨ２－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２、ＮＨ２及びＣＨの各々は、独立して、任意選択により置換される。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ２－ＮＨ２－ｂ’の構造を有する。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－Ｎ［－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－］－ＣＨ２ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々は、独立して、任意選択により置換される。いくつかの実施形態では、非環式糖は、ａ’－ＣＨ２－Ｎ［－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－］－ＣＨ２ＣＨ２－ｂ’の構造を有する。いくつかの実施形態では、ａ’は、５’末端である。いくつかの実施形態では、ｂ’は、５’末端である。
いくつかの実施形態では、非環式糖は、
Figure 2023526975000024
である。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、Ａｓｍ０４、Ｔｓｍ０４、Ｃｓｍ０４、Ｇｓｍ０４であり、糖は、
Figure 2023526975000025
（例えば、Ｕｓｍ０４
Figure 2023526975000026
である。いくつかの実施形態では、非環式糖は、
Figure 2023526975000027
（例えば、
Figure 2023526975000028
の場合）である。いくつかの実施形態では、非環式糖は、
Figure 2023526975000029
（例えば、
Figure 2023526975000030
の場合）である。
いくつかの実施形態では、修飾された糖は、
Figure 2023526975000031
の構造を有し、Ｘ４ｓは、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ４ｓ）であり、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、Ｒ５ｓ及びＲ６ｓの各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりのＲｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ４ｓは、－Ｎ（Ｒ４ｓ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ４ｓは、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、
Figure 2023526975000032
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、
Figure 2023526975000033
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、
Figure 2023526975000034
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、
Figure 2023526975000035
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、
Figure 2023526975000036
（式中、Ｒ２ｓは、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、
Figure 2023526975000037
（式中、Ｒ２ｓは、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。
様々な型の糖が、本開示に従って利用され得る。窒素及び／又は非環式糖を含む糖は通常、他の型の糖、例えば、１つ以上の天然の糖（いくつかの実施形態では、天然のＤＮＡ糖）及び典型的な天然のＤＮＡ又はＲＮＡ糖ではない１つ以上の他の型の修飾された糖（例えば、置換された
Figure 2023526975000038
）とともに利用される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の天然のＤＮＡ糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の天然のＲＮＡ糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択により置換された天然のＤＮＡ又はＲＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、糖は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000039
である。いくつかの実施形態では、２’位は、任意選択により置換される。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000040
である。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000041
の構造を有し、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、及びＲ５ｓの各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、及びＲ５ｓの各々は、独立して、－、好適な置換基又は好適な糖修飾（例えば、各々の置換基、糖修飾、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、及びＲ５ｓの記述、並びに修飾された糖が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるもの）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、及びＲ５ｓの各々は、独立して、Ｒｓであり、各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’、又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり、各Ｒ’は、独立して、本明細書に記載されるとおりであり、各Ｌは、独立して、共有結合又は任意選択により置換された二価Ｃ１～６脂肪族若しくは１～４個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族であるか；又は２つのＲｓを合わせて、架橋－Ｌ－を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～１０脂肪族である。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000042
の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000043
の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000044
の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000045
の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000046
の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000047
の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000048
の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000049
の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000050
の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｓは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｓは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｓは、任意選択により置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｓは、メチルである。いくつかの実施形態において、糖は、
Figure 2023526975000051
の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000052
の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000053
の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000054
（式中、Ｒ２ｓは、－Ｈ、ハロゲン、又は－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）である）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは、－Ｆである。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ｆＡ、ｆＴ、ｆＣ、ｆＧ、ｆＵなどであり、Ｒ２ｓは、－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ｍＡ、ｍＴ、ｍＣ、ｍ５ｍＣ、ｍＧ、ｍＵなどであり、Ｒ２ｓは、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、Ａｅｏ、Ｔｅｏ、Ｃｅｏ、ｍ５Ｃｅｏ、Ｇｅｏ、Ｕｅｏなどであり、Ｒ２ｓは、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000055
（例えば、ｆＡ、ｆＴ、ｆＣ、ｆ５ｍＣ、ｆＧ、ｆＵなどの場合）の構造を有する２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000056
（例えば、ｍＡ、ｍＴ、ｍＣ、ｍ５ｍＣ、ｍＧ、ｍＵなどの場合）の構造を有する２’－ＯＭｅ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000057
（例えば、Ａｅｏ、Ｔｅｏ、Ｃｅｏ、ｍ５Ｃｅｏ、Ｇｅｏ、Ｕｅｏなど）の構造を有する２’－ＭＯＥ修飾された糖を含む。
いくつかの実施形態では、糖は、
Figure 2023526975000058
（式中、Ｒ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－を形成し、Ｌは、共有結合又は任意選択により置換された二価のＣ１～６脂肪族若しくは１～４個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族である）の構造を有する。いくつかの実施形態では、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素又は硫黄から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意選択により置換されたＣ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ４である。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ４である。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ２－Ｏ－（Ｒ）－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－Ｃ４である。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ２－Ｏ－（Ｓ）－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－Ｃ４である。
いくつかの実施形態では、糖は、５’－修飾を含む。いくつかの実施形態では、１つのＲ５ｓは、Ｒであり、ここで、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、それは、５’－（Ｒ）－メチルである。いくつかの実施形態では、それは、５’－（Ｓ）－メチルである。
いくつかの実施形態では、糖は、二環式糖、例えば、Ｒ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、本開示に記載されるとおりの結合を形成する糖である。いくつかの実施形態では、糖は、ＬＮＡ糖、ＢＮＡ糖、ｃＥｔ糖などから選択される。いくつかの実施形態では、架橋は、２’と４’－炭素原子（それらの介在原子と合わせて、本明細書に記載されるとおりの任意選択により置換された環を形成するために合わせられたＲ２ｓ及びＲ４ｓに対応する）の間にある。いくつかの実施形態では、二環式糖の例としては、アルファ－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＬＮＡ、ベータ－Ｄ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＬＮＡ，エチレンオキシ（４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’）ＬＮＡ、アミノオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’）ＬＮＡ、及びオキシアミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’）ＬＮＡが挙げられる。いくつかの実施形態では、二環式糖、例えば、ＬＮＡ又はＢＮＡ糖は、２つの糖炭素の間に少なくとも１つの架橋を有する糖である。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド中の二環式糖は、アルファ－Ｌ－リボフラノース又はベータ－Ｄ－リボフラノースの立体化学的配置を有し得る。いくつかの実施形態では、糖は、国際公開第１９９９０１４２２６号に記載される糖である。いくつかの実施形態では、４’－２’二環式糖又は４’から２’への二環式糖は、フラノース環を含む二環式糖であり、これは、糖環の２’炭素原子と４’炭素原子を連結する架橋を含む。いくつかの実施形態では、二環式糖、例えば、ＬＮＡ又はＢＮＡ糖は、２つのペントフラノシル糖炭素の間に少なくとも１つの架橋を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＡ又はＢＮＡ糖は、４’と２’ペントフラノシル糖炭素の間に少なくとも１つの架橋を含む。
いくつかの実施形態では、二環式糖は、アルファ－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、ベータ－Ｄ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、エチレンオキシ（４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、アミノオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮＡ、オキシアミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’）ＢＮＡ、メチル（メチレンオキシ）（４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’）ＢＮＡ（拘束エチル又はｃＥｔとも称される）、メチレン－チオ（４’－ＣＨ２－Ｓ－２’）ＢＮＡ、メチレン－アミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮＡ、メチル炭素環式（４’－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－２’）ＢＮＡ、プロピレン炭素環式（４’－（ＣＨ２）３－２’）ＢＮＡ、又はビニルＢＮＡの糖である。
いくつかの実施形態では、糖修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－ＬＮＡ、２’－Ｆ、５’－ビニル、又はＳ－ｃＥｔである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、又はモルホリノの糖である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、核酸類似体、例えば、ＧＮＡ、ＬＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡ、Ｆ－ＨＮＡ（Ｆ－ＴＨＰ又は３’－フルオロテトラヒドロピラン）、ＭＮＡ（マンニトール核酸、例えば、Leumann 2002 Bioorg.Med.Chem.10:841-854）、ＡＮＡ（アニトール核酸）、若しくはモルホリノ、又はその部分を含む。いくつかの実施形態では、糖修飾は、天然の糖を別の環式又は非環式部分で置き換える。そのような部分の例は、モルホリノ、グリコール核酸において使用されるものなど、当技術分野で広く知られており、本開示に従って利用され得る。当業者によって理解されるとおり、修飾された糖とともに利用されるとき、いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、例えば、モルホリノ、ＰＮＡなどのように修飾され得る。
いくつかの実施形態では、糖は、６位で（Ｒ）又は（Ｓ）－キラリティーのいずれかを有する６’－修飾された二環式糖、例えば、米国特許第７３９９８４５号に記載されるものである。いくつかの実施形態では、糖は、５位で（Ｒ）又は（Ｓ）－キラリティーのいずれかを有する５’－修飾された二環式糖、例えば、米国特許出願公開第２００７０２８７８３１号に記載されるものである。
いくつかの実施形態では、修飾された糖は、－Ｆ；－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、又は－Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立して、任意選択により置換されたＣ１～１０脂肪族である）；－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）２；－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）、－Ｓ－（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）、－ＮＨ－（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）、又は－Ｎ（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）２；－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、－Ｓ－（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、－ＮＨ－（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、又は－Ｎ（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）２；又は－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）若しくは－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）（式中、アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルの各々は、独立して且つ任意選択により、置換される）から独立して、選択される２’位での１つ以上の置換基（典型的には１つの置換基、及び多くの場合アキシャルな位置で）を含有する。いくつかの実施形態では、置換基は、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＭＯＥ、ＤＭＡＯＥ、又はＤＭＡＥＯＥ（式中、ｎは、１～約１０である）である。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、国際公開第２００１／０８８１９８号；及びMartin et al., Helv.Chim.Acta, 1995, 78, 486-504に記載されるものである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、置換されたシリル基、ＲＮＡ切断基、レポーター基、蛍光標識、干渉物質、核酸の薬物動態特性を向上させるための基、核酸の薬力学的特性を向上させるための基、又は同様の特性を有する他の置換基から選択される１つ以上の基を含む。いくつかの実施形態では、修飾は、３’末端ヌクレオシドの糖の３’位又は５’末端ヌクレオシドの５’位を含む２’、３’、４’、又は５’位の１つ以上でなされる。
いくつかの実施形態では、リボースの２’－ＯＨは、－Ｈ、－Ｆ；－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、又は－Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立して、本開示に記載される）；－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）２；－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）、－Ｓ－（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）、－ＮＨ－（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）、又は－Ｎ（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）２；－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、－Ｓ－（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、－ＮＨ－（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、又は－Ｎ（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）２；又は－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）若しくは－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）（式中、アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルの各々は、独立して且つ任意選択により、置換される）から選択される基で置き換えられる。いくつかの実施形態では、２’－ＯＨは、－Ｈで置き換えられる（デオキシリボース）。いくつかの実施形態では、２’－ＯＨは、－Ｆで置き換えられる。いくつかの実施形態では、２’－ＯＨは、－ＯＲ’で置き換えられる。いくつかの実施形態では、２’－ＯＨは、－ＯＭｅで置き換えられる。いくつかの実施形態では、２’－ＯＨは、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅで置き換えられる。
いくつかの実施形態では、糖修飾は、２’－修飾である。一般に用いられる２’－修飾は、限定はされないが、２’－ＯＲを含み、ここで、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、修飾は、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである）である。いくつかの実施形態では、修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、Ｓ－ｃＥｔである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、ＬＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、－Ｆである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、ＦＡＮＡである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、ＦＲＮＡである。いくつかの実施形態では、糖修飾は、５’－修飾、例えば、５’－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、糖修飾は、糖環のサイズを変化させる。いくつかの実施形態では、糖修飾は、ＦＨＮＡにおける糖部分である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－Ｆである。
いくつかの実施形態では、糖修飾は、糖部分を別の環式又は非環式部分で置き換える。そのような部分の例は、当技術分野で広く知られており、モルホリノ（任意選択により、そのホスホロジアミデート結合を伴う）、グリコール核酸などにおいて使用されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の５％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の１０％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の１５％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の２０％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の２５％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の３０％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の３５％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の４０％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の４５％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の５０％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の５５％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の６０％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の６５％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の７０％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の７５％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の８０％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の８５％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の９０％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの糖の９５％以上が修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのそれぞれの糖は、独立して修飾される。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾された糖は、独立して、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－Ｆである。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－修飾である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ１又は２’－Ｆである。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ１又は２’－Ｆ（式中、Ｒ１は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである）である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ１又は２’－Ｆであり、少なくとも１つは、２’－Ｆである。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ１又は２’－Ｆ（式中、Ｒ１は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルであり、少なくとも１つは、２’－ＯＲ１である）である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ１又は２’－Ｆ（式中、少なくとも１つは、２’－Ｆであり、少なくとも１つは、２’－ＯＲ１である）である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ１又は２’－Ｆ（式中、Ｒ１は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルであり、少なくとも１つは、２’－Ｆであり、少なくとも１つは、２’－ＯＲ１である）である。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ１である。いくつか糖実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＲ１（式中、Ｒ１は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである）である。いくつか糖実施形態では、それぞれの糖修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、それぞれの糖修飾は、独立して、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、又はＬＮＡ糖である。
いくつかの実施形態では、それぞれの糖は、独立して、２’－Ｆ又は２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、独立して、Ｃ１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’－第１の領域－第２の領域－第３の領域の構造であるか又はそれを含み、その各々は、独立して、１個以上（例えば、１～３０、例えば、約又は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０）の核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、第１の領域は、２個以上（例えば、２～１０、例えば、約又は少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）の核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、第２の領域は、２個以上（例えば、２～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、例えば、約又は少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０）の核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、第３の領域は、２個以上（例えば、２～１０、例えば、約又は少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）の核酸塩基を含む。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける１個以上（１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５、又はそれ以上）の糖は、２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける全ての糖の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は１００％は、２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態では、領域の各々は、独立して、２’－Ｆ修飾を含む１個以上（１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５、又はそれ以上）の糖を含む。いくつかの実施形態では、領域の各々における全ての糖の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は１００％は、独立して、２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はある領域における２’－Ｆ修飾された糖の数は、２以上である。いくつかの実施形態では、それは、３以上である。いくつかの実施形態では、それは、４以上である。いくつかの実施形態では、それは、５以上である。いくつかの実施形態では、それは、６以上である。いくつかの実施形態では、それは、７以上である。いくつかの実施形態では、それは、８以上である。いくつかの実施形態では、それは、９以上である。いくつかの実施形態では、それは、１０以上である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はある領域における２’－Ｆ修飾された糖のパーセンテージは、５０％以上である。いくつかの実施形態では、それは、６０％以上である。いくつかの実施形態では、それは、７０％以上である。いくつかの実施形態では、それは、８０％以上である。いくつかの実施形態では、それは、９０％以上である。いくつかの実施形態では、それは、９５％以上である。いくつかの実施形態では、それは、１００％である。いくつかの実施形態では、２個以上又は全ての２’－Ｆ修飾された糖は、連続的である。
いくつかの実施形態では、第１の領域は、１、２、３、４、５、６、７、８、９個、又はそれ以上の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１の領域は、５、６、７、又は８個の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第１の領域中の全ての糖の５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は１００％が、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、それぞれの糖は、第１の領域が２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、第１の領域は、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上；いくつかの実施形態では、５個以上）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第１の領域中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立してキラル制御され、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第１の領域は、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上）の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第１の領域中のそれぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第１の領域中の１個以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、第１の領域中のそれぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、第１の領域中の２個以上又は全ての２’－Ｆ修飾された糖は、連続的である。
いくつかの実施形態では、第２の領域は、１、２、３、４、５、６、７、８、９個、又はそれ以上の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第２の領域は、５、６、７、又は８個の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第２の領域中の全ての糖の５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は１００％が、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、それぞれの糖は、第２の領域が２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、第２の領域は、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上；いくつかの実施形態では、５個以上）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第２の領域中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立してキラル制御され、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第２の領域は、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上）の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第２の領域中のそれぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第２の領域中の１個以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、第２の領域中のそれぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、第２の領域中の各ヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、第２の領域中の２個以上又は全ての２’－Ｆ修飾された糖は、連続的である。いくつかの実施形態では、第２の領域は、２’－Ｆ修飾されていない１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上）の糖を含む。いくつかの実施形態では、２’－Ｆ修飾されていない１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上）又は全ての糖は、２’－ＯＲ修飾される（Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）。いくつかの実施形態では、第２の領域は、交互の２’－Ｆ修飾された糖及び２’－ＯＲ修飾された糖（Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、第２の領域中の１番目の糖（５’から３’）は、２’－ＯＲ修飾された糖（Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、第２の領域中の最後の糖（５’から３’）は、２’－ＯＲ修飾された糖（Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、第２の領域中の１番目の糖及び最後の糖の両方は、独立して、２’－ＯＲ修飾された糖（Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。
いくつかの実施形態では、第３の領域は、１、２、３、４、５、６、７、８、９個、又はそれ以上の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第３の領域は、５、６、７、又は８個の２’－Ｆ修飾された糖を含む。いくつかの実施形態では、第３の領域中の全ての糖の５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は１００％が、２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、それぞれの糖は、第３の領域が２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、第３の領域は、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上；いくつかの実施形態では、５個以上）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第３の領域中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立してキラル制御され、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、第３の領域は、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上）の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、第３の領域中のそれぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、第３の領域中の１個以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、第３の領域中のそれぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、第３の領域中の２個以上又は全ての２’－Ｆ修飾された糖は、連続的である。
いくつかの実施形態では、１個以上（１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５、又はそれ以上）の糖は、２’－Ｆ修飾を含む。
とりわけ、２’－Ｆ修飾された糖を含むオリゴヌクレオチドは、スプライシングを調節するのに有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、環状又は非環状のいずれかの窒素含有糖を、そのようなオリゴヌクレオチドに、例えば、第１、第２及び／又は第３の領域において組み込むことに対する技術を提供する。本明細書で実証されるとおり、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の特性（例えば、電荷、送達、分布、結合強度など）を調節し及び／又は最適化するために、ある特定の糖（例えば、窒素を含む糖）及び／又はヌクレオチド間結合（窒素を含むもの）及び／又は追加の化学的部分を有しながら様々な活性を提供することができる。
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ分子とＤＮＡ－ＲＮＡ二重鎖を形成することができる部分を含む。そのようなオリゴヌクレオチドは、有用であり、例えば、ＲＮａｓｅ Ｈ関連活性であり得る。
いくつかの実施形態では、第１の領域は、５’－ウィングと称され、第２の領域は、コアと称され、第３の領域は、３’－ウィングと称される。いくつかの実施形態では、ウィングは、コアに存在しない糖修飾又はそのパターンを含む。いくつかの実施形態では、ウィングは、コアに存在しない糖修飾を含む。いくつかの実施形態では、ウィング中のそれぞれの糖は、同じである。いくつかの実施形態では、ウィング中の少なくとも１つの糖は、ウィング中の別の糖と異なる。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの第１のウィング（例えば、５’－ウィング）中の１つ以上の糖修飾及び／又は糖修飾のパターンは、オリゴヌクレオチドの第２のウィング（例えば、３’－ウィング）中の１つ以上の糖修飾及び／又は糖修飾のパターンと異なる。いくつかの実施形態では、修飾は、２’－ＯＲ修飾（Ｒは、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、高親和性の糖、例えば、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、２’－ＭＯＥなどである。いくつかの実施形態では、５’－ウィングは、２－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態では、それぞれの５’－ウィング糖は、２’－ＭＯＥ修飾される。いくつかの実施形態では、３’－ウィングは、２－ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態では、それぞれの３’－ウィング糖は、２’－ＯＭｅ修飾される。
いくつかの実施形態では、ウィングヌクレオシド及びコアヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、コアヌクレオチド間結合とみなされる。
いくつかの実施形態では、ウィングは、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、本明細書で実証されるとおり、負に荷電していないヌクレオチド間結合を含むウィングを含むオリゴヌクレオチドは、高い活性及び／又は選択性で送達することができる。
いくつかの実施形態では、コアの糖は、２’位で置換を含まない（２’－炭素で２つの－Ｈ）天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、それぞれのコアの糖は、２’位で置換を含まない（２’－炭素で２つの－Ｈ）天然のＤＮＡ糖である。
いくつかの実施形態では、それぞれのウィング及びコアは、独立して且つ任意選択により、本明細書に記載されるとおりの窒素を含む糖を含む。いくつかの実施形態では、５’－ウィングは、窒素を含む１つ以上の糖を含む。いくつかの実施形態では、３’－ウィングは、窒素を含む１つ以上の糖を含む。いくつかの実施形態では、コアは、窒素を含む１つ以上の糖を含む。
本明細書で実証されるとおり、様々なオリゴヌクレオチド及び組成物が、リボース／修飾されたリボース糖とともに窒素を含む糖を組み込むときに様々な活性を提供することができる。そのような糖はまた、窒素を含む糖を含まないオリゴヌクレオチド、及び／又はリボース糖を含まないオリゴヌクレオチド（独立して修飾され得るか又は修飾され得ない）に対して向上した特性（例えば、電荷、送達、結合、選択性、安定性など）を提供し得る。
いくつかの実施形態では、第１のウィング（例えば、５’－ウィング）は、１つ以上の２’－ＯＲ修飾（Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～４脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、第１のウィングのそれぞれの糖は、２’－ＯＲ修飾を含む。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲは、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、第１のウィングのそれぞれの糖は、２’－ＭＯＥを含む。
いくつかの実施形態では、第２のウィング（例えば、３’－ウィング）は、１つ以上の２’－ＯＲ修飾（Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～４脂肪族である）を含む。いくつかの実施形態では、第２のウィングのそれぞれの糖は、２’－ＯＲ修飾を含む。いくつかの実施形態では、２’－ＯＲは、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、第２のウィングのそれぞれの糖は、２’－ＯＭｅを含む。いくつかの実施形態では、第２のウィング、例えば、３’－ウィングは、第１のウィング、例えば、５’－ウィングの糖修飾の同じパターンを共有しない。いくつかの実施形態では、第２のウィング、例えば、３’－ウィングは、第１のウィング、例えば、５’－ウィングの糖修飾を含有しない。当業者によって理解されるとおり、いくつかの実施形態では、第１のウィングが３’－ウィングであってもよく、第２のウィングが５’－ウィングであってもよい。
いくつかの実施形態では、コアは、２’－ＯＲ基を含まないか又は二環式若しくは多環式糖ではない１～２５個、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個の糖を含む。いくつかの実施形態では、コアは、２’－ＯＲ基を含まない１～２５個、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個の糖を含む。いくつかの実施形態では、コアは、２つの２’－Ｈを含む１～２５個、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個の糖を含む。多くの実施形態では、コアは、２’－ＯＲ基を含まない。多くの実施形態では、コア領域中の糖は、２つの２’－Ｈを有する。
いくつかの実施形態では、ある特定の糖修飾、例えば、２’－ＭＯＥは、糖修飾、例えば、２’－ＯＭｅ以外のある特定の条件下でより大きい安定性をもたらす。いくつかの実施形態では、ウィングは、２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態では、ピリミジン塩基（例えば、Ｃ、Ｕ、Ｔなど）を含むウィングの各ヌクレオシド単位は、２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態では、ウィングの各糖単位は、２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態では、プリン塩基（例えば、Ａ、Ｇなど）を含むウィングの各ヌクレオシド単位は、２’－ＭＯＥ修飾を含まない（例えば、それぞれのそのようなヌクレオシド単位は、２’－ＯＭｅを含むか、又は２’－修飾を含まないなど）。いくつかの実施形態では、プリン塩基を含むウィングの各ヌクレオシド単位は、２’－ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態では、２’－ＭＯＥ修飾を含む糖単位の３’位における各ヌクレオチド間結合は、天然のリン酸結合である。
いくつかの実施形態では、ウィングは、２’－ＭＯＥ修飾を含まない。いくつかの実施形態では、ウィングは、２’－ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態では、ウィングの各ヌクレオシド単位は、独立して、２’－ＯＭｅ修飾を含む。
いくつかの実施形態では、ウィングは、二環式糖を含む。いくつかの実施形態では、それぞれのウィングは、独立して、１つ以上の二環式糖を含む。
いくつかの実施形態では、糖は、ヌクレオチド間結合、いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合によって連結される。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、結合リンを含有しない。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｌ－である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（Ｏ）（－Ｃ≡ＣＨ）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）Ｏ－（例えば、Ｒは、－ＣＨ３である）、３’－ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－５’、３’－ＯＰ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＣＨ２－５’、３’－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－５’、３’－ＳＣＨ２ＯＣＨ２－５’、３’－ＯＣＨ２ＯＣＨ２－５’、３’－ＣＨ２ＮＲ’ＣＨ２－５’、３’－ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＯＣＨ２－５’、３’－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－５’、３’－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－５’、３’－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’－５’、３’－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－５’、又は３’－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－５’である。いくつかの実施形態では、５’炭素は、＝Ｏで任意選択により置換され得る。
いくつかの実施形態では、修飾された糖は、任意選択により置換されたペントース又はヘキソースである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、任意選択により置換されたペントースである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、任意選択により置換されたヘキソースである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、任意選択により置換されたリボース又はヘキシトールである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、任意選択により置換されたリボースである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、任意選択により置換されたヘキシトールである。
いくつかの実施形態では、糖修飾は、５’－ビニル（Ｒ又はＳ）、５’－メチル（Ｒ又はＳ）、２’－ＳＨ、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３、２’－ＯＣＨ２ＣＨ３、２’－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ又は２’－Ｏ（ＣＨ２）２０ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、２’位での置換基、例えば、２’－修飾は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、及びＯ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１）－（ＣＨ２）２－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）であり、それぞれのアリル、アミノ及びアルキルは、任意選択により置換され、Ｒｌ、Ｒｍ及びＲｎの各々は、独立して、本開示に記載されるとおりのＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒｌ、Ｒｍ及びＲｎの各々は、独立して、－Ｈであるか又は任意選択により置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、糖は、テトラヒドロピラン又はＴＨＰ糖である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、典型的な天然のヌクレオシドにおけるペントフラノシル残基に関して置換された６員テトラヒドロピラン糖を有するヌクレオシドであるテトラヒドロピランヌクレオシド又はＴＨＰヌクレオシドである。ＴＨＰ糖及び／又はヌクレオシドとしては、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（ＡＮＡ）、マンニトール核酸（ＭＮＡ）（例えば、Leumann, Bioorg.Med.Chem., 2002, 10, 841-854）又はフルオロＨＮＡ（Ｆ－ＨＮＡ）において使用されるものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、糖は、６個以上の原子及び／又は２個以上のヘテロ原子を有する環、例えば、モルホリノ糖を含む。
当業者が理解するとおり、糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合などの修飾は、オリゴヌクレオチド（例えば、表Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の様々なオリゴヌクレオチドを参照のこと）と組み合わせて利用されてもよく且つ利用される場合が多い。例えば、糖修飾及び核酸塩基修飾の組み合わせは、２’－Ｆ（糖）５－メチル（核酸塩基）修飾されたヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、組み合わせは、リボシル環酸素原子のＳによる置き換え及び２’－位での置換である。
いくつかの実施形態では、２’－修飾された糖は、２’位で修飾されたフラノシル糖である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、ハロゲン、－Ｒ’（式中、Ｒ’は－Ｈではない）、－ＯＲ’（式中、Ｒ’は－Ｈではない）、－ＳＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、任意選択により置換された－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、任意選択により置換されたアルケニル、又は任意選択により置換されたアルキニルである。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、－Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮＨ２、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及び－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３］２（式中、各ｎ及びｍは、独立して、１～約１０である）から選択される。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、任意選択により置換されたＣ１～Ｃ１２アルキル、任意選択により置換されたアルケニル、任意選択により置換されたアルキニル、任意選択により置換されたアルカリール、任意選択により置換されたアラルキル、任意選択により置換された－Ｏ－アルカリール、任意選択により置換された－Ｏ－アラルキル、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＯＣＮ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＮＯ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＮＨ２、任意選択により置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されたヘテロシクロアルカリール、任意選択により置換されたアミノアルキルアミノ、任意選択により置換されたポリアルキルアミノ、置換されたシリル、レポーター基、干渉物質、薬物動態特性を向上させるための基、薬力学的特性を向上させるための基、及び他の置換基である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、２’－ＭＯＥ修飾である。
いくつかの実施形態では、２’－修飾された又は２’－置換された糖又はヌクレオシドは、－Ｈ（通常、置換基としてみなされない）又は－ＯＨ以外の糖の２’位での置換基を含む糖又はヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、２’－修飾された糖は、１つが２’炭素である糖環の２つの炭素原子を連結する架橋を含む二環式糖である。いくつかの実施形態では、２’－修飾は、非架橋、例えば、アリル、アミノ、アジド、チオ、任意選択により置換された－Ｏ－アリル、任意選択により置換された－Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－ＯＣＦ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、又は－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（式中、それぞれのＲｍ及びＲｎは、独立して、－Ｈ又は任意選択により置換されたＣ１～Ｃ１０アルキルである）である。
いくつかの実施形態では、糖は、Ｎ－メタノカルバ、ＬＮＡ、ｃＭＯＥ ＢＮＡ、ｃＥｔ ＢＮＡ、α－Ｌ－ＬＮＡ若しくは関連する類似体、ＨＮＡ、Ｍｅ－ＡＮＡ、ＭＯＥ－ＡＮＡ、Ａｒａ－ＦＨＮＡ、ＦＨＮＡ、Ｒ－６’－Ｍｅ－ＦＨＮＡ、Ｓ－６’－Ｍｅ－ＦＨＮＡ、ＥＮＡ、又はｃ－ＡＮＡの糖である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、Ｃ３－アミド（例えば、Ｃ３’に結合されたアミド修飾を有する糖、Mutisya et al.2014 Nucleic Acids Res.2014 Jun 1; 42(10): 6542-6551)、ホルムアセタール、チオホルムアセタール、ＭＭＩ［例えば、メチレン（メチルイミノ）、Peoc’h et al.2006 Nucleosides and Nucleotides 16 (7-9)］、ＰＭＯ（ホスホロジアミデート結合モルホリノ）結合（２つの糖を連結する）、又はＰＮＡ（ペプチド核酸）結合である。
いくつかの実施形態では、糖は、各々の糖が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるものである。
いくつかの実施形態では、修飾された糖は、米国特許第５６５８８７３号、米国特許第５１１８８００号、米国特許第５３９３８７８号、米国特許第５５１４７８５号、米国特許第５６２７０５３号、米国特許第７０３４１３３号；米国特許第７０８４１２５号、米国特許第７３９９８４５号、米国特許第５３１９０８０号、米国特許第５５９１７２２号、米国特許第５５９７９０９号、米国特許第５４６６７８６号、米国特許第６２６８４９０号、米国特許第６５２５１９１号、米国特許第５５１９１３４号、米国特許第５５７６４２７号、米国特許第６７９４４９９号、米国特許第６９９８４８４号、米国特許第７０５３２０７号、米国特許第４９８１９５７号、米国特許第５３５９０４４号、米国特許第６７７０７４８号、米国特許第７４２７６７２号、米国特許第５４４６１３７号、米国特許第６６７０４６１号、米国特許第７５６９６８６号、米国特許第７７４１４５７号、米国特許第８０２２１９３号、米国特許第８０３０４６７号、米国特許第８２７８４２５号、米国特許第５６１０３００号、米国特許第５６４６２６５号、米国特許第８２７８４２６号、米国特許第５５６７８１１号、米国特許第５７００９２０号、米国特許第８２７８２８３号、米国特許第５６３９８７３号、米国特許第５６７０６３３号、米国特許第８３１４２２７号、米国特許出願公開第２００８／００３９６１８号、米国特許出願公開第２００９／００１２２８１号、国際公開第２０２１／０３０７７８号、国際公開第２０２０／１５４３４４号、国際公開第２０２０／１５４３４３号、国際公開第２０２０／１５４３４２号、国際公開第２０２０／１６５０７７号、国際公開第２０２０／２０１４０６号、国際公開第２０２０／２１６６３７号、又は国際公開第２０２０／２５２３７６号に記載されるものである。
オリゴヌクレオチド又はその類似体を調製するのに有用な様々な追加の糖は、当技術分野で知られ、本開示に従って利用され得る。
ヌクレオチド間結合
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物を提供するために他の構造的要素、例えば、本明細書に記載されるとおりの様々な糖とともに利用され得るリンを含むか又は含まない様々な修飾されたヌクレオチド間結合を含む様々なヌクレオチド間結合を提供する。
当業者によって広く知られるとおり、天然のリン酸結合は、天然のＤＮＡ及びＲＮＡ分子に広く見出される；それらは、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－の構造を有し、ＤＮＡ及びＲＮＡ中のヌクレオシドにおける糖を連結し、例えば、生理的ｐＨ（約７．４）で様々な塩形態において存在してもよく、天然のリン酸結合は主に、塩形態で存在し、アニオンは、－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－）Ｏ－である。修飾されたヌクレオチド間結合、又は非天然のリン酸結合は、天然のリン酸結合又はその塩形態ではないヌクレオチド間結合である。修飾されたヌクレオチド間結合は、それらの構造に応じて、それらの塩形態において存在し得る。例えば、当業者によって理解されるとおり、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－の構造を有するホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、例えば、生理的ｐＨ（約７．４）で様々な塩形態において存在してもよく、アニオンは、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ－）Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、異なる型のヌクレオチド間リン結合を含む。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然のリン酸結合及び少なくとも１つの修飾された（非天然）ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、天然リン酸結合を含まない。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然のリン酸結合及び少なくとも１つのホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然のリン酸結合及び少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合及び少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合、少なくとも１つの天然のリン酸結合、及び少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上、例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２０、１～１５、１～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、水溶液中の所定のｐＨで、ヌクレオチド間結合の５０％、４０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、又は１％未満が、負に荷電した塩形態において存在するという点で負に荷電されていない。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ７．４である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４～９である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、１０％未満である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、５％未満である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、１％未満である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ヌクレオチド間結合の中性形態が、水中で約１、２、３、４、５、６、又は７以下のｐＫａを有しないという点で負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、７以下ではない。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、６以下ではない。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、５以下ではない。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、４以下ではない。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、３以下ではない。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、２以下ではない。いくつかの実施形態では、ｐＫａは、１以下ではない。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合の中性形態のｐＫａは、ＣＨ３－ヌクレオチド間結合－ＣＨ３の構造を有する化合物の中性形態のｐＫａによって示すことができる。例えば、
Figure 2023526975000059
のｐＫａは、ｐＫａ
Figure 2023526975000060
によって表され得る。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、正に荷電したヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、グアニジン部分を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ヘテロアリール塩基部分を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、トリアゾール部分を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、アルキニル部分を含む。
いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、本開示は、中性のヌクレオチド間結合が、中性のリン酸結合（ＰＯ）より疎水的であり得るホスホロチオエートヌクレオチド間結合（ＰＳ）より疎水的であり得ることを認める。通常、ＰＳ又はＰＯとは異なり、中性のヌクレオチド間結合は、より少ない電荷を有する。いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、本開示は、オリゴヌクレオチドへの１つ以上の中性のヌクレオチド間結合の組み込みが、細胞によって取り込まれ及び／又はエンドソームから逃避するオリゴヌクレオチドの能力を増大させ得ることを認める。いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、本開示は、１つ以上の中性のヌクレオチド間結合の組み込みが、オリゴヌクレオチドとその標的核酸の間で形成される二重鎖の融解温度を調節するために利用され得ることを認める。いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、本開示は、オリゴヌクレオチドへの負に荷電していないヌクレオチド間結合、例えば、中性のヌクレオチド間結合の組み込みが、標的核酸及び／又はそれによりコードされる産物のレベル、発現及び／又は活性を、例えば、ノックダウン（例えば、ＲＮａｓｅ Ｈによる）、エクソンスキッピングなどを介して調節するオリゴヌクレオチドの能力を増大させることができる可能性があることを認める。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、オリゴヌクレオチドの送達及び／又は活性を向上させることができる。
いくつかの実施形態では、結合は、－Ｙ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－、又はその塩形態（式中、
ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
Ｑ－は、アニオンであり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＬＬ－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－ＬＬ－、－ＬＬ－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－ＲＬ）－ＬＬ－、又はＬＬであり；
各ＲＬは、独立して、リンカーを介して任意選択により連結される－ＬＬ－Ｎ（Ｒ’）２、－ＬＬ－Ｒ’、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２、－ＬＬ－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、－ＬＬ－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、炭水化物、又は１つ以上の追加の化学的部分であり；
ＬＬ１及びＬＬの各々は、独立して、Ｌであり；
－ＣｙＩＬ－は、－Ｃｙ－であり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－、及び－［Ｃ（Ｒ’）２Ｃ（Ｒ’）２Ｏ］ｎ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、ｎは、１～５０であり、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）の構造を有するか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｙ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－ＲＬ］－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）（－ＮＨ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ（Ｒ’）２］－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）（－ＮＨＲ’）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）（－ＮＨＳＯ２Ｒ）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２ＣＨ３）－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２］－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｏ－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２］－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－ＲＬ］－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）（－ＮＨ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ（Ｒ’）２］－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）（－ＮＨＲ’）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）（－ＮＨＳＯ２Ｒ）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２ＣＨ３）－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２］－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）［－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２］－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－Ｏ－の構造を有し、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合のＰは、糖のＮに結合される。
いくつかの実施形態では、結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、結合は、チオ－ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。
いくつかの実施形態では、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、本明細書に記載されるとおりの部分と置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬＬは、－ＳＯ２－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬＬは、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬＬは、－Ｃ（Ｏ）－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬＬは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬＬは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬＬは、－Ｐ（＝Ｗ）（Ｒ’）－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬＬは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ’）－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬＬは、－Ｐ（＝Ｓ）（Ｒ’）－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬＬは、－Ｐ（Ｒ’）－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬＬは、－Ｐ（＝Ｗ）（ＯＲ’）－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬＬは、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬＬは、－Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ’）－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ又はＬＬは、－Ｐ（ＯＲ’）－であるか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２ＲＬである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＲＬである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ’）ＲＬである。
いくつかの実施形態では、結合、例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合又は中性のヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）－、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ”）２）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ”）２）Ｏ－、若しくは－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－、又はその塩形態（式中、
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ”は、独立して、Ｒ’、－ＯＲ’、－Ｐ（＝Ｗ）（Ｒ’）２、又は－Ｎ（Ｒ’）２であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）の構造を有するか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）２）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）２）Ｏ－、若しくは－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－ －Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－Ｏ－、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－Ｏ－若しくは－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－Ｏ－又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－Ｏ－若しくは－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）２）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）２）Ｏ－、若しくは－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－ －Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－Ｏ－、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－Ｏ－若しくは－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－Ｏ－又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－Ｏ－若しくは－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－、又はその塩形態の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、＊ｎ００１である。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ’（例えば、－Ｎ（Ｒ’）－の）は、水素又は任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ”（例えば、－ＳＯ２Ｒ”における）は、本明細書に記載されるとおりのＲ’である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－ＮＨＳＯ２Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－ＮＨＳＯ２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－ＮＨＳＯ２Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２ＲＬ（式中、Ｒ’及びＲＬの各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、Ｒ”である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＮＨＳＯ２Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりのＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ”（例えば、－ＳＯ２Ｒ”における）は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される任意選択により置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ２ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－（ＣＨ２）６ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された直鎖Ｃ２～２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された直鎖Ｃ２～２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、直鎖Ｃ２～２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、又はＣ２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、又はＣ２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された直鎖Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、又はＣ２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、直鎖Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、又はＣ２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｐ－メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、４－ジメチルアミノフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、３－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、
Figure 2023526975000061
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、
Figure 2023526975000062
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された１，３－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された２－（１，３）－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された１－メチル－２－（１，３）－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ”（例えば、－ＳＯ２Ｒ”における）は、－ＯＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりのＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２Ｒ）Ｏ－（式中、Ｒは、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、本明細書に記載されるとおりの任意選択により置換された直鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、本明細書に記載されるとおりの直鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２ＣＨ３）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨＦ２）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２（４－メチルフェニル））Ｏ－である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000063
である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｘ－ＲＬ）Ｏ－（式中、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000064
である）である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ’（例えば、－Ｎ（Ｒ’）－の）は、水素又は任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ”（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｒ”における）は、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”）－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ”）Ｏ－（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲＬ（式中、ＲＬは、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”（式中、Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＮＨＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりのＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ”（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｒ”における）は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される任意選択により置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ２ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～２０（例えば、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ１～１０、Ｃ２～１０、Ｃ３～１０、Ｃ２～２０、Ｃ３～２０、Ｃ１０～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０など）脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～２０（例えば、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ１～１０、Ｃ２～１０、Ｃ３～１０、Ｃ２～２０、Ｃ３～２０、Ｃ１０～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０など）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された直鎖Ｃ２～２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ２～２０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、直鎖Ｃ２～２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、又はＣ２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、又はＣ２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された直鎖Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、又はＣ２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、直鎖Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、又はＣ２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｐ－メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された１，３－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された２－（１，３）－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された１－メチル－２－（１，３）－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－（ＣＨ２）５ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000065
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000066
である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（ＲＬ）２（式中、Ｒ’及びＲＬの各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＮＨＣＯＮ（ＲＬ）２（式中、ＲＬは、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、２つのＲ’又は２つのＲＬを、それらが結合される窒素原子と合わせて、本明細書に記載されるとおりの環、例えば、任意選択により置換された
Figure 2023526975000067
を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ”（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｒ”における）は、－ＯＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりのＲである。いくつかの実施形態では、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲＬ（式中、Ｒ’及びＲＬの各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、
Figure 2023526975000068
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣ（Ｏ）（ｐ－メチルフェニル））Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）ＲＬ（式中、Ｒ’及びＲＬの各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）ＲＬ（式中、Ｒ’及びＲＬの各々は、独立して、水素ではない）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＮＨＲＬ（式中、ＲＬは、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、水素でない。いくつかの実施形態では、ＲＬは、任意選択により置換されたアリール又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、任意選択により置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、ＲＬ（式中、ＲＬは、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ’）２におけるＲ’はいずれも水素ではない。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立して、Ｃ１～６脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｌ－Ｒ’（式中、Ｌ及びＲ’の各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｌ－Ｒ（式中、Ｌ及びＲの各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－Ｎ（Ｒ’）－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－Ｏ－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－ＳＯ２－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃｙ－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ”）２である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択により置換された二価アリール基である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択により置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択により置換された１，４－フェニレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、１，４－フェニレンである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000069
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000070
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000071
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000072
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000073
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000074
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000075
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000076
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000077
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000078
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000079
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000080
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000081
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000082
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000083
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000084
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000085
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000086
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000087
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－ＲＬである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、ＲＬである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｏ－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－ＳＯ２－Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりのＲである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000088
である。
本明細書に記載されるとおり、いくつかの実施形態では、Ｌ、又はＬを含むか若しくはＬである可変要素の１つ以上のメチレン単位は、独立して、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）－、又は－Ｃｙ－で置き換えられる。いくつかの実施形態では、メチレン単位は、－Ｃｙ－で置き換えられる。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択により置換された二価アリール基である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、任意選択により置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、任意選択により置換された１，４－フェニレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の５～２０（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）員ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、単環式である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、二環式である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、多環式である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－における各単環単位は、独立して、３～１０（例えば、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）員であり、且つ独立して、飽和、部分飽和、又は芳香族である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択により置換された３～２０（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）員の単環式、二環式又は多環式脂肪族基である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～２０（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）員の単環式、二環式又は多環式ヘテロ脂肪族基である。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－Ｎ（Ｒ’）Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ’（例えば、－Ｎ（Ｒ’）－の）は、水素又は任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ”（例えば、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２における）は、本明細書に記載されるとおりのＲ’である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ”）２）－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ”）２）－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｐ（＝Ｓ）（－ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｓ）（－ＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ”）２）Ｏ－（式中、各Ｒ”は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ”（例えば、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２における）の存在は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される任意選択により置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ２ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～２０（例えば、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ１～１０、Ｃ２～１０、Ｃ３～１０、Ｃ２～２０、Ｃ３～２０、Ｃ１０～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０など）脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～２０（例えば、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ１～１０、Ｃ２～１０、Ｃ３～１０、Ｃ２～２０、Ｃ３～２０、Ｃ１０～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０など）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された直鎖Ｃ２～２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ２～２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、直鎖Ｃ２～２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、又はＣ２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、又はＣ２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された直鎖Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、又はＣ２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、直鎖Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、又はＣ２０アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ”は、独立して、本明細書に記載されるとおりのＲであり、例えば、いくつかの実施形態では、各Ｒ”は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、任意選択により置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｐ－メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された１，３－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された２－（１，３）－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された１－メチル－２－（１，３）－ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”の存在は、－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ”（例えば、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）２における）の存在は、－ＯＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりのＲである。いくつかの実施形態では、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ”は、本明細書に記載されるとおりの－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、各Ｒ”は、－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ”は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、結合は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＰ（Ｏ）（ＣＨ３）２）Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ”）２は、－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ”）２は、－ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ”）２は、－ＮＨＲ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ”）２は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ”）２は、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、本明細書に記載されるとおりの－Ｘ－ＲＬである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－ＲＬ）２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（ＲＬ）２］２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ［ＮＲ’ＲＬ］２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（ＲＬ）２］（ＣＨＲＬ１ＲＬ２）（式中、ＲＬ１及びＲＬ２の各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ）（ＣＨＲＬ１ＲＬ２）（式中、ＲＬ１及びＲＬ２の各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ）（ＣＲ’ＲＬ１ＲＬ２）（式中、ＲＬ１及びＲＬ２の各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］（ＣＨＲ’ＲＬ２）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（ＲＬ）２］（ＲＬ）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ）（ＲＬ）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ）（Ｒ’）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］（Ｒ’）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ１）（ＮＲ’ＲＬ２）（式中、各ＲＬ１及びＲＬ２は、独立して、ＲＬであり、各Ｒ’及びＲＬは、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ１）（ＮＲ’ＲＬ２）（式中、可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ１）（ＣＨＲ’ＲＬ２）（式中、可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ１）（Ｒ’）（式中、可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000089
である。いくつかの実施形態では、Ｒ’、ＲＬ、ＲＬ１、ＲＬ２などから選択される２つの基（いくつかの実施形態では、同じ原子上（例えば、－Ｎ（Ｒ’）２、又は－ＮＲ’ＲＬ、又は－Ｎ（ＲＬ）２（式中、Ｒ’及びＲＬは、独立して、本明細書に記載されるとおりのＲであり得る）など）、又は異なる原子上（例えば、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ）（ＣＲ’ＲＬ１ＲＬ２）又は－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ１）（ＮＲ’ＲＬ２）などにおける２つのＲ’）は、Ｒ、例えば、ＲＬ、ＲＬ１、ＲＬ２などであり得る２つの他の可変要素であり得る））は、独立して、Ｒであり、それらの介在原子と合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上のＲ、Ｒ’、ＲＬ、ＲＬ１、又はＲＬ２のうちの２つ（例えば、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（ＲＬ）２、－ＮＲ’ＲＬ、－ＮＲ’ＲＬ１、－ＮＲ’ＲＬ２、－ＣＲ’ＲＬ１ＲＬ２などの）を合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する。いくつかの実施形態では、２つの異なる原子上の２つのＲ’、ＲＬ、ＲＬ１、又はＲＬ２（例えば、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ）（ＣＲ’ＲＬ１ＲＬ２）、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ１）（ＮＲ’ＲＬ２）などにおける２つのＲ’）を合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、０～５個の追加のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～２０（例えば、３～１５、３～１２、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、４～１５、４～１２、４～１０、４～９、４～８、４～７、４～６、５～１５、５～１２、５～１０、５～９、５～８、５～７、５～６、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０など）単環式、二環式又は三環式環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、本明細書に記載されるとおりの単環式である。いくつかの実施形態では、形成される環は、任意選択により置換された５～１０員単環式環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、二環式である。いくつかの実施形態では、形成される環は、多環式である。いくつかの実施形態では、Ｒであるか又はＲである場合がある２つの基（例えば、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ）（ＣＲ’ＲＬ１ＲＬ２）又は－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ１）（ＮＲ’ＲＬ２）における２つのＲ’、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ）（ＣＲ’ＲＬ１ＲＬ２）、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ１）（ＮＲ’ＲＬ２）などにおける２つのＲ’）を合わせて、任意選択により置換された二価炭化水素鎖、例えば、任意選択により置換されたＣ１～２０脂肪族鎖、任意選択により置換された－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは１～２０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）である）を形成する。いくつかの実施形態では、炭化水素鎖は、飽和である。いくつかの実施形態では、炭化水素鎖は、部分不飽和である。いくつかの実施形態では、炭化水素鎖は、不飽和である。いくつかの実施形態では、Ｒであるか又はＲである場合がある２つの基（例えば、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ）（ＣＲ’ＲＬ１ＲＬ２）又は－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ１）（ＮＲ’ＲＬ２）における２つのＲ’、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ）（ＣＲ’ＲＬ１ＲＬ２）、－Ｎ＝Ｃ（ＮＲ’ＲＬ１）（ＮＲ’ＲＬ２）などにおける２つのＲ’）を合わせて、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価のヘテロ脂肪族鎖、例えば、任意選択により置換されたＣ１～２０ヘテロ脂肪族鎖を形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族鎖は、飽和である。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族鎖は、部分不飽和である。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族鎖は、不飽和である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された－（ＣＨ２）－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された－（ＣＨ２）２－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された－（ＣＨ２）－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された－（ＣＨ２）２－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された－（ＣＨ２）３－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された－（ＣＨ２）４－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された－（ＣＨ２）５－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された－（ＣＨ２）６－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された－ＣＨ＝ＣＨ－である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000090
である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000091
である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000092
である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000093
である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000094
である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000095
である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000096
である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000097
である。いくつかの実施形態では、鎖は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000098
である。いくつかの実施形態では、異なる原子上のＲ、Ｒ’、ＲＬ、ＲＬ１、ＲＬ２などのうちの２つを合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する。例えば、いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000099
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000100
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000101
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000102
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000103
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000104
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000105
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000106
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000107
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000108
である。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＲＬ）２、－ＮＲ’ＲＬ、－ＮＲ’ＲＬ１、－ＮＲ’ＲＬ２、－ＮＲＬ１ＲＬ２などは、形成される環である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000109
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000110
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000111
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000112
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000113
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000114
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000115
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000116
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000117
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000118
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000119
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000120
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000121
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000122
である。いくつかの実施形態では、環は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000123
である。
いくつかの実施形態では、ＲＬ１及びＲＬ２は、同じである。いくつかの実施形態では、ＲＬ１とＲＬ２は、異なる。いくつかの実施形態では、ＲＬ１及びＲＬ２の各々は、独立して、本明細書、例えば、下に記載されるとおりのＲＬである。
いくつかの実施形態では、ＲＬは、任意選択により置換されたＣ１～３０脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、任意選択により置換されたＣ１～３０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、直鎖である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、任意選択により置換された直鎖Ｃ１～３０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、（Ｅ）－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、（Ｚ）－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000124
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000125
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、ＣＨ３（ＣＨ２）２Ｃ≡ＣＣ≡Ｃ（ＣＨ２）３－である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、ＣＨ３（ＣＨ２）５Ｃ≡Ｃ－である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、任意選択により置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、１つ以上のハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ’）、又は－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’で任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、－Ｎ（Ｍｅ）２、又は－ＮＨＣＯＣＨ３で任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－ＬＬ－Ｒ’（式中、ＬＬは、任意選択により置換されたＣ１～２０飽和、部分不飽和、又は不飽和炭化水素鎖である）である。いくつかの実施形態では、そのような炭化水素鎖は、直鎖である。いくつかの実施形態では、そのような炭化水素鎖は、置換されていない。いくつかの実施形態では、ＬＬは、（Ｅ）－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－である。いくつかの実施形態では、ＬＬは、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＬは、－（ＣＨ２）３－である。いくつかの実施形態では、ＬＬは、－（ＣＨ２）４－である。いくつかの実施形態では、ＬＬは、－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、１～３０（例えば、１～２０、５～３０、６～３０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０など）である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりの任意選択により置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりの任意選択により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、２’－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、３’－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000126
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000127
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000128
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－ＬＬ－Ｎ（Ｒ’）２（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、本明細書に記載されるとおりのＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ’）２は、－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ’）２は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ’）２（式中、ｎは、１～３０（例えば、１～２０、５～３０、６～３０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０など）である）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ’）２（式中、ｎは、１～３０（例えば、１～２０、５～３０、６～３０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０など）である）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000129
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000130
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000131
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ’（式中、ｎは、１～３０（例えば、１～２０、５～３０、６～３０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０など）である）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（式中、ｎは、１～３０（例えば、１～２０、５～３０、６～３０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０など）である）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（式中、ｎは、１～３０（例えば、１～２０、５～３０、６～３０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０など）である）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、炭水化物部分、例えば、ＧａｌＮＡｃであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＲＬは、－ＬＬ－ＧａｌＮＡｃである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000132
である。いくつかの実施形態では、ＬＬの１つ以上のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－（例えば、任意選択により置換された１，４－フェニレン、３～３０員の二価の任意選択により置換された単環式、二環式、又は多環式脂環式環など）、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）－（例えば、－ＮＨ）、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、－Ｃ（ＮＲ’）－（例えば、－Ｃ（ＮＨ）－）、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ’）－（例えば、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－）、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）（Ｎ（Ｒ’）－（例えば、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－）、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－などで置き換えられる。例えば、いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000133
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000134
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000135
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000136
である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000137
（式中、ｎは、０～２０である）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、リンカー（二価又は多価であり得る）を介して連結される任意選択により置換された１つ以上の追加の化学的部分（例えば、炭水化物部分、ＧａｌＮＡｃ部分など）であるか又はそれを含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000138
（式中、ｎは、０～２０である）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、
Figure 2023526975000139
（式中、ｎは、０～２０である）である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、本明細書に記載されるとおりのＲ’である。本明細書に記載されるとおり、多くの可変要素は、独立して、Ｒ’であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりのＲである。本明細書に記載されるとおり、様々な可変要素は、独立して、Ｒであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された脂環式である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～５個のヘテロ原子（例えば、そのうちの１個は窒素である）を有する任意選択により置換されたＣ１～２０ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000140
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000141
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000142
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000143
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000144
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000145
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000146
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000147
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000148
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000149
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000150
いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000151
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000152
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000153
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000154
である。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000155
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000156
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000157
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000158
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000159
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000160
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000161
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000162
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000163
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000164
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000165
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000166
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000167
（式中、ｎは、１～２０である）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000168
（式中、ｎは、１～２０である）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000169
から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000170
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000171
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000172
である。
いくつかの実施形態では、ＲＬは、本明細書に記載されるとおりのＲ”である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、本明細書に記載されるとおりのＲである。
いくつかの実施形態では、Ｒ”又はＲＬは、追加の化学的部分であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ”又はＲＬは、追加の化学的部分であるか又はそれを含み、追加の化学的部分は、炭水化物部分であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ”又はＲＬは、ＧａｌＮＡｃであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＲＬ又はＲ”は、追加の化学的部分と置き換えられるか、又はそれに連結するために利用される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＬＬ－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－ＬＬ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－ＬＬ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＬＬ－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＬＬ－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－ＲＬ）－ＬＬ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－ＲＬ）－ＬＬ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＬＬ－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－ＲＬ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－ＲＬ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＬＬである。いくつかの実施形態では、Ｘは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態では、Ｚは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。
本明細書に記載されるとおり、本開示の構造における様々な可変要素は、Ｒであり得るか又はＲを含み得る。Ｒに関する好適な実施形態が、本開示において広範に記載される。当業者によって理解されるとおり、Ｒであり得る可変要素に関して記載されるＲの実施形態はまた、Ｒであり得る別の可変要素にも適用可能であり得る。同様に、可変要素に関する構成成分／部分（例えば、Ｌ）に関して記載される実施形態もまた、その構成成分／部分であり得るか又はそれを含み得る他の可変要素に適用可能であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－Ｎ（Ｒ’）２である。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＳＨである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、メチルである。
いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（（Ｎ（Ｒ’）２）２－Ｏ－の構造を有する。いくつかの実施形態では、一方のＮ（Ｒ’）２のＲ’基は、Ｒであり、他方のＮ（Ｒ’）２のＲ’基は、Ｒであり、２つのＲ基を、それらの介在原子と合わせて、任意選択により置換された環、例えば、ｎ００１の場合の５員環を形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、Ｒであり、ここで、各Ｒは、独立して、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ１－ＬＬ２－ＬＬ３－Ｒ’）２であり、各ＬＬ１、ＬＬ２及びＬＬ３は、独立して、Ｌ”であり、各Ｌ”は、独立して、共有結合、又はＣ１～１０脂肪族基及び１～５個のヘテロ原子を有するＣ１～１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＬ２は、－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態では、ＬＬ１は、共有結合である。いくつかの実施形態では、ＬＬ３は、共有結合である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ１－Ｃｙ－ＬＬ３－Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000173
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000174
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000175
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000176
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000177
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000178
である。
いくつかの実施形態では、本開示において利用されるとおり、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、且つ１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１～１０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、且つ１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられる。いくつかの実施形態では、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられる。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000179
である。いくつかの実施形態では、窒素原子上の一方のＲ’を、他方の窒素上のＲ’と合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000180
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｒ’である）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000181
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000182
である。いくつかの実施形態では、同じ窒素原子上の２つのＲ’を合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000183
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000184
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000185
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000186
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000187
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000188
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000189
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000190
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000191
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000192
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000193
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000194
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000195
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000196
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000197
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000198
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000199
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000200
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000201
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000202
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000203
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000204
（式中、ｎは、１～２０である）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000205
（式中、ｎは、１～２０である）である。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、本明細書に記載されるとおりのＲである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合、例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合又は中性のヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－Ｏ－、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）２）－Ｏ－又は－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ”）２）－Ｏ－（式中、
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ”は、独立して、Ｒ’又は－Ｎ（Ｒ’）２であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される、任意選択により置換された基であるか、又は：
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成するか、又は：
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態では、Ｚは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。
本明細書に記載されるとおり、本開示の構造における様々な可変要素は、Ｒであり得るか又はＲを含み得る。Ｒに関する好適な実施形態が、本開示において広範に記載される。当業者によって理解されるとおり、Ｒであり得る可変要素に関して記載されるＲの実施形態はまた、Ｒであり得る別の可変要素にも適用可能であり得る。同様に、可変要素に関する構成成分／部分（例えば、Ｌ）に関して記載される実施形態もまた、その構成成分／部分であり得るか又はそれを含み得る他の可変要素に適用可能であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－Ｎ（Ｒ’）２である。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＳＨである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、メチルである。
いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｏ）（－Ｎ＝Ｃ（（Ｎ（Ｒ’）２）２－Ｏ－の構造を有する。いくつかの実施形態では、一方のＮ（Ｒ’）２のＲ’基は、Ｒであり、他方のＮ（Ｒ’）２のＲ’基は、Ｒであり、且つ２つのＲ基を、それらの介在原子と合わせて、任意選択により置換された環、例えば、ｎ００１の場合の５員環を形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、独立してＲであり、ここで、Ｒは、独立して、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ１－ＬＬ２－ＬＬ３－Ｒ’）２であり、各ＬＬ１、ＬＬ２及びＬＬ３は、独立して、Ｌ”であり、各Ｌ”は、独立して、共有結合、又はＣ１～１０脂肪族基及び１～５個のヘテロ原子を有するＣ１～１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、且つ１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＬ２は、－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態では、ＬＬ１は、共有結合である。いくつかの実施形態では、ＬＬ３は、共有結合である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ１－Ｃｙ－ＬＬ３－Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000206
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000207
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000208
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000209
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000210
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000211
である。
いくつかの実施形態では、本開示において利用されるとおり、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、且つ１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される基により置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１～２０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～２０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される基により置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０、１～９、１～８、１～７、１～６など）脂肪族基及び１～５個（例えば、１、２、３、４、又は５個）のヘテロ原子を有するＣ１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０、１～９、１～８、１～７、１～６など）から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される基により置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、且つ１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１～１０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、且つ１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられる。いくつかの実施形態では、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１～１０脂肪族基及び１～５個のヘテロ原子を有するＣ１～１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－により置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１～１０脂肪族基及び１～５個のヘテロ原子を有するＣ１～１０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状又は分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）















－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられる。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000212
である。いくつかの実施形態では、窒素原子上の一方のＲ’を、他方の窒素上のＲ’と合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、２個の窒素原子に加えて０～３個の追加のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～１０員環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、２個の窒素原子に加えて追加のヘテロ原子を有しない任意選択により置換された５～１０員環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、２個の窒素原子に加えて追加のヘテロ原子を有しない任意選択により置換された５員環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、２個の窒素原子に加えて追加のヘテロ原子を有しない任意選択により置換された６員環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、２個の窒素原子に加えて追加のヘテロ原子を有しない任意選択により置換された７員環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、２個の窒素原子に加えて追加のヘテロ原子を有しない任意選択により置換された８員環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、単環式である。いくつかの実施形態では、形成される環は、二環式である。いくつかの実施形態では、形成される環は、二重結合又は三重結合を含まない。いくつかの実施形態では、形成される環は、二重結合を含む。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000213
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000214
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｒ’である）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000215
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000216
である。いくつかの実施形態では、同じ窒素原子上の２つのＲ’を合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000217
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000218
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000219
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000220
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000221
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000222
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000223
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000224
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000225
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000226
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000227
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000228
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000229
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000230
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000231
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000232
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000233
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000234
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000235
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000236
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000237
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000238
（式中、ｎは、１～２０である）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000239
（式中、ｎは、１～２０である）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000240
から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000241
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000242
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、
Figure 2023526975000243
から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000244
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000245
（式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりのＲ’である）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000246
である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000247
（式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりのＲ’である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、本明細書に記載されるとおりのＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換されたＣ１～３０、Ｃ１～２０、Ｃ１～１０、又はＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、本明細書に記載されるとおりのＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意選択により置換されたＣ１～３０、Ｃ１～２０、Ｃ１～１０、又はＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｙ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－の構造を有し、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択され、それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（Ｏ）（－Ｘ－ＲＬ）－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有するか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（Ｓ）（－Ｘ－ＲＬ）－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有するか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（－Ｘ－ＲＬ）－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有するか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（Ｏ）（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有するか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（Ｓ）（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有するか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有するか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（Ｏ）（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有する。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（Ｓ）（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有する。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｐ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｐは、窒素原子（例えば、ｓｍ０１における窒素原子）に結合される。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有するか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有するか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｏ－Ｐ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有するか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有する。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有する。いくつかの実施形態では、結合は、－Ｏ－Ｐ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－（式中、－Ｘ－ＲＬは、下の表から選択される）の構造を有する。いくつかの実施形態では、下の表、ｎは、０～２０であるか又は本明細書に記載されるとおりである。当業者が理解するとおり、結合は、塩形態で存在する場合がある。
表Ｌ－１．結合リンに結合されるある特定の有用な部分（例えば、－Ｘ－ＲＬ）。
Figure 2023526975000248
Figure 2023526975000249
Figure 2023526975000250
式中、各ＲＬＳは、独立して、Ｒｓである。いくつかの実施形態では、各ＲＬＳは、独立して、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、－Ｎ（Ｍｅ）２、又は－ＮＨＣＯＣＨ３である。
表Ｌ－２．結合リンに結合されるある特定の有用な部分（例えば、－Ｘ－ＲＬ）。
Figure 2023526975000251
表Ｌ－３．結合リンに結合されるある特定の有用な部分（例えば、－Ｘ－ＲＬ）。
Figure 2023526975000252
表Ｌ－４．結合リンに結合されるある特定の有用な部分（例えば、－Ｘ－ＲＬ）。
Figure 2023526975000253
Figure 2023526975000254
表Ｌ－５．結合リンに結合されるある特定の有用な部分（例えば、－Ｘ－ＲＬ）。
Figure 2023526975000255
Figure 2023526975000256
Figure 2023526975000257
表Ｌ－６．結合リンに結合されるある特定の有用な部分（例えば、－Ｘ－ＲＬ）。
Figure 2023526975000258
いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＮＨＳＯ２Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－ＮＨＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりのＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合、例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合又は中性のヌクレオチド間結合は、－ＬＬ１－ＣｙＩＬ－ＬＬ２－の構造を有する。いくつかの実施形態では、ＬＬ１は、糖の３’－炭素に結合される。いくつかの実施形態では、ＬＬ２は、糖の５’－炭素に結合される。いくつかの実施形態では、ＬＬ１は、－Ｏ－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＬ２は、共有結合である。いくつかの実施形態では、ＬＬ２は、－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態では、ＬＬ２は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、ＬＬ２は、糖の５’－炭素に結合され、５’－炭素は、＝Ｏで置換される。いくつかの実施形態では、ＣｙＩＬは、０～５個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～１０員の飽和、部分不飽和、又は芳香環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＩＬは、任意選択により置換されたトリアゾール環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＩＬは、
Figure 2023526975000259
である。いくつかの実施形態では、結合は、
Figure 2023526975000260
である。
いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、－ＯＰ（＝Ｗ）（－Ｎ（Ｒ’）２）－Ｏ－の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ”は、－ＮＨＲ’である。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ’）２は、－ＮＨＲ’である。
本明細書に記載されるとおり、いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されたエチルである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるとおり、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。
いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合）は、任意選択により置換されたトリアゾリルを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合）は、任意選択により置換されたアルキニルを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、トリアゾール又はアルキン部分を含む。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分、例えば、トリアゾリル基は、任意選択により置換される。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分、例えば、トリアゾリル基は、置換される。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分は、置換されない。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、任意選択により置換された環式グアニジン部分を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、任意選択により置換された環式グアニジン部分を含み、且つ
Figure 2023526975000261
の構造を有し、Ｗは、Ｏ又はＳである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、立体化学的に制御される。
いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合又は中性のヌクレオチド間結合は、トリアゾール部分を含むヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合又は負に荷電していないヌクレオチド間結合は、任意選択により置換されたトリアゾリル基を含む。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分（例えば、任意選択により置換されたトリアゾリル基）を含むヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000262
の構造を有する。いくつかの実施形態では、トリアゾール部分を含むヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000263
の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合、例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合、中性のヌクレオチド間結合は、環式グアニジン部分を含む。いくつかの実施形態では、環式グアニジン部分を含むヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000264
の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、又は中性のヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000265
（式中、Ｗは、Ｏ又はＳである）から選択される構造であるか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、Ｔｍｇ基
Figure 2023526975000266
を含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、Ｔｍｇ基を含み、
Figure 2023526975000267
（「Ｔｍｇヌクレオチド間結合」）の構造を有する。いくつかの実施形態では、中性のヌクレオチド間結合としては、ＰＮＡ及びＰＭＯのヌクレオチド間結合、並びにＴｍｇヌクレオチド間結合が挙げられる。
いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000268
の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000269
の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000270
の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000271
の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000272
の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000273
の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000274
の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000275
の構造を有する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000276
の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態では、中性のヌクレオチド間結合は、上記の負に荷電していないヌクレオチド間結合である。
いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～２０員ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～２０員ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、そのようなヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、５員環のものである。いくつかの実施形態では、そのようなヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、６員環のものである。
いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～２０員ヘテロアリール基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～２０員ヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～６員ヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員ヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、結合リンに直接的に結合される。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～２０員ヘテロシクリル基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～２０員ヘテロシクリル基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～６員ヘテロシクリル基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員ヘテロシクリル基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、少なくとも２個のヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、任意選択により置換されたトリアゾリル基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、置換されていないトリアゾリル基、例えば、
Figure 2023526975000277
を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、置換されたトリアゾリル基、例えば、
Figure 2023526975000278
を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、結合リンに直接的に結合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が、その＝Ｎ－を介して結合リンに直接的に結合されるグアニジン部分の一部であるとき、ヘテロシクリル基は、リンカー、例えば、＝Ｎ－を介して結合リンに結合される。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000279
基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、置換された
Figure 2023526975000280
基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000281
基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000282
基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、置換された
Figure 2023526975000283
基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000284
基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000285
基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、置換された
Figure 2023526975000286
基を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000287
基を含む。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、任意選択により置換された：Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、そのような基である。
いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、例えば、中性のヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、その結合リンは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御され、その結合リンは、Ｓｐである。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、結合リンを含まない。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ）－の構造を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。様々な実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－は、窒素に結合される。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、カルバミン酸部分の一部である－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、尿素部分の一部である－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であるか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１～２０、１～１５、１～１０、１～５、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれ以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１～２０、１～１５、１～１０、１～５、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれ以上のヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合及び／又は中性のヌクレオチド間結合の各々は、任意選択により且つ独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおけるそれぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおけるそれぞれの中性のヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合／中性のヌクレオチド間結合は、
Figure 2023526975000288
の構造を有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、その結合リンがＲｐ配置である少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合、及びその結合リンがＳｐ配置である少なくとも１つの負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。
多くの実施形態では、広範に実証されるとおり、本開示のオリゴヌクレオチドは、２つ以上の異なるヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合及び負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、負に荷電していないヌクレオチド間結合、及び中性のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１、
Figure 2023526975000289
である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル修飾されたヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、１つ以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。
天然のＤＮＡ及びＲＮＡの場合のような典型的な連結は、ヌクレオチド間結合が、２つの糖（修飾されないか又は本明細書に記載されるとおりに修飾され得る）との結合を形成することである。多くの実施形態では、本明細書に例示されるとおり、ヌクレオチド間結合は、その５’炭素で１つの任意選択により修飾されたリボース又はデオキシリボース、及びその３’炭素で他の任意選択により修飾されたリボース又はデオキシリボースとその酸素原子又はヘテロ原子を介する結合を形成する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、リボース糖ではない糖、例えば、本明細書に記載されるとおりのＮ環原子を含む糖及び非環式糖を連結する。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド結合によって連結される各ヌクレオシド単位は、独立して任意選択により置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、若しくはＵ、又は任意選択により置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの互変異性体である核酸塩基を独立して含む。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるとおりの修飾されたヌクレオチド間結合（例えば、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、若しくはＩ－ｃ、Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２などの構造を有する修飾されたヌクレオチド間結合）を含み、その各々のヌクレオチド間結合（例えば、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、若しくはＩ－ｃ、Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２など）は、独立して、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、正に荷電したヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の中性のヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合又は中性のヌクレオチド間結合（例えば、式Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２などの１つ）は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合又は中性のヌクレオチド間結合は、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるとおりの式Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、ＩＩ－ｄ－２などの１つであり、各々のそのようなヌクレオチド間結合は、独立して、参照により本明細書に組み込まれる。
当業者によって理解されるとおり、多くの他の型のヌクレオチド間結合、例えば、米国特許第３，６８７，８０８号；同第４，４６９，８６３号；同第４，４７６，３０１号；同第５，１７７，１９５号；同第５，０２３，２４３号；同第５，０３４，５０６号；同第５，１６６，３１５号；同第５，１８５，４４４号；同第５，１８８，８９７号；同第５，２１４，１３４号；同第５，２１６，１４１号；同第５，２３５，０３３号；同第５，２６４，４２３号；同第５，２６４，５６４号；同第５，２７６，０１９号；同第５，２７８，３０２号；同第５，２８６，７１７号；同第５，３２１，１３１号；同第５，３９９，６７６号；同第５，４０５，９３８号；同第５，４０５，９３９号；同第５，４３４，２５７号；同第５，４５３，４９６号；同第５，４５５，２３３号；同第５，４６６，６７７号；同第５，４６６，６７７号；同第５，４７０，９６７号；同第５，４７６，９２５号；同第５，４８９，６７７号；同第５，５１９，１２６号；同第５，５３６，８２１号；同第５，５４１，３０７号；同第５，５４１，３１６号；同第５，５５０，１１１号；同第５，５６１，２２５号；同第５，５６３，２５３号；同第５，５７１，７９９号；同第５，５８７，３６１号；同第５，５９６，０８６号；同第５，６０２，２４０号；同第５，６０８，０４６号；同第５，６１０，２８９号；同第５，６１８，７０４号；同第５，６２３，０７０号；同第５，６２５，０５０号；同第５，６３３，３６０号；同第５，６４，５６２号；同第５，６６３，３１２号；同第５，６７７，４３７号；同第５，６７７，４３９号；同第６，１６０，１０９号；同第６，２３９，２６５号；同第６，０２８，１８８号；同第６，１２４，４４５号；同第６，１６９，１７０号；同第６，１７２，２０９号；同第６，２７７，６０３号；同第６，３２６，１９９号；同第６，３４６，６１４号；同第６，４４４，４２３号；同第６，５３１，５９０号；同第６，５３４，６３９号；同第６，６０８，０３５号；同第６，６８３，１６７号；同第６，８５８，７１５号；同第６，８６７，２９４号；同第６，８７８，８０５号；同第７，０１５，３１５号；同第７，０４１，８１６号；同第７，２７３，９３３号；同第７，３２１，０２９号；又は米国再発行特許発明第３９４６４号に記載されるものは、本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、各々の核酸塩基、糖、ヌクレオチド間結合、不斉補助剤／試薬、及びオリゴヌクレオチド合成のための技術（試薬、条件、周期など）が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるものである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、国際公開第２０１２／０３０６８３号、国際公開第２０２１／０３０７７８号、国際公開第２０１９１１２４８５号、米国特許出願公開第２０１７０３６２２７０号、国際公開第２０１８１５６０５６号、国際公開第２０１８０５６８７１号、国際公開第２０２０／１５４３４４号、国際公開第２０２０／１５４３４３号、国際公開第２０２０／１５４３４２号、国際公開第２０２０／１６５０７７号、国際公開第２０２０／２０１４０６号、国際公開第２０２０／２１６６３７号、又は国際公開第２０２０／２５２３７６号において記載され、本開示に従って利用され得る。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける各ヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合、ホスホロチオエート結合、及び負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１、ｎ００３、ｎ００４、ｎ００６、ｎ００８、ｎ００９、又はｎ０１３）から選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける各ヌクレオチド間結合は、独立して、天然のリン酸結合、ホスホロチオエート結合、及び中性のヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１、ｎ００３、ｎ００４、ｎ００６、ｎ００８、ｎ００９、又はｎ０１３）から選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ｎ００１、ｎ００２、ｎ００３、ｎ００４、ｎ００６、ｎ００８、ｎ００９、ｎ０１２、ｎ０１３ ｎ０２０、ｎ０２１、ｎ０２４、ｎ０２５、ｎ０２６、ｎ０２９、ｎ０３０、ｎ０３１、ｎ０３３、ｎ０３４、ｎ０３５、ｎ０３６、ｎ０３７、ｎ０４１、ｎ０４３、ｎ０４４、ｎ０４６、ｎ０４７、ｎ０４８、ｎ０５１、ｎ０５２、ｎ０５４、ｎ０５５、及びｎ０５７から選択されるヌクレオチド間結合を含む。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１個以上（例えば、１～２０、１～１５、１～１０、１～８、１～５、１～４、１～３、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１０個以下の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、９個以下の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、８個以下の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、７個以下の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、６個以下の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５個以下の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４個以下の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３個以下の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１０個以下の連続的な負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、９個以下の連続的な負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、８個以下の連続的な負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、７個以下の連続的な負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、６個以下の連続的な負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５個以下の連続的な負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４個以下の連続的な負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３個以下の連続的な負に荷電していないヌクレオチド間結合を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２個以上の連続的な負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３個以上の連続的な負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４個以上の連続的な負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５個以上の連続的な負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、１個以上又は全ての負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ウィング－コア－ウィングを含むオリゴヌクレオチドのウィング中にある。いくつかの実施形態では、１個以上又は全ての負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ウィング－コア－ウィングを含むオリゴヌクレオチドの１つのウィング中にある。いくつかの実施形態では、１個以上又は全ての負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ウィング－コア－ウィングを含むオリゴヌクレオチドのコア中にある。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ウィング中にある。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、同じウィング中にある。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、コア中にある。いくつかの実施形態では、１個以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ウィング中にあり、１個以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、コア中にある。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、糖を結合に連結する窒素原子に結合される結合リンを含む。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、－ＮＲ’－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２、又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２を含む。いくつかの実施形態では、１個以上（例えば、約又は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、１個以上（例えば、約又は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００３である。いくつかの実施形態では、１個以上（例えば、約又は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００４である。いくつかの実施形態では、１個以上（例えば、約又は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００８である。いくつかの実施形態では、１個以上（例えば、約又は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ０２５である。いくつかの実施形態では、１個以上（例えば、約又は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ０２６である。いくつかの実施形態では、１個以上（例えば、約又は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）のヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ０２９である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１、ｎ００３、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６、ｎ０２９、ｎ０３０、ｎ０３１、ｎ０３３、ｎ０３６、及びｎ０３７から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１、ｎ００３、ｎ００４、ｎ０２５、ｎ０２６、及びｎ０２９から選択される。いくつかの実施形態では、１個以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１であり、１個以上のヌクレオチド間結合は、ｎ００３、ｎ００４、ｎ００８、ｎ０２５、ｎ０２６、ｎ０２９、ｎ０３０、ｎ０３１、ｎ０３３、ｎ０３６、及びｎ０３７から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、同じである。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００３である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００４である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００８である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ０２５である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ０２６である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ０２９である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１個以上（例えば、１～２０、１～１５、１～１０、１～８、１～５、１～４、１～３、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）のｎ００１を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１０個以下のｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、９個以下のｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、８個以下のｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、７個以下のｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、６個以下のｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５個以下のｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４個以下のｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３個以下のｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１０個以下の連続的なｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、９個以下の連続的なｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、８個以下の連続的なｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、７個以下の連続的なｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、６個以下の連続的なｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５個以下の連続的なｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４個以下の連続的なｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３個以下の連続的なｎ００１を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２個以上の連続的なｎ００１を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３個以上の連続的なｎ００１を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４個以上の連続的なｎ００１を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５個以上の連続的なｎ００１を含む。いくつかの実施形態では、１個以上又は全てのｎ００１は、ウィング－コア－ウィングを含むオリゴヌクレオチドのウィング中にある。いくつかの実施形態では、１個以上又は全てのｎ００１は、ウィング－コア－ウィングを含むオリゴヌクレオチドのウィング中にある。いくつかの実施形態では、１個以上又は全てのｎ００１は、ウィング－コア－ウィングを含むオリゴヌクレオチドのコア中にある。いくつかの実施形態では、各ｎ００１は、ウィング中にある。いくつかの実施形態では、各ｎ００１は、同じウィング中にある。いくつかの実施形態では、各ｎ００１は、コア中にある。いくつかの実施形態では、１個以上のｎ００１は、ウィング中にあり、１個以上のｎ００１は、コア中にある。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１個以上（例えば、１～２０、１～１５、１～１０、１～８、１～５、１～４、１～３、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）のｎ０１３を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１０個以下のｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、９個以下のｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、８個以下のｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、７個以下のｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、６個以下のｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５個以下のｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４個以下のｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３個以下のｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１０個以下の連続的なｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、９個以下の連続的なｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、８個以下の連続的なｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、７個以下の連続的なｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、６個以下の連続的なｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５個以下の連続的なｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４個以下の連続的なｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３個以下の連続的なｎ０１３を含有する。いくつかの実施形態では、１個以上のｎ０１３は、それぞれ独立して、窒素原子（例えば、ｓｍ０１ｎ０１３の場合のｓｍ０１の）に結合される。いくつかの実施形態では、各ｎ０１３は、独立して、窒素原子（例えば、ｓｍ０１ｎ０１３の場合のｓｍ０１の）に結合される。実施例において確認されるとおり、ｎ０１３を含むオリゴヌクレオチドの様々な組成物は、所望の活性をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、１個以上又は全てのｎ０１３は、ウィング－コア－ウィングを含むオリゴヌクレオチドのウィング中にある。いくつかの実施形態では、１個以上又は全てのｎ０１３は、ウィング－コア－ウィングを含むオリゴヌクレオチドのウィング中にある。いくつかの実施形態では、１個以上又は全てのｎ０１３は、ウィング－コア－ウィングを含むオリゴヌクレオチドのコア中にある。いくつかの実施形態では、各ｎ０１３は、ウィング中にある。いくつかの実施形態では、各ｎ０１３は、同じウィング中にある。いくつかの実施形態では、各ｎ０１３は、コア中にある。いくつかの実施形態では、１個以上のｎ０１３は、ウィング中にあり、且つ１個以上のｎ０１３は、コア中にある。
いくつかの実施形態では、結合は、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－（式中、－ＣＨ２－は、任意選択により置換される）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、－ＮＲ’－は、３’側の糖に連結される。
いくつかの実施形態では、結合は、
Figure 2023526975000290
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、－Ｏ－は、５’側の糖に連結される。いくつかの実施形態では、結合は、
Figure 2023526975000291
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、－ＣＨ２－は、５’側の糖に連結される。
オリゴヌクレオチドは、様々な数、例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１０、１～５、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個以上の天然のリン酸結合を含み得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける１個以上（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１０、１～５、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個以上）の天然のリン酸結合は、連続的である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然のリン酸結合を含まない。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の天然リン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１～３０個以上の天然のリン酸結合を含む。
いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、キラル結合リンを含むキラルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、そのキラル結合リンに関してキラル制御される。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、そのキラル結合リンに関して立体化学的に純粋である。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の位置及び結合リンの配置（Ｒｐ又はＳｐ）並びにアキラルヌクレオチド間結合（例えば、天然のリン酸結合）の位置を含むか又はそれらからなる。
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の中性のヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、中性のヌクレオチド間結合又は負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの中性のヌクレオチド間結合又は負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの中性のヌクレオチド間結合及び負に荷電していないヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドにおける各ヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、ホスホリルグアニジンヌクレオチド間結合、及び天然のリン酸結合から選択される。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドにおける各ヌクレオチド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、ｎ００１、及び天然のリン酸結合から選択される。
様々な型のヌクレオチド間結合が、所望のオリゴヌクレオチド特性及び／又は活性を達成するために、他の構造的要素、例えば、糖と組み合わせて利用され得る。例えば、本開示は、設計されるオリゴヌクレオチドにおいて、任意選択により天然のリン酸結合及び天然の糖とともに修飾されたヌクレオチド間結合及び修飾された糖を慣例的に利用する。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の修飾された糖を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の修飾された糖及び１つ以上の修飾されたヌクレオチド間結合（これらの１つ以上は天然のリン酸結合である）を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホリルグアニジン、ホスホリルアミジン、ホスホリルイソ尿素、ホスホリルイソチオ尿素、ホスホリルイミダート、又はホスホリルイミドチオアートヌクレオチド間結合、例えば、米国特許出願公開第２０１７０３６２２７０号に記載されるとおりのものである。
いくつかの実施形態では、様々なヌクレオチド間結合の安定性が評価される。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、オリゴヌクレオチド製造、例えば、試薬、溶媒、温度（いくつかの場合、室温より高い温度）、切断条件、脱保護条件、精製条件など）を含む固相オリゴヌクレオチド合成のために利用される様々な条件に曝され、安定性が評価される。いくつかの実施形態では、安定なヌクレオチド間結合（例えば、１つ以上の条件及び／又はプロセスに曝されるとき、又は完全なオリゴヌクレオチド製造プロセスの後に１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％の分解を有するもの）は、様々なオリゴヌクレオチド組成物及び適用における利用のために選択される。
本明細書に記載されるとおり、様々な可変要素は、Ｒ、例えば、Ｒ’、ＲＬなどであり得る。Ｒに関する様々な実施形態は、本開示において記載される（例えば、Ｒであり得る可変要素を記載するとき）。そのような実施形態は一般に、Ｒであり得る全ての可変要素に関して有用である。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～３０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～１０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された３～３０員（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）脂環式である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、脂環式は、単環式、二環式、又は多環式であり、それぞれの単環式単位は、独立して、飽和又は部分飽和である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたアダマンチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されたＣ１～３０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）ヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されたＣ１～２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されたＣ１～１０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～３個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）ヘテロ脂環式である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたヘテロシクロアルキル（heteroclycloalkyl）である。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂環式は、単環式、二環式、又は多環式であり、それぞれの単環式単位は、独立して、飽和又は部分飽和である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ６～３０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ６～１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された二環式アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された多環式アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ６～３０アリール脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～３０（５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～２０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～５個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～３個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～２個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～５個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～３個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～２個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された多環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、窒素である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された２－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された３－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された４－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000292
である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０（３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～２個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～２個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～２０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～５個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～３個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～２個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～５個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～３個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１～２個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された多環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された部分不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000293
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000294
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000295
である。
いくつかの実施形態では、２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する。
様々な可変要素は、任意選択により置換された環を含み得るか、又はそれらの介在原子と合わせて、環を形成することができる。いくつかの実施形態では、環は、３～３０（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）員である。いくつかの実施形態では、環は、３～２０員である。いくつかの実施形態では、環は、３～１５員である。いくつかの実施形態では、環は、３～１０員である。いくつかの実施形態では、環は、３～８員である。いくつかの実施形態では、環は、３～７員である。いくつかの実施形態では、環は、３～６員である。いくつかの実施形態では、環は、４～２０員である。いくつかの実施形態では、環は、５～２０員である。いくつかの実施形態では、環は、単環式である。いくつかの実施形態では、環は、二環式である。いくつかの実施形態では、環は、多環式である。いくつかの実施形態では、各単環式環又は二環式若しくは多環式環における各単環式環単位は、独立して、飽和、部分飽和又は芳香族である。いくつかの実施形態では、各単環式環又は二環式若しくは多環式環における各単環式環単位は、独立して、３～１０員であり、０～５個のヘテロ原子を有する。
いくつかの実施形態では、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、及びリンから選択される。いくつかの実施形態では、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素、硫黄、及びリンから選択される。いくつかの実施形態では、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素、及び硫黄から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸化形態で存在する。
核酸塩基
様々な核酸塩基が、本開示に従って提供されるオリゴヌクレオチド中で利用され得る。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、天然の核酸塩基であり、最も一般的に存在するものは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、それがＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵではないという点で修飾された核酸塩基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択により置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択により置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵ、例えば、５ｍＣ、５－ヒドロキシメチルＣなどである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、アルキル置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ａである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ｔである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ｃである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ｇである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ｕである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、５ｍＣである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵの置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、置換は、核酸塩基中のある特定の官能基を保護して、オリゴヌクレオチド合成中の望まれない反応を最小限にする。オリゴヌクレオチド合成における核酸塩基の保護のための好適な技術は、当技術分野で広く知られており、本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、オリゴヌクレオチドの特性及び／又は活性を向上させる。例えば、多くの場合、５ｍＣは、ある特定の望まれない生物学的作用、例えば、免疫反応を調節するためにＣの代わりに利用され得る。いくつかの実施形態では、配列同一性を決定するとき、同じ水素結合パターンを有する置換された核酸塩基は、置換されていない核酸塩基と同じものとして処理され、例えば、５ｍＣは、Ｃと同じものとして処理され得る［例えば、Ｃの代わりに５ｍＣを有するオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＴ５ｍＣＧ）は、対応する位置でＣを有するオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列（例えば、ＡＴＣＧ）を有するとみなされる］。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択により置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の５－メチルシチジン、５－ヒドロキシメチルシチジン、５－ホルミルシトシン、又は５－カルボキシルシトシンを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の５－メチルシチジンを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のそれぞれの核酸塩基は、任意選択により置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵ、並びにＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵの任意選択により置換された互変異性体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のそれぞれの核酸塩基は、任意選択により保護されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のそれぞれの核酸塩基は、任意選択により置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のそれぞれの核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ、及び５ｍＣからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、核酸塩基は、天然の核酸塩基又は天然の核酸塩基から誘導される修飾された核酸塩基である。例としては、アシル保護基によって保護された対応するアミノ基を任意選択により有するウラシル、チミン、アデニン、シトシン、及びグアニン、２－フルオロフラシル、２－フルオロシトシン、５－ブロモウラシル、５－ヨードウラシル、２，６－ジアミノプリン、アザシトシン、シュードイソシトシン及びシュードウラシルなどのピリミジン類似体並びに８－置換プリン、キサンチン、又はヒポキサンチン（後の２つは天然の分解産物である）などの他の修飾された核酸塩基が挙げられる。修飾された核酸塩基のある特定の例は、Chiu and Rana, RNA,2003, 9, 1034-1048, Limbach et al.Nucleic Acids Research, 1994, 22, 2183-2196及びRevankar and Rao, Comprehensive Natural Products Chemistry, vol. 7,313に開示される。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシン、又はグアニンである。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、例えば、水素結合及び／又はウラシル、チミン、アデニン、シトシン、若しくはグアニンの塩基対形成に関する機能的置換である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択により置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５－メチルシトシン、又はグアニンである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５－メチルシトシン、又はグアニンである。
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の５－メチルシトシンを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、塩基配列が本明細書、例えば、表Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４で開示されるオリゴヌクレオチドを提供し、各Ｔは、独立して、Ｕで置き換えられてもよいし、その逆であってもよく、各シトシンは、任意選択により且つ独立して、５－メチルシトシンで置き換えられるか又はその逆である。当業者によって理解されるとおり、いくつかの実施形態では、５ｍＣは、オリゴヌクレオチドの塩基配列に関してＣとして処理されてもよい（そのようなオリゴヌクレオチドは、Ｃ位置で核酸塩基修飾を含む（例えば、表Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の様々なオリゴヌクレオチドを参照のこと））。オリゴヌクレオチドの記載において、典型的には、別段の記載がない限り、核酸塩基、糖及びヌクレオチド間結合は、修飾されない。
いくつかの実施形態では、修飾された塩基は、任意選択により置換されたアデニン、シトシン、グアニン、チミン、若しくはウラシル、又はその互変異性体である。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、
（１）核酸塩基が、アシル、ハロゲン、アミノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシル、ヒドロキシル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、置換されたシリル、及びその組み合わせから独立して選択される１つ以上の任意選択により置換された基によって修飾されるか；
（２）核酸塩基の１つ以上の原子が、独立して、炭素、窒素及び硫黄から選択される異なる原子で置き換えられるか；
（３）核酸塩基中の１つ以上の二重結合が、独立して、水素化されるか；又は
（４）１つ以上のアリール又はヘテロアリール環が、独立して、核酸塩基に挿入される、
１つ以上の修飾によって修飾される修飾されたアデニン、シトシン、グアニン、チミン又はウラシルである。
いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、当技術分野、例えば、国際公開第２０１７／２１０６４７号で知られる修飾された核酸塩基である。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、フェニル環などの１つ以上のアリール及び／又はヘテロアリール環が付加された拡大したサイズの核酸塩基である。
いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキル又はアルキニル置換されたピリミジン、アルキル置換されたプリン、並びにＮ－２、Ｎ－６及びＯ－６置換されたプリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシｌ、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に、５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、乱雑な塩基、サイズが拡大された塩基、及びフッ化塩基から選択される。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、ｌ，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、ｌ，３－ジアザフェノチアジン－２－オン又は９－（２－アミノエトキシ）－ｌ，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）などの三環式ピリミジンである。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、プリン又はピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン又は２－ピリドンで置き換えられているものである。
いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、置換されている。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、それが、例えば、ヘテロ原子、アルキル基、又は蛍光部分、ビオチン若しくはアビジン部分、又は他のタンパク質若しくはペプチドに連結される連結部分を含有するように置換される。いくつかの実施形態では、修飾された核酸塩基は、最も古典的な意味での核酸塩基ではないが、核酸塩基と同様に機能する「ユニバーサル塩基」である。ユニバーサル塩基の一例は、３－ニトロピロールである。
いくつかの実施形態では、提供される技術において利用され得るヌクレオシドは、修飾された核酸塩基及び／又は修飾された糖、例えば、４－アセチルシチジン；５－（カルボキシヒドロキシルメチル）ウリジン；２’－Ｏ－メチルシチジン；５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウリジン；５－カルボキシメチルアミノメチルウリジン；ジヒドロウリジン；２’－Ｏ－メチルシュードウリジン；ベータ，Ｄ－ガラクトシルキューオシン；２’－Ｏ－メチルグアノシン；Ｎ６－イソペンテニルアデノシン；１－メチルアデノシン；１－メチルシュードウリジン；１－メチルグアノシン；ｌ－メチルイノシン；２，２－ジメチルグアノシン；２－メチルアデノシン；２－メチルグアノシン；Ｎ７－メチルグアノシン；３－メチル－シチジン；５－メチルシチジン；５－ヒドロキシメチルシチジン；５－ホルミルシトシン；５－カルボキシルシトシン；Ｎ６－メチルアデノシン；７－メチルグアノシン；５－メチルアミノエチルウリジン；５－メトキシアミノメチル－２－チオウリジン；ベータ，Ｄ－マンノシルキューオシン；５－メトキシカルボニルメチルウリジン；５－メトキシウリジン；２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデノシン；Ｎ－（（９－ベータ，Ｄ－リボフラノシル－２－メチルチオプリン－６－イル）カルバモイル）スレオニン；Ｎ－（（９－ベータ，Ｄ－リボフラノシルプリン－６－イル）－Ｎ－メチルカルバモイル）スレオニン；ウリジン－５－オキシ酢酸メチルエステル；ウリジン－５－オキシ酢酸（ｖ）；シュードウリジン；キューオシン；２－チオシチジン；５－メチル－２－チオウリジン；２－チオウリジン；４－チオウリジン；５－メチルウリジン；２’－Ｏ－メチル－５－メチルウリジン；及び２’－Ｏ－メチルウリジンを含む。
いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、修飾された核酸塩基は、例えば、抗体、抗体断片、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、受容体リガンド、又はキレート化部分などの１つ以上の生体分子結合部分を含む。他の実施形態では、核酸塩基は、５－ブロモウラシル、５－ヨードウラシル、又は２，６－ジアミノプリンである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、蛍光性又は生体分子結合部分との置換を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、蛍光性部分である。いくつかの実施形態では、置換基は、ビオチン又はアビジンである。
いくつかの実施形態では、様々な式において、ＢＡは、本明細書に記載されるとおりの核酸塩基である。いくつかの実施形態では、ＢＡは、Ｃ３～３０脂環式、Ｃ６～３０アリール、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ５～３０ヘテロアリール、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ３～３０ヘテロシクリル、天然の核酸塩基部分、及び修飾された核酸塩基部分から選択される任意選択により置換された基である。いくつかの実施形態では、ＢＡは、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された、飽和、部分不飽和又は芳香族Ｃ３～３０単環式、二環式又は多環式環である。いくつかの実施形態では、ＢＡにおけるそれぞれの単環式ねじり（wring）は、１～５個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～１０員飽和、部分不飽和又は芳香環である。いくつかの実施形態では、１個以上の環ヘテロ原子が、窒素である。いくつかの実施形態では、ＢＡは、１つ以上の部分不飽和単環式環を含む。いくつかの実施形態では、ＢＡは、１つ以上の芳香環を含む。いくつかの実施形態では、ＢＡは、１つ以上のヘテロアリール環を含む。いくつかの実施形態では、ＢＡは、１つ以上のヘテロアリール環を含み、そのうちの１つ以上は、独立して、窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、ＢＡは、１つ以上のヘテロシクリル環を含み、そのうちの１つ以上は、独立して、窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、環、例えば、ＢＡにおける単環式環単位、又はＢＡは、５員である。いくつかの実施形態では、ＢＡにおける単環式環単位、又はＢＡは、６員である。いくつかの実施形態では、ＢＡにおける二環式環単位、又はＢＡは、８～１０員である。いくつかの実施形態では、それは、８員である。いくつかの実施形態では、それは、９員である。いくつかの実施形態では、それは、１０員である。
いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、ヘテロ原子の環原子を含む少なくとも１つの任意選択により置換された環を含む。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、窒素環原子を含む少なくとも１つの任意選択により置換された環を含む。いくつかの実施形態では、そのような環は、芳香族である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、ヘテロ原子を介して糖に結合される。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、窒素原子を介して糖に結合される。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、環窒素原子を介して糖に結合される。
いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、各々の核酸塩基が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるものである。
例えば、いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された基であり、この基は、
Figure 2023526975000296
、又はその互変異性体から－Ｈを除去することにより形成される。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された基であり、この基は、
Figure 2023526975000297
から－Ｈを除去することにより形成される。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された基であり、この基は、
Figure 2023526975000298
、並びにその互変異性形態から選択される。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された基であり、この基は、
Figure 2023526975000299
から選択される。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された基であり、この基は、
Figure 2023526975000300
、並びにその互変異性体から－Ｈを除去することにより形成される。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された基であり、この基は、
Figure 2023526975000301
から－Ｈを除去することにより形成される。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された基であり、この基は、
Figure 2023526975000302
、並びにその互変異性形態から選択される。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された基であり、この基は、
Figure 2023526975000303
から選択される。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000304
又はその互変異性形態である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000305
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000306
又はその互変異性形態である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000307
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000308
又はその互変異性形態である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000309
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000310
又はその互変異性形態である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000311
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000312
又はその互変異性形態である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000313
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000314
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000315
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000316
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000317
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000318
である。
いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000319
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000320
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000321
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000322
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000323
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000324
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000325
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000326
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000327
である。いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、
Figure 2023526975000328
である。いくつかの実施形態では、保護基は、－Ａｃである。いくつかの実施形態では、保護基は、－Ｂｚである。いくつかの実施形態では、保護基は、核酸塩基に対する－ｉＢｕである。
いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換されたヒポキサンチン又はその互変異性体である。
いくつかの実施形態では、核酸塩基、例えば、ＢＡは、任意選択により置換されたプリン塩基残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護されたプリン塩基残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択により置換されたアデニン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護されたアデニン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択により置換されたグアニン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護されたグアニン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択により置換されたシトシン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護されたシトシン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択により置換されたチミン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護されたチミン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択により置換されたウラシル残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護されたウラシル残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、任意選択により置換された５－メチルシトシン残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、保護された５－メチルシトシン残基である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、各々の塩基及び修飾された核酸塩基が独立して参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１８／０２２４７３号、国際公開第２０１８／０９８２６４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるとおりの核酸塩基又は修飾された核酸塩基を含む。
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、米国特許第５５５２５４０号、米国特許第６２２２０２５号、米国特許第６５２８６４０号、米国特許第４８４５２０５号、米国特許第５６８１９４１号、米国特許第５７５０６９２号、米国特許第６０１５８８６号、米国特許第５６１４６１７号、米国特許第６１４７２００号、米国特許第５４５７１８７号、米国特許第６６３９０６２号、米国特許第７４２７６７２号、米国特許第５４５９２５５号、米国特許第５４８４９０８号、米国特許第７０４５６１０号、米国特許第３６８７８０８号、米国特許第５５０２１７７号、米国特許第５５２５７１１号、同第６２３５８８７号、米国特許第５１７５２７３号、米国特許第６６１７４３８号、米国特許第５５９４１２１号、米国特許第６３８０３６８号、米国特許第５３６７０６６号、米国特許第５５８７４６９号、米国特許第６１６６１９７号、米国特許第５４３２２７２号、米国特許第７４９５０８８号、米国特許第５１３４０６６号、又は米国特許第５５９６０９１号に記載される修飾された核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、国際公開第２０２０／１５４３４４号、国際公開第２０２０／１５４３４３号、国際公開第２０２０／１５４３４２号、国際公開第２０２０／１６５０７７号、国際公開第２０２０／２０１４０６号、国際公開第２０２０／２１６６３７号、又は国際公開第２０２０／２５２３７６号において記載され、本開示に従って利用され得る。
いくつかの実施形態では、核酸塩基は、オリゴヌクレオチド調製において使用されるとおりの保護された塩基残基である。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、各々の塩基残基が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１１／０２９４１２４号、米国特許出願公開第２０１５／０２１１００６号、米国特許出願公開第２０１５／０１９７５４０号、国際公開第２０１５／１０７４２５号、国際公開第２０１７／１９２６７９号、国際公開第２０１８／０２２４７３号、国際公開第２０１８／０９８２６４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に示される塩基残基である。
塩基配列
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、標的核酸配列（例えば、転写物、ＲＮＡ、ｍＲＮＡなどの塩基配列）と少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％、又は１００％相補的であるか又は同一である。
当業者によって理解されるとおり、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は通常、それらの標的に結合するのに十分な長さ及びそれらの標的核酸、例えば、ＲＮＡ転写物（例えば、プレ－ｍＲＮＡ、成熟ｍＲＮＡなど）との相補性を有する。
ある特定の配列は、例えば、例として表Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４において提供される。いくつかの実施形態では、塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列と約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％、又は１００％の同一性を有し、各Ｔは、独立して、Ｕで置換されてもよいし、その逆であってもよい。いくつかの実施形態では、塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列と約８５％以上の同一性を有し、各Ｔは、独立して、Ｕで置換されてもよいし、その逆であってもよい。いくつかの実施形態では、塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列と約９０％以上の同一性を有し、各Ｔは、独立して、Ｕで置換されてもよいし、その逆であってもよい。いくつかの実施形態では、塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列と約９５％以上の同一性を有し、各Ｔは、独立して、Ｕで置換されてもよいし、その逆であってもよい。いくつかの実施形態では、塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列と１００％の同一性を有し、各Ｔは、独立して、Ｕで置換されてもよいし、その逆であってもよい。いくつかの実施形態では、塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの１５以上の塩基の連続した範囲を含み、各Ｔは、独立して、Ｕで置換されてもよいし、その逆であってもよい。いくつかの実施形態では、塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの１６以上の塩基の連続した範囲を含み、各Ｔは、独立して、Ｕで置換されてもよいし、その逆であってもよい。いくつかの実施形態では、塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの１７以上の塩基の連続した範囲を含み、各Ｔは、独立して、Ｕで置換されてもよいし、その逆であってもよい。いくつかの実施形態では、塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの１８以上の塩基の連続した範囲を含み、各Ｔは、独立して、Ｕで置換されてもよいし、その逆であってもよい。いくつかの実施形態では、塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの１９以上の塩基の連続した範囲を含み、各Ｔは、独立して、Ｕで置換されてもよいし、その逆であってもよい。いくつかの実施形態では、塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの２０以上の塩基の連続した範囲を含み、各Ｔは、独立して、Ｕで置換されてもよいし、その逆であってもよい。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、その標的とアラインメントされるときに１～５個、例えば、１、２、又は３個のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、１個以上又は全てのミスマッチは、５’末端及び／又は３’末端の近傍にあるか又は５’末端及び／又は３’末端にある。当業者によって理解されるとおり、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの配列は、オリゴヌクレオチドがそれらの機能を果たすためにそれらの標的と１００％相補的である必要はない。いくつかの実施形態では、相同性、配列同一性又は相補性は、約６０％～１００％、例えば、約又は少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％、又は１００％である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、その標的核酸内の標的領域（例えば、標的配列）と約７５％～１００％（例えば、約又は少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％、又は１００％）の配列相補性を有する。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約８０％以上である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約８５％以上である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約９０％以上である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約９５％以上である。通常、相補性を決定するとき、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及び／又はＵによって形成される配列に関して、Ａ及びＴ（又はＵ）が相補的な核酸塩基であり、Ｃ及びＧが相補的な核酸塩基である。
長さ
当業者によって理解されるとおり、オリゴヌクレオチドは、様々な用途のための所望の特性及び／又は活性を提供する様々な長さのものであり得る。オリゴヌクレオチドの長さを評価し、選択し及び／又は最適化するための多くの技術が当技術分野で利用可能であり、本開示に従って利用され得る。本明細書で実証されるとおり、多くの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、それらの標的とハイブリダイズし且つそれらの標的及び／又はコードされるその産物のレベルを低減するのに好適な長さのものである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を認識するのに十分な長さである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸と他の核酸の間を区別して、オフターゲット効果を低減するために十分に長いものである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、製造又は生産の複雑さを低減し且つ製品のコストを下げるために十分に短いものである。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、約１０～５００の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約１０～５００の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約１０～５０の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約１５～５０の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約１５～約３０の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約１０～約２５の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約１５～約２２の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも１２の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも１３の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも１４の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも１５の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも１６の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも１７の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも１８の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも１９の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも２０の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも２１の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも２２の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも２３の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも２４の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも２５の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、１５の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、１６の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、１７の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、１８の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、１９の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、２０の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、２１の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、２２の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、２３の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、２４の核酸塩基長である。いくつかの実施形態では、塩基配列は、２５の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも３０の核酸塩基長である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも１８の核酸塩基長の相補鎖の二重鎖である。いくつかの他の実施形態では、塩基配列は、少なくとも２１の核酸塩基長の相補鎖の二重鎖である。いくつかの実施形態では、それぞれの核酸塩基は、独立して、任意選択により置換された単環式、二環式又は多環式環を含み、少なくとも１つの環原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、長さが数えられるそれぞれの核酸塩基は、独立して、任意選択により置換された単環式、二環式又は多環式環を含み、少なくとも１つの環原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、それぞれの核酸塩基は、独立して、任意選択により置換されたアデニン、シトシン、グアニン、チミン、若しくはウラシル、又はアデニン、シトシン、グアニン、チミン、若しくはウラシルの任意選択により置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、長さが数えられるそれぞれの核酸塩基は、独立して、任意選択により置換されたアデニン、シトシン、グアニン、チミン、若しくはウラシル、又はアデニン、シトシン、グアニン、チミン、若しくはウラシルの任意選択により置換された互変異性体である。
立体化学及び骨格のキラル中心のパターン
天然のリン酸結合とは対照的に、キラル修飾されたヌクレオチド間結合、例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合の結合リンは、キラルである。特に、本開示は、キラルヌクレオチド間結合中のキラル結合リンの立体化学の制御を含む技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法など）を提供する。いくつかの実施形態では、立体化学の制御は、所望の安定性、毒性の低減、標的核酸の減少の向上などを含む、向上した特性及び／又は活性を提供することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド及び／又はその領域に関する骨格のキラル中心の有用なパターンを提供し、パターンは、５’から３’のキラル結合リンのそれぞれのキラル結合リン（Ｒｐ又はＳｐ）の立体化学、それぞれのアキラル結合リン（Ｏｐ、もしあれば）の表示などの組み合わせである。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、それらが切断系（例えば、インビトロアッセイ、細胞、組織、器官、生物体、対象など）において提供されオリゴヌクレオチド又はその組成物と接触されるときに標的核酸の切断パターンを制御することができる。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、切断系において提供されるオリゴヌクレオチド又はその組成物と接触されるときに標的核酸の切断効率及び／又は選択性を向上させる。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、活性及び／又は特性、例えば、編集、スプライシング調節、切断、阻害、安定性、送達、毒性、クリアランスなどを向上させる。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍを含むか又はそれであり、Ｎｐは、Ｒｐ又はＳｐであり、Ｏｐは結合リンがアキラルであることを表し（例えば、天然のリン酸結合の結合リンの場合）、ｎ及びｍの各々は、独立して、１～５０である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、ｎ及びｍの各々は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、ｎ及びｍの各々は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｍを含むか又はそれであり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｍを含むか又はそれであり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、本開示に記載されるとおり、ｍは、２である；いくつかの実施形態では、ｍは、３である；いくつかの実施形態では、ｍは、４である；いくつかの実施形態では、ｍは、５である；いくつかの実施形態では、ｍは、６である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｎｐ）ｎを含むか又はそれであり、Ｎｐは、Ｒｐ又はＳｐであり、Ｏｐは結合リンがアキラルであることを表し（例えば、天然のリン酸結合の結合リンの場合）、ｎ及びｍの各々は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）ｎを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）を含むか又はそれであり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）を含むか又はそれであり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、本開示に記載されるとおり、ｍは、２である；いくつかの実施形態では、ｍは、３である；いくつかの実施形態では、ｍは、４である；いくつかの実施形態では、ｍは、５である；いくつかの実施形態では、ｍは、６である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つ又はそれぞれのＲｐは、キラルの負に荷電していないヌクレオチド間結合、例えば、ｎ００１の配置である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つ又はそれぞれのＲｐは、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合の配置である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、任意の（Ｎｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍを含むか又はそれであり、Ｎｐは、Ｒｐ又はＳｐであり、Ｏｐは結合リンがアキラルであることを表し（例えば、天然のリン酸結合の結合リンの場合）、ｎ及びｍの各々は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｍを含むか又はそれであり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｍを含むか又はそれであり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、５’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、５’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、５’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、５’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、５’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、５’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｍである。いくつかの実施形態では、５’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｍである。いくつかの実施形態では、５’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｍであり、Ｓｐは、５’末端からオリゴヌクレオチドの１番目のヌクレオチド間結合の結合リンの配置である。いくつかの実施形態では、５’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｍであり、Ｒｐは、５’末端からオリゴヌクレオチドの１番目のヌクレオチド間結合の結合リンの配置である。いくつかの実施形態では、本開示に記載されるとおり、ｍは、２である；いくつかの実施形態では、ｍは、３である；いくつかの実施形態では、ｍは、４である；いくつかの実施形態では、ｍは、５である；いくつかの実施形態では、ｍは、６である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｎｐ）ｎを含むか又はそれであり、Ｎｐは、Ｒｐ又はＳｐであり、Ｏｐは結合リンがアキラルであることを表し（例えば、天然のリン酸結合の結合リンの場合）、ｎ及びｍの各々は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）ｎを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示で定義され且つ記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）を含むか又はそれであり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）を含むか又はそれであり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、３’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｎｐ）ｎであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、３’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）ｎであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、３’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、３’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、３’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、３’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態では、３’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）である。いくつかの実施形態では、３’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）であり、Ｓｐは、５’末端からオリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド間結合の結合リンの配置である。いくつかの実施形態では、３’－ウィングの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）であり、Ｒｐは、５’末端からオリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド間結合の結合リンの配置である。いくつかの実施形態では、本開示に記載されるとおり、ｍは、２である；いくつかの実施形態では、ｍは、３である；いくつかの実施形態では、ｍは、４である；いくつかの実施形態では、ｍは、５である；いくつかの実施形態では、ｍは、６である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ又は（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ又は（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ又は（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｎｐ）ｔを含むか又はそれであり、ｙは、１～５０であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本開示に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｎｐ）ｔを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか又はそれであり、ｋは、１～５０であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本開示に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、コア領域を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、コア領域を含み、コア領域中の各糖は、２’－ＯＲ１（式中、Ｒ１は、本開示に記載されるとおりである）を含有しない。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、コア領域を含み、コア領域中の各糖は、独立して、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｎｐ）ｔを含むか又はそれである。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｎｐ）ｔを含むか又はそれである。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｎｐ）ｔを含むか又はそれである。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか又はそれである。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか又はそれである。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか又はそれである。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含む。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）を含む。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙを含む。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙを含む。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含む。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）を含む。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋである。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）である。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙである。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙである。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋである。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）である。いくつかの実施形態では、各ｎは、１である。いくつかの実施形態では、各ｔは、１である。いくつかの実施形態では、ｔは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、ｔ及びｎの各々は、１である。いくつかの実施形態では、各ｍは、２以上である。いくつかの実施形態では、ｋは、１である。いくつかの実施形態では、ｋは、２～１０である。
いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］２、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］２、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］２、又は（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］２を含むか又はそれである。いくつかの実施形態では、パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態では、パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）１－５（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態では、パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）２－５（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態では、パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）２（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）３（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態では、パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）４（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態では、パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）５（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
いくつかの実施形態では、Ｎｐは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、（Ｏｐ／Ｒｐ）は、Ｏｐある。いくつかの実施形態では、（Ｏｐ／Ｒｐ）は、Ｒｐある。いくつかの実施形態では、ＮｐはＳｐであり、（Ｏｐ／Ｒｐ）はＲｐである。いくつかの実施形態では、ＮｐはＳｐであり、（Ｏｐ／Ｒｐ）はＯｐである。いくつかの実施形態では、ＮｐはＳｐであり、少なくとも１つの（Ｏｐ／Ｒｐ）はＲｐであり、少なくとも１つの（Ｏｐ／Ｒｐ）はＯｐである。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、又は（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２）を含むか又はそれである。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、又は（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｎは１であり、少なくとも１つのｔは＞１であり、少なくとも１つのｍは＞２である）を含むか又はそれである。
いくつかの実施形態では、その骨格のキラル中心のパターンがＲｐで始まるコア領域を含むオリゴヌクレオチドは、高い活性及び／又は向上した特性を提供することができる。いくつかの実施形態では、その骨格のキラル中心のパターンがＲｐで終わるコア領域を含むオリゴヌクレオチドは、高い活性及び／又は向上した特性を提供することができる。いくつかの実施形態では、その骨格のキラル中心のパターンがＲｐで始まるコア領域を含むオリゴヌクレオチドは、その特性、例えば、安定性に著しい影響を及ぼすことなく高い活性（例えば、標的切断）を提供する。いくつかの実施形態では、その骨格のキラル中心のパターンがＲｐで終わるコア領域を含むオリゴヌクレオチドは、その特性、例えば、安定性に著しい影響を及ぼすことなく高い活性（例えば、標的切断）を提供する。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、Ｒｐで始まり、Ｓｐで終わる。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、Ｒｐで始まり、Ｒｐで終わる。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、Ｓｐで始まり、Ｒｐで終わる。通常、骨格のキラル中心のパターンに関して、コアヌクレオシド及びウィングヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合は、コア領域のパターンに含まれる。本開示に記載されるとおりの多くの実施形態では（例えば、表１の様々なオリゴヌクレオチド）、そのような連結ヌクレオチド間結合によって連結されるウィング糖は、同じ連結ヌクレオチド間結合によって連結されるコア糖とは異なる構造を有する（例えば、いくつかの実施形態では、ウィング糖は、２’－修飾を含む一方で、コア糖は、同じ２’－修飾を含有しないか又は２’位で２つの－Ｈを有する）。いくつかの実施形態では、ウィング糖は、コア糖が含有しない糖修飾を含む。いくつかの実施形態では、ウィング糖は、修飾された糖である一方で、コア糖は、天然のＤＮＡ糖である。いくつかの実施形態では、ウィング糖は、２’位で糖修飾を含み（２’位で２つ未満の－Ｈ）、コア糖は、２’位で修飾を有しない（２’位で２つの－Ｈ）。
いくつかの実施形態では、本明細書で実証されるとおり、追加のＲｐヌクレオチド間結合は、２’－置換を含有しない糖（例えば、コア糖）及び２’－修飾を含む糖（例えば、２’－ＯＲ’、式中、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥなど）であり、ウィング糖であり得る）を連結する。いくつかの実施形態では、２’－置換を含有しない糖を５’末端に（例えば、糖の３’－炭素に）連結し且つ２’－修飾を含む糖を３’末端に（例えば、糖の５’－炭素に）連結するヌクレオチド間結合は、Ｒｐヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、２’－置換を含有しない糖を３’末端に（例えば、糖の５’－炭素に）連結し且つ２’－修飾を含む糖を５’末端に（例えば、糖の３’－炭素に）連結するヌクレオチド間結合は、Ｒｐヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、２’－置換を含有しない糖及び２’－修飾を含む糖を連結する各ヌクレオチド間結合は、独立して、Ｒｐヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、Ｒｐヌクレオチド間結合は、Ｒｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）、又は（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）を含むか又はそれであり、ｋは、１～５０であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本開示に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）、又は（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）を含むか又はそれであり、ｆ、ｇ、ｈ及びｊの各々は、独立して、１～５０であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本開示に記載されるとおりであり、オリゴヌクレオチドは、その骨格のキラル中心のパターンが本開示に記載されるとおりの［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか又はそれであるコア領域を含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、各ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｋは、１である。いくつかの実施形態では、ｋは、２～１０である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、又は（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊを含むか又はそれであり、ｆ、ｇ、ｈ及びｊの各々は、独立して、１～５０であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本開示に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、又は（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊを含むか又はそれであり、オリゴヌクレオチドは、その骨格のキラル中心のパターンが本開示に記載されるとおりの［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか又はそれであるコア領域を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、又は（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであり、オリゴヌクレオチドは、その骨格のキラル中心のパターンが、本開示に記載されるとおりの［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか又はそれであるコア領域を含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＮｐは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＮｐは、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、５’の最多数のＮｐは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、３’の最多数のＮｐは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、各Ｎｐは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態では、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態では、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態では、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態では、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態では、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態では、各ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｆは、１である。いくつかの実施形態では、ｇは、１である。いくつかの実施形態では、ｇは、１より大きい。いくつかの実施形態では、ｇは、２である。いくつかの実施形態では、ｇは、３である。いくつかの実施形態では、ｇは、４である。いくつかの実施形態では、ｇは、５である。いくつかの実施形態では、ｇは、６である。いくつかの実施形態では、ｇは、７である。いくつかの実施形態では、ｇは、８である。いくつかの実施形態では、ｇは、９である。いくつかの実施形態では、ｇは、１０である。いくつかの実施形態では、ｈは、１である。いくつかの実施形態では、ｈは、１より大きい。いくつかの実施形態では、ｈは、２である。いくつかの実施形態では、ｈは、３である。いくつかの実施形態では、ｈは、４である。いくつかの実施形態では、ｈは、５である。いくつかの実施形態では、ｈは、６である。いくつかの実施形態では、ｈは、７である。いくつかの実施形態では、ｈは、８である。いくつかの実施形態では、ｈは、９である。いくつかの実施形態では、ｈは、１０である。いくつかの実施形態では、ｊは、１である。いくつかの実施形態では、ｋは、１である。いくつかの実施形態では、ｋは、２～１０である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙＲｐ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊを含むか又はそれであり、各可変要素は、独立して、本開示に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、提供される骨格のキラル中心のパターンにおいて、少なくとも１つの（Ｒｐ／Ｏｐ）は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの（Ｒｐ／Ｏｐ）は、Ｏｐである。いくつかの実施形態では、各（Ｒｐ／Ｏｐ）は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、各（Ｒｐ／Ｏｐ）は、Ｏｐである。いくつかの実施形態では、パターンの［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの少なくとも１つは、ＲｐＳｐである。いくつかの実施形態では、パターンの［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの少なくとも１つは、ＲｐＳｐＳｐである。いくつかの実施形態では、パターンにおける［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの少なくとも１つは、ＲｐＳｐであり、且つパターンにおける［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの少なくとも１つは、ＲｐＳｐＳｐであるか又はそれを含む。例えば、いくつかの実施形態では、パターンにおける［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙは、（ＲｐＳｐ）［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］（ｙ－１）であり；いくつかの実施形態では、パターンにおける［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙは、（ＲｐＳｐ）［ＲｐＳｐＳｐ（Ｓｐ）（ｍ－２）］［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］（ｙ－２）である。いくつかの実施形態では、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）は、（Ｓｐ）ｔ（ＲｐＳｐ）［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］（ｙ－１）（Ｒｐ）である。いくつかの実施形態では、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）は、（Ｓｐ）ｔ（ＲｐＳｐ）［ＲｐＳｐＳｐ（Ｓｐ）（ｍ－２）］［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］（ｙ－２）（Ｒｐ）である。いくつかの実施形態では、各［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］は、独立して、［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］である。いくつかの実施形態では、（Ｓｐ）ｔの１番目のＳｐは、５’から３’のオリゴヌクレオチドの１番目のヌクレオチド間結合の結合リンの立体化学を表す。いくつかの実施形態では、（Ｓｐ）ｔの１番目のＳｐは、５’から３’の領域、例えば、コアの１番目のヌクレオチド間結合の結合リンの立体化学を表す。いくつかの実施形態では、（Ｎｐ）ｊの最後のＮｐは、５’から３’のオリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド間結合の結合リンの立体化学を表す。いくつかの実施形態では、最後のＮｐは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、コアの骨格のキラル中心のパターンは、［（Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｎｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙを含むか又はそれである。いくつかの実施形態では、ｍは、２以上である。いくつかの実施形態では、ｍは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０である。いくつかの実施形態では、ｔは、１以上である。いくつかの実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。いくつかの実施形態では、約又は少なくとも約１～２０個、例えば、約又は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のヌクレオチド間結合が存在し、その各々は、独立して、１つ以上のコア糖に（その配置が、［（Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｎｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙのＲｐであるコアヌクレオチド間結合の５’側に）結合される。いくつかの実施形態では、それは、約又は少なくとも約１個である。いくつかの実施形態では、それは、約又は少なくとも約２個である。いくつかの実施形態では、それは、約又は少なくとも約３個である。いくつかの実施形態では、それは、約又は少なくとも約４個である。いくつかの実施形態では、それは、約又は少なくとも約５個である。いくつかの実施形態では、それは、約又は少なくとも約６個である。いくつかの実施形態では、それは、約又は少なくとも約７個である。いくつかの実施形態では、それは、約又は少なくとも約８個である。いくつかの実施形態では、それは、約又は少なくとも約９個である。いくつかの実施形態では、それは、約又は少なくとも約１０個である。いくつかの実施形態では、配置が［（Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｎｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙのＲｐであるヌクレオチド間結合は、少なくとも１つのコア糖に結合される５番目、６番目、７番目、８番目、９番目、１０番目、１１番目又は１２番目のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、［（Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｎｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙの各Ｓｐは、独立して、少なくとも１つのコア糖に結合されるヌクレオチド間結合の配置である。いくつかの実施形態では、窒素を含む糖は、Ｒｐヌクレオチド間結合に対して位置＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、＋８、－１、－２、－３、－４、－５、－６、－７、又は－８にある（５’－．．．Ｎ＋４Ｎ＋３Ｎ＋２Ｎ＋１Ｎ－１Ｎ－２Ｎ－３Ｎ－４．．．－３’、Ｒｐは、Ｎ＋１及びＮ－１を連結するヌクレオチド間結合の配置である）。いくつかの実施形態では、位置は、＋１である。いくつかの実施形態では、位置は、＋２である。いくつかの実施形態では、位置は、＋３である。いくつかの実施形態では、位置は、＋４である。いくつかの実施形態では、位置は、＋５である。いくつかの実施形態では、位置は、＋６である。いくつかの実施形態では、位置は、＋７である。いくつかの実施形態では、位置は、＋８である。いくつかの実施形態では、位置は、－１である。いくつかの実施形態では、位置は、－２である。いくつかの実施形態では、位置は、－３である。いくつかの実施形態では、位置は、－４である。いくつかの実施形態では、位置は、－５である。いくつかの実施形態では、位置は、－６である。いくつかの実施形態では、位置は、－７である。いくつかの実施形態では、位置は、－８である。いくつかの実施形態では、窒素を含む糖は、
Figure 2023526975000329
である。いくつかの実施形態では、窒素を含む糖は、ｓｍ０１である。いくつかの実施形態では、それは、ヌクレオチド間結合（例えば、
Figure 2023526975000330
における）とともにｓｍ０１ｎ００１
Figure 2023526975000331
を形成する。いくつかの実施形態では、それは、
Figure 2023526975000332
（例えば、
Figure 2023526975000333
における）を形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒｐ及びＳｐは、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合（Ｘは、Ｓである）の配置である。いくつかの実施形態では、各Ｒｐ及びＳｐは、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合の配置である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、５’－ウィングの）の骨格のキラル中心のパターンは、Ｓｐ（Ｏｐ）３であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、５’－ウィングの）の骨格のキラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｏｐ３）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、３’－ウィングの）の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）３Ｓｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、３’－ウィングの）の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｏｐ）３Ｒｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、コアの）の骨格のキラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、コアの）の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、コアの）の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、コアの）の骨格のキラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、Ｎｐ（Ｏｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｎｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、Ｎｐ（Ｏｐ）３（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｎｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、Ｎｐ（Ｏｐ）３（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５（Ｏｐ）３Ｎｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、Ｎｐ（Ｏｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５（Ｏｐ）３Ｎｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、Ｓｐ（Ｏｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｓｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、Ｓｐ（Ｏｐ）３（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｓｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、Ｓｐ（Ｏｐ）３（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５（Ｏｐ）３Ｓｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、Ｓｐ（Ｏｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５（Ｏｐ）３Ｓｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｒｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｏｐ）３（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｒｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｏｐ）３（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５（Ｏｐ）３Ｒｐであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５（Ｏｐ）３Ｒｐであるか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、ｍ、ｙ、ｔ、ｎ、ｋ、ｆ、ｇ、ｈ、及びｊの各々は、独立して、１～２５である。
いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５である。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンにおいて、各ｍは、独立して、２以上である。いくつかの実施形態では、各ｍは、独立して、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、各ｍは、独立して、２～３、２～５、２～６、又は２～１０である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。いくつかの実施形態では、ｍは、５である。いくつかの実施形態では、ｍは、６である。いくつかの実施形態では、ｍは、７である。いくつかの実施形態では、ｍは、８である。いくつかの実施形態では、ｍは、９である。いくつかの実施形態では、ｍは、１０である。いくつかの実施形態では、ｍが２つ以上存在する場合、それらは同じであってもよいし、又は異なっていてもよく、それらの各々は、独立して、本開示に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５である。いくつかの実施形態では、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。いくつかの実施形態では、ｙは、１である。いくつかの実施形態では、ｙは、２である。いくつかの実施形態では、ｙは、３である。いくつかの実施形態では、ｙは、４である。いくつかの実施形態では、ｙは、５である。いくつかの実施形態では、ｙは、６である。いくつかの実施形態では、ｙは、７である。いくつかの実施形態では、ｙは、８である。いくつかの実施形態では、ｙは、９である。いくつかの実施形態では、ｙは、１０である。
いくつかの実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５である。いくつかの実施形態では、各ｔは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、ｔは、２以上である。いくつかの実施形態では、ｔは、１である。いくつかの実施形態では、ｔは、２である。いくつかの実施形態では、ｔは、３である。いくつかの実施形態では、ｔは、４である。いくつかの実施形態では、ｔは、５である。いくつかの実施形態では、ｔは、６である。いくつかの実施形態では、ｔは、７である。いくつかの実施形態では、ｔは、８である。いくつかの実施形態では、ｔは、９である。いくつかの実施形態では、ｔは、１０である。いくつかの実施形態では、ｔが２つ以上存在する場合、それらは同じであってもよいし、又は異なっていてもよく、それらの各々は、独立して、本開示に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、７である。いくつかの実施形態では、ｎは、８である。いくつかの実施形態では、ｎは、９である。いくつかの実施形態では、ｎは、１０である。いくつかの実施形態では、ｎが２つ以上存在する場合、それらは同じであってもよいし、又は異なっていてもよく、それらの各々は、独立して、本開示に記載されるとおりである。多くの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンにおいて、ｎの少なくとも１つの存在は、１であり；いくつかの場合において、各ｎは、１である。
いくつかの実施形態では、ｋは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５である。いくつかの実施形態では、ｋは、１である。いくつかの実施形態では、ｋは、２である。いくつかの実施形態では、ｋは、３である。いくつかの実施形態では、ｋは、４である。いくつかの実施形態では、ｋは、５である。いくつかの実施形態では、ｋは、６である。いくつかの実施形態では、ｋは、７である。いくつかの実施形態では、ｋは、８である。いくつかの実施形態では、ｋは、９である。いくつかの実施形態では、ｋは、１０である。
いくつかの実施形態では、ｆは、１～２０である。いくつかの実施形態では、ｆは、１～１０である。いくつかの実施形態では、ｆは、１～５である。いくつかの実施形態では、ｆは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５である。いくつかの実施形態では、ｆは、１である。いくつかの実施形態では、ｆは、２である。いくつかの実施形態では、ｆは、３である。いくつかの実施形態では、ｆは、４である。いくつかの実施形態では、ｆは、５である。いくつかの実施形態では、ｆは、６である。いくつかの実施形態では、ｆは、７である。いくつかの実施形態では、ｆは、８である。いくつかの実施形態では、ｆは、９である。いくつかの実施形態では、ｆは、１０である。
いくつかの実施形態では、ｇは、１～２０である。いくつかの実施形態では、ｇは、１～１０である。いくつかの実施形態では、ｇは、１～５である。いくつかの実施形態では、ｇは、２～１０である。いくつかの実施形態では、ｇは、２～５である。いくつかの実施形態では、ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５である。いくつかの実施形態では、ｇは、１である。いくつかの実施形態では、ｇは、２である。いくつかの実施形態では、ｇは、３である。いくつかの実施形態では、ｇは、４である。いくつかの実施形態では、ｇは、５である。いくつかの実施形態では、ｇは、６である。いくつかの実施形態では、ｇは、７である。いくつかの実施形態では、ｇは、８である。いくつかの実施形態では、ｇは、９である。いくつかの実施形態では、ｇは、１０である。
いくつかの実施形態では、ｈは、１～２０である。いくつかの実施形態では、ｈは、１～１０である。くつかの実施形態では、ｈは、１～５である。くつかの実施形態では、ｈは、２～１０である。いくつかの実施形態では、ｈは、２～５である。いくつかの実施形態では、ｈは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５である。いくつかの実施形態では、ｈは、１である。いくつかの実施形態では、ｈは、２である。いくつかの実施形態では、ｈは、３である。いくつかの実施形態では、ｈは、４である。いくつかの実施形態では、ｈは、５である。いくつかの実施形態では、ｈは、６である。いくつかの実施形態では、ｈは、７である。いくつかの実施形態では、ｈは、８である。いくつかの実施形態では、ｈは、９である。いくつかの実施形態では、ｈは、１０である。
いくつかの実施形態では、ｊは、１～２０である。いくつかの実施形態では、ｊは、１～１０である。いくつかの実施形態では、ｊは、１～５である。いくつかの実施形態では、ｊは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５である。いくつかの実施形態では、ｊは、１である。いくつかの実施形態では、ｊは、２である。いくつかの実施形態では、ｊは、３である。いくつかの実施形態では、ｊは、４である。いくつかの実施形態では、ｊは、５である。いくつかの実施形態では、ｊは、６である。いくつかの実施形態では、ｊは、７である。いくつかの実施形態では、ｊは、８である。いくつかの実施形態では、ｊは、９である。いくつかの実施形態では、ｊは、１０である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｎは１であり、且つ少なくとも１つのｍは２以上である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｎは１であり、少なくとも１つのｔは２以上であり、且つ少なくとも１つのｍは、３以上である。いくつかの実施形態では、各ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｔは、１である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｔは、＞１である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｔは、＞２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｔは、＞３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｔは、＞４である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍは、＞１である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍは、＞２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍは、＞３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍは、＞４である。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、１つ以上のアキラルな天然のリン酸結合を含む。いくつかの実施形態では、ｍ、ｔ、及びｎ（又はパターンにない場合、ｍ及びｎ）の合計は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０以上である。いくつかの実施形態では、合計は、５である。いくつかの実施形態では、合計は、６である。いくつかの実施形態では、合計は、７である。いくつかの実施形態では、合計は、８である。いくつかの実施形態では、合計は、９である。いくつかの実施形態では、合計は、１０である。いくつかの実施形態では、合計は、１１である。いくつかの実施形態では、合計は、１２である。いくつかの実施形態では、合計は、１３である。いくつかの実施形態では、合計は、１４である。いくつかの実施形態では、合計は、１５である。
いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合におけるいくつかの結合リンは、Ｓｐである。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％は、Ｓｐ結合リンを有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％若しくは９５％、又は１００％は、Ｓｐ結合リンを有する。いくつかの実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、全てのヌクレオチド間結合の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、全てのホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、キラル制御された負に荷電していないヌクレオチド間結合（例えば、中性のヌクレオチド間結合、ｎ００１など）の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％は、Ｒｐ結合リンを有する。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも６５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態では、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも５個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも６個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも７個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも８個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも９個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１０個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１１個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１２個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１３個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１４個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１５個のヌクレオチド間結合は、Ｓｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個のヌクレオチド間結合は、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以下のヌクレオチド間結合は、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のただ１個のヌクレオチド間結合が、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のただ２個のヌクレオチド間結合が、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のただ３個のヌクレオチド間結合が、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のただ４個のヌクレオチド間結合が、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド中のただ５個のヌクレオチド間結合が、Ｒｐの結合リンを有するキラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのＲｐキラルヌクレオチド間結合は、独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのＲｐキラルヌクレオチド間結合は、独立して、中性のヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのＲｐキラルヌクレオチド間結合は、独立して、ｎ００１である。いくつかの実施形態では、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合は、ｎ００１である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ただ１つのＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２つ以上のＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３つ以上のＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４つ以上のＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５つ以上のＲｐのヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約５％～５０％は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約５％～４０％は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約１０％～４０％は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約１５％～４０％は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約２０％～４０％は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約２５％～４０％は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約３０％～４０％は、Ｒｐである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の約３５％～４０％は、Ｒｐである。
いくつかの実施形態では、Ｒｐヌクレオチド間結合の代わりに、天然のリン酸結合が、任意選択により修飾、例えば、糖修飾（例えば、本明細書に記載されるとおりのＲ５ｓなどの５’－修飾）を伴って同様に利用され得る。いくつかの実施形態では、修飾は、天然のリン酸結合の安定性を向上させる。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも約２５％は、キラル制御され、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも約３０％は、キラル制御され、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも約４０％は、キラル制御され、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも約５０％は、キラル制御され、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも約６０％は、キラル制御され、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも約６５％は、キラル制御され、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも約７０％は、キラル制御され、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも約７５％は、キラル制御され、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも約８０％は、キラル制御され、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも約８５％は、キラル制御され、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも約９０％は、キラル制御され、Ｓｐの結合リンを有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも約９５％は、キラル制御され、Ｓｐの結合リンを有する。
追加の化学的部分
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の追加の化学的部分を含む。様々な追加の化学的部分、例えば、標的化部分、炭水化物部分、脂質部分などは、当技術分野で知られており、オリゴヌクレオチドの特性及び／又は活性、例えば、安定性、半減期、活性、送達、薬力学特性、薬物動態特性などを調節するために本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、ある特定の化学的部分は、所望の細胞、組織及び／又は器官へのオリゴヌクレオチドの送達を促進する。いくつかの実施形態では、ある特定の追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチドの内部移行を促進する。いくつかの実施形態では、ある特定の追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチド安定性を増大させる。いくつかの実施形態では、本開示は、様々な追加の化学的部分をオリゴヌクレオチドに組み込むための技術を提供する。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、参照オリゴヌクレオチド、例えば、追加の化学的部分を有しないが、他の点では同一である参照オリゴヌクレオチドと比較して、組織又は器官（例えば、眼又はその一部）への送達及び／又は組織又は器官（例えば、眼又はその一部）中での活性の増大を示す追加の化学的部分を含む。
いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチドに組み込まれるとき、１つ以上の特性を向上させることができる炭水化物部分、標的化部分などである。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、グルコース、ＧｌｕＮＡｃ（Ｎ－アセチルアミングルコサミン）及びアニスアミド部分から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、標的化部分である。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、炭水化物部分であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、脂質部分であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、例えば、シグマ受容体、アシアロ糖タンパク質受容体などの細胞受容体のためのリガンド部分であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、リガンド部分は、シグマ受容体のためのリガンド部分であり得るアニスアミド部分であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、アシアロ糖タンパク質受容体のためのリガンド部分であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、リガンドは、ＧａｌＮＡｃであるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、リガンドは、
Figure 2023526975000334
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２つ以上（例えば、２、３、４、５以上）の追加の部分（例えば、ＧａｌＮＡｃ、
Figure 2023526975000335
など）（例えば、Ｍｏｄ００１、Ｍｏｄ１５５などを含むオリゴヌクレオチド）を含む。
いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、ＧａｌＮａｃ部分であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000336
（式中、各可変要素は、独立して、本開示に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000337
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000338
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000339
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000340
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000341
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000342
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000343
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000344
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000345
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000346
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000347
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000348
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000349
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000350
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000351
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、
Figure 2023526975000352
であるか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、追加の部分は、
Figure 2023526975000353
であるか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、炭化水素部分であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、疎水性部分であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、脂質部分であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、炭化水素、疎水性又は脂質部分は、Ｃ１～１００、例えば、約Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５～約Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２５、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、若しくはＣ５０、又は約Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２５、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、若しくはＣ５０の任意選択により置換された脂肪族である。いくつかの実施形態では、それは、直鎖状である。いくつかの実施形態では、それは、分岐状ある。いくつかの実施形態では、それは、環状部分を含まない。いくつかの実施形態では、それは、飽和である。いくつかの実施形態では、それは、１つ以上の不飽和を含む。いくつかの実施形態では、それは、ＣＨ３－（ＣＨ２）１１－である。
追加の部分は、任意選択によりリンカー部分を介して様々な位置でオリゴヌクレオチド鎖に連結され得る。いくつかの実施形態では、例えば、ＷＶ－２８７６３の場合、追加の部分は、リンカー（例えば、Ｌ００９及びｎ００９）を介してオリゴヌクレオチド鎖の５’末端に連結される。いくつかの実施形態では、追加の部分は、１つ以上の個々の標的、炭水化物、脂質、及び／又は炭化水素部分を含んでもよく、その各々は、同じであってもよいし、又は異なっていてもよい（例えば、ＷＶ－２８７６３を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、追加の部分は、各々が独立して、負に荷電していないヌクレオチド間結合又は中性のヌクレオチド間結合（例えば、ｎ００１）の構造を有する１つ以上の部分であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の部分は、
Figure 2023526975000354
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の部分は、
Figure 2023526975000355
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の部分は、
Figure 2023526975000356
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の部分は、
Figure 2023526975000357
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の部分は、
Figure 2023526975000358
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の部分は、
Figure 2023526975000359
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の部分は、
Figure 2023526975000360
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、追加の部分は、
Figure 2023526975000361
であるか又はそれを含む。
ある特定の有用な追加の化学的部分は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載され、その各々の追加の化学的部分、並びにその連結及び使用は独立して参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、例えば、系、細胞、組織、器官、対象などに投与された後、オリゴヌクレオチド、例えば、オリゴヌクレオチド鎖の残部から切断される。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、ある特定の細胞への送達を促進し、増大させ、及び／又は加速し、オリゴヌクレオチドのそのような細胞への送達の後、追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチドから切断される。いくつかの実施形態では、リンカー部分は、望ましい位置（例えば、ある特定の型の細胞、リソソームなどの細胞内区画などの中）及び／又はタイミングで切断され得る１つ以上の切断可能な部分を含む。いくつかの実施形態では、切断可能な部分は、ポリペプチド、例えば、ヌクレアーゼなどの酵素によって選択的に切断される。多くの有用な切断可能な部分及び切断可能なリンカーが、報告され、本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、切断可能な部分は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステル、ジスルフィド、カルバマートなどから選択される１つ以上の官能基であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、国際公開第２０１２／０３０６８３号、国際公開第２０２１／０３０７７８号、国際公開第２０２０／１５４３４４号、国際公開第２０２０／１５４３４３号、国際公開第２０２０／１５４３４２号、国際公開第２０２０／１６５０７７号、国際公開第２０２０／２０１４０６号、国際公開第２０２０／２１６６３７号、又は国際公開第２０２０／２５２３７６号に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本明細書で実証されるとおり、追加の化学的部分は、リンカー、例えば、本明細書に記載されるとおりのＬ００１、Ｌ００９、Ｌ０１６、Ｌ０１７、Ｌ０１８、Ｌ０１９、Ｌ０２３、又はＬを介してオリゴヌクレオチド鎖に連結される。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下のものであるか又はそれを含む：
Ｌ０１２：－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－。Ｌ０１２が、オリゴヌクレオチドの中程に存在するとき、その２つの末端の各々は、独立して、ヌクレオチド間結合（例えば、リン酸結合（Ｏ又はＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御されなくてもよいし、キラル制御されてもよい（Ｓｐ又はＲｐ）））に結合される；
Ｌ０２２：
Figure 2023526975000362
Ｌ０２２は、別段の指定がない限り、リン酸を介して分子の残部に連結される；
Ｌ０２５：
Figure 2023526975000363
式中、－ＣＨ２－の連結部位が、糖（例えば、ＤＮＡ糖）のＣ５連結部位として利用され、別の単位（例えば、糖の３’）に連結され、環上の連結部位は、Ｃ３連結部位として利用され、別の単位（例えば、炭素の５’－炭素）に連結され、各々は独立して、例えば、結合（例えば、リン酸結合（Ｏ又はＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御されなくてもよいし、キラル制御されてもよい（Ｓｐ又はＲｐ）））を介する。Ｌ０２５が、いずれの修飾も有しないａ５’末端であるとき、その－ＣＨ２－の連結部位は、－ＯＨに結合される。例えば、様々なオリゴヌクレオチドにおけるＬ０２５Ｌ０２５Ｌ０２５－は、
Figure 2023526975000364
（様々な塩形態として存在し得る）の構造を有し、指定の結合（例えば、リン酸結合（Ｏ又はＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御されなくてもよいし、キラル制御されてもよい（Ｓｐ又はＲｐ）））を介して、オリゴヌクレオチド鎖の５’－炭素に連結される。
オリゴヌクレオチド
とりわけ、本開示は、様々なデザインのオリゴヌクレオチドを提供し、それらは、様々な核酸塩基、糖、及び／又はヌクレオチド間結合修飾並びにそのパターン、及び／又は様々な追加の化学的部分及びそのパターンを含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、窒素を含む糖及びそのような窒素に結合される修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、非環式糖を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおりの修飾のパターン（例えば、糖及び／又はヌクレオチド間結合修飾の）及び／又は骨格のキラル中心のパターンを含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対してアンチセンスである塩基配列を有する。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、二本鎖、例えば、ｓｉＲＮＡである。提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物は、様々な機構を介して多くの目的及び機能について利用され得る。いくつかの実施形態では、それらは、標的核酸及び／又はその産物のレベル、発現、活性などを低減することができる（例えば、ＲＮａｓｅ Ｈ、ＲＮＡｉなどを介して）。いくつかの実施形態では、それらは、所望の標的核酸及び／又はその産物のレベル、発現、活性などを増大させることができる（例えば、エクソンスキッピング、エクソンインクルージョン、編集などを介して）。
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のリン酸結合及び少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のリン酸結合及び少なくとも２個の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のリン酸結合及び少なくとも３個の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のリン酸結合及び少なくとも４個の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のリン酸結合及び少なくとも５個の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のリン酸結合及び１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個の修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれの修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のリン酸結合及び少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個の連続した修飾されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のリン酸結合及び少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個の連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のリン酸結合及び少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個の連続したホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を含む。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチは、キラル制御される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、キラルに純粋（又は「立体的に純粋」、「立体化学的に純粋」）であり、オリゴヌクレオチドは、単一の立体異性形態として存在する（多くの場合、複数のキラル中心がオリゴヌクレオチド中で、例えば、結合リン、糖、炭素などで存在し得るため、単一のジアステレオ異性（又は「ジアステレオマーの」）形態）。当業者によって理解されるとおり、キラルに純粋なオリゴヌクレオチドは、その他の立体異性形態から分離される（化学的及び生物学的プロセス、選択性及び／又は精製などは、たとえあったとしても、絶対的に完全であることはまれであるため、いくつかの不純物が存在する可能性がある程度まで）。キラルに純粋なオリゴヌクレオチドにおいて、各キラル中心は、独立して、その配置に関して定義される（キラルに純粋なオリゴヌクレオチドに関して、各ヌクレオチド間結合は、独立して、立体的に規制されるか又はキラル制御される）。立体的に規制された結合リンを含むキラル制御され且つキラルに純粋なオリゴヌクレオチドとは対照的に、例えば、従来の硫化（立体的に不規則なホスホロチオエートヌクレオチド間結合を生成する）と組み合わせたカップリング工程の間に立体化学的制御を伴わない従来のホスホラミダイトオリゴヌクレオチド合成に由来するキラル結合リンを含むラセミ（又は「立体的に不規則な」、「キラル制御されない」）オリゴヌクレオチドは、様々な立体異性体の不規則な混合物を指す（典型的には、複数のキラル中心がオリゴヌクレオチド中にあるため、ジアステレオ異性体（又は「ジアステレオマー」）；例えば、ヌクレオチド及び結合リンにおけるもの以外にキラル元素を含有しない試薬を使用する従来のオリゴヌクレオチド調製に由来する）。例えば、Ａ＊Ａ＊Ａに関して（＊は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合（キラル結合リンを含む）である）、ラセミオリゴヌクレオチドの調製は、４種のジアステレオマー［２２＝４、２つのキラル結合リンを考慮して、その各々は、２種の配置（Ｓｐ又はＲｐ）のいずれかにおいて存在し得る］：Ａ＊Ｓ Ａ＊Ｓ Ａ、Ａ＊Ｓ Ａ＊Ｒ Ａ、Ａ＊Ｒ Ａ＊Ｓ Ａ、及びＡ＊Ｒ Ａ＊Ｒ Ａ（＊Ｓは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を表し、＊Ｒは、Ｒｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を表す）を含む。キラルに純粋なオリゴヌクレオチド、例えば、Ａ＊Ｓ Ａ＊Ｓ Ａに関して、それは、単一の立体異性形態で存在し、それは他の立体異性体（例えば、ジアステレオマーＡ＊Ｓ Ａ＊Ｒ Ａ、Ａ＊Ｒ Ａ＊Ｓ Ａ、及びＡ＊Ｒ Ａ＊Ｒ Ａ）から分離される。いくつかの実施形態では、Ｓｐのホスホロチオエートは、＊Ｓ又は＊ Ｓとして与えられる。いくつかの実施形態では、Ｒｐのホスホロチオエートは、＊Ｒ又は＊ Ｒとして与えられる。
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２～３０個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５～３０個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０～３０個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、全てのヌクレオチド間結合の約１～１００％は、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５％～１００％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６５、９６％、９８％、又は９９％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６５、９６％、９８％、又は９９％である。
いくつかの実施形態では、結合リンの立体化学は、オリゴヌクレオチド合成中、例えば、カップリング工程で制御され得る。いくつかの実施形態では、カップリング工程は、結合リンで６０％の立体選択性（他のキラル中心があるとき、ジアステレオ選択性）を有する。そのようなカップリング工程の後、形成された新たなヌクレオチド間結合は、６０％の立体化学的純度（オリゴヌクレオチドに関して、典型的には、他のキラル中心の存在に鑑みてジアステレオマー純度）を有すると参照され得る。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも６０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも７０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも８０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも８５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも９０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも９１％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも９２％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも９３％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも９４％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも９５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも９６％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも９７％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも９８％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも９９％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、少なくとも９９．５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリング工程は、独立して、実質的に１００％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、カップリング工程は、実質的に１００％の立体選択性を有し、この場合、分析方法（例えば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣなど）により、分析されるカップリング工程からのそれぞれの検出可能な生成物が、意図される立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は通常、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９．５％又は実質的に１００％の立体選択性を有して形成される（いくつかの実施形態では、少なくとも９０％；いくつかの実施形態では、少なくとも９５％；いくつかの実施形態では、少なくとも９６％；いくつかの実施形態では、少なくとも９７％；いくつかの実施形態では、少なくとも９８％；いくつかの実施形態では、少なくとも９９％）。いくつかの実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、そのキラル結合リンで少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９．５％又は実質的に１００％の立体化学的純度（複数のキラル中心を有するオリゴヌクレオチドに関しては典型的にはジアステレオマー純度）を有する（いくつかの実施形態では、少なくとも９０％；いくつかの実施形態では、少なくとも９５％；いくつかの実施形態では、少なくとも９６％；いくつかの実施形態では、少なくとも９７％；いくつかの実施形態では、少なくとも９８％；いくつかの実施形態では、少なくとも９９％）。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、そのキラル結合リンで少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９．５％又は実質的に１００％の立体化学的純度（複数のキラル中心を有するオリゴヌクレオチドに関しては典型的にはジアステレオマー純度）を有する（いくつかの実施形態では、少なくとも９０％；いくつかの実施形態では、少なくとも９５％；いくつかの実施形態では、少なくとも９６％；いくつかの実施形態では、少なくとも９７％；いくつかの実施形態では、少なくとも９８％；いくつかの実施形態では、少なくとも９９％）。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は通常、６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有して形成される（いくつかの実施形態では、６０％未満；いくつかの実施形態では、７０％未満；いくつかの実施形態では、８０％未満；いくつかの実施形態では、８５％未満；いくつかの実施形態では、９０％未満）。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御されていないヌクレオチド間結合は、独立して、６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有して形成される（いくつかの実施形態では、６０％未満；いくつかの実施形態では、７０％未満；いくつかの実施形態では、８０％未満；いくつかの実施形態では、８５％未満；いくつかの実施形態では、９０％未満）。いくつかの実施形態では、キラル制御されていないヌクレオチド間結合は、そのキラル結合リンで６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体化学的純度（通常、複数のキラル中心を有するオリゴヌクレオチドに関するジアステレオマー純度）を有する（いくつかの実施形態では、６０％未満；いくつかの実施形態では、７０％未満；いくつかの実施形態では、８０％未満；いくつかの実施形態では、８５％未満；いくつかの実施形態では、９０％未満）。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御されていないヌクレオチド間結合は、独立して、そのキラル結合リンで６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体化学的純度（通常、複数のキラル中心を有するオリゴヌクレオチドに関するジアステレオマー純度）を有する（いくつかの実施形態では、６０％未満；いくつかの実施形態では、７０％未満；いくつかの実施形態では、８０％未満；いくつかの実施形態では、８５％未満；いくつかの実施形態では、９０％未満）。
いくつかの実施形態では、単量体の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のカップリング（当業者によって理解されるとおり、多くの実施形態において、オリゴヌクレオチド合成に関してはホスホラミダイト）は、独立して、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する［オリゴヌクレオチド合成に関して、形成される結合リンのキラル中心については典型的にはジアステレオ選択性］。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のカップリングは、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも２個のカップリングは、独立して、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも３個のカップリングは、独立して、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも４個のカップリングは、独立して、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも５個のカップリングは、独立して、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリングは、独立して、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのキラル制御されていないヌクレオチド間結合は、独立して、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有して形成される。いくつかの実施形態では、立体選択性は、約６０％未満である。いくつかの実施形態では、立体選択性は、約７０％未満である。いくつかの実施形態では、立体選択性は、約８０％未満である。いくつかの実施形態では、立体選択性は、約９０％未満である。いくつかの実施形態では、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個のカップリングは、独立して、約９０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のカップリングは、約９０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも２個のカップリングは、約９０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも３個のカップリングは、約９０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも４個のカップリングは、約９０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも５個のカップリングは、約９０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリングは、独立して、約９０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個のカップリングは、独立して、約８５％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリングは、独立して、約８５％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個のカップリングは、独立して、約８０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリングは、独立して、約８０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個のカップリングは、独立して、約７０％未満の立体選択性を有する。いくつかの実施形態では、それぞれのカップリングは、独立して、約７０％未満の立体選択性を有する。
いくつかの実施形態では、立体化学的純度、例えば、ジアステレオマー純度は、約６０％～１００％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、約６０％～１００％である。いくつかの実施形態では、キラル制御された結合リンのジアステレオマー純度は、約６０％～１００％、典型的には、８５％～１００％又は９０％～１００％である。いくつかの実施形態では、キラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合のジアステレオマー純度は、約９０％～１００％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも６０％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも７０％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも８５％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９１％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９２％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９３％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９４％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９６％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９７％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９８％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９９％である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも９９．５％である。当業者によって理解されるとおり、いくつかの実施形態では、カップリングのジアステレオ選択性又はキラル結合リンの中心のジアステレオマー純度は、二量体形成のジアステレオ選択性又は同じ若しくは比較可能な条件下で調製される二量体のジアステレオマー純度を介して評価することができ、二量体は、同じヌクレオシド及びヌクレオチド間結合を有する。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、不斉補助剤、例えば、反応、例えば、オリゴヌクレオチド合成サイクルにおけるカップリング反応の立体選択性を制御するために使用される不斉補助剤を含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、不斉補助剤を含む。
様々な技術が、キラル元素の立体化学（例えば、キラル結合リンの配置）及び／又は骨格のキラル中心のパターンを同定するか又は確認するため、及び／又は立体選択性（例えば、オリゴヌクレオチド合成におけるカップリング工程のジアステレオ選択性）及び／又は立体化学的純度（例えば、ヌクレオチド間結合、化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）などのジアステレオマー純度）を評価するために利用され得る。技術の例としては、ＮＭＲ［例えば、１Ｄ（１次元）及び／又は２Ｄ（２次元）１Ｈ－３１Ｐ ＨＥＴＣＯＲ（異種核相関分光法）］、ＨＰＬＣ、ＲＰ－ＨＰＬＣ、質量分析、ＬＣ－ＭＳ、及び立体特異的ヌクレアーゼによるヌクレオチド間結合の切断などが挙げられ、それらは、個別に又は組み合わせて利用され得る。有用なヌクレアーゼの例としては、Ｒｐの結合リンを有するある特定のヌクレオチド間結合（例えば、Ｒｐのホスホロチオエート結合）に特異的なベンゾナーゼ、小球菌ヌクレアーゼ、及びｓｖＰＤＥ（ヘビ毒ホスホジエステラーゼ）；並びにＳｐの結合リンを有するヌクレオチド間結合（例えば、Ｓｐのホスホロチオエート結合）に特異的なヌクレアーゼＰ１、マングビーンヌクレアーゼ、及びヌクレアーゼＳ１が挙げられる。いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、本開示は、少なくともいくつかの場合において、特定のヌクレアーゼによるオリゴヌクレオチドの切断が、構造的要素、例えば、化学修飾（例えば、糖の２’－修飾）、塩基配列、又は立体化学的文脈によって影響される場合があることを認める。例えば、いくつかの場合において、Ｒｐの結合リンを有するヌクレオチド間結合に特異的なベンゾナーゼ及び小球菌ヌクレアーゼは、Ｓｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合に隣接する単離されたＲｐのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を切断できなかった。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、固体支持体に連結される。いくつかの実施形態では、固体支持体は、オリゴヌクレオチド合成のための支持体である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ガラスを含む。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ＣＰＧ（コントロールドポアガラス）である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ポリマーである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ポリスチレンである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、高度に架橋したポリスチレン（ＨＣＰ）である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、コントロールドポアガラス（ＣＰＧ）と高度に架橋したポリスチレン（ＨＣＰ）のハイブリッド支持体である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、金属フォームである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、樹脂である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、固体支持体から切断される。
本開示で使用する場合、いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、１～２００、１～１５０、１～１００、１～９０、１～８０、１～７０、１～６０、１～５０、１～４０、１～３０であるか、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５であるか若しくは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、１である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、２である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、３である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、４である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、５である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、６である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、７である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、８である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、９である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、１０である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、少なくとも１である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、少なくとも２である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、少なくとも３である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、少なくとも４である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、少なくとも５である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、少なくとも６である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、少なくとも７である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、少なくとも８である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、少なくとも９である。いくつかの実施形態では、「１つ以上」は、少なくとも１０である。
本開示で使用する場合、いくつかの実施形態では、「少なくとも１つ」は、１～２００、１～１５０、１～１００、１～９０、１～８０、１～７０、１～６０、１～５０、１～４０、１～３０であるか、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５であるか若しくは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５である。いくつかの実施形態では、「少なくとも１つ」は、１である。いくつかの実施形態では、「少なくとも１つ」は、２である。いくつかの実施形態では、「少なくとも１つ」は、３である。いくつかの実施形態では、「少なくとも１つ」は、４である。いくつかの実施形態では、「少なくとも１つ」は、５である。いくつかの実施形態では、「少なくとも１つ」は、６である。いくつかの実施形態では、「少なくとも１つ」は、７である。いくつかの実施形態では、「少なくとも１つ」は、８である。いくつかの実施形態では、「少なくとも１つ」は、９である。いくつかの実施形態では、「少なくとも１つ」は、１０である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、塩形態として提供される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、それらの塩形態として存在する負に荷電したヌクレオチド間結合（例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、天然のリン酸結合など）を含む塩として提供される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、薬学的に許容される塩として提供される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、金属塩として提供される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ナトリウム塩として提供される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、金属塩、例えば、ナトリウム塩として提供され、それぞれの負に荷電したヌクレオチド間結合は、独立して、塩形態で存在する（例えば、ナトリウム塩に関して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合については－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）－Ｏ－、天然のリン酸結合については－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）－Ｏ－など）。
いくつかの実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上の立体的に不規則なヌクレオチド間結合（ヌクレオチド間結合でのＲｐ及びＳｐ結合リンの混合物、例えば、従来のキラル制御されないオリゴヌクレオチド合成に由来する）を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５以上）のキラル制御されたヌクレオチド間結合（ヌクレオチド間結合でのＲｐ又はＳｐ結合リン、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド合成に由来する）を含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、立体的に不規則なホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、キラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。
いくつかの実施形態では、化合物、例えば、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000365
又はその塩（式中、
ＢＡは、任意選択により置換されたか又は保護された核酸塩基であり；
ＲＴ５は、任意選択により置換されたか又は保護されたヒドロキシル、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオチド部分、オリゴヌクレオチド部分、Ｒ’、又はリンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分であり；
ＲＴ３は、水素、任意選択により置換されたか若しくは保護されたか又はヌクレオシドヌクレオチド部分、オリゴヌクレオチド部分、Ｒ’、又はリンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分であり；
ＲＩＮＬは、－Ｙ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（式中、－Ｃ（Ｏ）－は窒素原子に結合される）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－、又は－ＬＬ１－ＣｙＩＬ－ＬＬ２－であり、
ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
Ｑ－は、アニオンであり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－、又はＬＬであり；
各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
Ｌｓ、ＬＬ１、ＬＬ２及びＬＬの各々は、独立して、Ｌであり；
－ＣｙＩＬ－は、－Ｃｙ－であり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される、任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、化合物、例えば、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000366
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物、例えば、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000367
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物、例えば、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000368
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物、例えば、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000369
又はその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、ＲＴ５は、任意選択により置換された－ＯＨである。いくつかの実施形態では、ＲＴ５は、任意選択により置換された－ＯＨである。いくつかの実施形態では、ＲＴ５は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、ＲＴ５は、任意選択により置換されたヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ＲＴ５は、任意選択により保護されたヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ＲＴ５は、任意選択により置換されたオリゴヌクレオチド部分である。オリゴヌクレオチド部分は、本明細書に記載されるとおりの１つ以上の糖、核酸塩基及び／又は結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、天然のリン酸結合など、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して且つ任意選択により、キラル制御される）、及び／又はそのパターンを含み得る。いくつかの実施形態では、ＲＴ５は、本明細書に記載されるとおりの骨格のキラル中心のパターンを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の追加の化学的部分、例えば、ＧａｌＮＡｃを含む。いくつかの実施形態では、ＲＴ５は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、ＲＴ５は、５’末端基（例えば、ＲＮＡｉに好適なもの）である。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分などは、リンカー、例えば、Ｌを介して連結され得る。
いくつかの実施形態では、ＲＴ３は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＴ３は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、ＲＴ３は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、ＲＴ３は、任意選択により置換されたヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ＲＴ３は、任意選択により保護されたヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ＲＴ３は、任意選択により置換されたヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、ＲＴ３は、任意選択により保護されたヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、ＲＴ３は、任意選択により置換されたオリゴヌクレオチド部分である。オリゴヌクレオチド部分は、本明細書に記載されるとおりの１つ以上の糖、核酸塩基及び／又は結合（例えば、負に荷電していないヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、天然のリン酸結合など、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して且つ任意選択により、キラル制御される）、及び／又はそのパターンを含み得る。いくつかの実施形態では、ＲＴ３は、本明細書に記載されるとおりの骨格のキラル中心のパターンを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の追加の化学的部分、例えば、ＧａｌＮＡｃを含む。いくつかの実施形態では、ＲＴ３は、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、ＲＴ３は、５’末端基（例えば、ＲＮＡｉに好適なもの）である。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分などは、リンカー、例えば、Ｌを介して連結され得る。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド、ヌクレオシド、追加の化学的部分又はオリゴヌクレオチド部分は、任意選択によりリンカー、例えば、Ｌを介して、支持体、例えば、オリゴヌクレオチド合成に好適なものに連結される。いくつかの実施形態では、支持体は、固体支持体である。本明細書に記載されるとおりのある特定の支持体及びリンカー。
いくつかの実施形態では、化合物、例えば、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000370
又はその塩形態（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）を含む。いくつかの実施形態では、化合物、例えば、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000371
又はその塩形態（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）を含む。いくつかの実施形態では、化合物、例えば、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000372
又はその塩形態（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）を含む。いくつかの実施形態では、化合物、例えば、オリゴヌクレオチドは、
Figure 2023526975000373
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、立体化学的に純粋である。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、又は約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは１００％、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％が純粋である。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％、又は約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは１００％、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９９％がジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合は、１個以上（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５以上）のキラルヌクレオチド間結合を含むか又はそれらからなり、その各々は、独立して、約又は少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは９９．５％、典型的には、約又は少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは９９．５％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、１個以上又はそれぞれのキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、約又は少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは９９．５％のジアステレオマー純度を有する。いくつかの実施形態では、－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）－（Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｏ－の構造を有する１個以上又はそれぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合は、独立して、約又は少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは９９．５％のジアステレオマー純度を有する。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、少なくとも８５％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、少なくとも９０％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、少なくとも９５％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、少なくとも９６％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、少なくとも９７％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、少なくとも９８％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、少なくとも９９％のジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、（ＤＳ）ＣＩＬのジアステレオ純度を有し、ＤＳは、本開示に記載されるとおりのジアステレオ純度（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％以上）であり、ＣＩＬは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５以上）である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９５％～１００％である。
オリゴヌクレオチド組成物
特に、本開示は、様々なオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、本開示に記載される複数のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されない（立体的に不規則）。
天然のリン酸結合の結合リンは、アキラルである。多くの修飾されたヌクレオチド間結合、例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合の結合リンは、キラルである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物の調製の間（例えば、従来のホスホラミダイトオリゴヌクレオチド合成において）、キラル結合リンの配置は、意図的に設計又は制御されず、様々な立体異性体（ジアステレオ異性体）の複雑で不規則な混合物であるキラル制御されていない（立体的に不規則な）オリゴヌクレオチド組成物（実質的にラセミの調製物）をもたらし、ｎ個のキラルヌクレオチド間結合（結合リンがキラルである）を有するオリゴヌクレオチドに関して、通常２ｎ個の立体異性体（例えば、ｎが１０であるとき、２１０＝１，０３２；ｎが２０であるとき、２２０＝１，０４８，５７６）がある。これらの立体異性体は、同じ構成を有するが、それらの結合リンの立体化学のパターンに関して異なる。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、立体的に不規則である。いくつかの実施形態では、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物は、ある特定の目的及び／又は適用のために十分な特性及び／又は活性を有する。立体的に不規則な組成物内の立体異性体は、異なる特性、活性、及び／又は毒性を有する場合があり、いくつかの場合、特に、同じ構成のオリゴヌクレオチドのある特定のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と比較して、立体的に不規則な組成物によって不定の治療効果及び／又は意図しない副作用がもたらされる。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、キラル制御される。いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、組成物は、不規則ではない又は制御されたレベルの複数のオリゴヌクレオチドを含み、複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を共有し、且つ独立して１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５以上のキラルヌクレオチド間結合で同じ配置の結合リンを共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ構成を共有する。
いくつかの実施形態では、例えば、提供される組成物中において、複数のオリゴヌクレオチドは、同じオリゴヌクレオチド型のものである。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ構成を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、同一である。当業者によって理解されるとおり、いくつかの実施形態では、同じ構成又は同じ構造のオリゴヌクレオチドは、異なる形態、例えば、異なる薬学的に許容される塩形態で存在し得る（例えば、ｐＨが７．４付近である緩衝系及び／又は１種以上の有機及び／又は無機塩を含む液体医薬組成物中において）。
いくつかの実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を設計し、調製するための技術を包含する。いくつかの実施形態では、本開示は、例えば、表Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４においてそれらの立体化学／結合にＳ及び／又はＲを含有する多くのオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、制御された／既定の（立体的に不規則な組成物のように不規則ではない）レベルの複数のオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）で同じ結合リンの立体化学を共有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、骨格のキラル中心（結合リンの立体化学）の同じパターンを共有する。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のパターンは、本開示に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、
２）共通の骨格結合のパターン、及び
３）１つ以上（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し、
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の塩基配列及び骨格結合のパターンを共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の構成、及び
２）１つ以上（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し、
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の構成を共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、
２）共通の骨格結合のパターン、及び
３）共通の骨格のキラル中心のパターン（パターンは、少なくとも１つのＳｐを含む）
を共有し、
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の塩基配列及び骨格結合のパターンを共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、
２）共通の骨格結合のパターン、及び
３）共通の骨格のキラル中心のパターン（パターンは、少なくとも１つのＲｐを含む）
を共有し、
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の塩基配列及び骨格結合のパターンを共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、
２）共通の骨格結合のパターン、及び
３）１つ以上（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し、
共通の構成を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％は、複数のオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の構成、及び
２）１つ以上（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し、
共通の構成を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％は、複数のオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、
２）共通の骨格結合のパターン、及び
３）共通の骨格のキラル中心のパターン（パターンは、少なくとも１つのＳｐを含む）
を共有し、
共通の構成を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％は、複数のオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、
２）共通の骨格結合のパターン、及び
３）共通の骨格のキラル中心のパターン（パターンは、少なくとも１つのＲｐを含む）
を共有し、
共通の構成を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％は、複数のオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上）のキラルヌクレオチド間結合での同じ結合リンの立体化学を共有する。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、５つ以上（例えば、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上）のキラルヌクレオチド間結合での同じ結合リンの立体化学を共有する。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。
いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供し、複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩である。いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供し、複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドは、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、そのような組成物は、特定のオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮される。当業者によって理解されるとおり、複数のオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチドの塩基配列である共通の配列を共有する。いくつかの実施形態では、特定のオリゴヌクレオチドの塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも約５％～１００％、１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、５％～９０％、１０％～９０％、２０～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、５％～８５％、１０％～８５％、２０～８５％、３０％～８５％、４０％～８５％、５０％～８５％、５％～８０％、１０％～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、５％～７５％、１０％～７５％、２０～７５％、３０％～７５％、４０％～７５％、５０％～７５％、５％～７０％、１０％～７０％、２０～７０％、３０％～７０％、４０％～７０％、５０％～７０％、５％～６５％、１０％～６５％、２０～６５％、３０％～６５％、４０％～６５％、５０％～６５％、５％～６０％、１０％～６０％、２０～６０％、３０％～６０％、４０％～６０％、５０％～６０％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩の構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも約５％～１００％、１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、５％～９０％、１０％～９０％、２０～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、５％～８５％、１０％～８５％、２０～８５％、３０％～８５％、４０％～８５％、５０％～８５％、５％～８０％、１０％～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、５％～７５％、１０％～７５％、２０～７５％、３０％～７５％、４０％～７５％、５０％～７５％、５％～７０％、１０％～７０％、２０～７０％、３０％～７０％、４０％～７０％、５０％～７０％、５％～６５％、１０％～６５％、２０～６５％、３０％～６５％、４０％～６５％、５０％～６５％、５％～６０％、１０％～６０％、２０～６０％、３０％～６０％、４０％～６０％、５０％～６０％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも１０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも３０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも４０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、少なくとも５０％である。いくつかの実施形態では、それは、少なくとも６０％である。いくつかの実施形態では、それは、少なくとも７０％である。いくつかの実施形態では、それは、少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、それは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、それは、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態では、それは、約５～１００％である。いくつかの実施形態では、それは、約１０～１００％である。いくつかの実施形態では、それは、約２０～１００％である。いくつかの実施形態では、それは、約３０～９０％である。いくつかの実施形態では、それは、約３０～８０％である。いくつかの実施形態では、それは、約３０～７０％である。いくつかの実施形態では、それは、約４０～９０％である。いくつかの実施形態では、それは、約４０～８０％である。いくつかの実施形態では、それは、約４０～７０％である。いくつかの実施形態では、特定のオリゴヌクレオチドは、本明細書で例示されるオリゴヌクレオチド、例えば、表Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４又は別の表のオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、ラセミの調製物と比較した濃縮は、共通の塩基配列及び骨格の結合のパターンを共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、５％～９０％、１０％～９０％、２０～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、５％～８５％、１０％～８５％、２０～８５％、３０％～８５％、４０％～８５％、５０％～８５％、５％～８０％、１０％～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、５％～７５％、１０％～７５％、２０～７５％、３０％～７５％、４０％～７５％、５０％～７５％、５％～７０％、１０％～７０％、２０～７０％、３０％～７０％、４０％～７０％、５０％～７０％、５％～６５％、１０％～６５％、２０～６５％、３０％～６５％、４０％～６５％、５０％～６５％、５％～６０％、１０％～６０％、２０～６０％、３０％～６０％、４０％～６０％、５０％～６０％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）が、複数のオリゴヌクレオチドであることである。いくつかの実施形態では、ラセミの調製物と比較した濃縮は、共通の構成を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、複数のオリゴヌクレオチドであることである。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、そのオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、そのオリゴヌクレオチドと同じ骨格のキラル中心のパターンを共有する。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、そのオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、そのオリゴヌクレオチドと同じオリゴヌクレオチド鎖を共有する。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、そのオリゴヌクレオチドと同じ構成（いくつかの実施形態では、独立して、様々な酸、塩基、又は塩形態において）を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、そのオリゴヌクレオチドの構造を有する（いくつかの実施形態では、独立して、様々な酸、塩基、又は塩形態において）。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、そのオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、そのオリゴヌクレオチドの構造を有する（いくつかの実施形態では、独立して、様々な酸、塩基、又は塩形態において）。いくつかの実施形態では、組成物は、液体組成物であり、オリゴヌクレオチドは、溶液中で溶解される。
いくつかの実施形態では、本開示におけるパーセンテージ、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物におけるオリゴヌクレオチドのレベルのパーセンテージは、約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約、又は少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約、又は少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約、又は少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約、又は少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約、又は少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約、又は少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約、又は少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約、又は少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約、又は少なくとも約９７％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約、又は少なくとも約９８％である。いくつかの実施形態では、パーセンテージは、約、又は少なくとも約９９％である。当業者によって理解されるとおり、オリゴヌクレオチドの様々な形態は、同じ構成及び／又は構造を有すると適切にみなされる場合があり、同じ構成を共有するオリゴヌクレオチドの様々な形態は、同じ構成を有すると適切にみなされる場合がある。いくつかの実施形態では、パーセンテージとしてのレベル（例えば、制御されたレベル、既定のレベル、濃縮）は、（ＤＳ）ｎｃであるか又は少なくとも（ＤＳ）ｎｃであり、ＤＳは、９０％～１００％であり、ｎｃは、本開示に記載されるとおりのキラル制御されたヌクレオチド間結合の数（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）である。いくつかの実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御され、ｎｃは、キラルヌクレオチド間結合の数である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％以上である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９０％又は少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９１％又は少なくとも９１％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９２％又は少なくとも９２％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９３％又は少なくとも９３％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９４％又は少なくとも９４％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９５％又は少なくとも９５％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９６％又は少なくとも９６％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９７％又は少なくとも９７％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９８％又は少なくとも９８％である。いくつかの実施形態では、ＤＳは、９９％又は少なくとも９９％である。いくつかの実施形態では、レベル（例えば、制御されたレベル、既定のレベル、濃縮）は、同じ構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドのパーセンテージであり、パーセンテージは、（ＤＳ）ｎｃ又は少なくとも（ＤＳ）ｎｃである。例えば、ＤＳは９９％であり、且つｎｃは１０であり、パーセンテージは、９０％又は少なくとも９０％である（（９９％）１０≒０．９０＝９０％）。当業者によって理解されるとおり、立体的に不規則な調製物において、パーセンテージは通常、約１／２ｎｃである（ｎｃが１０であるとき、パーセンテージは約１／２１０≒０．００１＝０．１％である）。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、
２）共通の骨格結合のパターン、及び
３）１つ以上（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し、
共通の塩基配列及び骨格結合のパターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド内の複数のオリゴヌクレオチドのパーセンテージは、少なくとも（ＤＳ）ｎｃであり、ＤＳは９０％～１００％であり、ｎｃはキラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の構成、及び
２）１つ以上（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上）のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）での同じ結合リンの立体化学
を共有し、
共通の構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド内の複数のオリゴヌクレオチドのパーセンテージは、少なくとも（ＤＳ）ｎｃであり、ＤＳは９０％～１００％であり、ｎｃはキラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、
２）共通の骨格結合のパターン、及び
３）共通の骨格のキラル中心のパターン（パターンは、少なくとも１つのＳｐを含む）
を共有し、
共通の塩基配列及び骨格結合のパターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド内の複数のオリゴヌクレオチドのパーセンテージは、少なくとも（ＤＳ）ｎｃであり、ＤＳは９０％～１００％であり、ｎｃはキラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、
２）共通の骨格結合のパターン、及び
３）共通の骨格のキラル中心のパターン（パターンは、少なくとも１つのＲｐを含む）
を共有し、
共通の塩基配列及び骨格結合のパターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド内の複数のオリゴヌクレオチドのパーセンテージは、少なくとも（ＤＳ）ｎｃであり、ＤＳは９０％～１００％であり、ｎｃはキラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。
いくつかの実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチドは、構造的に同一であり、組成物におけるその複数のオリゴヌクレオチドと同じ構成の全てのオリゴヌクレオチド内の複数のオリゴヌクレオチドのパーセンテージは、少なくとも（ＤＳ）ｎｃであり、ＤＳは、９０％～１００％であり、ｎｃは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。
いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、異なる塩形態のものである。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の形態、例えば、単一のオリゴヌクレオチドの様々な薬学的に許容される塩形態を含む。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の形態、例えば、２つ以上のオリゴヌクレオチドの様々な薬学的に許容される塩形態を含む。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の形態、例えば、２ＮＣＣのオリゴヌクレオチドの様々な薬学的に許容される塩形態を含み、ＮＣＣは、キラル制御されていないキラルヌクレオチド間結合の数である。いくつかの実施形態では、２ＮＣＣのオリゴヌクレオチドは、例えば、それらのうちのいずれも、キラル制御されたオリゴヌクレオチド合成を使用して特異的に濃縮されないため、組成物内で相対的に同様のレベルを有する。
いくつかの実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、オリゴヌクレオチドにおけるそれぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合のジアステレオ純度の生成物として決定され得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド（又は核酸）において２つのヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合のジアステレオ純度は、同じ２つのヌクレオシドを連結する二量体のヌクレオチド間結合のジアステレオ純度によって表され、二量体は、比較可能な条件、いくつかの例では、同一の合成サイクル条件を使用して調製される（例えば、オリゴヌクレオチドにおけるＮｘとＮｙの間の結合・・・．ＮｘＮｙ・・・．．に関して、二量体はＮｘＮｙである）。
いくつかの実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御され、組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合がキラル制御されたヌクレオチド間結合というわけではなく、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、キラル制御される。いくつかの実施形態では、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。いくつかの実施形態では、－Ｏ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｏ－の構造を有する各ヌクレオチド間結合は、独立して、キラル制御される。
オリゴヌクレオチドは、骨格のキラル中心の様々なパターン（キラル結合リンの立体化学のパターン）を含み得るか又はそれらからなり得る。骨格のキラル中心のある特定の有用なパターンは、本開示に記載される。いくつかの実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、本開示に記載されるパターンであるか又はそれを含む共通の骨格のキラル中心のパターン（例えば、「結合リンの立体化学及びそのパターン」、表Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４などにおけるキラル制御されたオリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンなど）を共有する。
いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、キラルに純粋（又は立体的に純粋、立体化学的に純粋）なオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、同一であり［（それぞれのキラル結合リンを含むオリゴヌクレオチドのそれぞれのキラル元素が独立して規定される（立体的に規制される）ことを含む］、且つ組成物は、他の立体異性体を含有しない。オリゴヌクレオチド立体異性体のキラルに純粋（又は立体的に純粋、立体化学的に純粋）なオリゴヌクレオチド組成物は、他の立体異性体を含有しない（当業者によって理解されるとおり、１種以上の意図されない立体異性体が不純物として存在する場合がある－例の純度は、本開示に記載される）。
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物を超えるいくつかの利点を示すことができる。特に、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチド構造に関して、対応する立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物より均一である。立体化学を制御することによって、個々の立体異性体の組成物を調製し且つ評価することができ、その結果、所望の特性及び／又は活性を有する立体異性体のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を開発することができる。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、例えば、対応する立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物と比較して、より良好な送達、安定性、クリアランス、活性、選択性、及び／又は毒性プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、より良好な有効性、より少ない副作用、及び／又はより簡便であり且つ効果的な投薬レジメンを提供する。とりわけ、本明細書に記載されるとおりの骨格のキラル中心のパターンは、オリゴヌクレオチド標的（例えば、プレ－ｍＲＮＡ、成熟ｍＲＮＡなどの転写物；切断部位、速度及び／又は切断部位での切断の程度、及び／又は切断の全体的な速度及び程度などの制御を含む）の制御された切断及び標的選択性の大幅な増大をもたらすために利用され得る。いくつかの実施形態では、骨格のキラル中心のある特定のパターンを含むオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、非常に少ない位置での、いくつかの実施形態では、単一の位置での（例えば、ＳＮＰ部位、点変異部位などでの）核酸塩基の相違で配列を区別することができる。
例として、ある特定の例の塩基配列、核酸塩基修飾及びそのパターン、糖修飾及びそのパターン、ヌクレオチド間結合及びそのパターン、及び／又は結合リンの立体化学及びそのパターンを含むある特定のオリゴヌクレオチドは、下の表Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４に示される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、下の表Ａ１、Ａ２、Ａ３、又はＡ４に記載されるオリゴヌクレオチドの塩基配列（又はその一部）、１つ以上の核酸塩基修飾、核酸塩基修飾のパターン（又はその一部）、１つ以上の糖修飾、糖修飾のパターン（又はその一部）、１つ以上のヌクレオチド間結合、ヌクレオチド間結合修飾のパターン（又はその一部）、結合リンの立体化学のパターン（又はその一部）を含む。
Figure 2023526975000374
Figure 2023526975000375
Figure 2023526975000376
Figure 2023526975000377
Figure 2023526975000378
Figure 2023526975000379
Figure 2023526975000380
Figure 2023526975000381
Figure 2023526975000382
Figure 2023526975000383
Figure 2023526975000384
Figure 2023526975000385
Figure 2023526975000386
Figure 2023526975000387
Figure 2023526975000388
Figure 2023526975000389
注記：
内容、塩基配列及び立体化学／結合は、それらの長さに起因して、表Ａ１～Ａ４（例えば、表Ａ１、表Ａ２、表Ａ３及び表Ａ４）において複数の系列に分類され得る。別段の指定がない限り、表Ａ１～Ａ４の全てのオリゴヌクレオチドは、一本鎖である。当業者によって理解されるとおり、ヌクレオシド単位は、別段の指示がない限り（例えば、ｒ、ｍ、ｍ５、ｅｏなど；示されない場合、糖は、天然のＤＮＡ糖である）、修飾されず、修飾されていない核酸塩基及び２’－デオキシ糖を含有し；結合は、別段の指示がない限り、天然のリン酸結合であり；酸性／塩基性基は、独立して、それらの塩形態で存在し得る。部分及び修飾：
ｍ：２’－ＯＭｅ；
ｍ５：Ｃの５位でのメチル（核酸塩基は５－メチルシトシンである）；
ｌ：ＬＮＡ糖；
ｆ：２’－Ｆ；
ｅｏ：２’－ＭＯＥ（２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）；
ｍ５Ｃｅｏ：５－メチル ２’－Ｏ－メトキシエチル Ｃ；
Ｏ、ＰＯ：ホスホジエステル（リン酸）。それは、結合、例えば、リンカーとオリゴヌクレオチド鎖の間の結合、ヌクレオチド間結合（天然のリン酸結合）などであり得る。ホスホジエステルは通常、立体化学／結合の列において「Ｏ」で示され、通常内容の列において標識されない（それが末端基、例えば、５’末端基である場合、それは内容において示され、通常は立体化学／結合において示されない）；結合が内容の列で示されない場合、別段の指示がない限り、それは通常、ホスホジエステルである。リンカー（例えば、Ｌ００１）とオリゴヌクレオチド鎖の間のリン酸結合は、内容の列において標識され得ないが、立体化学／結合の列において「Ｏ」で示され得ることに留意されたい；
＊、ＰＳ：ホスホロチオエート。それは、結合、例えば、リンカー（例えば、Ｌ００１）とオリゴヌクレオチド鎖の間の結合、ヌクレオチド間結合（ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）などであり得る；
Ｒ、Ｒｐ：Ｒｐ配置におけるホスホロチオエート。内容における＊Ｒは、Ｒｐ配置の単一のホスホロチオエート結合を示すことに留意されたい；
Ｓ、Ｓｐ：Ｓｐ配置におけるホスホロチオエート。内容における＊Ｓは、Ｓｐ配置の単一のホスホロチオエート結合を示すことに留意されたい；
Ｘ：立体的に不規則なホスホロチオエート；
ｎ００１：
Figure 2023526975000390
；
ｎＸ（ｎ００１に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ００１；
ｎＲ（ｎ００１に関して利用されるとき）又はｎ００１Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ００１；
ｎＳ（ｎ００１に関して利用されるとき）又はｎ００１Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ００１；
ｓｍ０１ｎ００１：
Figure 2023526975000391
；
ｎ００２：
Figure 2023526975000392
；
ｎＸ（ｎ００２に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ００２；
ｎＲ（ｎ００２に関して利用されるとき）又はｎ００２Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ００２；
ｎＳ（ｎ００２に関して利用されるとき）又はｎ００２Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ００２；
ｎ００３：
Figure 2023526975000393
；
ｎＸ（ｎ００３に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ００３；
ｎＲ（ｎ００３に関して利用されるとき）又はｎ００３Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ００３；
ｎＳ（ｎ００３に関して利用されるとき）又はｎ００３Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ００３；
ｎ００４：
Figure 2023526975000394
；
ｎＸ（ｎ００４に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ００４；
ｎＲ（ｎ００４に関して利用されるとき）又はｎ００４Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ００４；
ｎＳ（ｎ００４に関して利用されるとき）又はｎ００４Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ００４；
ｎ００６：
Figure 2023526975000395
；
ｎＸ（ｎ００６に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ００６；
ｎＲ（ｎ００６に関して利用されるとき）又はｎ００６Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ００６；
ｎＳ（ｎ００６に関して利用されるとき）又はｎ００６Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ００６；
ｎ００８：
Figure 2023526975000396
；
ｎＸ（ｎ００８に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ００８；
ｎＲ（ｎ００８に関して利用されるとき）又はｎ００８Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ００８；
ｎＳ（ｎ００８に関して利用されるとき）又はｎ００８Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ００８；
ｎ００９：
Figure 2023526975000397
；
ｎＸ（ｎ００９に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ００９；
ｎＲ（ｎ００９に関して利用されるとき）又はｎ００９Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ００９；
ｎＳ（ｎ００９に関して利用されるとき）又はｎ００９Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ００９；
ｎ０１２：
Figure 2023526975000398
；
ｎＸ（ｎ０１２に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０１２；
ｎＲ（ｎ０１２に関して利用されるとき）又はｎ０１２Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０１２；
ｎＳ（ｎ０１２に関して利用されるとき）又はｎ０１２Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０１２；
ｎ０２０：
Figure 2023526975000399
；
ｎＸ（ｎ０２０に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０２０；
ｎＲ（ｎ０２０に関して利用されるとき）又はｎ０２０Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０２０；
ｎＳ（ｎ０２０に関して利用されるとき）又はｎ０２０Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０２０；
ｎ０２１：
Figure 2023526975000400
；
ｎＸ（ｎ０２１に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０２１；
ｎＲ（ｎ０２１に関して利用されるとき）又はｎ０２１Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０２１；
ｎＳ（ｎ０２１に関して利用されるとき）又はｎ０２１Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０２１；
ｎ０２５：
Figure 2023526975000401
；
ｎＸ（ｎ０２５に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０２５；
ｎＲ（ｎ０２５に関して利用されるとき）又はｎ０２５Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０２５；
ｎＳ（ｎ０２５に関して利用されるとき）又はｎ０２５Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０２５；
ｎ０２６：
Figure 2023526975000402
；
ｎＸ（ｎ０２６に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０２６；
ｎＲ（ｎ０２６に関して利用されるとき）又はｎ０２６Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０２６；
ｎＳ（ｎ０２６に関して利用されるとき）又はｎ０２６Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０２６；
ｎ０２９：
Figure 2023526975000403
；
ｎＸ（ｎ０２９に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０２９；
ｎＲ（ｎ０２９に関して利用されるとき）又はｎ０２９Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０２９；
ｎＳ（ｎ０２９に関して利用されるとき）又はｎ０２９Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０２９；
ｎ０３０：
Figure 2023526975000404
；
ｎＸ（ｎ０３０に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０３０；
ｎＲ（ｎ０３０に関して利用されるとき）又はｎ０３０Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０３０；
ｎＳ（ｎ０３０に関して利用されるとき）又はｎ０３０Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０３０；
ｎ０３１：
Figure 2023526975000405
；
ｎＸ（ｎ０３１に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０３１；
ｎＲ（ｎ０３１に関して利用されるとき）又はｎ０３１Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０３１；
ｎＳ（ｎ０３１に関して利用されるとき）又はｎ０３１Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０３１；
ｎ０３３：
Figure 2023526975000406
；
ｎＸ（ｎ０３３に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０３３；
ｎＲ（ｎ０３３に関して利用されるとき）又はｎ０３３Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０３３；
ｎＳ（ｎ０３３に関して利用されるとき）又はｎ０３３Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０３３；
ｎ０３４：
Figure 2023526975000407
；
ｎＸ（ｎ０３４に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０３４；
ｎＲ（ｎ０３４に関して利用されるとき）又はｎ０３４Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０３４；
ｎＳ（ｎ０３４に関して利用されるとき）又はｎ０３４Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０３４；
ｎ０３５：
Figure 2023526975000408
；
ｎＸ（ｎ０３５に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０３５；
ｎＲ（ｎ０３５に関して利用されるとき）又はｎ０３５Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０３５；
ｎＳ（ｎ０３５に関して利用されるとき）又はｎ０３５Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０３５；
ｎ０３６：
Figure 2023526975000409
；
ｎＸ（ｎ０３６に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０３６；
ｎＲ（ｎ０３６に関して利用されるとき）又はｎ０３６Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０３６；
ｎＳ（ｎ０３６に関して利用されるとき）又はｎ０３６Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０３６；
ｎ０３７：
Figure 2023526975000410
；
ｎＸ（ｎ０３７に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０３７；
ｎＲ（ｎ０３７に関して利用されるとき）又はｎ０３７Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０３７；
ｎＳ（ｎ０３７に関して利用されるとき）又はｎ０３７Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０３７；
ｎ０４１：
Figure 2023526975000411
；
ｎＸ（ｎ０４１に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０４１；
ｎＲ（ｎ０４１に関して利用されるとき）又はｎ０４１Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０４１；
ｎＳ（ｎ０４１に関して利用されるとき）又はｎ０４１Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０４１；
ｎ０４３：
Figure 2023526975000412
；
ｎＸ（ｎ０４３に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０４３；
ｎＲ（ｎ０４３に関して利用されるとき）又はｎ０４３Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０４３；
ｎＳ（ｎ０４３に関して利用されるとき）又はｎ０４３Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０４３；
ｎ０４６：
Figure 2023526975000413
；
ｎＸ（ｎ０４６に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０４６；
ｎＲ（ｎ０４６に関して利用されるとき）又はｎ０４６Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０４６；
ｎＳ（ｎ０４６に関して利用されるとき）又はｎ０４６Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０４６；
ｎ０４７：
Figure 2023526975000414
；
ｎＸ（ｎ０４７に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０４７；
ｎＲ（ｎ０４７に関して利用されるとき）又はｎ０４７Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０４７；
ｎＳ（ｎ０４７に関して利用されるとき）又はｎ０４７Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０４７；
ｎ０５１：
Figure 2023526975000415
；
ｎＸ（ｎ０５１に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０５１；
ｎＲ（ｎ０５１に関して利用されるとき）又はｎ０５１Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０５１；
ｎＳ（ｎ０５１に関して利用されるとき）又はｎ０５１Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０５１；
ｎ０５２：
Figure 2023526975000416
；
ｎＸ（ｎ０５２に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０５２；
ｎＲ（ｎ０５２に関して利用されるとき）又はｎ０５２Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０５２；
ｎＳ（ｎ０５２に関して利用されるとき）又はｎ０５２Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０５２；
ｎ０５４：
Figure 2023526975000417
；
ｎＸ（ｎ０５４に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０５４；
ｎＲ（ｎ０５４に関して利用されるとき）又はｎ０５４Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０５４；
ｎＳ（ｎ０５４に関して利用されるとき）又はｎ０５４Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０５４；
ｎ０５５：
Figure 2023526975000418
；
ｎＸ（ｎ０５５に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０５５；
ｎＲ（ｎ０５５に関して利用されるとき）又はｎ０５５Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０５５；
ｎＳ（ｎ０５５に関して利用されるとき）又はｎ０５５Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０５５；
ｎ０５７：
Figure 2023526975000419
；
ｎＸ（ｎ０５７に関して利用されるとき）：立体的に不規則なｎ０５７；
ｎＲ（ｎ０５７に関して利用されるとき）又はｎ０５７Ｒ；Ｒｐ配置におけるｎ０５７；
ｎＳ（ｎ０５７に関して利用されるとき）又はｎ０５７Ｓ；Ｓｐ配置におけるｎ０５７；
ｎ０１３：
Figure 2023526975000420
（式中、－Ｃ（Ｏ）－は、窒素に結合される。ｎ０１３は、Ｏとして示され得る（例えば、ＷＶ－４０５６２に関して、ＳｎＲｎＲｎＲＳＳＯＳＳＲＳＳＲＳＳＳＳＳＳ））；
＊ｎ００１：
Figure 2023526975000421
；
ｎ＊Ｘ（＊ｎ００１に関して利用されるとき）：立体的に不規則な＊ｎ００１；
＊ｎ００２：
Figure 2023526975000422
；
ｎ＊Ｘ（＊ｎ００２に関して利用されるとき）：立体的に不規則な＊ｎ００２；
＊ｎ００６：
Figure 2023526975000423
；
ｎ＊Ｘ（＊ｎ００６に関して利用されるとき）：立体的に不規則な＊ｎ００６；
＊ｎ０２０：
Figure 2023526975000424
；
ｎ＊Ｘ（＊ｎ０２０に関して利用されるとき）：立体的に不規則な＊ｎ０２０；
ｓｍ０１：
Figure 2023526975000425
（例えば、Ｇｓｍ０１は
Figure 2023526975000426
である）。当業者によって理解されるとおり、ｓｍ０１が５’末端にあるとき、その－ＣＨ２－は、様々な他の糖の場合、５’末端基に結合され得る（例えば、別段の指示がない限り、典型的には多くのオリゴヌクレオチドにおける－ＯＨ）；
ｓｍ０１ｎ０１３：
Figure 2023526975000427
（例えば、
Figure 2023526975000428
など）；
Ｔｓｍ０１ｎ０２４Ｇｅｏｓｍ１０：
Figure 2023526975000429
。いくつかの実施形態では、中間の結合はＯとして示される（例えば、ＷＶ－４０８３５に関して、ＯＯＯＯＳＳＲＳＳＲＳＳＲＳＳＳＳＳＳの１番目のＯ）；
ｍＵｓｍ０５Ｇｅｏｓｍ０６：
Figure 2023526975000430
。いくつかの実施形態では、中間の結合はＯとして示される（例えば、ＷＶ－４０８０７に関して、ＯＯＯＯＳＳＲＳＳＲＳＳＲＳＳＳＳＳＳの１番目のＯ）；
ｍＵｓｍ０９Ｇｅｏｓｍ１０：
Figure 2023526975000431
。いくつかの実施形態では、中間の結合はＯとして示される（例えば、ＷＶ－４０８０８に関して、ＯＯＯＯＳＳＲＳＳＲＳＳＲＳＳＳＳＳＳの１番目のＯ）；
ｓｍ０４：
Figure 2023526975000432
（例えば、Ｕｓｍ０４は
Figure 2023526975000433
である）；
Figure 2023526975000434
；
Ｌ００１：－ＮＨ－（ＣＨ２）６－リンカー（Ｃ６リンカー、Ｃ６アミンリンカー又はＣ６アミノリンカー）。－ＮＨ－は、Ｍｏｄに連結され（例えば、Ｍｏｄ００１；Ｍｏｄでない場合、－Ｈに連結される）、－ＣＨ２－は、別段の指定がない限り、リン酸を介してオリゴヌクレオチド鎖の５’末端に連結される。例えば、ＷＶ－２７４５７において、Ｌ００１は、リン酸結合（Ｏ又はＰＯ）を介してオリゴヌクレオチド鎖の５’末端の５’－炭素に連結される；
Ｌ０２３：ＨＯ－（ＣＨ２）６－（式中、ＣＨ２は、別段の指示がない限り、リン酸を介して分子の残部に連結される）。例えば、ＷＶ－２８７６３において（
Figure 2023526975000435
における
Figure 2023526975000436
は、分子の残部にＬ０２３を連結するリン酸結合を示す）；
Ｌ００９：－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－。Ｌ００９は、他の部分、例えば、Ｌ０２３、Ｌ００９、オリゴヌクレオチド鎖などに、様々な結合（例えば、ｎ００１；示されない場合、典型的にはリン酸）を介して連結する。他の部分が存在しないとき、Ｌ００９は－ＯＨに結合される。例えば、ＷＶ－２８７６３において、Ｌ００９は、ｎ００９とともに利用されて、Ｌ００９ｎ００９を形成し、これは
Figure 2023526975000437
の構造を有する。いくつかの実施形態では、複数のＬ００９が利用され得る。例えば、ＷＶ－２８７６３は、Ｌ０２３Ｌ００９ｎ００９Ｌ００９ｎ００９Ｌ００９ｎ００９を含み、これは、以下の構造（オリゴヌクレオチド鎖の５’末端の５’－炭素に結合される）を有する：
Figure 2023526975000438
。いくつかの実施形態では、例えば、ＷＶ－２３５７８において、Ｌ００９は、ｎ００１とともに利用されて、Ｌ００９ｎ００１を形成し、これは
Figure 2023526975000439
の構造を有する。いくつかの実施形態では、複数のＬ００９ｎ００１が利用され得る。例えば、ＷＶ－２３５７８は、Ｌ００９ｎ００１Ｌ００９ｎ００１Ｌ００９ｎ００１Ｌ００９を含み、これは、以下の構造（オリゴヌクレオチド鎖の５’末端の５’－炭素に結合される）を有する：
Figure 2023526975000440
；
Ｌ０１０：
Figure 2023526975000441
。いくつかの実施形態では、Ｌ０１０がオリゴヌクレオチドの中程に存在するとき、それは、他の糖（例えば、ＤＮＡ糖）としてヌクレオチド間結合に結合され、例えば、その５’－炭素は、別の単位（例えば、糖の３’）に連結され、その３’－炭素は、別の単位（例えば、炭素の５’－炭素）に連結され、独立して、例えば、結合（例えば、リン酸結合（Ｏ又はＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御されなくてもよいし、キラル制御されてもよい（Ｓｐ又はＲｐ）））を介する。Ｌ０１０は、他の部分、例えば、Ｌ０２３、Ｌ０１０、オリゴヌクレオチド鎖などに、様々な結合（例えば、ｎ００１；示されない場合、典型的にはリン酸）を介して連結する。他の部分が存在しないとき、Ｌ０１０は－ＯＨに結合される。例えば、ＷＶ－２８７６４において、Ｌ０１０は、ｎ００９とともに利用されて、Ｌ０１０ｎ００９を形成し、これは
Figure 2023526975000442
の構造を有する。いくつかの実施形態では、複数のＬ０１０ｎ００９が利用され得る。例えば、ＷＶ－２８７６４は、Ｌ０２３Ｌ０１０ｎ００９Ｌ０１０ｎ００９Ｌ０１０ｎ００９を含み、これは、以下の構造（オリゴヌクレオチド鎖の５’末端の５’－炭素に結合される）を有する：
Figure 2023526975000443
。いくつかの実施形態では、例えば、ＷＶ－２３９３８において、Ｌ０１０は、ｎ００１とともに利用されて、Ｌ０１０ｎ００１を形成し、これは
Figure 2023526975000444
の構造を有する。いくつかの実施形態では、複数のＬ０１０ｎ００１が利用され得る。例えば、ＷＶ－２３９３８は、Ｌ０１０ｎ００１Ｌ０１０ｎ００１Ｌ０１０ｎ００１Ｌ００９を含み、これは、以下の構造（オリゴヌクレオチド鎖の５’末端の５’－炭素に結合される）を有する：
Figure 2023526975000445
；
Ｌ０１２：－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－。Ｌ０１２が、オリゴヌクレオチドの中程に存在するとき、その２つの末端の各々は、独立して、ヌクレオチド間結合（例えば、リン酸結合（Ｏ又はＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御されなくてもよいし、キラル制御されてもよい（Ｓｐ又はＲｐ）））に結合される；
Ｌ０２２：
Figure 2023526975000446
Ｌ０２２は、別段の指示がない限り、リン酸を介して分子の残部に連結される；
Ｌ０２５：
Figure 2023526975000447
式中、－ＣＨ２－の連結部位が、糖（例えば、ＤＮＡ糖）のＣ５連結部位として利用され、別の単位（例えば、糖の３’）に連結され、環上の連結部位は、Ｃ３連結部位として利用され、別の単位（例えば、炭素の５’－炭素）に連結され、各々は独立して、例えば、結合（例えば、リン酸結合（Ｏ又はＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御されなくてもよいし、キラル制御されてもよい（Ｓｐ又はＲｐ）））を介する。Ｌ０２５が、いずれの修飾も有しないａ５’末端であるとき、その－ＣＨ２－の連結部位は、－ＯＨに結合される。例えば、様々なオリゴヌクレオチドにおけるＬ０２５Ｌ０２５Ｌ０２５－は、
Figure 2023526975000448
（様々な塩形態として存在し得る）の構造を有し、指定の結合（例えば、リン酸結合（Ｏ又はＰＯ）又はホスホロチオエート結合（キラル制御されなくてもよいし、キラル制御されてもよい（Ｓｐ又はＲｐ）））を介して、オリゴヌクレオチド鎖の５’－炭素に連結される。
Ｌ０１６：
Figure 2023526975000449
。いくつかの実施形態では、例えば、ＷＶ－２８７６７において、Ｌ０１６は、ｎ００１とともに利用されて、Ｌ０１６ｎ００１を形成し、これは
Figure 2023526975000450
。いくつかの実施形態では、複数のＬ０１６ｎ００１が利用され得る。例えば、ＷＶ－２８７６７は、Ｌ０２３Ｌ０１６ｎ００１Ｌ０１６ｎ００１Ｌ０１６ｎ００１を含み、これは、以下の構造（オリゴヌクレオチド鎖の５’末端の５’－炭素に結合される）を有する：
Figure 2023526975000451
；
Ｌ０１７：
Figure 2023526975000452
。いくつかの実施形態では、例えば、ＷＶ－２８７６８において、Ｌ０１７は、ｎ００１とともに利用されて、Ｌ０１７ｎ００１を形成し、これは
Figure 2023526975000453
。いくつかの実施形態では、複数のＬ０１７ｎ００１が利用され得る。例えば、ＷＶ－２８７６８は、Ｌ０２３Ｌ０１７ｎ００１Ｌ０１７ｎ００１Ｌ０１７ｎ００１を含み、これは、以下の構造（オリゴヌクレオチド鎖の５’末端の５’－炭素に結合される）を有する：
Figure 2023526975000454
；
Ｌ０１８：
Figure 2023526975000455
。いくつかの実施形態では、例えば、ＷＶ－２８７６５において、Ｌ０１８は、ｎ００９とともに利用されて、Ｌ０１８ｎ００９を形成し、これは
Figure 2023526975000456
の構造を有する。いくつかの実施形態では、複数のＬ０１８ｎ００９が利用され得る。例えば、ＷＶ－２８７６５は、Ｌ０２３Ｌ０１８ｎ００９Ｌ０１８ｎ００９Ｌ０１８ｎ００９を含み、これは、以下の構造（オリゴヌクレオチド鎖の５’末端の５’－炭素に結合される）を有する：
Figure 2023526975000457
；
Ｌ０１９：
Figure 2023526975000458
。いくつかの実施形態では、例えば、ＷＶ－２８７６６において、Ｌ０１９は、ｎ００９とともに利用されて、Ｌ０１９ｎ００９を形成し、これは
Figure 2023526975000459
の構造を有する。いくつかの実施形態では、複数のＬ０１９ｎ００９が利用され得る。例えば、ＷＶ－２８７６６は、Ｌ０２３Ｌ０１９ｎ００９Ｌ０１９ｎ００９Ｌ０１９ｎ００９を含み、これは、以下の構造（オリゴヌクレオチド鎖の５’末端の５’－炭素に結合される）を有する：
Figure 2023526975000460
。ある特定のオリゴヌクレオチドの構造は、下に示される。当業者は、それらが、様々な形態、例えば、様々な塩形態、特に、薬学的に許容される塩形態で存在し得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、本開示は、以下の化合物／オリゴヌクレオチドを提供する：
ｍＵ＊ＳＧｓｍ０１ｎ００１Ｃｓｍ０１ｎ００１Ｃｓｍ０１ｎ００１ｍＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＲＣ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＲＡ＊ＳＴ＊ＳｍＧ＊ＳｍＡ＊ＳｍＣ＊ＳｍＵ＊ＳｍＣ（Ａ－Ｂ）：
Figure 2023526975000461
ｍＵ＊ＳＧｅｏｍ５Ｃｅｏｍ５ＣｅｏｍＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＲＣ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＲＡ＊ＳＴ＊ＳｍＧ＊ＳＡｓｍ０１ｎ０１３ｍＣ＊ＳｍＵ＊ＳｍＣ（Ａ－Ｂ）：
Figure 2023526975000462
オリゴヌクレオチド及び組成物の生成
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるとおりのオリゴヌクレオチド及び組成物、特に、本明細書に記載されるとおりの窒素を含む糖及び／又は非環式糖を含むものを生成するための技術を提供する。とりわけ、出願人は、典型的には他の型の糖及びヌクレオチド間結合と組み合わせて、ある特定の構造的特徴、例えば、窒素を含む糖及び／又は非環式糖並びに関連するヌクレオチド間結合の存在が、重要な生産上の課題を提示することができることを認識しており；いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の様々なオリゴヌクレオチド及び組成物を製造するためのそのような課題に対処する発展した技術を提供する。
例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、窒素を含む糖を含むオリゴヌクレオチドを調製するための技術（例えば、試薬、方法、中間体など）を提供する。いくつかの実施形態では、そのようなオリゴヌクレオチドはまた、各々が独立して且つ任意選択により修飾される１つ以上のリボース糖を含む。いくつかの実施形態では、窒素を含む１つ以上の糖は、独立して、環窒素原子を含む環を含む。いくつかの実施形態では、窒素を含む１つ以上の糖は、独立して、ヌクレオチド間結合に結合される環窒素原子を含む環を含む。いくつかの実施形態では、窒素を含む１つ以上の糖は、独立して、ヌクレオチド間結合の結合リンに結合される環窒素原子を含む環を含む。いくつかの実施形態では、窒素を含む１つ以上の糖は、独立して、非環式糖である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合の結合リンに結合される環窒素原子を含む環をそれぞれ独立して含む１つ以上の糖、及び１つ以上の任意選択により修飾されたリボース糖を含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、
塩基の存在下で第１の化合物を第２の化合物と接触させることを含むカップリング工程を含む。
様々な実施形態では、第１の化合物は、本明細書に記載されるとおりのカップリングパートナー化合物である。いくつかの実施形態では、第２の化合物は、好適な反応性基、例えば、ヒドロキシル又はアミノ基を含む。いくつかの実施形態では、第２の化合物は、好適な反応性基、例えば、ヒドロキシル、アミノ基などを含むヌクレオシド（多くの実施形態において、オリゴヌクレオチド中のヌクレオシド）である。いくつかの実施形態では、ヌクオシドは、－ＯＨを含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、－ＮＨＲを含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、－ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、支持体、例えば、ＣＰＧのような固体支持体に連結される。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、支持体、例えば、オリゴヌクレオチド合成に好適なＣＰＧのような固体支持体に連結される。いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドである。当業者によって理解されるとおり、カップリング工程が、オリゴヌクレオチドなどのオリゴマー又はポリマーを調製するための合成サイクルにおいて利用され得る。通常、カップリング工程は、本明細書に記載されるとおりのヌクレオチド間結合の構造を有する第１と第２の化合物の間に結合を形成する（ただし、結合が２つのヌクレオシドを連結しないとき、必ずしもヌクレオチド間結合である必要はない場合がある）。
いくつかの実施形態では、サイクルは、カップリング工程、キャップ付加工程、及び脱保護工程を含む。いくつかの実施形態では、サイクルは、カップリング工程、キャップ付加工程、及び脱保護工程からなる。いくつかの実施形態では、各工程は、独立して、繰り返されてもよく、接触、インキュベート、洗浄などの様々な手順を含んでもよい。いくつかの実施形態では、サイクルはさらに、修飾工程（例えば、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ－などの結合リンに対して部分を組み込むこと）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、サイクルは、結合リン原子を直接的に修飾する修飾工程を含まない。
カップリングパートナー化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、とりわけ、オリゴヌクレオチドを調製するために利用され得る様々な化合物を提供する。いくつかの実施形態では、それらが利用されて、オリゴヌクレオチド鎖を伸長するためにヌクレオシド及び／又はオリゴヌクレオチドにカップリングされ得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000463
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を含む。いくつかの実施形態では、ＸＮは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000464
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を含む。いくつかの実施形態では、ＰＬは、ＸＭ及びＸＮに加えて酸素原子に結合される。いくつかの実施形態では、ＰＬは、ＸＭ及びＸＮに加えて窒素原子に結合される。いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｍ－Ｉ：
Figure 2023526975000465
又はその塩（式中、
ＸＭ及びＸＮの各々は、独立して、－Ｌ－Ｏ－、－Ｌ－Ｓ－、又は－Ｌ－ＮＲＭＮ－、であり；
ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
各ＬＬ１は、独立して、Ｌであり；
Ｑ－は、アニオンであり；
ＲＭ１、ＲＭ２及びＲＭＮの各々は、独立して、－ＬＭ－ＲＭであり；
各ＲＭは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
ＬＬ及びＬＭの各々は、独立して、Ｌであり；
ＢＡは、核酸塩基であり；
ＳＵは、糖であり；
ＬＰＳは、Ｌであり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ＸＭは、－Ｓ－又は－ＮＲＭＮ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭは、－ＮＲＭＮ－である。いくつかの実施形態では、ＸＮは、－Ｏ－又は－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、ＸＮは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、ＸＮは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、式Ｍ－Ｉの化合物は、
Figure 2023526975000466
又はその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態では、本開示に記載されるとおり、各々がＲであり得る２つ（例えば、ＲＭ１及びＲＭ２）又はそれ以上（例えば、ＲＭ１、ＲＭ２及びＲＭＮ）基を、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する環、例えば、任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２を、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、ＲＭ１、ＲＭ２及びＲＭＮを、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、３～２０、３～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０員である。いくつかの実施形態では、それは、５員である。いくつかの実施形態では、それは、６員である。いくつかの実施形態では、それは、７員である。いくつかの実施形態では、それは、８員である。いくつかの実施形態では、それは、９員である。いくつかの実施形態では、それは、１０員である。いくつかの実施形態では、それは、置換される。いくつかの実施形態では、それは、置換されない（介在原子に連結される部分を除く）。いくつかの実施形態では、それは、単環式である。いくつかの実施形態では、それは、二環式である。いくつかの実施形態では、それは、多環式である。いくつかの実施形態では、それは、介在原子に加えて追加のヘテロ原子を有しない。いくつかの実施形態では、環が二環式又は多環式であるとき、それぞれの単環式環（例えば、二環式環の２つの単環式環の各々）は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～１０員環である。いくつかの実施形態では、単環式環は、飽和である。いくつかの実施形態では、各単環式環は、飽和である。いくつかの実施形態では、単環式環は、部分不飽和である。いくつかの実施形態では、各単環式環は、部分不飽和である。いくつかの実施形態では、単環式環は、芳香族である。いくつかの実施形態では、各単環式環は、芳香族である。いくつかの実施形態では、単環式環は、脂環式である。いくつかの実施形態では、各単環式環は、脂環式である。いくつかの実施形態では、単環式環は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、各単環式環は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、各単環式環は、芳香族である。いくつかの実施形態では、単環式環は、アリールである。いくつかの実施形態では、各単環式環は、アリールである。いくつかの実施形態では、単環式環は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各単環式環は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの単環式環は、芳香族であり、少なくとも１つの単環式環は、部分不飽和である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの単環式環は、飽和であり、少なくとも１つの単環式環は、部分不飽和である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの単環式環は、芳香族であり、少なくとも１つの単環式環は、飽和である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000467
は、
Figure 2023526975000468
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000469
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000470
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000471
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000472
である。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｓである。いくつかの実施形態では、－ＸＮ－ＲＭ１は、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＮである。いくつかの実施形態では、－ＸＭ－ＲＭ２は、－Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、－ＸＭ－ＲＭ２は、－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）２である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000473
は、
Figure 2023526975000474
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000475
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000476
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000477
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000478
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000479
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000480
である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000481
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を含む。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏである。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000482
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を含む。いくつかの実施形態では、ＰＬは、ＸＮ及びＸＭに加えて酸素原子に結合される。いくつかの実施形態では、ＰＬは、ＸＮ及びＸＭに加えて窒素原子に結合される。いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｍ－ＩＩ：
Figure 2023526975000483
又はその塩（式中、
ＸＭ及びＸＮの各々は、独立して、－Ｌ－Ｏ－、－Ｌ－Ｓ－、又は－Ｌ－ＮＲＭＮ－、であり；
ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
各ＬＬ１は、独立して、Ｌであり；
Ｑ－は、アニオンであり；
ＲＭ１及びＲＭＮの各々は、独立して、－ＬＭ－ＲＭであり；
各ＲＭは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
ｔは、０～１０であり；
ＬＬ及びＬＬ１の各々は、独立して、Ｌであり；
環Ｍは、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
ＢＡは、核酸塩基であり；
ＳＵは、糖であり；
ＬＰＳは、Ｌであり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ＸＭは、－Ｓ－又は－ＮＲＭＮ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭは、－ＮＲＭＮ－である。いくつかの実施形態では、ＸＮは、－Ｏ－又は－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、ＸＮは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、ＸＮは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、式Ｍ－ＩＩの化合物は、
Figure 2023526975000484
又はその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000485
は、
Figure 2023526975000486
（式中、ＬＲＭは、Ｌ’であり；Ｌ’は、共有結合、又はＣ１～２０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～２０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ、それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000487
は、
Figure 2023526975000488
（式中、ＲＭ１’の各々は、独立して、ＲＭであり、それぞれの他の可変要素は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000489
は、
Figure 2023526975000490
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＬＲＭは、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＲＭは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＲＭは、共有結合である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000491
は、
Figure 2023526975000492
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000493
は、
Figure 2023526975000494
（式中、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４、及びＸＭ５の各々は、独立して、共有結合、任意選択により置換された－ＣＨ２－又は－Ｃ（ＲＭ）２－であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000495
は、
Figure 2023526975000496
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000497
は、
Figure 2023526975000498
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000499
は、
Figure 2023526975000500
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000501
は、
Figure 2023526975000502
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｓである。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000503
は、
Figure 2023526975000504
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000505
は、
Figure 2023526975000506
（式中、ＲＭ１’の各々は、独立して、ＲＭであり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000507
は、
Figure 2023526975000508
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＬＲＭは、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＲＭは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＲＭは、共有結合である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000509
は、
Figure 2023526975000510
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000511
は、
Figure 2023526975000512
（式中、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４、及びＸＭ５の各々は、独立して、共有結合、任意選択により置換された－ＣＨ２－又は－Ｃ（ＲＭ）２－であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000513
は、
Figure 2023526975000514
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000515
は、
Figure 2023526975000516
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000517
は、
Figure 2023526975000518
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000519
は、
Figure 2023526975000520
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000521
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000522
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000523
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000524
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000525
は、
Figure 2023526975000526
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000527
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000528
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000529
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000530
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000531
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000532
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000533
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000534
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000535
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000536
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000537
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000538
である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000539
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000540
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000541
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000542
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000543
は、
Figure 2023526975000544
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000545
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000546
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000547
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000548
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000549
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000550
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000551
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000552
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000553
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000554
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000555
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000556
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000557
は、
Figure 2023526975000558
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、各ＲＭ１は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、１つのＲＭ１は、水素である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000559
は、
Figure 2023526975000560
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＲＭ２及びＲＭＮを合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、任意選択により置換された３～１０員飽和又は部分不飽和単環式環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、任意選択により置換された３～１０員単環式飽和環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、４員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、５員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、６員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素に加えてヘテロ原子を有しない。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素に加えてヘテロ原子を有しない任意選択により置換された５員飽和環である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000561
は、
Figure 2023526975000562
（式中、ＲＭ２及びＲＭＮを合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000563
は、
Figure 2023526975000564
（式中、ＲＭ２及びＲＭＮを合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000565
は、
Figure 2023526975000566
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000567
は、
Figure 2023526975000568
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000569
は、
Figure 2023526975000570
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000571
は、
Figure 2023526975000572
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000573
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000574
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000575
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000576
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000577
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000578
である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－Ｓｉ（Ｒ）３（式中、－ＣＨ２－は、任意選択により置換され、各Ｒは、水素ではない）である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－ＳｉＰｈ２Ｍｅである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、電子求引性基を含み、例えば、いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ（式中、－ＣＨ２－は、任意選択により置換される）である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に記載されるとおりであり、－Ｈではない）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000579
は、
Figure 2023526975000580
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000581
は、
Figure 2023526975000582
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000583
は、
Figure 2023526975000584
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、各ＲＭ１は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、１つのＲＭ１は、水素である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000585
は、
Figure 2023526975000586
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＲＭ２及びＲＭＮを合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、任意選択により置換された３～１０員飽和又は部分不飽和単環式環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、任意選択により置換された３～１０員単環式飽和環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、４員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、５員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、６員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素に加えてヘテロ原子を有しない。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素に加えてヘテロ原子を有しない任意選択により置換された５員飽和環である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000587
は、
Figure 2023526975000588
（式中、ＲＭ２及びＲＭＮを合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000589
は、
Figure 2023526975000590
（式中、ＲＭ２及びＲＭＮを合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000591
は、
Figure 2023526975000592
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000593
は、
Figure 2023526975000594
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000595
は、
Figure 2023526975000596
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000597
は、
Figure 2023526975000598
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000599
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000600
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000601
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000602
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000603
は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000604
である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－Ｓｉ（Ｒ）３（式中、－ＣＨ２－は、任意選択により置換され、各Ｒは、水素ではない）である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－ＳｉＰｈ２Ｍｅである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、電子求引性基を含み、例えば、いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ（式中、－ＣＨ２－は、任意選択により置換される）である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に記載されるとおりであり、－Ｈではない）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。
いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｔｒａｎｓである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、ＰＬに結合される追加の部分（Ｏ及びＳ以外）に対してｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の各々は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の各々は、独立して、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の各々は、独立して、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、－Ｈではない。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈではなく、且つＲＭ２は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２のいずれも－Ｈではない。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４及びＸＭ５の各々は、独立して、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４及びＸＭ５の各々は、－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、ＸＭ３は、－ＣＨＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、ＲＭ１に対してｃｉｓである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ＲＭ２に対してｔｒａｎｓである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ４及びＸＭ５の各々は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、独立して、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＸＭ４は、－ＣＨＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、ＲＭ１に対してｔｒａｎｓである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ＲＭ２に対してｃｉｓである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ３及びＸＭ５の各々は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、独立して、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＸＭ２は、－Ｃ（Ｒ）２－であり、且つＸＭ５は、－Ｃ（Ｒ）２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２は、－Ｃ（Ｒ）２－であり、且つＸＭ５は、－ＣＨＲ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の１つのＲ及びＸＭ５の１つのＲを合わせて、－ＬＸＭ－（式中、ＬＸＭは、任意選択により置換された二価Ｃ１～４脂肪族又は１～４個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族である）を形成する。いくつかの実施形態では、ＬＸＭは、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＸＭは、－Ｃ（ＣＨ３）２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の一方のＲ及びＸＭ５の一方のＲは、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の一方のＲ及びＸＭ５の一方のＲは、ｃｉｓであり、ＲＭ１に対してｔｒａｎｓである。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の一方のＲ及びＸＭ５の一方のＲは、ｃｉｓであり、ＲＭ１に対してｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の他方のＲは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の他方のＲは、Ｃ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の他方のＲは、メチルである。いくつかの実施形態では、ＸＭ３及びＸＭ４の各々は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｔｒａｎｓである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、独立して、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＸＭ２は、－Ｃ（Ｒ）２－であり、且つＸＭ５は、－Ｃ（Ｒ）２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ５は、－Ｃ（Ｒ）２－であり、且つＸＭ２は、－ＣＨＲ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の１つのＲ及びＸＭ５の１つのＲを合わせて、－ＬＸＭ－（式中、ＬＸＭは、任意選択により置換された二価Ｃ１～４脂肪族又は１～４個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族である）を形成する。いくつかの実施形態では、ＬＸＭは、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＸＭは、－Ｃ（ＣＨ３）２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の一方のＲ及びＸＭ５の一方のＲは、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の一方のＲ及びＸＭ５の一方のＲは、ｃｉｓであり、ＲＭ１に対してｔｒａｎｓである。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の一方のＲ及びＸＭ５の一方のＲは、ｃｉｓであり、ＲＭ１に対してｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＸＭ５の他方のＲは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＸＭ５の他方のＲは、Ｃ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＸＭ５の他方のＲは、メチルである。いくつかの実施形態では、ＸＭ３及びＸＭ４の各々は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｔｒａｎｓである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、独立して、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＸＭ２は、－Ｃ（Ｒ）２－であり、且つＸＭ４は、－Ｃ（Ｒ）２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２は、－Ｃ（Ｒ）２－であり、且つＸＭ４は、－ＣＨＲ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ４は、－Ｃ（Ｒ）２－であり、且つＸＭ２は、－ＣＨＲ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２は、－ＣＨＲ－であり、且つＸＭ４は、－ＣＨＲ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の１つのＲ及びＸＭ４の１つのＲを合わせて、－ＬＸＭ－（式中、ＬＸＭは、任意選択により置換された二価Ｃ１～４脂肪族又は１～４個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族である）を形成する。いくつかの実施形態では、ＬＸＭは、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＸＭは、－Ｃ（ＣＨ３）２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の一方のＲ及びＸＭ４の一方のＲは、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の一方のＲ及びＸＭ４の一方のＲは、ｃｉｓであり、ＲＭ１に対してｔｒａｎｓである。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の一方のＲ及びＸＭ４の一方のＲは、ｃｉｓであり、ＲＭ１に対してｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の他方のＲは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の他方のＲは、Ｃ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２の他方のＲは、メチルである。いくつかの実施形態では、ＸＭ４の他方のＲは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＸＭ４の他方のＲは、Ｃ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＸＭ４の他方のＲは、メチルである。いくつかの実施形態では、ＸＭ３及びＸＭ５の各々は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｔｒａｎｓである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、独立して、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＸＭ３は、－Ｃ（Ｒ）２－であり、且つＸＭ５は、－Ｃ（Ｒ）２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ３は、－Ｃ（Ｒ）２－であり、且つＸＭ５は、－ＣＨＲ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ５は、－Ｃ（Ｒ）２－であり、且つＸＭ３は、－ＣＨＲ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ３は、－ＣＨＲ－であり、且つＸＭ５は、－ＣＨＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３の１つのＲ及びＸＭ５の１つのＲを合わせて、－ＬＸＭ－（式中、ＬＸＭは、任意選択により置換された二価Ｃ１～４脂肪族又は１～４個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族である）を形成する。いくつかの実施形態では、ＬＸＭは、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＸＭは、－Ｃ（ＣＨ３）２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ３の一方のＲ及びＸＭ５の一方のＲは、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＸＭ３の一方のＲ及びＸＭ５の一方のＲは、ｃｉｓであり、ＲＭ１に対してｔｒａｎｓである。いくつかの実施形態では、ＸＭ３の一方のＲ及びＸＭ５の一方のＲは、ｃｉｓであり、ＲＭ１に対してｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＸＭ３の他方のＲは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＸＭ３の他方のＲは、Ｃ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＸＭ３の他方のＲは、メチルである。いくつかの実施形態では、ＸＭ５の他方のＲは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＸＭ５の他方のＲは、Ｃ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＸＭ５の他方のＲは、メチルである。いくつかの実施形態では、ＸＭ２及びＸＭ４の各々は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｔｒａｎｓである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、独立して、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４及びＸＭ５の各々は、独立して、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４及びＸＭ５の各々は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４及びＸＭ５の各々は、共有結合である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４及びＸＭ５の２つ以上はそれぞれ、共有結合である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２は、共有結合である。いくつかの実施形態では、ＸＭ３は、共有結合である。いくつかの実施形態では、ＸＭ４は、共有結合である。いくつかの実施形態では、ＸＭ５は、共有結合である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４及びＸＭ５の１つは、共有結合であり、且つ他の各々は、独立して、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４及びＸＭ５の１つは、共有結合であり、他の各々は、独立して、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４及びＸＭ５の２つ以上は、独立して、－Ｃ（Ｒ）２－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４及びＸＭ５の２つは、独立して、－ＣＨＲ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４及びＸＭ５のうちの２つの２つのＲ基を合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する。例えば、いくつかの実施形態では、ＸＭ４及びＸＭ５は、独立して、－ＣＨＲ－であり、２つのＲ基を、それらの介在原子と合わせて、任意選択により置換されたフェニル環を形成する。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000605
は、
Figure 2023526975000606
（式中、各可変要素は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000607
は、
Figure 2023526975000608
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000609
は、
Figure 2023526975000610
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＬＲＭは、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＲＭは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＲＭは、共有結合である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000611
は、
Figure 2023526975000612
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000613
は、
Figure 2023526975000614
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000615
は、
Figure 2023526975000616
（式中、各可変要素は、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000617
は、
Figure 2023526975000618
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000619
は、
Figure 2023526975000620
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、ＬＲＭは、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＲＭは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＲＭは、共有結合である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000621
は、
Figure 2023526975000622
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000623
は、
Figure 2023526975000624
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。
本明細書に記載されるとおり、いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｔｒａｎｓである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－Ｈであり、且つＲＭ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ２は、－Ｈであり、且つＲＭ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、独立して、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２の両方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１の１つ又は各々は、独立して、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１の１つ又は各々は、独立して、フェニルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１の各々は、フェニルである。いくつかの実施形態では、ＲＭ２の一方は、－Ｈであり、且つ他方は、－Ｈではない。いくつかの実施形態では、ＲＭ２の一方は、－Ｈであり、且つ他方は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｃ１～６脂肪族基は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、ＸＭは、－ＣＨ２－Ｓ－（式中、－ＣＨ２は、任意選択により置換される）である。いくつかの実施形態では、ＸＭは、－ＣＨ２－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４及びＸＭ５の１つは、独立して、－Ｃ（Ｒ）２－である。いくつかの実施形態では、ＲＭ２及び－Ｃ（Ｒ）２－の１つのＲを合わせて、本明細書に記載されるとおりの－ＬＸＭ－を形成する。いくつかの実施形態では、ＬＸＭは、任意選択により置換された－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＬＸＭは、－Ｃ（ＣＨ３）２－である。いくつかの実施形態では、ＲＭ２及びＲは、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、他方のＲは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、他方のＲは、－Ｈではない。いくつかの実施形態では、他方のＲは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、他方のＲは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、他方のＲは、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＨＯ－ＬＲＭ－ＸＭ－Ｈは、本明細書に記載されるとおりの補助化合物（例えば、式ＡＣ－Ｉの化合物（例えば、ＡＣ－Ｉ－ａ、ＡＣ－Ｉ－ｂ、ＡＣ－Ｉ－ｃ、ＡＣ－Ｉ－ｄ、又はＡＣ－Ｉ－ｅの化合物）又はその塩若しくはその塩）である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023526975000625
（
Figure 2023526975000626
は、式Ｍ－ＩＩのものであり、Ｏ及びＸＭは両方ともにＰＬに結合される）は、本明細書に記載されるとおりの補助化合物（例えば、式ＡＣ－Ｉの化合物（例えば、ＡＣ－Ｉ－ａ、ＡＣ－Ｉ－ｂ、ＡＣ－Ｉ－ｃ、ＡＣ－Ｉ－ｄ、又はＡＣ－Ｉ－ｅの化合物）又はその塩）である。いくつかの実施形態では、ＨＯ－ＬＲＭ－ＸＭ－Ｈ又は
Figure 2023526975000627
は、各々の不斉補助剤及び試薬が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるとおりの補助化合物である。
いくつかの実施形態では、ＰＬは、Ｐである。いくつかの実施形態では、ＰＬは、Ｐ＝Ｓである。いくつかの実施形態では、ＰＬは、Ｐ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、ＰＬは、ＰＮである。いくつかの実施形態では、ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬである。いくつかの実施形態では、ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）である。いくつかの実施形態では、ＬＮは、＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－である。いくつかの実施形態では、ＰＮは、＝Ｎ－Ｃ（＝Ｎ＋（Ｒ’）２）（Ｎ（Ｒ’）２）Ｑ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｑ－は、ＰＦ６ －である。いくつかの実施形態では、＝Ｎ－Ｃ（＝Ｎ＋（Ｒ’）２）（Ｎ（Ｒ’）２）は、
Figure 2023526975000628
である。いくつかの実施形態では、ＰＮは、＝Ｎ－ＳＯ２Ｒ’である。いくつかの実施形態では、ＰＮは、＝Ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。いくつかの実施形態では、そのようなＰＮ化合物は、－Ｎ３を含む化合物（例えば、
Figure 2023526975000629
に関してはＡＤＩＨ）と接触させることによってＰ上に＝Ｎ－部分を組み込むことによって調製される。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ３－Ｃ（＝Ｎ＋（Ｒ’）２）（Ｎ（Ｒ’）２）Ｑ－である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ３－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はその塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ３－Ｃ（＝Ｎ＋（Ｒ’）２）（Ｎ（Ｒ’）２）Ｑ－である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ３－ＳＯ２Ｒ’又はその塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ３－Ｃ（Ｏ）Ｒ’又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｍ－ＩＩＩ：
ＢＡ－ＳＵ－Ｃ（Ｏ）－ＬＧＭ，
Ｍ－ＩＩＩ
又はその塩（式中、
ＢＡは、核酸塩基であり；
ＳＵは、糖であり；且つ
ＬＧＭは、脱離基である）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、脱離基、例えば、ＬＧＭは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、脱離基は、－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、ＬＧＭは、任意選択により置換されたヘテロアリールであり、ＬＧＭは、窒素を介して－Ｃ（Ｏ）－に結合される。いくつかの実施形態では、ＬＧＭは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000630
である。いくつかの実施形態では、ＬＧＭは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000631
である。いくつかの実施形態では、ＬＧＭは、
Figure 2023526975000632
である。いくつかの実施形態では、ＬＧＭは、
Figure 2023526975000633
である。いくつかの実施形態では、ＬＧＭは、
Figure 2023526975000634
である。いくつかの実施形態では、ＬＧＭは、
Figure 2023526975000635
である。いくつかの実施形態では、ＬＧＭは、－ＯＳｕである。いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－ＬＧＭは、例えば、アミド化に好適な活性化されたカルボン酸基である。
ＢＡ及びＳＵは、独立して、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、ＢＡは、本明細書に記載されるとおりの核酸塩基である。いくつかの実施形態では、ＢＡは、任意選択により置換されたヘテロアリール又はヘテロシクリル環であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＢＡは、脂環式環であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＢＡは、飽和環を含む。いくつかの実施形態では、ＢＡは、部分不飽和環を含む。いくつかの実施形態では、ＢＡは、芳香環を含む。いくつかの実施形態では、ＢＡは、任意選択により置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、又はＧである。いくつかの実施形態では、ＢＡは、Ａ、Ｔ、Ｃ、又はＧの任意選択により置換された互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＢＡは、保護されたＡ、Ｔ、Ｃ又はＧ；特に、いくつかの実施形態では、ＢＡは、オリゴヌクレオチド合成に好適な保護されたＡ、Ｔ、Ｃ、又はＧである。
ＳＵは、本明細書に記載されるとおりの環式糖又は非環式糖であり得る。いくつかの実施形態では、ＳＵは、ＲＳＵ－ＳＵ’－（式中、ＲＳＵは、Ｒｓであり、－ＳＵ’－は、本明細書に記載されるとおりの糖である）である。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＵ’は、本明細書に記載されるとおりの
Figure 2023526975000636
である。いくつかの実施形態では、ＳＵ’は、ｓｍ０１である。いくつかの実施形態では、ＳＵ’は、本明細書に記載されるとおりの
Figure 2023526975000637
である。いくつかの実施形態では、ＳＵ’は、本明細書に記載されるとおりの
Figure 2023526975000638
である。いくつかの実施形態では、ＳＵ’は、本明細書に記載されるとおりの
Figure 2023526975000639
である。いくつかの実施形態では、ＳＵ’は、本明細書に記載されるとおりの
Figure 2023526975000640
である。いくつかの実施形態では、ＲＳＵは、任意選択により保護されたヒドロキシル基である。いくつかの実施形態では、ＲＳＵは、オリゴヌクレオチド合成に好適な保護されたヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＳＵは、任意選択により保護されたアミノ基である。いくつかの実施形態では、ＲＳＵは、－ＯＤＭＴｒである。いくつかの実施形態では、ＬＰＳは、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態では、ＬＰＳは、共有結合、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態では、ＬＰＳは、共有結合（例えば、糖窒素に直接的に結合されるとき）である。いくつかの実施形態では、ＬＰＳは、－Ｏ－（例えば、ＳＵ’が
Figure 2023526975000641
であるとき）である。いくつかの実施形態では、ＬＰＳは、－Ｎ（Ｒ’）－である。
いくつかの実施形態では、本開示は、カップリングパートナー化合物、例えば、式Ｍ－Ｉ、Ｍ－ＩＩ、Ｍ－ＩＩＩの化合物、又はその塩を調製するための技術を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＬＧ－Ｉの化合物：
Figure 2023526975000642
又はその塩（式中、ＬＧは、脱離基であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）を、
ヒドロキシル又はアミノ基を有する化合物と接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＬＧ－ＩＩの化合物：
Figure 2023526975000643
、
又はその塩（式中、ＬＧは、脱離基であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）を、
ヒドロキシル又はアミノ基を有する化合物と接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、脱離基は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、脱離基は、－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、脱離基は、－Ｎ（Ｒ）２（式中、各Ｒは、独立して、任意選択により置換されたＣ１～３０脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、各Ｒは、イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＬＧ－Ｉ若しくはＬＧ－ＩＩの化合物又はその塩を調製するための方法であって、式ＡＣ－Ｉの化合物（例えば、ＡＣ－Ｉ－ａ、ＡＣ－Ｉ－ｂ、ＡＣ－Ｉ－ｃ、ＡＣ－Ｉ－ｄ、又はＡＣ－Ｉ－ｅの化合物）又はその塩を第２の化合物、例えば、ＰＣｌ３と接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＰＬは、例えば、式Ｍ－Ｉ、Ｍ－ＩＩ、ＬＧ－Ｉ、ＬＧ－ＩＩなどの化合物において、Ｐである。
いくつかの実施形態では、方法は、Ｐ（例えば、式Ｍ－Ｉ若しくはＭ－ＩＩの化合物、又はその塩における）であるＰＬを、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮ（例えば、式Ｍ－Ｉ若しくはＭ－ＩＩの化合物、又はその塩における）であるＰＬに変換することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＰをＰ＝Ｓに変換することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＰをＰＮに変換することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）（式中、ＬＮは、＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－である）である。いくつかの実施形態では、変換工程は、ＰをＰ＝Ｓに変換する硫化を含む。いくつかの実施形態では、変換工程は、本明細書に記載されるとおりの－Ｎ３を含む試薬（例えば、ＡＤＩＨ）を利用してＰをＰＮに変換することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ３－Ｃ（＝Ｎ＋（Ｒ’）２）（Ｎ（Ｒ’）２）Ｑ－である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ３－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はその塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ３－Ｃ（＝Ｎ＋（Ｒ’）２）（Ｎ（Ｒ’）２）Ｑ－である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ３－ＳＯ２Ｒ’又はその塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ３－Ｃ（Ｏ）Ｒ’又はその塩である。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、カップリングパートナー化合物、例えば、式Ｍ－Ｉ若しくはＭ－ＩＩの化合物、又はその塩を調製するのに有用である。いくつかの実施形態では、化合物は、ヒドロキシル基を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、アミノ基を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に記載されるとおりのヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に記載されるとおりのＢＡ－ＳＵ－Ｈである。
いくつかの実施形態では、カップリングパートナーは、短いオリゴヌクレオチド、例えば、二量体である。そのような短いオリゴヌクレオチドが、調製され、精製され（例えば、固体支持体を使用することなく）、続いて好適な技術（例えば、あたかもそれが単量体化合物であるかのように３’末端ヌクレオシドを介してカップリングすること）を使用してオリゴヌクレオチド鎖にカップリングされ得る。
当業者によって理解されるとおり、調製している間、１つ以上の化学基が、独立して且つ任意選択により、保護される。オリゴヌクレオチド合成に好適な多くのものを含む様々な保護技術が、本開示に従って利用され得る。ある特定の技術は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載され、試薬、保護、条件（例えば、カップリング、キャップ付加、修飾、脱保護、切断、塩基の脱保護、補助剤の除去などの様々な工程のためのもの）、補助剤、サイクルなどを含むオリゴヌクレオチド合成技術が、参照により本明細書に組み込まれる。
補助化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、合成、例えば、オリゴヌクレオチド調製のための補助剤を提供する。いくつかの実施形態では、補助剤は、不斉補助剤であり、これは、キラル中心、例えば、キラル結合リンの形成を立体選択的に促進することができる。
いくつかの実施形態では、補助化合物は、式ＡＣ－１：
Figure 2023526975000644
又はその塩（式中、
ＸＣＡ１は、任意選択により置換された－ＣＨ２－、又は－Ｃ（ＲＭ１）（ＲＭＸ１）－であり；
ＸＣＡ２は、任意選択により置換された－ＣＨ２－、又は－Ｃ（ＲＭ２）（ＲＭＸ２）－であり；
ＲＭＸ１及びＲＭＸ２の各々は、独立して、ＲＭであるか、又はそれらを合わせて、－ＬＣＡ又は－ＸＭ２－ＸＭ３－ＸＭ４－ＸＭ５－を形成し；
ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４、及びＸＭ５の各々は、独立して、共有結合、任意選択により置換された－ＣＨ２－又は－Ｃ（ＲＭ）２－であり、
ＸＭ及びＸＮの各々は、独立して、－Ｌ－Ｏ－、－Ｌ－Ｓ－、又は－Ｌ－ＮＲＭＮ－、であり；
ＲＭ１、ＲＭ２及びＲＭＮの各々は、独立して、－ＬＭ－ＲＭであり；
各ＲＭは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
ＬＲＭ及びＬＣＡの各々は、独立して、Ｌであり；
ＢＡは、核酸塩基であり；
ＳＵは、糖であり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｓである。いくつかの実施形態では、式ＡＣ－Ｉの化合物は、
Figure 2023526975000645
の化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物、例えば、化合物、例えば、式ＡＣ－Ｉの化合物は、式ＡＣ－Ｉ－ａ：
Figure 2023526975000646
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｓである。いくつかの実施形態では、式ＡＣ－Ｉ－ａの化合物は、
Figure 2023526975000647
の化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物、例えば、化合物、例えば、式ＡＣ－Ｉの化合物は、式ＡＣ－Ｉ－ｂ：
Figure 2023526975000648
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｓである。いくつかの実施形態では、式ＡＣ－Ｉ－ｂの化合物は、
Figure 2023526975000649
の化合物である。
いくつかの実施形態では、ＬＲＭは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、化合物、例えば、化合物、例えば、式ＡＣ－Ｉの化合物は、式ＡＣ－Ｉ－ｃ：
Figure 2023526975000650
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｓである。いくつかの実施形態では、式ＡＣ－Ｉ－ｂの化合物は、
Figure 2023526975000651
の化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物、例えば、化合物、例えば、式ＡＣ－Ｉの化合物は、式ＡＣ－Ｉ－ｄ：
Figure 2023526975000652
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｓである。いくつかの実施形態では、式ＡＣ－Ｉ－ｂの化合物は、
Figure 2023526975000653
の化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物、例えば、化合物、例えば、式ＡＣ－Ｉの化合物は、式ＡＣ－Ｉ－ｅ：
Figure 2023526975000654
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｓである。いくつかの実施形態では、式ＡＣ－Ｉ－ｂの化合物は、
Figure 2023526975000655
の化合物である。いくつかの実施形態では、式ＡＣ－Ｉ－ｂの化合物は、
Figure 2023526975000656
の化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000657
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000658
又はその塩（式中、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４、及びＸＭ５の各々は、独立して、共有結合、任意選択により置換された－ＣＨ２－又は－Ｃ（ＲＭ）２－であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000659
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000660
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000661
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000662
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000663
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000664
又はその塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000665
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000666
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000667
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000668
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000669
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000670
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000671
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000672
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、各ＲＭ１は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、１つのＲＭ１は、水素である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000673
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ＲＭ２及びＲＭＮを合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、任意選択により置換された３～１０員飽和又は部分不飽和単環式環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、任意選択により置換された３～１０員単環式飽和環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、４員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、５員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、６員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素に加えてヘテロ原子を有しない。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素に加えてヘテロ原子を有しない任意選択により置換された５員飽和環である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000674
（式中、ＲＭ２及びＲＭＮを合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000675
（式中、ＲＭ２及びＲＭＮを合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000676
の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000677
の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000678
の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000679
の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000680
の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000681
の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000682
の構造を有する。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－Ｓｉ（Ｒ）３（式中、－ＣＨ２－は、任意選択により置換され、各Ｒは、水素ではない）である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－ＳｉＰｈ２Ｍｅである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、電子求引性基を含み、例えば、いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ（式中、－ＣＨ２－は、任意選択により置換される）である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に記載されるとおりであり、－Ｈではない）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000683
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000684
又はその塩（式中、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４、及びＸＭ５の各々は、独立して、共有結合、任意選択により置換された－ＣＨ２－又は－Ｃ（ＲＭ）２－であり、それぞれの他の可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000685
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000686
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000687
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000688
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000689
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000690
又はその塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000691
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000692
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000693
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000694
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000695
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000696
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000697
又はその塩の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000698
又はその塩（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、各ＲＭ１は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、１つのＲＭ１は、水素である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000699
（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）の構造を有する。いくつかの実施形態では、ＲＭ２及びＲＭＮを合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、任意選択により置換された３～１０員飽和又は部分不飽和単環式環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、任意選択により置換された３～１０員単環式飽和環である。いくつかの実施形態では、形成される環は、４員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、５員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、６員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素に加えてヘテロ原子を有しない。いくつかの実施形態では、形成される環は、窒素に加えてヘテロ原子を有しない任意選択により置換された５員飽和環である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｃｉｓである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000700
（式中、ＲＭ２及びＲＭＮを合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000701
（式中、ＲＭ２及びＲＭＮを合わせて、本明細書に記載されるとおりの環を形成する）の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000702
の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000703
の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000704
の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023526975000705
の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000706
の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000707
の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000708
の構造を有する。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－Ｓｉ（Ｒ）３（式中、－ＣＨ２－は、任意選択により置換され、各Ｒは、水素ではない）である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－ＳｉＰｈ２Ｍｅである。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、電子求引性基を含み、例えば、いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ（式中、－ＣＨ２－は、任意選択により置換される）である。いくつかの実施形態では、ＲＭ１は、－ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に記載されるとおりであり、－Ｈではない）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。
いくつかの実施形態では、可変要素、例えば、ＲＭ１、ＲＭ２、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４、ＸＭ５などは、独立して、例えば、式Ｍ－Ｉ又はＭ－ＩＩに関する関連する節に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、－ＸＭ－は、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、－ＸＭ－は、－ＣＨ２－Ｓ－（式中、－ＣＨ２－は、任意選択により置換される）である。いくつかの実施形態では、－ＸＭ－は、－ＮＲＭＮ－である。
いくつかの実施形態では、補助化合物は、
Figure 2023526975000709
Figure 2023526975000710
から選択される。
いくつかの実施形態では、補助部分は、式ＡＣ－Ｉの化合物（例えば、ＡＣ－Ｉ－ａ、ＡＣ－Ｉ－ｂ、ＡＣ－Ｉ－ｃ、ＡＣ－Ｉ－ｄ、又はＡＣ－Ｉ－ｅの化合物）又はその塩から誘導体化される。いくつかの実施形態では、補助部分は、一価である。いくつかの実施形態では、補助部分は、－Ｏ－ＸＣＡ１－ＬＲＭ－ＸＣＡ２－ＸＭ－Ｈの構造を有する。いくつかの実施形態では、補助部分は、Ｈ－Ｏ－ＸＣＡ１－ＬＲＭ－ＸＣＡ２－ＸＭ－の構造を有する。いくつかの実施形態では、補助部分は、二価である。いくつかの実施形態では、補助部分は、－Ｏ－ＸＣＡ１－ＬＲＭ－ＸＣＡ２－ＸＭ－の構造を有する。いくつかの実施形態では、ＸＭは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、ＸＭは、－ＮＲＭＮ（式中、ＲＭＮは、ＲＭ２、ＸＭ２、ＸＭ３、ＸＭ４、及び／又はＸＭ５を有する環を形成し得る）である。
いくつかの実施形態では、本開示は、補助化合物を調製するための技術を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、式ＡＣ－Ｉ－ｃ、ＡＣ－Ｉ－ｄ、若しくはＡＣ－Ｉ－ｅの化合物、又はその塩（式中、ＸＭは、－Ｓ－である）を調製するための方法であって、
構造：
Figure 2023526975000711
を有する化合物、又はその塩をＨ２Ｓ又はその塩と接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、方法は、水を含む溶媒中でＨ２Ｓの塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、塩は、Ｎａ２Ｓである。可変要素の様々な実施形態は、本開示、例えば、カップリングパートナー化合物又は補助化合物のための関連する節に記載される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＡＣ－Ｉ－ｃ、ＡＣ－Ｉ－ｄ、若しくはＡＣ－Ｉ－ｅの化合物、又はその塩（式中、ＸＭは、－Ｓ－である）を調製するための方法であって、
構造：
Figure 2023526975000712
を有する化合物又はその塩を還元剤と接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、脱離基は、－Ｓ－Ｒ（式中、Ｒは、任意選択により置換されたフェニルである）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、１つ以上の電子求引性基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、５つの－Ｆで置換されたフェニルである。
サイクル
当業者によって理解されるとおり、オリゴヌクレオチドの調製は通常、１つ以上のサイクルを利用する。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド、特に、本明細書に記載されるとおりの様々な糖及び／又はヌクレオチド間結合を含むものの調製に有用なサイクルを提供する。とりわけ、提供される技術は、先行技術と比較して著しく向上した収率、純度、選択性及び／又は化学的適合性を提供することができる。
例えば、いくつかの実施形態では、提供されるサイクルは、
１）カップリング；
２）キャップ付加；及び
３）脱保護
を含む。
いくつかの実施形態では、カップリング工程は、本明細書に記載されるとおりのカップリングであって、例えば、ヌクレオシド（例えば、伸長されることになるオリゴヌクレオチド鎖の）を本明細書に記載されるとおりのカップリングパートナー化合物と接触させることを含むカップリングである。いくつかの実施形態では、カップリングパートナー化合物は、式Ｍ－Ｉ、Ｍ－ＩＩ、若しくはＭ－ＩＩＩの化合物、又はその塩（式中、ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮである）である。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏ又はＳであり、且つＸＭは、Ｓである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏであり、且つＸＭは、Ｓである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｓであり、且つＸＭは、Ｓである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏ又はＳであり、且つＸＭは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮを含むカップリングパートナー化合物が利用されるカップリング工程を含むサイクルにおいて、そのようなサイクルは、ＰであるＰＬをＰ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであるＰＬに変換する修飾工程を含まなくてもよい。いくつかの実施形態では、カップリングパートナー化合物は、式Ｍ－ＩＩＩの化合物又はその塩である。いくつかの実施形態では、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮを含むカップリングパートナー化合物が利用されるカップリング工程を含むサイクルにおいて、そのようなサイクルは、修飾工程（例えば、カップリング工程中に形成されるヌクレオチド間結合を修飾するもの）を含まない。
例えば、いくつかの実施形態では、サイクルは、スキーム３、４又は５に記載されるとおりである。当業者は、様々な好適なカップリングパートナー化合物が、様々なヌクレオシドを連結する様々なヌクレオチド間結合を調製するために同様に利用され得ることを理解する。
いくつかの実施形態では、提供されるサイクルは、
１）カップリング；
２）キャップ付加；
３）修飾；及び
４）脱保護
を含む。
いくつかの実施形態では、そのようなサイクルにおいて、カップリング工程は、ヌクレオシド（例えば、伸長されることになるオリゴヌクレオチド鎖の）をカップリングパートナー化合物、例えば、式Ｍ－Ｉ、若しくはＭ－ＩＩの化合物、又はその塩（式中、ＰＬは、Ｐである）と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏ又はＳであり、且つＸＭは、Ｓである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏであり、且つＸＭは、Ｓである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｓであり、且つＸＭは、Ｓである。いくつかの実施形態では、ＸＮは、Ｏ又はＳであり、且つＸＭは、Ｎである。いくつかの実施形態では、ＰであるＰＬを含むカップリングパートナー化合物が利用されるカップリング工程を含むサイクルにおいて、そのようなサイクルは、カップリング工程中に形成されるヌクレオチド間結合を修飾する修飾工程、例えば、ＰであるＰＬをＰ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであるＰＬに変換する修飾工程を含み得る。いくつかの実施形態では、修飾工程は、硫化（ＰからＰ＝Ｓへの変換）である。いくつかの実施形態では、修飾工程は、酸化（ＰからＰ＝Ｏへの変換）である。いくつかの実施形態では、修飾工程は、－Ｎ３を含む化合物（例えば、ＡＤＩＨ）との接触を含み、これは、ＰをＰＮ（例えば、Ｐ＝Ｎ－を含むＰＮ）に変換し得る。いくつかの実施形態では、そのようなサイクルにおいて、修飾工程後に第２のキャップ付加工程が存在する場合がある。いくつかの実施形態では、修飾工程の前のキャップ付加工程は、アミド化条件を含む。いくつかの実施形態では、アミド化条件は、ヒドロキシル基よりアミノ基を優先的にキャップ付加する。いくつかの実施形態では、第２のキャップ付加工程は、エステル化条件を含む。いくつかの実施形態では、エステル化条件は、－ＯＨ、例えば、未反応の５’－ＯＨ基をキャップ付加する。有用な工程、試薬、条件などを含む様々なサイクルは、各々のサイクルが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載される。
いくつかの実施形態では、脱保護基は、保護されたヒドロキシル基、例えば、５’－ＤＭＴｒＯ－を脱保護し、その結果、脱保護された－ＯＨは、所望であれば、例えば、さらなるサイクル、切断及び脱保護などのために利用され得る。
いくつかの実施形態では、提供される技術は、修飾工程を含む１つ以上のサイクル及び修飾工程を含まない１つ以上のサイクルを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の工程が、独立して、キラル制御される。
様々な技術が、本開示に従うオリゴヌクレオチド及び組成物の生成のために利用され得る。例えば、従来のホスホラミダイト化学反応が、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド及び組成物を調製するために利用されてもよく、ある特定の試薬及びキラル制御される技術は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を調製する（例えば、リボース糖を連結するヌクレオチド間結合を構築する）のに有用であり得る。ある特定の有用な技術は、各々の試薬及び方法が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載される。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及びその組成物のキラル制御された／立体選択的な調製は、例えば、カップリングパートナー化合物、例えば、単量体ホスホラミダイトの一部として、不斉補助剤の利用を含む。いくつかの実施形態では、不斉補助剤は、式ＡＣ－１、ＡＣ－Ｉ－ａ、ＡＣ－Ｉ－ｂ、ＡＣ－Ｉ－ｃ、ＡＣ－Ｉ－ｄ、若しくはＡＣ－Ｉ－３ｅの化合物、又はその塩であり、化合物は、キラルである。本開示に従って有用であり得る追加の不斉補助試薬及びカップリングパートナー化合物、例えば、ホスホラミダイトの例としては、各々の不斉補助試薬及びホスホラミダイトが独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、不斉補助剤は、
Figure 2023526975000713
（ＤＰＳＥ不斉補助剤）である。いくつかの実施形態では、不斉補助剤は、
Figure 2023526975000714
である。いくつかの実施形態では、不斉補助剤は、
Figure 2023526975000715
である。いくつかの実施形態では、不斉補助剤は、－ＳＯ２ＲＡＵ（式中、ＲＡＵは、Ｃ１～２０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～２０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～２０アリール、Ｃ６～２０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～２０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基である）を含む。いくつかの実施形態では、不斉補助剤は、
Figure 2023526975000716
である。いくつかの実施形態では、ＲＡＵは、任意選択により置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＡＵは、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、ＲＡＵは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、不斉補助剤は、
Figure 2023526975000717
（ＰＳＭ不斉補助剤）である。いくつかの実施形態では、そのような不斉補助剤の利用、例えば、調製、そのような不斉補助剤を含むホスホラミダイト、そのような補助剤を含む中間体オリゴヌクレオチド、保護、除去などは、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、不斉補助剤化合物及び不斉カップリングパートナー化合物、例えば、ホスホラミダイトは、例えば、約又は少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の立体純度を有して、キラルに純粋な化合物として提供される。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド合成サイクル、試薬及び条件を含むある特定の有用なキラル制御される調製技術は、各々のオリゴヌクレオチド合成方法、サイクル、試薬及び条件が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載される。
合成されると、オリゴヌクレオチド及び組成物は通常、さらに精製される。好適な精製技術は、広く知られ、当業者によって実践され、それらには、各々の精製技術が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、サイクルは、カップリング、キャップ付加、及びデブロッキングを含むか又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、サイクルは、カップリング、キャップ付加、修飾及びデブロッキングを含むか又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、サイクルは、カップリング、キャップ付加、修飾、キャップ付加及びデブロッキングを含むか又はそれらからなる。これらの工程は通常、それらが列挙される順序で実施されるが、いくつかの実施形態では、当業者によって理解されるとおり、ある特定の工程、例えば、キャップ付加及び修飾の順序は、変更されてもよい。必要があれば、当業者がしばしば合成において実施するように、１つ以上の工程が、変換、収率及び／又は純度を向上させるために繰り返されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、カップリングが繰り返されてもよい；いくつかの実施形態では、修飾（例えば、＝Ｏを導入するための酸化、＝Ｓを導入するための硫化など）が繰り返されてもよい；いくつかの実施形態では、カップリングが、Ｐ（ＩＩＩ）結合をある特定の条件下でより安定である場合があるＰ（Ｖ）結合に変換できる修飾の後に繰り返され、カップリングの後、慣例的に、新たに形成されたＰ（ＩＩＩ）結合をＰ（Ｖ）結合に変換する修飾が行われる。いくつかの実施形態では、工程が繰り返されるとき、異なる条件が利用されてもよい（例えば、濃度、温度、試薬、時間など）。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、固体支持体に連結される。いくつかの実施形態では、固体支持体は、オリゴヌクレオチド合成のための支持体である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ガラスを含む。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ＣＰＧ（コントロールドポアガラス）である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ポリマーである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ポリスチレンである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、高度に架橋したポリスチレン（ＨＣＰ）である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、コントロールドポアガラス（ＣＰＧ）と高度に架橋したポリスチレン（ＨＣＰ）のハイブリッド支持体である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、金属フォームである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、樹脂である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、固体支持体から切断される。
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示のオリゴヌクレオチド及び組成物を調製するのに特に有用な固体支持体を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、ヌクレオシド／オリゴヌクレオチドを固体支持体に連結するために使用されるリンカーは、典型的に利用される－ＮＨ－の代わりに、－ＮＲ－（式中、Ｒは－Ｈではない）を含み、１つ以上の合成条件下で向上した安定性をもたらし、それにより、収率及び／又は純度を著しく向上させ、固体支持体からの望まれない切断を劇的に低減する。いくつかの実施形態では、提供されるリンカーは、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－（式中、Ｒは、－Ｈではない）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意選択により置換された二価のＣ１～１０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意選択により置換された－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、１～２０である）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、１～２０である）である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、リンカーは、－Ｌ－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－（式中、Ｒは、－Ｈではない）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－（式中、各－ＣＨ２－は、独立して且つ任意選択により置換され、ｍは、１～３０である）でかるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ｍは、１～２０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１～１０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１～５である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、リンカーは、－（ＣＨ２）３－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－（式中、Ｒは、－Ｈではない）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、－（ＣＨ２）３－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）６－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－（式中、Ｒは、－Ｈではない）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～１０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－は、酸素を介してヌクレオシド、例えば、３’－炭素に連結される。
いくつかの実施形態では、支持体（例えば、固体支持体、１つ以上の条件／工程において可溶性であるが、他の条件／工程において沈殿させられる可能性がある支持体（例えば、疎水性部分、ＡＪＩＰＨＡＳＥを含む様々な支持体）など）が、調製のために利用される。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド合成に有用な様々な支持体を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、固体支持体に連結される。いくつかの実施形態では、固体支持体は、オリゴヌクレオチド合成のための支持体である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ガラスを含む。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ＣＰＧ（コントロールドポアガラス）である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ポリマーである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ポリスチレンである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、高度に架橋したポリスチレン（ＨＣＰ）である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、コントロールドポアガラス（ＣＰＧ）及び高度に架橋したポリスチレン（ＨＣＰ）のハイブリッド支持体である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ＰＳ５Ｇである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ＰＳ２００である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、ＣＰＳである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、金属フォームである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、樹脂である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、固体支持体から切断される。いくつかの実施形態では、支持体は、合成のために第１のヌクレオシド（例えば、－ＯＤＭＴｒとして保護された５’－ＯＨなどの－ＯＨを有する）とともに負荷される。いくつかの実施形態では、５’－ＯＨなどの－ＯＨは、脱保護され、カップリングの準備ができている。いくつかの実施形態では、支持体は、ヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドの負荷のために官能化される（例えば、Glen UnySupportなどの様々な汎用支持体）。
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示のオリゴヌクレオチド及び組成物を調製するのに特に有用な支持体、例えば、様々な固体支持体を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、リンカーは、ヌクレオシド／オリゴヌクレオチドを様々な支持体、例えば、固体支持体に連結するために使用される。いくつかの実施形態では、そのような支持体は、様々な条件下で、例えば、本明細書に記載されるとおりのＤＢＵを含むオリゴヌクレオチド合成条件に曝されるとき、安定である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、本明細書に記載されるとおりのＬである。いくつかの実施形態では、リンカーは、二価部分ＬＳＰ（式中、－ＬＳＰ－は、本明細書に記載されるとおりのＬである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、共有結合であるか又は任意選択により置換された、直鎖状若しくは分岐状Ｃ１～Ｃ３０アルキレンであり、－リンカー－の１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、
ＳＳＰ－ＬＳＰ－ＮＳＰ
又はその塩の構造を有する薬剤（式中、
ＳＳＰは、支持体であり；
ＬＳＰは、リンカーであり；且つ
ＮＳＰは、－Ｈ、ヒドロキシル保護基、Ｒ、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオシド若しくはヌクレオチド、又はオリゴヌクレオチドである）を提供する。
いくつかの実施形態では、ＳＳＰは、本明細書に記載されるとおりのオリゴヌクレオチド合成に好適な支持体、例えば、本明細書に記載されるＣＰＧ、ＨＣＰなどである。いくつかの実施形態では、ＳＳＰは、ＣＰＧである。いくつかの実施形態では、ＳＳＰは、ＰＳ５Ｇである。いくつかの実施形態では、ＳＳＰは、ＰＳＭ２００である。いくつかの実施形態では、ＳＳＰは、ＨＣＰである。いくつかの実施形態では、ＳＳＰは、ＣＰＳである。いくつかの実施形態では、ＳＳＰは、ＮＰＨＬである。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、本明細書に記載されるとおりのＬである。いくつかの実施形態では、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置き換えられる。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｎ（ＲＳＰ１）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（式中、ｎ２のｎ１の各々は、独立して、０～２０であり、ＲＳＰ１は、本明細書に記載されるとおりのＲ’である）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ１は、水素ではない。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）３－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－Ｎ（ＲＳＰ１）－（ｄＴ）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｎ（ＲＳＰ２）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（式中、ｎ１、ｎ２及びｎ３の各々は、独立して、０～２０であり、ＲＳＰ１及びＲＳＰ２の各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりのＲ’である）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－ＬＣＡＡ－Ｎ（ＲＳＰ１）－（ｄＴ）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｎ（ＲＳＰ２）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（式中、ｎ１、ｎ２及びｎ３の各々は、独立して、０～２０であり、ＲＳＰ１及びＲＳＰ２の各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりのＲ’である）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－ＬＣＡＡ－ＮＨ－（ｄＴ）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（式中、ｎ１、ｎ２及びｎ３の各々は、独立して、０～２０である）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－ＬＣＡＡ－ＮＨ－（ｄＴ）５－Ｏ－（ＣＨ２）６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－Ｎ（ＲＳＰ２）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であるか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、ｎ１、ｎ２、及びｎ３の各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりのｎである。いくつかの実施形態では、ｎ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、１～１０である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、３～５である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、４である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、５である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、５～２０である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１０～２０である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１０である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１１である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１２である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１３である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１４である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１５である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１６である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、１～１０である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、３～５である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、４である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、５である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ１は５であり、ｎ２は６であり、且つｎ３は２である。
いくつかの実施形態では、ＲＳＰ１は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ１は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ１は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ２は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ２は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ２は、－Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｎ（ＲＳＰ１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｎ（ＲＳＰ２）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ１及びＲＳＰ２の各々は、水素である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、６である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１０である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１４である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、２である。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）３－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２）６－ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）３－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２）１０－ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）３－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２）１４－ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｎ（ＲＳＰ１）－Ｃ（Ｏ）－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ２－Ｎ（ＲＳＰ２）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ１及びＲＳＰ２の各々は、水素である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、４である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、２である。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）３－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＯＣＨ２ＣＨ２）３－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）３－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｎ（ＲＳＰ１）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＳＰ２）－（ＣＨ２）ｎ２－ＣＨ（ＯＲ’）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｏ－（式中、各可変要素は、独立して、本明細書に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ１及びＲＳＰ２の各々は、水素である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、４である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、２である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意選択により置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨＣｌ２である。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ［ＯＣ（Ｏ）ＣＣｌ２］－ＣＨ２－Ｏ－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）３－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ［ＯＣ（Ｏ）ＣＣｌ２］－ＣＨ２－Ｏ－であるか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、本明細書に記載されるとおりの－Ｃｙ－であるか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～１０員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された６員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000718
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000719
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000720
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000721
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000722
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000723
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000724
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000725
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000726
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～３０員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５～１０員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000727
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000728
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、０～４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された４～１０員飽和単環式である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素原子を有する任意選択により置換された４～７員飽和単環式であり、－Ｃｙ－は、窒素原子で連結される。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、３～３０員カルボシクリレン、６～３０員アリーレン、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリーレン、並びに例えば、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリレンから選択される任意選択により置換された二価の環である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000729
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000730
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000731
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000732
である。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－Ｎ（ＲＳＰ１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ１は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎ３は、２である。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000733
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、任意選択により置換された
Figure 2023526975000734
である。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000735
である。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－Ｏ－Ｃｙ－Ｏ－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃｙ－Ｏ－であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－Ｎ（ＲＳＰ１）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃｙ－Ｏ－（式中、各可変要素は、本明細書に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｎ（ＲＳＰ１）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃｙ－Ｏ－（式中、各可変要素は、本明細書に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）ｎ１－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃｙ－Ｏ－（式中、各可変要素は、本明細書に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｎ（ＲＳＰ１）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｎ（ＲＳＰ２）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃｙ－Ｏ－（式中、各可変要素は、本明細書に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）ｎ１－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃｙ－Ｏ－（式中、各可変要素は、本明細書に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｎ（ＲＳＰ１）－（ＣＨ２）ｎ２－Ｎ（ＲＳＰ２）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃｙ－Ｏ－（式中、各可変要素は、本明細書に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、－（ＣＨ２）ｎ１－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃｙ－Ｏ－（式中、各可変要素は、本明細書に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ｎ１、ｎ２、及びｎ３の各々は、独立して、本明細書に記載されるとおりのｎである。いくつかの実施形態では、ｎ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、１～１０である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、３～５である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、４である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、５である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、５～２０である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１０～２０である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１０である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１１である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１２である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１３である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１４である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１５である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１６である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、１～１０である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、３～５である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、４である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、５である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、２である。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ１は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ１は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ２は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ２は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＳＰ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000736
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000737
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000738
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000739
である。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000740
（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、フェニルである。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000741
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000742
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000743
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000744
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000745
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択により置換された
Figure 2023526975000746
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000747
である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023526975000748
である。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000749
（式中、－Ｏ－は、ＮＳＰに結合される）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000750
（式中、－Ｏ－は、ＮＳＰに結合される）であるか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000751
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000752
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000753
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000754
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000755
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000756
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000757
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000758
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000759
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000760
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000761
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000762
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000763
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000764
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000765
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000766
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000767
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000768
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000769
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000770
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000771
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000772
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、
Figure 2023526975000773
であるか又はそれを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、ＬＳＰの酸素原子を介してＮＮＳに結合される。いくつかの実施形態では、－Ｏ－は、ＮＳＰ、例えば、－Ｈ、－ＤＭＴｒ、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオシド若しくはヌクレオチド、又はオリゴヌクレオチドに連結される。いくつかの実施形態では、ＮＮＳは、－Ｈである。いくつかの実施形態では、ＮＮＳは、－Ｈであり、且つ水素は、ＬＳＰの酸素原子に結合されて、カップリングパートナー、例えば、ホスホラミダイトとのカップリングのために－ＯＨを形成する。いくつかの実施形態では、ＮＮＳは、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ＮＮＳは、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオシド、例えば、オリゴヌクレオチド合成のために好適に保護されたものである。いくつかの実施形態では、ＮＮＳは、オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ＮＮＳのそれぞれの核酸塩基（もしあれば）は、独立して、例えば、オリゴヌクレオチド合成に好適なように任意選択により保護される。いくつかの実施形態では、ＮＮＳは、本明細書に記載されるとおりの結合、例えば、リン酸結合を介して－Ｏ－に連結される。いくつかの実施形態では、薬剤は、
Figure 2023526975000774
（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、
Figure 2023526975000775
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、
Figure 2023526975000776
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、
Figure 2023526975000777
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、
Figure 2023526975000778
（式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるとおりである）であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、任意選択により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、フェニルである。いくつかの実施形態では、－ＯＨは、カップリングパートナー、例えば、ホスホラミダイトと反応する。
リンカー及び／又は負荷されたヌクレオシドで機能を持たされたものを含む様々な支持体は、例として実施例１に記載される。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、又は－ＳＯ２Ｒであるか、又は２つ以上のＲ’を、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された単環式、二環式又は多環式の飽和、部分不飽和、又はアリールの３～３０員環を形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、水素、又はＣ１～３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール環、並びに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員複素環式環から選択される任意選択により置換された基である。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、任意選択により置換された直鎖状又は分岐状Ｃ１～Ｃ２０アルキレンであり、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、本明細書で定義される基により置き換えられる。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、共有結合であるか又は任意選択により置換された、直鎖状若しくは分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキレンであり、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、本明細書で定義される基により置き換えられる。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰは、共有結合であるか又は任意選択により置換された、直鎖状若しくは分岐状Ｃ２０～Ｃ３０アルキレンであり、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、本明細書で定義される基により置き換えられる。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－（式中、Ｒ’は、Ｈである）により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－（式中、Ｒ’は、Ｍｅである）により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－（式中、Ｒ’は、エチルである）により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－（式中、Ｒ’は、プロピルである）により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－（式中、Ｒ’は、イソプロピルである）により置き換えられる。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－（式中、Ｒ’は、Ｈである）により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－（式中、Ｒ’は、Ｍｅである）により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－（式中、Ｒ’は、エチルである）により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－（式中、Ｒ’は、プロピルである）により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－（式中、Ｒ’は、イソプロピルである）により置き換えられる。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－（式中、各Ｒ’は、Ｈである）により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－（式中、各Ｒ’は、Ｍｅである）により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－（式中、各Ｒ’は、独立して、Ｈ又はＭｅである）により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－（式中、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、又はエチルである）により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－（式中、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、エチル、又はプロピルである）により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－（式中、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、エチル、プロピル、又はイソプロピルである）により置き換えられる。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｏ－により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つのメチレン単位は、－Ｏ－により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの２つのメチレン単位は、－Ｏ－により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの３つのメチレン単位は、－Ｏ－により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの４つのメチレン単位は、－Ｏ－により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの５つのメチレン単位は、－Ｏ－により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの６つのメチレン単位は、－Ｏ－により置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＬＳＰの７つのメチレン単位は、－Ｏ－により置き換えられる。
いくつかの実施形態では、ＬＳＰの１つ以上のメチレン単位は、－Ｃ（Ｏ）－により置き換えられる。いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－は、酸素を介してヌクレオシド、例えば、３’－炭素に連結される。
例えば、様々な経路を介する対象への投与のための提供されるオリゴヌクレオチドを製剤化し及び／又は医薬組成物を調製するための技術は、当技術分野で容易に利用可能であり、本開示、例えば、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるものに従って利用され得る。
生物学的適用
当業者によって理解されるとおり、オリゴヌクレオチド及び組成物は、複数の目的のために有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物など）は、標的核酸（例えば、様々な転写物）及びその産物（例えば、ｍＲＮＡ、タンパク質など）のレベル、発現、活性などを低減するのに有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、スプライシング調節、例えば、エクソンスキッピング又はインクルージョンのために利用され得る。いくつかの実施形態では、提供される技術は、遺伝子編集に有用である。当業者によって理解されるとおり、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は、いくつかの機構、例えば、ＲＮａｓｅ Ｈ経路、ＲＮＡｉ、エクソンスキッピング、塩基／配列編集などの１つ以上を介して機能し得る。例として、いくつかのオリゴヌクレオチド及び組成物のある特定の特性及び／又は活性は、実施例において示される。いくつかの実施形態では、適用は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載される。
特徴付け及び評価
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物の特性及び／又は活性は、当業者に利用可能な様々な技術、例えば、生化学的アッセイ（例えば、ＲＮＡ切断アッセイ、エクソンスキッピングアッセイ）、細胞系アッセイ、動物モデル、臨床試験などを使用して特徴付けられ及び／又は評価され得る。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び組成物の特性及び／又は活性は、それぞれ参照オリゴヌクレオチド及びその組成物と比較される。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、立体的に不規則なオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、全てのヌクレオチド間結合がホスホロチオエートであるオリゴヌクレオチドの立体的に不規則な組成物である。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、全てがリン酸結合を有するＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されないことを除いて提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と他の点で同一である。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、異なるパターンの立体化学を有することを除いて提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と他の点で同一である。いくつかの実施形態では、参照オリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の糖、塩基、及び／又はヌクレオチド間結合の異なる修飾、又は修飾のパターンを有することを除いて提供されるオリゴヌクレオチド組成物と同様である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、立体的に不規則であり、参照オリゴヌクレオチド組成物もまた立体的に不規則であるが、それらは、糖及び／又は塩基修飾又はそのパターンに関して異なる。いくつかの実施形態では、参照組成物は、同じ塩基配列及び同じ化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態では、参照組成物は、同じ塩基配列及び化学修飾の同じパターンを有するオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態では、参照組成物は、同じ塩基配列及び化学修飾を有するオリゴヌクレオチドのキラル制御されていない（又は立体的に不規則な）組成物である。いくつかの実施形態では、参照組成物は、同じ構成のオリゴヌクレオチドのキラル制御されていない（又は立体的に不規則な）組成物であるが、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と他の点で同一である。いくつかの実施形態では、参照組成物は、同じ塩基配列を有するが、限定はされないが、本明細書に記載される化学修飾を含む、異なる化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態では、参照組成物は、同じ塩基配列を有するが、ヌクレオチド間結合及び／又はヌクレオチド間結合及び／又は化学修飾の立体化学の異なるパターンを有する、オリゴヌクレオチドの組成物である。
遺伝子産物、提供されるオリゴヌクレオチドの導入若しくは投与後に変化され得るその発現、レベル及び／又は活性を検出するための様々な方法は、当技術分野で知られる。例えば、エクソンがスキップされる転写物及びそれらのバリアントを、ｑＰＣＲで検出し、定量化することができ、タンパク質レベルを、ウエスタンブロットに介して決定することができる。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの有効性の評価は、生化学的アッセイ又は細胞においてインビトロで実施され得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、当業者に利用可能な様々な方法、例えば、ｇｙｍｎｏｓｉｓによる送達、トランスフェクション、リポフェクションなどを介して細胞に導入され得る。
ある特定の有用な技術は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載される。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本開示は、提供される化合物、例えば、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容される塩及び医薬担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療及び臨床目的のために、本開示のオリゴヌクレオチドは、医薬組成物として提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
当業者によって理解されるとおり、本開示のオリゴヌクレオチドは、それらの酸、塩基又は塩形態で提供され得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、例えば、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－の形態における天然のリン酸結合について；－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－の形態におけるホスホロチオエートヌクレオチド間結合などについては酸形態で存在し得る。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、ナトリウム塩における－ＯＰ（Ｏ）（ＯＮａ）Ｏ－の形態の天然のリン酸結合について；ナトリウム塩の－ＯＰ（Ｏ）（ＳＮａ）Ｏ－の形態のホスホロチオエートヌクレオチド間結合などについては塩形態で存在し得る。特に注記がない限り、本開示のオリゴヌクレオチドは、酸、塩基及び／又は塩形態で存在し得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内注射、経口投与、口腔投与、吸入、鼻内投与、局所投与、点眼又は点耳用に製剤化する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液剤、吸入剤、鼻内噴霧溶液、座薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼薬又は点耳薬である。
いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの塩及びその医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、任意選択によりその塩形態のオリゴヌクレオチド、及びナトリウム塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、任意選択によりその塩形態のオリゴヌクレオチド、及び塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、塩基に供与され得るオリゴヌクレオチドのそれぞれの水素イオン（例えば、水溶液、医薬組成物などの条件下で）は、非Ｈ＋カチオンにより置き換えられる。例えば、いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの薬学的に許容される塩は、全金属イオン塩であり、ここで、各ヌクレオチド間結合（例えば、天然リン酸結合、ホスホロチオエートジエステル結合など）の各水素イオン（例えば、－ＯＨ、－ＳＨなどの）は、金属イオンにより置き換えられる。医薬組成物のための様々な好適な金属塩は当技術分野で広く知られており、本開示に従って利用され得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、マグネシウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、カルシウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、カリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩（カチオンＮ（Ｒ）４ ＋）である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、ただ１種のカチオンを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、２種以上のカチオンを含む。いくつかの実施形態では、カチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋又はＣａ２＋である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、全ナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、全ナトリウム塩であり、ここで、天然リン酸結合（酸形態－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）である各ヌクレオチド間結合は、存在する場合、そのナトリウム塩形態（－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）－Ｏ－）として存在し、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合の結合（酸形態－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－Ｏ－）である各ヌクレオチド間結合は、存在する場合、そのナトリウム塩形態（－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）－Ｏ－）として存在する。
核酸及び／又はオリゴヌクレオチドを送達するための様々な技術が当技術分野で知られており、本開示に従って利用され得る。例えば、様々な超分子ナノキャリアを使用して、核酸を送達することができる。ナノキャリアの例として、限定はされないが、リポソーム、カチオン性ポリマー複合体及び各種ポリマー化合物が挙げられる。核酸と様々なポリカチオンとの複合体化は、別の細胞内送達手法である；これは、ＰＥＧ化ポリカチオン、ポリエチレンアミン（polyethyleneamine）（ＰＥＩ）複合体、カチオン性ブロック共重合体及びデンドリマーの使用を含む。ＰＥＩ及びポリアミドアミンデンドリマーを含むいくつかのカチオン性ナノキャリアは、エンドソームからの内容物の放出を補助する。他のアプローチとしては、ポリマーナノ粒子、ミクロスフェア、リポソーム、デンドリマー、生分解性ポリマー、コンジュゲート、プロドラッグ、硫黄若しくは鉄などの無機コロイド、抗体、インプラント、生分解性インプラント、生分解性ミクロスフェア、浸透圧調節インプラント、脂質ナノ粒子、エマルジョン、油性溶液、水溶液、生分解性ポリマー、ポリ（ラクチド－コグリコール酸）、ポリ（乳酸）、液体デポ、ポリマーミセル、量子ドット及びリポプレックスの使用が挙げられる。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、別の分子にコンジュゲートされる。
治療及び／又は診断用途では、全身及び局所又は限局投与を含む、様々な投与方法のために、本開示の化合物、例えば、オリゴヌクレオチドを製剤化することができる。技術及び製剤化は一般に、Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.2000)に見出され得る。
治療下の具体的な状態、障害又は疾患に応じて、提供される薬剤、例えば、オリゴヌクレオチドは、液体又は固体剤形に製剤化され、全身又は局所投与され得る。提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、当業者に知られるとおり、時限式又は徐放性の形態で送達され得る。製剤化及び投与のための技術は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20th ed. 2000)に見出され得る。好適な経路には、経口、頬側、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、腟内、経粘膜、鼻腔又は腸内投与；筋肉内、皮下、髄内注射を含めた非経口送達並びに髄腔内、直接脳室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内又は眼内注射又は別の送達様式が含まれ得る。
注射のために、提供される薬剤、例えば、オリゴヌクレオチドは、ハンクス溶液、リンゲル溶液、又は生理食塩緩衝液などの生理学的に適合性の緩衝液中などの水溶液中で製剤化され、希釈され得る。こうした経粘膜投与の場合、透過されることになる障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は、当技術分野において広く知られており、本開示に従って利用され得る。
提供される化合物、例えば、オリゴヌクレオチドは、当技術分野においてよく知られる薬学的に許容される担体を使用して経口投与に好適な投薬量に容易に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、そのような担体により、例えば、提供されるオリゴヌクレオチドを、治療されることになる対象（例えば、患者）による経口摂取用に錠剤、丸薬、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することが可能になる。
経鼻又は吸入送達のために、提供される化合物、例えば、オリゴヌクレオチドは、当業者に知られる方法によって製剤化されてもよく、例えば、生理食塩水、ベンジルアルコールなどの保存剤、吸収促進剤、及びフルオロカーボンなど、可溶化、希釈、又は分散物質の例を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び組成物は、ＣＮＳに送達される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び組成物は、脳脊髄液に送達される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び組成物は、脳実質に投与される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び組成物は、髄腔内投与又は脳室内投与により、動物／対象に送達される。オリゴヌクレオチド及び組成物の広範な分布は、本明細書に記載され及び／又は当技術分野で知られる投与の方法により達成され得る。
ある特定の実施形態では、非経口投与は、例えば、シリンジ、ポンプなどによる注射によるものである。ある特定の実施形態では、注射は、ボーラス注射である。ある特定の実施形態では、注射は、線条体、尾状核、皮質、海馬及び／又は小脳などの組織又は部位に直接的に投与される。
本開示での使用に好適な医薬組成物は、活性成分、例えば、オリゴヌクレオチドがそれらの意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
活性成分に加えて、医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用可能な製剤への処理を促進する賦形剤及び助剤を含む、薬学的に許容される好適な担体を含有し得る。経口投与のために製剤化される製剤は、錠剤、糖衣錠、カプセル、又は溶液の形態であり得る。
いくつかの実施形態では、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、得られた混合物を任意選択により粉砕し、必要に応じて適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤又は糖衣錠コアを取得することにより得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。所望であれば、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩が添加されてもよい。
いくつかの実施形態では、糖衣錠コアには、好適なコーティングが付与される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用されてもよく、これは任意選択により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。識別のため又は活性化合物用量の様々な組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料が錠剤又は糖衣錠コーティングに添加され得る。
経口的に使用することのできる医薬製剤には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られたソフトシールカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、活性成分、例えば、オリゴヌクレオチドを、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任意選択により安定剤との混合において含有し得る。ソフトカプセルでは、活性化合物、例えば、オリゴヌクレオチドが、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの好適な液体中に溶解又は懸濁され得る。加えて、安定剤が添加され得る。
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質は、活性化合物、例えば、オリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、脂質は、活性化合物にコンジュゲートされない。いくつかの実施形態では、脂質は、Ｃ１０～Ｃ４０直鎖状飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態では、脂質は、１つ以上のＣ１～４脂肪族基により任意選択により置換されたＣ１０～Ｃ４０直鎖状飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態では、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ－リノール酸、ガンマ－リノール酸、ドコサヘキサエン酸（シス－ＤＨＡ）、タービナリア酸（turbinaric acid）及びジリノレイルアルコールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、活性化合物、提供されるオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、組成物は、脂質及び活性化合物を含み、さらに、別の脂質又は標的化化合物若しくは部分である別の構成要素を含む。いくつかの実施形態では、脂質は、アミノ脂質；両親媒性脂質；アニオン性脂質；アポリポタンパク質；カチオン性脂質；低分子量カチオン性脂質；ＣＬｉｎＤＭＡ及びＤＬｉｎＤＭＡなどのカチオン性脂質；イオン化カチオン性脂質；クローキング成分；ヘルパー脂質；リポペプチド；中性脂質；中性双性イオン脂質；疎水性小分子；疎水性ビタミン；ＰＥＧ脂質；１つ以上の親水性ポリマーで修飾された非荷電脂質；リン脂質；１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンなどのリン脂質；ステルス脂質；ステロール；コレステロール；標的化脂質；又は本明細書に記載されるか又は医薬での使用に好適な当技術分野で報告されている別の脂質である。いくつかの実施形態では、組成物は、脂質と、別の脂質の少なくとも１つの機能を媒介することができる別の脂質の一部分を含む。いくつかの実施形態では、標的化化合物又は部分は、特定の細胞若しくは組織又は細胞若しくは組織のサブセットに化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）を標的化することができる。いくつかの実施形態では、標的化部分は、特定の標的、受容体、タンパク質、又は別の細胞内構成要素の細胞若しくは組織特異的発現を利用するように設計される。いくつかの実施形態では、標的化部分は、組成物を細胞若しくは組織に標的化し、及び／又は標的、受容体、タンパク質、若しくは別の細胞内構成要素に結合するリガンド（例えば、小分子、抗体、ペプチド、タンパク質、炭水化物、アプタマーなど）である。
活性化合物、例えば、オリゴヌクレオチドの送達のためのある特定の例の脂質は、活性化合物の機能を可能にする（例えば、それを妨げないか又はそれに支障をきたさない）。いくつか実施形態では、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ－リノール酸、ガンマ－リノール酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナリア酸（turbinaric acid）又はジリノレイルアルコールである。
本開示に記載されるとおり、脂肪酸とのコンジュゲーションなどの脂質コンジュゲーションにより、オリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を向上させ得る。
いくつかの実施形態では、活性化合物、例えば、オリゴヌクレオチドの送達のための組成物は、活性化合物を、所望であれば、特定の細胞又は組織に標的化することができる。いくつかの実施形態では、活性化合物の送達のための組成物は、活性化合物を筋肉細胞又は組織に標的化することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、活性化合物の送達に関連する組成物及び方法を提供し、ここで、組成物は、活性化合物及び脂質を含む。筋肉細胞又は組織に対する様々な実施形態では、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ－リノール酸、ガンマ－リノール酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナリア酸（turbinaric acid）及びジリノレイルアルコールから選択される。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、以下のいずれか１つ以上を含む組成物、又は以下のいずれか１つ以上の使用を伴う送達の方法を介して送達される：トランスフェリン受容体－標的化ナノ粒子；カチオン性リポソーム系送達戦略；カチオン性リポソーム；ポリマーナノ粒子；ウイルスキャリア；レトロウイルス；アデノ随伴ウイルス；好適な核酸脂質粒子；ポリマー；細胞透過ペプチド；脂質；デンドリマー；中性脂質；コレステロール；脂質様分子；膜融合脂質；親水性分子；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）若しくはその誘導体；遮蔽脂質；ペグ化脂質；ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＳＯ；ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＳＡ；ＤＳＰＣ；イオン化可能脂質；グアニジウム系コレステロール誘導体；イオンコーティングされたナノ粒子；金属イオンコーティングされたナノ粒子；マンガンイオンコーティングされたナノ粒子；ａｎｇｕｂｉｎｄｉｎ－１；ナノゲル；オリゴヌクレオチドの分岐状核酸構造への組み込み；及び／又はオリゴヌクレオチドの２、３、４個以上のオリゴヌクレオチドを含む分岐状核酸構造への組み込み。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドを含む組成物は、凍結乾燥される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドを含む組成物は、凍結乾燥され、凍結乾燥されたオリゴヌクレオチドはバイアル中に存在する。いくつかの実施形態では、バイアルは、窒素で再充填される。いくつかの実施形態では、凍結乾燥されたオリゴヌクレオチド組成物は、投与前に再構成される。いくつかの実施形態では、凍結乾燥されたオリゴヌクレオチド組成物は、投与前に塩化ナトリウム溶液で再構成される。いくつかの実施形態では、凍結乾燥されたオリゴヌクレオチド組成物は、投与前に０．９％の塩化ナトリウム溶液で再構成される。いくつかの実施形態では、再構成は、投与のための臨床現場で行われる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥された組成物において、オリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されるか又は少なくとも１つのキラル制御されたヌクレオチド間結合及び／又はオリゴヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び組成物は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるとおりに製剤化され及び／又は投与され、製剤及び投与技術は、独立して、参照により本明細書に組み込まれる。
とりわけ、本開示は、以下の実施形態を提供する：
１．
Figure 2023526975000779
又はその塩の構造を有するオリゴヌクレオチド（式中、
ＢＡは、任意選択により置換されたか又は保護された核酸塩基であり；
ＲＴ５は、任意選択により置換されたか又は保護されたヒドロキシル、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオチド部分、オリゴヌクレオチド部分、Ｒ’、又はリンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分であり；
ＲＴ３は、水素、任意選択により置換されたか若しくは保護されたか又はヌクレオシドヌクレオチド部分、オリゴヌクレオチド部分、Ｒ’、又はリンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり、
Ｚは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－であり；
各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
Ｌｓ、ＬＬ１、ＬＬ２及びＬＬの各々は、独立して、Ｌであり；
－ＣｙＩＬ－は、－Ｃｙ－であり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）。
２．
Figure 2023526975000780
又はその塩の構造を有するオリゴヌクレオチド（式中、
ＢＡは、任意選択により置換されたか又は保護された核酸塩基であり；
ＲＴ５は、任意選択により置換されたか又は保護されたヒドロキシル、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオチド部分、オリゴヌクレオチド部分、Ｒ’、又はリンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分であり；
ＲＴ３は、水素、任意選択により置換されたか若しくは保護されたか又はヌクレオシドヌクレオチド部分、オリゴヌクレオチド部分、Ｒ’、又はリンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分であり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
Ｚは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－、又はＬＬであり；
各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
Ｌｓ、ＬＬ１、ＬＬ２及びＬＬの各々は、独立して、Ｌであり；
－ＣｙＩＬ－は、－Ｃｙ－であり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）。
３．オリゴヌクレオチドが、
Figure 2023526975000781
又はその塩の構造を有する、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４．オリゴヌクレオチドが、
Figure 2023526975000782
又はその塩（式中、
ＢＡは、任意選択により置換されたか又は保護された核酸塩基であり；
ＲＴ５は、任意選択により置換されたか又は保護されたヒドロキシル、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオチド部分、オリゴヌクレオチド部分、Ｒ’、又はリンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分であり；
ＲＴ３は、水素、任意選択により置換されたか若しくは保護されたか又はヌクレオシドヌクレオチド部分、オリゴヌクレオチド部分、Ｒ’、又はリンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分であり；
ＲＩＮＬは、－Ｙ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（式中、－Ｃ（Ｏ）－は窒素原子に結合される）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－、又は－ＬＬ１－ＣｙＩＬ－ＬＬ２－であり、
ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
Ｑ－は、アニオンであり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－、又はＬＬであり；
各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
Ｌｓ、ＬＬ１、ＬＬ２及びＬＬの各々は、独立して、Ｌであり；
－ＣｙＩＬ－は、－Ｃｙ－であり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）の構造を有する、オリゴヌクレオチド。
５．ＲＴ５が、－ＯＨである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
６．ＲＴ５が、保護されたヒドロキシルである、実施形態１～４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
７．ＲＴ５が、－ＯＤＭＴｒである、実施形態１～４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
８．ＲＴ５が、Ｒ’である、実施形態１～４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
９．ＲＴ５が、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオチド部分である、実施形態１～４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１０．ＲＴ５が、リンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分である、実施形態１～４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１１．ＲＴ５が、１つ以上のＡＳＧＰＲリガンドを含む、実施形態１０のオリゴヌクレオチド。
１２．ＲＴ５が、１つ以上のＧａｌＮＡｃを含む、実施形態１０のオリゴヌクレオチド。
１３．ＲＴ５が、オリゴヌクレオチド部分である、実施形態１～４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１４．ＲＴ５が、１つ以上の修飾された糖を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態１３のオリゴヌクレオチド。
１５．ＲＴ５が、１つ以上の修飾された核酸塩基を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態１３～１４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１６．ＲＴ５が、１つ以上の修飾されたヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態１３～１５のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１７．ＲＴ５が、１つ以上のキラル制御された修飾されたヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態１３～１５のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１８．ＲＴ５が、１つ以上のキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態１３～１７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１９．ＲＴ５が、１つ以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態１３～１８のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２０．ＲＴ５が、１つ以上のキラル制御された負に荷電していないヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態１３～１９のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２１．ＲＴ３が、水素である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２２．ＲＴ３が、Ｒ’である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２３．ＲＴ３が、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオチド部分である、実施形態１～２０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２４．ＲＴ３が、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオシド部分である、実施形態１～２０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２５．ＲＴ３が、リンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分である、実施形態１～２０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２６．ＲＴ３が、１つ以上のＡＳＧＰＲリガンドを含む、実施形態２５のオリゴヌクレオチド。
２７．ＲＴ３が、１つ以上のＧａｌＮＡｃを含む、実施形態２５のオリゴヌクレオチド。
２８．ＲＴ３が、オリゴヌクレオチド部分である、実施形態１～２０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２９．ＲＴ３が、１つ以上の修飾された糖を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態２８のオリゴヌクレオチド。
３０．ＲＴ３が、１つ以上の修飾された核酸塩基を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態２８～２９のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３１．ＲＴ３が、１つ以上の修飾されたヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態２８～３０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３２．ＲＴ３が、１つ以上のキラル制御された修飾されたヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態２８～３０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３３．ＲＴ３が、１つ以上のキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態２８～３２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３４．ＲＴ３が、１つ以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態２８～３３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３５．ＲＴ３が、１つ以上のキラル制御された負に荷電していないヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド部分である、実施形態２８～３４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３６．ヌクレオシド部分、ヌクレオチド部分、追加の化学的部分、又はオリゴヌクレオチド部分が、任意選択によりリンカーを介して支持体に連結される、実施形態２３～３５のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３７．支持体が、オリゴヌクレオチド合成に好適な固体支持体である、実施形態３６のオリゴヌクレオチド。
３８．
Figure 2023526975000783
の構造を有する糖
及び非環式糖から独立して選択される１つ以上の糖単位、又は
それぞれ独立して
－Ｙ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－、
－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（式中、－Ｃ（Ｏ）－は窒素原子に結合される）、
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－、若しくは
－ＬＬ１－ＣｙＩＬ－ＬＬ２－
（式中、
ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
Ｑ－は、アニオンであり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－、又はＬＬであり；
各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
Ｌｓ、ＬＬ１、ＬＬ２及びＬＬの各々は、独立して、Ｌであり；
－ＣｙＩＬ－は、－Ｃｙ－であり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）の構造を有する１つ以上の修飾されたヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド。
３９．モルホリン単位を含むヌクレオシド単位を含み、モルホリン単位の窒素が、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ‘）２］２）－Ｏ－の構造を有するヌクレオチド間結合に結合される、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４０．ＰＬの存在が、Ｐ（＝Ｏ）である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４１．ＰＬの存在が、Ｐ（＝Ｓ）である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４２．ＰＬの存在が、ＰＮである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４３．ＰＬの存在が、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４４．ＰＬの存在が、Ｐ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４５．Ｙの存在が、共有結合である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４６．Ｙの存在が、－Ｏ－である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４７．オリゴヌクレオチドが、モルホリン単位を含むヌクレオシド単位を含み、ヌクレオシド単位が、
Figure 2023526975000784
又はその塩形態の構造（式中、ＢＡは、核酸塩基であり、Ｎは、ヌクレオチド間結合に結合される）を有する、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４８．オリゴヌクレオチドが、－Ｙ－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｚ－の構造をそれぞれ独立して有する１つ以上のヌクレオチド間結合を含み、Ｙが、－Ｏ－である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４９．オリゴヌクレオチドが、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｚ－の構造をそれぞれ独立して有する１つ以上のヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
５０．オリゴヌクレオチドが、モルホリン単位を含むヌクレオシド単位を含み、ヌクレオシド単位が、
Figure 2023526975000785
又はその塩形態の構造（式中、ＢＡは、核酸塩基であり、Ｎは、－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－の構造を有するヌクレオチド間結合のＰに結合される）を有する、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
５１．オリゴヌクレオチドが、モルホリン単位を含むヌクレオシド単位を含み、ヌクレオシド単位が、
Figure 2023526975000786
又はその塩形態の構造（式中、ＢＡは、核酸塩基であり、Ｎは、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｚ－の構造を有するヌクレオチド間結合のＰに結合される）を有する、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
５２．オリゴヌクレオチドが、モルホリン単位を含むヌクレオシド単位を含み、ヌクレオシド単位が、
Figure 2023526975000787
又はその塩形態（式中、ＢＡは、核酸塩基であり、Ｎは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－に結合され、－Ｃ（Ｏ）－は、Ｎに結合される）の構造を有する、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
５３．各Ｚが、－Ｏ－である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
５４．Ｗの存在が、Ｏである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
５５．Ｗの存在が、Ｓである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
５６．各Ｗが、Ｏである、実施形態１～５４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
５７．Ｘの存在が、Ｏである、実施形態４８～５６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
５８．－Ｘ－ＲＬの存在が、－ＯＨである、実施形態５７のオリゴヌクレオチド。
５９．Ｘの存在が、Ｓである、実施形態４８～５６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
６０．－Ｘ－ＲＬの存在が、－ＳＨである、実施形態５９のオリゴヌクレオチド。
６１．Ｘの存在が、共有結合である、実施形態４８～５６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
６２．－ＬＬ－ＲＬの存在が、－Ｎ（Ｒ’）２である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
６３．－ＬＬ－ＲＬの存在が、－Ｎ（ＣＨ３）２である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
６４．ＲＬの存在が、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２である、実施形態１～６１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
６５．－ＬＬ－の存在が、－Ｎ（Ｒ’）－である、実施形態６４のオリゴヌクレオチド。
６６．ＲＬが、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２である、実施形態６４又は６５のオリゴヌクレオチド。
６７．同じ窒素上の２つのＲ’を、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態６６のオリゴヌクレオチド。
６８．第１の窒素上の２つのＲ’を、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成し、且つ第２の窒素上の２つのＲ’を、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態６６のオリゴヌクレオチド。
６９．一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態６６のオリゴヌクレオチド。
７０．一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態６６のオリゴヌクレオチド。
７１．形成される環が、飽和である、実施形態６７～７０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
７２．ＲＬが、
Figure 2023526975000788
である、実施形態６１～７１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
７３．ＲＬが、
Figure 2023526975000789
である、実施形態６１～７４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
７４．ＲＬが、
Figure 2023526975000790
である、実施形態６１～７１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
７５．ＲＬが、
Figure 2023526975000791
である、実施形態６１～７４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
７６．オリゴヌクレオチドが、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－の構造をそれぞれ独立して有する１つ以上のヌクレオチド間結合を含み、－Ｃ（Ｏ）－が、窒素原子に結合される、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
７７．オリゴヌクレオチドが、モルホリン単位を含むヌクレオシド単位を含み、ヌクレオシド単位が、
Figure 2023526975000792
又はその塩形態の構造（式中、ＢＡは、核酸塩基であり、Ｎは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－の構造を有するヌクレオチド間結合の－Ｃ（Ｏ）－に結合される）を有する、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
７８．オリゴヌクレオチドが、モルホリン単位を含むヌクレオシド単位を含み、ヌクレオシド単位が、
Figure 2023526975000793
又はその塩形態の構造（式中、ＢＡは、核酸塩基であり、Ｎは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－の構造を有するヌクレオチド間結合の－Ｃ（Ｏ）－に結合される）を有する、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
７９．
Figure 2023526975000794
が、任意選択により置換された
Figure 2023526975000795
である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
８０．
Figure 2023526975000796
が、任意選択により置換された
Figure 2023526975000797
である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
８１．
Figure 2023526975000798
が、
Figure 2023526975000799
である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
８２．
Figure 2023526975000800
の存在が、
Figure 2023526975000801
である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
８３．
Figure 2023526975000802
の存在が、
Figure 2023526975000803
である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
８４．
Figure 2023526975000804
の存在が、
Figure 2023526975000805
である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
８５．－ＬＳ－又は－ＣＨ２－が、ヌクレオチド間結合に結合される、実施形態１～８４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
８６．オリゴヌクレオチドが、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）の天然のリン酸結合を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
８７．オリゴヌクレオチドが、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
８８．オリゴヌクレオチドが、２～２００個の核酸塩基を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
８９．オリゴヌクレオチドが、１５～５０個の核酸塩基を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
９０．オリゴヌクレオチドが、約１５個以上の核酸塩基を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
９１．オリゴヌクレオチドが、約２０個以上の核酸塩基を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
９２．１個以上のヌクレオチド間結合が、それぞれ独立して、Ｓｐ配置の立体的に規制された結合リンを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
９３．全てのキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、独立して、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
９４．全てのキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
９５．全てのキラル制御された負に荷電していないヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、Ｒｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
９６．全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
９７．全ての修飾されたヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
９８．全ての修飾されたヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、Ｓｐ配置を有するホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
９９．全てのヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１００．全てのヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、Ｓｐ配置を有するホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１０１．それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、独立して、キラル制御される、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１０２．骨格のキラル中心のパターンが、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙを含み、ｎ、ｍ、及びｙの各々が、独立して、１～５０であり、且つ各Ｎｐが、独立して、Ｒｐ又はＳｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１０３．骨格のキラル中心のパターンが、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙを含み、ｔ、ｎ、ｍ、及びｙの各々が、独立して、１～５０であり、且つ各Ｎｐが、独立して、Ｒｐ又はＳｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１０４．骨格のキラル中心のパターンが、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙを含み、ｔ、ｎ、ｍ、及びｙの各々が、独立して、１～５０である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１０５．各Ｏｐが、天然のリン酸結合においてアキラルである結合リンを示す、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１０６．オリゴヌクレオチドが、修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１０７．独立して
Figure 2023526975000806
の構造を有する１個以上（例えば、約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０；又は全てのうちの約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は全て）の糖を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１０８．Ｒ５ｓの存在が、－ＣＨ３である、実施形態１０７のオリゴヌクレオチド。
１０９．糖の１つの存在において、一方のＲ５ｓが、－ＣＨ３であり、且つ他方が、－Ｈである、実施形態１０７～１０８のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１１０．５’－炭素が、Ｒである。実施形態１０９のオリゴヌクレオチド。
１１１．５’－炭素が、Ｓである、実施形態１０９のオリゴヌクレオチド。
１１２．Ｒ５ｓの存在が、－Ｈである、実施形態１０７～１１１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１１３．Ｒ４ｓの存在が、－Ｈである、実施形態１０７～１１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１１４．Ｒ４ｓの各存在が、独立して、－Ｈであるか、又はＲ２ｓと合わせて、－Ｌｂ－Ｌｂ－の構造を有する架橋を形成し、各Ｌｂが、独立して、Ｌである、実施形態１０７～１１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１１５．Ｒ３ｓの存在が、－Ｈである、実施形態１０７～１１４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１１６．Ｒ３ｓの各存在が、－Ｈである、実施形態１０７～１１４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１１７．Ｒ２ｓの存在が、－Ｈである、実施形態１０７～１１６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１１８．Ｒ１ｓの存在が、－Ｈである、実施形態１０７～１１７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１１９．Ｒ１ｓの各存在が、－Ｈである、実施形態１０７～１１７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１２０．各
Figure 2023526975000807
が、独立して、
Figure 2023526975000808
である、実施形態１０７のオリゴヌクレオチド。
１２１．Ｒ２ｓの存在が、－Ｈである、実施形態１０７～１２０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１２２．Ｒ２ｓの存在が、－Ｆである、実施形態１０７～１２１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１２３．Ｒ２ｓの存在が、－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである）である、実施形態１０７～１２２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１２４．Ｒ２ｓの存在が、－ＯＭｅである、実施形態１０７～１２３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１２５．Ｒ２ｓの存在が、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態１０７～１２４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１２６．Ｒ２ｓの存在が、Ｒ４ｓ －ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３と合わせられる、実施形態１０７～１２５のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１２７．Ｌｂの存在が、任意選択により置換された－ＣＨ２－である、実施形態１０７～１２６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１２８．Ｌｂの各存在が、独立して、任意選択により置換された－ＣＨ２－である、実施形態１０７～１２７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１２９．Ｌｂの存在が、－ＣＨ２－である、実施形態１０７～１２８のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１３０．Ｌｂの各存在が、－ＣＨ２－である、実施形態１０７～１２９のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１３１．オリゴヌクレオチドが、５’－第１の領域－第２の領域－第３の領域－３’の構造からなるか又はそれを含み、領域の各々が、独立して、１～２０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０）以上のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１３２．第１の領域が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個以上のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１３３．第１の領域が、５個以上のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１３４．第２の領域が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個以上のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１３５．第２の領域が、４個以上のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１３６．第２の領域が、８個以上のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１３７．第２の領域が、１０個以上のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１３８．第３の領域が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個以上のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１３９．第３の領域が、５個以上のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１４０．第１の領域の糖修飾のパターンが、第３の領域の糖修飾のパターンと異なる、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１４１．第１の領域の糖修飾のパターンが、第３の領域の糖修飾のパターンと同じである、実施形態１～１４０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１４２．第１の領域が、１個以上（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の２’－Ｆ修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１４３．第１の領域が、２個以上（例えば、約２～２０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１４４．第１の領域中の全ての２’－Ｆ修飾された糖が、連続している、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１４５．第１の領域中の全ての糖の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は１００％が、２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１４６．第１の領域中の全ての糖の少なくとも５０％が、２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１４７．第１の領域中の１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）の糖が、独立して、
Figure 2023526975000809
である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１４８．第１の領域中の１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）の糖が、独立して、非環式糖である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１４９．第１の領域中の各糖が、２’－Ｆを含む、実施形態１～１４６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１５０．第１の領域中の１個以上（例えば、約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０；又は全ての約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は全て）のヌクレオチド間結合が、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１５１．第１の領域中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、独立して、キラル制御される、実施形態１５０のオリゴヌクレオチド。
１５２．第１の領域中の１個以上（例えば、約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０；又は全ての約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は全て）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態１５０のオリゴヌクレオチド。
１５３．第１の領域中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態１５０のオリゴヌクレオチド。
１５４．第１の領域が、それぞれ独立して構造－Ｏ－Ｐ（Ｏ）［－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２］－Ｏ－の１つ以上のヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１５５．第１の領域が、１つ以上のｎ００１ヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１５６．ヌクレオチド間結合の１つ以上が、独立して、キラル制御される、実施形態１５４～１５５のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１５７．ヌクレオチド間結合の１つ以上が、独立して、キラル制御され、且つＲｐである、実施形態１５４～１５５のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１５８．第２の領域が、１個以上（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の２’－Ｆ修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１５９．第２の領域が、２個以上（例えば、２～２０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１６０．第２の領域中の全ての糖の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は１００％が、２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１６１．第２の領域中の全ての糖の少なくとも５０％が、２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１６２．第２の領域が、１個以上（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１６３．第２の領域が、２個以上（例えば、２～２０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の連続した２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１６４．第２の領域中の全ての糖の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は１００％が、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１６５．第２の領域中の全ての糖の少なくとも５０％が、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１６６．第２の領域中の全ての２’－Ｆ修飾された糖が、連続している、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１６７．第２の領域中の全ての２’－ＯＲ修飾された糖が、連続している、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１６８．第２の領域が、交互の２’－Ｆ及び２’－ＯＲ修飾を含む、実施形態１３１～１６５のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１６９．第２の領域中の１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）の糖が、独立して、
Figure 2023526975000810
である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１７０．第２の領域中の１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）の糖が、独立して、非環式糖である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１７１．２’－ＯＲが、２’－ＯＭｅである、実施形態１３１～１６８のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１７２．第２の領域中の各糖が、２’－Ｆを含む、実施形態１３１～１６１のいずれかのオリゴヌクレオチド。
１７３．第２の領域中の各糖が、２つの２’－Ｈを含む、実施形態１３４～１５７のいずれかのオリゴヌクレオチド。
１７４．第２の領域中の各糖が、独立して、ＤＮＡ糖である、実施形態１３４～１５７のいずれかのオリゴヌクレオチド。
１７５．第２の領域中の１個以上（例えば、約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０；又は全ての約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は全て）のヌクレオチド間結合が、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１７６．第２の領域中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、独立して、キラル制御される、実施形態１７５のオリゴヌクレオチド。
１７７．第２の領域中の１個以上（例えば、約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０；又は全ての約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は全て）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態１７５のオリゴヌクレオチド。
１７８．第２の領域中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態１７５のオリゴヌクレオチド。
１７９．第２の領域が、それぞれ独立して構造－Ｏ－Ｐ（Ｏ）［－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２］－Ｏ－の１つ以上のヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１８０．第２の領域が、１つ以上のｎ００１ヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１８１．ヌクレオチド間結合の１つ以上が、独立して、キラル制御される、実施形態１７９～１８０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１８２．ヌクレオチド間結合の１つ以上が、独立して、キラル制御され、且つＲｐである、実施形態１７９～１８０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１８３．第３の領域が、１個以上（例えば、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の２’－Ｆ修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１８４．第３の領域が、２個以上（例えば、２～２０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の連続した２’－Ｆ修飾された糖を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１８５．第３の領域中の全ての２’－Ｆ修飾された糖が、連続している、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１８６．第３の領域中の全ての糖の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は１００％が、２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１８７．第３の領域中の全ての糖の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は１００％が、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１８８．第３の領域中の全ての糖の少なくとも５０％が、２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１８９．第１の領域中の１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）の糖が、独立して、
Figure 2023526975000811
である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１９０．第１の領域中の１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０）の糖が、独立して、非環式糖である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１９１．第３の領域中の各糖が、２’－Ｆを含む、実施形態１～１９０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１９２．第３の領域中の１個以上（例えば、約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０；又は全ての約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は全て）のヌクレオチド間結合が、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１９３．第３の領域中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、独立して、キラル制御される、実施形態１９２のオリゴヌクレオチド。
１９４．第３の領域中の１個以上（例えば、約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０；又は全ての約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は全て）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態１９２のオリゴヌクレオチド。
１９５．第３の領域中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態１９２のオリゴヌクレオチド。
１９６．第３の領域が、それぞれ独立して構造－Ｏ－Ｐ（Ｏ）［－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２］－Ｏ－の１つ以上のヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１９７．第３の領域が、１つ以上のｎ００１ヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１９８．ヌクレオチド間結合の１つ以上が、独立して、キラル制御される、実施形態１９６～１９７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１９９．ヌクレオチド間結合の１つ以上が、独立して、キラル制御され、且つＲｐである、実施形態１９６～１９７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２００．第１の領域が、２’－修飾を含む１つ以上の糖を含む、実施形態１～１４１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２０１．糖が、２’－修飾であって、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである）を含む、実施形態２００のオリゴヌクレオチド。
２０２．糖が、２’－ＯＭｅを含む、実施形態２００又は２０１のオリゴヌクレオチド。
２０３．糖が、２’－ＭＯＥを含む、実施形態２００～２０２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２０４．第１の領域が、
Figure 2023526975000812
の構造を有する１つ以上の糖を含む、実施形態１～１４１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２０５．第１の領域が、それぞれ独立して
Figure 2023526975000813
の構造を有する２つ以上の連続した糖を含む、実施形態１～１４１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２０６．第１の領域中の各糖が、独立して、
Figure 2023526975000814
の構造を有する２’－修飾又は糖を含む糖である、実施形態２００～２０５のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２０７．Ｎが、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｚ－の構造を有するヌクレオチド間結合のＰに結合され、且つ核酸塩基が、環ＡＳに結合される、実施形態２０４～２０６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２０８．第１の領域が、１つ以上の天然のリン酸結合を含む、実施形態２００～２０７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２０９．第１の領域中の１個以上（例えば、約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０；又は全ての約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は全て）のヌクレオチド間結合が、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、実施形態２００～２０８のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２１０．第３の領域中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、独立して、キラル制御される、実施形態２０９のオリゴヌクレオチド。
２１１．第３の領域中の１個以上（例えば、約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０；又は全ての約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は全て）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態２０９のオリゴヌクレオチド。
２１２．第３の領域中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態２０９のオリゴヌクレオチド。
２１３．第３の領域が、それぞれ独立して構造－Ｏ－Ｐ（Ｏ）［－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２］－Ｏ－の１つ以上のヌクレオチド間結合を含む、実施形態２００～２１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２１４．第３の領域が、１つ以上のｎ００１ヌクレオチド間結合を含む、実施形態２１３のオリゴヌクレオチド。
２１５．ヌクレオチド間結合の１つ以上が、独立して、キラル制御される、実施形態２１３～２１４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２１６．ヌクレオチド間結合の１つ以上が、独立して、キラル制御され、且つＲｐである、実施形態２１３～２１４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２１７．第２の領域が、２’－ＯＲを含む糖を含まない、実施形態１～１４１及び２００～２１６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２１８．第２の領域中の各糖が、独立して、２つの２’－Ｈを含む糖、又は
Figure 2023526975000815
の構造を有する糖である、実施形態１～１４１及び２００～２１６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２１９．第２の領域中の各糖が、独立して、２つの２’－Ｈを含む糖である、実施形態１～１４１及び２００～２１６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２２０．第２の領域中の１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上）の糖が、独立して、
Figure 2023526975000816
の構造を有する糖である、実施形態１～１４１及び２００～２１６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２２１．Ｎが、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｚ－の構造を有するヌクレオチド間結合のＰに結合され、且つ核酸塩基が、環ＡＳに結合される、実施形態２１８～２２０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２２２．第２の領域の骨格のキラル中心（結合リン）のパターンが、
［（Ｏｐ／Ｒｐ／Ｍｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ／Ｒｐ／Ｍｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ
（式中、
ｔは、１～５０であり；
ｎは、１～１０であり；
ｍは、１～５０であり；
ｙは、１～１０であり；
Ｎｐは、Ｒｐ又はＳｐであり；
Ｓｐは、キラル修飾されたヌクレオチド間結合のキラル結合リンのＳ配置を示し；
Ｍｐは、
Figure 2023526975000817
の構造を有する糖のＮに結合されるキラル修飾されたヌクレオチド間結合のキラル結合リンの配置を示し、Ｍｐは、Ｓｐ又はＲｐであるか、又はキラル修飾されたヌクレオチド間結合は、キラル制御されず、Ｘｐであり；
Ｏｐは、天然のリン酸結合のアキラル結合リンを示し；且つ
Ｒｐは、キラル修飾されたヌクレオチド間結合のキラルな結合リンのＳ配置を示し；且つ
ｙは、１～１０である）であるか又はそれを含む、実施形態１～１４１及び２００～２２１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２２３．第２の領域の骨格のキラル中心のパターンが、（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ／Ｒｐ／Ｍｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２２４．第２の領域の骨格のキラル中心のパターンが、（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ／Ｒｐ／Ｍｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２２５．各Ｎｐが、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２２６．少なくとも１つの（Ｏｐ／Ｒｐ／Ｍｐ）が、Ｒｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２２７．少なくとも１つの（Ｏｐ／Ｒｐ／Ｍｐ）が、Ｏｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２２８．少なくとも１つの（Ｏｐ／Ｒｐ／Ｍｐ）が、Ｍｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２２９．第２の領域の骨格のキラル中心のパターンが、［（Ｍｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２３０．パターンが、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２３１．パターンが、少なくとも１つのＲｐを含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２３２．少なくとも１つのｎが、１である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２３３．各ｎが、１である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２３４．ｙが、１である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２３５．ｙが、２である、実施形態１～２３３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２３６．ｔが、２以上である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２３７．ｔが、２～２０である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２３８．ｔが、３以上である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２３９．ｔが、３～２０である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２４０．少なくとも１つのｍが、２～２０である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２４１．少なくとも１つのｍが、２である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２４２．少なくとも１つのｍが、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２４３．各ｍが、独立して、２～２０である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２４４．５’からの第２の領域中の［（Ｏｐ／Ｒｐ／Ｍｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの第１の存在が、ＲｐＳｐＳｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２４５．５’からの第２の領域中の［（Ｏｐ／Ｒｐ／Ｍｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの第１の存在が、ＲｐＳｐＳｐＳｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２４６．５’からの第２の領域中の［（Ｏｐ／Ｒｐ／Ｍｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの第１の存在が、ＲｐＳｐＳｐＳｐＳｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２４７．３’からの第２の領域中の［（Ｏｐ／Ｒｐ／Ｍｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの第１の存在が、ＲｐＳｐＳｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２４８．３’からの第２の領域中の［（Ｏｐ／Ｒｐ／Ｍｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの第１の存在が、ＲｐＳｐＳｐＳｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２４９．３’からの第２の領域中の［（Ｏｐ／Ｒｐ／Ｍｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの第１の存在が、ＲｐＳｐＳｐＳｐＳｐである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２５０．第２の領域中の［（Ｏｐ／Ｒｐ）（Ｓｐ）ｍ］ｙモチーフの最後のＳｐが、第２の領域の糖及び第３の領域の糖に結合されるヌクレオチド間結合の結合リンの配置を表す、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２５１．コアの骨格のキラル中心のパターンが、［（Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｎｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙを含むか又はそれである、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２５２．約又は少なくとも約１～２０個、例えば、約又は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のヌクレオチド間結合が存在し、その各々が、独立して、１つ以上のコア糖に（その配置が、［（Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｎｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙのＲｐであるコアヌクレオチド間結合の５’側に）結合される、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２５３．約３～１０個のヌクレオチド間結合が存在し、その各々が、独立して、１つ以上のコア糖に（その配置が、［（Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｎｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙのＲｐであるコアヌクレオチド間結合の５’側に）結合される、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２５４．配置が［（Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｎｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙのＲｐであるヌクレオチド間結合が、少なくとも１つのコア糖に結合される５番目、６番目、７番目、８番目、９番目、１０番目、１１番目又は１２番目のヌクレオチド間結合である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２５５．窒素を含む糖が、Ｒｐヌクレオチド間結合に対して位置＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、＋８、－１、－２、－３、－４、－５、－６、－７、又は－８にある（５’－．．．Ｎ＋４Ｎ＋３Ｎ＋２Ｎ＋１Ｎ－１Ｎ－２Ｎ－３Ｎ－４．．．－３’、Ｒｐは、Ｎ＋１及びＮ－１を連結するヌクレオチド間結合の配置である）、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２５６．位置が、＋７である、実施形態２５５のオリゴヌクレオチド。
２５７．位置が、＋６である、実施形態２５５のオリゴヌクレオチド。
２５８．位置が、＋４である、実施形態２５５のオリゴヌクレオチド。
２５９．位置が、＋３である、実施形態２５５のオリゴヌクレオチド。
２６０．位置が、－２である、実施形態２５５のオリゴヌクレオチド。
２６１．位置が、－３である、実施形態２５５のオリゴヌクレオチド。
２６２．窒素を含む糖が、
Figure 2023526975000818
の構造を有する、実施形態２５５～２６１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２６３．骨格のキラル中心のパターンにおける各Ｒｐが、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合のものである、実施形態１０２～２６２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２６４．骨格のキラル中心のパターンにおける各Ｓｐが、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合のものである、実施形態１０２～２６３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２６５．第３の領域が、２’－修飾を含む１つ以上の糖を含む、実施形態１～１４１及び２００～２６４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２６６．糖が、２’－修飾であって、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６アルキルである）を含む、実施形態２６５のオリゴヌクレオチド。
２６７．糖が、２’－ＯＭｅを含む、実施形態２６５又は２６６のオリゴヌクレオチド。
２６８．糖が、２’－ＭＯＥを含む、実施形態２６５～２６７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２６９．第３の領域が、
Figure 2023526975000819
の構造を有する１つ以上の糖を含む、実施形態１～１４１及び２００～２６８のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２７０．第３の領域が、それぞれ独立して
Figure 2023526975000820
の構造を有する２つ以上の連続した糖を含む、実施形態１～１４１及び２００～２６８のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２７１．第３の領域中の各糖が、独立して、２’－修飾を含む糖又は
Figure 2023526975000821
の構造を有する糖である、実施形態１～１４１及び２００～２７０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２７２．Ｎが、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｚ－の構造を有するヌクレオチド間結合のＰに結合され、且つ核酸塩基が、環ＡＳに結合される、実施形態２６９～２７１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２７３．第３の領域が、１つ以上の天然のリン酸結合を含む、実施形態２００～２７２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２７４．第３の領域中の１個以上（例えば、約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０；又は全ての約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は全て）のヌクレオチド間結合が、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、実施形態２００～２７３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２７５．第３の領域中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、独立して、キラル制御される、実施形態２７４のオリゴヌクレオチド。
２７６．第３の領域中の１個以上（例えば、約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０；又は全ての約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は全て）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態２７４のオリゴヌクレオチド。
２７７．第３の領域中のそれぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、キラル制御され、且つＳｐである、実施形態２７４のオリゴヌクレオチド。
２７８．第３の領域が、それぞれ独立して構造－Ｏ－Ｐ（Ｏ）［－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２］－Ｏ－の１つ以上のヌクレオチド間結合を含む、実施形態２００～２７７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２７９．第３の領域が、１つ以上のｎ００１ヌクレオチド間結合を含む、実施形態２７８のオリゴヌクレオチド。
２８０．ヌクレオチド間結合の１つ以上が、独立して、キラル制御される、実施形態２７８～２７９のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２８１．ヌクレオチド間結合の１つ以上が、独立して、キラル制御され、且つＲｐである、実施形態２７８～２７９のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２８２．Ｚが、－Ｏ－である、実施形態１３１～２８１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２８３．Ｗが、－Ｏ－である、実施形態１３１～２８２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２８４．Ｘが、－Ｓ－である、実施形態１３１～２８３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２８５．Ｘが、－Ｏ－である、実施形態１３１～２８３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２８６．ＲＬが、Ｈである、実施形態２８４～２８５のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２８７．－Ｘ－ＲＬが、－Ｎ（Ｒ’）－ＬＬ－Ｒ’である、実施形態１３１～２８３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２８８．－Ｘ－ＲＬが、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２である、実施形態１３１～２８３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２８９．－Ｘ－ＲＬが、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［Ｎ（Ｒ’）２］である、実施形態１３１～２８３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２９０．－Ｘ－ＲＬが、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２である、実施形態１３１～２８３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２９１．一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態１３１～２９０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２９２．一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態２９１のオリゴヌクレオチド。
２９３．形成される環が、飽和である、実施形態２９１～２９２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２９４．ＲＬが、
Figure 2023526975000822
である、実施形態２９１～２９３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２９５．ＲＬが、
Figure 2023526975000823
である、実施形態２９１～２９６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２９６．ＲＬが、
Figure 2023526975000824
である、実施形態２９１～２９３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２９７．ＲＬが、
Figure 2023526975000825
である、実施形態２９１～２９６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２９８．
Figure 2023526975000826
が、任意選択により置換された
Figure 2023526975000827
である、１３１～２９７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２９９．
Figure 2023526975000828
が、任意選択により置換された
Figure 2023526975000829
である、実施形態２９８のオリゴヌクレオチド。
３００．
Figure 2023526975000830
が、
Figure 2023526975000831
である、実施形態２９８のオリゴヌクレオチド。
３０１．オリゴヌクレオチドが、式Ｉ、Ｉ－ａ－１、Ｉ－ａ－２、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、又はＩＩ－ｄ－２の構造を有する１つ以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３０２．オリゴヌクレオチドが、式Ｉ、Ｉ－ａ－１、Ｉ－ａ－２、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｎ－１、Ｉ－ｎ－２、Ｉ－ｎ－３、Ｉ－ｎ－４、ＩＩ、ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ａ－２、ＩＩ－ｂ－１、ＩＩ－ｂ－２、ＩＩ－ｃ－１、ＩＩ－ｃ－２、ＩＩ－ｄ－１、又はＩＩ－ｄ－２の構造を有する１つ以上の中性のヌクレオチド間結合を含む、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３０３．各核酸塩基が、独立して、任意選択により置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの任意選択により置換された互変異性体である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３０４．オリゴヌクレオチド鎖が、脂質部分、炭水化物部分、及び／又は標的化部分であるか又はそれを含む追加の部分とコンジュゲートされる、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３０５．追加の部分が、
Figure 2023526975000832
であるか又はそれを含む、実施形態３０４のオリゴヌクレオチド。
３０６．
Figure 2023526975000833
を含む化合物。
３０７．
Figure 2023526975000834
を含むオリゴヌクレオチド。
３０８．オリゴヌクレオチドが、２つ以上の
Figure 2023526975000835
を含む、実施形態３０４又は３０７のオリゴヌクレオチド。
３０９．オリゴヌクレオチドが、３つ以上の
Figure 2023526975000836
を含む、実施形態３０４又は３０７のオリゴヌクレオチド。
３１０．Ｒ’が、－Ａｃである、実施形態３０５～３０９のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３１１．追加の部分が、
Figure 2023526975000837
であるか又はそれを含む、実施形態３０４のオリゴヌクレオチド。
３１２．追加の部分が、
Figure 2023526975000838
であるか又はそれを含む、実施形態３０４のオリゴヌクレオチド。
３１３．追加の部分が、
Figure 2023526975000839
であるか又はそれを含む、実施形態３０４のオリゴヌクレオチド。
３１４．オリゴヌクレオチドが、薬学的に許容される塩の形態で存在する、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３１５．オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩形態である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３１６．オリゴヌクレオチドのそれぞれのキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、独立して、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％のジアステレオマー純度を有する、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３１７．オリゴヌクレオチドのそれぞれのキラル制御されたキラルヌクレオチド間結合が、独立して、少なくとも５５％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％のジアステレオマー純度を有する、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３１８．オリゴヌクレオチドが、少なくとも（ＤＳ）ｎｃのジアステレオマー純度を有し、ＤＳが、５５％～１００％（例えば、約又は少なくとも約５５％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）であり、且つｎｃが、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３１９．ＤＳが、約８０％である、実施形態３１８のオリゴヌクレオチド。
３２０．ＤＳが、約８５％である、実施形態３１８のオリゴヌクレオチド。
３２１．ＤＳが、約９０％である、実施形態３１８のオリゴヌクレオチド。
３２２．ＤＳが、約９５％以上である、実施形態３１８のオリゴヌクレオチド。
３２３．オリゴヌクレオチドが、約５％～１００％、１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、５％～９０％、１０％～９０％、２０～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、５％～８５％、１０％～８５％、２０～８５％、３０％～８５％、４０％～８５％、５０％～８５％、５％～８０％、１０％～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、５％～７５％、１０％～７５％、２０～７５％、３０％～７５％、４０％～７５％、５０％～７５％、５％～７０％、１０％～７０％、２０～７０％、３０％～７０％、４０％～７０％、５０％～７０％、５％～６５％、１０％～６５％、２０～６５％、３０％～６５％、４０％～６５％、５０％～６５％、５％～６０％、１０％～６０％、２０～６０％、３０％～６０％、４０％～６０％、５０％～６０％のジアステレオマー純度を有する、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３２４．オリゴヌクレオチドが、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のジアステレオマー純度を有する、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３２５．複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、オリゴヌクレオチドが、
１）共通の塩基配列、
２）共通の骨格結合のパターン、及び
３）１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）での同じ結合リンの立体化学を共有し、
共通の塩基配列及び共通の骨格結合のパターンを共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、複数のオリゴヌクレオチドであり、
複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、独立して、実施形態１～３１５のいずれか１つのオリゴヌクレオチドである、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
３２６．複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、オリゴヌクレオチドが、
１）共通の構成、及び
２）１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）での同じ結合リンの立体化学を共有し、
組成物が、複数のオリゴヌクレオチドに関して、共通の構成を共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮され、且つ
複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、独立して、実施形態１～３１５のいずれか１つのオリゴヌクレオチドである、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
３２７．共通の構成を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上が、複数のオリゴヌクレオチドである、実施形態３２６の組成物。
３２８．複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、オリゴヌクレオチドが、
１）共通の構成、及び
２）１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）での同じ結合リンの立体化学を共有し、
共通の構成を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、複数のオリゴヌクレオチドであり、且つ
複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、独立して、実施形態１～３１５のいずれか１つのオリゴヌクレオチドである、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
３２９．複数のオリゴヌクレオチドが、５個以上のキラルヌクレオチド間結合で同じ結合リンの立体化学を共有する、先行する実施形態のいずれか１つの組成物。
３３０．複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれのホスホロチオエートヌクレオチド間結合で独立して同じ結合リンの立体化学を共有する、先行する実施形態のいずれか１つの組成物。
３３１．複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合で独立して同じ結合リンの立体化学を共有する、先行する実施形態のいずれか１つの組成物。
３３２．複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれの負に荷電していないヌクレオチド間結合で独立して同じＲｐの結合リンの立体化学を共有する、先行する実施形態のいずれか１つの組成物。
３３３．共通の塩基配列を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、複数のオリゴヌクレオチドである、先行する実施形態のいずれか１つの組成物。
３３４．複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩であり、
特定のオリゴヌクレオチド又はその塩と同じ構成を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、複数のオリゴヌクレオチドであり、且つ
特定のオリゴヌクレオチドが、実施形態１～３１５のいずれか１つのオリゴヌクレオチドである、オリゴヌクレオチド組成物。
３３５．複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩であり、
特定のオリゴヌクレオチド又はその塩と同じ塩基配列を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、複数のオリゴヌクレオチドであり、且つ
特定のオリゴヌクレオチドが、実施形態１～３１５のいずれか１つのオリゴヌクレオチドである、オリゴヌクレオチド組成物。
３３６．パーセンテージが、約又は約（ＤＳ）ｎｃを超え、ＤＳが、５５％～１００％（例えば、約又は少なくとも約５５％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）であり、且つｎｃが、複数のオリゴヌクレオチドの中のキラル制御されたヌクレオチド間結合の数である、先行する実施形態のいずれか１つの組成物。
３３７．ＤＳが、約８０％である、実施形態３３６のオリゴヌクレオチド。
３３８．ＤＳが、約８５％である、実施形態３３６のオリゴヌクレオチド。
３３９．ＤＳが、約９０％である、実施形態３３６のオリゴヌクレオチド。
３４０．ＤＳが、約９５％以上である、実施形態３３６のオリゴヌクレオチド。
３４１．パーセンテージが、５％～１００％、１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、５％～９０％、１０％～９０％、２０～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、５％～８５％、１０％～８５％、２０～８５％、３０％～８５％、４０％～８５％、５０％～８５％、５％～８０％、１０％～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、５％～７５％、１０％～７５％、２０～７５％、３０％～７５％、４０％～７５％、５０％～７５％、５％～７０％、１０％～７０％、２０～７０％、３０％～７０％、４０％～７０％、５０％～７０％、５％～６５％、１０％～６５％、２０～６５％、３０％～６５％、４０％～６５％、５０％～６５％、５％～６０％、１０％～６０％、２０～６０％、３０％～６０％、４０％～６０％、５０％～６０％である、先行する実施形態のいずれか１つの組成物。
３４２．パーセンテージが、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上である、先行する実施形態のいずれか１つの組成物。
３４３．パーセンテージが、５０％以上である、先行する実施形態のいずれか１つの組成物。
３４４．複数のオリゴヌクレオチドが、同一である、先行する実施形態のいずれか１つの組成物。
３４５．複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ独立して、薬学的に許容される塩形態で存在する、実施形態２１８～２２４のいずれか１つの組成物。
３４６．複数のオリゴヌクレオチドがそれぞれ、ナトリウム塩である、実施形態２１８～２２５のいずれか１つの組成物。
３４７．複数のオリゴヌクレオチドが、２種以上の薬学的に許容される塩形態で存在する、実施形態２１８～２２５のいずれか１つの組成物。
３４８．先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物及び薬学的に許容される担体を含むか又は送達する医薬組成物。
３４９．オリゴヌクレオチドが、薬学的に許容される塩形態である、実施形態３４８の組成物。
３５０．オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩形態である、実施形態３４９の組成物。
３５１．標的核酸及び／又はその産物の発現、レベル及び／又は活性を調節するための方法であって、標的核酸を先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含み、オリゴヌクレオチドの塩基配列、又は組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列が、標的核酸のものと相補的である方法。
３５２．標的核酸を発現する系に先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含む方法であって、オリゴヌクレオチドの塩基配列、又は組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列が、標的核酸のものと相補的である方法。
３５３．系が、細胞である、実施形態３５２の方法。
３５４．系が、組織である、実施形態３５２の方法。
３５５．系が、器官である、実施形態３５２の方法。
３５６．系が、対象である、実施形態３５２の方法。
３５７．標的核酸及び／又はその産物の発現、レベル及び／又は活性が、低減される、実施形態３５１～３５６のいずれか１つの方法。
３５８．産物が、ｍＲＮＡである、実施形態３５７のいずれか１つの方法。
３５９．産物が、タンパク質である、実施形態３５７のいずれか１つの方法。
３６０．産物の発現、レベル及び／又は活性が、増大され、産物が、ｍＲＮＡ又はそれによりコードされるタンパク質である、実施形態３５１～３５６のいずれか１つの方法。
３６１．ｍＲＮＡが、スプライシング調節の産物である、実施形態３６０のいずれか１つの方法。
３６２．ｍＲＮＡが、エクソンスキッピングの産物である、実施形態３６０のいずれか１つの方法。
３６３．系が、ヒトである、実施形態３５１の方法。
３６４．式ＡＣ－Ｉの化合物又はその塩。
３６５．式ＡＣ－Ｉ－ａの化合物又はその塩。
３６６．式ＡＣ－Ｉ－ｂの化合物又はその塩。
３６７．式ＡＣ－Ｉ－ｃの化合物又はその塩。
３６８．式ＡＣ－Ｉ－ｄの化合物又はその塩。
３６９．式ＡＣ－Ｉ－ｅの化合物又はその塩。
３７０．
Figure 2023526975000840
Figure 2023526975000841
から選択される化合物。
３７１．ＬＧ－Ｉ：
Figure 2023526975000842
の構造を有する化合物又はその塩（式中、
ＬＧは、脱離基であり；
ＸＭ及びＸＮの各々は、独立して、－Ｌ－Ｏ－、－Ｌ－Ｓ－、又は－Ｌ－ＮＲＭＮ－、であり；
ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
各ＬＬ１は、独立して、Ｌであり；
Ｑ－は、アニオンであり；
ＲＭ１、ＲＭ２及びＲＭＮの各々は、独立して、－ＬＭ－ＲＭであり；
各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
各ＲＭは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
ＬＬ及びＬＭの各々は、独立して、Ｌであり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）。
３７２．ＸＭが、－Ｓ－である、実施形態３６７の化合物。
３７３．ＸＭが、－ＮＲＭＮ－である、実施形態３６７の化合物。
３７４．ＲＭ１及びＲＭ２を、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態３６７～３７３のいずれか１つの化合物。
３７５．形成される環が、５員である、実施形態３７４の化合物。
３７６．形成される環が、６員である、実施形態３７４の化合物。
３７７．形成される環が、置換される、実施形態３７４～３７６のいずれか１つの化合物。
３７８．形成される環が、単環式である、実施形態３７４～３７７のいずれか１つの化合物。
３７９．形成される環が、二環式である、実施形態３７４～３７７のいずれか１つの化合物。
３８０．形成される環が、飽和である、実施形態３７４～３７９のいずれか１つの化合物。
３８１．形成される環が、介在原子に加えてヘテロ原子を有しない、実施形態３７４～３８０のいずれか１つの化合物。
３８２．ＲＭ１、ＲＭ２及びＲＭＮを、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態３７３の化合物。
３８３．形成される環が、任意選択により置換された８～１０員二環式環である、実施形態３８２の化合物。
３８４．形成される環が、任意選択により置換された［５，５］縮合二環式環である、実施形態３８２～３８３のいずれか１つの化合物。
３８５．形成される環が、介在原子に加えてヘテロ原子を含まない、実施形態３８２～３８４のいずれか１つの化合物。
３８６．形成される環が、飽和である、実施形態３８２～３８５のいずれか１つの化合物。
３８７．ＬＧが、－Ｃｌである、実施形態３６７～３８６のいずれか１つの化合物。
３８８．ＬＧが、－Ｎ（Ｒ’）２である、実施形態３６７～３８６のいずれか１つの化合物。
３８９．ＬＧが、－Ｎ（ｉＰｒ）２である、実施形態３６７～３８６のいずれか１つの化合物。
３９０．ＬＧ－ＩＩ：
Figure 2023526975000843
の構造を有する化合物又はその塩（式中、
ＬＧは、脱離基であり；
ＸＭ及びＸＮの各々は、独立して、－Ｌ－Ｏ－、－Ｌ－Ｓ－、又は－Ｌ－ＮＲＭＮ－、であり；
ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
各ＬＬ１は、独立して、Ｌであり；
Ｑ－は、アニオンであり；
ＲＭ１及びＲＭＮの各々は、独立して、－ＬＭ－ＲＭであり；
各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
各ＲＭは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
ｔは、０～１０であり；
ＬＬ及びＬＭの各々は、独立して、Ｌであり；
環Ｍは、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）。
３９１．ＸＭが、－Ｓ－である、実施形態３９０の化合物。
３９２．ＸＭが、－ＮＲＭＮ－である、実施形態３９０の化合物。
３９３．環Ｍが、５員である、実施形態３９０～３９２のいずれか１つの化合物。
３９４．環Ｍが、６員である、実施形態３９０～３９２のいずれか１つの化合物。
３９５．環Ｍが、単環式である、実施形態３９０～３９４のいずれか１つの化合物。
３９６．環Ｍが、二環式である、実施形態３９０～３９４のいずれか１つの化合物。
３９７．環Ｍが、飽和である、実施形態３９０～３９６のいずれか１つの化合物。
３９８．環Ｍが、介在原子に加えてヘテロ原子を有しない、実施形態３９０～３９７のいずれか１つの化合物。
３９９．ｔが、１～１０である、実施形態３９０～３９８のいずれか１つの化合物。
４００．ｔが、２である、実施形態３９０～３９９のいずれか１つの化合物。
４０１．各ＲＭ１が、独立して、Ｒである、実施形態３９０～４００のいずれか１つの化合物。
４０２．各ＲＭ１が、独立して、任意選択により置換されたＣ１～３０脂肪族である、実施形態３９０～４００のいずれか１つの化合物。
４０３．
Figure 2023526975000844
が、
Figure 2023526975000845
である、実施形態３９０～４０２のいずれか１つの化合物。
４０４．
Figure 2023526975000846
が、
Figure 2023526975000847
である、実施形態３９０～４０２のいずれか１つの化合物。
４０５．
Figure 2023526975000848
が、
Figure 2023526975000849
（式中、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｔｒａｎｓである）である、実施形態３９０～４０２のいずれか１つの化合物。
４０６．
Figure 2023526975000850
が、
Figure 2023526975000851
（式中、Ｈ及びＲＭ２は、ｔｒａｎｓである）である、実施形態３９０～４０２のいずれか１つの化合物。
４０７．
Figure 2023526975000852
が、
Figure 2023526975000853
である、実施形態３９０～４０２のいずれか１つの化合物。
４０８．
Figure 2023526975000854
が、
Figure 2023526975000855
である、実施形態３９０～４０２のいずれか１つの化合物。
４０９．ＲＭ１が、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である、実施形態４０４～４０８のいずれか１つの化合物。
４１０．ＲＭ２が、－ＣＨ３である、実施形態４０４～４０９のいずれか１つの化合物。
４１１．
Figure 2023526975000856
が、
Figure 2023526975000857
である、実施形態３９０～４０２のいずれか１つの化合物。
４１２．１つのＲＭ１及びＲＭＮを、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態３９２～４０１のいずれか１つの化合物。
４１３．形成される環が、単環式である、実施形態４１２の化合物。
４１４．形成される環が、５員である、実施形態４１２～４１３のいずれか１つの化合物。
４１５．形成される環が、介在原子に加えてヘテロ原子を含まない、実施形態４１２～４１４のいずれか１つの化合物。
４１６．形成される環が、飽和である、実施形態４１２～４１５のいずれか１つの化合物。
４１７．形成される環が、環Ｍと縮合される、実施形態４１２～４１６のいずれか１つの化合物。
４１８．ＬＧが、－Ｃｌである、実施形態３９０～４１７のいずれか１つの化合物。
４１９．ＬＧが、－Ｎ（Ｒ’）２である、実施形態３９０～４１７のいずれか１つの化合物。
４２０．ＬＧが、－Ｎ（ｉＰｒ）２である、実施形態３９０～４１７のいずれか１つの化合物。
４２１．式Ｍ－Ｉ：
Figure 2023526975000858
の構造を有する化合物又はその塩（式中、
ＸＭ及びＸＮの各々は、独立して、－Ｌ－Ｏ－、－Ｌ－Ｓ－、又は－Ｌ－ＮＲＭＮ－、であり；
ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
各ＬＬ１は、独立して、Ｌであり；
Ｑ－は、アニオンであり；
ＲＭ１、ＲＭ２及びＲＭＮの各々は、独立して、－ＬＭ－ＲＭであり；
各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
各ＲＭは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
ＬＬ及びＬＭの各々は、独立して、Ｌであり；
ＢＡは、核酸塩基であり；
ＳＵは、糖であり；
ＬＰＳは、Ｌであり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）。
４２２．ＸＭが、－Ｓ－である、実施形態４２１の化合物。
４２３．ＸＭが、－ＮＲＭＮ－である、実施形態４２１の化合物。
４２４．ＲＭ１及びＲＭ２を、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態４２１～４２３のいずれか１つの化合物。
４２５．形成される環が、５員である、実施形態４２４の化合物。
４２６．形成される環が、６員である、実施形態４２４の化合物。
４２７．形成される環が、置換される、実施形態４２１～４２６のいずれか１つの化合物。
４２８．形成される環が、単環式である、実施形態４２１～４２７のいずれか１つの化合物。
４２９．形成される環が、二環式である、実施形態４２１～４２７のいずれか１つの化合物。
４３０．形成される環が、介在原子に加えてヘテロ原子を有しない、実施形態４２１～４２９のいずれか１つの化合物。
４３１．ＲＭ１、ＲＭ２及びＲＭＮを、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態４２３の化合物。
４３２．形成される環が、任意選択により置換された８～１０員二環式環である、実施形態４３１の化合物。
４３３．形成される環が、任意選択により置換された［５，５］縮合二環式環である、実施形態４３１～４３２のいずれか１つの化合物。
４３４．形成される環が、介在原子に加えてヘテロ原子を含まない、実施形態４３１～４３３のいずれか１つの化合物。
４３５．形成される環が、飽和である、実施形態４３１～４３４のいずれか１つの化合物。
４３６．式Ｍ－ＩＩ：
Figure 2023526975000859
の構造を有する化合物又はその塩（式中、
ＸＭ及びＸＮの各々は、独立して、－Ｌ－Ｏ－、－Ｌ－Ｓ－、又は－Ｌ－ＮＲＭＮ－、であり；
ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
各ＬＬ１は、独立して、Ｌであり；
Ｑ－は、アニオンであり；
ＲＭ１及びＲＭＮの各々は、独立して、－ＬＭ－ＲＭであり；
各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
各ＲＭは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
ｔは、０～１０であり；
ＬＬ及びＬＬ１の各々は、独立して、Ｌであり；
環Ｍは、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
ＢＡは、核酸塩基であり；
ＳＵは、糖であり；
ＬＰＳは、Ｌであり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）。
４３７．ＸＭが、－Ｓ－である、実施形態４３６の化合物。
４３８．ＸＭが、－ＮＲＭＮ－である、実施形態４３６の化合物。
４３９．環Ｍが、５員である、実施形態４３６～４３８のいずれか１つの化合物。
４４０．環Ｍが、６員である、実施形態４３６～４３８のいずれか１つの化合物。
４４１．環Ｍが、単環式である、実施形態４３６～４４０のいずれか１つの化合物。
４４２．環Ｍが、二環式である、実施形態４３６～４４０のいずれか１つの化合物。
４４３．環Ｍが、飽和である、実施形態４３６～４４２のいずれか１つの化合物。
４４４．環Ｍが、介在原子に加えてヘテロ原子を有しない、実施形態４３６～４４３のいずれか１つの化合物。
４４５．ｔが、１～１０である、実施形態４３６～４４４のいずれか１つの化合物。
４４６．ｔが、２である、実施形態４３６～４４５のいずれか１つの化合物。
４４７．各ＲＭ１が、独立して、Ｒである、実施形態４３６～４４６のいずれか１つの化合物。
４４８．各ＲＭ１が、独立して、任意選択により置換されたＣ１～３０脂肪族である、実施形態４３６～４４７のいずれか１つの化合物。
４４９．
Figure 2023526975000860
が、
Figure 2023526975000861
である、実施形態４３６～４４８のいずれか１つの化合物。
４５０．
Figure 2023526975000862
が、
Figure 2023526975000863
である、実施形態４３６～４４８のいずれか１つの化合物。
４５１．
Figure 2023526975000864
が、
Figure 2023526975000865
（式中、ＲＭ１及びＲＭ２は、ｔｒａｎｓである）である、実施形態４３６～４４８のいずれか１つの化合物。
４５２．
Figure 2023526975000866
が、
Figure 2023526975000867
（式中、Ｈ及びＲＭ２は、ｔｒａｎｓである）である、実施形態４３６～４４８のいずれか１つの化合物。
４５３．
Figure 2023526975000868
が、
Figure 2023526975000869
である、実施形態４３６～４４８のいずれか１つの化合物。
４５４．
Figure 2023526975000870
が、
Figure 2023526975000871
である、実施形態４３６～４４８のいずれか１つの化合物。
４５５．ＲＭ１が、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である、実施形態４５０～４５４のいずれか１つの化合物。
４５６．ＲＭ２が、－ＣＨ３である、実施形態４５０～４５５のいずれか１つの化合物。
４５７．
Figure 2023526975000872
が、
Figure 2023526975000873
である、実施形態４３６～４４８のいずれか１つの化合物。
４５８．１つのＲＭ１及びＲＭＮを、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態４３８～４４７のいずれか１つの化合物。
４５９．形成される環が、単環式である、実施形態４５８の化合物。
４６０．形成される環が、５員である、実施形態４５８～４５９のいずれか１つの化合物。
４６１．形成される環が、介在原子に加えてヘテロ原子を含まない、実施形態４５８～４６０のいずれか１つの化合物。
４６２．形成される環が、飽和である、実施形態４５８～４６１のいずれか１つの化合物。
４６３．形成される環が、環Ｍと縮合される、実施形態４５８～４６２のいずれか１つの化合物。
４６４．ＳＵが、
Figure 2023526975000874
（式中、
Ｒ６ｓは、Ｒｓであり；
各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
Ｌｓは、Ｌであり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）である、実施形態３６７～４６３のいずれか１つの化合物。
４６５．Ｎが、ＰＬに結合される、実施形態４６４の化合物。
４６６．Ｌｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２（式中、各Ｒ５ｓは、独立して、Ｒｓである）である、実施形態４６４～４６５のいずれか１つの化合物。
４６７．Ｌｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－である、実施形態４６４～４６６のいずれか１つの化合物。
４６８．Ｌｓが、－ＣＨ２－である、実施形態４６４～４６７のいずれか１つの化合物。
４６９．
Figure 2023526975000875
が、任意選択により置換された
Figure 2023526975000876
である、実施形態４６４～４６８のいずれか１つの化合物。
４７０．
Figure 2023526975000877
が、任意選択により置換された
Figure 2023526975000878
である、実施形態４６４～４６８のいずれか１つの化合物。
４７１．
Figure 2023526975000879
が、
Figure 2023526975000880
である、実施形態４６４～４６８のいずれか１つの化合物。
４７２．
Figure 2023526975000881
が、
Figure 2023526975000882
である、実施形態４６４～４６８のいずれか１つの化合物。
４７３．
Figure 2023526975000883
が、
Figure 2023526975000884
である、実施形態４６４～４６８のいずれか１つの化合物。
４７４．
Figure 2023526975000885
が、
Figure 2023526975000886
である、実施形態４６４～４６８のいずれか１つの化合物。
４７５．ＳＵが、
Figure 2023526975000887
（式中、
Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、Ｒ５ｓ、及びＲ６ｓの各々は、独立して、Ｒｓであり；
各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
Ｌｓは、Ｌであり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）である、実施形態３６７～４５７のいずれか１つの化合物。
４７６．Ｃｌが、ＢＡに結合される、実施形態４７５の化合物。
４７７．Ｌｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２（式中、各Ｒ５ｓは、独立して、Ｒｓである）である、実施形態４７５～４７６のいずれか１つの化合物。
４７８．Ｌｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－である、実施形態４７５～４７７のいずれか１つの化合物。
４７９．Ｌｓが、－ＣＨ２－である、実施形態４７５～４７８のいずれか１つの化合物。
４８０．Ｒ１ｓが、－Ｈである、実施形態４７５～４７９のいずれか１つの化合物。
４８１．Ｒ３ｓが、－Ｈである、実施形態４７５～４８０のいずれか１つの化合物。
４８２．ＳＵが、
Figure 2023526975000888
である、実施形態４７５～４８１のいずれか１つの化合物。
４８３．Ｒ２ｓが、－Ｈである、実施形態４７５～４８２のいずれか１つの化合物。
４８４．Ｒ２ｓが、－Ｆである、実施形態４７５～４８２のいずれか１つの化合物。
４８５．Ｒ２ｓが、－ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族である）である、実施形態４７５～４８２のいずれか１つの化合物。
４８６．Ｒ２ｓが、－ＯＭｅである、実施形態４７５～４８２のいずれか１つの化合物。
４８７．Ｒ２ｓが、－ＭＯＥである、実施形態４７５～４８２のいずれか１つの化合物。
４８８．Ｒ４ｓが、－Ｈである、実施形態４７５～４８７のいずれか１つの化合物。
４８９．Ｒ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－を形成する、実施形態４７５～４８７のいずれか１つの化合物。
４９０．Ｒ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－（式中、Ｌは、２’－Ｏ－ＣＨ２－４’であり、－ＣＨ２－は、任意選択により置換される）を形成する、実施形態４７５～４８７のいずれか１つの化合物。
４９１．ＳＵが、－ＬＰＳ－ＳＵ’－Ｒ６ｓであり、ＳＵ’が、非環式糖である、実施形態３６７～４５７のいずれか１つの化合物。
４９２．ＬＰＳが、－Ｏ－である、実施形態４９１の化合物。
４９３．ＬＰＳが、－ＮＲ’－である、実施形態４９１の化合物。
４９４．ＬＰＳが、共有結合である、実施形態４９１の化合物。
４９５．Ｒ６ｓが、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’である、実施形態４６４～４９４のいずれか１つの化合物。
４９６．Ｒ６ｓが、オリゴヌクレオチド合成のために保護された－ＯＨである、実施形態４６４～４９４のいずれか１つの化合物。
４９７．Ｒ６ｓが、ＤＭＴｒＯ－である、実施形態４６４～４９４のいずれか１つの化合物。
４９８．ＸＮが、－Ｏ－である、先行する実施形態のいずれか１つの化合物。
４９９．ＸＮが、－Ｓ－である、先行する実施形態のいずれか１つの化合物。
５００．ＸＮが、－ＮＲＭＮ－である、先行する実施形態のいずれか１つの化合物。
５０１．ＰＬが、Ｐである、実施形態３７１～５００のいずれか１つの化合物。
５０２．ＰＬが、Ｐ（＝Ｗ）（式中、Ｗは、Ｏである）である、実施形態３７１～５００のいずれか１つの化合物。
５０３．ＰＬが、Ｐ（＝Ｗ）（式中、Ｗは、Ｓである）である、実施形態３７１～５００のいずれか１つの化合物。
５０４．ＰＬが、Ｐ（＝Ｗ）（式中、Ｗは、Ｓｅである）である、実施形態３７１～５００のいずれか１つの化合物。
５０５．ＰＬが、Ｐ（＝Ｗ）（式中、Ｗは、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）である）である、実施形態３７１～５００のいずれか１つの化合物。
５０６．ＰＬが、ＰＮである、実施形態３７１～５００のいずれか１つの化合物。
５０７．ＰＬが、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］である、実施形態５０６の化合物。
５０８．ＰＬが、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－Ｒ’）］である、実施形態５０６の化合物。
５０９．ＰＬが、Ｐ＝Ｎ－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］である、実施形態５０６の化合物。
５１０．ＰＬが、Ｐ＝Ｎ－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［＝Ｎ＋（Ｒ’）２（Ｑ－）］である、実施形態５０６の化合物。
５１１．一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態５０９～５１０のいずれか１つの化合物。
５１２．一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態５１１の化合物。
５１３．形成される環が、飽和である、実施形態５１１～５１２のいずれか１つの化合物。
５１４．ＰＮが、
Figure 2023526975000889
である、実施形態５０６～５１３のいずれか１つの化合物。
５１５．ＰＮが、
Figure 2023526975000890
である、実施形態５０６～５１６のいずれか１つの化合物。
５１６．ＰＮが、
Figure 2023526975000891
である、実施形態５０６～５１３のいずれか１つの化合物。
５１７．ＰＮが、
Figure 2023526975000892
である、実施形態５０６～５１６のいずれか１つの化合物。
５１８．Ｑ－が、ＰＦ６ －である、先行する実施形態のいずれか１つの化合物。
５１９．式Ｍ－ＩＩＩ：
ＢＡ－ＳＵ－Ｃ（Ｏ）－ＬＧＭ，
Ｍ－ＩＩＩ
又はその塩（式中、
ＢＡは、核酸塩基であり；
ＳＵは、糖であり；且つ
ＬＧＭは、脱離基である）の構造を有する化合物。
５２０．ＬＧＭが、任意選択により置換されたヘテロアリールである、実施形態５１９の化合物。
５２１．ＬＧＭが、任意選択により置換された
Figure 2023526975000893
である、実施形態５２０の化合物。
５２２．ＬＧＭが、
Figure 2023526975000894
である、実施形態５２１の化合物。
５２３．ＬＧＭが、任意選択により置換された
Figure 2023526975000895
である、実施形態５２０の化合物。
５２４．ＬＧＭが、
Figure 2023526975000896
である、実施形態５２３の化合物。
５２５．ＳＵが、
Figure 2023526975000897
（式中、
Ｒ６ｓは、Ｒｓであり；
各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
Ｌｓは、Ｌであり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）である、実施形態５１９～５２４のいずれか１つの化合物。
５２６．Ｎが、－Ｃ（Ｏ）－ＲＭに結合される、実施形態５２５の化合物。
５２７．Ｌｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２（式中、各Ｒ５ｓは、独立して、Ｒｓである）である、実施形態５２５～５２６のいずれか１つの化合物。
５２８．Ｌｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－である、実施形態５２５～５２７のいずれか１つの化合物。
５２９．Ｌｓが、－ＣＨ２－である、実施形態５２５～５２８のいずれか１つの化合物。
５３０．
Figure 2023526975000898
が、任意選択により置換された
Figure 2023526975000899
である、実施形態５２５～５２９のいずれか１つの化合物。
５３１．
Figure 2023526975000900
が、任意選択により置換された
Figure 2023526975000901
である、実施形態５２５～５３０のいずれか１つの化合物。
５３２．
Figure 2023526975000902
が、
Figure 2023526975000903
である、実施形態５２５～５３１のいずれか１つの化合物。
５３３．
Figure 2023526975000904
が、
Figure 2023526975000905
である、実施形態５２５～５３１のいずれか１つの化合物。
５３４．
Figure 2023526975000906
が、
Figure 2023526975000907
である、実施形態５２５～５３１のいずれか１つの化合物。
５３５．
Figure 2023526975000908
が、
Figure 2023526975000909
である、実施形態５２５～５３１のいずれか１つの化合物。
５３６．ＳＵが、
Figure 2023526975000910
（式中、
Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、Ｒ５ｓ、及びＲ６ｓの各々は、独立して、Ｒｓであり；
各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
Ｌｓは、Ｌであり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）である、実施形態５１９～５２４のいずれか１つの化合物。
５３７．Ｃｌが、ＢＡに結合される、実施形態５３６の化合物。
５３８．Ｌｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２（式中、各Ｒ５ｓは、独立して、Ｒｓである）である、実施形態５３６～５３７のいずれか１つの化合物。
５３９．Ｌｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－である、実施形態５３６～５３８のいずれか１つの化合物。
５４０．Ｌｓが、－ＣＨ２－である、実施形態５３６～５３９のいずれか１つの化合物。
５４１．Ｒ１ｓが、－Ｈである、実施形態５３６～５４０のいずれか１つの化合物。
５４２．Ｒ３ｓが、－Ｈである、実施形態５３６～５４１のいずれか１つの化合物。
５４３．ＳＵが、
Figure 2023526975000911
である、実施形態５３６～５４２のいずれか１つの化合物。
５４４．Ｒ２ｓが、－Ｈである、実施形態５３６～５４３のいずれか１つの化合物。
５４５．Ｒ２ｓが、－Ｆである、実施形態５３６～５４３のいずれか１つの化合物。
５４６．Ｒ２ｓが、－ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族である）である、実施形態５３６～５４３のいずれか１つの化合物。
５４７．Ｒ２ｓが、－ＯＭｅである、実施形態５３６～５４３のいずれか１つの化合物。
５４８．Ｒ２ｓが、－ＭＯＥである、実施形態５３６～５４３のいずれか１つの化合物。
５４９．Ｒ４ｓが、－Ｈである、実施形態５３６～５４８のいずれか１つの化合物。
５５０．Ｒ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－を形成する、実施形態５３６～５４８のいずれか１つの化合物。
５５１．Ｒ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－（式中、Ｌは、２’－Ｏ－ＣＨ２－４’であり、－ＣＨ２－は、任意選択により置換される）を形成する、実施形態５３６～５４８のいずれか１つの化合物。
５５２．ＳＵが、－ＬＰＳ－ＳＵ’－Ｒ６ｓであり、ＳＵ’が、非環式糖である、実施形態５１９～５２４のいずれか１つの化合物。
５５３．ＬＰＳが、－Ｏ－である、実施形態５５２の化合物。
５５４．ＬＰＳが、－ＮＲ’－である、実施形態５５２の化合物。
５５５．ＬＰＳが、共有結合である、実施形態５５２の化合物。
５５６．Ｒ６ｓが、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’である、実施形態５１９～５５５のいずれか１つの化合物。
５５７．Ｒ６ｓが、オリゴヌクレオチド合成のために保護された－ＯＨである、実施形態５１９～５５６のいずれか１つの化合物。
５５８．Ｒ６ｓが、ＤＭＴｒＯ－である、実施形態５１９～５５７のいずれか１つの化合物。
５５９．実施形態３６４～３７０の化合物を第２の化合物と接触させることを含む実施形態３７１～４２０のいずれか１つの化合物を調製するための方法。
５６０．第２の化合物が、ＰＣｌ３である、実施形態５５９の方法。
５６１．
第１の化合物をヒドロキシル基又はアミノ基を含む第２の化合物と接触させることを含むカップリング工程を含み、第１の化合物が、実施形態５０２～５５８のいずれか１つの化合物である方法。
５６２．
第１の化合物を塩基の存在下でヒドロキシル基又はアミノ基を含む第２の化合物と接触させることを含むカップリング工程を含み、第１の化合物が、実施形態５０６～５１８のいずれか１つの化合物である方法。
５６３．第１の化合物中のＰＮのＰが、第２の化合物の－ＯＨのＯと結合を形成する、実施形態５６１の方法。
５６４．
第１の組成物をヒドロキシル基又はアミノ基を含む第２の化合物と接触させることを含むカップリング工程を含み、第１の組成物が、実施形態５０１の化合物を式ＡＺ－１：
Ｎ３－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］
ＡＺ－Ｉ
の化合物と接触させることを含む方法によって調製される方法。
５６５．第１の化合物が、実施形態５０１の化合物を式ＡＺ－１：
Ｎ３－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］
ＡＺ－Ｉ
の構造を有する化合物と接触させることによって調製される、実施形態５６１の方法。
５６６．第１の化合物が、単離及び／又は精製を伴わずに利用される、実施形態５６１の方法。
５６７．式ＡＺ－Ｉの化合物が、式Ｎ３－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－Ｒ’］の化合物である、実施形態５６４～５６６のいずれか１つの方法。
５６８．式ＡＺ－Ｉの化合物が、式Ｎ３－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］の化合物である、実施形態５６４～５６６のいずれか１つの方法。
５６９．式ＡＺ－Ｉの化合物が、式Ｎ３－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［＝Ｎ＋（Ｒ’）２（Ｑ－）］の化合物である、実施形態５６４～５６６のいずれか１つの方法。
５７０．式ＡＺ－Ｉの化合物が、式Ｎ３－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）２（Ｑ－）］の化合物である、実施形態５６４～５６６のいずれか１つの方法。
５７１．一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態５６４～５７０のいずれか１つの方法。
５７２．一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態５７１の方法。
５７３．形成される環が、飽和である、実施形態５７１～５７２のいずれか１つの方法。
５７４．式ＡＺ－１の化合物が、
Figure 2023526975000912
である、実施形態５７１～５７３のいずれか１つの方法。
５７５．式ＡＺ－１の化合物が、
Figure 2023526975000913
である、実施形態５７１～５７６のいずれか１つの方法。
５７６．式ＡＺ－１の化合物が、
Figure 2023526975000914
である、実施形態５７１～５７３のいずれか１つの方法。
５７７．式ＡＺ－１の化合物が、
Figure 2023526975000915
である、実施形態５７１～５７６のいずれか１つの方法。
５７８．Ｑ－が、ＰＦ６ －である、実施形態５７１～５７７のいずれか１つの方法。
５７９．接触によって、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｚ－を含む第３の化合物を生成する、実施形態５６１～５７８のいずれか１つの方法。
５８０．Ｚが、－Ｏ－である、実施形態５７９の方法。
５８１．Ｗが、Ｏである、実施形態５７９～５８０のいずれか１つの方法。
５８２．Ｘの存在が、共有結合であり、且つＲＬが、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２である、実施形態５７９～５８１のいずれか１つの方法。
５８３．－ＬＬ－の存在が、－Ｎ（Ｒ’）－である、実施形態５７９～５８２のいずれか１つの方法。
５８４．ＲＬが、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２である、実施形態５７９～５８３のいずれか１つの方法。
５８５．一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態５８４の方法。
５８６．一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態５８４の方法。
５８７．形成される環が、飽和である、実施形態５８５～５８６のいずれか１つの方法。
５８８．ＲＬが、
Figure 2023526975000916
である、実施形態５７９～５８７のいずれか１つの方法。
５８９．ＲＬが、
Figure 2023526975000917
である、実施形態５７９～５９０のいずれか１つの方法。
５９０．ＲＬが、
Figure 2023526975000918
である、実施形態５７９～５８７のいずれか１つの方法。
５９１．ＲＬが、
Figure 2023526975000919
である、実施形態５７９～５９０のいずれか１つの方法。
５９２．－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｚ－のＰが、第１の化合物のＰＮのＰである、実施形態５７９～５９１のいずれか１つの方法。
５９３．ＰＬがＰ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］である第１の化合物又は組成物におけるＰＬを、Ｐ－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［Ｎ（Ｒ’）－ＬＬ１－Ｒ’］に変換することを含む、実施形態５６１～５９２のいずれか１つの方法。
５９４．ＰＬがＰ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－Ｒ’］である第１の化合物又は組成物におけるＰＬを、Ｐ－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［－Ｎ（Ｒ’）２］に変換することを含む、実施形態５６１～５９２のいずれか１つの方法。
５９５．ＰＬがＰ＝Ｎ－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］である第１の化合物又は組成物におけるＰＬを、Ｐ＝Ｎ－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［－Ｎ（Ｒ’）－ＬＬ１－Ｒ’］に変換することを含む、実施形態５６１～５９２のいずれか１つの方法。
５９６．ＰＬがＰ＝Ｎ－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［＝Ｎ＋（Ｒ’）２（Ｑ－）］である第１の化合物又は組成物におけるＰＬを、Ｐ＝Ｎ－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［－Ｎ（Ｒ’）２］に変換することを含む、実施形態５６１～５９２のいずれか１つの方法。
５９７．一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態５９３～５９６のいずれか１つの方法。
５９８．一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、介在原子に加えて０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員単環式、二環式又は多環式環を形成する、実施形態５９７の方法。
５９９．形成される環が、飽和である、実施形態５９７～５９８のいずれか１つの方法。
６００．
Figure 2023526975000920
を
Figure 2023526975000921
に変換することを含む、実施形態５９３～５９９のいずれか１つの方法。
６０１．
Figure 2023526975000922
を
Figure 2023526975000923
に変換することを含む、実施形態５９３～６０２のいずれか１つの方法。
６０２．
Figure 2023526975000924
を
Figure 2023526975000925
に変換することを含む、実施形態５９３～５９９のいずれか１つの方法。
６０３．
Figure 2023526975000926
を
Figure 2023526975000927
に変換することを含む、実施形態５９３～６０２のいずれか１つの方法。
６０４．Ｑ－が、ＰＦ６ －である、実施形態５９３～６０３のいずれか１つの方法。
６０５．
第１の化合物をヒドロキシル基又はアミノ基を含む第２の化合物と接触させることを含むカップリング工程を含み、第１の化合物が、実施形態５０３の化合物である方法。
６０６．第１の化合物中のＰ＝ＳのＰが、第２の化合物の－ＯＨのＯ又はアミノ基上のＮと結合を形成する、実施形態５６１の方法。
６０７．
第１の組成物をヒドロキシル基又はアミノ基を含む第２の化合物と接触させることを含むカップリング工程を含み、第１の組成物が、実施形態５０１の化合物を硫化剤と接触させることを含む方法によって調製される方法。
６０８．第１の化合物が、実施形態５０１の化合物を硫化剤と接触させることによって調製される、実施形態６０７の方法。
６０９．第１の化合物が、単離及び／又は精製を伴わずに利用される、実施形態６０８の方法。
６１０．硫化剤が、
Figure 2023526975000928
である、実施形態６０７～６０９のいずれか１つの方法。
６１１．接触によって、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｚ－を含む第３の化合物を生成する、実施形態６０５～６１０のいずれか１つの方法。
６１２．Ｚが、－Ｏ－である、実施形態６１１の方法。
６１３．Ｗが、Ｏである、実施形態６１１～６１２のいずれか１つの方法。
６１４．－Ｘ－ＬＬ－ＲＬが、－Ｓ－Ｈである、実施形態６１１～６１３のいずれか１つの方法。
６１５．
第１の化合物をヒドロキシル又はアミノ基を含む第２の化合物と接触させることを含むカップリング工程を含み、第１の化合物が、実施形態５１９～５５８のいずれか１つの化合物である方法。
６１６．第２の化合物が、－ＯＨ基を含むヌクレオシドであるか又はそれを含む、実施形態５６１～６１５のいずれか１つの方法。
６１７．第２の化合物が、－ＯＨ基を含むオリゴヌクレオチドであるか又はそれを含む、実施形態５６１～６１８のいずれか１つの方法。
６１８．第２の化合物が、アミノ基を含むヌクレオシドであるか又はそれを含む、実施形態５６１～６１５のいずれか１つの方法。
６１９．第２の化合物が、アミノ酸基を含むオリゴヌクレオチドであるか又はそれを含む、実施形態５６１～６１８のいずれか１つの方法。
６２０．ヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドが、
Figure 2023526975000929
（式中、
Ｒ６ｓは、－ＯＨであり；
環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
Ｌｓは、Ｌであり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）である、実施形態５６４～６１９のいずれか１つの方法。
６２１．Ｌｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２（式中、各Ｒ５ｓは、独立して、Ｒｓである）である、実施形態６２０の方法。
６２２．Ｌｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－である、実施形態６２０～６２１のいずれか１つの方法。
６２３．Ｌｓが、－ＣＨ２－である、実施形態６２０～６２２のいずれか１つの方法。
６２４．
Figure 2023526975000930
が、任意選択により置換された
Figure 2023526975000931
である、実施形態６２０～６２３のいずれか１つの方法。
６２５．
Figure 2023526975000932
が、任意選択により置換された
Figure 2023526975000933
である、実施形態６２０～６２４のいずれか１つの方法。
６２６．
Figure 2023526975000934
が、
Figure 2023526975000935
である、実施形態６２０～６２５のいずれか１つの方法。
６２７．
Figure 2023526975000936
が、
Figure 2023526975000937
である、実施形態６２０～６２５のいずれか１つの方法。
６２８．
Figure 2023526975000938
が、
Figure 2023526975000939
である、実施形態６２０～６２５のいずれか１つの方法。
６２９．
Figure 2023526975000940
が、
Figure 2023526975000941
である、実施形態６２０～６２５のいずれか１つの方法。
６３０．ヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドが、
Figure 2023526975000942
（式中、
Ｒ６ｓは、－ＯＨであり；
Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、及びＲ５ｓの各々は、独立して、Ｒｓであり；
各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
Ｌｓは、Ｌであり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）である、実施形態５６４～６１９のいずれか１つの方法。
６３１．Ｌｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２（式中、各Ｒ５ｓは、独立して、Ｒｓである）である、実施形態６３０の方法。
６３２．Ｌｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－である、実施形態６３０～６３１のいずれか１つの方法。
６３３．Ｌｓが、－ＣＨ２－である、実施形態６３０～６３２のいずれか１つの方法。
６３４．Ｒ１ｓが、－Ｈである、実施形態６３０～６３３のいずれか１つの方法。
６３５．Ｒ３ｓが、－Ｈである、実施形態６３０～６３４のいずれか１つの方法。
６３６．ヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドが、
Figure 2023526975000943
であるか又はそれを含む、実施形態６３０～６３５のいずれか１つの方法。
６３７．Ｒ２ｓが、－Ｈである、実施形態６３０～６３６のいずれか１つの方法。
６３８．Ｒ２ｓが、－Ｆである、実施形態６３０～６３６のいずれか１つの方法。
６３９．Ｒ２ｓが、－ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族である）である、実施形態６３０～６３６のいずれか１つの方法。
６４０．Ｒ２ｓが、－ＯＭｅである、実施形態６３０～６３６のいずれか１つの方法。
６４１．Ｒ２ｓが、－ＭＯＥである、実施形態６３０～６３６のいずれか１つの方法。
６４２．Ｒ４ｓが、－Ｈである、実施形態６３０～６４１のいずれか１つの方法。
６４３．Ｒ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－を形成する、実施形態６３０～６４１のいずれか１つの方法。
６４４．Ｒ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－（式中、Ｌは、２’－Ｏ－ＣＨ２－４’であり、－ＣＨ２－は、任意選択により置換される）を形成する、実施形態６３０～６４１のいずれか１つの方法。
６４５．ＳＵが、－ＬＰＳ－ＳＵ’－Ｒ６ｓであり、ＳＵ’が、非環式糖である、実施形態５６４～６１９のいずれか１つの方法。
６４６．ＬＰＳが、－Ｏ－である、実施形態６４５の方法。
６４７．ＬＰＳが、－ＮＲ’－である、実施形態６４５の方法。
６４８．ＬＰＳが、共有結合である、実施形態６４５の方法。
６４９．Ｒ６ｓが、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’である、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
６５０．Ｒ６ｓが、オリゴヌクレオチド合成のために保護された－ＯＨである、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
６５１．Ｒ６ｓが、ＤＭＴｒＯ－である、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
６５２．第２の化合物が、任意選択によりリンカーを介して固体支持体に連結される、実施形態５６１～６５１のいずれか１つの方法。
６５３．第２の化合物が、リンカーを介して固体支持体に連結されたヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドである、実施形態６５２の方法。
６５４．リンカーが、１つ以上の－Ｎ（Ｒ’）－（式中、Ｒ’は、－Ｈではない）を含む、実施形態６５２～６５３のいずれか１つの方法。
６５５．リンカーが、１つ以上の－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’は、－Ｈではなく、ｍ及びｎの各々は、独立して、１～２０であり、且つ各－ＣＨ２－は、独立して、任意選択により置換される）を含む、実施形態６５２～６５３のいずれか１つの方法。
６５６．リンカーが、１つ以上の－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’は、－Ｈではなく、ｍ及びｎの各々は、独立して、１～２０であり、且つ各－ＣＨ２－は、独立して、任意選択により置換される）を含む、実施形態６５２～６５３のいずれか１つの方法。
６５７．リンカーが、１つ以上の－Ｎ（Ｒ’）－（式中、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）を含む、実施形態６５２～６５３のいずれか１つの方法。
６５８．リンカーが、１つ以上の－Ｎ（Ｒ’）－（式中、Ｒ’は、メチルである）を含む、実施形態６５２～６５３のいずれか１つの方法。
６５９．リンカーが、－ＮＨ－を含まない、実施形態６５２～６５８のいずれか１つの方法。
６６０．固体支持体が、ＣＰＧである、実施形態６５２～６５９のいずれか１つの方法。
６６１．接触が、塩基の存在下で実施される、先行する実施形態のいずれか１つの方法。
６６２．塩基が、ＤＢＵである、実施形態６６１の方法。
６６３．－ＯＨ基がキャップ付加され得る条件を含むキャップ付加工程を含む、実施形態５６１～６６２のいずれか１つの方法。
６６４．
カップリング工程の生成物を、［Ｒ’Ｃ（Ｏ）］２の構造を有する化合物を含むキャップ付加組成物と接触させることを含むキャップ付加工程を含む、実施形態５６１～６６３のいずれか１つの方法。
６６５．キャップ付加工程が、カップリング工程の生成物を、Ａｃ２Ｏを含むキャップ付加組成物と接触させることを含む、実施形態６０４～６６３のいずれか１つの方法。
６６６．保護された－ＯＨ基が脱保護され得る条件を含む脱保護工程を含む、実施形態５６１～６６５のいずれか１つの方法。
６６７．
カップリング又はキャップ付加工程の生成物を、酸を含む脱保護組成物と接触させることを含む脱保護工程を含む、実施形態５６１～６６６のいずれか１つの方法。
６６８．
カップリング又はキャップ付加工程の生成物を、酸を含む脱保護組成物と接触させることを含む脱保護工程を含み、ＤＭＴｒＯ－が－ＯＨに変換される、実施形態５６１～６６６のいずれか１つの方法。
６６９．
ａ）カップリング工程、
ｂ）キャップ付加工程、及び
ｃ）任意選択により、脱保護工程
をそれぞれ独立して含む１つ以上のサイクルを含み、
カップリング工程、キャップ付加工程、及び脱保護工程の各々が、独立して、実施形態５６１～６６７のいずれか１つに記載されるとおりである方法。
６７０．少なくとも１つのサイクルが、脱保護工程を含む、実施形態６６９の方法。
６７１．１つ以上のサイクルのそれぞれ１つが、独立して、脱保護工程を含む、実施形態６６９の方法。
６７２．サイクルが、結合リンを修飾する工程を含まない、実施形態６６９～６７１のいずれか１つの方法。
６７３．カップリング工程が、実施形態５０２～５５８のいずれか１つの化合物と接触させることを含む、実施形態６６９～６７２のいずれか１つの方法。
６７４．各々が、
ａ）カップリング工程、
ｂ）任意選択により、第１のキャップ付加工程、
ｃ）修飾工程、
ｄ）任意選択により、第２のキャップ付加工程、及び
ｅ）任意選択により、脱保護工程
を独立して含む１つ以上のサイクルをさらに含む、実施形態５６４～６７３のいずれか１つの方法。
６７５．カップリング工程が、実施形態５０１の化合物とカップリングすることを含む、実施形態６７４の方法。
６７６．アミド化条件を含む第１のキャップ付加工程を含む、実施形態６７４～６７５のいずれか１つの方法。
６７７．結合リン形態ＰをＰ＝Ｏ、Ｐ＝Ｓ又はＰ＝Ｎ－に修飾する修飾工程を含む、実施形態６７４～６７６のいずれか１つの方法。
６７８．エステル化条件を含む第２のキャップ付加工程を含む、実施形態６７４～６７７のいずれか１つの方法。
６７９．実施形態３６７～４１８のいずれか１つの化合物をヌクレオシドと接触させることを含む、実施形態５０１の化合物を調製するための方法。
６８０．ヌクレオシドが、オリゴヌクレオチド合成のために任意選択により保護されたＡ、Ｔ、Ｃ又はＧである、実施形態６７９の方法。
６８１．ヌクレオシドが、構造Ｈ－ＳＵ－ＢＡのもの又はその塩である、実施形態６７９の方法。
６８２．ＳＵが、
Figure 2023526975000944
（式中、
Ｒ６ｓは、Ｒｓであり；
各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
Ｌｓは、Ｌであり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）である、実施形態６８１の方法。
６８３．Ｎが、Ｈに結合される、実施形態６８２の方法。
６８４．Ｌｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２（式中、各Ｒ５ｓは、独立して、Ｒｓである）である、実施形態６８２又は６８３の方法。
６８５．Ｌｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－である、実施形態６８２～６８３のいずれか１つの方法。
６８６．Ｌｓが、－ＣＨ２－である、実施形態６８２～６８５のいずれか１つの方法。
６８７．
Figure 2023526975000945
が、任意選択により置換された
Figure 2023526975000946
である、実施形態６８２～６８６のいずれか１つの方法。
６８８．
Figure 2023526975000947
が、任意選択により置換された
Figure 2023526975000948
である、実施形態６８２～６８７のいずれか１つの方法。
６８９．
Figure 2023526975000949
が、
Figure 2023526975000950
である、実施形態６８２～６８８のいずれか１つの方法。
６９０．ＳＵが、
Figure 2023526975000951
（式中、
Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、Ｒ５ｓ、及びＲ６ｓの各々は、独立して、Ｒｓであり；
各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
Ｌｓは、Ｌであり；
各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）である、実施形態６８１の方法。
６９１．Ｃｌが、ＢＡに結合される、実施形態６９０の方法。
６９２．Ｌｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２（式中、各Ｒ５ｓは、独立して、Ｒｓである）である、実施形態６９０～６９１のいずれか１つの化合物。
６９３．Ｌｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－である、実施形態６９０～６９２のいずれか１つの方法。
６９４．Ｌｓが、－ＣＨ２－である、実施形態６９０～６９３のいずれか１つの方法。
６９５．Ｒ１ｓが、－Ｈである、実施形態６９０～６９４のいずれか１つの方法。
６９６．Ｒ３ｓが、－Ｈである、実施形態６９０～６９５のいずれか１つの方法。
６９７．ＳＵが、
Figure 2023526975000952
である、実施形態６９０～６９６のいずれか１つの方法。
６９８．Ｒ２ｓが、－Ｈである、実施形態６９０～６９７のいずれか１つの方法。
６９９．Ｒ２ｓが、－Ｆである、実施形態６９０～６９７のいずれか１つの方法。
７００．Ｒ２ｓが、－ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族である）である、実施形態６９０～６９７のいずれか１つの方法。
７０１．Ｒ２ｓが、－ＯＭｅである、実施形態６９０～６９７のいずれか１つの方法。
７０２．Ｒ２ｓが、－ＭＯＥである、実施形態６９０～６９７のいずれか１つの方法。
７０３．Ｒ４ｓが、－Ｈである、実施形態６９０～７０２のいずれか１つの方法。
７０４．Ｒ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－を形成する、実施形態６９０～７０２のいずれか１つの方法。
７０５．Ｒ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－（式中、Ｌは、２’－Ｏ－ＣＨ２－４’であり、－ＣＨ２－は、任意選択により置換される）を形成する、実施形態６９０～７０２のいずれか１つの方法。
７０６．ＳＵが、－ＬＰＳ－ＳＵ’－Ｒ６ｓ（式中、ＳＵ’は、非環式糖である）である、実施形態６８１の方法。
７０７．ＬＰＳが、－Ｏ－である、実施形態７０６の方法。
７０８．ＬＰＳが、－ＮＲ’－である、実施形態７０６の方法。
７０９．ＬＰＳが、共有結合である、実施形態７０６の方法。
７１０．Ｒ６ｓが、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’である、実施形態６８２～７０９のいずれか１つの方法。
７１１．Ｒ６ｓが、オリゴヌクレオチド合成のために保護された－ＯＨである、実施形態６８２～７１０のいずれか１つの方法。
７１２．Ｒ６ｓが、ＤＭＴｒＯ－である、実施形態６８２～７１２のいずれか１つの方法。
７１３．非環式糖が、ａ’－ＬＳＡ１－ＬＳＡ２（－ＬＳＡ３－）－ＬＳＡ４－ｂ’の構造を有し、ＬＳＡ１、ＬＳＡ３、及びＬＳＡ４の各々が、独立して、任意選択により置換された二価のＣ１～４脂肪族又は１～３個のヘテロ原子を有するＣ１～４脂肪族であり、且つＬＳＡ２が、任意選択により置換されたＣＨ又はＮである、実施形態１～７１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７１４．非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－ＬＳＡ３－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換され、且つ－ＬＳＡ３－が、核酸塩基に結合され、且つ－Ｏ－ＣＨ２－であり、－ＣＨ２－が、任意選択により置換される、実施形態１～７１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７１５．非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換される、実施形態１～７１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７１６．非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ（ＣＨ３）－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換される、実施形態１～７１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７１７．非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換される、実施形態１～７１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７１８．非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換される、実施形態１～７１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７１９．非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－ＬＳＡ３－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換される、実施形態１～７１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７２０．非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ２－ＮＨＲ’－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換される、実施形態１～７１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７２１．非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換される、実施形態１～７１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７２２．非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－）－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換される、実施形態１～７１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７２３．非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換される、実施形態１～７１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７２４．各ヘテロ原子が、独立して、ホウ素、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７２５．各ヘテロ原子が、独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７２６．各環ヘテロ原子が、独立して、酸素、硫黄、又は窒素である、先行する実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
７２７．核酸又はその産物の発現、レベル及び／又は活性を調節するための方法であって、核酸を先行する実施形態のいずれか１つのいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む方法。
７２８．系において核酸又はその産物の発現、レベル及び／又は活性を調節するための方法であって、系に先行する実施形態のいずれか１つのいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含む方法。
７２９．核酸又はその産物の発現、レベル及び／又は活性が、低減される、実施形態７２７～７２８のいずれか１つの方法。
７３０．核酸のスプライシングを調節するための方法であって、核酸を先行する実施形態のいずれか１つのいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む方法。
７３１．系において核酸のスプライシングを調節するための方法であって、系に先行する実施形態のいずれか１つのいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含む方法。
７３２．標的エクソンのスキッピングが、増加される、実施形態７３０～７３１のいずれか１つの方法。
７３３．標的エクソンのインクルージョンが、増加される、実施形態７３０～７３１のいずれか１つの方法。
７３４．核酸が、転写物である、実施形態７２７～７３３のいずれか１つの方法。
７３５．組成物中のオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド（複数）の塩基配列が、核酸の塩基配列と相補的であるか又は同一である、実施形態７２７～７３４のいずれか１つの方法。
７３６．系が、インビトロアッセイである、実施形態７２７～７３５のいずれか１つの方法。
７３７．系が、細胞である、実施形態７２７～７３５のいずれか１つの方法。
７３８．系が、組織である、実施形態７２７～７３５のいずれか１つの方法。
７３９．系が、器官である、実施形態７２７～７３５のいずれか１つの方法。
７４０．系が、生物体である、実施形態７２７～７３５のいずれか１つの方法。
７４１．系が、動物である、実施形態７２７～７３５のいずれか１つの方法。
７４２．系が、対象である、実施形態７２７～７３５のいずれか１つの方法。
７４３．系が、ヒトである、実施形態７２７～７３５のいずれか１つの方法。
実施例
提供される技術（化合物（オリゴヌクレオチド、試薬など）、組成物、方法（調製、使用、評価の方法など）など）のある特定の例が、本明細書で提示される。
実施例１．オリゴヌクレオチド生成のための有用な固体支持体の開発。
未処理の６００Ａ ＣＰＧの乾燥及びシリル化：乾燥された１Ｌの３つのＲＢフラスコに、未処理の６００Ａ ＣＰＧ（５０ｇ）、トルエン（５００ｍＬ、ＣＰＧの１ｇ当たり１０ｍＬ）を加え、ディーン・スターク装置を準備した。フラスコを、オーバーヘッド撹拌機で固定し、穏やかに撹拌しながら、溶液を１４８℃で４時間加熱し、続いてシリル化試薬（リンカー１～８、１４６μｍｏｌ／ｇ）を還流温度で加え、反応をさらに４時間続けた。次に、シリル化試薬（リンカー１～８、１４６μｍｏｌ／ｇ）を還流温度で再び加え、反応をさらに４時間続けた。フラスコをアルゴン下で室温まで冷却した。ＣＰＧを、ＡＣＮ（１Ｌ）、ＤＣＭ（２Ｌ）、ＡＣＮ（１Ｌ及びジエチルエーテル（５００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、ＣＰＧを１Ｌのフラスコに移し、真空下で一晩乾燥させた。
３’－スクシナートヌクレオシド負荷：乾燥された１ＬのＲＢフラスコに、５’－ＯＤＭＴｒ－２’－Ｘ（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ３、メトキシエトキシ－Ｏ－）－３’－トリエチルアンモニウム－スクシナートヌクレオシド（２．８１ｇ、１．０ｅｑ．）、ＨＢＴＵ（３．６ｇ、２．５ｅｑ．）、続いてＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ、ＣＰＧの１ｇ当たり１０ｍＬ）を加えた。この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．６ｍＬ、５．０ｅｑ．）及び工程１の誘導体化された６００Ａ ＣＰＧ（５０ｇ）を加え、フラスコを機械式回転撹拌機上で一晩固定した。ＣＰＧを、ＡＣＮ（１Ｌ）、ＤＣＭ（２Ｌ）及びＡＣＮ（１Ｌ）で逐次的に洗浄し、ＣＰＧを１ＬのＲＢフラスコに移し、真空下で一晩乾燥させた。
キャップ付加：ピリジン（４００ｍＬ）及び無水酢酸（１００ｍＬ）を、５’－ＯＤＭＴｒ－３’－スクシニル－ＬＣＡＡ－６００Ａ－ＣＰＧ－２’－Ｘ（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ３、メトキシエチル）ヌクレオシド含有フラスコに加え、フラスコを機械式回転撹拌機上で１時間固定した。ＣＰＧを、ＡＣＮ（１Ｌ）、ＤＣＭ（２Ｌ）及びＡＣＮ（１Ｌ）並びにジエチルエーテル（５００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、ＣＰＧを１ＬのＲＢフラスコに移し、真空下で一晩乾燥させて、対応する５’－ＯＤＭＴｒ－３’－スクシニル－ＬＣＡＡ－６００Ａ－ＣＰＧ－２’－Ｘ（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ３、メトキシエチル－Ｏ－）ヌクレオシドを得た。
スキーム１：未処理のＣＰＧの誘導体化のためのスキーム。
Figure 2023526975000953
スキーム２：ＣＰＧ上へのヌクレオシド負荷のスキーム。
Figure 2023526975000954
Figure 2023526975000955
Figure 2023526975000956
Figure 2023526975000957
とりわけ、提供される固体支持体技術は、本明細書のオリゴヌクレオチド及び組成物を調製するのに特に有用である。いくつかの実施形態では、提供されるリンカー部分は、合成中に向上した安定性をもたらすが、望まれる場合には効率的に切断することができ、他のリンカー（例えば、同等の構造を有するが窒素上にメチルを有しないもの）と比較して著しく向上した収率及び／又は純度をもたらすことができる。
オリゴヌクレオチド生成物のためのさらなる有用な固体支持体が開発された。
スクシニルピペリジンリンカー（ＳＰ－リンカー）
ピペリジンリンカーの負荷：乾燥された１００ｍＬのＲＢのフラスコに、アミノ－リンカー固体支持体（１０ｇ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジンカルボン酸（６８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＰｙＮＴＰ（４．５ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを、オーバーヘッド撹拌機で固定し、溶液を室温で３．５時間穏やかに撹拌した。固体支持体を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、ピリジン（２００ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。固体支持体を、１００ｍＬのフラスコに移した。ピリジン（１０ｍＬ）及び無水酢酸（１０ｍＬ）、ＮＭＩ（１０ｍＬ）、並びにＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を加え、フラスコを機械式回転撹拌機上に１．５時間固定した。固体支持体を、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。固体支持体を、１００ｍＬのフラスコに移した。ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の０．１Ｍ ＴｓＯＨをフラスコに加え、フラスコを機械式回転撹拌機上に１６時間固定した。固体支持体を、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）、ＭｅＣＮ中の１０％ ＴＥＡ（２００ｍＬ）、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、固体支持体を、５００ｍＬのフラスコに移し、真空下で一晩乾燥させた。
３’－スクシナートヌクレオシド負荷：乾燥された１５ｍＬの試験管に、５’－ＯＤＭＴｒ－２’－Ｘ（Ｘ＝Ｈ、ＯＭｅ、ＬＮＡ）－３’－トリエチルアンモニウム－スクシナート－ヌクレオシド（１６０ｕｍｏｌ）、ＰｙＮＴＰ（２４０ｍｇ、４８０ｕｍｏｌ）を加え、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中で溶解させた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４０ｕＬ、８００ｕｍｏｌ）及びピペリジンリンカーで誘導体化された固体支持体（５００ｍｇ）を加え、フラスコを、機械式回転撹拌機上に一晩固定した。固体支持体を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、固体支持体を、１００ｍＬのフラスコに移し、真空下で一晩乾燥させた。
キャップ付加：ピリジン（１ｍＬ）及び無水酢酸（１ｍＬ）、ＮＭＩ（１ｍＬ）、並びにＭｅＣＮ（２ｍＬ）を、５’－Ｏ－ＤＭＴｒ－３’－スクシニル－ピペリジン－固体支持体－２’－Ｘ（Ｘ＝Ｈ、ＯＭｅ、ＬＮＡ）ヌクレオシド含有フラスコに加え、フラスコを機械式回転撹拌機上に１．５時間固定した。固体支持体を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。固体支持体を、１００ｍＬフラスコに移し、真空下で一晩乾燥させて、対応する５’－Ｏ－ＤＭＴｒ－３’－スクシニル－ピペリジン－固体支持体－２’－Ｘ（Ｘ＝Ｈ、ＯＭｅ、ＬＮＡ）ヌクレオシドを得た。
Figure 2023526975000958
Figure 2023526975000959
Figure 2023526975000960
イミドリンカー（ＩＭ－リンカー）
イミド－リンカーの負荷：乾燥された２０ｍＬの試験管に、アミノ－リンカー固体支持体（１ｇ）、トリメリット酸無水物（１９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）を加えた。フラスコを、オーバーヘッド撹拌機で固定し、溶液を室温で１８時間穏やかに撹拌した。固体支持体を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で逐次的に洗浄した。固体支持体を５０ｍＬのフラスコに移し、真空下で一晩乾燥させた。
３’－ＯＨヌクレオシド負荷：乾燥された２０ｍＬの試験管に、５’－ＯＤＭＴｒ－２’－Ｘ（Ｘ＝Ｈ、ＬＮＡ）－３’－ＯＨ－ヌクレオシド（２００ｕｍｏｌ）、ＰｙＮＴＰ（３００ｍｇ、６００ｕｍｏｌ）を加え、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させた。この溶液に、ＴＥＡ（１３９ｕＬ、１ｍｍｏｌ）及びイミド－リンカーで誘導体化された固体支持体（１ｇ）を加え、フラスコを、機械式回転撹拌機上に一晩固定した。固体支持体を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、固体支持体を、１００ｍＬのフラスコに移し、真空下で一晩乾燥させた。
キャップ付加：ピリジン（５．４ｍＬ）及び無水酢酸（０．６ｍＬ）を、５’－Ｏ－ＤＭＴｒ－３’－イミド－リンカー－固体支持体－２’－Ｘ（Ｘ＝Ｈ、ＬＮＡ）ヌクレオシド含有フラスコに加え、フラスコを機械式回転撹拌機上に３時間固定した。固体支持体を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。固体支持体を、１００ｍＬフラスコに移し、真空下で一晩乾燥させて、対応する５’－Ｏ－ＤＭＴｒ－３’－イミド－リンカー－固体支持体－２’－Ｘ（Ｘ＝Ｈ、ＬＮＡ）ヌクレオシドを得た。
Figure 2023526975000961
新たなリンカーを評価するために、ＷＶ－１４１１８を、ＤＰＳＥキラルアミダイトを使用して合成した。
ＷＶ－１４１１８：ｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ
塩基配列：ＡＵＵＵＣＵ
結合／立体化学：ＳＳＳＳＳ
この実施例において、ＷＶ－１４１１８の調製を、およそ２００μｍｏｌのスケールで２．７×２．１ｃｍステンレス鋼カラムを使用して、様々な固体支持体上で実行した。
Figure 2023526975000962
Figure 2023526975000963
Figure 2023526975000964
Figure 2023526975000965
Figure 2023526975000966
Figure 2023526975000967
Figure 2023526975000968
切断及び脱保護（Ｃ＆Ｄ）を、２００μｍｏｌのスケールで実行した。ある特定の有用な切断及び脱保護プロセスパラメーターは、下に示される：
Figure 2023526975000969
Figure 2023526975000970
粗製の６－ｍｅｒのＳＱＤ分析は下に要約される。
様々なリンカーを使用するＷＶ－１４１１８の粗分析。
Figure 2023526975000971
実施例２．オリゴヌクレオチド合成のためのカップリングパラメーター。
クロロ試薬（化合物５０４～５０６）のための有用な実験手順（Ａ）
Figure 2023526975000972
チオール（８２．１２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でトルエン（１００ｍＬ）中において溶解させ（２５０ｍＬ一口フラスコ）、続いて４－メチルモルホリン（１８．０ｍＬ、１６４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、トルエン（１００ｍＬ）中の三塩化リン（７．２ｍＬ、８２．１２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にアルゴン雰囲気下で３０分間かけてカニューレを介して滴下して加えた。室温まで１時間温めた後、混合物を真空／アルゴン下で注意深く濾過した。得られた濾液を、回転蒸発（Ａｒでフラッシング）により濃縮し、続いて高真空下で４時間乾燥させた。得られた粗製の化合物を、粘稠な油として単離し、これをＴＨＦ中で溶解させて、１Ｍ原液を得て、この溶液をさらに精製することなく次の工程において使用した。
化合物５０４：化合物５０１から合成される。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ ＭＨｚ，ＴＨＦ－ＣＤＣｌ３，１：２）δ ２０７．８９．
化合物５０５：化合物５０２から合成される。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ ＭＨｚ，ＴＨＦ－ＣＤＣｌ３，１：２）δ ２０７．８９．
化合物５０６：化合物５０３から合成される。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ ＭＨｚ，ＴＨＦ－ＣＤＣｌ３，１：２）δ ２０５．９２，２０５．６７，２０５．５３．
単量体（化合物５１１～５１４）のための有用な実験手順（Ｂ）
Figure 2023526975000973
５’－ＯＤＭＴｒ保護されたモルホリノヌクレオシド（４５．９ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１００ｍＬ）と共蒸発させた後、高真空下に１８時間置くことによって三口２５０ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥させた。乾燥されたヌクレオシドを、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中において溶解させた。次に、トリエチルアミン（１７０．２ｍｍｏｌ、３．７当量）を、反応混合物に加え、続いて約－１０℃まで冷却した。粗製のクロロ試薬のＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、１．６当量、７３．５ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して約５分間かけて上の混合物に加え、続いて約１時間かけて室温まで徐々に温めた。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を、真空／アルゴン下で注意深く濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、黄色泡を得て、これをさらに高真空下で一晩乾燥させた。粗製の混合物を、溶出液として酢酸エチル及びヘキサンを使用するシリカゲルカラム［カラムを、アセトニトリル、続いて酢酸エチル（５％ ＴＥＡ）を使用して予め不活性化し、続いて酢酸エチル－ヘキサンを使用して平衡化した］クロマトグラフィーにより精製した。
ある特定の保護されたモルホリノヌクレオシドの構造：
Figure 2023526975000974
ある特定のモルホリノ単量体の構造：
Figure 2023526975000975
化合物５１１：収率：８２％。反応を、５０６及び５０７を使用して手順Ｂに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５８．５６，１５８．２８，１５３．２７，１５２．２８，１４３．２３，１４１．６１，１３８．５９，１３７．１１；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３５Ｈ４０Ｎ３Ｏ７ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋７００．２２，観測値：７００．６３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物５１２：収率：６１％。反応を、５０６及び５０８を使用して手順Ｂに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５８．５９，１５８．３８，１５３．１１，１５２．９４，１４３．３９，１４２．５９，１３８．１０，１３７．８０；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４２Ｈ４３Ｎ６Ｏ６ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９１．２７、観測値：７９１．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５１３：収率：８１％。反応を、５０６及び５０９を使用して手順Ｂに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５８．７５，１５８．６７，１５３．１４，１５１．９０，１４４．４７，１４１．４５，１３９．０７，１３６．５２；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４１Ｈ４３Ｎ４Ｏ７ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７６７．２６、観測値：７６７．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５１４：収率：８１％。反応を、５０６及び５１０を使用して手順Ｂに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５８．２５，１５７．８９，１５２．７５，１５２．７２、１４３．６７、１４１．９４、１３７．８１、１３７．６２；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３９Ｈ４５Ｎ６Ｏ７ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７７３．２８、観測値：７７３．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ある特定の立体的に純粋なモルホリノ単量体の構造：
Figure 2023526975000976
化合物５１５：収率：４８％。反応を、５０１及び５０７を使用して手順Ｂに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（Ｒ：Ｓ＝９７：３）；δ １５６．２７（Ｓ），１３８．８７（Ｒ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４１Ｈ４８Ｎ３Ｏ７ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋７８０．８７、観測値：７８０．３３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物５１６：収率：６２％。反応を、５０２及び５０７を使用して手順Ｂに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（Ｒ：Ｓ＝３：９７）；δ １５５．４７（Ｒ），１３７．６０（Ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４１Ｈ４８Ｎ３Ｏ７ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋７８０．８７、観測値：７８０．２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
モルホリノＰ－Ｎ二量体（化合物５１８～５２０）のための有用な実験手順（Ｃ）：
Figure 2023526975000977
乾燥アセトニトリル（１．３ｍＬ）中のモルホリノ単量体（０．２７ｍｍｏｌ、２当量、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥され、真空下にて最小で１２時間維持される）の撹拌溶液に、アセトニトリル（０．４ｍＬ）中の２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３４ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液をアルゴン雰囲気下にて室温で加えた。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、続いて乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）中のＤＭＴｒ保護されたアルコール（０．１４ｍｍｏｌ、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥され、真空下にて最小で１２時間維持される）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．６８ｍｍｏｌ、５当量、乾燥アセトニトリル中の０．６８ｍｌの１Ｍ溶液）を加えた。反応が完了されてから（ＬＣＭＳによりモニターされる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてＤＣＭ中で再溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を蒸発させて、粗生成物を得た。粗製の混合物を、溶出液としてジクロロメタン及びメタノールを使用してシリカゲルカラムにより精製した。
ある特定の立体的に純粋なモルホリノＰＮ－二量体の構造：
Figure 2023526975000978
化合物５１８（立体的に不規則）：収率８２％。反応を、５１１及び５１７を使用して手順Ｃに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．１３，３．９９；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６７Ｈ７３Ｎ８Ｏ１４Ｐに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋１２６７．４８、観測値：１２６７．９１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物５１９（立体的に純粋（Ｒｐ））：収率９３％。反応を、５１６及び５１７を使用して手順Ｃに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（Ｒ：Ｓ＝９６：４）δ ４．２８（Ｒ），３．９５（Ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６７Ｈ７３Ｎ８Ｏ１４Ｐに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋１２６７．４８、観測値：１２６７．３４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物５２０（立体的に純粋（Ｓｐ））：反応を、５１５及び５１７を使用して手順Ｃに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（Ｒ：Ｓ＝８：９２）；δ ４．２４（Ｒ），４．０２（Ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６７Ｈ７３Ｎ８Ｏ１４Ｐに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋１２６７．４８、観測値：１２６７．９１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
モルホリノＰ－Ｓ二量体（化合物５２１～５２３）のための有用な実験手順（Ｄ）：
Figure 2023526975000979
乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中のモルホリノ単量体（０．７３ｍｍｏｌ、１当量、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥され、真空下にて最小で１２時間維持される）の撹拌溶液に、アセトニトリル中の５－フェニル－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－３－オン（０．９５ｍｍｏｌ、１．３当量、０．２Ｍ）の溶液をアルゴン雰囲気下にて室温で加えた。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、続いて乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中のＤＭＴｒ保護されたアルコール（０．７３ｍｍｏｌ、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥され、真空下にて最小で１２時間維持される）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（７．３ｍｍｏｌ、１０当量、乾燥アセトニトリル中の１Ｍ溶液）を加えた。反応が完了されてから（ＬＣＭＳによりモニターされる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて溶出液としてジクロロメタン及びメタノールを使用してシリカゲルカラムにより精製した。
ある特定の立体的に純粋なモルホリノＰＳ－二量体の構造：
Figure 2023526975000980
化合物５２１（立体的に不規則）：収率６２％。反応を、５１１及び５１７を使用して手順Ｄに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６２．２０、６１．０１；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６２Ｈ６３Ｎ５Ｏ１４ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ］－１１６４．３８、観測値：１１６４．４９（Ｍ）－。
化合物５２２（立体的に純粋（Ｒｐ））：収率５６％。反応を、５１６及び５１７を使用して手順Ｄに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（Ｒ：Ｓ＝９７：３）δ ６２．２３（Ｒ），６１．０３（Ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６２Ｈ６３Ｎ５Ｏ１４ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ］－１１６４．３８、観測値：１１６４．６１（Ｍ）－。
化合物５２３（立体的に純粋（Ｓｐ））：収率５２％。反応を、５１５及び５１７を使用して手順Ｄに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（Ｒ：Ｓ＝４：９６）δ ６２．２０（Ｒ），６１．０１（Ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６２Ｈ６３Ｎ５Ｏ１４ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ］－１１６４．３８、観測値：１１６４．４１（Ｍ）－。
立体化学の割り当て
以下の手順を利用して、立体的に純粋な単量体及び二量体のリン中心の立体化学を割り当てた。以前のデータに基づいて、カップリングに続く修飾のためにＣＭＩＭＴを使用するＬ－ＤＰＳＥホスホラミダイトにより、Ｒｐを有する４を得た。最初にＰ修飾され、続いてＤＢＵ条件下でカップリングされたＤ－ＤＰＳＥは、Ｒｐを有する化合物４をもたらした。最初にＰ修飾され、続いてＤＢＵ条件下でカップリングされた化合物３は、Ｒｐを有する化合物４をもたらした。化合物３と同じＲｐ配置を有する化合物５は、最初にＰ修飾され、続いてＤＢＵ条件下でカップリングされたとき、Ｓｐを有する化合物６をもたらすであろうと推測された。
Figure 2023526975000981
実施例３．ある特定のオリゴヌクレオチド及び組成物の調製。
実施例において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の自動化された固相合成を、２４ｕｍｏｌスケールで表２Ａ（ＰＯ結合（天然のリン酸結合）のための定型的なアミダイトサイクル）、表２Ｂ（キラル制御されたＰＳ結合（ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）のためのＤＰＳＥアミダイトサイクル）、及び表２Ｃ（モルホリノＰＮ結合のためのＭＢＯアミダイトサイクル）に示されるサイクルに従って実施した。
Figure 2023526975000982
Figure 2023526975000983
Figure 2023526975000984
スキーム３：キラル制御されたモルホリノ－ＰＮオリゴヌクレオチドの合成サイクル：
Figure 2023526975000985
（Ｂは、本明細書に記載されるとおりのＢＡであり；ＢＰＲＯは、保護されたＢＡである）。
スキーム４：立体的に不規則なされたモルホリノ－ＰＮオリゴヌクレオチドの合成サイクル：
Figure 2023526975000986
（Ｂは、本明細書に記載されるとおりのＢＡであり；ＢＰＲＯは、保護されたＢＡである）。いくつかの実施形態では、ｃｉｓ補助剤（－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ－）が利用される。いくつかの実施形態では、ｔｒａｎｓ補助剤が利用される。いくつかの実施形態では、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓの両方が利用される。
Ｃ＆Ｄ条件（２４μｍｏｌスケール）のための有用な手順。
合成の完了後、ＣＰＧ固体支持体を乾燥させ、１５ｍＬのプラスチックチューブに移した。ＣＰＧを、１Ｘ試薬（２．４ｍＬ；１００ｕＬ／ｕｍｏｌ）により２８℃で６時間処理し、続いて濃ＮＨ３（水溶液、４．８ｍＬ；２００ｕｍｏｌ／ｕｍｏｌ）を３７℃で２４時間加えた。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＰＧを膜濾過により分離し、１４ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。粗製の材料（濾液）を、ＬＴＱ及びＲＰ－ＵＰＬＣにより分析した。
粗製の材料を、２０ｍＭのＮａＯＨ中の２．５ＭのＮａＣｌの直線勾配でＡＥＸ－ＨＰＬＣにより精製し、ｔＣ１８ ＳｅｐＰａｋカートリッジにより脱塩し、凍結乾燥させて、生成物を得た。ある特定の調製からの結果は、下に示される。
Figure 2023526975000987
略語：
１Ｘ試薬：
ＡＤＩＨ：２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート
ＡＥＸ－ＨＰＬＣ：アニオン交換高圧液体クロマトグラフィー
ＣＭＩＭＴ：Ｎ－シアノメチルイミダゾリウムトリフレート
ＣＰＧ：コントロールドポアガラス
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＭＴｒ：４，４’－ジメトキシトリチル
ＨＦ：ヒドロフルオリド
ＩＢＮ：イソブチロニトリル
ＭｅＩｍ：Ｎ－メチルイミダゾール
ＴＣＡ：トリクロロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＸＨ：キサンタンヒドリド
実施例４．ある特定のオリゴヌクレオチド及び組成物の調製。
実施例において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の自動化された固相合成を、表３Ａ（ＰＯ結合（天然のリン酸結合）のための定型的なアミダイトサイクル）、表３Ｂ（キラル制御されたＰＳ結合（ホスホロチオエートヌクレオチド間結合）のためのＤＰＳＥアミダイトサイクル）、及び表３Ｃ（モルホリノカルバマート結合（カルバマート基の一部である－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－）のためのＭ－ＣＢＭアミダイトサイクル）に示されるサイクルに従って実施した。
Figure 2023526975000988
Figure 2023526975000989
Figure 2023526975000990
Ｃ＆Ｄ条件（２４μｍｏｌスケール）のための有用な手順：
合成の完了後、ＣＰＧ固体支持体を乾燥させ、１５ｍＬのプラスチックチューブに移した。ＣＰＧを、１Ｘ試薬（２．４ｍＬ；１００ｕＬ／ｕｍｏｌ）により２８℃で６時間処理し、続いて濃ＮＨ３（水溶液、４．８ｍＬ；２００ｕｍｏｌ／ｕｍｏｌ）を３７℃で２４時間加えた。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＰＧを膜濾過により分離し、１４ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。粗製の材料（濾液）を、ＬＴＱ及びＲＰ－ＵＰＬＣにより分析した。粗製の材料を、２０ｍＭのＮａＯＨ中の２．５ＭのＮａＣｌの直線勾配でＡＥＸ－ＨＰＬＣにより精製し、ｔＣ１８ ＳｅｐＰａｋカートリッジにより脱塩し、凍結乾燥させて、生成物を得た。ある特定の結果は、表３Ｄに示された。
Figure 2023526975000991
スキーム５：モルホリン－カルバマート結合のための合成サイクル
Figure 2023526975000992
（Ｂは、本明細書に記載されるとおりのＢＡであり；ＢＰＲＯは、保護されたＢＡである）。
オリゴヌクレオチドを調製するのに有用な様々な試薬、例えば、表Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４に記載されるものなどは、例えば、下の実施例において記載される。
実施例５．ＷＶ－ＮＵ－０９７の合成。
Figure 2023526975000993
化合物１（５’－ＤＭＴｒ－Ｔ）（１００ｇ、１７８．３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２Ｌ）中で溶解させ、ＮａＩＯ４（４１．９７ｇ、１９６．２２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＨＣＯ３（２８．２０ｇ、３５６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過した。化合物２（９９．４６ｇ、粗製）はＭｅＯＨ中で得られた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）、Ｒｆ＝０．６９。
ＭｅＯＨ中の化合物２（９９．４６ｇ、５４９．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３９．２３ｇ、６２４．３１ｍｍｏｌ）、４ÅｍＳ（３２ｇ、１７８．３７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１６．０７ｇ、２６７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１７時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物２が消費され、新しいメインスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、３つの同一のバッチからの濾液を合わせ、濃縮した。残渣を、２－メチルテトラヒドロフラン（４Ｌ）中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２Ｌ）で洗浄した。合わせた水層を、２－メチルテトラヒドロフラン（１Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の黄色固体を得た。粗製物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１、続いて酢酸エチル／メタノール＝２０／１～１０／１、５％ ＴＥＡ）により精製して、白色固体として化合物ＷＶ－ＮＵ－０９７（１９３．４ｇ、収率６２．６９％、純度９１．１８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）１．８０－１．８８（ｍ，３Ｈ）２．４６－２．６４（ｍ，２Ｈ）２．９２－３．０７（ｍ，４Ｈ）３．１２－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６７（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，６Ｈ）３．９１－３．９９（ｍ，１Ｈ）５．８１－５．８８（ｍ，１Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，４Ｈ）７．０６－７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１４－７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２１－７．２９（ｍ，５Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１７１．２０，１６４．６３，１５８．５２，１５１．４０，１４４．７７，１３５．９３，１３５．８０，１３５．５９，１３０．０９，１３０．０７，１２８．１６，１２７．７９，１２６．７８，１１３．１３，１１１．４５，８５．９９，８０．３５，６４．６１，６０．４０，５５．２３，５５．１７，４９．１１，４６．７０，４６．３６，２１．０４，１４．２０，１２．６０，８．７４．ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５４２．２；純度：９１．１９％．ＴＬＣ（石油エーテル ／ 酢酸エチル＝０：１），Ｒｆ＝０．１１．
実施例６．ＷＶ－ＮＵ－０９９の合成。
Figure 2023526975000994
ＭｅＯＨ（２０００ｍＬ）中の化合物１（１００ｇ、１４８．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３４．９２ｇ、１６３．２７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＨＣＯ３（２３．４７ｇ、２９６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で３時間撹拌した。４Å ＭＳ（６０ｇ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３２．６５ｇ、５１９．５１ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（１３．３７ｇ、２２２．６５ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。混合物を２０℃で１７時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を合わせ、濃縮した。残渣を、２－メチルテトラヒドロフラン（３Ｌ）中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１．５Ｌ）に続いて塩水（１．５Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の黄色固体を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝１／１、５％ ＴＥＡ）により精製した。粗生成物ＷＶ－ＮＵ－０９９（５４ｇ）を、黄色固体として得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１）により精製した。化合物ＷＶ－ＮＵ－０９９（３７．５ｇ、純度９０．０２５ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０７－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４－７．０３（ｍ，６Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１７１．２１，１５８．５２，１５２．６３，１５１．２２，１４９．５４，１４４．６６，１４０．８５，１３５．８６，１３５．７４，１３３．５３，１３２．８６，１３０．２８，１３０．０７，１３０．０３，１２８．８４，１２８．１１，１２７．９４，１２７．８４，１２６．８６，１２２．８２，１１３．６３，１１３．１３，８６．１０，８０．８２，７７．７３，６４．２８，６０．４２，５５．２４，５０．５２，４７．４０，４６．４７，２１．０８，１４．２１，８．６５．ＬＣＭＳ：ＮＥＧ（Ｍ－Ｈ＋）＝６５５．３；純度、９０．０２％．ＴＬＣ：（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）Ｒｆ＝０．１２。
実施例７．ＷＶ－ＮＵ－１００の合成。
Figure 2023526975000995
化合物１（５’－ＤＭＴｒ－Ｔ）（１００ｇ、１５２．５１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中で溶解させ、ＮａＩＯ４（３９．１４ｇ、１８３．０１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＨＣＯ３（３０．１４ｇ、３８１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消費を示した。得られた混合物を濾過した。化合物２（１０２ｇ、粗製）はＭｅＯＨ中で得られた。
ＭｅＯＨ中の化合物２（１０２ｇ、１５２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３３．４５ｇ、５３２．２７ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（６０ｇ、１５２．０８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１３．７０ｇ、２２８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２０℃で１８時間続けた。ＴＬＣは、化合物２が完全に消費され、多くの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、４つの同一のバッチからの濾液を合わせ、濃縮した。残渣を、２－メチルテトラヒドロフラン（３Ｌ）中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の黄色固体を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１００／１～９／１、５％ ＴＥＡ）により精製して、化合物ＷＶ－ＮＵ－１００（７０ｇ）及びさらなる精製を必要とする１９０ｇの粗製物を得た。１９０ｇの粗製物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１／０～８／１、５％ ＴＥＡ）により精製して、白色固体として化合物ＷＶ－ＮＵ－１００（４０ｇ）を得た。全量のＷＶ－ＮＵ－１００（１１０ｇ、収率３１．４３％、純度８８．２１％）及び途中の１００ｇの粗製物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．１５－１．２６（ｍ，９Ｈ）２．５４－２．６７（ｍ，１Ｈ）２．６７－２．９１（ｍ，２Ｈ）３．０６－３．２４（ｍ，５Ｈ）３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｓ，６Ｈ）４．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，４Ｈ）７．０９－７．３２（ｍ，８Ｈ）７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．８４（ｓ，１ Ｃ）１４．１８（ｓ，１ Ｃ）１８．９３（ｓ，１ Ｃ）１９．０８（ｓ，１ Ｃ）２１．０１（ｓ，１ Ｃ）３６．１５（ｓ，１ Ｃ）４６．６７（ｓ，１ Ｃ）４９．９８（ｓ，１ Ｃ）５５．２３（ｓ，１ Ｃ）６０．３７（ｓ，１ Ｃ）６４．４３（ｓ，１ Ｃ）８０．４８（ｓ，１ Ｃ）８６．０５（ｓ，１ Ｃ）１１３．１４（ｓ，１ Ｃ）１１３．６６（ｓ，１ Ｃ）１２０．４３（ｓ，１ Ｃ）１２６．８２（ｓ，１ Ｃ）１２７．７９（ｓ，１ Ｃ）１２８．１３（ｓ，１ Ｃ）１３０．０８（ｓ，１ Ｃ）１３０．２６（ｓ，１ Ｃ）１３５．８５（ｓ，１ Ｃ）１３６．８３（ｓ，１ Ｃ）１４４．７７（ｓ，１ Ｃ）１４８．０３（ｓ，１ Ｃ）１４８．２２（ｓ，１ Ｃ）１５８．５４（ｓ，１ Ｃ）１７１．１２（ｓ，１ Ｃ）．ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：６３７．４；純度：８８．２１％．ＴＬＣ（酢酸エチル／ メタノール＝５：１），Ｒｆ＝０．１４．
実施例８．ＷＶ－ＮＵ－０９９－イミダゾールの合成。
Figure 2023526975000996
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＷＶ－ＮＵ－０９９（６．５ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．９２ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）、及びＣＤＩ（２．４１ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＷＶ－ＮＵ－０９９が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。次に、この混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～酢酸エチル：ＡＣＮ＝５／１）により精製した。ＷＶ－ＮＵ－０９９－イミダゾール（１３．６ｇ、収率８８．０２％、純度９６．１９２％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，８Ｈ），７．１２（ｓ，８Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．９Ｈｚ，４Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：７４９．３；ＬＣＭＳ 純度 ９６．１９％．
実施例９．ＷＶ－ＤＬ－１０９Ａの合成。
Figure 2023526975000997
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のトリホスゲン（１．６４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．７１ｇ、４４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＷＶ－ＤＬ－０９７（６ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、ＷＶ－ＤＬ－０９７が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物ＷＶ－ＮＵ－１０９Ａ（４．７ｇ、収率４０．４９％、純度５７．６３２％）を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）＝６０４．２；純度：５７．６３％。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、Ｒｆ＝０．３０。
実施例１０．ＷＶ－ＤＬ－１０９Ｃの合成。
Figure 2023526975000998
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物ＷＶ－ＮＵ－０９７（５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（１，２，４－トリアゾール－４－イル）メタノン（２．２６ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．７８ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物ＷＶ－ＮＵ－０９７が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１、５／１、１／１、１／２、１／０）により精製した。化合物ＷＶ－ＮＵ－１０９Ｃ（３．２ｇ、粗製物）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．３１－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．９０－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，４Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，７Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１６３．７２，１５８．７０，１５２．４３，１４９．９１，１４８．５８，１４７．０７，１４４．４２，１３５．５１，１３５．４６，１３４．７０，１３０．０４，１２８．０５，１２７．９５，１２７．０７，１１３．２６，１１３．１５，１１１．７２，８６．４３，７９．０２，７５．７２，６３．５２，６０．５０，５５．２８，２１．１０，１４．２２，１２．６６．ＬＣＭＳ：Ｍ－Ｈ＋＝６３７．３；純度：９８．７３％．ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、Ｒｆ＝０．１０。
実施例１１．モルホリンＮ－カルバマート（Ｍ－Ｃ）二量体の合成。
無水アセトニトリル中の精製されたか又は粗製のいずれかのカルバマート（１．２５当量）、ＤＢＵ（５当量）、及びアルコール（１当量）を、２５℃で撹拌した。撹拌を、報告される時間の間続けた。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。代表的なモルホリノＮ－カルバマートのための反応条件は、下の表４に示される。実証されるとおり、様々な試薬が有用であり得る。いくつかの実施形態では、入力４の試薬は、十分な安定性（例えば、カラム精製に関して）、純度、及び反応性をもたらし、オリゴヌクレオチド生成のために利用される。
Figure 2023526975000999
Figure 2023526975001000
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．７８－９．４３（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．１７（ｍ，１３Ｈ），６．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５Ｈ），５．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２－３．８５（ｍ，８Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，７Ｈ），３．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，７Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１７８．１９，１１０．１８，８８．９６，８０．７７，７８．４３，７６．６０，７３．３１，６５．５５，５６．６５，５３．８３．ＬＣＭＳ：Ｍ－Ｈ＋＝９２４．４．純度：９０．９６％．ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）Ｒｆ＝０．５１。
Figure 2023526975001001
トルエン（３００ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルバマート（９．９９ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ、０．０８３ｅｑ．）の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中で溶解された化合物１Ｂ（６０ｇ、４０５．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を１０分以内に２０℃で滴下して加え、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。ケーキを溶液から分離した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、白色固体として化合物１Ｄ（３２ｇ、粗製物）を得た。
Figure 2023526975001002
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のモルホリンアミンＷＶ－ＮＵ－０９７－１００（６３．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（９４．８３ｍｍｏｌ、１６．５２ｍＬ、１．５ｅｑ．）の溶液に、化合物１Ｄ（９４．８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加え、混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＷＶ－ＮＵ－０９７－１００が消費され、所望の物質が見出されたことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（５％ ＴＥＡ））により精製して、白色固体としてＷＶ－ＮＵ－１０９Ｄ－１１２Ｄを得た。
Figure 2023526975001003
ＷＶ－ＮＵ－１０９Ｄ（１９ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ、収率４３．８４％、純度９０．３５％）を、白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，７Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ：（ＭＳ－Ｈ＋）：７１５．２，純度：９４．７０％．
Figure 2023526975001004
白色固体としてのＷＶ－ＮＵ－１１０Ｄ（１５ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ、収率２７．７８％、純度９４．４３７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２９－７．１２（ｍ，８Ｈ），６．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．４３－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．９６（ｍ，２Ｈ），０．００－０．００（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：８０６．２、ＬＣＭＳ純度：９４．４３７％。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）、Ｒｆ＝０．５６。
Figure 2023526975001005
白色固体としてのＷＶ－ＮＵ－１１０Ｄ（１６ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ、収率３６．９１％、純度９４．４６４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０２－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．０９（ｍ，８Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．４２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１３．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ純度：９６．５３８％、（Ｍ－Ｈ＋）：８３０．２。
Figure 2023526975001006
ＷＶ－ＮＵ－１１２Ｄ（１７ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ、収率３４．７５％、純度９４．９２９％）を、黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．２７（ｓ，５Ｈ）２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）２．８８（ｑ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．５１，１１．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．３４－３．４９（ｍ，３Ｈ）３．７９（ｓ，６Ｈ）４．１０（ｓ，１Ｈ）５．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，１．８１Ｈｚ，４Ｈ）７．１９－７．３５（ｍ，８Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：８１２．２、純度：９４．９２９％。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．３５）。
実施例１２．ＷＶ－ＳＭ－０４７ａの合成。
Figure 2023526975001007
ピリジン（３０ｍＬ）中の化合物１０（１０ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（１２．６１ｇ、３７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１０が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１：５、５％ ＴＥＡ）により精製した。化合物１３（１９ｇ、収率９８．０４％）を、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，７Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：６４７．３、ＬＣＭＳ純度：９７．２２％。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）、Ｒｆ＝０．６５。
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の化合物１３（１０ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（７．６８ｇ、１９２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、続いて混合物を、Ｎ２雰囲気下にて９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、反応が完了し、所望のＭＳ ５４５（ＮＥＧ、Ｍ－Ｈ＋）を有する１つのメインピークが見出されたことを示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１：３、５％ ＴＥＡ）により精製した。化合物ＷＶ－ＳＭ－０４７ａ（５．３０ｇ、収率５７．８８％、純度９５．５６４％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．９６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．８６，１５７．９６，１５０．９２，１４４．９４，１３５．８２，１３５．６６，１３５．５４，１２９．５４，１２９．４８，１２７．７４，１２７．５１，１２６．５２，１１３．１１，１０９．７６，８５．２９，７９．９２，７８．３４，６３．７２，６０．５９，５４．９８，２０．７６，１２．１０．ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：５４５．０，ＬＣＭＳ 純度：９７．３９％．ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ純度：９５．５６％。キラルＳＦＣ：１００％純度。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、５％ ＴＥＡ）、Ｒｆ＝０．２９。
実施例１３．ＷＶ－ＳＭ－１０の合成。
Figure 2023526975001008
４個のバッチ：アセトン（２５００ｍＬ）中の化合物１（３５０ｇ、１．３６ｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＳＯ４（７００．００ｇ、４．３９ｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（１６．１０ｇ、１６４．１５ｍｍｏｌ、８．７５ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。４個のバッチ：反応混合物を濾過し、続いて濾液をＮａＨＣＯ３（粉末）で中和して、ｐＨ＝８にし、続いて濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。化合物２（１．７６ｋｇ、粗製物）を、黄色油として得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．８５。
Figure 2023526975001009
４個のバッチ：ピリジン（１７００ｍＬ）中の化合物２（４００ｇ、１．３４ｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（８００ｍＬ）中のＢｚＣｌ（２８２．７４ｇ、２．０１ｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物２が消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。４個のバッチ：反応混合物を減圧下で濃縮して、ピリジンを除去した。残渣の固体にＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５００ｍＬ）で洗浄した。混合物を濾過し、固相が所望の生成物であった。化合物３（２．８ｋｇ、粗製物）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．０８－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝３：１）、Ｒｆ＝０．７５。
Figure 2023526975001010
４個のバッチ：化合物３（５４０ｇ、１．３４ｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２．３１ｋｇ、２０．２６ｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中で溶解させた。次に、溶液を１５℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物３が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をさらに、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中で再結晶させ、濾過した。化合物４（１．６ｋｇ、収率５１．４２％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：３８４．９。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝３：１）、Ｒｆ＝０．１３。
Figure 2023526975001011
ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の化合物４（５０ｇ、１３７．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中のＮａＩＯ４（３０．００ｇ、１４０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を暗所において１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物４が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。化合物５（４９．７２ｇ、粗製物）を、白色懸濁液として得て、これを次の工程で使用した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．４９。
Figure 2023526975001012
最後の工程からのＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中の化合物５（４９．７２ｇ、１３７．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１０．４４ｇ、２７５．９８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物５が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。溶媒を除去して、褐色固体を得た。固体に、飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液、５００ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。減圧下での溶媒の除去によって、生成物を得た。化合物６（３７．２ｇ、収率７３．９９％、－純度）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：３８６．９；ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．３８。
Figure 2023526975001013
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の化合物６（３３．７ｇ、９２．４９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４６．８０ｇ、４６２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（２３．３１ｇ、２０３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物６が消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、３６時間静置した。ＴＬＣは、化合物６Ａが消費され、１つのスポット（化合物７）がそのままであったことを示した。水層を、ＤＣＭ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０：１）により精製した。化合物７（３５ｇ、収率８９．１６％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９６－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４２５．２．ＴＬＣ石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．３８；酢酸エチル：メタノール＝９：１、Ｒｆ＝０．１３。
Figure 2023526975001014
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の化合物７（３６ｇ、８４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＩ（４８．２２ｇ、１６９．６４ｍｍｏｌ、２８．３６ｍＬ、純度４５％）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物７が消費され、１つのメインスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）によりクエンチして、ｐＨ＝７にした。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物８（４９．８ｇ、粗製物）を、褐色油として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．８０。
Figure 2023526975001015
ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の化合物８（４６ｇ、８３．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１４ｇ、純度１０％）及びＮａＯＡｃ（６２．１０ｇ、７５７．００ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、続いて混合物を、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて１５℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳは、化合物８が消費され、１つのメインスポットが見出されたことを示した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を蒸発させた。残渣を水（２００ｍＬ）とともに加え、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊６）で抽出した。次に、有機層を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１：１）により精製した。化合物９（３０ｇ、収率８４．４７％）を、無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３０（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４２７．２．キラルＳＦＣ：１００％純度。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）、Ｒｆ＝０．１２。
Figure 2023526975001016
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の化合物９（３０ｇ、７０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４９３．０９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、５４１．８６ｍＬ、純度２５％）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物９が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊８）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０：１）により精製した。化合物１０（１９ｇ、収率８３．７９％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３２３．２，（Ｍ＋Ｎａ＋）：３４５．２．ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．３９。
Figure 2023526975001017
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物１０（９ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４．５６ｇ、６７．０１ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（９．２１ｇ、３３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１０が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１９／１～１：１）により精製した。化合物１１（１５．２ｇ、収率９７．０８％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），７．５１－７．３４（ｍ，７Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：５８３．２、ＬＣＭＳ純度：９５．１６％。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．７２。
Figure 2023526975001018
５個のバッチ：化合物１１（２．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中の２Ｍ、８５．００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１１が少量残され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１：２０）により精製した。化合物ＷＶ－ＳＭ－１０（５．９ｇ、収率５１．９３％、純度９７．２６２％）を、褐色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６１－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，７Ｈ），５．９８（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．４８（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，３Ｈ），０．９９－０．９１（ｍ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．７３，１５０．８５，１３５．４８，１３４．９６，１３４．８９，１３２．８８，１３２．８０，１２９．８３，１２７．８３，１０９．８２，７９．３０，７７．３２，６４．５９，５１．６２，３６．４６，２６．４８，１８．７０，１２．０８．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４９６．３、ＬＣＭＳ純度：９７．２６％。キラルＳＦＣ：ｄｒ＝９７．０５：２．９５。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．１２。
実施例１４．ある特定の結合の構築。
立体的に純粋なＰＮ－二量体２００１、２００２及び立体的に不規則な二量体２００１／２００２のための実験手順（Ａ）：乾燥アセトニトリル（１．５ｍＬ）中のアミダイト／チオイト（thioite）（０．２９ｍｍｏｌ、１．６当量、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥され、真空下にて最小で１２時間置かれる）の撹拌溶液に、アセトニトリル（０．４ｍＬ）中の２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェート（（ＡＤＩＨ）９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．９当量）の溶液をアルゴン雰囲気下にて室温で加えた。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、続いて乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）中のＤＭＴｒ保護されたアルコール（０．１８ｍｍｏｌ、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥され、真空下にて最小で１２時間乾燥される）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．５５ｍｍｏｌ、３当量、乾燥アセトニトリル中の０．５５ｍｌの１Ｍ溶液）を加えた。反応が完了された後（ＬＣＭＳによりモニターされる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてＤＣＭ中で再溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、有機層の濃縮によって、粗生成物（様々な収率５５％～９０％）を得て、全ての生成物を、３１Ｐ ＮＭＲ及びＬＣＭＳにより分析した。
クロロ試薬（２００３、２００５及び２００７）のための実験手順（Ｂ）：チオアルコール（８２．１２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ、２５０ｍＬの一口フラスコ、水浴温度＝３５℃）中で溶解させ、続いてトルエンとの共蒸発させた後、高真空下に２～３時間置くことによって乾燥させた。次に、それを真空から取り出し、乾燥トルエン（１００ｍＬ）中で再溶解させた。得られた溶液に、４－メチルモルホリン（１８．０ｍＬ、１６４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、トルエン（１００ｍＬ）中の三塩化リン（７．２ｍＬ、８２．１２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に３０分間かけてカニューレを介して滴下して加えた。室温まで１時間温めた後、混合物を真空／アルゴン下で注意深く濾過した。得られた濾液を、回転蒸発（Ａｒでフラッシングする）により濃縮し、続いて高真空下で一晩乾燥させた。得られた粗製の化合物を粘稠な油として単離し、これをＴＨＦ中で溶解させて、１Ｍの原液を得て、この溶液をさらに精製することなく次の工程において使用した。
ホスホロチオイト（phosphorothoite）（２００４、２００６及び２００８）のための実験手順（Ｃ）：５’－ＯＤＭＴｒ保護されたヌクレオシド（３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（５０ｍＬ）と共蒸発させた後、高真空下に１８時間置くことによって三口１００ｍＬ丸底フラスコにおいて乾燥させた。乾燥されたヌクレオシドを、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中で溶解させた。次に、ＣａＨ２で乾燥されたトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、３当量）を、反応混合物に加え、続いて約－１０℃まで冷却した。粗製のクロロ試薬のＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、１６．５ｍＬ、３当量、１６．５ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して約１５分間かけて上の混合物に加え、続いて約１時間かけて室温まで徐々に温めた。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を、真空／アルゴン下で注意深く濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、黄色泡を得て、これをさらに高真空下で一晩乾燥させた。粗製の混合物を、溶出液として酢酸エチル及びヘキサンを使用するシリカゲルカラム［カラムを、アセトニトリル、続いて酢酸エチル（５％ ＴＥＡ）を使用して予め不活性化し、続いて酢酸エチル－ヘキサンを使用して平衡化した］クロマトグラフィーにより精製した。収率は、６５％と９０％の間の範囲である。
スキーム６：立体的に純粋な（Ｓｐ）ＰＮ－二量体２００１の合成。
Figure 2023526975001019
スキーム７：立体的に純粋な（Ｒｐ）二量体２００２の合成。
Figure 2023526975001020
化合物２００１（立体的に純粋な（Ｓｐ））：手順Ａに従った。Ｌ－ＤＰＳＥキラルアミダイトを使用した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１．８２．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６７Ｈ７２Ｎ７Ｏ１５Ｐに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋１２６８．４７、観測値：１２６８．３８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物２００２（立体的に純粋な（Ｒｐ））：手順Ａに従った。Ｄ－ＤＰＳＥキラルアミダイトを使用した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１．２０．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６７Ｈ７２Ｎ７Ｏ１５Ｐに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋１２６８．４７、観測値：１２６８．４８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
スキーム８：立体的に純粋な（Ｒｐ）二量体２００２の合成。
Figure 2023526975001021
スキーム９：立体的に純粋な（Ｓｐ）二量体２００１の合成。
Figure 2023526975001022
スキーム１０：立体的に純粋な（Ｓｐ／Ｒｐ）二量体２００１／２００２の合成。
Figure 2023526975001023
化合物２００３：手順Ｂに従った。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＴＨＦ－ＣＤＣｌ３，１：２）δ ２０７．８９
化合物２００５：手順Ｂに従った。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＴＨＦ－ＣＤＣｌ３，１：２）δ ２０７．８９
化合物２００７：手順Ｂに従った。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＴＨＦ－ＣＤＣｌ３，１：２）δ ２０５．９２，２０５．６７，２０５．５３
化合物２００４（立体的に純粋な（Ｓｐ）：手順Ｃに従った。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １８９．８６ ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４１Ｈ４７Ｎ２Ｏ８ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋ ７９７．２４、観測値：７９７．２０［Ｍ＋Ｋ］＋。
化合物２００６（立体的に純粋な（Ｒｐ））：手順Ｃに従った。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １８９．５１ ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４１Ｈ４７Ｎ２Ｏ８ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋ ７９７．２４、観測値：７９７．２０［Ｍ＋Ｋ］＋。
化合物２００８（立体的に不規則）：手順Ｃに従った。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７５．５６，１７４．７９，１７４．４４，１７３．８５，１７３．３８，１７２．９０ ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３５Ｈ３９Ｎ２Ｏ８ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋ ７１７．１８、観測値：７１７．２２［Ｍ＋Ｋ］＋。
固相上のＰＳ／ＰＯ／ＰＮ ２０ｍｅｒの合成。
使用される略語：
１Ｘ溶液：Ｈ２Ｏ－ＤＭＳＯ（１：５、ｖ／ｖ）中の１ＭＨＦ－ＴＥＡ
Ａｃ：アセチル
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＡＤＩＨ：２－アジド－１，３－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）
Ｃａｐ－Ａ：ＭｅＣＮ中の２０ｖｏｌ％ ＭｅＩｍ
Ｃａｐ－Ｂ：Ａｃ２Ｏ－２，６－ルチジン－ＭｅＣＮ（２：３：５、ｖ／ｖ／ｖ）
ＣＭＩＭＴ：Ｎ－シアノメチルイミダゾリウムトリフレート
ＣＰＧ：コントロールドポアガラス
ＤＣＡ：ジクロロ酢酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＴｒ：４，４’－ジメトキシトリチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＦ：フッ化水素
ＨＦＩＰ：１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＩｍ：Ｎ－メチルイミダゾール
Ｐｈ：フェニル
ＲＰ－ＵＰＬＣ：逆相超高速液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＸＨ：キサンタンヒドリド
Ｐ（Ｖ）化学を含有するオリゴヌクレオチド組成物の固相合成のための手順：実施例において、キラルＰＳ及びＰＯ結合のためのＷＶ－２７１４５の自動化された固相合成（２４ｕｍｏｌスケール）を、表５に示されるサイクルに従って３’－Ｏ－位置でスクシニルリンカーによって２’Ｆ－ｄＵを誘導体化した３２５ｍｇのＮ－メチル化アミノプロピルＣＰＧで充填されたTWIST（商標）１０ｕｍ／１５ｕｍカラム（GlenResearch、カタログ＃２０－００４０）を使用して実施した。立体的に不規則なＰＮ結合に関して、合成を、表６に記載されるＰ（Ｖ）化学を使用して実施した。
自動化されたオリゴヌクレオチド合成の完了後、ＣＰＧ支持体を、ＭｅＣＮ中において２０％ ＤＥＡで１２分間処理し、乾燥ＭｅＣＮで洗浄し、アルゴン及び真空下で乾燥させた。乾燥ＣＰＧ支持体を、１５ｍＬのプラスチックチューブに移し、１Ｘ溶液（１００ｕＬ／ｕｍｏｌ）により２８℃で６時間処理し、続いて濃ＮＨ３（水溶液、２００ｕＬ／ｕｍｏｌ）を加え、３７℃で２４時間処理した。混合物を室温まで冷却し、ＣＰＧを膜濾過により除去し、５５℃の０．８ｍＬ／分の速度での（１０ｍＭ ＴＥＡ、水中の１００ｍＭＨＦＩＰ）中のＭｅＣＮの直線勾配（１～１５％／１５分）によるＬＴＱ及びＲＰ－ＵＰＬＣにより分析した。粗製のＷＶ－２７１４５を、２．５Ｍ ＮａＣｌまで２０ｍＭ ＮａＯＨにより溶出するＡＥＸ－ＨＰＬＣにより精製し、脱塩して、生成物を得た。
Figure 2023526975001024
Figure 2023526975001025
＊化合物２００８（４０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの無水ＭｅＣＮ中で溶解させ、ＭＳ３Å（４１０ｍｇ）を加えた。３０分後、ＡＤＩＨ（２０５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、生成されるＮ２ガス）を加え、十分に混合した。
実施例における結果の概要：
粗ＯＤ：１６４８ ＯＤ
粗ＵＰＬＣ純度：４６．２６％
粗質量純度：６１．９０％
最終ＯＤ：５１０ ＯＤ
最終ＵＰＬＣ純度：８５．４８％
最終質量純度：８７．９７％
観測された質量：６９６５．１
実施例１５．ＷＶ－ＣＡ－２９９の合成。
Figure 2023526975001026
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物１（１５ｇ、９８．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＰｔＯ２（２．２４ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＨＮＭＲは、化合物１が消費され、化合物が所望のものであったことを示した。ＰｔＯ２を濾別し、残渣を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。化合物２（１０ｇ、６４．８３ｍｍｏｌ、収率６５．８０％）を、黄色油として得た。
Figure 2023526975001027
Ｈ２Ｏ（１８０ｍＬ）中の化合物２（９ｇ、５８．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（１３．６６ｇ、１７５．０４ｍｍｏｌ、７．３４ｍＬ、３ｅｑ．）を加えた。混合物を５０～８０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．２８）は、化合物２が消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、ｐＨ約８になるまでＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。化合物ＷＶ－ＣＡ－２９９（４ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ、収率３６．４０％）を、無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝７５．６６，６０．３８，４８．４５，３６．８９，３５．２９，３２．４８，３１．５９，２５．３１，１９．９９，１９．８１，１４．１９．ＴＬＣ：（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）Ｒｆ＝０．２８。
Figure 2023526975001028
化合物３（３０ｇ、１９９．７１ｍｍｏｌ、３１．０９ｍＬ、１ｅｑ．）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で溶解させ、Ｈ２Ｏ２（６５．６７ｇ、５７９．１６ｍｍｏｌ、５５．６５ｍＬ、純度３０％、２．９ｅｑ．）を加えた。水酸化ナトリウム（６Ｍ、６６．５７ｍＬ、２ｅｑ．）を、０℃下で滴下し、混合物を０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４３）は、化合物３が消費されたことを示した。水（３００ｍＬ）を加え、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、５：１）により精製して、無色油として化合物４（２８ｇ、１６８．４６ｍｍｏｌ、収率８４．３５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝４．８４－４．６７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．５，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，１１．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，３Ｈ）．ＴＬＣ：（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、Ｒｆ＝０．４３。
実施例１６．ＷＶ－ＣＡ－２９９及びＷＶ－ＣＡ－２９６Ａの合成。
Figure 2023526975001029
Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）中の化合物４（２８ｇ、１６８．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（３９．４４ｇ、５０５．３７ｍｍｏｌ、２１．２０ｍＬ、３ｅｑ．）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）は、化合物４が消費され、新たなスポットが見出されたことを示した。混合物に、ｐＨ約７～８までＮＨ４Ｃｌ固体を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、１０：１）により精製して、無色油として化合物ＷＶ－ＣＡ－２９６Ａ（２７ｇ、１３０．７３ｍｍｏｌ、収率７７．６０％、純度９６．９８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝４．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ純度：９６．９８％、［Ｍ＋Ｈ］＋２０１．０。ＴＬＣ：（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）、Ｒｆ＝０．３２。
実施例１７．ＷＶ－ＣＡ－２９２の合成。
Figure 2023526975001030
並行した２個のバッチ：２Ｌの三口フラスコに、Ｈ２Ｏ２（４８６．８１ｇ、４．２９ｍｏｌ、４１２．５５ｍＬ、純度３０％、１．１７ｅｑ．）、フェニルホスホン酸（５．８０ｇ、３６．７０ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）、硫酸水素塩メチル（トリオクチル）アンモニウム（３４．１９ｇ、７３．４０ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、Ｎａ２ＳＯ４（１５６．３９ｇ、１．１０ｍｏｌ、１１１．７１ｍＬ、０．３ｅｑ．）、二ナトリウムジオキシド（ジオキソ）－タングステン二水和物（２４．２１ｇ、７３．４０ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）に続いてＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を２０℃で加えた。撹拌溶液に、（４Ｓ）－４－イソプロペニル－１－メチル－シクロヘキセン（５）（５００ｇ、３．６７ｍｏｌ、５８８．２４ｍＬ、１ｅｑ．）を、氷水浴上で３時間かけて３０℃未満に温度を維持しながら滴下してゆっくりと加えた。３０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル）は、反応が完了したことを示した。
２個のバッチの反応混合物を合わせ、ヘキサン（１２００ｍＬ）で希釈した。分離された有機層を、亜硫酸水素ナトリウム（４００ｍＬ、１０％水溶液）、ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ、飽和水溶液）、続いて塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製のリモネンオキシドに、ピロリジン（５２２ｇ、６１２ｍＬ、１．０ｅｑ．）、続いて水（１０５．６ｍＬ、０．８０ｅｑ．）を加えた。反応物を、１００℃で１８時間撹拌した。反応物を、２５℃まで冷却し、ヘキサン（１０００ｍＬ）を加えた。有機物を、クエン酸（２０％水溶液、１６００ｍＬ×４）で洗浄した。有機物を、ｐＨ＞７まで飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で洗浄した後、塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。化合物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮して、褐色油（３００ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル ０：１、５０：１、２０：１）により精製した。化合物６（２７２ｇ、１．７９ｍｏｌ、収率２４．３４％）を、淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝４．７３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１２（ｍ，１Ｈ）．ＴＬＣ：（石油エーテル）Ｒｆ＝０．１０。
化合物ＷＶ－ＣＡ－２９２の調製（方法Ｉ）
Figure 2023526975001031
Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）中の化合物（－）－ｃｉｓ－リモネンオキシド（６）（５０ｇ、３２８．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（７６．９０ｇ、９８５．３３ｍｍｏｌ、４１．３４ｍＬ、３ｅｑ．）を加えた。混合物を５０～８０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．２７）は、化合物（－）－ｃｉｓ－リモネンオキシド（６）が消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物に、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液をｐＨ＝７～８まで加え、反応混合物にＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。化合物ＷＶ－ＣＡ－２９２（２３．７ｇ、１２７．２０ｍｍｏｌ、収率３８．７３％）を、無色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝４．８８－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．７，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５１（ｍ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝１４９．０５，１０９．２４，１０９．１５，７５．４１，６０．４５，４８．１３，３７．７１，３５．２２，３３．８８，２９．５９，２９．４９，２９．３２，２７．２２，２２．６７，２１．０５，２０．９９，２０．９５，１４．１９．ＧＣＭＳ：ＭＳ＝１８６．ＴＬＣ：（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）Ｒｆ＝０．２７。
実施例１８．ＷＶ－ＣＡ－２９２Ａの合成。
Figure 2023526975001032
－２０℃（乾燥氷浴）まで冷却されたＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１０ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）の溶液に、ＴＨＦ（６０）中の（＋）－ＰＳＩ試薬（７）（９ｇ、２２．４ｍｏｏｌ）の溶液を滴下して加え、氷浴を取り外し、室温で１～１．５時間撹拌した（反応混合物は、わずかに桃色がかった色になる）。反応の完了後（ＴＬＣによるモニタリング）、０℃まで冷却し、続いてＭｅＯＨ（２ｅｑ．２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させて残渣を得て、この残渣に水を加え、セライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２５０×２）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して無色油を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒（化合物はヘキサン中の３０～４０％のＥｔＯＡｃで溶出される）を使用してCombiflash（８０ｇ redsep高性能シリカカラム）により精製した。カラムの蒸発の後、合わせてプールされた画分を真空下で乾燥させて（１時間）、無色油としてＷＶ－ＣＡ－２９２を得た（単離された収率８５％）。分析データは、方法Ｉと同一であった。
Figure 2023526975001033
２Ｌの三口フラスコに、Ｈ２Ｏ２（５４０．６９ｇ、４．７７ｍｏｌ、４５８．２１ｍＬ、純度３０％、１．１５ｅｑ．）フェニルホスホン酸（６．５６ｇ、４１．４７ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）、硫酸水素塩メチル（トリオクチル）アンモニウム（３８．６３ｇ、８２．９５ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、Ｎａ２ＳＯ４（１７６．７２ｇ、１．２４ｍｏｌ、１２６．２３ｍＬ、０．３ｅｑ．）、二ナトリウムジオキシド（ジオキソ）タングステン二水和物（２７．３６ｇ、８２．９５ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）に続いてＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）を２０℃で加えた。撹拌溶液に、（４Ｒ）－４－イソプロペニル－１－メチル－シクロヘキセン（８）（５６５ｇ、４．１５ｍｏｌ、１ｅｑ．）を、３０℃未満に温度を維持しながら２時間かけてゆっくりと加えた。３０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル）は、反応が完了したことを示した。反応物をヘキサン（６００ｍＬ）で希釈した。分離された有機層を、亜硫酸水素ナトリウム（２５０ｍＬ、１０％水溶液）、ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ、飽和水溶液）、続いて塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製のリモネンオキシドに、ピロリジン（３４６ｍＬ、１．０ｅｑ．）、続いて水（６０ｍＬ、０．８０ｅｑ．）を加えた。反応物を１００℃で２６時間撹拌した（試料を採取し、ＨＮＭＲにより検出し、それは生成物がきれいであることを示した）。反応物を、２５℃まで冷却し、ヘキサン（５００ｍＬ）を加えた。有機物を、クエン酸（２０％水溶液、８００ｍＬ×４）で洗浄した。有機物を、ｐＨ＞７まで飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で洗浄した後、塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。化合物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮して、淡褐色油（１５０ｇ）を得た。粗製物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１、１：２０、１０：１）により精製した。化合物９（１２４ｇ、８１４．５４ｍｍｏｌ、収率１９．６４％）を、粗製の淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝４．７５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１４（ｍ，１Ｈ）．ＴＬＣ：（石油エーテル）Ｒｆ＝０．１０．
化合物ＷＶ－ＣＡ－２９２Ａの調製（方法Ｉ）
Figure 2023526975001034
Ｈ２Ｏ（２１００ｍＬ）中の化合物（＋）－ｃｉｓ－リモネンオキシド（９）（１０５ｇ、６８９．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（１６１．４８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、８６．８２ｍＬ、３ｅｑ．）を加えた。混合物を５０～８０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．２４）は、化合物（＋）－ｃｉｓ－リモネンオキシド（９）が消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液をｐＨ＝７～８まで０℃で加えた。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。化合物ＷＶ－ＣＡ－２９２Ａ（７６ｇ、４０７．９１ｍｍｏｌ、収率５９．１４％）を、黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．７，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝１７１．２０，１４９．０８，１０９．２２，１０９．１３，７５．４２，６０．４２，４８．１２，３７．７１，３５．２２，３３．９０，２９．４７，２７．２３，２１．０３，２０．９８，１４．１８．ＧＣＭＳ：ＭＳ＝１８６．ＴＬＣ：（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１），Ｒｆ＝０．２４．
化合物ＷＶ－ＣＡ－２９２Ａ（方法ＩＩ）の調製
Figure 2023526975001035
－２０℃（乾燥氷浴）まで冷却されたＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５５ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）の溶液に、ＴＨＦ（３００）中の（－）－ＰＳＩ試薬（１０）（５０ｇ、１０８．４ｍｏｏｌ）の溶液を滴下して加え、氷浴を取り外し、室温で１～１．５時間撹拌した（反応混合物は、わずかに桃色がかった色になる）。反応の完了後（ＴＬＣによるモニタリング）、０℃まで冷却し、続いてＭｅＯＨ（２ｅｑ．１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させて残渣を得て、この残渣に水を加え、セライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５００×２）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して無色油を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒（化合物はヘキサン中の３０～４０％のＥｔＯＡｃで溶出される）を使用してCombiflash（２２０ｇ redsep高性能シリカカラム）により精製した。カラムの蒸発の後、合わせてプールされた画分を真空下で乾燥させて（２時間）、無色油としてＷＶ－ＣＡ－２９２Ａを得た（単離された収率８１％）。分析データは、方法Ｉと同一であった。
実施例１９．ＷＶ－ＣＡ－２９６の合成。
Figure 2023526975001036
化合物（１１）（３０ｇ、１９９．７１ｍｍｏｌ、３１．２８ｍＬ、１ｅｑ．）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で溶解させ、Ｈ２Ｏ２（６５．６７ｇ、５７９．１６ｍｍｏｌ、５５．６５ｍＬ、純度３０％、２．９ｅｑ．）を加え、ＮａＯＨ（６Ｍ、６６．５７ｍＬ、２ｅｑ．）を０℃下で滴下し、混合物を０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４３）は、化合物（１１）が消費されたことを示した。水（３００ｍＬ）を加え、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１０／１）により精製して、無色油として化合物（１２）（２８．５ｇ、１７１．４６ｍｍｏｌ、収率８５．８６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝４．７９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，４．６，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔｄ，Ｊ＝３．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．ＴＬＣ：（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）、Ｒｆ＝０．４３。
Figure 2023526975001037
Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中の化合物（１２）（９．２ｇ、５５．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（１２．９６ｇ、１６６．０５ｍｍｏｌ、６．９７ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応体（１２）が消費され、新たなスポットが見出されたことを示し。混合物にｐＨ約７～８までＮＨ４Ｃｌ固体を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製して、無色油としてＷＶ－ＣＡ－２９６（６．２ｇ、３０．３１ｍｍｏｌ、収率５４．７６％、純度９７．９１％）を得た。ＴＬＣ：（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）、Ｒｆ＝０．３２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝４．９０－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝２０８．５５，１４６．７４，１１０．６８，１１０．４５，７５．０６，５３．２１，４１．０１，４０．８９，３８．７６，３８．７１，３６．３３，３３．４８，２３．７２，２３．６６，２０．４６，２０．２８．ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２０１．１；ＬＣＭＳ純度：９７．９１％。ＳＦＣ：ｄｒ＝９８．８５：１．１５。
クロロ誘導体のための手順Ｉ：いくつかの実施形態では、実施例の手順において、不斉補助剤（１７４．５４ｍｍｏｌ）を、ロータリーエバポレーター中において３５℃で無水トルエン（８０ｍＬ×３）との共沸蒸発により乾燥させ、高真空下にて一晩乾燥させた。この乾燥された不斉補助剤（１７４．５４ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（３６６．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中で溶解された溶液を、アルゴン下でカニューレを介して三口丸底フラスコに置かれた無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のトリクロロホスフィン（１８３．２７ｍｍｏｌ）の氷冷（イソプロピルアルコール－乾燥氷浴）溶液に加え（開始温度：－１０．０℃、最大：温度０℃、２８分の添加）、反応混合物を１５℃で１時間温めた。その後、沈殿した白色固体を、airfreeフィルターチューブ（Chemglass：フィルターチューブ、２４／４０ 内部の結合部、８０ｍｍ ＯＤ 中程度のフリット、Airfree，Schlenk）を使用してアルゴン下で真空によって濾過した。溶媒を、アルゴン下にて低温（２５℃）でロータリーエバポレーターにより除去し、得られた粗製の半固体を真空下で一晩（約１５時間）乾燥させ、次の工程のために直接的に使用した。
カップリングのための手順ＩＩ：いくつかの実施形態では、実施例の手順において、ヌクレオシド（９．１１ｍｍｏｌ）を、３５℃で６０ｍＬの無水トルエン（６０ｍＬ×２）との共蒸発により乾燥させ、高真空下で一晩乾燥させた。乾燥されたヌクレオシドを、乾燥ＴＨＦ（７８ｍＬ）中で溶解させた後、トリエチルアミン（６３．８０ｍｍｏｌ）を加え、続いてアルゴン下にて－５℃まで冷却した。粗製物（一般的な手順Ｉ（又は）ＩＩから作製される、１４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、３分間かけてカニューレを介して加え、続いて室温まで徐々に温めた。室温で１時間後、ＴＬＣは、ＳＭの生成物への変換を示した（総反応時間１時間）。次に、反応混合物を、airfreeフィルターチューブを使用してアルゴン下で濾過し、ＴＨＦで洗浄し、回転蒸発下にて２６℃で乾燥させて、白色の粗製の固体生成物を得て、これを高真空下で一晩乾燥させた。粗生成物を、溶媒として酢酸エチル／１％ ＴＥＡを含むヘキサンを使用してISCO-Combiflashシステム（アセトニトリルで予め平衡化されたrediSep高性能シリカカラム）により精製した（化合物は、１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／２％ Ｅｔ３Ｎで溶出される）。合わせてプールされたカラム画分の蒸発の後、残渣を高真空下で乾燥させて、白色固体として生成物を得た。
Ｔｓｍ０１－アミダイト（化合物５００）の調製
Figure 2023526975001038
手順Ｉに続いて手順ＩＩが使用される、灰白色の泡沫状固体、収率：（２５％）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３９．４７，１５４．４６，（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ４１Ｈ５０Ｎ３Ｏ７ＰＳに関する計算値：７５９．３０ ［Ｍ］＋、観測値：７９８．２５ ［Ｍ ＋ Ｋ］＋．
実施例２０．ＷＶ－ＤＬ－０４３Ｒ及びＷＶ－ＤＬ－０４３Ｓの合成。
Figure 2023526975001039
ジオキサン（６００ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｌ（４７．１６ｇ、１８２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（５７．９６ｇ、５４６．８５ｍｍｏｌ）を加えた後、ジオキサン（６００ｍＬ）中の化合物１Ｒ（２８ｇ、１８２．２８ｍｍｏｌ）を０～５℃で滴下して加え、続いて混合物を５～１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊４）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。化合物２Ｒ（６０ｇ、収率９６．９９％）を、白色油として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝３４０．１。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）Ｒｆ＝０．３２。
化合物３Ｒの調製
Figure 2023526975001040
ＤＣＭ（８００ｍＬ）及びＴＥＡ（５３．６７ｇ、５３０．３７ｍｍｏｌ）中の化合物２Ｒ（６０ｇ、１７６．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴ－Ｃｌ（７１．８８ｇ、２１２．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて混合物を１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、生成物が得られたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が得られたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。化合物３Ｒ（７８ｇ、粗製物）を、赤色油として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒｆ＝０．６７。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝３４０．１。
化合物ＷＶ－ＤＬ－０４３Ｒの調製
Figure 2023526975001041
ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中の化合物３Ｒ（４９ｇ、７６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（９７．５２ｇ、１．１５ｍｏｌ）を１５℃で加え、続いて反応物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、所望の生成物が得られたことを示した。粗製の反応混合物を、粗生成物の別のバッチ（２５ｇスケール）と合わせ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。合わせた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１及び酢酸エチル／メタノール＝１／０～１／２）により精製した。最終的に、３１ｇの生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，７Ｈ），６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度：９８．４７％。ＳＦＣ：ｅｅ％、９９．６８％。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）Ｒｆ＝０．１。
Figure 2023526975001042
化合物２Ｓの調製
Figure 2023526975001043
ジオキサン（６００ｍＬ）中の化合物１Ｓ（２５ｇ、１６２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６９．００ｇ、６５１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、ジオキサン（２００ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｌ（４２．１０ｇ、１６２．７５ｍｍｏｌ）を０～５℃で滴下して加え、続いて混合物を５～１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費されたことを示した。所望の生成物が得られた。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。化合物２Ｓ（５０ｇ、１４７．３３ｍｍｏｌ、収率９０．５２％）を、黄色油として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝３４０．１。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）Ｒｆ＝０．３２。
化合物３Ｓの調製
Figure 2023526975001044
ＴＥＡ（４４．７２ｇ、４４１．９８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（７００ｍＬ）中の化合物２Ｓ（５０ｇ、１４７．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴ－Ｃｌ（４９．９２ｇ、１４７．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて混合物を１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、生成物が得られたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、４００ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。化合物３Ｓ（６５ｇ、粗製物）を、赤色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３５－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．０９（ｍ，１１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），４．４８－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．５６－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒｆ＝０．６７。
化合物ＷＶ－ＤＬ－０４３Ｓの調製
Figure 2023526975001045
ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）中の化合物３Ｓ（６５ｇ、１０１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１２９．３７ｇ、１．５２ｍｏｌ）を１５℃で加え、続いて反応物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、所望の生成物が得られたことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１及びＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／０～１／２）により精製して、黄色のゴム質として化合物ＷＶ－ＤＬ－０４３Ｓ（３０ｇ、収率７０．６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，６Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１５８．４５，１４４．９３，１３６．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｃ），１３０．０９，１２８．８６－１２５．７８（ｍ，１Ｃ），１１３．０８，８６．７５－８４．０４（ｍ，１Ｃ），８５．９４，７６．００，６６．４３（ｄ，Ｊ＝２９４．２Ｈｚ，１Ｃ），５５．２１，４９．８５－４８．４５（ｍ，１Ｃ），４７．５１（ｄ，Ｊ＝３２０．６Ｈｚ，１Ｃ），４６．４７－４５．２６（ｍ，１Ｃ）．ＬＣＭＳ：純度：９９．４４％。ＳＦＣ：ｅｅ％、９７．７２％。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）Ｒｆ＝０．１。
実施例２１．ＷＶ－ＤＬ－０４５及び様々な有用な試薬の合成。
一般的なスキーム
Figure 2023526975001046
化合物２の調製
Figure 2023526975001047
並行した３個のバッチ。一口丸底フラスコにおいて、エタン－１，２－ジアミン（３３７．５９ｇ、５．６２ｍｏｌ）を磁性撹拌子とともに入れ、化合物１（５０ｇ、２００．６２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。添加を終えた後、反応混合物を２５℃まで温め、さらに１時間静置した。３００ｍＬのヘキサンを反応混合物に加え、これを２５℃で１２時間激しく撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了され、出発材料が消費され、生成物が得られたことを示し、ヘキサン層を捨て、減圧下で乾燥させて、無色油として粗製の化合物２（１２３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）２２９．２
化合物３の調製
Figure 2023526975001048
並行した２個のバッチ。ＴＨＦ（６３０ｍＬ）中の化合物２（６１．５ｇ、２６９．２５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（４３．６６ｇ、２６９．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、生成物が得られたことを示した。粗製の反応混合物（１２６ｇスケール）を、さらなる精製のために別の２個のバッチの粗生成物（１２３ｇスケール）及び（８４ｇスケール）に合わせた。合わせた粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル（１０／１～１／１２）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として生成物３（９５ｇ、収率６５．０９％）を得た。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）Ｒｆ１＝０．５０。
化合物４の調製
Figure 2023526975001049
並行した６個のバッチ。ＤＭＦ（６５０ｍＬ）中の化合物３（４０ｇ、１５７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７．５５ｇ、１８８．６７ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、反応物を０．５時間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（６６．９５ｇ、４７１．６８ｍｍｏｌ）を上の反応混合物に加え、２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、生成物が得られたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）の２５℃での添加によりクエンチし、酢酸エチル（１０００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／２）により精製して、黄色油として生成物４（２３２ｇ、粗製物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．２５－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１４（ｍ，１９Ｈ），０．８５－０．７６（ｍ，３Ｈ）．ＴＬＣ（石油エーテル ：酢酸エチル＝０：１）Ｒｆ１＝ ０．５。
化合物５の調製
Figure 2023526975001050
Ｔｏｌ．（２５０ｍＬ）中の化合物４（３０ｇ、１１１．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、続いて混合物に、塩化オキサリル（２１２．７８ｇ、１．６８ｍｏｌ、１４６．７５ｍＬ、１５ｅｑ．）を加え、Ｎ２雰囲気下にて６５℃で７２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了され、出発材料が消費され、所望の生成物が得られたことを示した。次に、混合物を真空中で濃縮した。白色固体を、冷却されたＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）により洗浄し、続いて固体を真空中で濃縮して、白色固体として生成物５（２０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋、２８７．３。
化合物ＷＶ－ＤＬ－０４４の調製
Figure 2023526975001051
ＤＣＭ（４６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２６ｍＬ）中の化合物５（８ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸カリウム（４．５５ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、所望の生成物が得られたことを示した。濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、白色固体が所望の化合物であった。白色固体として生成物ＷＶ－ＤＬ－０４４（６．５ｇ、収率６０．６９％、Ｆ６Ｐ）を得る。生成物を、分析及び送達のために別の２個のバッチの生成物（２．５ｇ）、及び（２．５５ｇ）と合わせた。最終的に、１１．５ｇの生成物が得られた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）Ｒｆ＝０．０。
脂質アジドＷＶ－ＤＬ－０４５の調製
Figure 2023526975001052
２．２ｇのＷＶ－ＤＬ－０４４及び４９５ｍｇのＮａＮ３を、丸底フラスコに加えた。乾燥ＡＣＮを加えて、懸濁液を形成し、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＣＡＮで洗浄した。濾液を、ロータリーエバポレーター（rotovap）上で乾燥させ、続いて最小量のＡＣＮ中で再溶解させ、溶液をジエチルエーテルで沈殿させて、１．７５ｇのふわふわした白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１ － ３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），１．５７ － １．５０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），０．８４ － ０．７８（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．７６，７７．２９，７７．０７，７６．８６，４９．３８，４７．０３，４６．５２，３３．１３，３１．９０，２９．６１，２９．６１，２９．５４，２９．４２，２９．３４，２９．０５，２６．９７，２６．４７，２２．６８，１４．１１．
追加のアジドの合成。様々な追加のアジド試薬が、本開示に従う好適な技術を利用して調製された。いくつかの例が下で提示される。
２－アジド－（１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリミジニウム）ヘキサフルオロホスフェート（１ｄ）（ｎ０２５のために有用）の合成
Figure 2023526975001053
２－クロロ－１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリミジニウムクロリド（１ｂ）の合成：乾燥した二口丸底フラスコ（１リットル）中の１，３－ジメチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン，１ａ（２５．０ｇ、０．１９５ｍｏｌ、１．０当量）に、無水四塩化炭素（３７５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物に、追加の漏斗を使用して新たに蒸留された塩化オキサリル（２５．０ｍＬ、０．２９２ｍｏｌ、１．５当量）を２０分間かけて加えた。次に、反応混合物を６５℃まで４８時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、沈殿物をジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で洗浄した。化合物を高真空上で乾燥させて、褐色固体として２－クロロ－１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリミジニウムクロリド１ｂ（３１ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位３．９７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５１（ｓ，６Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｃ６Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｃｌ］＋）、１４７．０６；実測値 １４６．９５。
２－クロロ－１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１ｃ）の合成：乾燥丸底フラスコ（１リットル）中の２－クロロ－１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリミジニウムクロリド、１ｂ（３１．０ｇ、０．１６９ｍｏｌ、１．０当量）に、ＣＨ２Ｃｌ２（３１０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加えた。溶液に、ＫＰＦ６（３１．１６ｇ、０．１６９ｍｏｌ、１．０当量）を１０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾塊をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中で溶解させた。化合物を、ジエチルエーテルの滴下による添加によって沈殿させた。沈殿が完了した後、溶媒を捨てて、生成物を得た。得られたものを真空下で乾燥させて、白色固体として２－クロロ－１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１ｃ）（４５．０ｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．８４（ｓ，４Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．０２及び－７４．５４．
２－アジド－（１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリミジニウム）ヘキサフルオロホスフェート（１ｄ）の合成：乾燥丸底フラスコ（１リットル）中の２－クロロ－１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１ｃ）、（４５．０ｇ、０．１５４ｍｏｌ、１．０当量）に、無水アセトニトリル（４５０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加えた。溶液に、アジ化ナトリウム（１４．９９ｇ、０．２３１ｍｏｌ、１．５当量）を１０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２；ＴＬＣチャーリング－ニンヒドリン）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗製の化合物を、ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中で溶解させた。生成物を、ジエチルエーテル：ヘキサン混合物の滴下による添加によって沈殿させた。沈殿が完了した後、溶媒を捨て、固体を真空下で乾燥させた。上の沈殿手順を２回繰り返して、白色固体として２－アジド－（１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリミジニウム）ヘキサフルオロホスフェート１ｄを得た（２６ｇ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．５９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３３（ｓ，６Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７２．９９及び－７４．８８．ＭＳ：Ｃ６Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｐに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－ＰＦ６］＋）、１５４．１１；実測値 １５４．２９。ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１８４ｃｍ－１）
２－アジド－（１，３－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピニウム）ヘキサフルオロホスフェート（２ｆ）（ｎ０２６のために有用）の合成
Figure 2023526975001054
１，３－ジアゼパン－２－チオン（２ｂ）の合成：乾燥丸底フラスコ（１リットル）中のブタン－１，４－ジアミン２ａ（５０．０ｇ、０．５６７ｍｏｌ、１．０当量）に、ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加えた。溶液を、氷浴を使用することにより０℃まで冷却し、二硫化炭素（４１．２ｍＬ、０．６８２ｍｏｌ、１．２当量）を、添加漏斗を使用することにより加えた。次に、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）、反応混合物を室温まで冷却した。沈殿した固体を濾別し、高真空下で乾燥させて、３２．０ｇの生成物を得た。得られた濾液に、水（１．０リットル）で希釈し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、最小体積のＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、続いてヘキサンの滴下による添加により沈殿させた。沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させて、白色固体として３－ジアゼパン－２－チオン２ｂ（１８．０ｇ）を得た（５０ ９、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ６．６９（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，４Ｈ）．
１，３－ジメチル－１，３－ジアゼパン－２－オン（２ｃ）の合成：乾燥一口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）中の１，３－ジアゼパン－２－チオン ２ｂ（２１．０ｇ、０．１６１ｍｏｌ、１．０当量）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加え、溶液を、氷浴を使用することにより冷却した。溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（ＢＴＡＣ、１．４９ｇ、０．００８ｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた後、それぞれヨウ化メチル（６５．０ｍＬ、１．０４４ｍｏｌ、６．５当量）及び５０％ＮａＯＨ水溶液（５８．６８ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を１００℃まで８時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）、反応混合物を室温まで冷却した。有機層を、クロロホルム（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。化合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を、ヘキサン中の３０～８０％酢酸エチルで溶出して、淡黄色油として１，３－ジメチル－１，３－ジアゼパン－２－オン、２ｃ（９．００ｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．１３－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，４Ｈ）．
２－クロロ－１，３－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピニウムクロリド（２ｄ）の合成：乾燥二口丸底フラスコ（１リットル）中の１，３－ジメチル－１，３－ジアゼパン－２－オン２ｃ（２５．０ｇ、０．１７６ｍｏｌ、１．０当量）に、無水四塩化炭素（２５０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加えた。溶液に、添加漏斗を使用して新たに蒸留された塩化オキサリル（２２．６ｍＬ、０．２６４ｍｏｌ、１．５当量）を２０分間かけて加えた。反応混合物を７０℃まで１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ－１０％ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）、反応混合物を室温まで冷却し、続いてジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。沈殿物を濾過後に回収し、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。得られた粗生成物を、最小量の溶媒中で溶解させ、５０％の酢酸エチル及びヘキサンの添加により沈殿させた。化合物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、白色固体として２－クロロ－１，３－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピニウムクロリド、２ｄを得た（３０．０ｇ）。粗製の化合物を、いずれのさらなる精製も伴わずに次の反応のために直接的に使用した。
２－クロロ－１，３－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピニウムヘキサフルオロホスフェート（２ｅ）の合成：乾燥丸底フラスコ（１リットル）中の２－クロロ－１，３－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピニウムクロリド、２ｄ（３０．０ｇ、０．１５２ｍｏｌ、１．０当量）に、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加えた。溶液に、ＫＰＦ６（４２．０２ｇ、０．２２８ｍｏｌ、１．５当量）を１０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ－１０％ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾塊を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。粗製の化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、白色固体として２－クロロ－１，３－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピニウムヘキサフルオロホスフェート、２ｅを得た（２５．０ｇ、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．９０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３８（ｓ，６Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７２．６６及び－７４．１６．
２－アジド－（１，３－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピニウム）ヘキサフルオロホスフェート（２ｆ）の合成：丸底フラスコ（１リットル）中の２－クロロ－１，３－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピニウムクロリド、２ｅ（２５．０ｇ、０．０８１ｍｏｌ、１．０当量）に、無水ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加えた。溶液に、アジ化ナトリウム（７．９５ｇ、０．１２２ｍｏｌ、１．５当量）を１０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ－１０％ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２；ＴＬＣチャーリング－ニンヒドリン）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中で溶解させ、生成物を、ジエチルエーテルを－７８℃で加えることにより沈殿させた。溶媒を除去し、得られた固体を真空下で乾燥させた。上の沈殿手順を２回繰り返して、淡黄色固体として２－アジド－（１，３－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピニウム）ヘキサフルオロホスフェート２ｆを得た（２１．０ｇ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．６３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ），３．２５（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｓ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７２．１５，－７２．５６，－７３．６７及び－７４．０８．ＭＳ：Ｃ６７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｐに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－ＰＦ６］＋）、１６８．２２；実測値 １６８．１５。ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１６２ｃｍ－１）。
１－アジド（ピロリジン－１－イル）メチレン）ピロリジニウム）ヘキサフルオロホスフェート（ｎ００４のために有用）の合成
Figure 2023526975001055
ジ（ピロリジン－１－イル）メタノン（３ｂ）の合成：乾燥三口丸底フラスコ（３リットル）中のピロリジン３ａ（１１７ｍＬ、１．４２４ｍｏｌ、１．０当量）に、無水ＴＨＦ（１３８０ｍＬ）を加えた。溶液に、トリエチルアミン（２１２ｍＬ、１．５２１ｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を、氷浴を使用することにより０℃まで冷却した。反応混合物に、トリホスゲンの溶液（７０．０ｇ、０．２３６ｍｏｌ、０．１６当量、２２４ｍＬ ＴＨＦ中）を、３０分間かけて滴下漏斗を使用して滴下して加えた。得られた沈殿された混合物を７０℃で２時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、さらに２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了された（ＴＬＣ－５％ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２；ＴＬＣチャーリング－ＫＭｎＯ４）ことを示した。次に、反応混合物をブフナー漏斗及びワットマン濾紙に通して濾過した。得られたケーキをＴＨＦ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、溶媒を減圧下で除去して、褐色液体としてジ（ピロリジン－１－イル）メタノン、３ｂを得た（１２４．０ｇ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．３７（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８１－１．８４（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１６９．２４；実測値 １６９．１１。
１－（クロロ（ピロリジン－１－イル）メチレン）ピロリジニウムクロリド（３ｃ）の合成：乾燥三口丸底フラスコ（３リットル）中のジ（ピロリジン－１－イル）メタノン３ｂ（１２４ｇ、０．７３７ｍｏｌ、１．０当量）に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１３４０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて室温で加えた。溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（６３．２ｍＬ、０．７３７ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、４０分間かけて室温で滴下漏斗を使用して滴下して加えた。反応混合物を６０℃まで５時間加熱した。ＴＬＣは，反応が完了された（ＴＬＣ－５％ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２；ＴＬＣチャーリング－ＫＭｎＯ４）ことを示した。次に、溶媒を蒸発乾固させて、褐色液体として１－（クロロ（ピロリジン－１－イル）メチレン）ピロリジニウムクロリド３ｃを得た（１６０．０ｇ）。粗製の材料を次の工程のために直接的に使用した。
１－（クロロ（ピロリジン－１－イル）メチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート（３ｄ）の合成：乾燥丸底フラスコ（２リットル）中の１－（クロロ（ピロリジン－１－イル）メチレン）ピロリジニウムクロリド３ｃ（１６０ｇ、０．７１７ｍｏｌ、１．０当量）に、水（１５２５ｍＬ）を室温で加えた。溶液に、ＫＰＦ６（１５８．９ｇ、０．８６３ｍｏｌ、３２６ｍＬ水中の１．２当量）の飽和溶液を、２０分間かけて滴下漏斗を使用して滴下して加えた。添加しながら、生成物の一部を沈殿させた。撹拌を室温でさらに１０分間続けた。次に、反応混合物を、ワットマン濾紙を使用してブフナー漏斗に通して濾過した。固体を水（１５００ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を、アセトン（１１０ｍＬ）中で溶解させ、ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）の滴下による添加により沈殿させた。上の沈殿方法をさらに１回繰り返して、クリーム色の固体として１－（クロロ（ピロリジン－１－イル）メチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート、３ｄを得た。（１４２．１ｇ、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．９２（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１０（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
１－（アジド（ピロリジン－１－イル）メチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート（３ｅ）の合成：乾燥丸底フラスコ（５００ｍＬ）中の１－（クロロ（ピロリジン－１－イル）メチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート、３ｄ（７１．０ｇ、０．２１３ｍｏｌ、１．０当量）を、浴温度２８℃を維持しながらアセトニトリル（３×１００ｍＬ）と共沸（aziotroped）させた。化合物を、高真空ポンプ上で１時間乾燥させた。フラスコに、アルゴン雰囲気下で無水ＣＨ３ＣＮ（２１３ｍＬ）を加えた。溶液に、アジ化ナトリウム（３．５８ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２；ＴＬＣチャーリング－ニンヒドリン）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で除去して、粗生成物を得た。得られた固体をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中で溶解させ、ジエチルエーテル（８５０ｍＬ）を滴下して加えることにより沈殿させた。上の沈殿方法をさらに１回繰り返して、白色固体として３ｅを得た（６５．１ｇ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．７７（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．０３－２．０６（ｍ，８Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．３６及び－７５．２６ ＭＳ：Ｃ９Ｈ１６Ｎ５ＰＦ６に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－ＰＦ６］＋）、１９４．２６；実測値 １９４．１６。ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１５３ｃｍ－１）。
Ｎ－（アジド（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート、（２）（ｎ００３のために有用）の合成
Figure 2023526975001056
丸底フラスコ中の市販のＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１）（３５．０ｇ、１２４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた。溶液に、アジ化ナトリウム（１２．２ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。ケーキをアセトニトリル（３×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。残渣をアセトン（１５ｍＬ）中で溶解させ、続いてトルエンを加えて生成物を沈殿させて、白色固体としてＮ－（アジド（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート、（２）を得た（３５．４ｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ３．１２（ｓ，１２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －６９．５７及び－７０．８３
４－（アジド（モルホリノ）メチレン）モルホリニウムヘキサフルオロホスフェート（４ｂ）（ｎ００８のために有用）の合成
Figure 2023526975001057
丸底フラスコ中の市販の４－［クロロ（モルホリニウム－４－イリデン）メチル］モルホリンクロリド ４ａ（４１．２ｇ、０．１１５ｍｏｌｅ、１．０当量）に、アセトニトリル（１１５ｍＬ）を加えた。溶液に、アジ化ナトリウム（１１．２ｇ、０．１７２ｍｏｌｅ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。ケーキをアセトニトリル（３×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。残渣を、１：１トルエン：アセトン（１６０ｍＬ）中で溶解させ、結晶化の形成のために冷凍庫中に一晩置いた。化合物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、４－（アジド（モルホリノ）メチレン）モルホリニウムヘキサフルオロホスフェート、４ｂを得た（２７ｇ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ３．８６ － ３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６５ － ３．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ．ｓ，８Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７１．９８及び－７３．８０．
２－クロロ－１－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（ＷＶ－０１５Ａ）（ｎ０２９のために有用）の合成
Figure 2023526975001058
１－（プロパ－２－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（２）：クロロ－２－イソシアナトエタン１（１００ｇ、９４７．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のプロパ－２－イン－１－アミン（プロパルギルアミン、５７．４２ｇ、１．０４ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に０℃で加えた。溶液を２０℃まで温め、ＮａＨ（３９．８０ｇ、９９５．０５ｍｍｏｌ、純度６０％、０．９９当量）を加え、混合物を３時間撹拌した。ＴＬＣは、プロパ－２－イン－１－アミンが完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応を酢酸（５０．０ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を水４００ｍＬで希釈し、酢酸エチル９００ｍＬ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により精製して、白色固体として１－（プロパ－２－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（２）を得た（８９ｇ、収率７５．６５％）。
メチル－３－（プロパ－２－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（３）：ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の１－（プロパ－２－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（２）（８９ｇ、７１６．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（５７．３５ｇ、１．４３ｍｏｌ、純度６０％、２．０当量）を０℃で加え、１５分後にＭｅＩ（１２２．１１ｇ、８６０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０～２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物２が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ ５００ｍＬの添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ １５００ｍＬ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製して、黄色油として１－メチル－３－（プロパ－２－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（３）を得た（９９ｇ、粗製物）。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）、Ｒｆ＝０．６。
１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（４）：ジオキサン（１０００ｍＬ）中の１－メチル－３－（プロパ－２－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（３）（９９ｇ、７１６．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｕＣｌ（９２．２２ｇ、９３１．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）、パラホルムアルデヒド（２０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルメタンアミン（８４．８０ｇ、７５２．３５ｍｍｏｌ、純度４０％、１．０５当量）を加えた。混合物を５５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。５００ｇのＮａ２ＣＯ３を、反応混合物に加え、続いて１時間撹拌し、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＭＰＬＣ（ＤＡＣ－１５０ Ａｇｅｌａ Ｃ１８、４５０ｍｌ／分、５～２５％ ４０分；２５～２５％ ４０分）により精製して、粗製の混合物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝１／０～５／１）により精製して、黄色油として１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（４）を得た（５０ｇ、収率３５．７４％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１９６．２；ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝５：１）、Ｒｆ＝０．４。
１－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（４Ａ）：ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（４）（３０ｇ、１５３．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎｉ（１０ｇ）の混合物を、脱気し、Ｈ２で３回パージし、続いて混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４が完全に消費され、所望の質量を有する１つのメインピークが検出されたことを示した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１／０～０／１）により精製して、黄色油として１－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（４Ａ）を得た（３０ｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２００．３ ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１、Ｒｆ＝０．２）。
クロロ－１－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（５Ａ）：トルエン（５０ｍＬ）中の１－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（４Ａ）（１５ｇ、７５．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１９１．０６ｇ、１．５１ｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物を、１５℃でのＡＣＮ １００ｍＬからの再結晶により精製して、褐色固体として２－クロロ－１－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（５Ａ）を得た（１０ｇ、収率５２．２７％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１８．３。
クロロ－１－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（ＷＶ－０１５Ａ）。ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－１－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（５Ａ）（９．７５ｇ、３８．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、カリウム；ヘキサフルオロホスフェート（７．０６ｇ、３８．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を１５℃で加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。大多数の固体を沈殿させて、反応混合物を形成する。反応混合物を濾過し、濾塊をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で濃縮して、１０ｇの粗製物を得た。粗製物を、２００ｍＬのＨ２Ｏに加え、濾過し、濾塊は所望の化合物２－クロロ－１－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（ＷＶ－０１５Ａ）（８．２ｇ、収率５８．７５％）であった。
２－アジド－１－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（ＷＶ－０１５Ａ）。乾燥丸底フラスコ（５００ｍＬ）中の２－クロロ－１－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（ＷＶ－０１５Ａ）（５．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、乾燥アセトニトリル（３００ｍＬ）を加え、０℃まで冷却した。溶液に、アジ化ナトリウム（１．１８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗製の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３７１．３１（Ｍ＋１）＋。
ブタン－１－スルホニルアジド（ＷＬＳ－０５）（ｎ０２０のために有用）の合成
Figure 2023526975001059
ブタン－１－スルホニルアジド（ＷＬＳ－０５）：水（９５ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１５．５６ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に、アセトン（３２０ｍＬ）中のブタン－１－スルホニルクロリド（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下にて０℃で１時間滴下して加えた。反応混合物を室温にし、３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによるモニタリング）、アセトンを減圧下で除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色油として化合物ブタン－１－スルホニルアジド（ＷＬＳ－０５）（２３．５３ｇ、９０％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡＣ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳ：Ｃ４Ｈ９Ｎ３Ｏ２Ｓに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、１８６．１８；実測値 １８６．１５。ＩＲ（ＫＢｒ）＝２１３５ｃｍ－１。
６－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサン－１－スルホニルアジド（ＷＬＳ－０６）（ｎ０２１のために有用）の合成
Figure 2023526975001060
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）アセトアミド（ＷＬＳ－０６ｂ）：ＭｅＯＨ（３７５ｍＬ）中の６－アミノヘキサノール（５０ｇ、０．４３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４８．６ｍＬ、１．０６ｍｏｌ、２．５当量）の混合物を０℃まで冷却した。アルゴン雰囲気下で２０分間かけてトリフルオロ酢酸無水物（８３ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温まで温め、４時間撹拌し、濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として化合物２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）アセトアミド（ＷＬＳ－０６ｂ）（８７．５７ｇ、９６％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ６．６７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．５９（ｍ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ２），１．３９（ｍ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ８Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｈ］＋）、２１２．２０；実測値 ２１２．０４。
６－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキシルメタンスルホナート（ＷＬＳ－０６ｃ）：ＷＬＳ－０６ｂ（５０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でピリジン（５００ｍＬ）中において溶解させた。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、メシルクロリド（１９ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を４０分間かけて滴下して加えた。その後、反応物を室温まで温めた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応塊を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として化合物ＷＬＳ－０６ｃ（５７．７６ｇ、８５％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ６．７１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ９Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４Ｓに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２９２．２９；実測値 ２９２．１７。
Ｓ－（６－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキシル）エタンチオエート（ＷＬＳ－０６ｄ）：ＷＬＳ－０６ｃ（７４ｇ、０．２５４ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（１４８０ｍＬ）中において溶解させた。次に、チオ酢酸カリウム（５８．０６ｇ、０．５０９ｍｏｌ）を、反応混合物に室温で少量ずつ加えた（添加の後、ゴム質の液体が形成され、４０分間撹拌した後、ゴム質の液体は透明な溶液に変換された）。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、ＲＭを水（６００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、油として化合物ＷＬＳ－０６ｄ（６２．２６ｇ、９０％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ６．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５９（ｍ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ２），１．３８（ｍ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２Ｓに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｈ］＋）、２７０．３０；実測値 ２７０．１７。
６－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサン－１－スルホニルクロリド（ＷＬＳ－０６ｅ）：ＷＬＳ－０６ｄ（２４ｇ、０．０８８ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ＭｅＣＮ（４３２ｍＬ）中において溶解させた。次に、反応混合物を氷浴中において０℃まで冷却した。２ＮＨＣＬ（４３．２ｍＬ）を１５分間かけて滴下して加え、同じ温度で１０分間１０分間撹拌した。次に、Ｎ－クロロスクシンイミド（５２．００ｇ、０．３９０ｍｏｌ）を４０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応塊を水（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液により０℃でクエンチした。次に、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＷＬＳ－０６ｅ（２３．７５ｇ、９１％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ６．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ８Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ３Ｓに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｈ］＋）、２９４．７０；実測値 ２９４．０７。
６－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサン－１－スルホニルアジド（ＷＬＳ－０６）：ＷＬＳ－０６ｅ（２０ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＭｅＣＮ（２９５ｍＬ）中において溶解させ、ＮａＮ３（５．４６ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応塊を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、少量のＤＣＭ中において溶解させ、ヘキサンの滴下による添加によって沈殿させた。沈殿化合物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、白色固体の化合物ＷＬＳ－０６（１８．４５ｇ、９０％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ６．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．３６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ８Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｈ］＋）、３０１．２７；実測値 ３０１．０８。１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７５．７８．ＩＲ（ＫＢｒ）＝２１４７ ｃｍ－１．
モルホリン－４－カルボニルアジド（ＷＬＳ－０８）の合成
Figure 2023526975001061
モルホリン－４－カルボニルクロリド（ＷＬＳ－０８ｂ）：トリホスゲン（８．５７ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５４ｍＬ）中で溶解させ、塩氷浴を使用して－５℃まで冷却し、続いてＤＣＭ（７５ｍＬ）中のモルホリン（５．０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．９ｍＬ、０．０８５ｍｏｌ）の溶液を、４５分間かけて反応混合物にゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、油としてＷＬＳ－０８ｂ（２．４ｇ、２８％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．７３（ｓ，６Ｈ，３ ｘ ＣＨ２），３．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ５Ｈ８ＣｌＮＯ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１５０．５７；実測値 １４９．８８。
モルホリン－４－カルボニルアジド（ＷＬＳ－０８）：ＷＬＳ－０８ｂ（６．７ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中において溶解させ、ＮａＮ３（３．７８ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応塊を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、油としてＷＬＳ－０８（４．２０ｇ、６０％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．６７（ｍ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ２），３．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ５Ｈ８Ｎ４Ｏ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１５７．１４；実測値 １５６．８０。
ピペリジン－１－カルボニルアジド（ＷＬＳ－０９）の合成
Figure 2023526975001062
ピペリジン－１－カルボニルクロリド（ＷＬＳ－０９ｂ）：トリホスゲン（１２．１９ｇ、０．０４１ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５２５ｍＬ）中で溶解させ、塩氷浴を使用して－５℃まで冷却し、続いてピペリジン（７．００ｇ、０．０８２ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２．９７ｍＬ、０．１６４ｍｏｌ）の溶液を、４５分間かけて反応混合物にゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を同じ温度でさらに２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物ＷＬＳ－０９ｂ（１１．５ｇ）を、次の工程のために直接的に使用した。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。
ピペリジン－１－カルボニルアジド（ＷＬＳ－０９）：粗製のＷＬＳ－０９ｂ（１１．５ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＭｅＣＮ（１５７ｍＬ）中において溶解させ、ＮａＮ３（６．０９ｇ、０．０９４ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、油としてＷＬＳ－０９（４．４２ｇ、２工程で３３％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５９（ｍ，６Ｈ，３ ｘ ＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ６Ｈ１０Ｎ４Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１５５．１７；実測値 １５４．９１。
ピロリジン－１－カルボニルアジド（ＷＬＳ－１０）の合成
Figure 2023526975001063
ピロリジン－１－カルボニルクロリド（ＷＬＳ－１０ｂ）：トリホスゲン（１２．５０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中で溶解させ、塩氷浴を使用して－５℃まで冷却し、続いてピロリジン（６．００ｇ、０．０８４ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．５６ｍＬ、０．１６８ｍｏｌ）の溶液を、２０分間かけて反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を同じ温度でさらに２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応塊を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物ＷＬＳ－１０ｂ（１０．０ｇ）を、次の工程のために直接的に使用した。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。
ピロリジン－１－カルボニルアジド（ＷＬＳ－１０）：粗製のＷＬＳ－１０ｂ（１０．０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＭｅＣＮ（１３７ｍＬ）中において溶解させ、ＮａＮ３（５．８４ｇ、０．０９０ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、油としてＷＬＳ－１０（６．００ｇ、２工程で５７％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．９０（ｍ，４Ｈ，２ ｘＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ５Ｈ８Ｎ４Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１４１．１５；実測値 １４０．８０。
４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボニルアジド（ＷＬＳ－１１）の合成
Figure 2023526975001064
２，２，２－トリフルオロ－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（ＷＬＳ－１１ｂ）：トリフルオロ酢酸エチル（６．９３ｍＬ、０．０５８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のピペラジン（５．０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の懸濁液に窒素下にて室温で加え、６０分間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。油性の残渣をエーテル中で溶解させ、濾過し、濾塊をエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、油としてＷＬＳ－１１ｂ（６．５１ｇ、６１％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。ＭＳ：Ｃ６Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１８３．１５；実測値 １８２．６５。
４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボニルクロリド（ＷＬＳ－１１ｃ）：トリホスゲン（５．２９ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４８７ｍＬ）中で溶解させ、塩氷浴を使用して－５℃まで冷却し、続いてＷＬＳ－１１ｂ（６．５０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．９７ｍＬ、０．０７１ｍｏｌ）の溶液を、２０分間かけて反応混合物にゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応塊を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物ＷＬＳ－１１ｃ（８．１ｇ）を、次の工程のために直接的に使用した。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。
４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボニルアジド（ＷＬＳ－１１）：粗製のＷＬＳ－１１ｃ（８．１ｇ、０．０３３ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下でＭｅＣＮ（１１１ｍＬ）中において溶解させ、ＮａＮ３（２．５８ｇ、０．０４０ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、油としてＷＬＳ－１１（６．３１ｇ、２工程で７０％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．６５（ｍ，６Ｈ，２ ｘ ＣＨ２），３．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ７Ｈ８Ｆ３Ｎ５Ｏ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２５２．１７；実測値 ２５２．００。
４－メチルピペラジン－１－カルボニルアジド（ＷＬＳ－１２）の合成
Figure 2023526975001065
メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（ＷＬＳ－１２ｂ）：トリホスゲン（７．４０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）中で溶解させ、塩氷浴を使用して－５℃まで冷却し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＮ－メチルピペラジン（５．００ｇ、０．０５０ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチライン（diisopropylethylaine）（１７．３８ｍＬ、０．１００ｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて反応混合物にゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を同じ温度でさらに２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、ＲＭを水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物ＷＬＳ－１２ｂ（８．０ｇ）を、次の工程のために直接的に使用した。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。
メチルピペラジン－１－カルボニルアジド（ＷＬＳ－１２）：粗製のＷＬＳ－１２ｂ（８．０ｇ、０．０４９ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＭｅＣＮ（１１２ｍＬ）中において溶解させ、ＮａＮ３（３．８３ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、反応混合物を３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、油としてＷＬＳ－１２（３．６０ｇ、２工程で４３％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３８（ｍ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳ：Ｃ６Ｈ１１Ｎ５Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１７０．１９；実測値 １６９．８１。
４－（６－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサノイル）ピペラジン－１－カルボニルアジド（ＷＬＳ－１３）の合成
Figure 2023526975001066
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ピペラジン（ＷＬＳ－１３ａ：１－Ｂｏｃ－ピペラジン）：ピペラジン（１２ｇ、１３９．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。反応混合物に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（１５．２ｇ、６９．６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた（２０分間かけて）。次に、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、形成された沈殿物を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を分離し、Ｈ２Ｏ（３×８０ｍＬ）、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として化合物ＷＬＳ－１３ａ（１１．６ｇ、４５％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の２０％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ２，），２．７４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ，２ ｘ ＣＨ２），１．６８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１．４０（ｓ，９Ｈ，３ ｘ ＣＨ３）．ＭＳ：Ｃ９Ｈ１９Ｎ２Ｏ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１８７．２５；実測値 １８７．０４。
６－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサン酸（ＷＬＳ－１３ｂ）：ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の６－アミノヘキサン酸（２１ｇ、０．１６０ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２．４ｍＬ、０．１６０ｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（２４ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で２０分間かけて滴下して加え、反応を室温にし、１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させた。粗製の化合物を０℃まで冷却し、２ＮＨＣｌ（４００ｍＬ）を滴下して加えた。添加の後、沈殿化合物を濾過して、白色化合物を得た。濾液から残りの化合物を取り出し、濾液はＮａＣｌで飽和した溶液であり、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。固体化合物はまた、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中で溶解され、水（２×２００ｍＬ）で洗浄された。合わせた有機層（固体及び濾液由来）を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製の化合物を、少量のジエチルエーテル中で溶解させ、ヘキサンを滴下して加えることによって沈殿させた。沈殿化合物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、白色固体として化合物ＷＬＳ－１３ｂ（３３．０ｇ、９１％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ １２．００（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），９．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５０（ｍ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ２），１．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｈ］＋）、２２６．１８；実測値 ２２６．０２。
４－（６－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＷＬＳ－１３ｃ）。
無水メチレンクロリド（３７５ｍＬ）中のＷＬＳ－１３ｂ（１５．００ｇ、０．０６６ｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．７２ｇ、０．０７２ｍｏｌ）の溶液に、エチル３－（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド、塩酸塩（１３．８ｇ、０．０７２）をアルゴン雰囲気下にて０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ＷＬＳ－１３ａ（１２．３ｇ、０．０６６ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３．８ｍＬ、０．７９３ｍｏｌ）を加え、混合物は均一な溶液になった。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。溶液を室温までゆっくりと温め、室温でさらに２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＳモニタリング）、ＲＭを０℃まで冷却し、氷冷水（４００ｍＬ）でクエンチした。別々の有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。（２×５００ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、少量のＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、ヘキサンを滴下して加えることにより沈殿させた。沈殿化合物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、白色固体として化合物ＷＬＳ－１３ｃ（３３．０ｇ、９１％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ９．３８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ２），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４８（ｍ，５Ｈ，ＣＨ，２ ｘ ＣＨ２），１．４０（ｓ，９Ｈ，３ ｘ ＣＨ３），１．２８（ｍ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｈ］＋）、３９４．４２；実測値 ３９４．３３。
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（６－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）ヘキシル）アセトアミド（ＷＬＳ－１３ｄ）：ＷＬＳ－１３ｃ（１８．３０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７２５ｍＬ）中で溶解させ、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。次に、ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１；１、１８１．３ｍＬ）溶液を、０℃で４５分間かけて滴下して加えた。その後、反応混合物を室温にし、４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、溶媒を、塩基トラップを使用して蒸発乾固させて、粗製の化合物を得た。粗製の化合物を、１５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（中性までのｐＨ）でクエンチした。次に、４００ｍＬの水を加え、１５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（６×３００ｍＬ、水層において生成物がなくなるまで抽出する）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油として粗製のＷＬＳ－１３ｄ（１２．８２ｇ）を得た。粗製の化合物を、次の反応のために直接的に使用した。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ。ＭＳ：Ｃ１２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｈ］＋）、２９４．３１；実測値 ２９４．１７。
４－（６－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサノイル）ピペラジン－１－カルボニルクロリド（ＷＬＳ－１３ｅ）：無水ＴＨＦ（６１０ｍＬ）中のＷＬＳ－１３ｄ（１２．２ｇ、０．０４１ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２９．０ｍＬ、０．１６６ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中のトリホスゲン（triphsogene）（６．１３ｇ、０．０２１）溶液をアルゴン雰囲気下にて０℃で３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を、同じ温度でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温にし、さらに３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応塊を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中で溶解させ、水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、ヘキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体としてＷＬＳ－１３ｅ（６．５ｇ、２工程で３３％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ７．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．７１（ｍ，６Ｈ，３ ｘ ＣＨ２），３．５８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４９（ｍ，Ｈ，ＣＨ），３．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２），１．６５（ｍ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ２），１．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｈ］＋）、３５６．７６；実測値 ３５５．９８。
４－（６－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサノイル）ピペラジン－１－カルボニルアジド（ＷＬＳ－１３）：水（８．２ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１．３１ｇ、０．０２０ｍｏｌ）の溶液に、アセトン（２２．２ｍＬ）中のＷＬＳ－１３ｅ（６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下にて０℃で２０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温にし、３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、アセトンを減圧下で除去した。次に、水を加え（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製の化合物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色油として化合物ＷＬＳ－１３（２．０１ｇ、３３％）を得た。ＴＬＣ移動相の詳細：ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ７．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．６０（ｍ，４Ｈ，３ ｘ ＣＨ２），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ２），３．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６５（ｍ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ２），１．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ３に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｈ］＋）、３６３．３３；実測値 ３５５．９８。
２－アジド－１－ブチル－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロ－ホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－４３）
Figure 2023526975001067
化合物ＷＬＳ－４３ｂの調製：きれいな乾燥三口３リットル丸底フラスコ中に、エタン－１，２－ジアミン（１０００ｍＬ、１４．９７５ｍｏｌ、２５．６５当量）を磁性撹拌子とともに入れ、化合物ＷＬＳ－４３ａ（８０ｇ、０．５８４ｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗を使用して０℃で滴下して加えた。添加を終えた後、反応混合物を２５℃まで温め、さらに１時間静置した。次に、６００ｍＬのヘキサンを反応混合物に加え、２５℃で１６時間激しく撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、新たなスポットが形成されたことを示した（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。ヘキサン層を、分液漏斗を使用することにより分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、無色油の粗製物として化合物ＷＬＳ－４３ｂ（４４．０ｇ）を得た。粗製の化合物を、いずれのさらなる精製も伴わずに次の工程のために直接的に使用した。ＭＳ：Ｃ６Ｈ１６Ｎ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１１７．２１；実測値 １１７．１５。
化合物ＷＬＳ－４３ｃの調製：ＷＬＳ－４３ｂ（４４．０ｇ、０．３７９ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥１リットル二口ＲＢＦ中に入れた。次に、４４０ｍＬのＴＨＦをＲＢＦに加える。氷浴（０℃）中においてＲＢを冷却する。１，１’－カルボニルジイミダゾール（６３．２４ｇ、０．３９０ｍｏｌ、１．０３当量）を１０分間で反応混合物に少量ずつ加える。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、生成物が形成されたことを示した（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。反応の完了後、溶媒を乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）上で精製した。生成物を、８０％酢酸エチル：ヘキサン～ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させて、無色油として３５．０２ｇ（収率６５％）のＷＬＳ－４３ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．７７（ｓ，１Ｈ），３．４５－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＭＳ：Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１４３．２０；実測値 １４３．４６。
化合物ＷＬＳ－４３ｄの調製：ＷＬＳ－４３ｃ（３０．０ｇ、０．２１１ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥２リットル三口ＲＢＦ中に入れた。次に、４５０ｍＬの乾燥ＤＭＦを、出発材料を含有するＲＢＦに加える。氷浴（温度０℃）中において反応混合物を冷却する。次に、６０％のＮａＨ（１０．１４ｇ、０．２５３ｍｏｌ）を反応混合物に０℃にて２０分間で少量ずつ加え、同じ温度で４０分間撹拌する。次に、ヨウ化メチル（３９．４ｍＬ、０．６３３ｍｏｌ）を１５分の期間で０℃にて反応混合物に滴下して加える。次に、反応混合物を室温にし、２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、新たなスポットが形成されたことを示した（ＴＬＣ－ＥｔＯＡｃ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。反応の完了後、反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、氷冷水（１リットル）でクエンチした。次に、酢酸エチル２×８００ｍＬで抽出した。有機層を氷冷水（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製した。生成物を、１０％～４０％ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させて、白色固体として１８．０ｇ（収率５５％）のＷＬＳ－４３ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．２８（ｓ，４Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＭＳ：Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１５７．２３；実測値 １５７．４８。
化合物ＷＬＳ－４３ｅの調製：ＷＬＳ－４３ｄ（３０．０ｇ、０．１９２ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥１リットル一口丸底フラスコ中に入れた。次に、３００ｍＬの乾燥トルエンを、出発材料を含有するＲＢＦにアルゴン雰囲気下で加える。その後、添加漏斗を使用して塩化オキサリル（２４７．０ｍＬ、２．８８０ｍｏｌ）を室温にて３０分間で滴下して加える。次に、反応混合物を６５℃まで７２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、溶媒を蒸発乾固させて、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をトルエン（２００ｍＬ）と共蒸発させ、冷酢酸エチル：ヘキサン（７０：３０、２×１０００ｍＬ）、ジエチルエーテル：ヘキサン（２０：８０、１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、褐色半固体として３４．０ｇの粗製のＷＬＳ－４３ｅを得た。粗製の化合物を、いずれのさらなる精製も伴わずに次の工程のために直接的に使用した。ＭＳ：Ｃ８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｃｌ］＋）、１７５．６８；実測値 １７６．８９。
化合物ＷＬＳ－４３ｆの調製：ＷＬＳ－４３ｅ（２９．０ｇ、０．１３７ｍｏｌ、１．０当量）を、きれいな乾燥１Ｌ一口丸底フラスコ中に入れ、アルゴン雰囲気下にて２９０ｍＬのＤＣＭ中で溶解させた。次に、ＫＰＦ６の水溶液（２５．２８ｇ、０．１３７ｍｏｌ、１８８ｍＬの水中）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、反応混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。次に、残渣をＤＣＭ中で溶解させ、生成物を、撹拌下でのジエチルエーテルの滴下による添加によって沈殿させた。溶媒を捨て、固体を高真空下で乾燥させた。上の沈殿手順をさらに２回繰り返して、白色固体として３５．０ｇ（収率８０％）のＷＬＳ－４３ｆを得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．１４－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．１８及び－７４．７０．
化合物ＷＬＳ－４３の調製：ＷＬＳ－４３ｆ（３９．５ｇ、０．１２３ｍｏｌ、１．０当量）を、きれいな乾燥１Ｌ一口丸底フラスコ中に入れ、アルゴン雰囲気下にて２００ｍＬの乾燥ＭｅＣＮ中で溶解させた。次に、アジ化ナトリウム（１２．０１ｇ、０．１８５ｍｏｌ、１．５当量）をＲＭに少量ずつ加え、室温で４時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－ニンヒドリン）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗製の化合物を最小量のＭｅＣＮ中で溶解させ、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を－７８で滴下して加えることによって沈殿させた。上の沈殿手順をさらに２回繰り返して、淡黄色固体として３８．０ｇ（収率９４％）のＷＬＳ－４３を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．４９及び－７５．０１．ＭＳ：Ｃ８Ｈ１６Ｆ６Ｎ５Ｐに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－ＰＦ６］＋）、１８２．２５；実測値 １８２．１７。ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１７４ｃｍ－１）。
２－アジド－１，３－ジブチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－４４）
Figure 2023526975001068
化合物ＷＬＳ－４４ｂの調製：きれいな乾燥二口５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＷＬＳ－４４ａ（２０．０ｇ、０．２３２ｍｏｌ、１．０当量）を磁性撹拌子とともに入れ、ＤＭＦ（２００ｍＬ）を加えることにより溶解させた。次に、氷浴を使用することによりＲＢＦを０℃まで冷却する。その後、水素化ナトリウム（１８．５８ｇ、０．４６５ｍｏｌ、２．０当量）を０℃にて４０分間で少量ずつ加える。反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。次に、添加漏斗を使用することにより０℃にて２０分間でブロモブタン（１００ｍＬ、０．９２７ｍｏｌ、４．０当量）を滴下して加え、２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、生成物が形成されたことを示した（ＴＬＣ－３０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。反応の完了後、反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を氷冷水（１０００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗製の化合物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製した。生成物を、１５％～３０％ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させて、黄色液体として４０．０ｇ（収率８７％）のＷＬＳ－４４ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．２７（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４４－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄｔ，４Ｈ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，７．２Ｈｚ）０．９３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
化合物ＷＬＳ－４４ｃの調製：ＷＬＳ－４４ｂ（４０．０ｇ、０．２０２ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥１リットル二口ＲＢＦ中に入れた。次に、４００ｍＬの乾燥トルエンを、ＳＭを含有するＲＢＦにアルゴン雰囲気下で加える。その後、添加漏斗を使用して塩化オキサリル（３０９．０ｍＬ、３．６０３ｍｏｌ、１７．８６当量）を３０分間で滴下して加える。次に、反応混合物を６５℃まで７２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、溶媒をロータリーエバポレーター上で蒸発させて、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）、冷酢酸エチル（２×４００ｍＬ）、及び３０％の酢酸エチル：ヘキサン（１０００ｍＬ）で洗浄した。洗浄後、溶媒を捨て、高真空で乾燥させて、褐色のゴム質の液体として５０．０ｇの粗製のＷＬＳ－４４ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．３２（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６５－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄｔ，４Ｈ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，７．４Ｈｚ），０．９７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＭＳ：Ｃ１１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｃｌ］＋）、２１７．７６；実測値 ２１７．０７。
化合物ＷＬＳ－４４ｄの調製：ＷＬＳ－４４ｃ（５０．０ｇ、０．１９７ｍｏｌ、１．０）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥１リットル一口ＲＢＦ中に入れた。４００ｍＬのＤＣＭを、ＳＭを含有するＲＢＦにアルゴン雰囲気下で加える。次に、ＫＰＦ６の水溶液（３６．３５ｇ、０．１９７ｍｏｌ、１．０当量、２００ｍＬの水中）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、反応混合物を氷水（４００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。次に、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解させ、生成物を、撹拌下でのジエチルエーテル（６００ｍＬ）の滴下による添加によって沈殿させた。溶媒を捨て、固体を高真空下で乾燥させた。上の沈殿手順をさらに１回繰り返して、白色固体として５４．０ｇ（収率７５％）のＷＬＳ－４４ｄを得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．１０（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６２－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｔｄ，４Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），０．９６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
化合物ＷＬＳ－４４の調製：ＷＬＳ－４４ｄ（５０．０ｇ、０．１３８ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥１リットル一口ＲＢＦ中に入れた。２５０ｍＬの乾燥ＭｅＣＮを、ＳＭを含有するＲＢＦにアルゴン雰囲気下で加える。次に、アジ化ナトリウム（１３．４４ｇ、０．２０７ｍｏｌ、１．５当量）を、１０分間で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－ニンヒドリン）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗製の化合物を、乾燥氷及びメタノール浴を使用して－２０℃まで冷却し、続いてヘキサンを加え、しばらくしてから、化合物は固体を形成し、続いてヘキサンを捨て、固体を高真空で乾燥させて、淡黄色固体として３９．０ｇ（収率７７％）のＷＬＳ－４４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．９１（ｓ，４Ｈ），３．４３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．６０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄｔ，４Ｈ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ），０．９５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．１０及び－７４．９９．ＭＳ：Ｃ１１Ｈ２２Ｆ６Ｎ５Ｐに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－ＰＦ６］＋）、２２４．３３；実測値 ２２４．２０。ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１７３ｃｍ－１）
２－アジド－１－ヘキシル－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロ－ホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－４５）の合成
Figure 2023526975001069
化合物ＷＬＳ－４５ｂの調製：きれいな乾燥三口３リットル丸底フラスコ中に、エタン－１，２－ジアミン（１１３３ｍＬ、１６．９７２ｍｏｌ、２８．０当量）を磁性撹拌子とともに入れ、化合物ＷＬＳ－４５ａ（１００ｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗を使用して０℃で滴下して加えた。添加を終えた後、反応混合物を２５℃まで温め、さらに１時間静置した。次に、６００ｍＬのヘキサンを反応混合物に加え、２５℃で１６時間激しく撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、新たなスポットが形成されたことを示した（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。ヘキサン層を、分液漏斗を使用することにより分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、無色油の粗製物として化合物ＷＬＳ－４５ｂ（６０．０ｇ）を得た。粗製の化合物を、いずれのさらなる精製も伴わずに次の工程のために直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ２．８２－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，９Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＭＳ：Ｃ８Ｈ２０Ｎ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１４５．２６；実測値 １４５．００。
化合物ＷＬＳ－４５ｃの調製：ＷＬＳ－４５ｂ（６０．０ｇ、０．４１６ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥１リットル一口ＲＢＦ中に入れた。次に、６００ｍＬのＴＨＦをＲＢＦに加える。氷浴（０℃）中においてＲＢを冷却する。１，１’－カルボニルジイミダゾール（６９．４６ｇ、０．４２８ｍｏｌ、１．０３当量）を１０分間でＲＭに少量ずつ加える。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、生成物が形成されたことを示した（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。反応の完了後、反応混合物を濾過し、濾塊をＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）上で精製した。生成物を、８０％酢酸エチル：ヘキサン～ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させて、無色油として５８．０ｇ（収率８２％）のＷＬＳ－４５ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．８４（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＭＳ：Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１７１．２６；実測値 １７１．１０。
化合物ＷＬＳ－４５ｄの調製：ＷＬＳ－４５ｃ（４８．０ｇ、０．２８２ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥２リットル三口ＲＢＦ中に入れた。次に、８００ｍＬの乾燥ＤＭＦを、ＳＭを含有するＲＢＦに加える。氷浴（温度℃）中においてＲＢを冷却する。次に、６０％のＮａＨ（８．１３ｇ、０．３３８ｍｏｌ、１．２当量）をＲＭに０℃にて２０分間で少量ずつ加え、同じ温度で４５分間撹拌する。次に、ヨウ化メチル（５３ｍＬ、０．８５１ｍｏｌ、３．０２当量）を３０分の期間で０℃にて反応混合物に滴下して加える。次に、ＲＭを室温にし、３時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、新たなスポットが形成されたことを示した（ＴＬＣ－ＥｔＯＡｃ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。反応の完了後、反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、氷冷水（２００ｍＬ）でクエンチした。次に、酢酸エチル３×３００ｍＬで抽出した。有機層を氷冷水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製した。生成物を、４０％～５０％ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させて、白色固体として３６．４ｇ（収率７０％）のＷＬＳ－４５ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．２７（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，７Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
化合物ＷＬＳ－４５ｅの調製：ＷＬＳ－４５ｄ（４３．０ｇ、０．２３３ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥２リットル三口ＲＢＦ中に入れた。次に、４３０ｍＬの乾燥トルエンを、ＳＭを含有するＲＢＦにアルゴン雰囲気下で加える。その後、添加漏斗を使用して塩化オキサリル（３００ｍＬ、３．４９８ｍｏｌ、１５当量）を室温にて３０分間で滴下して加える。次に、反応混合物を６５℃まで７２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、溶媒を蒸発乾固させて、粗製の化合物を得た。粗製の化合物を、ＤＣＭ－ヘキサン（３回）を使用することにより沈殿させ、固体を高真空下で乾燥させて、油として４８．０ｇの粗製のＷＬＳ－４５ｅを得た。粗製の化合物を、いずれのさらなる精製も伴わずに次の工程のために直接的に使用した。ＭＳ：Ｃ１０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｃｌ］＋）、２０３．７３；実測値 ２０３．４３。
化合物ＷＬＳ－４５ｆの調製：ＷＬＳ－４５ｅ（４８．０ｇ、０．２０１ｍｏｌ、１．０当量）を、きれいな乾燥２１Ｌ一口ＲＢＦ中に入れ、アルゴン雰囲気下にて４８０ｍＬのＤＣＭ中で溶解させた。次に、ＫＰＦ６の水溶液（３６．９５ｇ、０．２０１ｍｏｌ、２４０ｍＬの水中の１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、反応混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。次に、残渣をＤＣＭ中で溶解させ、生成物を、撹拌下でヘキサンの滴下による添加によって沈殿させた。溶媒を捨て、固体を高真空下で乾燥させた。上の沈殿手順をさらに２回繰り返して、黄色固体として５８．３５ｇ（収率８３％）のＷＬＳ－４５ｆを得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．１４－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．１６及び－７４．６８ ＭＳ：Ｃ１０Ｈ２０ＣｌＦ６Ｎ２Ｐに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｃｌ］＋）、２０３．７３；実測値 ２０３．９６。
化合物ＷＬＳ－４５の調製：ＷＬＳ－４５ｆ（５８．３５ｇ、０．１６７ｍｏｌ、１．０当量）を、きれいな乾燥１Ｌ一口ＲＢＦ中に入れ、アルゴン雰囲気下にて２９２ｍＬの乾燥ＭｅＣＮ中で溶解させた。次に、アジ化ナトリウム（１６．３１ｇ、０．２５１ｍｏｌ、１．５当量）をＲＭに少量ずつ加え、室温で３時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－ニンヒドリン）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗製の化合物を少量のＭｅＣＮ中で溶解させ、ジエチルエーテルを加えて、ゴム質の液体を形成し、溶媒を捨て、化合物を乾燥させた。この手順を２回繰り返す。次に、ヘキサンをゴム質の液体に加え、－３０℃で撹拌して、固体を得た。溶媒を捨て、固体を乾燥させて、淡黄色固体として５５．０ｇ（収率９３％）のＷＬＳ－４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．９７－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．４５及び－７４．９７．ＭＳ：Ｃ１０Ｈ２０Ｆ６Ｎ５Ｐに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－ＰＦ６］＋）、２１０．３０；実測値 ２１０．１９。ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１７３ｃｍ－１）
２－アジド－１，３－ジヘキシル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－４６）の合成
Figure 2023526975001070
化合物ＷＬＳ－４６ｂの調製：きれいな乾燥三口２リットル丸底フラスコ中に、エタン－１，２－ジアミン（１１３３ｍＬ、１６．９７２ｍｏｌ、２８．０当量）を磁性撹拌子とともに入れ、化合物ＷＬＳ－４６ａ（１００ｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗を使用して０℃で滴下して加えた。添加を終えた後、反応混合物を２５℃まで温め、さらに１時間静置した。次に、６００ｍＬのヘキサンを反応混合物に加え、２５℃で１６時間激しく撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、新たなスポットが形成されたことを示した（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。ヘキサン層を、分離漏斗を使用することにより分離した。再び３００ｍＬのヘキサンをアミン層に加え、４時間撹拌した。その後、ヘキサン層を分離し、前のヘキサン層と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、粗製の無色液体として化合物ＷＬＳ－４６ｂ（６０ｇ）を得た。ＭＳ：Ｃ８Ｈ２０Ｎ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１４５．２６；実測値 １４５．００。
化合物ＷＬＳ－４６ｃの調製：ＷＬＳ－４６ｂ（４０．０ｇ、０．２７７ｍｏｌ、１．０当量）を、きれいな乾燥１リットル一口ＲＢＦに入れ、４００ｍＬのＴＨＦを加えることにより溶解させた。氷浴（温度０℃）中においてＲＢを冷却する。１，１’－カルボニルジイミダゾール（４５．１３ｇ、０．２７８ｍｏｌ、１．０当量）を１５分間でＲＭに少量ずつ加える。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、新たなスポットが形成されたことを示した（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）を使用することにより精製した。生成物を、３０％酢酸エチル：ヘキサン～酢酸エチルで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させて、白色固体として２９．０ｇ（収率６１％）のＷＬＳ－４６ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．８４（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），０．８７－０．９０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１７１．２６；実測値 １７１．１０。
化合物ＷＬＳ－４６ｄの調製：ＷＬＳ－４６ｃ（２９．０ｇ、０．１７０ｍｏｌ、１．０当量）を、きれいな乾燥１リットル二口ＲＢＦに入れ、４６４ｍＬのＤＭＦをアルゴン雰囲気下で加えることにより溶解させた。氷浴（温度０℃）中においてＲＢを冷却する。次に、ＮａＨ（８．１８ｇ、０．２０４ｍｏｌ、１．２当量）を０℃にて２０分間でＲＭに少量ずつ加える。次に、ブロモヘキサン（７１．５６ｍＬ、０．５１２ｍｏｌ、３．０当量）を０℃にて３０分の期間で反応混合物に滴下して加える。次に、ＲＭを室温にし、３時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、新たなスポットが形成されたことを示した（ＴＬＣ－５０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。反応の完了後、反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、氷冷水でクエンチした。次に、酢酸エチル（２×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製した。生成物を、１０％～１５％ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させて、黄色液体として２９．０ｇ（収率６７％）のＷＬＳ－４６ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．２７（ｓ，４Ｈ），３．１６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４８（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＭＳ：Ｃ１５Ｈ３０Ｎ２Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２５５．４２；実測値 ２５５．２７。
化合物ＷＬＳ－４６ｅの調製：ＷＬＳ－４６ｄ（２９．０ｇ、０．１１４ｍｏｌ、１．０当量）を、きれいな乾燥１リットル二口ＲＢＦに入れ、２４０ｍＬの乾燥トルエンをアルゴン雰囲気下で加えることにより溶解させた。次に、添加漏斗を使用して塩化オキサリル（１４６．５ｍＬ、１．７０８ｍｏｌ、１５．０当量）を３０分間で滴下して反応混合物に加える。次に、反応混合物を７０℃まで６４時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、溶媒を蒸発乾固させて、粗製の化合物を得た。粗製の化合物を、最小量の酢酸エチル中で溶解させ、ヘキサンを滴下して加えることによって沈殿させた。溶媒を捨て、固体を乾燥させた。上の沈殿手順をさらに１回繰り返して、褐色の半固体として３４．０ｇ（収率９６％）のＷＬＳ－４６ｅを得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．３３（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．３０（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ），０．９０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
化合物ＷＬＳ－４６ｆの調製：ＷＬＳ－４６ｅ（３４．０ｇ、０．１１０ｍｏｌ、１．０当量）を、きれいな乾燥１リットル一口ＲＢＦに入れ、１９６ｍＬのＤＣＭをアルゴン雰囲気下で加えることにより溶解させた。次に、ＫＰＦ６の水溶液（２０．２０ｇ、０．１１０ｍｏｌ、１１０ｍＬの水中の１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、反応混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。次に、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させ、生成物を、撹拌下でのジエチルエーテル（５００ｍＬ）の滴下による添加によって沈殿させた。溶媒を捨て、固体を高真空下で乾燥させた。上の沈殿手順をさらに１回繰り返して、淡褐色固体として３７．０ｇ（収率８０％）のＷＬＳ－４６ｆを得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．１０（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６５（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），０．８８－０．９１（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７２．８７及び－７４．７６．ＭＳ：Ｃ１５Ｈ３０ＣｌＦ６Ｎ２Ｐに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－ＰＦ６］＋）、２７３．８６；実測値 ２７３．２５。
化合物ＷＬＳ－４６の調製：ＷＬＳ－４６ｆ（３７．０ｇ、０．０８８ｍｏｌ、１．０当量）を、きれいな乾燥１リットル一口ＲＢＦ中に入れ、アルゴン雰囲気下にて１８５ｍＬの乾燥ＭｅＣＮを加えることにより溶解させた。次に、アジ化ナトリウム（８．６１ｇ、０．１３２ｍｏｌ、１．５当量）をＲＭに加え、室温で２．５時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－ニンヒドリン）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗製の化合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解させ、ヘキサン（５００ｍＬ）を滴下して加えることにより沈殿させた。溶媒を捨て、固体を高真空下で乾燥させて、淡黄色固体として２７．０ｇ（収率７２％）のＷＬＳ－４６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．９２（ｓ，４Ｈ），３．４５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．６４（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３１（ｓ，１２Ｈ），０．８８－０．９１（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．１３及び－７５．０２．ＭＳ：Ｃ１５Ｈ３０Ｆ６Ｎ５Ｐに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－ＰＦ６］＋）、２８０．４４；実測値 ２８０．２６。ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１６７ｃｍ－１）。
２－アジド－１，３－ジエチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５６）の合成
Figure 2023526975001071
１，３－ジエチルイミダゾリジン－２－オン（ＷＬＳ－５６Ｂ）：ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のイミダゾリジン－２－オン（ＷＬＳ－５６Ａ）（２０ｇ、０．２３２５ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散体）（２８ｇ、０．６９６ｍｏｌ、３．０当量）を１時間かけて０℃で少量ずつ加え、さらに１時間撹拌した。その後、ヨウ化エチル（７３．９ｍＬ、０．９８０８ｍｏｌ、４．０当量）を０℃で５０分間かけて滴下して加えた。次に、反応混合物を室温にし、５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。上の反応物を氷水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷塩溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、３０％ ＥＡ／ヘキサン中で溶出されるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油（２１ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．２８（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）１４３．１５（Ｍ＋１）＋．
２－クロロ－１，３－ジエチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（ＷＬＳ－５６Ｃ）：トルエン（３６０ｍＬ）中の１，３－ジエチルイミダゾリジン－２－オン（ＷＬＳ－５６Ｂ）（３６ｇ、０．２５３１ｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３２５ｍＬ、３．７９６ｍｏｌ、１５当量）をアルゴン下にて０℃で１時間かけて滴下して加えた。次に、混合物を７０℃で７０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応物を減圧下で濃縮して、粗製の塊を得て、これをジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で処理した。固体を沈殿させ、濾別し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（４０ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．３６（ｓ，４Ｈ），３．７３（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）１６１．１４（Ｍ－Ｃｌ）＋．
２－クロロ－１，３－ジエチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５６Ｄ）：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の２－クロロ－１，３－ジエチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（ＷＬＳ－５６Ｃ）（４０ｇ、０．２０４０ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水（２００ｍＬ）中のＫＰＦ６（３７．５４ｇ、０．２０４０ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で５０分間かけて滴下して加えた。上の反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。次に、混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。ゴム質の残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で再溶解させ、予め冷却したジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に撹拌下にて－７８℃で滴下して加えた。茶色がかった固体を沈殿させた。固体を濾過し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物２－クロロ－１，３－ジエチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５６Ｄ）（３８ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．１２（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）１６１．１４（Ｍ－ＰＦ６）＋．
２－アジド－１，３－ジエチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５６Ｄ）：アセトニトリル（３６０ｍＬ）中の２－クロロ－１，３－ジエチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５６Ｄ）（ＷＬＳ－５６Ｄ）（３６ｇ、０．１１７６ｍｏｌ、１．０当量）の予め冷却した溶液に、アジ化ナトリウム（１１．４０ｇ、０．１７６５ｍｏｌ、１．０当量）をＮ２雰囲気下で２０分間かけて少量ずつ加えた。上の反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。次に、混合物をセライトベッドに通して濾過し、アセトニトリル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、ゴム質の塊を得た。残渣をＤＣＭ（４５ｍＬ）中で再び溶解させ、撹拌下にて－７８℃でジエチルエーテル（２００ｍＬ）に滴下して加えた。固体を沈殿させ、濾過し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物（３０ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．９３（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）１６８．２３（Ｍ＋）＋．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．１３及び－７５．０３．ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１７５．３１ｃｍ－１）。
２－アジド－１，３－ジプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５７）の合成
Figure 2023526975001072
１，３－ジプロピルイミダゾリジン－２－オン（ＷＬＳ－５７Ｂ）：ＤＭＦ（２２５ｍＬ）中のイミダゾリジン－２－オン（１５ｇ、０．１７ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２０．９ｇ、０．５２ｍｏｌ．）を０℃で４０分間かけて少量ずつ加え、１時間維持した。次に、１－ブロモプロパン（６３．５ｍＬ、０．６９ｍｏｌ、１．２当量）を、３０分間かけて滴下して加え、室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。上の反応物を氷水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷塩溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、３０％ ＥＡ／ヘキサン中で溶出されるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として１，３－ジプロピルイミダゾリジン－２－オン（ＷＬＳ－５７Ｂ）を得た（２１ｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．２１（ｓ，４Ｈ），３．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４５（ｔｄ，４Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ），０．８３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）１７１．２５（Ｍ＋１）＋．
２－クロロ－１，３－ジプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（ＷＬＳ－５７Ｃ）：トルエン（１５０ｍＬ）中の１，３－ジプロピルイミダゾリジン－２－オン（ＷＬＳ－５７Ｂ）（１５ｇ、０．０８８ｍｏｌ、１．０当量）の冷溶液に、塩化オキサリル（１１３ｍＬ、１．３２ｍｏｌ．、１５．０当量）をアルゴン雰囲気下にて３０分間かけて滴下して加えた。上の混合物を７０℃で７２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。次に、反応物を減圧下で濃縮して、粗製の塊を得て、これをｎ－ヘキサン（３×７５ｍＬ）で処理した後、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で処理して、茶色がかった固体を得た。固体を真空下で乾燥させて（１８ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．３２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７６（ｔｄ，４Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ），０．９９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）１８９．１８（Ｍ－Ｃｌ）＋．
２－クロロ－１，３－ジプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５７Ｃ）：ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の２－クロロ－１，３－ジプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（ＷＬＳ－５７Ｃ）（１６ｇ、０．０７１４ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、８０ｍＬの水中のＫＰＨ６（１３．１４ｇ、０．０７１４ｍｏｌ．、１．０当量）の溶液を室温で３０分間かけて加えた。上の反応混合物を３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。次に、混合物をセライトベッドに通して濾過し、ベッドをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で再度溶解させ、続いて撹拌下でジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。固体を沈殿させ、これを濾過し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、赤みがかった固体として２－クロロ－１，３－ジプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５７Ｃ）を得た（１６ｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．１１（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７１（ｔｄ，４Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），０．９７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）１８９．１９（Ｍ－ＰＦ６）＋．
２－アジド－１，３－ジプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５７）：アセトニトリル（１１０ｍＬ）中の２－クロロ－１，３－ジプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５７Ｄ）（１１ｇ、０．０３２ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した冷溶液に、アジ化ナトリウム（３．２ｇ、０．０４９ｍｏｌ．、１．５当量）を窒素下で２０分間かけて少量ずつ加えた。上の反応混合物を３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。次に、混合物をセライトベッドに通して濾過し；アセトニトリル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、粗製の塊を得た。残渣を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で溶解させ、続いて撹拌下でジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。固体を捨て、これを濾過し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、茶色がかった固体として２－アジド－１，３－ジプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５７）を得た（１０ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．９３（ｓ，４Ｈ），３．４２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７０（ｔｄ，４Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ，７．６Ｈｚ），０．９７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）１９６．２５（Ｍ－ＰＦ６）＋．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．３及び－７４．８．ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１７５ｃｍ－１）。
２－アジド－１，３－ジイソプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５８）の合成
Figure 2023526975001073
１，３－ジイソプロピルイミダゾリジン－２－オン（ＷＬＳ－５８Ｂ）：トルエン（３４０ｍＬ）中のイミダゾリジン－２－オン（ＷＬＳ－５８Ｂ）（２０ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（５２ｇ、０．９２ｍｏｌ．、４．０当量）、炭酸カリウム（６．４１ｇ、０．０４６ｍｏｌ．、０．２当量）及びテトラブチル塩化アンモニウム（３．２２ｇ、０．０１１ｍｏｌ．、０．０５当量）をＮ２雰囲気下にて室温で加えた。次に、２－ブロモプロパン（８７．２４ｍＬ、０．９２ｍｏｌ．、４．０当量）をゆっくりと加えた。上の反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。次に、混合物を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、３０％ ＥＡ／ヘキサン中で溶出されるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色シロップとして１，３－ジイソプロピルイミダゾリジン－２－オン（ＷＬＳ－５８Ｂ）を得た（１８ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．０９（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），１．０６（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ）１７１．２４（Ｍ＋１）＋．
２－クロロ－１，３－ジイソプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（ＷＬＳ－５８Ｃ）：トルエン（１００ｍＬ）中の１，３－ジイソプロピルイミダゾリジン－２－オン（ＷＬＳ－５８Ｂ）（１５ｇ、０．０５８８ｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に、塩化オキサリル（７６．２ｍＬ、０．０８８ｍｏｌ．、１５．０当量）をアルゴン雰囲気下にて３０分間かけて滴下して加えた。上の混合物を７０℃で７２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の塊を得て、これを４０％ ＥＡ／ヘキサン（３×７５ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。次に、固体を沈殿させ、濾過し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。化合物を真空下で乾燥させて、茶色がかった固体として２－クロロ－１，３－ジイソプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（ＷＬＳ－５８Ｃ）（１３ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．３１（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ）１８９．１４（Ｍ－Ｃｌ）＋．
２－クロロ－１，３－ジイソプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５８Ｄ）：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２－クロロ－１，３－ジイソプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（ＷＬＳ－５８Ｃ）（２０ｇ、０．０８８８ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水（１００ｍＬ）中のＫＰＨ６の溶液（１６．３ｇ、０．０８８８ｍｏｌ．、１．０当量）を３０分間かけて滴下して加えた。上の反応混合物を４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。次に、混合物をセライトベッドに通して濾過し、ベッドをＤＣＭ（２×１３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中で溶解させ、続いて撹拌下でジエチルエーテル（１６５ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾過し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡褐色固体として２－クロロ－１，３－ジイソプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５８Ｄ）を得た（１８ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），１．３７（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），ＭＳ（ＥＳＩ）１８９．１５（Ｍ－ＰＦ６）＋．
アセトニトリル（１８０ｍＬ）中の２－アジド－１，３－ジイソプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５８）：２－クロロ－１，３－ジイソプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５８Ｄ）（１８ｇ、０．０３２ｍｏｌ、１．０当量）の冷たい撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（５．２５ｇ、０．０８０ｍｏｌ．、１．５当量）をＮ２雰囲気下で２０分間かけて少量ずつ加えた。上の反応混合物を４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。次に、混合物をセライトベッドに通して濾過し、ベッドをアセトニトリル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、粗製物を得た。残渣を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中で溶解させ、続いて撹拌下でジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾過し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、茶色がかった固体として２－アジド－１，３－ジイソプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－５８）を得た（１７ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ）１９６．２６（Ｍ－ＰＦ６）＋．１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７２．８６及び－７４．３７．ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１６５ ｃｍ－１）．
２－アジド－１，３－ジ（（Ｅ）－ペンタ－２－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロ－ホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－６０）の合成
Figure 2023526975001074
化合物ＷＬＳ－６０ａ２の調製：ＷＬＳ－６０ａ１（４１．６０ｇ、０．４００ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥５００ｍＬ二口ＲＢＦ中に入れた。次に、４１ｍＬのピリジンを、ＳＭを含有するＲＢＦに加えた。プロピオンアルデヒド（３０．２３ｍＬ、０．５１９ｍｏｌ、１．３当量）を、添加漏斗を使用して反応混合物に滴下して加える。次に、反応混合物を還流下にて７０℃で４時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、反応混合物を室温で冷却した。ｐＨ＜２まで５０％Ｈ２ＳＯ４を加えた。水を加え、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、無色油として３２．０ｇ（収率８０％）のＷＬＳ－６０ａ２を得た。ＷＬＳ－６０ａ２を、いずれの精製も伴わずに次の反応のために直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝１０．６３（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ），５．８３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ），２．２９－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
化合物ＷＬＳ－６０ａ３の調製：ＷＬＳ－６０ａ２（３２．０ｇ、０．３２０ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気できれいな乾燥５００ｍＬ一口ＲＢＦに入れ、ＥｔＯＨ（７３ｍＬ）に続いてトルエン（３０ｍＬ）を加えた。氷浴中においてＲＢを冷却し、Ｈ２ＳＯ４（２．７５ｍＬ）を加える。反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、反応混合物を室温で冷却した。揮発性物質を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２×６００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）溶液に続いて水（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させて、淡黄色油として３１．０ｇ（収率７６％）のＷＬＳ－６０ａ３を得た。ＷＬＳ－６０ａ３を、いずれの精製も伴わずに次の反応のために直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ７．０８－６．９８（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ），４．２１－４．１５（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
化合物ＷＬＳ－６０ａ４の調製：水素化リチウムアルミニウム（１２．１８ｇ、０．３２１ｍｏｌ、１．８７当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥２リットル二口ＲＢＦ中に入れた。次に、３６６ｍＬの乾燥ジエチルエーテルを加え、０℃まで冷却した。次に、ＡｌＣｌ３（１５．１５ｇ、０．１１４ｍｏｌ，０．６６当量、６１１ｍＬのエーテル中）を、５０分間かけてＲＢＦに滴下して加えた。添加の完了後、室温にし、３０分間撹拌した。０℃まで再度冷却し、ＷＬＳ－６０ａ３（２２．００ｇ ０．１７２ｍｏｌ、１．０当量）を２０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温にし、１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、ＰＭＡチャーリング）、反応混合物を０℃まで冷却する。次に、２０％ ＮａＯＨ溶液（７０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、４５分間撹拌する。残渣をエーテル（２×６００ｍＬ）で抽出し、水（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させて、淡黄色油として１２．０ｇ（収率８１％）のＷＬＳ－６０ａ４を得た。ＷＬＳ－６０ａ４を、いずれの精製も伴わずに次の反応のために直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ５．７７－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０９－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物ＷＬＳ－６０ａ５の調製：ＷＬＳ－６０ａ（１２．００ｇ、０．１３９ｍｏｌ、１．０当量）を、２４０ｍＬのエーテル中においてアルゴン雰囲気下できれいな乾燥５００ｍＬ二口ＲＢＦに入れ、０℃まで冷却し、ＰＢｒ３（１５．９ｍＬ、０．１６７ｍｏｌ、１．２当量）を２０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、反応混合物を０℃まで冷却する。次に、氷水で注意深くクエンチし（７０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、水（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させて、無色油として１１．０ｇ（収率５３％）のＷＬＳ－６０ａ５を得た。ＷＬＳ－６０ａ５を、いずれの精製も伴わずに次の反応のために直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ５．８２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，６．２Ｈｚ），５．７１－５．６５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，３Ｈ）．
化合物ＷＬＳ－６０ｂの調製：きれいな乾燥二口５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＷＬＳ－６０ａ（１０．０ｇ、０．１１６ｍｏｌ、１．０当量）を磁性撹拌子とともに入れ、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を加えることにより溶解させた。次に、氷浴を使用することによりＲＢＦを０℃まで冷却する。水素化ナトリウム（９．２９ｇ、０．２３２ｍｏｌ、３．０当量）を０℃で３０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。次に、ＷＬＳ－６０ａ５（６０．１２ｇ、０．４０３ｍｏｌ、３．４７当量）を、０℃にて２０分間で添加漏斗を使用することにより滴下して加え、反応混合物を５時間撹拌した。ＴＬＣによるそのモニタリングは、出発材料が消費され、生成物が形成されたことを示した（ＴＬＣ－５０％ ＥｔＯＡｃ；ヘキサン、ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。反応の完了後、反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を氷冷水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗製の化合物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製した。生成物を、１５％～２０％ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させて、黄色液体として１８．４ｇ（収率７１％）のＷＬＳ－６０ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ５．６９－５．６２（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．３３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．５，Ｊ ＝１．１Ｈｚ），３．２２（ｓ，４Ｈ），２．０８－ ２．００（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
化合物ＷＬＳ－６０ｃの調製：ＷＬＳ－６０ｂ（２５．０ｇ、０．１１２ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥２リットル二口ＲＢＦ中に入れた。次に、アルゴン雰囲気下で３５０ｍＬの乾燥トルエンを加えた。添加漏斗を使用して塩化オキサリル（１４４ｍＬ、１．６７９ｍｏｌ、１４．９３当量）を室温にて４５分間で滴下して加えた。反応混合物を６５℃まで７２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、溶媒を、ロータリーエバポレーター上で蒸発させて、粗製の化合物を得た。粗製の化合物を、ヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、洗浄後、溶媒を捨て、高真空で乾燥させて、褐色のゴム質の液体として３１．０ｇの粗製のＷＬＳ－６０ｃを得た。ＷＬＳ－６０ｃを、いずれの精製も伴わずに次の工程のために直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ５．９７－５．９２（ｍ，２Ｈ），５．４８－５．３３（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｓ，６Ｈ），２．１７－ ２．０３（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＭＳ：Ｃ１３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２ ＋に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ－Ｃｌ］、計算値 ２４１．７８；実測値 ２４１．２１。
化合物ＷＬＳ－６０ｄの調製：ＷＬＳ－６０ｃ（３１．０ｇ、０．１１２ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥２リットル一口ＲＢＦ中に入れた。アルゴン雰囲気下で３１０ｍＬのＤＣＭを加えた。次に、ＫＰＦ６の水溶液（２０．５８ｇ、０．１１２ｍｏｌ、１．０当量、１２４ｍＬの水中）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、反応混合物を氷水（４００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解させ、生成物を、撹拌下でのジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）の滴下による添加によって沈殿させた。溶媒を捨て、固体を高真空下で乾燥させた。上の沈殿手順をさらに１回繰り返して、灰色固体として３９．０ｇ（収率９０％）のＷＬＳ－６０ｄを得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ５．９２－５．８６（ｍ，２Ｈ），５．４２－５．３６（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．１３－ ２．０７（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７２．９６，－７４．４８．
化合物ＷＬＳ－６０の調製：ＷＬＳ－６０ｄ（３９．０ｇ、０．１０１ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥１リットル二口ＲＢＦ中に入れた。アルゴン雰囲気下で３９０ｍＬの乾燥ＭｅＣＮを加えた。アジ化ナトリウム（９．８４ｇ、０．１５１ｍｏｌ、１．５当量）を、１０分間で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－ニンヒドリン）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗製の化合物をエーテル及びヘキサンで洗浄して、褐色のゴム質の液体を得て、これを高真空で乾燥させて、褐色のゴム質の液体として３２．０ｇ（収率８１％）のＷＬＳ－６０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ５．８９－５．８４（ｍ，２Ｈ），５．４４－５．４０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８７（ｓ，４Ｈ），２．１３－ ２．０８（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．２２及び－７４．７４．ＭＳ：Ｃ１３Ｈ２２Ｆ６Ｎ５Ｐに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－ＰＦ６］＋）、２４８．３５；実測値 ２４８．８０。ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１７０ｃｍ－１）
２－アジド－１，３－ジ（（Ｚ）－ペンタ－２－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロ－ホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－６１）の合成
Figure 2023526975001075
化合物ＷＬＳ－６１ａ２の調製：ＷＬＳ－６１ａ１（１９．００ｇ、０．２２１ｍｏｌ、１．０当量）を、３８０ｍＬの乾燥エーテル中においてアルゴン雰囲気下できれいな乾燥１Ｌ二口ＲＢＦに入れ、０℃まで冷却し、ＰＢｒ３（２５．２ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ、１．２当量）を２０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温にし、４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ－３０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、反応混合物を０℃まで冷却する。次に、氷水で注意深くクエンチし（７０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出し、水（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させて、無色油として２４．０ｇ（収率７３％）のＷＬＳ－６１ａ２を得た。ＷＬＳ－６０ａ２を、いずれの精製も伴わずに次の反応のために直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ５．７４－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．２０－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物ＷＬＳ－６１ｂの調製：きれいな乾燥二口５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＷＬＳ－６１ａ（５．０ｇ、０．０５８ｍｏｌ、１．０当量）を磁性撹拌子とともに入れ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を加えることにより溶解させた。次に、氷浴を使用することによりＲＢＦを０℃まで冷却する。水素化ナトリウム（４．６４ｇ、０．１１６ｍｏｌ）を０℃にて３０分間で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。次に、ＷＬＳ－６１ａ２（２１．６３ｇ、０．１４５ｍｏｌ、２．５当量）を、滴下漏斗を使用することにより０℃にて３０分間で滴下して加え、反応混合物を０℃で３０分間及び室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによるそのモニタリングは、出発材料が消費され、生成物が形成されたことを示した（ＴＬＣ－３０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。反応の完了後、反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（１０００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を氷冷水（１２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗製の化合物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製した。生成物を、５％～１０％ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させて、黄色液体として９．６９ｇ（収率７５％）のＷＬＳ－６１ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ５．６３－５．５６（ｍ，２Ｈ），５．３６－５．２９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１，Ｊ ＝０．６Ｈｚ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．１５－ ２．０７（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＭＳ：Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２２３．３３；実測値 ２２３．３７。
化合物ＷＬＳ－６１ｃの調製：ＷＬＳ－６１ｂ（３０．０ｇ、０．１３５ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥２リットル三口ＲＢＦ中に入れた。次に、アルゴン雰囲気下で３００ｍＬの乾燥トルエンを加えた。添加漏斗を使用して塩化オキサリル（１７３．６ｍＬ、２．０２４ｍｏｌ、１５．０当量）を室温にて３０分間で滴下して加えた。反応混合物を６５℃まで７２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、溶媒を、ロータリーエバポレーター上で蒸発させて、粗製の化合物を得た。粗製の化合物を、ヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、洗浄後、溶媒を捨て、高真空で乾燥させて、褐色のゴム質の液体として３８．０ｇの粗製のＷＬＳ－６１ｃを得た。ＷＬＳ－６１ｃを、いずれの精製も伴わずに次の工程のために直接的に使用した。ＭＳ：Ｃ１３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２ ＋に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋－Ｃｌ］、計算値 ２４１．７８；実測値 ２４１．２７。
化合物ＷＬＳ－６１ｄの調製：ＷＬＳ－６１ｃ（３７．０ｇ、０．１３３ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥１リットル一口ＲＢＦ中に入れた。アルゴン雰囲気下で３７０ｍＬのＤＣＭを加えた。次に、ＫＰＦ６の水溶液（２４．５７ｇ、０．１３３ｍｏｌ、１．０当量、１４８ｍＬの水中）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、反応混合物を氷水（４００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）中で溶解させ、生成物を、撹拌下でのジエチルエーテル（１０００ｍＬ）の滴下による添加によって沈殿させた。溶媒を捨て、固体を高真空下で乾燥させた。上の沈殿手順をさらに１回繰り返して、灰色固体として４８．０ｇ（収率９３％）のＷＬＳ－６１ｄを得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ５．９２－５．７９（ｍ，２Ｈ），５．４４－５．３３（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０３（ｓ，４Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．１２，－７４．６４．ＭＳ：Ｃ１３Ｈ２２ＣｌＦ６Ｎ２Ｐ＋に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋－Ｃｌ］、計算値 ２４１．７８；実測値 ２４１．１８。
化合物ＷＬＳ－６１の調製：ＷＬＳ－６１ｄ（４８．０ｇ、０．１２４ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥１リットル二口ＲＢＦ中に入れた。アルゴン雰囲気下で４８０ｍＬの乾燥ＭｅＣＮを加えた。アジ化ナトリウム（１２．１０３ｇ、０．１８６ｍｏｌ、１．５当量）を、１０分間で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－ニンヒドリン）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗製の化合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で溶解させ、エーテル及びヘキサンを－７８℃で加えることにより沈殿させ、溶媒を捨て、固体を高真空下で乾燥させて、褐色固体として２８．０ｇ（収率５７％）のＷＬＳ－６１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ＝５．８０－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．４３－５．３６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８６（ｓ，４Ｈ），２．１３－ ２．０８（ｍ，４Ｈ），１．００（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．２６及び－７４．７８．ＭＳ：Ｃ１３Ｈ２２Ｆ６Ｎ５Ｐに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－ＰＦ６］＋）、２４８．３５；実測値 ２４８．２４。ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１７１ｃｍ－１）
２－アジド－１，３－ビス（２－メトキシエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロ－ホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－６４）の合成
Figure 2023526975001076
１，３－ビス（２－メトキシエチル）イミダゾリジン－２－オン（ＷＬＳ－６４Ｂ）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のイミダゾリジン－２－オン（ＷＬＳ－６４Ａ）（２０ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２８ｇ、０．６９ｍｏｌ．、３．０当量）を４０分間かけて７０℃で少量ずつ加え、同じ温度で２時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２－クロロエチルメチルエーテル（６３．９ｍＬ、０．６９ｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、３０分間かけて滴下して加えた。上の混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。上の反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷塩溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、８０％ ＥＡ／ヘキサン中で溶出されるシリカゲル（６０～１２０メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として１，３－ビス（２－メトキシエチル）イミダゾリジン－２－オン（ＷＬＳ－６４Ｂ）を得た（２９ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．５２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）），３．４２（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．３５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）２０３．２１（Ｍ＋１）＋．
２－クロロ－１，３－ビス（２－メトキシエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（ＷＬＳ－６４Ｃ）：トルエン（１５０ｍＬ）中の（ＷＬＳ－６４Ｂ）（１５ｇ、０．０７４ｍｏｌ、１．０当量）の冷溶液に、塩化オキサリル（９５ｍＬ、１．１１３８ｍｏｌ．、１５．０当量）をアルゴン雰囲気下にて２５分間かけて滴下して加えた。上の混合物を７０℃で７２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。上の反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製物を、０℃にてｎ－ヘキサン（２×１００ｍＬ）及び４０％ ＥＡ／ヘキサン（３×１００ｍＬ）で処理した。固体沈殿物が０℃で観察され、続いて溶媒を捨て、化合物を真空下で乾燥させて、茶色がかったゴム質のシロップ（１７ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．３８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），３．８９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）３．６６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．３９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）２２１．１９（Ｍ－Ｃｌ）＋．
２－クロロ－１，３－ビス（２－メトキシエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－６４Ｄ）：ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の（ＷＬＳ－６４Ｃ）（１４ｇ、０．０５４４ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水（７０ｍＬ）中のＫＰＨ６（１０ｇ、０．０５４４ｍｏｌ．、１．０当量）の溶液を室温で３０分間かけて滴下して加えた。上の反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。次に、混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解させ、続いてジエチルエーテル（１２５ｍＬ）を加え、－７８℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、褐色固体（２５ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．２１（ｔｄ，４Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，５．３Ｈｚ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）２２１．１８（Ｍ－ＰＦ６）＋．
２－アジド－１，３－ビス（２－メトキシエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－６４）：アセトニトリル（１２５ｍＬ）中の（ＷＬＳ－６４Ｄ）（１２．５ｇ、０．０３４ｍｏｌ、１．０当量）の冷溶液に、アジ化ナトリウム（３．３２ｇ、０．０５１ｍｏｌ．、１．５当量）をＮ２雰囲気下で２０分間かけて少量ずつ加えた。上の反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。次に、混合物をセライトベッドに通して濾過し、ベッドをアセトニトリル（２×８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、粗製の塊を得た。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で再度溶解させ、続いてジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、－６０℃まで冷却し、４０分間撹拌した。固体を沈殿させ、これを濾過し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、茶色がかったゴム質の塊（１１ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．９８（ｓ，４Ｈ），３．６４（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５９（ｄｔ，４Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，５．３Ｈｚ），３．４０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）２２８．２５（Ｍ－ＰＦ６）＋．１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７２．９５及び－７４．４６．ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１７３ｃｍ－１）。
アジド－１－メチル－４－（６－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキシル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－１－イウムヘキサ－フルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－６６）の合成
Figure 2023526975001077
（ＷＬＳ－６６Ｂ）の合成：１，４－ジオキサン（６５０ｍＬ、１３ｖｏｌ．）中の（ＷＬＳ－６６Ａ）（５０ｇ、０．５８ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２７．１８ｇ、０．６７ｍｏｌ．、１．１７当量）を０℃で３０分間かけて少量ずつ加え、６５℃で３時間さらに撹拌した。次に、ヨードメタン（６３．８ｍＬ、１．０７ｍｏｌ、１．８当量）を０℃で４５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温にし、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。上の反応物をセライトベッドに通して濾過し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得て、これを、２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で溶出されるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（ＷＬＳ－６６Ｂ）を得た（１８ｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ５．１０（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）１０１．０１（Ｍ＋１）＋．
（ＷＬＳ－６６Ｃ）の合成：ＤＭＦ（３５０ｍＬ、２５ｖｏｌ．）中の（ＷＬＳ－６６Ｂ）（１４ｇ、０．１３９８ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（８．３８ｇ、０．２０９７ｍｏｌ．、１．５当量）をアルゴン雰囲気下にて０℃で３０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物に、ＤＭＦ（７０ｍｌ、５ｖｏｌ．）中の臭化アルキル（５８．７１ｇ、０．２０９７ｍｏｌ、１．５当量）の溶液を１時間かけて滴下して加えた。次に、混合物をさらに３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。上の反応物を氷水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出されるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として（ＷＬＳ－６６Ｃ）を得た（１６．５ｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．５５（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）３００．３３（Ｍ＋１）＋．
（ＷＬＳ－６６Ｄ）の合成：ＤＣＭ（１８０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中の（ＷＬＳ－６６Ｃ）（１８ｇ、０．０６０１２ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２３．１ｍＬ、０．３００６ｍｏｌ．、５．０当量）を０℃で滴下して加えた。上の反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエンと共蒸留させ、乾燥させて、黄色がかったゴム質の塊（２０ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３６．６Ｈｚ），３．２１（ｓ，４Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）２００．２５（Ｍ＋１）＋．
（ＷＬＳ－６６Ｅ）の合成：ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（ＷＬＳ－６６Ｄ）（２０ｇ、０．０６４１０ｍｏｌ、１．０当量）の冷たい撹拌溶液に、トリエチルアミン（２６．８７ｍＬ、０．１９２３ｍｏｌ．、３．０当量）を３０分間かけて滴下して加えた。次に、トリフルオロ酢酸エチル（１１．４８ｍＬ、０．０９６１５ｍｏｌ．、１．５当量）を１５分間かけて滴下して加えた。上の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。上の反応物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、９０％ ＥＡ／ヘキサンで溶出されるシリカゲル（１００～２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体のとして（ＷＬＳ－６６Ｅ）を得た（９．９ｇ、５６％、２工程）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ７．４３（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）２９６．３（Ｍ＋１）＋．
（ＷＬＳ－６６Ｆ）の合成：トルエン（１２０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中の（ＷＬＳ－６６Ｅ）（１２ｇ、０．０４０５ｍｏｌ、１．０当量）の冷溶液に、塩化オキサリル（５２．６ｍＬ、０．６０８９ｍｏｌ．、１５当量）をアルゴン雰囲気下にて２０分間かけて滴下して加えた。上の混合物を７０℃で７２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。上の反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得て、これをジエチルエーテル（２×６０ｍＬ）で処理し、溶媒を捨て、続いて真空下で乾燥させて、褐色の塊として（ＷＬＳ－６６Ｆ）を得て（１６ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなくさらなる工程のために使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ １１．３０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）３１４．３１（Ｍ＋１）＋．
（ＷＬＳ－６６Ｇ）の合成：アセトニトリル（６２．５ｍＬ）中の（ＷＬＳ－６６Ｆ）（５ｇ、０．０１４２ｍｏｌ、１．０当量）の冷たい撹拌溶液に、固体ＫＰＨ６（３．４１ｇ、０．０１８５ｍｏｌ．、１．３当量）を１０分間かけて少量ずつ加えた。上の反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。次に、混合物をセライトベッドに通して濾過し、アセトニトリル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗製の化合物を得た。残渣を、アセトニトリル（５ｍＬ）中で再度溶解させ、続いてジエチルエーテル（６０ｍＬ）により－７８℃で処理し、溶媒を捨て、真空下で乾燥させて、茶色がかったゴム質の塊として（ＷＬＳ－６６Ｇ）を得た（４ｇ、粗製物）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．１３（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）３１４．２６（Ｍ＋１）＋．
（ＷＬＳ－６６Ｇ）の合成：アセトニトリル（４８０ｍＬ）中の（ＷＬＳ－６６Ｇ）（４８ｇ、０．１０４４ｍｏｌ、１．０当量）の冷たい撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１０．１８ｇ、０．１５６６ｍｏｌ．、１．５当量）を２０分間かけて少量ずつ加えた。上の反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。次に、混合物をセライトベッドに通して濾過し、アセトニトリル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、粗製の化合物を得た。残渣をアセトニトリル（２５ｍＬ）中で溶解させ、続いてジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、－７８℃に冷却した。固体は沈殿せず、溶媒を捨て、真空下で乾燥させて、茶色がかったゴム質の液体を得た（４４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ ｐｐｍ単位＝ ９．４３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，４Ｈ，Ｊ１＝２３．１Ｈｚ，Ｊ２＝１５．５Ｈｚ，Ｊ３＝４．５Ｈｚ）），３．３４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）３２１．３４（Ｍ＋１）＋．１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －６９．３２５及び－７０．８３７．ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１６９．５３ｃｍ－１）。
（ＷＬＳ－６６Ａ２）の合成：（ＷＬＳ－６６Ａ１）（４０ｇ、０．３４１３ｍｏｌ、１．０当量）に、水性ＨＢｒ（４７％）（１１８ｍＬ、１．０２３９ｍｏｌ．、３．０当量）を０℃で３０分間かけて滴下して加えた。上の反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。溶媒を真空下で蒸発させて、淡黄色の半固体として化合物（ＷＬＳ－６６Ａ２）を得て（８０ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））：δ ｐｐｍ単位＝ ７．９０（ｓ，２Ｈ，－ＮＨ２），３．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）１８０．１５（Ｍ，Ｍ＋２）＋．
（ＷＬＳ－６６Ａ３）の合成：ＤＣＭ（８００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中の（ＷＬＳ－６６Ａ２）（８０ｇ、０．３０６５ｍｏｌ、１．０当量）の冷たい撹拌溶液に、トリエチルアミン（９５．５ｍＬ、０．６７４３ｍｏｌ．、２．２当量）を２０分間かけて滴下して加えた。次に、Ｂｏｃ無水物（１８７ｍｌ、０．８５８２ｍｏｌ．、２．８当量）を、４５分間かけて滴下して加えた。混合物を室温にし、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、水（４×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗製の化合物を得た。残渣を、８％ ＥＡ／ヘキサンで溶出されるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色シロップとして（ＷＬＳ－６６Ａ３）を得た（５７ｇ、５９％、２工程）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．５５（ｓ，１Ｈ，－ＮＨ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１３Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）２８０．２４（Ｍ＋）＋．
２－アジド－１－（（４Ｚ，７Ｚ）－デカ－４，７－ジエン－１－イル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＶ－ＲＡ－０１６Ａ）の合成
Figure 2023526975001078
化合物２Ｃの調製：ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の化合物２Ａ（７６ｇ、９０３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｏｓＣｌ（２０６．７０ｇ、１．０８ｍｏｌ）及びＫＯＨ（７６．０４ｇ、１．３６ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物２Ａが完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、不溶物と濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）により精製した。化合物２Ｃ（２１０ｇ、収率９７．５３％）を、黄色油として得た。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．４。
化合物２の調製：ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の化合物１（７２．８ｇ、８６５．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（２５７．２７ｇ、１．９９ｍｏｌ）を０℃で加えた後、ＭＯＭＣｌ（１４３．８９ｇ、１．７９ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をＮ２下にて０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０００ｍＬ）を加え、層を分離し、水性混合物をさらにＤＣＭ（２＊５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。化合物２（７０ｇ、収率６３．１１％）を、無色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．６。
化合物３の調製：テトラブチルアンモニウム；塩化物（３３．８３ｇ、１２１．７１ｍｍｏｌ）、二ナトリウム；炭酸塩（６４．５０ｇ、６０８．５７ｍｍｏｌ）及びヨード銅（７７．２７ｇ、４０５．７２ｍｍｏｌ）をそれぞれ細かく粉砕し、無水物を乾燥ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中において０℃で撹拌しながら懸濁させた。その後、化合物２（５２ｇ、４０５．７２ｍｍｏｌ）を一度に全て加え、２０分間撹拌を維持した。化合物２Ｃ（１１６．０２ｇ、４８６．８６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、懸濁液をＮ２下にて４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物２が消費され、１つの新たなメインスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ ５００ｍＬ、Ｈ２Ｏ ５００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩水 ５００＊２ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）により精製した。化合物３（２４ｇ、収率３０．４５％）を、黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．６２（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔｔ，Ｊ＝２．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｔｑ，Ｊ＝２．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．８。
化合物４の調製：ヘキサン（９０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合溶媒中の化合物３（１１ｇ、５６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、キノリン（１４６．２７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びリンドラー触媒（１１．６９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、純度１０％）をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物３が完全に消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。２個のバッチの反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製した。化合物４（１７ｇ、収率７５．７０％）を、無色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．５７－５．１７（ｍ，４Ｈ），４．６９－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９２（ｍ，３Ｈ）．ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．８。
化合物５の調製：ＨＣｌ（６Ｍ、１４２．８８ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物４（１７ｇ、８５．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物４が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ約７までクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。化合物５（９ｇ、収率６８．０６％）を、黄色液体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．３。
化合物６の調製：ＮＢＳ（２０．７７ｇ、１１６．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＰＰｈ３（３０．６１ｇ、１１６．６９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ２下で少量ずつ加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いてＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物５（９ｇ、５８．３５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を氷浴中において２時間及び１５℃でさらに３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．９）は、化合物５が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）により精製した。化合物６（１０ｇ、４６．０５ｍｍｏｌ、収率７８．９３％）を、無色液体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．５８－５．２１（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９２（ｍ，３Ｈ）．ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．９。
化合物７の調製：ヘキサン（５０ｍＬ）中の化合物６（９．５ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタン－１，２－ジアミン（７８．３８ｇ、１．３０ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０～１５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物６が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。化合物７（８．５９ｇ、粗製物）を無色油として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０）。
化合物８の調製：ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の化合物７（８．５９ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（７．０９ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物７が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／０）によ精製して、４．４ｇの粗製物を得た。次に、粗製物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Welch Xtimate C18 ２５０＊７０ｍｍ＃１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～６５％、２０分）により精製した。化合物８（２．５ｇ、収率２５．７０％）を、黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．５３－５．１８（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．８９（ｍ，３Ｈ）．ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．２５。
化合物９の調製
Figure 2023526975001079
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物８（２．１ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．１３ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、反応物を０．５時間撹拌し、続いてＭｅＩ（６．７０ｇ、４７．２３ｍｍｏｌ）を上の反応混合物に加え、１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物８が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）の１５℃での添加によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。化合物９（２．２３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、収率１００．００％）を、無色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．６１－５．１３（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，５Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９２（ｍ，３Ｈ）．ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４。
化合物１０の調製：Ｔｏｌ．（２０ｍＬ）中の化合物９（２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、続いて混合物に（ＣＯＣｌ）２（１０．７４ｇ、８４．６２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下にて６５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、所望の生成物が得られたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。次に、混合物を真空中で濃縮した。化合物１０（２．４６ｇ、粗製物、Ｃｌ）を、黒褐色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５５．２ ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０。
化合物ＷＶ－ＲＡ－０１６の調製：ＣＡＮ（３０ｍＬ）中の化合物１０（２．４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、粗製物、Ｃｌ）の溶液にカリウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．５２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。大多数の固体が沈殿されて、反応混合物を形成する。反応混合物を濾過し、濾塊をＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、有機層を濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物ＷＶ－ＲＡ－０１６（３．３ｇ、収率９７．７０％、ＰＦ６）を、褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝５．５９－５．１４（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８７（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－６９．１９（ｓ，１Ｆ），－７１．０８（ｓ，１Ｆ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１３５．４２（ｓ，１Ｐ），－１３９．８１（ｓ，１Ｐ），－１４４．１９（ｓ，１Ｐ），－１４８．５９（ｓ，１Ｐ），－１５２．９８（ｓ，１Ｐ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５５．２、ＬＣＭＳ純度：９７．７７％純度。
化合物ＷＶ－ＲＡ－０１６ Ａの調製：ＡＣＮ（３ｍＬ）中のＷＶ－ＲＡ－０１６（１００ｍｇ、２４９．５２ｕｍｏｌ ＰＦ６）の溶液に、ＮａＮ３（２０ｍｇ、３０７．６５ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、脱－Ｎ２質量が検出されたことを示した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、２ｍＬ ＣＨ３ＣＮ中で溶解させ、溶液をエーテルに注いで、沈殿物を形成し、濾過し、固体が所望のものであり、有機相を２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ約１３に調整し、続いてＮａＣｌＯ（ａｑ．）２０ｍＬの添加によりクエンチした。化合物ＷＶ－ＲＡ－０１６Ａ（８０ｍｇ、粗製物、ＰＦ６）を、褐色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝５．５７－５．０６（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８３（ｍ，４Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－６９．２２（ｓ，１Ｆ），－７１．１１（ｓ，１Ｆ）．３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１３５．４２（ｓ，１Ｐ），－１３９．８１（ｓ，１Ｐ），－１４４．１９（ｓ，１Ｐ），－１４８．５９（ｓ，１Ｐ），－１５２．９８（ｓ，１Ｐ）．ＬＣＭＳ（Ｍ －Ｎ２）：２３４．３．
２－アジド－１－ドデシル－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（ＷＶ－ＤＬ－０４５）の合成
Figure 2023526975001080
化合物２の調製：一口丸底フラスコにおいて、エタン－１，２－ジアミン（３３７．５９ｇ、５．６２ｍｏｌ）を磁性撹拌子とともに入れ、化合物１（５０ｇ、２００．６２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。添加を終えた後、反応混合物を２５℃まで温め、さらに１時間静置した。３００ｍＬのヘキサンを反応混合物に加え、これを２５℃で１２時間激しく撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了され、出発材料が消費され、生成物が得られたことを示し、ヘキサン層を捨て、減圧下で乾燥させて、無色油として粗製の化合物２（１２３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）２２９．２。
化合物３の調製：並行した２個のバッチ。ＴＨＦ（６３０ｍＬ）中の化合物２（６１．５ｇ、２６９．２５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（４３．６６ｇ、２６９．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、生成物が得られたことを示した。粗製の反応混合物（１２６ｇスケール）を、さらなる精製のために別の２個のバッチの粗生成物（１２３ｇスケール）及び（８４ｇスケール）に合わせた。合わせた粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル（１０／１～１／１２）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として生成物３（９５ｇ、収率６５．０９％）を得た。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）Ｒｆ１＝０．５０。
化合物４の調製：並行した６個のバッチ。ＤＭＦ（６５０ｍＬ）中の化合物３（４０ｇ、１５７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７．５５ｇ、１８８．６７ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、反応物を０．５時間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（６６．９５ｇ、４７１．６８ｍｍｏｌ）を上の反応混合物に加え、２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、生成物が得られたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）の２５℃での添加によりクエンチし、酢酸エチル（１０００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／２）により精製して、黄色油として生成物４（２３２ｇ、粗製物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．２５－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１４（ｍ，１９Ｈ），０．８５－０．７６（ｍ，３Ｈ）．ＴＬＣ（石油エーテル ：酢酸エチル＝０：１）Ｒｆ１＝０．５。
化合物５の調製：Ｔｏｌ．（２５０ｍＬ）中の化合物４（３０ｇ、１１１．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、続いて混合物に、塩化オキサリル（２１２．７８ｇ、１．６８ｍｏｌ、１４６．７５ｍＬ、１５ｅｑ．）を加え、Ｎ２雰囲気下にて６５℃で７２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了され、出発材料が消費され、所望の生成物が得られたことを示した。次に、混合物を真空中で濃縮した。白色固体を、冷却されたＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）により洗浄し、続いて固体を真空中で濃縮して、白色固体として生成物５（２０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋、２８７．３。
化合物ＷＶ－ＤＬ－０４４の調製：ＤＣＭ（４６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２６ｍＬ）中の化合物５（８ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸カリウム（４．５５ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、所望の生成物が得られたことを示した。濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、白色固体が所望の化合物であった。白色固体として生成物ＷＶ－ＤＬ－０４４（６．５ｇ、収率６０．６９％、Ｆ６Ｐ）を得る。生成物を、分析及び送達のために別の２個のバッチの生成物（２．５ｇ）、及び（２．５５ｇ）と合わせた。最終的に、１１．５ｇの生成物が得られた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）Ｒｆ＝０．０。
脂質アジドＷＶ－ＤＬ－０４５の調製：２．２ｇのＷＶ－ＤＬ－０４４及び４９５ｍｇのＮａＮ３を、丸底フラスコに加えた。乾燥ＡＣＮを加えて、懸濁液を形成し、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＣＡＮで洗浄した。濾液を、ロータリーエバポレーター（rotovap）上で乾燥させ、続いて最小量のＡＣＮ中で再溶解させ、溶液をジエチルエーテルで沈殿させて、１．７５ｇのふわふわした白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１ － ３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），１．５７ － １．５０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），０．８４ － ０．７８（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．７６，７７．２９，７７．０７，７６．８６，４９．３８，４７．０３，４６．５２，３３．１３，３１．９０，２９．６１，２９．６１，２９．５４，２９．４２，２９．３４，２９．０５，２６．９７，２６．４７，２２．６８，１４．１１．
２－アジド－１－ヘキサデシル－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＷＬＳ－４１）の合成
Figure 2023526975001081
化合物ＷＬＳ－４１ｂの調製：きれいな乾燥二口２リットル丸底フラスコ中に、エタン－１，１－ジアミン（３０６ｍＬ、４．５８５ｍｏｌ、２８．０当量）を磁性撹拌子とともに入れ、化合物ＷＬＳ－４１ａ（５０ｇ、０．１６４ｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗を使用して０℃で滴下して加えた。添加を終えた後、反応混合物を２５℃まで温め、さらに１時間静置した。次に、３００ｍＬのヘキサンを反応混合物に加え、２５℃で１６時間激しく撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、新たなスポットが形成されたことを示した（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。ヘキサン層を、分離漏斗を使用することにより分離した。３００ｍＬのヘキサンをアミン層に再び加え、室温で４時間撹拌した。その後、ヘキサン層を分離し、前のヘキサン層と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて、粗製の無色液体として化合物ＷＬＳ－４１ｂ（４８ｇ）を得た。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ４０Ｎ２に関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２８５．５３；実測値 ２８５．３８。
化合物ＷＬＳ－４１ｃの調製：ＷＬＳ－４１ｂ（４８．０ｇ、０．１６９ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥１リットル二口ＲＢＦ中に入れた。次に、４９１ｍＬのＴＨＦをＲＢＦに加える。氷浴（０℃）中においてＲＢを冷却する。１，１’－カルボニルジイミダゾール（２８．１７ｇ、０．１７４ｍｏｌ、１．０３）を１０分間でＲＭに少量ずつ加える。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、生成物が形成されたことを示した（ＴＬＣ－１０％ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。反応の完了後、溶媒を乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）上で精製した。生成物を、５０％ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させて、白色固体として３７．１ｇ（収率７１％）のＷＬＳ－４１ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ４．３３（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５－１．３０（ｍ，２８Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）．ＭＳ：Ｃ１９Ｈ３８Ｎ２Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３１１．５３；実測値 ３１１．４２。
化合物ＷＬＳ－４１ｄの調製：ＷＬＳ－４１ｃ（２９．０ｇ、０．０９３ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥１リットル二口ＲＢＦ中に入れた。次に、４７１ｍＬの乾燥ＤＭＦを、ＳＭを含有するＲＢＦに加える。氷浴（温度０℃）中においてＲＢを冷却する。次に、６０％のＮａＨ（４．４８ｇ、０．１１２ｍｏｌ、１．２０当量）をＲＭに０℃にて１５分間で少量ずつ加え、同じ温度で３０分間撹拌する。次に、ヨウ化メチル（１７．４ｍＬ、０．２８１ｍｏｌ、３．０当量）を１５分の期間で０℃にて反応混合物に滴下して加える。次に、ＲＭを室温にし、３時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了され、出発材料が消費され、新たなスポットが形成されたことを示した（ＴＬＣ－ＥｔＯＡｃ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）。反応の完了後、反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、氷冷水（１リットル）でクエンチした。次に、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）により精製した。生成物を、２５％～３５％ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させて、白色固体として２９．０ｇ（収率９６％）のＷＬＳ－４１ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．２７（ｓ，４Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（ｓ，７Ｈ），１．２５（ｓ，２２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＭＳ：Ｃ２０Ｈ４０Ｎ２Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２５．５５；実測値 ３２５．４１。
化合物ＷＬＳ－４１ｅの調製：ＷＬＳ－４１ｄ（３０．０ｇ、０．０９２ｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下できれいな乾燥１リットル二口ＲＢＦ中に入れた。次に、２４９ｍＬの乾燥トルエンを、ＳＭを含有するＲＢＦにアルゴン雰囲気下で加える。その後、添加漏斗を使用して塩化オキサリル（１１８．９ｍＬ、１．３８６ｍｏｌ、１５．０）を室温にて３０分間で滴下して加える。次に、反応混合物を６５℃まで７２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ－酢酸エチル；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、溶媒を蒸発乾固させて、粗製の化合物を得た。粗製の化合物を、冷酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、褐色固体として３３．０ｇの粗製のＷＬＳ－４１ｅを得た。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ２Ｏに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－Ｃｌ］＋）、３４４．００；実測値 ３４３．３０。
化合物ＷＬＳ－４１ｆの調製：ＷＬＳ－４１ｅ（２０．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ、１．０当量）を、きれいな乾燥５００ｍＬ一口ＲＢＦ中に入れ、アルゴン雰囲気下にて１１５ｍＬのＤＣＭ中で溶解させた。次に、ＫＰＦ６の水溶液（９．７０ｇ、０．０５３ｍｏｌ、１．０当量、６５ｍＬの水中）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣ－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；ＴＬＣチャーリング－リンモリブデン酸）、反応混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。次に、残渣をＤＣＭ（７０ｍＬ）中で溶解させ、生成物を、撹拌下でのジエチルエーテル（５００ｍＬ）の滴下による添加によって沈殿させた。溶媒を捨て、固体を高真空下で乾燥させて、白色固体として１８．０ｇ（収率７０％）のＷＬＳ－４１ｆを得た。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ４０ＣｌＦ６Ｎ２Ｐに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－ＰＦ６］＋）、３４４．００；実測値 ３４３．３４。
化合物ＷＬＳ－４１の調製：ＷＬＳ－４１ｆ（１８．０ｇ、０．０３７ｍｏｌ、１．０当量）を、きれいな乾燥５００ｍＬ一口ＲＢＦ中に入れ、アルゴン雰囲気下にて９０ｍＬの乾燥ＭｅＣＮ中で溶解させた。次に、アジ化ナトリウム（３．５８ｇ、０．０５５ｍｏｌ、１．５当量）をＲＭに加え、室温で２．５時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣ－酢酸エチル；ＴＬＣチャーリング－ニンヒドリン）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗製の化合物を、ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中で溶解させ、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を滴下して加えることにより沈殿させた。溶媒を捨て、固体を高真空下で乾燥させて、白色固体として１４．１ｇ（収率７７％）のＷＬＳ－４１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ ３．９４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２６（ｓ，２７Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ単位＝ －７３．３５及び－７５．２４．ＭＳ：Ｃ２０Ｈ４０Ｆ６Ｎ５Ｐに関するｍ／ｚ計算値（［Ｍ－ＰＦ６］＋）、３５０．５７；実測値 ３５０．４０。ＩＲ（ＫＢｒペレット）：Ｎ３（２１７９ｃｍ－１）。
いくつかの実施形態では、市販のアジド、例えば、
Figure 2023526975001082
などが利用された。
実施例２２．Ｎ１０３－００９の合成。
２－クロロ－４，５－ジメチル－１，３，２－オキサチアホスホランの調製
Figure 2023526975001083
５０ｇのメルカプト－２－ブタノール及び１１４ｍＬのＮ－メチルモルホリンを、６００ｍＬのトルエンに加えた。別々の丸底フラスコにおいて、４５ｍＬのＰＣｌ３を４００ｍＬのトルエンに加え、０℃まで冷却した。メルカプト－２－ブタノール溶液を、２０℃未満に温度を維持しながら２０分間かけてＰＣｌ３溶液にカニューレで入れた。反応混合物を１時間室温まで温め、真空濾過し、トルエンで洗浄した。材料を減圧下で濃縮して、淡黄色油として２－クロロ－４，５－ジメチル－１，３，２－オキサチアホスホランを得て（定量的収率）、さらなる工程のために使用した。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２０５．７２，２０５．４０．
（２Ｓ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（４，５－ジメチル－１，３，２－オキサチアホスホラン－２－イル）モルホリン（Ｎ１０３－００９）の調製
Figure 2023526975001084
（Ｓ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）モルホリン（ＷＶ－ＤＬ－０４３Ｓ、１６．４ｇ、３９ｍｍｏｌｅ）を、４０℃での５０ｍＬの無水トルエンとの共蒸発により２回乾燥させ、高真空で一晩維持した。次に、乾燥されたＷＶ－ＤＬ－０４３Ｓを、５００ｍＬの三口フラスコにおいてアルゴン下にて乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で溶解させた後、トリエチルアミン（２０．２ｇ、２８ｍＬ、２００ｍｍｏｌｅ）を加え、－２０℃まで冷却した。この冷却された反応混合物に、ＴＨＦ ４０ｍＬ中で溶解された粗製の２－クロロ－４，５－ジメチル－１，３，２－オキサチアホスホラン（６０ｍｍｏｌｅ、１０．３ｇ、１．５ｅｑ，）の溶液をシリンジにより約１５分間滴下して加えた（内部温度を－２０℃で維持し、続いて１０Ｃまで徐々に温めた）。１０℃で３０分後、ＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析は、ＳＭの生成物への完全な変換を示した（総反応時間２時間）。反応物をAirfree、Schlenkフィルターチューブに通して濾過し、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、回転蒸発下で３０℃にて蒸発させて、ゴム質の固体を得て、これを高真空下で一晩乾燥させた。乾燥された粗生成物を、溶媒として酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いて２２０シリカカラム（５％ ＴＥＡを伴う酢酸エチルの３カラム体積で予め不活性化された）を使用してCombi-Flash Rf(Teledyne ISCO)により精製した。カラム画分をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより分析し、合わせてプールし、３０℃で再蒸発されたものにおいて蒸発させ、高真空下で乾燥させて、淡黄色固体（２Ｓ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（４，５－ジメチル－１，３，２－オキサチアホスホラン－２－イル）モルホリン（Ｎ１０３－００９）を得た。収量：１４ｇ（６５％）。化学式：３０Ｈ３６ＮＯ５ＰＳ；計算された分子量：５５３．６５；ＬＣＭＳにおいて観測された質量 ｍ／ｚ：５５４．５８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．０，６．０，３．０，１．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３８ － ７．１７（ｍ，１０Ｈ），６．８８ － ６．７９（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，８Ｈ），３．６２ － ３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３１ － ３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１６ － ２．９５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．４９ － １．１７（ｍ，９Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５６．４４，１５６．３２，１５１．３４，１５１．２０，１４１．４４，１４０．４６，１３５．９９，１３５．９４．
実施例２３．Ｎ１０３－０１０の合成
Figure 2023526975001085
（Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）モルホリン（ＷＶ－ＤＬ－０４３Ｒ、８．０ｇ、１９ｍｍｏｌｅ）を、４０℃で３５ｍＬの無水トルエンとの共蒸発により２回乾燥させ、高真空で一晩維持した。次に、乾燥されたＷＶ－ＤＬ－０４３Ｒを、５００ｍＬの三口フラスコにおいてアルゴン下にて乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中で溶解させた後、トリエチルアミン（９．６ｇ、１３．５ｍＬ、９５ｍｍｏｌｅ）を加え、－２０℃まで冷却した。この冷却された反応混合物に、ＴＨＦ ３０ｍＬ中で溶解された粗製の２－クロロ－４，５－ジメチル－１，３，２－オキサチアホスホラン（２９ｍｍｏｌｅ、５．０ｇ、１．５ｅｑ，）の溶液をシリンジにより約１０分間滴下して加えた（内部温度を－２０℃で維持し、続いて１０Ｃまで徐々に温めた）。１０℃で３０分後、ＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析は、ＳＭの生成物への完全な変換を示した（総反応時間２時間）。反応物をAirfree、Schlenkフィルターチューブに通して濾過し、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）で洗浄し、回転蒸発下で３０℃にて蒸発させて、ゴム質の固体を得て、これを高真空下で一晩乾燥させた。乾燥された粗生成物を、溶媒として酢酸エチル／ヘキサン混合物により１２０シリカカラム（５％ ＴＥＡを伴う酢酸エチルの３カラム体積で予め不活性化された）を使用してCombi-Flash Rf(Teledyne ISCO)により精製した。カラム画分をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより分析し、合わせてプールし、３０℃で再蒸発されたものにおいて蒸発させ、高真空下で乾燥させて、淡黄色固体（２Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（４，５－ジメチル－１，３，２－オキサチアホスホラン－２－イル）モルホリン（Ｎ１０３－０１０）を得た。収量：６．５ｇ（６２％）。化学式：Ｃ３０Ｈ３６ＮＯ５ＰＳ；計算された分子量：５５３．６５；ＬＣＭＳにおいて観測された質量 ｍ／ｚ：５５４．５９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．０，６．０，３．０，１．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３８ － ７．１７．（ｍ，１０Ｈ），６．８８ － ６．７９（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，８Ｈ），３．６２ － ３．３９．（ｍ，４Ｈ），３．３１ － ３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１６ － ２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８７ － ２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．４９ －１．１７（ｍ，９Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５６．２０，１５６．０８，１５１．１０，１５０．９７，１４１．１５，１４０．１８，１３５．７０，１３５．６５．
ある特定の有用なアミダイト：
リンカーＬ０１０ｎ００１用：
Figure 2023526975001086
リンカーＬ００９ｎ００１用：
Figure 2023526975001087
リンカーＬ０２３用：
Figure 2023526975001088
実施例２４．ＰＳ－ＰＮ及びＰＳ－ＰＳ二量体の合成
クロロ試薬（２）のための一般的な実験手順（Ａ）
Figure 2023526975001089
ジチオール（３６０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でトルエン（７２０ｍＬ）中において溶解させ（３０００ｍＬ一口フラスコ）、続いて４－メチルモルホリン（３５．４ｍＬ、７９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、トルエン（７２０ｍＬ）中の三塩化リン（７２０ｍＬ、３９６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にアルゴン雰囲気下で３０分間かけてカニューレを介して滴下して加えた。室温まで１時間温めた後、混合物を真空／アルゴン下で注意深く濾過した。得られた濾液を、回転蒸発（Ａｒでフラッシング）により濃縮し、続いて高真空下で２時間乾燥させた。得られた粗製の化合物を、粘稠な油として単離し、これをＴＨＦ中で溶解させて、１Ｍ原液を得て、この溶液をさらに精製することなく次の工程において使用した。化合物２：一般的な手順Ａに従って化合物１から合成された。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ、ＴＨＦ－ＣＤＣｌ３、１：２）δ １６８．７７、１６１．４
単量体（５及び６）のための一般的な実験手順（Ｂ）
Figure 2023526975001090
５’－ＯＤＭＴｒ保護されたヌクレオシド化合物３又は化合物４（６．９ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（５０ｍＬ）と共蒸発させた後、高真空下に１８時間置くことによって三口２５０ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥させた。乾燥されたヌクレオシドを、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中において溶解させた。次に、トリエチルアミン（２４．４ｍｍｏｌ、３．５当量）を、反応混合物に加え、続いて約－１０℃まで冷却した。粗製のクロロ試薬のＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、２．５当量、１７．４ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して約５分間かけて上の混合物に加え、続いて約１時間かけて室温まで徐々に温めた。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を、真空／アルゴン下で注意深く濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、黄色泡を得て、これをさらに高真空下で一晩乾燥させた。粗製の混合物を、溶出液として酢酸エチル及びヘキサンを使用するシリカゲルカラム［カラムを、アセトニトリル、続いて酢酸エチル（５％ ＴＥＡ）を使用して予め不活性化し、続いて酢酸エチル－ヘキサンを使用して平衡化した］クロマトグラフィーにより精製した。
化合物５、立体的に不規則な（Ｒｐ／Ｓｐ）単量体：収率８６％。反応を、ヌクレオシド３及びクロロ試薬２を使用して一般的な手順Ｂに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７１．６２，１５５．５０，１４６．８４，１４６．１７；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３５Ｈ３９Ｎ２Ｏ７ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋７３３．１６、観測値：７３３．４０［Ｍ＋Ｋ］＋。
化合物６、立体的に不規則な（Ｒｐ／Ｓｐ）単量体：収率７３％。反応を、ヌクレオシド４及びクロロ試薬２を使用して一般的な手順Ｂに従って実行した。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２１．８７，１０６．２０，９３．５８，９２．９９；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３５Ｈ４０Ｎ３Ｏ６ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋７７３．２８、観測値：７７３．７０［Ｍ＋Ｋ］＋。
ＰＳ－ＰＮ二量体（７及び８）のための一般的な実験手順（Ｃ）：
Figure 2023526975001091
乾燥アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の単量体５又は６（０．１０ｍｍｏｌ、２当量、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥され、真空下にて最小で１２時間維持される）の撹拌溶液に、アセトニトリル（０．２ｍＬ）中の２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１１ｍｍｏｌ、２．２５当量）の溶液をアルゴン雰囲気下にて室温で加えた。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、続いて乾燥アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中のＤＭＴｒ保護されたアルコール（０．０５ｍｍｏｌ、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥され、真空下にて最小で１２時間維持される）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．２３ｍｍｏｌ、５当量、乾燥アセトニトリル中の０．２３ｍｌの１Ｍ溶液）を加えた。反応をモニターし、ＬＣＭＳにより分析した。およその反応完了時間１０～２０分。
化合物７：反応を、５を使用して一般的な手順Ｃに従って実行した。Ｃ６７Ｈ７２Ｎ７Ｏ１４ＰＳに関するｍ／ｚ計算値 ［Ｍ＋Ｋ］＋１３００．４２、観測値：１３００．７０［Ｍ＋Ｋ］＋。
化合物８：反応を、６を使用して一般的な手順Ｃに従って実行した。Ｃ６７Ｈ７３Ｎ８Ｏ１３ＰＳに関するｍ／ｚ計算値 ［Ｍ＋Ｋ］＋１２９９．４４、観測値：１２９９．６５［Ｍ＋Ｋ］＋。
ＰＳ－ＰＳ二量体（９及び１０）のための一般的な実験手順（Ｄ）：
Figure 2023526975001092
乾燥アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の単量体５又は６（０．１０ｍｍｏｌ、２当量、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥され、真空下にて最小で１２時間維持される）の撹拌溶液に、アセトニトリル中の５－フェニル－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－３－オン（０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量、０．２Ｍ）の溶液をアルゴン雰囲気下にて室温で加えた。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、続いて乾燥アセトニトリル（０．２ｍＬ）中のＤＭＴｒ保護されたアルコール（０．０５ｍｍｏｌ、乾燥アセトニトリルとの共蒸発により予め乾燥され、真空下にて最小で１２時間維持される）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．２３ｍｍｏｌ、５当量、乾燥アセトニトリル中の１Ｍ溶液）を加えた。反応が完了してから（ＬＣＭＳによりモニターされる）、反応混合物をＬＣＭＳにより分析した。
化合物９：反応を、単量体５を使用して一般的な手順Ｄに従って実行した。反応完了時間約３０分。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６２Ｈ６２Ｎ４Ｏ１４ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ］－１１８１．３４、観測値：１１８１．６６（Ｍ）－。
化合物１０：反応を、単量体６を使用して一般的な手順Ｄに従って実行した。反応完了時間約２０時間。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６２Ｈ６３Ｎ５Ｏ１３ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ］－、１１８０．３６、観測値：１１８０．７１（Ｍ）－。
さらなる有用な化合物を、本開示に従う様々な技術を利用して調製した。ある特定の化合物が例として下に記載される。
ＷＶ－ＮＵ－１６１Ａ及びＷＶ－ＮＵ－１６１Ａ－ＣＮＥ（例えば、ＷＶ－３９２９１のために有用）。
Figure 2023526975001093
一般的な合成経路：
Figure 2023526975001094
工程１Ａ．ＷＶ－ＮＵ－１６０の調製。
Figure 2023526975001095
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物１Ａ（３０ｇ、５３．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＮａＨ（５．３５ｇ、１３３．７９ｍｍｏｌ、純度６０％、２．５ｅｑ．）をＮ２とともに０℃で滴下して３回加えた。添加の後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、続いて３－ブロモプロパ－１－イン（１４．３２ｇ、１２０．４１ｍｍｏｌ、１０．３８ｍＬ、２．２５ｅｑ．）を２０℃で加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下にて２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨ １００ｍＬを加え、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／０）により精製して、黄色固体として化合物ＷＶ－ＮＵ－１６０（２２．１ｇ、３６．９２ｍｍｏｌ、収率６８．９８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５９７．２。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝１：２、Ｒｆ＝０．２０。
工程２Ａ．化合物２の調製。
Figure 2023526975001096
ＤＣＭ（１２００ｍＬ）中の化合物１（３７ｇ、５１．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＴＦＡ（１１．８２ｇ、１０３．６７ｍｍｏｌ、７．６８ｍＬ、２ｅｑ．）を加え、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．１５）は、反応体１が消費され、所望の物質が見出されたことを示した。混合物を濃縮して２０℃で粗製物を得た。残渣を、ＭＰＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝０：１、３：１）により精製して、白色固体として化合物２（２１ｇ、５１．０４ｍｍｏｌ、収率９８．４７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：４１０．１。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．１５）。
工程３Ａ．化合物３の調製。
Figure 2023526975001097
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物２（２１ｇ、５１．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＰＰｈ３（４０．１６ｇ、１５３．１３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、イミダゾール（１３．９０ｇ、２０４．１８ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）の溶液に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＩ２（３８．８７ｇ、１５３．１３ｍｍｏｌ、３０．８５ｍＬ、３ｅｑ．）を加え、混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝５：１）。混合物を濃縮して、粗製物を得て、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝０：１、５：１）により精製して、黄色固体として化合物３（２２ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ、収率８２．６８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２２．１。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）、Ｒｆ＝０．３８。
工程４Ａ．化合物４の調製。
Figure 2023526975001098
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の化合物３（２４ｇ、４６．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＮａＮ３（９．２２ｇ、１４１．８２ｍｍｏｌ、３．０８ｅｑ．）を加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水２００．０ｍＬを加え、ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬ＊５により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油として化合物４（２０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４３７．２。
工程５Ａ．ＷＶ－ＮＵ－１６１Ａの調製
Figure 2023526975001099
ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の化合物４（１６ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）及びＷＶ－ＮＵ－１６０（２７．４３ｇ、４５．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＤＩＥＡ（１１．８５ｇ、９１．６５ｍｍｏｌ、１５．９６ｍＬ、２ｅｑ．）の溶液に、ＣｕＩ（１．７５ｇ、９．１７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を加え、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４が消費され、所望の物質が見出されたことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３００ｍＬ＊５）で抽出し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１／０、１０／１、５：１、５％ ＴＥＡ）により精製して、粗製物３０ｇを得て、続いて混合物を酢酸エチル：メタノール＝１０：１（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、ケーキを乾燥させて、黄色固体としてＷＶ－ＮＵ１６１Ａ（２１ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ、収率４４．２７％）を得た。２個のバッチ：バッチ１：（９．２ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．７０－１１．２９（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ純度：９８．５５％，（Ｍ－Ｈ＋）：１０３３．３。バッチ２（１１．８ ｇ）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２８－７．１４（ｍ，７Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，５Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，７Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．８Ｈｚ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ純度：９４．１３％、（Ｍ－Ｈ＋）：１０３３．３。ＴＬＣ 酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．２５。
工程６Ａ．ＷＶ－ＮＵ１６１Ａ－ＣＮＥの調製。
Figure 2023526975001100
ＷＶ－ＮＵ１６１Ａ（７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ロータリーエバポレーター上でのトルエン（３０ｍＬ＊３）との共沸蒸留により乾燥させた。ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＷＶ－ＮＵ１６１Ａ（７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．７５ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ、２ｅｑ．）、続いて３－［クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシプロパンニトリル（２．４０ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．４３）は、反応体１が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）の０℃での添加によってクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、続いてＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ＝１／０～１／１、５％ ＴＥＡ）により精製して、白色固体としてＷＶ－ＮＵ１６１Ａ－ＣＮＥ（３．４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率４０．７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．７０－１１．２７（ｍ，２Ｈ），８．３１－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．１２（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．０１－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．５６（ｍ，６Ｈ），４．５３－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，７Ｈ），３．６８－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１１Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．６８（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．０５（ｍ，１４Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１５０．２８（ｓ，１Ｐ），１４９．８２（ｓ，１Ｐ）．ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝５：１）、Ｒｆ＝０．４３
ＷＶ－ＮＵ－１６３及び化合物１１．
Figure 2023526975001101
工程１Ｂ 化合物２の調製。
Figure 2023526975001102
化合物１（１２５ｇ、３２１．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、乾燥トルエン（１２５０ｍＬ）中で溶解させ、ＡＩＢＮ（１．９８ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ、３．７５ｅ－２ｅｑ．）及び（ｎ－Ｂｕ）３ＳｎＨ（９３．５７ｇ、３２１．４７ｍｍｏｌ、８５．０６ｍＬ、１ｅｑ．）を加えた。溶液を１００℃まで３時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．３９）は、化合物１が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。２個のバッチを後処理のために合わせた。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１、５０／１、３０／１）により精製して、黄色油として化合物２（２００ｇ、５６４．３４ｍｍｏｌ、収率８７．７８％）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．３９。
工程２Ｂ．化合物３の調製。
Figure 2023526975001103
ＭｅＯＨ（２Ｌ）中の化合物２（２００ｇ、５６４．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＮａＯＭｅ（９１．４６ｇ、１．６９ｍｏｌ、３ｅｑ．）を加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣプレート１（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応体１が消費されたことを示し、ＴＬＣプレート２（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２１）は、新たなスポットが形成されたことを示した。ＮＨ４Ｃｌ（９１．５ｇ）を加え、混合物を濃縮して、黄色油として化合物３（６６．６ｇ、粗製物）を得た。ＴＬＣ：酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２１。
工程３Ｂ．ＷＶ－ＮＵ－１６３の調製。
Figure 2023526975001104
ピリジン（７００ｍＬ）中の化合物３（６６．６ｇ、５６３．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（２２９．２３ｇ、６７６．５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．８）は、化合物３が完全に消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ １０００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ３０００ｍＬ（１０００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製した。化合物４（１７０ｇ、３９８．８７ｍｍｏｌ、収率７０．７５％、純度９８．６６％）を、黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．３６（ｍ，８Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，４Ｈ），４．３０（ｄｑ，Ｊ＝６．４９，３．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，５．６３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．５７，４．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．５７，６．１９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ－）：４１９．１、ＬＣＭＳ純度：９８．６６％。
工程４Ｂ．化合物７の調製。
Figure 2023526975001105
ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の化合物ＷＶ－ＮＵ－１６３（１３５ｇ、３２１．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、Ｎ２下でジ（イミダゾール－１－イル）メタンチオン（８５．８２、４８１．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。混合物を、７５℃で１６時間撹拌し、還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４）は、ＷＶ－ＮＵ－１６３が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応は、ＴＬＣによればきれいであった。ＷＶ－ＮＵ－１６３が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する１つのメインピークを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製した。化合物７（１５０ｇ、粗製物）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ－）：５３１．４；純度：６２．３５。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４。
工程５Ｂ．化合物８の調製。
Figure 2023526975001106
トルエン（１２００ｍＬ）中の化合物７（１２２ｇ、１４４．８５ｍｍｏｌ、純度６３％、１ｅｑ．）の溶液に、ＡＩＢＮ（１６．６５ｇ、１０１．３９ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ．）及びアリルトリブチルスズ（２３９．８１ｇ、７２４．２３ｍｍｏｌ、２２２．０４ｍＬ、５ｅｑ．）を加えた。混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４／１、Ｒｆ＝０．８）は、化合物７が完全に消費され、３つの新たなスポットが形成されたことを示した。２個のバッチの反応混合物を合わせ、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得て、溶媒を、飽和ＫＦ（水溶液）２０００ｍＬによりクエンチした。合わせた粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２０／１）により精製した。化合物８（６０ｇ、１３４．９６ｍｍｏｌ、収率９３．１８％）を、黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．４１（ｍ，７Ｈ），６．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，４Ｈ），５．６６－５．７７（ｍ，１Ｈ），４．９４－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），０．８３－１．００（ｍ，５Ｈ）．
工程６Ｂ．化合物９の調製。
Figure 2023526975001107
アセトン（６００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の混合溶媒中の化合物８（５９ｇ、１３２．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＮＭＯ（１７．１０ｇ、１４５．９９ｍｍｏｌ、１５．４１ｍＬ、１．１ｅｑ．）及びテトラオキソオスミウム（５．０６ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、０．１５ｅｑ．）を加えた。混合物を１５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ３ １０００ｍＬの添加によりクエンチし、続いて酢酸エチル １２００ｍＬ（４００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物９（５１ｇ、粗製物）を、黒褐色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ＝７．４４－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．３９（ｍ，８Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．９６Ｈｚ，４Ｈ），３．８２－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．２１，４．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．４１（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．９６（ｍ，３Ｈ）．
工程７Ｂ．化合物１０の調製。
Figure 2023526975001108
ジオキサン（６５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３２５ｍＬ）の混合溶媒中の化合物９（６５ｇ、１３５．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＮａＩＯ４（５８．１０ｇ、２７１．６４ｍｍｏｌ、１５．０５ｍＬ、２ｅｑ．）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．４３）は、化合物９が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応は、ＴＬＣによればきれいであった。反応混合物を、Ｈ２Ｏ ５００ｍＬの添加により洗浄し、続いて酢酸エチル １０００ｍＬ（５００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物１０（５１ｇ、粗製物）を、黒褐色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．６２－９．８２（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．３８（ｍ，８Ｈ），６．７９－６．８８（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，６Ｈ），３．１０－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｔｔ，Ｊ＝１２．９３，６．２５Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
工程８Ｂ．化合物１１の調製。
Figure 2023526975001109
ｔ－ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の混合溶媒中の化合物１０（５１ｇ、１１４．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ナトリウム；塩化物（６１．９８ｇ、６８５．２８ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）ナトリウム；リン酸二水素；水和物（６３．０４ｇ、４５６．８５ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）及び２－メチル－２－ブテン（３２．０４ｇ、４５６．８５ｍｍｏｌ、４８．４０ｍＬ、４ｅｑ．）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液 ５００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１、ジクロロメタン：メタノール＝１０／１～１／１）により精製した。Ｃｐｄ．１１（１７．１ｇ、３３．３１ｍｍｏｌ、収率３２．７８％、純度９０．１１％）を黒褐色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．１７－７．４２（ｍ，８Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．５８－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），２．２２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ－）：４６１．２；純度 ９０．１１％．ＳＦＣ：ＡＤ－３＿ＭｅＯＨ＿ＩＰＡｍ＿１０－４０＿Ｇｒａｄｉｅｎｔ＿４ｍｌ＿Ｓ，ｄｒ ＝ １．０２：９８．９８．ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．１１。
ＷＶ－ＮＵ－１６７及びＷＶ－ＮＵ－１６７－ＣＮＥ（例えば、ＷＶ－３９４０２のために有用）
Figure 2023526975001110
一般的な合成経路：
Figure 2023526975001111
工程１Ｃ：化合物２の調製。
Figure 2023526975001112
ＤＭＦ（８５０ｍＬ）中の化合物１（８５ｇ、３２９．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、イミダゾール（４４．８２ｇ、６５８．３３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）に続いてｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（５２．０９ｇ、３４５．６３ｍｍｏｌ、４２．３５ｍＬ、１．０５ｅｑ．）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．４１）化合物１が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する１つのメインピーク。反応混合物をＨ２Ｏ ２５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ９００ｍＬ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）により精製して、白色固体として化合物２（１９３．２ｇ、５１８．６７ｍｍｏｌ、収率７８．７９％）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４１ ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：３７１．１；純度：９６．６３。
工程２Ｃ．化合物３の調製。
Figure 2023526975001113
ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の化合物２（１９３．２ｇ、５１８．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、Ｎ２下でジ（イミダゾール－１－イル）メタンチオン（９２．４４ｇ、５１８．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．１７）は、化合物２が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する１つのメインピークを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：５）により精製した。化合物３（２３０ｇ、４７６．５６ｍｍｏｌ、収率９２．００％）を、白色固体として得た。ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１９－０．１２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：４８１．１；純度：９３．０２％。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．１７。
工程３Ｃ．４の調製。
Figure 2023526975001114
トルエン（１０００ｍＬ）中の化合物３（９０ｇ、１８６．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、Ｎ２中のＡＩＢＮ（２１．４４ｇ、１３０．５４ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ．）及びアリル（トリブチル）スタンナン（２７９．５５ｇ、８４４．２５ｍｍｏｌ、２５８．８４ｍＬ、４．５３ｅｑ．）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．６７）。反応混合物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得て、溶媒を、飽和ＫＦ（水溶液）１５００ｍＬによりクエンチした。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～０：１）により精製した。化合物４（３７ｇ、９３．３０ｍｍｏｌ、収率５５．２２％）を、黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：３９５．１；純度：５５．７４％。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．６８。
工程４Ｃ．化合物５の調製。
Figure 2023526975001115
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の化合物４（３７ｇ、９３．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１３９．９６ｍＬ、１．５ｅｑ．）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．２３）。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１～１：２）により精製した。化合物５（９ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、収率３４．１７％）を、黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：２８１．１；純度：７５．３９％。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．２３）。
工程５Ｃ．化合物６の調製。
Figure 2023526975001116
ピリジン（９０ｍＬ）中の化合物５（９ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＤＭＴ－Ｃｌ（１２．９６ｇ、３８．２６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４３）。反応混合物を減圧下で濃縮して、ピリジンを除去した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ １２０ｍＬ（４０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～０：１）により精製した。化合物６（１１．８ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ、収率６５．５６％）を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５８３．２；純度：７８．０６％。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４４。
工程６Ｃ．化合物７の調製。
Figure 2023526975001117
アセトン（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合溶媒中の化合物６（１１．８ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＯｓＯ４（０．７５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１５３．０６ｕＬ、１．４６ｅ－１ｅｑ．）及びＮＭＯ（２．６０ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ、１．１ｅｑ．）を加えた。混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．１７）。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ３ ３００ｍｌの添加により０℃でクエンチし、続いて酢酸エチル ５００ｍＬ（２５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物７（１２ｇ、粗製物）を、黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：６１７．２；純度：９２．１６％。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．１７。
工程７Ｃ．化合物８の調製。
Figure 2023526975001118
ジオキサン（１２０ｍＬ）Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）の混合溶媒中の化合物７（１２ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＮａＩＯ４（８．３０ｇ、３８．７９ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ、２ｅｑ．）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ ４００ｍＬの添加により洗浄し、続いて酢酸エチル ６００ｍＬ（３００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物８（１１ｋｇ、粗製物）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５８５．１。
８．化合物ＷＶ－ＮＵ－１４８の調製。
Figure 2023526975001119
ｔ－ＢｕＯＨ（１１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の混合溶媒中の化合物８（１１ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、２－メチルブタ－２－エン（５．２６ｇ、７５．００ｍｍｏｌ、７．９５ｍＬ、４ｅｑ．）ナトリウム；塩化物（１０．１８ｇ、１１２．５１ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）及びリン酸二水素ナトリウム水和物（１０．３５ｇ、７５．００ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．１４）。反応混合物を酢酸エチル ３００ｍＬ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３ ２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１～酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝１０：１、５％ＴＥＡ）により精製した。化合物ＷＶ－ＮＵ－１４８（７．３ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ、収率６４．６０％）を白色固体として得た。ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．３４（ｍ，９Ｈ），６．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，４Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，５Ｈ），２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．２６，１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：６０１．２；純度：９０．２６％。ＴＬＣ：ジクロロメタン：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．１４。
工程９Ｃ．化合物ＷＶ－ＮＵ－１６７の調製。
Figure 2023526975001120
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物ＷＶ－ＮＵ－１４８（５．３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＥＤＣＩ（３．３７ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（２．３８ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＤＩＥＡ（２．２７ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ、３．０６ｍＬ、２ｅｑ）及び化合物９Ａ（４．３３ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ １００ｍＬで希釈し、ＤＣＭ １００ｍＬ＊３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１、続いて酢酸エチル／メタノール＝１０／１～８／１）により精製して、黄色固体としてＷＶ－ＮＵ－１６７（４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率４１．６０％、純度９１．０２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝ １２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ），１１．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１９－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８２－６．９５（ｍ，４Ｈ），５．８４－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，６Ｈ），３．６３－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２５Ｈｚ，４Ｈ），２．６５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．４１（ｍ，１Ｈ），δ＝１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，２．５０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：９９３．３ ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．０２）。
工程１０Ｃ．化合物ＷＶ－ＮＵ－１６７－ＣＮＥの調製。
Figure 2023526975001121
化合物ＷＶ－ＮＵ－１６７（４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ロータリーエバポレーターでのトルエン（１０ｍＬ＊３）との共沸蒸留により乾燥させた。ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の化合物ＷＶ－ＮＵ－１６７（４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．５６ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ、３ｅｑ）に続いて３－［クロロ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシプロパンニトリル（１．９０ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４３）は、化合物ＷＶ－ＮＵ－１６７が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）の０℃での添加によってクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、続いてＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ＝１／０～１／１、５％ ＴＥＡ）により精製して、白色固体として化合物ＷＶ－ＮＵ－１６７－ＣＮＥ（３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率６２．４４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６９－１１．５４（ｍ，１Ｈ），１１．４８－１１．３１（ｍ，１Ｈ），８．３９－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５Ｈ），６．９８－６．８３（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，７Ｈ），３．６５－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，１０Ｈ），１．１４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．６Ｈｚ，９Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１４９．６３（ｓ，１Ｐ），１４９．５２（ｓ，１Ｐ），１４９．４７（ｓ，１Ｐ），１３．８８（ｓ，１Ｐ）．
当業者は、ＷＶ－ＮＵ－１６７、ＷＵ－ＮＵ－１６１Ａ、ＷＶ－ＮＵ－１７３、ＷＶ－ＮＵ－１７４などのような化合物が、不斉補助試薬（例えば、
Figure 2023526975001122
）と代わりにカップリングされて、結合の立体選択的な構築に有用な化合物をもたらすことができることを理解する。
ＷＶ－ＮＵ－１７３及びＷＶ－ＮＵ－１７３－ＣＥＰ。
Figure 2023526975001123
一般的な合成手順：
Figure 2023526975001124
工程１Ｄ．化合物２の調製。
Figure 2023526975001125
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の化合物ＷＶ－ＮＵ－０９７（２５ｇ、４５．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、２－ブロモ酢酸エチル（１１．５２ｇ、６８．９８ｍｍｏｌ、７．６３ｍＬ、１．５ｅｑ．）及びＴＥＡ（９．３１ｇ、９１．９８ｍｍｏｌ、１２．８０ｍＬ、２ｅｑ．）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５４）は、反応体１が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３ ２００ｍＬの添加によりクエンチした。合わせた有機層を塩水 ２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物２（２８ｇ、粗製物）を、黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：６２８．２；純度：６２．３５％。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５４。
工程２Ｄ．化合物３の調製。
Figure 2023526975001126
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物２（２８ｇ、４４．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、４４．４７ｍＬ、２ｅｑ．）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残渣を、酢酸エチル（１００＊３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８ ２０～３５ｕｍ １００Ａ ６４ｇ；移動相：［水－ＭｅＯＨ］；Ｂ％：０％～６０％ ５０ｍＬ／分）により精製した。化合物３（１６ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ、収率５７．６１％、Ｎａ）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：６００．２；純度：９９．３９％。
工程３Ｄ．化合物９Ａの調製。
Figure 2023526975001127
ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の化合物９（９ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、Ｐｄ／Ｃ（４５８．２７ｕｍｏｌ、純度５０％）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、続いて混合物を、Ｈ２下（４１．５７ｍｇ、２０．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）（１５ｐｓｉ）にて１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．０４）は、化合物９が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応は、ＴＬＣによればきれいであった。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製物を得た。化合物９Ａ（８．２ｇ、粗製物）を白色油として得て（１０．１ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ、収率５０．３０％）、白色固体として得た。ＴＬＣ：酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．０４。
工程４Ｄ．化合物ＷＶ－ＮＵ－１７３の調製。
Figure 2023526975001128
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物３（８．９２ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＥＤＣＩ（５．６８ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（４．０１ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、ＤＩＥＡ（３．８３ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ、５．１６ｍＬ、２ｅｑ．）及び化合物９Ａ（７．３ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝６：１、Ｒｆ＝０．０４）は、化合物３が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ ５０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１：０～４：１、５％ ＴＥＡ、ＰＥ）により精製した。化合物ＷＶ－ＮＵ－１７３（４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、収率２５．００％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．３９（ｍ，９Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，４Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．７７（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７６（ｍ，７Ｈ），３．５１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４９（ｍ，５Ｈ），３．１２－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．０４－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．３８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，２．３８Ｈｚ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：９２２．３；純度：９８．０６％ ＴＬＣ：酢酸エチル：メタノール＝６：１、Ｒｆ＝０．０４。
工程５Ｄ．化合物ＷＶ－ＮＵ－１７３－ＣＥＰの調製。
Figure 2023526975001129
化合物ＷＶ－ＮＵ－１７３（１．６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ロータリーエバポレーターでのトルエン（１０ｍＬ＊３）との共沸蒸留により乾燥させた。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物ＷＶ－ＮＵ－１７３（１．６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、４Ａ ＭＳ（２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＤＩＥＡ（６２４．０８ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、８４１．０７ｕＬ、３ｅｑ．）を加え、続いて３－［クロロ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシプロパンニトリル（７６１．９０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．４３）は、反応体１の大部分が消失され、所望のスポットが見出されたことを示した。混合物を、氷－飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、続いてＥｔＯＡｃ／ＣＡＮ＝１／０～１／１、５％ ＴＥＡ）により精製して、黄色固体としてＷＶ－ＮＵ－１７３－ＣＥＰ（０．５ｇ、４１８．６７ｕｍｏｌ、収率２６．０１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６６－１１．５２（ｍ，１Ｈ），１１．４４－１１．３１（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），５．９４－５．７４（ｍ，２Ｈ），５．０９－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，７Ｈ），３．６５－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９３－２．７１（ｍ，５Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．７Ｈｚ，９Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１４９．６７（ｓ，１Ｐ），１４９．４４（ｓ，１Ｐ），１３．９１（ｓ，１Ｐ），７．１４（ｓ，１Ｐ）．
ＷＶ－ＮＵ－１７４及びＷＶ－ＮＵ－１７４－ＣＥＰ（例えば、ＷＶ－４０８３５のために有用）
Figure 2023526975001130
一般的な合成経路：
Figure 2023526975001131
工程１Ｅ．化合物Ｂの調製。
Figure 2023526975001132
２個のバッチに関して：ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物Ａ（２５ｇ、４４．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）中のＮａＩＯ４（１０．４９ｇ、４９．０６ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ、１．１ｅｑ．）の溶液にＮ２雰囲気下で滴下して加えた後、プロパ－２－イン－１－アミン（３．０７ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ、３．５７ｍＬ、１．２５ｅｑ．）を一度に加えた。得られた溶液を１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４１）。溶液の２個のバッチを１５℃で３．０８時間撹拌し、その間、白色沈殿が形成され、混合物を濾過した。化合物Ａ１（５４ｇ、粗製物）を、白色固体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４１。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：６１２．２；純度：５０％。２個のバッチに関して：Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の混合溶媒中のＡ１（２７ｇ、４４．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．５３ｇ、８８．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加えた後、ＡｃＯＨ（３．９６ｇ、６６．００ｍｍｏｌ、３．７７ｍＬ、１．５ｅｑ．）を滴下して加えた。反応物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．３６）は、化合物Ａ１が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応は、ＴＬＣによればきれいであった。溶液の２個のバッチ及び揮発性有機物の混合物を蒸発により除去した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３ ５００ｍＬとＥｔＯＡｃ ５００ｍＬの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を塩水（３＊２００ｍＬ）で洗浄、し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：２）により精製した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．３３）。化合物Ｂ（２８ｇ、４８．１４ｍｍｏｌ、収率５６．００％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．３３ ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５８０．２；純度：９５．８６％。
工程２Ｅ．化合物ＷＶ－ＮＵ－１７４の調製。
Figure 2023526975001133
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物４（２．４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）及びＣｐｄ．Ｂ（４．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１．７８ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、２．３９ｍＬ、２ｅｑ．）の溶液に、Ｎ２中においてヨード銅（２６１．８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を加えた。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水 １００ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊５）で抽出し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１～酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。化合物ＷＶ－ＮＵ－１７４（１３ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ、収率４３．３３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．３９（ｍ，１０Ｈ），６．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，４Ｈ），５．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．８２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３８Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７７（ｍ，９Ｈ），３．５２－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．１７（ｍ，５Ｈ），２．８６－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．３２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，１．８８Ｈｚ，６Ｈ）ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：１０１６．３；純度：９６．８２％。ＴＬＣ：（酢酸エチル：メタノール＝５：１）、Ｒｆ＝０．２７。
工程２Ｆ．化合物ＷＶ－ＮＵ－１７４－ＣＥＰの調製。
Figure 2023526975001134
化合物ＷＶ－ＮＵ－１７４（６ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ロータリーエバポレーターでのトルエン（３０ｍＬ＊３）との共沸蒸留により乾燥させた。
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の化合物ＷＶ－ＮＵ－１７４（６ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．２９ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ、３．０８ｍＬ、３ｅｑ．）に続いて３－［クロロ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシプロパンニトリル（２．７９ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１、Ｒｆ＝０．４３）は、ＷＶ－ＮＵ－１７４が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）の０℃での添加によってクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、続いてＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ＝１／０～１／１、５％ ＴＥＡ）により精製して、白色固体として化合物ＷＶ－ＮＵ－１７４－ＣＥＰ（５．２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、収率７２．４２％）を得た。ＨＮＭＲ：ＥＴ５９５７－１７９６－Ｐ１Ａ１，ＰＮＭＲ：ＥＴ５９５７－１７９６－Ｐ１Ａ１，ＬＣＭＳ：ＥＴ５９５７－１７９６－Ｐ１Ｂ１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．０７－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．６０（ｍ，４Ｈ），４．５６－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，７Ｈ），３．６９－３．５２（ｍ，５Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１０（ｍ，１８Ｈ），１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１５０．１５（ｓ，１Ｐ），１４９．８５（ｓ，１Ｐ）．
ある特定のＬ－ＤＰＳＥ－二量体ヌクレオシドアミダイト、例えば、ｎ０１２のための有用な実験手順。
ＷＶ－ＮＵ－１８４Ｒｐ－Ｌ－ＤＰＳＥ及びＷＶ－ＮＵ－１８４Ｓｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトの合成
Figure 2023526975001135
Figure 2023526975001136
工程１Ｇ．化合物２の合成。
Figure 2023526975001137
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物１（２７ｇ、４４．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びイミダゾール（９．１７ｇ、１３４．６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１３．５３ｇ、８９．７５ｍｍｏｌ、１１．００ｍＬ、２ｅｑ．）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５９）は、生成物が検出されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ ３００ｍＬの添加によりクエンチし、続いてＤＣＭ ３００ｍＬ＊２で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色油として化合物２（３０ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）、Ｒｆ＝０．５９。
工程２Ｇ．化合物３の合成。
Figure 2023526975001138
ＣＨ３ＣＯＯＨ（２４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の化合物２（３５ｇ、４８．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨを７に調整して０℃でＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、続いてＤＣＭ ４００ｍＬ＊２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０～０：１）により精製して、白色固体として化合物３（１５ｇ、３６．２７ｍｍｏｌ、収率７４．１９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）４１４．５４。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）、Ｒｆ＝０．１７。
工程３Ｇ．化合物４Ａの合成。
Figure 2023526975001139
Ｎ２保護でのＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の化合物１Ａ（２０ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、０℃でＢｒＬｉ（８．０９ｇ、９３．１９ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ、３．２ｅｑ．）及びＤＢＵ（１４．１９ｇ、９３．１９ｍｍｏｌ、１４．０５ｍＬ、３．２ｅｑ．．）を次々に加え、Ｎ－ジクロロホスホリル－Ｎ－メチル－メタンアミン（７．０７ｇ、４３．６８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応体１が完全に消費され、所望のｍ／ｚが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、１５℃にて減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムを、トリエチルアミン：石油エーテル＝５：１００（１０００ｍＬ）で最初にアルカリ化し、続いて石油エーテル（１０００ｍＬ）によって流した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製した。白色固体としての化合物４Ａ（１１ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ、収率４６．５０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：８１１．２。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）、Ｒｆ＝０．２２。
工程４Ｇ．化合物５の合成。
Figure 2023526975001140
Ｃｐｄ．３（３．１３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液をＮ２保護でＴＨＦ（５０ｍＬ）中において溶解させ、続いてＮａＨ（６０６．０５ｍｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、純度６０％、２ｅｑ．）を０℃で溶液に加え、混合物を０℃で５分間撹拌し、続いてＴＨＦ（５０ｍＬ）中で溶解された化合物３（８ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を加え、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ ２００ｍＬで希釈し、ＤＣＭ ２００ｍＬ＊２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Agela DuraShell C18 ２５０＊７０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～８２％ １００ｍＬ／分）により精製した。化合物５（７ｇ、粗製物）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：１１８８．５。
工程５Ｇ．ＷＶ－ＮＵ－１８４Ｒｐ及びＷＶ－ＮＵ－１８４Ｓｐの合成。
Figure 2023526975001141
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物５（６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２５．２０ｍＬ、６ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、ＤＣＭ ６０ｍＬ＊２で抽出した。泡立ったメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を使用し、濾過し、続いて濾塊から固体を回収する。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０＊７０ｍｍ＃１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～６５％、１００ｍＬ／分）により精製した。化合物ＷＶ－ＮＵ－１８４Ｒｐ（１．２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率２１．４６％、純度９７％）及び化合物ＷＶ－ＮＵ－１８４Ｓｐ（１４０ｍｇ、１２６．７２ｕｍｏｌ、収率２．５１％、純度９７．４％）を、白色固体として得た。
ＷＶ－ＮＵ－１８４Ｒｐ：：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２７－１１．２０（ｍ，１Ｈ），１０．９４－１０．９０（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．６０（ｍ，２Ｈ），８．１３－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，８Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．９Ｈｚ，４Ｈ），６．２２－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．８７－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３７－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度：９７．００％、Ｍ－Ｈ＋＝１０７４．３。
ＷＶ－ＮＵ－１８４Ｓｐ：ＬＣＭＳ：純度：９７．４０％、Ｍ－Ｈ＋＝１０７４．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９６－１０．９０（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），７．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．１Ｈｚ，８Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，５Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔｄ，Ｊ＝３．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，７Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，４Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，９Ｈ），２．３５－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ）．
工程６Ｇ．ＷＶ－ＮＵ－１８４Ｒｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトの合成。
Figure 2023526975001142
二口フラスコ（２００ｍＬ）中の化合物ＷＶ－ＮＵ－１８４Ｒｐ（２．４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、無水トルエン（３０ｍＬ）と３回共沸させ、高真空で２４時間乾燥させた。フラスコにアルゴン下で無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）を加え、溶液を－６０℃まで冷却した。反応混合物に、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を加えた後、５分間かけてＤＰＳＥ－Ｃｌ（０．９Ｍ）溶液（５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温まで温め、反応の進行をＨＰＬＣによりモニターした。出発材料の消失後、反応を水の添加によりクエンチし、モレキュラーシーブの添加により乾燥させた。反応混合物を、フリットガラスチューブに通して濾過した。反応フラスコ及び沈殿物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を回収し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の５０～１００％ 酢酸エチル（５％ Ｅｔ３Ｎ））により精製して、白色固体としてＷＶ－ＮＵ－１８４Ｒｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイト（２．６ｇ、収率８２％）を得た。化学式：Ｃ７２Ｈ８０Ｎ１０Ｏ１５Ｐ２Ｓｉ、計算質量（Ｍ－Ｈ）＋：１４１４．５２。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：１４１４．８６。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７ － ８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ － ７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４５ － ７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１ － ７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３８ － ７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３６ － ７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３２ － ７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６ － ７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８５ － ６．７９（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４ － ４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４６ － ４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０ － ４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，５Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７ － ３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１８ － ３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，４Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７２ － １．６３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６ － １．３０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２５ － １．１８（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１７１．１６，１７０．６８，１６４．６４，１６２．８４，１５８．６７，１５４．８２，１５２．５２，１５１．６６，１４９．５７，１４４．５５，１４４．２２，１４２．３８，１３６．３３，１３６．０６，１３５．４３，１３４．４９，１３４．４０，１３３．７４，１３２．７６，１３０．１３，１３０．１０，１２９．５９，１２９．５２，１２８．８７，１２８．２８，１２７．９９，１２７．９６，１２７．９２，１２７．８９，１２７．１２，１２３．８１，１１３．２１，９６．４２，８９．７２，８６．９７，８６．７９，８３．２５，８３．２２，８２．９８，８２．９６，８１．０４，８１．０２，８０．９１，８０．８３，７８．９７，７８．９２，７３．１１，７３．０８，６８．７１，６８．６１，６７．４３，６７．４１，６３．８４，６３．８１，６２．７０，６０．４０，５８．８７，５８．７１，５５．２６，４６．８１，４６．５８，４６．２９，３６．７２，３６．６９，２６．９６，２５．９３，２５．９１，２４．９６，２１．０７，１７．６７，１７．６５，１４．２２，－３．４１．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５５．８２，１０．３５．
工程７Ｇ．ＷＶ－ＮＵ－１８４Ｓｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトの合成。
Figure 2023526975001143
化合物のＷＶ－ＮＵ－１８４Ｓｐ（５１０ｍｇ）を、ＷＶ－ＮＵ－１８４ＲｐからＷＶ－ＮＵ－１８４Ｒｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトへのものと同様の反応条件下でＷＶ－ＮＵ－１８４Ｓｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトに変換した。化学式：Ｃ７２Ｈ８０Ｎ１０Ｏ１５Ｐ２Ｓｉ、計算質量（Ｍ－Ｈ）＋：１４１４．６４。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：１４１４．８３。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９１（ｓ，０Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．４Ｈｚ，７Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１ － ７．３２（ｍ，１３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４ － ６．７９（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．１５ － ５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９ － ４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４ － ３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，５Ｈ），３．６５ － ３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５６ － ３．４８（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．２Ｈｚ，５Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１ － １．１９（ｍ，２Ｈ），１．１９ － １．１４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７１ － ０．６４（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－３．４２，－３．２８，１４．２２，１４．８８，１７．７３，１７．７５，２３．３９，２５．０２，２５．９１，２５．９４，２６．９９，３４．４９，３６．７９，３６．８１，４６．５５，４６．７９，５５．２３，５５．２６，５８．７６，６０．４１，６２．８５，６３．４７，６３．５０，６７．４３，６７．４４，６８．５９，６８．６７，７４．０４，７４．０７，７６．８２，７７．０３，７７．２５，７８．９９，７９．０５，８０．７１，８０．９３，８２．８０，８３．６３，８３．６５，８６．４１，８６．８７，９０．２０，９６．２０，１１３．２０，１２３．６９，１２７．０６，１２７．８６，１２７．９１，１２７．９７，１２８．００，１２８．１０，１２８．１４，１２８．３２，１２８．９０，１２９．５１，１２９．５７，１３０．１２，１３０．１８，１３２．８０，１３３．７３，１３４．４１，１３４．５０，１３４．５６，１３５．４５，１３５．４９，１３６．０７，１３６．３７，１４２．６０，１４４．３１，１４４．５４，１４９．５１，１５１．７９，１５４．８２，１５８．６０，１５８．６２，１６２．４６．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５５．３８，１１．２７．
ＷＶ－ＮＵ－１８５Ｓｐ－Ｌ－ＤＰＳＥ及びＷＶ－ＮＵ－１８５Ｒｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトの合成
Figure 2023526975001144
Figure 2023526975001145
工程１Ｆ．化合物２の合成。
Figure 2023526975001146
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の化合物１（３５ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、イミダゾール（１０．３９ｇ、１５２．６７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）及びＴＢＳＣｌ（１５．３４ｇ、１０１．７８ｍｍｏｌ、１２．４７ｍＬ、２ｅｑ．）を加えた。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を、水 ２００ｍＬの添加により洗浄し、続いてＤＣＭ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物２（４０．８ｇ、粗製物）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：８０１．３。
工程２Ｆ．化合物３の合成。
Figure 2023526975001147
ＡｃＯＨ（２４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の混合物中の化合物２（４０．８ｇ、５０．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４７。反応混合物を、ｐＨ＝７に調整して０℃でＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、続いてＤＣＭ（２００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～０：１、５％ ＴＥＡ）により精製して、精製の後、白色固体として化合物３（２２ｇ、４４．０３ｍｍｏｌ、収率８６．５５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｈ－Ｍ＋）：４９８．２、純度：８９．４％ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４７。
工程３Ｆ．化合物４Ａの合成。
Figure 2023526975001148
ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２４ｍＬ）中の化合物４（６ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＬｉＢｒ（２．３１ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ、６６７．７０ｕＬ、３．２ｅｑ．）を０℃で加え、続いてＤＢＵ（４．０５ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ、４．０１ｍＬ、３．２ｅｑ．）を加え、Ｎ－ジクロロホスホリル－Ｎ－メチル－メタンアミン（２．１５ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）をＮ２中において滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．７５）は、化合物４が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下にて２０℃で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１～１：１、５％ ＴＥＡ）により精製した。化合物４Ａ（５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、収率７０．９９％）を、白色油として得た。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．７５。
工程４Ｆ．化合物ＷＶ－ＮＵ－１８５Ｓｐ及びＷＶ－ＮＵ－１８５Ｒｐの合成。
Figure 2023526975001149
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物３（２．９０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＮａＨ（６９７．１３ｍｇ、１７．４３ｍｍｏｌ、純度６０％、３ｅｑ．）を０℃で０．５時間加え、続いてＮ２中において化合物４Ａ（５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。混合物を、０～２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ ３０ｍＬにより０℃でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８ ２０～３５ｕｍ １００Ａ １００ｇ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％～９５％、２０分、精製の後、化合物５Ｓｐ（１．４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率１８．３９％）を白色固体として得た。化合物５Ｒｐ（２．１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率２７．５８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８９（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．４６（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４０－３．２７（ｍ，１１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１５－０．０６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：１３０９．４；純度：９８．６３％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．４５（ｍ，６Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．８Ｈｚ，５Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．８６（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，７Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，６Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：１３０９．４；純度：９７．７４％。
工程５Ｆ．化合物ＷＶ－ＮＵ１８５Ｓｐの合成：ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の化合物５Ｓ（１．４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３．２０ｍＬ、３ｅｑ．）を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ：（ジクロロメタン：メタノール＝８：１、Ｒｆ＝０．４９）は、化合物５Ｓが完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。次に、反応混合物を、水 ２０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ ６０ｍＬ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍｌ）により２５℃で３０分間トリチュレートした。濾過して白色固体を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Titank C18 Bulk ２５０＊７０ｍｍ １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％～８３％、２０分により精製した。化合物ＷＶ－ＮＵ－１８５Ｓｐ（０．９ｇ、７５２．３８ｕｍｏｌ、収率７５．８４％）を、白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７－７．４６（ｍ，７Ｈ），７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８３（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，５Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－３．３２，１２．５７，１４．２２，１７．７５，１７．７８，２５．９６，２５．９８，２７．２５，３６．６８，３６．７０，４６．５６，４６．７９，５５．２７，５８．７３，５９．０５，６０．４０，６２．５０，６４．５４，６４．５７，６７．８８，６７．９０，７０．０６，７０．１３，７０．４１，７２．４８，７３．７４，７３．７８，７６．８７，７７．０８，７７．２９，７９．３０，７９．３６，８１．３３，８１．３６，８１．８１，８１．８３，８２．０６，８２．１１，８２．７２，８２．７６，８６．６９，８７．３３，８７．７７，１１２．２８，１１３．３６，１２３．７９，１２７．２９，１２７．９０，１２７．９３，１２８．００，１２８．０３，１２８．０９，１２８．１２，１２８．３５，１２８．８７，１２９．４１，１２９．４３，１２９．９２，１３０．２５，１３２．４５，１３２．７８，１３３．７５，１３４．３５，１３４．４３，１３４．５１，１３４．６１，１３５．０３，１３５．２０，１３５．９１，１３６．５８，１３６．８０，１３７．１７，１４２．２７，１４４．１０，１４８．１９，１４９．７２，１５１．２５，１５２．５２，１５８．７９，１５８．８３，１５９．６１，１６４．６５，１７１．１５，１７９．５６．ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：１１９４．４、純度：９７．７０％。ＴＬＣ：ジクロロメタン：メタノール＝８：１、Ｒｆ＝０．４９。
工程６Ｆ．化合物ＷＶ－ＮＵ－１８５Ｒｐの合成：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物５Ｒ（２．１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４．８１ｍＬ、３ｅｑ．）を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。次に、反応混合物を、水 ２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル ６０ｍＬ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）により２５℃で３０分間トリチュレートした。ケーキを濾過し、続いて減圧下で濃縮して、白色固体を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０＊７０ｍｍ＃１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～９０％、２０分により精製した。化合物ＷＶ－ＮＵ－１８５Ｒｐ（１．１７ｇ、９７８．１０ｕｍｏｌ、収率４１．３５％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７－７．４６（ｍ，７Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７Ｈｚ，５Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，６Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，６Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１１９４．３、純度：９７．１８％。
Figure 2023526975001150
工程６Ｆ．ＷＶ－ＮＵ－１８５Ｒｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトの合成：二口フラスコ（２００ｍＬ）中の化合物ＷＶ－ＮＵ－１８５Ｒｐ（２．３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、無水トルエン（３０ｍＬ）と３回共沸させ、高真空で２４時間乾燥させた。フラスコにアルゴン下で無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）を加え、溶液を－６０℃まで冷却した。反応混合物に、トリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を加えた後、５分間かけてＤＰＳＥ－Ｃｌ（０．９Ｍ）溶液（４．５６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温まで温め、反応の進行をＨＰＬＣによりモニターした。出発材料の消失後、反応を水の添加によりクエンチし、モレキュラーシーブの添加により乾燥させた。反応混合物を、フリットガラスチューブに通して濾過した。反応フラスコ及び沈殿物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を回収し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の５０～１００％ 酢酸エチル（５％ Ｅｔ３Ｎ））により精製して、白色固体としてＷＶ－ＮＵ－１８５Ｒｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイト（２．４ｇ、収率８０％）を得た。化学式：Ｃ８１Ｈ９０Ｎ１０Ｏ１５Ｐ２Ｓｉ、計算質量（Ｍ－Ｈ）＋：１５３２．７０。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：１５３２．８１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．０７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２４ － ８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９７ － ７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ － ７．３９（ｍ，６Ｈ），７．３８ － ７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１ － ７．１９（ｍ，１０Ｈ），７．２１ － ７．１２（ｍ，３Ｈ），６．７９ － ６．７２（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６ － ４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８ － ３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１ － ３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７５ － ３．６７（ｍ，６Ｈ），３．５３ － ３．４３（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，１２．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），１．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．８，８．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４１ － １．３２（ｍ，４Ｈ），１．２４ － １．１４（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－３．３５，－３．２５，１２．４４，１４．２２，１７．７０，１７．７３，２１．０７，２５．９５，２５．９７，２７．１２，３６．５３，３６．５５，４６．６１，４６．８５，５５．３０，５８．６２，５８．６３，５８．８５，６０．４１，６１．８８，６５．２３，６５．２７，６７．７５，６７．７７，７０．２７，７０．３３，７０．４１，７２．０５，７２．０８，７２．３０，７６．８４，７７．０５，７７．２７，７９．０６，７９．１２，８１．４８，８１．７９，８１．８４，８２．２３，８２．２５，８２．４１，８２．４５，８２．４７，８７．１８，８７．２０，８７．８０，１１２．１８，１１３．２９，１１３．３２，１２３．６１，１２７．４３，１２７．８８，１２７．９４，１２７．９５，１２８．０６，１２８．１１，１２８．５１，１２８．８８，１２９．４５，１２９．４８，１２９．９３，１３０．３２，１３０．３５，１３２．４３，１３２．７４，１３３．８０，１３４．３７，１３４．４０，１３４．５１，１３４．５４，１３４．９８，１３５．１１，１３５．９９，１３６．５０，１３６．６６，１３７．１８，１４２．１７，１４３．９０，１４７．９９，１４９．６０，１５１．５１，１５２．６２，１５８．９０，１５８．９１，１５９．６７，１６４．６５，１７１．１５，１７９．６０．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５３．８７，１１．３５．
工程７Ｆ．ＷＶ－ＮＵ－１８５Ｓｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトの合成。
Figure 2023526975001151
化合物のＷＶ－ＮＵ－１８５Ｓｐ（７５０ｍｇ）を、ＷＶ－ＮＵ－１８５ＲｐからＷＶ－ＮＵ－１８５Ｒｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトへのものと同様にＷＶ－ＮＵ－１８５Ｓｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトに変換した（６８０ｍｇ、収率７０％）。化学式：Ｃ８１Ｈ９０Ｎ１０Ｏ１５Ｐ２Ｓｉ、計算質量（Ｍ－Ｈ）＋：１５３２．７０。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：１５３２．７５。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１３．１７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３３ － ８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４ － ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８ － ７．４８（ｍ，７Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４１ － ７．２９（ｍ，９Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．６Ｈｚ，３Ｈ），６．８８ － ６．８２（ｍ，４Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｔ，Ｊ＝９．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６ － ４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７ － ４．０７（ｍ，２Ｈ），４．００ － ３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，６Ｈ），３．６３ － ３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５７ － ３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５ － ３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５Ｈ），１．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．２，８．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９ － １．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０ － １．４２（ｍ，１Ｈ），１．３４ － １．２４（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５３．７９，１１．１０．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－３．３２，１２．５７，１４．２２，１７．７５，１７．７８，２５．９６，２５．９８，２７．２５，３６．６８，３６．７０，４６．５６，４６．７９，５５．２７，５８．７３，５９．０５，６０．４０，６２．５０，６４．５４，６４．５７，６７．８８，６７．９０，７０．０６，７０．１３，７０．４１，７２．４８，７３．７４，７３．７８，７６．８７，７７．０８，７７．２９，７９．３０，７９．３６，８１．３３，８１．３６，８１．８１，８１．８３，８２．０６，８２．１１，８２．７２，８２．７６，８６．６９，８７．３３，８７．７７，１１２．２８，１１３．３６，１２３．７９，１２７．２９，１２７．９０，１２７．９３，１２８．００，１２８．０３，１２８．０９，１２８．１２，１２８．３５，１２８．８７，１２９．４１，１２９．４３，１２９．９２，１３０．２５，１３２．４５，１３２．７８，１３３．７５，１３４．３５，１３４．４３，１３４．５１，１３４．６１，１３５．０３，１３５．２０，１３５．９１，１３６．５８，１３６．８０，１３７．１７，１４２．２７，１４４．１０，１４８．１９，１４９．７２，１５１．２５，１５２．５２，１５８．７９，１５８．８３，１５９．６１，１６４．６５，１７１．１５，１７９．５６．
ＷＶ－ＮＵ－１８６Ｓｐ－Ｌ－ＤＰＳＥ及びＷＶ－ＮＵ－１８６Ｒｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトの合成。
Figure 2023526975001152
Figure 2023526975001153
工程１Ｈ．化合物２の調製。
Figure 2023526975001154
ＤＣＭ（３６０ｍＬ）中の化合物１（３２ｇ、４４．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、イミダゾール（１２．０７ｇ、１７７．３４ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）及びＴＢＳＣｌ（２０．０５ｇ、１３３．００ｍｍｏｌ、１６．３０ｍＬ、３ｅｑ．）を加えた。混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水 ３６０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（３６０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物２（３０ｇ、粗製物）を、黄色油として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）８３５．０５。
工程２Ｈ．化合物３の調製。
Figure 2023526975001155
ＣＨ３ＣＯＯＨ（３２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中の化合物２（３０ｇ、３５．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液、混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）は、化合物２が完全に消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、ｐＨを７に調整して０℃でＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、続いてＤＣＭ ４００ｍＬ＊２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。化合物３（１７．５ｇ、３２．７９ｍｍｏｌ、収率９１．３８％）を、白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）、Ｒｆ＝０．１４。
工程３Ｈ．化合物４Ａの調製。
Figure 2023526975001156
ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中の化合物４（１０ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＬｉＢｒ（３．８９ｇ、４４．８３ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ、３．２ｅｑ．）及びＤＢＵ（６．８３ｇ、４４．８３ｍｍｏｌ、６．７６ｍＬ、３．２ｅｑ．）を加え、続いてＮ－ジクロロホスホリル－Ｎ－メチル－メタンアミン（３．４０ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて０℃で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。化合物４Ａ（７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、収率５９．５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：８３７．３。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）、Ｒｆ＝０．０９。
工程４Ｈ．化合物８の調製。
Figure 2023526975001157
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物４Ａ（４．４５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＮａＨ（６６７．１８ｍｇ、１６．６８ｍｍｏｌ、純度６０％、２ｅｑ．）を０℃で加え、続いて５分間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物３（７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、２８．２０ｕＬ、１ｅｑ．）を加えた。混合物を０～１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ ２０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ １００ｍＬ＊２で抽出し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０＊７０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％～９５％、１００ｍＬ／分）により精製した。化合物８（２．０９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率１８．７５％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：１３３４．１。
工程５Ｈ．化合物ＷＶ－ＮＵ－１８６の調製。
Figure 2023526975001158
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物８（１０．００ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４４．８９ｍＬ、６ｅｑ．）を加えた。混合物を、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル ５０ｍＬで溶解させ、続いてＨ２Ｏ ５０ｍＬ＊３で希釈した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１００ｍＬ／分）により精製した。化合物ＷＶ－ＮＵ－１８６（４．８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率５２．４９％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：１２２１．６。
工程６Ｈ．化合物ＷＶ－ＮＵ－１８６Ｓｐ及びＷＶ－ＮＵ－１８６Ｒｐの調製。
Figure 2023526975001159
粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製した（カラム：PhenomenexTitank C18 Bulk ２５０＊７０ｍｍ １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～７２％、２０分）、精製の後、参照されたい。化合物ＷＶ－ＮＵ－１８６Ｒｐ（３．４８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率４３．５０％）及び化合物ＷＶ－ＮＵ－１８６Ｓｐ（３．０６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率３８．２５％）を、白色固体として得た。ＷＶ－ＮＵ－１８６Ｒｐ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．９８（ｓ，１Ｈ），１２．０６－１１．９７（ｍ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．１１（ｍ，３Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１６（ｍ，８Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，５Ｈ），５．９３－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．８８－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝４．６，１７．４Ｈｚ，５Ｈ），３．３３（ｓ，５Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．８Ｈｚ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：１２２０．５。ＷＶ－ＮＵ－１８６Ｓｐ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．９５（ｓ，１Ｈ），１２．１１－１２．０５（ｍ，１Ｈ），１１．６５－１１．５５（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．０９（ｍ，３Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．００－５．８５（ｍ，２Ｈ），５．３６－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９８（ｍ，５Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，９Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，６Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：１２２０。
工程７Ｈ．ＷＶ－ＮＵ－１８６Ｒｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトの合成。
Figure 2023526975001160
二口フラスコ（２００ｍＬ）中の化合物ＷＶ－ＮＵ－１８６Ｒｐ（３．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、無水トルエン（３０ｍＬ）と３回共沸させ、高真空で２４時間乾燥させた。フラスコに、アルゴン下で無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）を加え、溶液を－６０℃まで冷却した。反応混合物にトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を加えた。反応混合物に、ＴＭＳＣｌ（０．３４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えた後、５分間かけてＤＰＳＥ－Ｃｌ（０．９Ｍ）溶液（５．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温まで温め、反応の進行をＨＰＬＣによりモニターした。出発材料の消失後、反応を水の添加によりクエンチし、モレキュラーシーブの添加により乾燥させた。反応混合物を、フリットガラスチューブに通して濾過した。反応フラスコ及び沈殿物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を回収し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の５０～１００％ 酢酸エチル（５％ Ｅｔ３Ｎ））により精製して、白色固体としてＷＶ－ＮＵ－１８６Ｒｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイト（３．３ｇ、収率７６％）を得た。化学式：Ｃ７９Ｈ９４Ｎ１０Ｏ１８Ｐ２Ｓｉ、計算質量（Ｍ－Ｈ）＋：１５６１．７１。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：１５６０．３４。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１７ － ８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９ － ７．３０（ｍ，７Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２ － ７．１２（ｍ，８Ｈ），７．０９（ｓ，３Ｈ），７．１１ － ６．９９（ｍ，６Ｈ），６．６２ － ６．５５（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３ － ３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３ － ３．５５（ｍ，８Ｈ），３．５７ － ３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３６ － ３．２７（ｍ，６Ｈ），３．２４ － ３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝９．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，６Ｈ），２．０１ － １．９２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２ － １．１７（ｍ，１Ｈ），１．１２ － １．０２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．４７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１７８．７３，１５９．６６，１５８．７７，１５８．６７，１５５．５４，１４７．７８，１４７．７３，１４７．４１，１４４．３９，１３８．６０，１３７．６５，１３７．０３，１３６．３６，１３６．０５，１３５．５９，１３５．４７，１３４．４７，１３４．４１，１３４．３７，１３２．６０，１３０．１１，１３０．０７，１３０．００，１２９．９８，１２９．９４，１２９．６０，１２９．５４，１２８．１９，１２８．１４，１２８．１０，１２８．０７，１２８．０３，１２７．９９，１２７．９１，１２７．１１，１２１．８８，１１３．３６，１１３．２９，１１３．１７，１１１．６９，９０．０２，８６．６１，８６．４３，８１．７４，８１．６９，８１．５５，８１．５３，８１．４８，８１．４４，８１．００，８０．９９，７８．９３，７８．８７，７３．５２，７３．４９，７２．４７，７２．３６，７２．３３，７２．１７，７０．９４，７０．５９，６９．９９，６９．９０，６７．６３，６７．６１，６５．１１，６５．０７，６２．５９，６０．４０，５９．０５，５９．０１，５８．９４，５８．９２，５５．２９，５５．２８，４６．８５，４６．６１，３６．６６，３６．５６，３６．５４，３６．２７，２７．０５，２５．９３，２５．９１，２１．０７，１８．７８，１８．７１，１７．６６，１７．６３，１４．２２，１３．４７，－３．４０．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５５．６１，１０．７０．
工程８Ｈ．ＷＶ－ＮＵ－１８６Ｓｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトの合成。
Figure 2023526975001161
化合物のＷＶ－ＮＵ－１８６Ｓｐ（３．０ｇ）を、ＷＶ－ＮＵ－１８６ＲｐからＷＶ－ＮＵ－１８６Ｒｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトへのものと同様にＷＶ－ＮＵ－１８６Ｓｐ－Ｌ－ＤＰＳＥアミダイトに変換した（２．４６ｍｇ、収率６２％）。化学式：Ｃ７９Ｈ９４Ｎ１０Ｏ１８Ｐ２Ｓｉ、計算質量（Ｍ－Ｈ）＋：１５６１．７１。ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ＋）：１５６０．３４。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１２ － ８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３６ － ７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ － ７．１１（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２ － ６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９９ － ６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５６ － ６．４９（ｍ，３Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２ － ５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｔ，Ｊ＝９．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｔ，Ｊ＝５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３ － ３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６４ － ３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．５１ － ３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７ － ３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３１ － ３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），３．０８ － ２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，４．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５１ － １．３９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２ － １．１７（ｍ，１Ｈ），１．０９ － １．００（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．４５（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－３．８７，－３．３９，１３．４７，１４．２２，１７．８１，１７．８４，１８．５５，１８．７９，１９．０５，２１．０７，２５．９５，２５．９７，２７．１８，３６．２０，３６．７１，３６．７３，４６．４５，４６．６９，５５．２２，５５．２５，５８．８８，５８．９７，５９．００，５９．０３，６０．４０，６１．９８，６４．８０，６４．８４，６７．７３，６９．６０，６９．６６，７０．４５，７０．５７，７０．６５，７２．１３，７２．１６，７２．２３，７２．３２，７３．３９，７３．４２，７６．８５，７６．８８，７７．０６，７７．０９，７７．２７，７７．３０，７９．２４，７９．３０，８０．５８，８１．２０，８１．２７，８１．３２，８１．５９，８１．６３，８６．３１，８６．５９，９１．５３，１１１．５９，１１３．１２，１１３．１８，１１３．２６，１２２．０４，１２７．０２，１２７．８６，１２７．９１，１２７．９７，１２７．９９，１２８．１２，１２８．１６，１２８．１８，１２９．４８，１２９．５３，１２９．９２，１２９．９７，１２９．９９，１３０．０３，１３０．０７，１３０．１１，１３２．６１，１３４．３７，１３４．４０，１３４．４２，１３４．５３，１３５．６１，１３５．７７，１３６．０１，１３６．４９，１３７．０３，１３８．２６，１３８．９８，１４４．６７，１４７．３７，１４７．５５，１４７．７８，１５５．６０，１５８．５９，１５８．６９，１５９．６８，１７１．１５，１７８．７５，１７９．６６，１８０．３４．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５３．１６，１１．２２．
ある特定の有用な化合物が調製され、下で記載された。
Figure 2023526975001162
ＭＯＥ－Ｇ単量体４５１：収率８１％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７５．１４，１５８．５２，１５０．３０，１４８．８１；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４２Ｈ５０Ｎ５Ｏ９ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８６４．２９、観測値：８６４．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＯＭｅ－Ａ単量体４５２：収率９２％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７５．６５，１５９．２７，１５１．０４，１５０．１０；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４３Ｈ４４Ｎ５Ｏ７ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８３８．２５、観測値：８３８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＯＭｅ－Ｕ単量体４５３：収率９４％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７５．０９，１６２．０４，１５４．１２，１５３．５８；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３５Ｈ３９Ｎ２Ｏ８ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋７４９．１５、観測値：７４９．０６［Ｍ＋Ｋ］＋。
ＭＯＥ－５－Ｍｅ－Ｃ単量体４５４：収率９１％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７５．５３，１６２．０４，１５３．７８，１５３．６１；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４５Ｈ５０Ｎ３Ｏ９ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８７２．２８、観測値：８７２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ－Ｇ単量体４５５：収率９７％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７６．８８（ｄ），１６１．９４（ｄ），１５４．１６（ｄ），１５２．４８（ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３９Ｈ４３ＦＮ５Ｏ７ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８０８．２４、観測値：８０８．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ－Ａ単量体４５６：収率９９％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７７．４３（ｄ），１５９．６３（ｄ），１４９．７６（ｄ），１４９．５５（ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４２Ｈ４１ＦＮ５Ｏ６ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８２６．２３、観測値：８２６．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄＡ単量体４５７：収率９８％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７１．８５，１５４．４７，１４６．１９，１４４．４８；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４２Ｈ４２Ｎ５Ｏ６ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋８４６．２０、観測値：８４６．５６［Ｍ＋Ｋ］＋。
Ｍｏｒ－Ｇ単量体４５８：収率７２％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２１．２６，１０５．９８，９３．４８，９３．２４；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３９Ｈ４５Ｎ６Ｏ６ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋８２７．２２、観測値：８２７．６０［Ｍ＋Ｋ］＋。
Ｍｏｒ－Ａ単量体４５９：収率３７％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２１．８７，１０６．１７，９３．２３，９３．０５；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４２Ｈ４３Ｎ６Ｏ５ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋８４５．２１、観測値：８４５．３２［Ｍ＋Ｋ］＋。
Ｍｏｒ－Ｃ単量体４６０：収率６８％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２２．３４，１０６．０５，９３．３３，９２．６１１６；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４１Ｈ４３Ｎ４Ｏ６ＰＳ２に関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋８２１．２０、観測値：８２１．５４［Ｍ＋Ｋ］＋。
いくつかの実施形態では、様々な立体的に純粋なモルホリン単量体が、下記のとおりに調製された：
Figure 2023526975001163
５’－ＯＤＭＴｒ保護されたモルホリンヌクレオシド（１１．１ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１００ｍＬ）と共蒸発させた後、高真空下に１８時間置くことによって三口２５０ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥させた。乾燥されたヌクレオシドを、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）中において溶解させた。次に、１－メチルイミダゾール（４４．２ｍｍｏｌ、４当量）を反応混合物中に加え、続いて約－１０℃まで冷却した［この段階で、Ｂの場合：ＧｉＢｕクロロトリメチルシラン（０．９当量）が加えられる］。粗製のクロロ試薬のＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、１．８当量、１９．９ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して約３分間かけて上の混合物に加え、続いて約１時間かけて室温まで徐々に温めた。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。得られた反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。次に、真空／アルゴン下で注意深く濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、黄色泡を得て、これをさらに高真空下で一晩乾燥させた。粗製の混合物を、溶出液として酢酸エチル及びヘキサンを使用するシリカゲルカラム［カラムを、アセトニトリル、続いて酢酸エチル（５％ ＴＥＡ）を使用して予め不活性化し、続いて酢酸エチル－ヘキサンを使用して平衡化した］クロマトグラフィーにより精製した。
ある特定の立体的に純粋なモルホリン単量体の構造が、下で記載される：
Figure 2023526975001164
立体的に純粋な（Ｒｐ）Ｃｓｍ０１－Ｌ－ＭＭＰＣ単量体７０１：収率３９％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３７．８０；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４７Ｈ５１Ｎ４Ｏ７ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋ ８８５．２９，観測値：８８５．５１［Ｍ＋Ｋ］＋。
立体的に純粋な（Ｓｐ）Ｃｓｍ０１－Ｄ－ＭＭＰＣ単量体７０２：収率２８％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３７．４２；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４７Ｈ５１Ｎ４Ｏ７ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋ ８８５．２９，観測値：８８５．７０［Ｍ＋Ｋ］＋。
立体的に純粋な（Ｒｐ）Ｇｓｍ０１－Ｌ－ＭＭＰＣ単量体７０３：収率３７％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３６．５８；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４５Ｈ５５Ｎ６Ｏ６ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋ ８９１．３１，観測値：８９１．４８［Ｍ＋Ｋ］＋。
立体的に純粋な（Ｓｐ）Ｇｓｍ０１－Ｄ－ＭＭＰＣ単量体７０４：収率３８％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３６．５６；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４５Ｈ５５Ｎ６Ｏ６ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｋ］＋ ８９１．３１，観測値：８９１．６７［Ｍ＋Ｋ］＋。
立体的に純粋な（Ｒｐ）Ｔｓｍ０１－Ｌ－ＭＭＰＣ単量体７０５：収率３０％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３８．５２；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４１Ｈ４８Ｎ３Ｏ７ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ７８０．２８，観測値：７８０．５２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
立体的に純粋な（Ｓｐ）Ｔｓｍ０１－Ｄ－ＭＭＰＣ単量体７０６：収率２５％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３７．６２；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ４１Ｈ４８Ｎ３Ｏ７ＰＳに関するｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ７８０．２８，観測値：７８０．８１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
いくつかの実施形態では、以下の略語が使用される。
略語
１Ｘ試薬：ＴＥＡ－３ＨＦ：ＴＥＡ：Ｈ２Ｏ：ＤＭＳＯ＝５．０：１．８：１５．５：７７．７（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）
ＡＤＩＨ：２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＭＩＭＴ：Ｎ－シアノメチルイミダゾリウムトリフレート
ＣＰＧ：コントロールドポアガラス
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＴｒ：４，４’－ジメトキシトリチル
ＧａｌＮＡｃ：Ｎ－アセチルガラクトサミン
ＨＦ：フッ化水素
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＢＮ：イソブチロニトリル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＩｍ：Ｎ－メチルイミダゾール
ＴＣＡ：トリクロロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＸＨ：キサンタンヒドリド
実施例２５．ある特定の追加の化学的部分。
本明細書に記載されるとおり、本開示のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の追加の化学的部分を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の化学的部分は、ＡＳＧＰＲリガンド、例えば、
Figure 2023526975001165
であるか又はそれを含む。いくつかの実施形態では、リガンドは、
Figure 2023526975001166
であるか又はそれを含む。様々な技術が、本開示に従って追加の化学的部分を調製し、コンジュケートするために利用可能である。ある特定の技術が、例として下で記載される。
５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－オキソペンタン酸（例えば、Ｍｏｄ１５２用）の合成。
Figure 2023526975001167
工程１：並行した２個のバッチ：ＤＭＦ（２２５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（７５ｇ、５１３．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、０℃でＮａＨ（９２．３７ｇ、２．３１ｍｏｌ、純度６０％、４．５ｅｑ．）を加え、続いてＢｎＢｒ（３０７．２１ｇ、１．８０ｍｏｌ、２１３．３４ｍＬ、３．５ｅｑ．）を加えた。混合物を０～２０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．４０）は、出発材料が消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５００ｍＬ）により０℃でクエンチし、ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０：１）により精製して、黄色固体として３１８ｇの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを得た。ＭＳ：４３９．１（Ｍ＝Ｎａ）＋；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）Ｒｆ＝０．４０。
工程２：並行した１５個のバッチ：ＤＣＭ（１８００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３０ｇ、７２．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＴＭＳＮ３（２４．８９ｇ、２１６．０８ｍｍｏｌ、２８．４２ｍＬ、３ｅｑ．）の混合物に、いずれの介在時間も伴わずに０～５℃でＰＩＦＡ（６８．８３ｇ、１４４．０５ｍｍｏｌ、純度９０％、２ｅｑ．）、ＴＥＭＰＯ（２．２７ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（４．８９ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）及びＨ２Ｏ（６４．９０ｇ、３．６０ｍｏｌ、６４．９０ｍＬ、５０ｅｑ．）を逐次的に加えた。混合物を０～５℃で４０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．３５）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５００ｍＬ）によりクエンチし、水相をジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ×３）及びＮａＣｌ飽和水溶液（１０００ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。１５個のバッチを減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル＝０％～２０％）により精製して、黄色油として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アジド－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オール（２８０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＋＝４９８．１、純度：６３．３４％；ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．３５。
工程３：並行した２個のバッチ：ＥｔＯＨ（２０００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アジド－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オール（１４０ｇ、２９４．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＮａＢＨ４（１６．６４ｇ、４３９．８６ｍｍｏｌ、１．４９ｅｑ．）を０～５℃で加え、混合物を２０～２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．４５）及びＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５００ｍＬ）によりクエンチし、減圧下で濃縮して、大部分の溶媒を除去し、続いて酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。２個のバッチを合わせ、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル＝２０％～５０％）により精製して、白色固体として２－アジド－３，４，６－トリス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，５－ジオール（２１９ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＋＝５００．１；ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）Ｒｆ＝０．４５。
工程４．並行した３個のバッチ：ＭｅＯＨ（２０００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中の２－アジド－３，４，６－トリス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，５－ジオール（９６ｇ、２０１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（２４１．４１ｇ、１．０１ｍｏｌ、１６８．８２ｍＬ、５ｅｑ．）を加え、７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物を、いずれの精製も伴わずに次の工程のために使用した。２－アミノ－３，４，６－トリス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，５－ジオール（２７２．３２ｇ、粗製物）を、黄色固体として得た。
工程５．並行した３個のバッチ：ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の２－アミノ－３，４，６－トリス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，５－ジオール（９０ｇ、１９９．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＤＩＥＡ（５１．５２ｇ、３９８．６２ｍｍｏｌ、６９．４３ｍＬ、２ｅｑ．）を０～５℃で加えた後、Ａｃ２Ｏ（２６．４５ｇ、２５９．１１ｍｍｏｌ、２４．２７ｍＬ、１．３ｅｑ．）を加えた。混合物を５～１０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、合わせ、続いて減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．３５）は、所望の生成物を示した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル＝０％～５０％）により精製して、白色固体としてＮ－（３，４，６－トリス（ベンジルオキシ）－１，５－ジヒドロキシヘキサン－２－イル）アセトアミド（１７６ｇ、３５６．５７ｍｍｏｌ、収率５９．６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４２－７．２８（ｍ，１５Ｈ），６．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．４３（ｍ，５Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｍ ＋Ｈ＋＝４９４．１．
工程６：並行した３個のバッチ：ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の二塩化オキサリル（６７．１２ｇ、５２８．７８ｍｍｏｌ、４６．２９ｍＬ、４．５ｅｑ．）の溶液に、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（５５．０８ｇ、７０５．０４ｍｍｏｌ、５５．０８ｍＬ、６ｅｑ．）を１５分間かけて－７８～６８℃で滴下して加え、混合物を０．５時間撹拌した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＮ－（３，４，６－トリス（ベンジルオキシ）－１，５－ジヒドロキシヘキサン－２－イル）アセトアミド（５８ｇ、１１７．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、上の混合物に滴下して加え、－７８～６８℃で０．５時間撹拌した。混合物を、ＴＥＡ（１６６．４７ｇ、１．６５ｍｏｌ、２２８．９８ｍＬ、１４ｅｑ．）により－７８～６８℃でクエンチし、混合物を０．５時間撹拌し、続いて５～１０℃（室温）まで温めた。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及びＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ×２）により洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、一部の溶媒を除去した。粗生成物を、それぞれいずれの精製も伴わずに次の工程のために使用した。Ｎ－（３，４，６－トリス（ベンジルオキシ）－１，５－ジオキソヘキサン－２－イル）アセトアミド（１７２．５８ｇ、粗製物）を、黄色液体（ＤＣＭ中）として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝４９０．１、純度：３４．０７％。
工程７：並行した３個のバッチ：ＤＣＭ（９００ｍＬ）中のＮ－（３，４，６－トリス（ベンジルオキシ）－１，５－ジオキソヘキサン－２－イル）アセトアミド（５７．５３ｇ、１１７．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＭｅＯＨ（９００ｍＬ）中のフェニルメタンアミン（１３．８５ｇ、１２９．２７ｍｍｏｌ、１４．０９ｍＬ、１．１ｅｑ．）を加えた後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．７７ｇ、２３５．０３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を５～１０℃で加えた。混合物を５～１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を合わせた。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．３５）は、所望の生成物が形成されたことを示した。生成物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル＝３０％～４５％）により精製して、白色固体としてＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）アセトアミド（４６ｇ、７５．３３ｍｍｏｌ、収率２１．３７％、純度９２．４７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．４０－７．１７（ｍ，２０Ｈ），４．７８－４．４２（ｍ，５Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．８４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝５６５．１、純度：９２．４７％。
工程８：ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－４，５－ビス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）アセトアミド（２０ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＰｄ／Ｃ（８０ｇ、純度１０％）の混合物を、真空中で排気し、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）で３回再充填し、続いて４０～４５℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物を、いずれの精製も伴わずに次の工程のために使用した。Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３－イル）アセトアミド（８．０２ｇ、粗製物）を、灰色固体として得た。
工程９：ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３－イル）アセトアミド（８．０２ｇ、３５．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８．５０ｇ、３８．９４ｍｍｏｌ、８．９５ｍＬ、１．１ｅｑ．）を加え、５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１０：１、Ｒｆ＝０．３０）は、所望の生成物が形成されたことを示した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン＝０％～６％）により精製して、白色固体として（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．２７ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、収率８６．０４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＋＝３２７．１、純度：９２．２２％。
工程１０：ピリジン（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＢｚＣｌ（１５．２４ｇ、１０８．４３ｍｍｏｌ、１２．６０ｍＬ、３．３ｅｑ．）を０～５℃で加え、１０～１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ×３）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ×３）及びＮａＣｌ飽和水溶液（５００ｍＬ×３）により洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２、Ｒｆ＝０．３５）は、所望の生成物が形成されたことを示した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル＝０％～３０％）により精製して、白色固体としてジ安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３，４－ジイル（１９．２１ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ、収率９４．８１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ－１００＋Ｈ＋＝５１７．０。
工程１１：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中のジ安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３，４－ジイル（１９．２ｇ、３１．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２００ｍＬ、２５．６９ｅｑ．）を０～５℃で加え、５～１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物を、いずれの精製も伴わずに次の工程のために使用した。ジ安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３，４－ジイル（１６．３４ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ、収率９２．９４％、純度９７．９３７％、ＨＣｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６８－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．００－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝５１７．０、純度：９７．９３％。
工程１２：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のジ安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３，４－ジイル（８ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、ＨＣｌ）及びテトラヒドロピラン－２，６－ジオン（４．１３ｇ、３６．１７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）の混合物に、ＤＩＥＡ（９．３５ｇ、７２．３３ｍｍｏｌ、１２．６０ｍＬ、５ｅｑ．）を５～１０℃で加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料がほとんど消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物を、ＨＰＬＣにより検出した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、黄色固体として５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－オキソペンタン酸（５．３１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、収率５８．１３％、純度９９．８７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），５．８４－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．００－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１７４．７７，１７２．４７，１７０．０７，１６６．０４，１６５．２８，１６４．９６，１３４．３６，１３４．２４，１３３．７６，１２９．６５，１２９．４２，１２９．６０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２０．９，４５．８Ｈｚ，１Ｃ），１２９．０２，７０．３０，６７．５８，６０．５９，４９．０８，４７．８７，４１．４０，３３．３２，３２．４６，２２．９２，２０．５３；ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝６３１．３、純度：９９．８７％。
５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ペンタン酸（例えば、Ｍｏｄ１５４用）の合成
Figure 2023526975001168
工程１：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のジ安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－３，４－ジイル（６ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、ＨＣｌ）及び５－ブロモペンタン酸－－５－ブロモペンタン酸ベンジル（１１．７８ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）の混合物に、ＫＩ（３６０．２２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（７．０１ｇ、５４．２５ｍｍｏｌ、９．４５ｍＬ、５ｅｑ．）を５～１０℃で加えた。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料がほとんど消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物を、ＨＰＬＣにより検出し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、黄色固体としてジ安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－１－（５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンチル）ピペリジン－３，４－ジイル（７．５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、収率９０．６２％、純度９２．６５５％）を得た。ＭＳ：７０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中のジ安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－１－（５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンチル）ピペリジン－３，４－ジイル（７．８ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＰｄ／Ｃ（８ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、純度１０％、１．００ｅｑ．）の混合物を、真空中で排気し、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）で３回排気し、続いて１０～１５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18 ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～５５％、２０分）により精製して、白色固体として５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ペンタン酸（２．８３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、収率４１．５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１０－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，４Ｈ），６．２９－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝１７５．５０，１７２．２８，１６５．７４，１６５．６１，１６５．４７，１３３．６１，１３３．２８，１２９．７７，１２９．３９，１２９．２２，１２８．９６，１２８．７８，１２８．６５，１２８．３５，１２８．１９，１２８．１６，６８．６５，６０．９９，６０．４２，５３．１８，５２．５３，４４．６２，３２．７８，２１．７９，２１．２２；ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝６１７．３、純度：９８．６２％。
１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１６，１６－ビス（（３－（（３－（５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ペンタンアミド）プロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－５，１１，１８－トリオキソ－１４－オキサ－６，１０，１７－トリアザノナコサン－２９－酸（例えば、Ｍｏｄ１５５用）の合成
Figure 2023526975001169
工程１：ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中の１５，１５－ビス（１３，１３－ジメチル－５，１１－ジオキソ－２，１２－ジオキサ－６，１０－ジアザテトラデシル）－２，２－ジメチル－４，１０，１７－トリオキソ－３，１３－ジオキサ－５，９，１６－トリアザオクタコサン－２８－酸ベンジル（１４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（trifuloroacetic acid）（０．４８ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をトルエンと共蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、真空下で一晩乾燥させた。１２－（（１，１９－ジアミノ－１０－（（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－５，１５－ジオキソ－８，１２－ジオキサ－４，１６－ジアザノナデカン－１０－イル）アミノ）－１２－オキソドデカン酸ベンジルを、精製することなく次の工程のために直接的に使用した。ＬＣＭＳ Ｃ４１Ｈ７３Ｎ７Ｏ９に関する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ８０８．５６、実測値：８０８．３０。
工程２：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ペンタン酸（３２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２６９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び粗製の１２－（（１，１９－ジアミノ－１０－（（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－５，１５－ジオキソ－８，１２－ジオキサ－４，１６－ジアザノナデカン－１０－イル）アミノ）－１２－オキソドデカン酸ベンジル（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ～ＤＣＭ中の３０％ ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１６，１６－ビス（（３－（（３－（５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ペンタンアミド）プロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－５，１１，１８－トリオキソ－１４－オキサ－６，１０，１７－トリアザノナコサン－２９－酸ベンジル（２１２ｍｇ、収率６３％）を得た。
工程３：メタノール：酢酸エチル（１：１、２ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１６，１６－ビス（（３－（（３－（５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ペンタンアミド）プロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－５，１１，１８－トリオキソ－１４－オキサ－６，１０，１７－トリアザノナコサン－２９－酸ベンジル（１０６ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．９ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２．６ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでパージした。次に、フラスコをＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳにより確認された出発材料の完全な消費の後に反応が止められた。反応混合物をセライトに通して濾過して、白色固体として１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１６，１６－ビス（（３－（（３－（５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ペンタンアミド）プロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－５，１１，１８－トリオキソ－１４－オキサ－６，１０，１７－トリアザノナコサン－２９－酸（８２ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１３８Ｈ１６９Ｎ１３Ｏ３３に関する計算値［Ｍ／２＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ １２５７．１２、実測値：１２５７．７７。
１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１６，１６－ビス（（３－（（３－（５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－オキソペンタンアミド）プロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１，５，１１，１８－テトラオキソ－１４－オキサ－６，１０，１７－トリアザノナコサン－２９－酸（例えば、Ｍｏｄ１５３用）の合成
Figure 2023526975001170
工程１：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－オキソペンタン酸（３２８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２６９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及び１２－（（１，１９－ジアミノ－１０－（（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－５，１５－ジオキソ－８，１２－ジオキサ－４，１６－ジアザノナデカン－１０－イル）アミノ）－１２－オキソドデカン酸ベンジル（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ～ＤＣＭ中の３０％ ＭｅＯＨ）により精製して、ベンジル１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１６，１６－ビスを得た。工程２：メタノール：酢酸エチル（１：１、２ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１６，１６－ビス（（３－（（３－（５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－オキソペンタンアミド）プロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１，５，１１，１８－テトラオキソ－１４－オキサ－６，１０，１７－トリアザノナコサン－２９－酸ベンジル（１９３ｍｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５．２ｍｇ、０．０３６４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３．９ｍｇ、０．０３６４５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでパージした。次に、フラスコをＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳにより確認された出発材料の完全な消費の後に反応が止められた。反応混合物をセライトに通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ～ＤＣＭ中の３０％ ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１６，１６－ビス（（３－（（３－（５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－オキソペンタンアミド）プロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１，５，１１，１８－テトラオキソ－１４－オキサ－６，１０，１７－トリアザノナコサン－２９－酸（１２４ｍｇ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１３６Ｈ１６３Ｎ１３Ｏ３６に関する計算値［Ｍ／２＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ １２７８．０７、実測値：１２７８．０８。白色固体としての（（３－（（３－（５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトアミド－３，４－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－オキソペンタンアミド）プロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－１，５，１１，１８－テトラオキソ－１４－オキサ－６，１０，１７－トリアザノナコサン－２９－オエート（１９３ｍｇ、収率５６％）。ＬＣＭＳ Ｃ１４３Ｈ１６９Ｎ１３Ｏ３６に関する計算値［Ｍ／３＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ８８２．４０、実測値：８８２．２１。
実施例２６．オリゴヌクレオチド合成のためのある特定の有用な試薬。
いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド合成のための試薬を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド合成のための単量体を提供する。ある特定の有用な試薬、例えば、非環式モルホリン単量体、及びそれらの調製が下で記載される。
Figure 2023526975001171
５’－ＯＤＭＴｒ保護されたモルホリノヌクレオシド（５．０５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（５０ｍＬ）と共蒸発させた後、高真空下に１８時間置くことによって三口１００ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥させた。乾燥されたヌクレオシドを、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中において溶解させた。次に、トリエチルアミン（１７．６ｍｍｏｌ、３．５当量）を、反応混合物に加え、続いて約－１０℃まで冷却した。粗製のクロロ試薬のＴＨＦ溶液（１．４Ｍ溶液、１．８当量、９．０９ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して約３分間かけて上の混合物に加え、続いて約１時間かけて室温まで徐々に温めた。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。次に、真空／アルゴン下で注意深く濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、黄色泡を得て、これをさらに高真空下で一晩乾燥させた。粗製の混合物を、溶出液として酢酸エチル及びヘキサンを使用するシリカゲルカラム［カラムを、アセトニトリル、続いて酢酸エチル（５％ ＴＥＡ）を使用して予め不活性化し、続いて酢酸エチル－ヘキサンを使用して平衡化した］クロマトグラフィーにより精製した。８０１に関するデータ：収率６６％。３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．９３，１５４．６５，１５４．５８，１５４．２３，１５０．５４，１５０．１７，１４５．６９，１４５．２６；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３７Ｈ４６Ｎ３Ｏ７ＰＳ［Ｍ＋Ｋ］＋７４６．２４、観測値：７４６．３８［Ｍ＋Ｋ］＋。
ＷＶ－ＳＭ－５６ａの合成。
Figure 2023526975001172
化合物２７の調製：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＷＶ－ＳＭ－５３ａ／５０ａ（６ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（３．２５ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（２．４５ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、ＷＶ－ＳＭ－５３ａ／５０ａが消費され、１つの新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物２７（８．０ｇ、粗製物）を、褐色油として得た。ＴＬＣ石油エーテル：酢酸エチル＝１：３、Ｒｆ＝０．５０。
ＷＶ－ＳＭ－５６ａの調製：２個のバッチ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２７（３．４２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン（１０ｇ、９６．６０ｍｍｏｌ、純度３０％）を加えた。混合物を１００℃で１６０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物２７が消費され、所望のＭＳを有する１つのメインピークが検出されたことを示した。ＴＬＣは１つのメインスポットを示した。２個のバッチを合わせ、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～０：１、５％ ＴＥＡ）により精製した。ＷＶ－ＳＭ－５６ａ（２．９ｇ、収率４７．２１％）を、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０６（ｍ，８Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．０８－５．８７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝０．９，５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．７７（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１６３．７１，１６３．６２，１５８．４７，１５０．７４，１５０．５８，１４４．７２，１３５．９４，１３５．８９，１３５．８６，１３５．２５，１３５．１５，１３０．０２，１２９．９３，１２９．８９，１２７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，２２．０Ｈｚ，１Ｃ），１２６．８３，１２６．８１，１１３．１０，１１３．０８，１１１．２８，１１１．２４，８６．４５，８６．３９，８１．８９，８１．８２，８１．００，８０．５８，６３．３９，６３．１５，６０．４０，５６．０２，５５．２３，３４．５２，３４．１７，２６．４１，２３．１１，２１．６６，２１．５９，１５．５７，１５．０９，１４．２０，１２．４６，１２．４１．ＨＰＬＣ純度：９０．８７％。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：５９６．３。ＳＦＣ：ｄｒ＝５２．４６：４７．５４。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．１９。
ＷＶ－ＳＭ－５３ａ及びＷＶ－ＳＭ－５０ａの合成
Figure 2023526975001173
化合物１からの調製：２個のバッチ：ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の化合物１（５０ｇ、１３７．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中のＮａＩＯ４（３０．００ｇ、１４０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を暗所において１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。化合物２（９９．４４ｇ、粗製物）を、白色懸濁液として得て、これを次の工程で使用した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．４９。
化合物３の調製：２個のバッチ：ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中の化合物２（４９．７２ｇ、１３７．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１０．４４ｇ、２７５．９８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物２が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。１ＮＨＣｌを加えて、ｐＨ＝７に調整した。溶媒を除去して、褐色固体を得た。固体に、飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液、５００ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊８）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。減圧下での溶媒の除去によって、生成物を得た。化合物３（８６．７ｇ、収率８６．２２％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）３８６．９、純度９６．３１％。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．３８。
化合物４の調製：ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の化合物３（８６．７ｇ、２３７．９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２０．４０ｇ、１．１９ｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＭｓＣｌ（５９．９７ｇ、５２３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物３が消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、３６時間静置した。ＴＬＣは、中間体が消費され、１つのスポットが残ったことを示した。水層をＤＣＭ（８００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０：１、続いてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝０／１～１／１０）により精製した。化合物４（７５ｇ、収率７４．２６％）を、白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）、Ｒｆ＝０．３８；（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．１３。
化合物５の調製：ＤＭＦ（６５０ｍＬ）中の化合物４（７５ｇ、１７６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＩ（１００．４６ｇ、３５３．４２ｍｍｏｌ、５９．０９ｍＬ、純度４５％）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物４が消費され、１つのメインスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）によりクエンチして、ｐＨ＝７にした。残渣を、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物５（９１．１５ｇ、粗製物）を、褐色油として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．８０。
化合物６の調製：ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）中の化合物５（９１ｇ、１６４．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２８ｇ、純度１０％）及びＮａＯＡｃ（１２２．８５ｇ、１．５０ｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｈ２で３回パージし、続いて混合物を、Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下にて１５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物５が消費され、１つのメインスポットが見出されたことを示した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を蒸発させた。残渣に水（５００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊６）で抽出した。次に、有機層を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物６（７６ｇ、粗製物）を、褐色油として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）Ｒｆ＝０．１２。
化合物７の調製：ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の化合物６（７０ｇ、１６４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．１５ｋｇ、８．２１ｍｏｌ、１．２６ Ｌ、純度２５％）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物６が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊８）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０：１）により精製した。化合物７（３３ｇ、収率６２．３７％）を、白色固体として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．３９。
化合物８の調製：ピリジン（１２０ｍＬ）中の化合物７（３３ｇ、１０２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴＣｌ（４１．６３ｇ、１２２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物７が消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／５、５％ ＴＥＡ）により精製した。化合物８（５５ｇ、収率８６．００％）を、黄色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）Ｒｆ＝０．６５。
ＷＶ－ＳＭ－４７ａの調製：ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）中の化合物８（５５ｇ、８８．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４２．２６ｇ、１．０６ｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、続いて混合物を、Ｎ２雰囲気下にて９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、化合物８が完了し、所望のＭＳ ５４５（ＮＥＧ、Ｍ－Ｈ＋）を有する１つのメインピークが見出されたことを示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／３、５％ ＴＥＡ）により精製した。ＷＶ－ＳＭ－４７ａ（３７．５ｇ、収率７７．９２％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）５４５．３。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、５％ ＴＥＡ）、Ｒｆ＝０．２９。
化合物９の調製：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のＷＶ－ＳＭ－４７ａ（３７．５ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（８１．４０ｇ、１．０３ｍｏｌ、８３．０６ｍＬ）及びデス－マーチンペルヨージナン（３４．９２ｇ、８２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、ＷＶ－ＳＭ－４７ａが完全に消費され、所望のＭＳを有する新たなピークが検出されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１０００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）１０００ｍＬの添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層を、塩水 ５００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物９（４３ｇ、粗製物）を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）５４３．３。
ＷＶ－ＮＵ－５３ａ及びＷＶ－ＮＵ－５０ａの調製：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物９（３７．３６ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６８．６０ｍＬ）を－４０℃で加えた。混合物を－４０～１５℃で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物９が完全に消費され、質量を有する新たなピークが検出されたことを示した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）の０℃での添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。ＴＬＣは１つのメインスポットを示した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０／１、５％ ＴＥＡ）により精製した。６ｇの残渣を、ＳＦＣ（カラム：DAICEL CHIRALPAK AD-H（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：３９％～３９％、９．３３分）により精製した。粗製のＷＶ－ＳＭ－５０ａを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Agela Durashell 10u ２５０＊５０ｍｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～５６％、２０分）により精製した。ＷＶ－ＳＭ－５３ａ（１．４ｇ、収率２３．３３％）を、白色固体として得た。ＷＶ－ＳＭ－５０ａ（１．８ｇ、収率３０．００％）を、白色固体として得た。０．５ｇのＷＶ－ＳＭ－５３ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，８Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－１．１０（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１６３．１９，１５８．５４，１５０．４８，１４４．３９，１３５．５３，１３４．９１，１２９．８６，１２９．８１，１２７．９０，１２７．８６，１２６．９３，１１３．１５，１１１．４８，８６．７３，８１．４４，８１．２４，６８．１４，６３．４５，５５．２２，４５．７４，２１．４５，１８．０１，１２．４３．ＨＰＬＣ純度：９９．０４％。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５５９．０。ＳＦＣ ｄｒ＝９９．８３：０．１７。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）Ｒｆ＝０．２８。０．９ｇのＷＶ－ＳＭ－５３ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，９Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｑ，Ｊ＝５．３，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１６３．１９，１５８．５４，１５０．４７，１４４．３９，１３５．５０，１３４．９２，１２９．８６，１２９．８１，１２７．８９，１２７．８７，１２６．９４，１１３．１５，１１１．４８，８６．７３，８１．４４，８１．２５，６８．１４，６３．４５，５５．２２，４５．１９，２１．４６，１８．０２，１２．４４．ＨＰＬＣ純度：９７．５６％。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５５９．１，純度９２．９％。ＳＦＣ ｄｒ＝９８．４９：１．５１。１．７５ｇのＷＶ－ＳＭ－５０ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，４Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１６３．２９，１５８．５０，１５０．４３，１４４．４０，１３５．５５，１３５．４５，１３４．８６，１２９．８８，１２９．８４，１２７．９３，１２７．８４，１２６．９４，１１３．１２，１１１．４６，８６．５５，８２．４８，８２．４３，６７．５９，６３．２４，５５．２２，２１．４０，１９．１７，１２．４３．ＨＰＬＣ純度：９６．５１％。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｈ＋）：５５９．２、純度９３．０４％。ＳＦＣ ｄｒ＝０．８８：９９．１２。
実施例２７．オリゴヌクレオチド組成物を調製するためのある特定の有用な技術。
本明細書に記載されるとおり、様々な技術が、本開示に従ってオリゴヌクレオチド組成物を調製するために利用され得る。ある特定の有用な技術は、各々のオリゴヌクレオチド合成技術が独立して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、国際公開第２０２０／１９１２５２号、及び／又は国際公開第２０２１／０７１８５８号に記載されるオリゴヌクレオチド合成サイクル、試薬及び条件を含む、ある特定の有用なキラル制御された調製技術において記載される。
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物（２５μｍｏｌスケール）を含むオリゴヌクレオチド組成物を調製するための有用な手順は、例として下に記載される。
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含むオリゴヌクレオチド組成物の自動化された固相調製は、下の表に示されるサイクルに従って実施された：定型的なアミダイトサイクルを、ＰＯ結合のために利用することができ；ＤＰＳＥアミダイトサイクルを、例えば、キラル制御されたホスホロチオエート結合のために利用することができ；ＭＢＲ／ＭＭＰＣアミダイトサイクルは、例えば、立体的に不規則な又はキラル制御されたモルホリノＰＮ結合（例えば、ｎ００１）のために利用することができ；定型的なアミダイトサイクルを、例えば、立体的に不規則なＰＮ結合（例えば、ｎ００１）のために利用することができ；ＰＳＭアミダイトサイクルは、例えば、キラル制御されたＰＮ結合（例えば、ｎ００１）のためのものである。
Figure 2023526975001174
Figure 2023526975001175
Figure 2023526975001176
Figure 2023526975001177
Figure 2023526975001178
いくつかの実施形態では、以下の手順が、Ｃ＆Ｄ（２５μｍｏｌスケール）のために使用された：合成の完了後、ＣＰＧ固体支持体を乾燥させ、５０ｍＬのプラスチックチューブに移した。ＣＰＧを、１Ｘ試薬（２．５ｍＬ；１００μＬ／ｕｍｏｌ）により２８℃で３時間処理し、続いて濃ＮＨ３（水溶液、５．０ｍＬ；２００μｍｏｌ／ｕｍｏｌ）を４５℃で１６時間加えた。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＰＧを膜濾過により分離し、１５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。粗製の材料（濾液）を、ＬＴＱ及びＲＰ－ＵＰＬＣにより分析した。
いくつかの実施形態では、以下の手順が、ＧａｌＮＡｃコンジュゲーション条件（１μｍｏｌスケール）のために使用された：プラスチックチューブにおいて、トリ－ＧａｌＮＡｃ（２．０ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（１．９ｅｑ．）、及びＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ．）を、無水ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中で溶解させた。混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて混合物を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のアミノ－オリゴ（１μｍｏｌ）に加え、３７℃で１時間撹拌した。反応を、ＬＣ－ＭＳ及びＲＰ－ＵＰＬＣによりモニターした。反応が完了された後、結果として生じたＧａｌＮＡｃ－コンジュゲートしたオリゴを、濃ＮＨ３（水溶液、２ｍＬ）により３７℃で１時間処理した。溶液を真空下で濃縮して、ＭｅＣＮ及び濃ＮＨ３水溶液を除去した。次に、残渣を、逆相精製のためにＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中で溶解させた。
様々なオリゴヌクレオチド組成物、例えば、表Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４における様々な組成物が調製された。ある特定のＭＳデータが、例として下に提示される。
Figure 2023526975001179
Figure 2023526975001180
Figure 2023526975001181
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合を、例えば、下記のとおりの試薬、条件を使用して構築した。
Figure 2023526975001182
有用な手順：乾燥２０ｍＬバイアルに、アミダイト２（１．５ｅｑ．）を加え、アルゴン下で無水アセトニトリル（１ｍＬ）中において溶解させた。反応混合物に、ＣＭＭＩＴ ３（２．０ｅｑ．）に続いてアルコール１（５０ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、反応物を室温で撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。アルコールの消失後、反応混合物に２，６－ルチジン（２．０ｅｑ）及び無水酢酸（２．０ｅｑ）を加えた。室温での１０分の撹拌後、反応混合物にアジド（２．０ｅｑ）を加え、０．５ｍＬの無水アセトニトリル中で溶解させた。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後（反応時間１０分）、トリエチルアミン（５．０ｅｑ）を加え、反応混合物を室温で５時間～１６時間撹拌して、最終生成物（７）を得た。いくつかの実施形態では、ＰＮは、Ｐ＝ＮＲｘである。いくつかの実施形態では、－Ｘ－ＲＬは、－Ｎ＝Ｒｙである。
Figure 2023526975001183
Figure 2023526975001184
Figure 2023526975001185
固相合成を使用して調製されるものを含む様々な二量体は、例えば、ＬＣ、ＮＭＲ、ＭＳ、結晶学などを使用して特徴付けられ、確認された（例えば、ｆＣｎ００１ＲｆＣ、ｆＣｎ００１ＳｆＣ）。ある特定の二量体、例えば、Ｇｅｏｎ００１ｍＵ、ｍ５Ｃｅｏｎ００１ｍＵ、ｍＧｎ００１ｍＵ、ｍＵｎ００１ｍＵなどを使用して、提供される技術は、非常に高い立体選択性（例えば、Ｌ－及びＤ－ＰＳＭを使用する場合の様々な実施形態において、９９％以上のＲｐ又はＳｐをもたらす）を提供することができることが確認された。
Figure 2023526975001186
実施例２８．提供される技術は、高い活性を提供することができる。
とりわけ、提供される技術は、高い活性及び／又は様々な所望の特性を提供することができる。多くの技術が、本開示に従って提供される技術を評価するために利用されてもよく、例えば、インビトロアッセイ、インビボアッセイ、生化学的アッセイ、細胞ベースのアッセイ、動物モデル、臨床試験などである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド及び組成物は、下記の手順によって評価される。
インビトロアッセイを使用して、ｈＭＡＬＡＴ１を標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用することによりヒトＨＰＲＴ「ハウスキーパー」遺伝子に対するヒトＭＡＬＡＴ１ ｍＲＮＡ転写物のノックダウンを測定した。ヒトｉＣｅｌｌ ＧＡＢＡニューロン（ＣＤＩ）は、人工多能性幹細胞（ｉＰＳ）細胞に由来する大脳皮質細胞の＞９５％純粋な集団である。ＭＡＬＡＴ１に対するオリゴヌクレオチドによる処理の１日前に、９６ウェル組織培養プレートを、マトリゲルでコーティングし、細胞を解凍し、完全培地中において約３５，０００細胞／ウェル密度で蒔いた。オリゴヌクレオチドを、水中において１０Ｘ最終処理濃度に希釈した。処理の日に、オーバーナイト培地を除去し、１８０ｕＬの新鮮な培地を加えた。オリゴヌクレオチドを、２０ｕＬの体積で加えた。最終オリゴヌクレオチド濃度は、用量反応実験に関して２０ｕＭ～１ｐＭの範囲であり、３点投与実験に関して１、０．２及び０．０４ｕＭであった。処理の４日後、培地を除去し、細胞を、トリゾールを使用して溶解させた。ＲＮＡを、Qiagen ９６ウェルＲＮＡ精製プレートを使用して抽出した。試料を、Qiagen ＲＮＡ精製カラム上でＤＮＡｓｅにより処理した。或いは、Promega SV96全ＲＮＡ単離キットもまた、ＲＮＡ抽出のために使用された。ＲＮＡは、Applied Biosystemsからの高性能ｃＤＮＡ逆転写キットを使用して逆転写された。定量ＰＣＲを、Biorad CFX384 Touchリアルタイムシステム上で実施した。ヒトＭＡＬＡＴ１を検出するプローブは、Thermo Fisher（Ｈｓ００２７３９０７＿ｓ１、ＦＡＭ－ＭＧＢ色素）からのものであった。ヒトＨＰＲＴ１転写物（Ｈｓ０２８００６９５＿ｍ１、ＶＩＣ－ＭＧＢ＿ＰＬ）又はヒトＳＲＳＦ９が、標準化するものとして使用された（フォワード５’ＴＧＧＡＡＴＡＴＧＣＣＣＴＧＣＧＴＡＡＡ３’、リバース５’ＴＧＧＴＧＣＴＴＣＴＣＴＣＡＧＧＡＴＡＡＡＣ、プローブ５’／５ＨＥＸ／ＴＧ ＧＡＴ ＧＡＣ Ａ／Ｚｅｎ／Ｃ ＣＡＡ ＡＴＴ ＣＣＧ ＣＴＣ ＴＣＡ／３ＩＡＢｋＦＱ／３’。データは、ＣＦＸ Ｍａｎａｇｅｒ ３．１及びKnime ｑＰＣＲワークフローを使用して処理され、分析されたか又はGraphPadPRISM8で計算され、分析された。
ある特定の評価結果が、例として図において提供される。ある特定の結果は下で提示された。
Figure 2023526975001187
Figure 2023526975001188
Figure 2023526975001189
Figure 2023526975001190
Figure 2023526975001191
Figure 2023526975001192
Figure 2023526975001193
Figure 2023526975001194
Figure 2023526975001195
Figure 2023526975001196
いくつかの実施形態では、Ｍａｌａｔ１の減少は、ｉＣｅｌｌニューロンにおいて観察され、以下のＥＣ５０（ｕＭ）を有した：ＷＶ－８５５６（１．４）、ＷＶ－８５８７（０．１８）、ＷＶ－１１５３３（０．０２）、ＷＶ－１３３０３（０．０４）、ＷＶ－１３３０４（０．０１）、ＷＶ－１５５６２（０．０３）、及びＷＶ－１５５６３（０．０１）。実証されるとおり、本明細書に記載されるとおりの負に荷電していないヌクレオチド間結合、例えば、ｎ００１を含むオリゴヌクレオチドは、向上した活性を提供することができる。いくつかの実施形態では、切断がＲＮａｓＨアッセイにおいてＲｐＳｐＳｐよって方向付けられたことが確認された。いくつかの実施形態では、ＷＶ－８５８７、ＷＶ－１１５３３、ＷＶ－１３３０３、及びＷＶ－１３３０４は、これらのオリゴヌクレオチドのＤＮＡ部分と相補的なＲＮＡオリゴヌクレオチドのある領域内に２つの主要な切断部位をもたらしたが、ＷＶ－８５５６は、ＷＶ－８５５６のＤＮＡ部分と相補的なＲＮＡオリゴヌクレオチドのある領域内にさらなる主要な切断部位をもたらした。いくつかの実施形態では、負に荷電していないヌクレオチド間結合、例えば、ｎ００１などのＰＮ結合は効力を増大させる場合があることが観察された。いくつかの実施形態では、以下のＥＣ５０（ｕＭ）がｉＣｅｌｌニューロンにおいて観察された：ＷＶ－８５５６（１．４）、ＷＶ－８５８７（０．１８）、ＷＶ－１１５３３（０．０２）、ＷＶ－１５５６２（０．０３）、ＷＶ－１５５６３（０．０１）、ＷＶ－３０９１５（０．０７）、ＷＶ－３０９１６（０．０５）、ＷＶ－３８６３４（０．０４）、ＷＶ－３８６３５（０．０７）、ＷＶ－３８６３６（０．０３）、ＷＶ－３８６３７（０．０３）、及びＷＶ－３８６３８（０．０４）。いくつかの実施形態では、以下のＥＣ５０（ｕＭ）が、ｉＣｅｌｌニューロンにおいて観察された：ＷＶ－８５８７（０．３６）、ＷＶ－１５５６２（０．０４）、及びＷＶ－２４１０４（０．４６）。いくつかの実施形態では、以下のＥＣ５０（ｕＭ）が、ｉＣｅｌｌニューロンにおいて観察された：ＷＶ－１５５６２（０．０１）、ＷＶ－４３２４９（０．０１）、ＷＶ－４３２５０（０．００１）、及びＷＶ－４３２４８（０．０２）。
いくつかの実施形態では、ＭＡＬＡＴ１発現は、単回投与、用量漸増試験においてＷＶ－８５８７又はＷＶ－１１５３３で投与された野生型マウスにおいて評価された。いくつかの実施形態では、活性は、脊髄及び皮質において投与の１週間後に評価された。いくつかの実施形態では、脊髄において、ＷＶ－８５８７の単回１０又は２０ｕｇの投与は、溶媒治療と比較して５０％以上Ｍａｌａｔ１の発現を低減した。いくつかの実施形態では、ＷＶ－１１５３３の単回の５ｕｇの投与は、５０％閾値まで発現を低減するのに十分であり（図７、（Ａ））、２０ｕｇの投与は、溶媒治療対照のちょうど８％まで平均Ｍａｌａｔ１発現を低減した。皮質において、ＷＶ－８５８７の２０ｕｇの投与は、およそ５０％の閾値まで発現を低減したが（ＰＢＳ：１００％平均Ｍａｌａｔ１発現；２０ｕｇ：６１％平均発現）、ＷＶ－１１５３３の５ｕｇの投与は、Ｍａｌａｔ１発現を同等に低減した（ＰＢＳ：１００％平均Ｍａｌａｔ１発現；５ｕｇ ６３％平均発現）。いくつかの実施形態では、ｎ００１などの１つ以上の負に荷電していないヌクレオチド間結合の組み込みは、効力を向上させた。ＣＮＳにおける分布を評価するために、オリゴヌクレオチド濃度及びＭａｌａｔ１発現レベルが、脊髄及び皮質において単回の１００ｕｇのＩＣＶ注射の４週間後に評価された。ＷＶ－８５８７及びＷＶ－１１５３３の両方は、脊髄及び皮質において発現を約８０％枯渇させたことが観察された（脊髄 ＰＢＳ 平均１．０倍の発現、ＷＶ－８５８７ 平均０．２１倍、ＷＶ－１１５３３ 平均０．２１倍；皮質 ＰＢＳ 平均１．０倍発現、ＷＶ－８５８７ 平均０．１５倍、ＷＶ－１１５３３ 平均０．１８倍）（図７、（Ｂ））。同じ単回投与実験からの脊髄及び皮質に関するオリゴヌクレオチド濃度が評価された。いくつかの実施形態では、ＷＶ－１１５３３の平均濃度は、両方の組織においてＷＶ－８５８７より約２倍高かった（脊髄：それぞれ２．０ｕｇ／ｇ及び０．９ｕｇ／ｇ；皮質：それぞれ７．７ｕｇ／ｇ及び４．５ｕｇ／ｇ）（図７、（Ｂ））。いくつかの実施形態では、ＷＶ－１１５３３濃度は、両方の組織において溶媒治療陰性対照より有意に高かったが（脊髄 Ｐ＝０．０００９、皮質 Ｐ＝０．００７８、一方向ＡＮＯＶＡ）、ＷＶ－８５８７はそうではなかった（脊髄 Ｐ＝０．９３、皮質 Ｐ＝０．１２、一方向ＡＮＯＶＡ）ことが観察された。いくつかの実施形態では、ＷＶ－１１５３３は、より耐久性があった。単回の１００ｕｇのＩＣＶ投与を受容してから１０週間後の野生型マウス由来のＣＮＳにおけるＭａｌａｔ１発現。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ全体にわたるＷＶ－８５８７及びＷＶ－１１５３３の活性の差が、いくつか場合において観察された。いくつかの実施形態では、ＷＶ－８５８７治療動物において注射の１０週間後までに、Ｍａｌａｔ１発現は、全ての組織において５０％閾値を超えるように回復し（脊髄 平均８３％発現、皮質 １１２％、海馬 ６５％、小脳 ７０％、線条体 ６８％）、海馬においてのみ溶媒治療対照と統計的に有意に異なった（図７、（Ｃ）；脊髄 Ｐ＝０．８９、皮質 Ｐ＝０．７５、海馬 Ｐ＝０．０２、小脳 Ｐ＝０．２９、線条体 Ｐ＝０．０７）。対照的に、ＷＶ－１１５３３治療動物において、Ｍａｌａｔ１発現は非常に低いままであり、１０週目に評価された全ての組織において正常発現レベルの２０％未満であり、線条体、小脳及び海馬において１０％未満であった（脊髄 平均２０％発現、Ｐ＝０．１７；皮質 １９％、Ｐ＝０．００５；海馬 ６．８％、Ｐ＝０．０００１；小脳 １０％、Ｐ＝０．００６；線条体 １０％、Ｐ＝０．０００５、一方向ＡＮＯＶＡ）。いくつかの実施形態では、４週目にＷＶ－１１５３３により皮質及び脊髄において観察されたＭａｌａｔ１ノックダウン（例えば、約８０％）は、１０週目に変化しなかった。とりわけ、提供される技術、例えば、ｎ００１などの様々な負に荷電していないヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドは、より強力であり、より高い組織暴露を達成し及び／又はより耐久性があり得る。
様々なオリゴヌクレオチド及び組成物もまた、スプライシングの調節について評価された。ある手順において、Ｈ２Ｋ細胞は、４日間分化し、３時間投与され、続いて新たな培地と置き換えられた。細胞はさらに、ＲＮＡトリゾール抽出、ｃＤＮＡ調製及びＴａｑｍａｎマルチプレックス分析の前に４日間分化された。スキッピング値は、ｇＢｌｏｃｋｓを使用して生成された絶対曲線から内挿された。ＷＶ－２８７６７、ＷＶ－２８７６８、ＷＶ－２８８００及びＷＶ－２８８０１などのある特定のオリゴヌクレオチド及び組成物は、ＷＶ－１１３４５と同様のスキッピングレベル、及びＷＶ－１０２５８について観察されたものの約２倍をもたらすことができることが観察された。追加のデータは図面において提供され、提供される技術が所望のとおりの効率的なエクソンスキッピングをもたらすことができることを実証した。
Figure 2023526975001197
Figure 2023526975001198
実施例２９．提供される技術は、高い活性を提供することができる。
とりわけ、提供される技術は、高い活性及び／又は様々な所望の特性を提供することができる。多くの技術が、本開示に従って提供される技術を評価するために利用されてもよく、例えば、インビトロアッセイ、インビボアッセイ、生化学的アッセイ、細胞ベースのアッセイ、動物モデル、臨床試験などである。オリゴヌクレオチド活性及び／又は特性を評価するためのある特定の有用な技術、並びにオリゴヌクレオチド活性及び／又は特性を確認するある特定のデータが、例として下で提供される。
オリゴヌクレオチド活性のインビトロ決定のための実施例プロトコル：オリゴヌクレオチド活性の決定のために、特定の濃度のオリゴヌクレオチドを、１０，０００細胞／ウェルにより９６ウェルプレートで蒔かれたヒト初代肝細胞にｇｙｍｎｏｓｉｓにより送達した。処理の４８時間後、総ＲＮＡを、ＳＶ９６総ＲＮＡ単離キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して抽出した。ＲＮＡ試料からのｃＤＮＡ生成を、製造業者の指示書に従って高性能ｃＤＮＡ逆転写キット（Thermo Fisher）を使用して実施し、ｑＰＣＲ分析を、iQ MultiplexPowermix(Bio-Rad)を使用してＣＦＸシステムにおいて実施した。ヒトＭＡＬＡＴ１転写物のために、以下のｑＰＣＲアッセイが利用された：ThermoFisher Taqman ｑＰＣＲアッセイＩＤ Ｈｓ００２７３９０７＿ｓ１。ヒトＳＦＲＳ９が、標準化するものとして使用された（フォワード５’ＴＧＧＡＡＴＡＴＧＣＣＣＴＧＣＧＴＡＡＡ３’、リバース５’ＴＧＧＴＧＣＴＴＣＴＣＴＣＡＧＧＡＴＡＡＡＣ３’、プローブ５’ＴＧＧＡＴＧＡＣＡＣＣＡＡＡＴＴＣＣＧＣＴＣＴＣＡ／３’。ｍＲＮＡノックダウンレベルは、モック処理に対して残留している％ｍＲＮＡとして計算された。ＩＣ５０（ｎＭ）：ＷＶ－８５８７：３．５；ＷＶ－３９６０３：５．０；ＷＶ－３９６０４：７．４；ＷＶ－３９６０５：８．９；ＷＶ－１２５０３：０．１７；及びＷＶ－３９６０１：０．１７。別の評価において、ＩＣ５０（ｎＭ）：ＷＶ－８５８７：３．２；ＷＶ－４４４６８：６．４；ＷＶ－１２５０３：０．５７；ＷＶ－４５１４０：０．２７；ＷＶ－４４４７０：１４．９。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド（例えば、ＷＶ－１２５０３、ＷＶ－３９６０１など）における２つ以上（例えば、３つ）の追加の部分（例えば、炭水化物部分、リガンドなど）は、炭水化物部分がないか又は少ないものと比較して向上した送達及び／又は有効性をもたらし得る。
マウスＭＡＬＡＴ１オリゴヌクレオチド活性のインビボ決定：全ての動物の手順を、ＩＡＣＵＣガイドライン下で実施した。提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物の効力及び肝臓暴露を評価するために、８～１０週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、１日目に所望のオリゴヌクレオチド濃度で０．１、０．３又は１ｍｇ／ｋｇにて皮下投与により投与した。動物を、ＣＯ２窒息に続く開胸により８日目に安楽死させた。ＰＢＳによる心臓灌流の後、肝臓試料を収集し、乾燥氷中で急速冷凍した。肝臓総ＲＮＡを、トリゾール及びブロモクロロプロパンによる組織溶解後にＳＶ９６総ＲＮＡ単離キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して抽出した。ＲＮＡ試料からのｃＤＮＡ生成を、製造業者の指示書に従って高性能ｃＤＮＡ逆転写キット（Thermo Fisher）を使用して実施し、ｑＰＣＲ分析を、iQ MultiplexPowermix(Bio-Rad)を使用してＣＦＸシステムにおいて実施した。マウスＭＡＬＡＴ１ ｍＲＮＡのために、以下のｑＰＣＲアッセイが利用された：ThermoFisher Taqman ｑＰＣＲアッセイＩＤ Ｍｍ０１２２７９１２＿ｓ１。マウスＨＰＲＴが、標準化するものとして使用された（フォワード５’ＣＡＡＡＣＴＴＴＧＣＴＴＴＣＣＣＴＧＧＴＴ３’、リバース５’ＴＧＧＣＣＴＧＴＡＴＣＣＡＡＣＡＣＴＴＣ３’、プローブ５’ＡＣＣＡＧＣＡＡＧＣＴＴＧＣＡＡＣＣＴＴＡＡＣＣ／３’。肝臓におけるオリゴヌクレオチド蓄積は、ハイブリッドＥＬＩＳＡにより決定された。インビボ送達及び活性は、例えば、図６に示されるデータによって確認された。投与は、下のとおりに実施された：
Figure 2023526975001199
様々な実施形態が本明細書に記載され、図示されているが、当業者は、機能を発揮し及び／又は本開示に記載される結果及び／又は利点の１つ以上を得るための様々な他の手段及び／又は構造を容易に構想することになり、そのような変形形態及び／又は変更形態の各々が含まれるものとみなされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載される全てのパラメーター、寸法、材料、及び構成が、例であることを意味し、前記実際のパラメーター、寸法、材料、及び／又は構成などが、本開示の教示が使用される特定の適用に依存する場合があることを容易に理解するであろう。当業者は、単に日常的な実験を使用して、本開示の実施形態に対する多数の均等物を認識するか、又は確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は、単なる例示であり、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で、請求される技術が、具体的に記載され且つ請求されるものとは異なる方法で実践され得ることが理解されることになる。加えて、２つ以上の特徴、系、物品、材料、キット、及び／又は方法の任意の組み合わせは、そのような特徴、系、物品、材料、キット、及び／又は方法が相互に矛盾していない場合、本開示の範囲内に含まれる。

Claims (88)

  1. Figure 2023526975001200
    又はその塩の構造を有するオリゴヌクレオチド（式中、
    ＢＡは、任意選択により置換されたか又は保護された核酸塩基であり；
    ＲＴ５は、任意選択により置換されたか又は保護されたヒドロキシル、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオチド部分、オリゴヌクレオチド部分、Ｒ’、又はリンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分であり；
    ＲＴ３は、水素、任意選択により置換されたか若しくは保護されたか又はヌクレオシドヌクレオチド部分、オリゴヌクレオチド部分、Ｒ’、又はリンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分であり；
    Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり、
    Ｚは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－であり；
    各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
    環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
    Ｌｓ、ＬＬ１、ＬＬ２及びＬＬの各々は、独立して、Ｌであり；
    －ＣｙＩＬ－は、－Ｃｙ－であり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）。
  2. 前記オリゴヌクレオチドが、
    Figure 2023526975001201
    又はその塩の構造を有する、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
  3. 前記オリゴヌクレオチドが、
    Figure 2023526975001202
    又はその塩（式中、
    ＢＡは、任意選択により置換されたか又は保護された核酸塩基であり；
    ＲＴ５は、任意選択により置換されたか又は保護されたヒドロキシル、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオチド部分、オリゴヌクレオチド部分、Ｒ’、又はリンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分であり；
    ＲＴ３は、水素、任意選択により置換されたか若しくは保護されたか又はヌクレオシドヌクレオチド部分、オリゴヌクレオチド部分、Ｒ’、又はリンカーを介して任意選択により連結される追加の化学的部分であり；
    ＲＩＮＬは、－Ｙ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（式中、－Ｃ（Ｏ）－は窒素原子に結合される）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－、又は－ＬＬ１－ＣｙＩＬ－ＬＬ２－であり、
    ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
    Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
    ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
    ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
    Ｑ－は、アニオンであり；
    Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－、又はＬＬであり；
    各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
    環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
    Ｌｓ、ＬＬ１、ＬＬ２及びＬＬの各々は、独立して、Ｌであり；
    －ＣｙＩＬ－は、－Ｃｙ－であり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）の構造を有するオリゴヌクレオチド。
  4. ＲＴ５が、任意選択により保護されたヒドロキシル、任意選択により置換されたか又は保護されたヌクレオチド部分若しくはオリゴヌクレオチド部分であり、且つＲＴ３が、任意選択によりリンカーを介して固体支持体に連結されたヌクレオシド、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド部分である、請求項１～３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  5. 独立して以下の構造を有する糖：
    Figure 2023526975001203
    及び非環式糖から選択される１つ以上の糖単位、又は
    それぞれ独立して
    －Ｙ－ＰＬ（－Ｘ－ＲＬ）－Ｚ－、
    －Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（式中、－Ｃ（Ｏ）－は窒素原子に結合される）、
    －Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－、若しくは
    －ＬＬ１－ＣｙＩＬ－ＬＬ２－
    （式中、
    ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
    Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
    ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
    ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
    Ｑ－は、アニオンであり；
    Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）－、又はＬＬであり；
    各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
    環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
    Ｌｓ、ＬＬ１、ＬＬ２及びＬＬの各々は、独立して、Ｌであり；
    －ＣｙＩＬ－は、－Ｃｙ－であり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）の構造を有する１つ以上の修飾されたヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド。
  6. モルホリン単位を含むヌクレオシド単位を含み、前記モルホリン単位の窒素が、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ‘）２］２）－Ｏ－の構造を有するヌクレオチド間結合に結合される、請求項１～５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  7. ＰＬの存在が、Ｐ（＝Ｏ）又はＰ（＝Ｓ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  8. ＰＬの存在が、ＰＮ、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）、又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬである、請求項１～７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  9. Ｙの存在が、共有結合であるか、又はＹの存在が、－Ｏ－である、請求項１～８のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  10. 前記オリゴヌクレオチドが、モルホリン単位を含むヌクレオシド単位を含み、前記ヌクレオシド単位が、
    Figure 2023526975001204
    又はその塩形態（式中、ＢＡは、核酸塩基であり、前記Ｎは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－に結合され、－Ｃ（Ｏ）－は、Ｎに結合される）の構造を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  11. 各Ｚが、－Ｏ－であり、且つＷの存在が、Ｏ又はＳであるか、又は各Ｗが、Ｏである、請求項１～１０のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  12. －ＬＬ－ＲＬの存在が、－Ｎ（Ｒ’）２であるか又はＲＬが、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２又は－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２である、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  13. 同じ窒素上の２つのＲ’を、それらの介在原子と合わせて、前記介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成するか、又はＲＬが、
    Figure 2023526975001205
    である、請求項１２に記載のオリゴヌクレオチド。
  14. 前記オリゴヌクレオチドが、１５～５０個の核酸塩基を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  15. 前記オリゴヌクレオチドが、１個以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０）のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、及び／又は全てのキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、独立して、キラル制御され、及び／又は全てのキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は５％が、Ｓｐであり、及び／又は全てのキラル制御された負に荷電していないヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、Ｒｐであり、及び／又は全てのキラル制御されたヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、Ｓｐであり、及び／又は全ての修飾されたヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、及び／又は全ての修飾されたヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、Ｓｐ配置を有するホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、及び／又は全てのヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合であり、及び／又は全てのヌクレオチド間結合の少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、Ｓｐ配置を有するホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、請求項１～１４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  16. 骨格のキラル中心のパターンが、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙを含み、ｎ、ｍ、及びｙの各々が、独立して、１～５０であり、且つ各Ｎｐが、独立して、Ｒｐ又はＳｐであり、及び／又は骨格のキラル中心の前記パターンが、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙを含み、ｔ、ｎ、ｍ、及びｙの各々が、独立して、１～５０であり、且つ各Ｎｐが、独立して、Ｒｐ又はＳｐであり、及び／又は骨格のキラル中心の前記パターンが、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙを含み、ｔ、ｎ、ｍ、及びｙの各々が、独立して、１～５０であり、及び／又は各Ｏｐが、天然のリン酸結合においてアキラルである結合リンを示す、請求項１～１５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  17. 独立して
    Figure 2023526975001206
    の構造を有する１個以上（例えば、約若しくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０；又は全てのうちの約若しくは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は全て）の糖を含み、
    任意選択により：
    Ｒ５ｓの存在が、－ＣＨ３であるか、又は糖の１つの存在において、一方のＲ５ｓが、－ＣＨ３であり、且つ他方が、－Ｈであり、及び／又は５’－炭素が、Ｒであるか又は５’－炭素が、Ｓであり；及び／又はＲ５ｓの存在が、－Ｈであり；及び／又はＲ４ｓの各存在が、独立して、－Ｈであるか、又はＲ２ｓと合わせて、－Ｌｂ－Ｌｂ－の構造を有する架橋を形成し、各Ｌｂが、独立して、Ｌであり；及び／又はＲ３ｓの各存在が、－Ｈであり；及び／又はＲ２ｓの存在が、－Ｈ、－Ｆ、－ＯＲであり、Ｒが、任意選択により置換されたＣ１～６アルキル、－ＯＭｅ、又は－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；及び／又はＲ１ｓの各存在が、－Ｈである、請求項１～１６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  18. 前記オリゴヌクレオチドが、５’－第１の領域－第２の領域－第３の領域－３’の構造からなるか又はそれを含み、前記領域の各々が、独立して、１～２０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０）以上のヌクレオシドを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  19. 前記第１の領域が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個以上のヌクレオシドを含み、及び／又は前記第２の領域が、８個以上のヌクレオシドを含み、及び／又は前記第３の領域が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個以上のヌクレオシドを含み、及び／又は前記第１の領域が、それぞれ独立して構造－Ｏ－Ｐ（Ｏ）［－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２］－Ｏ－の１つ以上のヌクレオチド間結合を含み、及び／又は前記第１の領域が、１つ以上のｎ００１ヌクレオチド間結合を含み、及び／又は第２の領域中の全ての糖の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は１００％が、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）を含み、及び／又は前記第２の領域中の各糖が、独立して、天然のＤＮＡ糖であり、及び／又は第３の領域中の全ての糖の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％、又は１００％が、２’－ＯＲ修飾された糖（式中、Ｒは、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  20. 前記オリゴヌクレオチド又は前記第２の領域の骨格のキラル中心の前記パターンが、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含み、ｔ、ｎ及びｍの各々が、独立して、１～５０であり、且つｙが、１～１０である、請求項１～１９のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  21. 少なくとも１つのｎが、１であるか又は各ｎが、１であり、及び／又はｙが、１又は２であり、及び／又はｔが、２以上であり、及び／又は各ｍが、独立して、２～２０であり、及び／又は骨格のキラル中心のパターンにおける各Ｒｐが、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合のものであり、及び／又は骨格のキラル中心のパターンにおける各Ｓｐが、独立して、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合のものである、請求項１～２０のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  22. 各核酸塩基が、独立して、任意選択により置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの任意選択により置換された互変異性体である、請求項１～２１のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  23. 前記オリゴヌクレオチド鎖が、脂質部分、炭水化物部分、及び／又は標的化部分であるか又はそれを含む追加の部分とコンジュゲートされ、及び／又は前記追加の部分が、
    Figure 2023526975001207
    であるか又はそれを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  24. Figure 2023526975001208
    又は
    Figure 2023526975001209
    （任意選択により、Ｒ’は、－Ａｃである）を含む化合物を含むオリゴヌクレオチド。
  25. 前記オリゴヌクレオチドが、薬学的に許容される塩の形態で存在する、請求項１～２４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  26. 前記オリゴヌクレオチドのそれぞれのキラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、独立して、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％のジアステレオマー純度を有し、及び／又は前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも（ＤＳ）ｎｃのジアステレオマー純度を有し、ＤＳが、５５％～１００％（例えば、約又は少なくとも約５５％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）であり、且つｎｃが、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数であり、及び／又は前記オリゴヌクレオチドが、約５％～１００％、１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、５％～９０％、１０％～９０％、２０～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、５％～８５％、１０％～８５％、２０～８５％、３０％～８５％、４０％～８５％、５０％～８５％、５％～８０％、１０％～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、５％～７５％、１０％～７５％、２０～７５％、３０％～７５％、４０％～７５％、５０％～７５％、５％～７０％、１０％～７０％、２０～７０％、３０％～７０％、４０％～７０％、５０％～７０％、５％～６５％、１０％～６５％、２０～６５％、３０％～６５％、４０％～６５％、５０％～６５％、５％～６０％、１０％～６０％、２０～６０％、３０％～６０％、４０％～６０％、５０％～６０％のジアステレオマー純度を有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  27. 複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、
    １）共通の塩基配列、
    ２）共通の骨格結合のパターン、及び
    ３）１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）での同じ結合リンの立体化学を共有し、
    前記共通の塩基配列及び共通の骨格結合のパターンを共有する前記組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、複数の前記オリゴヌクレオチドであり、
    複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、独立して、請求項１～２５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドであるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物；又は
    複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、
    １）共通の構成、及び
    ２）１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）での同じ結合リンの立体化学を共有し、
    前記組成物が、複数のオリゴヌクレオチドに関して、前記共通の構成を共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物と比較して濃縮され、且つ
    複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、独立して、請求項１～２５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドであるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物；又は
    複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、
    １）共通の構成、及び
    ２）１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）での同じ結合リンの立体化学を共有し、
    前記共通の構成を共有する前記組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、複数の前記オリゴヌクレオチドであり、且つ
    複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、独立して、請求項１～２５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドであるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、
    複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
    複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩であり、
    前記特定のオリゴヌクレオチド又はその塩と同じ構成を共有する前記組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、複数のオリゴヌクレオチドであり、且つ
    前記特定のオリゴヌクレオチドが、請求項１～２５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドであるオリゴヌクレオチド組成物；又は
    複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
    複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、独立して、特定のオリゴヌクレオチド又はその塩であり、
    前記特定のオリゴヌクレオチド又はその塩と同じ塩基配列を共有する組成物内の全てのオリゴヌクレオチドの約１～１００％が、複数のオリゴヌクレオチドであり、且つ
    前記特定のオリゴヌクレオチドが、請求項１～２５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドであるオリゴヌクレオチド組成物。
  28. パーセンテージが、約又は約（ＤＳ）ｎｃを超え、ＤＳが、５５％～１００％（例えば、約又は少なくとも約５５％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）であり、且つｎｃが、複数のオリゴヌクレオチドの中のキラル制御されたヌクレオチド間結合の数であり；及び／又はパーセンテージが、５％～１００％、１０％～１００％、２０～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、５％～９０％、１０％～９０％、２０～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、５％～８５％、１０％～８５％、２０～８５％、３０％～８５％、４０％～８５％、５０％～８５％、５％～８０％、１０％～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、５％～７５％、１０％～７５％、２０～７５％、３０％～７５％、４０％～７５％、５０％～７５％、５％～７０％、１０％～７０％、２０～７０％、３０％～７０％、４０％～７０％、５０％～７０％、５％～６５％、１０％～６５％、２０～６５％、３０％～６５％、４０％～６５％、５０％～６５％、５％～６０％、１０％～６０％、２０～６０％、３０％～６０％、４０％～６０％、５０％～６０％である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ独立して、薬学的に許容される塩形態で存在する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 請求項１～２９のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物及び薬学的に許容される担体を含むか又は送達する医薬組成物。
  31. 標的核酸及び／又はその産物の発現、レベル及び／又は活性を調節するための方法であって、前記標的核酸を請求項１～３０のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含み、前記オリゴヌクレオチドの前記塩基配列、又は組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの前記共通の塩基配列が、前記標的核酸のものと相補的である方法；又は
    標的核酸を発現する系に請求項１～３０のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含む方法であって、前記オリゴヌクレオチドの前記塩基配列、又は組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの前記共通の塩基配列が、前記標的核酸のものと相補的である方法。
  32. 標的核酸及び／又はその産物の発現、レベル及び／又は活性が、低減され、及び／又は産物が、ｍＲＮＡであり、及び／又は産物が、タンパク質であり；及び／又は産物の発現、レベル及び／又は活性が、増大され、前記産物が、ｍＲＮＡ又はそれによりコードされるタンパク質であり；及び／又は前記ｍＲＮＡが、スプライシング調節の産物であり；及び／又は前記ｍＲＮＡが、エクソンスキッピングの産物であり；及び／又は前記系が、ヒトである、請求項３１に記載の方法。
  33. 式ＡＣ－Ｉ、ＡＣ－Ｉ－ａ、ＡＣ－Ｉ－ｂ、ＡＣ－Ｉ－ｃ、ＡＣ－Ｉ－ｄ、ＡＣ－Ｉ－ｅの化合物若しくはその塩、又は
    Figure 2023526975001210
    Figure 2023526975001211
    から選択される化合物。
  34. ＬＧ－Ｉ：
    Figure 2023526975001212
    の構造を有する化合物又はその塩（式中、
    ＬＧは、脱離基であり；
    ＸＭ及びＸＮの各々は、独立して、－Ｌ－Ｏ－、－Ｌ－Ｓ－、又は－Ｌ－ＮＲＭＮ－、であり；
    ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
    Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
    ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
    ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
    各ＬＬ１は、独立して、Ｌであり；
    Ｑ－は、アニオンであり；
    ＲＭ１、ＲＭ２及びＲＭＮの各々は、独立して、－ＬＭ－ＲＭであり；
    各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
    各ＲＭは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
    ＬＬ及びＬＭの各々は、独立して、Ｌであり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）。
  35. ＸＭが、－Ｓ－又は－ＮＲＭＮ－であり、及び／又はＲＭ１及びＲＭ２を、それらの介在原子と合わせて、前記介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成し、及び／又はＲＭ１、ＲＭ２及びＲＭＮを、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成し、及び／又はＬＧが、－Ｃｌ、－Ｎ（Ｒ’）２、又は－Ｎ（ｉＰｒ）２である、請求項３３に記載の化合物。
  36. ＬＧ－ＩＩ：
    Figure 2023526975001213
    の構造を有する化合物又はその塩（式中、
    ＬＧは、脱離基であり；
    ＸＭ及びＸＮの各々は、独立して、－Ｌ－Ｏ－、－Ｌ－Ｓ－、又は－Ｌ－ＮＲＭＮ－、であり；
    ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
    Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
    各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
    ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
    ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
    各ＬＬ１は、独立して、Ｌであり；
    Ｑ－は、アニオンであり；
    ＲＭ１及びＲＭＮの各々は、独立して、－ＬＭ－ＲＭであり；
    各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
    各ＲＭは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
    ｔは、０～１０であり；
    ＬＬ及びＬＭの各々は、独立して、Ｌであり；
    環Ｍは、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）。
  37. ＸＭが、－Ｓ－又は－ＮＲＭＮであり、及び／又は環Ｍが、５員又は６員であり、及び／又は環Ｍが、飽和であり、及び／又は環Ｍが、前記介在原子に加えてヘテロ原子を有さず、及び／又はｔが、２であり；及び／又は各ＲＭ１が、独立して、Ｒであり；及び／又は各ＲＭ１が、独立して、任意選択により置換されたＣ１～３０脂肪族であり；及び／又は
    Figure 2023526975001214
    が、
    Figure 2023526975001215
    であり；及び／又は
    Figure 2023526975001216
    が、
    Figure 2023526975001217
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001218
    が、
    Figure 2023526975001219
    であり、
    ＲＭ１及びＲＭ２が、ｔｒａｎｓであり；及び／又は
    Figure 2023526975001220
    が、
    Figure 2023526975001221
    であり、
    Ｈ及びＲＭ２が、ｔｒａｎｓであり；及び／又は
    Figure 2023526975001222
    が、
    Figure 2023526975001223
    であり、ＸＭが、－Ｓ－であり；及び／又はＲＭ１が、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２又は－ＣＨ３であり；及び／又は
    Figure 2023526975001224
    が、
    Figure 2023526975001225
    であり；
    及び／又はＬＧが、－Ｃ１、－Ｎ（Ｒ’）２、又は－Ｎ（ｉＰｒ）２である、請求項３６に記載の化合物。
  38. 式Ｍ－Ｉ：
    Figure 2023526975001226
    の構造を有する化合物又はその塩（式中、
    ＸＭ及びＸＮの各々は、独立して、－Ｌ－Ｏ－、－Ｌ－Ｓ－、又は－Ｌ－ＮＲＭＮ－、であり；
    ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
    Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
    ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
    ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
    各ＬＬ１は、独立して、Ｌであり；
    Ｑ－は、アニオンであり；
    ＲＭ１、ＲＭ２及びＲＭＮの各々は、独立して、－ＬＭ－ＲＭであり；
    各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
    各ＲＭは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
    ＬＬ及びＬＭの各々は、独立して、Ｌであり；
    ＢＡは、核酸塩基であり；
    ＳＵは、糖であり；
    ＬＰＳは、Ｌであり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）。
  39. ＸＭが、－Ｓ－又は－ＮＲＭＮ－であり、及び／又はＲＭ１及びＲＭ２を、それらの介在原子と合わせて、前記介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成し、及び／又は形成される前記環が、５員又は６員であり、及び／又は形成される前記環が、置換され、及び／又はＲＭ１、ＲＭ２及びＲＭＮを、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成する、請求項３８に記載の化合物。
  40. 式Ｍ－ＩＩ：
    Figure 2023526975001227
    の構造を有する化合物又はその塩（式中、
    ＸＭ及びＸＮの各々は、独立して、－Ｌ－Ｏ－、－Ｌ－Ｓ－、又は－Ｌ－ＮＲＭＮ－、であり；
    ＰＬは、Ｐ、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ－＞Ｂ（－ＬＬ－ＲＬ）３、又はＰＮであり；
    Ｗは、Ｏ、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）、Ｓ又はＳｅであり；
    ＰＮは、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）（＝ＬＮ－Ｒ’）又はＰ＝Ｎ－ＬＬ－ＲＬであり；
    ＬＮは、＝Ｎ－ＬＬ１－、＝ＣＨ－ＬＬ１－（式中、ＣＨは、任意選択により置換される）、又は＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－であり；
    各ＬＬ１は、独立して、Ｌであり；
    Ｑ－は、アニオンであり；
    ＲＭ１及びＲＭＮの各々は、独立して、－ＬＭ－ＲＭであり；
    各ＲＬは、独立して、－ＬＬ－Ｒ’又は－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり；
    各ＲＭは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
    ｔは、０～１０であり；
    ＬＬ及びＬＬ１の各々は、独立して、Ｌであり；
    環Ｍは、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    ＢＡは、核酸塩基であり；
    ＳＵは、糖であり；
    ＬＰＳは、Ｌであり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）。
  41. ＸＭが、－Ｓ－又は－ＮＲＭＮ－であり、及び／又は環Ｍが、５員であり、及び／又はＭが、６員であり、及び／又はｔが、１～１０であるか若しくはｔが、２であり、及び／又は各ＲＭ１が、独立して、Ｒ又は独立して任意選択により置換されたＣ１～３０脂肪族である、請求項４０に記載の化合物。
  42. Figure 2023526975001228
    が、
    Figure 2023526975001229
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001230
    が、
    Figure 2023526975001231
    であり、
    及び／又は
    Figure 2023526975001232
    が、
    Figure 2023526975001233
    であり、
    ＲＭ１及びＲＭ２が、ｔｒａｎｓであり、及び／又は
    Figure 2023526975001234
    が、
    Figure 2023526975001235
    であり、
    Ｈ及びＲＭ２が、ｔｒａｎｓであり、及び／又は
    Figure 2023526975001236
    が、
    Figure 2023526975001237
    であり、
    及び／又は
    Figure 2023526975001238
    が、
    Figure 2023526975001239
    であり、
    及び／又はＲＭ１が、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、及び／又はＲＭ２が、－ＣＨ３であり、及び／又は
    Figure 2023526975001240
    が、
    Figure 2023526975001241
    である、請求項４０に記載の化合物。
  43. ＳＵが、
    Figure 2023526975001242
    （式中、
    Ｒ６ｓは、Ｒｓであり；
    各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
    環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
    Ｌｓは、Ｌであり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）である、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. 前記Ｎが、ＰＬに結合され、及び／又はＬｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２であり、各Ｒ５ｓが、独立して、Ｒｓであり、及び／又はＬｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－であり、及び／又はＬｓが、－ＣＨ２－であり、及び／又は
    Figure 2023526975001243
    が、任意選択により置換された
    Figure 2023526975001244
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001245
    が、任意選択により置換された
    Figure 2023526975001246
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001247
    が、
    Figure 2023526975001248
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001249
    が、
    Figure 2023526975001250
    である、請求項４３に記載の化合物。
  45. ＳＵが、
    Figure 2023526975001251
    （式中、
    Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、Ｒ５ｓ、及びＲ６ｓの各々は、独立して、Ｒｓであり；
    各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
    Ｌｓは、Ｌであり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）である、請求項３３～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｃ１が、ＢＡに結合され、及び／又はＬｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２であり、各Ｒ５ｓが、独立して、Ｒｓであり、及び／又はＬｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－であり、及び／又はＬｓが、－ＣＨ２－であり、及び／又はＲ１ｓが、－Ｈであり、及び／又はＲ３ｓが、－Ｈであり、及び／又はＳＵが、
    Figure 2023526975001252
    であり、及び／又はＲ２ｓが、－Ｈ、－ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族である）、－ＯＭｅ、又は－ＭＯＥであり、及び／又はＲ４ｓが、－Ｈであり、及び／又はＲ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－を形成し、及び／又はＲ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－を形成し、Ｌが、２’－Ｏ－ＣＨ２－４’であり、前記－ＣＨ２－が、任意選択により置換される、請求項４５に記載の化合物。
  47. ＳＵが、非環式糖又は－ＬＰＳ－ＳＵ’－Ｒ６ｓであり、及び／又はＲ６ｓが、オリゴヌクレオチド合成のために保護された－ＯＨであり、及び／又はＲ６ｓが、ＤＭＴｒＯ－である、請求項４５に記載の化合物。
  48. ＸＮが、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＲＭＮ－である、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. ＰＬがＰであるか、又はＰＬが、Ｐ（＝Ｗ）（式中、Ｗは、Ｏである）であるか、又はＰＬが、Ｐ（＝Ｗ）（式中、Ｗは、Ｓである）であるか、又はＰＬがＰ（＝Ｗ）（式中、Ｗは、Ｓｅである）であるか、又はＰＬが、Ｐ（＝Ｗ）（式中、Ｗは、Ｎ（－ＬＬ－ＲＬ）である）であるか、又はＰＬが、ＰＮであるか、又はＰＬが、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］であるか、又はＰＬが、Ｐ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－Ｒ’）］であるか、又はＰＬが、Ｐ＝Ｎ－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］であるか、又はＰＬが、Ｐ＝Ｎ－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［＝Ｎ＋（Ｒ’）２（Ｑ－）］であり、及び／又は一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、前記介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成し、及び／又は一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、前記介在原子に加えて０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員単環式、二環式又は多環式環を形成し、形成される前記環が、飽和であり、及び／又はＰＮが、
    Figure 2023526975001253
    であり、及び／又はＰＮが、
    Figure 2023526975001254
    であり、及び／又はＰＮが、
    Figure 2023526975001255
    であり、及び／又はＰＮが、
    Figure 2023526975001256
    であり、及び／又はＱ－が、ＰＦ６ －である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 式Ｍ－ＩＩＩ：
    ＢＡ－ＳＵ－Ｃ（Ｏ）－ＬＧＭ，
    Ｍ－ＩＩＩ
    の構造を有する化合物又はその塩（式中、
    ＢＡは、核酸塩基であり；
    ＳＵは、糖であり；且つ
    ＬＧＭは、脱離基である）。
  51. ＬＧＭが、任意選択により置換されたヘテロアリールであり、及び／又はＬＧＭが、任意選択により置換された
    Figure 2023526975001257
    であり、及び／又はＬＧＭが、
    Figure 2023526975001258
    であり、及び／又はＬＧＭが、任意選択により置換された
    Figure 2023526975001259
    であり、及び／又はＬＧＭが、
    Figure 2023526975001260
    であり、及び／又はＳＵが、
    Figure 2023526975001261
    （式中、
    Ｒ６ｓは、Ｒｓであり；
    各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
    環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
    Ｌｓは、Ｌであり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）である、請求項５０に記載の化合物。
  52. 前記Ｎが、－Ｃ（Ｏ）－ＲＭに結合され、及び／又はＬｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２であり、各Ｒ５ｓが、独立して、Ｒｓであり、及び／又はＬｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－であり、及び／又はＬｓが、－ＣＨ２－であり、及び／又は
    Figure 2023526975001262
    が、任意選択により置換された
    Figure 2023526975001263
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001264
    が、任意選択により置換された
    Figure 2023526975001265
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001266
    が、
    Figure 2023526975001267
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001268
    が、
    Figure 2023526975001269
    である、請求項５１に記載の化合物。
  53. ＳＵが、
    Figure 2023526975001270
    （式中、
    Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、Ｒ５ｓ、及びＲ６ｓの各々は、独立して、Ｒｓであり；
    各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
    Ｌｓは、Ｌであり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）である、請求項５１に記載の化合物。
  54. Ｃ１が、ＢＡに結合され、及び／又はＬｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２であり、各Ｒ５ｓが、独立して、Ｒｓであり、及び／又はＬｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－であり、及び／又はＬｓが、－ＣＨ２－であり、及び／又はＲ１ｓが、－Ｈであり、及び／又はＲ３ｓが、－Ｈであり、及び／又はＳＵが、
    Figure 2023526975001271
    であり、及び／又はＲ２ｓが、－Ｈ、－ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族である）、－ＯＭｅ、又は－ＭＯＥであり、及び／又はＲ４ｓが、－Ｈであり、及び／又はＲ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－を形成し、及び／又はＲ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－を形成し、Ｌが、２’－Ｏ－ＣＨ２－４’であり、前記－ＣＨ２－が、任意選択により置換される、請求項５３に記載の化合物。
  55. ＳＵが、非環式糖又は－ＬＰＳ－ＳＵ’－Ｒ６ｓであり、及び／又はＲ６ｓが、オリゴヌクレオチド合成のために保護された－ＯＨであり、及び／又はＬＰＳが、－Ｏ－、－ＮＲ’－、又は共有結合であり、及び／又はＲ６ｓが、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’であり、及び／又はＲ６ｓが、オリゴヌクレオチド合成のために保護された－ＯＨであり、及び／又はＲ６ｓが、ＤＭＴｒＯ－である、請求項５１に記載の化合物。
  56. 請求項３３の化合物を第２の化合物と接触させることを含む、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。
  57. 前記第２の化合物が、ＰＣｌ３である、請求項５６に記載の方法。
  58. 第１の化合物をヒドロキシル基又はアミノ基を含む第２の化合物と接触させることを含むカップリング工程を含み、前記第１の化合物が、請求項４９～５５のいずれか一項に記載の化合物である方法；又は
    方法であって、
    第１の化合物を塩基の存在下でヒドロキシル基又はアミノ基を含む第２の化合物と接触させることを含むカップリング工程を含み、前記第１の化合物が、請求項４９に記載の化合物である方法。
  59. 前記第１の化合物中の前記ＰＮのＰが、前記第２の化合物の－ＯＨのＯと結合を形成する、請求項５８に記載の方法。
  60. 第１の組成物をヒドロキシル基又はアミノ基を含む第２の化合物と接触させることを含むカップリング工程を含み、前記第１の組成物が、請求項４９の化合物を式ＡＺ－１：
    Ｎ３－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］
    ＡＺ－Ｉ
    の化合物と接触させることを含む方法によって調製される方法。
  61. 第１の化合物が、請求項４９の化合物をＡＺ－１：
    Ｎ３－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］
    ＡＺ－Ｉ
    の構造を有する化合物と接触させることによって調製される、請求項５８に記載の方法。
  62. 第１の化合物が、単離及び／又は精製を伴わずに利用される、請求項５８に記載の方法、又は式ＡＺ－Ｉの化合物が、式Ｎ３－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－Ｒ’］の化合物である、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法、又は式ＡＺ－Ｉの化合物が、式Ｎ３－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］の化合物である、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法、又は式ＡＺ－Ｉの化合物が、式Ｎ３－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［＝Ｎ＋（Ｒ’）２（Ｑ－）］の化合物である、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法、又は式ＡＺ－Ｉの化合物が、式Ｎ３－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）２（Ｑ－）］の化合物である、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法。
  63. 一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、前記介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成し、及び／又は一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、前記介在原子に加えて０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員単環式、二環式又は多環式環を形成し、及び／又は形成される前記環が、飽和であり、及び／又は式ＡＺ－１の化合物が、
    Figure 2023526975001272
    であり、及び／又は式ＡＺ－１の化合物が、
    Figure 2023526975001273
    であり、及び／又は式ＡＺ－１の化合物が、
    Figure 2023526975001274
    であり、及び／又は式ＡＺ－１の化合物が、
    Figure 2023526975001275
    であり、及び／又はＱ－が、ＰＦ６ －である、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記接触によって、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｚ－を含む第３の化合物を生成し、及び／又はＺが、－Ｏ－であり、及び／又はＷが、Ｏであり、及び／又はＸの存在が、共有結合であり、且つＲＬが、－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）２であり、及び／又は－ＬＬ－の存在が、－Ｎ（Ｒ’）－であり、及び／又はＲＬが、－Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］２であり、及び／又は一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、前記介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成し、及び／又は一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、前記介在原子に加えて０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員単環式、二環式又は多環式環を形成し、及び／又は形成される前記環が、飽和であり、及び／又はＲＬが、
    Figure 2023526975001276
    であり、及び／又は－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｚ－の前記Ｐが、前記第１の化合物の前記ＰＮのＰである、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. ＰＬがＰ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］である第１の化合物又は組成物におけるＰＬを、Ｐ－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［Ｎ（Ｒ’）－ＬＬ１－Ｒ’］に変換することを含むか、又はＰＬがＰ＝Ｎ－Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－Ｒ’］である第１の化合物又は組成物におけるＰＬを、Ｐ－Ｎ＝Ｃ（－ＬＬ－Ｒ’）［－Ｎ（Ｒ’）２］に変換することを含むか、又はＰＬがＰ＝Ｎ－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［＝Ｎ＋（Ｒ’）（Ｑ－）－ＬＬ１－Ｒ’］である第１の化合物又は組成物におけるＰＬを、Ｐ＝Ｎ－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［－Ｎ（Ｒ’）－ＬＬ１－Ｒ’］に変換することを含むか、又はＰＬがＰ＝Ｎ－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［＝Ｎ＋（Ｒ’）２（Ｑ－）］である第１の化合物又は組成物におけるＰＬを、Ｐ＝Ｎ－Ｃ［Ｎ（Ｒ’）２］［－Ｎ（Ｒ’）２］に変換することを含み、任意選択により、一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、前記介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員単環式、二環式又は多環式環を形成し、及び／又は一方のＮ上の１つのＲ’及び１つのＲ’又は他方のＮを、それらの介在原子と合わせて、前記介在原子に加えて０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された５員単環式、二環式又は多環式環を形成し、及び／又は形成される前記環が、飽和であり、及び／又はＲＬが、
    Figure 2023526975001277
    であり、及び／又は－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｚ－の前記Ｐが、前記第１の化合物の前記ＰＮのＰであり、及び／又はＱ－が、ＰＦ６ －である、請求項５８～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 第１の化合物をヒドロキシル基又はアミノ基を含む第２の化合物と接触させることを含むカップリング工程を含み、前記第１の化合物が、請求項４９の化合物である方法；又は
    方法であって、
    第１の組成物をヒドロキシル基又はアミノ基を含む第２の化合物と接触させることを含むカップリング工程を含み、前記第１の組成物が、請求項４９の化合物を硫化剤と接触させることを含む方法によって調製される方法。
  67. 第１の化合物が、請求項４９の化合物を硫化剤と接触させることにより調製され、及び／又は第１の化合物が、単離及び／又は精製を伴わずに利用され；及び／又は硫化剤が、
    Figure 2023526975001278
    であり、及び／又は前記接触によって、－Ｐ（＝Ｗ）（－Ｘ－ＬＬ－ＲＬ）－Ｚ－を含む第３の化合物を生成し、及び／又はＺが、－Ｏ－であり、及び／又はＷが、Ｏであり、及び／又は－Ｘ－ＬＬ－ＲＬが、－Ｓ－Ｈである、請求項６６に記載の方法。
  68. 第１の化合物をヒドロキシル又はアミノ基を含む第２の化合物と接触させることを含むカップリング工程を含み、前記第１の化合物が、請求項５０～５５のいずれか一項に記載の化合物である方法。
  69. 前記第２の化合物が、－ＯＨ基を含むヌクレオシドであるか又はそれを含み、及び／又は前記第２の化合物が、－ＯＨ基を含むオリゴヌクレオチドであるか又はそれを含み、及び／又は前記第２の化合物が、アミノ基を含むヌクレオシドであるか又はそれを含み、及び／又は前記第２の化合物が、アミノ基を含むオリゴヌクレオチドであるか又はそれを含む、請求項５８～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記ヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドが、
    Figure 2023526975001279
    （式中、
    Ｒ６ｓは、－ＯＨであり；
    環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
    Ｌｓは、Ｌであり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）であるか又はそれを含む、請求項６０～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記Ｎが、－Ｃ（Ｏ）－ＲＭに結合され、及び／又はＬｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２であり、各Ｒ５ｓが、独立して、Ｒｓであり、及び／又はＬｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－であり、及び／又はＬｓが、－ＣＨ２－であり、及び／又は
    Figure 2023526975001280
    が、任意選択により置換された
    Figure 2023526975001281
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001282
    が、任意選択により置換された
    Figure 2023526975001283
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001284
    が、
    Figure 2023526975001285
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001286
    が、
    Figure 2023526975001287
    である、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記ヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドが、
    Figure 2023526975001288
    （式中、
    Ｒ６ｓは、－ＯＨであり；
    Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、及びＲ５ｓの各々は、独立して、Ｒｓであり；
    各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
    Ｌｓは、Ｌであり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）であるか又はそれを含む、請求項６０～６９のいずれか一項に記載の方法。
  73. Ｃ１が、ＢＡに結合され、及び／又はＬｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２であり、各Ｒ５ｓが、独立して、Ｒｓであり、及び／又はＬｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－であり、及び／又はＬｓが、－ＣＨ２－であり、及び／又はＲ１ｓが、－Ｈであり、及び／又はＲ３ｓが、－Ｈであり、及び／又はＳＵが、
    Figure 2023526975001289
    であり、及び／又はＲ２ｓが、－Ｈ、－ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族である）、－ＯＭｅ、又は－ＭＯＥであり、及び／又はＲ４ｓが、－Ｈであり、及び／又はＲ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－を形成し、及び／又はＲ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－を形成し、Ｌが、２’－Ｏ－ＣＨ２－４’であり、前記－ＣＨ２－が、任意選択により置換される、請求項７２に記載の方法。
  74. ＳＵが、非環式糖又は－ＬＰＳ－ＳＵ’－Ｒ６ｓであり、及び／又はＲ６ｓが、オリゴヌクレオチド合成のために保護された－ＯＨであり、及び／又はＬＰＳが、－Ｏ－、－ＮＲ’－、又は共有結合であり、及び／又はＲ６ｓが、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’であり、及び／又はＲ６ｓが、オリゴヌクレオチド合成のために保護された－ＯＨであり、及び／又はＲ６ｓが、ＤＭＴｒＯ－である、請求項６０～６９のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記第２の化合物が、任意選択によりリンカーを介して固体支持体に連結され、及び／又は前記第２の化合物が、リンカーを介して固体支持体に連結されたヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドであり、及び／又は前記リンカーが、１つ以上の－Ｎ（Ｒ’）－を含み、Ｒ’が、－Ｈではなく、及び／又は前記リンカーが、１つ以上の－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’は、－Ｈではなく、ｍ及びｎの各々は、独立して、１～２０であり、且つ各－ＣＨ２－は、独立して、任意選択により置換される）を含み、及び／又は前記リンカーが、１つ以上の－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ’）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’は、－Ｈではなく、ｍ及びｎの各々は、独立して、１～２０であり、且つ各－ＣＨ２－は、独立して、任意選択により置換される）を含み、及び／又は前記リンカーが、１つ以上の－Ｎ（Ｒ’）－（式中、Ｒ’は、任意選択により置換されたＣ１～６脂肪族である）を含み、及び／又は前記リンカーが、１つ以上の－Ｎ（Ｒ’）－（式中、Ｒ’は、メチルである）を含み、及び／又は前記リンカーが、－ＮＨ－を含まず、及び／又は前記固体支持体が、ＣＰＧである、請求項５８～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記接触が、塩基の存在下で実施され、任意選択により、前記塩基が、ＤＢＵであり、及び／又は－ＯＨ基がキャップ付加され得る条件を含むキャップ付加工程を含み、及び／又は
    カップリング工程の生成物を、［Ｒ’Ｃ（Ｏ）］２の構造を有する化合物を含むキャップ付加組成物と接触させることを含むキャップ付加工程を含み、任意選択により、キャップ付加工程が、カップリング工程の生成物を、Ａｃ２Ｏを含むキャップ付加組成物と接触させる工程を含み、及び／又は
    保護された－ＯＨ基が脱保護され得る条件を含む脱保護工程を含み、及び／又は
    カップリング又はキャップ付加工程の生成物を、酸を含む脱保護組成物と接触させることを含む脱保護工程を含み、及び／又は
    カップリング又はキャップ付加工程の生成物を、酸を含む脱保護組成物と接触させることを含む脱保護工程を含み、ＤＭＴｒＯ－が－ＯＨに変換される、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. ａ）カップリング工程、
    ｂ）キャップ付加工程、及び
    ｃ）任意選択により、脱保護工程
    をそれぞれ独立して含む１つ以上のサイクルを含み、
    前記カップリング工程、キャップ付加工程、及び脱保護工程の各々が、独立して、請求項５８～７６のいずれか一項に記載されるとおりである方法。
  78. 少なくとも１つのサイクルが、脱保護工程を含み、及び／又は１つ以上の前記サイクルのそれぞれ１つが、独立して、脱保護工程を含み、及び／又は前記サイクルが、結合リンを修飾する工程を含まず、及び／又は前記カップリング工程が、請求項４９～５５のいずれか一項に記載の化合物とカップリングすることを含む、請求項７７に記載の方法。
  79. 各々が、
    ａ）カップリング工程、
    ｂ）任意選択により、第１のキャップ付加工程、
    ｃ）修飾工程、
    ｄ）任意選択により、第２のキャップ付加工程、及び
    ｅ）任意選択により、脱保護工程
    を独立して含む１つ以上のサイクルをさらに含む、請求項６０～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記カップリング工程が、請求項４９の化合物とカップリングすることを含み、及び／又はアミド化条件を含む第１のキャップ付加工程を含み、及び／又は結合リン形態ＰをＰ＝Ｏ、Ｐ＝Ｓ又はＰ＝Ｎ－に修飾する修飾工程を含み、及び／又はエステル化条件を含む第２のキャップ付加工程を含む、請求項７９に記載の方法。
  81. 請求項３３～３７のいずれか一項に記載の化合物をヌクレオシドと接触させることを含む、請求項４９の化合物を調製するための方法。
  82. 前記ヌクレオシドが、オリゴヌクレオチド合成のために任意選択により保護されたＡ、Ｔ、Ｃ又はＧであり、及び／又は前記ヌクレオシドが、構造Ｈ－ＳＵ－ＢＡのもの又はその塩であり；及び／又は
    ＳＵが、
    Figure 2023526975001290
    （式中、
    Ｒ６ｓは、Ｒｓであり；
    各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
    環Ａｓは、窒素に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員、単環式、二環式又は多環式環であり；
    Ｌｓは、Ｌであり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、前記原子と合わせて、前記原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）であり；及び／又は
    前記Ｎが、Ｈに結合され、及び／又はＬｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２であり、各Ｒ５ｓが、独立して、Ｒｓであり、及び／又はＬｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－であり、及び／又はＬｓが、－ＣＨ２－であり、及び／又は
    Figure 2023526975001291
    が、任意選択により置換された
    Figure 2023526975001292
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001293
    が、任意選択により置換された
    Figure 2023526975001294
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001295
    が、
    Figure 2023526975001296
    であり、及び／又は
    Figure 2023526975001297
    が、
    Figure 2023526975001298
    であり；及び／又は
    ＳＵが、
    Figure 2023526975001299
    （式中、
    Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、Ｒ５ｓ、及びＲ６ｓの各々は、独立して、Ｒｓであり；
    各Ｒｓは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’、－Ｏ－Ｌ－Ｓｉ（Ｒ’）３、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’又は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２であり；
    Ｌｓは、Ｌであり；
    各Ｌは、独立して、共有結合、又はＣ１～３０脂肪族基及び１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意選択により置換された直鎖状若しくは分岐状基であり、１つ以上のメチレン単位は、任意選択により且つ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、１～５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－、－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、又は－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－から選択される任意選択により置換された基により置き換えられ、１つ以上の窒素又は炭素原子は、任意選択により且つ独立して、ＣｙＬで置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された二価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各ＣｙＬは、独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された三価又は四価の３～３０員単環式、二環式又は多環式環であり；
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、－Ｈ、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換された基であるか、又は
    ２つのＲ基を、任意選択により且つ独立して合わせて、共有結合を形成するか、又は：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、その原子と合わせて、その原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択により置換された３～３０員の単環式、二環式又は多環式環を形成するか；又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基を、任意選択により且つ独立して、それらの介在原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を前記介在原子に加えて有する任意選択により置換された３～３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する）であり；及び／又は
    Ｃ１が、ＢＡに結合され、及び／又はＬｓが、－Ｃ（Ｒ５ｓ）２であり、各Ｒ５ｓが、独立して、Ｒｓであり、及び／又はＬｓが、任意選択により置換された－ＣＨ２－であり、及び／又はＬｓが、－ＣＨ２－であり、及び／又はＲ１ｓが、－Ｈであり、及び／又はＲ３ｓが、－Ｈであり、及び／又はＳＵが、
    Figure 2023526975001300
    であり、及び／又はＲ２ｓが、－Ｈ、－ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族である）、－ＯＭｅ、又は－ＭＯＥであり、及び／又はＲ４ｓが、－Ｈであり、及び／又はＲ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－を形成し、及び／又はＲ２ｓ及びＲ４ｓを合わせて、－Ｌ－を形成し、Ｌが、２’－Ｏ－ＣＨ２－４’であり、前記－ＣＨ２－が、任意選択により置換され；及び／又は
    ＳＵが、非環式糖又は－ＬＰＳ－ＳＵ’－Ｒ６ｓであり、及び／又はＲ６ｓが、オリゴヌクレオチド合成のために保護された－ＯＨであり、及び／又はＬＰＳが、－Ｏ－、－ＮＲ’－、又は共有結合であり、及び／又はＲ６ｓが、－Ｏ－Ｌ－Ｒ’であり、及び／又はＲ６ｓが、オリゴヌクレオチド合成のために保護された－ＯＨであり、及び／又はＲ６ｓが、ＤＭＴｒＯ－である、請求項８１に記載の方法。
  83. 非環式糖が、ａ’－ＬＳＡ１－ＬＳＡ２（－ＬＳＡ３－）－ＬＳＡ４－ｂ’の構造を有し、ＬＳＡ１、ＬＳＡ３、及びＬＳＡ４の各々が、独立して、任意選択により置換された二価Ｃ１～４脂肪族又は１～３個のヘテロ原子を有するＣ１～４脂肪族であり、且つＬＳＡ２が、任意選択により置換されたＣＨ又はＮであり、及び／又は非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－ＬＳＡ３－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、前記ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換され、且つ－ＬＳＡ３－が、核酸塩基に結合され、且つ－Ｏ－ＣＨ２－であり、前記－ＣＨ２－が、任意選択により置換され、及び／又は非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、前記ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換され、及び／又は非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ（ＣＨ３）－ｂ’の構造を有し、前記ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換され、及び／又は非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、前記ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換され、及び／又は非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、前記ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換され、及び／又は非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（－ＬＳＡ３－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、前記ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換され、及び／又は非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ２－ＮＨＲ’－ｂ’の構造を有し、前記ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換され、及び／又は非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（Ｏ－ＣＨ２－）－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ｂ’の構造を有し、前記ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換され、及び／又は非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－）－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ｂ’の構造を有し、前記ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換され、及び／又は非環式糖が、ａ’－ＣＨ２－ＣＨ（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－）－ＣＨ２－ｂ’の構造を有し、前記ＣＨ２及びＣＨの各々が、独立して、任意選択により置換される、請求項１～８２のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
  84. 各ヘテロ原子が、独立して、ホウ素、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素であり、及び／又は各ヘテロ原子が、独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素であり、及び／又は各環ヘテロ原子が、独立して、酸素、硫黄、又は窒素である、請求項１～８３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド、化合物、組成物又は方法。
  85. 核酸又はその産物の発現、レベル及び／又は活性を調節するための方法であって、前記核酸を請求項１～８４のいずれか一項のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む方法、又は
    系において核酸又はその産物の発現、レベル及び／又は活性を調節するための方法であって、前記系に請求項１～８４のいずれか一項のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含み、
    任意選択により、核酸又はその産物の前記発現、レベル及び／又は活性が、低減される方法。
  86. 核酸のスプライシングを調節するための方法であって、前記核酸を請求項１～８５のいずれか一項のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む方法、又は
    系において核酸のスプライシングを調節するための方法であって、前記系に請求項１～８５のいずれか一項のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含み、
    任意選択により、標的エクソンのスキッピングが、増加され、及び／又は標的エクソンのインクルージョンが、増加され、及び／又は前記核酸が、転写物である方法。
  87. 前記組成物中の前記オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド（複数）の塩基配列が、前記核酸の塩基配列と相補的であるか又は同一であり、及び／又は系が、インビトロアッセイ、細胞、組織、器官、生物体、動物、対象又はヒトである、請求項８５～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 本明細書又は実施形態１～７４３に記載されるオリゴヌクレオチド、組成物、化合物、又は方法。
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