JP2023547530A - 抗tigit抗体およびその使用 - Google Patents
抗tigit抗体およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023547530A JP2023547530A JP2023526967A JP2023526967A JP2023547530A JP 2023547530 A JP2023547530 A JP 2023547530A JP 2023526967 A JP2023526967 A JP 2023526967A JP 2023526967 A JP2023526967 A JP 2023526967A JP 2023547530 A JP2023547530 A JP 2023547530A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- fragment
- seq
- tigit
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 102
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 53
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 50
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 104
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 78
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 78
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 78
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 59
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 108010048507 poliovirus receptor Proteins 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- 102100029740 Poliovirus receptor Human genes 0.000 claims description 26
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 18
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 16
- -1 CD112 Proteins 0.000 claims description 15
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 15
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 15
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 15
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 13
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 13
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 13
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 101001023712 Homo sapiens Nectin-3 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 10
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 10
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 10
- 102100035487 Nectin-3 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 10
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 9
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims description 9
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 9
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 8
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 8
- 101001055145 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit beta Proteins 0.000 claims description 8
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 claims description 8
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 claims description 8
- 102100026879 Interleukin-2 receptor subunit beta Human genes 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 6
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100035488 Nectin-2 Human genes 0.000 claims description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 5
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 4
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 claims description 4
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001102797 Homo sapiens Transmembrane protein PVRIG Proteins 0.000 claims description 4
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 4
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 102100039630 Transmembrane protein PVRIG Human genes 0.000 claims description 4
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 4
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 3
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 claims description 3
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 claims description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims 2
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 47
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 44
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 40
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 35
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 32
- 102000049823 human TIGIT Human genes 0.000 description 32
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 29
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 28
- 229950007133 tiragolumab Drugs 0.000 description 28
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 23
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 14
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 5
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 4
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 2
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002356 Nectin Human genes 0.000 description 2
- 108060005251 Nectin Proteins 0.000 description 2
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700017028 mouse T cell Ig and ITIM domain Proteins 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 108700003971 rat TIGIT Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 4-aminophthalhydrazide Chemical compound O=C1NNC(=O)C=2C1=CC(N)=CC=2 HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150091609 CD274 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 210000005236 CD8+ effector T cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 101710088083 Glomulin Proteins 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101100327290 Homo sapiens CD226 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407305 Homo sapiens CD274 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000586618 Homo sapiens Poliovirus receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102220645367 Immunoglobulin J chain_V24A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102220605733 Killer cell immunoglobulin-like receptor 3DS1_V68I_mutation Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065403 NECTIN2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700031757 NKTR-214 Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 1
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101001039269 Rattus norvegicus Glycine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 102220537282 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1_I48V_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220503491 Transmembrane protease serine 9_S30T_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000726445 Viroids Species 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000006786 activation induced cell death Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940121413 bempegaldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002559 chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol diphosphate Chemical compound C=1C=C(OP(O)(O)=O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010014881 enterobiasis Diseases 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000297 fosfestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000007849 functional defect Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000087 hemolymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121569 ieramilimab Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127130 immunocytokine Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 244000000012 macroparasite Species 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 102220032360 rs104895237 Human genes 0.000 description 1
- 102220279092 rs200738474 Human genes 0.000 description 1
- 102220054900 rs797044489 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001296 transplacental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N tunicamycin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CC(O)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O1)O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
抗TIGIT抗体およびその断片を提供する。前述の抗体およびその断片は、TIGITタンパク質に特異的に結合する。がんおよびウイルス感染などの疾患を処置および診断するための抗体または断片の使用方法も提供する。前記抗体またはその断片は、IgドメインおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)タンパク質に対して特異性を有し、重鎖可変領域(VH)であって、配列番号1のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むVH CDR2、および配列番号3のアミノ酸配列を含むVH CDR3を含むVH、ならびに軽鎖可変領域(VL)であって、配列番号4のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むVL CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含むVLを含み得る。
Description
背景
IgドメインおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)タンパク質は、免疫グロブリン(immunoglobin)タンパク質のPVR(ポリオウイルス受容体)ファミリーのメンバーである。これは、いくつかのT細胞クラス(濾胞BヘルパーT細胞(TFH)が挙げられる)上に発現される。TIGITは、高親和性でPVRに結合することが示されており、この結合は、T細胞依存性B細胞応答を制御するためのTFH細胞と樹状細胞との間の相互作用を補助すると考えられている。
IgドメインおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)タンパク質は、免疫グロブリン(immunoglobin)タンパク質のPVR(ポリオウイルス受容体)ファミリーのメンバーである。これは、いくつかのT細胞クラス(濾胞BヘルパーT細胞(TFH)が挙げられる)上に発現される。TIGITは、高親和性でPVRに結合することが示されており、この結合は、T細胞依存性B細胞応答を制御するためのTFH細胞と樹状細胞との間の相互作用を補助すると考えられている。
TIGITは、細胞質側末端に免疫受容抑制性チロシンモチーフ(ITIM)を有する免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、活性化されたT細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞のサブセット上に発現される。TIGITは、CD155(PVRおよびnecl-5とも称される)、CD112(PVRL2およびネクチン-2とも称される)、と相互作用し、おそらくCD113(PVRL3およびネクチン-3とも称される)とも相互作用することが知られている。抗原提示細胞上に発現される高親和性リガンドCD155とTIGITが結合すると、T細胞およびNK細胞の機能を抑制することが報告されている。また、TIGITは、樹状細胞によるサイトカイン産生を調整することによってT細胞を間接的に阻害することが報告されている。
腫瘍は、免疫応答を回避するために、PD-1およびTIGITなどのチェックポイント分子によって浸潤T細胞を疲労させ、NK細胞をサイレンシングする高抑制性の微小環境を構成する。CD8+T細胞上のTIGITの高レベル発現は、AML対象の臨床転帰不良と相関することが報告されている。AML対象由来の疲弊したTIGIT+CD8+T細胞の機能的欠陥は、TIGIT発現のsiRNA媒介性ノックダウンによって逆転されることが報告された。HIV感染中の血中およびSIV感染中のリンパ系組織中のエフェクターCD8+T細胞がより高レベルのTIGITを示すことも報告されている。
また、TIGITはウイルス感染に関与する。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染中に、TIGIT発現CD8+T細胞は、多様なHIV感染個体群において拡大増殖し、HIV疾患進行の臨床マーカーに関連することが示されている。ウイルス量が検出不可能である個体でさえTIGITが高レベルで維持され、HIV特異性CD8+T細胞の大部分は、TIGITおよび別の負のチェックポイント受容体であるプログラム死タンパク質1(PD-1)の両方を同時発現し、疲弊T細胞のいくつかの特徴を保持していた。標的化モノクローナル抗体でこれらの経路をブロックすると、HIV特異性CD8+T細胞応答を回復させることができる。この経路を、「ショック・アンド・キル」HIV治癒アプローチ中のHIV感染細胞の死滅を強化するための標的にできる可能性がある。
要旨
本開示は、種々のがんおよび他の疾患(ウイルス感染など)の処置に使用することができるヒトTIGITタンパク質に特異的な抗体および抗原結合断片を提供する。
本開示は、種々のがんおよび他の疾患(ウイルス感染など)の処置に使用することができるヒトTIGITタンパク質に特異的な抗体および抗原結合断片を提供する。
本開示の一実施形態は、抗体またはその断片であって、抗体またはその断片は、IgドメインおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)タンパク質に対して特異性を有し、重鎖可変領域(VH)であって、配列番号1のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むVH CDR2、および配列番号3のアミノ酸配列を含むVH CDR3を含むVH、ならびに軽鎖可変領域(VL)であって、配列番号4のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むVL CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含むVLを含む、抗体またはその断片を提供する。
いくつかの実施形態では、VHは、配列番号9~14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、VLは、配列番号15~18からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、VHが配列番号11のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号15のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、VHが配列番号10のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号16のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)成分である。
方法も提供される。一実施形態では、がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、患者に本開示の抗体またはその断片を投与する工程を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、がんは、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、および甲状腺がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、処置方法または使用は、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、CD28、CD122、4-1BB、またはBTLAに特異的な抗体または抗原結合断片)などの第2の薬剤をさらに含む。
別の実施形態では、感染の処置または阻害を必要とする患者において感染を処置または阻害する方法であって、患者に本開示の抗体またはその断片を投与する工程を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、感染は、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染である。いくつかの実施形態では、感染がHIV感染である。
なおさらに、一実施形態は、がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、(a)T細胞を、インビトロで、本開示の抗体またはその断片で処置する工程;および(b)処置されたT細胞を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、工程(a)の前に、個体からT細胞を単離する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、T細胞は、腫瘍浸潤Tリンパ球、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはこれらの組み合わせである。
また、一実施形態は、試料中のTIGITの発現を検出する方法であって、試料を、本開示の抗体またはその断片と、抗体またはその断片がTIGITに結合する条件下で接触させる工程、および試料中のTIGITの発現を示す結合を検出する工程を含む、方法が提供される。
一実施形態では、がん患者から細胞を単離する工程および本開示の抗体またはその断片を使用してTIGITタンパク質の存在を検出する工程を含む、抗TIGIT治療を用いた処置に好適な患者を同定する方法をさらに提供する。
定義
「a(1つの、ある)」または「an(1つの、ある)」実体という用語は、1またはそれを超えるその実体を指すことに留意されたい。例えば、「1つの抗体(an antibody)」は、1またはそれを超える抗体を表すと理解される。したがって、「a」(または「an」)、「1またはそれを超える」、および「少なくとも1つの」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
「a(1つの、ある)」または「an(1つの、ある)」実体という用語は、1またはそれを超えるその実体を指すことに留意されたい。例えば、「1つの抗体(an antibody)」は、1またはそれを超える抗体を表すと理解される。したがって、「a」(または「an」)、「1またはそれを超える」、および「少なくとも1つの」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
本明細書で使用される場合、「抗体」または「抗原結合ポリペプチド」は、抗原を特異的に認識して結合するポリペプチドまたはポリペプチド複合体を指す。抗体は、全抗体および任意の抗原結合断片またはその単鎖であり得る。したがって、「抗体」という用語は、抗原に結合する生物学的活性を有する免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む任意のタンパク質またはペプチド含有分子を含む。そのようなものの例としては、重鎖もしくは軽鎖の相補性決定領域(CDR)もしくはそのリガンド結合部分、重鎖もしくは軽鎖可変領域、重鎖もしくは軽鎖定常領域、フレームワーク(FR)領域もしくはその任意の部分、または結合タンパク質の少なくとも1つの部分が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「抗体断片」または「抗原結合断片」という用語は、F(ab’)2、F(ab)2、Fab’、Fab、Fv、scFvなどの抗体の一部である。構造にかかわらず、抗体断片は、インタクトな抗体によって認識される同じ抗原と結合する。「抗体断片」という用語は、アプタマー、シュピーゲルマー(spiegelmer)、およびダイアボディを含む。「抗体断片」という用語はまた、特定の抗原に結合して複合体を形成することによって抗体のように作用する任意の合成または遺伝子操作されたタンパク質を含む。
本明細書で使用される場合、抗体という用語は、生化学的に区別することができる様々な広範なクラスのポリペプチドを包含する。当業者は、重鎖がガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロン(γ、μ、α、δ、またはε)として分類され、その中にいくつかのサブクラスがあることを十分に理解する(例えば、γ1~γ4)。抗体の「クラス」をそれぞれIgG、IgM、IgA、IgG、またはIgEとして決定するのは、この鎖の性質である。免疫グロブリンサブクラス(アイソタイプ)、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5などは、十分に特徴付けられており、機能的特殊化を付与することが知られている。これらのクラスおよびアイソタイプのそれぞれの修飾バージョンは、本開示を考慮して当業者に容易に識別可能であり、したがって、本開示の範囲内である。すべての免疫グロブリンクラスが明らかに本開示の範囲内であり、以下の議論は一般に、免疫グロブリン分子のIgGクラスを対象とする。IgGに関して、標準的な免疫グロブリン分子は、分子量約23,000ダルトンの2つの同一の軽鎖ポリペプチドと、分子量約53,000~70,000ダルトンの2つの同一の重鎖ポリペプチドとを含む。4つの鎖は、典型的には、「Y」配置でジスルフィド結合によって結合され、ここで、軽鎖が「Y」の口から始まり可変領域を通って続く重鎖を支える。
本開示の抗体、その抗原結合ポリペプチド、バリアント、または誘導体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、多特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、霊長類化抗体、またはキメラ抗体、単鎖抗体、エピトープ結合断片(例えば、Fab、Fab’およびF(ab’)2、Fd、Fv、単鎖Fv(scFv)、単鎖抗体、ジスルフィド結合Fv(sdFv)、VKドメインもしくはVHドメインのいずれかを含む断片、Fab発現ライブラリーによって産生される断片、および抗イディオタイプ(抗Id)抗体(例えば、本明細書中に開示のLIGHT抗体に対する抗Id抗体が挙げられる))が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の免疫グロブリンまたは抗体分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、およびIgY)、クラス(例えば、IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl、およびIgA2)、またはサブクラスのものであり得る。
軽鎖は、カッパまたはラムダ(Κ、λ)のいずれかに分類される。各重鎖クラスは、カッパ軽鎖またはラムダ軽鎖のいずれかと結合され得る。一般に、軽鎖および重鎖は互いに共有結合し、2つの重鎖の「テール」部分は、免疫グロブリンがハイブリドーマ、B細胞、または遺伝子操作宿主細胞のいずれかによって生成された場合、共有結合性ジスルフィド結合および非共有結合性の連結によって互いに結合している。重鎖では、アミノ酸配列は、Y配置のフォーク形の末端のN末端から各鎖の下部のC末端まで伸びている。
軽鎖および重鎖の両方は、構造的および機能的な相同性領域に分割されている。用語「定常」および「可変」を機能について使用する。これに関して、軽鎖部分(VK)および重鎖部分(VH)の両方の可変ドメインが抗原に対する認識および特異性を決定することが認識されるであろう。逆に、軽鎖(CK)および重鎖(CH1、CH2、またはCH3)の定常ドメインは、分泌、経胎盤移動性、Fc受容体結合、および補体結合などの重要な生物学的性質を付与する。慣例により、定常領域ドメインのナンバリングは、抗体の抗原結合部位またはアミノ末端から遠くなるほど増加する。N末端部分は可変領域であり、C末端部分は定常領域であり;CH3およびCKドメインは、実際は、それぞれ重鎖および軽鎖のカルボキシ末端を含む。
上記のように、可変領域により、抗体は抗原上のエピトープを選択的に認識して特異的に結合することが可能である。すなわち、抗体のVKドメインとVHドメイン、すなわち相補性決定領域(CDR)のサブセットを組み合わせて三次元抗原結合部位を定義する可変領域を形成する。この四要素抗体構造は、Yの各アームの末端に存在する抗原結合部位を形成する。より具体的には、抗原結合部位は、各VH鎖およびVK鎖上の3つのCDR(すなわち、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3)によって定義される。いくつかの例(例えば、ラクダ科の種に由来するか、ラクダ科動物免疫グロブリンに基づいて操作されたある特定の免疫グロブリン分子)において、完全な免疫グロブリン分子は、重鎖のみからなることが可能であり、軽鎖を持たない。例えば、Hamers-Casterman et al.,Nature 363:446-448(1993)を参照のこと。
天然に存在する抗体では、各抗原結合ドメイン中に存在する6つの「相補性決定領域」または「CDR」は、前述の抗体が水性環境でその三次元配置を取るので、抗原結合ドメインを形成するように特異的に配置されたアミノ酸の短い不連続な配列である。「フレームワーク」領域と称される抗原結合ドメイン中のアミノ酸の残部は、分子間の変動性が低い。フレームワーク領域は主にβ-シート立体配座を取り、CDRはループを形成して、前述のβシート構造をつなぎ、場合によっては、前述のβシート構造の一部を形成する。したがって、フレームワーク領域は、鎖間の非共有結合性相互作用によってCDRを正確な方向に配置させる足場を形成するように作用する。配置されたCDRによって形成された抗原結合ドメインは、免疫反応性抗原上のエピトープに相補的な表面を規定する。この相補性表面は、抗体のその同族エピトープへの非共有結合を促進する。当業者は、任意の所与の重鎖可変領域または軽鎖可変領域のCDRおよびフレームワーク領域を含むアミノ酸をそれぞれ容易に同定することができ、これは、前述のアミノ酸が正確に定義されているからである(”Sequences of Proteins of Immunological Interest,”Kabat,E.,et al.,U.S.Department of Health and Human Services,(1983);およびChothia and Lesk,J.MoI.Biol.,196:901-917(1987)を参照のこと)。
当該分野で使用されており、そして/または許容されている用語に2またはそれを超える定義が存在する場合、本明細書中で使用される用語の定義は、逆の意味が明確に述べられていない限り、全てのかかる意味を含むことが意図される。具体例としては、重鎖および軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見出された不連続の抗原の組み合わせ部位を説明するために、用語「相補性決定領域」(「CDR」)を使用する。この特定の領域は、Kabat et al.,U.S.Dept.of Health and Human Services,”Sequences of Proteins of Immunological Interest”(1983)およびChothia et al.,J.MoI.Biol.196:901-917(1987)(その全体が本明細書中で参考として援用される)に記載されている。KabatおよびChothiaに従ったCDRの定義は、相互に比較した場合のアミノ酸残基の重複またはサブセットを含む。それにもかかわらず、抗体またはそのバリアントのCDRについて言及するためのいずれかの定義の適用は、本明細書中で定義し、使用される用語の範囲内にあることが意図される。上記の各引用文献によって定義されたCDRを含む適切なアミノ酸残基を、比較のために以下の表に記載する。特定のCDRを含む正確な残基数は、CDRの配列およびサイズに応じて変動するであろう。当業者は、抗体の可変領域のアミノ酸配列を考慮した場合にどの残基が特定のCDRを含むかを日常的に決定することができる。
また、Kabat et al.は、任意の抗体に適用可能な可変ドメイン配列についてのナンバリングシステムを定義した。当業者は、配列自体を超えるいかなる実験データに頼ることなく、この「Kabatナンバリング」システムを任意の可変ドメイン配列に一義的に割り当てることができる。本明細書中で使用される場合、「Kabatナンバリング」は、Kabat et al.,U.S.Dept.of Health and Human Services,”Sequence of Proteins of Immunological Interest”(1983)に記載のナンバリングシステムを指す。
上記の表に加えて、Kabatナンバーシステムは、以下のCDR領域を記載している:CDR-H1は、およそアミノ酸31(すなわち、最初のシステイン残基のおよそ9残基後ろ)から始まり、およそ5~7アミノ酸を含み、次のトリプトファン残基で終了する。CDR-H2は、CDR-H1の末端から15残基後ろから始まり、およそ16~19アミノ酸を含み、次のアルギニン残基またはリジン残基で終了する。CDR-H3は、CDR-H2の末端からおよそ33アミノ酸残基後ろから始まり;3~25アミノ酸を含み;配列W-G-X-G(式中、Xは任意のアミノ酸である)で終了する。CDR-L1は、およそ残基24(すなわち、システイン残基の後ろ)から始まり;およそ10~17残基を含み;次のトリプトファン残基で終了する。CDR-L2は、CDR-L1の末端からおよそ16残基後ろから始まり、およそ7残基を含む。CDR-L3は、CDR-L2の末端からおよそ33残基後ろ(すなわち、システイン残基の後ろ)から始まり;およそ7~11残基を含み、配列FまたはW-G-X-G(式中、Xは任意のアミノ酸である)で終了する。
本明細書中に開示の抗体は、任意の動物供給源(トリおよび哺乳動物が挙げられる)に由来し得る。好ましくは、抗体は、ヒト、マウス、ロバ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ラマ、ウマ、またはトリの抗体である。いくつかの実施形態では、可変領域は、起源が、コンドリクトイドであり得る(例えば、サメ由来)であり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「重鎖定常領域」は、免疫グロブリン重鎖由来のアミノ酸配列を含む。重鎖定常領域を含むポリペプチドは、少なくとも1つの以下を含む:CH1ドメイン、ヒンジ(例えば、上部、中央、および/または下部のヒンジ領域)ドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン、またはそのバリアントもしくは断片。例えば、本開示で用いる抗原結合ポリペプチドは、CH1ドメインを含むポリペプチド鎖;CH1ドメイン、ヒンジドメインの少なくとも一部、およびCH2ドメインを含むポリペプチド鎖;CH1ドメインおよびCH3ドメインを含むポリペプチド鎖;CH1ドメイン、ヒンジドメインの少なくとも一部、およびCH3ドメインを含むポリペプチド鎖、またはCH1ドメイン、ヒンジドメインの少なくとも一部、CH2ドメイン、およびCH3ドメインを含むポリペプチド鎖を含み得る。別の実施形態では、本開示のポリペプチドは、CH3ドメインを含むポリペプチド鎖を含む。さらに、本開示で用いる抗体は、CH2ドメインの少なくとも一部(例えば、CH2ドメインの全部または一部)を欠き得る。上記のように、当業者は、重鎖定常領域のアミノ酸配列が天然に存在する免疫グロブリン分子由来のアミノ酸配列と異なるように重鎖定常領域が修飾され得ることを理解するであろう。
本明細書中に開示の抗体の重鎖定常領域は、異なる免疫グロブリン分子に由来し得る。例えば、ポリペプチドの重鎖定常領域は、IgG1分子由来のCH1ドメインおよびIgG3分子由来のヒンジ領域を含み得る。別の例では、重鎖定常領域は、IgG1分子に一部由来し、かつIgG3分子に一部由来するヒンジ領域を含むことができる。別の例では、重鎖部分は、IgG1分子に一部由来し、かつIgG4分子に一部由来するキメラヒンジを含むことができる。
本明細書中で使用される場合、用語「軽鎖定常領域」は、抗体軽鎖由来のアミノ酸配列を含む。好ましくは、軽鎖定常領域は、定常カッパドメインまたは定常ラムダドメインのうちの少なくとも1つを含む。
「軽鎖-重鎖対」は、軽鎖のCLドメインと重鎖のCH1ドメインとの間のジスルフィド結合を介して二量体を形成することができる軽鎖および重鎖の集合物を指す。
前述したように、種々の免疫グロブリンクラスの定常領域のサブユニット構造および三次元配置は周知である。本明細書中で使用される場合、用語「VHドメイン」は、免疫グロブリン重鎖のアミノ末端可変ドメインを含み、用語「CH1ドメイン」は、免疫グロブリン重鎖の第1の(最もアミノ末端の)定常領域ドメインを含む。CH1ドメインは、VHドメインに隣接し、免疫グロブリン重鎖分子のヒンジ領域のアミノ末端にある。
本明細書中で使用される場合、用語「CH2ドメイン」は、例えば、従来のナンバリングスキームを使用して抗体の約残基244から残基360まで達する重鎖分子の一部を含む(残基244~360、Kabatナンバリングシステム;および残基231~340、EUナンバリングシステム;Kabat et al.,U.S.Dept.of Health and Human Services,”Sequences of Proteins of Immunological Interest”(1983)を参照のこと)。CH2ドメインは、別のドメインと緊密に対合しないという点で固有である。むしろ、2つのN結合分枝炭水化物鎖は、インタクトなナイーブIgG分子の2つのCH2ドメインの間に挿入されている。CH3ドメインは、CH2ドメインからIgG分子のC末端まで達し、およそ108残基を含むことも十分に報告されている。
本明細書中で使用される場合、用語「ヒンジ領域」は、CH1ドメインをCH2ドメインに連結させる重鎖分子部分を含む。このヒンジ領域は、およそ25残基を含み、柔軟性があり、したがって、2つのN末端抗原結合領域が独立して移動可能である。ヒンジ領域を、以下の3つの個別のドメインにさらに分割することができる:上部、中央、および下部のヒンジドメイン(Roux et al.,J.Immunol 161:4083(1998))。
本明細書中で使用される場合、用語「ジスルフィド結合」は、2つの硫黄原子の間に形成された共有結合を含む。アミノ酸システインは、ジスルフィド結合を形成するか、第2のチオール基と架橋することができるチオール基を含む。ほとんどの天然に存在するIgG分子では、CH1領域およびCK領域は、ジスルフィド結合によって連結されており、2つの重鎖は、Kabatナンバリングシステムを使用して239および242に対応する位置(226位または229位、EUナンバリングシステム)で2つのジスルフィド結合によって連結されている。
本明細書中で使用される場合、用語「キメラ抗体」は、免疫反応性を示す領域または部位が第1の種から得られるか由来し、定常領域(本開示によれば、インタクトであり得るか、一部であり得るか、修飾され得る)が第2の種から得られる任意の抗体を意味すると考えられるであろう。一定の実施形態では、標的結合領域または標的結合部位は、非ヒト起源(例えば、マウスまたは霊長類)に由来し、定常領域はヒトである。
本明細書中で使用される場合、「ヒト化率」は、ヒト化ドメインと生殖系列ドメインとの間のフレームワークのアミノ酸の相違数(すなわち、非CDRのアミノ酸の相違数)を決定し、アミノ酸の総数から前述の数を差し引き、次いで、これをアミノ酸の総数で除し、100を掛けることによって計算される。
「特異的に結合する」または「特異性を有する」とは、一般に、抗体がその抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、および結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間の何らかの相補性を伴うことを意味する。この定義によれば、抗体は、その抗原結合ドメインを介して、ランダムな無関係のエピトープに結合するよりも容易に、そのエピトープに結合する場合、そのエピトープに「特異的に結合する」と言われる。「特異性」という用語は、本明細書では、特定の抗体が特定のエピトープに結合する相対親和性を限定するために使用される。例えば、抗体「A」は、抗体「B」よりも所与のエピトープに対して高い特異性を有すると見なされ得るか、または抗体「A」は、関連するエピトープ「D」に対してそれが有するよりも高い特異性でエピトープ「C」に結合すると言われ得る。
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、治療的処置および予防的または予防的手段の両方を指し、目的は、がんの進行などの望ましくない生理学的変化または障害を予防または減速(軽減)することである。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定化(すなわち、悪化しない)状況、疾患進行の遅延または遅延、病状の改善または緩和、および寛解(部分的であろうと全体的であろうと)が含まれるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存と比較して生存を延長することを意味し得る。処置を必要とする者には、既に状態もしくは障害を有する者、ならびに状態もしくは障害を有する傾向がある者、または状態もしくは障害を予防すべき者が含まれる。
「対象」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳動物」とは、診断、予後または治療が望まれる任意の対象、特に哺乳動物対象を意味する。哺乳動物対象には、ヒト、飼育動物、農場動物および動物園動物、スポーツ動物またはペット動物、例えばイヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、畜牛、乳牛などが含まれる。
本明細書で使用される場合、「処置を必要とする患者に」または「処置を必要とする対象」などの語句は、例えば検出のため、診断手順および/または処置のために使用される本開示の抗体または組成物の投与から利益を得るであろう対象、例えば哺乳動物対象(ヒト対象を含む)を含む。
抗TIGIT抗体
抗TIGIT抗体
PD-1およびPD-L1と同様に、IgドメインおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)は、がん患者の免疫細胞上で頻繁に過剰発現される。TIGITは免疫チェックポイントと見なされており、その遮断により、細胞増殖、サイトカイン産生、ならびにTA特異的CD8+T細胞およびTIL CD8+T細胞の脱顆粒を増大することができる。また、TIGITの標的化は、HIV感染細胞の死滅を増強すると考えられている。
TIGITを標的化する抗体が開発中であり、ある特定の臨床上の成果が得られている。Bristol-Myers Squibb Companyは、例えば、実験例における対照として使用した抗TIGIT抗体22G2を開示した(例えば、米国特許出願公開第20160176963号を参照のこと)。比較のために使用された別の参照抗体は、チラゴルマブ(RG6058)であり、これはRocheによって開発された非小細胞肺がん処置のための完全ヒトモノクローナル抗体である。しかしながら、TIGITを標的化するいかなる分子も依然として承認されていない。
本開示は、ヒトTIGITタンパク質に対して高い親和性および阻害活性を有する抗TIGIT抗体を提供する。重要には、実施例7~8で実証するように、新規に開示された抗TIGIT抗体は、対照抗体チラゴルマブを凌いでいた。チラゴルマブと同様に、本発明の抗体は、強力な結合親和性を有する。しかしながら、予想外に、本発明の抗体は、22G2およびチラゴルマブの両方よりもTIGITとCD155との間の相互作用の阻害活性が有意に高かった(実施例8、図13を参照のこと)。さらに、本発明の抗体は、チラゴルマブよりも高い抗体依存性の細胞傷害性(ADCC)および補体依存性細胞傷害性(CDC)を示した(実施例10~11、図15~16を参照のこと)。したがって、本発明の抗体は、開発済みの抗体よりも優れた性質を有する。
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトTIGITタンパク質に対する結合特異性を有する抗TIGIT抗体またはその断片を提供する。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、(a)配列番号1を含むVH CDR1;(b)配列番号2を含むVH CDR2;(c)配列番号3を含むVH CDR3;(d)配列番号4を含むVL CDR1;(e)配列番号5を含むVL CDR2;および(f)配列番号6を含むVL CDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体またはその断片は、(a)配列番号1のVH CDR1、または配列番号1と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有する配列番号1のバリアント;(b)配列番号2のVH CDR2、または配列番号2と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有する配列番号2のバリアント;(c)配列番号3のVH CDR3、または配列番号3と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有する配列番号3のバリアント;(d)配列番号4のVL CDR1、または配列番号4と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有する配列番号4のバリアント;(e)配列番号5のVL CDR2;および(f)配列番号6のVL CDR3、または配列番号6と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有する配列番号6のバリアントを含む。
いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体またはその断片は、(a)配列番号1のVH CDR1、または配列番号1と比較して単一の置換、欠失、もしくは挿入を有する配列番号1のバリアント;(b)配列番号2のVH CDR2、または配列番号2と比較して単一の置換、欠失、もしくは挿入を有する配列番号2のバリアント;(c)配列番号3のVH CDR3、または配列番号3と比較して単一の置換、欠失、もしくは挿入を有する配列番号3のバリアント;(d)配列番号4のVL CDR1、または配列番号4と比較して単一の置換、欠失、もしくは挿入を有する配列番号4のバリアント;(e)配列番号5のVL CDR2、または配列番号5と比較して単一の置換、欠失、もしくは挿入を有する配列番号5のバリアント;および(f)配列番号6のVL CDR3、または配列番号6と比較して単一の置換、欠失、もしくは挿入を有する配列番号6のバリアントを含む。
本明細書中に開示の置換は、いくつかの実施形態では、保存的置換である。
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置換される置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが当該分野で定義されており、塩基性側鎖(例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、無電荷極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、β位に側鎖を有するもの(例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン)、および芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)が挙げられる。したがって、免疫グロブリンポリペプチド中の非必須アミノ酸残基は、同一の側鎖ファミリー由来の別のアミノ酸残基と置換されることが好ましい。別の実施形態では、一連のアミノ酸を、構造的に類似するが側鎖ファミリーメンバーの順序および/または組成が異なる鎖と置換することができる。
抗体および断片の例としては、列挙したCDRを保持しながら、配列番号7および9~14からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号7および9~14からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有するペプチドを含む重鎖可変領域を有するものが挙げられる。かかる抗体および断片の例としては、列挙したCDRを保持しながら、配列番号8および15~18からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号8および15~18からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有するペプチドを含む軽鎖可変領域を有するものが挙げられる。
抗体および断片の例としては、列挙したCDRを保持しながら、配列番号9~14からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号9~14からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有するペプチドを含む重鎖可変領域を有するものが挙げられる。かかる抗体および断片の例としては、列挙したCDRを保持しながら、配列番号15~18からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号15~18からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有するペプチドを含む軽鎖可変領域を有するものが挙げられる。
抗体および断片の例としては、列挙したCDRを保持しながら、配列番号11のアミノ酸配列、または配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有するペプチドを含む重鎖可変領域を有するものが挙げられる。かかる抗体および断片の例としては、列挙したCDRを保持しながら、配列番号15のアミノ酸配列、または配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有するペプチドを含む軽鎖可変領域を有するものが挙げられる。例示的な抗体は、Hu02である。
抗体および断片の例としては、列挙したCDRを保持しながら、配列番号10のアミノ酸配列、または配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有するペプチドを含む重鎖可変領域を有するものが挙げられる。かかる抗体および断片の例としては、列挙したCDRを保持しながら、配列番号16のアミノ酸配列、または配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有するペプチドを含む軽鎖可変領域を有するものが挙げられる。例示的な抗体は、Hu06である。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の抗TIGIT抗体または断片のうちのいずれか1つと競合してTIGITに特異的に結合する抗TIGIT抗体または断片も提供する。いくつかの実施形態では、競合的結合は、ELISAアッセイを使用して決定され得る。いくつかの実施形態では、競合する抗TIGIT抗体または断片とTIGITとの間の結合のKdは、約10-5M~約10-12M(約10-7M~約10-12M、または約10-8M~約10-12Mなど)である。いくつかの実施形態では、競合する抗TIGIT抗体または断片は、キメラであるか、ヒトであるか、部分ヒト化されているか、または完全ヒト化されている。
本明細書に開示される抗体は、それらが由来する天然に存在する結合ポリペプチドとアミノ酸配列が異なるように修飾され得ることも当業者によって理解される。例えば、指定されたタンパク質に由来するポリペプチドまたはアミノ酸配列は、類似していてもよく、例えば、出発配列と一定のパーセント同一性を有していてもよく、例えば、出発配列と60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%またはこれらの値の任意の2つの間の範囲の同一であってもよい。
いくつかの実施形態では、抗体は、抗体と通常関連しないアミノ酸配列または1もしくはそれを超える部分を含む。例示的な変形形態を本明細書により詳細に記載する。例えば、本明細書に開示される抗体は、柔軟性リンカー配列を含み得るか、または機能性部分(例えば、PEG、薬物、毒素、または標識)を付加するように修飾され得る。
本開示の抗体、またはそのバリアント、または誘導体としては、修飾された(すなわち、共有結合性の付着が抗体のエピトープへの結合を妨害しないような任意のタイプの分子の抗体への共有結合性の付着による)誘導体が挙げられる。例えば、制限されないが、抗体を、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への連結などによって修飾することができる。多数の化学修飾のうちのいずれかを、公知の技術(特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などが挙げられるが、これらに限定されない)によって行ってよい。さらに、抗体は、1またはそれを超える非古典的アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態では、抗体は、治療剤、プロドラッグ、ペプチド、タンパク質、酵素、ウイルス、脂質、生物学的応答調節物質、医薬、またはPEGにコンジュゲートされ得る。
抗体は、検出可能な標識(放射性標識など)、免疫調節薬、ホルモン、酵素、オリゴヌクレオチド、光活性を示す治療剤または診断剤、薬物または毒素であり得る細胞毒性剤、超音波増強剤、非放射性標識、これらの組み合わせ、および当該分野で公知の他のかかる薬剤が挙げられ得る治療剤にコンジュゲートされ得るか、融合され得る。
抗体を、化学発光化合物にカップリングすることによって検出可能に標識することができる。次いで、化学発光性にタグ化した抗原結合ポリペプチドの存在を、一連の化学反応中に生じる発光の存在を検出することによって決定する。特に有用な化学発光標識化合物の例は、ルミノール、イソルミノール、サロマティックアクリジニウムエステル、イミダゾール、アクリジニウム塩、およびシュウ酸エステルである。
また、抗体を、蛍光発光金属(152Euまたはランタニド系の他の金属など)を使用して検出可能に標識することができる。これらの金属を、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)またはエチレンジアミン四酢酸(EDTA)などの金属キレート基を使用して抗体に付着させることができる。種々の部分を抗体にコンジュゲートする技術は周知である(例えば、Arnon et al.,”Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy”,in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy,Reisfeld et al.(eds.),pp.243-56(Alan R.Liss,Inc.(1985);Hellstrom et al.,”Antibodies For Drug Delivery”,in Controlled Drug Delivery(2nd Ed.),Robinson et al.,(eds.),Marcel Dekker,Inc.,pp.623-53(1987);Thorpe,”Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review”,in Monoclonal Antibodies’84:Biological And Clinical Applications,Pinchera et al.(eds.),pp.475-506(1985);”Analysis,Results,And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy”,in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy,Baldwin et al.(eds.),Academic Press pp.303-16(1985)、およびThorpe et al.,”The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates”,Immunol.Rev.(52:119-58(1982))を参照のこと)。
二機能性分子および併用療法
二機能性分子および併用療法
TIGITは免疫チェックポイントである。免疫チェックポイント阻害剤として、TIGITに特異的な抗体または抗原結合断片を、腫瘍細胞または免疫細胞に特異的な第2の抗原結合断片と組み合わせて、二重特異性抗体を生成することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の抗体または抗原結合断片を、第2の薬剤(腫瘍細胞または免疫細胞に特異的な第2の抗体または抗原結合断片など)と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、免疫細胞は、T細胞、B細胞、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、食細胞、ナチュラルキラー細胞、好酸球、好塩基球、および肥満細胞からなる群から選択される。標的化することができる免疫細胞上の分子としては、例えば、CD33、CD47、CD73、Her2、EGFR、CEA VEGF、CD3、CD16、CD19、CD28、CD47、CD64、CD155、CD112、CD113、PVRL3、およびPVRIGが挙げられる。他の例としては、PD-1、CTLA-4、LAG-3(CD223としても公知)、CD28、CD122、4-1BB(CD137としても公知)、TIM3、OX-40またはOX40L、CD40またはCD40L、LIGHT、ICOS/ICOSL、GITR/GITRL、CD27、VISTA、B7H3、B7H4、HEVMまたはBTLA(CD272としても公知)、およびキラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)が挙げられる。
「腫瘍抗原」は、腫瘍細胞中で産生される抗原性物質を指す(すなわち、この物質は、宿主における免疫応答を惹起する)。腫瘍抗原は、腫瘍細胞の同定で有用であり、がん治療で用いるための潜在的な候補である。体内の正常なタンパク質は、抗原性を示さない。しかしながら、ある特定のタンパク質は、腫瘍発生中に産生されるか過剰発現されるため、身体には「外来物」に見える。このタンパク質としては、免疫系から十分に隔離された正常なタンパク質、極めて少量で正常に産生されるタンパク質、ある特定の発生段階のみで正常に産生されるタンパク質、または変異によって構造が改変されたタンパク質が挙げられ得る。
多数の腫瘍抗原が当該分野で公知であり、新規の腫瘍抗原を、スクリーニングによって容易に同定することができる。腫瘍抗原の非限定的な例としては、EGFR、Her2、EpCAM、CD20、CD30、CD33、CD47、CD52、CD133、CD73、CEA、gpA33、ムチン、TAG-72、CIX、PSMA、葉酸結合タンパク質、GD2、GD3、GM2、VEGF、VEGFR、インテグリン、αVβ3、α5β1、ERBB2、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、およびテネイシンが挙げられる。
二重特異性の具体例としては、TIGIT/LAG3、TIGIT/CD47、TIGIT/PD-1、TIGIT/PD-L1、TIGIT/CD155、TIGIT/CD112、TIGIT/CD113、TIGIT/PVRL3、TIGIT/PVRIG、およびTIGIT/CD3が挙げられるが、これらに限定されない。
異なる形式の二重特異性抗体も提供する。いくつかの実施形態では、抗TIGIT断片および第2の断片の各々は、Fab断片、単鎖可変断片(scFv)、または単一ドメイン抗体から独立して選択される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、Fc断片をさらに含む。
単純に抗体または抗原結合断片のみを含むわけではない二機能性分子も提供する。腫瘍抗原標的化分子として、TIGITに特異的な抗体または抗原結合断片(本明細書中に記載のものなど)を、必要に応じてペプチドリンカーを介して、免疫サイトカインまたはリガンドと組み合わせることができる。連結される免疫サイトカインまたはリガンドとしては、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、GM-CSF、TNF-α、CD40L、OX40L、CD27L、CD30L、4-1BBL、LIGHT、およびGITRLが挙げられるが、これらに限定されない。かかる二機能性分子は、免疫チェックポイントブロッキング効果を腫瘍部位局所免疫調節と組み合わせることができる。
抗体をコードするポリヌクレオチドおよび抗体の調製方法
抗体をコードするポリヌクレオチドおよび抗体の調製方法
本開示はまた、本開示の抗体、そのバリアントまたは誘導体をコードする単離されたポリヌクレオチドまたは核酸分子を提供する。本開示のポリヌクレオチドは、同じポリヌクレオチド分子上または別個のポリヌクレオチド分子上の抗原結合ポリペプチド、そのバリアントまたは誘導体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域全体をコードし得る。さらに、本開示のポリヌクレオチドは、同じポリヌクレオチド分子上または別個のポリヌクレオチド分子上の抗原結合ポリペプチド、そのバリアントまたは誘導体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域の一部をコードし得る。
抗体を作製する方法は当技術分野で周知であり、本明細書に記載されている。一定の実施形態では、本開示の抗原結合ポリペプチドの可変領域と定常領域の両方が完全にヒトである。完全ヒト抗体は、当分野で記載され、本明細書に記載される技術を使用して作製することができる。例えば、特定の抗原に対する完全ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように修飾されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物に抗原を投与することによって調製することができる。
一定の実施形態では、調製された抗体は、処置される動物(例えば、ヒト)において有害な免疫応答を誘発しないであろう。一実施形態では、本開示の抗原結合ポリペプチド、そのバリアント、または誘導体を、当該分野で認識された技術を使用して、その免疫原性を低下するように修飾する。例えば、抗体を、ヒト化抗体、霊長類化抗体、脱免疫化抗体、またはキメラ抗体にすることができる。これらの抗体型は、非ヒト抗体、典型的にはマウス抗体または霊長類抗体に由来し、親抗体の抗原結合特性を保持しているか、実質的に保持しているが、ヒトにおける免疫原性は低い。種々の方法((a)非ヒト可変ドメイン全体をヒト定常領域上にグラフティングしてキメラ抗体を生成すること;(b)非ヒト相補性決定領域(CDR)うちの少なくとも1つまたは複数の少なくとも一部を、ヒトのフレームワーク領域および重要なフレームワーク残基が保持されているか保持されていない定常領域にグラフティングすること;または(c)非ヒト可変ドメイン全体であるが、表面残基の置換によってヒト様区域で「覆われた」非ヒト可変ドメイン全体の移植が挙げられる)によってこの免疫原性低下が行われる。
また、脱免疫化を使用して、抗体の免疫原性を減少させることができる。本明細書中で使用される場合、用語「脱免疫化」としては、T細胞エピトープが改変されるような抗体の変化(例えば、国際出願公開番号WO/9852976A1およびWO/0034317A2を参照のこと)が挙げられる。例えば、出発抗体由来の可変重鎖配列および可変軽鎖配列を分析し、配列内の相補性決定領域(CDR)および他の重要残基と比較したエピトープの位置を示す各V領域由来のヒトT細胞エピトープ「マップ」を作出する。最終抗体の活性の変動リスクの低い代替アミノ酸置換を同定するために、T細胞エピトープマップ由来の個別のT細胞エピトープを分析する。アミノ酸置換の組み合わせを含むある範囲の代替の可変重鎖配列および可変軽鎖配列をデザインし、これらの配列を、その後にある範囲の結合ポリペプチドに組み込む。典型的には、12個と24個の間のバリアント抗体を生成し、結合および/または機能について試験する。次いで、修飾された可変領域およびヒト定常領域を含む完全な重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子を発現ベクターにクローニングし、その後にプラスミドを全抗体の産生のために細胞株に移入する。次いで、抗体を、適切な生化学的アッセイおよび生物学的で比較し、最適なバリアントを同定する。
本開示の抗原結合ポリペプチドの結合特異性を、インビトロアッセイ(免疫沈降、放射免疫アッセイ(RIA)または酵素結合免疫吸着アッセイ(enzyme-linked immunoabsorbent assay)(ELISA)など)によって決定することができる。
単鎖Fv(scFv)および抗体を産生するために使用することができる技術の例としては、米国特許第4,946,778号および同第5,258,498号;Huston et al.,Methods in Enzymology 203:46-88(1991);Shu et al.,Proc.Natl.Sci.USA 90:1995-1999(1993);およびSkerra et al.,Science 240:1038-1040(1988)に記載の技術が挙げられる。いくつかの使用(ヒトにおける抗体のインビボ使用およびインビトロ検出アッセイが挙げられる)のために、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体を使用することが好ましい場合がある。キメラ抗体は、抗体の異なる部分が異なる動物種に由来する分子(マウスモノクローナル抗体に由来する可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体など)である。キメラ抗体の産生方法は、当該分野で公知である。
ヒト化抗体は、1またはそれを超える非ヒト種由来の相補性決定領域(CDR)およびヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する、所望の抗原に結合する非ヒト種抗体に由来する抗体分子である。しばしば、ヒトフレームワーク領域中のフレームワーク残基は、抗原結合を変化させる、好ましくは改善させるために、CDRドナー抗体由来の対応する残基と置換されるであろう。これらのフレームワークの置換を、当該分野で周知の方法によって(例えば、抗原結合に重要なフレームワーク残基を同定するためのCDRとフレームワーク残基の相互作用のモデリングおよび特定の位置の固有のフレームワーク残基を同定するための配列比較によって)同定する。
所望のモノクローナル抗体をコードするDNAを、従来の手技を使用して(例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブの使用によって)、容易に単離および配列決定することができる。単離およびサブクローニングされたハイブリドーマ細胞は、かかるDNAの好ましい供給源としての機能を果たす。単離された時点で、DNAを、発現ベクターに配置することが可能であり、次いで、原核生物または真核生物の宿主細胞(本来は免疫グロブリンを産生しない大腸菌細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、または骨髄腫細胞など)にトランスフェクトする。
さらに、日常的な組換えDNA技術を使用して、本開示の抗原結合ポリペプチドのCDRのうちの1つまたは複数をフレームワーク領域内に(例えば、ヒトフレームワーク領域中に)挿入して、非ヒト抗体をヒト化し得る。フレームワーク領域は、天然に存在するフレームワーク領域またはコンセンサスフレームワーク領域、好ましくは、ヒトフレームワーク領域であり得る(例えば、ヒトフレームワーク領域のリストについてはChothia et al.,J.Mol.Biol.278:457-479(1998)を参照のこと)。好ましくは、フレームワーク領域とCDRの組み合わせによって生成されたポリヌクレオチドは、所望のポリペプチド(例えば、LIGHT)の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する抗体をコードする。好ましくは、1またはそれを超えるアミノ酸置換をフレームワーク領域内に作製してよく、好ましくは、アミノ酸置換は、抗体のその抗原への結合を改良する。さらに、かかる方法を使用して、鎖内ジスルフィド結合に関与する1またはそれを超える可変領域のシステイン残基のアミノ酸を置換または欠失して、1またはそれを超える鎖内ジスルフィド結合を欠く抗体分子を生成し得る。ポリヌクレオチドに対する他の変更は、本開示および当業者の範囲内に含まれる。
処置
処置
本明細書に記載されるように、本開示の抗体、バリアントまたは誘導体は、特定の処置および診断方法において使用され得る。
本開示はさらに、本明細書中に記載される1またはそれを超える障害または症状を処置するために本開示の抗体を患者(例えば、動物、哺乳動物およびヒト)に投与することを伴う抗体に基づく治療を対象とする。本開示の治療用化合物には、本開示の抗体(本明細書に記載のそのバリアントおよび誘導体を含む)および本開示の抗体をコードする核酸またはポリヌクレオチド(本明細書に記載のそのバリアントおよび誘導体を含む)が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、それを必要とする患者のがんを処置する方法が提供される。この方法は、一実施形態では、有効量の本開示の抗体を患者に投与することを伴う。いくつかの実施形態では、患者の少なくとも1つのがん細胞(例えば、間質細胞)は、TIGITを過剰発現するか、またはTIGITを発現するように誘導される。
がんの非例示的な例として、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、および甲状腺が挙げられる。
細胞治療、より具体的にはキメラ抗原受容体(CAR)T細胞(CAR-T)およびNK細胞(CAR-NK)治療も本開示で提供される。本開示の抗TIGIT抗体と接触させる(または本開示の抗TIGIT抗体を発現するように代替的に操作する)適切なT細胞およびNK細胞を使用することができる。そのような接触または操作を行うと、次いで、T細胞およびNK細胞を、処置を必要とするがん患者に導入することができる。がん患者は、本明細書に開示される種類のいずれかのがんを有し得る。T細胞は、例えば、腫瘍浸潤Tリンパ球、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはそれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、T細胞およびNK細胞は、がん患者自身から単離されている。いくつかの実施形態では、T細胞およびNK細胞は、ドナーによって、または細胞バンクから提供されている。T細胞およびNK細胞ががん患者から単離されると、望ましくない免疫反応を最小限に抑えることができる。
本開示の抗体もしくはバリアント、またはそれらの誘導体を用いて処置、予防、診断および/または予後判定され得る、細胞生存の増加に関連するさらなる疾患または状態には、白血病(急性白血病(例えば、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病(骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病を含む)および慢性白血病(例えば、慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病および慢性リンパ球性白血病)を含む))、真性多血症、リンパ腫(例:ホジキン病および非ホジキン病)、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖疾患、および、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫などの肉腫および癌を含むがこれらに限定されない固形腫瘍などの悪性腫瘍および関連障害の進行および/または転移が含まれるが、これらに限定されない。
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因(使用される特定の抗体、そのバリアントまたは誘導体、患者の年齢、体重、健康全般、性別、および食事、および投与時期、排泄率、薬物の組み合わせ、ならびに処置される特定の疾患の重症度が含まれる)に依存するであろう。医療奉仕者によるかかる要因の判断は、当業者の範囲内にある。また、量は、処置される個別の患者、投与経路、製剤のタイプ、使用される化合物の特徴、疾患の重症度、および所望の効果に依存するであろう。使用量を、当該分野で周知の薬理学的原理および薬物動態学的原理によって決定することができる。
抗体、バリアントの投与方法としては、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、および経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。抗原結合ポリペプチドまたは組成物は、任意の都合の良い経路によって(例えば、注入またはボーラス注射、上皮または皮膚粘膜の内層(例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など)を介した吸収によって)投与され得、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与され得る。したがって、本開示の抗原結合ポリペプチドを含む医薬組成物は、経口、直腸、非経口、槽内(intracistemally)、膣内、腹腔内、局所(散剤、軟膏、点滴剤、または経皮貼布による)、頬側、または口内噴霧もしくは鼻内噴霧として投与され得る。
本明細書中で使用される用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、および関節内への注射および注入が挙げられる投与様式を指す。
投与は、全身または局所であり得る。さらに、任意の好適な経路(脳室内注射および髄腔内注射が挙げられる)によって中枢神経系中に本開示の抗体を導入することが好ましい場合がある;脳室内注射は、例えば、オマヤレザバーなどのリザーバに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にされ得る。例えば、吸入器またはネブライザーの使用、およびエアロゾル化剤を用いた製剤によって肺投与を使用することもできる。
処置を必要とする領域に局所的に本開示の抗原結合ポリペプチドまたは組成物を投与することが望ましい場合があり;例えば、決して制限されないが、手術中の局所注入、局所適用(例えば、術後の創傷包帯との併用)、注射、カテーテル、坐剤、または埋没物(前述の埋没物は、多孔質、無孔の、またはゼラチン質の材料(sialasticメンブレンなどのメンブレンが挙げられる)、または繊維から構成される)によってこの投与が行われ得る。好ましくは、本開示のタンパク質(抗体が挙げられる)を投与する場合、タンパク質を吸収しない材料を使用することに注意すべきである。
さらなる実施形態では、本開示の組成物を、抗新生物剤、抗ウイルス剤、抗菌剤もしくは抗生物質製剤、または抗真菌剤と組み合わせて投与する。当該分野で公知のこれらの薬剤のうちのいずれかは、本開示の組成物中に含めて投与され得る。
別の実施形態では、本開示の組成物を、化学療法剤と組み合わせて投与する。本開示の組成物と共に投与され得る化学療法剤としては、抗生物質誘導体(例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、およびダクチノマイシン);抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン);代謝拮抗物質(例えば、フルオロウラシル、5-FU、メトトレキサート、フロクスウリジン、インターフェロンアルファ-2b、グルタミン酸、プリカマイシン、メルカプトプリン、および6-チオグアニン);細胞毒性剤(例えば、カルムスチン、BCNU、ロムスチン、CCNU、シトシンアラビノシド、シクロホスファミド、エストラムスチン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、マイトマイシン、ブスルファン、シスプラチン、および硫酸ビンクリスチン);ホルモン(例えば、メドロキシプロゲステロン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エストラジオール、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、ジエチルスチルベストロールジホスファート、クロロトリアニセン、およびテストラクトン);ナイトロジェンマスタード誘導体(例えば、メファレン、クロラムブシル(chorambucil)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、およびチオテパ);ステロイドおよび組み合わせ(例えば、リン酸ベタメタゾンナトリウム(bethamethasone sodium phosphate));およびその他(例えば、ダカルバジン(dicarbazine)、アスパラギナーゼ、ミトタン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、およびエトポシド)が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態では、本開示の組成物を、サイトカインと組み合わせて投与する。本開示の組成物と共に投与され得るサイトカインとしては、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、抗CD40、CD40L、およびTNF-αが挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態では、本開示の組成物を、他の治療レジメンまたは予防レジメン(例えば、放射線療法など)と組み合わせて投与する。
本開示の抗TIGIT抗体を、いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤と共に使用することができる。免疫チェックポイントは、シグナルを上昇させる(共刺激分子)かシグナルを低下させる免疫系の分子である。多数のがんは、T細胞シグナルを阻害することによって免疫系から自己防衛する。免疫チェックポイント阻害剤は、細胞によるかかる防御機序の停止を補助することができる。免疫チェックポイント阻害剤は、以下のチェックポイント分子のうちの任意の1つまたは複数を標的化し得る:PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3(CD223としても公知)、CD28、CD122、4-1BB(CD137としても公知)、またはBTLA(CD272としても公知)。
プログラムT細胞死1(PD-1)は、T細胞表面上に見出される膜貫通タンパク質であり、腫瘍細胞上のプログラムT細胞死リガンド1(PD-L1)に結合した場合に、T細胞活性を抑制し、T細胞媒介性細胞傷害を低下させる。したがって、PD-1およびPD-L1は、免疫下方制御物質または免疫チェックポイントの「オフスイッチ」である。PD-1阻害剤の例としては、ニボルマブ、(Opdivo)(BMS-936558)、ペムブロリズマブ(Keytruda)、ピディリズマブ、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、PDR001、MPDL3280A、MEDI4736、BMS-936559、およびMSB0010718Cが挙げられるが、これらに限定されない。
表面抗原分類274(CD274)またはB7ホモログ1(B7-H1)としても公知のプログラム死リガンド1(PD-L1)は、ヒトにおいてCD274遺伝子によってコードされるタンパク質である。PD-L1阻害剤の非限定的な例としては、アテゾリズマブ(Tecentriq)、デュルバルマブ(MEDI4736)、アベルマブ(MSB0010718C)、MPDL3280A、BMS935559(MDX-1105)、およびAMP-224が挙げられる。
CTLA-4は、免疫系を下方制御するタンパク質受容体である。CTLA-4阻害剤の非限定的な例としては、イピリムマブ(Yervoy)(BMS-734016、MDX-010、MDX-101としても公知)、およびトレメリムマブ(以前はチシリムマブ、CP-675,206)が挙げられる。
リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)は、Tregに対する作用およびCD8+T細胞に対する直接の影響によって免疫応答を抑制するように作用する細胞表面上の免疫チェックポイント受容体である。LAG-3阻害剤としては、LAG525およびBMS-986016が挙げられるが、これらに限定されない。
CD28は、ほとんど全てのヒトCD4+T細胞上および全CD8 T細胞のうちのおよそ半分に構成性に発現され、T細胞の拡大増殖を促進する。CD28阻害剤の非限定的な例としては、TGN1412が挙げられる。
CD122は、CD8+エフェクターT細胞の増殖を増加させる。非限定的な例としては、NKTR-214が挙げられる。
4-1BB(CD137としても公知)は、T細胞増殖に関与する。CD137媒介シグナル伝達は、T細胞、特に、CD8+T細胞を、活性化誘導細胞死から防御することも公知である。PF-05082566、ウレルマブ(BMS-663513)、およびリポカリンは、CD137阻害剤の例である。
上記併用処置のうちのいずれかのために、抗TIGIT抗体を、他の抗癌剤と同時にまたは個別に投与することができる。個別に投与する場合、抗TIGIT抗体を、他の抗癌剤の前または後に投与することができる。
一実施形態では、感染の処置または阻害を必要とする患者において感染を処置または阻害する方法であって、有効量の本開示の抗体またはその断片を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、感染は、ウイルス感染(HIV感染など)、細菌感染、真菌感染、または寄生虫による感染である。
感染は、病原体による生物のへ体組織の侵入、その増幅、およびこれらの生物およびこれらの生物が産生する毒素に対する宿主組織の反応である。感染は、感染性因子(ウイルス、ウイロイド、プリオン、細菌など)、線虫(寄生虫性の回虫および蟯虫など)、節足動物(ダニ、マダニ、ノミ、およびシラミなど)、真菌(白癬など)、および他の大寄生虫(条虫および他の蠕虫など)が原因であり得る。一態様では、感染性因子は、細菌(グラム陰性菌など)である。一態様では、感染性因子は、ウイルス(DNAウイルス、RNAウイルス、および逆転写ウイルスなど)である。ウイルスの非限定的な例としては、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、エプスタイン・バーウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス8型、HIV、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ヒトパピローマウイルス、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルスが挙げられる。
また、本開示の抗体を使用して、微生物および微生物を排除するための免疫細胞を標的化することによって微生物が原因の感染症を処置するか、微生物を死滅させることができる。一態様では、微生物は、ウイルス(RNAウイルスおよびDNAウイルスが挙げられる)、グラム陽性菌、グラム陰性菌、原生動物、または真菌である。
診断方法
診断方法
TIGITの過剰発現は、ある特定の腫瘍試料で認められ、TIGITを過剰発現する細胞を有する患者は、本開示の抗TIGIT抗体での処置に反応する可能性が高い。したがって、本開示の抗体を、診断および予後の目的のために使用することもできる。
細胞を含むことが好ましい試料を、がん患者または診断を望む患者であり得る患者から得ることができる。細胞は、腫瘍組織または腫瘍塊、血液試料、尿試料、または患者由来の任意の試料の細胞であり得る。必要に応じた試料の前処理の際に、本開示の抗体が試料中に存在する可能性があるTIGITタンパク質と相互作用可能な条件下で、試料を本開示の抗体とインキュベートすることができる。抗TIGIT抗体を活用してELISAなどの方法を使用して、試料中のTIGITタンパク質の存在を検出することができる。
試料中のTIGITタンパク質の存在(必要に応じて、量または濃度を使用する)を、患者が抗体での処置に好適であることの指標、または患者ががん処置に応答したこと(応答しなかったこと)の指標として、がん診断のために使用することができる。予後法のために、処置の進行を示すために1回、2回、またはそれを超える回数、ある特定の病期、がん処置の開始の際に検出することができる。
組成物
組成物
本開示はまた、医薬組成物を提供する。そのような組成物は、本明細書に開示される有効量の抗TIGIT抗体またはその断片および薬学的に許容され得る担体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、第2の抗がん剤(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)をさらに含む。
いくつかの実施形態では、「薬学的に許容され得る」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または動物、より具体的にはヒトでの使用のために米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に記載されていることを意味する。「薬学的に許容され得る担体」は、一般に、任意の種類の非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料または製剤補助剤である。
「担体」という用語は、治療薬と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、滅菌液体、例えば水および油、例えば石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などであり得る。医薬組成物を静脈内投与する場合、水が好ましい担体である。食塩水ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、特に注射液剤用の液体担体として使用することができる。適切な医薬賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、または酢酸塩、クエン酸塩もしくはリン酸塩などのpH緩衝剤も含有することができる。ベンジルアルコール、メチルパラベン等の抗菌剤、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム等の酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤、および、塩化ナトリウムまたはデキストロース等の張度を調整するための剤も想定される。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤・散剤(powder)、持続放出製剤などの形態をとることができる。組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドなどの担体と共に坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含むことができる。適切な医薬担体の例は、参照により本明細書に組み込まれる、E.W.MartinによるRemington’s Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、患者への適切な投与のための形態を提供するために、治療有効量の抗原結合ポリペプチド、好ましくは精製形態の抗原結合ポリペプチドを適切な量の担体と共に含有する。製剤は投与様式に適するべきである。親製剤(parentalpreparation
)は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与バイアルに封入することができる。
)は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与バイアルに封入することができる。
いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトへの静脈内投与に適合した医薬組成物として日常的な手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、組成物はまた、注射部位の痛みを和らげるために可溶化剤およびリグノカインなどの局所麻酔剤を含んでもよい。一般に、成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密閉容器内の乾燥凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、別々に、または一緒に混合されて単位剤形で供給される。組成物が輸注によって投与される場合、組成物は、無菌医薬品グレードの水または食塩水を含有する輸液ボトルで投薬することができる。組成物が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合され得るように、注射用滅菌水または食塩水のアンプルを提供することができる。
本開示の化合物を、中性または塩の形態として製剤化することができる。薬学的に許容され得る塩としては、陰イオン(塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来する陰イオンなど)を用いて形成された塩、および陽イオン(ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来する陽イオンなど)を用いて形成された塩が挙げられる。
実施例1:ヒトTIGITに対するマウスモノクローナル抗体の作製
この実施例は、ハイブリドーマ技術を用いた抗ヒトTIGITマウスモノクローナル抗体の調製を記載する。
この実施例は、ハイブリドーマ技術を用いた抗ヒトTIGITマウスモノクローナル抗体の調製を記載する。
抗原:ヒトTIGIT-Fcタンパク質およびヒトTIGIT過剰発現CHOK1細胞株(TIGIT-CHOK1細胞株)。
免疫:ヒトTIGITへのマウスモノクローナル抗体を作製するために、Balb/cマウス、SJLマウスおよびWistarラットをTIGIT-Fcタンパク質で初回免疫した。免疫したマウスおよびラットを、それぞれTIGIT-Fc融合タンパク質、CHO-K1/TIGIT安定細胞およびTIGIT-Fcタンパク質でブーストした。TIGITタンパク質に結合する抗体を産生するマウスまたはラットを選択するために、免疫したマウスの血清をELISAによる抗体価評価に供した。簡潔には、マイクロタイタープレートを、ELISA被覆緩衝液中0.5μg/mlのヒトTIGITタンパク質、100μl/ウェルで4℃にて一晩被覆し、次いで、150μl/ウェルの1% BSAでブロックした。免疫マウス由来の血清の希釈物を各ウェルに添加し、37℃で1~2時間インキュベートした。プレートをPBS/Tween(登録商標)で洗浄し、次いで、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)とコンジュゲートした抗マウスIgG抗体またはHRPとコンジュゲートした抗ラットIgG抗体とインキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で発色させ、OD 450nmで分光光度計によって分析した。3回の免疫の後、rhTIGITタンパク質に対する血清ELISAおよびCHO-K1親細胞株を陰性対照として用いたCHO-K1/TIGIT安定細胞株に対するFACSによっても免疫応答を試験した。十分な力価の抗TIGIT IgGのマウスを、3回の免疫後に25μgのヒトTIGIT-Fcタンパク質で追加免疫した。得られたマウスを融合に使用した。ハイブリドーマ上清をELISAによって抗TIGIT IgGについて試験した。
細胞融合およびハイブリドーマスクリーニング:電気融合によって融合を行った。融合した細胞を、各融合について50個のプレートにプレーティングした。次いで、陽性クローンの上清を、細胞ベースの受容体ブロッキングアッセイによってTIGITのそのリガンドhCD155のブロッキングにおける機能をスクリーニングした。
サブクローニングおよびスクリーニング:確実にサブクローンが単一の親細胞に由来するように、各融合由来の陽性一次クローンを限界希釈によってサブクローニングした。サブクローンの上清を、細胞ベースの受容体ブロッキングアッセイおよび親和性ランキングによってスクリーニングした。
ハイブリドーマクローン76D12B10を、さらなる分析のために選択した。76D12B10の可変領域のアミノ酸配列を、以下の表1に提供する。
実施例2:抗TIGITマウスモノクローナル抗体の抗原結合特性
この実施例は、TIGITタンパク質に対する抗TIGITマウス抗体の結合特性を試験した。
76D12B10の結合活性を評価するために、これらのクローン由来のキメラmAbをELISA試験に供した。簡潔には、マイクロタイタープレートを、PBS中0.5μg/mlのヒトTIGIT-Hisタンパク質、100μl/ウェルで4℃、一晩、コーティングし、次いで、150μl/ウェルの1% BSAでブロッキングした。10μg/mlから開始する76D12B10抗体の3倍希釈物を各ウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。プレートをPBS/Tween(登録商標)で洗浄し、次いで、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)とコンジュゲートしたヤギ抗ヒトIgG抗体と37℃で30分間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で発色させ、OD 450nmで分光光度計によって分析した。図1に示すように、76D12B10は、ヒトTIGITに高親和性で結合した(EC50=8.566ng/ml)。
種間活性
種間活性
ELISA試験を行って、ヒト、マウス、ラットおよびカニクイザルPD-L1に対するキメラ抗体の結合をそれぞれ評価した。簡潔には、マイクロタイタープレートを、PBS中0.5μg/mlのヒトTIGIT-Hisタンパク質、100μl/ウェルで4℃、一晩、コーティングし、次いで、150μl/ウェルの1% BSAでブロッキングした。10μg/mlから開始する76D12B10抗体の3倍希釈物を各ウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。プレートをPBS/Tween(登録商標)で洗浄し、次いで、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)とコンジュゲートしたヤギ抗ヒトIgG抗体と37℃で30分間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で発色させ、OD 450nmで分光光度計によって分析した。76D12B10抗体は、カニクイザルTIGITに高親和性で結合し(EC50=8.298ng/ml)、ラットまたはマウスのTIGITに結合しなかった(図2および表2)。
TIGIT抗体のBiacore分析
76D12B10抗体の組換えTIGITタンパク質(ヒトTIGIT-hisタグ)への結合を、捕捉法を使用したBIACORE(商標)を用いて試験した。76D12B10 mAbを、CM5チップを使用して捕捉した。ヒトTIGIT-hisタグタンパク質の段階希釈物を、捕捉抗体上に30μl/分の流速で1分間注入した。抗原を300秒間解離させた。全ての実験はBiacore T200で行った。データ分析は、Biacore T200評価ソフトウェアを使用して行った。結果を図3および下記表3に示す。
実施例3マウス抗体のヒト化
76D12B10可変領域遺伝子を使用して、ヒト化mAb(IgG1 N297A Fc断片を有する)を作出した。このプロセスの第1の工程では、76D12B10のVHおよびVLまたはVKのアミノ酸配列をヒトIg遺伝子配列の利用可能なデータベースと比較して、全体として最も適合するヒト生殖細胞系Ig遺伝子配列を見出した。76D12B10の軽鎖の場合、最も近いヒトマッチはA20/JK2遺伝子であり、重鎖の場合、最も近いヒトマッチはVH4-B/JH6遺伝子であった。
次いで、76D12B10のヒト化可変ドメイン配列を設計し、CDRL1、L2、およびL3をA20/JK2遺伝子のフレームワーク配列にグラフティングし、CDRH1、H2、およびH3をVH4-B/JH6遺伝子のフレームワーク配列にグラフティングした。次いで、3Dモデルを生成して、マウスアミノ酸をヒトアミノ酸で置き換えることが結合および/またはCDR立体配座に影響を及ぼし得る任意のフレームワーク位置があるかどうかを決定した。重鎖の場合、フレームワーク中のV24A、S30T、G45K、I49M、V68I、V72H、およびY95Fは、復帰変異に関与していた。軽鎖の場合、フレームワーク中のV43S、I48V、およびY49Hは、復帰変異に関与していた(表4および5)。
実施例4:ヒト化抗体の抗原結合特性
組換えヒトTIGITへの結合
組換えヒトTIGITへの結合
抗原結合活性を評価するために、ヒト化抗体をELISA試験に供した。簡潔には、マイクロタイタープレートを、PBS中0.5μg/mlのヒトTIGIT-hisタンパク質にて、100μl/ウェルで、4℃、一晩コーティングし、次いで、150μl/ウェルの1%BSAでブロッキングした。3μg/mlから始まるヒト化抗体の3倍希釈物を各ウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。プレートをPBS/Tween(登録商標)で洗浄し、次いで、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)とコンジュゲートしたヤギ抗ヒトIgG抗体と37℃で30分間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で発色させ、分光光度計によってOD450nmで分析した。図4に示すように、全てのヒト化抗体は、キメラ抗体と同等のヒトTIGITへの結合有効性を示した。
Biacoreによるヒト化抗体の親和性ランキング
Biacoreによるヒト化抗体の親和性ランキング
ヒト化抗体の結合動態を調べるために、この実施例では、Biacoreを用いて親和性ランキングを行った。表6に示されるように、Hu02からHu20までの全てのヒト化抗体は、キメラ抗体と同等の優れた親和性を示した。
組換えヒトTIGITへの結合
抗原結合活性を評価するために、Hu02およびHu06をELISA試験に供した。簡潔には、マイクロタイタープレートを、PBS中0.5μg/mlのヒトTIGIT-hisタンパク質にて、100μl/ウェルで、4℃、一晩コーティングし、次いで、150μl/ウェルの1%BSAでブロッキングした。3μg/mlから始まるヒト化抗体の3倍希釈物を各ウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。プレートをPBS/Tween(登録商標)で洗浄し、次いで、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)とコンジュゲートしたヤギ抗ヒトIgG抗体と37℃で0.5時間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で発色させ、分光光度計によってOD450nmで分析した。図5に示すように、Hu02およびHu06は、キメラ抗体と同等のヒトTIGITへの結合有効性を示した。
Biacoreによるヒト化抗体の完全速度論的親和性
Biacoreによるヒト化抗体の完全速度論的親和性
ヒト化抗体の組換えTIGITタンパク質(ヒトTIGIT-hisタグ)への結合を、捕捉法を使用したBIACORE(商標)によって試験した。Hu02 mAbおよびHu06 mAbを、プロテインAチップを使用して捕捉した。ヒトTIGIT-hisタグタンパク質の段階希釈物を、捕捉抗体上に30μl/分の流速で2分間注入した。抗原を1800秒間解離させた。全ての実験はBiacore T200で行った。データ分析は、Biacore T200評価ソフトウェアを使用して行い、図6および表7に示す。
実施例5:抗TIGITヒト化抗体の機能特性
CD155へのヒトTIGITタンパク質結合の遮断
CD155へのヒトTIGITタンパク質結合の遮断
組換えヒトTIGITのその受容体CD155への結合に対するHu02およびHu06のブロッキング効果を評価するために、ELISAベースの受容体ブロッキングアッセイを使用した。
簡潔には、マイクロタイタープレートを、PBS中5μg/mlのヒトCD155-hFcタンパク質にて、100μl/ウェルで、4℃、一晩コーティングし、次いで、150μl/ウェルの1%BSAでブロッキングした。50μlのビオチン標識ヒトTIGIT-Fcタンパク質、ならびに10μg/mlから出発して50μlで3倍希釈したHu02およびHu06抗体を各ウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。プレートをPBS/Tween(登録商標)で洗浄し、次いでストレプトアビジン-HRPと共に37℃で10分間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で発色させ、OD 450nmで分光光度計によって分析した。図7に示すように、Hu02およびHu06は、76D12B10キメラ(IC50=1112ng/ml)と同様に、ヒトTIGITタンパク質のヒトCD155への結合を効率的に阻害した(Hu02 IC50=1129ng/ml、Hu06 IC50=866.0ng/ml)。
インビトロでの細胞ベースの機能アッセイにおける抗TIGIT抗体の効果
インビトロでの細胞ベースの機能アッセイにおける抗TIGIT抗体の効果
T細胞活性化に対するTIGITシグナル伝達のブロッキングにおける抗TIGIT抗体の機能活性を評価するために、インビトロでの細胞ベースの機能アッセイを使用した。
Jurkat T NFAT細胞を、TCR活性化およびCD226共刺激の両方に応答することができるヒトTIGITおよびCD226を発現するように操作する。Raji細胞を、ヒトCD155を発現するように操作する。スーパー抗原(ブドウ球菌エンテロトキシン)を、抗原依存性様式でT細胞受容体(TCR)複合体を活性化するように設計する。2つの細胞型を共培養する場合、TIGITは、CD226活性化およびNFATルシフェラーゼ産生を阻害する。抗TIGIT抗体を添加するとTIGITのCD155との相互作用がブロッキングされるか、TIGITがCD226ホモ二量体化を妨害する能力が阻害され、その結果ルシフェラーゼが産生される。図8に示すように、Hu02およびHu06は、76D12B10キメラ(EC50=1.237nM)と比較して、TIGITとCD155の相互作用を効率的に遮断た(Hu02 EC50=1.757nM、Hu06 EC50=1.671nM)。
実施例6:MC38腫瘍マウスモデルにおける有効性
実施例6:MC38腫瘍マウスモデルにおける有効性
この実施例は、機能性分子のインビボ有効性を試験するために腫瘍マウスモデルを使用した。
PBSに再懸濁したMC38細胞を、B-hTIGITヒト化マウスの右皮膚に、5×105細胞の濃度にて0.1mLの容量で皮下投与した。平均腫瘍体積がおよそ100mm3に達したとき、動物を、腫瘍体積に従って、各群に6匹の動物を有する実験群に無作為に割り当てた。総ヒトIgG、Hu02-mIgG2a(Hu02-マウスIgG2a Fc)およびチラゴルマブ(Triagolumab)-mIgG2a(チラゴルマブ(Triagolumab)-マウスIgG2a Fc)を腹腔内注射によって2週間毎に2回投与した。用量を、実験動物の体重に基づいて3mg/kgで計算した。マウスの体重および腫瘍サイズを週に2回試験した。
結果を図9に示す。チラゴルマブ-mIgG2a群と比較して、Hu02-mIgG2aは、処置11日目に3mg/kgの用量レベルで腫瘍成長を有意により高く阻害した(p<0.05)。
実施例7:TIGIT抗体の比較
組換えヒトTIGITへの結合
実施例7:TIGIT抗体の比較
組換えヒトTIGITへの結合
抗原結合活性を評価するために、LP010-02(Hu02-ヒトIgG1 Fc)および対照抗体チラゴルマブ(RG6058、Roche)(同一のIgG1 Fcを含む)を、ELISA試験に供した。簡潔には、マイクロタイタープレートを、PBS中0.5μg/mlのヒトTIGIT-hisタンパク質、100μl/ウェルで、4℃、一晩コーティングし、次いで、150μl/ウェルの1% BSAでブロッキングした。3μg/mlから始まるヒト化抗体の3倍希釈物を各ウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。プレートをPBS/Tween(登録商標)で洗浄し、次いで、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)とコンジュゲートしたヤギ抗ヒトIgG抗体と37℃で0.5時間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で発色させ、分光光度計によってOD450nmで分析した。図10に示すように、LP010-02およびチラゴルマブは、同等のヒトTIGITへの結合有効性を示した。
CD155へのヒトTIGITタンパク質結合の遮断
CD155へのヒトTIGITタンパク質結合の遮断
組換えヒトTIGITのその受容体CD155への結合に対するLP010-02およびチラゴルマブのブロッキング効果を評価するために、ELISAベースの受容体ブロッキングアッセイを使用した。
簡潔には、マイクロタイタープレートを、PBS中5μg/mlのヒトCD155-hFcタンパク質にて、100μl/ウェルで、4℃、一晩コーティングし、次いで、150μl/ウェルの1%BSAでブロッキングした。50μlのビオチン標識ヒトTIGITタンパク質およびLP010-02抗体およびチラゴルマブ抗体の10μg/mlから始まる3倍希釈物50μlを各ウェルに添加した。プレートをPBS/Tween(登録商標)で洗浄し、次いで、ストレプトアビジン-HRPと37℃で10分間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で発色させ、分光光度計によってOD450nmで分析した。図11に示すように、LP010-02およびチラゴルマブは、ヒトTIGITタンパク質のヒトCD155への結合を効率的に阻害した(LP010-02 IC50=531.2ng/ml、チラゴルマブIC50=531.3ng/ml)。
哺乳動物細胞上に過剰発現されたヒトTIGITへの結合
哺乳動物細胞上に過剰発現されたヒトTIGITへの結合
抗原結合特性を評価するために、ヒト化抗体を、FACSによって哺乳動物細胞上に過剰発現されたヒトTIGITへのそれらの結合について分析した。手短に言えば、ヒトTIGIT細胞を、最初に、5μg/mlで開始する3倍段階希釈ヒト化抗体と共に4℃で40分間インキュベートした。PBSで洗浄した後、Alexa Fluor(登録商標)647 AffiniPureヤギ抗ヒトIgG(H+L)抗体を各ウェルに添加し、4℃で30分間インキュベートした。Alexa Fluor(登録商標)647のMFIをFACSCantoで評価した。図12に示すように、LP010-02は、チラゴルマブよりも哺乳動物細胞上に発現したヒトTIGITに対する結合有効性が高かった(LP010-02 EC50=32.81ng/ml、チラゴルマブEC50=36.82ng/ml)。
実施例8:TIGIT/CD155遮断のための機能アッセイ
実施例8:TIGIT/CD155遮断のための機能アッセイ
TIGIT/CD155相互作用のブロッキングにおける機能性分子の活性を、この実施例では生物発光細胞ベースのアッセイを用いて測定した。
このアッセイでは、TIGIT-CD226-NFATエフェクター細胞およびRaji-CD155標的細胞を共培養すると、TIGITは、スーパー抗原の存在下で、CD155に高親和性で結合することができるか、CD226ホモ二量体化を破壊し、CD226シグナル伝達を阻害することができ、それにより、スーパー抗原によって活性化されたNFATレポーター遺伝子を阻害することができる。TIGIT/CD155相互作用をブロッキングする抗TIGIT抗体(同一のヒトIgG1 Fcを含むLP010-02、チラゴルマブ、および22G2)を添加すると、NFAT媒介シグナルが修復される。22G2は、The Bristol-Myers Squibb Companyによって開発された抗TIGIT抗体である(例えば、米国特許出願公開第20160176963号を参照のこと)。
図13に示すように、LP010-02は、チラゴルマブおよび22G2より高い活性で、TIGITおよびCD155の相互作用を遮断した。
実施例9:PD-1抗体を用いた併用療法の有効性
実施例9:PD-1抗体を用いた併用療法の有効性
この実施例は、HX008(抗PD-1抗体)と組み合わせたLP010-02(Hu02-WTヒトIgG1 Fc)のインビボ有効性を試験するために腫瘍マウスモデルを使用した。
CT26細胞を、BALB/c-hPD1-hTIGITヒト化マウスの右皮膚に、5×105細胞の濃度にて0.1mLの容量で皮下投与した。平均腫瘍体積がおよそ85mm3に達したとき、動物を、腫瘍体積に従って、各群に8匹の動物を有する実験群に無作為に割り当てた。HX008と組み合わせたHX008、LP010-02、およびLP010-02を腹腔内注射によって1週間毎に1回投与した。HX008およびLP010-02の用量を、実験動物の体重に基づいて1mg/kgおよび2mg/kgでそれぞれ計算した。マウスの体重および腫瘍サイズを週に2回または3回試験した。
結果を図14に示す。CT26マウスモデルにおいて、HX008とLP010-02の組み合わせは、HX008のみまたはLP010-02のみよりも高い有効性で、腫瘍成長を有意に阻害した。
実施例10:LP010-02の抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性
実施例10:LP010-02の抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性
この実施例は、インビトロでLP010-02のADCCをチラゴルマブと比較した。
この実験では、TIGIT過剰発現Jurkat細胞を標的細胞として使用し、PBMCをエフェクター細胞として使用し、チラゴルマブを対照として使用し、試験生成物はLP010-02であった。インビトロでのLP010-02のADCCを評価するために、効果/標的比50:1の条件下で用量応答実験を行った。
図15に示すように、LP010-02は、チラゴルマブよりもADCC活性が高かった。
実施例11:LP010-02の補体依存性細胞傷害性(CDC)活性
実施例11:LP010-02の補体依存性細胞傷害性(CDC)活性
この実施例は、インビトロでLP010-02とチラゴルマブのCDCを比較した。
この実験では、TIGIT過剰発現Jurkat細胞を標的細胞として使用し、補体タンパク質NHSCをエフェクター分子として使用し(NHSC濃度を5%に設定した)、チラゴルマブを対照として使用した。試験生成物LP010-02のインビトロCDC活性を評価するために、用量応答実験を行った。
結果を図16に示す。示すように、LP010-02は、インビトロでチラゴルマブよりCDC活性が高かった。
* * *
* * *
本開示は、本開示の個々の態様の単一の例示として意図される記載された特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではなく、機能的に等価な任意の組成物または方法が本開示の範囲内にある。本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本開示の方法および組成物に様々な修正および変形を加えることができることは当業者には明らかである。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内に入る限り、本開示の修正および変形を包含することが意図されている。
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許出願は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、がん患者から細胞を単離する工程および本開示の抗体またはその断片を使用してTIGITタンパク質の存在を検出する工程を含む、抗TIGIT治療を用いた処置に好適な患者を同定する方法をさらに提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
抗体またはその断片であって、前記抗体またはその断片が、IgドメインおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)タンパク質に対して特異性を有し、重鎖可変領域(VH)であって、配列番号1のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むVH CDR2、および配列番号3のアミノ酸配列を含むVH
CDR3を含むVH、ならびに軽鎖可変領域(VL)であって、配列番号4のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むVL CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含むVLを含む、抗体またはその断片。
(項目2)
Fc断片をさらに含む、項目1に記載の抗体またはその断片。
(項目3)
前記Fc断片がヒトIgG1 Fc断片である、項目2に記載の抗体またはその断片。
(項目4)
ヒト化された、先行する項目のいずれかに記載の抗体またはその断片。
(項目5)
前記VHが、配列番号9~14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号15~18からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、先行する項目のいずれかに記載の抗体またはその断片。
(項目6)
前記VHが配列番号11のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号15のアミノ酸配列を含む、項目5に記載の抗体またはその断片。
(項目7)
前記VHが配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号16のアミノ酸配列を含む、項目5に記載の抗体またはその断片。
(項目8)
抗体依存性細胞傷害性(ADCC)成分である、先行する項目のいずれかに記載の抗体またはその断片。
(項目9)
項目1~8のいずれか一項に記載の断片および第2の特異性を有する第2の抗原結合断片を含む、二重特異性抗体。
(項目10)
前記第2の特異性が、免疫細胞上の分子または腫瘍抗原に対する特異性である、項目9に記載の二重特異性抗体。
(項目11)
前記第2の特異性が、CD33、CD47、CD73、Her2、EGFR、CEA VEGF、CD155、CD112、CD113、PVRL3、PVRIG、CD3、CTLA-4、GITR、4-1BB、PD-L1、PD-1、LAG-3、CD28、CD122、TIM3、OX-40、OX40L、CD40、CD40L、LIGHT、ICOS、ICOSL、GITR、GITRL、CD27、VISTA、B7H3、B7H4、HEVM、BTLA、KIR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される分子に対する特異性である、項目9に記載の二重特異性抗体。
(項目12)
前記断片および前記第2の抗原結合断片の各々が、Fab断片、単鎖可変断片(scFv)、または単一ドメイン抗体から独立して選択される、項目9~11のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
(項目13)
項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片および薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
(項目14)
項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片をコードする1またはそれを超えるポリヌクレオチド。
(項目15)
項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片をコードする1またはそれを超えるポリヌクレオチドを含む単離された細胞。
(項目16)
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、前記患者に項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を投与する工程を含む、方法。
(項目17)
がんを処置するための医薬品を製造するための、項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片の使用。
(項目18)
前記がんが、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、項目16に記載の方法または項目17に記載の使用。
(項目19)
前記患者が、第2の薬剤、好ましくは免疫チェックポイント阻害剤でさらに処置される、項目16もしくは18に記載の方法、または項目17もしくは18に記載の使用。
(項目20)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、CD28、CD122、4-1BB、またはBTLAに特異的な抗体または抗原結合断片である、項目19に記載の方法または使用。
(項目21)
感染の処置または阻害を必要とする患者において感染を処置または阻害する方法であって、前記患者に項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を投与する工程を含む、方法。
(項目22)
感染を処置または阻害するための医薬品を製造するための、項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片の使用。
(項目23)
前記感染が、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染である、項目21に記載の方法または項目22の使用。
(項目24)
前記感染がHIV感染である、項目21もしくは23に記載の方法または項目22もしくは23に記載の使用。
(項目25)
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、(a)T細胞またはNK細胞を、インビトロで、項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片で処置する工程;および(b)前記処置されたT細胞またはNK細胞を前記患者に投与する工程を含む、方法。
(項目26)
工程(a)の前に、個体からT細胞またはNK細胞を単離する工程をさらに含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記T細胞が、腫瘍浸潤Tリンパ球、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはこれらの組み合わせである、項目25または26に記載の方法。
(項目28)
NK細胞を処置する、項目25または26に記載の方法。
(項目29)
試料中のTIGITの発現を検出する方法であって、前記試料を、項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片と、前記抗体またはその断片が前記TIGITに結合する条件下で接触させる工程、および前記試料中のTIGITの発現を示す前記結合を検出する工程を含む、方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
抗体またはその断片であって、前記抗体またはその断片が、IgドメインおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)タンパク質に対して特異性を有し、重鎖可変領域(VH)であって、配列番号1のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むVH CDR2、および配列番号3のアミノ酸配列を含むVH
CDR3を含むVH、ならびに軽鎖可変領域(VL)であって、配列番号4のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むVL CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含むVLを含む、抗体またはその断片。
(項目2)
Fc断片をさらに含む、項目1に記載の抗体またはその断片。
(項目3)
前記Fc断片がヒトIgG1 Fc断片である、項目2に記載の抗体またはその断片。
(項目4)
ヒト化された、先行する項目のいずれかに記載の抗体またはその断片。
(項目5)
前記VHが、配列番号9~14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号15~18からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、先行する項目のいずれかに記載の抗体またはその断片。
(項目6)
前記VHが配列番号11のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号15のアミノ酸配列を含む、項目5に記載の抗体またはその断片。
(項目7)
前記VHが配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号16のアミノ酸配列を含む、項目5に記載の抗体またはその断片。
(項目8)
抗体依存性細胞傷害性(ADCC)成分である、先行する項目のいずれかに記載の抗体またはその断片。
(項目9)
項目1~8のいずれか一項に記載の断片および第2の特異性を有する第2の抗原結合断片を含む、二重特異性抗体。
(項目10)
前記第2の特異性が、免疫細胞上の分子または腫瘍抗原に対する特異性である、項目9に記載の二重特異性抗体。
(項目11)
前記第2の特異性が、CD33、CD47、CD73、Her2、EGFR、CEA VEGF、CD155、CD112、CD113、PVRL3、PVRIG、CD3、CTLA-4、GITR、4-1BB、PD-L1、PD-1、LAG-3、CD28、CD122、TIM3、OX-40、OX40L、CD40、CD40L、LIGHT、ICOS、ICOSL、GITR、GITRL、CD27、VISTA、B7H3、B7H4、HEVM、BTLA、KIR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される分子に対する特異性である、項目9に記載の二重特異性抗体。
(項目12)
前記断片および前記第2の抗原結合断片の各々が、Fab断片、単鎖可変断片(scFv)、または単一ドメイン抗体から独立して選択される、項目9~11のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
(項目13)
項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片および薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
(項目14)
項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片をコードする1またはそれを超えるポリヌクレオチド。
(項目15)
項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片をコードする1またはそれを超えるポリヌクレオチドを含む単離された細胞。
(項目16)
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、前記患者に項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を投与する工程を含む、方法。
(項目17)
がんを処置するための医薬品を製造するための、項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片の使用。
(項目18)
前記がんが、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、項目16に記載の方法または項目17に記載の使用。
(項目19)
前記患者が、第2の薬剤、好ましくは免疫チェックポイント阻害剤でさらに処置される、項目16もしくは18に記載の方法、または項目17もしくは18に記載の使用。
(項目20)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、CD28、CD122、4-1BB、またはBTLAに特異的な抗体または抗原結合断片である、項目19に記載の方法または使用。
(項目21)
感染の処置または阻害を必要とする患者において感染を処置または阻害する方法であって、前記患者に項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を投与する工程を含む、方法。
(項目22)
感染を処置または阻害するための医薬品を製造するための、項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片の使用。
(項目23)
前記感染が、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染である、項目21に記載の方法または項目22の使用。
(項目24)
前記感染がHIV感染である、項目21もしくは23に記載の方法または項目22もしくは23に記載の使用。
(項目25)
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、(a)T細胞またはNK細胞を、インビトロで、項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片で処置する工程;および(b)前記処置されたT細胞またはNK細胞を前記患者に投与する工程を含む、方法。
(項目26)
工程(a)の前に、個体からT細胞またはNK細胞を単離する工程をさらに含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記T細胞が、腫瘍浸潤Tリンパ球、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはこれらの組み合わせである、項目25または26に記載の方法。
(項目28)
NK細胞を処置する、項目25または26に記載の方法。
(項目29)
試料中のTIGITの発現を検出する方法であって、前記試料を、項目1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片と、前記抗体またはその断片が前記TIGITに結合する条件下で接触させる工程、および前記試料中のTIGITの発現を示す前記結合を検出する工程を含む、方法。
Claims (29)
- 抗体またはその断片であって、前記抗体またはその断片が、IgドメインおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)タンパク質に対して特異性を有し、重鎖可変領域(VH)であって、配列番号1のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むVH CDR2、および配列番号3のアミノ酸配列を含むVH CDR3を含むVH、ならびに軽鎖可変領域(VL)であって、配列番号4のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むVL CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含むVLを含む、抗体またはその断片。
- Fc断片をさらに含む、請求項1に記載の抗体またはその断片。
- 前記Fc断片がヒトIgG1 Fc断片である、請求項2に記載の抗体またはその断片。
- ヒト化された、先行する請求項のいずれかに記載の抗体またはその断片。
- 前記VHが、配列番号9~14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号15~18からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、先行する請求項のいずれかに記載の抗体またはその断片。
- 前記VHが配列番号11のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号15のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の抗体またはその断片。
- 前記VHが配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号16のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の抗体またはその断片。
- 抗体依存性細胞傷害性(ADCC)成分である、先行する請求項のいずれかに記載の抗体またはその断片。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の断片および第2の特異性を有する第2の抗原結合断片を含む、二重特異性抗体。
- 前記第2の特異性が、免疫細胞上の分子または腫瘍抗原に対する特異性である、請求項9に記載の二重特異性抗体。
- 前記第2の特異性が、CD33、CD47、CD73、Her2、EGFR、CEA VEGF、CD155、CD112、CD113、PVRL3、PVRIG、CD3、CTLA-4、GITR、4-1BB、PD-L1、PD-1、LAG-3、CD28、CD122、TIM3、OX-40、OX40L、CD40、CD40L、LIGHT、ICOS、ICOSL、GITR、GITRL、CD27、VISTA、B7H3、B7H4、HEVM、BTLA、KIR、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される分子に対する特異性である、請求項9に記載の二重特異性抗体。
- 前記断片および前記第2の抗原結合断片の各々が、Fab断片、単鎖可変断片(scFv)、または単一ドメイン抗体から独立して選択される、請求項9~11のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片および薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片をコードする1またはそれを超えるポリヌクレオチド。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片をコードする1またはそれを超えるポリヌクレオチドを含む単離された細胞。
- がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、前記患者に請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を投与する工程を含む、方法。
- がんを処置するための医薬品を製造するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片の使用。
- 前記がんが、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項16に記載の方法または請求項17に記載の使用。
- 前記患者が、第2の薬剤、好ましくは免疫チェックポイント阻害剤でさらに処置される、請求項16もしくは18に記載の方法、または請求項17もしくは18に記載の使用。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、CD28、CD122、4-1BB、またはBTLAに特異的な抗体または抗原結合断片である、請求項19に記載の方法または使用。
- 感染の処置または阻害を必要とする患者において感染を処置または阻害する方法であって、前記患者に請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を投与する工程を含む、方法。
- 感染を処置または阻害するための医薬品を製造するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片の使用。
- 前記感染が、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染である、請求項21に記載の方法または請求項22の使用。
- 前記感染がHIV感染である、請求項21もしくは23に記載の方法または請求項22もしくは23に記載の使用。
- がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、(a)T細胞またはNK細胞を、インビトロで、請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片で処置する工程;および(b)前記処置されたT細胞またはNK細胞を前記患者に投与する工程を含む、方法。
- 工程(a)の前に、個体からT細胞またはNK細胞を単離する工程をさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記T細胞が、腫瘍浸潤Tリンパ球、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはこれらの組み合わせである、請求項25または26に記載の方法。
- NK細胞を処置する、請求項25または26に記載の方法。
- 試料中のTIGITの発現を検出する方法であって、前記試料を、請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片と、前記抗体またはその断片が前記TIGITに結合する条件下で接触させる工程、および前記試料中のTIGITの発現を示す前記結合を検出する工程を含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2020127710 | 2020-11-10 | ||
CNPCT/CN2020/127710 | 2020-11-10 | ||
PCT/CN2021/129562 WO2022100573A1 (en) | 2020-11-10 | 2021-11-09 | Anti-tigit antibodies and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023547530A true JP2023547530A (ja) | 2023-11-10 |
Family
ID=76213404
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023526967A Pending JP2023547530A (ja) | 2020-11-10 | 2021-11-09 | 抗tigit抗体およびその使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11028172B1 (ja) |
EP (1) | EP4244255A1 (ja) |
JP (1) | JP2023547530A (ja) |
CN (1) | CN116745317A (ja) |
AU (1) | AU2021380601A1 (ja) |
IL (1) | IL302592A (ja) |
WO (1) | WO2022100573A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW202216778A (zh) | 2020-07-15 | 2022-05-01 | 美商安進公司 | Tigit及cd112r阻斷 |
US11028172B1 (en) * | 2020-11-10 | 2021-06-08 | Lepu Biopharma Co., Ltd. | Anti-TIGIT antibodies and uses thereof |
CN115838424A (zh) * | 2021-09-22 | 2023-03-24 | 上海康岱生物医药技术股份有限公司 | 靶向tigit的单克隆抗体 |
CN114181310B (zh) * | 2022-02-14 | 2022-07-05 | 中山康方生物医药有限公司 | 抗tigit抗体、其药物组合物及用途 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA122395C2 (uk) * | 2014-08-19 | 2020-11-10 | Мерк Шарп Енд Доум Корп. | Антитіло проти tigit |
SG10202006538TA (en) * | 2014-12-23 | 2020-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies to tigit |
WO2018102746A1 (en) * | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Antigen binding molecules to tigit |
WO2019023504A1 (en) * | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Iteos Therapeutics Sa | ANTI-TIGIT ANTIBODIES |
CN111744007B (zh) * | 2019-03-29 | 2023-05-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗tigit抗体药物组合物及其用途 |
CN110818795B (zh) * | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
US11028172B1 (en) * | 2020-11-10 | 2021-06-08 | Lepu Biopharma Co., Ltd. | Anti-TIGIT antibodies and uses thereof |
-
2020
- 2020-12-10 US US17/117,969 patent/US11028172B1/en active Active
-
2021
- 2021-11-09 IL IL302592A patent/IL302592A/en unknown
- 2021-11-09 AU AU2021380601A patent/AU2021380601A1/en active Pending
- 2021-11-09 EP EP21891093.3A patent/EP4244255A1/en active Pending
- 2021-11-09 WO PCT/CN2021/129562 patent/WO2022100573A1/en active Application Filing
- 2021-11-09 CN CN202180073787.2A patent/CN116745317A/zh active Pending
- 2021-11-09 JP JP2023526967A patent/JP2023547530A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL302592A (en) | 2023-07-01 |
WO2022100573A1 (en) | 2022-05-19 |
AU2021380601A9 (en) | 2024-06-06 |
CN116745317A (zh) | 2023-09-12 |
US11028172B1 (en) | 2021-06-08 |
AU2021380601A1 (en) | 2023-05-25 |
EP4244255A1 (en) | 2023-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102224556B1 (ko) | Ig 및 itim 도메인을 갖는 t 세포 면역 수용체 (tigit)에 대한 항체 및 이것의 사용 | |
US11634490B2 (en) | Blocking antibodies against CD47 and methods of use thereof | |
KR102536145B1 (ko) | 항-pd-1 항체 및 이의 용도 | |
US11261259B2 (en) | Anti-claudin 18.2 and anti-4-1BB bispecific antibodies and uses thereof | |
JP2023547530A (ja) | 抗tigit抗体およびその使用 | |
US20220169726A1 (en) | ANTI-SIRPalpha MONOCLONAL ANTIBODIES AND USES THEREOF | |
US20240066121A1 (en) | Anti-cd47 antibodies and uses thereof | |
AU2022201736B2 (en) | Anti-GPRC5D monoclonal antibodies and uses thereof | |
WO2022148370A1 (en) | Anti-gprc5d monoclonal antibodies and uses thereof | |
TWI806870B (zh) | 抗pd-1抗體及其用途 | |
WO2023246879A1 (en) | Anti-slc34a2 monoclonal antibodies and uses thereof | |
WO2022127901A1 (en) | BISPECIFIC ANTIBODIES TARGETING SIRPα AND PD-L1 | |
TW202411252A (zh) | 抗pd-1抗體及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230728 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230728 |